CZ117493A3 - Imidazolyl-substituted derivatives of phenylpropionic and cinnamic acids - Google Patents
Imidazolyl-substituted derivatives of phenylpropionic and cinnamic acids Download PDFInfo
- Publication number
- CZ117493A3 CZ117493A3 CZ931174A CZ117493A CZ117493A3 CZ 117493 A3 CZ117493 A3 CZ 117493A3 CZ 931174 A CZ931174 A CZ 931174A CZ 117493 A CZ117493 A CZ 117493A CZ 117493 A3 CZ117493 A3 CZ 117493A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- group
- carbon atoms
- straight
- formula
- branched alkyl
- Prior art date
Links
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 title claims 2
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N cinnamic acid group Chemical class C(C=CC1=CC=CC=C1)(=O)O WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 91
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 14
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropionic acid Chemical class OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 150000001851 cinnamic acid derivatives Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 78
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 56
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 45
- -1 nitro, hydroxyl Chemical group 0.000 claims description 43
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 37
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 24
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 17
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 16
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 15
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 12
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 12
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 12
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 12
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 11
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 11
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 11
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 10
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 claims description 10
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 9
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 9
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 9
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 9
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 8
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 8
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 8
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 8
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 7
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 claims description 7
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 claims description 6
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 6
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 6
- 125000005010 perfluoroalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 230000031709 bromination Effects 0.000 claims description 5
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 claims description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 claims description 4
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 claims description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000003747 Grignard reaction Methods 0.000 claims description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 claims description 3
- 125000000751 azo group Chemical group [*]N=N[*] 0.000 claims description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 3
- 230000032050 esterification Effects 0.000 claims description 3
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims description 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 2
- IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N azide group Chemical group [N-]=[N+]=[N-] IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 claims description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 claims description 2
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 claims 1
- FWEOQOXTVHGIFQ-UHFFFAOYSA-N 8-anilinonaphthalene-1-sulfonic acid Chemical class C=12C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=CC=CC=1NC1=CC=CC=C1 FWEOQOXTVHGIFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical class OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 claims 1
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229930016911 cinnamic acid Chemical class 0.000 claims 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 claims 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 claims 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 abstract description 2
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 abstract description 2
- 208000037849 arterial hypertension Diseases 0.000 abstract 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 91
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 33
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 25
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 21
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 19
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 description 14
- 102000005862 Angiotensin II Human genes 0.000 description 13
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 description 13
- CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N Ile(5)-angiotensin II Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C([O-])=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=[NH2+])NC(=O)[C@@H]([NH3+])CC([O-])=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N 0.000 description 13
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 13
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 13
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 13
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000002585 base Substances 0.000 description 12
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 9
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 9
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 7
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 7
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 7
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 6
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 6
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 6
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 6
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 4
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 4
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 3
- 206010020852 Hypertonia Diseases 0.000 description 3
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 3
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000004404 adrenal cortex Anatomy 0.000 description 3
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 3
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 3
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 3
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 3
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 3
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 3
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,2-tetrachloroethane Chemical compound ClC(Cl)C(Cl)Cl QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[2-[[5-amino-2-[[1-[5-(diaminomethylideneamino)-2-[[1-[3-(1h-indol-3-yl)-2-[(5-oxopyrrolidine-2-carbonyl)amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carbon Chemical compound C1CCC(C(=O)N2C(CCC2)C(O)=O)N1C(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C1CCC(=O)N1 UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UOPMKNZFFSPUIH-UHFFFAOYSA-N 3-(3-methylphenyl)-3-phenylpropanoic acid Chemical compound CC1=CC=CC(C(CC(O)=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 UOPMKNZFFSPUIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N Aldosterone Chemical compound C([C@@]1([C@@H](C(=O)CO)CC[C@H]1[C@@H]1CC2)C=O)[C@H](O)[C@@H]1[C@]1(C)C2=CC(=O)CC1 PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N 0.000 description 2
- PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N Aldosterone Natural products C1CC2C3CCC(C(=O)CO)C3(C=O)CC(O)C2C2(C)C1=CC(=O)CC2 PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000008873 Angiotensin II receptor Human genes 0.000 description 2
- 108050000824 Angiotensin II receptor Proteins 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004270 Peptidyl-Dipeptidase A Human genes 0.000 description 2
- 108090000882 Peptidyl-Dipeptidase A Proteins 0.000 description 2
- 102100028255 Renin Human genes 0.000 description 2
- 108090000783 Renin Proteins 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 2
- JFBZPFYRPYOZCQ-UHFFFAOYSA-N [Li].[Al] Chemical compound [Li].[Al] JFBZPFYRPYOZCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 229960002478 aldosterone Drugs 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 2
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 2
- RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L barium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ba+2] RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910001863 barium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 229940052308 general anesthetics halogenated hydrocarbons Drugs 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- IUYHWZFSGMZEOG-UHFFFAOYSA-M magnesium;propane;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].C[CH-]C IUYHWZFSGMZEOG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 2
- BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N potassium methoxide Chemical compound [K+].[O-]C BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N triethylenediamine Chemical compound C1CN2CCN1CC2 IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N triethylsilane Chemical compound CC[SiH](CC)CC AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJXJGQCXFSSHNL-MRVPVSSYSA-N (2s)-2-amino-2-phenylethanol Chemical compound OC[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 IJXJGQCXFSSHNL-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- URBLVRAVOIVZFJ-UHFFFAOYSA-N (3-methylphenyl)-phenylmethanone Chemical compound CC1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 URBLVRAVOIVZFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXPWZZHELZEVPO-UHFFFAOYSA-N (4-methylphenyl)-phenylmethanone Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 WXPWZZHELZEVPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPPVNWGJXFMGAM-UUILKARUSA-N (e)-2-methyl-1-(6-methyl-3,4-dihydro-2h-quinolin-1-yl)but-2-en-1-one Chemical compound CC1=CC=C2N(C(=O)C(/C)=C/C)CCCC2=C1 KPPVNWGJXFMGAM-UUILKARUSA-N 0.000 description 1
- KFUSEUYYWQURPO-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloroethene Chemical group ClC=CCl KFUSEUYYWQURPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTPRQPZQXAFPTB-UHFFFAOYSA-N 1-(2-azido-1-cyclopentylethyl)-4-methylbenzene Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(CN=[N+]=[N-])C1CCCC1 DTPRQPZQXAFPTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-N 1H-tetrazole Substances C=1N=NNN=1 KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroethanone Chemical group ClC(Cl)(Cl)[C]=O UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003821 2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si](C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C(OC([H])([H])[*])([H])[H] 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLVIHQCWASNXCK-UHFFFAOYSA-N 2-butyl-5-chloro-1h-imidazole-4-carbaldehyde Chemical compound CCCCC1=NC(C=O)=C(Cl)N1 JLVIHQCWASNXCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYCDIHDXUYRAFQ-UHFFFAOYSA-N 2-butyl-5-chloro-3-[[4-[1-cyclopentyl-2-(2h-tetrazol-5-yl)ethyl]phenyl]methyl]imidazole-4-carbaldehyde Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(C=O)N1CC1=CC=C(C(CC=2NN=NN=2)C2CCCC2)C=C1 YYCDIHDXUYRAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLONFRUMTQWGDE-UHFFFAOYSA-N 2-cyclopentyl-2-(3-methylphenyl)ethanol Chemical compound CC1=CC=CC(C(CO)C2CCCC2)=C1 FLONFRUMTQWGDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NEEWYHMKNAVELC-UHFFFAOYSA-N 2-cyclopentyl-2-(4-methylphenyl)ethanol Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(CO)C1CCCC1 NEEWYHMKNAVELC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CRPFKUKPDCBUIX-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-5-phenyl-1,2-oxazol-2-ium-3-sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=[N+](CC)OC(C=2C=CC=CC=2)=C1 CRPFKUKPDCBUIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHNQTHDJEZTVHS-UHFFFAOYSA-N 3-(1,3-benzothiazol-2-yl)propanoic acid Chemical compound C1=CC=C2SC(CCC(=O)O)=NC2=C1 WHNQTHDJEZTVHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXFNGKIHYKSDMG-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[(2-butyl-4-chloro-5-formylimidazol-1-yl)methyl]phenyl]-3-phenylpropanoic acid Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(C=O)N1CC1=CC=C(C(CC(O)=O)C=2C=CC=CC=2)C=C1 PXFNGKIHYKSDMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JEGLAUHKBBPGGI-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[(2-butyl-4-chloro-5-formylimidazol-1-yl)methyl]phenyl]-n-(4-methylphenyl)sulfonyl-3-phenylpropanamide Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(C=O)N1CC1=CC=C(C(CC(=O)NS(=O)(=O)C=2C=CC(C)=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C=C1 JEGLAUHKBBPGGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVCFGEDVJSBTGY-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[[2-butyl-4-chloro-5-(hydroxymethyl)imidazol-1-yl]methyl]phenyl]-3-cyclopentylpropanoic acid Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C(CC(O)=O)C2CCCC2)C=C1 IVCFGEDVJSBTGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJLKYTKUFJQHOX-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentyl-3-(3-methylphenyl)propanenitrile Chemical compound CC1=CC=CC(C(CC#N)C2CCCC2)=C1 BJLKYTKUFJQHOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQLUTZYHVPQNHY-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentyl-3-(3-methylphenyl)propanoic acid Chemical compound CC1=CC=CC(C(CC(O)=O)C2CCCC2)=C1 JQLUTZYHVPQNHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPFFINBXSADSEA-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentyl-3-(3-methylphenyl)propanoyl chloride Chemical compound CC1=CC=CC(C(CC(Cl)=O)C2CCCC2)=C1 ZPFFINBXSADSEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZOFGGOWKHZDGD-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentyl-3-(4-methylphenyl)propanamide Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(CC(N)=O)C1CCCC1 LZOFGGOWKHZDGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZWRCHRREPGMAB-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentyl-3-(4-methylphenyl)propanoic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(CC(O)=O)C1CCCC1 SZWRCHRREPGMAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VAXCYFPWQWVNIG-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentyl-3-(4-methylphenyl)propanoyl chloride Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(CC(Cl)=O)C1CCCC1 VAXCYFPWQWVNIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001999 4-Methoxybenzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000000242 4-chlorobenzoyl group Chemical group ClC1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 1
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- ZFSCIPPFLOIIBI-UHFFFAOYSA-N 5-[2-cyclopentyl-2-(3-methylphenyl)ethyl]-2-trityltetrazole Chemical compound CC1=CC=CC(C(CC2=NN(N=N2)C(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C2CCCC2)=C1 ZFSCIPPFLOIIBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCGXJRCIRBPYLR-UHFFFAOYSA-N 5-[2-cyclopentyl-2-(4-methylphenyl)ethyl]-2-trityltetrazole Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(C1CCCC1)CC1=NN(C(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)N=N1 ZCGXJRCIRBPYLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000020576 Adrenal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 101800000734 Angiotensin-1 Proteins 0.000 description 1
- 102400000344 Angiotensin-1 Human genes 0.000 description 1
- 102000004881 Angiotensinogen Human genes 0.000 description 1
- 108090001067 Angiotensinogen Proteins 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N Beta-D-1-Arabinofuranosylthymine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 description 1
- XTMQCYUSUHHPPK-UHFFFAOYSA-N C1(CCCC1)C(CC1=NN=NN1)C1=CC(=CC=C1)C Chemical compound C1(CCCC1)C(CC1=NN=NN1)C1=CC(=CC=C1)C XTMQCYUSUHHPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NULGNCSRXUXOGN-UHFFFAOYSA-N C1(CCCC1)C(CC1=NN=NN1)C1=CC=C(C=C1)C Chemical compound C1(CCCC1)C(CC1=NN=NN1)C1=CC=C(C=C1)C NULGNCSRXUXOGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXUUHCFLAGJTLE-UHFFFAOYSA-N C1(CCCC1)C(CC=1N=NN(N1)C(C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1)C1=CC=C(C=C1)CBr Chemical compound C1(CCCC1)C(CC=1N=NN(N1)C(C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1)C1=CC=C(C=C1)CBr HXUUHCFLAGJTLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100371033 Caenorhabditis elegans trxr-1 gene Proteins 0.000 description 1
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100371034 Drosophila melanogaster Trxr-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 206010020649 Hyperkeratosis Diseases 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKIBNKKYNPBDRS-UHFFFAOYSA-N Mefluidide Chemical compound CC(=O)NC1=CC(NS(=O)(=O)C(F)(F)F)=C(C)C=C1C OKIBNKKYNPBDRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- WJAJPNHVVFWKKL-UHFFFAOYSA-N Methoxamine Chemical compound COC1=CC=C(OC)C(C(O)C(C)N)=C1 WJAJPNHVVFWKKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008118 PEG 6000 Substances 0.000 description 1
- 208000031463 Palmoplantar Diffuse Keratoderma Diseases 0.000 description 1
- QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M Pentobarbital sodium Chemical compound [Na+].CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)[N-]C1=O QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002584 Polyethylene Glycol 6000 Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010038378 Renal artery stenosis Diseases 0.000 description 1
- KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N Ruthenium Chemical compound [Ru] KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010041277 Sodium retention Diseases 0.000 description 1
- DPQAXNSOFFYKDS-UHFFFAOYSA-N Talipexole dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1CN(CC=C)CCC2=C1N=C(N)S2 DPQAXNSOFFYKDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUJDSEJGGMCXSG-UHFFFAOYSA-N Thiopental Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=S)NC1=O IUJDSEJGGMCXSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N Trichloroethylene Chemical group ClC=C(Cl)Cl XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 229910052770 Uranium Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010047139 Vasoconstriction Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- WVZHXWMPZZXXCO-UHFFFAOYSA-N [2-butyl-5-chloro-3-[[4-[1-cyclopentyl-2-(2-trityltetrazol-5-yl)ethyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C(CC2=NN(N=N2)C(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C2CCCC2)C=C1 WVZHXWMPZZXXCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOFJYCSMXOCKLJ-UHFFFAOYSA-N [2-cyclopentyl-2-(3-methylphenyl)ethyl] methanesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC(C(COS(C)(=O)=O)C2CCCC2)=C1 NOFJYCSMXOCKLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NEYFIZXBIMONNV-UHFFFAOYSA-N [2-cyclopentyl-2-(4-methylphenyl)ethyl] methanesulfonate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(COS(C)(=O)=O)C1CCCC1 NEYFIZXBIMONNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAIVNCDDXMPLII-UHFFFAOYSA-N [3-[[4-(2-azido-1-cyclopentylethyl)phenyl]methyl]-2-butyl-5-chloroimidazol-4-yl]methanol Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C(CN=[N+]=[N-])C2CCCC2)C=C1 GAIVNCDDXMPLII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTSCAPDXKUEDTQ-UHFFFAOYSA-N [Cl].[Rh].C1(=CC=CC=C1)P(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1 Chemical compound [Cl].[Rh].C1(=CC=CC=C1)P(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1 VTSCAPDXKUEDTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHVZOJONCUEWAV-UHFFFAOYSA-N [K].CCO Chemical compound [K].CCO GHVZOJONCUEWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004791 alkyl magnesium halides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N angiotensin I Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N 0.000 description 1
- 230000000879 anti-atherosclerotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N beta-L-thymidine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1OC(CO)C(O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 238000009530 blood pressure measurement Methods 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 229910021538 borax Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- BRTFVKHPEHKBQF-UHFFFAOYSA-N bromocyclopentane Chemical compound BrC1CCCC1 BRTFVKHPEHKBQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004044 bronchoconstricting agent Substances 0.000 description 1
- 230000002741 bronchospastic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001722 carbon compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004413 cardiac myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Substances ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- 229960002887 deanol Drugs 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- 150000008050 dialkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- 239000012973 diazabicyclooctane Substances 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N diisopropylcarbodiimide Natural products CC(C)NC(=O)NC(C)C BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011037 discontinuous sequential dilution Methods 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 210000001105 femoral artery Anatomy 0.000 description 1
- 210000003191 femoral vein Anatomy 0.000 description 1
- 229960002089 ferrous chloride Drugs 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 229940079865 intestinal antiinfectives imidazole derivative Drugs 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMCUIPGRVMDVDB-UHFFFAOYSA-L iron dichloride Chemical compound Cl[Fe]Cl NMCUIPGRVMDVDB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical class C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000003041 ligament Anatomy 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 125000000040 m-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 230000028161 membrane depolarization Effects 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 229960005192 methoxamine Drugs 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- LSAGWGNECLEVPE-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(4-methylphenyl)acetate Chemical compound COC(=O)CC1=CC=C(C)C=C1 LSAGWGNECLEVPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JXFCRJPEKVQNNN-UHFFFAOYSA-N methyl 2-cyclopentyl-2-(3-methylphenyl)acetate Chemical compound C=1C=CC(C)=CC=1C(C(=O)OC)C1CCCC1 JXFCRJPEKVQNNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZUXDIKDVNHGSIJ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-cyclopentyl-2-(4-methylphenyl)acetate Chemical compound C=1C=C(C)C=CC=1C(C(=O)OC)C1CCCC1 ZUXDIKDVNHGSIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLGXILFCIXHCMC-JHGZEJCSSA-N methyl cellulose Chemical compound COC1C(OC)C(OC)C(COC)O[C@H]1O[C@H]1C(OC)C(OC)C(OC)OC1COC YLGXILFCIXHCMC-JHGZEJCSSA-N 0.000 description 1
- 125000004092 methylthiomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])SC([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- OCWCEBCNVIZYJE-UHFFFAOYSA-N n,n-diethylethanamine;4-ethylmorpholine Chemical compound CCN(CC)CC.CCN1CCOCC1 OCWCEBCNVIZYJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPQCERVSUYPFIO-UHFFFAOYSA-N n-[1-[4-[[2-butyl-5-(hydroxymethyl)imidazol-1-yl]methyl]phenyl]-2-cyclopentylethyl]methanesulfonamide Chemical compound CCCCC1=NC=C(CO)N1CC1=CC=C(C(CC2CCCC2)NS(C)(=O)=O)C=C1 IPQCERVSUYPFIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,2-disulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=C(S(O)(=O)=O)C(S(=O)(=O)O)=CC=C21 YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006715 negative regulation of smooth muscle cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 229940105631 nembutal Drugs 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000006079 nonepidermolytic palmoplantar keratoderma Diseases 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical class [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003232 p-nitrobenzoyl group Chemical group [N+](=O)([O-])C1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 1
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- HSMKTIKKPMTUQH-WBPXWQEISA-L pentolinium tartrate Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O.OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O.C1CCC[N+]1(C)CCCCC[N+]1(C)CCCC1 HSMKTIKKPMTUQH-WBPXWQEISA-L 0.000 description 1
- 229950008637 pentolonium Drugs 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N potassium ethoxide Chemical compound [K+].CC[O-] RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- PXNGGLZHVYQLFZ-UHFFFAOYSA-N potassium;n,n-diethylethanamine;2-methylpropan-2-olate Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-].CCN(CC)CC PXNGGLZHVYQLFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- ZZYXNRREDYWPLN-UHFFFAOYSA-N pyridine-2,3-diamine Chemical compound NC1=CC=CN=C1N ZZYXNRREDYWPLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000036454 renin-angiotensin system Effects 0.000 description 1
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 1
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052707 ruthenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- KKCBUQHMOMHUOY-UHFFFAOYSA-N sodium oxide Chemical class [O-2].[Na+].[Na+] KKCBUQHMOMHUOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001948 sodium oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000010339 sodium tetraborate Nutrition 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 150000003459 sulfonic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 210000002820 sympathetic nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000001360 synchronised effect Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- FULBHMDPRXHRJI-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-(3-methylphenyl)-3-phenylpropanoate Chemical compound CC1=CC=CC(C(CC(=O)OC(C)(C)C)C=2C=CC=CC=2)=C1 FULBHMDPRXHRJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BBIRRUXFFSGETL-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-(4-methylphenyl)-3-phenylpropanoate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(CC(=O)OC(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 BBIRRUXFFSGETL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMEKHCLXXQFBJD-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-cyclopentyl-3-(3-methylphenyl)propanoate Chemical compound CC1=CC=CC(C(CC(=O)OC(C)(C)C)C2CCCC2)=C1 WMEKHCLXXQFBJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMOVHXAZOJBABW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl acetate Chemical compound CC(=O)OC(C)(C)C WMOVHXAZOJBABW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQFILJKFZCVHNH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[3-[(5-bromo-2-chloropyrimidin-4-yl)amino]propyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCCNC1=NC(Cl)=NC=C1Br FQFILJKFZCVHNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960003279 thiopental Drugs 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- LMYRWZFENFIFIT-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonamide Chemical compound CC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 LMYRWZFENFIFIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000025 triisopropylsilyl group Chemical group C(C)(C)[Si](C(C)C)(C(C)C)* 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N triphenylmethyl chloride Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(Cl)C1=CC=CC=C1 JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSVBQGMMJUBVOD-UHFFFAOYSA-N trisodium borate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]B([O-])[O-] BSVBQGMMJUBVOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 230000025033 vasoconstriction Effects 0.000 description 1
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/68—Halogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
Imidazolyl substituované deriváty kyseliny fenylpropionové a kyseliny skořicové
Oblast techniky
Vynález se týká imidazolyl substituovaných derivátů kyseliny fenylpropionové a kyseliny skořicové, způsobu jejich výroby a jejich použití v léčivech, obzvláště jako prostředků snižujících krevní tlak a antiatherosklerotických činidel.
Dosavadní stav techniky
Je známé, že rč*'iiu, pruteolyrický enzym, odštěpuje in vivo z angiotensinogenu dekapeptid angiotensin I , který se opět v plicích, ledvinách nebo jiných tkáních odbourává na krevní tlak zvyšující oktapeptid angiotensin II . Různé efekty angiotensinu II , jako je například vasokonstrikce, rexence sodných iontů v ledvinách, uvolňování aldosteronu v nadledvinkách a zvyšování tonusu sympatického nervového systému, působí synergicky ve smyslu zvyšování krevního tlaku.
Kromě toho má angiotensin II tu vlastnost, že podporuje růst a rozmnožování buněk, jako jsou například buňky srdečního svalu a buňky hladkého svalstva, přičemž tyto při různých stavech nemocnosti (například hypertonie, atherosklerosa a srdeční insufficience) zmnoženě rostou a proliferuj i.
Možným zásahem do renin-angiotensinového systému (RAS) je vedle inhibice reninové aktivity inhibice aktivity angiotensin-konversního enzymu (ACE) , jakož i blokáda angiotensin II-receptorů.
Kromě toho jsou známé deriváty imidazolu s angiotensin II inhibujícím účinkem z EP 407 102 , E9 399 731 , , EP r-b CD Ί/1 ·7 ν' A- V7 u I—.L J-I—Γ —r / ,
Dále jsou v publikacích JP 02 053 779 a JP 62 039 576 popsány imidazolbenzylové deriváty, které mají na fenylovém kruhu substituovanoh vinylovou skupinu a které vykazují peptic ulcer inhibiční účinek.
Podstata vynálezu
Předmětem předloženého vynálezu jsou imidazolyl substituované deriváty kyseliny fenylpropionové a kyseliny skořicové obecného vzorce I
ve kterém
A značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkenylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy, nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy.
J B značí vodíkový atom, atom halogenu nebo perfluoralkylovou skupinu s až 5 uhlíkovými atomy,
4
D značí skupinu vzorce -CH2-ORJ nebo -CO-R , přičemž
R2 značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy a
R4 značí vodíkový atom, hydroxyskupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinu s až 8 uhlíkovými atomy ,
X značí skupinu vzorce -CH-CH2- nebo -C=CH- , i i
R5 R5 přičemž
R^ značí cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinu, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná fenylovou skupinou nebo cykloalkylovou skupinou se 3 až 8 uhlíkovými atomy,
R^ značí vodíkový atom, atom halogenu, nitroskupinu, hydroxyskupinu, trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxyskupinu, přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinu se vždy až 6 uhlíkovými atomy, kyanoskupinu nebo karboxylovou skupinu a
R značí karboxyskupinu, přímou nebo rozvětvenou alkoxykarbonylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy nebo azidovou skupinu, nebo zbytek vzorce -NR^R? , -CO-NR^R^ nebo
přičemž A 7 A Q
R°, R , R° a Ry jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy, benzylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, nebo ή 2
R° a R° maj i výše uvedený význam a
R? a/nebo R^ značí zbytek vzorce -SC^R^ nebo -CO-R12 , přičemž
R11 značí trifluormethylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná fenylovou skupinou, která sama může být substituovaná přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 6 uhlíkovými atomy, nebo fenylovou skupinu, která je popřípadě substituovaná přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 6 uhlíkovými atomy a
D 1 r-r —' i r. Z -Z m — i , ..--1.-, —. —— - — - . .'ί - . — - - — 11--.’-----*-« — · λ. y x. ni w a. k* i. *vuuu axivVxu* Uu skupinu s až 8 uhlíkovými atomy, benzylovou nebo fenylovou skupinu, která je popřípadě substituovaná přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 6 nebo uhlíkovými atomy,
Q
R značí vodíkový atom a značí skupinu vzorce
A^.OR,3 přičemž
R·*^ značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy a značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy nebo trifenylmethylovou skupinu.
a jejich soli.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu obecného vzorce I se mohou vyskytovat také ve formě svých solí. Všeobecně je zde možno uvést soli s organickými nebo anorganickými basemi nebo kyselinami.
V rámci předloženého vynálezu jsou výhodné fyziologicky neškodné soli. Fyziologicky neškodné soli imídazolyl substituovaných derivátů kyseliny fenylpropionové a kyseliny skořicové mohou být soli látek podle předloženého vynálezu s minerálními kyselinami, sulfonovými kyselinami nebo karboxylovými kyselinami. Obzvláště výhodné jsou například soli s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou bromovodíkovou, kyselinou sírovou, kyselinou fosforečnou, kyselinou methansulfonovou, kyselinou ethansulfonovou, kyselinou toluensulfonovou, kyselinou benzensulfonovou, kyselinou naftalendisulfonovou, kyselinou octovou, kyselinou propionovou, kyselinou mléčnou, kyselinou vinnou, kyselinou citrónovou, kyselinou fumarovou, kyselinou maleinovou nebo kyselinou benzoovou.
Jako fyziologicky neškodné solí je možno rovněž uvést kovové nebo amoniové soli sloučenin podle předloženého vynálezu, mající volnnou karboxylovou skupinu. Obzvláště výhodné jsou například sodné soli, draselné soli, hořečnaté soli nebo vápenaté soli, jakož i amonné soli, odvozené od amoniaku nebo organických aminů, jako je například ethvlamin, diethylamin, triethylamin, diethanolamin, triethanolamin, dicyklohexylamin, dimethylaminoethanol, arginin, lysin nebo ethylendiamin.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou existovat ve stereoisomerních formách, které se chovají buď jako obraz a zrcadlový obraz (enantiomery) , nebo ne jako obraz a zrcadlový obraz (diastereomery) Předložený vynález se týká jak enantiomerů nebo diastereomerů, tak také jejich příslušných směsí. Racemické formy se dají stejně jako diastereomery známými způsoby rozdělit na stereoisomerně jednotné součásti (viz E.L. Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds, McGrav Hill, 1962) .
Ochranná skupina hydroxyskupiny v rámci výše uvedené definice představuje všeobecně ochrannou skupinu ze skupiny zahrnující trimethylsilylovou skupinu, triethylsilylovou skupinu, triisopropylsilylovou skupinu, terčbutyl-dimethylsilylovou skupinu, terč.-butyl-difenylsilylovou skupinu, trÍE*t,1vlc ih.í1*thoyuIfarhnnvlnvnii ^Irnnínil henzvl DVOU skUDÍnu, trifenyImethylovou skupinu (trityl) , monomethoxytritylovou skupinu (MMTr) , dimethoxytritylovou skupinu (DMTr) , benzyloxykarbonylovou skupinu, 2-nitrobenzylovou skupinu, 4-nitrobenzylovou skupinu, 2-nitrobenzyloxykarbonylovou skupinu, 4-nitrobenzyloxykarbonylovou skupinu, terč.-butoxykarbonylovou skupinu, 4-methoxybenzylovou skupinu, 4-methoxybenzyloxykarbonylovou skupinu, formylovou skupinu, acetylovou skupinu, trichloracetylovou skupinu,
2,2,2-trichlorethoxykarbonylovou skupinu, 2,4-dimethoxybenzylovou skupinu, 2,4-dimethoxybenzyloxykarbonylovou skupinu, methoxymethylovou skupinu, methylthiomethylovou skupinu, methoxyethoxymethylovou skupinu, [2-(trimethylsilyl)ethoxy]methylovou skupinu, 2-(methylthiomethoxy)ethoxykarbonylovou skupinu, tetrahydropyranylovou skupinu, ben2oylovou skupinu, 4-methylbenzoylovou skupinu, 4-nitrobenzoylovou skupinu, 4-fluorbenzoylovou skupinu, 4-chlorbenzoylovou skupinu a 4-methoxybenzoylovou skupinu. Výhodná je acetylová skupina.
Výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I ve kterém
A značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkenylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, nebo cyklopropylovou skupinu, cyklobutylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu nebo cykloheptylovou skupinu,
B značí vodíkový atom, atom fluoru, chloru nebo bromu nebo perfluoralkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy
D značí skupinu vzorce -CH2-OR3 nebo -C0-R4 , přičemž
R3 značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy a
R4 značí vodíkový atom, hydroxyskupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinu s až 6 uhlíkovými atomy ,
X značí skupinu vzorce -CH-Cl·^- nebo -C=CER5 přičemž
R$ značí cyklopropylovou skupinu, cyklopenxylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu nebo cykloheptylovou skupinu, nebo fenylovou skupinu, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, která je substituovaná fenylovou skupinou, cyklopropylovou skupinou, cyklopentylovou skupinou, cyklohexylovou skupinou nebo cykloheptylovou skupinou, r! značí vodíkový atom, atom fluoru, chloru nebo bromu, trifluormethylovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinu se vždy až 4 uhlíkovými atomy, nebo karboxylovou skupinu a
R značí karboxylovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou alkoxykarbonylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy nebo azodoskupinu, nebo zbytek vzorce -NR^R? , -CO-NR^R^ nebo
přičemž
A Ύ fl Q ’
R , R , R a R jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, benzylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, nebo
A A
R° a R maj í výše uvedený význam a
9 11
R a/nebo R značí zbytek vzorce -SC^R nebo
-CO-R12 , přičemž
R11 značí trifluormethylovou skupinu nebo pří mou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, která je popři pa dě substituovaná fenylovou skupinou, která sama může být substituovaná přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atomy, nebo fenylovou skupinu, která je popřípadě substituovaná přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atomy a
R značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, benzylo vou skupinu, fenylovou skupinu nebo tolylovou skupinu, nebo
R značí vodíkový atom a
R značí skupinu vzorce c6h5 přičemž
R značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy a
R1^ značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy nebo trifenylmethylovou skupinu, a jejich soli.
Obzvláště výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I , ve kterém
A značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkenylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, nebo cyklopropylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, nebo cyklohexylovou skupinu,
B značí vodíkový atom, atom fluoru nebo chloru, nebo perfluoralkylovou skupinu s až 2 uhlíkovými atomy,
4
D značí skupinu vzorce -CH2-OR nebo -CO-R přičemž
R5 značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy a
R“* značí vodíkový atom, hydroxyskupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinu s až 4 uhlíkovými atomy ,
X značí skupinu vzorce -CH-CH^- nebo -C-CH- , přičemž
R značí cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu nebo icnyiovou sKupinu, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná fenylovou skupinou, cyklopentylovou skupinou nebo cyklohexylovou skupinou,
II
Rl značí vodíkový atom, atom fluoru, chloru nebo bromu, trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxyskupinu nebo methylovou skupinu a o
R značí karboxylovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou alkoxykarbonylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy nebo azodoskupinu, nebo zbytek vzorce -NR^R^ , -CO-NR^R^ nebo
přičemž Λ 7 A Q
R°, R , R° a R- jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, benzylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, nebo ή A
R a R mají výše uvedený význam a
R^ a/nebo R^ značí zbytek vzorce -SC^RH nebo -C0-R12 , přičemž rH značí trifluormethylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná fenylovou skupinou nebo tolylovou skupinou, nebo fenylovou skupinu nebo tolylovou skupinu a
R značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, benzylovou skupinu, fenylovou skupinu nebo tolyX £ lovou skupinu, nebo
O
R° značí vodíkový atom a značí skupinu vzorce c6h5 xCzOB,, přičemž i ·
R1 značí vodíkový atom, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu a rIO značí vodíkový atom, methylovou skupinu nebo trifenylmethylovou skupinu, a jejich soli.
Předmětem předloženého vynálezu je dále způsob výroby sloučenin podle předloženého vynálezu obecného vzorce I , jehož podstata spočívá v tom, že se sloučenina obecného vzorce II
ve kterém maj i a X výše uvedený význam,
T značí tvnickou odštěniteinn «Irimínu. i ako ie například atom chloru, bromu nebo jodu, tosylat nebo mesylát a
Y značí přímou nebo rozvětvenou alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo trifenylmethyl-tetrazol-1-ylovou skupinu, nechá nejprve reagovat s imidazolem obecného vzorce III
i
H (ΠΙ), ve kterém mají A , B a D výše uvedený význam, v inertních rozpouštědlech, a popřípadě pod atmosférou obecného vzorce IV popřípadě za přítomnosti base ochranného plynu, na sloučeninu
(IV), ve kterém mají A,B,D,E,R1aXaY výše uvedený význam, a v případě kyselin (R = COOH) se ester zmýdelní, a v případě aminů, amidů a sulfonamidů se nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce V
H-NR14R15 (V), ve kterém a r!5 mají význam uvedený pro R^ , R^ , R^ a , popřípadě za přítomnosti base a/nebo pomocné látky, například dehydratačního činidla, v inertním rozpouštědle, a v případě volného tetrazolů, se tritylová skupina odštěpí pomocí kyselin, výhodně kyselinou trifluoroctovou nebo kyselinou chlorovodíkovou v dioxanu, a popřípadě se substituenty A, B, D a R1 zavedou nebo převedou na jiné skupiny pomocí obvyklých metod, například redukcí, oxidací, alkylací nebo hydrolysou, a popřípadě se oddělí isomery, a v případě výroby solí se nechá reagovat s odpovídajícími basemni nebo kyselinami, a v případě esteru, když se vychází z aktivovaných karboxylových kyselin, se nechá reagovat s odpovídajícími alkoholáty.
Způsob podle předloženého vynálezu se dá příkladně znázornit pomocí následujícího reakčního schéma.
Jako rozpouštědla jsou pro uvedený způsob vhodná běžná organická rozpouštědla, která se za daných reakčnich podmínek nemění. K těmto patří výhodně ethery, jako je například diethylether, dioxan, tetrahydrofuran nebo glykoldimethylether, uhlovodíky, jako je například benzen, toluen, xylen, hexan, cyklohexan nebo ropné frakce, halogenuhlovodíky, jako je například dichlormethan, trichlormethan, tetrachlorethan, dichlorethylen, trichlorethylen nebo chlorbenzen. a dále ethylester kyseliny octové, triethylamin, pyridin, dimethylsulfoxid, dimethylformamid, triamid kyseliny hexamethylfosforečné, acetonitrii, aceton nebo nitromethan. Rovněž tak je možné použít směsí uvedených rozpouštědel. Výhodný je tetrahydrofuran a dimethylformamid.
Jako base jsou pro způsob podle předloženého vynálezu vhodné všeobecně anorganické nebo organické base. K těmto patří výhodně hydroxidy alkalických kovů, jako je například hydroxid sodný nebo hydroxid draselný, hydroxidy kovů alkalických zemin, jako je například hydroxid barnatý, uhličitany alkalických kovů, jako je například uhličitan sodný nebo uhličitan draselný, uhličitany kovů alkalických zemin, jako je například uhličitan vápenatý, alkoholáty alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, jako je například ethanolát sodný nebo draselný, methanolát sodný nebo draselný nebo terč.-butylát draselný , organické aminy (trialkyl/C^-C^/- aminy) , jako je například triethylamin, nebo heterocykly, jako je například 1,4-diazabicyklo[2.2.2]oktan (DABCO) , 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en (DRU) . pyridin, diaminopyridin, methylpiperidin nebo morfolin. Jako base je možno také použít alkalické kovy, jako je například sodík, nebo jejich hydridy, jako je například hydrid sodný. Jako výhodný je možno uvést uhličitan draselný, hydrid sodný, terč.-butylát draselný triethylamin a pyridin.
Všeobecně se base používají v množství 0,05 mol až 10 mol , výhodné 1 mol až 2 mol, vztaženo na jeden mol sloučeniny obecného vzorce III .
Způsob podle předloženého vynálezu se provádí všeobecně při teplotě v rozmezí -30 °C až 100 °C , výhodně -10 °C až 60 °C .
Způsob podle předloženého vynálezu se všeobecně provádí za normálního tlaku, je však ale také možné pracovat zh zvýšeného nebo sníženého tlaku, například v rozmezí 0,05 až 0,5 MPa ,
Jako base jsou pro hydrolysu vhodné obvyklé anorganické base. K těmto patří výhodně hydroxidy alkalických kovů, jako je například hydroxid sodný, hydroxid lithný nebo hydroxid draselný, hydroxidy kovů alkalických zemin, jako je například hydroxid barnatý, uhličitany alkalických kovů, jako je například uhličitan sodný, hydrogenuhličitan sodný nebo uhličitan draselný, nebo alkoholáty alkalických kovů, jako je například ethanolár sodný nebo draselný, methanolát sodný nebo draselný nebo terč.-butylát draselný . Obzvláště výhodný je hydroxid lithný, hydroxid sodný nebo hydroxid draselný.
Jako rozpouštědlo je pro hydrolysu vhodná voda, nebo organická rozpouštědla obvyklá pro hydrolysu. K těmto patří výhodně alkoholy, jako je například methylalkohol, ethylalkohol, propylalkohol, isopropylalkohol nebo butylalkohol, nebo ethery, jako je například tetrahydrofuran nebo dioxan, nebo také dimethylformamid a dimethylsulfoxid. Obzvláště výhodně se používají alkoholy, jako například methylalkohol, ethylalkohol, propylalkohol nebo isopropylalkohol. Rovněž rak je možno používat směsí uvedených rozpouštědel.
Hydrolysa se může výhodně provádět také pomocí kyselin, jako je například kyselina trifluoroctová, kyselina octová, kyselina chlorovodíková, kyselina chlorovodíková v dioxanu, kyselina bromovodíková, kyselina methansulfonová, kyselina sírová nebo kyselina chloristá, Obzvláště výhodná je kyselina trifluoroctová nebo kyselina chlorovodíková v dioxanu.
Hydrolysa se všeobecně provádí při teplotě v rozmezí 0 °C až 100 °C , výhodně 20 °C až 80 °C .
Všeobecně se hydrolysa provádí za normálního tlaku, je však ale také možné pracovat za sníženého nebo zvýšeného tlaku, například v rozmezí 0,05 až 0,5 MPa .
Při provádění zmýdelňování se base používá všeobecně v množství 1 až 3 mol, výhodně 1 až 1,5 mol, vztaženo na jeden mol esteru. Obzvláště výhodně se používají molární množství reaktantů.
Při provádění reakce vznikají v prvním stupni karboxyláty sloučenin podle předloženého vynálezu jako meziprodukty, které se mohou isolovat. Kyseliny podle předloženého vynálezu se získají zpracováním karboxylátů s běžnými anorganickými kyselinami. K těmto patří výhodně kyseliny, jako je například kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná nebo kyselina trifluoroctová. Jako výhodné se při výrobě karboxylových kyselin ukázalo okyselit basickou reakční směs zmýdelnéní ve druhém stupni bez isolace karboxylátů. Potom se mohou kyseliny obvyklými způsoby isolovat.
Amidace a sulfonamidace, když se vychází ze sloučenin obecného vzorce IV , se provádí všeobecně v některém z výše uváděných rozpouštědel, výhodně v tetrahydrofuranu nebo dichlormethanu.
Amidace a sulfonamidace se může popřípadě provádět, když se vychází ze sloučenin obecného vzorce IV , přes aktivovaný stupeň halogenidů kyselin nebo směsných anhydridu, které se mohou vyrobit z odpovídajících kyselin reakcí s thionylchloridem, chloridem fosforečným, chloridem fosforitým, bromidem fosforitým, oxalylchloridem nebo chloridem kyseliny methansulfonové.
Amidace a sulfonamidace se provádí všeobecně při
Or
V y liUUHC °C a za normálního tlaku.
Jako base jsou zde vhodné vedle výše uváděných basí především triethylamin a/nebo dimethylaminopyridin, DBU nebo DABCO .
Base se používají v množství 0,5 mol až 10 mol., výhodně 1 mol až 5 mol, vztaženo na jeden mol sloučeniny obecného vzorce V .
Jako činidla vázající kyseliny pro amidaci se mohou použít uhličitany alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, jako je například uhličitan sodný a uhličitan draselný, hydroxidy alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, jako je například hydroxid sodný nebo hydroxid draselný, organické base, jako je pyridin, triethylamin
- zu a N-methylpiperidin, nebo bicyklické amidiny, jako je například 1,5-diazabicyklo[3.4.0]-nonen-5 (DBN) nebo 1,5-diazabicyklof3.4.0]undecen-5 (DBU) Výhodný je triethylaniin.
Jako dehydratační činidla jsou vhodné karbodiimidy, jako je například diisopropylkarbodiimid, dicyklohexylkarbodiimid nebo N-(3-dimethylaminopropyl)-N’-ethylkarbodiimid-hvdrochlorid , karbonylové sloučeniny, jako je například karbonyldiimidazol, 1,2-oxazoliové sloučeniny, jako je například 2-ethyl-5-fenyl-l,2-oxazolíum-3-sulfonát, dále anhydrid kyseliny propanfosforečné, isobutylchlorformiát, benzotriazolyloxy-tris-(dimethylamino)fosfonium-hexafluorfosfát, difenylesteramid kyseliny fosfonové nebo chlorid kyseliny methansulfonové, popřípadě za přítomnosti base, jako je například triethylamin, N-ethylmorfolin, N-methylpiperidin, dicyklohexylkarbodiimid nebo N-hydroxysukcinimid (viz. J. C. Sheehan, S. L. Ledis, J. Am. Chem. Soc. 95, 875 /1973/ ; F. E. Freeman a kol., J. Biol. Chem. 225. 507 /1982/ a N. B. Benoton, K. Kluroda, Int. Pept. Prot. Res. 13, 403 /1979/, 17, 187 /1981/) .
Činidla vázající kyseliny a dehydratační činidla se používají v množství 0,5 mol až 3 mol, výhodně 1 mol až
1.5 mol, vztaženo na jeden mol odpovídající karboxylové kyseliny.
Výše uváděná derivatisace substituentů A, B, D a R1 se provádí všeobecně metodami známými z literatury, přičemž například redukce aldehydů nebo alkoxykarbonylových sloučenin na alkoholy (a) , redukce dvojných vazeb (b) a alkylace (c) je objasněna v následujícím :
a)
Redukce alkoxykarbonylových sloučenin nebo aldehydů na odpovídající alkoholy se provádí obvykle pomocí hydridů, jako je například natriumborhydrid nebo lithiumaluminiumborhydrid, výhodné lithiumaluminiumborhydridu, v inertních rozpouštědlech, jako jsou například ethery, uhlovodíky nebo alkoholy nebo jejich směsi, výhodně v etherech, jako je například diethylether, tetrahydrofuran nebo dioxan, nebo v alkoholech, jako je například ethylalkohol. V případě aldehydů se výhodně pracuje s natriumborhydridem v ethylalkoholu. Redukce se provádí při teplotě v rozmezí 0 °C až 150 °C , výhodně 20 °C až 100 °C a za normálního tlaku.
b) Redukce dvojné vazby se provádí obvykle hydrogenací vodíkem za přítomnosti katalysátorů, jako je napříkald platina nebo oxidy platiny, rhodium, ruthenium, chlor(trifenylfosfin)rhodium nebo palladium na živočišném uhlí, výhodně s palladiem na živočišném uhlí, při teplotě v rozmezí 0 °C až 15U °C , výhodně 25 nC až íoo °c .
Jako rozpouštědlo pro hydrogenací jsou vhodná protická rozpouštědla, jako je například methylalkohol, ethylalkohol a/nebo aprotická rozpouštědla, jako je například tetrahydrofuran, toluen, dimethylformamid, methylenchlorid, dioxan nebo ethylester kyseliny octové.
Hydrogenace se provádí za tlaku 0,1 až 10 MPa , výhodně 0,1 až 2,0 MPa .
c) Alkylace se provádí všeobecně v jednom z výše uvedených rozpouštědel pomocí alkylačnich činidel, jako jsou například alkylhalogenidy s 1 až 8 uhlíkovými atomy, estery sulfonových kyselin nebo substituované nebo nesubstituované dialkylsulfáty s 1 až 6 uhlíkovými atomy nebo díarylsulfáty s 1 až 10 uhlíkovými atomy. Výhodně se používá methyljodid, ester kyseliny p-toluensulfonové nebo dimethylsulfát,
Sloučeniny obecného vzorce ií jsou nové a mohou se vyrobit tak, že se v případě, že zbytek X značí skupinu - C = CH I
R5 převede se nejprve sloučenina obecného vzorce VI
H3C
(VI), ve kterém mají a R^ výše uvedený význam, redukcí pomocí obvyklých metod, výhodně hydridem sodným, v některém z výše uvedených rozpouštědel, výhodně v toluenu a následující esterifikací na sloučeninu obecného vzorce VII ve kterém mají
R1’ R5 a Y (W výše uvedený význam, a ve druhém kroku se provádí bromace methylové skupiny, popřípadě za přítomnosti katalysátoru, a v případě, že zbytek X značí skupinu - CH - CH2 buď se sloučenina obecného vzorce VII obvyklými způsoby redukuje, nebo se nejprve sloučenina obecného vzorce VI redukuje v Grignardově reakci, například (C^-C^)alkylmagnesiumhalogenidem, výhodně bromidem, a současně se zavádí zbytek R a potom se provede výše popsaná bromace, a popřípadě se ve stupni obecného vzorce VI nebo VII substituent R3 výše popsaným způsobem přemění.
Redukce se provádí buď vodíkem ve vodě nebo v inertních organických rozpouštědlech, jako jsou například alkoholy, ethery nebo halogenované uhlovodíky, nebo v jejich směsích, za použití katalysátorů, jako je například Raneyův nikl, palladium, palladium na živočišném uhlí nebo platina, nebo také hydridy v inertních rozpouštědlech, popřípadě za přítomnosti katalysátoru.
Redukce dvojné vazby se provádí při teplotě v rozmezí 0 °C až 40 °C , výhodně 20 °C a za tlaku 0,1 MPa.
Esterifikace se provádí v některém z výše uvedených rozpouštědel, výhodně v toluenu a tetrahydrofuranu, po již výše popsané předřazené aktivaci odpovídající karboxylové kyseliny, výhodně přes chlorid karboxylové kyseliny a následující reakcí s odpovídajícím alkoholátem, při teplotě v rozmezí 0 °C až 60 °C , výhodně 10 °C až 35 °C a za normálního tlaku.
Odštěpování magnesiumhalogenidové skupiny se provádí pomocí metod obvyklých pro Grignardovy reakce pomocí roztoku chloridu amonného (viz J. March, Advanced Organic Chemistry, Second Edition, str. 836) .
Bromace se obvykle provádí při teplotě v rozmezí 40 °C až 100 °C , výhodně 60 °C až 90 °C a za normálního tlaku. Probíhá v některém z výše uvedených rozpouštědel, výhodně s tetrachlormethanem a N-bromsukcinimidem.
Jako startér (katalysátor) pro bromaci je vhodný například azo-bis-isobutyronitril, dibenzoylperoxid, výhodně azo-bis-isobutyronitril, přičemž startér se používá v množství 0,01 mol až 0,1 mol, výhodně 0,01 mol až 0,05 mol, vztaženo na jeden mol sloučeniny obecného vzorce VI .
Sloučeniny obecného vzorce VI jsou z větší části známé nebo se mohou pomocí obvyklých metod vyrobit.
Sloučeniny obecného vzorce VIII jsou nové a mohou se například vyrobit jak je uvedeno výše.
Sloučeniny obecného vzorce III jsou o sobě známé nebo se mohou pomocí obvyklých metod vyrobit (viz například Beilstein 25 , 163 ; 23 . 45 ; US 4 355 040) .
Sloučeniny obecného vzorce IV jsou nové a mohou se vyrobit například způsobem popsaným výše.
Sloučeniny obecného vzorce V jsou známé (viz například Beilstein 11/104, R. V. Vitzgert, Uspekhi Khimii 32.
/1963/ ; Russian Chem Rev. 32, 1 /1969/ ; Beilstein 4,
87) .
Sloučeniny podle předloženého vynálezu obecného vzorce I se vyznačují nepředpokládatelným cenným farmakologickým spektrem účinku.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu mají specifický A II-antagonistický účinek, neboť kompetitivně inhibují vazbu angiotensinu II na A II-receptory. Potlačují vasokonstriktorické a sekreci aldosteronu stimulující efekty angiotensinu II. Kromě toho inhibují proliferací buněk hladkých svalů.
Uvedené sloučeniny se tedy mohou použít pro ošetření arterielní hypertonie a arherosklerosy. Kromě toho se mohou použít pro ošetření koronárních onemocnění srdce, srdeční insufficience, poruch napětí mozku, ischemických onemocnění mozku, poruch periferního prokrvení, poruch funkce ledvin a nadledvinek, bronchospasticky a vaskulárně způsobených onemocnění dýchacích cest, retence sodíku a otoků.
Zkoušky blokády kontrakcí, způsobených agonísty
Králíci obojího pohlaví byli usmrceni ranou do vazu a vykrváceni nebo případně usmrceni po narkose Nembutalem (cca 60 - 80 mg/kg i.v.) otevřením thoraxu. Aorta thoraxu byla vyjmuta a zbavena přilnutých vazebních tkání, rozřezána na prstencové segmenty o šířce 1,5 mm a jednotlivě byly zpracovávány za počátečního zatížení asi 3,5 g v 10 ml orgánové lázni s živným roztokem Krebs-Henseleit, syceným oxidem uhličitým a temperovaným na 37 °C , o následujícím složení :
119 mmol/1 NaCl
2,5 mmol/1 CaCl2 x 2 H20 kh2po4 glukosa
KC1
MgSO4 x 7 H2O a
NaHCO3 .
1,2 mmol/1 10 mmol/1
4,8 mmol/1
1,4 mmol/1 25 mmol/1
Kontrakce byly evidovány isometricky na Satham UC2-Zellen přes můstkový zesilovač (ifd Mulheim, popřípadě DSM Aalen) a digitalisovány a vyhodnocovány pomocí přístroje A/D-Vandler (System 570, Keithley, Můnchen) Provádění vyhodnocení křivek účinku agostinů (DVK) probíhá hodinové. Pro každou DVK byly do lázně aplikovány 3 , eventuelně 4 jednotlivé koncentrace ve čtyřminutových intervalech. Po konci DVK a po následujících vymývacích cyklech (šestnáctkrát vždy 5 s/min výše uváděným živným roztokem) se končí 28-minutová klidová, popřípadě inkubační fáze, během které zpravidla dosahují kontrakce opět výchozích hodnot.
Ty hodnoty, které v normálním případě patřily 3. DVK, byly použity jako srovnávací hodnoty pro hodnocení substancí, testovaných v dalším průběhu, které byly u následujících DVK aplikovány do lázní ve stoupajících dávkách od začátku inkubace. Každý prstenec aorty byl přitom stimulován po celý den vždy stejným agonistem.
Agonísty a jejich standardní koncentrace (aplikační objem pro jednotlivou dávku = 100 μΐ)
KC1 | 22,7 ; 32,7 | ;42,7 ;52,7 | mmol/1 |
1-noradrenalin | 3xlO“9; 3x10 | 8; 3xl0'7; 3xl06; | g/ml |
serotonín | ΙΟ8; 10-7; | ΙΟ6; 105 | g/ml |
B-HT 920 | ΙΟ“7; 10'6; | 10'5 | g/ml |
g/ml g/ml methoxamin angiotensin II
ΙΟ7; ΙΟ’6; 105 3xIO-9; ΙΟ'8; 3xl0’8· 10’7
Pro výpočet IC^q (koncentrace při které zkoumaná látka způsobuje 50% inhibici) se bere za základ efekx vždy 3. = submaximálních koncentrací agonist^p
Sloučeniny podle předloženého vynálezu inhibuj i v závislosti na dávce kontrakce isolované králičí aorty, indukované angiotensinem II . Tyto kontrakce, indukované depolarisací draslíkem nebo jinými agonisty, nebyly inhibovány vůbec nebo pouze slabě ve vysokých koncentracích.
Tabulka A
Inhibice kontrakcí cév in vitro na isolovaných prstencích aort králíků
IC^q [g/ml] u kontrakcí, indukovaných AII př· č. IC50 [nM]
35
360
580
360
650
Měření krevního tlaku u krys infundovaných angiotensinem II
Samci krys Vistar (Moellegaard, Kopenhagen, Dánsko) o tělesné hmotnosti 300 - 350 g , byli anestesiováni thiopentalem (100 mg/kg i.p.). Po tracheotomii byl do femorální arterie zaveden katetr na měření tlaku krve a do femorální vény jeden katetr pro infusi angíotensinu II a jeden katetr na aplikaci substancí. Po dávce ganglioblokátoru pentolinia (5 mg/kg i.v.) byla odstartovaná infuse angiotensinu II (0,3 μδ/^/πιίη) Jakmile hodnoty krevního tlaku dosáhly stabilní hladiny, byla aplikována testovaná látka buď intravenosné nebo orálně jako suspense, popřípadě roztok v 0,5% tylose.
Stanovení antihypertensivního účinku na neuspaných hypertensivních krysách
Orální antihypertensivní působení sloučenin podle předloženého vynálezu bylo zkoušeno na neuspaných krysách, u kterých byla chirurgicky vyvolaná jednostraná stenosa ledvinové arterie. K tomu byla zúžena pravá ledvinová arterie stříbrnou tlačkou o světlosti 0,18 mm. Při této formě hypertonie je plasmová reninová aktivita zvýšena v prvních šesti týdnech po zásahu.
Arteriální krevní tlak těchto zvířat byl měřen v definovaných časových intervalech po podání látky nekrvavou cestou manžetou na ocasní žíle . Zkoušené látky byly aplikovány v různých dávkách pomocí jícnové sondy intragastrálně (orálně) rozptýlené do suspense tylosy.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu snižují arteriální krevní tlak hypertensních krys v klinicky relevantním dávkování.
Kromě toho sloučeniny podle předloženého vynálezu inhibují v závislosti na dávce specifickou vazbu radioaktivního angíotensinu II .
LO
Interakce sloučenin podle vynálezu s receptorem angiotensinu II na membránových frakcích kůry nadledvinek (skot)
Kůra nadledvinek skotu, která vyla čerstvě vyjmuta a opatrně zbavena dřeně, byla dále rozmělněna v roztoku glukosy (0,32 M) za pomoci Ultra-Turraxu (Janke & Kunkel, Staufen i.B.) na hrubý membránový homogenát a ve dvou centrifugačních stupních parciálně vyčištěna na membránové frakce.
Pokusy na vazbu receptorů byly prováděny na částečně vyčištěných membránových frakcích kůry hovězích nadledvinek s radioaktivním angiotensinem II v testovacích komůrkách o obsahu 0,25 ml tak, že jednotlivě obsahovaly parciálně vyčištěné membrány (50 - 80 gg) , H-angiotensin II (3 - 5 nM) a testovací pufrový roztok (50 mM Tris, pH 7,2 , mM MgCl2 0,25 % BSA) zkoušené substance. Po inkubační době 60 minut při teplotě místnosti byla nenavázaná radioaktivita vzorků separována pomocí navlhčeného skleněného filtru (Vhatman GF/C) a navázaná radioaktivita byla změřena po promytí bílkoviny ledovým pufrem (50 mM Tris/HCl pH 7,4, 5% PEG 6000) spektrofotometricky ve scintilačním kokteilu. Analysa hrubých dat se prováděla pomocí počítačového programu na hodnoty K^ , popřípadě IC^q : hodnoty IC50 . korigované pro použitou radioaktivitu ; IC^q : koncentrace, při které zkoušená substance vykazuje 50% inhibici specifické vazby radioligandů) .
- ju Tabulka B
Př. č.
Ki [nM]
30 | 340 |
31 | 310 |
36 | 150 |
37 | 190 |
Zkoumání inhibice proliferace buněk hladkých svalů sloučeninami podle vynálezu
Pro zjištění antiproliferačního působení sloučenin byly použity buňky hladkých svalů, získaných z aort prasat technikou Media-Explantat (R. Ross, J. Cell. Biol. 50.
172, 1971) Buňky byly nasáty do vhodných kultivačních misek, zpravidla do misek s 96 otvory a kultivovány po dobu
- 3 dnů v mediu 199 se 7.5 % FCS a 7,5 % NCS , 2 mM L-glutaminu a 15 mM HEPES a pH 7,4 v 5% C02 při teplotě 37 °C . Potom byly buňky pomocí sérového výtažku 2 až 3 dny synchronisovány a potom pomocí séra nebo. jiných faktorů povzbuzeny k růstu. Zároveň se přidávají testované sloučeniny, Po 16 až 20 hodinách se přidá 1 μθί * 2H-thymidinu a po dalších 4 hodinách se zjišťuje zabudování těchto látek do TCA-precipitovatelných DNA buněk.
Pro stanovení hodnot IC^q se počítá koncentrace účinné látky, která při sekvenčním ředění účinné látky způsobí polomaximální inhibici thymidinu v korporaci, vyvolanou 1% FCS .
Př. č.
Inhibice (%) při 10^ M
Tabulka C
Nové účinné látky se mohou pomocí známých metod převést na obvyklé přípravky, jako jsou například tablety, dražé, pilulky, granuláty, aerosoly, sirupy, emulse, suspense a roztoky, za použití inertních, netoxických a farmaceuticky vhodných nosičů nebo rozpouštědel. Terapeuticky účinné sloučeniny zde mají být přítomné v koncentraci asi 0,5 až 90 % hmotnostních celkové směsi, tedy v množství, které je dostatečné k tomu, aby se dosáhlo uváděného dávkovacího rozmezí.
Přípravky se například vyrobí rozmícháním účinné látky s rozpouštědly a/nebo nosnými látkami, popřípadě za použití emulgačních činidel a/nebo dispergačních činidel, přičemž například v případě použití vody jako zřeďovacího činidla se mohou popřípadě použít organická rozpouštědla jako pomocná rozpouštědla.
Aplikace se provádí obvyklými způsoby, výhodně orálně nebo parenterálné, obzvláště perlinguálně nebo intravenosně.
Pro případ parenterální aplikace se mohou použít roztoky účinné látky za využití vhodných kapalných nosných materiálů.
Všeobecně se ukázalo jako výhodné podávat při intrave nosní aplikaci pro docílení účinných výsledků množství asi 0,001 až 1 mg/kg , výhodně asi 0,01 až 0,5 mg/kg těles né hmotnosti. Při orální aplikaci činí dávkování asi 0,01 až 20 mg/kg, výhodně 0,1 až 10 mg/kg tělesné hmotností.
Přesto může být případně potřebné od výše uváděných množství upustit, a sice v závislosti na tělesné hmotnosti popřípadě na typu aplikace, ale také na individuální snášenlivosti vůči medikamentu, popřípadě na druhu a typu přípravku a na okamžiku, popřípadě intervalu, při kterém aplikace probíhá. Tak může být v jednotlivých případech postačující, když se bude vycházet z menších množství, než jsou výše uvedené minimální dávky, zatímco v jiných případech se budou muset uvedené horní hranice překročit. V případě aplikace většího množství je možno doporučit tuto dávku rozdělit na větší počet jednotlivých dávek během dne.
Příklady provedení vynálezu
Používané směsi rozpouštědel
A petrolether : ethylacetát =5:1
B dichlormethan : methylalkohol = 50 : 1 C petrolether : ethylacetát = 10 : 1
D pčLxolčther ; E petrolether : F dichlormethan G dichlormethan H dichlormethan
CLhylacerár = 2 : i ethylacetát =1:1 methylalkohol = 20 : 1 methylalkohol = 10 : 1 methylalkohol =5:1
I dichlormethan : methylalkohol = 30 : 1
J petrolether : diethylether = 20 : 1
K petrolether : ethylacetát = 20 : 1
Výchozí sloučeniny
Příklad I
Methylester kyseliny 2-cyklopenty1-2-(4-methylfeny1)octové
Při teplotě 0 °C se za zamezení přístupu vlhkosti předloží suspense 5,68 g (189 mmol) hydridu sodného (80%, stabilisovaný parafinem) ve 200 ml dimethylformamidu a po kapkách a za míchání se smísí se 30,96 g (189 mmol) methylesteru kyseliny 2-(4-methylfenyl)octové (Synthesa : J,
B. Larabert, Η. V, Mark a E. S. Magyar, J. Am. Chem. Soc. 99. 3059 /1977/) a 28,10 g(189 mmol) cyklopentylbromidu ve 300 ml dimethylformamidu. Reakční směs se míchá po dobu 18 hodin při teplotě 20 °C a potom se rozpouštědlo ve vakuu z větší části odpaří. Surová směs se vyjme do vody a několikrát se extrahuje diethyletherem. Organická fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu sodného, ve vakuu se zahustí a získá se tak 41,4 g (177 mmol) produktu.
Rf = 0,57 (C) .
- J4· Příklad II
Methylester kyseliny 2-cyklopentyl-2-(3-methylfenyl)octové
V názvu uvedená sloučenina se získá analogicky jako j popsáno v příkladě I .
Rf = 0,56 (C) .
Příklad III
4-(l-cyklopentyl-2-hydroxy-ethyl)-toluen
40,98 g (176 mmol) sloučeniny z příkladu I se roz pustí ve 400 ml tetrahydrofuranu a za zamezení přístupu vlhkosti se při teplotě 0 °C smísí se 3,35 g (88 mmol) lithiumalanátu. Reakční směs se míchá po dobu 1,5 hodiny při teplotě 20 °C a při ještě přítomném výchozím materiálu (DC kontrola : C) se nechá reagovat s dalšími 3,35 g (88 mmol) lithiumalanátu. Po 18 hodinách při teplotě 20 °C se hydrolysuje opatrně vodou, okyselí se 2 M kyselinou sírovou, extrahuje se několikrát diethyletherem a spojené organické extrakty se vysuší pomocí bezvodého síranu sodného. Po odpaření rozpouštědla ve vakuu se získá 33,7 g (165 mmol) produktu.
Rf = 0,16 (C) .
Příklad IV
3-(1-cyklopenty1-2-hydroxy-ethyl)toluen
V názvu uvedená sloučenina se získá analogicky jako je popsáno v příkladě III .
Rf = 0,19 (C) .
Příklad V (2-cyklopentyl-2-(4-methylfenyl)-ethyl)ester kyseliny methansulfonové
OSO2CH3
- 30 26,21 g (128 mmol) sloučeniny z příkladu III se se
12,98 g (128 mmol) triethylaminu rozpustí ve 200 ml díchlormethanu a při teplotě 0 °C se nechá reagovat se 14,70 g (128 mmol) chloridu kyseliny methansulfonové. Po 2,5 hodinách při této teplotě se reakční směs smísí s 1 M kyselinou sírovou, fáze se oddělí a organický roztok se jednou extrahuje 1 M kyselinou sírovou, vodou, vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a ještě jednou vodou. Organický extrakt se vysuší pomocí bezvodého síranu sodného a po odpaření rozpouštědla se ziská 29,79 g (105 mmol) produktu.
R.f = 0,72 (dichlormethan).
Příklad VI (2-cyklopentyl-2-(3-methylfenyl)-ethyl)ester kyseliny methansulf onové
CHS
V názvu uvedená sloučenina se získá analogicky jako je popsáno v příkladě V .
Rf = 0,76 (dichlormethan)
Příklad VII
3-cyklopentyl-3-(methylfenyl)propionitril
CN
19,6 g (69 mmol) sloučeniny z příkladu V se nechá reagovat se 3,92 g (83 mmol) kyanidu sodného ve 400 ml dimethylsulfoxidu při teplotě 90 °C . Po 45 minutách při této teplotě se reakční směs zředí diethyletherem, promyje se roztokem chloridu železnatého a vodou, organická fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu sodného a rozpouštědlo se odpaří. Získaný surový produkt se chromatograficky čistí na silikagelu 60 (Merck, petrolether/ethylacetát = 100 : 1 až 50 : 1) .
Výtěžek : 10,4 g (49 mmol) = 0,23 (petrolether/ethylacetát =20 : 1) .
Příklad VIII
3-cyklopentyl-3-(3-methylfeny1)propionitrii
CH3
V názvu uvedená sloučenina se získá analogicky jako je popsáno v příkladě VII . Rf = 0,33 (C) .
- jo Příklad IX
5-(2-cyklopentyl-2-(4-methylfenyl)-ethyl)tetrazol
1,36 g (6,4 mmol) sloučeniny z příkladu VII se ve 20 ml dimethylformamidu nechá reagovat se 2,07 g (31,9 mmol) azidu sodného a 4,39 g (31,9 mmom) triethylamoniumchloridu při teplotě varu pod zpětným chladičem. Když po jednom dnuý neproběhne reakce úplně (DC kontrola : F), přidá se dalších 1,04 g (15,9 mmol) azidu sodného a 2,20 g (15,9 mmol) triethylamoniumchloridu a reakční směs se vaří dalších 24 hodin pod zpětným chladičem. Pto zpracování se reakční směs vlije do směsi 1 M kyseliny sírové a dimethyletheru, organická fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu sodného a rozpouštědlo se odpaří. Získaný surový produkt se rozmíchá s dichlormethanem, odsaje se a ve vakuu se zbaví zbytku rozpouštědla.
Výtěžek : 1,15 g (4,5 mmol)
Rf = 0,44 (F) .
Příklad X
5-(2-cyklopentyl-2-(3-methylfenyl)ethyl)-tetrazol
V názvu uvedená sloučenina se získá analogicky jako je popsáno v příkladě IX .
Rf = 0,40 (F) .
Příklad XI
5-(2-cyklopentyl-2-(4-methylfenyl)-ethyl)-2-trifenylmethyl-tetrazol
1,10 g (4,3 mmol) sloučeniny z příkladu IX se rozpustí v 16 ml dichlormethanu a při teplotě 20 °C se nechá reagovat s 1,32 g (4,7 mmol) trifenylchlormethanu a 0,56 g (5,6 mmol) triethylaminu. Po 6 hodinách se reakční směs smísí s 1 M vodným roztokem kyseliny citrónové a extrahuje se diethyletherem. Organická fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu sodného a nakonec se za vysokého vakua odpaří.
4U
Výtěžek : 2,3 g (4,3 mmol)
Rf = 0,71 (petrolether/ethylacetát =5:1)
Příklad XII
5-(2-cyklopentyl-2-(3-methylfenyl)-ethyl)-2-trifenylmethyl-tetrazol
N - N — C(C6Hs)3 . n \
V názvu uvedená sloučenina se získá analogicky jako je popsáno v příkladě XI .
Rf sb 0,85 (dichlormethan)
Příklad XIII
5-(2-cyklopentyl-2- (4-brommethylfenyl)-ethyl)-2-trifenylmethyl-tetrazol
Br //
N
N-N —C(CóH5)3 tt \
I!
2,28 g (4,3 mmol) sloučeniny z příkladu XI se rozpustí ve 30 ml terrachlormethanu, smísí se s 0,77 g (4,3 mmol) N-bromsukcinimidu a 0,1 g azoisobutyronitrilu a reakčni směs se vaří po dobu 6 hodin pod zpětným chladičem. Po ochlazení se vypadlá sraženina odsaje, filtrát se odpaří a dále se nechá reagovat jako surový produkt.
Výtěžek : 2,6 g (4,2 mmol)
Rf = 0,57 (A) .
Analogicky jako je popsáno v příkladě XIII se vyro bí sloučeniny uvedené v následující tabulce I .
Příklad
Rf (rozp.)
XIV
XV
XVI
XVII
0,08 (I)
0,32 (C)
0,32 (K)
0,40 (K) xvin
co2c(ch3)3
0,51 (C) “Τχ/
Tabulka I (pokračování)
Příklad
Rf (rozp.)
XIX
XX
Br
0,64 (C)
0,54 (C)
Příklad XXI
Kyselina 3-cyklopentyl-3-(4-methylfenyl)propionová
6,10 g (28,6 mmol) sloučeniny z přikladu VII se rozpustí ve 40 ml ethylalkoholu a smísí se se 60 ml 1 M vodného hydroxidu sodného. Směs se vaří po dobu 2 dnu pod zpětným chladičem, po ochlazení se okyselí pomocí 2 M kyseliny chlorovodíkové na pH = 2 a několikrát se extrahuje diethyletherem. Organická fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu sodného, odpaří se a takto získaný surový produkt se chromatograficky čistí na silikagelu 60 (Merck, petrolether/ ethylacetát = 5:1.2·! ,1.:la nakonec 1 : 2) Získá se takto 2,74 g (11,8 mmol) výše uvedeného produktu (Rf = 0,72 /E/) a 2,03 g (8,8 mmol) amidu kyseliny 3-cyklopentyl-3-(4-methylfenyl)propionové (Rf = 0.14 ,/E/) .
Příklad XXII
Kyselina 3-cyklopentyl-3-(3-methylfenyl)propionová
V názvu uvedená sloučenina se vyrobí analogicky jako je uvedeno v příkladě XXI .
Rf = 0,77 (E) .
Příklad XXTTT
Chlorid kyseliny 3-cyklopentyl-3-(4-methylfenyl)propionové
4,34 g (18,7 mmol) sloučeniny z příkladu XXI se ve 100 ml toluenu nechá reagovat za varu pod zpětným chladičem se 4,98 g (39,2 mmol) oxalylchloridu. Po 2 hodinách se rozpouštědlo s přebytečnými reagenciemi odpaří, surový produkt se znovu vyjme do toluenu a opět se odpaří. Pro úplné odstranění reagencií se tento postup popřípadě několikrát opakuje. Surový produkt se bez dodatečného čistění použije k dalším reakcím.
Příklad XXIV
Chlorid kyseliny 3-cyklopentyl-3-(3-methylfenyl)propionové ch3
V názvu uvedená sloučenina se vyrobí analogicky jako je popsáno v příkladě XXIII .
- 4ΰ ’
Příklad XXV
Terč . - butylester kyseliny 3-cyklopentyl-3-(4-methylfen.yl) propionové
Surový produkt z příkladu XXIII se rozpustí ve 40 ml tetrahydrofuranu a při teplotě 20 °C se po částech opatrně smísí s celkem 2,1 g (18,7 mmol) terč.-butanolátu draselného. Reakční směs se míchá po dobu 2 hodin, vlije se do nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se diethyletherem. Spojené etherické fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu sodného a odpaří se na rotační odparce. Zbytkové rozpouštědlo se odstraní za vysokého vakua.
Výtěžek : 5,21 g (18,1 mmol)
Rf = 0,80 (A) .
Příklad XXVI
Terč.-butylester kyseliny 3-cyklopentyl-3-(3-methylfenyl)propionové
CH3
CO2C(CH3)3
V názvu uvedená sloučenina se vyrobí analogicky jako je popsáno v příkladě XXVI = 0,47 (petrolether/ethylacetát = 20 : 1) .
Příklad XXVII
Terč.-butylester kyseliny 3-(3-methylfeny1)-3-fenyl-propíonové
V názvu uvedená sloučenina se vyrobí analogicky jako je popsáno v příkladě XXV .
Rf = 0,67 (C) .
Příklad XXVIII
4-(2-azido-l-cyklopentyl-ethyl)-toluen
500 mg (1,8 mmol) sloučeniny z příkladu V se rozpustí v 10 ml dimethylsulfoxidu a při teplotě 90 °C se ne chá reagovat se 140 mg (2,1 mmol) azidu sodného. Po 1,5 hodiny se vyjme do 150 ml diethyletheru a 150 ml vody
4» a několikrát se extrahuje. Organická fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu sodného a odpaří se.
Výtěžek : 370 mg (1,6 mmol)
Rf = 0,69 (petrolether/ethylacetát = 20 : 1)
Příklad XXIX
Terč.-butylester kyseliny (E,Z)- 3 -(4-methylfenyl)- 3-fenyln rnnenové
Γ · i
20,0 g (102 mmol) 4-methylbenzofenonu se rozpustí ve 200 ml toluenu, smísí se se 6,95 g (231 mmol) hydridu sodného (80%, stabilisovaný parafinem) a za míchání se zahřeje na teplotu 80 °C . Při této teplotě se přikape směs 112 g (964 mmol) terč.-butylesteru kyseliny octové a 13,73 g (185 mmol) terč.-butylalkoholu a reakční směs se potom míchá po dobu 30 hodin při teplotě 90 °C . Po ochlazení se přidá 200 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a směs se několikrát extrahuje diethyletherem. Organická fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu sodného a odpaří se. Surový produkt se isoluje chromatograficky (silikagel 60, Merck, petrolether/dichlormethan = 1G .' 1)
Výtěžek : 24,9 g (85 mmol)
Rf = 0,67 (C) .
Příklad XXX
Terč.-butylester kyseliny 3-(4-methylfenyl)-3-fenyl-propionové
6,0 g (20,5 mmol) sloučeniny z příkladu XXIX se rozpustí ve 200 ml methylalkoholu a při teplotě 20 °C se nechá reagovat s 5,0 g (205 mmol) hořčíkových hoblin. Po 3 hodinách se vytvořená sraženina odsaje, filtrát se odpaří vyjme se do vody a extrahuje se diethyletherem. Organická fáze se vysuší bezvodým síranem sodným a odpaří se.
Výtěžek ; 5,8 g (19,6 mmol)
Rf = 0,81 (C) .
Příklad XXXI
Ν,Ν-diethylamid kyseliny 3-(3-methylfenyl)-3-fenyl-propionové
CH3
CON(C2H3)2
V názvu uvedená sloučenina se vyrobí analogicky jako je popsáno v příkladě XXX .
Rf = 0,65 (E) .
Příklad XXXII a XXXIII
N,N-diethylamid nyl-propionové
Μ \f _ -í a -+ l-ι x r 1 orní rl
i. 1 1 XV“ VÍ Λ-J -i- W··· -i- «-&
kyseliny (XXXII) tr x r 1 i n V
3-hydroxy3-(3-methylfenyl)-3-fea / F 71 - Ί - (l.mpthvl 1 - 3- ťf=;nv1 \ — — —j — / propenové (XXXIII)
150 ml 2 M roztoku ísopropylmagnesíumchloridu v diethyletheru se při teplotě 0 smísí se 4^ 8 ? I612 mmol) diethylaminu a reakčni směs se vaří po dobu 30 minut pod zpětným chladičem. Potom se ochladí na teplotu -5 °C a rozmíchá se se směsí 20,0 g (102 mmol) 3-methyl benzofenonu a 13,75 g (102 mmol) terč.-butylesteru kyše liny octové ve 100 ml diethyletheru. Reakční směs se vaří po dobu 3 hodin pod zpětným chladičem a po ochlazeni se vlije do ledové vody, okyselí se kyselinou sírovou a několikrát se extrahuje diethyletherem. Po vysušení organické fáze pomocí bezvodého síranu sodného se rozpouštědlo odpaří. Po chromatografickém rozdělení směsí produktů (silikagel 60, Merck, C) se získá 11,3 g (40 mmol) sloučeniny XXXII a
6,5 g (23 mmol) sloučeniny XXXIII .
Rf = 0,57 (A) XXXII
Rf = 0,11 (A) XXXIII .
Příklad XXXIV
Kyselina 3-(3-methylfenyl)-3-fenyl-propionová
10,1 g (35,8 mmol) sloučeniny z příkladu XXXII se rozpustí ve 200 ml dichlormethanu, opatrně se smísí se 33,27 g (286,2 mmol) triethylsilanu a 130,5 g (1,14 mol) kyseliny trifluoroctové a reakční směs se míchá po dobu 4 hodin při teplotě 20 °C . Potom se přidá voda a fáze se oddělí. Organický roztok se odpaří na rotační odparce a získaný zbytek se vyjme do 1 M hydroxidu sodného (pH = 12), Alkalická vodná fáze se promyje dichlormethanem, okyselí se kyselinou chlorovodíkovou na pH = 2 a vypadlá sraženina se odsaje a promyje vodou. Po vysušení za vysokého vakua nad oxidem fosforečným a hydroxidem sodným se získá 6,6 g (27.5 mmol) produktu.
Rf = 0,28 (F) .
Příklad XXXV
Chlorid kyseliny N-[2-(4-tolyl)-2-cyklopentyl-ethyl]-methansulfonové
V názvu uvedená sloučenina se získá analogicky jako je popsáno v dále uvedeném příkladě 45 .
Výtěžek : 0,065 g (0,2 mmol)
Rf = 0,79 (I) .
Sloučeniny uvedené v tabulce II se vyrobí analogicky jako je popsáno v příkladě XXXV .
J J
Tabulka II
Příklad (ro?|i
XXXVI
XXXVU
XXXVIH
XXXIX
ch3
-so2-ch2
< 7
-so2-cf3
0,87(1) o 37 rn
0,93 (I)
0,93 (I)
Výrobní příklady
Příklad 1
5-{2-[4-(2-butyl-4-chlor-5-formyl-imidazol-l-yl-methyl)fenyl]-2-cyklopentyl-ethyl}- 2-trifenyl-tetrazol
C(C6H5)3
0,80 g (4,3 mmol) 2-butyl-4-chlor-imidazol-5-karbaldehydu (syntesa : EP 324 377) se rozpustí v 10 ml dimethylformamidu a při teplotě 0 °C se deprotonuje se 129 mg (4,3 mmol) hydridu sodného (80%, stabilisovaný parafinem). 15 minut po ukončení vývinu plynu se přikape 2,64 g (4,3 mmol) sloučeniny z příkladu XIII ve 3 ml dimethylformamidu a reakční směs se míchá při teplotě 20 °C . Po přídavku vody následuje extrakce diethyletherem a sušení organické fáze bezvodým síranem sodným. Zbytek, získaný po odpaření etherového roztoku se chromatograficky čistí na silikagelu 60 (Merck, pohyblivá fáze C) a získá se 1,80 g (2,5 mmol) produktu.
Rf = 0,52 (A) .
Analogicky jako je popsáno v příkladě 1 se vyrobí sloučeniny uvedené v tabulce 1 .
- DD
Tabulka 1
N=N m -CHR5-CH2p -CHR5-CH2III
C(C4H,)3
-CO2C(CH3)3 \_7 j—υΊυ.(υ.Μ3)3 p -CHR5-CH2p (E)-CR5=CHp (Z)-CR5=CHp -CHR5-CH2-chr5-ch,
-n3
-CO2C(CH3)3
-CO2C(CH3)3
-CO2C(CH3)3
-CO2C(CH3)3
0,55 (A)
0,25 (A)
0,52 (B)
0,09 (C)
0,63 (D)
0,59 (D)
0,32 (A)
0,40 (A)
Příklad 10
5_{2-[4-(2-butyl-4-chlor-5-hydroxymethyl-imidazol-1-ylmethyl) - fenyl]-2-cyklopentyl-ethy1}-2-trifenylmethyl-tetrazol
530 mg (0,74 mmol) sloučeniny z pčíkladu 1 se při teolotě 20 °C nechá reagovat ve ? ml methylalkoholu se 27 mg (0,70 mmol) natriumboranátu. Po 4 hodinách se reakční směs odpaří a získaný surový produkt se chromatograficky čistí na silikagelu 60 (Merck, pohyblivá fáze D).
Výtěžek : 392 mg (0,54 mmol)
Rf = 0,17 (D) .
Analogicky jako je popsáno v příkladě 10 se vyrobí sloučeniny uvedené v tabulce 2 .
Tabulka
N-N
Π m -CHR5-CH,-CHRS-Cíl·,-chr5-ch.
m CHR5-CH,-
-CO2C(CH3)3
-N,
-CO2C(CH3)3 p (E)-cr5=ch- r -co2c(ch3)3 (Z)-CR5=CH-
-CO2C(CH3)3 m -CHR5-CH·
2- I -CO2C(CH3)3
0,41 (E)
0,71 (E)
0,25 (F)
0,36 (F)
0,25 (D)
0,21 OD)
0,54 (E)
Tabulka 2 (pokračováni)
Příklad | pozice | X R5 | R2 Rf | (rozp.) |
18 | P | -CHR5-CHr | -CO2C(CH3)3 | 0,26 (D) |
19 | P | (E)-CR5=CH- | CA Á .o* -CO-NK | Λ 1 42 ΖΈΛ U,AU ; |
20 | P | (Z)-CR5=CH- rfA | JA •CO-NH | 0,15 (F) |
21 | P | HR5-CH2- 0 | -CO-NH-SOj CH3 | 0,44 (F) |
P ř í k | lad | 22 |
5-{2-[4- (2-butyl-4-chlor-5-formyl-imidazol-1-yl-methyl) fenyl]-2-cyklopenty1-ethyl}-tetrazol
134 mg (0,19 mmol) sloučeniny z příkladu 1 se nechá reagovat ve 2 ml tetrahydrofuranu s 0,8 ml kyseliny trifluoroctové a 0,8 ml vody. Po 2 hodinách při teplotě 20 °C se pomocí 2 M hydroxidu sodného nastaví hodnota pH na 13, vodná fáze se oddělí, zbylé rozpouštědlo se z vodné fáze odtáhne na rotační odparce. Při teplotě 0 °C se okyselí pomocí 2 M kyseliny chlorovodíkové na pH = 1,6, vypadlá sraženina se odsaje, promyje se vodou a produkt se za vysokého vakua vysuší nad oxidem fosforečným a hydroxidem sodným.
Výtěžek : 51 mg (0,11 mmol)
Rf = 0,47 (F) .
Analogicky jako je popsáno v příkladě 22 se vyrobí sloučeniny uvedené v tabulce 3 .
Tabulka 3
Příklad | pozice | D | Rf(rozp.) |
23 | P | -ch2oh | 0,04 (F) |
24 | m | -CHO | 0,20 (F) |
25 | m | -ch2oh | 0,06 (F) |
Příklad 26
Kyselina 3-[4-(2-butyl-4-chlor-5-hydroxymethyl-imidazol- 1-yl-methyl)fenyl]- 3-cyklopentyl-propionová
0,66 g (1,4 mmol) terč.-butylesteru kyseliny 3-(4- (2-butyl-4-chlor-5-hydroxymethyl-imidazol-l-yl-methyl)fenyl]-3-cyklopentyl-propionové se rozpustí ve 20 ml
1,4-dioxanu a smísí se se 2 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Reakční směs se míchá po dobu 20 hodin při teplotě 20 °C , potom se zředí diethyletherem a 2 M kyselinou chlorovodíkovou a fáze se oddělí. Organická fáze se odpaří, vyjme se do vodného hydroxidu sodného (pH = 11) a promyje se diethyletherem. Potom se zbytky organického rozpouštědla z vodné fáze odstraní za vakua na rotační odparce a produkt se oři teplotě 0 °C vysráži 2 M kyselinou chlorovodíkovou při pH = 2 , odsaje se, promyje se vodou a za vysokého vakua se vysuší nad hydroxidem sodným a oxidem
X X O X i jř iii .
Výtěžek : 0,46 g (1,1 mmol)
Rf = 0,16 (F) .
Analogicky se získají sloučeniny uvedené v tabulce 4 .
- 61 Tabulka 4
m m
P
P
P m
m
-CHR5-CH2-CHR5-CR,
-chr5-ch^
-chr5-ch.
(E)-CR5=CH-
(Z)-CR5=CH-
(E)-CR5=CH-
-CHO
-ch2oh
-ch2oh
-ch2oh
-CHO
-CHO
-ch2oh
Rc (rozp.)
L*
0,29 (F)
0,17 (G)
0,56 (H)
0,56 (H)
0,59 (G)
0,28 (G)
0,18 (G)
Tabulka 4 (pokračování)
Příklad | pozice | X | R5 | D | Rf(rozp.) |
34 | P | (Z)-CR5=CH- | 1 | CHO | 0,54 (G) |
35 | p | -chr5-ch2- | ó | CHO | 0,19 (F) |
36 | P | -chr5-ch2- | ό | CH2OH | 0,43 (G) |
37 | P | -chr5-ch2- | ό | CHO | 0,40 (F) |
Příklad 38
N-(4-tolylsulfony1)amid kyseliny 3-[4-(2-butyl-4-chlor-5-formyl-imidazol-1-yl-methyl)fenyl]-3-fenyl-propionové
0,30 g (0,7 mmol) kyseliny 3-[4-(2-butyl-4-chlor-5-formyl-imidazol-l-yl-methyl)fenyl]-3-fenyl-propionové se v 15 ml tetrahydrofuranu nechá reagovat při teplotě -20 °C se 60 μΐ (0,77 mmol) chloridu kyseliny methansulfonové a 428 μΐ (3,10 mmol) triethylaminu. Potom, co se reakční směs míchá po dobu 2 hodin při teplotě -20 °C , se přidá 148 mg (0,85 mmol) amidu kyseliny 4-toluensulfonové a 343 mg (2,82 mmol) 4-(N,N-dimethylamino)pyridinu. Reakční teplota stoupne po odstranění chladící lázně na 20 °C a směs se mích áještě jednu hodinu. Potom se přidá vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se diethyletherem. Organický roztok se vysuší pomocí bezvodého síranu sodného, odpaří se a získaný zbytek se chromatografický čistí na silikagelu 60 (Merck, dichlormethan/methylalkohol = 100 : 1) .
Výtěžek : 0,24 g (0,4 mmol)
Rf = 0,62 (F) .
Analogickým způsobem, jako je popsáno v příkladě 38, se získaj í sloučeniny uvedené v tabulce 5 .
Tabulka 5
Příklad | posice | X | R5 | Rf)rozp.) |
39 | P | (E)-CR5=CH- | ó | 0,66 (E) |
40 | P | (Z)-CR5=CH- | ό | 0,56 (E) |
Příklad 41
L-fenyIglycinol-amid kyseliny 3-[4-(2-butyl-4-chlor-5-formyl-imidazol-1-yl-methyl)fenylJ-3-fenyl-propionové
0,30 g (0,7 mmol) kyseliny 3-[4-(2-butyl-4-chlor-5- formy 1- imi dazol Ί-yl-met hyl) fenyl ] - 3 - fenyl - pr op i onové se v 15 ml tetrahydrofuranu nechá reagovat při teplotě -20 °C se 60 μΐ (0,77 mmol) methansulfonylchloridu a 428 μΐ (3,10 mmol) triethylaminu. Po době míchání 2 hodiny při teplotě -20 °C se přidá 0,12 g (0,84 mmol) L-fenylglycinolu a 34,3 mg (2,82 mmol) 4-(N.N-dimethylamino)pyridinu a rcakcná směs se míchá za zahřátí na teplotu 20 °C p dobu 20 hodin. Potom se reakční směs zalkalisuje vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného na pH = 9 a extrahuje se diethyletherem. Organická fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu sodného, odpaří se a získaný zbytek se chromatograf icky čistí na silikagelu 60 (Merck, dichlormethan/methylalkohol = 100 : 1) .
Výtěžek : 0,12 g (0,2 mmol)
Rf = 0,62 (F) .
Analogicky jako je popsáno v příkladě 41 se vyrobí sloučeniny uvedené v tabulce 6 .
Tabulka 6
(E)-CR5=CH-
(Z)-CR5=CH-
CHO 0,79 (G)
CHO 0,68 (G)
Příklad 44
1- [4-(2-amino-l-cyklopentyl-ethyl)fenyl-methyl]-2-butyl-5-hydroxymexhyl-imidazol
1,21 g (2,9 mmol) 1-[4-(2-azido-l-cyklopentyl-ethy1)fenyl-methyl]-2-butyl-4-chlor - 5-hydroxymethyl-imidazolu se při teplotě 20 °C míchá v 15 ml methylalkoholu s 1,2 g palladia (10% na živočišném uhlí) ve vodíkové atmosféře.
Po 3 hodinách se katalysátor odfiltruje a filtrát se odpaří, ke konci za vysokého vakua.
Výtěžek : 1,07 g (2,7 mmol) produktu, který se jako surový dále zpracovává
Rf = 0,57 (dichlormethan/methylalkohol =2:1) .
Příklad 45
1-{4-[2-cyklopentyl-1-(N-methylsulfonyl-amino)ethyl]fenyl-methyl}-2-butyl-5-hydroxymethyl-ímidazo1
390 mg (1,0 mmol) sloučeniny z příkladu 44 se rozpustí ve 4 ml dichlormethanu a za chlazení ledem se nechá reagovat s 0,14 ml (1,0 mmol) triethylaminu a 0,08 ml (1,00 mmol) chloridu kyseliny methansulfonové. Po ukončení přídavku se reakční směs míchá po dobu 4 hodin a potom se extrahuje 1 M kyselinou sírovou a diethyetherem. Organická fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu sodného, odpaří se a získaný zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu 60 (Merck, dichlormethan/methylalkohol =50 : 1, 20 : 1, 1 : 1 až methylalkohol).
Výtěžek : 68 mg (0,2 mmol)
Rf = 0,03 (I) .
Analogicky jako je popsáno v příkladě 45 se získají sloučeniny, uvedené v tabulce 7 .
Tabulka 7
Příklad | R7 | Rf (rozp.) |
46 | 0,81 (I) | |
47 | ch3 | 0,43 (I) |
48 | -co-ch3 | 0,01(1) |
49 | 0,85 (I) | |
50 | -so2-cf3 | 0,86 (I) |
υ
Claims (10)
1’ ’ ’ _ J ~ ----t----/ r V’ (IIW '.'JM , J.ÍVJ.IAVJ redukcí, oxidací, alkylací nebo hydrolysou, a popřípadě se oddělí isomery, a v případě výroby solí se nechá reagovat s odpovídajícími basemni nebo kyselinami, a v případě esteru, když se vychází z aktivovaných karboxylových kyselin, se nechá reagovat s odpovídajícími alkoholáty.
1 I
R5 R5 přičemž
R^ značí cyklopropylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu nebo cykloheptylovou skupinu, nebo fenylovou skupinu, nebo
RJ
R2 přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, která je substituovaná fenylovou skupinou, cyklopropylovou skupinou, cyklopentylovou skupinou, cyklohexylovou skupinou nebo cykloheptylovou skupinou, značí vodíkový atom, atom fluoru, chloru nebo bromu, trifluormethylovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinu se vždy až 4 uhlíkovými atomy, nebo karboxylovou skupinu a značí karboxylovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou alkoxykax bony lovou skupinu s až 6 uhlíkovými, atomy nebo azodoskupinu, nebo zbytek vzorce -NR^R2 , -CO-NR^R^ nebo přičemž Λ Ύ Λ Q
R , R , R a R jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, benzylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, nebo
A íí
R a R maj í výše uvedený význam a
1. Imidazolyl substituované deriváty kyseliny fenylpro- ,j pionové a kyseliny skořicové obecného vzorce < ' j
2. Imidazolyl substituované deriváty kyseliny fenylpropionové a kyseliny skořicové podle nároku 1 obecného vzorce I ve kterém
A značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkenylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, nebo cyklopropylovou skupinu, cyklobutylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu nebo cykloheptylovou skupinu,
B značí vodíkový atom, atom fluoru, chloru nebo bromu nebo perfluoralkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy,
D značí skupinu vzorce -CH2-OR'Í nebo -CO-R^ , přičemž
R značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy a
R^ značí vodíkový atom, hydroxyskupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinu s až 6 uhlíkovými atomy ,
X značí skupinu vzorce -CH-CH2- nebo -C=CH- ,
3. Imidazolyl substituované deriváty kyseliny fenylpropionové a kyseliny skořicové podle nároku 1 obecného vzorce I ve kterém
A značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkenylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, nebo cyklopropylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, nebo cyklohexylovou skupinu,
B značí vodíkový atom, atom fluoru nebo chloru, nebo perfluoralkylovou skupinu s až 2 uhlíkovými atomy,
D značí skupinu vzorce -CH^-OR^ nebo -C0-R4 , přičemž
R·7 značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy a
R4 značí vodíkový atom, hydroxyskupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinu s až 4 uhlíkovými atomy ,
RRJ pncemz značí cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná fenylovou skupinou, cyklopentylovou skupinou nebo cyklohexylovou skupinou, značí vodíkový atom, atom fluoru, chloru nebo bromu, trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxyskupinu nebo methylovou skupinu a značí karboxylovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou alkoxykarbonylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy nebo azodoskupinu, nebo zbytek vzorce -NR8R7 . -CO-NR8R9 nebo
R přičemž
R6, R7, R8 a R9 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, benzylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, nebo
Λ A
R° a R° maj i výše uvedený význam a
R7 a/nebo R9 značí zbytek vzorce -SC^R11 nebo -CO-R12 , přičemž
R11 značí trifluormethylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná fenylovou skupinou nebo tolylovou skupinou, nebo fenylovou skupinu nebo tolylovou skupinu a 1 7.
R značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, benzylovou skupinu, fenylovou skupinu nebo toly1 1 . . V_ lUVUU £>Λ. Lip lilii t tlGUlj
Q
R značí vodíkový atom a
R9 značí skupinu vzorce
OgHg přičemž
R.13 značí vodíkový atom, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu a rIQ značí vodíkový atom, methylovou skupinu nebo trifenylmethylovou skupinu, a jejich soli.
3' ' ' i ve kterém
A značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkenylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy, nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy,
B značí vodíkový atom, atom halogenu nebo perfluoralkylovou skupinu s až 5 uhlíkovými atomy,
Λ 1
D značí skupinu vzorce -CI^-OR^ nebo -CO-R* , přičemž
R značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy a
R^ značí vodíkový atom, hydroxyskupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinu s až 8 uhlíkovými atomy , značí skupinu vzorce -CH-CH nebo -C-CH- ,
R~ přičemž
R5 značí cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinu, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy, která je popřípadě subsX1 Tuovnná fsnyiovou skupinou nsbo cykiouT” kýlovou skupinou se 3 až 8 uhlíkovými atomy,
R1· značí vodíkový atom, atom halogenu, nitroskupinu, hydroxyskupinu, trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxyskupinu, přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinu se vždy až 6 uhlíkovými atomy, kyanoskupinu nebo karboxylovou skupinu a
R značí karboxyskupinu, přímou nebo rozvětvenou alkoxykarbonylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy nebo azidovou skupinu, nebo zbytek vzorce -NR^r? -CO-NR®R^ nebo přičemž ή 7 H 9
R , R , R a R jsou stejné nebo různé a značí vodítnuv atom npbn ΠΓχΠΊΟυ nsbo TCZVCt VCrtOU HlkylO vou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy, benzylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, nebo
4.
Imidazolyl substituované deriváty kyseliny fenylpro~ ____Λ___11 _ _ Z--1... -i --JJJ-UIIUVV/ CL puuic HdJ.kJPi.LL L pj_kJ
Lciaucu.· tické použití.
5. Způsob výroby substituovaných derivátů kyseliny fenylpropionové a kyseliny skořicové obecného vzorce I podle nároku 1 , vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II
T-HoC
X-Y (Π), ve kterém mají a X výše uvedený význam,
T značí typickou odštěpitelnou skupinu, jako je například atom chloru, bromu nebo jodu, tosylát nebo mesylát a
Y značí přímou nebo rozvětvenou alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo trifenylmethyl-tetrazol-l-ylovou skupinu, nechá nejprve reagovat s imidazolem obecného vzorce III
B
D (iin, ve kterém maj í A
B a D výše uvedený význam, v inertních rozpouštědlech, popřípadě a popřípadě pod atmosférou ochranného obecného vzorce IV za přítomnosti base plynu, na sloučeninu (IV), ve kterém maj í A,B,D,E,R^aXaY výše uvedený význam, a v pripaue tyaciin
Cn2
V1' se ester zmydelm, a v případě aminů., amidů a sulfonamidů se nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce V
H-NR14R15 (V), ve kterém
R14 a R1^ mají význam uvedený pro R8 , R7 , R8 a R9, popřípadě za přítomnosti base a/nebo pomocné látky, například dehydratačního činidla, v inertním rozpouštědle, a v případě volného tetrazolu, se tritylová skupina odštěpí pomocí kyselin, výhodně kyselinou trifluoroctovou nebo kyselinou chlorovodíkovou v dioxanu, a popřípadě se substituenty A, B, D a R1 zavedou nebo nřfiVpdnil nřl ΤΙΠΡ ^Vnninu nrupn^i nktzvHvr»b fflůTrsrl Íinří k 1 £Lí3
6. Způsob podle nároku 5 , vyznačující se tím, že se reakce provádí při teplotě v rozmezí -30 °C až 100 °C .
Ί. Léčivo obsahující alespoň jeden imidazol substituovaný derivát kyseliny fenylpropionové nebo kyseliny skořicové.
6 8
R a R maj i výše uvedený význam a nebo
R7 a/nebo R9 značí zbytek vzorce -SO2RH
-CO-R12 , přičemž
R11 značí trifluormethylovou skupinu nebo při mou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy, která je popřípa dě substituovaná fenylovou skupinou, která sama může být substituovaná přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 6 uhlíkovými atomy, nebo fenylovou skupinu, která je popřípadě substituovaná přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 6 uhlíkovými atomy a
R značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy, benzvlo vou nebo fenylovou skupinu, která je popřípadě substituovaná přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 6 uhlíkovými atomy, nebo o
R značí vodíkový atom a
R9 značí skupinu vzorce
CSHS přičemž
R12 značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy a rIO značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy nebo trifenylmethylovou skupinu.
a jejich soli.
7 Q 11
R a/nebo R značí zbytek vzorce -SÍ^R nebo -C0-R12 , přičemž rH značí trif luormethylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu «
s až 6 uhlíkovými atomy, která je popřípa dě substituovaná fenylovou skupinou, která sama může být substituovaná přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atomy, nebo fenylovou skupinu, která je popřípadě substituovaná přímou nebo rozvětvenou aikýlovou skupinou s až 4 uhlíkovými atomy a
R značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až ó uhlíkovými atomy, benzylo vou skupinu, fenylovou skupinu nebo tolylovou skupinu, nebo o
R značí vodíkový atom a
R^ značí skupinu vzorce
C6Hs přičemž
R značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy a rIQ značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy nebo trifenylmethylovou skupinu, a jejich soli.
8. Použití imidazol substituovaných derivátů kyseliny fenylpropionové a kyseliny skořicové pro výrobu léčiv.
9.
Sloučeniny obecného vzorce II ve kterém mají R1 a X výše uvedený význam,
T značí typickou odštěpitelnou skupinu, jako je například atom chloru, bromu nebo jodu, tosylát nebo mesylát a
Y značí přímou nebo rozvětvenou alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy.
10. Způsob výroby sloučenin podle nároku 9 , vyznačující se tím, že se převede nejprve sloučenina obecného vzorce VI ve kterém mají R1 a R^ výše uvedený význam, redukcí pomocí obvyklých metod, výhodně hydridem sodným, v některém z výše uvedených rozpouštědel, výhodně v toluenu a následující esterifikací na sloučeninu obecného vzorce VII
C=CH-Y (Vil), ve kxerém mají a Y výše uvedený význam.
a ve druhém kroku se provádí bromace methylové skupiny, popřípadě za přítomnosti katalysátoru, a v případě, že zbytek X značí skupinu - CH - CH2 buď se sloučenina obecného vzorce VII obvyklými způsoby
--Λ,.Ι, ,,,·„ „ «.Krt. r. 1 Λ__--VT x wu wa, wj w , »ivuv ον» iiuj v υυ^υυιυ-ιιυ v xux τ x redukuje v Grignardově reakci, například (Ci-C^alkylmagnesiumhalogenidera, výhodně bromidem, a současně se zavád zbytek R a potom se provede výše popsaná bromace, a popřípadě se ve stupni obecného vzorce VI nebo VII substituent R^· výše popsaným způsobem přemění.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE4220983A DE4220983A1 (de) | 1992-06-26 | 1992-06-26 | Imidazolyl-substituierte Phenylpropion- und -zimtsäurederivate |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ117493A3 true CZ117493A3 (en) | 1994-01-19 |
Family
ID=6461888
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ931174A CZ117493A3 (en) | 1992-06-26 | 1993-06-16 | Imidazolyl-substituted derivatives of phenylpropionic and cinnamic acids |
Country Status (17)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5414008A (cs) |
EP (1) | EP0578002A1 (cs) |
JP (1) | JPH0665209A (cs) |
KR (1) | KR940000434A (cs) |
CN (1) | CN1082041A (cs) |
AU (1) | AU4006393A (cs) |
CA (1) | CA2099068A1 (cs) |
CZ (1) | CZ117493A3 (cs) |
DE (1) | DE4220983A1 (cs) |
FI (1) | FI932953A7 (cs) |
HU (1) | HUT65190A (cs) |
IL (1) | IL106108A0 (cs) |
MX (1) | MX9303600A (cs) |
NO (1) | NO932132L (cs) |
SK (1) | SK66793A3 (cs) |
TW (1) | TW239132B (cs) |
ZA (1) | ZA934584B (cs) |
Families Citing this family (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FI990180L (fi) | 1996-08-12 | 1999-03-08 | Celgene Corp | Uusia immunoterapeuttisia aineita ja niiden käyttö sytokiini-tasojen pienentämiseksi |
US7165676B2 (en) * | 2002-04-19 | 2007-01-23 | Smurfit-Stone Container Enterprises, Inc. | Heat seal blister package having improved moisture vapor transmission barrier and method for forming same |
US7470723B2 (en) * | 2003-03-05 | 2008-12-30 | Celgene Corporation | Diphenylethylene compounds and uses thereof |
US7312241B2 (en) * | 2003-03-05 | 2007-12-25 | Celgene Corporation | Diphenylethylene compounds and uses thereof |
AU2005282727A1 (en) * | 2004-09-03 | 2006-03-16 | Celgene Corporation | Substituted heterocyclic compounds and uses thereof |
EP2061761A1 (en) * | 2006-09-07 | 2009-05-27 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Phenethylamide derivatives with kinase inhibitory activity |
SI3782996T1 (sl) * | 2015-06-15 | 2024-06-28 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Nrf2 regulatorji |
US20240336638A1 (en) * | 2021-07-01 | 2024-10-10 | Guoqin ZHUGE | Imidazole compound, and intermediate and application thereof |
Family Cites Families (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS55313A (en) * | 1978-06-13 | 1980-01-05 | Kissei Pharmaceut Co Ltd | Imidazole derivative |
JPS5671074A (en) * | 1979-11-12 | 1981-06-13 | Takeda Chem Ind Ltd | 1,2-disubstituted-4-halogenoimidazole-5-acetic acid derivative |
DE3130254A1 (de) * | 1981-07-31 | 1983-02-17 | A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln | (omega)-(4-((omega)'-(1-imidazolyl)-alkyl)-phenyl)-(omega)-oxo-alkancarbonsaeuren und deren derivae, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
DE3424944A1 (de) * | 1984-07-06 | 1986-02-06 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Neue imidazolyverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
CA1338238C (en) * | 1988-01-07 | 1996-04-09 | David John Carini | Angiotensin ii receptor blocking imidazoles and combinations thereof with diuretics and nsaids |
DE3800785A1 (de) * | 1988-01-09 | 1989-07-20 | Hoechst Ag | Substituierte 7-(pyridazin-5-yl)-3,5-dihydroxyheptan(en)- saeuren, ihre entsprechenden (delta)-lactone bzw. derivate, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als arzneimittel, pharmazeutische praeparate und zwischenprodukte |
IE64514B1 (en) * | 1989-05-23 | 1995-08-09 | Zeneca Ltd | Azaindenes |
GB8911854D0 (en) * | 1989-05-23 | 1989-07-12 | Ici Plc | Heterocyclic compounds |
US5164407A (en) * | 1989-07-03 | 1992-11-17 | Merck & Co., Inc. | Substituted imidazo-fused 5-membered ring heterocycles and their use as angiotensin ii antagonsists |
US5183810A (en) * | 1990-02-13 | 1993-02-02 | Merck & Co., Inc. | Imidazole angiotensin II antagonists incorporating a substituted benzyl element |
JP2626167B2 (ja) * | 1990-05-18 | 1997-07-02 | 日産自動車株式会社 | 四輪駆動車のトランスファー装置 |
-
1992
- 1992-06-26 DE DE4220983A patent/DE4220983A1/de not_active Withdrawn
-
1993
- 1993-06-04 AU AU40063/93A patent/AU4006393A/en not_active Abandoned
- 1993-06-10 NO NO932132A patent/NO932132L/no unknown
- 1993-06-11 TW TW082104624A patent/TW239132B/zh active
- 1993-06-14 EP EP93109464A patent/EP0578002A1/de not_active Withdrawn
- 1993-06-16 MX MX9303600A patent/MX9303600A/es unknown
- 1993-06-16 CZ CZ931174A patent/CZ117493A3/cs unknown
- 1993-06-21 US US08/080,854 patent/US5414008A/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-06-23 CA CA002099068A patent/CA2099068A1/en not_active Abandoned
- 1993-06-23 IL IL106108A patent/IL106108A0/xx unknown
- 1993-06-24 FI FI932953A patent/FI932953A7/fi unknown
- 1993-06-25 ZA ZA934584A patent/ZA934584B/xx unknown
- 1993-06-25 KR KR1019930011659A patent/KR940000434A/ko not_active Withdrawn
- 1993-06-25 JP JP5180881A patent/JPH0665209A/ja active Pending
- 1993-06-25 SK SK667-93A patent/SK66793A3/sk unknown
- 1993-06-25 HU HU9301871A patent/HUT65190A/hu unknown
- 1993-06-26 CN CN93107419A patent/CN1082041A/zh active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
KR940000434A (ko) | 1994-01-03 |
AU4006393A (en) | 1994-01-06 |
CA2099068A1 (en) | 1993-12-27 |
US5414008A (en) | 1995-05-09 |
ZA934584B (en) | 1994-02-01 |
FI932953A0 (fi) | 1993-06-24 |
FI932953A7 (fi) | 1993-12-27 |
CN1082041A (zh) | 1994-02-16 |
MX9303600A (es) | 1993-12-01 |
HUT65190A (en) | 1994-05-02 |
DE4220983A1 (de) | 1994-01-05 |
HU9301871D0 (en) | 1993-09-28 |
IL106108A0 (en) | 1993-10-20 |
EP0578002A1 (de) | 1994-01-12 |
TW239132B (cs) | 1995-01-21 |
NO932132D0 (no) | 1993-06-10 |
NO932132L (no) | 1993-12-27 |
JPH0665209A (ja) | 1994-03-08 |
SK66793A3 (en) | 1994-02-02 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CZ15793A3 (en) | Sulfonylbenzyl-substituted pyridones | |
US5395840A (en) | Heterocyclically substituted phenyl-cyclohexane-carboxylic acid derivatives | |
US5352687A (en) | Substituted phenylacetamides | |
CZ221793A3 (en) | Trisubstituted biphenyls | |
CZ297692A3 (en) | Substituted derivatives of imidazolyl-propenoic acid | |
US5420149A (en) | Imidazolyl-substituted phenylacetamides | |
CZ297792A3 (en) | Cyclically substituted derivatives of imidazolyl-propenoic acid | |
CZ117493A3 (en) | Imidazolyl-substituted derivatives of phenylpropionic and cinnamic acids | |
CZ298892A3 (en) | Derivatives of imidazolyl-propenoic acid | |
US5834481A (en) | Heterotricyclically substituted phenyl-cyclohexane-carboxylic acid derivatives | |
US5459156A (en) | Imidazolyl-substituted phenylacetic acid prolinamides | |
US5376671A (en) | Propenoyl-imidazole derivatives | |
CZ117393A3 (en) | Imidazolyl-substituted cyclohexane derivatives | |
CZ71094A3 (en) | Phenylglycinamides of heterocyclically substituted derivatives of phenylacetic acid, process of their preparation, medicaments in which said derivatives are comprised, process of their preparation and use | |
US5576342A (en) | Phenylglycinamides of heterocyclically substitued phenylacetic acid derivatives | |
CZ15993A3 (en) | Sulfonylbenzyl-substituted derivatives of imidazolylpropenoic acid | |
CZ221693A3 (en) | Alkoxymethyl-substituted pyridonebiphenyls | |
CZ15893A3 (en) | Sulfonylbenzyl-substituted imidazoles |