PT668272E

PT668272E - Processo para a producao de compostos de tetrazolilo

Info

Publication number: PT668272E
Application number: PT95101055T
Authority: PT
Inventors: Yasushi Shida; Kokichi Yoshida
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Priority date: 1994-01-28
Filing date: 1995-01-26
Publication date: 2000-10-31
Also published as: ATE194603T1; EP0668272A2; ES2147798T3; DK0668272T3; GR3034464T3; DE69517832D1; US5578733A; US5763619A; DE69517832T2; EP0668272B1; CA2141175A1; EP0668272A3; CA2141175C

Description

QGS ZT-l DESCRIÇÃO "PROCESSO PARA A PRODUÇÃO DE COMPOSTOS DE TETRAZOLILO" Área da Invenção A presente invenção refere-se a uma tecnologia para a produção de compostos de tetrazolilo.

Estado da Técnica

Da mesma forma que se conhece a tecnologia para retirar o grupo de protecção de um composto de tetrazolilo protegido em N originando o composto de tetrazolilo desprotegido, conhecem-se a hidrólise em ácido clorídrico — metanol (pedido de patente Japonesa publicada e não examinada No. H4-364171/1992 (JP Kokai H4-364171/1992) J. Med. Chem. 36, 2343, 1993) e a hidrólise em ácido acético — etanol (W093/04059). A patente EP-A-0539713 descreve a produção de derivados do ácido imidazolil propénico substituídos onde os compostos de tetrazolilo protegidos em N são desprotegidos em presença de metanol e ácido clorídrico concentrado. A patente EP-A-0470794 também descreve a desprotecção de um composto de tetrazolilo protegido em N em presença de metanol e ácido clorídrico concentrado. A patente DE 4212748 AI descreve a desprotecção de um composto de tetrazolilo protegido em N em presença de etanol e ácido fórmico. 1

De acordo com a patente EP-A-0291969 2-[l-(p-cianoetil)-l-H-tetrazolil-5-il]-4'-metilbifenilo pode ser desprotegido em presença de NaOH 1,0 N e THF. A patente EP-A-0550313 descreve a desprotecção de um composto de tetrazolilo protegido em N em presença de metanol e ácido acético.

Na patente EP-A-0459136 descreve-se a desprotecção de um composto de tetrazolilo protegido em N em presença de metanol e HC1 IN. O composto de tetrazolilo obtido através de tal reacção de hidrólise pode ser convenientemente separado da impureza originada a partir do grupo protector através de extracção com uma solução aquosa básica. No entanto, se o composto de tetrazolilo tiver uma ligação de éster carboxilico, esta ligação encontra-se também sujeita a ser quebrada e, portanto, esta tecnologia não pode ser utilizada. Desta forma, no caso do composto de tetrazolilo conter uma ligação de éster carboxilico, este tem de ser separado e purificado por cromatografia em coluna. Contudo, a purificação por cromatografia em coluna envolve um procedimento complicado e é comercialmente desvantajosa em termos de eficiência de produção, mão-de-obra, tempo e rendimento. Assim, tem-se aguardado o estabelecimento de um processo comercialmente lucrativo.

Objectivo da Invenção A presente invenção proporciona uma tecnologia comercialmente vantajosa para a produção de compostos de tetrazolilo. 2

Sumário da Invenção

Tendo em vista o Estado da Técnica descrito acima, os inventores da presente invenção exploraram em profundidade uma tecnologia industrialmente útil para a protecção de compostos de tetrazolilo protegidos em N e descobriram que o composto de tetrazolilo de elevada pureza pretendido pode ser facilmente obtido através da reacção do composto de tetrazolilo protegido em N de partida com um ácido inorgânico sob condições substancialmente anidras em presença de um álcool. A presente invenção foi desenvolvida tendo como base a descoberta acima descrita. A presente invenção refere-se portanto a um processo para a produção de um composto de tetrazolilo que compreende a reacção de um composto de tetrazolilo protegido em N representado pela fórmula

onde o anel A é um anel de benzeno que pode ser substituído, 2 juntamente com o grupo R , por um substitumte seleccionado de (1) um halogéneo (2) um alquilo(Ci_4) de baixo peso molecular, (3) um alcoxi(Ci_4) de baixo peso molecular, (4) um nitro, 3 (5) um grupo com a fórmula: -CO-D' em que D' é um hidroxi ou um alcoxi(Ci_4) de baixo peso molecular, do qual a parte alquilo pode ser substituída por hidroxi, alcoxi(Ci_4) de baixo peso molecular, alcanoiloxi(C2-6) de baixo peso molecular, ou alcoxicarboniloxi(Ci_6) de baixo peso molecular, e (6) vim amino que pode ser substituído por um alquilo(Ci_4) de baixo peso molecular; R^ é um átomo de hidrogénio ou um resíduo hidrocarboneto que pode ligar-se através de um heteroátomo, sendo o dito resíduo hidrocarboneto, seleccionado de alquilo(Ci-8) de baixo peso molecular, alquenilo(C2-8) de baixo peso molecular, alquinilo(C2-8) de baixo peso molecular, cicloalquilo(C3_6) de baixo peso molecular, fenilalquilo(Ci_4) de baixo peso molecular e fenilo; sendo os ditos alquilo, alquenilo, alquinilo e cicloalquilo substituídos opcionalmente por um substituinte seleccionado de hidroxi, amino, alquilamino(Ci_4) de baixo peso molecular, N,N-dialquilamino(Ci_4) de baixo peso molecular, halógéneo, alcoxi(Ci_4) de baixo peso molecular e alquiltio(Ci_4) de baixo peso molecular; e sendo o dito fenilalquilo(Ci_8) de baixo peso molecular e fenilo substituídos opcionalmente, em qualquer posição ou posições substituíveis do anel de benzeno, por um substituinte seleccionado de halogéneo, nitro, amino, N-alquilamino(Ci_4) de baixo peso molecular, N,N-dialquilamino(Ci_4) de baixo peso molecular, alcoxi(Ci_4) de baixo peso molecular, alquiltio(Ci_4) de baixo peso molecular e alquilo(Ci_4) de baixo peso molecular; é um grupo carboxilo esterifiçado seleccionado de -COOMe, -COOEt, -COOtBu, -COOPr, pivaloiloximetoxicarbonilo, l-(ciclohexiloxicarboniloxi)etoxicarbonilo, 5-metil-2-oxo-l,3-dioxolen-4-ilmetoxicarbonilo, acetoximetiloxicarbonilo, propioniloximetoxicarbonilo, n-butiriloximetoxicarbonilo, isobutiriloximetoxicarbonilo, l-(etoxicarboniloxi)etoxicarbonilo, 1-(acetiloxi)etoxicarbonilo, 1-(isobutiriloxi)etoxicarbonilo, 4

ciclohexilcarboniloximetoxicarbonilo, benzoiloximetoxicarbonilo, cinamiloxicarbonilo e ciclopentilcarboniloximetoxicarbonilo; Q' é trifenilmetilo; n é 1 ou 2, com ácido inorgânico em presença de álcool em que a concentração de água é no máximo 1 mole por mole do composto de tetrazolilo protegido em N.

Os compostos produzidos de acordo com o processo descrito na presente invenção são úteis como medicamentos não só para hipertensão mas também para doenças circulatórias tais como insuficiência cardíaca, enfartes, apoplexia cerebral, nefropatia e nefrite. Podem ser utilizados da mesma forma que os produtos produzidos na Patente U.S. 5196444, EP 459136, etc que são associados aqui por referência.

Descrição Detalhada da Invenção 0 objectivo da presente invenção é desproteger um composto de tetrazolilo protegido em N para proporcionar o composto de tetrazolilo correspondente. Por exemplo, esta invenção compreende submeter um composto de tetrazolilo protegido em N a solvólise, através da dissolução de um composto de tetrazolilo protegido em N num solvente inerte e, ou adicionar um álcool e se introduz um ácido inorgânico sob condições substancialmente anidras ou se adiciona um álcool contendo um ácido inorgânico sob condições substancialmente anidras, para proporcionar o composto de tetrazolilo correspondente e um éter obtido através da reacção do grupo protector do composto de tetrazolilo protegido em N com o álcool. A mistura do produto da reacção é sujeita, quando necessário, a extracção, lavagem, concentração, etc., e adiciona-se então um solvente de hidrocarboneto alifático, depois do que o composto de tetrazolilo desejado é cristalizado com alta eficiência e com bom rendimento, porque o éter na mistura de reacção é extremamente altamente lipofílico comparado com o composto de tetrazolilo e é dissolvido no solvente de hidrocarboneto alifático. 5

De acordo com a presente invenção, o composto de tetrazolilo pretendido pode ser obtido com bom rendimento mesmo embora o composto de tetrazolilo protegido em N de partida contenha uma parte sujeita a ser quebrada por hidrólise ácida, tal como um grupo carboxílico esterifiçado e um grupo alcoxi. O composto de tetrazolilo protegido em N é representado por um composto com a fórmula geral seguinte

onde o anel A é um anel de benzeno que pode ser substituído, 2 juntamente com o grupo R , por um substitumte seleccionado de (1) um halogéneo * (2) um alquilo(Ci_4) de baixo peso molecular, (3) um alcoxi(Ci_4) de baixo peso molecular, (4) um nitro, (5) um grupo com a fórmula: -CO-D' em que D' é um hidroxi ou um alcoxi(Ci_4) de baixo peso molecular, do qual a parte alquilo pode ser substituída por hidroxi, alcoxi(Ci_4) de baixo peso molecular, alcanoiloxi(C2-6) de baixo peso molecular, ou alcoxicarboniloxi(Ci_6) de baixo peso molecular, e (6) um amino que pode ser substituído por um alquilo(Ci_4) de baixo peso molecular; 6

V é um átomo de hidrogénio ou um resíduo hidrocarboneto que pode ligar-se através de um heteroátomo, sendo o dito resíduo hidrocarboneto, seleccionado de alquilo(Ci_8) de baixo peso molecular, alquenilo(C2-8) de baixo peso molecular, alquinilo(C2-8) de baixo peso molecular, cicloalquilo(C3_6) de baixo peso molecular, fenilalquilo(Ci_4) de baixo peso molecular e fenilo; sendo os ditos alquilo, alquenilo, alquinilo e cicloalquilo substituídos opcionalmente por um substituinte seleccionado de hidroxi, amino, alquilamino(Ci_4) de baixo peso molecular, N,N-dialquilamino(Ci_4) de baixo peso molecular, halogéneo, alcoxi(Ci_4) de baixo peso molecular e alquiltio(Ci_4) de baixo peso molecular; e sendo o dito fenilalquilo(Ci_8) de baixo peso molecular e fenilo substituídos opcionalmente, em qualquer posição ou posições substituíveis do anel de benzeno, por um substituinte seleccionado de halogéneo, nitro, amino, N-alquilamino(Ci_4) de baixo peso molecular, N,N-dialquilamino(Ci_4) de baixo peso molecular, alcoxi(Ci_4) de baixo peso molecular, alquiltio(Ci_4) de baixo peso molecular e alquilo(Ci_4) de baixo peso molecular; 2 R é um grupo carboxrlo esterificado seleccionado de -COOMe, -COOEt, -COOtBu, -COOPr, pivaloiloximetoxicarbonilo, 1-(ciclohexiloxicarboniloxi)etoxicarbonilo, 5-metil-2-oxo-l,3- dioxolen-4-ilmetoxicarbonilo, acetoximetiloxicarbonilo, propioniloximetoxicarbonilo, n-butiriloximetoxicarbonilo, isobutiriloximetoxicarbonilo, l-(etoxicarboniloxi)etoxicarbonilo, l-(acetiloxi)etoxicarbonilo, l-(isobutiriloxi)etoxicarbonilo, ciclohexilcarboniloximetoxicarbonilo, benzoiloximetoxicarbonilo, cinamiloxicarbonilo e ciclopentilcarboniloximetoxicarbonilo; Q' é trifenilmetilo; n é 1 ou 2. O resíduo hidrocarboneto R"*" é preferencialmente alquilo, alquenilo ou cicloalquilo. 7

0 grupo alquilo para R^ é um grupo alquilo de baixo peso molecular de 1 a cerca de 8 átomos de carbono, que pode ser de cadeia linear ou ramificada, incluindo desta forma tipicamente metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo, pentilo, i-pentilo, hexilo, heptilo e octilo. O grupo alquenilo para é um grupo alquenilo de baixo peso molecular de 2 a cerca de 8 átomos de carbono, que pode ser de cadeia linear ou ramificada, incluindo desta forma tipicamente vinilo, propenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, isobutenilo e 2-octenilo. 0 grupo alquinilo para R^ é um grupo alquinilo de baixo peso molecular de 2 a cerca de 8 átomos de carbono, que pode ser de cadeia linear ou ramificada, incluindo desta forma tipicamente etinilo, 2-propinilo, 2-butinilo, 2-pentinilo e 2-octinilo. 0 grupo cicloalquilo para R^ é um grupo cicloalquilo de baixo peso molecular de 3 a cerca de 6 átomos de carbono, que pode ser de cadeia linear ou ramificada, incluindo desta forma tipicamente ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo e ciclohexilo. 0 grupo fenilalquilo(Ci_4) de baixo peso molecular para R1 inclui grupos tais como benzilo, fenetilo etc.

Os grupos aralquilo e arilo acima mencionados podem ser substituídos respectivamente, em qualquer posição ou posições substituíveis do anel de benzeno, por halogéneo (e.g. F, Cl, Br, etc.), nitro, amino, N-alquilamino(Ci_4) de baixo peso molecular, N,N-dialquilamino(Ci_4) de baixo peso molecular, alcoxi(Ci_4) de baixo peso molecular (e.g. metoxi, etoxi, etc.), alquiltio(Ci_4) de baixo peso molecular (e.g. metiltio, etiltio, etc.) e/ou alquilo(Ci_4) de baixo peso molecular (e.g. metilo, etilo, etc.). 8

Entre os grupos mencionados acima para R^, os preferidos são os grupos alquilo, alquenilo e cicloaquilo que podem ser substituídos (e.g. alquilo(Ci_5) de baixo peso molecular, alquenilo(C2-5) de baixo peso molecular e grupos cicloalquilo(C3_6) de baixo peso molecular que podem ser substituídos por hidroxi, amino, halogéneo ou alcoxi(Ci-4) de baixo peso molecular. R^· pode ser ligado através de um heteroátomo {e.g. azoto 9 9 - [N(R ) (R representa hidrogénio ou alquilo(Ci_4) de baixo peso molecular)]; oxigénio ou enxofre [-S(0)m- (m é um número inteiro de 0-2)]}. Particularmente preferido é um grupo alquilo ou alquenilo substituído ou não substituído ligado através de um heteroátomo (e.g. metilamino, etilamino, propilamino, propenilamino, isopropilamino, alilamino, butilamino, isobutilamino, dimetilamino, metiletilamino, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, propeniloxi, aliloxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, ter-butoxi, 2-buteniloxi, 3-buteniloxi, isobuteniloxi, pentoxi, isopentoxi, hexiloxi, metiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio, aliltio, butiltio, isobutiltio, sec-butiltio, ter-butiltio, 2-buteniltio, 3- buteniltio, isobuteniltio, pentiltio, isopentiltio, hexiltio, etc.). 2 0 grupo ou grupos substitumtes diferentes do grupo R no anel A podem ser halogéneo (e.g. F, Cl, Br, etc.), alquilo(Ci_4) de baixo peso molecular, alcoxi(Ci_4) de baixo peso molecular, nitro, grupos de fórmula —CO-D' [em que D' representa um grupo hidroxilo ou um grupo alcoxi(Ci_4) de baixo peso molecular, a parte alquilo do qual pode ser substituída por hidroxi, alcoxi(Ci_4) de baixo peso molecular, alcanoiloxi(C2-6) de baixo peso molecular (e.g. acetoxi, pivaloiloxi, etc.) ou alcoxicarboniloxi(Ci_6) de baixo peso molecular (e.g. metoxicarboniloxi, etoxicarboniloxi, ciclohexiloxicarboniloxi, etc.)] e amino que pode ser substituído por alquilo(Ci_4) (preferencialmente alquilo(Ci_4) de baixo peso molecular, halogéneo, etc.). Quanto ao anel A, um anel de benzeno 2 não substituído excepto pelo grupo R é ainda mais preferido. 9 0 composto de fórmula geral (I) pode ser produzido de acordo com o descrito, por exemplo, em JP Kokai H4-364171/1992, EP459136, EP425921. 0 álcool que pode ser empregue na presente invenção inclui metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol, 2-metil-1-propanol, 2-butanol, 2-metil-2-propanol, 1-pentanol, 2-pentanol, 3-pentanol, 2-metil-l-butanol, 3-metil-1-butanol, etc. e é preferencialmente um álcool(Ci_4) de baixo peso molecular tal como metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol, 2-metil-l-propanol, 2-butanol, 2-metil-2-propanol, etc. O ácido inorgânico que pode ser empregue na presente invenção pode ser qualquer ácido que esteja sob condições substancialmente anidras. 0 termo "condições substancialmente anidras" significa condições nas quais a água não toma parte substancial na reacção. Por exemplo, podem ser mencionados haleto de hidrogénio, ácido sulfúrico concentrado. O haleto de hidrogénio é particularmente preferido. A concentração de água é no máximo 1 mole, preferencialmente 0,5 mole, por mole de composto de tetrazolilo protegido em N. O haleto de hidrogénio que pode ser empregue na presente invenção inclui ácido fluorídrico, ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido iodídrico, etc., e é preferencialmente ácido clorídrico. A concentração do ácido sulfúrico concentrado é pelo menos 95%, preferencialmente 98%. A presente invenção é, por exemplo, levada á prática através da dissolução do dito composto de tetrazolilo protegido em N num solvente inerte e ou adicionando um álcool e introduzindo vim ácido inorgânico sob condições substancialmente anidras ou 10

adicionando um álcool contendo um ácido inorgânico sob condições substancialmente anidras. A quantidade de álcool a ser adicionada não é tão crítica mas é pelo menos uma mole, geralmente 2-100 moles, preferencialmente 5-50 moles, por mole de composto de tetrazolilo protegido em N. O solvente inerte para o composto de tetrazolilo protegido em N pode ser qualquer solvente que não tome parte da reacção e seja capaz de dissolver o composto de tetrazolilo protegido em N. Por exemplo, podem ser mencionados cloreto de metileno, acetato de etilo, tolueno, dioxano, tetrahidrofurano, xileno, clorofórmio e tetracloreto de carbono. Particularmente preferidos são cloreto de metileno, acetato de etilo e tolueno. Estes solventes podem ser utilizados singularmente ou numa combinação de 2 ou mais espécies. Quanto a este solvente, o álcool para utilização na dita introdução ou dissolução de cloreto de hidrogénio também pode ser utilizado como o solvente da reacção. A quantidade de solvente a ser utilizada não é tão crítica mas é geralmente 2-10 ou preferencialmente 3-5 volumes em relação ao composto de tetrazolilo protegido em N. A quantidade de ácido inorgânico também não é tão crítica, mas é geralmente 1-5 equivalentes ou preferencialmente 1-2 equivalentes em relação ao composto de tetrazolilo protegido em N. A temperatura de reacção não é crítica mas é geralmente — 5-30°C e preferencialmente não superior a 10°C. 0 tempo de reacção, que não é particularmente restrito, é geralmente 1-6 horas e preferencialmente 1-3 horas. A mistura do produto da reacção é sujeita, quando necessário, a extracção, lavagem, concentração, etc., e adiciona-se 11 então um solvente de hidrocarboneto alifático, pelo qual o composto de tetrazolilo desejado é cristalizado. O solvente de hidrocarboneto alifático que pode ser utilizado inclui pentano, hexano, heptano e outros mas é preferencialmente hexano ou heptano. Este solvente de hidrocarboneto alifático pode ser utilizado em mistura com um solvente inerte. O solvente inerte que pode ser utilizado inclui álcoois(Ci_4) de baixo peso molecular (e.g. metanol, etanol, propanol, butanol, etc.), acetona, cloreto de metileno, acetato de etilo, tolueno, acetonitrilo etc. Particularmente preferido é acetona.

De acordo com a presente invenção, o composto de tetrazolilo pretendido pode ser obtido sob a forma de cristais de elevada qualidade com bom rendimento.

Os compostos produzidos de acordo com o processo da presente invenção são especificamente descritos de seguida: 2-etoxi-l-{[2'-(lH-tetrazol-5-il)bifenil-4-il]metil}-lH-benzimidazolo-7-carboxilato de (+)-l-(ciclohexiloxicarboniloxi)etilo, 2-etoxi-l-{[2'-(lH-tetrazol-5-il)bifenil-4-il]metil}benzimidazolo-7-carboxilato de etilo, 2-etoxi-l-{[2'-(lH-tetrazol-5-il)bifenil-4-il]metil}benzimidazolo-7-carboxilato de metilo, 2-metoxi-l-{[2'-(lH-tetrazol-5-il)bifenil-4-il]metil}benzimidazolo-7-carboxilato de metilo, 2-butil-l-{[2'-(lH-tetrazol-5-il)bifenil-4-il]metil}-lH-benzimidazolo-7-carboxilato de pivaloiloximetilo. 12

-“7 2-etoxi-l-{[2'-(lH-tetrazol-5-il)bifenil-4-il]metil}benzimidazolo-7-carboxilato de pivaloiloximetilo, 2-propoxi-l-{[2'-(lH-tetrazol-5-il)bifenil-4-il]metil}benzimidazolo-7-carboxilato de etilo, 2-etoxi-l-{[2'-(lH-tetrazol-5-il)bifenil-4-il]metil}benzimidazolo-7-carboxilato de (5-metil-2-oxo-dioxolen-4-il)metilo, 2-etoxi-l-{[2'-(lH-tetrazol-5-il)bifenil-4-il]metil}benzimidazolo-7-carboxilato de acetoximetilo, 2-etoxi-l-{[2'-(lH-tetrazol-5-il)bifenil-4-il ]metil}benzimidazolo-7-carboxilato de propioniloximetilo, 2-etoxi-l-{[2'-(lH-tetrazol-5-il)bifenil-4-il]metil}benzimidazolo-7-carboxilato de butiriloximetilo, 2-etoxi-l-{[2'-(lH-tetrazol-5-il)bifenil-4-il]metil}benzimidazolo-7-carboxilato de isobutiriloximetilo, 2-etoxi-l-{[2'-(lH-tetrazol-5-il)bifenil-4-il]metil}benzimidazolo-7-carboxilato de 1-(etoxicarboniloxi)etilo, 2-etoxi-l-{[2'-(lH-tetrazol-5-il)bifenil-4-il]metil}benzimidazolo-7-carboxilato de 1-acetoxietilo, 2-etoxi-l-{[2'-(lH-tetrazol-5-il)bifenil-4-il]metil}benzimidazolo-7-carboxilato de 1-(isopropoxicarboniloxi)etilo, 2-etoxi-l-{[2'-(lH-tetrazol-5-il)bifenil-4-il]metil}benzimidazolo-7-carboxilato de ciclohexilcarboniloximetilo, 13 2-etoxi-l-{[2'-(lH-tetrazol-5-il)bifenil-4-il]metil}benzimidazolo-7-carboxilato de benzoiloximetilo, 2-etoxi-l-{[2'-(lH-tetrazol-5-il)bifenil-4-il]metil}benzimidazolo-7-carboxilato de (E)-cinamoiloximetilo, 2-etoxi-l-{[2'-(lH-tetrazol-5-il)bifenil-4-il]metil}benzimidazolo-7-carboxilato de ciclopentilcarboniloximetilo, 2-etilamino-l-{[2'-(lH-tetrazol-5-il)bifenil-4-il]metil}benzimidazolo-7-carboxilato de pivaloiloximetilo, 2-etilamino-l-{[2'-(lH-tetrazol-5-il)bifenil-4-il]meti1}benzimidazolo-7-carboxilato de 1-(ciclohexiloxicarboniloxi)etilo, 2-aliloxi-l-{[2'-(lH-tetrazol-5-il)bifenil-4-il]metil}benzimidazolo-7-carboxilato de metilo, e 2-butoxi-l-{[2'-(lH-tetrazol-5-il)bifenil-4-il]metil}benzimidazolo-7-carboxilato de metilo.

De acordo com a presente invenção, em contraste com os processos que envolvem a presença de água no sistema de reacção, a reacção de decomposição é extraordinariamente inibida mesmo embora o composto de tetrazolilo protegido em N de partida tenha uma estrutura parcial sujeita a ser submetida a hidrólise sob condições ácidas, assegurando desta forma um elevado rendimento de reacção do composto de tetrazolilo pretendido.

Uma vez que o composto de tetrazolilo pode ser produzido com elevada eficiência e com bom rendimento através da desprotecção do composto de tetrazolilo protegido em N de acordo com a presente invenção, uma tecnologia de produção comercialmente útil é proporcionada para compostos de tetrazolilo. 14

Os exemplos seguintes destinam-se a descrever a presente invenção em maior detalhe e não devem de forma alguma ser interpretados como definindo o objectivo da presente invenção.

Exemplo 1

Dissolveu-se 10,00 g de 2-etoxi-l-[2'-(N-trifenilmetil-lH-tetrazol-5-il)bifenil-4-il]metilbenzimidazolo-7-carboxilato de (+)-l-(ciclohexiloxicarboniloxi)etilo em 29 ml de cloreto de metileno seguido por adição de 23 ml de metanol e arrefecimento a 5°C. Adicionou-se em seguida, gota-a-gota, 6 ml de metanol contendo 0,53 g de ácido clorídrico dissolvido, a 5°C durante um período de 15 minutos. De seguida a mistura foi agitada a 5°C durante 3,5 horas, ao fim deste tempo adicionaram-se 19 ml de acetato de etilo e 19 ml de água. A mistura foi ajustada a pH 6,3 com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e, então, foram adicionados 10 ml de acetato de etilo e 10 ml NaCl-H20 a 20%. A camada aquosa foi separada e extraída com 20 ml de acetato de etilo. As camadas de acetato de etilo foram combinadas e redistribuídas em NaCl a 20% e 38 ml de acetato de etilo. A camada orgânica foi separada e concentrada e o resíduo foi diluído com etanol e reconcentrado. Adicionou-se 20 ml de acetona ao resíduo e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas para cristalização suficiente. Em seguida adicionou-se 90 ml de hexano e a mistura foi agitada durante mais 1 hora e, depois, sob arrefecimento em gelo durante 2 horas. Os cristais resultantes foram recolhidos por filtração e lavados com 25 ml de acetona-hexano (1:9). Os cristais foram secos sob pressão reduzida para dar origem a 6,90 g de 2-etoxi-l-[2'-(lH-tetrazol-5-il)bifenil-4-il]metilbenzimidazolo-7-carboxilato de (+)-l-(ciclohexiloxicarboniloxi)etilo (rendimento 92%). 1H-RMN (200 MHz, CDCI3) ô: 1,2-1,53 (12H, m) , 1,69 (2H, m), 1,89 (2H, m), 4,55-4,69 (3H, m), 5,51 (1H, d), 5,61 (1H, d), 6,75-7,01 (11H, m), 7,13-7,46 (13H, m), 7,57 (1H, dd), 7,75 (1H, dd), 7,84-7,89 (1H, m). 15 IV (KBr) cm"1: 2942, 1754, 1717, 1615, 1476. Exemplo 2

Dissolveu-se 5,79 g de 2-etoxi-l-[2'-(N-trifenilmetil-lH-tetrazol-5-il)bifenil-4-il]metilbenzimidazolo-7-carboxilato de pivaloiloximetilo numa mistura de 17 ml de cloreto de metileno e 13 ml de metanol e a solução foi arrefecida a 5°C. A esta solução adicionou-se gota-a-gota 3,7 ml de metanol contendo 0,344 g de ácido clorídrico e a mistura foi agitada a 5-6°C durante 2 horas. Em seguida, adicionaram-se 11 ml de acetato de etilo e 11 ml de água e a mistura foi ajustada a pH 6,2 com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio. Então, foram adicionados 6 ml de acetato de etilo e NaCl-H20 a 20%. A camada aquosa foi separada e extraída com 12 ml de acetato de etilo. As camadas orgânicas foram combinadas e redistribuídas em 22 ml de acetato de etilo e solução de NaCl a 20%. A camada orgânica foi separada e concentrada e o resíduo foi agitado em 15 ml de tolueno à temperatura ambiente durante 30 minutos. Em seguida, adicionou-se 100 ml de hexano e a mistura foi agitada sob arrefecimento em gelo durante 1 hora. Os cristais resultantes foram recolhidos por filtração, lavados com 20 ml de tolueno-hexano (1:9), e secos originando 3,65 g de 2-etoxi-l-[2'-(lH-tetrazol-5-il)bifenil-4-il]metilbenzimidazolo-7-carboxilato de pivaloiloximetilo (rendimento 91%). 1H-RMN (200 MHz, CDCI3) ô: 1,13 (9H, s), 1,44 (3H, t) , 4,37 (2H, q), 5,61 (2H, s), 5,68 (2H, s), 6,80 (2H, d), 6,93 (2H, d), 6,99-7,11 (2H, m), 7,33-7,37 (1H, m), 7,49-7,54 (1H, m), 7,59-7,62 (2H, m), 8,03-8,07 (1H, m). IV (KBr) cm"1: 2986, 1755, 1734, 1614, 1554, 1479, 1429 p.f. 145-146°C. 16

Exemplo 3

Utilizando 10,0 g de 2-etoxi-l-[2'-(N-trifenilmetil-lH-tetrazol-5-il)bifenil-4-il]metilbenzimidazolo-7-carboxilato de (+)-l-(ciclohexiloxicarboniloxi)etilo, a reacção e o pós-tratamento de acordo com o Exemplo 1 foi repetido excepto que se utilizou etanol em vez de metanol. O procedimento originou 6,83 g de 2-etoxi-l-[2'-(lH-tetrazol-5-il)bifenil-4-il]metilbenzimidazolo-7-carboxilato de (+)-l-(ciclohexiloxicarboniloxi)etilo (rendimento 91%).

No que respeita às propriedades físico-químicas, o presente composto estava em conformidade com o composto obtido no Exemplo 1.

Exemplo de Comparação 1

Dissolveu-se 5,44 g de 2-etoxi-l-[2'-(N-trifenilmetil-lH-tetrazol-5-il)bifenil-4-il]metilbenzimidazolo-7-carboxilato de ( + )-l-(ciclohexiloxicarboniloxi)etilo em 15 ml de cloreto de metileno seguido por adição de 54 ml de metanol e 8,2 ml de HC1 IN, e a mistura foi agitada a 25°C durante 2 horas. Em seguida, adicionaram-se 19 ml de água e 19 ml de acetato de etilo e a mistura foi ajustada a pH 3,2 com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio. A mistura foi extraída utilizando 19 ml de água e 54 ml de acetato de etilo e a camada aquosa foi separada e extraída com 30 ml de acetato de etilo. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com 40 ml de água e concentradas sob pressão reduzida originando um óleo. Este óleo foi purificado por cromatografia em gel de sílica (300 ml, cloreto de metileno-metanol = 10:1) para dar origem a 2,92 g de 2-etoxi-l-[2'-(lH-tetrazol-5-il)bifenil-4-il]metilbenzimidazolo-7-carboxilato de (+)-l-(ciclohexiloxicarboniloxi)etilo (rendimento 75%).

As propriedades físico-químicas do presente composto estavam em boa conformidade com as do composto obtido no Exemplo 1. 17

Exemplo de Comparação 2

Adicionaram-se 30 ml de metanol e 6 ml de ácido clorídrico IN a 2 g de 2-etoxi-l-[2'-(N-trifenilmetil-lH-tetrazol-5-il)bifenil-4-il]metilbenzimidazolo-7-carboxilato de pivaloiloximetilo e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura de reacção foi em seguida concentrada sob pressão reduzida e extraída utilizando acetato de etilo e água. A camada orgânica foi separada e concentrada sob pressão reduzida originando um óleo. Este óleo foi purificado por cromatografia em gel de sílica (100 ml, cloreto de metileno-metanol = 10:1) originando 1,13 g de 2-etoxi-l-[2'-(lH-tetrazol-5-il)bifenil-4-il]metilbenzimidazolo-7-carboxilato de pivaloiloximetilo (rendimento 80%).

As propriedades físico-químicas do presente composto estavam em boa conformidade com as do composto obtido no Exemplo 2.

Exemplo 4

Dissolveu-se 0,50 g de 2-etoxi-l-[2'-(N-trifenilmetil-lH-tetrazol-5-il)bifenil-4-il]metilbenzimidazolo-7-carboxilato de (+)-l-(ciclohexiloxicarboniloxi)etilo numa mistura com 1,5 ml de cloreto de metileno e 1,5 ml de metanol e a solução foi arrefecida a 3°C. A esta solução adicionou-se 0,040 ml de ácido sulfúrico concentrado (98%) e a mistura foi agitada a 3°C durante 3,5 horas. Em seguida, a mistura de reacção foi analisada por HPLC. A razão das áreas dos picos do material precursor, produto e subproduto foram apresentadas no Quadro 1 (Corrida 1).

Os resultados da experiência levada a cabo com o mesmo procedimento de acordo com o descrito acima utilizando ácido clorídrico em vez de ácido sulfúrico concentrado também foram apresentados no Quadro 1 (Corrida 2). 18

Exemplo de Comparação 3

Os resultados da experiência levada a cabo com o mesmo procedimento de acordo com o descrito no Exemplo 4 utilizando ácido clorídrico concentrado em vez de ácido sulfúrico concentrado também foram apresentados no Quadro 1 (Corrida 3).

Quadro 1

Corrida NQ. Ácido Temperatura de reacção Tenpo de reacção a) Produto Sub- b> produto Material bruto ou O) precursor 1 H2SO4 98% 1,3 eq 3°C 3,5 h 93,6% 3,5% 2,9% 2 HC1 (gas) 1,1 eq 3°C 2,5 h 97,9% 1,0% 1,0% 3 HC1 aq. 35% 1,1 eq 3°C 5,0 h 88,6% 10,0% 1,4% a \ ' 2-etoxi-l-[2'-(lH-tetrazol-5-il)bifenil-4-il]metilbenzimidazolo-7-carboxilato de (+)-l-(ciclohexiloxicarboniloxi)etilo 2-oxo-l-{[ 2' - (lH-tetrazol-5-il)bifenil-4-il]metil}-2,3-dihidro-lH-benzimidazolo-7-carboxilato de (+)-l-(ciclohexiloxicarboniloxi)etilo 2-etoxi-l-[2'-(N-trifenilmetil-lH-tetrazol-5-il)bifenil-4-il]metilbenzimidazolo-7-carboxilato de (+)-l-(ciclohexiloxicarboniloxi)etilo

Lisboa, ACteNTE 1.7 de Julho de 2000

OFICIAI; DA PROPRIEDADE

INDUSTRIAL

Claims

REIVINDICAÇÕES 1. Processo para a produção de um composto de tetrazolilo que compreende a reacção de um composto de tetrazolilo protegido em N representado pela fórmula

onde o anel A é vim anel de benzeno que pode ser substituído, 2 . juntamente com o grupo R , por um substituinte seleccionado de (1) vim halogéneo (2) um alquilo(Ci_4) de baixo peso molecular, (3) um alcoxi(Ci_4) de baixo peso molecular, (4) um nitro, (5) vim grupo com a fórmula: -CO-D' onde D' é um hidroxi ou um alcoxi(Ci_4) de baixo peso molecular, do qual a parte alquilo pode ser substituída por hidroxi, alcoxi(Ci_4) de baixo peso molecular, alcanoiloxi(C2-6) de baixo peso molecular, ou alcoxicarboniloxi(Ci_6) de baixo peso molecular, e (6) um amino que pode ser substituído por um alquilo(C1-4) de baixo peso molecular; é um átomo de hidrogénio ou vim resíduo hidrocarboneto que pode ligar-se através de um heteroátomo, sendo o dito resíduo 1

hidrocarboneto, seleccionado de alquilo(Ci_8) de baixo peso molecular, alquenilo(C2-8) de baixo peso molecular, alquinilo(C2-8) de baixo peso molecular, cicloalquilo(C3_6) de baixo peso molecular, fenilalquilo(Ci_4) de baixo peso molecular e fenilo; sendo os ditos alquilo, alquenilo, alquinilo e cicloalquilo substituídos opcionalmente por um substituinte seleccionado de hidroxi, amino, alquilamino(Ci_4) de baixo peso molecular, N,N-dialquilamino(Ci_4) de baixo peso molecular, halogéneo, alcoxi(Ci_4) de baixo peso molecular e alquiltio(Ci_4) de baixo peso molecular; e sendo o dito fenilalquilo(Ci_8) de baixo peso molecular e fenilo substituídos opcionalmente, em qualquer posição ou posições substituíveis do anel de benzeno, por um substituinte seleccionado de halogéneo, nitro, amino, -alquilamino(Ci_4) de baixo peso molecular, N,N-dialquilamino(Ci_4) de baixo peso molecular, alcoxi(Ci-4) de baixo peso molecular, alquiltio(Ci_4) de baixo peso molecular e alquilo(Ci_4) de baixo peso molecular; 2 R é um grupo carboxilo esterifiçado seleccionado de -COOMe, -COOEt, -COOtBu, -COOPr, pivaloiloximetoxicarbonilo, l-(ciclohexiloxicarboniloxi)etoxicarbonilo, 5-metil-2-oxo-l,3-dioxolen-4-ilmetoxicarbonilo, acetoximetiloxicarbonilo, propioniloximetoxicarbonilo, n-butiriloximetoxicarbonilo, isobutiriloximetoxicarbonilo, 1-(etoxicarboniloxi)etoxicarbonilo, 1-(acetiloxi)etoxicarbonilo, 1-(isobutiriloxi)etoxicarbonilo, ciclohexilcarboniloximetoxicarbonilo, benzoiloximetoxicarbonilo, cinamiloxicarbonil e ciclopentilcarboniloximetoxicarbonil; Q' é trifenilmetilo; n é 1 ou 2, com ácido inorgânico na presença de álcool em que a concentração de água é no máximo 1 mole por mole do composto de tetrazolilo protegido em N.
2. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que o ácido inorgânico é haleto de hidrogénio. 2
3. Processo de acordo com a reivindicação 2, em que o haleto de hidrogénio é ácido clorídrico.
4. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que o ácido inorgânico é ácido sulfúrico concentrado.
5. Processo de acordo com a reivindicação 4, em que a concentração do ácido sulfúriòo concentrado é pelo menos 95%.
6. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que o dito álcool é um álcool(Ci_4) de baixo peso molecular.
7. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que o composto de tetrazolilo na mistura de reacção é cristalizado utilizando um solvente de hidrocarboneto alifático seleccionado de pentano, hexano e heptano.
8. Processo de acordo com a reivindicação 7, em que o dito solvente de hidrocarboneto alifático é hexano.
9. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que o composto de tetrazolilo é 2-etoxi-l—{[2'-(lH-tetrazol-5-il)bifenil-4- il]metil>-ΙΗ-benz imidazolo-7-carboxilato de (+)-1-(ciclohexiloxicarboniloxi)etilo. Lisboa, 17 de Julho de 2000 AGENTE (FIC1AL DA PROPRIEDADE INDUSTRIAL 3