CN102918038B - 新的多晶型物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种新的1-(2-甲基-4-(2，3，4，5-四氢-1-苯并氮杂

Description

新的多晶型物
本发明涉及血管升压素V2激动剂的新的多晶型物，包含其的药物组合物及其在治疗中的应用。
神经生理(neurophysea1)激素血管升压素(VP)和催产素(OT)是由脑垂体后叶分泌的环状九肽。已知VP受体的三种亚型并且将这些亚型称为V1a、V1b和V2受体。迄今，仅一种OT受体被充分表征。
V1a、V1b和V2以及OT受体是已知为G-蛋白偶联受体的七种跨膜受体的超家族成员。血管升压素作用于血管，其中其是有效的血管收缩剂，并且作用于肾，其中其促进水再吸收导致抗利尿作用。已经表征了介导这两种作用的细胞受体并且它们显示是不同的。抗利尿作用由2-型血管升压素受体介导，通常将其称为V2受体。可以与V2受体相互作用并且以与血管升压素相同的方式激活它的试剂被称为V2受体激动剂(或简单称为V2激动剂)。所述试剂具有抗利尿作用。如果这些试剂与V2受体选择性相互作用，并且不与其它血管升压素受体亚型相互作用，那么它们将不会具有血管升压素的升血压作用。这是重要的安全性考虑，并且使这些试剂对于治疗由多尿(在本文意味着产生过量的尿)表征的人类疾病病况具有吸引力。
存在对于可以用于药物的选择性血管升压素V2受体激动剂的需要。肽类和非肽类V2激动剂都是已知的。肽类V2激动剂的实例是去氨加压素(也称为[1-脱氨基，D-Arg8]，血管升压素，MinirinTM，DDAVPTM)，它是血管升压素的肽类似物。非肽类血管升压素V2激动剂的实例在例如国际专利申请WO 97/22591、WO 99/06403、WO 99/06409、WO 00/46224、WO 00/46225、WO 00/46227、WO 00/46228、WO 02/00626中以及由Yea等在Journal of Medicinal Chemistry(药物化学杂志)(2008)，51(24)，8124-8134中进行了描述。
除了其抗利尿作用之外，去氨加压素被用于增加凝血蛋白(已知为VIII因子和冯维勒布兰特(von Willebrand)因子)在血液中的浓度。在临床背景中，这使去氨加压素可用于治疗A型血友病和冯维勒布兰特病。其它V2激动剂可用于类似的应用。
在药物制剂的制备中，重要的是活性化合物以这样的形式存在，其中可以方便地对所述活性化合物进行操作和处理从而获得商业上可行的制备工艺。因此，活性化合物的化学稳定性和物理稳定性是重要的因素。活性化合物和包含其的制剂必需能够在尽量长的时间内有效贮存，而不会在活性化合物的物理-化学特征(例如，化学组成、密度、吸湿性和溶解性)中显示任何显著的变化。
此外，如果要将活性化合物掺入口服施用的剂型如片剂中，合乎理想的是将活性化合物容易地微粉化从而产生具有良好流动性的粉末以有利于制备。
已知制备药物成分的特定固态形式可以影响其固态性质的许多方面并且提供溶解性、溶出速率、化学稳定性、机械性质、技术可行性、加工性能、药代动力学和生物利用度方面的益处。这些中的一些描述在″Handbook of Pharmaceutical Salts；Properties，Selection and Use(药物盐手册；性质，选择和应用)″，P.Heinrich Stahl，Camille G.Wermuth(编辑)(Verlag Helvetica Chimica Acta，Zurich)中。制备固态形式的方法还描述在″Practical Process Research and Development(实用工艺研究和发展)″，NealG.Anderson(Academic Press，San Diego)和″Polymorphism：In thePharmaceutical Industry(多晶形：在药物工业中)″，Rolf Hilfiker(编辑)(Wiley VCH)中。药物晶体中的多晶形在Byrn(Byrn，S.R.，Pfeiffer，R.R.，Stowell，J.G.，″Solid-State Chemistry of Drugs(药物的固态化学)″，SSCI Inc.，West Lafayette，Indiana，1999)，Brittain，H.G.，″Polymorphism inPharmaceutical Solids(药物固体中的多晶形)″，Marcel Dekker，Inc.，NewYork，Basel，1999)或Bernstein(Bernstein，J.，″Polymorphism in MolecularCrystals(分子晶体中的多晶形)″，Oxford University Press，2002)中进行了描述。
国际专利申请WO 2001/049682(PCT/GB2001/000023)描述了一类新的血管升压素激动剂，其显示对V2受体的高度选择性潜力。在PCT/GB2001/000023中描述的一种此类血管升压素激动剂是1-(2-甲基-4-(2，3，4，5-四氢-1-苯并氮杂(benzazepin)-1-基羰基)苄基氨基甲酰基)-L-脯氨酸-N，N-二甲基酰胺[CAS 347887-36-9]。在PCT/GB2001/000023中描述的1-(2-甲基-4-(2，3，4，5-四氢-1-苯并氮杂-1-基羰基)苄基氨基甲酰基)-L-脯氨酸-N，N-二甲基酰胺的制备产生无定形固体，通过GravimetricVapour Sorption Analysis(重量变化蒸汽吸附分析)(GVA)发现其具有吸湿性。
这种无定形形式的扫描电子显微照片(SEM)显示其由不规则，主要是大的(直径＞5μm)团聚体组成。这些无定形形式的性质使其较不适用于制备过程。
申请人已经将在现有技术中描述的各种方法(WO 2001/049682、WO2002/000626和在Yea等，″New Benzylureas as a Novel Series of Potent，Non-peptidic Vasopressin V2 Receptors Agonists(新的苄脲作为一系列新的有效、非肽类血管升压素V2受体激动剂)″，Journal of Medicinal Chemistry(药物化学杂志)(2008)，51(24)，8124-8134中)应用于合成1-(2-甲基-4-(2，3，4，5-四氢-1-苯并氮杂-1-基羰基)苄基氨基甲酰基)-L-脯氨酸-N，N-二甲基酰胺，但是它们都提供了无定形的固体(下文都称为“无定形形式”)。鉴于这些研究，似乎发现晶体形式的1-(2-甲基-4-(2，3，4，5-四氢-1-苯并氮杂-1-基羰基)苄基氨基甲酰基)-L-脯氨酸-N，N-二甲基酰胺是极度不可能的。
然而，出人意料地，现在已经发现可以制备稳定的、结晶固体形式的1-(2-甲基-4-(2，3，4，5-四氢-1-苯并氮杂-1-基羰基)苄基氨基甲酰基)-L-脯氨酸-N，N-二甲基酰胺(在下文称为“晶体形式”)，其具有有利的物理化学性质，例如关于化学稳定性、吸湿性、加工性能、形态和技术可行性的性质。
用于制备晶体形式的方法并不常见。当将1-(2-甲基-4-(2，3，4，5-四氢-1-苯并氮杂-1-基羰基)苄基氨基甲酰基)-L-脯氨酸-N，N-二甲基酰胺溶解于溶剂系统(其将从所述溶剂系统中结晶)，例如丙酮/水中时，其显示出人意料的并令人惊奇的性能，这在通常情况下与非离子表面活性剂的性能相关。非离子表面活性剂性能典型地在容许它们完全溶解的较低温度在由水化层环绕的分子中观察到。温度的升高导致氢键的断裂并且化合物的溶解度迅速降低，导致化合物以油状物从溶液中分离出来。使用表面活性剂术语，温度升高时的这种相分离和浑浊的突然发生被称为“浊点(cloudpoint)”。
尽管存在1-(2-甲基-4-(2，3，4，5-四氢-1-苯并氮杂-1-基羰基)苄基氨基甲酰基)-L-脯氨酸-N，N-二甲基酰胺与公知的非离子表面活性剂，如例如Triton X-100的结构非常不同的事实，当加热1-(2-甲基-4-(2，3，4，5-四氢-1-苯并氮杂-1-基羰基)苄基氨基甲酰基)-L-脯氨酸-N，N-二甲基酰胺在丙酮/水(20/80)中的溶液时，观察到“浊点”在约38℃。类似于表面活性剂的先例，但是不受任何具体理论的束缚，预期围绕所述化合物的水化层低于浊点并且设想这种分子组织级的增加将是水合物结晶的重要结构前奏。失去水化层将促进相分离和分子组织的损失，这直观地将会不利于结晶水合物的形成。这种性能是不常见的，并且不预期化合物如1-(2-甲基-4-(2，3，4，5-四氢-1-苯并氮杂-1-基羰基)苄基氨基甲酰基)-L-脯氨酸-N，N-二甲基酰胺会这样。非离子表面活性剂的典型性能在下述出版物中描述，如M.Alauddin，T.Parvin和T.Begum，Journal of Applied Sciences(应用科学杂志)，(2009)，9，2301-2306；P.Huibers，D.Shah和A.Katritzky，Journalof Colloid and Interface Science(胶体和界面科学杂志)(1997)，193，132-136；T.Inoue，H.Ohmura和D.Murata，Journal of Colloid and InterfaceScience(胶体和界面科学杂志)(2003)，258，374-382；T.Iwanaga和H.Kunieday，Journal of Colloid and Interface Science(胶体和界面科学杂志)(2000)，227，349-355；H.Schott，Colloids and Surfaces(胶体和表面)A(2001)，186，129-136；和D.Myers，2005，Surfactant Science and Technology，3rd Edition(表面活性剂科学和技术，第3版)，Oxford University Press(牛津大学出版社)，纽约，ISBN：978-0-471-68024-6。
下面描述与晶体形式相关的许多益处。
晶体形式的SEM显示其具有规则的矩形形态。这种一致的形态容许更好地控制制备过程和更简单地制备片剂。例如，包含晶体形式的片剂可以使用简单的直接压缩工艺进行制备。从无定形形式制备片剂的尝试易于失败。
与无定形形式相比，晶体形式有利的方面是吸湿性低得多。图9显示晶体形式的GVA水吸附/解吸等温线，而图10显示动态的水吸附/解吸。这些数据显示在40％RH和90％RH之间没有观察到晶体形式有明显的水吸收(约0.3％w/w)。在整个水吸附范围内固体形式没有任何变化。在图7和8中的类似数据显示无定形形式是高度吸湿性的，在超过30％RH的贮存后，水被吸收到成批样品中(在90％RH平衡时总计约14％)。下述的稳定性数据进一步证实了晶体形式缺乏吸湿性。
晶体形式比无定形形式更加稳定。当将两种物质在40℃和75％相对湿度贮存6个月时，晶体形式保持为白色粉末，水含量没有变化(根据KarlFischer分析为3.8％)。此外，如通过杂质总量测量的(其仅从0.9％增加到1.0％(HPLC))，没有明显的降解。然而，无定形形式的外观成为玻璃状的，并且成为黄色。还显示从1.3％增加到5.7％的含水量(根据Karl Fischer分析)，以及更快的降解，杂质的量从1.5％增加到3.7％(HPLC)。
已经发现无定形形式捕获有机溶剂，使其难以干燥。这是个问题，因为如果化合物包含过高水平的残余溶剂，这会使其不适合用于药物应用。与此相反，晶体形式不捕获有机溶剂，这意味着其可以容易地使用标准方法进行干燥。
已经将晶体形式作为单晶进行分离并且进行X-射线晶体结构确定。结果显示在图11中。还证实了标题化合物的结构，X-射线数据显示晶格包含一分子水/分子活性物质，即本发明的晶体形式可以作为水合物，特别是一水合物存在。
因此，根据本发明，提供1-(2-甲基-4-(2，3，4，5-四氢-1-苯并氮杂-1-基羰基)苄基氨基甲酰基)-L-脯氨酸-N，N-二甲基酰胺的结晶多晶型物。在本申请中，可以将该多晶型物称为“晶体形式”。
名称1-(2-甲基-4-(2，3，4，5-四氢-1-苯并氮杂-1-基羰基)苄基氨基甲酰基)-L-脯氨酸-N，N-二甲基酰胺指在图A中描述的结构。
图A
本发明涵盖1-(2-甲基-4-(2，3，4，5-四氢-1-苯并氮杂-1-基羰基)苄基氨基甲酰基)-L-脯氨酸-N，N-二甲基酰胺的晶体形式的溶剂合物(例如水合物)。
在一个实施方案中，本发明的化合物具有晶体性质，并且优选地是至少50％、60％、70％、80％或90％结晶的。在另一个实施方案中，本发明的化合物是＞95％结晶的。结晶度可以通过常规X-射线衍射学技术或示差扫描量热技术来估计。
迄今已经分离了本发明化合物的一种结晶多晶型物并进行了表征，在本文将其称为“形1”。
在本发明说明书中，使用波长为(α1)和(α2)的铜X-射线测量X-射线粉末衍生峰(以度2θ表示)。
本发明提供1-(2-甲基-4-(2，3，4，5-四氢-1-苯并氮杂-1-基羰基)苄基氨基甲酰基)-L-脯氨酸-N，N-二甲基酰胺的晶体形式(形1)，其显示至少下述特征性X-射线粉末衍射峰(Cu Kα辐射，以度2θ表示)，所述衍生峰在大约：
(1)5.5、10.9、14.2、21.9和24.0或
(2)5.5、10.6、10.9、14.2、18.8、21.9和24.0或
(3)5.5、10.6、10.9、14.2、15.1、15.6、18.8、21.9和24.0。
术语“大约”在该背景下意味着在度2θ的测量中存在±0.2(以度2θ表示)的不确定性。
本发明还提供1-(2-甲基-4-(2，3，4，5-四氢-1-苯并氮杂-1-基羰基)苄基氨基甲酰基)-L-脯氨酸-N，N-二甲基酰胺的晶体形式(形1)，其具有这样的X-射线粉末衍射花样，所述衍生花样包含在约5.5、10.6、10.9、14.2、15.1、15.6、18.8、21.9、24.0、26.0、26.4和26.8的特异性峰(以度2θ表示)。
本发明还提供1-(2-甲基-4-(2，3，4，5-四氢-1-苯并氮杂-1-基羰基)苄基氨基甲酰基)-L-脯氨酸-N，N-二甲基酰胺的晶体形式(形1)，其具有这样的X-射线粉末衍射花样，其显示至少下述特征性d-space值所述d-space值大约为：
(1)16.14、8.11、6.25、4.72、4.06和3.71或
(2)16.14、8.37、8.11、6.25、4.72、4.06和3.71或
(3)16.14、8.37、8.11、6.25、5.86、5.69、4.72、4.06和3.71。
图1显示1-(2-甲基-4-(2，3，4，5-四氢-1-苯并氮杂-1-基羰基)苄基氨基甲酰基)-L-脯氨酸-N，N-二甲基酰胺的形1的X-射线粉末衍射花样。本发明还提供1-(2-甲基-4-(2，3，4，5-四氢-1-苯并氮杂-1-基羰基)苄基氨基甲酰基)-L-脯氨酸-N，N-二甲基酰胺的晶体形式(形1)，其具有与图1中所显示的基本相同的X-射线粉末衍射花样。
图3显示1-(2-甲基-4-(2，3，4，5-四氢-1-苯并氮杂-1-基羰基)苄基氨基甲酰基)-L-脯氨酸-N，N-二甲基酰胺的形1的IR光谱。本发明还提供1-(2-甲基-4-(2，3，4，5-四氢-1-苯并氮杂-1-基羰基)苄基氨基甲酰基)-L-脯氨酸-N，N-二甲基酰胺的晶体形式(形式1)，其由IR光谱表征，所述IR光谱具有以cm-1表示的大约在3525、3425、2932、2873、2135、1958、1925、1631、1529、1489、1439、1377、1355、1311、1260、770、743的特征峰。
术语“大约”在该背景下意为cm-1值可以例如变化至多±1cm-1。另外，本发明提供1-(2-甲基-4-(2，3，4，5-四氢-1-苯并氮杂-1-基羰基)苄基氨基甲酰基)-L-脯氨酸-N，N-二甲基酰胺的晶体形式(形1)，其具有与图3中所显示的基本相同的IR光谱。
本发明的晶体形式可以以非溶剂化和溶剂化两种形式存在。术语“溶剂合物”用于本文时描述一种分子络合物，其包含本发明的化合物以及一定量的一种或多种药用溶剂，例如乙醇。当溶剂是水时使用术语“水合物”。
本发明还涵盖用于制备本发明的晶体形式的方法，所述方法包括所述晶体形式从1-(2-甲基-4-(2，3，4，5-四氢-1-苯并氮杂-1-基羰基)苄基氨基甲酰基)-L-脯氨酸-N，N-二甲基酰胺(使用在PCT/GB2001/000023中描述的方法进行制备)在包含水的溶剂中的溶液结晶。在本发明的一个方面，所述溶剂是水。
本发明的方法还可以包括添加本发明晶体形式的晶种。
在一个方面中，本发明提供根据本发明的方法制备的本发明的晶体形式。
如前所述，本发明的晶体形式具有许多治疗应用，特别是用于治疗由血管升压素V2介导的疾病或病症。
因此，本发明提供如前定义的1-(2-甲基-4-(2，3，4，5-四氢-1-苯并氮杂-1-基羰基)苄基氨基甲酰基)-L-脯氨酸-N，N-二甲基酰胺的晶体形式，或其药用溶剂合物，用于治疗中。
本发明还提供如前定义的1-(2-甲基-4-(2，3，4，5-四氢-1-苯并氮杂-1-基羰基)苄基氨基甲酰基)-L-脯氨酸-N，N-二甲基酰胺的晶体形式，或其药用溶剂合物在制备药物中的应用，所述药物用于治疗由血管升压素V2受体介导的疾病或病症。
本发明还提供如前定义的1-(2-甲基-4-(2，3，4，5-四氢-1-苯并氮杂-1-基羰基)苄基氨基甲酰基)-L-脯氨酸-N，N-二甲基酰胺的晶体形式，或其药用溶剂合物，用于治疗由血管升压素V2受体介导的疾病或病症。
本发明还提供治疗由血管升压素V2受体介导的疾病或病症的方法，所述方法包括向需要所述治疗的哺乳动物施用治疗有效量的如前定义的1-(2-甲基-4-(2，3，4，5-四氢-1-苯并氮杂-1-基羰基)苄基氨基甲酰基)-L-脯氨酸-N，N-二甲基酰胺的晶体形式，或其药用溶剂合物。
在一个方面中，由血管升压素V2受体介导的疾病或病症选自夜间遗尿症(nocturnal enuresis)、夜尿症、由中枢性尿崩症导致的多尿、尿失禁和出血性疾病。
在一个方面中，由血管升压素V2受体介导的疾病或病症是夜尿症。
在本发明的背景下，提及“治疗”包括治愈性、缓解性以及预防性治疗，除非存在明确相反的指示。术语“疗法”，“治疗”和“治疗地”应该予以相同的理解。
本发明的晶体形式可以单独施用或与一种或多种其他药物组合施用。通常，所述晶体形式作为与一种或多种药用赋形剂结合的制剂施用。术语“赋形剂”在本文中用于描述除本发明的化合物之外的任何成分，其可以赋予所述制剂以功能性特征(即，药物释放速率控制)和/或非功能性特征(即加工助剂或稀释剂)。赋形剂的选择很大程度上取决于诸如以下因素：施用的特定模式、赋形剂对于溶解度和稳定性的效果和剂型的性质。
适合用于递送本发明晶体形式的药物组合物及其制备方法对于本领域技术人员是显而易见的。可以在例如Remington’s PharmaceuticalSciences(雷明顿药物科学)，第19版(Mack Publishing Company，1995)中找到所述组合物以及制备它们的方法。
关于向人患者施用，本发明的晶体形式的总每日剂量典型地在0.01mg-1000mg范围内，或在0.1mg-250mg范围内，或在1mg-50mg范围内，当然这取决于施用模式。总每日剂量可以以单剂量或分剂量施用并且可以根据内科医师的判断落在本文给定的典型范围之外。这些剂量基于平均体重为约60kg-70kg的人受试者。内科医师能够容易地确定体重落在该范围之外的受试者，如婴儿和老年人的剂量。
因此，本发明提供包含如前文所述的1-(2-甲基-4-(2，3，4，5-四氢-1-苯并氮杂-1-基羰基)苄基氨基甲酰基)-L-脯氨酸-N，N-二甲基酰胺的结晶固体形式，或其药用溶剂合物以及药用载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物。
所述药物组合物可以例如以膏剂、溶液剂、混悬剂、七氟烷(HFA)气雾剂和干粉制剂的形式局部施用(例如，施用于皮肤或肺和/或呼吸道)；或全身施用，例如通过以片剂、胶囊、糖浆剂、粉末或粒剂形式口服施用；或通过以溶液剂或混悬剂的形式肠胃外施用；或通过皮下施用；或通过以栓剂的形式直肠施用；或透皮施用。
在本发明的一个实施方案中，活性成分通过口服施用。口服施用可以包括吞咽，从而使化合物进入胃肠道，和/或颊含施用、舌施用或舌下施用，其使化合物直接从嘴进入血流。
适用于口服施用的制剂包括固体栓、固体微粒、半固体和液体(包括多相或分散系统)如片剂；包含多颗粒或纳米颗粒的软或硬胶囊，液体，乳剂或粉末；锭剂(包括液体填充的)；咀嚼剂；凝胶；快分散剂型；薄膜；珠(ovule)；喷雾剂；和颊含/粘膜吸附贴片。
适合用于口服施用的制剂还可以被设计用于以立即释放的方式或以速率持续的(rate-sustaining)方式递送所述晶体形式，其中释放模式可以延迟、间断、控制、维持或以使所述晶体形式的治疗功效最优化的方式来延迟和维持或改进。以速率持续的方式递送化合物的方式是本领域已知的，并且包括可以与所述化合物一起配制从而控制其释放的缓慢释放聚合物。
速率持续的聚合物的实例包括可降解和不可降解聚合物，其可以用于通过扩散以及扩散和聚合物侵蚀的组合来释放所述化合物。速率持续的聚合物的实例包括羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、黄原胶、聚甲基丙烯酸酯、聚环氧乙烷和聚乙二醇。
液体(包括多相和分散系统)制剂包括乳剂、混悬剂、溶液剂、糖浆和酏剂。所述制剂可以在软胶囊或硬胶囊(例如，由明胶或羟丙基甲基纤维素制备)中作为填充剂，并典型地包含载体，例如水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甲基纤维素或适合的油，和一种或多种乳化剂和/或悬浮剂。液体制剂还可以通过重构固体(例如从囊剂)进行制备。
本发明的晶体形式还可以用在快速溶解、快速分解的剂型中，如在Liang和Chen，Expert Opinion in Therapeutic Patents，2001，11(6)，981-986中描述的那些。
在H.Lieberman和L.Lachman的Pharmaceutical Dosage Forms：Tablets(药物剂型：片剂)，卷1(Marcel Dekker，纽约，1980)中讨论了片剂的制备。
本发明现在通过以下非限制性实施例举例说明。在实施例中，呈现下图。
图1：1-(2-甲基-4-(2，3，4，5-四氢-1-苯并氮杂-1-基羰基)苄基氨基甲酰基)-L-脯氨酸-N，N-二甲基酰胺的形1的X-射线粉末衍射花样。
图2：1-(2-甲基-4-(2，3，4，5-四氢-1-苯并氮杂-1-基羰基)苄基氨基甲酰基)-L-脯氨酸-N，N-二甲基酰胺的形1的SEM图像。
图3：1-(2-甲基-4-(2，3，4，5-四氢-1-苯并氮杂-1-基羰基)苄基氨基甲酰基)-L-脯氨酸-N，N-二甲基酰胺的形1的IR光谱。
图4：无定形1-(2-甲基-4-(2，3，4，5-四氢-1-苯并氮杂-1-基羰基)苄基氨基甲酰基)-L-脯氨酸-N，N-二甲基酰胺的IR光谱。
图5：无定形1-(2-甲基-4-(2，3，4，5-四氢-1-苯并氮杂-1-基羰基)苄基氨基甲酰基)-L-脯氨酸-N，N-二甲基酰胺的X-射线粉末衍射花样。
图6：无定形1-(2-甲基-4-(2，3，4，5-四氢-1-苯并氮杂-1-基羰基)苄基氨基甲酰基)-L-脯氨酸-N，N-二甲基酰胺的SEM图像。
图7：无定形1-(2-甲基-4-(2，3，4，5-四氢-1-苯并氮杂-1-基羰基)苄基氨基甲酰基)-L-脯氨酸-N，N-二甲基酰胺的GVA水吸附/解吸等温线。
图8：无定形1-(2-甲基-4-(2，3，4，5-四氢-1-苯并氮杂-1-基羰基)苄基氨基甲酰基)-L-脯氨酸-N，N-二甲基酰胺的GVA动态水吸附/解吸等温线。
图9：1-(2-甲基-4-(2，3，4，5-四氢-1-苯并氮杂-1-基羰基)苄基氨基甲酰基)-L-脯氨酸-N，N-二甲基酰胺的形1的GVA水吸附/解吸等温线。
图10：1-(2-甲基-4-(2，3，4，5-四氢-1-苯并氮杂-1-基羰基)苄基氨基甲酰基)-L-脯氨酸-N，N-二甲基酰胺的形1的GVA动态水吸附/解吸等温线。
图11：1-(2-甲基-4-(2，3，4，5-四氢-1-苯并氮杂-1-基羰基)苄基氨基甲酰基)-L-脯氨酸-N，N-二甲基酰胺的形1的单晶X-射线结构。
图12：95％的无定形1-(2-甲基-4-(2，3，4，5-四氢-1-苯并氮杂-1-基羰基)苄基氨基甲酰基)-L-脯氨酸-N，N-二甲基酰胺和5％的1-(2-甲基-4-(2，3，4，5-四氢-1-苯并氮杂-1-基羰基)苄基氨基甲酰基)-L-脯氨酸-N，N-二甲基酰胺的形1的混合物的X-射线粉末衍射花样。
一般实验详情
所有的溶剂和商业试剂原样使用。
使用Metrohm 795KFT体积测定Karl Fischer装置来进行Karl Fischer含水量测定。样品大小是约100mg并且一式两份地进行测定。
重量变化蒸汽吸附分析(GVA)使用放置在适合的样品容器如金属网眼蒸汽吸附天平盘中的约20mg样品进行。将其在25+/-0.1℃负载在IGAsorp(Hiden Analytical Instruments)或DVS Intrinsic(SurfaceMeasurement Systems)蒸汽吸附天平盘(balance held)中。然后，通过维持0％湿度的环境来干燥样品直到没有记录到进一步的重量变化(备选地，在40％相对湿度的典型环境条件，开始吸附/解吸周期)。随后，接着使样品经历以10％相对湿度增量升高到90％相对湿度的斜面模式，在每个步骤中维持样品直到已经达到平衡(99.5％步骤结束)。在达到平衡后，装置中的相对湿度斜线到达下一个步骤，并且重复平衡程序。在结束吸附周期后，接着使用相同的程序来干燥样品。接着，监测在吸附/解吸周期中的重量变化，使得样品的吸湿性得到测定。
使用Zorbax Extend C18，2.1mm x 150mm，5μm d.p.柱来收集HPLC数据。流速是0.3mL/min。注射体积是10μL，检测器波长220nm，柱温40℃。洗脱剂A是10mM水性乙酸铵，pH 5.0。洗脱剂B是20∶80v/v 10mM水性乙酸铵∶乙腈。梯度程序在下面显示：
时间(min) 洗脱剂A(％) 洗脱剂B(％)
0.00 61.0 39.0
8.00 57.0 43.0
12.00 30.0 70.0
22.00 30.0 70.0
23.00 61.0 39.0
35.00 61.0 39.0
示差扫描量热法(DSC)：
将约1-3mg的样品精确称重到铝制DSC盘中，并使用非密封的盖来密封。随后，将样品负载到装备有Julabo F25冷却装置的Mettler 12E DSC仪器中。将样品以10℃/min从50℃加热到200℃并监测热-流动反应中的变化。根据需要，使用铟和铅参考标准的两点校准来预先校准仪器。
超示差扫描量热法(hyper differential scanning calorimetry)(DSC)：
将约1-3mg的样品精确称重到铝制DSC盘中，并使用非密封的盖来密封。随后将样品负载到装备有液氮冷却装置的Diamond DSC (Perkin-ElmerInstruments，US)中并冷却到0℃。一旦达到稳定的基线，将样品以200℃/min从0℃加热到200℃并且监测热-流动反应中的变化。以20ml/min的流速使用氦冲洗气体从而改善从样品到热电偶的热转移过程并最终提高敏感性。在分析之前，使用铟参考标准对仪器进行温度和热-流动校准。
使用设置为扩散反射(Diffuse Reflectance)结构的系统来测量红外光谱，其中使用溴化钾来制备样品并从4000cm-1到400cm-1扫描。
使用约2-10mg重量的样品收集X-射线粉末衍射(XRPD)花样，将其在XRPD零背景单斜切割二氧化硅样品容器上轻柔压缩。接着，将样品负载到Philips X-Pert MPD衍射计上并使用下述实验条件进行分析：
管阳极：Cu
发电机电压：40kV
管电流：40mA
波长α1：
波长α2：
起始角[2θ]：5
终止角[2θ]：50
每步的时间：2.5秒(X-Pert MPD)或31秒(X-Pert Pro)。
通过用薄层的金涂布需要的物质(溅射涂布)产生扫描电镜显微照片并使用FEI-Philips XL30 Scanning S电子显微镜来检查。用于分析的电子的加速电压是10KV。用计算机控制的CCD照相机附件来捕获所有的图像。
使用BWTEK BTR-111微型拉曼光谱仪(Raman spectrometer)使用785nm的激发波长并从3000cm-1到100cm-1测量数据来进行拉曼显微镜法(Raman microscopy)。
1-(2-甲基-4-(2，3，4，5-四氢-1-苯并氮杂 -1-基羰基)苄基氨基甲酰 基)-L-脯氨酸-N，N-二甲基酰胺(形1)
方法A
将1-(2-甲基-4-(2，3，4，5-四氢-1-苯并氮杂-1-基羰基)苄基氨基甲酰基)-L-脯氨酸-N，N-二甲基酰胺(15.0g；使用在PCT/GB2001/000023中描述的方法制备)悬浮在水(1000mL)中并搅拌12天。过滤混合物并用冰-冷的水洗涤固体。将固体在60℃干燥到恒重从而产生作为白色粉末的结晶固体形式。
方法B
将1-(2-甲基-4-(2，3，4，5-四氢-1-苯并氮杂-1-基羰基)苄基氨基甲酰基)-L-脯氨酸-N，N-二甲基酰胺(300mg；使用在PCT/GB2001/000023中描述的方法进行制备)悬浮在丙酮/水20/80(1mL)中并加热到50℃以提供乳状液。将混合物冷却到30℃并在30℃搅拌以提供不透明的溶液。将温度降低到28℃以提供澄清的溶液。持续搅拌18小时以提供混悬液并再搅拌30小时。通过过滤去除固体，并用丙酮/水20/80洗涤，风干10分钟，并在干燥器中再干燥1小时以提供作为白色粉末的结晶固体形式(76％产率)。
方法C
将1-(2-甲基-4-(2，3，4，5-四氢-1-苯并氮杂-1-基羰基)苄基氨基甲酰基)-L-脯氨酸-N，N-二甲基酰胺(200g；使用在PCT/GB2001/000023中描述的方法制备)加入丙酮/水(20/80)的混合物(500mL)中并在15℃搅拌5分钟。将混合物在15分钟内加热到50℃以提供乳状液，在50℃搅拌10分钟，并在38分钟内冷却到27℃以提供澄清溶液。在冷却过程中，在约38℃注意到“浊点”。将晶体1-(2-甲基-4-(2，3，4，5-四氢-1-苯并氮杂-1-基羰基)苄基氨基甲酰基)-L-脯氨酸-N，N-二甲基酰胺(形1)(10g)的晶种悬浮在丙酮/水(20/80)的混合物(25mL)中并加入反应混合物中。再用一定量的丙酮/水(20/80)(25mL)将残余的晶种混悬液漂洗到混合物中。在27℃将混悬液进行搅拌直到总的实验时间达到46小时。在1小时内，将混悬液冷却到20℃并在20℃再搅拌42小时。过滤混悬液并将固体风干约30分钟。将固体用丙酮/水的混合物(5/95，3x 100mL)洗涤，风干约3小时。在真空中，在45℃将固体再干燥以提供作为白色粉末的结晶固体形式，产率166g(76％)。
在图1中显示1-(2-甲基-4-(2，3，4，5-四氢-1-苯并氮杂-1-基羰基)苄基氨基甲酰基)-L-脯氨酸-N，N-二甲基酰胺(形1)的XRPD衍射图。
峰位表：
SEM分析：
SEM图像显示形1的晶体具有矩形形态(见图2)。通过比较，无定形形式的SEM图像显示研究的样品主要由大的(直径＞5μm)的团聚体组成(见图6)。
红外光谱学，光谱包括在约3524.6、3425.0、2932.2、2872.6、2134.7、1958.0、1924.7、1630.7、1528.8、1489.0、1438.6、1377.4、1354.6、1310.7、1259.8、770.4、742.7cm-1的波长的峰。所述光谱显示在图3中。
DSC：在约109.9℃开始.
Hyper DSC：在约114℃开始.
Karl Fisher分析显示含水量为3.8％，这与化学计量的水相等并且与水合物的分离一致。
吸湿性测试
所述无定形形式是吸湿的，如通过重量变化蒸汽吸附分析(GVA)所指示的。水吸附/解吸等温线在图7和8中显示。
GVA揭示无定形形式是高度吸湿的，在超过30％RH贮存后水吸附到大量样品中(在90％RH在平衡时总共大约14％)。无定形状态保持稳定以在研究的整个水吸附范围内再结晶，然而当样品通过其玻璃化转变温度时，观察到一定程度的物理形式变化。与此相反，在40％RH和90％RH之间没有观察到结晶固体形式的明显的水吸收(约0.3％w/w)(在图9和10中显示水吸附/解吸等温线)。在整个水吸附范围内固态形式没有变化。
稳定性测试
结晶的固体形式比无定形形式更稳定。当将两种物质在40℃和75％相对湿度贮存6个月时，晶体形式保持为白色粉末，在含水量上没有变化(根据Karl Fischer分析为3.8％)。此外，没有明显的降解，如通过杂质的总量所测量的，其仅从0.9％增加到1.0％(HPLC)。然而，无定形形式显示增加的含水量，根据Karl Fischer分析，从1.3％到5.7％。无定形形式还显示更快的降解，其中杂质的量从1.5％增加到3.7％(HPLC)。无定形形式开始是白色粉末，但是在贮存后，外观上变为玻璃状，颜色变为黄色。
对无定形形式的样品中少量的晶体形式(形1)进行检测
用Bruker D8高级粉末X-射线衍射计，使用Bragg-Brentano反射几何学中的Cu Kα辐射来进行XRPD测量。一般地，2θ值在±0.1-0.2℃的误差内是精确的。对于相同晶体形式的不同样品，相对峰强度会差异非常大，这是因为晶体的优选取向不同。制备样品，除了施加轻度的压力以得到平的表面外不进行任何特殊处理。使用1.0mm深度和12mm腔直径的硅单晶样品支持器。管电压和电流分别是40kV和40mA。用LynxEye检测器装备X-射线衍射计。使用微小的可变发散(variable divergence slight)，其中窗(window)为3℃。步长是0.02℃2θ，步时是37秒。在测量过程中，样品以0.5rps旋转。
图12显示95％无定形形式和5％晶体形式(形1)的混合物的XRPD花样，显示在X-射线衍射图中的小峰，如下表列出。
以2θ角表示的XRPD峰列表(关于在图12中可见的峰)
峰位[°2Th.]
5.4
10.9
14.1
21.9
23.8
得出结论，样品应该是至少5％结晶的，以观察具有合理信噪比的明显XRPD峰。
通过DSC评估晶体形式1级分
可以通过示差扫描量热法进行晶体形式与无定形形式含量的大致评估。示差扫描量热法(DSC)测量在Perkin Elmer DSC-7上进行。将样品放置在金坩埚内，将开放的样品盘放置在氮气吹扫下3分钟，并在氮气下牢固密封。在从-50℃到200℃的温度范围内，以40℃/分钟的加热速率进行测量。样品的量通常是约4mg并从约80℃到约130℃进行峰值积分。
包含至少50％晶体形式的样品显示超过约30J/g的熔化焓。包含至少70％晶体形式的样品显示超过约45J/g的熔化焓。包含至少90％晶体形式的样品显示超过约58J/g的熔化焓，并且包含至少95％晶体形式的样品显示超过约62J/g的熔化焓。
片剂制备
将活性物质通过装备有457微米网眼的U3(QuadroEngineering)并称重到不锈钢容器中。加入乳糖一水合物并掺和混合物，通过600微米筛。将微晶纤维素通过600微米筛，加入并掺和。将硬脂酸镁通过600微米筛，加入并掺和。将片剂的核心在适合的压片机上压片。在纯水中制备包含羟丙甲纤维素、滑石、二氧化钛、聚乙二醇和糖精钠的薄膜涂层的混悬液，并在流化床涂布器中喷雾到片剂核心上。在加工过程中去除水。
生物学活性
可以使用在PCT/GB2001/000023中所述的体内测定法确定本发明的晶体形式激动血管升压素V2受体的能力。
当在该测定法中测试时，1-(2-甲基-4-(2，3，4，5-四氢-1-苯并氮杂-1-基羰基)苄基氨基甲酰基)-L-脯氨酸-N，N-二甲基酰胺在1mg/Kg的剂量显示(在1小时)对尿排出量的82％抑制。
单晶X-射线结构确定.
制备晶体
制备浓度为387mg/mL的在乙酸正丙酯和水的混合物(81∶19)中的无定形1-(2-甲基-4-(2，3，4，5-四氢-1-苯并氮杂-1-基羰基)苄基氨基甲酰基)-L-脯氨酸-N，N-二甲基酰胺(使用在PCT/GB2001/000023中所述的方法制备)的混悬液(15mL)，并将其在80℃加热10分钟以提供几乎澄清的溶液。将所述混合物以每分钟1℃的速率冷却到10℃并再次加热到40℃。加入1-(2-甲基-4-(2，3，4，5-四氢-1-苯并氮杂-1-基羰基)苄基氨基甲酰基)-L-脯氨酸-N，N-二甲基酰胺(形1)的晶种(约50mg)，并将所述混合物以每分钟0.5℃的速率冷却到38℃。将所述混合物再次加热到39℃，并再加入另外量的1-(2-甲基-4-(2，3，4，5-四氢-1-苯并氮杂-1-基羰基)苄基氨基甲酰基)-L-脯氨酸-N，N-二甲基酰胺(形1)的晶种(约50mg)。将所述混合物在39℃搅拌6小时，接着以每分钟0.1℃的速率冷却到35℃。将所述混合物在35℃搅拌6小时，接着以每分钟0.1℃的速率冷却到30℃。接着，将混合物在30℃搅拌3天。观察到反应容器包含混悬液并且在容器的侧壁包含一些相对较大的晶体。移去混悬液并过滤，将得到的滤液用于将更大的晶体从容器的侧壁洗去，将其作为混悬液回收。将大晶体的混悬液在室温在密封的容器中贮存2周，这使晶体溶解。将所述容器在密封的器皿中再贮存10天，使其再结晶以提供适于单晶X-射线结构确定的晶体。过滤的晶体的DSC和拉曼分析显示固体与形1一致，显示没有任何其它晶体形式存在。
结构确定：
使用Nonius Kappa CCD(Bruker)仪器进行结晶学。从原材料(L-脯氨酸二甲基酰胺，见PCT/GB2001/000023)的已知构型确定绝对结构。定位水氢原子，并且它们的位置令人满意地被修正(refinement)。关于所述修正，平均了2356个Friedel对。所得的单晶X-射线结构显示在图11中。单晶X-射线结构确定的概述报告显示在下面和表1-5中：
晶胞
将7436个具有1.00°＜θ＜28.70°的反射(分辨率在20.40A和0.74A之间)用于晶胞修正。
scalepack中所用的对称 p2
a(埃) 8.0686+/-0.0002
b(埃) 9.6869+/-0.0002
c(埃) 16.0886+/-0.0004
α(°) 90.000
β(°) 91.2676+/-0.0008
γ(°) 90.000
体积(A**3) 1257.17+/-0.05
嵌合性(Mosaicity)(°) 0.446+/-0.002
数据收集
概括
收集的图象总数 165
总曝光时间 8.7小时
数据收集曝光时间 8.6小时
数据收集挂钟时间(wall-clock time) 8.8小时
实验条件
波长 0.71073A
发电机设置 50kV 30mA
扫描
类型 名称 #图象 总的旋转 每帧旋转 每帧曝光 检测器距离 在标度中使用
晶胞确定 i01f 10 1.00°phi 1.000° 20秒 40.00mm 否
数据收集 s01f 88 176.0°phi 2.000° 200秒 35.00mm 是
数据收集 s02f 19 38.0°omega 2.000° 200秒 35.00mm 是
数据收集 s03f 14 28.0°omega 2.000° 200秒 35.00mm 是
数据收集 s04f 34 68.0°omega 2.000° 200秒 35.00mm 是
Scalepack标度(Scaling)
删除的观察值
过载或不完整特征 366
Sigma截断值 43
高分辨率限制 12
最终的数据组
Scale因子 10.00
“完整”反射的数目 8117
“部分”反射的数目 8770
积分的反射的总数 11976
独立反射的总数 3352
数据完整度 97.8％
分辨率范围 20.40-0.74A
θ范围 1.00°-28.70°
平均强度 389.2
平均Sigma(I) 10.2
总的R-merge(线性) 0.037
表1.关于pp1001的晶体数据和结构修正
表2.pp1001的原子座标(x104)和等效各向同性位移参数将U(eq)定义为正交化的Uij张量踪迹(trace)的1/3
表3.pp1001的键长和键角[°]
用于产生等效原子的对称变换：
表4.pp1001的各向异性位移参数各向异性位移因子指数采取以下形式：-2π2[h2a*2U11+...+2h k a*b*U12]
表5.pp1001的氢座标(x 104)和各向同性位移参数

Claims (9)

1.一种1-(2-甲基-4-(2,3,4,5-四氢-1-苯并氮杂-1-基羰基)苄基氨基甲酰基)-L-脯氨酸-N,N-二甲基酰胺的固体形式，使用Cu Kα辐射，所述固体形式显示至少以下的在以度2θ表示的约5.5、10.6、10.9、14.2、15.1、15.6、18.8、21.9和24.0的特征性X-射线粉末衍射峰。
2.根据权利要求1所述的固体形式，其具有与图1中显示的基本相同的X-射线粉末衍射花样。
3.根据权利要求1或2所述的固体形式，其由IR光谱表征，所述IR光谱具有在约3525、3425、2932、2873、2135、1958、1925、1631、1529、1489、1439、1377、1355、1311、1260、770、743，以cm-1表示的峰。
4.根据权利要求1所述的固体形式，其具有与图3中所示的基本相同的IR光谱。
5.根据权利要求1所述的固体形式，其是一水合物。
6.一种药物组合物，其包含与药用佐剂、稀释剂或载体结合的根据权利要求1-5中任一项所述的固体形式。
7.根据权利要求1-5中任一项所述的固体形式在制备用于治疗由血管升压素V2受体介导的疾病或病症的药物中的用途。
8.根据权利要求7所述的用途，其中所述由血管升压素V2受体介导的疾病或病症选自夜间遗尿症、夜尿症、由中枢性尿崩症导致的多尿、尿失禁和出血性疾病。
9.根据权利要求7所述的用途，其中所述由血管升压素V2受体介导的疾病或病症是夜尿症。
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