CZ297792A3

CZ297792A3 - Cyclically substituted derivatives of imidazolyl-propenoic acid

Info

Publication number: CZ297792A3
Application number: CS922977A
Authority: CZ
Inventors: Thomas Dr Kramer; Jurgen Phdr Dressel; Rudolf Dr Hanko; Walter Dr Hubsch; Ulrich Dr Muller; Matthias Dr Muller-Gliemann; Martin Dr Beuck; Stanislav Prof Dr Kazda; Johannes-Peter Dr Stasch; Andreas Dr Knorr; Stefan Dr Wohlfeil
Original assignee: Bayer Ag
Priority date: 1991-10-01
Filing date: 1992-09-29
Publication date: 1993-04-14
Also published as: HU9203125D0; MX9205434A; IL103292A0; DE4132633A1; KR930007938A; AU646762B2; EP0535465A1; ZA927499B; NO923581D0; US5225428A; JPH05213937A; TW206966B; HUT62578A; CA2079266A1; AU2602592A; NO923581L

Description

Vynález se týká cyklicky substituovaných derivátů kyseliny imidazolyl-propenové, způsobu jejich výroby a jejich použití v léčivech, obzvláště jako prostředků snižujících ktevní tlak a antisklerotických přípravků.

Dosavadní stav techniky

Je známé, že proteolytický enzym renin, odštěpuje in vivo z angiotensinogenu dekapeptid angiotensin I, který je opět v plicích, ledvinách nebo jiných tkáních odbouráván na krevní tlak zvyšující oktapeptid angiotensin II . Různá působení angiotensinu II , jako je například vasokonstrikce, Na⁺-retence v ledvinách, uvolňování aldosteronu v nadledvinkách a zvýšení napětí sympatického nervového systému, působí synergicky ve smyslu zvyšování krevního tlaku.

(r

Kromě toho má angiotensin II vlastnost fasovat růst a množení buněk, jako jsou například buňky srdečního svalu a hladkých svalů, přičemž tyto při různých stavech onemocnění (například při hypertonii, artherosklerose a srdešní insufficienci) více rostou a pro2 liferují.

Jako možnost zásahu do renin-angiotensinového systému (RAS) se jeví vedle inhibice aktivity reninu potlačení aktivity angiotensinového konversního systému (ACE) , jakož i blokáda Angiotensin II - receptorů .

Z publikací EP 324 377 A2 , EP 403 158 A2 a EP 403 159 A2 jsou již známé fenyl(alkyl)imidazoly a imidazolyl-alkenové kyseliny, které mají angiotensin II-receptory blokující účinek.

Předmětem předloženého vynálezu jsou cyklicky substituo vaně deriváty kyseliny imidazolyl-propenové obecného vzorce I

(I), ve kterém značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkenylovou skupinu se vždy až 8 uhlíkovými atomy, které jsou popřípadě substituované cykloalkylovou skupinou se 3 až 6 uhlíkovými atomy, nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy ,

R vodíkový atom, atom halogenu, hydroxyskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxyskupinu nebo pentafluorethylovou skupinu, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, nebo arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy , n číslo 0,1,2,3,4 nebo 5 ,

R⁸ cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy ,

R vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinu , £

r5 a R⁸ jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, atom halogenu, kyanoskupinu, nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu, hydroxyskupinu, trifluormethoxyskupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinu se vždy až 6 uhlíkovými atomy, a

R⁷ vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkový,i atomy, a jejich soli.

Cyklicky substituované deriváty kyseliny imidazoly1-propenové podle předloženého vynálezu se mohou vyskytovat taká ve formě svých solí. Všeobecně zde přicházejí v úvahu soli s organickými nebo anorganickými basemi nebo kvselinami.

V rámci předloženého vynálezu jsou výhodné fyziologicky neškodné soli. Fyziologicky neškodné soli cyklicky substituovaných derivátů kyseliny imidazolyl-propenové mohou být soli látek podle vynálezu s minerálními kyselinami, karboxylovými kyselinami nebo sulfonovými kyselinami. Obzvláště výhodné jsou například soli s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou bromovodíkovou, kyselinou sírovou, kyselinou fosforečnou, kyselinou methan sulfonovou, kyselinou ethansulfonovou, kyselinou toluensulfonovou, kyselinou benzensulfonovou, kyselinou naftalendisulfonovou, kyselinou octovou, kyselinou propionovou, kyselinou mléčnou, kyselinou vinnou, kyselinou citrónovou, kyselinou filmařovou, kyselinou maleinovou nebo kyselinou benzoovou.

Fyziologicky neškodné soli mohou být rovněž kovové nebo amonné soli sloučenin podle vynálezu, které mají volnou karboxylovou skupinu. Obzvláště výhodné jsou například sodné, draselné, horečnaté nebo vápenaté soli, nebo soli amonné, odvozené od amoniaku nebo organických aminů, jako je například ethyiamin, diethvlamin, triethylamin, diethanolamin, triethanolamin, dicyklohexylamin, dimethylaminoethanol, arginin, lysin nebo ethylendiamin.

Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou existovat ve stereoisomerních formách, které se chovají bud jako obraz a zrcadlový obraz (enantiomery) , nebo ne jako obraz a zrcadlový obraz (diastereomery) . Vynález se týká jak enantiomerů nebo diastereomeru, tak také jejich směsí. Racemické směsi se mohou stejně jako diastereomery známými způsoby rozdělit na stereoisomerně jednotné součásti (viz E. L. Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds, McGraw Hill, 1962) .

Výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkenylovou skupinu se vždy až 6 uhlíkovými atomy, které jsou popřípadě substituované cyklopropylovou skupinou, cyklobutylovou skupinou, cyklopentylovou skupinou nebo cyklohexylovou skupinou, nebo cyklopropylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu nebo cyklohexylovou skupinu,

R vodíkový atom, atom fluoru, ejtom chloru, atom bromu, atom jodu, trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxyskupinu, pentafluorethylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, n číslo 0,1,2,3 nebo 4 ,

R³ cyklopropylovou skupinu, cyklobutylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu nebo cykloheptylovou skupinu ,

R vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy,

R³ a r6 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, trifluormethylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy a

R? vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy a jejich soli.

Obzvláště výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I ve kterém značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkenylovou skupinu se vždy až 4 uhlíkovými atomy, nebo cyklopropylovou skupinu, vodíkový atom, atom fluoru, atom chloru, atom i

jodu, trifluormethylovou skupinu, pentafluorethylovou skupinu, trifluormethoxyskupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, n číslo 1 , 2 nebo 3 ,

R^ cyklopropylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu nebo cykloheptylovou skupinu,

R vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy,

5

R a R jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, atom fluoru, atom chloru nebo atom bromu a

R vodíkový atom, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu nebo isopropylovou skupinu, a jejich soli.

Zcela obzvláště výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I ve kterém značí

R¹ přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkenylovou skupinu se vždy až 4 uhlíkovými atomy,

R vodíkový atom, atom fluoru, atom chloru, atom jodu, trifluormethylovou skupinu nebo pentafluorethylovou skupinu , n číslo 1 nebo 2 ,

R cyklopropylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu nebo cyklohexylovou skupinu,

R vodíkový atom, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu a

6 7

R³, R° a R^z vodíkový atom, a jejich soli.

Předmětem předloženého vynálezu je dále způsob výroby sloučenin obecného vzorce I , ve kterém značí

R⁵ a R⁶ přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkenylovou skupinu se vždy až 3 uhlíkovými atomy, které jsou popřípadě substituované cykloalkylovou skupinou se 3 až 6 uhlíkovými atomy, nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, vodíkový atom, atom halogenu, hydroxyskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxyskupinu nebo pentafluorethylovou skupinu, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, nebo arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy, číslo 0,1,2,3,4 netóo 5 , cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinu, jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, atom halogenu, kyanoskupinu, nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu, hydroxyskupinu, trifluormethoxyskupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinu se vždy až 6 uhlíkovými atomy a

R vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, a jejich solí, jehož podstata spočívá v tom, že se aldehydy obecného vzorce II

(ID ,12 ve kterých mají R , R nam,

R' i

výše uvedený výzpřevedeou nejprve reakcí se sloučeninami obecného vzorce III

R³-(CH„) -C0_oR⁸ (III) n 2 ve kterém má R výše uvedený význam a

4

R má významy uvedené pro R^ avšak neznačí vodíkový atom, v inertních rozpouštědlech a za přítomnosti base na sloučeniny obecného vzorce IV

uvedený význam, (IV) a n výše potom se blokuje volná hydroxylová funkce zavedením ochra né skupiny a v posledním stupni se provede eliminace v inertních rozpouštědlech za přítomnosti ibase, a v případě kyselin a v případě, že R^ kce alkyluje.

(R^ = H) se estery zmýdelní, neznačí vodíkový atom, se -NH-funZpůsob podle předloženého vynálezu je možno příkladně objasnit pomocí následujícího reakčního schéma

DBU

->

toluen

1.) NaOH

-►

2.) HC1

Ochranné skupiny hydroxyskupin v rámci předložené definice značí všeobecně ochranné skupiny, vybrané ze skupiny zahrnující benzyloxykarbonylovou skupinu, methansulfonylovou skupinu, toluensulfonylovou skupinu, 2-nitrobenzylovou skupinu, 4-nitrobenzylovou skupinu, 2-nitrobenzyloxykarbonylovou skupinu, 4-nitrobenzyloxykarbonylovou skupinu, terč.-butoxykarbonylovou skupinu, allyloxykarbonylovou skupinu, 4-methoxykarbonylovou skupinu, acetylovou skupinu, trichloracetylovou skupinu,

2,2,2-trichlorethoxykarbonylovou skupinu, 2,4-dimethoxybenzyloxykarbonylovou skupinu, 2-(methyl“thiomethoxy)ethoxykarbonylovou skupinu, benzoylovou skupinu, 4-methylbenzoylovou skupinu, 4-nitrobenzoylovou skupinu, 4-fluorbenzoylovou skupinu, 4-chlorbenzoylovou skupinu nebo 4-methoxybenzoylovou skupinu. Výhodná je acetylová skupina, methansulfonylová skupina a toluensulfonylová skupina.

Jako rozpouštědla pro uvedený způsob jsou vhodi.

ná běžná organická rozpouštědla, která se za daných reakčních podmínek nemění. K těmto patří výhodně ethery, jako je. například diethylether, dioxan, tetrahydrofuran, glykoldimethylether, dále uhlovodíky, jako je například benzen, toluen, xylen, hexan, cyklohexan nebo ropné frakce, halogenované uhlovodíky, jako je například dichlormethan, trichlormethan, tetrachlormethan, dichlorethylen, trichlorethylen nebo chlorbenzen,a dále ethylester kyseliny octové, triethylamin, pyridin, dimethylsulfoxid, dimethylformamid, triamid kyseliny hexamethylfosforečné, acetonitril, aceton nebo nitromethan. Rovněž tak je možné použít směsí uvedených rozpouštědel. Výhodné jsou pro různé kroky tetrahydrofuran, methylenchlorid a toluen.

Jako base pro způsob podle předloženého vynálezu se mohou používat všeobecně anorganické nebo organické base. X těmto patří výhodně hydroxidy alkalických kovů, jeko je například hydroxid sodný nebo hydroxid draselný, hydroxidy kovů alkalických zemin, jako je například hydroxid barnatý, uhličitany alkalických kovů, jako je například uhličitan sodný nebo uhličitan draselný, uhličitany kovů alkalických zemin, jako je například uhličitan vápenatý, alkoholáty alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, jako je například methanolát sodný nebo draselný, ethanolát sodný nebo draselný, terč.-butylát draselný nebo lithiumdiisopropylamid (LDA), nebo organické aminy /trialkyl(C^-Cg)aminy/, jako je například triethylamin, nebo heterocykly, jako je například 1,4-diazabicyklo/2.2.2/oktan (DABCO) , 1,8-diazabicyklo/5.4.0/undec-7-en (DBU) , pyridin, diaminopyridin, methylpiperidin nebo morfolin. Je ale také možné použít jako base alkalické kovy, jako je například sodík, nebo jejich hydri dy, jako, je například hydrid sodný. Jal^o výhodné je možno uvést lithiumdiisopropylamid a DBU .

Všeobecně se používají base v množství 0,05 mol až 10 mol , výhodně 1 mol až 2 mol , vztaženo na jeden mol sloučeniny obecného vzorce III.

Způsob podle předloženého vynálezu se obvykle provádí při teplotě v rozmezí -100 až 100 °C , výhodně při -78 °C .

Způsob podle předloženého vynálezu se obvykle provádí za normálního tlaku, je však ale také možné pracovat za přetlaku nebo za sníženého tlaku (například v rozmezí 0,05 až 0,5 MPa) .

Zavedení ochranné skupiny se provádí obvykle v jednom z výše uvedených rozpouštědel a za přítomnosti base., výhodně v methylenchloridu s dimethylaminopyridinem.

Blokování se provádí obvykle při teplotě v rozmezí 0 °C až 60 °C , výhodně při teplotě místnosti a za normálního tlaku.

Eliminace se provádí obvykle v jednom z výše uvedených rozpouštědel, výhodně v toluenu, a za přítomnos ti jedné z výše uvedených basí, výhodně DBU.

Eliminace probíhá obvykle při teplotě v rozmezí 30 až 130 °C , výhodně v rozmezí 50 až 100 °C a za normálního tlaku.

Jako base jsou vhodné anorganické base obvyklé pro zmýdelňování. K těmto patří výhodný hydroxidy alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, jako je například hydroxid sodný, hydroxid draselný nebo hydroxid barnatý, uhličitany alkalických kovů, jako je například .uhli čitan sodný nebo uhličitan draselný nebo hydrogenuhličitan sodný, nebo také alkoholáty alkalických kovů, jako je například ethanolát sodný, methanolát sodný, methanolát draselný, ethanolát draselný nebo terč.-butanalát draselný. Obzvláště výhodný je hydroxid sodný a hydroxid draselný.

Jako rozpouštědlo je pro zmýdelnění vhodná voda, nebo organická rozpouštědla obvyklá pro zmýdelňování. K těmto patří výhodně alkoholy, jako je například methylalkohol, ethylalkohol, propylalkohol, isopropylal16 kohol nebo butylalkohol, ethery, jako je například tetrahydrofuran nebo dioxan, nebo dimethylformamid a dimethylsulfoxid. Obzvláště výhodné jsou alkoholy, jako je methylalkohol, ethylalkohol, propylalkohol nebo isopropylalkohol. del.

Rovněž je moznc směsí uvedených rozoouště

Zmýdelňováni se může také provádět pomocí kyselin, jako je například kyselina trifluoroctová, kyselina octová, kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina methansulfonová, kyselina sírová nebo kyselina chloristá, výhodně pomocí kyseliny trifluoroctové..

Zmýdelňováni se provádí obvykle při teplotě v rozmezí 0 °C až 100 °C , výhodně 20 až 80 °C .

Obvykle se zmýdelňováni provádí za normálního tlaku, může se však pracovat i za zvýšeného nebo sníženého tlaku (například v rozmezí 0,05 a? 0,5 MPa) .

Při provádění zmýdelnění se používá base obvykle v množství 1 až 3 mol , výhodně 1 až 1,5 mol, vztaženo na jeden mol esteru. Obzvláště výhodně se používají molární množství reaktantů.

Při provádění reakce vznikají v prvním kroku karboxyláty sloučenin podle předloženého vynálezu jako meziprodukty, které se mohou isolovat. Kyseliny podle předloženého vynálezu se získají zpracováním karboxylátů s obvyklými anorganickými kyselinami. K těmto paiří výhodně minerální kyseliny, jako je například kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová nebo kyselina fosforečná. Při výrobě karboxylových kyselin se při tom ukázalo jako výhodné pro zmýdelnění okyselit ve druhém stupni basickou reakční směs bez isolace karboxylátů. Kyseliny se potom mohou isolovat obvyklými způsoby. V případě basických heterocyklů se mohou zpracováním roztoků karboxylátů výše uvedenými kyselinami získat také soli heterocyklů s anorganickými kyselinami.

Alkylace se provádí všeobecně pomocí alkylačních činidel, jako jsou například alkylhalogenidy s 1 až 6 uhlíkovými atomy, estery sulfonových kyselin nebo substituovanými nebo nesubstituovanými cjialkylsulfonáty s 1 až 6 uhlíkovými atomy nebo diarylsulfonáty, výhodně methyljodidem nebo dimethylsulfátem.

Alkylace se provádí obvykle v jednom z výše uvedených rozpouštědel, výhodně v dimethylformamidu, při teplotě v rozmezí 0 až 70 °C , výhodně O až 30 °C, a za zvýšeného tlaku.

Sloučeniny obecného vzorce II jsou o sobě známé nebo se mohou pomocí běžných metod vyrobit (viz například PCT WO91/00277) .

Sloučeniny obecného vzorce III jsou o sobě známé nebo se mohou vyrobit pomocí známých metod esteri- 1 fikací pomocí na trhu dostupných kyselin (viz například MSD 3ook 2, 1593 D).

Sloučeniny obecného vzorce IV jsou jako konkrétní zástupci látky nová a mohou se vyrobí například pomocí výše uvedených postupů.

Výše popsané způsoby výroby jsou zde udávány pouze pro ozřejmění. Výroba sloučenin vzorce I podle vynálezu není omezena pouze na uvedený způsob, pro výrobu je použitelná stejným způsobem každá modifikace tohoto postupu.

Substituované deriváty kyseliny imidazolyl-propenové podle vynálezu mají nepředpokládatelné cenné spektrum farmakologických účinků.

Sloučeniny podle předloženého vynálezu mají specifický A II-antagonistický účinek,inebot kompetitivně inhibují vazbu angiotensinu II na receptory. Potlačují vasokonstriktorické působení a efekty, stimulující sekreci aldosteronu u angiotensinu II. Kromě toho inhibují proliferaci buněk hladkého svalstva.

Uvedené látky se proto mohou používat v léčivech pro aplikaci při artheriální hypertonii a při atherosklerose. Kromě toho se mohou použít pro aplikaci při koronárních onemocněních srdce, srdeční insufficienci, poruchách prokrvení mozku, ischemických onemocněních mozku, poruchách periferního prokrvení, funkčních poruchách ledvin a nadledvinek, 'oronchospasticky a vaskulárně podmí něných onemocněních dýchacích cest, retenci sodíku a při otocích.

Zjišťování inhibice kontrakcí, indukovaných antagonisty

Králíci obojího pohlaví se omráčí ranou do týla a odkrví se, nebo se popřípadě narkotisují Membutalem (asi 60 - 80 mg/kg i.v.) a usmrtí se otevřením thoraxu. Thoraxaorta se vyjme, zbaví se okolních tkání, rozdělí se na prstencovité elementy o šířce asi 1,5 mm a jednotlivě se zpracuje při počátečním zatížení asi 3,5 g v 10 ml orgánové lázni živným roztokem Krebs-Henseleit ošetřeným karbogenem a temperovaným na teplotu 37 °C o následujícím složení :

119 mmol/1 2,5 mmol/1 1,2 mmol/1 10 mmol/1 4,8 mmol/1 1,4 mmol/1 25 mmol/1 chlorid sodný dihydrát chloridu vápenatého dihydrogenfosforečnan draselný glukosa chlorid draselný síran hořečnatý (heptahydrát) a hydrogenuhličitap sodný.

Kontrakce se zjišťují isometricky za použití Statham UC2-Zellen přes můstkový zesilovač (ifd Míilheim, popřípadě DSM Aalen) a digitalisují se a vyhodnocují postupem A/D-Wandler (systém 570, Keithley Míinchen). Provádění křivek účinku v závislosti na dávce agonistů (DWK) se děje. hodinově. Pro každou DWK se do lázně 4 jednotlivé koncentrace ve Po ukončení DWK a následujícího vymývacího cyklu (šestnácktát vždy ca. 5 sfe^/min výše uvedeným živným roztokem) se připojuje osmadvacetiminutová klidová, popřípadě inkubační fáze, během které kontrakce zpravidla dosáhnou výchozí hodnoty.

aplikují 3 , popřípadě čtyřminutovém intervalu.

V normálním případě se výška 3. DWK používá jako srovnávací veličina pro vyhodnocení testovaných substancí, zkoušených v dalších pokusech, které se aplikují při následujících DWK ve vždy vzestupných dávkách do lázně na počátku inkubační doby. Každý prstenec aorty se při tom celodenně stimuluje vždy stejným antagonistem.

Antagonisty a jejich standardní koncentrace (aplikační objem pro jednotlivou dávku = 100 ^ul) :

KC1	22,7 i	32,7 i 42,7 i 52,7	mmol/1 -6
9	-7
L-noradrenalin	3 x 10 g/mi		i 3 x 10 ; 3 x	10
serotonin	10-® :	10	⁷ i 10”⁶ i 10⁵	g/ml
B-HT 920	10~⁷ i	10	⁶ 4 10~⁵ g/ml
methoxamin	1O-⁷ .	10 9	⁶ -, 10⁵ g/ml -8 , . -8	, -η
angiotensin II	3 x 10” g/ml .		; 10 “, 3 x 10	; 10
Pro	výpóčet hodnoty	IC-_n (koncentrace, při
které zkoušená	substance způsobuje 50% inhibici)	se
bere za základ	efekt vždy na	3.	= submaximální končen-

traci antagonista.

Sloučeniny podle předloženého vynálezu inhibují kontrakce isolované aorty králíka, indukované angiotensinem II , v závislosti na dávce. Kontrakce indukované depolarisací draslíkem nebo jinými antagonisty nebyly inhibovány vůbec nebo ve vysokých koncentracích pouze slabě.

Měření krevního tlaku u krys, kterým byl infundován angiotensin II

Samčí krysy kmene Wistar (Moellegraad, Xopenhagen, Dánemark) o tělesné hmotnosti 300 až 350 g se anestetisují thiopentalem (100 mg/kg i.p.) . Po tracheotomii se do femoralarterie zavede katheter pro měření krevního tlaku a do femoralveny se zavede katheter pro infusi angiotensinu II a katheter pro aplikaci dané substance. Po podání pentolinia (5 mg/kg i.v.), látky blokující ganglie, se nastartuje infuse angiotensinu II (0,3 /Ug/kg/min) . Jakmile dosáhnou hodnoty krevního tlaku stabilní úrovně aplikují se testované substance bud intravenosně nebo rálně jako suspense, popřípadě roztok v 0,5% tylose. Změny krevního tlaku vlivem zkoušených substancí jsou uvedeny v tabulce jako střední hodnoty - SEM .

Stanovení antihypertensivního účinku u bdících hypertensivních krys

Orální antihypertensivní účinek sloučenin podle předloženého vynálezu byl zkoušen na bdících krysách s chirurgicky indukovanou unilaterální arterienstenosou ledvin. K tomu byla arterie pravé ledviny zúžena pomocí stříbrné sponky na světlou šířku 0,18 mm. Při této formě hypertonie je zvýšena aktivita plasmového reninu v prvních šesti týdnech po zákroku. Arterielní krevní tlak těchto zvířat byl měřen v definovaných časových úsecích po podání substance bezkfcevně pomocí ocasní manžety. Zkoušené substance se aplikují v různých dávkách rozmí22 chané v suspensi tylosy intragastrálně (perorálně) pomocí jícnové sondy. Sloučeniny podle předloženého vynálezu snižují arterielní krevní tlak hypertensivních krys v klinicky relevantních dávkách.

Kromě toho inhibují sloučeniny podle předloženého vynálezu v závislosti na koncentraci specifickou vazbu radioaktivního angiotensinu II .

Interakce sloučenin podle předloženého vynálezu s receptory angiotensinu II na membránových frakcích kůry hovězích nadledvinek

Kůra hovězích nadledvinek (NNR) , které byly čerstvě odebrány a zbaveny zbytků pouzdra, se rozmělní v cukrosovém roztoku (0,32 M) za pomoci Ultra-Thoraxu (Janke & Kunkel, Staufen i.B) na hrubý^membránový homogenisát a ve dvou centrifugačních krocích se parciálně rozdělí na membránové frakce.

Zkoumání vazby na receptory se provádí na parciálně vyčištěných membránových frakcích bovinní NNR s radioaktivním angiotensinem II v objemu zkoušky 0,25 ml , která obsahuje jednotlivě parciálně vyčištěné membrány (50 az 80 ^ug) , H-angiotensin II (3 az 5 nM), pufrový roztok (50 mM Tris, pH 7,2 , 5 mM MgClg , 0,25%

BSA) , jakož i testovanou substanci. Po inkubační době 60 minut při teplotě místnosti se nenavázaná aktivita vzorků separuje pomocí navlhčeného filtru ze skleněných vláken (Whatman GF/C) a navázaná radioaktivita se po promytí proteinu ledovým pufrovým roztokem (50 mM Tris/HCl, pH 7,4 , 5% PEG 6000) se měří spektrofotometricky ve scintilačním koktailu. Analysa surových dat se provádí pomocí počítačového programu na hodnoty K₁ , popřípadě ICθ (K^ : hodnoty ΙΟ^θ korigované pro použitou radioaktivitu ; -^C5Q ^: koncentrace, při které zkoumaná substance způsobuje 50% inhibici totální vazby radioligandů) .

Zkouška inhibice proliferace buněk hladkého svalstva působením sloučenin podle vynálezu

Pro zjištění antiproliferativního účinku sloučenin se použijí buňky hladkých .svalů, které se získají z aort krys technikou Media-Explantat (R. Ross, J. Cell. Biol. 50, 172, 1971 ) . Buňky se vysejí do vhodných kul,tivacnich misek, zpravidla na destičky s 24 reisk.ami a po dobu 2 až 3 dnů se kultivují v mediu 199 (7,5% i

FCS a 7,5% NCS , 2 mM L-glutaminu a 15 mM HEPES , pH 7,4 v 5% CO₂) při teplotě 37 °C . Potom se buňky odtahem séra po dobu 2 až 3 dnů synchronisují a nakonec se A II , sérem nebo jinými faktory aktivují k růstu. Současně se přidávají testované sloučeniny. Po 16 až 20 hodinách se přidá 1 /uCi ^H-thymidinu a po dalších 4 hodinách se stanovuje zabudovávání této látky do DNA buněk, precipitovatelné TCA .

Nové sloučeniny podle předloženého vynálezu se mohou známými metodami převést na obvyklé přípravky, jako jsou tablety, dražé, pilulky, granuláty, aerosoly, sirupy, emulse, suspense a roztoky, za použití inertních, netoxických a farmaceuticky vhodných nosičů nebo rozpou24 štědel. Při tom má být terapeuticky účinná sloučenina přítomna v koncentraci asi 0,5 až 90 % hmotnostních, vztaženo na celkovou směs, to znamená v množství, které je dostačující k tomu, aby se dosáhlo udané hladiny.

Přípravky se mohou například vyrobit rozmícháním účinné látky s rozpouštědlem a/nebo nosičem, popřípadě za použití emulgačních činidel a/nebo dispergačních činidel, přičemž například v případě použití vody jako zředovacího prostředku se může popřípadě použít organické rozpouštědlo jako pomocná látka.

Aplikace se provádí obvyklými způsoby, především orálně nebo parenterálně, obzvláště perlinguálně nebo intravenosně.

V případě parenterální aplikace se mohou použít roztoky účinné látky za byužití vhodných kapalných nosných materiálů. _t

Všeobecně se ukázalo jako výhodné používat při intravenosní aplikaci množství účinné látky asi 0,001 až 1 mg/kg , obzvláště 0,01 až 0,5 mg/kg těles né hmotnosti, k dosažení účinných výsledků. Při orální aplikaci činí tato dávka asi 0,01 až 20 mg/kg , výhodně 0,1 až 10 mg/kg tělesné hmotnosti.

Přesto může být případně potřebné od uváděných množství odstoupit, a sice v závislosti na tělesné hmotnosti, popřípadě na typu aplikace, na individuálním chová ní vůči medikamentu, na typu přípravku a na okamžiku, popřípadě intervalu podávání. Tak může být v některých případech postačující vycházet z menších množství, než jsou minimální množství výše uvedená, zatímco v jiných •případech se musí uvedená horní hranice překročit. V případě aplikace větších množství je možno doporučit rozdělení dávky na větší počet jednotlivých dávek přes den.

Příklady provedení vynálezu

Výchozí sloučeniny

Příklad I

Methylester kyseliny 3-/2-n-butyl-4-chlor-1-/(2’-(N-trifenylmethyltetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)methyl/-1H-imidazol-5-yl/-2-cyklohexylmethy1-3-hydroxy-propionové

K roztoku 1,77 g (17,5 mmol) N,M-diisopropylaminu ve 20 ml tetrahydrofuranu se pod atmosférou ochranného plynu a při teplotě -78 °C přidá 10,3 ml (16,5 mmol) 1,6 mmol roztoku n-butyllithia v n-hexanu. Potom se reakční roztok krátce zahřeje na teplotu 0 °C, znovu se ochladí na teplotu -78 °C a přidá se 2,55 g (15 mmol) methylesteru kyseliny 3-cyklohexylpropionov« ml tetrahvdrofuranu. Reakční směs sa míchá po dobu 30 minut při teplotě -70 °C , přidá se 6,63 g (10 mmol) 2-n-butyl-4-chlor-1-/(2’-(N-trifenvlmethyltetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)methyl/-1H-imidazol-5-karboxaldehydu v 15 ml tetrahydrofuranu a míchá se další jednu hodinu při teplotě -70 °C . Potom se pomalu zahřeje na teplotu 25 °C , přidá se 20 ml nasyceného roztoku chloridu amonného a třikrát se extrahuje vždy 50 ml ethylesteru kyseliny octové. Organická fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu sodného, zahustí se a získaný zbytek se bez dalšího čištění použije k další reakci.

Rf = 0,43 a 0,32 (směs diastereomerů, ethylacetát/petrolether 1:2).

Příklad II

Methylester kyseliny 3-acetoxy-3-/2-n-butyl-4-chlor-1-/(2’-(N-trifenylmethyltetrazol-5-y1)bifeny1-4-yl)methy1/-1H-imidazol-5-yl/-2-cyklohexylmethyl-propionové

8,7 g (10,4 mmol) sloučeniny z příkladu I se rozpustí ve 150 ml dichlormethanu, potom se postupně přidá 443 mg (3,63 mmol) N,N-dimethylaminopyridinu (DMAP) a 1,12 g (10,9 mmol) acetanhydridu a reakční směs se míchá po dobu 3 hodin při teplotě 25 °C . Potom se přidá 30 ml diethyletheru, postupně se promyje vždy 50 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a zahustí se. Takto získaný produkt se nechá dále reagovat podle příkladu III .

Výtěžek : 8,75 g (96 % teorie

Rf = 0,63 (ethylacetát/petrolether 1:2) .

Příklad III

Methylester kyseliny 3-/2-n-butyl-4-chlor-1-/(2’-(N-trifenylmethyltetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)methyl/-1H-imidazol-5-yl/-2-cyklohexylmethyl-2-propenové

8,75 g (10,4 mmol) sloučeniny z příkladu II se rozpustí ve 100 ml toluenu, přidá se 3,8 g (25 mmol) 1,8-diazabicyklo/5.4.0/undec-7-enu (DBU) a reakční směs se míchá po dobu 20 hodin'při teplotě 90 °C.

Po ochlazení se voda vyjme do toluenu, organická fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu sodného, zahustí se a zbytek se chromatografuje na silikagelu 60 za použití směsi ethylesteru kyseliny octové a petroletheru (1 : 3)

Výtěžek : 2,8 g (34 % teorie)

Rf = 0,52 (ethylacetát/petrolether 1:3).

Příklad IV

2-n-butyl-1-/(2’-(N-trifenylmethyl-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)methyl/-1H-imidazol-5-karboxaldehyd

Roztok 12,0 g (18,1 mmol) 2-n-butyl-4-chlor-1/(2’-(N-trifenylmethyl-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)methyl/ -1H-imidazol-5-karboxaldehydu ve 150 ml methylalkoholu se při teplotě 25 °C hydrogenuje ža přítomnosti 1,2 g palladia na uhlí (5%) a 2,45 g (18,1 mmol) trihydrátu octanu sodného po dobu 1,5 hodiny a*při tlaku vodíku asi 0,3 MPa. Potom se katalysátor odfiltruje, reakční směs se zahustí a zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylesteru kyseliny octové a petroletheru (1:1).

Výtěžek : 3,85 g (34 % teorie)

R_f = 0,41 (ethylacetát/petrolether 1:1).

Příklad V

Methylester kyseliny 3-/2-n-butyl-1-/(2’-(N-trifenylmethyl-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-y1)methyl/-1H-imidazol-5-yl/-2-cyklopentylmethyl-3-hydroxy-propionové

K roztoku 0,7 g (7 mmol) N,N-diisopropylami nu v 10 ml tetrahydrofuranu se pod atmosférou ochranného plynu při teplotě -78 °C přidá 4,1 ml (6,6 mmol)

1,6 N roztok n-butyllithia v n-hexanu, načež se reakční roztok krátce zahřeje na teplotu 0 °C . Potom se znovu ochladí na teplotu -78 °C a přidá se _t0,94 g (6 mmol) methylesteru kyseliny 3-cyklopentylpropionové v 5 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se míchá po dobu 30 minut při teplotě -78 °C , přidá se 2,51 g (4 mmol) . sloučeniny z příkladu IV v 10 ml tetrahydrofuranu a míchá se po dobu jedné hodiny při teplotě -78 °C. Potom se pomalu ochladí na teplotu 25 °C, přidá se 20 ml nasyceného roztoku chloridu amonného a třikrát se extrahuje vždy 50 ml ethylesteru kyseliny octové. Organická fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu sodného, zahustí se a zbytek se čistí na silikagelu za použití směsi ethyl acetátu a petroletheru (3 : 1) .

Výtěžek : 2,13 g (70 % teorie)

Rf = 0,18 (ethylacetát/petrolether 1:2, směs diastereomerů )

Příklad VI

Methylester kyseliny 3-acetoxy-3-/2-n-butyl-1-/(2’-(N-trifenylmethyl-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)methyl/-1H-imidazol-5-yl/-2-cyklopentylmethy1-propionové

11,3 g (14,4 mmol) sloučeniny z příkladu V se rozpustí ve 100 ml dichlormethanu, smísí se se 694 mg (5,69 mmol) Ν,Ν-dimethylamxnopyridinu (DMAP) a 2,04 ml (21,6 mmol) acetanhydridu a reakční směs se míchá po dobu 16 hodin při teplotě 25 °C . Potom se zředí diethyletherem, promyje se vodou (1 x 40 ml) a nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a organická fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu sodného a zahustí se. Získaný surový produkt se chromatografuje na silikagelu pomocí směsi ethylesteru kyseliny octové a petroletheru (2 : 1) .

Výtěžek : 9,33 g (79 % teorie)

Rf = 0,51 (ethylacetát ,/petrolether 2:1).

Příklad VII

Methylester kyseliny 3-/2-n-butyl-1-/(2(N-trifenylmethyl -tet raz ol- 5 -yl )bifenyl-4-yl)methyl/-1H-imidazoϊ-5-yl/- 2-cyklopěntvímethyl-2-propenová

9,38 g (11,4 mmol) sloučeniny z příkladu VI se rozpustí ve 100 ml toluenu, přidá se 4,26 ml (23,5 mmol) 1,8-diazabicyklo/5.4.0/undec-7-enu (DBU) a vaří se po dobu 6 hodin pod zpětným chladičem. Potom se znovu přidá 4,25 ml (28,5 mmol)·- DBU a obsah baňky se míchá po dobu 18 hodin při teplotě 80 °C . Po ochlazení se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného (1 x 70 ml) , organická fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltruje se a zahustí. Zbytek se chromatografuje na silikagelu pomocí směsi ethylesteru kyseliny octové a petroletheru (1 : 2) .

Výtěžek : 5,1 g (53 % teorie)

Rf = 0,72 (ethylacetát/petrolether 1:1).

Výrobní příklady

Příklad 1

Kyselina 3-/2-n-buty1-4-chlor-1-/(2’- (tetrazol-5-yl)bifeny1-4-yl)methyl/-1H-imidazol-5-yl/-2-cyklohexylmethy1-2-prooenová

2,8 g (3,43 mmol) sloučeniny z příkladu III se rozpustí ve 40 ml tetrahydrofuranu, přidá se 9,1 ml vody a 9,1 ml kyseliny trifluoroctové a reakční směs. se míchá po dobu 16 hodin při teplotě 25 °C . Potom se znovu okyselí zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a třikrát se extrahuje vždy 20 ml ethylesteru kyseliny octové. Organická fáze se potom vysuší pomocí bezvodého síranu sodného, zahustí se a získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu 60 pomocí směsi dichlormethanu a methylalkoholu (10 : 1) .

Výtěžek : 1,07 g (54 % teorie)

Rf = 0,43 (dichlormethan/methanol 10 : 1) .

Příklad 2

Methylester kyseliny 3-/2-n-butyl-4-chlor-1-/(2’-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)methyl/-1H-imidazol-5-yl/-2-cyklopentylmethyl-2-propenové

Analogicky jako je popsáno v příkladě 1 se vyrobí v názvu uvedená sloučenina ze 2«3 g (3,5 mmol) methylesteru kyseliny 3-/2-n-butyl-4-chlor-1-/(2’-(N-trifenylmethyltetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)methyl/-1H-imidazol-5-yl/-2-cyklopentylmethyl-2-propenové.

Výtěžek : 1,2 g (62 % teorie)

Rf = 0,45 (ethylacetát/petrolether 2:1).

Příklad 3

Methylester kyseliny 3-/2-n-butyl-1-/(2’-(tetrazol-5-yl)bifeny1-4-yl)methy1/-1H-imidazol-5-yl/-2-cyklopenty1methyl-2-propenové

Roztok 5,0 g (6,66 mmol) sloučeniny z příkladu VII v 50 ml methylalkoholu se pomalu smísí se 2 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové, načež se po 15 minutách vlije reakční roztok do 300 ml vody. Reakční směs se extrahuje dichlormethanem (3 x 70 ml), organická fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu sodného přefiltruje se a zahustí. Získaný zbytek se chromatogra fuje na silikagelu za pomoci směsi toluenu, methylalkoho lu a ledové kyseliny octové (35 : 5.: 0,2)

Výtěžek : 2,06 g (75 % teorie)

Rf = 0,25 (toluen/methylalkohol/ledová kyselina octová : 5 : 0,2) .

Příklad 4

Kyselina 3-/2-n-butyl-1-/(2’-(tetrazol-5-yl)bifeny1-4-yl)methyl/-1H-imidazol-5-yl/-2-cyklopentylmethyl-2-propenová

K roztoku 1,8 g (3,4 mmol) sloučeniny z příkladu 3 v 50 ml methylalkoholu se přidá roztok 1 g hydroxidu sodného v 10 ml methylalkoholu a míchá se po dobu 16 hodin při teplotě 50 °C . Po ochlazení se reakční směs okyselí zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje se ethylesterem kyseliny octové (2 x 50 ml) a dichlormethanem (3 x 50 ml) . Spojené organic ké fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a zahustí se. Zbytek se chromatografuje na .šili kagelu za pomoci směsi toluenu, methylalkoholu a ledové kyseliny octové (35 : 5 ; 0,2) .

Výtěžek : 1,41 g (30 % teorie)

Rf = 0,14 (toluen/methylalkohol/ledová kyselina octová : 5 : 0,2) .

až se

Analogicky jako vyrobí sloučeniny je popsáno v , uvedené v příkladech 1 tabulce 1 .

Cl

0,2

b)

H 0,23 ^{* d)}

b) toluen/methylalkohol/led. kys. octová (35:5:1)

d) toluen/ethylacetát/led. kys. octová (10:30:1)

Obecný pracovní předpis pro výrobu soli kyselárním a

Roztok odpovídající imidazolyl-propenové líny ve směsi dioxanu a vody se neutralisuje ekvimo množstvím 1 N hydroxidu sodného, nechá se zmrznout přes noc se lyofilisuje.

Podle tohoto obecného předpisu se vyrobí sloučeniny, uvedené v následující tabulce 2

Claims

1. Cyklicky substituované deriváty kyseliny imidazolyl-propenové obecného vzorce I

R přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkenylovou skupinu se vždy až 8 uhlíkovými atomy, které jsou popřípadě substituované cykloalkylovou skupinou se 3 až 6 uhlíkovými atomy, nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými at omy ,

R vodíkový atom, atom halogenu, hydroxyskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluormethylovou

R⁵ a R^S skupinu, trifluormethoxyskupinu nebo pentafluorethylovou skupinu, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až δ uhlíkovými atomy, nebo arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými ato my , číslo 0,1,2,3,4 nebo 5 , cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy , vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylo vou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinu , jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, atom halogenu, kyanoskupinu, nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu, hydroxyskupinu, trifluormethoxyskupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinu se vždy až 6 uhlíkovžmi atomy, a vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 5 uhlíkový,! atomy, a jejich soli.

2. Cyklicky substituované deriváty kyseliny imidazolyl-propenové podle nároku 1 obecného vzorce I ve kterém značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkeny lovou skupinu se vždy až 6 uhlíkovými atomy, které jsou popřípadě substituované cyklopropylovou skupinou, cyklobutylovou skupinou, cyklopentylovou skupinou nebo cyklohexylovou skupinou, nebo cyklopropylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu nebo cyklohexylovou skupinu,

R vodíkový atom, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxyskupinu, pentafluorethylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, n číslo 0,1,2,3 nebo 4 ,

R cyklopropylovou skupinu, cyklobutylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu nebo cykloheptylovou skupinu ,

4 . . ~, ¹

5 6

R a R jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxyskupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy a

R vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, a jejich soli.

3. Cyklicky substituované deriváty kyseliny imidazplyl-propenové podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém značí

R přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkenylovou skupinu se vždy až 4 uhlíkovými atomy, nebo cyklopropylovou skupinu,

R vodíkový atom, atom fluoru, atom chloru, atom jodu, trifluormethylovou skupinu, pentafluorethylovou skupinu, trifluormethoxyskupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy,

R⁵ a R⁶

R' číslo 1 , 2 nebo 3 , cyklopropylovou skupinu, cyklopentylovou skupi nu, cyklohexylovou skupinu nebo cykloheptylovou skupinu, i

vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, atom fluoru, atom chloru nebo atom bromu a vodíkový atom, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu nebo isopropylovou skupinu, a jejich soli.

4. Cyklicky substituované deriváty kyseliny imidazolyl-propenové podle nároku 1 obecného vzorce I , ve kterém značí

R přímou·nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkenylovou skupinu se vždy až 4 uhlíkovými atomy,

R vodíkový atom, atom fluoru, atom chloru, atom «

jodu, trifluormethylovou skupinu nebo pentafluorethylovou skupinu , n číslo 1 nebo 2 , r3 cyklopropylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu nebo cyklohexylovou skupinu,

R vodíkový atom, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu a a

vodíkový atom, a jejich soli.

5. Cyklicky substituované deriváty kyseliny imidazolyl-propenové k potírání nemocí.

6. Způsob výroby cyklicky substituovaných derivátů kyseliny imidazolyl-propenové obecného vzorce I ve kterém značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkenylovou skupinu se vždy až 8 uhlíkovými atomy, které jsou popřípadě substituované cykloalkylovou skupinou se 3 až 6 uhlíkovými atomy, nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy,

R vodíkový atom, atom halogenu/ hydroxyskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxyskupinu nebo pentafluorethylovou skupinu, něbo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, nebo arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy, n číslo 0,1,2,3,4 nebo 5 ,

R⁸ cykloalkylovou skupinu se 3 až 3 uhlíkovými atomy,

4 , .

R vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylo45 vou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy nebo fe nylovou skupinu,

5 6

R a R jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom atom halogenu, kyanoskupinu, nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu, hydroxyskupinu, trifluormethoxyskupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinu se vždy až 6 uhlíkovými atomy a vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, a jejich solí, vyznačující se tím, že se aldehydy obecného vzorce II (II)

1 2 ve kterých mají R , R nam,

R· výše uvedený výz převedeou nejprve reakcí se sloučeninami obecného vzorce III (III), r³-(ch„) -co«r⁸

2 n 2 ve kterém má výše uvedený význam má vvznamv uvedené orc R vodíkový atom, avsa:

:naor v inertních rozpouštědlech a za přítomnosti base na sloučeniny obecného vzorce IV i

ve kterém mají R uvedený význam,

R

Rvýše potom se blokuje volná hydroxylová funkce zavedením ochranné skupiny a v posledním stupni se provede eliminace v inertních rozpouštědlech za přítomnosti base, a v případě kyselin (R

H) se estery zmýdelní, a v případě, že R⁷kce alkyluje.

neznačí vodíkový atom, se -NH-fun47

7. Způsob podle nároku 6 , vyznačující se tím, že se reakce provádí při teplotě v rozmezí -100 až 100 °C .

8. Léčivo obsahující alespoň jeden cykli stituovaný derivát kyseliny imidazolyl-propenové nároku 1 .

ky subpodle

9. Léčivo podle nároku 8 pro ošetření vysokého krevního tlaku a atherosklerosy.

10. Použití cyklicky substituovaných derivátů kyseliny imidazolyl-propenové podle nároku 1 pro výrobu léčiv.