SK297692A3

SK297692A3 - Imidazolylpropene acid substituted derivatives

Info

Publication number: SK297692A3
Application number: SK2976-92A
Authority: SK
Inventors: Thomas Kramer; Jurgen Dressel; Rudolf Hanko; Walter Hubsch; Ulrich E Muller; Gliemann-Matthias Muller; Martin Beuck; Stanislav Kazda; Johannes-Peter Stasch; Andreas Knorr
Original assignee: Bayer Ag
Priority date: 1991-10-01
Filing date: 1992-09-29
Publication date: 1995-09-13
Also published as: CA2079268A1; JPH05213939A; ZA927500B; HU9203123D0; AU646596B2; NO923580D0; IL103293A0; FI924355A; FI924355A0; NO923580L; MX9205435A; HUT62576A; AU2602492A; TW206223B; CZ297692A3; KR930007937A; DE4132632A1; EP0539713A1

Description

Oblast techniky «

Vynález se týká nových substituovaných derivátu kyseliny imidazolyl-propenové, zpúsobu jejich výroby a jejich použití v léčivech, obzvlášte jako prostŕdku snižujících krevní tlak a antisklerotických prípravku.

Dosavadní stav techniky

Je známé, že proteolytický enzým renin, odštepuje in vivo z angiotensinogenu dekapeptid angiotensin I, který je opet v plicích, ledvinách nebo jiných tkáních odbouráván na krevní tlak zvyšující oktapeptid angioten- , sin II . Ruzná pusobení angiotensinu II , jako je napríklad vasokonstrikce, Na⁺-retence v ledvinách, uvolňování aldosteronu v nadledvinkách a zvýšení napetí sympatického nervového systému, pusobí synergicky ve smyslu zvyšování krevního tlaku.

Kromé toho má angiotensin II vlastnost zyšovat rust a množení bunék, jako jsou napríklad buňky srdečního svalu a hladkých svalu, pŕičemž tyto pri ruzných stavech onemocnení (napríklad pri hypertónii, arthe.rosklerose a srdešní insufficienci) více rostou a pro liferují.

Jako možnosť zásahu do renin-angiotensinového systému (RAS) se jeví vedie inhibice aktivity reninu potlačení aktivity angiotensinového konversního systému (ACE) , jakož i blokáda Angiotensin II - receptoru .

V publikacích EP 324 377 , EP 403 158 A2 a EP 403 159 A2 jsou popsány fenyl(alkyl)imidazolové kyseliny a imidazolalkenové kyseliny, u nichž rozsah významu v poloze 2 (viz sloučeniny podie vynálezu -CH=CH-CO₂R^) zahrnuje propenové kyseliny a jejich estery a koncový fenylový kruh je substituován tetrazolovým kruhem bez toho, že by byl dán nejaký odkaz na konkrétního zástupce tohoto vzoru substituce.

Podstata vynálezu

Pŕedmetem predloženého vynálezu jsou substituo vané deriváty kyseliny imidazolyl-propenové obecného vzor ce I

ve kterém značí prímou nebo rozvetvenou alkylovou nebo alkenvlovou skupinu se vždy až 3 uhlíkovými atómy, které jsou poprípade substituované cykloalkylovou skupinou se 3 až 6 uhlíkovými atómy, nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atómy, vodíkový atóm, atóm halogénu, hyydroxyskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxyskupinu nebo pentafluorethylovou skupinu, nebo prímou nebo rozvetvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atómy, nebo arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atómy, vodíkový atóm nebo prímou nebo rozvetvenou alkylovou skupinu s až 10 uhlíkovými atómy, nebo arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atómy nebo petičlenný až sedmičlenný nasycený nebo nenasycený heterocyklus s až 4 heteroatomy ze skupiny zahrnující síru, dusík a kyslík, které jsou poprípade substituované až trikrát stejné nebo ruzne atomem halogénu, hydroxyskupinou, nitroskupinou, kyanoskupinou, trifluormethylovou skupinou, trifluormethoxyskupinou nebo prímou nebo rozvetvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinou se vždy až 8 uhlíkovými

atómy nebo skupinou vzorce

-NR⁸R⁹ , pŕičemž

R a R jsou stejné nebo ruzne a značí vodíkový atóm, prímou nebo rozvetvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atómy nebo fenylovou skupinu, r“ vodíkový atóm, prímou nebo rozvetvenou alkylo vou skupinu s až 8 uhlíkovými atómy nebo fenylovou skupinu,

6

R a R jsou stejné nebo rúzné a značí vodíkový atóm, atóm halogénu, kyanoskupinu, nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu, hydroxyskupinu, trifluormethoxysxupinu nebo prímou nebo rozvetvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinu se vždy až 6 uhlíkovými atómy a r7 vodíkový atóm nebo prímou nebo rozvetvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atómy, a jejich soli.

Substituované deriváty kyseliny imidazolyl-propenové se mohou vyskytovať také ve forme svých solí Všeobecne se zde jedná o jejich soli s organickými nebo anorganickými kyselinami nebo basemi.

V rámci predloženého vynálezu jsou výhodné fyziologicky neškodné soli. Jako fyziologicky neškodné soli substituovaných derivátu kyseliny imidazolyl-prope nové podie predloženého vynálezu je možno jmenovat soli s minerálními kyselinami, karboxylovými kyselinami nebo sulfonovými .kyselinami. Obzvlášte výhodné jsou napríklad soli s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou bromovodíkovou, kyselinou sírovou, kyselinou fosforečnou, kyselinou methansulfonovou, kyselinou ethansulfonovou, kaselinou toluensulfonovou, kyselinou benzensulfonovou, kyselinou naftalendisulfonovou, kyselinou octovou, kyselinou propionovou, kyselinou mléčnou, kyselinou vinnou, kyselinou citrónovou, kyselinou fumarovou, kyselinou maleinovou nebo kyselinou benzoovou.

•Jako fyziologicky neškodné soli je možno rovnéž uvést kovové a amonné soli sloučenin podie predloženého vynálezu, které máji volnou karboxylovou skupinu. Obzvlášte výhodné jsou napríklad sodné, draselné, hoŕečnaté nebo vápenaté soli, jakož i soli amonné, které jsou odvozené od amoniaku nebo organických aminu, jako je napríklad ethylamin, diethylamin, triethylamin, diethanolamin, triethanolamin, dicyklohexylamin, dimethylaminoethanol, arginin, lysin nebo ethylendiamin.

Sloučeniny podie predloženého vynálezu mohou existovať ve stereoisomerních formách, které se chovají bud jako obraz a zrcadlový obraz (enantioméry) nebo ne jako obraz a zrcadlový obraz (diastereomery) . Predložený vynález se týka jak diastereomerú nebo enantiomerú, tak také jejich odpovídajicich smésí. Racemické smesi se dají stejné jako diastereomery známymi zpusoby rozdeliť na stereoisomerné jednotné součásti (viz E. L. Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds, McGraw Hill, 1962) .

Heterocyklus značí všeobecne petičlenný až sedmičlenný, výhodne petičlenný a šestičlenný, nasycený nebo nenasycený kruh, který muže jako heteroatomy obsahovat až 2 kyslíkové, sirné a/nebo dusíkové atómy. Výhodné jsou pétičlenné a šestičlenné kruhy s kyslíkem, sírou a/nebo až dvéma dusíkovými atómy. Jako. výhodné je možno uvést thienyl, furyl, pyrrolyl, pyrazolvl, pyridyl, pyrimidyl, pyrazinyl, thiazolyl, oxazolyl, imidazolyl a pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl nebo tetrazolyl.

Výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém značí

R¹ prímou nebo rozvetvenou alkylovou nebo alkenylovou skupinu se vždy až 5 uhlíkovými atomv, které jsou poprípade substituovaná cyklopropylovou skupinou, cyklobutylovou skupinou, cyklo pentylovou skupinou nebo cyklohexylovou skupinou , nebo cyklopropylovou skupinu, cyklopentylovou skúpi nu nebo cyklohexylovou skupinu,

R vodíkový atóm, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxyskupinu, pentafluorethylovou skupinu, fenylovou skupinu nebo prímou nebo rozvetvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atómy,

R vodíkový atóm nebo prímou nebo rozvetvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atómy, nebo

Ί fenylovou skupinu, furylovou skupinu, thienylovou skupinu, imidazolylovou skupinu, pyrrylovou skupinu nebo pyridylovou skupinu, které jsou poprípade až dvakrát stejne nebo ruzne substituované atomem fluóru, atomem chlóru, atomem brómu, hydroxyskupinou, nitroskupinou, kyanoskupinou, trifluormethylovou skupinou, trifluormethoxyskupinou nebo prímou nebo rozvetvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinou se vždy až 6 uhlíkovými atómy, nebo skupinou vzorce

-nr⁸r^s pŕičemž 3 9

R a R jsou stejne nebo ruzne a značí vodíkový atóm nebo prímou nebo rozvetvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíko vými atómy,

R^ vodíkový atóm nebo prímou nebo rozvetvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atómy,

R⁵ a R⁶ jsou stejné nebo ruzné a značí vodíkový atóm, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, trifluor methylovou skupinu, trifluormethoxyskupinu nebo prímou nebo rozvetvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atómy a vodíkový atóm nebo prímou nebo rozvetvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atómy, a jejich soli.

Obzvlášté výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I , ve kterém značí

R' prímou nebo rozvetvenou alkylovou nebo alkenylovou skupinu se vždy až 4 uhlíkovými atómy nebo cyklopropylovou skupinu, vodíkový atóm, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, trifluormethylovou skupinu, pentafluorethylovou skupinu, fenylovou skupinu nebo prímou nebo rozvetvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atómy , vodíkový atóm nebo prímou nebo rozvetvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atómy, nebo fenylovou skupinu, furylovou skupinu nebo thie nylovcu skupinu, které jsou poprípade substituované atomem fluóru, atomem chlóru, kyanoskupinou, hydroxyskupinou, trifluormethylovou skupinou, trifluormethoxyskupinou nebo prímou nebo rozvetvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atómy, nebo skupinou vzorce

-NR^SR⁹ , ve kterém značí 8 3

R a R které jsou stejné nebo ruzné, vodíkový atóm, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu, vodíkový atóm nebo prímou nebo rozvetvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atómy,

6

R a R jsou stejné n.ebo ruzné a značí vodíkový atóm, atóm fluóru, atóm chlóru nebo atóm brómu a

R vodíkový atóm, methylovou skupinu, ethylovou skupinu nebo propylovou skupinu, a jejich soli.

Zcela obzvlášté výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I , ve kterém značí

R¹ · prímou nebo rozvetvenou alkylovou nebo alkenylovou skupinu se vždy až 4 uhlíkovými atómy,

R vodíkový ato, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm jódu, trifluormethylovou skupinu nebo pentafluorethylovou skupinu,

Fp vodíkový atóm nebo prímou nebo rozvetvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atómy, nebo fenylovou, furylovou nebo thienylovou skupinu, které jsou poprípade substituované atomem fluóru, atomem chlóru, kyanoskupinou nebo metnoxyskupinou, d

R* vodíkový atóm, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu a

6 7

R , R a R vodíkový atóm, _a jejich soli.

V ·,· ' Λ·· *

Pŕedmétem predloženého vynálezu je dále zpúsob výroby sloučenin obecného vzorce I podie predloženého vynálezu a jejich solí, jehož podstata spočíva v tom, že se aldehydy obecného vzorce II

, . . 1 2 ve kterem máji R , R pŕevedou nejprve reakci

5 , R a R výše uvedený význam, se sloučeninami obecného vzorce

III r³-(ch₂)₉-co₂r¹⁰ (III), ve kterém má R výše uvedený význam a g , 4

R ma význam uvedený výše pro substituent R , ale neznačí vodíkový atóm, v inertním rozpouštedle a za prítomnosti base, na sloučeniny obecného vzorce IV

dený význam, potom se blokují volné hydroxylové ŕunkce zavedením ochrán nych skupín a v posledním stupni se provede vyloučení v inertním rozpouštédle za prítomnosti base, „ _ 4 a pro prípad kyselín (R = H) se estery zmýdelní, a pro prípad, že R neznačí vodíkový atóm, se -NH-funkce alkyluje.

Zpusob podie predloženého vynálezu je možno blíže objasnit pomoci následujícího reakčního schéma.

Ochranné skupiny hydroxyskupin v rámci vyše uvedené definice značí všeobecné ochranné skupiny, vybrané ze skupiny zahrnující benzyloxykarbonylovou skupinu, methansulfonylovou skupinu, toluensulfonylovou skupinu, 2-nitrobenzvlovou skupinu, 4-nitrobenzylovou skupinu, 2-nitrobenzyloxykarbonylovou skupinu, 4-nitrobenzyloxykarbonvlovou skupinu, terc.-butoxykarbonylovou skupinu, allyloxykarbonylovou skupinu, 4-methoxykarbony.lovou skupinu, acetylovou skupinu, trichloracetylovou skupinu,

2,2,2-trichlorethoxykarbonylovou skupinu, 2,4-dimethoxybenzyloxykarbonylovou skupinu, 2-(methylthiomethoxy)ethoxykarbonylovou skupinu, benzoylovou skupinu, 4-methylbénzoylovou skupinu, 4-nitrobenzoylovou skupinu, 4-fluorbenzoylovou skupinu, 4-chlorbenzoylovou skupinu nebo 4-methoxybenzoylovou skupinu. Výhodná je acetylová skupina, methansulfonylová skupina a toluensulfonylová skupina.

Jako rozpouštedla pro uvedený zpúsob jsou vhodná obvyklá organická rozpouštedla, která se za daných reakčních podmínek nemení. K témto patrí výhodne ethery, jako je napríklad diethylether, dioxan, tetrahydrofuran a glykoldimethylether, nebo uhlovodíky, jako je napríklad benzen, toluén, xylén, hexan, cyklohexan a repné frakce, halogénované uhlovodíky, jako je napríklad dichlormethan, trichlormeťnan, tetrachlormethan, dichlorethylen, trichlorethylen a chlórbenzén, nebo ethylester kyseliny octové, triethylamin, pyridín,.dimethylsulfoxid, dimethyIformamid, triamid kyseliny hexamethylfosforečné, acetonitril, acetón nebo nitromethan. Rovnéž tak je možno použít smési uvedených rozpouštedel. Pro rúzné kroky je možno jako výhodné uvést tetrahydrofuran, methylenchlorid a toluén.

Jako base pro zpúsob podie predloženého vynálezu je možno všeobecne použit anorganické nebo organické base. K temto patrí pŕedevším hydroxidy alkalických kovu, jako je napríklad hýdroxid sodný nebo hýdroxid draselný, hydroxidy kovu alkalických zemin, jako je napríklad hýdroxid barnatý, uhličitany alkalických kovu, jako je napríklad uhličitan sodný nebo uhličitan draselný, uhličitany kovu alkalických zemin, jako je napríklad uhličitan vápenatý, alkoholáty alkalických kovu nebo kovu alkalických zemin nebo jejich amidy, jako je napríklad ethanolát sodný nebo draselný, terc.-butylát draselný nebo lithiumdiisopropylamid (LDA) , dále organické aminy /trialkyl(C-Cg)aminy/ , jako je napríklad triethylamin, heterocykly, jako je napríklad 1 , 4-diazabicyklo/2,2,2/oktan (DABCO) , 1,8-diazabicyklo/5,4,0/undec-7-en (DBU) , pyridin, diaminopyridin, methylpiperidin nebo morfolin. Je ale také možné jako base použit alkalické kovy, jako je napríklad sodík, nebo jejich hydridy, jako je napríklad hydrid sodný. Jako výhodný je možno uvést lithiumdiisopropylamid (LDA) a DBU .

Všeobecné se base používají v množstvi 0,05 mol až 10 mol, výhodné 1 mol až 2 mol, vztaženo na 1 mol sloučeniny vzorce III .

Zpúsob podie predloženého vynálezu se provádi obvykle pri teplote v rozmezí -100 až 100 °C , výhodné pri teploté -78 °C .

Zpúsob podie predloženého vynálezu se obvykle provádi pri normálním tlaku. Je však ale také možné pracovať za zvýšeného nebo sníženého tlaku (napríklad v rozmezí 0,05 až 0,5 MPa) .

Zavádení ochranné skupiny se provádi obvykle v jednom z vyše uvedených rozpouštedel a za prítomnosti base, výhodne v methylenchloridu s dimethylaminopyridinem.

Blokovaní se provádi všeobecne pri teplote v rozmezí 0 až 60 °C , výhodne pri teplote místnosti a za normálního tlaku.

Eliminace se obvykle provádi v jednom z výše uvedených rozpouštedel, výhodne v toluénu, a za pŕítomnos ti jedné z výše uvedených basí, výhodné DBU.

Eliminace se provádi obvykle pri teplote v rozmezí 30 až 130 °C , výhodné pri 50 až 100 °C a za normálního tlaku.

Jako base jsou vhodné anorganické base, obvyklé pro zmýdelňování. K témto patrí výhodne hydroxidy alkalických kovu nebo kovú alkalických zemin, jako je napríklad hydroxid sodný, hydroxid draselný nebo hydroxid barnatý, uhličitany alkalických kovú, jako je uhličitan sodný, uhličitan draselný nebo hydrogénuhličitan sodný, nebo alkoholáťy alkalických kovu, jako je napríklad ethanolát sodný, methanolát sodný, ethanolát draselný, methanolát draselný nebo terc.-butylát draselný. Obzvlášte výhodný je hydroxid sodný nebo draselný.

Jako rozpouštedla jsou pro zmýdelnení vhodná voda, nebo organická rozpouštedla obvyklá pro zmýdelňování. X témto patrí výhodne alkoholy, jako je napríklad methylalkohol, ethylalkóhol, propylalkohol, isopropylalko hol nebo butylalkohol, ethery, jako je napríklad tetrahydrofuran nebo dioxan, a dále dimethylformamid nebo dimethylsulfoxid. Obzvlášté výhodné jsou alkoholy, jako je napríklad methylalkohol, ethylalkohol, propylalkohol nebo isopropylalkohol.. Rovnéž je možné použít smésí uvedených rozpouštédel.

Zmýdelňování se muže také provádét pomoci kyse lin, jako je napríklad kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina methansulfonová, kyselina sírová nebo kyselina fosforečná, pŕičemž výhodná je kyselina trifluoroctová.

Zmýdelňování se obvykle provádí pri teplote v rozmezí 0 až 100 °C , výhodné v rozmezí 20 až 80 °C .

Obvykle se zmýdelňování provádí za normálního tlaku, je však ale také možné pracovat za sníženého nebo zvýšeného tlaku (napríklad 0,05 až 0,5 MPa).

Pri provádéní zmýdelňování se base obvykle používá v množství 1 až 3 mol , výhodné 1 až 1,5 mol, vztaženo na 1 mol esteru. Obzvlášté výhodné se používají molární množství reaktantu.

Pri provádení reakce vznikají v prvním kroku karboxyláty sloučenin podie predloženého vynálezu jako meziprodukty, které se mohou isolovat. Kyseliny podie predloženého vynálezu se získají zpracováním karboxylátu s obvyklými anorganickými kyselinami. K témto patrí výhodné minerálni kyseliny, jako je napríklad kyselina chl rovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová nebo kyselina fosforečná. Pri výrobe karboxylových kyselín se pri tom ukázalo jako výhodné pro zmýdelnéní okyselit ve druhém stupni basickou reakční smés bez isolace karbo xylátu. Kyseliny se potom mohou isolovat obvyklými zpusoby. V prípade basických heterocyklu se mohou zpracová ním roztoku karboxylátu výše uvedenými kyselinami získat také soli heterocyklu s anorganickými kyselinami.

Alkylace se provádí všeobecné pomoci alkylačních činidel, jako jsou napríklad alkylhalogenidy. s 1 až 6 uhlíkovými atómy, estery sulfonových kyselín nebo substituovanými nebo nesubstituovanými dialkylsulfonáty s 1 až 6 uhlíkovými atómy nebo diarylsulfonáty, výhod né methyljodidem nebo dimethylsulfátem.

Alkylace se provádí obvykle v jednom z výše uvedených rozpouštédel, výhodné v dimethylformamidu, pri teplote v rozmezí 0 až 70 °C , výhodné O až 30 °C, a za zvýšeného tlaku.

Sloučeniny obecného vzorce II jsou o sobé známé nebo se mohou pomoci bežných metód vyrobit (viz napríklad PCT 17091/00277) .

Sloučeniny obecného vzorce III jsou o sobé známé nebo se mohou vyrobit pomoci známých metód (viz napríklad ''Beilstein 9_, 511) .

Sloučeniny obecného vzorce IV jsou jako konkrétni zástupci látky nové a mohou se vyrobí napríklad pomoci vyše uvedených postupu.

Výše popsané zpúsoby výroby jsou zde udávány pouze pro ozrejmení. Výroba sloučenin vzorce I podie vynálezu není omezena pouze na uvedený zpúsob, pro výrobu je použitelná stejným zpusobem každá modifikace tohoto postupu.

Substituované deriváty kyseliny imidazolyl-propenové podie vynálezu mají nepredpokládatelné cenné spektrum farmakologických účinku.

Sloučeniny podie predloženého vynálezu mají špecifický A II-antagonistický účinek, nebot kompetitivne inhibují väzbu angiotensinu II na receptory. Potlačují vasokonstriktorické púsobení a efekty, stimulující sekreci aldosteronu u angiotensinu II. Kromé toho inhibují proliferaci bunék' hladkého svalstva.

Uvedené látky se proto mohou používat v léčivech pro aplikaci pri artheriální hypertónii a pri atherosklerose. Kromé toho se mohou použit pro aplikaci pri koronárních onemocneních srdce, srdeční insufficienci, poruchách prokrvení mozku, ischemických onemocneních nôžku, poruchách periferního prokrvení, funkčních poruchách ledvin a nadledvinek, bronchospasticky a vaskulárné podmí nených onemocneních dýchacích cest, retenci sodíku a pri otocích.

Zjištování inhibice kontrakcí, indukovaných antagonisty

Králíci obojího pohlaví se omráči ranou do týla a odkrví se, nebo se poprípade narkotisují Nembutalem (asi 60 - 80 mg/kg i.v.) a usmrtí se otevŕením thoraxu. Thoraxaorta se vyjme, zbaví se okolních tkání, rozdelí se na prstencovité elementy o šíŕce asi 1,5 mm a jednotlivé se zpracuje pri počátečním zatížení asi

3,5 g v 10 ml orgánové lázni živným roztokem Krebs-Henseleit ošetreným karbogenem a temperovaným na teplotu 37 °C o následujícím složení :

119 mmol/1 2,5 mmol/1 1,2 mmol/1 10 mmol/1 4,8 mmol/1 1,4 mmol/1 25 mmol/1 chlorid sodný dihydrát chloridu vápenatého dihydrogenfosforečnan draselný glukosa chlorid draselný síran horečnatý (heptahydrát) a hydrogenuhličitan sodný.

Kontrakce se zjištují isometricky za použití Statham UC2-Zellen pŕes mustkový zesilovač (ifd Mulheim, popŕípadé DSH Aalen) a digitalisují se a vyhodnocuj! postupem A/D-Wandler (systém 570, Keithley Míinchen). Provádení kŕivek účinku v závislosti na dávce agonistu (DWK) se deje. hodinové. Pro každou DWK se do lázné 4 jednotlivé koncentrace ve Po ukončení DWK a následujícího vymývacího cyklu (sestnácktát vždy ca. 5 sec/min vyše uvedeným živným roztokem) se pripojuje osmadvacetiminutová klidová, poprípade inkubační fáze, behem které kontrakce zpravidla dosáhnou výchozí hodnoty.

aplikují 3 , poprípade čtyŕminutovém intervalu,

V normálním prípade se výška 3. DWK používá jako srovnávací veličina pro vyhodnocení testovaných substancí, zkoušených v dalších pokusech, které se aplikují pri následujících DWK ve vždy vzestupných dávkach do lázné na počátku inkubační doby. Každý prstenec aorty se pri tom celodenné stimuluje vždy stejným antagonistem.

Antagonisty a jejich štandardní koncentrace (aplikační objem pro jednotlivou dávku = 100 ^ul) :

KC1.	22,7 ;	32,7 ; 42,7 ; 52,7	mmol/1
L-noradrenalin	3 x 10’ g/ml	9 -7 ; 3 x 10 ^z ; 3 x	io“⁶
serotonin	10⁸ ;	10~⁷ ; 10^_6 ; 1θ“°	g/ml
B-HT 920	10’⁷ _?-7	1θ'^δ ·, 10~⁵ g/ml -6 -5
methoxamin	10 ;	10 ; 10 g/ml
angiotensin II	3 x 10 g/ml .	⁹ ; 10'⁸ ; 3 x 1O~⁸	; 10’⁷
Pro	výpočet hodnoty	IC_5Q (koncentrace, pri
které zkoušená	substance zpúsobuje 50% inhibici)	se
bere za základ	efekt vždy na	3. = submaximální koncen-

traci antagonista.

Sloučeniny podie predloženého vynálezu inhibují kontrakce isolované aorty králika, indukované angioten sinem II , v závislosti na dávce. Kontrakce indukované depolarisací draslíkem nebo jinými antagonisty nebyly inhibovány vubec nebo ve vysokých koncentracích pouze slabé.

Meŕení krevního tlaku u krýs, kterým byl infundován angiotensin II

Samčí krysy kmene Wistar (Moellegraad, Kopenhagen, Dänemark) o telesné hmotnosti 300 až 350 g se anestetisují thiopentalem (100 mg/kg i.p.) . Po tracheotomii se do femoralarterie zavede katheter pro méŕení krevního tlaku a do femoralveny se zavede katheter pro infusi angiotensinu II a katheter pro aplikaci dané, substance. Po podání pentolinia (5 mg/kg i.v.), látky blokujúci ganglie, se naštartuje infuse angiotensinu II (0,3 /ug/kg/min) . Jakmile dosáhnou hodnoty krevního tlaku stabilní úrovne aplikujú se testované substance buá intravenosne nebo rálne jako suspense, poprípade roztok v 0,5% tylose. Zmeny krevního tlaku vlivem zkousených substancí jsou uvedený v tabulce jako strední hodnoty - SEM .

Stanovení antihypertensivního účinku u bdících hypertensivních krýs

Orálni antihypertensivní účinek sloučenin podie predloženého vynálezu byl zkoušen na bdících krysách s chirurgicky indukovanou unilaterální arterienstenosou ledvin. K tomu byla arterie pravé ledviny zúžená pomoci stŕíbrné sponky na svetlou šírku 0,13 mm. Pri této forme hypertónie je zvýšená aktivita plasmového reninu v prvních šesti týdnech po zákroku. Arterielní krevní tlak techto zvíŕat byl meŕenv definovaných časových úsecích po podání substance bezktevne pomoci ocasní manžety. Zkoušené substance se aplikujú v ruzných dávkach rozmí23 chané v suspensi tylosy intraqastrálne (perorálné) pomoci jícnové sondy. Sloučeniny podie predloženého vynálezu snižují arterielní krevní tlak hypertensivních krýs v klinicky relevantních dávkach.

Krome toho inhibují sloučeniny podie predloženého vynálezu v závislosti na koncentraci špecifickou väzbu radioaktivního angiotensinu II .

Interakce sloučenin podie predloženého vynálezu s receptory angiotensinu II na membránových frakcích kúry hovezích nadledvinek

Kúra hovezích nadledvinek (NNR) , které byly čerstvé odebrány a zbavený zbytku pouzdra, se rozmélní v cukrosovém roztoku (0,32 M) za pomoci Ultra-Thoraxu (Janke & Kunkel, Staufen i.B) na hrubý membránový homogenisát a ve dvou centrifugačních krocích se parciálne rozdelí na membránové frakce.

Zkoumání väzby na receptory se provádí na parciálne vyčistených membránových frakcích bovinní NNR s radioaktivním angiotensinem II v objemu zkoušky 0,25 ml , která obsahuje jednotlivé parciálné vyčisténé membrány (50 až 30 /ug) , ³H-angiotensin II (3 až 5 nM), pufrovy roztok (50 mM Tris, pH 7,2 , 5 mM MgCl^ , 0,25%

BSA) , jakož i testovanou substanci. Po inkubační dobe 60 minút pri teploté místnosti se nenavázaná aktivita vzorku separuje pomoci navlhčeného filtru ze sklenéných vláken (Whatman GF/C) a navázaná rádioaktivita se po promytí proteinu ledovým pufrovým roztokem (50 mM Tris/HCl,, pH 7,4 , 5% PEG 6000) se meŕí spektrofotometricky ve scintilačním koktailu. Analysa surových dat se provádí pomoci počítačového programu na hodnoty K , poprípade IC,-„ (K, : hodnoty IC^_n korigované pro použitou rádioaktivitu ; ^: koncentrace, pri které zkoumaná substance zpusobuje 50% inhibici totálni väzby radioligandú) .

Zkouška inhibice proliferace bunek hladkého svalstva pôsobením sloučenin podie vynálezu

Pro zjišténí antiproliferativního účinku slou čenin se použijí bunky hladkých svalu, které se získají z aort krýs technikou Media-Ľxplantat (R. Ross, J. Celí Biol. 50, 172, 1971) . Bunky se vysejí do vhodných kultivačních misek, zpravidla na cestičky s 24 miskami a po dobu 2 aš 3 dnu se kultivují v médiu 199 (7,5%

FCS a 7,5% NCS , 2 mM L-glutaminu a 15 mM HEPES , pH

7,4 v 5% CO_?) pri teplote 37 °C . Potom se bunky odtahem séra. po dobu 2 až 3 dnu svnchronisují a nakonec se A II , sérem nebo jinými faktory aktivuj í k rústu. Současne se' pŕidávají testované sloučeniny. Po 16 až 20 hodinách se pridá 1 ^uCi H-thymidinu a po dalších 4 hodinách se stanovuje zabudovávání této látky do DNA bunek, precipitovatelné TCA .

Nové sloučeniny podie predloženého vynálezu se mohou známými metódami pŕevést na obvyklé prípravky, jako jsou tablety, dražé, pilulky, granuláty, aerosóly, sirupy, emulse, suspense a roztoky, za použití inertních .netoxických a farmaceutický vhodných nosiču nebo rozpou25 štedel. Pri tom má být terapeuticky účinná sloučenina prítomna v koncentraci asi 0,5 až 90 % hmotnostních, vztaženo na celkovou smes, to znamená v množství, které je dostačující k tomu, aby se dosáhlo udané hladiny.

Prípravky se mohou napríklad vyrobit rozmícháním účinné látky s rozpouštedlem a/nebo nosičem, poprípade za použití emulgačních činidel a/nebo dispergačních činidel, pŕičemž napríklad.v prípade použití vody jako zŕečovacího prostŕedku se múže poprípade použít organické rozpouštedlo jako pomocná látka.

Aplikace se provádí obvyklými zpusoby, pŕedevším orálne nebo parenterálné, obzvlášte perlinguálne nebo intravenosné.

V prípade parenterální aplikace se mohou použít roztoky účinné látky za byužití vhodných kapalných nosných materiálu.

Všeobecne se ukázalo jako výhodné používat pri intravenosní aplikaci množství účinné látky asi 0,001 až 1 mg/kg , obzvlášte 0,01 až 0,5 mg/kg teles ne hmotnosti, k dosažení účinných výsledku. Pri orálni aplikaci činí tato dávka asi 0,01 až 20 mg/kg , výhodne 0,1 až 10 mg/kg telesné hmotnosti.

Pŕesto múže být prípadne potrebné od uvádených množství odstoupit, a sice v závislosti na telesné hmotnosti, poprípade na typu aplikace, na individuálním chová ní vuči medikamentu, na· typu prípravku a na okamžiku, poprípade intervalu podávání. Tak múže být v nekterých pŕípadech postačující vycházet z menších množství, než jsou minimálni množství vyše uvedená, zatímco v jiných pŕipadech se musí uvedená horní hranice prekročiť. V prípade aplikace vetších množství je možno doporučit rozdelení dávky na vétší počet jednotlivých dávek pŕes den.

Príklady provedení vynálezu

Výchozí sloučeniny

P. ŕíklad i

Methylester kyseliny 2-benzyl-3-/2-n-butyl-4-chlor-1-/(2’-(N-trifenylmethyl-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)methyl/ -1H-imidazol-5-yl/-3-hydroxy-propionové

180,4 mg (1,1 mmol) methylesteru kyseliny 3-fenylpropionové se rozpustí ve 2 ml tetrahydrofuránu a potom se k tomuto roztoku pridá pri teplote -78 °C 0,8 ml 1,5 M roztoku lithiumdiisopropylamidu v cyklohexa27 nu (1,2 mmol). Reakční smes se míchá po dobu 30 minút pri teplote -78 °C , potom se pridá 662,5 mg (1,0 mmol) 2-n-butyl-4-chlor-1-/2’-(N-trifeny.lmethyl t etrazol-5-y1)biŕenyl/-1H-imidazol-5-karboxaldehydu v 5 ml tetrahydrofuranu a míchá se dalších 30 minút pri teplote -78 °C. Pri teplote 0 °C se pridá 5 ml nasyceného roztoku chloridu amonného a trikrát se extrahuje 20 ml diethyletheru. Organická fáze se vysuší preš bezvodý síran sodný a zbytek se chromatografuje pŕes silikagél 60 pomoci smési ethylesteru kyseliny octové a petroletheru (1 : 1 ) ,

Výtežek : 300 mg (36 % teórie)

Rj = 0,53 a 0,48 smés diastereomeru (ethylacetát/petrolether 1:1).

Príklad II

Methylester kyseliny (E)-2-benzyl—3-/2-n-butyl-4-chlor-1-/(2’-(N-trifenylmethyl-tetrazol-5-y1)bifényl-4-yl)methyl/-1 H-imidazol-5-yl ,/-2-propenové

co₂ch₃ (C₆H5)₃c

300 mg (0,36 mmol) sloučeniny z príkladu I se rozpustí ve 3 ml dichlormethanu a potom se postupne pridá 16 mg (0,13 mmol) N,N-dimethylaminopyridinu (DAI'IP) a 41 mg (0,4 mmol) acetanhydridu. Reakční smčs se míchá po dobu jedné hodiny pri teplote 25 °C a pridájí se 2 ml vody a 10 ml diethyletheru. Organická fáze se postupne extrahuje vždy 3 ml nasyceného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší se pomoci bezvodého síranu sodného a zahustí se. Takto získaný surový produkt se rozpustí ve 3 ml toluénu a pridá se 183 mg (1,2 mmol) 1,8-diazabicyklo/5.4.0/undec-7-enu (DBU) a míchá se po dobu 20 hodín pri teplote 90 °C. Po ochlazení se pŕidají 3 ml diethyletheru, extrahuje se 5 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, organická fáze se zahustí a zbytek se chromatografuje na silikagélu 60 za pomoci smesi ethylesteru kyseliny octové a petroletheru (1:2).

Výtéžek : 120 mg (41 % teórie)

Rf - 0,63 (ethylacetát/petrolether 1:1).

Príklad III

Ethylester kyseliny (E)-3-/2-n-butyl-4-chlor-1-/(2’-(N-trifenylmethyltetrazol-5-yl)bifeny1-4-y1)methyl/-1H-imidazol-5-yl/-2-(2-methylpropyl)-2-propenové

Analogicky jako je popsáno v príklade II se v názvu uvedená sloučenina pripraví z 1,72 g (2,13 mmol) ethylesteru kyseliny 3-/2-n-butyl-4-chlor-1-/(2’ -(N-trifenylmethyltetrazol-5-y1)bifenyl-4-y1)methyl/-1H-imidazol-5-yl/-3-hydroxy-2-(2-methylpropyl)-2-propenové

Výtežek : 440 mg (27 % teórie)

Rf = 0,71 (ethylacetát/petrolether 1:2).

Príklad IV

2-n-butyl-1-/(2’-N-trifenylmethyl-tetrazol-5-y1/bifeny1-4-y1)methyl/-lH-imidazol-5-karboxaldehyd

Roztok 12,0 g (18,1 mmol) 2-n-butyl-4-chlor· -1-/(2’-(N-trifenylmethyltetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl) methyl/- 1H-imidazol-5-karboxaldehydu ve 150 ml methylalko25 C za prítomnosti 2,46 g (18,1 mmol) tri1,5 hodiny pri tlaku voholu se hydrogenuje pri teplote

1,2 g palladia na uhlí (5%) a hydrátu octanu sodného po dobu díku asi 0,3 MPa. Potom se katalysátor odfiltruje, zahustí se a zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití smési ethylesteru kyseliny octové a petroletheru (1:1).

Výtéžek : 3,85 g (34 % teórie)

Rf = 0,41 (ethylacetát/petrolether 1:1).

Príklad V

Ethylester kyseliny 3-/2-n-buty1-1-/(2’-(N-trifenylmethyltetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)methyl/-1H-imidazol-5-yl/-2--(2-methoxypropyl)-3-hydroxy-propionové

K roztoku 0,89 g (8,75 mmol) Ν,Ν-diisopropylaminu v 10 ml tetrahydrofuránu se pod atmosférou ochranného plynu pri teplpté -78 °C injikuje 5,15 ml (8,25 mmol)

1,6 N roztoku n-butyllithia v n-hexanu. Potom se reakční roztok krátce zahreje na teplotu 0 °C , znovu se ochladí na teplotu -78 °C a pridá se 1,24 ml (7,5 mmol) ethylesteru kyseliny isokapronové v '5 ml tetrahydrofuránu. Reakční smés se míchá po dobu 30 minút _v V O . x pri teplote .-78 C a potom se pridá 3,14 g (5 mmol) sloučeniny z príkladu IV ve 20 ml tetrahydrofuránu a dále se míchá po dobu jedné hodiny pri teplote -78 °C. Potom se pomalú zahreje na teplotu 25 °C , pridá se 20 ml nasyceného roztoku chloridu amonného a trikrát se extrahuje vždy 50 ml ethylesteru kyseliny octové. Organická fáze se vysuší pomoci bezvodého síranu sodného, zahustí se a zbytek se čistí na silikagelu za pomoci smesi ethylesteru kyseliny octové a petroletheru (3 : 1).

Výtežek : 1,82 g (47 % teórie) .Rf = 0,27 (ethylacetát/petrolether 2:1, smés diastereomerú)

Príklad VI

Ethylester kyseliny 3-ace,toxy-3-/2-n-buty.l-1-/( 2 ’ - (N-trifenylmethyltetrazol-5-yl)bifenyl-4-y1)-methyl/-1H-imidazol-5-yl/-2-(2-propylmethyl)-propionové

11,1 g (14,4 mmol) sloučeniny z príkladu V se rozpustí ve 100 ml dichlormethanu, smísí se se 525 mg (5,13 mmol) N ,N ’ -dimethylaminopyridinu (DMAP) a 2,04 ml (21,5 mmolj acetanhydridu a reakční smes se míchá po dobu 15 hodín pri teplote 25 °C . Potom se zŕedí dimethyletherem, promyje se vodou (1 x 50 ml), nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (1x50 ml) a nasyceným roztokem chloridu sodného (1 x 50 ml), a organická fáze se vysuší pomoci bezvodého síranu sodného a zahustí se. Takto získaný surový produkt se chromatografuje na silikagélu za použití smesi ethylesteru kyseliny octové a petroletheru (2 : 1) .

Výtežek : 11,7 g (100 % teórie)

Rf = 0,52 (ethylacetát/petrolether 2:1, smes diastereomeru) .

Príklad VII

Ethylester kyseliny 3-/2-n-butyl-1-/2’-(N-trifenylmethyl tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)methyl/-1H-imidazol-5-yl/-2-(2-methylpropyl)-2-propenové

11,7 g /14,3 mmol) sloučeniny z príkladu VI se rozpustí ve 150 ml toluénu, pridá se 5,3 ml (35,8 mmol) 1,8-diazabicyklo/5.4.0/undec-7-enu (DBU) a míchá se po dobu 5 hodín za zahŕívání pod zpetným chla dičem. Potom se znovu pŕidají 2 ml /13,5 mmol) DBU a opet se varí pod zpetným chladičem po dobu 2,5 hodín. Po ochlazení se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného (1 x 70 ml), organická fáze se vysuší pomoci bezvodého síranu sodného, prefiltruje se a zahustí. Zbytek se chromatografuje na silikagelu pomoci smési ethylesteru kyseliny octové a petroletheru (1 : 1) .

Výtežek : 3 g (28 % teórie)

FU = 0,68 (ethylacetát/petrolether

1) .

Výrobní príklady

Príklad 1

Kyselina (E)-2-benzyl-3-/2-n-buty1-4-chlór-1-/(2’-(tetra zol-5-yl)bifenyl-4-y1)methyl/-1H-imidazol-5-yl/-2-propenová

mg (0,1 mmol) sloučeniny z príkladu II se rozpustí ve 3 ml 2 N methanolického hydroxidu sodného, zahŕívá se po dobu 30 minút k varu, po ochlazení se reakční smes okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovo díkovou na pH 1 a extrahuje se 20 ml dichlormethanu.

Po zahustení se zbytek chromatografuje na silikagelu 60 za použití smési dichlormethan/methylalkohol/ledová kyselina octová (10 : 1 : 0,05) .

Výtéžek : 37 mg (67 % teórie) = 0,40 (dichlormethan/methylalkohol/led. kyselina octová 10 : 1 : 0,05) .

Príklad 2

Kyselina (E)-3-/2-n-butyl-4-chlór-1-/(2’-(tetrazol-5-yl)bifenyl-4-y1)methyl/-ΙΗ-imidazol-5-y1/-2-(4-methoxybenzyl)-2-propenová

K roztoku 355 mg (0,42 mmol) methylesteru kyseliny 3-/2-n-butyl-4-chlor-1-/(2’-(N-trifenylmethyltetrazol-5-yl)bifenyl-4-y1)methyl/-1H-imidazol-5-yl/-2-(4-methoxybenzyl)-2-propenové v 6 ml tetrahydrofuránu se pŕidají 2 ml vody a 2 ml kyseliny trifluoroctové. Reakční smes se míchá po dobu 6 hodín pri teplote 25°C, zahustí se, zbytek se vyjme do smesi dioxanu a vody (1:1) a zalkalisuje se koncentrovaným roztokem hydroxidu lithného. Reakční smes se míchá po dobu 3 hodin pri

tové, vodná fáze se okyselí zŕedenou kyselinou chlorovodíkovou a znovu se extrahuje ethylesterem kyseliny octové. Organické fáze se vysuší pomoci bezvodého síranu sodného, zahustí se a zbytek se chromatografuj e na silikagelu 50 za použití smesi dichlormethanu a methylalkoholu (8 : 1).

Výtéžek : 230 mg (94 % teórie)

R_x = 0,63 (dichlormethan/methylalkohol 8:1).

i.

Príklad 3

Ethylester kyseliny (E)-3-/2-n-butyl-4-chlor-1-/(2’-(te trazol-5-yl)bifenyl-4-y1)metbyl/-1H-imidazol-5-yl/-2-(2-methylpropyl)-2-propenové

K roztoku 440 mg (0,56 mmol) sloučeniny z príkladu III v 10 ml tetrahydrofuránu se postupné pridá 1,5 ml vody a 1,5 ml kyseliny trifluoroctové. Reakční smés se míchá po dobu 24 hodín pri teplote 25 °C, zalkalisuje se pomoci koncentrovaného hydroxidu sodného, promyje se 20 ml diethyletheru, vodná fáze se oky selí polokoncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a trikrát se extrahuje vždy 30 ml ethylesteru kyseliny octové. Organické fáze se vysuší pomoci bezvodého síranu sodného, zahustí se a zbytek se chromatografuje na silí kagelu 60 za použití, smési dichlormethanu a methylalkoholu (10 : 1) .

Výtéžek : 130 mg (43 % teórie)

Rj. = 0,31 (dichlormethan/methylalkohol 10 : 1) .

h

Príklad 4

Kyselina (E)-3-/2-n-buty1-4-chlór-1-/(2’-(tetrazol-5-yl)bifenyl-4-y1)methyl/-1H-imidazol-5-yl/-2-(2-thienylmethyl )-2-propenová

Analogicky jako je popsáno v pŕíkladé 1 se v názvu uvedená sloučenina vyrobí ze 410 mg (0,72 mmol) ethylesteru kyseliny (E)-3-/2-n-butyl-4-chlor-1-/(2’- (tetrazol-5-yl) bi f enyl-4-yl) methyl./- 1 H-imidazol-5-y 1/-(2-thienylmethyl)-2-propenové.

Výtéžek : 110 mg (28 % teórie)

R^ = 0,27 (dichlormethan/methylalkohol 10 : 1) .

Príklad 5

Ethylester kyseliny 3-/2-n-butyl-1-/(2’-(tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)-methyl/-1H-imidazol-5-yl/-2-(2-methylpropyl ) -2-propenové

Roztok 3,0 g (3,9 mmol) sloučeniny z pŕíkla du VII ve 30 ml methylalkoholu se pomalú smísí se 2 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Po 15 minútach se vlije reakční roztok do 300 ml vody, extrahuje se dichlormethanem (4 x 70 ml), organická fáze se vysuší pomoci bezvodého síranu sodného, prefiltruje se a zahustí Zbytek se chromatografuje na silikagelu za.pomoci smési toluénu, methylalkoholu a ledové kyseliny octové (35 :

: 5 : 0,5) .

Výtešek : 1,88 g (94 % teórie)

R.c - 0,21 (t oluen ,/methylalkohol/led . kys . octová 35 :

: 5 : 0,2) .

Príklad 6

Kyselina 3-/2-n-butyl-1-/(2’-(tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)methyl/-1H-imidazol-5-yl/-2-(2-methylpropyl)-2-propenová

•ľ.

K roztoku 1,44 g (2,8 mmol) sloučeniny z príkladu 5 v 50 ml methylalkoholu se pridá roztok 1 g hydroxidu sodného v 10 ml methylalkoholu a reakční smes se míchá po dobu 16 hodín pri teploté 50 °C .

Po ochlazení se okyselí zredénou kyselinou chlorovodíkovou, extrahuje se dichlormethanem- (3 x 75 ml) a ethylesterem kyseliny octové (3 x 75 ml) , spojené organické fáze se vysuší pomoci bezvodého síranu sodného, pŕefiltrují se a zahustí. Zbytek se chromatografuje na silikagelu pomoci smési toluénu, methylalkoholu a ledové kyseliny octové (35 : 5 : 0,2) .

Výtežek : 0,41 g (30 % teórie)

Rf = 0,12 (toluen/methylalkohol/led. kys. octová 35 : : 5 : 0,2)

Všeobecný pracovní postup pro výrobu solí

Roztok odpovídající kyseliny imidazolyl-prope nové ve smesi dioxanu a vody, se neutralisuje ekvimolárním množstvím 1 N hydroxidu sodného, nechá se zmrznout a pŕes noc se lyofilisuje.

Analogicky, jako je uvedeno ve výše popsaných postupech, se vyrobí sloučeniny, uvedné v následující tabulce 1 a 2 .

Tabulka

	Pŕ. .	. R²	R³	R⁴	Isomer	Rf
	7	Cl		H	(Z)	0,32^b)
	8	H		-ch₃		0,18^c)
	9	H	/V	H		0,17^d>
	10	H	X	H		0,19^a)
	11	H	XT	H		0,15^{d) e)}
K,	12	H	jX	H		0,16^d>
ir	13	H		H		0,16^d)
	14	H	Xr	-ch₃		0,24^d>

a) dicnlormethan/methylalkohol 10 : 1

b) dichlormethan./methylalkohol 5 : 1

c) toluen/methylalkohol/led. kys. octová 35 : 5 : 0,2

d) toluen/methylalkohol/led. kys. octová 35 : 5 : 1

e) dichlormethan/methylalkohol/led. kys. octová : 1 : 0,05

Tabulka 2

R³

P r- ňr	R³	R⁴	M
15	CH(CH₃)₂	C₂H₅	Na
16	CH(CH₃)₂	Na	Na
17		ch₃	Na
18	/Q	Na	Na
19	xx	ch₃	Na
20	XX'	Na	Na

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY ve kterém značí:

R² prímou nebo rozvetvenou alkylovou nebo alkenylovou skupinu se vždy až 8 uhlíkovými atómy, které jsou poprípade substituované cykloalkylovou skupinou se 3 až 6 uhlíkovými atómy, nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atómy, vodíkový atóm, atóm halogénu, hydroxyskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxyskupinu nebo pentafluorethylovou skupinu, nebo prímou nebo rozvetvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atómy, nebo arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými ato my,

R vodíkový atóm nebo prímou nebo rozvetvenou alkylovou skupinu s až 10 uhlíkovými atómy, nebo arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými ato my nebo petičlenný až sedmičlenný nasycený nebo nenasycený heterocyklus s až 4 heteroat my ze skupiny zahrnující síru, dusík a kyslík které jsou poprípade substituované až trikrát stejne nebo ruzne atomem halogénu, hydroxysku pinou, nitroskupinou, kyanoskupinou, trifluór methylovou skupinou, trifluormethoxyskupinou nebo prímou nebo rozvetvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinou se vždy až 8 uhlíkovými atómy nebo skupinou vzorce

-NR⁸R⁹ pricemz

R⁸ a R⁹ jsou stejné nebo ruzné a značí vodíkový atóm, prímou nebo rozvetvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atómy nebo fenylovou skupinu,

R*¹ vodíkový atóm, prímou nebo rozvetvenou alkylo vou skupinu š až 8 uhlíkovými atómy nebo fenylovou skupinu,

R a R jsou stejné nebo ruzné a značí vodíkový atóm, atóm halogénu, kyanoskupinu, nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu, hydroxyskupinu, trifluormethoxyskupinu nebo prímou nebo rozvetvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinu se vždy až 6 uhlíkovými atómy a

R vodíkový atóm nebo prímou nebo rozvetvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atómy, a jejich soli.
2. Substituované deriváty kyseliny imidazolyl-propenové podie nároku 1 obecného vzorce I , ve kterém značí r1 prímou nebo rozvetvenou alkylovou nebo alkenylovou skupinu se vždy až 6 uhlíkovými atómy, které jsou poprípade substituované cvklopropylovou skupinou, cyklobutylovou skupinou, cyklo pentylovou skupinou nebo cyklohexylovou skupinou, nebo cyklopropvlovou skupinu, cyklopentylovou skúpi nu nebo cyklohexylovou skupinu,

R vodíkový atóm, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxyskupinu, pentafluorethylovou skupinu, fenylovou skupinu nebo prímou nebo rozvetvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atómy,

R vodíkový atóm nebo prímou nebo rozvetvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atómy, nebo fenylovou skupinu, furylovou skupinu, thienylovou skupinu, imidazolylovou.skupinu, pyrrylovou skupinu nebo pyridylovou skupinu, které jsou poprípade až dvakrát stejne nebo rúzne substituované atomem fluóru, atomem chlóru, atomem brómu, hydroxyskupinou, nitroskupinou, kyanoskupinou, trifluormethylovou skupinou, trifluormethoxyskupinou nebo prímou nebo rozvetvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinou až 6 uhlíkovými atómy, nebo skupinou se vždy vzorce

-NR⁸R⁹ pŕičemž

R⁸ a R⁹

R' vodíkov jsou stejné nebo ruzné a značí vodíkový atóm nebo prímou nebo rozvetvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíko vými atómy, ý atóm nebo prímou nebo rozvetvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atómy,

5 6

R a R jsou stejné nebo ruzné a značí vodíkový atóm, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, trifluor methylovou skupinu, trifluormethoxyskupinu nebo prímou nebo rozvetvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atómy a

R vodíkový atóm nebo prímou nebo rozvetvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atómy, a jejich soli.

; ·νύ·2;ΐ'^;

-.,0,•••M.s47
3. Substituované deriváty kyseliny imidazolyl-propenové podie nároku 1 obecného vzorce I , ve kterém značí

R' prímou nebo rozvetvenou alkylovou nebo alkenylovou skupinu se vždy až 4 uhlíkovými atomv nebo cyklopropylovou skupinu, vodíkový atóm, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, trifluormethylovou skupinu, pentafluorethylovou skupinu, fenylovou skupinu nebo prímou nebo rozvetvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atómy , vodíkový atóm nebo prímou nebo rozvetvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atómy, nebo fenylovou skupinu, furylovou skupinu nebo thienylovou skupinu, které jsou poprípade substituované atomem fluóru, atomem chlóru, kyanoskupinou, hydroxyskupinou, trifluormethylovou skupinou, trifluormethoxyskupinou nebo prímou nebo rozvetvenou alkylovou nebo alkoxyiovou skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atómy, nebo skupinou vzorce

-nr⁸r⁹ , ve kterém značí 8 9,

R a R které jsou stejné nebo ruzné, vodíkový atóm, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu, vodíkový atóm nebo prímou nebo rozvetvenou

-••r»· alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atómy,

R a R jsou stejné nebo ruzné a značí vodíkový atóm, atóm fluóru, atóm chlóru nebo atóm brómu a

R^z vodíkový atóm, methylovou skupinu, ethylovou skupinu nebo propylovou skupinu, a jejich soli.
4. Substituované deriváty kyseliny imidazolyl-propenové podie nároku 1 obecného vzorce I , ve kterém značí

R prímou nebo rozvetvenou alkylovou nebo alkenylovou skupinu se vždy až 4 uhlíkovými atómy,

2 _x

R vodíkový ato, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm jódu, trifluormethylovou skupinu nebo pentaŕluorethylovou skupinu)

O

R^J vodíkový atóm nebo prímou nebo rozvetvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atómy, nebo fenylovou, furylovou nebo thienylovou skupinu, které jsou poprípade substituované atomem fluo ru, atomem chlóru, kyanoskupinou nebo methoxyskupínou,

R vodíkový atóm, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu a

R⁵, Ra R^Z vodíkový atóm, jejich soli.
6. Zpúsob výroby substituovaných derivátu kyseliny imidazolyl-propenové obecného vzorce I ve kterérn značí prímou nebo rozvetvenou alkylovou nebo alkenylovou skupinu se vždy až 8 uhlíkovými atómy, které jsou poprípade substituované cykloalky.lovou skupinou se 3 až 6 uhlíkovými atómy, nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atómy,

R vodíkový atóm, atóm halogénu, hyydroxyskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxyskupinu nebo pentafluorethylovou skupinu, nebo prímou nebo rozvetvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atómy, nebo arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atómy,

R⁸ vodíkový atóm nebo prímou nebo rozvetvenou alkylovou skupinu s až 10 uhlíkovými atómy, nebo arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atómy nebo petičlenný až sedmičlenný nasycený nebo nenasycený heterocyklus s až 4 heteroato my ze skupiny zahrnující síru, dusík a kyslík, které jsou poprípade substituované až trikrát stejne nebo ruzne atomem halogénu, hydroxyskupinou, nitroskupinou, kyanoskupinou, trifluórmethylovou skupinou, trifluormethoxyskupinou nebo prímou nebo rozvetvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinou se vždy až 8 uhlíkovými atómy nebo skupinou vzorce

-NR⁸R⁹ pricemz

R⁸ a R⁹ jsou stejné nebo ruzné a značí vodíkový atóm, prímou nebo rozvetvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atómy nebo fenylovou skupinu,

R^ vodíkový atóm, prímou nebo rozvetvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atómy nebo fenylovou skupinu,

R⁵ a R⁵ jsou stejné nebo ruzné a značí vodíkový atóm, atóm halogénu, kyanoskupinu, nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu, hydroxyskupinu, trifluormethoxyskupinu nebo prímou nebo rozvetvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinu se vždy až 6 uhlíkovými atómy a vodíkový atóm nebo prímou nebo rozvetvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atómy, a jejich solí, vyznačujúci se t í m , že se aldehydy obecného vzorce II (II) ve kterém maj í R , R^z , R³ a R° vyše uvedený význam pŕevedou nejprve reakcí se sloučeninami obecného vzorce III

3 10

R -(CH₂)₂-CO₂R (III), ve kterém má výše uvedený význam a

R¹0 má význam uvedený výše pro substituent R⁴, ale neznačí vodíkový atóm, v inertním rozpouštedle a za prítomnosti base, na slouče niny obecného vzorce IV (IV) ve kterém mají R¹dený význam,

R'

R'

R¹⁰ vyše uvepotom se blokují volné hydroxylové funkce zavedením ochranných skupín a v posledním stupni se provede vyloučení v inertním rozpouštedle za prítomnosti base, a pro prípad kyselín a pro prípad, že R⁷ce alkyluje.

(R' = H) se estery zmýdelní, neznačí vodíkový atóm, se -NH-funk6. Zpúsob podie nároku 5 , vyznačuj í c í se tím aí pri teplote v rozmszí -100 až , že se reakce prová100 °C .
7. Substituované

-propenové podie nároku deriváty kyseliny imidazolyl 1 pro potírání nemocí.
8f~c: c Léčivo, obsahujúci alespoň jeden substituovaný derivát kyseliny imidazolyl-propenové podie nároku 1 .
9. Léčivo podie nároku 8 pro ošetrení vysokého krevního tlaku a atherosklerosy.
10. Použití substituovaných derivátu kyseliny imidazolyl-propenové podie nároku 1 pro výrobu léčiv.