HUT64311A - Process for production propenoyl-imidazole derivatives and pharmaceutical prepartions having these compounds - Google Patents
Process for production propenoyl-imidazole derivatives and pharmaceutical prepartions having these compounds Download PDFInfo
- Publication number
- HUT64311A HUT64311A HU9301112A HU9301112A HUT64311A HU T64311 A HUT64311 A HU T64311A HU 9301112 A HU9301112 A HU 9301112A HU 9301112 A HU9301112 A HU 9301112A HU T64311 A HUT64311 A HU T64311A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- carbon atoms
- straight
- hydrogen
- branched alkyl
- group
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
- C07D233/58—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/68—Halogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgya propenoil-imidazol-származékok, eljárás a vegyületek és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények, különösen vérnyomáscsökkentő és antiatheroszklerotikus szerek előállítására.
Ismeretes, hogy a renin, egy proteolitikus enzim in vivő lehasítja az angiotenzin I dekapeptidet az angiotenzinogénről, és ez az angiotenzin I dekapeptid a tüdőben, a vesében vagy más szövetekben a vérnyomás növelő angiotenzin II oktapeptiddé bomlik le. Az angiotenzin II különböző hatásai, mint például az ér összehúzó hatás, a vese Na+ retenciója és az aldoszteron felszabadulás a mellékvesében és a szimpatikus idegrendszer tónus növekedése szinergetikusan hatnak egy vérnyomás növekedés értelmében.
Ezen kívül az angiotenzin II képes sejtek növekedését és szaporodását, például a szívizomsejtek és simaizomsejtek növekedését és szaporodását fokozni, így különböző betegségi állapotokban, például magas vérnyomásban, atheroszklerózisban és szív elégtelenségben ezek a sejtek jobban nőnek és szaporodnak.
Egy lehetséges beavatkozás a renin angiotenzin rendszerbe (RAS) a reninhatás gátlása mellett az angiotenzin-konverziós enzim (ACE) hatásának gátlása, valamint az angiotenzin II receptorok blokádja.
A találmány (I) általános képletű propenoil-imidazol-származékokra és sóira vonatkozik, ahol
Rx jelentése egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 8 szénatomos alkil- vagy alkenil-csoport vagy 3-8 szénato·«
- 3 mos cikloalkilcsoport,
R2 jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy legfeljebb 5 szénatomos perfluor-alkil-csoport, n értéke 0, 1, 2 vagy 3,
R3 jelentése 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport,
R4 jelentése hidroxilcsoport, vagy egyenes vagy elágazó láncú legfeljebb 6 szénatomos alkoxicsoport vagy -CO-NR7R8 általános képletü csoport, ahol
R7 és R8 azonos vagy különböző és jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 6 szénatomos alkil- agy fenilcsoport,
R5 jelentése hidrogénatom vagy halogénatom, nitro-, hidroxil-, trifluor-metil-, trifluor-metoxi-, legfeljebb 6 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkil-, alkoxivagy alkoxi-karbonil-csoport, ciano- vagy karboxilcsoport,
L jelentése 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport vagy legfeljebb 8 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, amely adott esetben fenilcsoporttal lehet szubsztituálva,
R6 jelentése hidroxilcsoport vagy egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 6 szénatomos alkoxicsoport vagy
-NR9SO2R10 általános képletü csoport, vagy (a) általános képletü csoport, ahol
R9 jelentése hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 4 szénatomos alkilcsoport,
R10 jelentése egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport, amely adott esetben szubsztituálva lehet egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoporttal,
R11 jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoport vagy hidroxil-védőcsoport.
Az (I) általános képletű vegyületek sóik formájában is előfordulhatnak. Általában szerves vagy szervetlen bázisokkal, vagy savakkal képezett sókról van szó.
A találmány szerint előnyösek a fiziológiásán elfogadható sók. Fiziológiásán elfogadható propenoil-imidazol-származék-sók lehetnek a találmány szerint előállított vegyületek ásványi savakkal, karbonsavakkal vagy szulfonsavakkal képezett sói. Különösen előnyösek például a sósav, hidrogén-bromid, kénsav, foszforsav, metánszulfonsav, etánszulfonsav, toluolszulfonsav, benzolszulfonsav, naftalin-diszulfonsav, ecetsav, propionsav, tej sav, borkősav, citromsav, fumársav, maleinsav vagy benzoesav sói.
Fiziológiásán elfogadható sók lehetnek a találmány szerint előállított egy szabad karboxilcsoporttal rendelkező vegyületek fém- vagy ammóniumsói is, különösen előnyösek például a nátrium-, kálium-, magnézium- vagy kalciumsók, valamint az ammóniumsók, melyeket ammóniából vagy szerves aminokból, például etil-aminból, di- illetve trietanol-aminból, diciklohexil-aminból, dimetil-amino-etanolból, argininből, lizinből vagy etilén-diaminból vezethetünk le.
A találmány szerint előállított vegyületek előfordulhatnak • · · ·
- 5 sztereoizomer formákban is, amelyek vagy mint kép és tükörkép (enantiomerek) vagy nem mint kép és tükörkép (diasztereomerek) viselkednek. A találmány tehát kiterjed mind az enantiomerekre vagy diasztereomerekre, vagy ezek elegyeire is. A racém formák, ugyanúgy, mint a diasztereomerek ismert módon választhatók külön sztereoizomer egységes komponensekké [E.L. Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds, McGraw Hill, 1962].
Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, ahol Rx jelentése egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 6 szénatomos alkil- vagy alkenil-csoport, vagy ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexilvagy cikloheptil-csoport,
R2 jelentése hidrogénatom, fluor-, klór- vagy brómatom, vagy legfeljebb 4 szénatomos perfluor-alkil-csoport, n értéke 0, 1 vagy 2,
R3 jelentése ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexil- vagy cikloheptil-csoport,
R^ jelentése hidroxilcsoport, vagy egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 4 szénatomos alkoxicsoport, vagy -CO-NR7R8, ahol
R7 és R8 azonos vagy különböző, és jelentésük hidrogénatom, egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 4 szénatomos alkil- vagy fenilcsoport,
R5 jelentése hidrogénatom, fluor-, klór- vagy brómatom, trifluor-metil-, karboxil- vagy egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 4 szénatomos alkil-, alkoxi- vagy alkoxi-karbonil-csoport, • · • ·
- 6 L jelentése ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexil- vagy cikloheptil-csoport, vagy egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoport vagy benzilcsoport,
R6 jelentése hidroxilcsoport vagy egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 4 szénatomos alkoxicsoport vagy
-NR9SO2R10 általános képletű csoport vagy (a) általános képletű csoport, ahol
R9 jelentése hidrogénatom, metil- vagy etilcsoport, rIO jelentése egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 4 szénatomos alkil- vagy fenilcsoport, amely adott esetben egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 4 szénatomos alkilcsoporttal lehet szubsztituálva,
R11 jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 4 szénatomos alkilcsoport, acetil- vagy benzilcsoport, illetve ezen vegyületek sói.
Különösen előnyös (I) általános képletű vegyületek azok, ahol
R1 jelentése egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 4 szénatomos alkil- vagy alkenil-csoport, vagy ciklopropil-, ciklopentil- vagy ciklohexil-csoport, r2 jelentése hidrogénatom, fluor- vagy klóratom, vagy legfeljebb 2 szénatomos perfluor-alkil-csoport, n értéke 0 vagy 1,
R3 jelentése ciklopentil- vagy ciklohexil-csoport, • · · · « 4 · · • · · · • * · · · · • · · · · ·
- 7 R4 jelentése hidroxilcsoport, metoxi-, etoxi- vagy tercbutoxi-csoport,
R5 jelentése hidrogénatom, fluor-, klór- vagy brómatom, trifluor-metil-, trifluor-metoxi- vagy metilcsoport,
L jelentése ciklopentil-, ciklohexil- vagy cikloheptil-csoport, vagy egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 4 szénatomos alkilcsoport vagy benzilcsoport,
R6 jelentése hidroxilcsoport vagy egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 4 szénatomos alkoxicsoport vagy
-NR9SO2R10 általános képletű csoport vagy (a) általános képletű csoport, ahol
R9 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport,
R10 jelentése metil- vagy para-tolil-csoport, rIÍ jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 3 szénatomos alkilcsoport vagy benzilcsoport, valamint ezen vegyületek sói.
Különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, ahol a -CH(L)-CO-R6 csoport az imidazolil-metilcsoporthoz képest para-helyzetű.
A találmány szerint az (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy (II) általános képletű aldehidet ahol
RÍ, R2, r5 és L jelentése a fenti és
R12 jelentése 1-4 szénatomos alkoxicsoport, ····
(III) általános képletü vegyülettel - ahol
R3 jelentése a fenti és
R13 jelentése a hidroxilcsoport kivételével R4 jelentésének felel meg, inért oldószerben, bázis jelenlétében (IV) általános képletü hidroxi-vegyületté reagáltatunk, ahol
R1 R2, R3, R5, R12, R13, n és L jelentése a fenti, majd a szabad hidroxilcsoportot védőcsoporttal védjük, és egy utolsó lépésben inért oldószerben, bázis jelenlétében eliminációs reakciót hajtunk végre, adott esetben az E/Z izomereket elválasztjuk, és ha R4 jelentése hidroxilcsoport, azaz savak esetében, az észtert elszappanosítjuk és amidok vagy szulfonamidok előállítása esetén adott esetben R12 hidroxilcsoport jelentése esetén a karbonsavat amidáljuk vagy szulfonamidáljuk ismert módon, és abban az esetben, ha R9 jelentése hidrogénatomtól eltérő, az NH-csoportot alkilezzük, és adott esetben az R3- és R2 szubsztituenseket ismert módon, például redukálással, oxidálással, alkilezéssel vagy hidrolízissel bevezetjük, vagy más csoportokká alakítjuk, és adott esetben a sztereoizomereket elkülönítjük, és sók előállítása esetén megfelelő bázissal vagy savval reagáltatjuk.
A találmány szerinti eljárást az 1. reakcióvázlattal szemléltethetjük.
Hidroxil védőcsoportként a fenti definícióban általában a következő védőcsoportokat értjük: benziloxi-karbonil-, metán·4··
- 9 szulfonil-, toluolszulfonil-, 2-nitro-benzil-, 4-nitro-benzil-, 2-nitro-benziloxi-karbonil-, 4-nitro-benziloxi-karbonil-, terc-butoxi-karbonil-, alliloxi-karbonil-, 4-metoxi-karbonil-, acetil-, triklór-acetil-, 2,2,2-triklór-etoxi-karbonil-, 2,4-dimetoxi-benziloxi-karbonil-, 2-(metil-tio-metoxi)-etoxi-karbonil-, benzoil-, 4-metil-benzoil-, 4-nitro-benzoil-, 4-fluor-benzoil-, 4-klór-benzoil- vagy 4-metoxi-benzoil-csoport. Előnyösek az acetil-, metánszulfonil- és toluolszulfonil-csoport.
Oldószerként a szokásos szerves oldószereket alkalmazhatjuk, melyek nem változnak a reakciókörülmények között. Ide tartoznak előnyösen az éterek, például dietil-éter, dioxán, tetrahidrofurán, glikol-dimetil-éter vagy szénhidrogének, például benzol, toluol, xilol, hexán, ciklohexén vagy ásványi olaj frakciók, vagy halogénezett szénhidrogének, például diklór-metán, triklór-metán, szén-tetraklorid, diklór-etilén, triklór-etilén vagy klór-benzol, vagy etil-acetát, trietil-amin, piridin, dimetil-szulfoxid, dimetil-formamid, hexametil-foszforsav-triamid, acetonitril, aceton vagy nitro-metán. Ezen oldószerek elegyei is alkalmazhatók, előnyösek a különböző lépésekhez a tetrahidrofurán, metilén-klorid, toluol és dioxán.
A találmány szerinti eljáráshoz bázisként általában szervetlen vagy szerves bázisokat használhatunk. Használhatunk előnyösen alkáli- vagy alkáli-földfém-hidroxidokat, például nátrium-hidroxidot vagy kálium-hidroxidot, lítium-hidroxidot vagy bárium-hidroxidot, alkáli-karbonátokat, például nátrium-karbonátot, vagy kálium-karbonátot, alkáliöldfém-karbonátokat, például kalcium-karbonátot vagy alkáli- vagy alkáli10 földfém-alkoholátokat, vagy amidokat, például nátrium- vagy kálium-metanolátot, nátrium- vagy kálium-etanolátot vagy kálium-terc-butilátót, vagy lítium-diizopropil-amidot (LDA), vagy n-butil-lítiumot, vagy szerves aminokat, trialkil-1-6 szénatomos aminokat, például trietil-amint, vagy N,Ndiizopropil-amint, vagy heterociklusokat, például 1,4-diazabiciklo[2.2.2]oktánt (DABCO), 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-ént (DBU), piridint, Ν,Ν-dimetil-amino-piridint (DMAP), diamino-piridint, metil-piperidint vagy morfolint. Bázisként használhatunk alkálifémet, például nátriumot vagy ezek hidridjeit, például nátrium-hidridet. Előnyösek a trietil-amin, lítium-hidroxid, a DBU, az Ν,Ν-dimetil-amino-piridin és az N-butil-lítium.
Általában a bázist 0,05 mól - 10 mól, előnyösen 1-2 mól mennyiségben használjuk 1 mól (III) képletű vegyületre vonatkoztatva .
A találmány szerinti eljárás egyes lépéseit általában -78
- +80 ’C, előnyösen -40 °C - szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. Adott esetben védőgáz atmoszférában szükséges dolgozni.
A találmány szerinti eljárást általában atmoszférikus nyomáson végezzük, azonban az eljárást túlnyomásnál vagy alacsonyabb nyomásnál is végrehajthatjuk, például 0,5-5 bar nyomástartományon belül.
A védőcsoport bevezetését általában a fent felsorolt oldószerek egyikében és bázisban, előnyösen metilén-kloridban, dimetil-amino-piridinnel hajtjuk végre.
A védőcsoport bevezetést általában 0 - +60 °C hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten és atmoszférikus nyomáson hajtjuk végre.
A védőcsoport eltávolítását általában a fent felsorolt oldószerek egyikében, előnyösen toluolban, a fent felsorolt bázisok egyikének jelenlétében, előnyösen DBU-ban végezzük.
A védőcsoport lehasítást általában +30 - +130 °C-ig, előnyösen +50 - +100 °C-ig terjedő hőmérséklettartományban végezzük atmoszférikus nyomáson.
Bázisként az elszappanosításhoz a szokásos szervetlen bázisokat használhatjuk. Előnyösek az alkáli-hidroxidok vagy alkáliföldfém-hidroxidok, például lítium-hidroxid, nátriumhidroxid, kálium-hidroxid, vagy bárium-hidroxid, vagy alkálikarbonátok, például nátrium- vagy kálium-karbonát vagy nátrium-hidrogén-karbonát, vagy alkáli-alkoholátok, például nátrium-metanolát, nátrium—etanolát, kálium-metanolát, kálium-etanolát vagy kálium-tere—butanolát. Különösen előnyösen használjuk a lítium-hidroxidot, nátrium-hidroxidot vagy kálium--hidroxidot.
Oldószerként az elszappanosításhoz használhatunk vizet vagy az elszappanosításnál szokásos szerves oldószerek egyikét. Ilyenek előnyösen az alkoholok, például metanol, etanol, propanol, izopropanol vagy butanol, vagy éterek, például tetrahidrof urán vagy dioxán vagy dimetil-formamid, vagy dimetil— -szulfoxid. Különösen előnyösen dioxán és víz elegyét használjuk.
Az elszappanosítást adott esetben savval, például trifluor-ecetsawal (TFA) , ecetsavval, hidrogén-kloriddal, • · · ·
- 12 hidrogén-bromiddal, metánszulfonsavval, kénsawal vagy perklórsawal, előnyösen trifluor-ecetsawal végezhetjük.
Az elszappanosítást általában 0 - +100 °C, előnyösen +20 +80 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.
Általában az elszappanosítást atmoszférikus nyomáson végezzük. Ennél magasabb vagy alacsonyabb nyomás is alkalmazható, például 0,5-5 bar.
Az elszappanosításhoz a bázist általában 1-3 mól, előnyösen 1-1,5 mól mennyiségben használjuk az 1 mól észterre vonatkoztatva. Különösen előnyösen a reagenseket moláris mennyiségekben alkalmazzuk.
A reakció során az első lépésben a találmány szerint előállított vegyületek karboxilátjai keletkeznek közbenső termékként, melyeket izolálhatunk. A találmány szerinti savakat a karboxilátok szokásos szervetlen savakkal történő kezelésével kapjuk. Ide tartoznak előnyösen az ásványi savak, például sósav, hidrogén-bromid, kénsav vagy foszforsav. A karbonsavak előállításánál előnyösnek mutatkozott, hogyha a bázikus reakcióelegyet az elszappanosításnál egy második lépésben a karboxilát izolálása nélkül megsavanyítjuk. A savakat azután ismert módon izolálhatjuk.
Az amidálás és a szulfoamidálás általában a fent felsorolt oldószerek egyikében történik, előnyösen tetrahidrofuránban vagy diklór-metánban.
Az amidálást és a szulfoamidálást adott esetben a savhalogenidek aktivált lépcsőin keresztül hajthatjuk végre, mely savhalogenideket a megfelelő savakból kapunk tionil• · « ·
- 13 -kloriddal, foszfor-trikloriddal, foszfor-pentakloriddal, foszfor-tribromiddal vagy oxalil-kloriddal történő reagáltatással.
Az amidálást és szulfoamidálást általában -20 - +80, előnyösen -10 - +30 °C közötti hőmérsékleten végezzük atmoszférikus nyomáson.
Bázisként a fent felsorolt bázisokon kívül használhatunk előnyösen trietil-amint és/vagy dimetil-amino-piridint, DBU-t, DABCO-t vagy Ν,Ν-dimetil-amino-piridint.
A bázist 0,5 - 10 mól, előnyösen 1-5 mól mennyiségben használjuk 1 mól (IV) és (V) általános képletű vegyületre.
Savmegkötőszerként az amidáláshoz használhatunk alkálivagy alkáliföldfém-karbonátokat, például nátrium-karbonátot, kálium-karbonátot, alkáli- vagy alkáliföldfém-hidroxidot, például nátrium- vagy kálium-hidroxidot, vagy szerves bázist, például piridint, trietil-amint, N-metil-piperidint vagy biciklusos amidineket, például 1,5-diazabiciklo[3.4.0]-nonén-5-t (DBN) vagy 1,5-diazabiciklo[3.4.0]undecén-5-ot (DBU). Előnyös a kálium-karbonát.
Dehidratálási reagensként alkalmasak a karbodiimidek, például diizopropil-karbodiimid, diciklohexil-karbodiimid vagy N-(3-dimetil-amino-propil)-N'-etil-karbodiimid-hidroklorid, vagy karbonil-vegyületek, például karbonil-diimidazol vagy 1,2-oxazolium-vegyületek, például 2-etil-5-fenil-l,2-oxazolium-3szulfonát vagy propán-szulfonsav-anhidrid vagy klórhangysav izobutil-észter vagy benzotriazolil-oxi-trisz(dimetil-amino)foszfónium-hexafluor-foszfát vagy foszfonsav-difenil-észter14
-amid vagy metánszulfonsav-klorid, adott esetben bázisok, például trietil-amin vagy N-etil-morfolin vagy N-metil-piperidin vagy diciklohexil-karbodiimid vagy N-hidroxi-benzotriazol vagy N-hidroxi-szukcinimid jelenlétében [J.C. Sheehan, S.L.
LEdis, J. Am. Chem. Soc. 95, 875 (1973); F.E. Frerman és munkatársai, J. Bioi. Chem. 225. 5507 (1982) és N.B Benoton, K.
Kluroda, Int. Pept. Prot. Rés. 13, 403 (1979), 17, 187 (1981)]. Előnyös az Ν,Ν-diciklohexil-karbodiimid, adott esetben trietil-amin és N-hidroxi-benzotriazol jelenlétében.
A savmegkötőszereket és dehidratáló reagenseket általában
0,5 - 3 mól, előnyösen 1-1,5 mól mennyiségben használjuk 1 mól megfelelő karbonsavra számítva.
A (II) általános képletű vegyületek újak és előállíthatok oly módon, hogy egy (V) általános képletű vegyületet, ahol R1 és R2 jelentése a fenti (VI) általános képletű vegyülettel - ahol
R5, L és R12 jelentése a fenti és
W jelentése halogénatom, előnyösen brómatom -, a fent felsorolt oldószerek egyikében és a fent felsorolt bázisok egyikének jelenlétében, előnyösen dimetil-formamidban, nátrium-hidriddel vagy kálium-karbonáttal reagáltatunk.
A (III) általános képletű vegyületek önmagukban ismertek vagy ismert módon előállíthatok.
A (IV) általános képletű vegyületek újak, és a fent felsorolt eljárással előállíthatok.
A (V) általános képletű imidazolok ismertek vagy ismert módon előállíthatok [Beilstein 25, 163; 23., 45 US 43 550 40].
A (VI) általános képletű vegyületek részbe ismertek és előállíthatok például oly módon, hogy egy (VII) általános képletű vegyületet - ahol
R5 és R12 jelentése a fenti először (VIII) általános képletű vegyülettel - ahol
L jelentése a fenti és
Z jelentése halogénatom, előnyösen brómatom inért oldószerben, adott esetben bázis jelenlétében alkilezünk, és egy második lépésben a metilcsoporton brómozunk, adott esetben katalizátor jelenlétében ismert módon.
Az alkilezést általában a fent felsorolt oldószerek egyikében, előnyösen dimetil-formamidban végezzük 0-70 °C-on, előnyösen 0 - 30 °C hőmérsékleten és atmoszférikus nyomáson.
A brómozáshoz katalizátorként például azo-bisz-izobutironitrilt, dibenzoil-peroxidot, előnyösen azobisz-izobutironitrilt használhatunk, miközben ennek mennyisége 0,01 mól - 0,1 mól, előnyösen 0,01 mól - 0,05 mól, 1 mól (VI) általános képletű vegyületre.
A (VII) általános képletű vegyületek ismertek vagy ismert módon előállíthatok [J. Chem. Soc. Perkin Trans. I. (9), 17061707; J. Chwem. Soc. Chem. Commun. (2), 167-168].
A (VIII) általános képletű vegyületek ismertek [Beilstein 5, 19/5, 24/5, 29], vagy ismert módon megfelelő alkoholokból vagy cikloalkénekből előállíthatok.
Az (I) általános képletű vegyületek előre nem látható értékes farmakológiai hatásspektrumot mutatnak.
Az új vegyületek specifikus Ali antagonista hatást mutatnak, mert gátolják az angiotenzin II kötődését A ΙΙ-ΑΤχ, A II-AT2 vagy egydiejűleg a A ΙΙ-Τχ és AT2 receptorokra. Elnyomják az angiotenzin II ereket összehúzó és aldoszteron szekréció fokozó hatását. Ezáltal gátolják a simaizom sejtek szaporodását.
Ennélfogva arteriális magas vérnyomás és atheroszklerózis kezelésére gyógyszerként alkalmazhatók. Ezen kívül használhatók koronária szívmegbetegedések, szívelégtelenség, agy teljesítmény zavarok, ischémiás agy megbetegedések, perifériás vérkeringési zavarok, a vese és a mellékvese működési zavarai, a hörgő izom görcsös és a légutak érrendszeri megbetegedései, nátrium retenció és ödéma kezelésére.
Agonistákkal előidézett összehúzódás gátlásának vizsgálata
Mindkét nemű nyulakat nyaki ütéssel elkábítunk és kivéreztetünk, vagy pedig esetenként körülbelül 60-80 mg/kg dózisban nembutállal narkotizálunk intravénásán, és a gége felnyitásával az állatokat leöljük. A gége aortát kivesszük, megszabadítjuk a rátapadó kötőszövetektől, 1,5 mm széles gyűrű szegmensekre osztjuk és egyenként egy kezdeti 3,5 g-os terhelés mellett 10 ml szervfürdőbe helyezzük, amely 37 °C hőmérsékleten temperált karbogénnel gázosított Krebs-Henseleit-tápoldatból áll, melynek összetétele a következő: 119 mmól/1 nátrium-klorid, 2,5 mmól/1 kalcim-klorid x 2 H2O; 1,2 mmól/1 KH2PO4; 10 mmól/1 glükóz, 4,8 mmól/1 KC1; 1,4 mmól/1 magnézium-szulfát x 7 H2O; és 25 mmól/1 NaHCO3.
Az összehúzódásokat izometriásan fogjuk fel Statham UC2 sejtekkel híd erősítőn keresztül (ifd Mülheim ill. DSM Aalen) és A/D mérővel (570-es rendszer, Keithly München) számszerűsít jük, valamint kiértékeljük. Az agonista dózis-hatás görbét óránként vesszük fel (DWK). Minden DWK-val a fürdőkbe 3 illetve 4 koncentrációt alkalmazunk 4 perces különbségekkel. A dózishatás görbe befejezése után, és az ezt követő növekedési ciklusok után (16-szor egyenként 5 sec/perc a fenti tápoldattal) lezárul egy 28 perces nyugalmi illetve inkubációs fázis, melyen belül az összehúzódások rendszerint a kiindulási értéket érik el.
A normális esetben 3 DWK magasságát tekintjük viszonyítási nagyságnak a további tesztanyagok értékelésénél, mely tesztanyagot a további dózis-hatás görbéknél mindig növekvő dózisban alkalmazzuk a fürdőbe az inkubációs idő kezdetével. Minden aorta gyűrűt eközben egész nap stimulálunk mindig ugyanazzal az agonistával.
Agonisták és standard koncentrációik (alkalmazott térfogat egyszeri adagolásnál = 100 μΐ)
| KC1 | 22,7;32,7;42,7;52,7; | mmól/1 |
| 1-noradrenalin | 3xl0-9;3xl0~8;3xl0-7;3xl0~6; | g/ml |
| Serotonin | 10~8;10-7;10-6;105 | g/ml |
| B-HT 920 | 10~7;10-6;105 | g/ml |
| Methoxamin | 10~7;10“6;10“5 | g/ml |
| Angiotensin | 3xl0-9;ΙΟ-8;3xl0“8;10-7 | g/ml |
Az IC5Q kiszámításánál (azaz az a koncentráció, melynél a • · · • 99 • · · ·
-levizsgált anyag 50 %-os gátlást okoz), a hatást mindig a 3., azaz szubmaximális agonista koncentrációnál tekintjük alapként.
A találmány szerint előállított vegyületek dózisfüggően gátolják az angiotenzin II-vel előidézett izolált nyúl aorta összehúzódást. A kálium-depolarizációval vagy más agonistával előidézett összehúzódás gátlása nem következett be, vagy csak igen gyengén magas koncentrációk hatására.
A Táblázat
Érösszehúzódás gátlás izolált nyúl aortagyűrűkön in vivő és angiotenzin II-vel előidézett összehúzódások
| Példa száma | IC50 | (g/ml) |
| 4. | 6,3 x | 10“8 |
| 7. | 5,1 x | 10-8 |
| 12. | 4,6 x | 10-8 |
Angiotenzin II-vel infundált patkányon mért vérnyomás
Moellegaard, Koppenhága, Dánia hímnemű Wistar patkányokat, melyeknek testtömege 300 - 350 g, 100 mg/kg tiopentállal érzéstelenítünk intraperitoneálisan. A tracheotromia után a comb verőérbe a vérnyomás mérésére egy katétert helyezünk, és a combi vénába az angiotenzin II infúzióhoz és az anyag adagolásához egy másik katétert helyezünk. A ganglion blokkoló hatású 5 mg/kg pentolinium intravénásán történő adagolása után indítjuk a 0,3 Mg/kg/perc angiotenzin II infúziót. Amint a vérnyomás értékek egy stabil szintet elérnek, a teszt anyagokat vagy intravénásán, vagy 0,5 %-os tilózisban oldott szuszpenzió illetve oldat formájában orálisan adagoljuk. A vérnyomás változásokat az anyag adagolása közben átlagos értékként ±SEM adjuk meg táblázatosán.
Éber magas vérnyomásos patkányokon vérnyomáscsökkentő hatás meghatározása
A találmány szerint előállított vegyületek orális antihipertenzív hatását éber patkányokon vizsgáltuk, melyek sebészetileg előidézett egyoldalú vese artéria sztenózisban szenvednek. Ehhez a jobb vese artériát egy 0,18 mm-es szélességű ezüst csipesszel beszűkítjük. Ennél a hipertónia formánál a plazma renin hatás az első 6 hétben a beavatkozás után nő. Az artériális vérnyomást az anyag adagolása után farok mandzsettával meghatározott időintervallumokban mérjük. A vizsgált anyagokat egy tilózis szuszpenzióban intragasztrálisan, azaz orálisan különböző dózisokban adagoljuk nyelőcső szondán keresztül. A találmány szerinti vegyületek a magas vérnyomású patkányok artériális vérnyomását klinikailag releváns dózisban csökkentik.
Ezenkívül a vegyületek gátolják koncentráció függvényében a radioaktív angiotenzin II specifikus kötődését.
A találmány szerinti vegyületek és angiotenzin I-receptor kölcsönhatása szarvasmarha mellékvese kéreg membrán frakcióján
Frissen kivett és kapszula jegytől alaposan megszabadított szarvasmarha mellékvese kérget (NNR) 0,32 mól szacharóz oldatban egy Ultra-Turrax segítségével (Janke & Kunkel, Staufen i.B.) durva membrán homogenizátummá aprítunk, és parciálisán tisztítunk membrán frakciókká két centrifugálási lépésben.
A receptor kötődési vizsgálatokat szarvasmarha NNR parciálisán tisztított membrán frakcióin végezzük radioaktív angiotenzin II-vel egy 0,25 ml-es kísérleti térfogatban, amely 50 - 80 Mg parciálisán tisztított membránt, 3-5 nM 3H-angiotenzin Il-t, 50 mmól Trisz teszt-pufferoldatot, pH = 7,2, 5 mmól magnézium-kloridőt és 0,25 % BSA-t, valamint a vizsgálandó anyagot tartalmazza. Egy 60 perces szobahőmérsékleten végzett inkubációs idő után a minták nem megkötött radioaktivitását egy megnedvesített üvegszál szűrő segítségével (Whatman GF/C) elkülönítjük és a megkötött radioaktivitást a protein mosása után jéghideg puffer oldattal (50 mmól Trisz/HCl, pH = 7,4, 5 % PEG 6000) spektrofotometriásán mérjük egy szcintillációs koktélban. A nyers adatok analízisét komputer programmal végezzük, K^, illetve IC50 értékeket kapunk, a K-jj az alkalmazott radioaktivitással korrigált IC5Q értékek; az IC5Q értékek: az a koncentráció, amelynél a vizsgálandó anyag a radioligandum teljes kötődését 50 %-osan gátolja.
6. példa K-£ = 750 nmól
8. példa Ki = 80 nmól
A találmány szerinti vegyületek és angiotenzin 2 típusú
II-receptorok (AT2) kölcsönhatása a szarvasmarha kisagy membránfrakcióin
A teszthez a NEN-DuPont (nedvesítőszer-001 katalógus) cég Drug Discovery System Αψ2 receptorát használtuk. A kísérleti jegyzőkönyv szerint jártunk el. A receptor-kötést 235 μΐ térfogatban végeztük, amely egyenként 125j-Angiotenzin Il-t (kb. 0,1 nmól), teszt puffért (PBS, NaCl, EDTA, PMSF, DTT, DMSO) és a vizsgálandó anyagokat tartalmazza. 60 perc inkubáció után 37 °C hőmérsékleten a minták nem megkötött radioaktivitását megnedvesített (Whatman GF/C) üvegszálszűrőn elválasztjuk és a megkötött radioaktivitást a fehérje mosása után jéghideg pufferoldattal (0,9 %-os NaCl) szcintillációs koktélben spektrofotometriásán mértük. A nyers adatok analízisét komputer programmal végeztük az IC5Q, illetve Kf érték meghatározására. Kp az alkalmazott radioaktivitással korrigált IC5Q értékek; az IC5Q értékek: az a koncentráció, amelynél a vizsgálandó anyag a radioligandum teljes kötődését 50 %-osan gátolja.
4. példa Ki (nmól) = 827.
Simaizom sejtek szaporodásának gátlásának vizsgálata a találmány szerinti vegyületek esetében
A szaporodás gátló hatás megállapításához olyan simaizom sejteket alkalmazunk, amelyeket a patkányok aortáiból média explantátum technikával nyertünk [R. Ross, J. Cell. Bioi. 50, 172, 1971]. A sejteket rendszerint 96-lyukú lemezekbe elhe- • *· * τ **** *·*» ···$ .··*·· • ·»···· ·*·♦ * »· · ··
- 22 lyezve megfelelő tenyésztési csészékbe helyezzük és 2-3 napig szérumnövekményből, 2 mmól L-glutaminból és 15 mmól HEPES-ből álló közegben, pH = 7,4 5 % szén-dioxidban, 37 °C hőmérsékleten tenyésztjük. Ezután szérum elvonással 2-3 napig szinkronizáljuk a sejteket, majd ΑΙΙ-vel, szérummal és más tényezőkkel idézzük elő a növekedést. Egyidejűleg hozzátesszük a teszt vegyületeket. 16-20 óra múlva hozzáadunk 1 μθί 3Htimidint, és további 4 óra múlva meghatározzuk ezen anyag beépülését a sejtek TCA-val kicsapható DNS-ébe.
Az IC50 értékek meghatározásához kiszámítjuk azt a hatáskoncentrációt, amelynél a hatóanyag szekvenciális hígítása félmaximálisan gátolja a 100 % FCS-sel előidézett timidinbeépülést.
Példa ΙΟ-6 M mellett %-os gátlás száma
5. 90
Az új hatóanyagokat ismert módon alakítjuk a szokásos készítményekké, például tablettává, drazsévá, pirulává, granulátummá, aeroszollá, sziruppá, emulzióvá, szuszpenzióvá és oldattá, miközben inért, nem-toxikus gyógyászatilag elfogadható hordozókat vagy oldószereket használunk. A gyógyászatilag hatásos vegyületet 0,5- 90 tömeg % koncentrációban használjuk, azaz a megadott dózis játéktér eléréséhez elegendő mennyiséget alkalmazunk.
A készítményeket például úgy állítjuk elő, hogy a hatóanyagot oldószerrel és/vagy hordozóval elkeverjük, adott ·«··
- 23 esetben emulgeálószert és/vagy diszpergálószert használunk, például víz alkalmazásánál hígítószerként adott esetben szerves oldószert is alkalmazhatunk segéd oldószerként.
Az alkalmazás ismert módon történik, előnyösen orálisan vagy parenterálisan, különösen perlinguálisan vagy intravénásán.
Parenterális adagolásnál a hatóanyag oldatát megfelelő folyékony hordozó alkalmazásával használjuk. Általában előnyös, ha intravénás alkalmazásnál 0,001 - 1 mg/testtömeg kg, előnyösen 0,01 - 0,5 mg/testtömeg kg dózist alkalmazunk. Orális adagolásnál a dózis 0,01 - 20 mg/testtömeg kg, előnyösen 0,1 10 mg/testtömeg kg.
Ajánlatos lehet adott esetben eltérni a megadott mennyiségektől, mégpedig a beteg testtömegétől, az alkalmazás módjától és a beteg gyógyszer érzékenységétől függően, továbbá a készítmény kikészítési formájától, az adagolás időpontjától illetve intervallumától függően. Bizonyos esetekben a minimális mennyiségnél kevesebb is elegendő, míg más esetekben a fenti felső határt túl kell lépni. Nagyobb mennyiségek alkalmazásánál ajánlatos lehet naponta többször kisebb dózist adagolni.
Oldószerelegyek
A: ecetsav-etil-észter/petroléter 40-60 = 7:3
B; diklór-metán/metanol = 9:1
C: diklór-metán/metanol/jégecet = 9:1:0,1
D: ecetsav-etil-észter/petroléter 40-60 = 1:1
E: toluol/ecetsav-etil-észter =1:3 • · · « *
- 24 Kiindulási vegyületek
I. Példa
2-[4-{-n-Butil-4-klór-5-(1-(3-ciklohexil-l-hidroxi-2-metoxi-karbonil) -propil) -lH-imidazol-l-il-metil}-fenil]-2-ciklopentil-ecetsav-terc-butil-észter (1) képletü vegyület
4,4 g (44 mmól) diizopropil-amin 50 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához argon áramban -78 °C hőmérsékleten hozzácsepegtetünk 25,9 ml, 41,4 mmól 1,6 n n-butil-lítium n-hexánnal készített oldatot, és közben keverjük.. Felmelegítjük 0 °C-ra 5 percig, majd ismét lehűtjük -78 °C hőmérsékletre, és hozzácsepegtetünk 6,4 g, 37,7 mmól 3-ciklohexil-propionsav-metil-észtert 25 ml tetrahidrofuránban feloldva úgy, hogy a hőmérséklet -60 ’C-ot ne haladja meg. Még 30 percig keverjük -78 °Con, majd ezt követően 11,5 g, 25,1 mmól 2-[4-(2-n-butil-4-klór-5-forrni1-imidazol-l-il-metil)-fenil]-2-ciklopentil-ecetsav-terc-butil-észtert csepegtetünk úgy hozzá 25 ml tetrahidrofuránban, hogy a hőmérséklet ne menjen -60 °C fölé. 45 perc múlva -78 °C-on hagyjuk felolvadni, és 20 ml vizes ammónium-klorid oldattal elegyítjük. Háromszor extraháljuk ecetsav-etil-észterral, majd az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk, leszűrjük, bepároljuk és Kieselgél 60-on kromatografáljuk petroléter 40-60/ecetsav-etil-észter 6:1 arányú elegyével eluálva.
Kitermelés: 11,2 (74 %)
Rf = 0,672/0,83 (petroléter 40-60/ecetsav-etil-észter = 1:1).
• · · · • · · 9 ···«
II. Példa
2-[4-{2-n-Buti1-4-klór-5-(1-(l-acetoxi-3-ciklohexil-2-metoxi-karbonil)-propil)-lH-imidazol-l-il-metil}-fenil]-2-ciklopentil-ecetsav-terc-butil-észter (2) képletű vegyület
11,0 g (17,5 mmól) I. példa szerinti vegyület 300 ml diklór-metánnal készített oldatát 0,9 g, 7,2 mmól N,N-dimetil-amino-piridinnel és 1,8 g, 18,3 mmól acetanhidriddel elegyítjük, és 3 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten, majd hozzáadunk dietil-étert, és a szerves fázist vízzel, vizes hidrogén-karbonát és vizes konyhasó-oldattal, majd ismét vízzel kirázzuk, elválasztjuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk.
Kitermelés: 11,3 g (97 %).
Rf = 0,84 (petroléter 40-60/ecetsav-etil-észter = 5:4).
Előállítási példák
I. és 2. példa (E)-2-[4-{2-n-Butil-4-klór-5-(1-(3-ciklohexil-2-metoxi-karbonil)-prop-l-en-il)-lH-imidazol-l-il-metil}-fenil]-2-ciklopentil-ecetsav-terc-butil-észter (1. példa) (3) képletű vegyület (Z)-2-[4-{2-n-Butil-4-klór-5-(1-(3-ciklohexil-2-metoxi-karbonil)-prop-l-en-il)-lH-imidazol-l-il-metil}-fenil]-2-ciklopentil-ecetsav-terc-butil-észter (2. példa) (4) képletű vegyület
II, 2 g (16,7 mmól) II. példa szerinti vegyületet feloldunk
130 ml toluolban, és szobahőmérsékleten elegyítjük 6,4 g, 41,9 mmól l,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-én-nel és 18 óra hosszat keverjük 80 °C hőmérsékleten, majd ugyanilyen mennyiségű bázist adunk hozzá, és további 10 óra hosszat keverjük 80 °C-on, majd lehűtjük, toluollal hígítjuk, vizes konyhasó-oldattal kirázzuk. A szerves fázist elválasztjuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, bepároljuk, Kieselgél 60-on kromatografáljuk petroléter 40-60/ecetsav-etil-észter (4:1) arányú elegyével eluálva.
1. példa: kitermelés: 4,5 g (44 %)
1. példa: Rf=0,35 (petroléter 40-60/ecetsav-etil-észter = 4:1)
2. példa: kitermelés: 1,2 g (11 %)
2. példa: Rf=0,21 (petroléter 40-60/ecetsav-etil-észter = 4:1)
3. Példa (E)-2-[4-{2-n-Butil-4“klór-5-(1-(3-ciklohexil-2-metoxi-karbonil)-prop-l-en-il)-lH-imidazol-l-i1-metil}-fenil]-2-ciklopentil-ecetsav (5) képletü vegyület
4,4 g, 7,2 mmól 1. példa szerinti vegyület 20 ml diklór-metánnal készített oldatát szobahőmérsékleten 20 ml trifluorecetsavval keverjük 4 óra hosszat, ezt követően vizes hidrogén-karbonát-oldattal meglúgosítjuk, dietil-éterrel elegyítjük, vizes 1 n sósavval pH = 2-re állítjuk, kirázzuk és elválasztjuk. A vizes fázist ecetsav-etil-észterrel ismét kétszer extraháljuk, és az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk, leszűrjük, bepároljuk.
·. ···» ’*·: ···; ··· • · . · ·
- 27 Kitermelés: 3,9 g (98 %) .
Rf = 0,49 (diklór-metán/metanol/jégecet = 9:1:0,1).
4. Példa (E)-2-[4-{2-n-Butil-4-klór-5-(1-(2-karboxi-3-ciklohexil-prop-l-en-il)-lH-imidazol-l-il-metil}-fenil]-2-ciklopentil-ecetsav (6) képletű vegyület
300 mg, 0,5 mmól 3. példa szerinti vegyület 20 ml dioxán és víz 1:1 arányú elegyével készített oldatát szobahőmérsékleten 50 mg, 1,2 mmól lítium-hidroxid 6 ml vízzel készített oldatával elegyítjük, és 18 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten. Ezután bepároljuk, vízzel hígítjuk és dietil-éterrel extraháljuk. A vizes fázist 1 n sósavval megsavanyítjuk, háromszor extraháljuk ecetsav-etil-észterrel, és az egyesített etil-acetát fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, bepároljuk.
Kitermelés: 274 mg (99 %).
Rf = 0,28 (diklór-metán/metanol/jégecet = 9:1:0,1).
5. Példa (E)-2-[4-{2-n-Butil-4-klór-5-(3-ciklohexil-2-metoxi-karbonil-prop-l-en-il)-lH-imidazol-l-il-metil}-fenil]-2-ciklopentil-ecetsav-L-fenil-glicxnolamid (7) képletű vegyület
1,2 g, 2,2 mmól 3. példa szerinti vegyület 40 ml diklór-metánnal készített oldatát argon áramban 0,54 g, 3,3 mmól 1- hidroxi-lH-benzotriazollal elegyítjük és 0 °C-ra hűtjük, majd hozzáadunk 0,44 g, 4,4 mmól trietil-amint és 0,68 g, 3,3 mmól Ν,Ν'-diciklohzexil-karbodiimídet és 30 percig keverjük. Ezt követően hozzácsepegtetünk 0,36 g, 2,6 mmól L-fenil-glicint 20 ml diklór-metánban. 1 órás keverés után lassan szobahőmérsékletre melegítjük, és egész éjjel keverjük. A feldolgozáshoz vízzel elegyítjük és háromszor extraháljuk diklór-metánnal. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk, leszűrjük és kovasavgél 60-on kromatográfáljuk toluol és ecetsav-etil-észter elegyét használjuk.
Kitermelés: 1,13 g (76 %)
Tf = 0,50/0,55 (diklór-metán/metanol 9:1).
6. Példa (E)-N-4-Toluolszulfonil-2-[4-{2-n-butil-4-klór-5-(3-ciklohexil-2-metoxi-karbonil-prop-l-en-il)-1H-imidazol-l-il-metil}-fenil]-2-ciklopentil-ecetsavamid (8) képletű vegyület
1,2 g, 2,2 mmól 3. példa szerinti vegyület 40 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát argon áramban -30 °C-on 0,44 g,
4,4 mmól trietil-aminnal és 0,28 g, 2,4 mmól metánszulfonsav-kloriddal elegyítjük és 2 óra hosszat keverjük. Ezt követően hozzácsepegtetjük 0,45 g, 2,6 mmól para-toluol-szulfonamid és 0,29 g, 2,2 mmól N,N-dimetil-amino-piridin 20 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát, 1 óra hosszat még keverjük, majd lassan hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni és egész éjjel ke- 29 - verjük. A feldolgozáshoz 10 ml 1 n ecetsavat adunk hozzá, és háromszor extraháljuk ecetsav-etil-észterrel. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk, leszűrjük, bepároljuk, és Kieselgel 60-on kromatográfáljuk, toluol és ecetsav-etil-észter 1:3 arányú elegyét alkalmazzuk.
Kitermelés: 0,82 g (55 %).
Rf = 0,83 (ecetsav-etil-észter/petroléter 40:60 = 7/3).
Az 1. és 2. táblázatban felsorolt példákat az ott megadott példák analógiájára hajtjuk végre.
Claims (6)
1. (I) általános képletű propenoil-imidazol-származékok ahol RÍ jelentése egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 8 szénatomos alkil- vagy alkenil-csoport vagy 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport,
R2 jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy legfeljebb 5 szénatomos perfluor-alkil-csoport, n értéke 0, 1, 2 vagy 3,
R3 jelentése 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport,
R^ jelentése hidroxilcsoport, vagy egyenes vagy elágazó láncú legfeljebb 6 szénatomos alkoxicsoport vagy -CO-NR7R8 általános képletű csoport, ahol
R7 és R8 azonos vagy különböző és jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 6 szénatomos alkil- agy fenilcsoport,
R5 jelentése hidrogénatom vagy halogénatom, nitro-, hidroxil-, trifluor-metil-, trifluor-metoxi-, legfeljebb 6 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkil-, alkoxivagy alkoxi-karbonil-csoport, ciano- vagy karboxilcsoport,
L jelentése 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport vagy legfeljebb 8 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, amely adott esetben fenilcsoporttal lehet szubsztituálva,
R6 jelentése hidroxilcsoport vagy egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 6 szénatomos alkoxicsoport vagy
-NR9S02RÍ° általános képletű csoport, vagy (a) általános • ·· ·
- 36 képletű csoport, ahol
R9 jelentése hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 4 szénatomos alkilcsoport, rIO jelentése egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb
6 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport, amely adott esetben szubsztituálva lehet egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoporttal,
R11 jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoport vagy hidroxil-védőcsoport -, és sói.
2. Az 1. igénypont szerinti propenoil-imidazol-származékok
- ahol
R1 jelentése egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 6 szénatomos alkil- vagy alkenil-csoport, vagy ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexilvagy cikloheptil-csoport,
R2 jelentése hidrogénatom, fluor-, klór- vagy brómatom, vagy legfeljebb 4 szénatomos perfluor-alkil-csoport, n értéke 0, 1 vagy 2,
R3 jelentése ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexil- vagy cikloheptil-csoport,
R4 jelentése hidroxilcsoport, vagy egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 4 szénatomos alkoxicsoport, vagy -CO-NR7R8, ahol
R7 és R8 azonos vagy különböző, és jelentésük hidrogén- 37 atom, egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 4 szénatomos alkil- vagy fenilcsoport,
R5 jelentése hidrogénatom, fluor-, klór- vagy brómatom, trifluor-metil-, karboxi1- vagy egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 4 szénatomos alkil-, alkoxi- vagy alkoxi-karbonil-csoport,
L jelentése ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexil- vagy cikloheptil-csoport, vagy egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoport vagy benzilcsoport,
R6 jelentése hidroxilcsoport vagy egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 4 szénatomos alkoxicsoport vagy
-NR9SO2R10 általános képletű csoport vagy (a) általános képletű csoport, ahol
R9 jelentése hidrogénatom, metil- vagy etilcsoport, rIO jelentése egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 4 szénatomos alkil- vagy fenilcsoport, amely adott esetben egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 4 szénatomos alkilcsoporttal lehet szubsztituálva,
R11 jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 4 szénatomos alkilcsoport, acetil- vagy benzilcsoport -, és sói.
3. Az 1. igénypont szerinti propenoil-imidazol-származékok
- ahol
R1 jelentése egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 4 szénatomos alkil- vagy alkenil-csoport,
- 38 vagy ciklopropil-, ciklopentil- vagy ciklohexil-csoport,
R2 jelentése hidrogénatom, fluor- vagy klóratom, vagy legfeljebb 2 szénatomos perfluor-alkil-csoport, n értéke 0 vagy 1,
R3 jelentése ciklopentil- vagy ciklohexil-csoport,
R4 jelentése hidroxilcsoport, metoxi-, etoxi- vagy tercbutoxi-csoport,
R5 jelentése hidrogénatom, fluor-, klór- vagy brómatom, trifluor-metil-, trifluor-metoxi- vagy metilcsoport,
L jelentése ciklopentil-, ciklohexil- vagy cikloheptil-csoport, vagy egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 4 szénatomos alkilcsoport vagy benzilcsoport,
R6 jelentése hidroxilcsoport vagy egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 4 szénatomos alkoxicsoport vagy
-NR9SO2R10 általános képletű csoport vagy (a) általános képletű csoport, ahol
R9 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, rIO jelentése metil- vagy para-tolil-csoport,
R11 jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 3 szénatomos alkilcsoport vagy benzilcsoport és sói.
4. Az 1. igénypont szerinti propenoil-imidazol-származékok, ahol a -CH(L)-CO-R4 az imidazolil-metil-csoporthoz képest para-helyzetű.
t ···:
5. Eljárás (I) általános képletű propenoil-imidazol-származékok - ahol
R1 jelentése egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 8 szénatomos alkil- vagy alkenil-csoport vagy 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport,
R2 jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy legfeljebb 5 szénatomos perfluor-alkil-csoport, n értéke 0, 1, 2 vagy 3,
R3 jelentése 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport,
R4 jelentése hidroxilcsoport, vagy egyenes vagy elágazó láncú legfeljebb 6 szénatomos alkoxicsoport vagy
-CO-NR7R8 általános képletű csoport, ahol r7 és R8 azonos vagy különböző és jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 6 szénatomos alkil- agy fenilcsoport,
R5 jelentése hidrogénatom vagy halogénatom, nitro-, hidroxil-, trifluor-metil-, trifluor-metoxi-, legfeljebb
6 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkil-, alkoxivagy alkoxi-karbonil-csoport, ciano- vagy karboxilcsoport, L jelentése 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport vagy legfeljebb 8 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, amely adott esetben fenilcsoporttal lehet szubsztituálva,
R6 jelentése hidroxilcsoport vagy egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 6 szénatomos alkoxicsoport vagy
-NR9SO2R10 általános képletű csoport, vagy (a) általános képletű csoport, ahol ·*·ι '··: ···: ···:
• · · * · • ·«···» ···· · ·Λ · ·«
- 40 R9 jelentése hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 4 szénatomos alkilcsoport, r10 jelentése egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb
6 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport, amely adott esetben szubsztituálva lehet egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoporttal,
R11 jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoport vagy hidroxil-védőcsoport és sói előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű aldehidet - ahol
R1, R2, R5 és L jelentése a fenti, és
R12 jelentése 1-4 szénatomos alkoxicsoport, (III) általános képletű vegyülettel - ahol
R3 jelentése és n jelentése a fenti és
R13 jelentése a hidroxilcsoport kivételével R4 jelentésének felel meg, inért oldószerben, bázis jelenlétében (IV) általános képletű hidroxi-vegyületté reagáltatunk, ahol
R1 R2, R3, R5, R12, R13, n és L jelentése a fenti, majd a szabad hidroxilcsoportot védőcsoporttal védjük, és egy utolsó lépésben inért oldószerben, bázis jelenlétében elimináljuk, adott esetben az E/Z izomereket elválasztjuk, és ha R4 jelentése hidroxilcsoport, az észtert elszappanosítjuk és amidok vagy szulfonamidok előállításara adott esetben R3-2 hidroxilcsoport jelentése esetén a karbonsav aktiválása után amidéijuk vagy szulfonamidáljuk ismert módon, és abban az esetben, ha R9 jelentése hidrogénatomtól eltérő, az NH-csoportot alkilezzük, és adott esetben az R1 és R2 szubsztituenseket ismert módon, és ha R9 hidrogénatomtól eltérő, az NH-csoportot alkilezzük és adott esetben ismert módon redukálással, oxidálással, alkilezéssel vagy hidrolízissel bevezetjük az R1 és R2 szubsztituenst vagy más csoportokká alakítjuk, és és adott esetben a sztereoizomereket elkülönítjük, és sók előállítása esetén megfelelő bázissal vagy savval reagáltatjuk.
6. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy legalább egy 5. igénypont szerint előállított (I) általános képletű propenoil-imidazol-származékot - ahol a szubsztituensek jelentése az 1. igénypontban megadott - gyógyászatiig elfogadható hordozókkal összekeverünk és gyógyszerkészítménnyé alakítunk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4212796A DE4212796A1 (de) | 1992-04-16 | 1992-04-16 | Propenoyl-imidazolderivate |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9301112D0 HU9301112D0 (en) | 1993-07-28 |
| HUT64311A true HUT64311A (en) | 1993-12-28 |
Family
ID=6456988
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9301112A HUT64311A (en) | 1992-04-16 | 1993-04-16 | Process for production propenoyl-imidazole derivatives and pharmaceutical prepartions having these compounds |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5376671A (hu) |
| EP (1) | EP0565986A2 (hu) |
| JP (1) | JPH0649034A (hu) |
| KR (1) | KR930021621A (hu) |
| CN (1) | CN1082030A (hu) |
| AU (1) | AU3697893A (hu) |
| CA (1) | CA2093947A1 (hu) |
| CZ (1) | CZ51693A3 (hu) |
| DE (1) | DE4212796A1 (hu) |
| FI (1) | FI931665A (hu) |
| HU (1) | HUT64311A (hu) |
| IL (1) | IL105370A0 (hu) |
| NO (1) | NO931241L (hu) |
| NZ (1) | NZ247394A (hu) |
| SK (1) | SK34993A3 (hu) |
| TW (1) | TW249229B (hu) |
| ZA (1) | ZA932639B (hu) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5499358A (en) * | 1993-12-10 | 1996-03-12 | Novell, Inc. | Method for storing a database in extended attributes of a file system |
| DE19529293A1 (de) * | 1995-08-09 | 1997-02-13 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von racemischen Amino-Derivaten |
| DE19546918A1 (de) * | 1995-12-15 | 1997-06-19 | Bayer Ag | Bicyclische Heterocyclen |
| DE19546919A1 (de) * | 1995-12-15 | 1997-06-19 | Bayer Ag | N-Heterocyclisch substituierte Phenylessigsäure-Derivate |
| EP0802192A1 (de) * | 1996-04-17 | 1997-10-22 | Bayer Ag | Heterocyclisch-substituierte Phenylglycinolamide mit antiatherosklerotischer Wirkung und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| DE19619950A1 (de) | 1996-04-17 | 1997-10-23 | Bayer Ag | Heterocyclisch-substituierte Phenylglycinolamide |
| US6034251A (en) * | 1997-11-07 | 2000-03-07 | Schering Corporation | Phenyl-alkyl-imidazoles |
| KR101600951B1 (ko) | 2009-05-18 | 2016-03-08 | 삼성전자주식회사 | 고체 상태 드라이브 장치 |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5671074A (en) * | 1979-11-12 | 1981-06-13 | Takeda Chem Ind Ltd | 1,2-disubstituted-4-halogenoimidazole-5-acetic acid derivative |
| DE3800785A1 (de) * | 1988-01-09 | 1989-07-20 | Hoechst Ag | Substituierte 7-(pyridazin-5-yl)-3,5-dihydroxyheptan(en)- saeuren, ihre entsprechenden (delta)-lactone bzw. derivate, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als arzneimittel, pharmazeutische praeparate und zwischenprodukte |
| GB8911854D0 (en) * | 1989-05-23 | 1989-07-12 | Ici Plc | Heterocyclic compounds |
| IE64514B1 (en) * | 1989-05-23 | 1995-08-09 | Zeneca Ltd | Azaindenes |
| EP0955294B1 (en) * | 1989-06-14 | 2003-09-24 | Smithkline Beecham Corporation | Imidazolyl-alkenoic acid |
| CA2018443A1 (en) * | 1989-06-14 | 1990-12-14 | Joseph A. Finkelstein | Imidazolyl-alkenoic acids |
| KR950009860B1 (ko) * | 1989-06-30 | 1995-08-29 | 이. 아이. 듀퐁 드 네모아 앤드 캄파니 | 융합된 환 아릴 치환된 이미다졸과 약제학적으로 허용되는 이의 염, 이들의 제조방법 및 이들을 함유하는 약제학적 조성물 |
| US5164407A (en) * | 1989-07-03 | 1992-11-17 | Merck & Co., Inc. | Substituted imidazo-fused 5-membered ring heterocycles and their use as angiotensin ii antagonsists |
| CA2027937A1 (en) * | 1989-10-25 | 1991-04-26 | Richard M. Keenan | Substituted 5-¬ (tetrazolyl)alkenyl|imidazoles |
| US5191086A (en) * | 1991-03-19 | 1993-03-02 | E.R. Squibb & Sons, Inc. | Imidazole and benzimidazole derivatives |
| DE4200954A1 (de) * | 1991-04-26 | 1992-10-29 | Bayer Ag | Heterocyclisch substituierte phenylessigsaeurederivate |
| DE4208051A1 (de) * | 1992-03-13 | 1993-09-16 | Bayer Ag | Substituierte phenylessigsaeureamide |
| DE4208052A1 (de) * | 1992-03-13 | 1993-09-16 | Bayer Ag | Imidazolyl substituierte phenylessigsaeureamide |
-
1992
- 1992-04-16 DE DE4212796A patent/DE4212796A1/de not_active Withdrawn
-
1993
- 1993-03-19 TW TW082102011A patent/TW249229B/zh active
- 1993-03-26 CZ CZ93516A patent/CZ51693A3/cs unknown
- 1993-03-31 NO NO93931241A patent/NO931241L/no unknown
- 1993-04-05 EP EP93105613A patent/EP0565986A2/de not_active Withdrawn
- 1993-04-06 US US08/043,779 patent/US5376671A/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-04-09 JP JP5105908A patent/JPH0649034A/ja active Pending
- 1993-04-13 CA CA002093947A patent/CA2093947A1/en not_active Abandoned
- 1993-04-14 NZ NZ247394A patent/NZ247394A/en unknown
- 1993-04-14 FI FI931665A patent/FI931665A/fi unknown
- 1993-04-14 IL IL105370A patent/IL105370A0/xx unknown
- 1993-04-15 CN CN93104227A patent/CN1082030A/zh active Pending
- 1993-04-15 ZA ZA932639A patent/ZA932639B/xx unknown
- 1993-04-15 KR KR1019930006278A patent/KR930021621A/ko not_active Application Discontinuation
- 1993-04-15 SK SK349-93A patent/SK34993A3/sk unknown
- 1993-04-16 HU HU9301112A patent/HUT64311A/hu unknown
- 1993-04-16 AU AU36978/93A patent/AU3697893A/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR930021621A (ko) | 1993-11-22 |
| CN1082030A (zh) | 1994-02-16 |
| IL105370A0 (en) | 1993-08-18 |
| JPH0649034A (ja) | 1994-02-22 |
| NZ247394A (en) | 1995-03-28 |
| EP0565986A3 (hu) | 1994-02-02 |
| EP0565986A2 (de) | 1993-10-20 |
| AU3697893A (en) | 1993-10-21 |
| FI931665A (fi) | 1993-10-17 |
| DE4212796A1 (de) | 1993-10-21 |
| US5376671A (en) | 1994-12-27 |
| CZ51693A3 (en) | 1993-12-15 |
| HU9301112D0 (en) | 1993-07-28 |
| ZA932639B (en) | 1993-10-22 |
| NO931241D0 (no) | 1993-03-31 |
| NO931241L (no) | 1993-10-18 |
| FI931665A0 (fi) | 1993-04-14 |
| SK34993A3 (en) | 1994-02-02 |
| TW249229B (hu) | 1995-06-11 |
| CA2093947A1 (en) | 1993-10-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HUT64057A (en) | Process for producing sulfonylbenzyl-substituted pyridone derivatives and pahrmaceutical compositions comprising same | |
| JPH06293741A (ja) | 複素環置換フエニルシクロヘキサンカルボン酸誘導体 | |
| US5352687A (en) | Substituted phenylacetamides | |
| HUT62576A (en) | Process for producing substituted imidazolylpropenoic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds | |
| HUT62578A (en) | Process for producing cyclic group-substituted imidazolylpropenoic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds | |
| US5527809A (en) | Substituted imidazo[4,5-b]pyridines and benzimidazoles | |
| US5420149A (en) | Imidazolyl-substituted phenylacetamides | |
| HUT64311A (en) | Process for production propenoyl-imidazole derivatives and pharmaceutical prepartions having these compounds | |
| HUT62577A (en) | Process for producing imidazolylpropenoic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising same | |
| US5834481A (en) | Heterotricyclically substituted phenyl-cyclohexane-carboxylic acid derivatives | |
| US5459156A (en) | Imidazolyl-substituted phenylacetic acid prolinamides | |
| JPH083139A (ja) | ２−オキソ−１−キノリニルメチルフエニル酢酸誘導体 | |
| HUT68514A (en) | Phenylglycidamines of imidazolyl-methyl-substituted phenylacetic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| SK66793A3 (en) | Imidazolyl substituted derivatives of phenylpropane and cinnamon acid | |
| US5627285A (en) | Sulphonylbenzyl-substituted imidazolylpropenoic acid derivatives | |
| HUT64037A (en) | Process for producing cycloalkyl- or heterocyclic group-substituted imidazolyolpropenoic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising same | |
| HU219479B (hu) | Imidazo[4,5-b]piridin és benzimidazol-származékok, eljárás előállításukra és hatóanyagként azokat tartalmazó gyógyászati készítmények | |
| CZ15893A3 (en) | Sulfonylbenzyl-substituted imidazoles | |
| JPH06336478A (ja) | 置換２，４−イミダゾリジンジオン類 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| DFA9 | Temporary protection cancelled due to abandonment |