WO2017033946A1 - 複素環化合物 - Google Patents

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啓 海江田
石井　直樹
洋 奈良
真人 吉川
將揮 大仁
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武田薬品工業株式会社
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    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention has a histone deacetylase (sometimes abbreviated as “HDAC” herein) inhibitory action (preferably a class II HDAC inhibitory action, more preferably a class IIa HDAC inhibitory action) and is inflammatory
  • HDAC histone deacetylase
  • the present invention relates to heterocyclic compounds that can be useful for treatment of diseases and the like, pharmaceutical compositions containing them, and the like.
  • HDAC is a general term for proteins that deacetylate histones and regulates gene expression mainly in the nucleus of cells.
  • HDACs There are many types of HDACs, and it has been reported that they are closely related to pathologies such as immunity, inflammation, cancer and nervous system diseases. Regulation of gene expression by HDAC also depends on the type of cell, the target protein to act on, or the environment of the cell (Non-patent Document 1).
  • Histone acetylation is an important determinant for gene expression. In general, it is known that acetylation enhances transcription, and histone deacetylation works to suppress gene expression.
  • HDAC is a general term for enzymes that remove acetyl groups from lysine residues of target proteins including histones.
  • the HDAC family has four types of HDACs (Class I HDACs (HDACs 1, 2, 3, 8), Class II HDACs (HDACs 4, 5, 6, 7, 9, 10), Class III HDACs (SIRT1-7), Class IV HDACs) (HDAC11)). Among them, Class I HDACs are ubiquitously expressed and are mainly localized in the nucleus.
  • Class II HDAC is classified into IIa (HDAC4, 5, 7, 9) and IIb (HDAC6, 10) based on the domain structure.
  • Class IIa HDACs have an N-terminal domain that binds to transcription factors and a C-terminal domain with a nuclear transport signal, and can travel between the nucleus and the cytoplasm. Unlike other HDACs, the expression pattern is relatively limited. For example, HDAC5 and HDAC9 are expressed in muscle, heart, and brain.
  • Class IIb HDACs unlike Class IIa HDACs, have a tandem structure of deacetylated domain, and HDAC6 is mainly expressed in the cytoplasm.
  • target molecules of HDAC6 ⁇ -tubulin and cortactin, which are cytoskeletal proteins, have been reported.
  • Small molecule HDAC inhibitors are known to cause various cellular responses such as cell growth inhibition, differentiation and apoptosis.
  • HDAC inhibitors such as SAHA (vorinostat) and FK228 (romidepsin) are T cell malignant lymphomas. It has been used clinically as an indication.
  • HDAC inhibitors have been reported to be effective in animal models of several inflammatory diseases such as arthritis, inflammatory bowel disease, GvHD, and sepsis (Non-patent Documents 1, 2, and 3). .
  • Vorinostat and trichostatin A which are HDAC inhibitors, have effects such as improvement of symptoms and protection in various autoimmune diseases or animal models of inflammatory diseases including arthritis models, enterocolitis models, and GvHD models.
  • tubacin which is an HDAC6 inhibitor, enhances the suppressive action of regulatory T cells and suppresses T cell-dependent immune responses in an experimental enteritis model (Non-patent Document 8).
  • HDAC inhibitors and / or HDAC6 inhibitors are used in various autoimmune diseases such as inflammatory bowel disease, rheumatoid arthritis, psoriasis, Sjogren's syndrome, Behcet's disease, multiple sclerosis, systemic lupus erythematosus, and / or It can be a therapeutic agent for inflammatory diseases, GvHD and the like (Non-patent Documents 2 and 9).
  • HDAC plays an important role in tumorigenesis because it regulates the activity of tumor suppressor gene and oncogene.
  • overexpression of HDAC in prostate cancer, colon cancer, breast cancer, lung cancer, liver cancer, stomach cancer and the like correlates with a decrease in disease-free survival and overall survival (non-) Patent Document 3). Therefore, it is being developed as a target molecule for solid tumors and blood tumors.
  • HDAC inhibitors vorinostat and romidepsin have been approved by the FDA as therapeutic agents for T cell malignant lymphoma, and multiple HDAC inhibitors are in preclinical and clinical trials (Non-patent Document 10).
  • HDAC inhibitors and / or HDAC6 inhibitors can be therapeutic agents for cancers such as multiple myeloma, leukemia, uterine leiomyosarcoma, prostate cancer, cachexia, myelofibrosis and the like.
  • Vorinostat and valproic acid which are HDAC inhibitors, have been reported to exhibit actions such as improvement of spatial memory and enhancement of motor function in animal models such as Alzheimer's disease model and Huntington's disease model.
  • HCY6 inhibitors ACY-738 and ACY-775 have been reported to show significant antidepressant activity in behavioral pharmacological tests such as the tail suspension test (Non-patent Document 13).
  • HDAC6 has been reported to play an important role in the regulation of amyloid ⁇ , which is involved in maintaining tau homeostasis and microtubule stability, which are closely related to Alzheimer's disease.
  • HDAC6 knockout mice and Alzheimer's disease mouse models In the water maze test using APPPS1-21 mice, it is reported that inhibition of HDAC6 improves memory in a neurodegenerative mouse model (Non-patent Documents 14 and 15). From the above, HDAC inhibitors and / or HDAC6 inhibitors can be therapeutic agents for central nervous system diseases including neurodegenerative diseases.
  • heterocyclic compound examples include the following.
  • Patent Document 1 and Patent Document 2 are HDAC (HDAC9) inhibitors, which are effective for the treatment of type 2 diabetes, coronary artery disease and the like:
  • Patent Document 3 describes an HDAC (HDAC9) inhibitor, which is effective for the treatment of type 2 diabetes, coronary artery disease and the like:
  • Patent Document 4 describes a Class IIa HDAC (HDAC4, HDAC5, HDAC7, HDAC9) inhibitor, which is effective for the treatment of diabetes / metabolic diseases, neurodegenerative diseases and the like:
  • An object of the present invention is to provide a heterocyclic compound having an HDAC inhibitory action and useful for the treatment of inflammatory diseases and the like, and a pharmaceutical composition containing the same.
  • a compound represented by the following formula (I) has an excellent HDAC inhibitory action (preferably a class II HDAC inhibitory action, more preferably a class IIa HDAC inhibitory action). And the present invention has been completed. That is, the present invention is as follows.
  • Ring A represents an optionally substituted 5- or 6-membered aromatic ring
  • Ring B is a nitrogen-containing heterocyclic ring which may be further substituted
  • R 1 , R 2 and R 3 independently represent a hydrogen atom or a substituent.
  • a salt thereof hereinafter sometimes referred to as compound (I)).
  • R 1 is a hydrogen atom
  • R 2 is (1) an optionally substituted C 1-6 alkyl group, (2) an optionally substituted C 3-10 cycloalkyl group, (3) an optionally substituted C 6-14 aryl group, (4) an optionally substituted C 7-16 aralkyl group, (5) an optionally substituted 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group, (6) an optionally substituted 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic group, (7) an optionally substituted mono- or di-C 6-14 arylamino group, or (8) an optionally substituted C 1-6 alkoxy group; and R 3 is a hydrogen atom, The compound of the above-mentioned [1] or a salt thereof.
  • Ring A is a benzene ring or a pyridine ring
  • Ring B is a morpholine ring or piperidine ring
  • R 1 is a hydrogen atom
  • R 2 is (1) a C 1-6 alkyl group which may be substituted with 1 to 3 5- to 14-membered aromatic heterocyclic groups; (2) a C 3-10 cycloalkyl group, (3) (a) a halogen atom, (b) a hydroxy group, (c) a cyano group, (d) an optionally halogenated C 1-6 alkyl group, (e) a C 1-6 alkoxy group, (f) a C 6-14 aryl group, (g) a carbamoyl group, and (h) a C 6-14 aryl group optionally substituted by 1 to 3 substituents selected from mono- or di-C 1-6 alkylamino groups, (4) C 7-16 aralkyl group, (5) 5- to 14-membered aromatic optionally substituted with
  • Ring A is a benzene ring or a pyridine ring
  • Ring B is a morpholine ring
  • R 1 is a hydrogen atom
  • R 2 is (1) phenyl group, or (2) a pyrazolyl group optionally substituted by 1 to 3 C 1-6 alkyl groups
  • R 3 is a hydrogen atom
  • a medicament comprising the compound or salt thereof according to [1] above.
  • the medicament according to [9] above which is a histone deacetylase inhibitor.
  • the medicament according to [9] above which is a prophylactic or therapeutic agent for inflammatory diseases.
  • a method for inhibiting histone deacetylase in a mammal comprising administering an effective amount of the compound or salt thereof according to [1] to the mammal.
  • a method for preventing or treating an inflammatory disease in a mammal comprising administering an effective amount of the compound or salt thereof according to [1] to the mammal.
  • Compound (I) has an HDAC inhibitory action (preferably a class II HDAC inhibitory action, more preferably a class IIa HDAC inhibitory action), and may be useful for the treatment of inflammatory diseases and the like.
  • HDAC inhibitory action preferably a class II HDAC inhibitory action, more preferably a class IIa HDAC inhibitory action
  • each substituent has the following definition.
  • examples of the “halogen atom” include fluorine, chlorine, bromine and iodine.
  • examples of the “C 1-6 alkyl group” include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, 1-ethylpropyl, hexyl.
  • Specific examples include methyl, chloromethyl, difluoromethyl, trichloromethyl, trifluoromethyl, ethyl, 2-bromoethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, tetrafluoroethyl, pentafluoroethyl, propyl, 2,2- Difluoropropyl, 3,3,3-trifluoropropyl, isopropyl, butyl, 4,4,4-trifluorobutyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, 5,5,5-tri Examples include fluoropentyl, hexyl, and 6,6,6-trifluorohexyl.
  • examples of the “C 2-6 alkenyl group” include ethenyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 2-methyl-1-propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 3- Examples include methyl-2-butenyl, 1-pentenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 4-pentenyl, 4-methyl-3-pentenyl, 1-hexenyl, 3-hexenyl and 5-hexenyl.
  • examples of the “C 2-6 alkynyl group” include ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, 1-butynyl, 2-butynyl, 3-butynyl, 1-pentynyl, 2-pentynyl, 3- Examples include pentynyl, 4-pentynyl, 1-hexynyl, 2-hexynyl, 3-hexynyl, 4-hexynyl, 5-hexynyl, 4-methyl-2-pentynyl.
  • examples of the “C 3-10 cycloalkyl group” include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, bicyclo [2.2.1] heptyl, bicyclo [2.2. 2] Octyl, bicyclo [3.2.1] octyl, and adamantyl.
  • the "optionally halogenated C 3-10 also be cycloalkyl group", for example, 1 to 7, preferably which may have 1 to 5 halogen atoms C 3- A 10 cycloalkyl group.
  • examples include cyclopropyl, 2,2-difluorocyclopropyl, 2,3-difluorocyclopropyl, cyclobutyl, difluorocyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, and cyclooctyl.
  • examples of the “C 3-10 cycloalkenyl group” include cyclopropenyl, cyclobutenyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl, cycloheptenyl, and cyclooctenyl.
  • examples of the “C 6-14 aryl group” include phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, 1-anthryl, 2-anthryl, and 9-anthryl.
  • examples of the “C 7-16 aralkyl group” include benzyl, phenethyl, naphthylmethyl, and phenylpropyl.
  • examples of the “C 1-6 alkoxy group” include methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, pentyloxy and hexyloxy.
  • the "optionally halogenated C 1-6 alkoxy group” for example, 1 to 7, preferably which may have 1 to 5 halogen atoms C 1-6 An alkoxy group is mentioned.
  • Examples include methoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, ethoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, 4,4,4-trifluorobutoxy, isobutoxy, sec-butoxy, pentyl.
  • Examples include oxy and hexyloxy.
  • examples of the “C 3-10 cycloalkyloxy group” include cyclopropyloxy, cyclobutyloxy, cyclopentyloxy, cyclohexyloxy, cycloheptyloxy, and cyclooctyloxy.
  • examples of the “C 1-6 alkylthio group” include methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, sec-butylthio, tert-butylthio, pentylthio and hexylthio.
  • the "optionally halogenated C 1-6 alkylthio group optionally" for example, 1 to 7, preferably which may have 1 to 5 halogen atoms C 1-6 An alkylthio group is mentioned.
  • examples include methylthio, difluoromethylthio, trifluoromethylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, 4,4,4-trifluorobutylthio, pentylthio, hexylthio.
  • examples of the “C 1-6 alkyl-carbonyl group” include acetyl, propanoyl, butanoyl, 2-methylpropanoyl, pentanoyl, 3-methylbutanoyl, 2-methylbutanoyl, 2,2- Examples include dimethylpropanoyl, hexanoyl, and heptanoyl.
  • examples of the “ optionally halogenated C 1-6 alkyl-carbonyl group” include C 1 optionally having 1 to 7, preferably 1 to 5 halogen atoms.
  • a -6 alkyl-carbonyl group is mentioned. Specific examples include acetyl, chloroacetyl, trifluoroacetyl, trichloroacetyl, propanoyl, butanoyl, pentanoyl and hexanoyl.
  • examples of the “C 1-6 alkoxy-carbonyl group” include methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl, isobutoxycarbonyl, sec-butoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, Examples include pentyloxycarbonyl and hexyloxycarbonyl.
  • examples of the “C 6-14 aryl-carbonyl group” include benzoyl, 1-naphthoyl and 2-naphthoyl.
  • examples of the “C 7-16 aralkyl-carbonyl group” include phenylacetyl and phenylpropionyl.
  • examples of the “5- to 14-membered aromatic heterocyclic carbonyl group” include nicotinoyl, isonicotinoyl, thenoyl and furoyl.
  • examples of the “3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic carbonyl group” include morpholinylcarbonyl, piperidinylcarbonyl, and pyrrolidinylcarbonyl.
  • examples of the “mono- or di-C 1-6 alkyl-carbamoyl group” include methylcarbamoyl, ethylcarbamoyl, dimethylcarbamoyl, diethylcarbamoyl, N-ethyl-N-methylcarbamoyl.
  • examples of the “mono- or di-C 7-16 aralkyl-carbamoyl group” include benzylcarbamoyl and phenethylcarbamoyl.
  • examples of the “C 1-6 alkylsulfonyl group” include methylsulfonyl, ethylsulfonyl, propylsulfonyl, isopropylsulfonyl, butylsulfonyl, sec-butylsulfonyl and tert-butylsulfonyl.
  • the "optionally halogenated C 1-6 alkyl sulfonyl group” for example, 1 to 7, preferably which may have 1 to 5 halogen atoms C 1- 6 alkylsulfonyl group is mentioned.
  • examples include methylsulfonyl, difluoromethylsulfonyl, trifluoromethylsulfonyl, ethylsulfonyl, propylsulfonyl, isopropylsulfonyl, butylsulfonyl, 4,4,4-trifluorobutylsulfonyl, pentylsulfonyl, hexylsulfonyl.
  • examples of the “C 6-14 arylsulfonyl group” include phenylsulfonyl, 1-naphthylsulfonyl and 2-naphthylsulfonyl.
  • examples of the “substituent” include a halogen atom, a cyano group, a nitro group, an optionally substituted hydrocarbon group, an optionally substituted heterocyclic group, an acyl group, and a substituted group.
  • An optionally substituted amino group an optionally substituted carbamoyl group, an optionally substituted thiocarbamoyl group, an optionally substituted sulfamoyl group, an optionally substituted hydroxy group, an optionally substituted sulfanyl ( SH) group and optionally substituted silyl group.
  • examples of the “hydrocarbon group” include, for example, a C 1-6 alkyl group, a C 2-6 alkenyl group, Examples thereof include a C 2-6 alkynyl group, a C 3-10 cycloalkyl group, a C 3-10 cycloalkenyl group, a C 6-14 aryl group, and a C 7-16 aralkyl group.
  • examples of the “optionally substituted hydrocarbon group” include a hydrocarbon group which may have a substituent selected from the following substituent group A.
  • substituent group A (1) a halogen atom, (2) Nitro group, (3) a cyano group, (4) an oxo group, (5) a hydroxy group, (6) an optionally halogenated C 1-6 alkoxy group, (7) C 6-14 aryloxy group (eg, phenoxy, naphthoxy), (8) C 7-16 aralkyloxy group (eg, benzyloxy), (9) 5- to 14-membered aromatic heterocyclic oxy group (eg, pyridyloxy), (10) 3 to 14-membered non-aromatic heterocyclic oxy group (eg, morpholinyloxy, piperidinyloxy), (11) C 1-6 alkyl-carbonyloxy group (eg, acetoxy, propanoyloxy), (12) C 6-14 aryl-carbony
  • the number of the substituents in the “optionally substituted hydrocarbon group” is, for example, 1 to 5, preferably 1 to 3. When the number of substituents is 2 or more, each substituent may be the same or different.
  • examples of the “heterocyclic group” include, for example, a nitrogen atom, a sulfur atom and a ring atom other than a carbon atom.
  • an aromatic heterocyclic group (ii) a non-aromatic heterocyclic group, and (iii) a 7 to 10-membered heterocyclic bridge group each containing 1 to 4 heteroatoms selected from oxygen atoms .
  • the “aromatic heterocyclic group” (including the “5- to 14-membered aromatic heterocyclic group”) is, for example, selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to a carbon atom as a ring-constituting atom.
  • 5- to 14-membered (preferably 5- to 10-membered) aromatic heterocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms is, for example, selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to a carbon atom as a ring-constituting atom.
  • 5- to 14-membered (preferably 5- to 10-membered) aromatic heterocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms is, for example, selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to a carbon atom as a ring-constituting atom.
  • Suitable examples of the “aromatic heterocyclic group” include thienyl, furyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, 1,2,4-oxadiazolyl, 1 5-, 6-membered monocyclic aromatic heterocyclic groups such as 1,3,4-oxadiazolyl, 1,2,4-thiadiazolyl, 1,3,4-thiadiazolyl, triazolyl, tetrazolyl, triazinyl; Benzothiophenyl, benzofuranyl, benzoimidazolyl, benzoxazolyl, benzisoxazolyl, benzothiazolyl, benzisothiazolyl, benzotriazolyl, imidazopyridinyl, thienopyri
  • non-aromatic heterocyclic group examples include, for example, a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to a carbon atom as a ring-constituting atom.
  • non-aromatic heterocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms selected from Suitable examples of the “non-aromatic heterocyclic group” include aziridinyl, oxiranyl, thiylyl, azetidinyl, oxetanyl, thietanyl, tetrahydrothienyl, tetrahydrofuranyl, pyrrolinyl, pyrrolidinyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, oxazolinyl, oxazolidinyl, pyrazolidinyl, pyrazolinyl, pyrazolinyl Thiazolinyl, thiazolidinyl, tetrahydroisothiazolyl, tetrahydrooxazolyl, tetrahydroisoxazolyl, piperidinyl, piperazinyl, t
  • preferable examples of the “7 to 10-membered heterocyclic bridged ring group” include quinuclidinyl and 7-azabicyclo [2.2.1] heptanyl.
  • examples of the “nitrogen-containing heterocyclic group” include those containing at least one nitrogen atom as a ring-constituting atom among the “heterocyclic groups”.
  • examples of the “optionally substituted heterocyclic group” include a heterocyclic group which may have a substituent selected from the substituent group A described above.
  • the number of substituents in the “optionally substituted heterocyclic group” is, for example, 1 to 3. When the number of substituents is 2 or more, each substituent may be the same or different.
  • acyl group is, for example, “1 selected from a halogen atom, an optionally halogenated C 1-6 alkoxy group, a hydroxy group, a nitro group, a cyano group, an amino group, and a carbamoyl group.
  • the “acyl group” also includes a hydrocarbon-sulfonyl group, a heterocyclic-sulfonyl group, a hydrocarbon-sulfinyl group, and a heterocyclic-sulfinyl group.
  • the hydrocarbon-sulfonyl group is a sulfonyl group to which a hydrocarbon group is bonded
  • the heterocyclic-sulfonyl group is a sulfonyl group to which a heterocyclic group is bonded
  • the hydrocarbon-sulfinyl group is a hydrocarbon group.
  • a sulfinyl group to which is bonded and a heterocyclic-sulfinyl group mean a sulfinyl group to which a heterocyclic group is bonded.
  • the “acyl group” a formyl group, a carboxy group, a C 1-6 alkyl-carbonyl group, a C 2-6 alkenyl-carbonyl group (eg, crotonoyl), a C 3-10 cycloalkyl-carbonyl group ( Examples, cyclobutanecarbonyl, cyclopentanecarbonyl, cyclohexanecarbonyl, cycloheptanecarbonyl), C 3-10 cycloalkenyl-carbonyl group (eg, 2-cyclohexenecarbonyl), C 6-14 aryl-carbonyl group, C 7-16 aralkyl- Carbonyl group, 5- to 14-membered aromatic heterocyclic carbonyl group, 3- to 14-membered
  • Diallylcarbamoyl mono- or di-C 3-10 cycloalkyl-carbamoyl group (eg, cyclopropylcarbamoyl), mono- or di-C 6-14 aryl-carbamoyl group (eg, phenylcarbamoyl), mono- or Di-C 7-16 aralkyl-carbamoyl group, 5- to 14-membered aromatic heterocyclic carbamoyl group (eg, pyridylcarbamoyl), thiocarbamoyl group, mono- or di-C 1-6 alkyl-thiocarbamoyl group (eg, methylthio) Carbamoyl, N-ethyl-N-methyl Okarubamoiru), mono - or di -C 2-6 alkenyl - thiocarbamoyl group (e.g., diallyl thio carbamoyl), mono - or di cycl
  • examples of the “optionally substituted amino group” include, for example, a C 1-6 alkyl group each having 1 to 3 substituents selected from the substituent group A, C 2-6 alkenyl group, C 3-10 cycloalkyl group, C 6-14 aryl group, C 7-16 aralkyl group, C 1-6 alkyl-carbonyl group, C 6-14 aryl-carbonyl group, C 7- 16- aralkyl-carbonyl group, 5- to 14-membered aromatic heterocyclic carbonyl group, 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic carbonyl group, C 1-6 alkoxy-carbonyl group, 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group, carbamoyl group Mono- or di-C 1-6 alkyl-carbamoyl group, mono- or di-C 7-16 aralkyl-carbamoyl group, C 1-6 alkylsulfonyl group and C 6-1 And an amino group optional
  • Suitable examples of the optionally substituted amino group include an amino group, a mono- or di- (optionally halogenated C 1-6 alkyl) amino group (eg, methylamino, trifluoromethylamino, Dimethylamino, ethylamino, diethylamino, propylamino, dibutylamino), mono- or di-C 2-6 alkenylamino groups (eg, diallylamino), mono- or di-C 3-10 cycloalkylamino groups (eg, Cyclopropylamino, cyclohexylamino), mono- or di-C 6-14 arylamino group (eg, phenylamino), mono- or di-C 7-16 aralkylamino group (eg, benzylamino, dibenzylamino), mono - or di - (optionally halogenated C 1-6 alkyl) - carbonyl amino group (e.g., a Chiru
  • examples of the “optionally substituted carbamoyl group” include, for example, a “C 1-6 alkyl group optionally having 1 to 3 substituents selected from the substituent group A” C 2-6 alkenyl group, C 3-10 cycloalkyl group, C 6-14 aryl group, C 7-16 aralkyl group, C 1-6 alkyl-carbonyl group, C 6-14 aryl-carbonyl group, C 7 -16 aralkyl-carbonyl group, 5- to 14-membered aromatic heterocyclic carbonyl group, 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic carbonyl group, C 1-6 alkoxy-carbonyl group, 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group, carbamoyl group, mono - or di -C 1-6 alkyl - carbamoyl group and mono- - or di -C 7-16 aralkyl - 1 or 2 substituents selected from a carbamoyl group
  • Suitable examples of the optionally substituted carbamoyl group include a carbamoyl group, a mono- or di-C 1-6 alkyl-carbamoyl group, a mono- or di-C 2-6 alkenyl-carbamoyl group (eg, diallylcarbamoyl group).
  • Mono- or di-C 3-10 cycloalkyl-carbamoyl groups eg cyclopropylcarbamoyl, cyclohexylcarbamoyl
  • mono- or di-C 6-14 aryl-carbamoyl groups eg phenylcarbamoyl
  • mono- or Di-C 7-16 aralkyl-carbamoyl group mono- or di-C 1-6 alkyl-carbonyl-carbamoyl group (eg acetylcarbamoyl, propionylcarbamoyl), mono- or di-C 6-14 aryl-carbonyl-carbamoyl Groups (eg, benzoylcarbamoyl)
  • a 5- to 14-membered aromatic heterocyclic carbamoyl group eg, pyridylcarbamoyl
  • pyridylcarbamoyl pyridylcarb
  • examples of the “optionally substituted thiocarbamoyl group” include, for example, “C 1-6 alkyl each optionally having 1 to 3 substituents selected from Substituent Group A” Group, C 2-6 alkenyl group, C 3-10 cycloalkyl group, C 6-14 aryl group, C 7-16 aralkyl group, C 1-6 alkyl-carbonyl group, C 6-14 aryl-carbonyl group, C 7-16 aralkyl-carbonyl group, 5- to 14-membered aromatic heterocyclic carbonyl group, 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic carbonyl group, C 1-6 alkoxy-carbonyl group, 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group, carbamoyl group, mono - or di -C 1-6 alkyl - carbamoyl group and mono- - or di -C 7-16 aralkyl - one or two location selected from a carbamoyl
  • thiocarbamoyl group which may be substituted include a thiocarbamoyl group, a mono- or di-C 1-6 alkyl-thiocarbamoyl group (eg, methylthiocarbamoyl, ethylthiocarbamoyl, dimethylthiocarbamoyl, diethylthio).
  • examples of the “optionally substituted sulfamoyl group” include a “C 1-6 alkyl group each optionally having 1 to 3 substituents selected from the substituent group A”.
  • the optionally substituted sulfamoyl group include sulfamoyl group, mono- or di-C 1-6 alkyl-sulfamoyl group (eg, methylsulfamoyl, ethylsulfamoyl, dimethylsulfamoyl, diethyl).
  • examples of the “optionally substituted hydroxy group” include a “C 1-6 alkyl group each optionally having 1 to 3 substituents selected from the substituent group A”.
  • Suitable examples of the optionally substituted hydroxy group include a hydroxy group, a C 1-6 alkoxy group, a C 2-6 alkenyloxy group (eg, allyloxy, 2-butenyloxy, 2-pentenyloxy, 3-hexenyloxy).
  • C 3-10 cycloalkyloxy group eg, cyclohexyloxy
  • C 6-14 aryloxy group eg, phenoxy, naphthyloxy
  • C 7-16 aralkyloxy group eg, benzyloxy, phenethyloxy
  • C 1-6 alkyl-carbonyloxy group eg, acetyloxy, propionyloxy, butyryloxy, isobutyryloxy, pivaloyloxy
  • C 6-14 aryl-carbonyloxy group eg, benzoyloxy
  • C 7-16 aralkyl- A carbonyloxy group eg benzylcarbonyloxy)
  • 5 to 14-membered aromatic heterocyclic carbonyloxy group e.g., nicotinoyl oxy
  • 3 to 14-membered non-aromatic heterocyclic carbonyloxy group e.g., piperidinylcarbonyl oxy
  • examples of the “optionally substituted sulfanyl group” include a “C 1-6 alkyl group optionally having 1 to 3 substituents selected from the substituent group A”.
  • C 2-6 alkenyl group, C 3-10 cycloalkyl group, C 6-14 aryl group, C 7-16 aralkyl group, C 1-6 alkyl-carbonyl group, C 6-14 aryl-carbonyl group and 5 to Examples thereof include a sulfanyl group optionally having a substituent selected from a 14-membered aromatic heterocyclic group and a halogenated sulfanyl group.
  • the optionally substituted sulfanyl group include a sulfanyl (—SH) group, a C 1-6 alkylthio group, a C 2-6 alkenylthio group (eg, allylthio, 2-butenylthio, 2-pentenylthio, 3-hexenylthio), C 3-10 cycloalkylthio group (eg, cyclohexylthio), C 6-14 arylthio group (eg, phenylthio, naphthylthio), C 7-16 aralkylthio group (eg, benzylthio, phenethylthio), C 1-6 alkyl-carbonylthio group (eg, acetylthio, propionylthio, butyrylthio, isobutyrylthio, pivaloylthio), C 6-14 aryl-carbonylthio group (eg, benzoylthio), 5-
  • examples of the “optionally substituted silyl group” include a “C 1-6 alkyl group each optionally having 1 to 3 substituents selected from the substituent group A”
  • a silyl group optionally having 1 to 3 substituents selected from a C 2-6 alkenyl group, a C 3-10 cycloalkyl group, a C 6-14 aryl group and a C 7-16 aralkyl group ” Can be mentioned.
  • Preferable examples of the optionally substituted silyl group include a tri-C 1-6 alkylsilyl group (eg, trimethylsilyl, tert-butyl (dimethyl) silyl).
  • examples of the “C 1-6 alkylene group” include —CH 2 —, — (CH 2 ) 2 —, — (CH 2 ) 3 —, — (CH 2 ) 4 —, — (CH 2 ) 5 —, — (CH 2 ) 6 —, —CH (CH 3 ) —, —C (CH 3 ) 2 —, —CH (C 2 H 5 ) —, —CH (C 3 H 7 ) —, —CH (CH (CH 3 ) 2 ) —, — (CH (CH 3 )) 2 —, —CH 2 —CH (CH 3 ) —, —CH (CH 3 ) —CH 2 —, —CH 2 —CH 2 -C (CH 3) 2 - , - C (CH 3) 2 -CH 2 -CH 2 -, - CH 2 -CH 2 -CH 2 -C (CH 3) 2 -, - C (CH 3) 2
  • examples of the “C 2-6 alkenylene group” include —CH ⁇ CH—, —CH 2 —CH ⁇ CH—, —CH ⁇ CH—CH 2 —, —C (CH 3 ) 2 —.
  • examples of the “C 2-6 alkynylene group” include —C ⁇ C—, —CH 2 —C ⁇ C—, —C ⁇ C—CH 2 —, —C (CH 3 ) 2 —.
  • examples of the “hydrocarbon ring” include a C 6-14 aromatic hydrocarbon ring, a C 3-10 cycloalkane, and a C 3-10 cycloalkene.
  • examples of the “C 6-14 aromatic hydrocarbon ring” include benzene and naphthalene.
  • examples of “C 3-10 cycloalkane” include cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane, cycloheptane, and cyclooctane.
  • examples of “C 3-10 cycloalkene” include cyclopropene, cyclobutene, cyclopentene, cyclohexene, cycloheptene, and cyclooctene.
  • examples of the “heterocycle” include aromatic heterocycles each containing 1 to 4 heteroatoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom, and an oxygen atom in addition to a carbon atom as a ring-constituting atom. Non-aromatic heterocycles may be mentioned.
  • the “aromatic heterocycle” is, for example, a 5- to 14-membered member containing 1 to 4 heteroatoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to a carbon atom as a ring constituent atom ( Preferred is a 5- to 10-membered aromatic heterocyclic ring.
  • Suitable examples of the “aromatic heterocycle” include thiophene, furan, pyrrole, imidazole, pyrazole, thiazole, isothiazole, oxazole, isoxazole, pyridine, pyrazine, pyrimidine, pyridazine, 1,2,4-oxadi 5- to 6-membered monocyclic aromatic heterocycle such as azole, 1,3,4-oxadiazole, 1,2,4-thiadiazole, 1,3,4-thiadiazole, triazole, tetrazole, triazine; Benzothiophene, benzofuran, benzimidazole, benzoxazole, benzoisoxazole, benzothiazole, benzoisothiazole, benzotriazole, imidazopyridine, thienopyridine, furopyridine, pyrrolopyridine, pyrazolopyridine, oxazolopyridine, thiazol
  • non-aromatic heterocycle includes, for example, a 3 to 14 member containing 1 to 4 heteroatoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to a carbon atom as a ring constituent atom. (Preferably 4 to 10 membered) non-aromatic heterocycle.
  • non-aromatic heterocycle examples include aziridine, oxirane, thiirane, azetidine, oxetane, thietane, tetrahydrothiophene, tetrahydrofuran, pyrroline, pyrrolidine, imidazoline, imidazolidine, oxazoline, oxazolidine, pyrazoline, pyrazolidine, thiazoline.
  • Ring A represents an optionally substituted 5- or 6-membered aromatic ring.
  • the “5- or 6-membered aromatic ring” of the “optionally substituted 5- or 6-membered aromatic ring” represented by ring A includes a benzene ring and a 5- to 6-membered monocyclic aromatic heterocyclic ring (eg, pyridine Ring).
  • the “5- or 6-membered aromatic ring” of the “optionally substituted 5- or 6-membered aromatic ring” represented by ring A is preferably a benzene ring or a pyridine ring.
  • the “5- or 6-membered aromatic ring” of the “optionally substituted 5- or 6-membered aromatic ring” represented by ring A is, for example, further substituted with a substituent selected from the aforementioned substituent group A.
  • the number of substituents is, for example, 1 to 3. When the number of substituents is 2 or more, each substituent may be the same or different.
  • Ring A is preferably a benzene ring or a pyridine ring.
  • Ring B represents a nitrogen-containing heterocyclic ring which may be further substituted.
  • the “nitrogen-containing heterocycle” of the “optionally substituted nitrogen-containing heterocycle” represented by ring B includes, for example, at least one nitrogen atom in addition to the carbon atom as a ring-constituting atom, and further an oxygen atom And a 5- to 7-membered nitrogen-containing heterocycle optionally containing 1 to 2 heteroatoms selected from a sulfur atom and a nitrogen atom.
  • the nitrogen-containing heterocycle include pyrrolidine, imidazolidine, pyrazolidine, piperidine, piperazine, morpholine, thiomorpholine and the like.
  • the “nitrogen-containing heterocycle” of the “optionally substituted nitrogen-containing heterocycle” represented by ring B is preferably a morpholine ring or piperidine ring, more preferably a morpholine ring.
  • the “nitrogen-containing heterocycle” of the “optionally substituted nitrogen-containing heterocycle” represented by ring B is, for example, further substituted with a substituent selected from the substituent group A described above.
  • the number of groups is, for example, 1 to 3. When the number of substituents is 2 or more, each substituent may be the same or different.
  • Ring B is preferably a morpholine ring or a piperidine ring. In another embodiment, ring B is preferably a further substituted morpholine ring. Ring B is more preferably a morpholine ring.
  • R 1 , R 2 and R 3 independently represent a hydrogen atom or a substituent.
  • R 1 is preferably a hydrogen atom.
  • R 2 is preferably (1) An optionally substituted hydrocarbon group (an optionally substituted C 1-6 alkyl group, an optionally substituted C 3-10 cycloalkyl group, an optionally substituted C 6-14 An aryl group, an optionally substituted C 7-16 aralkyl group), (2) optionally substituted heterocyclic group (optionally substituted 5- to 14-membered (preferably 5- to 10-membered) aromatic heterocyclic group, optionally substituted 3- to 14-membered (preferably Is a 4- to 10-membered) non-aromatic heterocyclic group), (3) an optionally substituted amino group (an optionally substituted mono- or di-C 6-14 arylamino group), or (4) Hydroxy group which may be substituted (C 1-6 alkoxy group which may be substituted) It is.
  • An optionally substituted hydrocarbon group an optionally substituted C 1-6 alkyl group, an optionally substituted C 3-10 cycloalkyl group, an optionally substituted C 6-14 An aryl group, an
  • R 2 is more preferably (1) an optionally substituted C 1-6 alkyl group (eg, methyl, ethyl), (2) an optionally substituted C 3-10 cycloalkyl group (eg, cyclopropyl, cyclohexyl), (3) an optionally substituted C 6-14 aryl group (eg, phenyl), (4) an optionally substituted C 7-16 aralkyl group (eg, phenethyl), (5) optionally substituted 5- to 14-membered (preferably 5- to 10-membered) aromatic heterocyclic group (eg, pyridyl (optionally oxidized), thienyl, imidazolyl, pyrazolyl, thiazolyl, indazolyl, Benzfrill, imidazopyridyl), (6) an optionally substituted 3- to 14-membered (preferably 4- to 10-membered) non-aromatic heterocyclic group (eg, tetrahydropyranyl, piperidy
  • R 2 is more preferably (1) substituted with 1 to 3 5- to 14-membered (preferably 5- to 10-membered) aromatic heterocyclic group (preferably 5- to 6-membered monocyclic aromatic heterocyclic group (eg, thienyl))
  • An optionally substituted C 1-6 alkyl group eg methyl
  • (2) C 3-10 cycloalkyl group eg, cyclopropyl, cyclohexyl
  • (3) (a) a halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom), (b) a hydroxy group, (c) a cyano group,
  • an optionally halogenated C 1-6 alkyl group eg, methyl, trifluoromethyl
  • (e) a C 1-6 alkoxy group eg, methoxy
  • (f) a C 6-14 aryl group eg, phenyl
  • (g) a carbamoyl group and (h) Mono- or di-C 1-6 al
  • R 2 is even more preferably (1) a C 1-6 alkyl group (eg, methyl) optionally substituted with 1 to 3 thienyl groups, (2) C 3-10 cycloalkyl group (eg, cyclopropyl, cyclohexyl), (3) (a) a halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom), (b) a hydroxy group, (c) a cyano group, (d) an optionally halogenated C 1-6 alkyl group (eg, methyl, trifluoromethyl), (e) a C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy), (f) a phenyl group, (g) a carbamoyl group, and (h) Mono- or di-C 1-6 alkylamino group (eg, dimethylamino) A phenyl group which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from: (4) phenethyl group, (5) (a) a hydroxy
  • R 2 is more preferably (1) an optionally substituted C 6-14 aryl group (eg, phenyl), or (2) optionally substituted 5- to 14-membered (preferably 5- to 10-membered) aromatic heterocyclic group (eg, pyrazolyl) It is.
  • C 6-14 aryl group eg, phenyl
  • 5- to 14-membered preferably 5- to 10-membered
  • aromatic heterocyclic group eg, pyrazolyl
  • R 2 is more preferably (1) a C 6-14 aryl group (eg, phenyl), or (2) 5- to 6-membered monocyclic aromatic heterocyclic group (eg, pyrazolyl) optionally substituted by 1 to 3 C 1-6 alkyl groups (eg, methyl) It is.
  • a C 6-14 aryl group eg, phenyl
  • 5- to 6-membered monocyclic aromatic heterocyclic group eg, pyrazolyl
  • 1 to 3 C 1-6 alkyl groups eg, methyl
  • R 2 is even more preferably (1) phenyl group, or (2) A pyrazolyl group optionally substituted by 1 to 3 C 1-6 alkyl groups (eg, methyl).
  • R 3 is preferably a hydrogen atom.
  • Preferred examples of compound (I) include the following:
  • Ring A is a 5- or 6-membered aromatic ring (eg, benzene ring, pyridine ring) which may be further substituted;
  • Ring B is a nitrogen-containing heterocyclic ring which may be further substituted (eg, morpholine ring, piperidine ring);
  • R 1 is a hydrogen atom;
  • R 2 is (1) an optionally substituted C 1-6 alkyl group (eg, methyl, ethyl), (2) an optionally substituted C 3-10 cycloalkyl group (eg, cyclopropyl, cyclohexyl), (3) an optionally substituted C 6-14 aryl group (eg, phenyl), (4) an optionally substituted C 7-16 aralkyl group (eg, phenethyl), (5) optionally substituted 5- to 14-membered (preferably 5- to 10-membered) aromatic heterocyclic group (eg, pyridyl (optionally oxidized), thienyl, imid
  • Ring A is a benzene ring or a pyridine ring
  • Ring B is a morpholine ring or piperidine ring
  • R 1 is a hydrogen atom
  • R 2 is (1) substituted with 1 to 3 5- to 14-membered (preferably 5- to 10-membered) aromatic heterocyclic group (preferably 5- to 6-membered monocyclic aromatic heterocyclic group (eg, thienyl))
  • An optionally substituted C 1-6 alkyl group eg methyl
  • (2) C 3-10 cycloalkyl group eg, cyclopropyl, cyclohexyl
  • (3) (a) a halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom), (b) a hydroxy group, (c) a cyano group
  • an optionally halogenated C 1-6 alkyl group eg, methyl, trifluoromethyl
  • (e) a C 1-6 alkoxy group eg, methoxy
  • Ring A is a benzene ring or a pyridine ring
  • Ring B is a morpholine ring or piperidine ring
  • R 1 is a hydrogen atom
  • R 2 is (1) a C 1-6 alkyl group (eg, methyl) optionally substituted with 1 to 3 thienyl groups, (2) C 3-10 cycloalkyl group (eg, cyclopropyl, cyclohexyl), (3) (a) a halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom), (b) a hydroxy group, (c) a cyano group, (d) an optionally halogenated C 1-6 alkyl group (eg, methyl, trifluoromethyl), (e) a C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy), (f) a phenyl group, (g) a carbamoyl group, and (h) Mono- or di-C 1-6 alkylamino group (e
  • Ring A is a 5- or 6-membered aromatic ring (eg, benzene ring, pyridine ring) which may be further substituted;
  • Ring B is an optionally substituted morpholine ring;
  • R 1 is a hydrogen atom;
  • R 2 is (1) an optionally substituted C 6-14 aryl group (eg, phenyl), or (2) optionally substituted 5- to 14-membered (preferably 5- to 10-membered) aromatic heterocyclic group (eg, pyrazolyl)
  • R 3 is a hydrogen atom, Compound (I).
  • Ring A is a benzene ring or a pyridine ring; Ring B is a morpholine ring; R 1 is a hydrogen atom; R 2 is (1) a C 6-14 aryl group (eg, phenyl), or (2) 5- to 6-membered monocyclic aromatic heterocyclic group (eg, pyrazolyl) optionally substituted by 1 to 3 C 1-6 alkyl groups (eg, methyl) And R 3 is a hydrogen atom, Compound (I).
  • Ring A is a benzene ring or a pyridine ring; Ring B is a morpholine ring; R 1 is a hydrogen atom; R 2 is (1) phenyl group, or (2) a pyrazolyl group optionally substituted by 1 to 3 C 1-6 alkyl groups (eg, methyl); and R 3 is a hydrogen atom, Compound (I).
  • salts include metal salts, ammonium salts, salts with organic bases, salts with inorganic acids, salts with organic acids, basic or acidic amino acids, and the like.
  • metal salts include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt; alkaline earth metal salts such as calcium salt, magnesium salt and barium salt; aluminum salt and the like.
  • Preferable examples of the salt with an organic base include, for example, trimethylamine, triethylamine, pyridine, picoline, 2,6-lutidine, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, cyclohexylamine, dicyclohexylamine, N, N′-dibenzyl.
  • Examples include salts with ethylenediamine and the like.
  • Preferable examples of the salt with inorganic acid include salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid and the like.
  • salt with organic acid examples include, for example, formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, phthalic acid, fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, malic acid, methanesulfonic acid, benzene And salts with sulfonic acid, p-toluenesulfonic acid and the like.
  • salts with basic amino acids include salts with arginine, lysine, ornithine and the like
  • salts with acidic amino acids include salts with aspartic acid, glutamic acid and the like. Is mentioned. Of these, pharmaceutically acceptable salts are preferred.
  • inorganic salts such as alkali metal salts (eg, sodium salts, potassium salts, etc.), alkaline earth metal salts (eg, calcium salts, magnesium salts, etc.), ammonium salts
  • a salt with an inorganic acid such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, or acetic acid, phthalic acid, fumaric acid
  • organic acids such as acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, and p-toluenesulfonic acid.
  • the raw materials and reagents used in each step in the following production method and the obtained compound may each form a salt.
  • Examples of such salts include those similar to the salts of the aforementioned compound of the present invention.
  • the compound obtained in each step is a free compound, it can be converted into a target salt by a method known per se.
  • the compound obtained in each step is a salt, it can be converted into a free form or other types of desired salts by a method known per se.
  • the compound obtained in each step remains in the reaction solution or is obtained as a crude product and can be used in the next reaction.
  • the compound obtained in each step is concentrated from the reaction mixture according to a conventional method. , Crystallization, recrystallization, distillation, solvent extraction, fractional distillation, chromatography and the like, and can be isolated and / or purified.
  • the reaction time may vary depending on the reagent and solvent to be used, but unless otherwise specified, is usually 1 minute to 48 hours, preferably 10 minutes to 8 hours.
  • the reaction temperature may vary depending on the reagent and solvent to be used, but is usually ⁇ 78 ° C. to 300 ° C., preferably ⁇ 78 ° C. to 150 ° C. unless otherwise specified.
  • the pressure may vary depending on the reagent and solvent used, but unless otherwise specified, is usually 1 to 20 atmospheres, preferably 1 to 3 atmospheres.
  • a Microwave synthesizer such as an initiator manufactured by Biotage may be used.
  • the reaction temperature may vary depending on the reagent and solvent to be used, but unless otherwise specified, is usually room temperature to 300 ° C., preferably 50 ° C. to 250 ° C.
  • the reaction time may vary depending on the reagent and solvent to be used, but unless otherwise specified, is usually 1 minute to 48 hours, preferably 1 minute to 8 hours.
  • the reagent is used in an amount of 0.5 equivalent to 20 equivalents, preferably 0.8 equivalent to 5 equivalents, relative to the substrate.
  • the reagent is used in an amount of 0.001 equivalent to 1 equivalent, preferably 0.01 equivalent to 0.2 equivalent, relative to the substrate.
  • the reagent also serves as a reaction solvent, the amount of solvent is used as the reagent.
  • these reactions are performed without solvent or dissolved or suspended in a suitable solvent.
  • the solvent include the solvents described in the examples or the following.
  • Alcohols methanol, ethanol, tert-butyl alcohol, 2-methoxyethanol, etc .
  • Ethers diethyl ether, diphenyl ether, tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane, etc .
  • Aromatic hydrocarbons chlorobenzene, toluene, xylene, etc .
  • Saturated hydrocarbons cyclohexane, hexane, etc .
  • Amides N, N-dimethylformamide, N-methylpyrrolidone, etc .
  • Halogenated hydrocarbons dichloromethane, carbon tetrachloride, etc .
  • Nitriles acetonitrile, etc.
  • Sulfoxides dimethyl sulfoxide and the like; Aromatic organic bases: pyridine, etc .; Acid anhydrides: acetic anhydride, etc .; Organic acids: formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, etc .; Inorganic acids: hydrochloric acid, sulfuric acid, etc .; Esters: ethyl acetate and the like; Ketones: acetone, methyl ethyl ketone, etc .; water. Two or more of the above solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
  • Inorganic bases sodium hydroxide, magnesium hydroxide, sodium carbonate, calcium carbonate, sodium bicarbonate, etc .
  • Organic bases triethylamine, diethylamine, pyridine, 4-dimethylaminopyridine, N, N-dimethylaniline, 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane, 1,8-diazabicyclo [5.4.0]- 7-undecene, imidazole, piperidine and the like;
  • Metal alkoxides sodium ethoxide, potassium tert-butoxide and the like;
  • Alkali metal hydrides sodium hydride, etc .;
  • Metal amides sodium amide, lithium diisopropylamide, lithium hexamethyldisilazide, etc .
  • Organic lithiums n-butyllithium and the like.
  • an acid or an acidic catalyst is used in the reaction in each step, for example, the following acids and acidic catalysts, or acids and acidic catalysts described in the examples are used.
  • Inorganic acids hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, etc .
  • Organic acids acetic acid, trifluoroacetic acid, citric acid, p-toluenesulfonic acid, 10-camphorsulfonic acid, etc .
  • Lewis acid boron trifluoride diethyl ether complex, zinc iodide, anhydrous aluminum chloride, anhydrous zinc chloride, anhydrous iron chloride and the like.
  • reaction in each step is a method known per se, for example, the 5th edition Experimental Chemistry Course, Volumes 13 to 19 (Edited by The Chemical Society of Japan); New Experimental Chemistry Course, Volumes 14 to 15 (Japan) Chemistry Association); Fine Organic Chemistry Revised 2nd Edition (LF Tietze, Th. Eicher, Nanedo); Revised Organic Name Reaction, its mechanism and points (by Hideo Togo, Kodansha); ORGANIC SYNTHES Collective Volume I-VII ( John Wiley & Sons Inc); Modern Organic Synthesis in the Laboratory A Collection of Standard Exploratory Procedures (Jie Jack Li, UF by JIE Jack Li) IVERSITY publication); Comprehensive Heterocyclic Chemistry III, Vol. 1 to Vol.
  • the protection or deprotection reaction of the functional group is carried out according to a method known per se, for example, “Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Ed.” (Theodora W. Greene, Peter G. M., et al., Wiley-Interscience). The method described in Thimeme's 2004 “Protecting Groups 3rd Ed.” (By PJ Kocienski) or the like, or the method described in the examples.
  • hydroxyl group such as protected alcohol and phenolic hydroxyl group
  • ether groups such as methoxymethyl ether, benzyl ether, t-butyldimethylsilyl ether, and tetrahydropyranyl ether
  • carboxylic acid ester groups such as acetate ester
  • methanesulfonic acid examples thereof include sulfonate ester groups such as esters; carbonate ester groups such as t-butyl carbonate.
  • the carbonyl group of the protected aldehyde include an acetal group such as dimethylacetal; and a cyclic acetal group such as cyclic 1,3-dioxane.
  • Examples of the carbonyl group of the protected ketone include a ketal group such as dimethyl ketal; a cyclic ketal group such as cyclic 1,3-dioxane; an oxime group such as O-methyl oxime; and a hydrazone group such as N, N-dimethylhydrazone.
  • Examples of the protected carboxyl group include ester groups such as methyl ester; amide groups such as N, N-dimethylamide.
  • Examples of the protected thiol include ether groups such as benzylthioether; ester groups such as thioacetate ester, thiocarbonate, and thiocarbamate.
  • Examples of protected amino groups and aromatic heterocycles such as imidazole, pyrrole, and indole include carbamate groups such as benzyl carbamate; amide groups such as acetamide; alkylamine groups such as N-triphenylmethylamine, methanesulfone Examples thereof include sulfonamide groups such as amide.
  • the protecting group can be removed by a method known per se, for example, acid, base, ultraviolet light, hydrazine, phenylhydrazine, sodium N-methyldithiocarbamate, tetrabutylammonium fluoride, palladium acetate, trialkylsilyl halide (for example, trimethylsilyl iodide). And trimethylsilyl bromide) or a reduction method.
  • the reducing agent used is lithium aluminum hydride, sodium triacetoxyborohydride, sodium cyanoborohydride, diisobutylaluminum hydride (DIBAL-H), sodium borohydride
  • Metal hydrides such as hydrogenated triacetoxy boron tetramethylammonium; boranes such as borane tetrahydrofuran complex; Raney nickel; Raney cobalt; hydrogen; formic acid and the like.
  • a catalyst such as palladium-carbon or a Lindlar catalyst.
  • the oxidizing agent used includes peracids such as m-chloroperbenzoic acid (mCPBA), hydrogen peroxide, t-butyl hydroperoxide; tetrabutylammonium perchlorate, etc.
  • mCPBA m-chloroperbenzoic acid
  • hydrogen peroxide hydrogen peroxide
  • t-butyl hydroperoxide tetrabutylammonium perchlorate
  • Perchlorates such as sodium chlorate; Chlorites such as sodium chlorite; Periodic acids such as sodium periodate; High-valent iodine reagents such as iodosylbenzene; Manganese dioxide; Reagents having manganese such as potassium manganate; Leads such as lead tetraacetate; Reagents having chromium such as pyridinium chlorochromate (PCC), pyridinium dichromate (PDC), Jones reagent; N-bromosuccinimide (NBS) Halogen compounds such as oxygen; ozone; sulfur trioxide / pyridine complex; male tetroxide Um; dioxide Zeren; 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone (DDQ) and the like.
  • PCC pyridinium chlorochromate
  • PDC pyridinium dichromate
  • NBS N-bromosuccinimide
  • the radical initiator used is an azo compound such as azobisisobutyronitrile (AIBN); 4-4′-azobis-4-cyanopentanoic acid (ACPA) Water-soluble radical initiators such as triethylboron in the presence of air or oxygen, and benzoyl peroxide.
  • AIBN azobisisobutyronitrile
  • ACPA 4-4′-azobis-4-cyanopentanoic acid
  • Water-soluble radical initiators such as triethylboron in the presence of air or oxygen, and benzoyl peroxide.
  • the radical reaction reagent used include tributylstannane, tristrimethylsilylsilane, 1,1,2,2-tetraphenyldisilane, diphenylsilane, and samarium iodide.
  • Examples of Wittig reagents used include alkylidene phosphoranes.
  • the alkylidene phosphoranes can be prepared by a method known per se, for example, by reacting a phosphonium salt with a strong base.
  • the reagents used include phosphonoacetate esters such as methyl dimethylphosphonoacetate and ethyl ethyl diethylphosphonoacetate; bases such as alkali metal hydrides and organolithiums Can be mentioned.
  • the reagent used is a combination of Lewis acid and acid chloride, or a combination of Lewis acid and alkylating agent (eg, alkyl halides, alcohols, olefins, etc.). Is mentioned.
  • Lewis acid and alkylating agent eg, alkyl halides, alcohols, olefins, etc.
  • an organic acid or an inorganic acid can be used in place of the Lewis acid, and an acid anhydride such as acetic anhydride can be used in place of the acid chloride.
  • reagents used include nucleophiles (eg, amines, imidazole, etc.) and bases (eg, organic bases, etc.).
  • a nucleophilic addition reaction with a carbanion In each step, a nucleophilic addition reaction with a carbanion, a nucleophilic 1,4-addition reaction with a carbanion (Michael addition reaction), or a nucleophilic substitution reaction with a carbanion, a base used to generate a carbanion Examples thereof include organic lithiums, metal alkoxides, inorganic bases, and organic bases.
  • examples of the Grignard reagent include arylmagnesium halides such as phenylmagnesium bromide; alkylmagnesium halides such as methylmagnesium bromide.
  • the Grignard reagent can be prepared by a method known per se, for example, by reacting alkyl halide or aryl halide with metal magnesium using ether or tetrahydrofuran as a solvent.
  • reagents include an active methylene compound (eg, malonic acid, diethyl malonate, malononitrile, etc.) sandwiched between two electron-withdrawing groups and a base (eg, organic bases, Metal alkoxides and inorganic bases) are used.
  • active methylene compound eg, malonic acid, diethyl malonate, malononitrile, etc.
  • a base eg, organic bases, Metal alkoxides and inorganic bases
  • phosphoryl chloride and an amide derivative eg, N, N-dimethylformamide, etc.
  • examples of the azidation agent used include diphenylphosphoryl azide (DPPA), trimethylsilyl azide, and sodium azide.
  • DPPA diphenylphosphoryl azide
  • DBU 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene
  • examples of the reducing agent used include sodium triacetoxyborohydride, sodium cyanoborohydride, hydrogen, formic acid and the like.
  • examples of the carbonyl compound used include paraformaldehyde, aldehydes such as acetaldehyde, and ketones such as cyclohexanone.
  • examples of amines used include primary amines such as ammonia and methylamine; secondary amines such as dimethylamine and the like.
  • azodicarboxylic acid esters eg, diethyl azodicarboxylate (DEAD), diisopropyl azodicarboxylate (DIAD), etc.
  • triphenylphosphine eg, triphenylphosphine
  • the reagents used include acyl halides such as acid chloride and acid bromide; acid anhydrides, active ester compounds, and sulfate ester compounds. And activated carboxylic acids.
  • carboxylic acid activators include carbodiimide condensing agents such as 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (WSCD); 4- (4,6-dimethoxy-1,3,5- Triazine condensing agents such as triazin-2-yl) -4-methylmorpholinium chloride-n-hydrate (DMT-MM); carbonate condensing agents such as 1,1-carbonyldiimidazole (CDI); diphenyl Azide phosphate (DPPA); benzotriazol-1-yloxy-trisdimethylaminophosphonium salt (BOP reagent); 2-chloro-1-methyl-pyridinium iodide (Mukayama reagent); thionyl chloride; haloformates such as ethyl chloroformate Lower alkyl; O- (7-azabenzotriazol-1-yl) -N, N, N ′, N
  • additives such as 1-hydroxybenzotriazole (HOBt), N-hydroxysuccinimide (HOSu), dimethylaminopyridine (DMAP) may be further added to the reaction.
  • HOBt 1-hydroxybenzotriazole
  • HOSu N-hydroxysuccinimide
  • DMAP dimethylaminopyridine
  • the metal catalyst used is palladium acetate (II), tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0), dichlorobis (triphenylphosphine) palladium (II), dichlorobis (triethyl).
  • Palladium compounds such as phosphine) palladium (II), tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0), 1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocenepalladium (II) chloride, palladium (II) acetate; tetrakis (tri Nickel compounds such as phenylphosphine) nickel (0); rhodium compounds such as tris (triphenylphosphine) rhodium (III) chloride; cobalt compounds; copper compounds such as copper oxide and copper iodide (I); platinum compounds and the like It is done. Furthermore, a base may be added to the reaction, and examples of such a base include inorganic bases.
  • diphosphorus pentasulfide is typically used as the thiocarbonylating agent.
  • 2,4-bis (4-methoxyphenyl) is used.
  • a reagent having a 1,3,2,4-dithiadiphosphetane-2,4-disulfide structure such as -1,3,2,4-dithiadiphosphetane-2,4-disulfide (Lawesson reagent) It may be used.
  • halogenating agents used include N-iodosuccinimide, N-bromosuccinimide (NBS), N-chlorosuccinimide (NCS), bromine, sulfuryl chloride, etc. Is mentioned.
  • the reaction can be accelerated by adding a radical initiator such as heat, light, benzoyl peroxide, or azobisisobutyronitrile to the reaction.
  • the halogenating agent used is an acid halide of hydrohalic acid and an inorganic acid.
  • bromination such as phosphorus chloride include 48% hydrobromic acid.
  • a method of obtaining an alkyl halide from alcohol by the action of triphenylphosphine and carbon tetrachloride or carbon tetrabromide may be used.
  • a method of synthesizing an alkyl halide through a two-step reaction in which an alcohol is converted into a sulfonate ester and then reacted with lithium bromide, lithium chloride, or sodium iodide may be used.
  • examples of the reagent used include alkyl halides such as ethyl bromoacetate; phosphites such as triethyl phosphite and tri (isopropyl) phosphite.
  • examples of the sulfonylating agent used include methanesulfonyl chloride, p-toluenesulfonyl chloride, methanesulfonic acid anhydride, and p-toluenesulfonic acid anhydride.
  • each step when a hydrolysis reaction is performed, an acid or a base is used as a reagent.
  • acid hydrolysis reaction of t-butyl ester is performed, formic acid or triethylsilane may be added in order to reductively trap the t-butyl cation produced as a by-product.
  • examples of the dehydrating agent used include sulfuric acid, diphosphorus pentoxide, phosphorus oxychloride, N, N'-dicyclohexylcarbodiimide, alumina, and polyphosphoric acid.
  • Compound (I) can be produced from compound (II) or compound (XII) by the following method.
  • Compound (I) can be synthesized by a condensation reaction of compound (XI). This reaction is the same as the reaction for producing compound (VII) from compound (VI).
  • Compound (XI) can be produced by deprotection reaction of Compound (X). This reaction is the same as the reaction for producing compound (VIII) from compound (VII) and the reaction for producing compound (IV) from compound (III).
  • Compound (X) can be produced by a urealation reaction between compound (V) and compound (IX). This reaction is the same as the reaction for producing compound (I) from compound (V) and compound (VIII).
  • Compound (V) can be produced by reacting compound (IV) with 4-nitrophenyl chlorocarbonate or trichloroacetyl chloride.
  • Compound (III) can be produced by a Curtius transfer reaction of compound (II).
  • Compound (III) can also be produced by reacting compound (XII) with hydroxylamine to produce compound (XIII) and reacting compound (XIII) with trifluoroacetic anhydride.
  • hydroxylamine a 50% hydroxylamine aqueous solution or hydroxylamine hydrochloride can be used.
  • Compound (II), Compound (VI), Compound (XII) and other raw materials can be produced by using a commercially available product as it is or a method known per se or a method analogous thereto.
  • compound (I) contains optical isomers, stereoisomers, positional isomers, and rotational isomers, these are also included as compound (I), and synthetic methods and separation methods known per se (for example, , Concentration, solvent extraction, column chromatography, recrystallization, etc.), each can be obtained as a single product.
  • synthetic methods and separation methods known per se for example, , Concentration, solvent extraction, column chromatography, recrystallization, etc.
  • the optical isomer can be produced by a method known per se. Specifically, an optical isomer is obtained by using an optically active synthetic intermediate or by optically resolving the final racemate according to a conventional method.
  • a method known per se for example, fractional recrystallization method, chiral column method, diastereomer method and the like are used.
  • Racemate and optically active compound for example, (+)-mandelic acid, ( ⁇ )-mandelic acid, (+)-tartaric acid, ( ⁇ )-tartaric acid, (+)-1-phenethylamine, (-)-1-phenethylamine, cinchonine, (-)-cinchonidine, brucine, etc.
  • Racemate and optically active compound for example, (+)-mandelic acid, ( ⁇ )-mandelic acid, (+)-tartaric acid, ( ⁇ )-tartaric acid, (+)-1-phenethylamine, (-)-1-phenethylamine, cinchonine, (-)-cinchonidine, brucine, etc.
  • Chiral column method A method in which a racemate or a salt thereof is separated by applying to a column for optical isomer separation (chiral column).
  • a column for optical isomer separation chiral column
  • a mixture of optical isomers is added to a chiral column such as ENANTIO-OVM (manufactured by Tosoh Corporation) or CHIRAL series (manufactured by Daicel Chemical Industries), and water, various buffer solutions (eg, phosphorus
  • the optical isomers are separated by developing the solution as an acid buffer or the like and an organic solvent (eg, ethanol, methanol, 2-propanol, acetonitrile, trifluoroacetic acid, diethylamine, etc.) alone or as a mixed solution.
  • an organic solvent eg, ethanol, methanol, 2-propanol, acetonitrile, trifluoroacetic acid, diethylamine, etc.
  • separation is performed using a chiral column such as
  • Diastereomer method A racemic mixture is converted into a diastereomer mixture by chemical reaction with an optically active reagent, and this is converted into a single substance through ordinary separation means (for example, fractional recrystallization, chromatography, etc.). And then obtaining an optical isomer by separating the optically active reagent site by chemical treatment such as hydrolysis reaction.
  • the compound (I) when the compound (I) has hydroxy or primary or secondary amino in the molecule, the compound and an optically active organic acid (for example, MTPA [ ⁇ -methoxy- ⁇ - (trifluoromethyl) phenylacetic acid], ( -)-Menthoxyacetic acid etc.) are subjected to a condensation reaction to obtain ester or amide diastereomers, respectively.
  • an amide or ester diastereomer can be obtained by subjecting the compound and an optically active amine or alcohol reagent to a condensation reaction. The separated diastereomer is converted into the optical isomer of the original compound by subjecting it to an acid hydrolysis or basic hydrolysis reaction.
  • Compound (I) may be a crystal. Crystals of compound (I) can be produced by applying crystallization methods known per se to compound (I) for crystallization.
  • the crystallization method include a crystallization method from a solution, a crystallization method from a vapor, a crystallization method from a melt, and the like.
  • the “crystallization from solution” includes a state in which the compound is not saturated by changing factors relating to the solubility of the compound (solvent composition, pH, temperature, ionic strength, redox state, etc.) or the amount of the solvent.
  • a method of shifting from a supersaturated state to a supersaturated state is exemplified, and specific examples include a concentration method, a slow cooling method, a reaction method (diffusion method, electrolysis method), a hydrothermal growth method, and a flux method.
  • solvent used examples include aromatic hydrocarbons (eg, benzene, toluene, xylene, etc.), halogenated hydrocarbons (eg, dichloromethane, chloroform, etc.), saturated hydrocarbons (eg, hexane, heptane, cyclohexane).
  • aromatic hydrocarbons eg, benzene, toluene, xylene, etc.
  • halogenated hydrocarbons eg, dichloromethane, chloroform, etc.
  • saturated hydrocarbons eg, hexane, heptane, cyclohexane.
  • Etc. ethers
  • ethers eg, diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, etc.
  • nitriles eg, acetonitrile, etc.
  • ketones eg, acetone, etc.
  • sulfoxides eg, dimethyl sulfoxide, etc.
  • acid amides Eg, N, N-dimethylformamide, etc.
  • esters eg, ethyl acetate, etc.
  • alcohols eg, methanol, ethanol, 2-propanol, etc.
  • water and the like eg, water and the like.
  • solvents may be used alone or in admixture of two or more at an appropriate ratio (eg, 1: 1 to 1: 100 (volume ratio)).
  • a seed crystal can also be used as needed.
  • Examples of the “crystallization method from vapor” include a vaporization method (sealed tube method, air flow method), a gas phase reaction method, a chemical transport method, and the like.
  • crystallization from the melt examples include normal freezing method (pulling method, temperature gradient method, Bridgman method), zone melting method (zone leveling method, float zone method), special growth method (VLS method). , Liquid phase epitaxy method) and the like.
  • compound (I) is dissolved in an appropriate solvent (eg, alcohol such as methanol, ethanol, etc.) at a temperature of 20 to 120 ° C., and the resulting solution is dissolved.
  • an appropriate solvent eg, alcohol such as methanol, ethanol, etc.
  • Examples thereof include a method of cooling to a temperature or lower (for example, 0 to 50 ° C., preferably 0 to 20 ° C.).
  • the crystals of the present invention thus obtained can be isolated by, for example, filtration.
  • a method for analyzing the obtained crystal a crystal analysis method by powder X-ray diffraction is generally used. Further, examples of the method for determining the crystal orientation include a mechanical method and an optical method.
  • the crystals of compound (I) obtained by the above production method are expected to have high purity, high quality, low hygroscopicity, no deterioration even when stored for a long time under normal conditions, and excellent stability.
  • a prodrug of compound (I) is a compound that is converted to compound (I) by a reaction with an enzyme, gastric acid, or the like under physiological conditions in vivo, that is, compound (I) that is enzymatically oxidized, reduced, hydrolyzed, etc.
  • Compound (I) prodrugs include compounds in which the amino group of compound (I) is acylated, alkylated and phosphorylated [eg, the amino group of compound (I) is eicosanoylated, alanylated, pentylaminocarbonylated.
  • prodrug of compound (I) is a compound that changes to compound (I) under physiological conditions as described in Hirokawa Shoten 1990, “Drug Development”, Volume 7, Molecular Design, pages 163 to 198. It may be.
  • compound (I) and prodrugs of compound (I) may be collectively abbreviated as “the compound of the present invention”.
  • Compound (I) may be a hydrate, a non-hydrate, a solvate, or a non-solvate.
  • Compounds labeled with isotopes eg, 3 H, 14 C, 35 S, 125 I, etc.
  • a deuterium converter obtained by converting 1 H into 2 H (D) is also encompassed in compound (I).
  • Tautomers are also encompassed in compound (I).
  • Compound (I) may be a pharmaceutically acceptable cocrystal or cocrystal salt.
  • co-crystals or co-crystal salts are two or more unique at room temperature, each having different physical properties (eg structure, melting point, heat of fusion, hygroscopicity, solubility and stability). It means a crystalline substance composed of a simple solid.
  • the cocrystal or cocrystal salt can be produced according to a cocrystallization method known per se.
  • Compound (I) can be used as a PET tracer.
  • the compound of the present invention has an excellent HDAC inhibitory action, preferably a class II HDAC inhibitory action, more preferably a class IIa HDAC inhibitory action, it can also be useful as a safe pharmaceutical based on this action.
  • the medicament of the present invention comprising the compound of the present invention can be expected to have low toxicity (eg, acute toxicity, chronic toxicity, genotoxicity, reproductive toxicity, cardiotoxicity, carcinogenicity), and mammals (for example, , Mice, rats, hamsters, rabbits, cats, dogs, cows, sheep, monkeys, humans, etc.), HDAC related diseases, preferably class II HDAC related diseases, more preferably class IIa HDAC related diseases, more specifically Can be used as a prophylactic or therapeutic agent for the diseases described in (1) to (6) below.
  • low toxicity eg, acute toxicity, chronic toxicity, genotoxicity, reproductive toxicity, cardiotoxicity, carcinogenicity
  • mammals for example, , Mice, rats, hamsters, rabbits, cats,
  • Inflammatory diseases eg, acute pancreatitis, chronic pancreatitis, asthma, adult respiratory distress syndrome, chronic obstructive pulmonary disease (COPD), inflammatory bone disease, inflammatory lung disease, inflammatory bowel disease, celiac disease, hepatitis Systemic inflammatory response syndrome (SIRS), inflammation after surgery or trauma, pneumonia, nephritis, meningitis, cystitis, sore throat, gastric mucosal damage, meningitis, spondylitis, arthritis, dermatitis, chronic pneumonia , Bronchitis, pulmonary infarction, silicosis, pulmonary sarcoidosis, diabetic nephropathy, uveitis, purulent dysentery, etc.), (2) Autoimmune diseases (eg, rheumatoid arthritis), psoriasis (psoriasis), inflammatory bowel disease (eg, Crohn's disease, ulcerative colitis, etc.) , Sjogren's syndrome
  • colorectal cancer eg, familial colorectal cancer, hereditary nonpolyposis colorectal cancer, gastrointestinal stromal tumor
  • lung cancer eg, non-small cell lung cancer, small cell lung cancer
  • Malignant mesothelioma mesothelioma
  • pancreatic cancer eg, pancreatic duct cancer
  • stomach cancer eg, papillary adenocarcinoma, mucinous adenocarcinoma, adenosquamous carcinoma
  • breast cancer eg, Invasive breast cancer, non-invasive breast cancer, inflammatory breast cancer, etc.
  • ovarian cancer eg, epithelial ovarian cancer, extragonadal germ cell tumor, ovarian germ cell tumor, ovarian low-grade tumor
  • Prostate cancer eg, hormone-dependent prostate cancer, hormone-independent prostate cancer
  • liver Cancer eg, primary liver cancer, extrahepatic bile duct cancer
  • thyroid cancer eg, me
  • the medicament of the present invention is preferably an autoimmune disease, an inflammatory disease, a metabolic / bone / joint degenerative disease, a neurodegenerative disease, a central disease or a neoplastic disease, more preferably an inflammatory bowel disease.
  • a autoimmune disease Preferably Crohn's disease or ulcerative colitis
  • systemic lupus erythematosus type 2 diabetes (type 2 diabetes), nonalcoholic steatohepatitis, Rheumatoid arthritis, psoriasis, Sjogren's syndrome, Behcet's syndrome, multiple sclerosis, graft-versus-host disease, Alzheimer's disease, preferably Alzheimer's disease , Dementia of Alzheimer type), Huntington's disease, Castlema Disease (Castleman's disease), leukemia (leukemia), uterine leiomyosarcoma (uterine leiomyosarcoma), prostate cancer (prostate cancer), colon cancer (colon cancer), multiple myelo
  • the medicament of the present invention can be preferably used as an agent for preventing or treating inflammatory diseases.
  • compound (I) can have excellent histone deacetylase inhibitory activity, it can be expected to have an excellent preventive / therapeutic effect on the above diseases.
  • prevention of the disease refers to, for example, a patient who has not developed the disease, which is expected to have a high risk of onset due to some factor related to the disease, or who has developed the subjective symptom. This means that a drug containing the compound of the present invention is administered to a patient who is not, or that a drug containing the compound of the present invention is administered to a patient who is concerned about recurrence of the disease after treatment of the disease.
  • the medicament containing the compound of the present invention is a pharmacologically acceptable compound of the present compound alone or with the compound of the present invention according to a method known per se as a method for producing a pharmaceutical preparation (eg, a method described in the Japanese Pharmacopoeia). It can be used as a pharmaceutical composition mixed with a carrier.
  • examples of the medicament containing the compound of the present invention include tablets (including sugar-coated tablets, film-coated tablets, sublingual tablets, orally disintegrating tablets, buccal tablets, etc.), pills, powders, granules, capsules (soft capsules, microcapsules).
  • controlled release formulations
  • the content of the compound of the present invention in the medicament of the present invention is about 0.01% to about 100% by weight of the whole medicament.
  • the dose varies depending on the administration subject, administration route, disease and the like, but for example, psoriasis, rheumatoid arthritis, inflammatory bowel disease, Sjogren's syndrome, Behcet's disease, multiple sclerosis or systemic lupus erythematosus (body weight about 60 kg)
  • the active ingredient (compound (I)) is about 0.01 mg / kg body weight to about 500 mg / kg body weight, preferably about 0.1 mg / kg body weight to about 50 mg / kg body weight per day, Preferably, about 1 mg / kg body weight to about 30 mg / kg body weight can be administered once to several times a day.
  • Examples of the pharmacologically acceptable carrier that may be used in the production of the medicament of the present invention include various organic or inorganic carrier substances commonly used as pharmaceutical materials.
  • excipients and lubricants in solid preparations Binders and disintegrants, solvents in liquid preparations, solubilizers, suspending agents, tonicity agents, buffers and soothing agents.
  • additives such as conventional preservatives, antioxidants, colorants, sweeteners, adsorbents, wetting agents and the like can be used in appropriate amounts.
  • the dosage is the type and content of compound (I), the dosage form, the duration of drug release, the animal to be administered (for example, mouse, rat, hamster, guinea pig) Mammals such as rabbits, cats, dogs, cows, horses, pigs, sheep, monkeys, humans, etc.), depending on the purpose of administration, for example, about 0.1 per week when applied by parenteral administration About 100 mg of compound (I) may be released from the dosage formulation.
  • the animal to be administered for example, mouse, rat, hamster, guinea pig
  • Mammals such as rabbits, cats, dogs, cows, horses, pigs, sheep, monkeys, humans, etc.
  • about 100 mg of compound (I) may be released from the dosage formulation.
  • excipient examples include lactose, sucrose, D-mannitol, starch, corn starch, crystalline cellulose, light anhydrous silicic acid and the like.
  • lubricant examples include magnesium stearate, calcium stearate, talc, colloidal silica and the like.
  • binder examples include crystalline cellulose, sucrose, D-mannitol, dextrin, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, starch, sucrose, gelatin, methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose and the like.
  • Examples of the disintegrant include starch, carboxymethyl cellulose, carboxymethyl cellulose calcium, carboxymethyl starch sodium, L-hydroxypropyl cellulose, and the like.
  • Examples of the solvent include water for injection, alcohol, propylene glycol, macrogol, sesame oil, corn oil, olive oil and the like.
  • Examples of the solubilizer include polyethylene glycol, propylene glycol, D-mannitol, benzyl benzoate, ethanol, trisaminomethane, cholesterol, triethanolamine, sodium carbonate, sodium citrate and the like.
  • suspending agent examples include surfactants such as stearyltriethanolamine, sodium lauryl sulfate, laurylaminopropionic acid, lecithin, benzalkonium chloride, benzethonium chloride, and glyceryl monostearate; for example, polyvinyl alcohol, polyvinylpyrrolidone And hydrophilic polymers such as sodium carboxymethylcellulose, methylcellulose, hydroxymethylcellulose, hydroxyethylcellulose, hydroxypropylcellulose, and the like.
  • surfactants such as stearyltriethanolamine, sodium lauryl sulfate, laurylaminopropionic acid, lecithin, benzalkonium chloride, benzethonium chloride, and glyceryl monostearate
  • polyvinyl alcohol polyvinylpyrrolidone
  • hydrophilic polymers such as sodium carboxymethylcellulose, methylcellulose, hydroxymethylcellulose, hydroxyethylcellulose, hydroxypropylcellulose
  • Examples of the isotonic agent include glucose, D-sorbitol, sodium chloride, glycerin, D-mannitol and the like.
  • Examples of the buffer include buffer solutions of phosphate, acetate, carbonate, citrate and the like.
  • Examples of soothing agents include benzyl alcohol.
  • Examples of the preservative include p-hydroxybenzoates, chlorobutanol, benzyl alcohol, phenylethyl alcohol, dehydroacetic acid, sorbic acid and the like.
  • Examples of the antioxidant include sulfite, ascorbic acid, ⁇ -tocopherol and the like.
  • the compound of the present invention can be used with other drugs.
  • the pharmaceutical used when the compound of the present invention is used in combination with another drug is referred to as “the combination agent of the present invention”.
  • Nonsteroidal anti-inflammatory drugs NSAIDs
  • Classic NSAIDs Arcofenac, aceclofenac, sulindac, tolmetine, etodolac, fenoprofen, thiaprofenic acid, meclofenamic acid, meloxicam, teoxicam, lornoxicam, nabumetone, acetaminophen, phenacetin, ethenamide, sulpyrine, antipyrine, migrenin, aspirin, fefenamic acid, mefenamic acid Diclofenac sodium, ketophenylbutazone, loxoprofen sodium, phenylbutazone, indomethacin, ibuprofen, ketoprofen, nap
  • cyclooxygenase inhibitor COX-1 selective inhibitor, COX-2 selective inhibitor, etc.
  • Salicylic acid derivatives eg, celecoxib, aspirin
  • etoroxib etoroxib
  • valdecoxib etoroxib
  • diclofenac sodium indomethacin
  • loxoprofen etc.
  • Nitric oxide free NSAIDs Iv) JAK inhibitor Tofacitinib, Ruxolitinib and the like.
  • DMARDs Disease-modifying anti-rheumatic drugs
  • Antimalarial drugs such as chloroquine.
  • V pyrimidine synthesis inhibitor leflunomide and the like.
  • Anti-cytokine drugs Protein preparations (i) TNF inhibitors Etanercept, Infliximab, Adalimumab, Sertolizumab, Pegor, Golimumab, PASSTNF- ⁇ , soluble TNF- ⁇ receptor, TNF- ⁇ binding protein, anti-TNF- ⁇ Antibodies etc. (Ii) Interleukin-1 inhibitor Anakinra (interleukin-1 receptor antagonist), soluble interleukin-1 receptor and the like. (Iii) Interleukin-6 inhibitor Tocilizumab (anti-interleukin-6 receptor antibody), anti-interleukin-6 antibody and the like. (Iv) Interleukin-10 drug Interleukin-10 etc.
  • V Interleukin-12 / 23 inhibitor Ustekinumab, briakinumab (anti-interleukin-12 / 23 antibody) and the like.
  • II Non-protein preparation
  • Gene regulators such as NF- ⁇ , NF- ⁇ B, IKK-1, IKK-2, AP-1, and other molecular inhibitors related to signal transduction.
  • Iv TNF- ⁇ converting enzyme inhibitor
  • VX-765 interleukin-1 ⁇ converting enzyme inhibitor
  • Vi Interleukin-6 antagonist HMPL-004 and the like.
  • Interleukin-8 inhibitor IL-8 antagonist Interleukin-8 inhibitor IL-8 antagonist, CXCR1 & CXCR2 antagonist, reparexin and the like.
  • Chemokine antagonist CCR9 antagonist CCX-282, CCX-025), MCP-1 antagonist and the like.
  • Ix Interleukin-2 receptor antagonist Denileukine, Diftitox, etc.
  • Gene therapy drug Gene therapy drug for the purpose of enhancing the expression of anti-inflammatory genes such as interleukin-4, interleukin-10, soluble interleukin-1 receptor, soluble TNF- ⁇ receptor .
  • antisense compound ISIS-104838 and the like.
  • Immunomodulatory drugs immunosuppressive drugs
  • Methotrexate Methotrexate, cyclophosphamide, MX-68, atiprimmod dihydrochloride, BMS-188667, CKD-461, limexolone, cyclosporine, tacrolimus, gusperimus, azathioprine, anti-lymphocera, dry sulfonated immunoglobulin, erythropoietin, colony stimulation Factors, interleukins, interferons, etc.
  • Steroid drugs Dexamethasone, hexestrol, methimazole, betamethasone, triamcinolone, triamcinolone acetonide, fluocinonide, fluocinolone acetonide, prednisolone, methylprednisolone, cortisone acetate, hydrocortisone, fluorometholone, estriol propionate, estriol propionate Parameterzone, fludrocortisone acetate, clobetasol propionate, diflorazone acetate, dexamethasone propionate, diflupredado, betamethasone propionate, pudesonide, diflucortron valerate, amsinonide, halsinonide, mometasone furoate, hydrocortisone butyrate propionate, pivalic acid Flumethasone, clobetasone butyrate, dexamethasone acetate, etc. (7) Angiotens
  • Angiotensin II receptor antagonist candesartan cilexetil (TCV-116), valsartan, irbesartan, olmesartan, eprosartan and the like.
  • Diuretics Hydrochlorothiazide, spironolactone, furosemide, indapamide, bendrofluazide, cyclopenthiazide, bumetanide, ethacrynic acid and the like.
  • (11) ⁇ receptor antagonist carvedilol, metoprolol, atenolol and the like.
  • Vasodilators relaxin and the like.
  • Contraceptive Sex hormone or derivative thereof Progesterone or derivative thereof (progesterone, 17 ⁇ -hydroxyprogesterone, medroxyprogesterone, medroxyprogesterone acetate, norethisterone, norethisterone enanthate, norethindrone, norethindrone acetate, norethinodrel, levonorgestrel , Norgestrel, etinodiol diacetate, desogestrel, norgestimate, guestden, progestin, etonogestrel, drospirenone, dienogest, trimegestone, nestrone, chromadinone acetate, mifepristone, nomegestrol acetate, Org-30659, TX-525, EMM-310525) or Progesterone or its derivative and follicular hormone or its derivative (estradiol, estradiol benzoate) Estradiol, estradiol
  • T cell inhibitor Inosine monophosphate dehydrogenase (IMPDH) inhibitor Mycophenolate mofetil and the like.
  • thalidomide v) cathepsin inhibitor
  • MMPs matrix metalloproteinase inhibitor V-85546 and the like.
  • Glucose-6-phosphate dehydrogenase inhibitor viii) Dihydroorotate dehydrogenase (DHODH) inhibitor
  • PDEIV Phosphodiesterase IV (PDEIV) inhibitor Roflumilast, CG-1088 and the like.
  • X Phospholipase A 2 inhibitor
  • xi iNOS inhibitor VAS-203 and the like.
  • Xii Microtuble stimulant paclitaxel, docetaxel hydrate and the like.
  • Xiii Microtuble inhibitor Rheumacon and the like.
  • Xiv MHC class II antagonist
  • xv Prostacyclin agonist Iloprost.
  • CD4 antagonist zanolimumab and the like.
  • CD23 antagonist xviii) LTB4 receptor antagonist DW-1305 and the like.
  • Xix 5-lipoxygenase inhibitor zileuton and the like.
  • Xx Cholinesterase inhibitor galantamine and the like.
  • Xxi tyrosine kinase inhibitor Tyk2 inhibitor (WO2010142752) and the like.
  • Cathepsin B inhibitor xxiii) Adenosine deaminase inhibitor Pentostatin and the like.
  • Osteogenic stimulant xxv) Dipeptidyl peptidase inhibitor (xxvi) Collagen agonist (xxvii) Capsaicin cream (xxviii) Hyaluronic acid derivative Synbisc (hylan GF 20), Orthobisque and the like.
  • Glucosamine sulfate (xxx) Amiprirose (xxxi) CD-20 inhibitor Rituximab, ibritumomab, tositumomab, ofatumumab, etc. (Xxxii) BAFF inhibitor belimumab, tabalumab, atacicept, A-623 and the like. (Xxxiii) CD52 inhibitor alemtuzumab and the like. (Xxxiv) IL-17 inhibitor secukinumab (AIN-457), LY-2439821, AMG827 and the like. (Xxxv) PDE4 inhibitor Roflumilast, Apremilast, etc.
  • concomitant drugs other than the above include, for example, antibacterial drugs, antifungal drugs, antiprotozoal drugs, antibiotics, antitussives and expectorants, sedatives, anesthetics, antiulcer drugs, antiarrhythmic drugs, antihypertensive diuretics, anticoagulants Drugs, tranquilizers, antipsychotics, antitumor drugs, antihyperlipidemic drugs and arteriosclerotic drugs, muscle relaxants, antiepileptic drugs, antidepressants and manic drugs, antiallergic drugs, cardiotonic drugs, arrhythmia Therapeutic drugs, vasodilators, vasoconstrictors, antihypertensive diuretics, antidiabetic drugs, anti-obesity drugs, narcotic antagonists, vitamin drugs, vitamin derivatives, anti-asthma drugs, frequent urinary incontinence drugs, antidiarrheal drugs, atopy Dermatitis treatment, allergic rhinitis treatment, pressor, narcotic
  • Antibacterial drugs sulfa drugs sulfamethizole, sulfisoxazole, sulfamonomethoxine, salazosulfapyridine, silver sulfadiazine and the like.
  • Quinoline antibacterial agents Nalidixic acid, pipemidic acid trihydrate, enoxacin, norfloxacin, ofloxacin, tosufloxacin tosylate, ciprofloxacin hydrochloride, lomefloxacin hydrochloride, sparfloxacin, fleroxacin and the like.
  • Antituberculosis drugs Isoniazid, ethambutol (ethambutol hydrochloride), paraaminosalicylic acid (calcium paraaminosalicylate), pyrazinamide, etionamide, prothionamide, rifampicin, streptomycin sulfate, kanamycin sulfate, cycloserine and the like.
  • Mycobacterial drugs Diaphenylsulfone, rifampicin and the like.
  • Antiviral drugs idoxuridine, acyclovir, vitarabine, ganciclovir, foscarnet sodium, influenza HA vaccine, zanamivir, oseltamivir phosphate, amantadine hydrochloride and the like.
  • Anti-HIV drugs zidovudine, didanosine, zalcitabine, indinavir sulfate adduct, ritonavir, lamivudine, abacavir sulfate, nevirapine, efavirenz, saquinavir mesylate, nelfinavir mesylate, amprenavir and the like.
  • Antispiro carte drugs (viii) Antibiotics Tetracycline hydrochloride, ampicillin, piperacillin, gentamicin, dibekacin, cannendomycin, ribidomycin, tobramycin, amikacin, fradiomycin, sisomycin, tetracycline, oxytetracycline, loritetracycline, doxycycline, ticarcillin, cephalitin, cephalidine, cephalidine , Cefaclor, cephalexin, cefloxazine, cefadroxyl, cefamandol, cephoeum, cefuroxime, cefothiam, cefothium hexetyl, cefuroxime axetil, cefdinir, cefditoren pivoxil, ceftazidime, cefpyramide, cefusoxine, cefmexoxime, cefmexoxime Cefpirom, cefazoplan
  • Antifungal drugs Polyethylene antibiotics (eg, amphotericin B, nystatin, tricomycin) (ii) Griseofulvin, pyrrolnitrin, etc. (iii) cytosine antimetabolite (eg, flucytosine) (iv) Imidazole derivatives (eg, econazole, clotrimazole, miconazole nitrate, bifonazole, croconazole) (v) Triazole derivatives (eg, fluconazole, itraconazole) (vi) Thiocarbamic acid derivatives (eg, trinaphthol) and the like. (3) Antiprotozoal drugs Metronidazole, tinidazole, diethylcarbamazine citrate, quinine hydrochloride, quinine sulfate and the like.
  • Ephedrine hydrochloride noscapine hydrochloride, codeine phosphate, dihydrocodeine phosphate, isoproterenol hydrochloride, methylephedrine hydrochloride, aloclamide, chlorfedianol, picoperidamine, cloperastine, protochelol, isoproterenol, salbutamol Terbutaline, oxymethebanol, morphine hydrochloride, dextromethorphan hydrobromide, oxycodone hydrochloride, dimemorphan phosphate, tipepidine hibenzate, pentoxyberine citrate, clofedanol hydrochloride, benzonate, guaifenesin, bromhexine hydrochloride, ambrox hydrochloride Sole, acetylcysteine, ethylcysteine hydrochloride, carbocysteine and the like.
  • Anesthetic (6-1) Local anesthetic Cocaine hydrochloride, procaine hydrochloride, lidocaine, dibucaine hydrochloride, tetracaine hydrochloride, mepivacaine hydrochloride, bupivacaine hydrochloride, oxybuprocaine hydrochloride, ethyl aminobenzoate, oxesazein and the like.
  • Anti-ulcer drugs Histidine hydrochloride, lansoprazole, metoclopramide, pirenzepine, cimetidine, ranitidine, famotidine, urogastron, oxesasein, proglumide, omeprazole, sucralfate, sulpiride, cetraxate, gefarnate, aldioxa, teprenone, prostaglandin, proteglandin Misoprostol, ornoprostil, etc.
  • Arrhythmia drug (i) sodium channel blockers (eg, quinidine, procainamide, disopyramide, ajmarin, lidocaine, mexiletine, phenytoin, flecainide acetate, propafenone hydrochloride), (ii) ⁇ -blockers (eg, propranolol, alprenolol, bupretrol, oxprenolol, atenolol, acebutolol, metoprolol, bisoprolol, pindolol, carteolol, arotinolol hydrochloride), (iii) potassium channel blockers (eg, amiodarone, sotalol hydrochloride), (iv) calcium channel blockers (eg, verapamil, diltiazem), (v) Nitric acid drugs (eg, nitroglycerin, isosorbide nitrate), etc.
  • Anticoagulant heparin sodium sodium citrate, activated protein C, tissue factor pathway inhibitor, antithrombin III, dalteparin sodium, warfarin potassium, argatroban, gabexate, ozagrel sodium, ethyl icosapentarate, beraprost sodium, al Prostadil, ticlopidine hydrochloride, pentoxifylline, dipyridamole, tisokinase, urokinase, streptokinase,reteplase, etc.
  • Antitumor agents (i) Cytocidal anticancer agents 6-O- (N-chloroacetylcarbamoyl) fumagillol, bleomycin, methotrexate, actinomycin D, mitomycin C, daunorubicin, adriamycin, neocartinostatin, cytosine Arabinoside, fluorouracil, tetrahydrofuryl-5-fluorouracil, picibanil, lentinan, levamisole, bestatin, azimexone, glycyrrhizin hydrochloride, doxorubicin hydrochloride, aclarubicin hydrochloride, hepromycin sulfate, vincristine sulfate, vinblastine sulfate, irinotecan hydrochloride, cyclophosphamide, melphalan , Thiotepa, procarbazine hydrochloride,
  • Hormone therapeutic agent Tamoxifen citrate, toremifene citrate, fadrozol hydrochloride hydrate, flutamide, bicalutamide and the like.
  • Muscle relaxants Pridinol, tubocurarine, pancuronium, tolperisone hydrochloride, chlorphenesin carbamate, baclofen, chlormezanone, mephenesin, cloxoxazone, eperisone, tizanidine and the like.
  • Antiepileptic drugs Phenytoin, ethosuximide, acetazolamide, chlordiazepoxide, trimetadione, carbamazepine, phenobarbital, primidone, sultiam, sodium valproate, clonazepam, diazepam, nitrazepam and the like.
  • Antidepressants and mania drugs Imipramine, clomipramine, noxiptylline, phenelzine, amitriptyline hydrochloride, nortriptyline hydrochloride, amoxapine, mianserin hydrochloride, maprotiline hydrochloride, sulpiride, fluvoxamine maleate, trazodone hydrochloride, paroxetine hydrochloride hydrate, lithium carbonate, etc. .
  • Antiallergic drugs diphenhydramine, chlorpheniramine, tripelenamine, methodiramine, clemizole, diphenylpyraline, methoxyphenamine, cromoglycate sodium, tranilast, repirinast, amlexanox, ibudilast, ketotifen, terfenadine, mequitazine, azelastine hydrochloride, epinastine hydrochloride , Pranlukast hydrate, seratrodast, etc.
  • Vasoconstricting agents dopamine, dobutamine denopamine and the like.
  • Antihypertensive diuretics Hexamethonium bromide, pentolinium, mecamylamine, ecarazine, clonidine, diltiazem, nifedipine and the like.
  • Antidiabetic drugs Tolbutamide, chlorpropamide, acetohexamide, glibenclamide, tolazamide, acarbose, epalrestat, troglitazone, glucagon, grimidine, glipizide, phenformin, buformin, metformin, gliclazide, nateglinide, voglibose, insulin, etc.
  • GLP-1 Anti-obesity drug glucagon-like peptide-1
  • Vitamin A Vitamin A 1 , Vitamin A 2 and retinol palmitate
  • vitamin D alfacalcidol, calcitriol, vitamin D 1, D 2, D 3, D 4 and D 5
  • Vitamin E ⁇ -tocopherol, ⁇ -tocopherol, ⁇ -tocopherol, ⁇ -tocopherol, dl- ⁇ -tocopherol nicotinate
  • Vitamin Ks menatetrenone, vitamins K 1 , K 2 , K 3 and K 4
  • Folic acid vitamin M
  • Vitamin derivatives Various vitamin derivatives such as vitamin D 3 derivatives such as 5,6-trans-cholecalciferol, 2,5-hydroxycholecalciferol, 1- ⁇ -hydroxycholecalciferol, 5,6- Vitamin D 2 derivatives such as trans-ergocalciferol.
  • Anti-asthma drugs isoprenaline hydrochloride, salbutamol sulfate, procaterol hydrochloride, terbutaline sulfate, trimethoquinol hydrochloride, tulobuterol hydrochloride, orciprenaline sulfate, fenoterol hydrobromide, ephedrine hydrochloride, iprotropium bromide, oxitropium bromide, bromide Flutropium, theophylline, aminophylline, sodium cromoglycate, tranilast, repirinast, amlexanone, ibudilast, ketotifen, terfenadine, mequitazine, azelastine, epinastine, ozagrel hydrochloride, pranlukast hydrate, seratrodast, dexamethasone, prednisolone hydrocolicone , Beclomethasone propionat
  • Non-narcotic analgesics such as pentazocine and buprenorphine hydrochloride.
  • Eye disease treatment drugs pilocarpine hydrochloride, distigmine bromide, ecothiopart iodide, timolol maleate, carteolol hydrochloride, phenylephrine hydrochloride, epinephrine, dorzolamide, isopropylunoprostone, latanoplast and the like.
  • Constipation / diarrhea therapeutic agent Carmellose sodium, lactulose, D-sorbitol, magnesium citrate, magnesium oxide, senna extract, sennoside, picosulfate sodium, bisacodyl, cisapride, itopride hydrochloride, loperamide hydrochloride and the like.
  • Osteoporosis therapeutic agent Alphacalcidol, calcitriol, estriol, elcatonin, salmon calcitonin, etidronate disodium, pamidronate disodium, alendronate sodium hydrate and the like.
  • Thyroid dysfunction therapeutic drug liothyronine sodium, propylthiouracil, thiamazole, potassium iodide, sodium iodide, levothyroxine sodium and the like.
  • Others Diasterine, megestrolacetic acid, falselogolin, prostaglandins and the like.
  • the administration time of the compound of the present invention and the concomitant drug is not limited, and the compound of the present invention and the concomitant drug may be administered to the administration subject at the same time or may be administered with a time difference.
  • the dose of the concomitant drug may be determined according to the dose used clinically, and can be appropriately selected depending on the administration subject, administration route, disease, combination and the like.
  • the administration form of the combination is not particularly limited as long as the compound of the present invention and the concomitant drug are combined at the time of administration. Examples of such administration forms include (1) administration of a single preparation obtained by simultaneously formulating the compound of the present invention and a concomitant drug, and (2) obtained by separately formulating the compound of the present invention and the concomitant drug.
  • the compounding ratio of the compound of the present invention and the concomitant drug in the concomitant drug of the present invention can be appropriately selected depending on the administration subject, administration route, disease and the like.
  • the content of the compound of the present invention in the concomitant drug of the present invention varies depending on the form of the preparation, but is usually about 0.01 to about 100% by weight, preferably about 0.1 to about 50% by weight based on the whole preparation. %, More preferably about 0.5 to about 20% by weight.
  • the content of the concomitant drug in the concomitant drug of the present invention varies depending on the form of the preparation, but is usually about 0.01 to about 100% by weight, preferably about 0.1 to about 50% by weight, based on the whole preparation, Preferably, it is about 0.5 to about 20% by weight.
  • the content of additives such as carriers in the combination agent of the present invention varies depending on the form of the preparation, but is usually about 1 to about 99.99% by weight, preferably about 10 to about 90% by weight, based on the whole preparation. It is. The same content may be used when the compound of the present invention and the concomitant drug are formulated separately.
  • the amount of the concomitant drug can be set as long as side effects do not become a problem.
  • the daily dose as a concomitant drug varies depending on the degree of symptoms, age of the subject, sex, weight, sensitivity difference, timing of administration, interval, nature of the pharmaceutical preparation, formulation, type, type of active ingredient, etc.
  • the amount of the drug is usually about 0.001 to about 2000 mg, preferably about 0.01 to about 500 mg, more preferably about 0.1 to about 100 mg per kg body weight of the mammal by oral administration. This is usually administered in 1 to 4 divided doses per day.
  • the compound of the present invention and the concomitant drug may be administered at the same time, or may be administered with a time difference.
  • the time difference varies depending on the active ingredient, dosage form, and administration method to be administered.
  • the concomitant drug when administering the concomitant drug first, within 1 minute to 3 days after administering the concomitant drug, preferably Examples include a method of administering the compound of the present invention within 10 minutes to 1 day, more preferably within 15 minutes to 1 hour.
  • the concomitant drug is administered within 1 minute to 1 day, preferably within 10 minutes to 6 hours, more preferably within 15 minutes to 1 hour after the administration of the compound of the present invention. Is mentioned.
  • room temperature usually indicates about 10 ° C. to about 35 ° C.
  • the ratio shown in the mixed solvent is a volume ratio unless otherwise specified. % Indicates% by weight unless otherwise specified.
  • silica gel column chromatography when it was described as basic, aminopropylsilane-bonded silica gel was used. The ratio of elution solvent indicates a volume ratio unless otherwise specified.
  • DMF N, N-dimethylformamide
  • THF tetrahydrofuran
  • DMSO Dimethyl sulfoxide
  • HATU O- (7-azabenzotriazol-1-yl) -N, N, N ', N',-tetramethyluronium hexafluorophosphate
  • TEA Triethylamine
  • DIEA N, N-diisopropylethylamine
  • CPME cyclopentyl methyl ether
  • Regulation M Molar concentration 1 H NMR (proton nuclear magnetic resonance spectrum) was measured by Fourier transform NMR. ACD / SpecManager (trade name) etc. was used for the analysis.
  • Example 1 3-((Benzoylamino) methyl) -N- (4- (5- (trifluoromethyl) -1,2,4-oxadiazol-3-yl) phenyl) morpholine-4-carboxamide
  • Step A tert- Butyl 3-((benzoylamino) methyl) morpholine-4-carboxylate tert-butyl 3- (aminomethyl) morpholine-4-carboxylate (370 mg) in THF (12 mL) and benzoyl chloride (0.199 mL) and TEA (0.286 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours and 30 minutes. The reaction mixture was diluted with water and extracted with ethyl acetate.
  • Step D) 3-((Benzoylamino) methyl) -N- (4- (5- (trifluoromethyl) -1,2,4-oxadiazol-3-yl) phenyl) morpholine-4-carboxamide N- (Morpholin-3-ylmethyl) benzamide (35 mg), 4-nitrophenyl (4- (5- (trifluoromethyl) -1,2,4-oxadiazol-3-yl) phenyl) carbamate (99 mg) And a mixed solution of DIEA (0.083 mL) in DMF (4 mL) was stirred at room temperature overnight. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • Example 2 2-((Benzoylamino) methyl) -N- (4- (5- (trifluoromethyl) -1,2,4-oxadiazol-3-yl) phenyl) piperidine-1-carboxamide Step of Example 1 In the same manner as A and B, N- (piperidin-2-ylmethyl) benzamide was synthesized using tert-butyl 2- (aminomethyl) piperidine-1-carboxylate to give 4-nitrophenyl (4- (5 Reaction with-(trifluoromethyl) -1,2,4-oxadiazol-3-yl) phenyl) carbamate gave the title compound.
  • Example 3 tert-butyl ((1-((4- (5- (trifluoromethyl) -1,2,4-oxadiazol-3-yl) phenyl) carbamoyl) piperidin-2-yl) methyl) carbamate 4-nitro Phenyl (4- (5- (trifluoromethyl) -1,2,4-oxadiazol-3-yl) phenyl) carbamate (2.08 g), tert-butyl (piperidin-2-ylmethyl) carbamate (1.19 g) And a mixture of TEA (2.20 mL) in N, N-dimethylacetamide (25.0 mL) was stirred at room temperature for 2 hours.
  • Example 4-60 Step A) 2- (Aminomethyl) -N- (4- (5- (trifluoromethyl) -1,2,4-oxadiazol-3-yl) phenyl) piperidine-1-carboxamide hydrochloride tert-butyl ((1-((4- (5- (trifluoromethyl) -1,2,4-oxadiazol-3-yl) phenyl) carbamoyl) piperidin-2-yl) methyl) carbamate (2.41 g) in methanol To a (10 mL) -ethyl acetate (8.0 mL) solution was added 4N hydrogen chloride-CPME solution (25.7 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours.
  • Process B 2- (aminomethyl) -N- (4- (5- (trifluoromethyl) -1,2,4-oxadiazol-3-yl) phenyl) piperidine-1-carboxamide hydrochloride and the corresponding carboxylic acid,
  • the compound of Example 4-60 was synthesized by condensation reaction using isocyanate or a derivative thereof.
  • Example 61 3-((((1-Methyl-1H-pyrazol-5-yl) carbonyl) amino) methyl) -N- (4- (5- (trifluoromethyl) -1,2,4-oxadiazole-3 -Yl) phenyl) morpholine-4-carboxamide
  • Step A) tert-butyl 3-((((1-methyl-1H-pyrazol-5-yl) carbonyl) amino) methyl) morpholine-4-carboxylate
  • reaction mixture was diluted with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and extracted with ethyl acetate.
  • the organic layer was washed with water and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and evaporated under reduced pressure.
  • the residue was purified by silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate) to give the title compound (756 mg).
  • Step B) 1-Methyl-N- (morpholin-3-ylmethyl) -1H-pyrazole-5-carboxamide hydrochloride tert-butyl 3-((((1-methyl-1H-pyrazol-5-yl) carbonyl) amino
  • methanol 10 mL
  • 4N hydrogen chloride-CPME solution 12.5 mL
  • the reaction mixture was concentrated to give the title compound (956 mg).
  • Step C) 3-((((((1-Methyl-1H-pyrazol-5-yl) carbonyl) amino) methyl) -N- (4- (5- (trifluoromethyl) -1,2,4-oxadi Azol-3-yl) phenyl) morpholine-4-carboxamide 4-nitrophenyl (4- (5- (trifluoromethyl) -1,2,4-oxadiazol-3-yl) phenyl) carbamate (789 mg) , 1-methyl-N- (morpholin-3-ylmethyl) -1H-pyrazole-5-carboxamide hydrochloride (521 mg) and TEA (1.12 mL) in N, N-dimethylacetamide solution (12.0 mL) Stir at room temperature for 2 hours.
  • Example 64 3-((Benzoylamino) methyl) -N- (5- (5- (trifluoromethyl) -1,2,4-oxadiazol-3-yl) pyridin-2-yl) morpholine-4-carboxamide step A) tert-butyl (5- (N′-hydroxycarbamimidoyl) pyridin-2-yl) carbamate tert-butyl (5-cyanopyridin-2-yl) carbamate (522 mg), 50% aqueous hydroxylamine solution ( 0.730 mL) and ethanol (10.0 mL) were stirred at 80 ° C. overnight. The reaction mixture was concentrated to give the title compound (593 mg).
  • methanol 12 mL
  • 4N hydrogen chloride-CPME solution 11.7 mL
  • the reaction mixture was stirred for 4 hours, further stirred at 50 ° C. for 4 hours, and stirred overnight at room temperature.
  • the reaction mixture was concentrated to give the title compound (421 mg).
  • Step D) 2,2,2-Trichloro-N- (5- (5- (trifluoromethyl) -1,2,4-oxadiazol-3-yl) pyridin-2-yl) acetamide 5- (5 -(Trifluoromethyl) -1,2,4-oxadiazol-3-yl) pyridin-2-amine hydrochloride (210 mg) and 4-nitrophenyl carbonochloridate (175 mg), pyridine (0.070 mL ), A mixture of TEA (0.121 mL) in THF (10 mL) was stirred at room temperature for 2 hours 30 minutes.
  • Example compounds are shown in the following table. MS in the table indicates actual measurement values.
  • Test example HDAC1 / 6 enzyme inhibition assay The full length HDAC1 and HDAC6 genes were transduced into Sf-9 insect cells, respectively, and HDAC1 enzyme and HDAC6 enzyme purified by GST affinity column were purchased from SignalChem. Using these enzymes, the enzyme inhibitory activity of HDAC1 and / or HDAC6 of the compounds of the present invention was evaluated. The enzyme was stored at -70 ° C before use. The HDAC1 or HDAC6 enzyme inhibitory activity of the compound of the present invention was measured by the following experimental method using an HDAC-Glo TM I / II Assay kit (manufactured by Promega).
  • HDAC9 Enzyme Inhibition Assay The full length HDAC9 gene was transduced into Sf-9 insect cells, purified with a Ni-NTA affinity column to prepare the enzyme, and evaluated for inhibition of HDAC9 enzyme activity. The enzyme was stored at -70 ° C before use. The HDAC9 enzyme inhibitory activity of the test compound was measured by the following experimental method using HDAC-Glo Class IIa (Promega). Add 2 ⁇ L of test compound diluted in assay buffer (24 mM Tris-HCl (pH 7.5), 1 mM MgCl 2 , 0.35 mM KCl, 135 mM NaCl, 0.6 mM Glutathione, 0.01% Tween-20) to a 384-well plate. did.
  • assay buffer 24 mM Tris-HCl (pH 7.5), 1 mM MgCl 2 , 0.35 mM KCl, 135 mM NaCl, 0.6 mM Glutathione, 0.01%
  • Formulation Example 1 (Manufacture of capsules) 1) 30 mg of the compound of Example 1 2) Fine powder cellulose 10 mg 3) Lactose 19 mg 4) Magnesium stearate 1 mg 60 mg total 1), 2), 3) and 4) are mixed and filled into gelatin capsules.
  • Formulation Example 2 Manufacture of tablets
  • the compound of the present invention has an HDAC inhibitory action (preferably a class II HDAC inhibitory action, more preferably a class IIa HDAC inhibitory action), and may be useful for the treatment of inflammatory diseases and the like.
  • HDAC inhibitory action preferably a class II HDAC inhibitory action, more preferably a class IIa HDAC inhibitory action

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Abstract

本発明は、ＨＤＡＣ阻害作用を有し、炎症性疾患等の治療に有用な複素環化合物及びそれを含有する医薬を提供する。　本発明は、式（Ｉ）：［式中、各記号は明細書中で定義した通りである。］で表される化合物またはその塩に関する。

Description

複素環化合物
　本発明は、ヒストン脱アセチル化酵素（本明細書中「ＨＤＡＣ」と略記する場合がある）阻害作用（好ましくはクラスＩＩ　ＨＤＡＣ阻害作用、さらに好ましくはクラスＩＩa　ＨＤＡＣ阻害作用）を有し、炎症性疾患等の治療に有用であり得る複素環化合物、それらを含有する医薬組成物などに関する。
（発明の背景）
　ＨＤＡＣは、ヒストンを脱アセチル化するタンパク質の総称で、主に細胞の核内において、遺伝子発現制御を行っている。ＨＤＡＣは、多くの種類があり、免疫、炎症、がん、神経系疾患など病態とも深く関連することが報告されている。ＨＤＡＣによる遺伝子発現調節は、細胞の種類や作用する標的タンパク質、あるいは細胞の環境にも依存している（非特許文献１）。
　ヒストンのアセチル化は遺伝子発現にとって重要な決定因子の一つである。一般的に、アセチル化は転写を亢進し、ヒストンの脱アセチル化は遺伝子発現を抑制する方向に働くことが知られている。ＨＤＡＣは、ヒストンをはじめとする標的タンパク質のリジン残基からアセチル基を除去する酵素の総称である。ＨＤＡＣファミリーは４種類のＨＤＡＣｓ（Ｃｌａｓｓ　Ｉ　ＨＤＡＣｓ（ＨＤＡＣ１、２、３、８）、Ｃｌａｓｓ　ＩＩ　ＨＤＡＣｓ（ＨＤＡＣ４、５、６、７、９、１０）、Ｃｌａｓｓ　ＩＩＩ　ＨＤＡＣｓ（ＳＩＲＴ１－７）、Ｃｌａｓｓ　ＩＶ　ＨＤＡＣ（ＨＤＡＣ１１））に分類されている。その中で、Ｃｌａｓｓ　Ｉ　ＨＤＡＣｓはユビキタスに発現し、主に核内に局在している。ヒストンに対する高い酵素活性を示し、ヒストンの修飾や転写リプレッサーとしての役割について広く研究されている。Ｃｌａｓｓ　ＩＩ　ＨＤＡＣはドメイン構造をもとに、ＩＩａ（ＨＤＡＣ４、５、７、９）およびＩＩｂ（ＨＤＡＣ６、１０）に分類されている。Ｃｌａｓｓ　ＩＩａ　ＨＤＡＣｓは転写因子と結合するＮ末ドメインおよび核輸送シグナルを持ったＣ末ドメインを有しており、核と細胞質を行き来することが可能である。他のＨＤＡＣｓとは異なり、比較的発現パターンが限局されている。例えば、ＨＤＡＣ５やＨＤＡＣ９は筋肉、心臓、脳に発現している。一方、Ｃｌａｓｓ　ＩＩｂ　ＨＤＡＣｓはＣｌａｓｓ　ＩＩａ　ＨＤＡＣｓとは異なり、脱アセチルドメインのタンデム構造を有しており、ＨＤＡＣ６は主に細胞質に発現している。ＨＤＡＣ６の標的分子は細胞骨格系のタンパク質であるα－ｔｕｂｕｌｉｎやｃｏｒｔａｃｔｉｎなどが報告されている。低分子のＨＤＡＣ阻害薬は細胞増殖阻害、分化やアポトーシスといった様々な細胞反応を引き起こすことが知られており、現在、ＳＡＨＡ（ｖｏｒｉｎｏｓｔａｔ）やＦＫ２２８（ｒｏｍｉｄｅｐｓｉｎ）といったＨＤＡＣ阻害薬はＴ細胞性の悪性リンパ腫を適応として臨床で使用されている。また、ＨＤＡＣ阻害薬は、いくつかの炎症性疾患の動物モデル、例えば、関節炎、炎症性腸疾患、ＧｖＨＤ、セプシスなどのモデルにおいても効果が報告されている（非特許文献１、２および３）。
　ＨＤＡＣ阻害薬であるｖｏｒｉｎｏｓｔａｔやｔｒｉｃｈｏｓｔａｔｉｎ　Ａは、関節炎モデル、腸炎モデル、ＧｖＨＤモデルをはじめとする様々な自己免疫性疾患あるいは炎症性疾患動物モデルなどにおいて、病態の症状改善や保護作用などの作用を示すことが報告されている（非特許文献４ないし７参照）。また、ＨＤＡＣ６阻害薬であるｔｕｂａｃｉｎは、実験的腸炎モデルにおいて、制御性Ｔ細胞の抑制作用を増強し、Ｔ細胞依存的な免疫反応を抑制することが報告されている（非特許文献８）。以上のことから、ＨＤＡＣ阻害薬および／またはＨＤＡＣ６阻害薬は、炎症性腸疾患、関節リウマチ、乾癬、シェーグレン症候群、ベーチェット病、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス等の様々な自己免疫疾患および／または炎症性疾患、ＧｖＨＤなどの治療薬となり得る（非特許文献２および９）。
　また、ＨＤＡＣはｔｕｍｏｒ　ｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒ　ｇｅｎｅやｏｎｃｏｇｅｎｅの活性を調節することから、腫瘍形成に重要な役割を担っている。例えば、前立腺がん、大腸がん、乳がん、肺がん、肝がんや胃がんなどにおいて、それぞれのＨＤＡＣの過剰発現は、ｄｉｓｅａｓｅ－ｆｒｅｅ　ｓｕｒｖｉｖａｌやｏｖｅｒａｌｌ　ｓｕｒｖｉｖａｌの低下と相関することが報告されている（非特許文献３）。それゆえ、固形がんや血液腫瘍の標的分子として開発が進められている。これまでに、ＨＤＡＣ阻害薬であるｖｏｒｉｎｏｓｔａｔやｒｏｍｉｄｅｐｓｉｎはＴ細胞の悪性リンパ腫の治療薬としてＦＤＡから承認されており、複数のＨＤＡＣ阻害薬が前臨床および臨床試験中である（非特許文献１０）。また、ＨＤＡＣ６阻害薬であるＡＣＹ－１２１５は、ｂｏｒｔｅｚｏｍｉｂと併用することで、多発性骨髄腫モデル動物において腫瘍増殖の抑制あるいは生存延長作用を有することが報告されている（非特許文献１１）。よって、ＨＤＡＣ阻害薬および／またはＨＤＡＣ６阻害薬は多発性骨髄腫、白血病、子宮平滑筋肉腫、前立腺がん、悪液質、骨髄線維症等のがんの治療薬になり得る。
　一方、ＨＤＡＣ阻害薬であるｖｏｒｉｎｏｓｔａｔやバルプロ酸は、例えば、アルツハイマー病モデルやハンチントン病モデルなどの動物モデルにおいて、それぞれ、空間記憶の改善や運動機能の亢進などの作用を示すことが報告されている（非特許文献１２）。また、ＨＤＡＣ６阻害薬であるＡＣＹ－７３８やＡＣＹ－７７５は、尾懸垂試験などの行動薬理学的試験において、有意な抗うつ作用を示すことが報告されている（非特許文献１３）。ＨＤＡＣ６はアルツハイマー病に深く関連するｔａｕの恒常性維持および微小管の安定性に関与するアミロイドβの調節にも重要な役割を担っていることが報告されており、ＨＤＡＣ６ノックアウトマウスおよびアルツハイマー病マウスモデルであるＡＰＰＰＳ１－２１マウスを用いた水迷路試験において、ＨＤＡＣ６の抑制は神経変性マウスモデルにおいて記憶を改善することが報告されている（非特許文献１４および１５）。以上のことからＨＤＡＣ阻害薬および／またはＨＤＡＣ６阻害剤は、神経変性疾患を含む中枢神経系疾患治療薬となり得る。
　複素環化合物としては、例えば、以下が挙げられる。
（１）特許文献１および特許文献２には、ＨＤＡＣ（ＨＤＡＣ９）阻害剤であり、2型糖尿病、冠動脈疾患等の治療に有効な、下記式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
［式中、各記号は当該文献中に記載のとおりである。］
で示される化合物が開示されている。
（２）特許文献３には、ＨＤＡＣ（ＨＤＡＣ９）阻害剤であり、2型糖尿病、冠動脈疾患等の治療に有効な、下記式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
［式中、各記号は当該文献中に記載のとおりである。］
で示される化合物が開示されている。
（３）特許文献４には、Ｃｌａｓｓ　ＩＩａ　ＨＤＡＣ（ＨＤＡＣ４、ＨＤＡＣ５、ＨＤＡＣ７、ＨＤＡＣ９）阻害剤であり、糖尿病・代謝性疾患、神経変性疾患等の治療に有効な、下記式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
［式中、各記号は当該文献中に記載のとおりである。］
で示される化合物が開示されている。
ＷＯ２０１１／０８８１９２ ＷＯ２０１３／００９８２７ ＷＯ２０１３／０６６８３５ ＷＯ２０１３／０８０１２０
Nature Reviews Genetics 10, 32-42 (2009). Trend in Immunology 32, 335-343 (2011). J Clin Invest 124, 30-39 (2014). Mol Ther 8, 707-717 (2003). J Immunol 176, 5015-5022 (2006). Br J Pharmacol 150, 862-872 (2007). Proc Natl Acad Sci USA 105, 4796-4801 (2008). Mol Cell Biol 31, 2066-2078 (2011). Ann Rheum Dis 71, i46-i54 (2011). Nature Review Clinical Oncology 10, 256-266 (2013). Blood 119, 2579-2589 (2012). Trend in Neuroscience 32, 591-601 (2009). Neuropsychopharmacology 39, 389-400 (2014). EMBO Mol Med 5, 52-63 (2013). Journal of Medicinal Chemistry 56, 6297-6313 (2013).
　本発明の目的は、ＨＤＡＣ阻害作用を有し、炎症性疾患等の治療に有用な複素環化合物、及びそれを含有する医薬組成物を提供することである。
　本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、下記の式（Ｉ）で示される化合物が、優れたＨＤＡＣ阻害作用（好ましくはクラスＩＩ　ＨＤＡＣ阻害作用、さらに好ましくはクラスＩＩａ　ＨＤＡＣ阻害作用）を有することを見出し、本発明を完成するに至った。
　すなわち、本発明は以下の通りである。
［１］　式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
［式中、
環Ａは、さらに置換されていてもよい５または６員芳香環を、
環Ｂは、さらに置換されていてもよい含窒素複素環を、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素原子または置換基を示す。］
で表される化合物またはその塩（以下、化合物（Ｉ）と称する場合がある）。
［２］
　Ｒ１が、水素原子であり；
　Ｒ２が、
(1) 置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、
(2) 置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基、
(3) 置換されていてもよいＣ６－１４アリール基、
(4) 置換されていてもよいＣ７－１６アラルキル基、
(5) 置換されていてもよい５ないし１４員の芳香族複素環基、
(6) 置換されていてもよい３ないし１４員の非芳香族複素環基、
(7) 置換されていてもよいモノ－またはジ－Ｃ６－１４アリールアミノ基、または
(8) 置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基
であり；かつ
　Ｒ３が、水素原子である、
上記［１］記載の化合物またはその塩。
［３］
　環Ａが、ベンゼン環またはピリジン環であり；
　環Ｂが、モルホリン環またはピペリジン環であり；
　Ｒ１が、水素原子であり；
　Ｒ２が、
(1) １ないし３個の５ないし１４員の芳香族複素環基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、
(2) Ｃ３－１０シクロアルキル基、
(3)(a) ハロゲン原子、
　 (b) ヒドロキシ基、
　 (c) シアノ基、
　 (d) ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル基、
　 (e) Ｃ１－６アルコキシ基、
　 (f) Ｃ６－１４アリール基、
　 (g) カルバモイル基、および
　 (h) モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキルアミノ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６－１４アリール基、
(4) Ｃ７－１６アラルキル基、
(5)(a) ヒドロキシ基、および
　 (b) ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５ないし１４員の芳香族複素環基、
(6)(a) Ｃ１－６アルキル基、および 
　 (b) Ｃ１－６アルキル－カルボニル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい３ないし１４員の非芳香族複素環基、
(7) モノ－またはジ－Ｃ６－１４アリールアミノ基、または
(8) Ｃ１－６アルコキシ基
であり；かつ
　Ｒ３が、水素原子である、
上記［１］記載の化合物またはその塩。
［４］　環Ｂがさらに置換されていてもよいモルホリン環である、上記［１］記載の化合物またはその塩。
［５］
　環Ａが、ベンゼン環またはピリジン環であり；
　環Ｂが、モルホリン環であり；
　Ｒ１が、水素原子であり；
　Ｒ２が、
(1) フェニル基、または
(2) １ないし３個のＣ１－６アルキル基で置換されていてもよいピラゾリル基
であり；かつ
　Ｒ３が、水素原子である、
上記［１］記載の化合物またはその塩。
［６］　3-((ベンゾイルアミノ)メチル)-N-(4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)モルホリン-4-カルボキサミド、またはその塩。
［７］　(3R)-3-((((1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)カルボニル)アミノ)メチル)-N-(4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)モルホリン-4-カルボキサミド、またはその塩。
［８］　3-((ベンゾイルアミノ)メチル)-N-(5-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル)モルホリン-4-カルボキサミド、またはその塩。
［９］　上記［１］記載の化合物またはその塩を含有してなる医薬。
［１０］　ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤である、上記［９］記載の医薬。
［１１］　炎症性疾患の予防または治療剤である、上記［９］記載の医薬。
［１２］　炎症性疾患の予防または治療に使用するための、上記［１］記載の化合物またはその塩。
［１３］　上記［１］記載の化合物またはその塩を哺乳動物に有効量投与することを特徴とする、該哺乳動物におけるヒストン脱アセチル化酵素阻害方法。
［１４］　上記［１］記載の化合物またはその塩を哺乳動物に有効量投与することを特徴とする、該哺乳動物における炎症性疾患の予防または治療方法。
［１５］　炎症性疾患の予防または治療剤を製造するための、上記［１］記載の化合物またはその塩の使用。
　化合物（Ｉ）は、ＨＤＡＣ阻害作用（好ましくはクラスＩＩ　ＨＤＡＣ阻害作用、さらに好ましくはクラスＩＩａ　ＨＤＡＣ阻害作用）を有し、炎症性疾患等の治療に有用であり得る。
（発明の詳細な説明）
　以下に、本発明を詳細に説明する。
　以下、本明細書中で用いられる各置換基の定義について詳述する。特記しない限り各置換基は以下の定義を有する。
　本明細書中、「ハロゲン原子」としては、例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられる。
　本明細書中、「Ｃ１－６アルキル基」としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１－エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１－ジメチルブチル、２，２－ジメチルブチル、３，３－ジメチルブチル、２－エチルブチルが挙げられる。
　本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１－６アルキル基が挙げられる。具体例としては、メチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、エチル、２－ブロモエチル、２，２，２－トリフルオロエチル、テトラフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、プロピル、２，２―ジフルオロプロピル、３，３，３－トリフルオロプロピル、イソプロピル、ブチル、４，４，４－トリフルオロブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、５，５，５－トリフルオロペンチル、ヘキシル、６，６，６－トリフルオロヘキシルが挙げられる。
　本明細書中、「Ｃ２－６アルケニル基」としては、例えば、エテニル、１－プロペニル、２－プロペニル、２－メチル－１－プロペニル、１－ブテニル、２－ブテニル、３－ブテニル、３－メチル－２－ブテニル、１－ペンテニル、２－ペンテニル、３－ペンテニル、４－ペンテニル、４－メチル－３－ペンテニル、１－ヘキセニル、３－ヘキセニル、５－ヘキセニルが挙げられる。
　本明細書中、「Ｃ２－６アルキニル基」としては、例えば、エチニル、１－プロピニル、２－プロピニル、１－ブチニル、２－ブチニル、３－ブチニル、１－ペンチニル、２－ペンチニル、３－ペンチニル、４－ペンチニル、１－ヘキシニル、２－ヘキシニル、３－ヘキシニル、４－ヘキシニル、５－ヘキシニル、４－メチル－２－ペンチニルが挙げられる。
　本明細書中、「Ｃ３－１０シクロアルキル基」としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、アダマンチルが挙げられる。
　本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ３－１０シクロアルキル基が挙げられる。具体例としては、シクロプロピル、２，２－ジフルオロシクロプロピル、２，３－ジフルオロシクロプロピル、シクロブチル、ジフルオロシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルが挙げられる。
　本明細書中、「Ｃ３－１０シクロアルケニル基」としては、例えば、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニルが挙げられる。
　本明細書中、「Ｃ６－１４アリール基」としては、例えば、フェニル、１－ナフチル、２－ナフチル、１－アントリル、２－アントリル、９－アントリルが挙げられる。
　本明細書中、「Ｃ７－１６アラルキル基」としては、例えば、ベンジル、フェネチル、ナフチルメチル、フェニルプロピルが挙げられる。
　本明細書中、「Ｃ１－６アルコキシ基」としては、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシが挙げられる。
　本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルコキシ基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１－６アルコキシ基が挙げられる。具体例としては、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、２，２，２－トリフルオロエトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、４，４，４－トリフルオロブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシが挙げられる。
　本明細書中、「Ｃ３－１０シクロアルキルオキシ基」としては、例えば、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシ、シクロオクチルオキシが挙げられる。
　本明細書中、「Ｃ１－６アルキルチオ基」としては、例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、ｓｅｃ－ブチルチオ、ｔｅｒｔ－ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオが挙げられる。
　本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキルチオ基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１－６アルキルチオ基が挙げられる。具体例としては、メチルチオ、ジフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、４，４，４－トリフルオロブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオが挙げられる。
　本明細書中、「Ｃ１－６アルキル－カルボニル基」としては、例えば、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、２－メチルプロパノイル、ペンタノイル、３－メチルブタノイル、２－メチルブタノイル、２，２－ジメチルプロパノイル、ヘキサノイル、ヘプタノイルが挙げられる。
　本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニル基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１－６アルキル－カルボニル基が挙げられる。具体例としては、アセチル、クロロアセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、プロパノイル、ブタノイル、ペンタノイル、ヘキサノイルが挙げられる。
　本明細書中、「Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基」としては、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｓｅｃ－ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニルが挙げられる。
　本明細書中、「Ｃ６－１４アリール－カルボニル基」としては、例えば、ベンゾイル、１－ナフトイル、２－ナフトイルが挙げられる。
　本明細書中、「Ｃ７－１６アラルキル－カルボニル基」としては、例えば、フェニルアセチル、フェニルプロピオニルが挙げられる。
　本明細書中、「５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基」としては、例えば、ニコチノイル、イソニコチノイル、テノイル、フロイルが挙げられる。
　本明細書中、「３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基」としては、例えば、モルホリニルカルボニル、ピペリジニルカルボニル、ピロリジニルカルボニルが挙げられる。
　本明細書中、「モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基」としては、例えば、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、Ｎ－エチル－Ｎ－メチルカルバモイルが挙げられる。
　本明細書中、「モノ－またはジ－Ｃ７－１６アラルキル－カルバモイル基」としては、例えば、ベンジルカルバモイル、フェネチルカルバモイルが挙げられる。
　本明細書中、「Ｃ１－６アルキルスルホニル基」としては、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、ｓｅｃ－ブチルスルホニル、ｔｅｒｔ－ブチルスルホニルが挙げられる。
　本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキルスルホニル基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１－６アルキルスルホニル基が挙げられる。具体例としては、メチルスルホニル、ジフルオロメチルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、４，４，４－トリフルオロブチルスルホニル、ペンチルスルホニル、ヘキシルスルホニルが挙げられる。
　本明細書中、「Ｃ６－１４アリールスルホニル基」としては、例えば、フェニルスルホニル、１－ナフチルスルホニル、２－ナフチルスルホニルが挙げられる。
　本明細書中、「置換基」としては、例えば、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、アシル基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよいチオカルバモイル基、置換されていてもよいスルファモイル基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいスルファニル（ＳＨ）基、置換されていてもよいシリル基が挙げられる。
　本明細書中、「炭化水素基」（「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」を含む）としては、例えば、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－６アルキニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ３－１０シクロアルケニル基、Ｃ６－１４アリール基、Ｃ７－１６アラルキル基が挙げられる。
　本明細書中、「置換されていてもよい炭化水素基」としては、例えば、下記の置換基群Ａから選ばれる置換基を有していてもよい炭化水素基が挙げられる。
［置換基群Ａ］
（１）ハロゲン原子、
（２）ニトロ基、
（３）シアノ基、
（４）オキソ基、
（５）ヒドロキシ基、
（６）ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、
（７）Ｃ６－１４アリールオキシ基（例、フェノキシ、ナフトキシ）、
（８）Ｃ７－１６アラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ）、
（９）５ないし１４員芳香族複素環オキシ基（例、ピリジルオキシ）、
（１０）３ないし１４員非芳香族複素環オキシ基（例、モルホリニルオキシ、ピペリジニルオキシ）、
（１１）Ｃ１－６アルキル－カルボニルオキシ基（例、アセトキシ、プロパノイルオキシ）、
（１２）Ｃ６－１４アリール－カルボニルオキシ基（例、ベンゾイルオキシ、１－ナフトイルオキシ、２－ナフトイルオキシ）、
（１３）Ｃ１－６アルコキシ－カルボニルオキシ基（例、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ、ブトキシカルボニルオキシ）、
（１４）モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイルオキシ基（例、メチルカルバモイルオキシ、エチルカルバモイルオキシ、ジメチルカルバモイルオキシ、ジエチルカルバモイルオキシ）、
（１５）Ｃ６－１４アリール－カルバモイルオキシ基（例、フェニルカルバモイルオキシ、ナフチルカルバモイルオキシ）、
（１６）５ないし１４員芳香族複素環カルボニルオキシ基（例、ニコチノイルオキシ）、
（１７）３ないし１４員非芳香族複素環カルボニルオキシ基（例、モルホリニルカルボニルオキシ、ピペリジニルカルボニルオキシ）、
（１８）ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキルスルホニルオキシ基（例、メチルスルホニルオキシ、トリフルオロメチルスルホニルオキシ）、
（１９）Ｃ１－６アルキル基で置換されていてもよいＣ６－１４アリールスルホニルオキシ基（例、フェニルスルホニルオキシ、トルエンスルホニルオキシ）、
（２０）ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキルチオ基、
（２１）５ないし１４員芳香族複素環基、
（２２）３ないし１４員非芳香族複素環基、
（２３）ホルミル基、
（２４）カルボキシ基、
（２５）ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニル基、
（２６）Ｃ６－１４アリール－カルボニル基、
（２７）５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、
（２８）３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、
（２９）Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、
（３０）Ｃ６－１４アリールオキシ－カルボニル基（例、フェニルオキシカルボニル、１－ナフチルオキシカルボニル、２－ナフチルオキシカルボニル）、
（３１）Ｃ７－１６アラルキルオキシ－カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル）、
（３２）カルバモイル基、
（３３）チオカルバモイル基、
（３４）モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基、
（３５）Ｃ６－１４アリール－カルバモイル基（例、フェニルカルバモイル）、
（３６）５ないし１４員芳香族複素環カルバモイル基（例、ピリジルカルバモイル、チエニルカルバモイル）、
（３７）３ないし１４員非芳香族複素環カルバモイル基（例、モルホリニルカルバモイル、ピペリジニルカルバモイル）、
（３８）ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキルスルホニル基、
（３９）Ｃ６－１４アリールスルホニル基、
（４０）５ないし１４員芳香族複素環スルホニル基（例、ピリジルスルホニル、チエニルスルホニル）、
（４１）ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキルスルフィニル基、
（４２）Ｃ６－１４アリールスルフィニル基（例、フェニルスルフィニル、１－ナフチルスルフィニル、２－ナフチルスルフィニル）、
（４３）５ないし１４員芳香族複素環スルフィニル基（例、ピリジルスルフィニル、チエニルスルフィニル）、
（４４）アミノ基、
（４５）モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキルアミノ基（例、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジブチルアミノ、Ｎ－エチル－Ｎ－メチルアミノ）、
（４６）モノ－またはジ－Ｃ６－１４アリールアミノ基（例、フェニルアミノ）、
（４７）５ないし１４員芳香族複素環アミノ基（例、ピリジルアミノ）、
（４８）Ｃ７－１６アラルキルアミノ基（例、ベンジルアミノ）、
（４９）ホルミルアミノ基、
（５０）Ｃ１－６アルキル－カルボニルアミノ基（例、アセチルアミノ、プロパノイルアミノ、ブタノイルアミノ）、
（５１）（Ｃ１－６アルキル）（Ｃ１－６アルキル－カルボニル）アミノ基（例、Ｎ－アセチル－Ｎ－メチルアミノ）、
（５２）Ｃ６－１４アリール－カルボニルアミノ基（例、フェニルカルボニルアミノ、ナフチルカルボニルアミノ）、
（５３）Ｃ１－６アルコキシ－カルボニルアミノ基（例、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ、ブトキシカルボニルアミノ、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）、
（５４）Ｃ７－１６アラルキルオキシ－カルボニルアミノ基（例、ベンジルオキシカルボニルアミノ）、
（５５）Ｃ１－６アルキルスルホニルアミノ基（例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ）、
（５６）Ｃ１－６アルキル基で置換されていてもよいＣ６－１４アリールスルホニルアミノ基（例、フェニルスルホニルアミノ、トルエンスルホニルアミノ）、
（５７）ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル基、
（５８）Ｃ２－６アルケニル基、
（５９）Ｃ２－６アルキニル基、
（６０）Ｃ３－１０シクロアルキル基、
（６１）Ｃ３－１０シクロアルケニル基、及び
（６２）Ｃ６－１４アリール基。
　「置換されていてもよい炭化水素基」における上記置換基の数は、例えば、１ないし５個、好ましくは１ないし３個である。置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
　本明細書中、「複素環基」（「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」を含む）としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、(i)芳香族複素環基、(ii)非芳香族複素環基および(iii)７ないし１０員複素架橋環基が挙げられる。
　本明細書中、「芳香族複素環基」（「５ないし１４員芳香族複素環基」を含む）としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する５ないし１４員（好ましくは５ないし１０員）の芳香族複素環基が挙げられる。
　該「芳香族複素環基」の好適な例としては、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、１，２，４－オキサジアゾリル、１，３，４－オキサジアゾリル、１，２，４－チアジアゾリル、１，３，４－チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニルなどの５ないし６員単環式芳香族複素環基；
ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾピリジニル、チエノピリジニル、フロピリジニル、ピロロピリジニル、ピラゾロピリジニル、オキサゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、イミダゾピラジニル、イミダゾピリミジニル、チエノピリミジニル、フロピリミジニル、ピロロピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、オキサゾロピリミジニル、チアゾロピリミジニル、ピラゾロトリアジニル、ナフト［２，３－ｂ］チエニル、フェノキサチイニル、インドリル、イソインドリル、１Ｈ－インダゾリル、プリニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、カルバゾリル、β－カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニルなどの８ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）芳香族複素環基が挙げられる。
　本明細書中、「非芳香族複素環基」（「３ないし１４員非芳香族複素環基」を含む）としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する３ないし１４員（好ましくは４ないし１０員）の非芳香族複素環基が挙げられる。
　該「非芳香族複素環基」の好適な例としては、アジリジニル、オキシラニル、チイラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロフラニル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、テトラヒドロイソチアゾリル、テトラヒドロオキサゾリル、テトラヒドロイソオキサゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロチオピラニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロピリダジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、アゼパニル、ジアゼパニル、アゼピニル、オキセパニル、アゾカニル、ジアゾカニルなどの３ないし８員単環式非芳香族複素環基；
ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾチアゾリル、ジヒドロベンゾイソチアゾリル、ジヒドロナフト［２，３－ｂ］チエニル、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリル、４Ｈ－キノリジニル、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロチエノ［２，３－ｃ］ピリジニル、テトラヒドロベンゾアゼピニル、テトラヒドロキノキサリニル、テトラヒドロフェナントリジニル、ヘキサヒドロフェノチアジニル、ヘキサヒドロフェノキサジニル、テトラヒドロフタラジニル、テトラヒドロナフチリジニル、テトラヒドロキナゾリニル、テトラヒドロシンノリニル、テトラヒドロカルバゾリル、テトラヒドロ－β－カルボリニル、テトラヒドロアクリジニル、テトラヒドロフェナジニル、テトラヒドロチオキサンテニル、オクタヒドロイソキノリルなどの９ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）非芳香族複素環基が挙げられる。
　本明細書中、「７ないし１０員複素架橋環基」の好適な例としては、キヌクリジニル、７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニルが挙げられる。
　本明細書中、「含窒素複素環基」としては、「複素環基」のうち、環構成原子として少なくとも１個以上の窒素原子を含有するものが挙げられる。
　本明細書中、「置換されていてもよい複素環基」としては、例えば、前記した置換基群Ａから選ばれる置換基を有していてもよい複素環基が挙げられる。
　「置換されていてもよい複素環基」における置換基の数は、例えば、１ないし３個である。置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
　本明細書中、「アシル基」としては、例えば、「ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基およびカルバモイル基から選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ３－１０シクロアルケニル基、Ｃ６－１４アリール基、Ｃ７－１６アラルキル基、５ないし１４員芳香族複素環基および３ないし１４員非芳香族複素環基から選ばれる１または２個の置換基」をそれぞれ有していてもよい、ホルミル基、カルボキシ基、カルバモイル基、チオカルバモイル基、スルフィノ基、スルホ基、スルファモイル基、ホスホノ基が挙げられる。
　また、「アシル基」としては、炭化水素－スルホニル基、複素環－スルホニル基、炭化水素－スルフィニル基、複素環－スルフィニル基も挙げられる。
　ここで、炭化水素－スルホニル基とは、炭化水素基が結合したスルホニル基を、複素環－スルホニル基とは、複素環基が結合したスルホニル基を、炭化水素－スルフィニル基とは、炭化水素基が結合したスルフィニル基を、複素環－スルフィニル基とは、複素環基が結合したスルフィニル基を、それぞれ意味する。
　「アシル基」の好適な例としては、ホルミル基、カルボキシ基、Ｃ１－６アルキル－カルボニル基、Ｃ２－６アルケニル－カルボニル基（例、クロトノイル）、Ｃ３－１０シクロアルキル－カルボニル基（例、シクロブタンカルボニル、シクロペンタンカルボニル、シクロヘキサンカルボニル、シクロヘプタンカルボニル）、Ｃ３－１０シクロアルケニル－カルボニル基（例、２－シクロヘキセンカルボニル）、Ｃ６－１４アリール－カルボニル基、Ｃ７－１６アラルキル－カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、Ｃ６－１４アリールオキシ－カルボニル基（例、フェニルオキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニル）、Ｃ７－１６アラルキルオキシ－カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル）、カルバモイル基、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基、モノ－またはジ－Ｃ２－６アルケニル－カルバモイル基（例、ジアリルカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ３－１０シクロアルキル－カルバモイル基（例、シクロプロピルカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ６－１４アリール－カルバモイル基（例、フェニルカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ７－１６アラルキル－カルバモイル基、５ないし１４員芳香族複素環カルバモイル基（例、ピリジルカルバモイル）、チオカルバモイル基、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－チオカルバモイル基（例、メチルチオカルバモイル、Ｎ－エチル－Ｎ－メチルチオカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ２－６アルケニル－チオカルバモイル基（例、ジアリルチオカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ３－１０シクロアルキル－チオカルバモイル基（例、シクロプロピルチオカルバモイル、シクロヘキシルチオカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ６－１４アリール－チオカルバモイル基（例、フェニルチオカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ７－１６アラルキル－チオカルバモイル基（例、ベンジルチオカルバモイル、フェネチルチオカルバモイル）、５ないし１４員芳香族複素環チオカルバモイル基（例、ピリジルチオカルバモイル）、スルフィノ基、Ｃ１－６アルキルスルフィニル基（例、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル）、スルホ基、Ｃ１－６アルキルスルホニル基、Ｃ６－１４アリールスルホニル基、ホスホノ基、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキルホスホノ基（例、ジメチルホスホノ、ジエチルホスホノ、ジイソプロピルホスホノ、ジブチルホスホノ）が挙げられる。
　本明細書中、「置換されていてもよいアミノ基」としては、例えば、置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ６－１４アリール基、Ｃ７－１６アラルキル基、Ｃ１－６アルキル－カルボニル基、Ｃ６－１４アリール－カルボニル基、Ｃ７－１６アラルキル－カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基、モノ－またはジ－Ｃ７－１６アラルキル－カルバモイル基、Ｃ１－６アルキルスルホニル基およびＣ６－１４アリールスルホニル基から選ばれる１または２個の置換基」を有していてもよいアミノ基が挙げられる。
　置換されていてもよいアミノ基の好適な例としては、アミノ基、モノ－またはジ－（ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル）アミノ基（例、メチルアミノ、トリフルオロメチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、プロピルアミノ、ジブチルアミノ）、モノ－またはジ－Ｃ２－６アルケニルアミノ基（例、ジアリルアミノ）、モノ－またはジ－Ｃ３－１０シクロアルキルアミノ基（例、シクロプロピルアミノ、シクロヘキシルアミノ）、モノ－またはジ－Ｃ６－１４アリールアミノ基（例、フェニルアミノ）、モノ－またはジ－Ｃ７－１６アラルキルアミノ基（例、ベンジルアミノ、ジベンジルアミノ）、モノ－またはジ－（ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル）－カルボニルアミノ基（例、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ）、モノ－またはジ－Ｃ６－１４アリール－カルボニルアミノ基（例、ベンゾイルアミノ）、モノ－またはジ－Ｃ７－１６アラルキル－カルボニルアミノ基（例、ベンジルカルボニルアミノ）、モノ－またはジ－５ないし１４員芳香族複素環カルボニルアミノ基（例、ニコチノイルアミノ、イソニコチノイルアミノ）、モノ－またはジ－３ないし１４員非芳香族複素環カルボニルアミノ基（例、ピペリジニルカルボニルアミノ）、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルコキシ－カルボニルアミノ基（例、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）、５ないし１４員芳香族複素環アミノ基（例、ピリジルアミノ）、カルバモイルアミノ基、（モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル）アミノ基（例、メチルカルバモイルアミノ）、（モノ－またはジ－Ｃ７－１６アラルキル－カルバモイル）アミノ基（例、ベンジルカルバモイルアミノ）、Ｃ１－６アルキルスルホニルアミノ基（例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ）、Ｃ６－１４アリールスルホニルアミノ基（例、フェニルスルホニルアミノ）、（Ｃ１－６アルキル）（Ｃ１－６アルキル－カルボニル）アミノ基（例、Ｎ－アセチル－Ｎ－メチルアミノ）、（Ｃ１－６アルキル）（Ｃ６－１４アリール－カルボニル）アミノ基（例、Ｎ－ベンゾイル－Ｎ－メチルアミノ）が挙げられる。
　本明細書中、「置換されていてもよいカルバモイル基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ６－１４アリール基、Ｃ７－１６アラルキル基、Ｃ１－６アルキル－カルボニル基、Ｃ６－１４アリール－カルボニル基、Ｃ７－１６アラルキル－カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基およびモノ－またはジ－Ｃ７－１６アラルキル－カルバモイル基から選ばれる１または２個の置換基」を有していてもよいカルバモイル基が挙げられる。
　置換されていてもよいカルバモイル基の好適な例としては、カルバモイル基、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基、モノ－またはジ－Ｃ２－６アルケニル－カルバモイル基（例、ジアリルカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ３－１０シクロアルキル－カルバモイル基（例、シクロプロピルカルバモイル、シクロヘキシルカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ６－１４アリール－カルバモイル基（例、フェニルカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ７－１６アラルキル－カルバモイル基、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルボニル－カルバモイル基（例、アセチルカルバモイル、プロピオニルカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ６－１４アリール－カルボニル－カルバモイル基（例、ベンゾイルカルバモイル）、５ないし１４員芳香族複素環カルバモイル基（例、ピリジルカルバモイル）が挙げられる。
　本明細書中、「置換されていてもよいチオカルバモイル基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ６－１４アリール基、Ｃ７－１６アラルキル基、Ｃ１－６アルキル－カルボニル基、Ｃ６－１４アリール－カルボニル基、Ｃ７－１６アラルキル－カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基およびモノ－またはジ－Ｃ７－１６アラルキル－カルバモイル基から選ばれる１または２個の置換基」を有していてもよいチオカルバモイル基が挙げられる。
　置換されていてもよいチオカルバモイル基の好適な例としては、チオカルバモイル基、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－チオカルバモイル基（例、メチルチオカルバモイル、エチルチオカルバモイル、ジメチルチオカルバモイル、ジエチルチオカルバモイル、Ｎ－エチル－Ｎ－メチルチオカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ２－６アルケニル－チオカルバモイル基（例、ジアリルチオカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ３－１０シクロアルキル－チオカルバモイル基（例、シクロプロピルチオカルバモイル、シクロヘキシルチオカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ６－１４アリール－チオカルバモイル基（例、フェニルチオカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ７－１６アラルキル－チオカルバモイル基（例、ベンジルチオカルバモイル、フェネチルチオカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルボニル－チオカルバモイル基（例、アセチルチオカルバモイル、プロピオニルチオカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ６－１４アリール－カルボニル－チオカルバモイル基（例、ベンゾイルチオカルバモイル）、５ないし１４員芳香族複素環チオカルバモイル基（例、ピリジルチオカルバモイル）が挙げられる。
　本明細書中、「置換されていてもよいスルファモイル基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ６－１４アリール基、Ｃ７－１６アラルキル基、Ｃ１－６アルキル－カルボニル基、Ｃ６－１４アリール－カルボニル基、Ｃ７－１６アラルキル－カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基およびモノ－またはジ－Ｃ７－１６アラルキル－カルバモイル基から選ばれる１または２個の置換基」を有していてもよいスルファモイル基が挙げられる。
　置換されていてもよいスルファモイル基の好適な例としては、スルファモイル基、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－スルファモイル基（例、メチルスルファモイル、エチルスルファモイル、ジメチルスルファモイル、ジエチルスルファモイル、Ｎ－エチル－Ｎ－メチルスルファモイル）、モノ－またはジ－Ｃ２－６アルケニル－スルファモイル基（例、ジアリルスルファモイル）、モノ－またはジ－Ｃ３－１０シクロアルキル－スルファモイル基（例、シクロプロピルスルファモイル、シクロヘキシルスルファモイル）、モノ－またはジ－Ｃ６－１４アリール－スルファモイル基（例、フェニルスルファモイル）、モノ－またはジ－Ｃ７－１６アラルキル－スルファモイル基（例、ベンジルスルファモイル、フェネチルスルファモイル）、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルボニル－スルファモイル基（例、アセチルスルファモイル、プロピオニルスルファモイル）、モノ－またはジ－Ｃ６－１４アリール－カルボニル－スルファモイル基（例、ベンゾイルスルファモイル）、５ないし１４員芳香族複素環スルファモイル基（例、ピリジルスルファモイル）が挙げられる。
　本明細書中、「置換されていてもよいヒドロキシ基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ６－１４アリール基、Ｃ７－１６アラルキル基、Ｃ１－６アルキル－カルボニル基、Ｃ６－１４アリール－カルボニル基、Ｃ７－１６アラルキル－カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基、モノ－またはジ－Ｃ７－１６アラルキル－カルバモイル基、Ｃ１－６アルキルスルホニル基およびＣ６－１４アリールスルホニル基から選ばれる置換基」を有していてもよいヒドロキシ基が挙げられる。
　置換されていてもよいヒドロキシ基の好適な例としては、ヒドロキシ基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ２－６アルケニルオキシ基（例、アリルオキシ、２－ブテニルオキシ、２－ペンテニルオキシ、３－ヘキセニルオキシ）、Ｃ３－１０シクロアルキルオキシ基（例、シクロヘキシルオキシ）、Ｃ６－１４アリールオキシ基（例、フェノキシ、ナフチルオキシ）、Ｃ７－１６アラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ）、Ｃ１－６アルキル－カルボニルオキシ基（例、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチリルオキシ、ピバロイルオキシ）、Ｃ６－１４アリール－カルボニルオキシ基（例、ベンゾイルオキシ）、Ｃ７－１６アラルキル－カルボニルオキシ基（例、ベンジルカルボニルオキシ）、５ないし１４員芳香族複素環カルボニルオキシ基（例、ニコチノイルオキシ）、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニルオキシ基（例、ピペリジニルカルボニルオキシ）、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニルオキシ基（例、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルオキシ）、５ないし１４員芳香族複素環オキシ基（例、ピリジルオキシ）、カルバモイルオキシ基、Ｃ１－６アルキル－カルバモイルオキシ基（例、メチルカルバモイルオキシ）、Ｃ７－１６アラルキル－カルバモイルオキシ基（例、ベンジルカルバモイルオキシ）、Ｃ１－６アルキルスルホニルオキシ基（例、メチルスルホニルオキシ、エチルスルホニルオキシ）、Ｃ６－１４アリールスルホニルオキシ基（例、フェニルスルホニルオキシ）が挙げられる。
　本明細書中、「置換されていてもよいスルファニル基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ６－１４アリール基、Ｃ７－１６アラルキル基、Ｃ１－６アルキル－カルボニル基、Ｃ６－１４アリール－カルボニル基および５ないし１４員芳香族複素環基から選ばれる置換基」を有していてもよいスルファニル基、ハロゲン化されたスルファニル基が挙げられる。
　置換されていてもよいスルファニル基の好適な例としては、スルファニル（－ＳＨ）基、Ｃ１－６アルキルチオ基、Ｃ２－６アルケニルチオ基（例、アリルチオ、２－ブテニルチオ、２－ペンテニルチオ、３－ヘキセニルチオ）、Ｃ３－１０シクロアルキルチオ基（例、シクロヘキシルチオ）、Ｃ６－１４アリールチオ基（例、フェニルチオ、ナフチルチオ）、Ｃ７－１６アラルキルチオ基（例、ベンジルチオ、フェネチルチオ）、Ｃ１－６アルキル－カルボニルチオ基（例、アセチルチオ、プロピオニルチオ、ブチリルチオ、イソブチリルチオ、ピバロイルチオ）、Ｃ６－１４アリール－カルボニルチオ基（例、ベンゾイルチオ）、５ないし１４員芳香族複素環チオ基（例、ピリジルチオ）、ハロゲン化チオ基（例、ペンタフルオロチオ）が挙げられる。
　本明細書中、「置換されていてもよいシリル基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ６－１４アリール基およびＣ７－１６アラルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基」を有していてもよいシリル基が挙げられる。
　置換されていてもよいシリル基の好適な例としては、トリ－Ｃ１－６アルキルシリル基（例、トリメチルシリル、tert-ブチル（ジメチル）シリル）が挙げられる。
　本明細書中、「Ｃ１－６アルキレン基」としては、例えば、－ＣＨ２－、－（ＣＨ２）２－、－（ＣＨ２）３－、－（ＣＨ２）４－、－（ＣＨ２）５－、－（ＣＨ２）６－、－ＣＨ（ＣＨ３）－、－Ｃ（ＣＨ３）２－、－ＣＨ（Ｃ２Ｈ５）－、－ＣＨ（Ｃ３Ｈ７）－、－ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）－、－（ＣＨ（ＣＨ３））２－、－ＣＨ２－ＣＨ（ＣＨ３）－、－ＣＨ（ＣＨ３）－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｃ（ＣＨ３）２－、－Ｃ（ＣＨ３）２－ＣＨ２－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｃ（ＣＨ３）２－、－Ｃ（ＣＨ３）２－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－が挙げられる。
　本明細書中、「Ｃ２－６アルケニレン基」としては、例えば、－ＣＨ＝ＣＨ－、－ＣＨ２－ＣＨ＝ＣＨ－、－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ２－、－Ｃ（ＣＨ３）２－ＣＨ＝ＣＨ－、－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（ＣＨ３）２－、－ＣＨ２－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ＝ＣＨ－、－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ２－ＣＨ２－、－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ＝ＣＨ－、－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ＝ＣＨ－が挙げられる。
　本明細書中、「Ｃ２－６アルキニレン基」としては、例えば、－Ｃ≡Ｃ－、－ＣＨ２－Ｃ≡Ｃ－、－Ｃ≡Ｃ－ＣＨ２－、－Ｃ（ＣＨ３）２－Ｃ≡Ｃ－、－Ｃ≡Ｃ－Ｃ（ＣＨ３）２－、－ＣＨ２－Ｃ≡Ｃ－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｃ≡Ｃ－、－Ｃ≡Ｃ－ＣＨ２－ＣＨ２－、－Ｃ≡Ｃ－Ｃ≡Ｃ－、－Ｃ≡Ｃ－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｃ≡Ｃ－が挙げられる。
　本明細書中、「炭化水素環」としては、例えば、Ｃ６－１４芳香族炭化水素環、Ｃ３－１０シクロアルカン、Ｃ３－１０シクロアルケンが挙げられる。
　本明細書中、「Ｃ６－１４芳香族炭化水素環」としては、例えば、ベンゼン、ナフタレンが挙げられる。
　本明細書中、「Ｃ３－１０シクロアルカン」としては、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタンが挙げられる。
　本明細書中、「Ｃ３－１０シクロアルケン」としては、例えば、シクロプロペン、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロオクテンが挙げられる。
　本明細書中、「複素環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、芳香族複素環および非芳香族複素環が挙げられる。
　本明細書中、「芳香族複素環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する５ないし１４員（好ましくは５ないし１０員）の芳香族複素環が挙げられる。該「芳香族複素環」の好適な例としては、チオフェン、フラン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、１，２，４－オキサジアゾール、１，３，４－オキサジアゾール、１，２，４－チアジアゾール、１，３，４－チアジアゾール、トリアゾール、テトラゾール、トリアジンなどの５ないし６員単環式芳香族複素環；
ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾトリアゾール、イミダゾピリジン、チエノピリジン、フロピリジン、ピロロピリジン、ピラゾロピリジン、オキサゾロピリジン、チアゾロピリジン、イミダゾピラジン、イミダゾピリミジン、チエノピリミジン、フロピリミジン、ピロロピリミジン、ピラゾロピリミジン、オキサゾロピリミジン、チアゾロピリミジン、ピラゾロピリミジン、ピラゾロトリアジン、ナフト［２，３－ｂ］チオフェン、フェノキサチイン、インド－ル、イソインドール、１Ｈ－インダゾール、プリン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、カルバゾール、β－カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナジン、フェノチアジン、フェノキサジンなどの８ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）芳香族複素環が挙げられる。
　本明細書中、「非芳香族複素環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する３ないし１４員（好ましくは４ないし１０員）の非芳香族複素環が挙げられる。該「非芳香族複素環」の好適な例としては、アジリジン、オキシラン、チイラン、アゼチジン、オキセタン、チエタン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロフラン、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、オキサゾリン、オキサゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、チアゾリン、チアゾリジン、テトラヒドロイソチアゾール、テトラヒドロオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール、ピペリジン、ピペラジン、テトラヒドロピリジン、ジヒドロピリジン、ジヒドロチオピラン、テトラヒドロピリミジン、テトラヒドロピリダジン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオピラン、モルホリン、チオモルホリン、アゼパニン、ジアゼパン、アゼピン、アゾカン、ジアゾカン、オキセパンなどの３ないし８員単環式非芳香族複素環；
ジヒドロベンゾフラン、ジヒドロベンゾイミダゾール、ジヒドロベンゾオキサゾール、ジヒドロベンゾチアゾール、ジヒドロベンゾイソチアゾール、ジヒドロナフト［２，３－ｂ］チオフェン、テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロキノリン、４Ｈ－キノリジン、インドリン、イソインドリン、テトラヒドロチエノ［２，３－ｃ］ピリジン、テトラヒドロベンゾアゼピン、テトラヒドロキノキサリン、テトラヒドロフェナントリジン、ヘキサヒドロフェノチアジン、ヘキサヒドロフェノキサジン、テトラヒドロフタラジン、テトラヒドロナフチリジン、テトラヒドロキナゾリン、テトラヒドロシンノリン、テトラヒドロカルバゾール、テトラヒドロ－β－カルボリン、テトラヒドロアクリジン、テトラヒドロフェナジン、テトラヒドロチオキサンテン、オクタヒドロイソキノリンなどの９ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）非芳香族複素環が挙げられる。
　本明細書中、「含窒素複素環」としては、「複素環」のうち、環構成原子として少なくとも１個以上の窒素原子を含有するものが挙げられる。
　以下、式（Ｉ）の各記号について説明する。
　環Ａは、さらに置換されていてもよい５または６員芳香環を示す。
　環Ａで示される「さらに置換されていてもよい５または６員芳香環」の「５または６員芳香環」としては、ベンゼン環および５ないし６員単環式芳香族複素環（例、ピリジン環）が挙げられる。環Ａで示される「さらに置換されていてもよい５または６員芳香環」の「５または６員芳香環」は、好ましくは、ベンゼン環またはピリジン環である。
　環Ａで示される「さらに置換されていてもよい５または６員芳香環」の「５または６員芳香環」は、例えば、前記した置換基群Ａから選ばれる置換基でさらに置換されていてもよく、置換基の数は、例えば、１ないし３個である。置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
　環Ａは、好ましくは、ベンゼン環またはピリジン環である。
　環Ｂは、さらに置換されていてもよい含窒素複素環を示す。
　環Ｂで示される「さらに置換されていてもよい含窒素複素環」の「含窒素複素環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に少なくとも１個の窒素原子を含み、さらに酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし２個含有していてもよい５ないし７員の含窒素複素環が挙げられる。該含窒素複素環の好適な例としては、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン等が挙げられる。環Ｂで示される「さらに置換されていてもよい含窒素複素環」の「含窒素複素環」は、好ましくは、モルホリン環またはピペリジン環であり、より好ましくは、モルホリン環である。
　環Ｂで示される「さらに置換されていてもよい含窒素複素環」の「含窒素複素環」は、例えば、前記した置換基群Ａから選ばれる置換基でさらに置換されていてもよく、置換基の数は、例えば、１ないし３個である。置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
　環Ｂは、好ましくは、モルホリン環またはピペリジン環である。
　別の態様として、環Ｂは、好ましくは、さらに置換されていてもよいモルホリン環である。
　環Ｂは、より好ましくは、モルホリン環である。
　Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素原子または置換基を示す。
　Ｒ１は、好ましくは、水素原子である。
　Ｒ２は、好ましくは、
(1) 置換されていてもよい炭化水素基（置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ６－１４アリール基、置換されていてもよいＣ７－１６アラルキル基）、
(2) 置換されていてもよい複素環基（置換されていてもよい５ないし１４員（好ましくは５ないし１０員）の芳香族複素環基、置換されていてもよい３ないし１４員（好ましくは４ないし１０員）の非芳香族複素環基）、
(3) 置換されていてもよいアミノ基（置換されていてもよいモノ－またはジ－Ｃ６－１４アリールアミノ基）、または
(4) 置換されていてもよいヒドロキシ基（置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基）
である。
　Ｒ２は、より好ましくは、
(1) 置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、エチル）、
(2) 置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロヘキシル）、
(3) 置換されていてもよいＣ６－１４アリール基（例、フェニル）、
(4) 置換されていてもよいＣ７－１６アラルキル基（例、フェネチル）、
(5) 置換されていてもよい５ないし１４員（好ましくは５ないし１０員）の芳香族複素環基（例、ピリジル（酸化されていてもよい）、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、インダゾリル、ベンズフリル、イミダゾピリジル）、
(6) 置換されていてもよい３ないし１４員（好ましくは４ないし１０員）の非芳香族複素環基（例、テトラヒドロピラニル、ピペリジル、ジヒドロクロメニル）、
(7) 置換されていてもよいモノ－またはジ－Ｃ６－１４アリールアミノ基（例、フェニルアミノ）、または
(8) 置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基（例、tert-ブトキシ）
である。
　Ｒ２は、さらに好ましくは、
(1) １ないし３個の５ないし１４員（好ましくは５ないし１０員）の芳香族複素環基（好ましくは５ないし６員単環式芳香族複素環基（例、チエニル））で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル）、
(2) Ｃ３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロヘキシル）、
(3)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(b) ヒドロキシ基、
(c) シアノ基、
(d) ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、トリフルオロメチル）、
(e) Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）、
(f) Ｃ６－１４アリール基（例、フェニル）、
(g) カルバモイル基、および
(h) モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキルアミノ基（例、ジメチルアミノ）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６－１４アリール基（例、フェニル）、
(4) Ｃ７－１６アラルキル基（例、フェネチル）、
(5)(a) ヒドロキシ基、および
(b) ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、トリフルオロメチル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５ないし１４員（好ましくは５ないし１０員）の芳香族複素環基（例、ピリジル（酸化されていてもよい）、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、インダゾリル、ベンズフリル、イミダゾピリジル）、
(6)(a) Ｃ１－６アルキル基（例、メチル）、および 
(b) Ｃ１－６アルキル－カルボニル基（例、アセチル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい３ないし１４員（好ましくは４ないし１０員）の非芳香族複素環基（例、テトラヒドロピラニル、ピペリジル、ジヒドロクロメニル）、
(7) モノ－またはジ－Ｃ６－１４アリールアミノ基（例、フェニルアミノ）、または
(8) Ｃ１－６アルコキシ基（例、tert-ブトキシ）
である。
　Ｒ２は、さらにより好ましくは、
(1) １ないし３個のチエニル基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル）、
(2) Ｃ３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロヘキシル）、
(3)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(b) ヒドロキシ基、
(c) シアノ基、
(d) ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、トリフルオロメチル）、
(e) Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）、
(f) フェニル基、
(g) カルバモイル基、および
(h) モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキルアミノ基（例、ジメチルアミノ）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、
(4) フェネチル基、
(5)(a) ヒドロキシ基、および
(b) Ｃ１－６アルキル基（例、メチル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいピリジル基（酸化されていてもよい）、
(6) チエニル基
(7) １ないし３個のＣ１－６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいイミダゾリル基、
(8) １ないし３個のハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、トリフルオロメチル）で置換されていてもよいピラゾリル基、
(9) １ないし３個のハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、トリフルオロメチル）で置換されていてもよいチアゾリル基、
(10) １ないし３個のＣ１－６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいインダゾリル基、
(11) ベンズフリル基、
(12) イミダゾピリジル基、
(13) テトラヒドロピラニル基、
(14)(a) Ｃ１－６アルキル基（例、メチル）、および 
(b) Ｃ１－６アルキル－カルボニル基（例、アセチル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいピペリジル基、
(15) ジヒドロクロメニル基、
(16) フェニルアミノ基、または
(17) Ｃ１－６アルコキシ基（例、tert-ブトキシ）
である。
　別の態様として、Ｒ２は、より好ましくは、
(1) 置換されていてもよいＣ６－１４アリール基（例、フェニル）、または
(2) 置換されていてもよい５ないし１４員（好ましくは５ないし１０員）の芳香族複素環基（例、ピラゾリル）
である。
　当該態様において、Ｒ２は、さらに好ましくは、
(1) Ｃ６－１４アリール基（例、フェニル）、または
(2) １ないし３個のＣ１－６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい５ないし６員単環式芳香族複素環基（例、ピラゾリル）
である。
　当該態様において、Ｒ２は、さらにより好ましくは、
(1) フェニル基、または
(2) １ないし３個のＣ１－６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいピラゾリル基
である。
　Ｒ３は、好ましくは、水素原子である。
　化合物（Ｉ）の好適な具体例としては、以下が挙げられる：
［化合物Ａ－１］
　環Ａが、さらに置換されていてもよい５または６員芳香環（例、ベンゼン環、ピリジン環）であり；
　環Ｂが、さらに置換されていてもよい含窒素複素環（例、モルホリン環、ピペリジン環）であり；
　Ｒ１が、水素原子であり；
　Ｒ２が、
(1) 置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、エチル）、
(2) 置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロヘキシル）、
(3) 置換されていてもよいＣ６－１４アリール基（例、フェニル）、
(4) 置換されていてもよいＣ７－１６アラルキル基（例、フェネチル）、
(5) 置換されていてもよい５ないし１４員（好ましくは５ないし１０員）の芳香族複素環基（例、ピリジル（酸化されていてもよい）、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、インダゾリル、ベンズフリル、イミダゾピリジル）、
(6) 置換されていてもよい３ないし１４員（好ましくは４ないし１０員）の非芳香族複素環基（例、テトラヒドロピラニル、ピペリジル、ジヒドロクロメニル）、
(7) 置換されていてもよいモノ－またはジ－Ｃ６－１４アリールアミノ基（例、フェニルアミノ）、または
(8) 置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基（例、tert-ブトキシ）
であり；かつ
　Ｒ３が、水素原子である、
化合物（Ｉ）。
［化合物Ａ－２］
　環Ａが、ベンゼン環またはピリジン環であり；
　環Ｂが、モルホリン環またはピペリジン環であり；
　Ｒ１が、水素原子であり；
　Ｒ２が、
(1) １ないし３個の５ないし１４員（好ましくは５ないし１０員）の芳香族複素環基（好ましくは５ないし６員単環式芳香族複素環基（例、チエニル））で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル）、
(2) Ｃ３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロヘキシル）、
(3)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(b) ヒドロキシ基、
(c) シアノ基、
(d) ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、トリフルオロメチル）、
(e) Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）、
(f) Ｃ６－１４アリール基（例、フェニル）、
(g) カルバモイル基、および
(h) モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキルアミノ基（例、ジメチルアミノ）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６－１４アリール基（例、フェニル）、
(4) Ｃ７－１６アラルキル基（例、フェネチル）、
(5)(a) ヒドロキシ基、および
(b) ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、トリフルオロメチル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５ないし１４員（好ましくは５ないし１０員）の芳香族複素環基（例、ピリジル（酸化されていてもよい）、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、インダゾリル、ベンズフリル、イミダゾピリジル）、
(6)(a) Ｃ１－６アルキル基（例、メチル）、および 
(b) Ｃ１－６アルキル－カルボニル基（例、アセチル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい３ないし１４員（好ましくは４ないし１０員）の非芳香族複素環基（例、テトラヒドロピラニル、ピペリジル、ジヒドロクロメニル）、
(7) モノ－またはジ－Ｃ６－１４アリールアミノ基（例、フェニルアミノ）、または
(8) Ｃ１－６アルコキシ基（例、tert-ブトキシ）
であり；かつ
　Ｒ３が、水素原子である、
化合物（Ｉ）。
［化合物Ａ－３］
　環Ａが、ベンゼン環またはピリジン環であり；
　環Ｂが、モルホリン環またはピペリジン環であり；
　Ｒ１が、水素原子であり；
　Ｒ２が、
(1) １ないし３個のチエニル基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル）、
(2) Ｃ３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロヘキシル）、
(3)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(b) ヒドロキシ基、
(c) シアノ基、
(d) ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、トリフルオロメチル）、
(e) Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）、
(f) フェニル基、
(g) カルバモイル基、および
(h) モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキルアミノ基（例、ジメチルアミノ）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、
(4) フェネチル基、
(5)(a) ヒドロキシ基、および
(b) Ｃ１－６アルキル基（例、メチル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいピリジル基（酸化されていてもよい）、
(6) チエニル基
(7) １ないし３個のＣ１－６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいイミダゾリル基、
(8) １ないし３個のハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、トリフルオロメチル）で置換されていてもよいピラゾリル基、
(9) １ないし３個のハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、トリフルオロメチル）で置換されていてもよいチアゾリル基、
(10) １ないし３個のＣ１－６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいインダゾリル基、
(11) ベンズフリル基、
(12) イミダゾピリジル基、
(13) テトラヒドロピラニル基、
(14)(a) Ｃ１－６アルキル基（例、メチル）、および 
(b) Ｃ１－６アルキル－カルボニル基（例、アセチル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいピペリジル基、
(15) ジヒドロクロメニル基、
(16) フェニルアミノ基、または
(17) Ｃ１－６アルコキシ基（例、tert-ブトキシ）
であり；かつ
　Ｒ３が、水素原子である、
化合物（Ｉ）。
［化合物Ｂ－１］
　環Ａが、さらに置換されていてもよい５または６員芳香環（例、ベンゼン環、ピリジン環）であり；
　環Ｂが、さらに置換されていてもよいモルホリン環であり；
　Ｒ１が、水素原子であり；
　Ｒ２が、
(1) 置換されていてもよいＣ６－１４アリール基（例、フェニル）、または
(2) 置換されていてもよい５ないし１４員（好ましくは５ないし１０員）の芳香族複素環基（例、ピラゾリル）
であり；かつ
　Ｒ３が、水素原子である、
化合物（Ｉ）。
［化合物Ｂ－２］
　環Ａが、ベンゼン環またはピリジン環であり；
　環Ｂが、モルホリン環であり；
　Ｒ１が、水素原子であり；
　Ｒ２が、
(1) Ｃ６－１４アリール基（例、フェニル）、または
(2) １ないし３個のＣ１－６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい５ないし６員単環式芳香族複素環基（例、ピラゾリル）
であり；かつ
　Ｒ３が、水素原子である、
化合物（Ｉ）。
［化合物Ｂ－３］
　環Ａが、ベンゼン環またはピリジン環であり；
　環Ｂが、モルホリン環であり；
　Ｒ１が、水素原子であり；
　Ｒ２が、
(1) フェニル基、または
(2) １ないし３個のＣ１－６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいピラゾリル基
であり；かつ
　Ｒ３が、水素原子である、
化合物（Ｉ）。
　化合物（Ｉ）が塩である場合、そのような塩としては、例えば、金属塩、アンモニウム塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩等が挙げられる。金属塩の好適な例としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩等のアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩等が挙げられる。有機塩基との塩の好適な例としては、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、２，６－ルチジン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ'－ジベンジルエチレンジアミン等との塩が挙げられる。無機酸との塩の好適な例としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等との塩が挙げられる。有機酸との塩の好適な例としては、例えば、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸等との塩が挙げられる。塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えば、アルギニン、リジン、オルニチン等との塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸等との塩が挙げられる。
　このうち、薬学的に許容し得る塩が好ましい。例えば、化合物内に酸性官能基を有する場合には、アルカリ金属塩（例、ナトリウム塩、カリウム塩等）、アルカリ土類金属塩（例、カルシウム塩、マグネシウム塩等）等の無機塩、アンモニウム塩等、また、化合物内に塩基性官能基を有する場合には、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等の無機酸との塩、または酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸等の有機酸との塩が挙げられる。
［製造方法］
　本発明化合物の製造法について以下に説明する。
　以下の製造方法における各工程で用いられた原料や試薬、ならびに得られた化合物は、それぞれ塩を形成していてもよい。このような塩としては、例えば、前述の本発明化合物の塩と同様のもの等が挙げられる。
　各工程で得られた化合物が遊離化合物である場合には、自体公知の方法により、目的とする塩に変換することができる。逆に各工程で得られた化合物が塩である場合には、自体公知の方法により、遊離体または目的とする他の種類の塩に変換することができる。
　各工程で得られた化合物は反応液のままか、または粗生成物として得た後に、次反応に用いることもできる、あるいは、各工程で得られた化合物を、常法に従って、反応混合物から濃縮、晶出、再結晶、蒸留、溶媒抽出、分溜、クロマトグラフィーなどの分離手段により単離および／または精製することができる。
　各工程の原料や試薬の化合物が市販されている場合には、市販品をそのまま用いることができる。
　各工程の反応において、反応時間は、用いる試薬や溶媒により異なり得るが、特に記載の無い場合、通常１分～４８時間、好ましくは１０分～８時間である。
　各工程の反応において、反応温度は、用いる試薬や溶媒により異なり得るが、特に記載が無い場合、通常－７８℃～３００℃、好ましくは－７８℃～１５０℃である。
　各工程の反応において、圧力は、用いる試薬や溶媒により異なり得るが、特に記載が無い場合、通常１気圧～２０気圧、好ましくは１気圧～３気圧である。
　各工程の反応において、例えば、Ｂｉｏｔａｇｅ社製ＩｎｉｔｉａｔｏｒなどのＭｉｃｒｏｗａｖｅ合成装置を用いることがある。反応温度は、用いる試薬や溶媒により異なり得るが、特に記載がない場合、通常室温～３００℃、好ましくは５０℃～２５０℃である。反応時間は、用いる試薬や溶媒により異なり得るが、特に記載の無い場合、通常１分～４８時間、好ましくは１分～８時間である。
　各工程の反応において、試薬は、特に記載が無い場合、基質に対して０．５当量～２０当量、好ましくは０．８当量～５当量が用いられる。試薬を触媒として使用する場合、試薬は基質に対して０．００１当量～１当量、好ましくは０．０１当量～０．２当量が用いられる。試薬が反応溶媒を兼ねる場合、試薬は溶媒量が用いられる。
　各工程の反応において、特に記載が無い場合、これらの反応は、無溶媒、あるいは適当な溶媒に溶解または懸濁して行われる。溶媒の具体例としては、実施例に記載されている溶媒、あるいは以下が挙げられる。
アルコール類：メタノール、エタノール、ｔｅｒｔ－ブチルアルコール、２－メトキシエタノールなど；
エーテル類：ジエチルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２－ジメトキシエタンなど；
芳香族炭化水素類：クロロベンゼン、トルエン、キシレンなど；
飽和炭化水素類：シクロヘキサン、ヘキサンなど ；
アミド類：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチルピロリドンなど；
ハロゲン化炭化水素類：ジクロロメタン、四塩化炭素など；
ニトリル類：アセトニトリルなど；
スルホキシド類：ジメチルスルホキシドなど；
芳香族有機塩基類：ピリジンなど；
酸無水物類：無水酢酸など；
有機酸類：ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸など；
無機酸類：塩酸、硫酸など；
エステル類：酢酸エチルなど；
ケトン類：アセトン、メチルエチルケトンなど；
水。
　上記溶媒は、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
　各工程の反応において塩基を用いる場合、例えば、以下に示す塩基、あるいは実施例に記載されている塩基が用いられる。
無機塩基類：水酸化ナトリウム、水酸化マグネシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウムなど；
有機塩基類：トリエチルアミン、ジエチルアミン、ピリジン、４－ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン、１，４－ジアザビシクロ［２.２.２］オクタン、１，８－ジアザビシクロ［５.４.０］－７－ウンデセン、イミダゾール、ピペリジンなど；
金属アルコキシド類：ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシドなど；
アルカリ金属水素化物類：水素化ナトリウムなど；
金属アミド類：ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジドなど；
有機リチウム類：ｎ－ブチルリチウムなど。
　各工程の反応において酸または酸性触媒を用いる場合、例えば、以下に示す酸や酸性触媒、あるいは実施例に記載されている酸や酸性触媒が用いられる。
無機酸類：塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、リン酸など；
有機酸類：酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、１０－カンファースルホン酸など；
ルイス酸：三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体、ヨウ化亜鉛、無水塩化アルミニウム、無水塩化亜鉛、無水塩化鉄など。
　各工程の反応は、特に記載の無い限り、自体公知の方法、例えば、第５版実験化学講座、１３巻～１９巻（日本化学会編）；新実験化学講座、１４巻～１５巻（日本化学会編）；精密有機化学　改訂第２版（Ｌ．　Ｆ．　Ｔｉｅｔｚｅ，Ｔｈ．　Ｅｉｃｈｅｒ、南江堂）；改訂　有機人名反応　そのしくみとポイント（東郷秀雄著、講談社）；ＯＲＧＡＮＩＣ　ＳＹＮＴＨＥＳＥＳ　Ｃｏｌｌｅｃｔｉｖｅ　Ｖｏｌｕｍｅ　Ｉ～ＶＩＩ（Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　＆　Ｓｏｎｓ　Ｉｎｃ）；Ｍｏｄｅｒｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　ｉｎ　ｔｈｅ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ　Ａ　Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ　ｏｆ　Ｓｔａｎｄａｒｄ　Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ　Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ（Ｊｉｅ　Ｊａｃｋ　Ｌｉ著、ＯＸＦＯＲＤ　ＵＮＩＶＥＲＳＩＴＹ出版）；Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ　Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　ＩＩＩ、Ｖｏｌ．１～Ｖｏｌ．１４（エルゼビア・ジャパン株式会社）；人名反応に学ぶ有機合成戦略（富岡清監訳、化学同人発行）；コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ（ＶＣＨ　Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ　Ｉｎｃ．）１９８９年刊などに記載された方法、あるいは実施例に記載された方法に準じて行われる。
　各工程において、官能基の保護または脱保護反応は、自体公知の方法、例えば、Ｗｉｌｅｙ－Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ社２００７年刊「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，　４ｔｈ　Ｅｄ．」（Ｔｈｅｏｄｏｒａ　Ｗ．　Ｇｒｅｅｎｅ，　Ｐｅｔｅｒ　Ｇ．　Ｍ．　Ｗｕｔｓ著）；Ｔｈｉｅｍｅ社２００４年刊「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ　Ｇｒｏｕｐｓ　３ｒｄ　Ｅｄ．」（Ｐ．Ｊ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ著）などに記載された方法、あるいは実施例に記載された方法に準じて行われる。
　保護されたアルコールなどの水酸基やフェノール性水酸基としては、例えば、メトキシメチルエーテル、ベンジルエーテル、ｔ－ブチルジメチルシリルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテルなどのエーテル基；酢酸エステルなどのカルボン酸エステル基；メタンスルホン酸エステルなどのスルホン酸エステル基；ｔ－ブチルカルボネートなどの炭酸エステル基などが挙げられる。
　保護されたアルデヒドのカルボニル基としては、例えば、ジメチルアセタールなどのアセタール基；環状１，３－ジオキサンなどの環状アセタール基などが挙げられる。
　保護されたケトンのカルボニル基としては、例えば、ジメチルケタールなどのケタール基；環状１，３－ジオキサンなどの環状ケタール基；Ｏ－メチルオキシムなどのオキシム基；Ｎ，Ｎ－ジメチルヒドラゾンなどのヒドラゾン基などが挙げられる。
　保護されたカルボキシル基としては、例えば、メチルエステルなどのエステル基；Ｎ，Ｎ－ジメチルアミドなどのアミド基などが挙げられる。
　保護されたチオールとしては、例えば、ベンジルチオエーテルなどのエーテル基；チオ酢酸エステル、チオカルボネート、チオカルバメートなどのエステル基などが挙げられる。
　保護されたアミノ基や、イミダゾール、ピロール、インドールなどの芳香族ヘテロ環としては、例えば、ベンジルカルバメートなどのカルバメート基；アセトアミドなどのアミド基；Ｎ－トリフェニルメチルアミンなどのアルキルアミン基、メタンスルホンアミドなどのスルホンアミド基などが挙げられる。
　保護基の除去は、自体公知の方法、例えば、酸、塩基、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、Ｎ－メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウム、トリアルキルシリルハライド（例えば、トリメチルシリルヨージド、トリメチルシリルブロミド）を使用する方法や還元法などを用いて行うことができる。
　各工程において、還元反応を行う場合、使用される還元剤としては、水素化アルミニウムリチウム、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ－Ｈ）、水素化ホウ素ナトリウム、水素化トリアセトキシホウ素テトラメチルアンモニウムなどの金属水素化物類；ボランテトラヒドロフラン錯体などのボラン類；ラネーニッケル；ラネーコバルト；水素；ギ酸などが挙げられる。炭素－炭素二重結合あるいは三重結合を還元する場合は、パラジウム－カーボンやＬｉｎｄｌａｒ触媒などの触媒を用いる方法がある。
　各工程において、酸化反応を行う場合、使用される酸化剤としては、ｍ－クロロ過安息香酸（ｍＣＰＢＡ）、過酸化水素、ｔ－ブチルヒドロペルオキシドなどの過酸類；過塩素酸テトラブチルアンモニウムなどの過塩素酸塩類；塩素酸ナトリウムなどの塩素酸塩類；亜塩素酸ナトリウムなどの亜塩素酸塩類；過ヨウ素酸ナトリウムなどの過ヨウ素酸類；ヨードシルベンゼンなどの高原子価ヨウ素試薬；二酸化マンガン、過マンガン酸カリウムなどのマンガンを有する試薬；四酢酸鉛などの鉛類；クロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）、二クロム酸ピリジニウム（ＰＤＣ）、ジョーンズ試薬などのクロムを有する試薬；Ｎ－ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）などのハロゲン化合物類；酸素；オゾン；三酸化硫黄・ピリジン錯体；四酸化オスミウム；二酸化ゼレン；２，３－ジクロロ－５，６－ジシアノ－１，４－ベンゾキノン（ＤＤＱ）などが挙げられる。
　各工程において、ラジカル環化反応を行う場合、使用されるラジカル開始剤としては、アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）などのアゾ化合物；４－４’－アゾビス－４－シアノペンタン酸（ＡＣＰＡ）などの水溶性ラジカル開始剤；空気あるいは酸素存在下でのトリエチルホウ素；過酸化ベンゾイルなどが挙げられる。また、使用されるラジカル反応試剤としては、トリブチルスタナン、トリストリメチルシリルシラン、１，１，２，２－テトラフェニルジシラン、ジフェニルシラン、ヨウ化サマリウムなどが挙げられる。
　各工程において、Ｗｉｔｔｉｇ反応を行う場合、使用されるＷｉｔｔｉｇ試薬としては、アルキリデンホスホラン類などが挙げられる。アルキリデンホスホラン類は、自体公知の方法、例えば、ホスホニウム塩と強塩基を反応させることで調製することができる。
　各工程において、Ｈｏｒｎｅｒ－Ｅｍｍｏｎｓ反応を行う場合、使用される試薬としては、ジメチルホスホノ酢酸メチル、ジエチルホスホノ酢酸エチルなどのホスホノ酢酸エステル類；アルカリ金属水素化物類、有機リチウム類などの塩基が挙げられる。
　各工程において、Ｆｒｉｅｄｅｌ－Ｃｒａｆｔｓ反応を行う場合、使用される試薬としては、ルイス酸と酸クロリドの組み合わせ、あるいはルイス酸とアルキル化剤（例、ハロゲン化アルキル類、アルコール、オレフィン類など）の組み合わせが挙げられる。あるいは、ルイス酸の代わりに、有機酸や無機酸を用いることもでき、酸クロリドの代わりに、無水酢酸などの酸無水物を用いることもできる。
　各工程において、芳香族求核置換反応を行う場合、使用される試薬としては、求核剤（例、アミン類、イミダゾールなど）と塩基（例、有機塩基類など）が挙げられる。
　各工程において、カルボアニオンによる求核付加反応、カルボアニオンによる求核１，４－付加反応（Ｍｉｃｈａｅｌ付加反応）、あるいはカルボアニオンによる求核置換反応を行う場合、カルボアニオンを発生するために用いる塩基としては、有機リチウム類、金属アルコキシド類、無機塩基類、有機塩基類などが挙げられる。
　各工程において、Ｇｒｉｇｎａｒｄ反応を行う場合、Ｇｒｉｇｎａｒｄ試薬としては、フェニルマグネシウムブロミドなどのアリールマグネシウムハライド類；メチルマグネシウムブロミドなどのアルキルマグネシウムハライド類が挙げられる。Ｇｒｉｇｎａｒｄ試薬は、自体公知の方法、例えばエーテルあるいはテトラヒドロフランを溶媒として、ハロゲン化アルキルまたはハロゲン化アリールと、金属マグネシウムとを反応させることにより調製することができる。
　各工程において、Ｋｎｏｅｖｅｎａｇｅｌ縮合反応を行う場合、試薬としては、二つの電子求引基に挟まれた活性メチレン化合物（例、マロン酸、マロン酸ジエチル、マロノニトリルなど）および塩基（例、有機塩基類、金属アルコキシド類、無機塩基類）が用いられる。
　各工程において、Ｖｉｌｓｍｅｉｅｒ－Ｈａａｃｋ反応を行う場合、試薬としては、塩化ホスホリルとアミド誘導体（例、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドなど）が用いられる。
　各工程において、アルコール類、アルキルハライド類、スルホン酸エステル類のアジド化反応を行う場合、使用されるアジド化剤としては、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）、トリメチルシリルアジド、アジ化ナトリウムなどが挙げられる。例えば、アルコール類をアジド化する場合、ジフェニルホスホリルアジドと１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）を用いる方法やトリメチルシリルアジドとルイス酸を用いる方法などがある。
　各工程において、還元的アミノ化反応を行う場合、使用される還元剤としては、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素、ギ酸などが挙げられる。基質がアミン化合物の場合は、使用されるカルボニル化合物としては、パラホルムアルデヒドの他、アセトアルデヒドなどのアルデヒド類、シクロヘキサノンなどのケトン類が挙げられる。基質がカルボニル化合物の場合は、使用されるアミン類としては、アンモニア、メチルアミンなどの１級アミン；ジメチルアミンなどの２級アミンなどが挙げられる。
　各工程において、光延反応を行う場合、試薬としては、アゾジカルボン酸エステル類（例、アゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）など）およびトリフェニルホスフィンが用いられる。
　各工程において、エステル化反応、アミド化反応、あるいはウレア化反応を行う場合、使用される試薬としては、酸クロリド、酸ブロミドなどのハロゲン化アシル体；酸無水物、活性エステル体、硫酸エステル体など活性化されたカルボン酸類が挙げられる。カルボン酸の活性化剤としては、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣＤ）などのカルボジイミド系縮合剤；４－（４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－メチルモルホリニウムクロライド－ｎ－ハイドレート（ＤＭＴ－ＭＭ）などのトリアジン系縮合剤；１，１－カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）などの炭酸エステル系縮合剤；ジフェニルリン酸アジド（ＤＰＰＡ）；ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ-トリスジメチルアミノホスホニウム塩（ＢＯＰ試薬）；ヨウ化２－クロロ－１－メチル－ピリジニウム（向山試薬）；塩化チオニル；クロロギ酸エチルなどのハロギ酸低級アルキル；Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸塩（ＨＡＴＵ）；硫酸；あるいはこれらの組み合わせなどが挙げられる。カルボジイミド系縮合剤を用いる場合、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、Ｎ－ヒドロキシコハク酸イミド（ＨＯＳｕ）、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）などの添加剤をさらに反応に加えてもよい。
　各工程において、カップリング反応を行う場合、使用される金属触媒としては、酢酸パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス（トリエチルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、塩化１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）などのパラジウム化合物；テトラキス（トリフェニルホスフィン）ニッケル（０）などのニッケル化合物；塩化トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（ＩＩＩ）などのロジウム化合物；コバルト化合物；酸化銅、ヨウ化銅（Ｉ）などの銅化合物；白金化合物などが挙げられる。さらに反応に塩基を加えてもよく、このような塩基としては、無機塩基類などが挙げられる。
　各工程において、チオカルボニル化反応を行う場合、チオカルボニル化剤としては、代表的には五硫化二リンが用いられるが、五硫化二リンの他に、２，４－ビス（４－メトキシフェニル－１，３，２，４－ジチアジホスフェタン－２，４－ジスルフィド（Ｌａｗｅｓｓｏｎ試薬）などの１，３，２，４－ジチアジホスフェタン－２，４－ジスルフィド構造を持つ試薬を用いてもよい。
　各工程において、Ｗｏｈｌ－Ｚｉｅｇｌｅｒ反応を行う場合、使用されるハロゲン化剤としては、Ｎ－ヨードコハク酸イミド、Ｎ－ブロモコハク酸イミド（ＮＢＳ）、Ｎ－クロロコハク酸イミド（ＮＣＳ）、臭素、塩化スルフリルなどが挙げられる。さらに、熱、光、過酸化ベンゾイル、アゾビスイソブチロニトリルなどのラジカル開始剤を反応に加えることで、反応を加速させることができる。
　各工程において、ヒドロキシ基のハロゲン化反応を行う場合、使用されるハロゲン化剤としては、ハロゲン化水素酸と無機酸の酸ハロゲン化物、具体的には、塩素化では、塩酸、塩化チオニル、オキシ塩化リンなど、臭素化では、４８％臭化水素酸などが挙げられる。また、トリフェニルホスフィンと四塩化炭素または四臭化炭素などとの作用により、アルコールからハロゲン化アルキル体を得る方法を用いてもよい。あるいは、アルコールをスルホン酸エステルに変換の後、臭化リチウム、塩化リチウムまたはヨウ化ナトリウムと反応させるような２段階の反応を経てハロゲン化アルキル体を合成する方法を用いてもよい。
　各工程において、Ａｒｂｕｚｏｖ反応を行う場合、使用される試薬としては、ブロモ酢酸エチルなどのハロゲン化アルキル類；トリエチルフォスファイトやトリ（イソプロピル）ホスファイトなどのホスファイト類が挙げられる。
　各工程において、スルホン酸エステル化反応を行う場合、使用されるスルホニル化剤としては、メタンスルホニルクロリド、ｐ－トルエンスルホニルクロリド、メタンスルホン酸無水物、ｐ－トルエンスルホン酸無水物などが挙げられる。
　各工程において、加水分解反応を行う場合、試薬としては、酸または塩基が用いられる。また、ｔ－ブチルエステルの酸加水分解反応を行う場合、副生するｔ－ブチルカチオンを還元的にトラップするためにギ酸やトリエチルシランなどを加えることがある。
　各工程において、脱水反応を行う場合、使用される脱水剤としては、硫酸、五酸化二リン、オキシ塩化リン、Ｎ，Ｎ’－ジシクロヘキシルカルボジイミド、アルミナ、ポリリン酸などが挙げられる。
　各工程において、Ｃｕｒｔｉｕｓ転位反応を行う場合、試薬としては、ジフェニルリン酸アジド、トリメチルシリルアジド、アジ化ナトリウムなどが用いられる。
　化合物（Ｉ）は、化合物（ＩＩ）または化合物（ＸＩＩ）より以下の方法で製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
［式中、Ｒ４は、ｐ－ニトロフェノキシ基またはトリクロロメチル基を示し、その他の記号は前記と同義である。］
　化合物（Ｉ）は、化合物（ＸＩ）の縮合反応により合成できる。本反応は、化合物（ＶＩ）から化合物（ＶＩＩ）を製造する反応と同様である。
　化合物（ＸＩ）は、化合物（Ｘ）の脱保護反応により製造できる。本反応は、化合物（ＶＩＩ）から化合物（ＶＩＩＩ）を製造する反応、および化合物（ＩＩＩ）から化合物（ＩＶ）を製造する反応と同様である。
　化合物（Ｘ）は、化合物（Ｖ）と化合物（ＩＸ）とのウレア化反応により製造することができる。本反応は、化合物（Ｖ）と化合物（ＶＩＩＩ）とから化合物（Ｉ）を製造する反応と同様である。
　化合物（Ｖ）は、化合物（ＩＶ）と４－ニトロフェニル　クロロカーボネートまたはトリクロロアセチルクロリドとの反応によって製造できる。
　化合物（ＩＩＩ）は、化合物（ＩＩ）のＣｕｒｔｉｕｓ転移反応により製造できる。また、化合物（ＩＩＩ）は、化合物（ＸＩＩ）とヒドロキシルアミンとの反応により化合物（ＸＩＩＩ）を製造し、化合物（ＸＩＩＩ）のトリフルオロ酢酸無水物との反応により製造することもできる。ヒドロキシルアミンとしては、５０％ヒドロキシルアミン水溶液またはヒドロキシルアミン塩酸塩を用いることができる。
　化合物（ＩＩ）、化合物（ＶＩ）、化合物（ＸＩＩ）およびその他の原料はいずれも市販品をそのまま用いるか自体公知の方法またはこれに準ずる方法により製造することができる。
　化合物（Ｉ）が、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体を含有する場合には、これらも化合物（Ｉ）として含有されるとともに、自体公知の合成手法、分離手法（例えば、濃縮、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、再結晶等）によりそれぞれを単品として得ることができる。例えば、化合物（Ｉ）に光学異性体が存在する場合には、該化合物から分割された光学異性体も化合物（Ｉ）に包含される。
　光学異性体は自体公知の方法により製造することができる。具体的には、光学活性な合成中間体を用いる、または、最終物のラセミ体を常法に従って光学分割することにより光学異性体を得る。
　光学分割法としては、自体公知の方法、例えば、分別再結晶法、キラルカラム法、ジアステレオマー法等が用いられる。
　1）分別再結晶法
　ラセミ体と光学活性な化合物（例えば、（＋）－マンデル酸、（－）－マンデル酸、（＋）－酒石酸、（－）－酒石酸、（＋）－1－フェネチルアミン、（－）－1－フェネチルアミン、シンコニン、（－）－シンコニジン、ブルシン等）と塩を形成させ、これを分別再結晶法によって分離し、所望により、中和工程を経てフリーの光学異性体を得る方法。
　2）キラルカラム法
　ラセミ体またはその塩を光学異性体分離用カラム（キラルカラム）にかけて分離する方法。例えば、液体クロマトグラフィーの場合、ＥＮＡＮＴＩＯ－ＯＶＭ（東ソー社製）あるいは、ＣＨＩＲＡＬシリーズ（ダイセル化学工業社製）等のキラルカラムに光学異性体の混合物を添加し、水、種々の緩衝液（例、リン酸緩衝液等）、有機溶媒（例、エタノール、メタノール、２－プロパノール、アセトニトリル、トリフルオロ酢酸、ジエチルアミン等）を単独あるいは混合した溶液として展開させることにより、光学異性体を分離する。また、例えば、ガスクロマトグラフィーの場合、ＣＰ－Ｃｈｉｒａｓｉｌ－ＤｅＸ　ＣＢ（ジーエルサイエンス社製）等のキラルカラムを使用して分離する。
　3）ジアステレオマー法
　ラセミ体の混合物を光学活性な試薬と化学反応によってジアステレオマーの混合物とし、これを通常の分離手段（例えば、分別再結晶、クロマトグラフィー法等）等を経て単一物質とした後、加水分解反応等の化学的な処理により光学活性な試薬部位を切り離すことにより光学異性体を得る方法。例えば、化合物（Ｉ）が分子内にヒドロキシまたは1，2級アミノを有する場合、該化合物と光学活性な有機酸（例えば、ＭＴＰＡ〔α－メトキシ－α－（トリフルオロメチル）フェニル酢酸〕、（－）－メントキシ酢酸等）等とを縮合反応に付すことにより、それぞれエステル体またはアミド体のジアステレオマーが得られる。一方、化合物（Ｉ）がカルボキシ基を有する場合、該化合物と光学活性アミンまたはアルコール試薬とを縮合反応に付すことにより、それぞれアミド体またはエステル体のジアステレオマーが得られる。分離されたジアステレオマーは、酸加水分解あるいは塩基性加水分解反応に付すことにより、元の化合物の光学異性体に変換される。
　化合物（Ｉ）は、結晶であってもよい。
　化合物（Ｉ）の結晶は、化合物（Ｉ）に自体公知の結晶化法を適用して、結晶化することによって製造することができる。
　ここで、結晶化法としては、例えば、溶液からの結晶化法、蒸気からの結晶化法、溶融体からの結晶化法等が挙げられる。
　該「溶液からの結晶化法」としては、化合物の溶解度に関係する因子（溶媒組成、pH、温度、イオン強度、酸化還元状態等）または溶媒の量を変化させることによって、飽和していない状態から過飽和状態に移行させる方法が一般的であり、具体的には、例えば、濃縮法、徐冷法、反応法（拡散法、電解法）、水熱育成法、融剤法等が挙げられる。用いられる溶媒としては、例えば、芳香族炭化水素類（例、ベンゼン、トルエン、キシレン等）、ハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、クロロホルム等）、飽和炭化水素類（例、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン等）、エーテル類（例、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等）、ニトリル類（例、アセトニトリル等）、ケトン類（例、アセトン等）、スルホキシド類（例、ジメチルスルホキシド等）、酸アミド類（例、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド等）、エステル類（例、酢酸エチル等）、アルコール類（例、メタノール、エタノール、２－プロパノール等）、水等が挙げられる。これらの溶媒は単独あるいは二種以上を適当な割合（例、１：１ないし１:１００（容積比））で混合して用いられる。必要に応じて種晶を使用することもできる。
　該「蒸気からの結晶化法」としては、例えば、気化法（封管法、気流法）、気相反応法、化学輸送法等が挙げられる。
　該「溶融体からの結晶化法」としては、例えば、ノルマルフリージング法（引上げ法、温度傾斜法、ブリッジマン法）、帯溶融法（ゾーンレベリング法、フロートゾーン法）、特殊成長法（ＶＬＳ法、液相エピタキシー法）等が挙げられる。
　結晶化法の好適な例としては、化合物（Ｉ）を２０～１２０℃の温度下において、適当な溶媒（例、メタノール、エタノール等のアルコール類等）に溶解し、得られる溶液を溶解時の温度以下（例えば、０～５０℃、好ましくは０～２０℃）に冷却する方法等が挙げられる。
　このようにして得られる本発明の結晶は、例えば、ろ過等によって単離することができる。
　得られた結晶の解析方法としては、粉末Ｘ線回折による結晶解析の方法が一般的である。さらに、結晶の方位を決定する方法としては、機械的な方法または光学的な方法等も挙げられる。
　上記の製造法で得られる化合物（Ｉ）の結晶は、高純度、高品質であり、吸湿性が低く、通常条件下で長期間保存しても変質せず、安定性に優れることが期待される。また、生物学的性質（例、体内動態（吸収性、分布、代謝、排泄）、薬効発現等）にも優れ、医薬として有用であり得る。
　化合物（Ｉ）のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により化合物（Ｉ）に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物、胃酸等により加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物をいう。化合物（Ｉ）のプロドラッグとしては、化合物（Ｉ）のアミノ基がアシル化、アルキル化、りん酸化された化合物[例、化合物（Ｉ）のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソレン－４－イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、ｔｅｒｔ－ブチル化された化合物等]；化合物（Ｉ）の水酸基がアシル化、アルキル化、りん酸化、ほう酸化された化合物（例、化合物（Ｉ）の水酸基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物等）；化合物（Ｉ）のカルボキシル基がエステル化、アミド化された化合物［例、化合物（Ｉ）のカルボキシル基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソレン－４－イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物等]等が挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によって化合物（Ｉ）から製造することができる。
　また、化合物（Ｉ）のプロドラッグは、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁に記載されているような、生理的条件で化合物（Ｉ）に変化するものであってもよい。
　本明細書中、化合物（Ｉ）、化合物（Ｉ）のプロドラッグを纏めて「本発明化合物」と略記する場合がある。
　化合物（Ｉ）は、水和物、非水和物、溶媒和物、無溶媒和物のいずれであってもよい。
　同位元素（例、３Ｈ、１４Ｃ、３５Ｓ、１２５Ｉ等）等で標識された化合物も、化合物（Ｉ）に包含される。
　さらに、１Ｈを２Ｈ（Ｄ）に変換した重水素変換体も、化合物（Ｉ）に包含される。
　互変異性体も、化合物（Ｉ）に包含される。
　化合物（Ｉ）は、薬学的に許容され得る共結晶または共結晶塩であってもよい。ここで、共結晶または共結晶塩とは、各々が異なる物理的特性（例えば、構造、融点、融解熱、吸湿性、溶解性および安定性等）を持つ、室温で二種またはそれ以上の独特な固体から構成される結晶性物質を意味する。共結晶または共結晶塩は、自体公知の共結晶化法に従い製造することができる。
　化合物（Ｉ）は、ＰＥＴトレーサーとして用い得る。
　本発明化合物は、優れたＨＤＡＣ阻害作用、好ましくはクラスＩＩ　ＨＤＡＣ阻害作用、さらに好ましくはクラスＩＩa　ＨＤＡＣ阻害作用を有することから、この作用に基づく安全な医薬としても有用であり得る。
　例えば、本発明化合物を含有してなる本発明の医薬は、毒性（例、急性毒性、慢性毒性、遺伝毒性、生殖毒性、心毒性、癌原性）が低いことが期待でき、哺乳動物（例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル、ヒト等）に対して、ＨＤＡＣ関連疾患、好ましくはクラスＩＩ　ＨＤＡＣ関連疾患、さらに好ましくはクラスＩＩa　ＨＤＡＣ関連疾患、より具体的には、以下（１）～（６）に記載の疾患の予防または治療剤として用い得る。
（１）炎症性疾患（例、急性膵炎、慢性膵炎、喘息、成人呼吸困難症候群、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、炎症性骨疾患、炎症性肺疾患、炎症性腸疾患、セリアック病、肝炎、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、手術または外傷後の炎症、肺炎、腎炎、髄膜炎、膀胱炎、咽喉頭炎、胃粘膜損傷、髄膜炎、脊椎炎、関節炎、皮膚炎、慢性肺炎、気管支炎、肺梗塞、珪肺症、肺サルコイドーシス、糖尿病性腎症、ブドウ膜炎、化膿性汗腺炎等）、
（２）自己免疫疾患（例、関節リウマチ（rheumatoid arthritis）、乾癬（psoriasis）、炎症性腸疾患（inflammatory bowel disease）（例、クローン病（Crohn's disease）、潰瘍性大腸炎（ulcerative colitis）等）、シェーグレン症候群（Sjogren's syndrome）、ベーチェット病（Behcet's syndrome）、多発性硬化症（multiple sclerosis）、全身性エリテマトーデス（systemic lupus erythematosus）、ループス腎炎（lupus nephritis）、円板状紅班性狼瘡（discoid lupus erythematosus）、キャッスルマン病（Castleman's disease）、強直性脊椎炎、多発性筋炎、皮膚筋炎（ＤＭ）、結節性多発性動脈炎（ＰＮ）、混合性結合性組織症（ＭＣＴＤ）、強皮症、深在性紅斑性狼瘡、慢性甲状腺炎、グレーブス病、自己免疫性胃炎、Ｉ型糖尿病、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性好中球減少症、血小板減少症、アトピー性皮膚炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、移植片対宿主疾患、アジソン病、異常免疫応答、関節炎、皮膚炎、放射線皮膚炎、原発性胆汁性肝硬変（primary biliary cirrhosis）等）、
（３）代謝・骨・関節変性疾患（例、肥満、２型糖尿病（type 2 diabetes）、非アルコール性脂肪性肝炎（nonalcoholic steatohepatitis）、関節リウマチ、骨粗鬆症、変形性関節症等）、
（４）腫瘍性疾患〔例、悪性腫瘍、血管新生緑内障、幼児性血管腫、多発性骨髄腫（multiple myeloma）、慢性肉腫、転移黒色腫、カポジ肉腫、血管増殖、悪液質（cachexia）、乳がんの転移等、がん（例、大腸がん（例、家族性大腸がん、遺伝性非ポリポーシス大腸がん、消化管間質腫瘍など）、肺がん（例、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、悪性中皮腫など）、中皮腫、膵臓がん（例、膵管がんなど）、胃がん（例、乳頭腺がん、粘液性腺がん、腺扁平上皮がんなど）、乳がん（例、浸潤性乳管がん、非浸潤性乳管がん、炎症性乳がんなど）、卵巣がん（例、上皮性卵巣がん、性腺外胚細胞腫瘍、卵巣性胚細胞腫瘍、卵巣低悪性度腫瘍など）、前立腺がん（prostate cancer）（例、ホルモン依存性前立腺がん、ホルモン非依存性前立腺がんなど）、肝臓がん（例、原発性肝がん、肝外胆管がんなど）、甲状腺がん（例、甲状腺髄様がんなど）、腎臓がん（例、腎細胞がん、腎盂と尿管の移行上皮がんなど）、子宮がん、脳腫瘍（例、松果体星細胞腫瘍、毛様細胞性星細胞腫、びまん性星細胞腫、退形成性星細胞腫など）、黒色腫（メラノーマ）、肉腫、膀胱がん、多発性骨髄腫を含む造血器の腫瘍等、下垂体腺腫、神経膠腫、聴神経鞘腫、網膜肉腫、咽頭がん、喉頭がん、舌がん、胸腺腫、食道がん、十二指腸がん、結腸がん、直腸がん、肝細胞がん、膵内分泌腫瘍、胆管がん、胆嚢がん、陰茎がん、尿管がん、精巣腫瘍、外陰がん、子宮頚部がん、子宮体部がん、子宮肉腫、絨毛性疾患、膣がん、皮膚がん、菌状息肉症、基底細胞腫、軟部肉腫、悪性リンパ腫、ホジキン病、骨髄異形成症候群、成人Ｔ細胞白血病、慢性骨髄増殖性疾患、膵内分泌腫瘍、線維性組織球腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、原発不明がんなど）、白血病（leukemia）（例、急性白血病（例、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病など）、慢性白血病（例、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病など）、骨髄異形成症候群）、子宮肉腫（例、子宮中胚葉性混合腫瘍、子宮平滑筋肉腫（uterine leiomyosarcoma）、子宮内膜間質腫瘍など）、骨髄線維症（myelofibrosis）など〕、
（５）神経変性疾患および/または中枢性疾患（例、統合失調症、アルツハイマー病（例、アルツハイマー型認知症）、パーキンソン病、ハンチントン病、Rubenstein-Taybis症候群、筋ジストロフィー、レット症候群、シャルコー・マリー・トゥース病（Charcot-Marie-Tooth病）、鬱病など）、
（６）慢性心不全(chronic heart failure)または急性心不全(acute heart failure) や急性非代償性心不全（acute decompensated heart failure）、虚血性心疾患 (Ischemic Heart Disease)、心筋症(Cardiomyopathy)、心筋炎(myocarditis)、弁膜症（valvular disease）等。
　本発明の医薬は、好ましくは、自己免疫疾患、炎症性疾患、代謝・骨・関節変性疾患、神経変性疾患、中枢性疾患または腫瘍性疾患、さらに好ましくは、炎症性腸疾患（inflammatory bowel disease）（好ましくは、クローン病（Crohn's disease）または潰瘍性大腸炎（ulcerative colitis））、全身性エリテマトーデス（systemic lupus erythematosus）、２型糖尿病（type 2 diabetes）、非アルコール性脂肪性肝炎（nonalcoholic steatohepatitis）、関節リウマチ（rheumatoid arthritis）、乾癬（psoriasis）、シェーグレン症候群（Sjogren's syndrome）、ベーチェット病（Behcet's syndrome）、多発性硬化症（multiple sclerosis）、移植片対宿主疾患、アルツハイマー病（Alzheimer's disease）（好ましくは、アルツハイマー型認知症（dementia of Alzheimer type））、ハンチントン病、キャッスルマン病（Castleman's disease）、白血病（leukemia）、子宮平滑筋肉腫（uterine leiomyosarcoma）、前立腺がん（prostate cancer）、大腸がん（colon cancer）、多発性骨髄腫（multiple myeloma）、悪液質（cachexia）、または骨髄線維症（myelofibrosis）、慢性心不全(chronic heart failure)または急性心不全(acute heart failure) や急性非代償性心不全（acute decompensated heart failure）、虚血性心疾患 (Ischemic Heart Disease)、心筋症(Cardiomyopathy)、心筋炎(myocarditis)、弁膜症（valvular disease）等の予防または治療剤として用い得る。
　本発明の医薬は、好ましくは、炎症性疾患の予防または治療剤として用い得る。
　化合物（Ｉ）は、優れたヒストン脱アセチル化酵素阻害活性を有し得るので、上記疾患に対して優れた予防・治療効果が期待できる。
　ここで、上記疾患の「予防」とは、例えば、当該疾患に関連する何らかの因子により、発症の危険性が高いと予想される当該疾患を発症していない患者あるいは発症しているが自覚症状のない患者に対し、本発明の化合物を含む医薬を投与すること、あるいは当該疾患治療後、当該疾患の再発が懸念される患者に対し、本発明の化合物を含む医薬を投与することを意味する。
　本発明の化合物を含有する医薬は、医薬製剤の製造法として自体公知の方法（例、日本薬局方記載の方法等）に従って、本発明化合物を単独で、または本発明化合物と薬理学的に許容される担体とを混合した医薬組成物として使用し得る。本発明の化合物を含有する医薬は、例えば錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠、舌下錠、口腔内崩壊錠、バッカル錠等を含む）、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤（ソフトカプセル剤、マイクロカプセル剤を含む）、トローチ剤、シロップ剤、液剤、乳剤、懸濁剤、放出制御製剤（例、速放性製剤、徐放性製剤、徐放性マイクロカプセル剤）、エアゾール剤、フィルム剤（例、口腔内崩壊フィルム、口腔粘膜貼付フィルム）、注射剤（例、皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤）、点滴剤、経皮吸収型製剤、クリーム剤、軟膏剤、ローション剤、貼付剤、坐剤（例、肛門坐剤、膣坐剤）、ペレット、経鼻剤、経肺剤（吸入剤）、点眼剤等として、経口的または非経口的（例、静脈内、筋肉内、皮下、臓器内、鼻腔内、皮内、点眼、脳内、直腸内、膣内、腹腔内、腫瘍内部、腫瘍の近位、病巣等）に安全に投与し得る。
　本発明化合物の、本発明の医薬中の含有量は、医薬全体の約０．０１重量％～約１００重量％である。該投与量は、投与対象、投与ルート、疾患等により異なるが、例えば、乾癬、関節リウマチ、炎症性腸疾患、シェーグレン症候群、ベーチェット病、多発性硬化症または全身性エリテマトーデスの患者（体重約６０ｋｇ）に対し、経口剤として、１日当たり、有効成分（化合物（Ｉ））として約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重～約５００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０．１ｍｇ／ｋｇ体重～約５０ｍｇ／ｋｇ体重、さらに好ましくは約１ｍｇ／ｋｇ体重～約３０ｍｇ／ｋｇ体重を、１日１回～数回に分けて投与し得る。
　本発明の医薬の製造に用いられてもよい薬理学的に許容される担体としては、医薬素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が挙げられ、例えば、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤および崩壊剤、あるいは液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤および無痛化剤等が挙げられる。更に必要に応じ、通常の防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、吸着剤、湿潤剤等の添加物を適宜、適量用い得る。
　本発明の医薬組成物が徐放性製剤である場合の投与量は、化合物（Ｉ）の種類と含量、剤形、薬物放出の持続時間、投与対象動物（例えば、マウス、ラット、ハムスター、モルモット、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、サル、ヒト等の哺乳動物）、投与目的により種々異なるが、例えば、非経口投与により適用する場合には、１週間に約０．１から約１００ｍｇの化合物（Ｉ）が投与製剤から放出されるようにすればよい。
　賦形剤としては、例えば、乳糖、白糖、Ｄ－マンニトール、デンプン、コーンスターチ、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸等が挙げられる。
　滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカ等が挙げられる。
　結合剤としては、例えば、結晶セルロース、白糖、Ｄ－マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、デンプン、ショ糖、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム等が挙げられる。
　崩壊剤としては、例えば、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、Ｌ－ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。
　溶剤としては、例えば、注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油等が挙げられる。
　溶解補助剤としては、例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ－マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム等が挙げられる。
　懸濁化剤としては、例えば、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン等の界面活性剤；例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子等が挙げられる。
　等張化剤としては、例えば、ブドウ糖、Ｄ－ソルビトール、塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ－マンニトール等が挙げられる。
　緩衝剤としては、例えば、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩等の緩衝液等が挙げられる。
　無痛化剤としては、例えば、ベンジルアルコール等が挙げられる。
　防腐剤としては、例えば、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸等が挙げられる。
　抗酸化剤としては、例えば、亜硫酸塩、アスコルビン酸、α－トコフェロール等が挙げられる。
　各種疾患の予防・治療に際し、本発明化合物は、他の薬剤と共に用い得る。以下、本発明化合物と他の薬物の併用時に使用する医薬を「本発明の併用剤」と称する。
　例えば、本発明化合物がＨＤＡＣ阻害薬、好ましくはクラスＩＩ　ＨＤＡＣ阻害薬、さらに好ましくはクラスＩＩａ　ＨＤＡＣ阻害薬として用いられる場合、以下の薬物と併用し得る。
（１）非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤｓ）
（i）Ｃｌａｓｓｉｃａｌ　ＮＳＡＩＤｓ
　アルコフェナク、アセクロフェナク、スリンダク、トルメチン、エトドラク、フェノプロフェン、チアプロフェン酸、メクロフェナム酸、メロキシカム、テオキシカム、ロルノキシカム、ナブメトン、アセトアミノフェン、フェナセチン、エテンザミド、スルピリン、アンチピリン、ミグレニン、アスピリン、メフェナム酸、フルフェナム酸、ジクロフェナクナトリウム、ケトフェニルブタゾン、ロキソプロフェンナトリウム、フェニルブタゾン、インドメタシン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、フルルビプロフェン、フェンブフェン、プラノプロフェン、フロクタフェニン、ピロキシカム、テノキシカム、エピリゾール、塩酸チアラミド、ザルトプロフェン、メシル酸ガベキサート、メシル酸カモスタット、ウリナスタチン、コルヒチン、プロベネシド、スルフィンピラゾン、ブコローム、ベンズブロマロン、アロプリノール、金チオリンゴ酸ナトリウム、ヒアルロン酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウム、サリチル酸、アトロピン、スコポラミン、レボルファノール、オキシモルフォンまたはその塩等。
（ii）シクロオキシゲナーゼ抑制薬（ＣＯＸ－１選択的阻害薬、ＣＯＸ－２選択的阻害薬等）
　サリチル酸誘導体（例、セレコキシブ、アスピリン）、エトリコキシブ、バルデコキシブ、ジクロフェナクナトリウム、インドメタシン、ロキソプロフェン等。
（iii）Ｎｉｔｒｉｃ　ｏｘｉｄｅ遊離型　ＮＳＡＩＤｓ
（iv）ＪＡＫ阻害薬
　トファシチニブ（Ｔｏｆａｃｉｔｉｎｉｂ）、ルキソリチニブ（Ｒｕｘｏｌｉｔｉｎｉｂ）等。
（２）疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤｓ）
（i）金製剤
　オーラノフィン、金チオリンゴ酸ナトリウム等。
（ii）ペニシラミン
　Ｄ－ペニシラミン等。
（iii）アミノサルチル酸製剤
　スルファサラジン、メサラジン、オルサラジン、バルサラジド。
（iv）抗マラリア薬
　クロロキン等。
（v）ピリミジン合成阻害薬
　レフルノマイド等。
（vi）プログラフ
（３）抗サイトカイン薬
（I）タンパク質製剤
（i）ＴＮＦ阻害薬
　エタネルセプト、インフリキシマブ、アダリムマブ、セルトリズマブ、ペゴール、ゴリムマブ、PASSTNF-α、可溶性TNF-α受容体、TNF-α結合蛋白、抗TNF-α抗体等。
（ii）インターロイキン-1阻害薬
　アナキンラ(インターロイキン-1受容体拮抗薬)、可溶性インターロイキン-1受容体等。
（iii）インターロイキン-6阻害薬
　トシリズマブ (抗インターロイキン-6受容体抗体)、抗インターロイキン-6抗体等。
（iv）インターロイキン-10薬
　インターロイキン-10等。
（v）インターロイキン-12/23阻害薬
　ウステキヌマブ、ブリアキヌマブ（抗インターロイキン-12/23抗体）等。
（II）非タンパク質製剤
（i）ＭＡＰＫ阻害薬
　BMS-582949等。
（ii）遺伝子調節薬
　NF-κ, NF-κB, IKK-1, IKK-2, AP-1等シグナル伝達に関係する分子の阻害薬等。
（iii）サイトカイン産生抑制薬
　イグラチモド、テトミラスト等。
（iv）ＴＮＦ－α変換酵素阻害薬
（v）インターロイキン-1β変換酵素阻害薬
　VX-765等。
（vi）インターロイキン-6拮抗薬
　HMPL-004等。
（vii）インターロイキン-8阻害薬
　IL-8拮抗薬、CXCR1 & CXCR2拮抗薬、レパレキシン等。
（viii）ケモカイン拮抗薬
　CCR9拮抗薬（CCX-282, CCX-025）、MCP-1拮抗薬等。
（ix）インターロイキン-2受容体拮抗薬
　デニロイキン、ディフチトックス等。
（x）Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ　ｖａｃｃｉｎｅｓ
　TNF-αワクチン等。
（xi）遺伝子治療薬
　インターロイキン-4、インターロイキン-10、可溶性インターロイキン-1受容体、可溶性TNF-α受容体等抗炎症作用を有する遺伝子の発現を亢進させることを目的とした遺伝子治療薬。
（xii）アンチセンス化合物
　ISIS-104838等。
（４）インテグリン阻害薬
　ナタリズマブ、ベドリズマブ、AJM300、TRK-170、E-6007等。
（５）免疫調節薬（免疫抑制薬）
　メトトレキサート、シクロフォスファミド、MX-68、アチプリモド ディハイドロクロライド、BMS-188667、CKD-461、リメクソロン、シクロスポリン、タクロリムス、グスペリムス、アザチオプリン、抗リンパ血清、乾燥スルホ化免疫グロブリン、エリスロポイエチン、コロニー刺激因子、インターロイキン、インターフェロン等。
（６）ステロイド薬
　デキサメサゾン、ヘキセストロール、メチマゾール、ベタメサゾン、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルオシノロンアセトニド、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、酢酸コルチゾン、ヒドロコルチゾン、フルオロメトロン、プロピオン酸ベクロメタゾン、エストリオール、酢酸パラメタゾン、酢酸フルドロコルチゾン、プロピオン酸クロベタゾール、酢酸ジフロラゾン、プロピオン酸デキサメタゾン、ジフルプレドナード、プロピオン酸ベタメタゾン、プデソニド、吉草酸ジフルコルトロン、アムシノニド、ハルシノニド、フランカルボン酸モメタゾン、酪酸プロピオン酸ヒドロコルチゾン、ピバル酸フルメタゾン、酪酸クロベタゾン、酢酸デキサメタゾン等。
（７）アンジオテンシン変換酵素阻害薬
　エナラプリル、カプトプリル、ラミプリル、リシノプリル、シラザプリル、ペリンドプリル等。
（８）アンジオテンシンII受容体拮抗薬
　カンデサルタン シレキセチル（ＴＣＶ－１１６）、バルサルタン、イルベサルタン、オルメサルタン、エプロサルタン等。
（９）利尿薬
　ヒドロクロロチアジド、スピロノラクトン、フロセミド、インダパミド、ベンドロフルアジド、シクロペンチアジド、ブメタニド、エタクリン酸等。
（１０）強心薬
　ジゴキシン、ドブタミン等。
（１１）β受容体拮抗薬
　カルベジロール、メトプロロール、アテノロール等。
（１２）Ｃａ感受性増強薬
　ＭＣＣ－１３５等。
（１３）Ｃａチャネル拮抗薬
　ニフェジピン、ジルチアゼム、ベラパミル、塩酸ロメリジン、ベシル酸アムロジピン等。
（１４）抗血小板薬、抗凝固薬
　ヘパリン、アスピリン、ワルファリン、ダビガトラン、リバロキサバン、アピキサバン、エドキサバン等。
（１５）ＨＭＧ－ＣｏＡ還元酵素阻害薬
　アトロバスタチン、シンバスタチン等。
（１６）血管拡張薬
　リラキシン等。
（１７）アンジオテンシン受容体ネプリライシン阻害薬
　LCZ696等。
（１８）心拍数低下薬
　イバブラジン等。
（１９）尿酸低下薬
　プロベネシド、アロプリノール、フェブキソスタット等。
（２０）抗アルドステロン薬
　スピロノラクトン、エプレレノン。
（２１）レニン阻害薬
　アリスキレン等。
（２２）アルファ遮断薬
　ドキサゾシン等。
（２３）経口吸着薬
　クレメジン等。
（２４）高カリウム血しょう治療薬
　カルチコール等。
（２５）高リン血しょう治療薬
　セベラマー、炭酸ランタン等。
（２６）代謝アシドーシス改善薬
　重炭酸ナトリウム等。
（２７）活性型ビタミン
（２８）カルシュウム受容体作動薬
　シナカルセト等。
（２９）静注強心薬
　ｈ－ANP等。
（３０）避妊薬
（i）性ホルモンまたはその誘導体
　黄体ホルモンまたはその誘導体（プロゲステロン、17α-ヒドロキシプロゲステロン、メドロキシプロゲステロン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ノルエチステロン、ノルエチステロンエナンタート、ノルエチンドロン、酢酸ノルエチンドロン、ノルエチノドレル、レボノルゲストレル、ノルゲストレル、二酢酸エチノジオール、デソゲストレル、ノルゲスチメート、ゲストデン、プロゲスチン、エトノゲストレル、ドロスピレノン、ジエノゲスト、トリメゲストン、ネストロン、酢酸クロマジノン、ミフェプリストン、酢酸ノメゲストロル、Org-30659、TX-525、EMM-310525）あるいは黄体ホルモンまたはその誘導体と卵胞ホルモンまたはその誘導体（エストラジオール、安息香酸エストラジオール、エストラジオールシピオネート、エストラジオールジプロピオナート、エストラジオールエナンタート、エストラジオールヘキサヒドロベンゾアート、エストラジオールフェニルプロピオナート、エストラジオールウンデカノアート、吉草酸エストラジオール、エストロン、エチニルエストラジオール、メストラノール）との合剤等。
（ii）抗卵胞ホルモン薬
　オルメロキシフェン、ミフェプリストン、Org-33628等。
（iii）殺精子薬
　ウシェルセル等。
（３１）その他
（i）Ｔ細胞阻害薬
（ii）イノシン一リン酸脱水素酵素（ＩＭＰＤＨ）阻害薬
　マイコフェノレート モフェチル等。
（iii）接着分子阻害薬
　ISIS-2302、セレクチン阻害薬、ELAM-1、VCAM-1、ICAM-1等。
（iv）サリドマイド
（v）カテプシン阻害薬
（vi）マトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰｓ）阻害薬
　V-85546等。
（vii）グルコース－６－リン酸脱水素酵素阻害薬
（viii）Dihydroorotate脱水素酵素（ＤＨＯＤＨ）阻害薬
（ix）ホスホジエステラーゼIV（ＰＤＥIV）阻害薬
　ロフルミラスト、CG-1088等。
（x）ホスホリパーゼＡ2阻害薬
（xi）ｉＮＯＳ阻害薬
　VAS-203等。
（xii）Microtuble刺激薬
　パクリタキセル、ドセタキセル水和物等。
（xiii）Microtuble阻害薬
　リューマコン等。
（xiv）ＭＨＣクラスII拮抗薬
（xv）Prostacyclin作働薬
　イロプロスト等。
（xvi）ＣＤ４拮抗薬
　ザノリムマブ等。
（xvii）ＣＤ２３拮抗薬
（xviii）ＬＴＢ４受容体拮抗薬
　DW-1305等。
（xix）５－リポキシゲナーゼ阻害薬
　ジリュートン等。
（xx）コリンエステラーゼ阻害薬
　ガランタミン等。
（xxi）チロシンキナーゼ阻害薬
　Tyk2阻害薬（WO2010142752）等。
（xxii）カテプシンＢ阻害薬
（xxiii）Adenosine deaminase阻害薬
　ペントスタチン等。
（xxiv）骨形成刺激薬
（xxv）ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬
（xxvi）コラーゲン作働薬
（xxvii）Ｃａｐｓａｉｃｉｎクリーム
（xxviii）ヒアルロン酸誘導体
　シンビスク(hylan G-F 20)、オルソビスク等。
（xxix）硫酸グルコサミン
（xxx）アミプリローゼ
（xxxi）CD-20阻害薬
　リツキシマブ、イブリツモマブ、トシツモマブ、オファツマブ等。
（xxxii）BAFF阻害薬
　ベリムマブ、タバルマブ、アタシセプト、A-623等。
（xxxiii）CD52阻害薬
　アレムツズマブ等。
（xxxiv） ＩＬ－１７阻害薬
　セクキヌマブ（ＡＩＮ－４５７）、ＬＹ－２４３９８２１、ＡＭＧ８２７等。
（xxxv）PDE4阻害薬
　ロフルミラスト(Roflumilast)、アプレミラスト(Apremilast)等。
（xxxvi）アセチルコリンエステラーゼ阻害薬
　塩酸ドネペジル、臭化ネオスチグミン、臭化ピリドスチグミン、塩化アンベノニウム、塩化エドロホニウム等。
（xxxvii）パーキンソン病治療薬
　レボドパ、ドロキシドパ、塩酸アマンタジン、メシル酸ブロモクリプチン、塩酸トリヘキシフェニジル、塩酸セレギレン等。
（xxxviii）チェックポイント阻害薬
　ニボルマブ、ペムブロリズマブ（抗PD-1抗体）、イプリムマブ（抗CTLA4抗体）等。
　上記以外の併用薬物としては、例えば、抗菌薬、抗真菌薬、抗原虫薬、抗生物質、鎮咳・去たん薬、鎮静薬、麻酔薬、抗潰瘍薬、不整脈治療薬、降圧利尿薬、抗凝血薬、精神安定薬、抗精神病薬、抗腫瘍薬、抗高脂血症薬や動脈硬化治療薬、筋弛緩薬、抗てんかん薬、抗うつ薬および躁病治療薬、抗アレルギー薬、強心薬、不整脈治療薬、血管拡張薬、血管収縮薬、降圧利尿薬、糖尿病治療薬、抗肥満薬、麻薬拮抗薬、ビタミン薬、ビタミン誘導体、抗喘息薬、頻尿・尿失禁治療薬、止痒薬、アトピー性皮膚炎治療薬、アレルギー性鼻炎治療薬、昇圧薬、麻薬性鎮痛薬、非麻薬性鎮痛薬、眼疾患治療薬、嘔気・嘔吐治療薬、便秘・下痢治療薬、骨粗鬆症治療薬、甲状腺機能異常症治療薬、エンドトキシン拮抗薬あるいは抗体、シグナル伝達阻害薬、炎症性メディエーター作用抑制薬、炎症性メディエーター作用抑制抗体、抗炎症性メディエーター作用抑制薬、抗炎症性メディエーター作用抑制抗体等が挙げられる。具体的には、以下のものが挙げられる。
（１）抗菌薬
(i)サルファ剤
　スルファメチゾール、スルフィソキサゾール、スルファモノメトキシン、サラゾスルファピリジン、スルファジアジン銀等。
(ii)キノリン系抗菌薬
　ナリジクス酸、ピペミド酸三水和物、エノキサシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、トシル酸トスフロキサシン、塩酸シプロフロキサシン、塩酸ロメフロキサシン、スパルフロキサシン、フレロキサシン等。
(iii)抗結核薬
　イソニアジド、エタンブトール（塩酸エタンブトール）、パラアミノサリチル酸（パラアミノサリチル酸カルシウム）、ピラジナミド、エチオナミド、プロチオナミド、リファンピシン、硫酸ストレプトマイシン、硫酸カナマイシン、サイクロセリン等。
(iv)抗酸菌薬
　ジアフェニルスルホン、リファンピシン等。
(v)抗ウイルス薬
　イドクスウリジン、アシクロビル、ビタラビン、ガンシクロビル、ホスカルネットナトリウム、インフルエンザHAワクチン、ザナミビル、リン酸オセルタミビル、塩酸アマンタジン等。
(vi)抗ＨＩＶ薬
　ジドブジン、ジダノシン、ザルシタビン、硫酸インジナビルエタノール付加物、リトナビル、ラミブジン、硫酸アバカビル、ネビラピン、エファビレンツ、メシル酸サキナビル、メシル酸ネルフィナビル、アンプレナビル等。
(vii)抗スピロヘータ薬
(viii)抗生物質
　塩酸テトラサイクリン、アンピシリン、ピペラシリン、ゲンタマイシン、ジベカシン、カネンドマイシン、リビドマイシン、トブラマイシン、アミカシン、フラジオマイシン、シソマイシン、テトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、ロリテトラサイクリン、ドキシサイクリン、チカルシリン、セファロチン、セファピリン、セファロリジン、セファクロル、セファレキシン、セフロキサジン、セファドロキシル、セファマンドール、セフォトアム、セフロキシム、セフォチアム、セフォチアムヘキセチル、セフロキシムアキセチル、セフジニル、セフジトレンピボキシル、セフタジジム、セフピラミド、セフスロジン、セフメノキシム、セフポドキシムプロキセチル、セフピロム、セファゾプラン、セフェピム、セフスロジン、セフメノキシム、セフメタゾール、セフミノクス、セフォキシチン、セフブペラゾン、ラタモキナセフ、フロモキセフ、セファゾリン、セフォタキシム、セフォペラゾン、セフチゾキシム、モキサラクタム、チエナマイシン、スルファゼシン、アズスレオナムまたはそれらの塩、グリセオフルビン、ランカシジン類〔ジャーナル・オブ・アンチバイオティックス（J．Antibiotics），３８，８７７－８８５（１９８５）〕、アゾール系化合物〔２－〔（１Ｒ，２Ｒ）－２－（２，４－ジフルオロフェニル）－２－ヒドロキシ－１－メチル－３－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）プロピル〕－４－〔４－（２，２，３，３－テトラフルオロプロポキシ）フェニル〕－３－（２Ｈ，４Ｈ）－１，２，４－トリアゾロン、フルコナゾール、イトラコナゾール等〕、セフトリアキソンナトリウム、塩酸バンコマイシン、ベンジルペニシリンカリウム、クロラムフェニコール、アモキシシリン、アモキシシリン・クラブラン酸カリウム、スルファメトキサゾール・トリメトプリム、エリスロマイシン、ノルフロキサシン、塩酸シプロフロサキシン、イミペネム・シラスタチンナトリウム、アンピシリン・クロキサシリン、セフォキシチンナトリウム、セフォテタンナトリウム、塩酸クリンダマイシン、クラリスロマイシン、硫酸ネチルマイシン、スルベニシリンナトリウム、アンピシリンナトリウム・スルバクタムナトリウム、セフロキシムナトリウム、アズトレオナム等。
（２）抗真菌薬
(i)ポリエチレン系抗生物質（例、アムホテリシンＢ、ナイスタチン、トリコマイシン）
(ii)グリセオフルビン、ピロールニトリン等
(iii)シトシン代謝拮抗薬（例、フルシトシン）
(iv)イミダゾール誘導体（例、エコナゾール、クロトリマゾール、硝酸ミコナゾール、ビホナゾール、クロコナゾール）
(v)トリアゾール誘導体（例、フルコナゾール、イトラコナゾール）
(vi)チオカルバミン酸誘導体（例、トリナフトール）等。
（３）抗原虫薬
　メトロニダゾール、チニダゾール、クエン酸ジエチルカルバマジン、塩酸キニーネ、硫酸キニーネ等。
（４）鎮咳・去たん薬
　塩酸エフェドリン、塩酸ノスカピン、リン酸コデイン、リン酸ジヒドロコデイン、塩酸イソプロテレノール、塩酸メチルエフェドリン、アロクラマイド、クロルフェジアノール、ピコペリダミン、クロペラスチン、プロトキロール、イソプロテレノール、サルブタモール、テルブタリン、オキシメテバノール、塩酸モルヒネ、臭化水素酸デキストロメトルファン、塩酸オキシコドン、リン酸ジメモルファン、ヒベンズ酸チペピジン、クエン酸ペントキシベリン、塩酸クロフェダノール、ベンゾナテート、グアイフェネシン、塩酸ブロムヘキシン、塩酸アンブロキソール、アセチルシステイン、塩酸エチルシステイン、カルボシステイン等。
（５）鎮静薬
　塩酸クロルプロマジン、硫酸アトロピン、フェノバルビタール、バルビタール、アモバルビタール、ペントバルビタール、チオペンタールナトリウム、チアミラールナトリウム、ニトラゼパム、エスタゾラム、フルラザパム、ハロキサゾラム、トリアゾラム、フルニトラゼパム、ブロムワレリル尿素、抱水クロラール、トリクロホスナトリウム等。
（６）麻酔薬
（６－１）局所麻酔薬
　塩酸コカイン、塩酸プロカイン、リドカイン、塩酸ジブカイン、塩酸テトラカイン、塩酸メピバカイン、塩酸ブピバカイン、塩酸オキシブプロカイン、アミノ安息香酸エチル、オキセサゼイン等。
（６－２）全身麻酔薬
(i)吸入麻酔薬（例、エーテル、ハロタン、亜酸化窒素、インフルラン、エンフルラン）、
(ii)静脈麻酔薬（例、塩酸ケタミン、ドロペリドール、チオペンタールナトリウム、チアミラールナトリウム、ペントバルビタール）等。
（７）抗潰瘍薬
　塩酸ヒスチジン、ランソプラゾール、メトクロプラミド、ピレンゼピン、シメチジン、ラニチジン、ファモチジン、ウロガストロン、オキセサゼイン、プログルミド、オメプラゾール、スクラルファート、スルピリド、セトラキサート、ゲファルナート、アルジオキサ、テプレノン、プロスタグランジン、臭化プロパンテリン、ミソプロストール、オルノプロスチル等。
（８）不整脈治療薬
(i)ナトリウムチャンネル遮断薬（例、キニジン、プロカインアミド、ジソピラミド、アジマリン、リドカイン、メキシレチン、フェニトイン、酢酸フレカイニド、塩酸プロパフェノン）、
(ii)β遮断薬（例、プロプラノロール、アルプレノロール、塩酸ブフェトロール、オクスプレノロール、アテノロール、アセブトロール、メトプロロール、ビソプロロール、ピンドロール、カルテオロール、塩酸アロチノロール）、
(iii)カリウムチャンネル遮断薬（例、アミオダロン、塩酸ソタロール）、
(iv)カルシウムチャンネル遮断薬（例、ベラパミル、ジルチアゼム）、
(v）硝酸薬（例、ニトログリセリン、硝酸イソソルビド）等。
（９）降圧利尿薬
　ヘキサメトニウムブロミド、塩酸クロニジン、ヒドロクロロチアジド、トリクロルメチアジド、フロセミド、エタクリン酸、ブメタニド、メフルシド、アゾセミド、スピロノラクトン、カンレノ酸カリウム、トリアムテレン、アミロリド、アセタゾラミド、Ｄ－マンニトール、イソソルビド、アミノフィリン、グリセリン、カルペリチド、トラセニド等。
（１０）抗凝血薬
　ヘパリンナトリウム、クエン酸ナトリウム、活性化プロテインC、組織因子経路阻害剤、アンチトロンビンIII、ダルテパリンナトリウム、ワルファリンカリウム、アルガトロバン、ガベキサート、オザグレルナトリウム、イコサペンタ酸エチル、ベラプロストナトリウム、アルプロスタジル、塩酸チクロピジン、ペントキシフィリン、ジピリダモール、チソキナーゼ、ウロキナーゼ、ストレプトキナーゼ、アルテプラーゼ等。
（１１）精神安定薬
　ジアゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム、クロルジアゼポキシド、メダゼパム、オキサゾラム、クロキサゾラム、クロチアゼパム、ブロマゼパム、エチゾラム、フルジアゼパム、ヒドロキシジン、ニトラゼパム、トリアゾラム等。
（１２）抗精神病薬
　塩酸クロルプロマジン、プロクロルペラジン、トリフロペラジン、塩酸チオリダジン、マレイン酸ペルフェナジン、エナント酸フルフェナジン、マレイン酸プロクロルペラジン、マレイン酸レボメプロマジン、塩酸プロメタジン、ハロペリドール、ブロムペリドール、スピペロン、レセルピン、塩酸クロカプラミン、スルピリド、ゾテピン、チオチキセン等。
（１３）抗腫瘍薬
（i）殺細胞性抗がん剤
　６－Ｏ－（Ｎ－クロロアセチルカルバモイル）フマギロール、ブレオマイシン、メトトレキサート、アクチノマイシンＤ、マイトマイシンＣ、ダウノルビシン、アドリアマイシン、ネオカルチノスタチン、シトシンアラビノシド、フルオロウラシル、テトラヒドロフリル－５－フルオロウラシル、ピシバニール、レンチナン、レバミゾール、ベスタチン、アジメキソン、グリチルリチン、塩酸ドキソルビシン、塩酸アクラルビシン、硫酸ヘプロマイシン、硫酸ビンクリスチン、硫酸ビンブラスチン、塩酸イリノテカン、シクロフォスファミド、メルファラン、チオテパ、塩酸プロカルバジン、シスプラチン、アザチオプリン、メルカプトプリン、テガフール、カルモフール、シタラビン、メチルテストステロン、プロピオン酸テストステロン、エナント酸テストステロン、メピチオスタン、ホスフェストロール、酢酸クロルマジノン、酢酸リュープロレリン、酢酸ブセレリン、イフォスファミド、ブスルファン、ラニムスチン、ダカルバシン、ネダプラチン、カルボプラチン、塩酸ゲムシタビン、塩酸フルダラビン、酒石酸ビノレルビン、エトポシド、L-アスパラギナーゼ等。
（ii）ホルモン治療薬
　クエン酸タモキシフェン、クエン酸トレミフェン、塩酸ファドロゾール水和物、フルタミド、ビカルタミド等。
（１４）抗高脂血症薬や動脈硬化治療薬
　クロフィブラート、２－クロロ－３－〔４－（２－メチル－２－フェニルプロポキシ）フェニル〕プロピオン酸エチル〔Chem. Pharm. Bull，３８，２７９２－２７９６（１９９０）〕、プラバスタチン、シンバスタチン、プロブコール、ベザフィブラート、クリノフィブラート、ニコモール、コレスチラミン、デキストラン硫酸ナトリウム、フルバスタチンナトリウム、セリバスタチンナトリウム、コレスチミド、ニコチン酸、ニセリトロール、クロフィブラート、フェノフィブラート等。
（１５）筋弛緩薬
　プリジノール、ツボクラリン、パンクロニウム、塩酸トルペリゾン、カルバミン酸クロルフェネシン、バクロフェン、クロルメザノン、メフェネシン、クロゾキサゾン、エペリゾン、チザニジン等。
（１６）抗てんかん薬
　フェニトイン、エトスクシミド、アセタゾラミド、クロルジアゼポキシド、トリメタジオン、カルバマゼピン、フェノバルビタール、プリミドン、スルチアム、バルプロ酸ナトリウム、クロナゼパム、ジアゼパム、ニトラゼパム等。
（１７）抗うつ薬および躁病治療薬
　イミプラミン、クロミプラミン、ノキシプチリン、フェネルジン、塩酸アミトリプチリン、塩酸ノルトリプチリン、アモキサピン、塩酸ミアンセリン、塩酸マプロチリン、スルピリド、マレイン酸フルボキサミン、塩酸トラゾドン、塩酸パロキセチン水和物、炭酸リチウム等。
（１８）抗アレルギー薬
　ジフェンヒドラミン、クロルフェニラミン、トリペレナミン、メトジラミン、クレミゾール、ジフェニルピラリン、メトキシフェナミン、クロモグリク酸ナトリウム、トラニラスト、レピリナスト、アンレキサノクス、イブジラスト、ケトチフェン、テルフェナジン、メキタジン、塩酸アゼラスチン、エピナスチン、塩酸オザグレル、プランルカスト水和物、セラトロダスト等。
（１９）強心薬
　トランスバイオキソカンファー、テレフィロール、アミノフィリン、エチレフリン、ドパミン、ドブタミン、デノパミン、アムリノン、ピモベンダン、ユビデカレノン、ジギトキシン、ジゴキシン、メチルジゴキシン、ラナトシドＣ、Ｇ－ストロファンチン、ミルリノン、ベスナリノン、ドカルパミン等。
（２０）血管拡張薬
　オキシフェドリン、ジルチアゼム、トラゾリン、ヘキソベンジン、バメタン、クロニジン、メチルドパ、グアナベンズ、塩酸ヒドララジン等。
（２１）血管収縮薬
　ドパミン、ドブタミンデノパミン等。
（２２）降圧利尿薬
　ヘキサメトニウムブロミド、ペントリニウム、メカミルアミン、エカラジン、クロニジン、ジルチアゼム、ニフェジピン等。
（２３）糖尿病治療薬
　トルブタミド、クロルプロパミド、アセトヘキサミド、グリベンクラミド、トラザミド、アカルボース、エパルレスタット、トログリタゾン、グルカゴン、グリミジン、グリピジド、フェンフォルミン、ブフォルミン、メトフォルミン、グリクラジド、ナテグリニド、ボグリボース、インスリン等。
（２４）抗肥満薬
　グルカゴン様ペプチド-1（GLP-1）製剤等。
（２５）麻薬拮抗薬
　レバロルファン、ナロルフィン、ナロキソンまたはその塩等。
（２６）脂溶性ビタミン薬
(i)ビタミンＡ類：ビタミンＡ１、ビタミンＡ２およびパルミチン酸レチノール
(ii)ビタミンＤ類：アルファカルシドール、カルシトリオール、ビタミンＤ１、Ｄ２、Ｄ３、Ｄ４およびＤ５
(iii)ビタミンＥ類：α－トコフェロール、β－トコフェロール、γ－トコフェロール、δ－トコフェロール、ニコチン酸dl－α－トコフェロール
(iv)ビタミンＫ類：メナテトレノン、ビタミンＫ１、Ｋ２、Ｋ３およびＫ４
(v)葉酸（ビタミンＭ）等。
（２７）ビタミン誘導体
　ビタミンの各種誘導体、例えば、５，６－トランス－コレカルシフェロール、２，５－ヒドロキシコレカルシフェロール、１－α－ヒドロキシコレカルシフェロール等のビタミンＤ3誘導体、５，６－トランス－エルゴカルシフェロール等のビタミンＤ2誘導体等。
（２８）抗喘息薬
　塩酸イソプレナリン、硫酸サルブタモール、塩酸プロカテロール、硫酸テルブタリン、塩酸トリメトキノール、塩酸ツロブテロール、硫酸オルシプレナリン、臭化水素酸フェノテロール、塩酸エフェドリン、臭化イプロトロピウム、臭化オキシトロピウム、臭化フルトロピウム、テオフィリン、アミノフィリン、クロモグリク酸ナトリウム、トラニラスト、レピリナスト、アンレキサノン、イブジラスト、ケトチフェン、テルフェナジン、メキタジン、アゼラスチン、エピナスチン、塩酸オザグレル、プランルカスト水和物、セラトロダスト、デキサメタゾン、プレドニゾロン、ヒドロコルチゾン、コハク酸ヒドロコルチゾンナトリウム、プロピオン酸ベクロメタゾン、エピネフリン、プロピオン酸フルチカゾン、ザフィルルカスト等。
（２９）頻尿・尿失禁治療薬
　塩酸フラボキサート等。
（３０）アトピー性皮膚炎治療薬
　クロモグリク酸ナトリウム等。
（３１）アレルギー性鼻炎治療薬
　クロモグリク酸ナトリウム、マレイン酸クロルフェニラミン、酒石酸アリメマジン、フマル酸クレマスチン、塩酸ホモクロルシクリジン、フェキソフェナジン、メキタジン等。
（３２）昇圧薬
　ドパミン、ドブタミン、デノパミン、ジギトキシン、ジゴキシン、メチルジゴキシン、ラナトシドＣ、Ｇ－ストロファンチン等。
（３３）麻薬性鎮痛薬
　塩酸モルヒネ、硫酸モルヒネ徐放錠、モルヒネ・アトロピン、塩酸ペチジン、クエン酸フェンタニル等。
（３４）非麻薬性鎮痛薬
　ペンタゾシン、塩酸ブプレノルフィン等。
（３５）眼疾患治療薬
　塩酸ピロカルピン、臭化ジスチグミン、ヨウ化エコチオパート、マレイン酸チモロール、塩酸カルテオロール、塩酸フェニレフリン、エピネフリン、ドルゾラミド、イソプロピルウノプロストン、ラタノプラスト等。
（３６）嘔吐・嘔気治療薬
　ドンペリドン、プロクロルペラジン、クロルプロマジン、塩酸プロメタジン、塩酸ジフェンヒドラミン・ジプロフィリン配合剤、臭化ブチルスコポラミン、塩酸グラニセトロン、塩酸オンダンセトロン、塩酸アザセトロン、塩酸ラモセトロン等。
（３７）便秘・下痢治療薬
　カルメロースナトリウム、ラクツロース、D-ソルビトール、クエン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、センナエキス、センノシド、ピコスルファートナトリウム、ビサコジル、シサプリド、塩酸イトプリド、塩酸ロペラミド等。
（３８）骨粗鬆症治療薬
　アルファカルシドール、カルシトリオール、エストリオール、エルカトニン、サケカルシトニン、エチドロン酸二ナトリウム、パミドロン酸二ナトリウム、アレンドロン酸ナトリウム水和物等。
（３９）甲状腺機能異常症治療薬
　リオチロニンナトリウム、プロピルチオウラシル、チアマゾール、ヨウ化カリウム、ヨウ化ナトリウム、レボチロキシンナトリウム等。
（４０）その他
　ダイアセリン、メゲストロール酢酸、ニセロゴリン、プロスタグランジン類等。
　併用に際しては、本発明化合物と併用薬物の投与時期は限定されず、本発明化合物および併用薬物を、投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。併用薬物の投与量は、臨床上用いられている投与量に準ずればよく、投与対象、投与ルート、疾患、組み合わせ等により適宜選択することができる。
　併用の投与形態は、特に限定されず、投与時に、本発明化合物と併用薬物とが組み合わされていればよい。このような投与形態としては、例えば、（１）本発明化合物および併用薬物を同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、（２）本発明化合物および併用薬物を別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での同時投与、（３）本発明化合物および併用薬物を別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、（４）本発明化合物および併用薬物を別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での同時投与、（５）本発明化合物および併用薬物を別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与（例えば、本発明化合物を投与した後の併用薬物の投与、またはその逆の順序での投与）等が挙げられる。
　本発明の併用剤における本発明化合物および併用薬物との配合比は、投与対象、投与ルート、疾患等により適宜選択することができる。
　例えば、本発明の併用剤における本発明化合物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約０．０１～約１００重量％、好ましくは約０．１～約５０重量％、さらに好ましくは約０．５～約２０重量％程度である。
　本発明の併用剤における併用薬物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約０．０１～約１００重量％、好ましくは約０．１～約５０重量％、さらに好ましくは約０．５～約２０重量％程度である。
　本発明の併用剤における担体等の添加剤の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約１～約９９．９９重量％、好ましくは約１０～約９０重量％程度である。
　また、本発明化合物および併用薬物をそれぞれ別々に製剤化する場合も同様の含有量でよい。
　併用薬物は、副作用が問題とならない範囲でどのような量を設定することも可能である。併用薬物としての１日投与量は、症状の程度、投与対象の年齢、性別、体重、感受性差、投与の時期、間隔、医薬製剤の性質、調剤、種類、有効成分の種類等によって異なり、特に限定されないが、薬物の量として通常、例えば、経口投与で哺乳動物１ｋｇ体重あたり約０．００１～約２０００ｍｇ、好ましくは約０．０１～約５００ｍｇ、さらに好ましくは、約０．１～約１００ｍｇ程度であり、これを通常１日１～４回に分けて投与する。
　本発明の併用剤を投与するに際しては、本発明化合物と併用薬物とを同時期に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。時間差をおいて投与する場合、時間差は投与する有効成分、剤形、投与方法により異なるが、例えば、併用薬物を先に投与する場合、併用薬物を投与した後１分～３日以内、好ましくは１０分～１日以内、より好ましくは１５分～１時間以内に本発明化合物を投与する方法が挙げられる。本発明化合物を先に投与する場合、本発明化合物を投与した後、１分～１日以内、好ましくは１０分～６時間以内、より好ましくは１５分～１時間以内に併用薬物を投与する方法が挙げられる。
　本発明は、更に以下の実施例、試験例および製剤例によって詳しく説明されるが、これらは本発明を限定するものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
　以下の実施例中の「室温」は通常約 10 ℃ないし約 35 ℃を示す。混合溶媒において示した比は、特に断らない限り容量比を示す。%は、特に断らない限り重量%を示す。
　シリカゲルカラムクロマトグラフィーにおいて、塩基性と記載した場合は、アミノプロピルシラン結合シリカゲルを用いた。溶出溶媒の比は、特に断らない限り容量比を示す。
　以下の実施例においては下記の略号を使用する。
DMF：N,N-ジメチルホルムアミド
THF：テトラヒドロフラン
DMSO：ジメチルスルホキシド
HATU：O -（7-アザベンゾトリアゾール-1-イル）-N,N,N',N',-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロりん酸
TEA：トリエチルアミン
DIEA：N,N-ジイソプロピルエチルアミン
CPME：シクロペンチルメチルエーテル
N：規定
M：モル濃度
　1H NMR(プロトン核磁気共鳴スペクトル)はフーリエ変換型NMRで測定した。解析にはACD/SpecManager(商品名)などを用いた。水酸基やアミノ基などのプロトンが非常に緩やかなピークについては記載していない。
　1H NMRの測定結果の表記には以下の略号を使用する。
　s：シングレット(singlet)、d：ダブレット(doublet)、dd:ダブルダブレット(double doublet)、dt：ダブルトリプレット(double　triplet)、t：トリプレット(triplet)、q：カルテット(quartet)、m：マルチプレット(multiplet)、brs：ブロードシングレット(broad singlet)、quin：クインテット(quintet)、J：カップリング定数(coupling constant)、Hz：ヘルツ(Hertz)。
　MS(マススペクトル)は、LC/MS(液体クロマトグラフ質量分析計)により測定した。イオン化法としては、ESI(ElectroSpray Ionization、エレクトロスプレーイオン化)法、または、APCI(Atomospheric Pressure Cheimcal Ionization、大気圧化学イオン化)法を用いた。データは実測値(found)を記載した。
実施例１
3-((ベンゾイルアミノ)メチル)-N-(4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)モルホリン-4-カルボキサミド
工程A) tert-ブチル 3-((ベンゾイルアミノ)メチル)モルホリン-4-カルボキシラート
　tert-ブチル 3-(アミノメチル)モルホリン-4-カルボキシラート(370 mg)のTHF（12 mL）溶液にベンゾイル クロリド（0.199 mL）およびTEA（0.286 mL）を加え、室温で３時間３０分間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標題化合物(141 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.36 (9H, s), 3.11-3.56 (3H, m), 3.57-3.99 (4H, m), 4.29 (2H, brs), 6.76 (1H, brs), 7.34-7.56 (3H, m), 7.70-7.91 (2H, m).
工程B) N-(モルホリン-3-イルメチル)ベンズアミド
　tert-ブチル 3-((ベンゾイルアミノ)メチル)モルホリン-4-カルボキシラート(140 mg)のメタノール(3.0 mL)溶液に、４N塩化水素-CPME溶液（3.28 mL）を加え、室温で4時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を１N水酸化ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧留去し、標題化合物（74 mg）を得た。
工程C) 4-ニトロフェニル (4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)カルバマート
　4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)アニリン塩酸塩(1.40 g)、4-ニトロフェニル クロロカーボネート (1.17 g)、ピリジン(0.467 mL)およびTEA(0.735 mL)のTHF (30 mL)の混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮し、標題化合物(2.13 g) を得た。
工程D) 3-((ベンゾイルアミノ)メチル)-N-(4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)モルホリン-4-カルボキサミド
　N-(モルホリン-3-イルメチル)ベンズアミド（35 mg）、4-ニトロフェニル (4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)カルバマート(99 mg)およびDIEA(0.083 mL)のDMF溶液(4 mL)の混合溶液を室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル) で精製後、再結晶（ヘキサン/酢酸エチル）により、標題化合物(52 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.09 (1H, td, J = 12.9, 3.6 Hz), 3.51-3.69 (2H, m), 3.76 (2H, t, J = 6.2 Hz), 3.89 (1H, d, J = 12.1 Hz), 3.95-4.13 (2H, m), 4.13-4.28 (1H, m), 6.75 (1H, brs), 7.41-7.64 (3H, m), 7.76-7.94 (4H, m), 7.98-8.13 (2H, m), 9.05 (1H, brs).
実施例２
2-((ベンゾイルアミノ)メチル)-N-(4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)ピペリジン-1-カルボキサミド
　実施例1の工程AおよびBと同様にして、tert-ブチル 2-(アミノメチル)ピペリジン-1-カルボキシラートを用いて、N-(ピペリジン-2-イルメチル)ベンズアミドを合成し、4-ニトロフェニル (4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)カルバマートと反応させることにより、標題化合物を得た。
実施例３
tert-ブチル ((1-((4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)カルバモイル)ピペリジン-2-イル)メチル)カルバマート
　4-ニトロフェニル(4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)カルバマート（2.08 g）、tert-ブチル (ピペリジン-2-イルメチル)カルバマート（1.19 g）およびTEA(2.20 mL)のN,N-ジメチルアセトアミド溶液(25.0 mL)の混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル) で精製し、標題化合物（2.17 g）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.36-1.54 (11H, m), 1.63-1.83 (4H, m), 2.70 (1H, t, J = 12.5 Hz), 3.12-3.28 (1H, m), 3.29-3.43 (1H, m), 4.03-4.22 (1H, m), 4.35 (1H, d, J = 12.5 Hz), 5.01 (1H, brs), 7.77 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.95-8.07 (2H, m), 8.56 (1H, brs).
実施例４－６０
工程A) 2-(アミノメチル)-N-(4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)ピペリジン-1-カルボキサミド塩酸塩
　tert-ブチル ((1-((4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)カルバモイル)ピペリジン-2-イル)メチル)カルバマート(2.41 g)のメタノール(10 mL)-酢酸エチル(8.0 mL)溶液に、４N塩化水素-CPME溶液（25.7 mL）を加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、標題化合物（2.08 g）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.44 (1H, brs), 1.51-1.76 (5H, m), 2.85-3.09 (2H, m), 3.18-3.29 (1H, m), 4.01 (1H, d, J = 14.0 Hz), 4.60 (1H, brs), 7.77 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.86 (2H, brs), 7.95 (2H, d, J = 8.7 Hz), 9.01 (1H, s).
[M+1]:370.3
工程B)
　2-(アミノメチル)-N-(4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)ピペリジン-1-カルボキサミド塩酸塩と対応するカルボン酸、イソシアネート、またはその誘導体を用いて、縮合反応により、実施例４－６０の化合物を合成した。
実施例６１
3-((((1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)カルボニル)アミノ)メチル)-N-(4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)モルホリン-4-カルボキサミド
工程A) tert-ブチル 3-((((1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)カルボニル)アミノ)メチル)モルホリン-4-カルボキシラート
　1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸（277 mg）とtert-ブチル 3-(アミノメチル)モルホリン-4-カルボキシラート(433 mg)、HATU (913 mg)、DIEA (0.699 ml) およびDMF (8 mL)の混合液を室温で５時間攪拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標題化合物（756 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.38 (9H, s), 3.13-3.54 (3H, m), 3.64 (1H, dd, J = 11.9, 2.8 Hz), 3.73 (1H, brs), 3.81-3.96 (2H, m), 3.99-4.40 (5H, m), 6.50 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.55-6.88 (1H, m), 7.41 (1H, d, J = 2.3 Hz).
工程B) 1-メチル-N-(モルホリン-3-イルメチル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド塩酸塩
　tert-ブチル 3-((((1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)カルボニル)アミノ)メチル)モルホリン-4-カルボキシラート (756 mg)のメタノール(10 mL)溶液に、４N塩化水素-CPME溶液（12.5 mL）を加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、標題化合物（956 mg）を得た。
工程C) 3-((((1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)カルボニル)アミノ)メチル)-N-(4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)モルホリン-4-カルボキサミド
　4-ニトロフェニル(4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)カルバマート（789 mg）、1-メチル-N-(モルホリン-3-イルメチル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド塩酸塩（521 mg）およびTEA(1.12 mL)のN,N-ジメチルアセトアミド溶液(12.0 mL)の混合溶液を室温で２時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル) で精製後、再結晶（ヘキサン/酢酸エチル）により、標題化合物(667 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.09 (1H, td, J = 13.0, 3.8 Hz), 3.51-3.78 (4H, m), 3.88 (1H, d, J = 12.1 Hz), 4.01 (2H, dd, J = 11.3, 3.4 Hz), 4.09-4.20 (1H, m), 4.24 (3H, s), 6.58 (1H, d, J = 1.9 Hz), 6.65 (1H, brs), 7.47 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.82 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.97-8.13 (2H, m), 8.80 (1H, brs).
実施例６２
(3S)-3-((((1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)カルボニル)アミノ)メチル)-N-(4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)モルホリン-4-カルボキサミド
　3-((((1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)カルボニル)アミノ)メチル)-N-(4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)モルホリン-4-カルボキサミドのラセミ体 (616 mg) をHPLC (カラム：CHIRALPAK IC (MI001)、50 mmID×500 mmL、ダイセル化学工業製、移動相：ヘキサン/エタノール = 65/35) にて分取し、保持時間の小さい方を回収し、再結晶（ヘキサン/酢酸エチル）により、標題化合物(280 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.09 (1H, td, J = 13.0, 3.8 Hz), 3.52-3.67 (2H, m), 3.72 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.88 (1H, d, J = 12.1 Hz), 4.01 (2H, dd, J = 11.3, 3.4 Hz), 4.09-4.20 (1H, m), 4.24 (3H, s), 6.57 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.63 (1H, brs), 7.47 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.82 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.97-8.14 (2H, m), 8.80 (1H, brs).
実施例６３
(3R)-3-((((1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)カルボニル)アミノ)メチル)-N-(4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)モルホリン-4-カルボキサミド
　3-((((1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)カルボニル)アミノ)メチル)-N-(4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)モルホリン-4-カルボキサミドのラセミ体 (616 mg) をHPLC (カラム：CHIRALPAK IC (MI001)、50 mmID×500 mmL、ダイセル化学工業製、移動相：ヘキサン/エタノール = 65/35) にて分取し、保持時間の大きい方を回収し、再結晶（ヘキサン/酢酸エチル）により、標題化合物(265 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.09 (1H, td, J = 12.8, 3.8 Hz), 3.51-3.67 (2H, m), 3.72 (2H, t, J = 6.2 Hz), 3.88 (1H, d, J = 12.1 Hz), 4.01 (2H, dd, J = 11.1, 3.6 Hz), 4.09-4.20 (1H, m), 4.24 (3H, s), 6.57 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.64 (1H, brs), 7.47 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.82 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.98-8.13 (2H, m), 8.80 (1H, brs).
実施例６４
3-((ベンゾイルアミノ)メチル)-N-(5-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル)モルホリン-4-カルボキサミド
工程A) tert-ブチル (5-(N'-ヒドロキシカルバムイミドイル)ピリジン-2-イル)カルバマート
　tert-ブチル (5-シアノピリジン-2-イル)カルバマート（522 mg）、５０％ヒドロキルアミン水溶液（0.730 mL）およびエタノール（10.0 mL）の混合液を８０℃で終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、標題化合物 (593 ｍg)を得た。
工程B) tert-ブチル (5-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル)カルバマート
　tert-ブチル (5-(N'-ヒドロキシカルバムイミドイル)ピリジン-2-イル)カルバマート (593 ｍg)、トリフルオロ酢酸無水物（741 mg）およびTHF（15 mL）の混合液を室温で終夜撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル) で精製後、再結晶（ヘキサン/酢酸エチル）により、標題化合物(517 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.50 (9H, s), 8.05 (1H, dd, J = 9.1, 0.8 Hz), 8.28-8.43 (1H, m), 8.79-8.98 (1H, m), 10.35 (1H, s).
工程C) 5-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ピリジン-2-アミン塩酸塩
　tert-ブチル (5-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル)カルバマート(517 mg)のメタノール(12 mL)溶液に、４N塩化水素-CPME溶液（11.7 mL）を加え、室温で2時間撹拌し、さらに50℃で４時間撹拌し、室温で終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、標題化合物（421 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.87 (2H, brs), 6.96 (1H, d, J = 9.1 Hz), 8.02 (1H, brs), 8.23 (1H, dd, J = 9.1, 2.3 Hz), 8.64 (1H, d, J = 1.9 Hz).
工程D) 2,2,2-トリクロロ-N-(5-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル)アセトアミド
　5-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ピリジン-2-アミン塩酸塩（210 mg）および4-ニトロフェニル カルボノクロリダート(175 mg)、ピリジン(0.070 mL)、TEA(0.121 mL)のTHF (10 mL)の混合物を室温で２時間３０分間撹拌した。反応液にTEA(0.121 mL)とジメチルアミノピリジン(96 mg)を加え、40℃で１時間、さらに60℃で２時間撹拌し、室温で終夜撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣、N-(モルホリン-3-イルメチル)ベンズアミド塩酸塩(203 mg）、TEA(0.440 mL)とN,N-ジメチルアセトアミド（6 mL）の混合液を室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル) で精製し、5-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ピリジン-2-アミン(146 mg)を回収した。回収した5-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ピリジン-2-アミン(146 mg)のTHF（5 mL）溶液にトリクロロアセチル クロリド（0.074 mL）およびTEA（0.097 mL）を氷冷下加え、氷冷下で１時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧留去し、標題化合物（216 mg）を得た。
工程E) 3-((ベンゾイルアミノ)メチル)-N-(5-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル)モルホリン-4-カルボキサミド
　tert-ブチル 3-((ベンゾイルアミノ)メチル)モルホリン-4-カルボキシラートを用いて実施例6１の工程Bと同様にして得られたN-(モルホリン-3-イルメチル)ベンズアミド塩酸塩（148 mg）、2,2,2-トリクロロ-N-(5-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル)アセトアミド（216 mg）、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン(0.217 mL) およびTEA（0.080 mL）のアセトニトリル溶液(5 mL)の混合溶液を８０℃で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル) で精製後、再結晶（ヘキサン/酢酸エチル）により、標題化合物(10.4 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.16-3.48 (1H, m), 3.51-3.76 (3H, m), 3.88-4.11 (4H, m), 4.36 (1H, brs), 6.69 (1H, t, J = 5.1 Hz), 7.32-7.42 (2H, m), 7.42-7.53 (1H, m), 7.71-7.84 (2H, m), 8.04-8.17 (1H, m), 8.28 (1H, dd, J = 8.7, 2.3 Hz), 8.64 (1H, brs), 9.00 (1H, d, J = 1.5 Hz).
　実施例化合物を以下の表に示す。表中のＭＳは実測値を示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000007
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000008
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000009
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000010
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000011
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000012
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000013
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000014
試験例
HDAC1/6 酵素阻害アッセイ
　全長 HDAC1 および HDAC6 遺伝子を各々Sf-9昆虫細胞に形質導入し、GSTアフィニティカラムによって精製したHDAC1酵素およびHDAC6酵素をSignalChem 社より購入した。これらの酵素を用いて本発明化合物のHDAC1および／またはHDAC6の酵素阻害活性評価を実施した。酵素は-70℃で保存した上で使用した。本発明化合物のHDAC1 または HDAC6 酵素阻害活性は、HDAC-GloTM I/II Assay キット(Promega社製) を用い以下の実験法で測定した。アッセイバッファー (24 mM Tris-HCl (pH 7.5)、1 mM MgCl2、0.35 mM KCl、135 mM NaCl、0.6 mM Glutathione、0.01% Tween-20) で希釈した被検化合物を、384ウェルプレートに2μLずつ添加した。次に、アッセイバッファーで希釈したHDAC1 または HDAC6 酵素溶液を4μLずつ添加し、室温にて 60 分間インキュベーションした。インキュベーション後、アッセイキットに添付のPromega 社プロトコールに従い調製した HDAC 基質-Developer溶液を、384ウェルプレートに2μLずつ添加し酵素反応を開始した。室温にて20分間反応させた後、プレートリーダーEnvision (PerkinElmer社製) にて発光強度を測定した。各化合物の阻害活性は、酵素なしのウェルの発光強度を100 ％阻害とする相対活性値として算出した。結果を表２に示す。
HDAC9 酵素阻害アッセイ
　全長 HDAC9 遺伝子をSf-9昆虫細胞に形質導入し、Ni-NTA アフィニティーカラムによって精製して酵素を調製し、HDAC9酵素活性阻害評価を実施した。酵素は-70℃で保存した上で使用した。被検化合物のHDAC9 酵素阻害活性はHDAC-Glo Class IIa (Promega社製) を用い以下の実験法で測定した。アッセイバッファー (24 mM Tris-HCl (pH 7.5)、1 mM MgCl2、0.35 mM KCl、135 mM NaCl、0.6 mM Glutathione、0.01% Tween-20) で希釈した被検化合物を384ウェルプレートに2μLずつ添加した。次に、アッセイバッファーで希釈したHDAC9 酵素溶液を2μLずつ添加し、室温にて 60 分間インキュベーションした。インキュベーション後、Promega 社プロトコールに従い調製した HDAC 基質-Developer 溶液を384ウェルプレートに4μLずつ添加し酵素反応を開始した。室温にて20分間反応させた後、プレートリーダーEnvision (PerkinElmer社製) にて発光強度を測定した。各化合物の阻害活性は、酵素なしのウェルの発光強度を100 ％阻害とする相対活性値として算出した。結果を表２に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000015
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000016
製剤例 1（カプセルの製造）　　　　　　　　
　１）実施例１の化合物　　　　　　　　　　３０　ｍｇ
　２）微粉末セルロース　　　　　　　　　　１０　ｍｇ
　３）乳糖　　　　　　　　　　　　　　　　１９　ｍｇ
　４）ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　１　ｍｇ
　　　　　　　　　　　　　　計　　　　　　６０　ｍｇ
　１）、２）、３）および４）を混合して、ゼラチンカプセルに充填する。
製剤例 2（錠剤の製造）　　　　　　　　　　　　　　　
　１）実施例１の化合物　　　　　　　　　　　３０　ｇ
　２）乳糖　　　　　　　　　　　　　　　　　５０　ｇ
　３）トウモロコシデンプン　　　　　　　　　１５　ｇ
　４）カルボキシメチルセルロースカルシウム　４４　ｇ
　５）ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　１　ｇ
　　　　　　　　　　　　１０００錠　　計　１４０　ｇ
　１）、２）、３）の全量および３０ｇの４）を水で練合し、真空乾燥後、整粒を行う。この整粒末に１４ｇの４）および１ｇの５）を混合し、打錠機により打錠する。このようにして、１錠あたり実施例１の化合物３０ｍｇを含有する錠剤１０００錠を得る。
　本発明化合物は、ＨＤＡＣ阻害作用（好ましくはクラスＩＩ　ＨＤＡＣ阻害作用、さらに好ましくはクラスＩＩａ　ＨＤＡＣ阻害作用）を有し、炎症性疾患等の治療に有用であり得る。
　本出願は、日本で２０１５年８月２５日に出願された特願２０１５－１６５９２１号を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含される。

Claims (15)

  1. 　式（Ｉ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     ［式中、
    環Ａは、さらに置換されていてもよい５または６員芳香環を、
    環Ｂは、さらに置換されていてもよい含窒素複素環を、
    Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素原子または置換基を示す。］
    で表される化合物またはその塩。
  2. 　Ｒ１が、水素原子であり；
    　Ｒ２が、
    (1) 置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、
    (2) 置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基、
    (3) 置換されていてもよいＣ６－１４アリール基、
    (4) 置換されていてもよいＣ７－１６アラルキル基、
    (5) 置換されていてもよい５ないし１４員の芳香族複素環基、
    (6) 置換されていてもよい３ないし１４員の非芳香族複素環基、
    (7) 置換されていてもよいモノ－またはジ－Ｃ６－１４アリールアミノ基、または
    (8) 置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基
    であり；かつ
    　Ｒ３が、水素原子である、
    請求項１記載の化合物またはその塩。
  3. 　環Ａが、ベンゼン環またはピリジン環であり；
    　環Ｂが、モルホリン環またはピペリジン環であり；
    　Ｒ１が、水素原子であり；
    　Ｒ２が、
    (1) １ないし３個の５ないし１４員の芳香族複素環基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、
    (2) Ｃ３－１０シクロアルキル基、
    (3)(a) ハロゲン原子、
    　 (b) ヒドロキシ基、
    　 (c) シアノ基、
    　 (d) ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル基、
    　 (e) Ｃ１－６アルコキシ基、
    　 (f) Ｃ６－１４アリール基、
    　 (g) カルバモイル基、および
    　 (h) モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキルアミノ基
    から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６－１４アリール基、
    (4) Ｃ７－１６アラルキル基、
    (5)(a) ヒドロキシ基、および
    　 (b) ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル基
    から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５ないし１４員の芳香族複素環基、
    (6)(a) Ｃ１－６アルキル基、および 
    　 (b) Ｃ１－６アルキル－カルボニル基
    から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい３ないし１４員の非芳香族複素環基、
    (7) モノ－またはジ－Ｃ６－１４アリールアミノ基、または
    (8) Ｃ１－６アルコキシ基
    であり；かつ
    　Ｒ３が、水素原子である、
    請求項１記載の化合物またはその塩。
  4. 　環Ｂがさらに置換されていてもよいモルホリン環である、請求項１記載の化合物またはその塩。
  5. 　環Ａが、ベンゼン環またはピリジン環であり；
    　環Ｂが、モルホリン環であり；
    　Ｒ１が、水素原子であり；
    　Ｒ２が、
    (1) フェニル基、または
    (2) １ないし３個のＣ１－６アルキル基で置換されていてもよいピラゾリル基
    であり；かつ
    　Ｒ３が、水素原子である、
    請求項１記載の化合物またはその塩。
  6. 　3-((ベンゾイルアミノ)メチル)-N-(4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)モルホリン-4-カルボキサミド、またはその塩。
  7. 　(3R)-3-((((1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)カルボニル)アミノ)メチル)-N-(4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)モルホリン-4-カルボキサミド、またはその塩。
  8. 　3-((ベンゾイルアミノ)メチル)-N-(5-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル)モルホリン-4-カルボキサミド、またはその塩。
  9. 　請求項１記載の化合物またはその塩を含有してなる医薬。
  10. 　ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤である、請求項９記載の医薬。
  11. 　炎症性疾患の予防または治療剤である、請求項９記載の医薬。
  12. 　炎症性疾患の予防または治療に使用するための、請求項１記載の化合物またはその塩。
  13. 　請求項１記載の化合物またはその塩を哺乳動物に有効量投与することを特徴とする、該哺乳動物におけるヒストン脱アセチル化酵素阻害方法。
  14. 　請求項１記載の化合物またはその塩を哺乳動物に有効量投与することを特徴とする、該哺乳動物における炎症性疾患の予防または治療方法。
  15. 　炎症性疾患の予防または治療剤を製造するための、請求項１記載の化合物またはその塩の使用。
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