CZ51693A3 - Propenoyl-imidazole derivatives - Google Patents
Propenoyl-imidazole derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- CZ51693A3 CZ51693A3 CZ93516A CZ51693A CZ51693A3 CZ 51693 A3 CZ51693 A3 CZ 51693A3 CZ 93516 A CZ93516 A CZ 93516A CZ 51693 A CZ51693 A CZ 51693A CZ 51693 A3 CZ51693 A3 CZ 51693A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- group
- carbon atoms
- straight
- branched alkyl
- denotes
- Prior art date
Links
- HZMYHIHXCSWJHI-UHFFFAOYSA-N 1-(1h-imidazol-2-yl)prop-2-en-1-one Chemical class C=CC(=O)C1=NC=CN1 HZMYHIHXCSWJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 47
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 6
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 53
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 34
- -1 nitro, hydroxy Chemical group 0.000 claims description 30
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 27
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 17
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 15
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 13
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 12
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 11
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 11
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 10
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 10
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 10
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 8
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 8
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 8
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 8
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 7
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 230000009435 amidation Effects 0.000 claims description 6
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 6
- 206010020852 Hypertonia Diseases 0.000 claims description 5
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 5
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 claims description 5
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 5
- 125000005010 perfluoroalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 5
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 4
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 4
- 230000008030 elimination Effects 0.000 claims description 4
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 claims description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 4
- 229940079865 intestinal antiinfectives imidazole derivative Drugs 0.000 claims description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 4
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 claims description 3
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 claims description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 claims description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 2
- 150000002440 hydroxy compounds Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 2
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 claims description 2
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 claims description 2
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 3
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims 1
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims 1
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 2
- 208000037849 arterial hypertension Diseases 0.000 abstract 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 abstract 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 21
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000002585 base Substances 0.000 description 17
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 13
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 description 12
- 102000005862 Angiotensin II Human genes 0.000 description 11
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 description 11
- CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N Ile(5)-angiotensin II Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C([O-])=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=[NH2+])NC(=O)[C@@H]([NH3+])CC([O-])=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N 0.000 description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 9
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 8
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M potassium hydroxide Inorganic materials [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 6
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 6
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 6
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 6
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N DBU Substances C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 5
- 150000003949 imides Chemical class 0.000 description 5
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 4
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 4
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 4
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 4
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 3
- 108090000783 Renin Proteins 0.000 description 3
- 102100028255 Renin Human genes 0.000 description 3
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 3
- 210000004404 adrenal cortex Anatomy 0.000 description 3
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 3
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 3
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 3
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 3
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[2-[[5-amino-2-[[1-[5-(diaminomethylideneamino)-2-[[1-[3-(1h-indol-3-yl)-2-[(5-oxopyrrolidine-2-carbonyl)amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carbon Chemical compound C1CCC(C(=O)N2C(CCC2)C(O)=O)N1C(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C1CCC(=O)N1 UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N Aldosterone Chemical compound C([C@@]1([C@@H](C(=O)CO)CC[C@H]1[C@@H]1CC2)C=O)[C@H](O)[C@@H]1[C@]1(C)C2=CC(=O)CC1 PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N 0.000 description 2
- PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N Aldosterone Natural products C1CC2C3CCC(C(=O)CO)C3(C=O)CC(O)C2C2(C)C1=CC(=O)CC2 PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000008873 Angiotensin II receptor Human genes 0.000 description 2
- 108050000824 Angiotensin II receptor Proteins 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004270 Peptidyl-Dipeptidase A Human genes 0.000 description 2
- 108090000882 Peptidyl-Dipeptidase A Proteins 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 229960002478 aldosterone Drugs 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 2
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 2
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 2
- RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L barium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ba+2] RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910001863 barium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 2
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N potassium ethoxide Chemical compound [K+].CC[O-] RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 2
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005147 toluenesulfonyl group Chemical group C=1(C(=CC=CC1)S(=O)(=O)*)C 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- IJXJGQCXFSSHNL-MRVPVSSYSA-N (2s)-2-amino-2-phenylethanol Chemical compound OC[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 IJXJGQCXFSSHNL-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- BPDLYPNZNWDCKT-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethyl-2-(7h-purin-6-yl)hydrazine Chemical compound CN(C)NC1=NC=NC2=C1NC=N2 BPDLYPNZNWDCKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFUSEUYYWQURPO-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloroethene Chemical group ClC=CCl KFUSEUYYWQURPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroethanone Chemical group ClC(Cl)(Cl)[C]=O UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001999 4-Methoxybenzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000000242 4-chlorobenzoyl group Chemical group ClC1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 1
- HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 4-ethylmorpholine Chemical compound CCN1CCOCC1 HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 101800000734 Angiotensin-1 Proteins 0.000 description 1
- 102400000344 Angiotensin-1 Human genes 0.000 description 1
- 102000004881 Angiotensinogen Human genes 0.000 description 1
- 108090001067 Angiotensinogen Proteins 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 206010020649 Hyperkeratosis Diseases 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- WJAJPNHVVFWKKL-UHFFFAOYSA-N Methoxamine Chemical compound COC1=CC=C(OC)C(C(O)C(C)N)=C1 WJAJPNHVVFWKKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 239000008118 PEG 6000 Substances 0.000 description 1
- 208000031463 Palmoplantar Diffuse Keratoderma Diseases 0.000 description 1
- QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M Pentobarbital sodium Chemical compound [Na+].CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)[N-]C1=O QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 229920002584 Polyethylene Glycol 6000 Polymers 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 206010038378 Renal artery stenosis Diseases 0.000 description 1
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010041277 Sodium retention Diseases 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- DPQAXNSOFFYKDS-UHFFFAOYSA-N Talipexole dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1CN(CC=C)CCC2=C1N=C(N)S2 DPQAXNSOFFYKDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUJDSEJGGMCXSG-UHFFFAOYSA-N Thiopental Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=S)NC1=O IUJDSEJGGMCXSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100040372 Type-2 angiotensin II receptor Human genes 0.000 description 1
- 101710101155 Type-2 angiotensin II receptor Proteins 0.000 description 1
- 206010047139 Vasoconstriction Diseases 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N angiotensin I Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- KQNZLOUWXSAZGD-UHFFFAOYSA-N benzylperoxymethylbenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1COOCC1=CC=CC=C1 KQNZLOUWXSAZGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 238000009530 blood pressure measurement Methods 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000004044 bronchoconstricting agent Substances 0.000 description 1
- 230000002741 bronchospastic effect Effects 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001722 carbon compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 210000004413 cardiac myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 150000001925 cycloalkenes Chemical class 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWPIIMNHWGOFBL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;toluene Chemical compound ClCCl.CC1=CC=CC=C1 MWPIIMNHWGOFBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N diisopropylcarbodiimide Natural products CC(C)NC(=O)NC(C)C BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000007876 drug discovery Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VUECEJODZFILJL-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-phenyl-1,2-oxazole-3-sulfonate Chemical compound O1N=C(S(=O)(=O)OCC)C=C1C1=CC=CC=C1 VUECEJODZFILJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 210000003191 femoral vein Anatomy 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Substances C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 208000023589 ischemic disease Diseases 0.000 description 1
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical class C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000003041 ligament Anatomy 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 230000028161 membrane depolarization Effects 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 229960005192 methoxamine Drugs 0.000 description 1
- PPALFHZGSIENQB-UHFFFAOYSA-N methyl 3-cyclohexylpropanoate Chemical compound COC(=O)CCC1CCCCC1 PPALFHZGSIENQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLGXILFCIXHCMC-JHGZEJCSSA-N methyl cellulose Chemical compound COC1C(OC)C(OC)C(COC)O[C@H]1O[C@H]1C(OC)C(OC)C(OC)OC1COC YLGXILFCIXHCMC-JHGZEJCSSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,2-disulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=C(S(O)(=O)=O)C(S(=O)(=O)O)=CC=C21 YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006715 negative regulation of smooth muscle cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 229940105631 nembutal Drugs 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000006079 nonepidermolytic palmoplantar keratoderma Diseases 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 1
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- HSMKTIKKPMTUQH-WBPXWQEISA-L pentolinium tartrate Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O.OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O.C1CCC[N+]1(C)CCCCC[N+]1(C)CCCC1 HSMKTIKKPMTUQH-WBPXWQEISA-L 0.000 description 1
- 229950008637 pentolonium Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBADVBNRRHVIAO-UHFFFAOYSA-N phenylsulfanol Chemical compound OSC1=CC=CC=C1 NBADVBNRRHVIAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- WFIZEGIEIOHZCP-UHFFFAOYSA-M potassium formate Chemical compound [K+].[O-]C=O WFIZEGIEIOHZCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N potassium methoxide Chemical compound [K+].[O-]C BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- BYTCDABWEGFPLT-UHFFFAOYSA-L potassium;sodium;dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Na+].[K+] BYTCDABWEGFPLT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 210000002254 renal artery Anatomy 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000002820 sympathetic nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000001360 synchronised effect Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960003279 thiopental Drugs 0.000 description 1
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- LMYRWZFENFIFIT-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonamide Chemical compound CC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 LMYRWZFENFIFIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N triethylenediamine Chemical compound C1CN2CCN1CC2 IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JABYJIQOLGWMQW-UHFFFAOYSA-N undec-4-ene Chemical compound CCCCCCC=CCCC JABYJIQOLGWMQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000025033 vasoconstriction Effects 0.000 description 1
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
- C07D233/58—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/68—Halogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Vynález se týká derivátů prcpency jejich výroby, jakož i jejich použití v jako prostředků snižujících krevní tlak tických prostředků.
-imidazciu, způsobu léčivech, obzvláště a antiatheroskleroDcsavac
Je známé, že renin, proteolytický enzym, odštěpuje in vivo z angiotensinogenu dekapeptid angiotensin I , který se opět v plicích, ledvinách nebo jiných tkáních odbourává na krevní tlak zvyšující oktapeptid angiotensin II . Různé efekty angiotensinu II , jako je například vasokonstrikce, retence sodných iontů v ledvinách, uvolňování aldosteronu v nadledvinkách a zvyšování tonusu sympatického nervového systému, působí synergicky ve smyslu zvyšování krevního tlaku.
Kromě toho má angiotensin II tu viaslnusL, že podporuje růst a rozmnožování buněk, jako jsou například buňky srdečního svalu a buňky hladkého svalstva, přičemž tyto při různých stavech nemocnosti (například hypertonie, athercsklerosa a srdeční insufficience) zmnoženě rostou a proliferuj i.
Možným zásahem do renm-angiotenslnového systému (RAS)
- 2 je vedle inhibice reninové aktivity inhibice aktivity angiotensi-konversního enzymu (ACE) , jakož i blokáda angiotensin II-receptcru.
Podstata vynalezu
Předmětem předloženého vynálezu jsou deriváty propenov1-imidazolu obecného vzorce Σ
U)
ve kterém r! značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkenylovou skupinu se vždy až 3 uhlíkovými atomy, nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 3 uhlíkovými atomy, o
R značí vodíkový atom, atom halogenu nebo pertluoralkylovou skupinu s až 5 uhlíkovými atomy, n značí číslo 0,1,2 nebo 3 ,
R3 značí cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy,
R4 značí hydroxyskupinu, přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinu s až 6 uhlíkovými atomy, nebo skupinu vzoroe -CO-NR7R3 , přičemž *7 °
R a R° jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinu,
R3 značí vodíkový atom, atom halogenu, nitroskupinu, hydrcxyskupinu, trifluormethylovou skupinu, triflucrmethoxyskupinu, přímou nebo rozvětvenou alkylovou, al koxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinu se vždy až S uhlíkovými atomy, kyanoskupinu nebo karboxylovou skupinu, značí cykloalkylovou skupinu se Ξ až 7 uhlíkovými atomy nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až S uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná fenylovou skupinou, a
R: značí hydroxyskupinu nebo přímou nebo roz1 alkoxylovou skupinu s až 5 uhlíkovými at:
Q Ί Π nebo zbytek vzorce -NlťSC^R nebo —”*9
přičemž
Q
R značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy,
R*1'1 značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinu která je popřípadě substituovaná přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 6 uhlíkovými atomy a
R“ značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou al kýlovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy nebo ochrannou skupinu hydroxvskupiny, a jejich soli.
Sloučeniny obecného vzorce I podle předloženého vynálezu se mohou vyskytovat také ve formě svých solí. Všeobecné je zde možno uvést soli s organickými nebo anorganickými basemi nebo kyselinami.
V rámci předloženého vynálezu jsou výhodné fyziologicky neškodné soli. Fyziologicky neškodné soli derivátů prcpenoyl-imidazolu mohou být soli lánek podie předloženého vynálezu s minerálními kyselinami, sulfcncvvmi kyselinami nebe karbexylevými kyselinami. Obzvláště výhodné jsou například soli s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou bromevodíkovou, kyselinou sírovou, kyselinou fosforečnou, kyselinou methansulfonovou, kyselinou ethansulfonovou, kyselinou toluensulfonovou, kyselinou benzensulfenovou, kyselinou naítalendisulfonovou, kyselinou octovou, •'.yselínou propionovou, kyselinou mléčnou, kyselinou vinnou, kyselinou citrónovou, kyselinou fumarovou, kyselinou maleinovou nebo kyselinou benzoovou.
Jako fyziologicky neškodné soli je možno rovněž uvést kovové nebo amoniové soli sloučenin podle předloženého vynálezu, mající volnnou karboxylovou skupinu. Obzvláště výhodné jsou například sodné solí, draselné seli, horečnaté soli nebo vápenaté soli, jakož i amonné soli, odvozené od amoniaku nebo organických aminů, jako je například ethylamin, diethylamin, triethylamin, diethanolamin, triethanolamin, dicyklohexylamin, dimethylaminoethanoi, arginín, lysin nebo ethvlendiamin.
sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou existova ve stereoisomerních formách, které se chovají bud jako obra a zrcadlový obraz (enantiomery) , nebo ne jako obraz a zrcadlový obraz (diastereomery) . Předložený vynález se týká jak antipodů, tak také racemických forem, jakož i diastereomerních směsí. Racemické formy se dají stejně jako diastereomery známými způsoby rozdělit na stareoísomerně jednotné součásti (viz E.L. Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds, McGraw Hill, 1962) .
Výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I , ve kterém značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkenylovcu skupinu se vždy až 6 uhlíkovými atomy, nebo cyklopropylovou skupinu, cyklobutvlovou skupinu, cyklcpentvlovou nebo cyklohexylovou skupinu nebo cvkloheptylovou skupinu,
- R značí vodíkový atom, atom fluoru, chloru nebo bromu, nebo perfluoralkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy,
R3 značí cyklopropylovou skupinu, cyklobutvlovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, nebo cykloheptylovou skupinu, n značí číslo 0 , l nebo 2 ,
R značí hydroxyskupinu, přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinu s až 4 uhlíkovými atomy, nebo skupinu vzorce -on-N?3R® přičemž
Rz a R° jsou stejné nebo různé a znáči vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinu,
R° značí vodíkový atom, atom chloru, fluoru nebo bromu, trifluormethylovou skupinu, karboxylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinu se vády až 4 uhlíkovými atomy, značí cyklopropylcvcu skupinu, cyklobutylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, nebo cykloheptylovou skupinu, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atcmv, nebo benzylovou skupinu a znáči hydroxyskupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkoxylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, q * Π nebo zbytek vzorce -NR'SO-R nebo
R9 značí vodíkový atom nebo methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu,
R·1·0 značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinu, která je popřípadě substituovaná přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atomy a
Π Ί
3* značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, acetylovou skupinu nebo benzylovou skupinu, a jejich soli.
Obzvláště výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém
R~ značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkenylovou skupinu se vždy až 4 uhlíkovými atomy,
R5 nebo cyklopropylovcu skupinu, cyklopentylovou nebo cyklohexylovou skupinu nebo cykloheptylovou skupinu, značí vodíkový atom, atom fluoru nebo chloru nebo perfluoralkylovou skupinu s až 2 uhlíkovými atomy, značí cyklopentylovou skupinu nebo cyklohexylovou skupinu, značí číslo 0 nebo 1 , značí hydroxyskupinu, methcxyskupinu, ethcxyskupmu nebo terč. -butoxyskupinu , značí vodixcvy atom, arem cnlc trifluormethylovou skupinu, tr nebo nebo methylovou skupinu, u, fluoru nebo bromu, f1ucrme thoxyskupinu značí cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skuti nebo cykloheptylovou skupinu, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, nebo benzylovou skupinu a značí hydroxyskupinu nebo alkoxylovou skupinu s až přímou nebo rozvětvenou 4 uhlíkovými atomy, nebo zbytek vzorce -fíR^SC^Ř10 nebo přičemž
q
R značí vodíkový atom nebo methylovou skupinu,
R-θ značí methylovou skupinu nebo p-tolylovou skupinu a
R značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 3 uhlíkovými atomy nebo benzylovou skupinu, a jejích soli.
Zcela obzvláště výhodné jsou sloučeniny podle předloženého vynálezu obecného vzorce I , ve kterém je zbytek -CH(L)-C0-r6 v para poloze k imidazolylmethylové skupině.
Předmětem předloženého vynálezu je kromě toho způsob výroby sloučenin obecného vzorce I , jehož podstata spočív v tom, že se třevede aldehvd obecného vzorce
ΛΙΙ il
CHO
I w
VX’ rrr )
ve kterém mají R1 , R2 , R5 a L výše uvedený význam a
Ί 7 > z
R značí alkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, reakcí se sloučeninou obecného vzorce 111
R3-(CH2)n-CH2-CO-R13 (III) , ve kterem mají Ran výše uvedený vyznám a
R13 má význam uvedený výše pro substituent R-* , ale neznačí hydroxvskupinu, v inertním rozpouštědle a za přítomnosti base na hydroxysloučeninu obecného vzorce IV
R' ve kterém m;
r -· t výše uvedený význam, potom se blokuje volná hydroxylová funkce zavedením ochra skupiny a v posledním kroku se provádí eliminace v i.nertn rozpouštědle za přítomnosti base a popřípadě dělení Ξ/Ξ ti isomerů, a v případě kyseliny, kdy R4 = OH se ester zmýdelní, a v případě amidů nebo sulfonamidů následuje po případné aktivaci karboxylové kyseliny (R12 = OH) amidace nebo sulfoamidace běžnými metodami, a v případě/ že substituent R5 neznačí vodíkový atom, se NH-funkce alkyluje, a popřípadě se zavedou substituenty R1 a R2 pomocí obvyklých metod, například oxidací, redukcí, alkylací nebo hydrolysou, nebo se převedou na jiné skupiny, a popřípadě se rozdělují stereoisomery a v případě výroby solí se nechá reagovat s odpovídajícími basemi nebo kyselinami.
Ochranná skupina hydroxyskupiny v rámci výše uvedené definice představuje všeobecně ochrannou skupinu ze skupiny zahrnující benzyloxykarbonylovou skupinu, methansulfonylovou skupinu, toluensulfonylovou skupinu, 2-nitrobenzylovou skupinu, 4-nitrobenzylovou skupinu, 2-nitrobenzyloxykarbonylovou skupinu, 4-nitrobenzyloxykarbonylovou skupinu, terč.-butoxvkarbonylovou skupinu, allvloxykarbonylovou skupinu, 4-methoxykarbonylovou skupinu, acetylovou skupinu, trichloracetylovou skupinu, 2,2,2-trichlorethoxykarbonylovou skupinu, 2,4-dimethoxybenzyloxykarbonylovou skupinu, 2-(methyIthiomethoxy)ethoxykarbonylovou skupinu, benzoylovou skupinu, 4-methvlbenzoylovou skupinu, 4-nitrobenzoylovou skupinu, 4-fluorbenzoylovou skupinu, 4-chlorbenzoylovou skupinu a 4-methoxybenzoylovou skupinu, výhodná je
J- 4, acetvlová skupina, methansulfonylová skupina a toluensulfonylová skupina.
Jako rozpouštědla jsou pro uvedený způsob vhodná běžná organická rozpouštědla, která se za daných reakčních podmínek nemění. K těmto patří výhodné ethery, jako je například diethylether, dioxan, tetrahydrofuran nebo glykol dimethylether, uhlovodíky, jako je například benzen, toluen, xylen, hexan, cyklohexan nebo ropné frakce, halocenuhiovodíky, jako je například díchlormethan, trichlormethan, tetrachlcrmethan, dichlorethylen, trichlorethylen nebo chlorbenzen, a dále ethylester kyseliny octové, triethylamin, pyridin, dimethylsulfoxid, dimethylfcrmamid, triamid kyseliny hexamethylfosforečné, acetcnitríl, aceton nebo nitromethan. Rovněž tak je možné použít směsí uvedených rozpouštědel. ?ro různé kroky je výhodný tetrahydrofuran, methylenchlorid toluen a dioxan.
Jako base jsou pro způsob podle předloženého vynálezu vhodné všeobecné anorganické nebo organické base. K těmto patří výhodně hydroxidy alkalických kovů, jako je například hydroxid sodný hydroxid draselný nebo hydroxid lithný, hydroxidy kovů alkalických zemin, jako je například hydroxid barnatý, uhličitany alkalických kovů, jako je například uhličitan sodný nebo uhličitan draselný, uhličitany kovů alkalických zemin, jako je například uhličitan vápenatý, alkoholáty nebo amidy alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, jako je například ethanolát sodný nebo draselný, methanolát sodný nebo draselný, terč.-butvlát draselný,, nebo lithiumdiisopropylamid (LDA) nebo n-butyllithium, nebo organické aminy (trialkyl/C,-C6/ami.ny) , jako je například triethylamin nebo N,N-diiscpropylamin, nebo heterocyklv, jako je například 1,4-diazabicyklo[2.2.2]oktan (DA3C0) , i,8-diazabicyklo[5.4. O]undec-7-en (DBU) , pyridin, N,N-dimethylaminopyridin (DMA?) , diamincpyridin, methyipiperidín nebo morfolin. Jako base je možno také použít alkalické kovy, jako je například sodík, nebo jejich hydridy, jako je například hydrid sodný. Jako výhodně je možno uvést triethylamin, hydroxid lithný, DBU, N ,Ν-dimethylaminopyridin a n-butyllithium.
Všeobecně se base používají v množství 0,05 mol až 10 mol , výhodně 1 mel až 2 mel, vztaženo na jeden mol sloučeniny obecného vzorce III .
Jednotlivé kroky způsobu podle předloženého vynálezu se provádějí všeobecné při teolctě v rozmezí -73 CJ až SO °C , výhodně tři teplotě -40 cC až teplota místnosti. Případně je zapotřebí pracovat pod atmosférou ochranného plynu.
Způsob podle předloženého vynálezu se všeobecně provádí za normálního tlaku, je však ale také možné pracovat za zvýšeného nebo sníženého tlaku, například v rozmezí 0,05 až 0,5 MPA .
Zavádění ochranné skupiny se provádí všeobecně v jednom z výše uvedených rozpouštědel a za přítomnosti base, výhodně v methylenchloridu s dimethylaminopyridinem.
Blokování se provádí všeobecně při teplotě v rozmezí 0 °C až 60 °C , výhodně při teplotě místnosti a za normálního tlaku.
Eliminace se všeobecně provádí v jednom z výše uváděných rozpouštědel, výhodné v toluenu a za přítomnosti jedné z výše uváděných basí, výhodně DBU .
4.4
Eliminace probíhá všeobecně pří teplotě v rozmezí 30 °C až 130 °C , výhodně 50 °C až 100 °C a za normálního tlaku.
Jako base pro zmýdelnění jsou. vhodné běžné anorganické base. K těmto patří výhodně hydroxidy alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, jako je například hydroxid lithný, hydroxid sodný, hydroxid draselný nebo hydroxid barnatý, uhličitany alkalických kovů, jako je například uhl-ičir^r sodný, uhličitan draselný nebo hvdrogenuhličitan sodný, nebo alkoholáty alkalických kovů, jako je například methanoiát sodný, ethanolát sodný, methanoiát draselný, ethanolát draselný nebo terč.-butanolát draselný. Obzvláště výhodně se používá hydroxid lithný, hydroxid sočný nebo hydroxid draselný.
Jako rozpouštědlo je pro zmýdelnění vhodná voda, nebo organická rozpouštědla obvyklá pro zmýdelňováni. K těmto patří výhodně alkoholy, jako je například methylalkohol, ethylalkohol, propylalkohol, isopropylalkohol nebo butylalkohol, nebo ethery, jako je například tetrahydrofuran nebo dioxan, nebo také dimethylformamid a dimethylsulfoxid. Obzvláště výhodně se používají směsi dioxanu a vody.
Zmýdelňováni se muže také provádět pomocí kyselin, jako je například kyselina trifluoroctová (TFA) , kyselina octová, kyselina chlrovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina methansulfonová, kyselina sírová nebo kyselina chiorístá, výhodně pomocí kyseliny trifluoroctové.
Zmýdelňováni se všeobecné provádí při teplotě v rozmezí 0 °c až 100 °C , výhodně 20 °C až S0
Všeobecně se zmýdelnování provádí za normálního tlaku je však ale také možné pracovat za sníženého nebo zvýšeného tlaku, například v rozmezí 0,05 až 0,5 MPa .
Při provádění zmýdelnování se base používá všeobecné v množství 1 až 3 mol, výhodně 1 až 1,5 mol, vztaženo na jeden mol esteru. Obzvláště výhodně se používají molárn množství reaktantú.
Při prováděni reakce vznikají v prvním stupni karboxy láty sloučenin podle předloženého vynálezu jako meziprodukty, které se mohou isolovat. Kyseliny podle předloženého vynálezu se získají zpracováním karboxylátů s běžnými anorganickými kyselinami. K těmto patří výhodně minerální kyseliny, jako je například kyselina chlorovodíková, kyselí na bromovodíková, kyselina sírová nebo kyselina fosforečná. Jako výhodné se při výrobě karboxylových kyselin ukázalo okyselit basickou reakční směs zmýdelnění ve druhém stupni bez isolace karboxylátů. Potom se mohou kyseliny obvyklými způsoby isolovat.
Amidace a sulfoamidace se provádí všeobecně v jednom z výše uvedených rozpouštědel, výhodné v tetrahydrofuranu nebo dichlormethanu.
Amidace a sulfoamidace může popřípadě probíhat přes aktivovaný stupeň halogenidů kyselin, které se mohou vyrobí z odpovídajících kyselin reakcí s thionylchlorídem, chloridem fosforitým, chloridem fosforečným, bromidem fcsforitým nebo s oxalylchloridem.
Amidace a sulfoamidace může probíhat všeobecné při teplotě v rozmezí -20 °C až 80 °C , výhodné -10 °C až °C a za normálního tlaku.
Jako base jsou zde vedle výše uvedených basí výhodné především triethylamin a/nebo dimethylaminopyridin, DEJ , DA3CQ nebo N,N-dimethylaminopyridin.
Base se používá v množství 0,5 mol až 10 mol, výhodně 1 mol až 5 mol, vztaženo na jeden mol sloučenin obecných vzorců IV a V .
Jako činidlo vázající kyseliny se mohou pro amidaci použít uhličitany alkalických kcvú nebo kovů alkalických zemin, jako je například uhličitan sodný nebo uhličitan draselný, hydroxidy alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, jako je například hydroxid sodný nebo hydroxid draselný nebo organické base, jako je pyridin, triethylamin, N-methylpiperidin nebo bicyklické amidiny, například l,5-diazabicyklo[3.4.0]-nonen-5 (DBN) nebo 1,5-diazabicyklot3.4.0]undecen-5 (DBU) . Výhodný je uhličitan draselný.
Jako dehydratační činidla jsou vhodné karbodiimidy, jako je například.diisopropylkarbodiimid, dicyklohexylkarbo diimid nebo N-(3-dimethylaminopropyl)-N'-ethylkarbodiimid-hydrochlorid , karbonylové sloučeniny, jako je například karbonyIdiimidazol, 1,2-oxazoliové sloučeniny, jako je například 2-ethyl-5-fenyl-l,2-oxazolium-3-sulfonát, dále anhydrid kyseliny propanfosfonové, isobutylchlorformiát, benzotriažalyloxy-tris-í dimethylamino)f osfonium-hexafluorfosfát, difenylesteramid kyseliny fosfonové, nebo chlorid kyseliny methansulfonové, popřípadě za přítomnosti base, jako je například triethylamin, N-ethvlmorfolin, N-methylpiperidin, dicyklohexylkarbodiimid nebo N-hydrcxy1 / sukcinimid (viz. J. C. Sheehan, S. L. Ledis, J. Am. Chem. Soc. 9 5 , 875 /1973/ ; F. E. Freeman a kol., J. Biol. Chem. 225, 507 /1932/ a N. 3. Benoton, K. Kluroda, Int. Pept. Frot. Pes. 13, 403 /1979/, 17, 137 /1931/) . Jako výhodný je možno uvést Ν,Ν-dicyklohexylkarbodiimid, popřípadě za přítomnosti triethylaminu a N-hydroxybenzotriazol.
Činidla vázající kyseliny a dehydratační činidla se všeobecně používají v množství 0,5 až 3 mol , výhodně až 1,5 mol, vztaženo na jeden mol odpovídající karbcxylov kyseliny.
Sloučeniny obecného vzorce 11 jsou nové a mohou se vyrobit tak, že se nechají reagovat sloučeniny obecného vzcrce V
N^CHC (V) z , , Ί 9 ve kterem mají R a R vyse uvedený význam, se sloučeninami obecného vzorce VI
W-H,C CH-CC-R.2 (vD ve kterém mají R3 , L a R22 výše uvedený význam a značí atom halogenu, výhodné bromu, v jednom 2 výše uvedených rozpouštědel a za přítomnosti jedné z uvedených basí, výhodné v dimethylformamidu s hydridem sodným nebo uhličitanem draselným.
Sloučeniny obecného vzorce III jsou o sobě známé nebo se mohou pomocí běžných metod vyrobit.
Sloučeniny obecného vzorce IV jsou nové a mohou se například vyrobit podle výše uvedených postupů.
Imidazoly obecného vzorce V jsou známé, nebo jsou vyrobitelné analogicky jako je známe například Beilstein 25, 162 ; 22 45,
Sloučeniny obecného vzorce VI a mohou se například -vyrobit tak, že sloučeniny obecného vzorce VII
US 4 255 040) ;sou cascecne známe se nejprve alkylují
R ve kterém mají R^ a výše uvedený význam, pomocí sloučenin obecného vzorce VIII
L - Z (VIII), ve kterém má L výše uvedený význam a
Z značí atom halogenu, výhodné bromu, v inertních rozpouštědlech, popřípadě za přítomnosti base, a ve druhém kroku se na methylové skupině provádí pomocí běžných metod bromace, popřípadě za přítomnosti katalysátoru Alkylace se provádí všeobecně v jednom z výše uvedených rozpouštědel, výhodně v dimethylformamidu, při teplotě v rozmezí 0 °C až 70 °C , výhodně 0 °C až 30 °C a za normálního tlaku.
Jako startér (katalyzátor) pro bromaci je vhodný například azobisisobutyronítril nebo dibenzcylperoxid, obzvláště azobisisobutyronitril, přičemž startér se používá v množství 0,01 mol až 0,1 mol , výhodně 0,01 mol až 0,05 mol, vztaženo na jeden mol sloučeniny oběžného vzorce VI .
Sloučeniny obecného vzorce VII jsou o sobě známé nebo se mohou pomocí známých metod vyrobit (viz například J. Chem. Soc., Perkin Trans, 1, /9/, 1706 - 1707 ; J. Chem. Soc., Chem. Commun., /2/, 167 - 168) .
Sloučeniny obecného vzorce VIII jsou o sobě známé (viz například Seilstein 5, 19/5 , 24/5, 29) nebo se mohou pomocí obvyklých metod vyrobit z odpovídájících alkoholů nebo cykloalkenu.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu obecného vzorce I se vyznačují nepředpokládatelným cenným farmakologickým spektrem účinku.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu mají specifický A Il-antagonistický účinek, nebot inhibuji vazbu angiotensinu II na A II-AT^-receptory, na A II-AT?-receptory nebo na A II-AT^-receptory a současně A II-AT2-receptory. Po20 tlačují vasokonstriktorické a sekreci aldosteronu stimulující efekty angiotensinu II. Kromě toho inhíbují proliferaci buněk hladkých svalu.
Uvedené sloučeniny se tedy mohou použít pro ošetření arterielní hypertonie a atherosklerosy. Kromě toho se mohou použít pro ošetření koronárních onemocnění srdce, srdeční insufficience, poruch napětí mozku, ischemických onemocnění λίγ» Ví · ηοιτ* ' ·£ o •κ’-τ* i b λ **·*- **. 1λ -r-<i r v·. , £ λ < r λ . ΐ— i- J V — f Ml VJb* v ^*1 J. / — CAW A * _ U.i;'L^·^ _l. V _ „ i a nadledvinek, bronchospasticky a vaskulárné způsobených onemocnění dýchacích cest, retence sodíku a otoků.
Zkoušky blokády kontrakcí, způsobených agcnisty
Králíci obojího pohlaví byli usmrceni ranou do vazu a vykrváceni nebo případně usmrceni po narkose Nembutalem (cca 60 - 80 mg/kg i.v.) otevřením thoraxu. Aorta thoraxu byla vyjmuta a zbavena přilnutých vazebních tkáni, rozřezána na prstencové segmenty o šířce 1,5 mm a jednotlibě byly zpracovávány za počátečního zatížení asi 3,5 g v 10 ml orgánové lázni s živným roztokem Krebs-Henseleit, syceným oxidem uhličitým a temperovaným na 37 °C , o následujícím složení :
| 119 mmol/1 | NaCl |
| 2,5 mmol/1 | CaCl2 x 2 H20 |
| 1,2 mmol/1 | kh2po4 |
| 10 mmol/1 | glukosa |
| 4,8 mmol/1 | KC1 |
| Ί / TriTnQ 1 / Ί | ί tj |
| 25 mmol/1 | NaHC03 . |
Kontrakce byly evidovány isometricky na Satham UC2-2ellen přes můstkový zesilovač (ifd Můlheim, popřípadě
DSM Aalen) a digitalisovány a vyhodnocovány pomocí přístroje A/D-Wandler (System 570, Keithley, Munchen) . Provádění vyhodnocení křivek účinku agostinu (DWK) probíhá hodinově. Pro každou DWK byly do lázně aplikovány 3 , eventuelně 4 jednotlivé koncentrace ve čtyřminutových intervalech. Po konci DWK a po následujících vymývacích cyklech (šestnáctkrát vždy 5 s/min výše uváděným živnými roztokem) se konči 2S-minutová klidová, popřípadě inkubačni fáze, během které zpravidla dosahují kontrakce opět výchozích hodnot.
Ty hodnoty, které v normálním případě patřily 3. DWK, byly použity jako srovnávací hodnoty pro hodnocení substanci, testovaných v dalším průběhu, která byly u následujících DWK aplikovány do lázní ve stoupajících dávkách od začátku inkubace. Každý prstenec aorty byl přitom stimulován po celý den vždy stejným agonistem.
Agonisty a jejich standardní koncentrace (aplikační objem pro jednotlivou dávku = 100 μΐ)
| KC1 | 22,7 | ; 32,7 | ; 4 2,7 ; 5 2,7 | mmol/1 |
| 1-noradrenalin | 3x10' | 9; 3x10 | 8; 3x10z; 3xl0-6; | g/ml |
| serotcnin | 108; | IQ-7; | ΙΟ“6; 10“5 | g/ml |
| B-HT 920 | 10’7; | 10'5 ; | 105 | g/ml |
| methoxamin | 10'7; | 10'6; | io5 | g/ml |
| angiotensin II | 3x10' | 9; 10~8 | ; 3xl0-3; 10~7 | g/ml . |
Pro výpočet IC5Q (koncentrace při které zkoumaná látka způsobuje 50% inhibici) se bere za základ efekt vždy na třetí = submaximálni koncentraci agonista.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu inhíbuji v závislosti na dávce kontrakce isolované králičí aorty, induko v?né angi otensinea II . Tyto kontrakce, indukované depolarisací draslíkem nebo jinými agonisty, nebyly inhibovány vůbec nebo pouze slabé ve vysokých koncentracích.
Tabulka A
Inhibice kontrakcí cév in vitro na isolovaných prstencích aort králíků
IC5C [g/mlj u kontrakcí, indukovaných angictensinem II př. č. IC50 [g/mlj
| 4 | 6,3 x 10-3 |
| 7 | 5,1 x IQ“8 |
| 12 | 4,6 X 10“8 |
Měření krevního tlaku u krys infundovaných angiotensinem II
Samci krys Wistar (Moellegaard, Kopenhagen, Dánsko) o tělesné hmotnosti 300 - 350 g , byli anestesiováni thiopentalem (100 mg/kg i.p.). Po tracheotomii byl do fvn *“ O4·*· t·» A Ά = w, < * 1 Λ Un V τ-τ Cl i-\ femorální vény jeden katetr pro infusi angiotensinu II a je den katetr na aplikaci substancí. Po dávce ganglioblokátor pentolinia (5 mg/kg i.v.) byla odstartovaná infuse angiotensinu II (0,3 ug/kg/min) . Jakmile hodnoty krevního tlaku dosáhly stabilní hladiny, byla aplikována testovaná látka buď mtravenosné nebo orálně jako suspense, popřípad roztok v 0,5% tylose.
Stanovení antíhypertensivniho účinku na neuspaných hyperte. sivních krysách
Orální antihypertensivní působení sloučenin podle předloženého vynálezu bylo zkoušeno na neuspaných krysách, u kterých byla chirurgicky vyvolaná jednostraná stenosa ledvinové arterie. K tomu byla zúžena pravá ledvinová arterie stříbrnou tlačkcu o světlosti 0,1* mm. ?ři této formě hypertonie je plasmová reninová aktivita zvýšena v prvních šesti týdnech po zásahu.
Arteriální krevní tlak těchto zvířat byl měřen v definovaných časových intervalech nekrvavou cestou manžetou na ocasní žíle . Zkoušené látky byly aplikovány v různých dávkách pomocí jícnové sondy intragastrálně (orálně) rozptýlené do suspense tylosy. Sloučeniny podle předloženého vynálezu snižují arteriální krevní tlak hvpertensnich krys v klinicky relevantním dávkování.
Kromě toho sloučeniny podle předloženého vynálezu inhibují v závislosti na dávce specifickou vazbu radioaktivního angiotensinu II .
Interakce sloučenin podle vynálezu s receptorem angiotensinu II na membránových frakcích kury nadledvinek (skot)
Kůra nadledvinek sketu, která vyla čerstvé vyjmuta a opatrně zbavena dřeně, byla dále rozmělněna v roztoku glukosy (0,32 M) za pomoci Ultra-Turraxu (Janke £ Kuňko1 Staufen i.3.) na hrubý membránový homogenát a ve dvou centrifugačních stupních parciálně vyčištěna na membránové r· a > ·2 o r
Pokusy na vazbu receptorú byly prováděny na částečně vyčištěných membránových frakcích kůry hovězích nadledvinek s radioaktivním angiotensinem II v testovacích komůrkách o obsahu 0,25 ml tak, že jednotlivě obsahovaly parciálně vyčištěné membrány (50 - SO ug) , 3H-angictensin II (3 - 5 nM) a testovací pufrový roztok (50 mM Tris, pH 7,2 , mM MgCl2 0,25 % BSA) zkoušené substance. Po inkubační době 60 minut při teplotě místnosti byla nenavázaná radioaktivita vzorků separována pomocí navlhčeného skleněného filtru (Whatman GF/C) a navázaná radioaktivita byla změřena po promytí bílkoviny ledovým pufrem (50 mM Tris/HC pH 7,4, 5% PEG 6000) spektrofotometricky ve scintilačním kokteilu. Analysa hrubých dat se prováděla pomocí počítačového programu na hodnoty K^ , popřípadě IC5Q (Ki : hod noty IC50 , korigované pro použitou radioaktivitu ; IC50 : koncentrace, při které zkoušená substance vykazuje 50% inhibici specifické vazby radioligandů) .
K-, — /50 nM Ki =
Př. 6 Př. 3
0 nM
Interakce sloučenin podle vynálezu s typem 2 angiotensin II-receptorů (AT2) na membránových frakcích hovězího malého mozku
Pro test se použije AT2~receptor Drug Discovery System firmy NEN-DuPont (katalog č. NED-OO1) . Vedení testu probíhá v souladu s dodávaným pokusným protokolem. Vazba receptoru se provádí v testovaných objemech 235 μΐ, , i ) c; , , které jednotlivé obsahuji J-angiotensin II (asi 0,1 nM; , testovací pufr (P3S, NaCl, EDTA, PMSr, DTT, DMSO) , jakož i zkoumanou substanci. Po inkubaci po dobu 60 minut při teplete 37 °C se nenavázaná radioaktivita vzorků separuje pomocí navlhčeného filtruz ze skleněných vláken (Whatman GE/C) a navázaná radioaktivit; se měří spaktrefotcmetricky po promytí proteinu ledovým roztokem pufru (0,9¾ NaCl) ve scintilačním kokteilu. Analysa surových dat se provádí pomocí počítačového programu na hodnoty , popřípadě
IC50 <Ki : hodn°ty IC5Q , korigované pro použitou radioaktivitu ; IC50 : koncentrace, při které zkoušená substance vykazuje 50% inhibici specifické vazby radioligandů) .
Př. 4 (nM) = 827
Zkoumání inhibice proliferace buněk hladkých svalů sloučeninami podle vynálezu
Pro zjištění antiproliferačního působení sloučenin byly použity buňky hladkých svalů, získaných z aort krys a prasat technikou Media-Explantat (R. Ross, J. Cell. 3iol.
50, 172, 1971) . Buňky byly nasáty do vhodných kultivačních misek, zpravidla do misek s 96 otvory a kultivovány po dobu 2-3 dnů v mediu s přírůstkem séra, 2 mM L-glutaminu a 15 mM HEPES a pH 7,4 v 5% CO2 při teplotě 27 °C . Potom byly buňky pomocí sérového výtažku 2 až 3 ánv synchronisovány a potom pomocí séra nebo jiných faktorů povzbuzeny k růstu. Zároveň se přidávají testované sloučeniny. Po 16 až 20 hodinách se přidá 1 uCi 3H-thymidinu a po dalších 4 hodinách se zjišťuje zabudování těchto látek do TCA-precipitovatelných DNA buněk.
Pro stanovení hodnoty 1C-Q účinné látky, která při sekvenční zpúsoou^e polomaximální inhihioi volané 10% FSC .
se vypočte konce: zředění účinné inhibice
Nové účinné látky se mohou pomocí známých metod převést na obvyklé přípravky, jako jsou například tablety, dražé, pilulky, granuláty, aerosoly, sirupy, emulse, suspense a roztoky, za použití inertních, netoxických a farmaceuticky vhodných nosičů nebo rozpouštědel. Terapeuticky účinné sloučeniny zde mají být přítomné v koncentraci asi 0,5 až 90 % hmotnostních celkové směsi, tedy v množství, které je dostatečné k tomu, aby se dosáhlo uváděného dávkovacího rozmezí.
Přípravky se například vyrobí rozmícháním účinné látky s rozpouštědly a/nebo nosnými látkami, popřípadě za použití emulgačních činidel a/nebodispergačnich činidel, přičemž například v případě použití vody jako zřeďovacího činidla se mohou popřípadě použít organická rozpouštědla jako pomocná rozpouštědla.
Aplikace se provádí obvyklými způsoby, výhodně orálně nebo parenterálně, obzvláště perlinguálně nebo intravenosné
Pro případ parenterální aplikace se mohou použit roztoky účinné látky za využití vhodných kapalných nosných materiálů.
Všeobecně se ukázalo jako výhodné podávat při intrave nosní aplikaci pro docílení účinných výsledků množství asi 0,001 až 1 mg/kg , výhodné asi 0,01 až 0,5 mg/kg těles né hmotnosti. Při orální aplikaci činí dávkování asi 3,01 až 20 mg/kg, výhodné 0,1 až 10 mg/kg tělesné hmotnosti.
Přesto může být případně potřebné od výše uváděných množství upustit, a sice v závislosti na tělesné hmotnosti popřípadě na typu aplikace, ale také na individuální snášenlivosti vůči medikamentu, popřípadě na druhu a typu přípravku a na okamžiku, popřípadě intervalu, při kterém aplikace probíhá. Tak může být v jednotlivých případech postačující, když se bude vycházet z menších množství, než jsou výše uvedené minimální dávky, zatímco v jiných případech se budou muset uvedené horní hranice překročit. V případě aplikace většího množství je možno doporučit tuto dávku rozdělit na větší počet jednotlivých dávek během dne.
Příklady provedení vvnálezu
Výchozí sloučeniny
Příklad I
Terč.-butylester kyseliny 2-[4-í2-n-butyl-4-chlor-5-(l-/3-cyklchexvl-i -hydroxy-2-nethcxykarboivy1/propyi) -IH-imidazol-l-yl-methyl} fenyl ]-2-cyklcpentyl-octové
K roztoku 4,4 g (44 mmol) diisopropylaminu v 50 ml tetrahydrofuranu se pod argonovou atmosférou za míchání příkape při teplotě -78 °C 25,9 ml 1,6 N roztoku (41,4 mmol) n-butyllithia v n-hexanu. Po ohřátí na teplotu 0 °C se za 5 minut znovu ochladí na teplotu -78 °C a přikape se roztok 6,4 g (37,7 mmol) methylesteru kyseliny 3-cyklohexylprcpionové ve 25 ml tetrahydrofuranu tak, aby teplota nevystoupila přes -60 °C . Reakční směs se nechá míchat ještě po dobu 70 minut při teplotě -73 °C a potom se přikape roztoK 11,5 g (25,1 mmol) terč.-butylesteru kyseliny 2-(4-(2-n-bumy1-4-chlor-5-formyl-imidazol-l-yl-methyl)-2-cvklopentyl-octové ve 25 ml tetrahydrofuranu opět tak, aby teplota reakční směsi nepřestoupila -50 °C . Po 45 minutách při teplotě -78 °C se nechá roztát a smísí se se 20 ml vodného roztoku chloridu amonného. Po trojnásobné extrakci ethylesterem kyseliny octové se spojené organické fáze vysuší pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují, zahustí a chromatografují na silikagelu 60 za použití směs petroletheru 40-60 a ethylesteu kyseliny octové =6:1. Výtěžek : 11,2 g (74 % teorie) ;
Pf = 0,72/0,83 (petrolether 40-60/ethylacetát =1:1).
Příklad II
Terč.-butylester kyseliny 2-i4-{2-n-butyl-4-chlcr-5“(I-/l·-acetoxy-3-cyklohexy1-2-methcxykarbonyl/propyl)-IH-imidazol-I-yl-methyl}fenyl]-2-cyklopentyl-octové
Roztok 11,0 g (17,5 mmol) sloučeniny z příkladu se ve 300 ml dichlormethanu smísí s 0,9 g (7,2 mmol)
N,N-dimethylaminopyridinu a 1,3 g (13,3 mmol) acetanhydridu a reakční smés se míchá po dobu 3 hodin při teplotě místnosti. Po přídavku diethyletheru se organická fáze vvtřepe vodou, vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodným roztokem chloridu sodného a znovu vodou, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltruje se a zahustí.
Výtěžek : 11,3 g (97 % teorie) ;
Rf = 0,84 (petrolether 40-60/ethylacetát =
Výrobní příklady
Příklad 1 a příklad 2
Terč.-butylester kyseliny (E}-2-[4-{2-n-but - (1 - / 3 - cyklohexy i -2-methcxykarbony i /prop-1 zol-l-yl-methyl) fenyl j-2-cyklopentyl-octové íkiad 1)
Terč.-butvlester kyseliny (Z)-2-[4-(2-n-butvl-4-chlor-5- (l-/2-cyklohexyl-2-methoxykarbcnyl/prop-l-en-yl)-IH-imid zol-l-yl-roethyl}fenyl]-2-cyklopentyl-octové (příklad 2)
11,2 g (16,7 mmol) sloučeniny z příkladu II se rozpustí ve 130 ml toluenu, při teplotě místnosti se samís se 6,4 g (41,9 mmol) 1,3-diazabicyklc( 5,4,0jundec-7-enu a po dobu 18 hodin se míchá při teplotě 30 °C . ?o nevěr, přídavku stejného množství base a dalším desetihodinovém mí cháni při teplotě 80 °C se reakční směs ochladí, zředí se toluenem a vytřepe se vodným roztokem chloridu sodného. Or ganická fáze se oddělí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltruje, zahustí a chromatografuje na silikage lu 60 za použití směsi petroletheru 40-60 a ethylesteu kyseliny octové 4:1.
Příklad 1 : výtěžek : 4,5 g (44 % teorie) ;
Příklad 1 : R^ = 0,35 (petrolether 40-60/ethvlacetát = =4 : 1) ;
Příklad 2 : výtěžek : 1,2 g (11 % teorie) ;
Příklad 2 : R^ = 0,21 (petrolether 40-60/ethvlacetát = =4:1).
Příklad
Kyselina (E)-2-[4-{2-n-butyl-4-chlor-5-(1-/2-cyklchexyl-2-me thoxy karbony 1/prop-l-en-yi 'j -IK-imičazol-i-yl-methylJřenyl]-2-cyklopentyl-ocrcvá
i
V*
Roztok 4,4 g (7,2 mmol) sloučeniny z příkladu 1 ve 20 ml dichlormethanu se při teplotě místnosti míchá po dobu 4 hodin se 20 ml kyseliny trifluoroctové, Potom se zalkalisuje pomocí vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, smísí se s diethyletherem, pomocí vodné 1 N kyseliny chlorovodíkové se okyselí na pH 2 , vytřepe se a oddělí. Po dvojnásobné extrakci vodné fáze ethylesterem kyseliny octové se spojené organické extrakty vysuší pomoci bezvodého síranu sodného, přefiltrují a zahusti.
Výtěžek : 3,9 g (98 % teorie) ;
R^ = 0,49 (dichlormethan/methanol/led. kys. octová = =9:1: 0,1) .
Příklad 4
Kyselina (£)-2-(4-(2-n-butyl*4-chlor-5-(1-/2-karbcxy-3-cyklohexy 1/prop-l-en-yl )-IH-imidazol-l-y1-methyl)fenyl }-2-cyklopentyl-octová
Roztok 300 mg (0,5 mmol) sloučeniny z příkladu 3 ve 20 ml směsi dioxanu a vody se při teplotě místnosti smísí s roztokem 50 mg (1,2 mmol) hydroxidu lithného v 6 ml vody a míchá se po dobu 18 hodin při teplotě místnosti. Potom se reakční směs zahustí, zředí se vodou a extrahuje se diethyletherem. Vodná fáze se okyselí 1 N kyselinou chlorovodíkovou, třikrát se extrahuje ethylesterem kyseliny octové a spojené organické fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a zahustí.
Výtěžek : 274 mg (99 % teorie) ;
Rf = 0,28 (dichlormerhan/methanol/led. kys. octová = =9:1: 0,1) .
Příklad y-f sny iglycir.olamid kyseliny (5)-2-f 4-{ 2-n-butyl-4-chlcr-5- ( 3-cyklchexyl-2-methcxykarbonvl-prop-l-en-yl) -IH-imidazol-l-yl-methyl}fenylj-2-cyklopentyl-octové
X \
z
Roztok 1,2 g (2,2 mmol) sloučeniny z příkladu 3 ve 40 ml dichlormethanu se pod argonovou atmosférou smísí při teplotě místnosti s 0,51 g (3,3 mmol) 1-hydroxy-lH-benzotriazolu, ochladí se na teplotu 0 °C a po přídavku 0,44 g (4,4 mmol) triethylaminu a 0,68 g (3,3 mmol) N,N’-dicyklohexylkarbodiimidu se reakční směs míchá po dobu 30 minut. Potom se nechá přikapat roztok 0,36 g (2,6 mmol)
L-fenylglycinolu ve 20 ml dichlormethanu. Po jednohodmovém míchání se reakční směs pomalu 2ahřeje na teplotu místnosti a míchá se ještě přes noc. Pro zpracování se smísí s vodou a třikrát se extrahuje dichlormethanem. Spojené organické fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltruji a cnromatografují na silikagelu 60 za použití směsi toluenu a ethylesteru kyseliny octové (1 : 1) .
Výtěžek : 1,13 g (76 % teorie) ;
= 0,50/0,55 (dichlormethan/methancl 9:1).
Příklad 6
Amid kyseliny (E)-N-4-toluensulfonyl-2-(4-{2-n-butyl-4-chlor-5-(3-cyklohexyl-2-methoxykarbonyl-prop-l-en-yl) -IH-imidazol-l-y1-methyl} fenyl ]-2-cyklopentyi-octové
Roztok 1,2 g (2,2 mmol) sloučeniny z příkladu 3 ve 40 ml· tetrahydrofuranu se pod argonovou atmosférou smísí při teplotě -30 °C s 0,44 g (4,4 mmol) triethylaminu a 0,28 g (2,4 mmol) chloridu kyseliny methansulfonové a reakční směs se míchá po dobu 2 hodin . Potom se nechá přikapat roztok 0,45 g (2,6 mmol) p-toluensulfonamidu a 0,29 g (2,2 mmol) N,N-dimethylaminopyridinu ve 20 ml tetrahydrofuranu, reakční směs se míchá ještě po dobu jedné hodiny, nechá se pomalu ohřát na teplotu místnosti a dále se míchá přes noc. Pro zpracování se smísí s 10 ml 1 N kyseliny octové a třikrát se extrahuje ethylesterem kyseliny octové. Spojené organické fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují, zahustí a chromatografují se na silikagelu 60 za použití směsi toluenu a ethylesteru kyseliny octové (1:3).
Výtěžek : 0,82 g (55 % teorie) ;
R^ = 0,83 (ethylacetát/oetrolether 40-60 =7:3) .
w
Příklady uvedené v následujících tabulkách 1 a vyrobí analogicky jako je popsáno v předcházejících příkladech.
Směsi rozpouštědel
A = ethylacetát : petrolether 40-50 7 : 3 = dicnlcmethan ; methanol 7 : 1
C = dichlortethan ; methanol : led. k. octová 9 : 1
D = ethylacetát : petrolether 40-50 1 : 1
Ξ — toluen : ettvuacetat 1 : 3 se
OH OH nic 4 0,33 lí { pok račování)
CM
CO Π
2=· o
-OCH, I ... <lia 5 0,71/0,70 Λ
CM *M n *5 ν'
( pok j ačován í
IfO
N
U \
( pokr ačován ί )
CM >0 r7 i
Claims (8)
- zaCMΣ_ ,1 ;rccencvl-;'''x/ýX ve kterém η 1 značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkenylovou skupinu se vždy až 3 uhlíkovými atomy, nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 3 uhlíkovými atomy, srn, atom halogenu nebo perflucralky: 5 uhlíkovými atomy,
R4 značí vodíkový ; lovou skupinu s n značí číslo 0 R3 značí cykloalky. atomy / ·* Λ znač; h vdroxvsk’ κονγηι .nu, přímou něco rozvětvenou alxcxysxupinu s až 6 uhlíkovými atomy, nebo skuoinu vzorce-CO-NR'R3 ^mz7 3R a R jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 5 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinu, značí vodíkový atom, atom halogenu, nitroskupinu, hydroxyskupinu, trifluormethylovou skupinu, triflucrmethoxyskupinu, přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinu se vždy až 6 uhlíkovými atomy, kyanoskupinu nebo karboxylovou skupinu, až 7 uhlíkovými alkylovou skupinu popřípadě substituovaná fenylovou skupinou, aR5 značí hydroxyskupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkoxylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, značí cykloalkylovou skupinu se atomy nebo přímou nebo rozvětvenou s až S uhlíkovými atomy, která je nebo zbytek vzorce -NR9SO2^10 nebo přičemžR značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy,R*° značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinu, která je popřípadě substituovaná přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 6 uhlíkovými atomy a i i značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy nebo ochrannou skupinu hydroxyskupinv, a jejich soli. - 2. Deriváty propenclyl-imidazolu podie nároku 1 vzorce 1 obecného v e λ) rem značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo aiken lovou skupinu se vždy až 6 uhlíkovými atomy, nebo cyklopropylovou skupinu, cvklobutylovou skupí vR4 cyjc—c.“icu'y_uvcu sK'd«ir.'dr značí vodíkový atom, atom fluoru, chloru nebo bromo, nebo perflucralkyiovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, značí cyklopropylovou skupinu, oyklcbutylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, nebo cvkloheptylevou skupinu, značí číslo 0 , l nebo 2 , značí hydroxyskupinu, přímou nebo rozvětvenou alkcxyskupinu s až 4 uhlíkovými atomy, nebo skuoinu vzorce -CO-NR7R8
- 3' a 3° jsou stejné nebe různé a značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou 4 uhlíkovými atomy nebo fenvlovou vodíkový atom, skupinu s až skupinu,3 3 značí vodíkový atom, atom chloru, fluoru nebo bromu, trifluormethylovou skupinu, karboxylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinu se vždy až 4 uhlíkovými atomy,L značí cyklopropylovou skupinu, cvklobutylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylcvou skupinu, nebo cykloheptylovou skupinu, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, nebo benzylovou skupinu aRS značí hydroxyskupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkoxylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy,Q 1 D CeHc nebo zbytek vzcrce -NR-SCuR nebo i přičemžQ . - .RJ značí vcaixový atom nebo methylovou sxupinu neoc, ethylovou skupinu,R~° značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinu, která je popřípadě substituované přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atomy aR11 značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, acetylovou skupinu nebo benzylovou skupinu, a jejich soli.3, Deriváty propenolyl-imídazolu podle nároku 1 obecného vzorce I ve kterémR1 značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkenylovou skupinu se vždy až 4 uhlíkovými atomy, nebo cyklopropylovou skupinu, cyklopentylovou nebo cyklohexylovou skupinu nebo cykloheptylovou skupinu,R2 značí vodíkový atom, atom fluoru nebo chloru nebe perfluoralkylovou skupinu s až 2 uhlíkovými atomy,R3 značí cyklopentylovou skupinu nebo cyklohexylovou skupinu, n značí číslo 0 nebo 1 ,ΛR* značí hydroxyskupinu, methoxyskupinu, ethoxyskupinu nebo terč.-butoxyskupinu,R' značí vodíkový atom, atom chloru, fluoru nebo bromu, trifluormethylovou skupinu, triflucrmethcxyskupinu nebo nebo methylovou skuuxnu,L značí cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, nebo cykloheptvlovou skupinu, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, nebo benzylovou skupinu aR° značí hydroxyskupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkoxylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, nebo zbytek vzorce -NR9SO2R'L0 nebo přičemž ~_nr90R„R značí vodíkový atom nebo methylovou skupinu,R-3 značí methylovou skupinu nebo p-tolylovou skupinu aR11 značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 3 uhlíkovými atomy nebo benzylovou skupinu, a jejich soli.
- 4. Deriváty propenolyl-imidazolu podle nároku 1 obecného vzorce I ve kterém je zbytek -CH(L)-CO-R6 v para poloze k imidazolylmethylové skupině.
- 5. Deriváty propenolyl-imidazolu podle nároku i obecného vzorce I pro terapeutické použití.
- 6. Způsob výroby derivátů propenoyl-imidazoluípodle nároku 1 , vyznačující se tím, že se převede aldehyd obecného vzorce IIB (Π) ve kterém máji R1 , R2 , R5 a L výše uvedený význam aR12 značí alkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, reakcí se sloučeninou obecného vzorce IIIR3-(CH2)n-CH2-CO-R13 (III} , ve kterém maj i R3 a n výše uvedený význam a1 5 4R ma vvznam uvedený výše pro substituent SV , ale neznačí hydroxyskupinu, v inertním rozpouštědle a za přítomnosti base na hydroxysloučeninu obecného vzorce IVAu ve xterěm mají x1 , R' . , R , .-v~ . , výše uvedený význam,DotCB se CiOKuje VGiZifi zyzzcXvU z va zur.Kce zavane skupiny a v posledním kroku se provádí eliminace rozpouštědle za přítomnosti oase a popřípadě dél isomeru, a v případě kyseliny, kdy R-* = OH se ester zmýdelni, a v případě amidů nebo sulfonamidů následuje po případné aktivaci karboxylové kyseliny (R*2 = OH) amidace nebo suifoamidace běžnými metodami, a v případě, že substituent R‘ neznačí vodíkový atom, se NH-funkce alkyluje,TO a popřípadě se zavedou substituenty R a R pomoci obvyx lých metod, například oxidací, redukcí, alkylací nebo hydnolvsou, nebo se převedou na jme skupiny, a popřípadě se rozdělují stereoisomery a v případě výroby solí se nechá reagovat s odpovídajícími basemi nebe kyselinami.
- 7. Léčivo obsahující alespoň jeden derivát propenoyl-imidazolu obecného vzorce Ϊ podle nároku I .S. Léčivo podle nároku 7 pro cserření arterielní hvpertonie a atherosklercsy.
- 9. Použití derivátů propenoyl-imidazolu obecného vzor-
ce I podle nároku 1 pro výrobu léčiv. 10 . Pouzí .ti deri Z zt «, ύ proper.oyl- ‘ Ž l·?. L i či Z 2 - C C — C ~ έ ϊί C V Z C * ce I podle nároku pro výrobu léčiv pro ošetření arterieiní hypertonie a atherosklercsv.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4212796A DE4212796A1 (de) | 1992-04-16 | 1992-04-16 | Propenoyl-imidazolderivate |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ51693A3 true CZ51693A3 (en) | 1993-12-15 |
Family
ID=6456988
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ93516A CZ51693A3 (en) | 1992-04-16 | 1993-03-26 | Propenoyl-imidazole derivatives |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5376671A (cs) |
| EP (1) | EP0565986A2 (cs) |
| JP (1) | JPH0649034A (cs) |
| KR (1) | KR930021621A (cs) |
| CN (1) | CN1082030A (cs) |
| AU (1) | AU3697893A (cs) |
| CA (1) | CA2093947A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ51693A3 (cs) |
| DE (1) | DE4212796A1 (cs) |
| FI (1) | FI931665A7 (cs) |
| HU (1) | HUT64311A (cs) |
| IL (1) | IL105370A0 (cs) |
| NO (1) | NO931241L (cs) |
| NZ (1) | NZ247394A (cs) |
| SK (1) | SK34993A3 (cs) |
| TW (1) | TW249229B (cs) |
| ZA (1) | ZA932639B (cs) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5499358A (en) * | 1993-12-10 | 1996-03-12 | Novell, Inc. | Method for storing a database in extended attributes of a file system |
| DE19529293A1 (de) * | 1995-08-09 | 1997-02-13 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von racemischen Amino-Derivaten |
| DE19546918A1 (de) * | 1995-12-15 | 1997-06-19 | Bayer Ag | Bicyclische Heterocyclen |
| DE19546919A1 (de) | 1995-12-15 | 1997-06-19 | Bayer Ag | N-Heterocyclisch substituierte Phenylessigsäure-Derivate |
| DE19619950A1 (de) | 1996-04-17 | 1997-10-23 | Bayer Ag | Heterocyclisch-substituierte Phenylglycinolamide |
| EP0802192A1 (de) * | 1996-04-17 | 1997-10-22 | Bayer Ag | Heterocyclisch-substituierte Phenylglycinolamide mit antiatherosklerotischer Wirkung und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| US6034251A (en) * | 1997-11-07 | 2000-03-07 | Schering Corporation | Phenyl-alkyl-imidazoles |
| KR101600951B1 (ko) | 2009-05-18 | 2016-03-08 | 삼성전자주식회사 | 고체 상태 드라이브 장치 |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5671074A (en) * | 1979-11-12 | 1981-06-13 | Takeda Chem Ind Ltd | 1,2-disubstituted-4-halogenoimidazole-5-acetic acid derivative |
| DE3800785A1 (de) * | 1988-01-09 | 1989-07-20 | Hoechst Ag | Substituierte 7-(pyridazin-5-yl)-3,5-dihydroxyheptan(en)- saeuren, ihre entsprechenden (delta)-lactone bzw. derivate, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als arzneimittel, pharmazeutische praeparate und zwischenprodukte |
| IE64514B1 (en) * | 1989-05-23 | 1995-08-09 | Zeneca Ltd | Azaindenes |
| GB8911854D0 (en) * | 1989-05-23 | 1989-07-12 | Ici Plc | Heterocyclic compounds |
| EP0955294B1 (en) * | 1989-06-14 | 2003-09-24 | Smithkline Beecham Corporation | Imidazolyl-alkenoic acid |
| EP0403158A3 (en) * | 1989-06-14 | 1991-12-18 | Smithkline Beecham Corporation | Imidazolyl-alkenoic acids |
| SG50669A1 (en) * | 1989-06-30 | 1998-07-20 | Du Pont | Fused-ring aryl subtituted imidazoles |
| US5164407A (en) * | 1989-07-03 | 1992-11-17 | Merck & Co., Inc. | Substituted imidazo-fused 5-membered ring heterocycles and their use as angiotensin ii antagonsists |
| CA2027937A1 (en) * | 1989-10-25 | 1991-04-26 | Richard M. Keenan | Substituted 5-¬ (tetrazolyl)alkenyl|imidazoles |
| US5191086A (en) * | 1991-03-19 | 1993-03-02 | E.R. Squibb & Sons, Inc. | Imidazole and benzimidazole derivatives |
| DE4200954A1 (de) * | 1991-04-26 | 1992-10-29 | Bayer Ag | Heterocyclisch substituierte phenylessigsaeurederivate |
| DE4208051A1 (de) * | 1992-03-13 | 1993-09-16 | Bayer Ag | Substituierte phenylessigsaeureamide |
| DE4208052A1 (de) * | 1992-03-13 | 1993-09-16 | Bayer Ag | Imidazolyl substituierte phenylessigsaeureamide |
-
1992
- 1992-04-16 DE DE4212796A patent/DE4212796A1/de not_active Withdrawn
-
1993
- 1993-03-19 TW TW082102011A patent/TW249229B/zh active
- 1993-03-26 CZ CZ93516A patent/CZ51693A3/cs unknown
- 1993-03-31 NO NO93931241A patent/NO931241L/no unknown
- 1993-04-05 EP EP93105613A patent/EP0565986A2/de not_active Withdrawn
- 1993-04-06 US US08/043,779 patent/US5376671A/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-04-09 JP JP5105908A patent/JPH0649034A/ja active Pending
- 1993-04-13 CA CA002093947A patent/CA2093947A1/en not_active Abandoned
- 1993-04-14 FI FI931665A patent/FI931665A7/fi unknown
- 1993-04-14 IL IL105370A patent/IL105370A0/xx unknown
- 1993-04-14 NZ NZ247394A patent/NZ247394A/en unknown
- 1993-04-15 ZA ZA932639A patent/ZA932639B/xx unknown
- 1993-04-15 KR KR1019930006278A patent/KR930021621A/ko not_active Withdrawn
- 1993-04-15 CN CN93104227A patent/CN1082030A/zh active Pending
- 1993-04-15 SK SK349-93A patent/SK34993A3/sk unknown
- 1993-04-16 AU AU36978/93A patent/AU3697893A/en not_active Abandoned
- 1993-04-16 HU HU9301112A patent/HUT64311A/hu unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO931241D0 (no) | 1993-03-31 |
| EP0565986A3 (cs) | 1994-02-02 |
| CN1082030A (zh) | 1994-02-16 |
| KR930021621A (ko) | 1993-11-22 |
| CA2093947A1 (en) | 1993-10-17 |
| EP0565986A2 (de) | 1993-10-20 |
| SK34993A3 (en) | 1994-02-02 |
| ZA932639B (en) | 1993-10-22 |
| FI931665A0 (fi) | 1993-04-14 |
| NZ247394A (en) | 1995-03-28 |
| TW249229B (cs) | 1995-06-11 |
| HU9301112D0 (en) | 1993-07-28 |
| IL105370A0 (en) | 1993-08-18 |
| JPH0649034A (ja) | 1994-02-22 |
| HUT64311A (en) | 1993-12-28 |
| AU3697893A (en) | 1993-10-21 |
| US5376671A (en) | 1994-12-27 |
| DE4212796A1 (de) | 1993-10-21 |
| NO931241L (no) | 1993-10-18 |
| FI931665A7 (fi) | 1993-10-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ15793A3 (en) | Sulfonylbenzyl-substituted pyridones | |
| SK279433B6 (sk) | Substituované bifenylpyridóny, spôsob ich výroby, | |
| CZ289096B6 (cs) | Heterocyklicky substituované deriváty kyseliny fenyl-cyklohexankarboxylové, způsob jejich výroby, jejich pouľití a farmaceutický prostředek tyto látky obsahující | |
| CZ117294A3 (en) | Substituted monopyridylmethylpyridones and bipyridylmethylpyridones, process of their preparation, their use and pharmaceutical preparations in which they are comprised | |
| CZ29793A3 (en) | Phenylacetic acid substituted amides | |
| CZ72393A3 (en) | Sulfonylbenzyl-substituted benzopyridones and pyridopyridones | |
| CZ297692A3 (en) | Substituted derivatives of imidazolyl-propenoic acid | |
| CZ297792A3 (en) | Cyclically substituted derivatives of imidazolyl-propenoic acid | |
| US5527809A (en) | Substituted imidazo[4,5-b]pyridines and benzimidazoles | |
| CZ29693A3 (en) | Imidazolyl-substituted amides of phenylacetic acid | |
| CZ51693A3 (en) | Propenoyl-imidazole derivatives | |
| CZ298892A3 (en) | Derivatives of imidazolyl-propenoic acid | |
| CZ62494A3 (en) | Hetero-tricyclically substituted derivatives of phenyl-cyclohexanecarboxylic acid, process of their preparation, medicaments in which they are comprised, process for preparing such medicaments and their use | |
| JPH06271573A (ja) | イミダゾリル置換フエニル酢酸プロリンアミド類 | |
| CZ71094A3 (en) | Phenylglycinamides of heterocyclically substituted derivatives of phenylacetic acid, process of their preparation, medicaments in which said derivatives are comprised, process of their preparation and use | |
| SK66793A3 (en) | Imidazolyl substituted derivatives of phenylpropane and cinnamon acid | |
| CZ282309B6 (cs) | Imidazolyl substituované deriváty cyklohexanu | |
| CZ15993A3 (en) | Sulfonylbenzyl-substituted derivatives of imidazolylpropenoic acid | |
| SK14493A3 (en) | Sulfonylbenzyl substituted imidazoles | |
| SK27593A3 (en) | Cycloalkyl and heterocyclyl substituted derivatives of imidazolylpropenoic acid |