CZ117493A3

CZ117493A3 - Imidazolyl-substituted derivatives of phenylpropionic and cinnamic acids

Info

Publication number: CZ117493A3
Application number: CZ931174A
Authority: CZ
Inventors: Ulrich E Dr Muller; Jurgen Dr Dressel; Peter Dr Fey; Rudolf H Dr Hanko; Walter Dr Hubsch; Thomas Dr Kramer; Matthias Dr Muller-Gliemann; Martin Dr Beuck; Stanislav Prof Dr Kazda; Andreas Dr Knorr; Johannes-Peter Dr Stasch; Stefan Dr Wohlfeil
Original assignee: Bayer Ag
Priority date: 1992-06-26
Filing date: 1993-06-16
Publication date: 1994-01-19
Also published as: ZA934584B; CA2099068A1; DE4220983A1; IL106108A0; AU4006393A; NO932132D0; MX9303600A; HUT65190A; FI932953A0; NO932132L; KR940000434A; EP0578002A1; HU9301871D0; TW239132B; CN1082041A; SK66793A3; FI932953A; US5414008A; JPH0665209A

Description

Imidazolyl substituované deriváty kyseliny fenylpropionové a kyseliny skořicové

Oblast techniky

Vynález se týká imidazolyl substituovaných derivátů kyseliny fenylpropionové a kyseliny skořicové, způsobu jejich výroby a jejich použití v léčivech, obzvláště jako prostředků snižujících krevní tlak a antiatherosklerotických činidel.

Dosavadní stav techniky

Je známé, že rč*'iiu, pruteolyrický enzym, odštěpuje in vivo z angiotensinogenu dekapeptid angiotensin I , který se opět v plicích, ledvinách nebo jiných tkáních odbourává na krevní tlak zvyšující oktapeptid angiotensin II . Různé efekty angiotensinu II , jako je například vasokonstrikce, rexence sodných iontů v ledvinách, uvolňování aldosteronu v nadledvinkách a zvyšování tonusu sympatického nervového systému, působí synergicky ve smyslu zvyšování krevního tlaku.

Kromě toho má angiotensin II tu vlastnost, že podporuje růst a rozmnožování buněk, jako jsou například buňky srdečního svalu a buňky hladkého svalstva, přičemž tyto při různých stavech nemocnosti (například hypertonie, atherosklerosa a srdeční insufficience) zmnoženě rostou a proliferuj i.

Možným zásahem do renin-angiotensinového systému (RAS) je vedle inhibice reninové aktivity inhibice aktivity angiotensin-konversního enzymu (ACE) , jakož i blokáda angiotensin II-receptorů.

Kromě toho jsou známé deriváty imidazolu s angiotensin II inhibujícím účinkem z EP 407 102 , E9 399 731 , , EP r-b CD Ί/1 ·7 ν' A- V7 u I—.L J-I—Γ —r / ,

Dále jsou v publikacích JP 02 053 779 a JP 62 039 576 popsány imidazolbenzylové deriváty, které mají na fenylovém kruhu substituovanoh vinylovou skupinu a které vykazují peptic ulcer inhibiční účinek.

Podstata vynálezu

Předmětem předloženého vynálezu jsou imidazolyl substituované deriváty kyseliny fenylpropionové a kyseliny skořicové obecného vzorce I

ve kterém

A značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkenylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy, nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy.

J B značí vodíkový atom, atom halogenu nebo perfluoralkylovou skupinu s až 5 uhlíkovými atomy,

4

D značí skupinu vzorce -CH₂-OR^J nebo -CO-R , přičemž

R² značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy a

R⁴ značí vodíkový atom, hydroxyskupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinu s až 8 uhlíkovými atomy ,

X značí skupinu vzorce -CH-CH₂- nebo -C=CH- , i i

R⁵ R⁵ přičemž

R^ značí cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinu, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná fenylovou skupinou nebo cykloalkylovou skupinou se 3 až 8 uhlíkovými atomy,

R^ značí vodíkový atom, atom halogenu, nitroskupinu, hydroxyskupinu, trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxyskupinu, přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinu se vždy až 6 uhlíkovými atomy, kyanoskupinu nebo karboxylovou skupinu a

R značí karboxyskupinu, přímou nebo rozvětvenou alkoxykarbonylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy nebo azidovou skupinu, nebo zbytek vzorce -NR^R? , -CO-NR^R^ nebo

přičemž A 7 A Q

R°, R , R° a R^y jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy, benzylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, nebo ή 2

R° a R° maj i výše uvedený význam a

R? a/nebo R^ značí zbytek vzorce -SC^R^ nebo -CO-R¹² , přičemž

R¹¹ značí trifluormethylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná fenylovou skupinou, která sama může být substituovaná přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 6 uhlíkovými atomy, nebo fenylovou skupinu, která je popřípadě substituovaná přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 6 uhlíkovými atomy a

D 1 r-r —' i r. Z -Z m — i , ..--1.-, —. —— - — - . .'ί - . — - - — 11--.’-----*-« — · λ. y x. ni w a. k* i. *vuuu axivVxu* Uu skupinu s až 8 uhlíkovými atomy, benzylovou nebo fenylovou skupinu, která je popřípadě substituovaná přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 6 nebo uhlíkovými atomy,

Q

R značí vodíkový atom a značí skupinu vzorce

A^.OR,₃ přičemž

R·*^ značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy a značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy nebo trifenylmethylovou skupinu.

a jejich soli.

Sloučeniny podle předloženého vynálezu obecného vzorce I se mohou vyskytovat také ve formě svých solí. Všeobecně je zde možno uvést soli s organickými nebo anorganickými basemi nebo kyselinami.

V rámci předloženého vynálezu jsou výhodné fyziologicky neškodné soli. Fyziologicky neškodné soli imídazolyl substituovaných derivátů kyseliny fenylpropionové a kyseliny skořicové mohou být soli látek podle předloženého vynálezu s minerálními kyselinami, sulfonovými kyselinami nebo karboxylovými kyselinami. Obzvláště výhodné jsou například soli s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou bromovodíkovou, kyselinou sírovou, kyselinou fosforečnou, kyselinou methansulfonovou, kyselinou ethansulfonovou, kyselinou toluensulfonovou, kyselinou benzensulfonovou, kyselinou naftalendisulfonovou, kyselinou octovou, kyselinou propionovou, kyselinou mléčnou, kyselinou vinnou, kyselinou citrónovou, kyselinou fumarovou, kyselinou maleinovou nebo kyselinou benzoovou.

Jako fyziologicky neškodné solí je možno rovněž uvést kovové nebo amoniové soli sloučenin podle předloženého vynálezu, mající volnnou karboxylovou skupinu. Obzvláště výhodné jsou například sodné soli, draselné soli, hořečnaté soli nebo vápenaté soli, jakož i amonné soli, odvozené od amoniaku nebo organických aminů, jako je například ethvlamin, diethylamin, triethylamin, diethanolamin, triethanolamin, dicyklohexylamin, dimethylaminoethanol, arginin, lysin nebo ethylendiamin.

Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou existovat ve stereoisomerních formách, které se chovají buď jako obraz a zrcadlový obraz (enantiomery) , nebo ne jako obraz a zrcadlový obraz (diastereomery) Předložený vynález se týká jak enantiomerů nebo diastereomerů, tak také jejich příslušných směsí. Racemické formy se dají stejně jako diastereomery známými způsoby rozdělit na stereoisomerně jednotné součásti (viz E.L. Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds, McGrav Hill, 1962) .

Ochranná skupina hydroxyskupiny v rámci výše uvedené definice představuje všeobecně ochrannou skupinu ze skupiny zahrnující trimethylsilylovou skupinu, triethylsilylovou skupinu, triisopropylsilylovou skupinu, terčbutyl-dimethylsilylovou skupinu, terč.-butyl-difenylsilylovou skupinu, trÍE*^t,1vl^c ih.í1*thoyuIfarhnnvlnvnii ^Irnnínil henzvl DVOU skUDÍnu, trifenyImethylovou skupinu (trityl) , monomethoxytritylovou skupinu (MMTr) , dimethoxytritylovou skupinu (DMTr) , benzyloxykarbonylovou skupinu, 2-nitrobenzylovou skupinu, 4-nitrobenzylovou skupinu, 2-nitrobenzyloxykarbonylovou skupinu, 4-nitrobenzyloxykarbonylovou skupinu, terč.-butoxykarbonylovou skupinu, 4-methoxybenzylovou skupinu, 4-methoxybenzyloxykarbonylovou skupinu, formylovou skupinu, acetylovou skupinu, trichloracetylovou skupinu,

2,2,2-trichlorethoxykarbonylovou skupinu, 2,4-dimethoxybenzylovou skupinu, 2,4-dimethoxybenzyloxykarbonylovou skupinu, methoxymethylovou skupinu, methylthiomethylovou skupinu, methoxyethoxymethylovou skupinu, [2-(trimethylsilyl)ethoxy]methylovou skupinu, 2-(methylthiomethoxy)ethoxykarbonylovou skupinu, tetrahydropyranylovou skupinu, ben2oylovou skupinu, 4-methylbenzoylovou skupinu, 4-nitrobenzoylovou skupinu, 4-fluorbenzoylovou skupinu, 4-chlorbenzoylovou skupinu a 4-methoxybenzoylovou skupinu. Výhodná je acetylová skupina.

Výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I ve kterém

A značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkenylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, nebo cyklopropylovou skupinu, cyklobutylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu nebo cykloheptylovou skupinu,

B značí vodíkový atom, atom fluoru, chloru nebo bromu nebo perfluoralkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy

D značí skupinu vzorce -CH₂-OR³ nebo -C0-R⁴ , přičemž

R³ značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy a

R⁴ značí vodíkový atom, hydroxyskupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinu s až 6 uhlíkovými atomy ,

X značí skupinu vzorce -CH-Cl·^- nebo -C=CER⁵ přičemž

R$ značí cyklopropylovou skupinu, cyklopenxylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu nebo cykloheptylovou skupinu, nebo fenylovou skupinu, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, která je substituovaná fenylovou skupinou, cyklopropylovou skupinou, cyklopentylovou skupinou, cyklohexylovou skupinou nebo cykloheptylovou skupinou, r! značí vodíkový atom, atom fluoru, chloru nebo bromu, trifluormethylovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinu se vždy až 4 uhlíkovými atomy, nebo karboxylovou skupinu a

R značí karboxylovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou alkoxykarbonylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy nebo azodoskupinu, nebo zbytek vzorce -NR^R? , -CO-NR^R^ nebo

přičemž

A Ύ fl Q ’

R , R , R a R jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, benzylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, nebo

A A

R° a R maj í výše uvedený význam a

9 11

R a/nebo R značí zbytek vzorce -SC^R nebo

-CO-R¹² , přičemž

R¹¹ značí trifluormethylovou skupinu nebo pří mou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, která je popři pa dě substituovaná fenylovou skupinou, která sama může být substituovaná přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atomy, nebo fenylovou skupinu, která je popřípadě substituovaná přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atomy a

R značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, benzylo vou skupinu, fenylovou skupinu nebo tolylovou skupinu, nebo

R značí vodíkový atom a

R značí skupinu vzorce c₆h₅ přičemž

R značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy a

R¹^ značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy nebo trifenylmethylovou skupinu, a jejich soli.

Obzvláště výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I , ve kterém

A značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkenylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, nebo cyklopropylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, nebo cyklohexylovou skupinu,

B značí vodíkový atom, atom fluoru nebo chloru, nebo perfluoralkylovou skupinu s až 2 uhlíkovými atomy,

4

D značí skupinu vzorce -CH2-OR nebo -CO-R přičemž

R⁵ značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy a

R“* značí vodíkový atom, hydroxyskupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinu s až 4 uhlíkovými atomy ,

X značí skupinu vzorce -CH-CH^- nebo -C-CH- , přičemž

R značí cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu nebo icnyiovou sKupinu, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná fenylovou skupinou, cyklopentylovou skupinou nebo cyklohexylovou skupinou,

II

Rl značí vodíkový atom, atom fluoru, chloru nebo bromu, trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxyskupinu nebo methylovou skupinu a o

R značí karboxylovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou alkoxykarbonylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy nebo azodoskupinu, nebo zbytek vzorce -NR^R^ , -CO-NR^R^ nebo

přičemž Λ 7 A Q

R°, R , R° a R- jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, benzylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, nebo ή A

R a R mají výše uvedený význam a

R^ a/nebo R^ značí zbytek vzorce -SC^RH nebo -C0-R¹² , přičemž rH značí trifluormethylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná fenylovou skupinou nebo tolylovou skupinou, nebo fenylovou skupinu nebo tolylovou skupinu a

R značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, benzylovou skupinu, fenylovou skupinu nebo tolyX £ lovou skupinu, nebo

O

R° značí vodíkový atom a značí skupinu vzorce c₆h₅ xCzOB,, přičemž i ·

R¹ značí vodíkový atom, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu a rIO značí vodíkový atom, methylovou skupinu nebo trifenylmethylovou skupinu, a jejich soli.

Předmětem předloženého vynálezu je dále způsob výroby sloučenin podle předloženého vynálezu obecného vzorce I , jehož podstata spočívá v tom, že se sloučenina obecného vzorce II

ve kterém maj i a X výše uvedený význam,

T značí tvnickou odštěniteiⁿⁿ «Irimínu. i ako ie například atom chloru, bromu nebo jodu, tosylat nebo mesylát a

Y značí přímou nebo rozvětvenou alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo trifenylmethyl-tetrazol-1-ylovou skupinu, nechá nejprve reagovat s imidazolem obecného vzorce III

i

H (ΠΙ), ve kterém mají A , B a D výše uvedený význam, v inertních rozpouštědlech, a popřípadě pod atmosférou obecného vzorce IV popřípadě za přítomnosti base ochranného plynu, na sloučeninu

(IV), ve kterém mají A,B,D,E,R¹aXaY výše uvedený význam, a v případě kyselin (R = COOH) se ester zmýdelní, a v případě aminů, amidů a sulfonamidů se nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce V

H-NR¹⁴R¹⁵ (V), ve kterém a r!5 mají význam uvedený pro R^ , R^ , R^ a , popřípadě za přítomnosti base a/nebo pomocné látky, například dehydratačního činidla, v inertním rozpouštědle, a v případě volného tetrazolů, se tritylová skupina odštěpí pomocí kyselin, výhodně kyselinou trifluoroctovou nebo kyselinou chlorovodíkovou v dioxanu, a popřípadě se substituenty A, B, D a R¹ zavedou nebo převedou na jiné skupiny pomocí obvyklých metod, například redukcí, oxidací, alkylací nebo hydrolysou, a popřípadě se oddělí isomery, a v případě výroby solí se nechá reagovat s odpovídajícími basemni nebo kyselinami, a v případě esteru, když se vychází z aktivovaných karboxylových kyselin, se nechá reagovat s odpovídajícími alkoholáty.

Způsob podle předloženého vynálezu se dá příkladně znázornit pomocí následujícího reakčního schéma.

Jako rozpouštědla jsou pro uvedený způsob vhodná běžná organická rozpouštědla, která se za daných reakčnich podmínek nemění. K těmto patří výhodně ethery, jako je například diethylether, dioxan, tetrahydrofuran nebo glykoldimethylether, uhlovodíky, jako je například benzen, toluen, xylen, hexan, cyklohexan nebo ropné frakce, halogenuhlovodíky, jako je například dichlormethan, trichlormethan, tetrachlorethan, dichlorethylen, trichlorethylen nebo chlorbenzen. a dále ethylester kyseliny octové, triethylamin, pyridin, dimethylsulfoxid, dimethylformamid, triamid kyseliny hexamethylfosforečné, acetonitrii, aceton nebo nitromethan. Rovněž tak je možné použít směsí uvedených rozpouštědel. Výhodný je tetrahydrofuran a dimethylformamid.

Jako base jsou pro způsob podle předloženého vynálezu vhodné všeobecně anorganické nebo organické base. K těmto patří výhodně hydroxidy alkalických kovů, jako je například hydroxid sodný nebo hydroxid draselný, hydroxidy kovů alkalických zemin, jako je například hydroxid barnatý, uhličitany alkalických kovů, jako je například uhličitan sodný nebo uhličitan draselný, uhličitany kovů alkalických zemin, jako je například uhličitan vápenatý, alkoholáty alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, jako je například ethanolát sodný nebo draselný, methanolát sodný nebo draselný nebo terč.-butylát draselný , organické aminy (trialkyl/C^-C^/- aminy) , jako je například triethylamin, nebo heterocykly, jako je například 1,4-diazabicyklo[2.2.2]oktan (DABCO) , 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en (DRU) . pyridin, diaminopyridin, methylpiperidin nebo morfolin. Jako base je možno také použít alkalické kovy, jako je například sodík, nebo jejich hydridy, jako je například hydrid sodný. Jako výhodný je možno uvést uhličitan draselný, hydrid sodný, terč.-butylát draselný triethylamin a pyridin.

Všeobecně se base používají v množství 0,05 mol až 10 mol , výhodné 1 mol až 2 mol, vztaženo na jeden mol sloučeniny obecného vzorce III .

Způsob podle předloženého vynálezu se provádí všeobecně při teplotě v rozmezí -30 °C až 100 °C , výhodně -10 °C až 60 °C .

Způsob podle předloženého vynálezu se všeobecně provádí za normálního tlaku, je však ale také možné pracovat zh zvýšeného nebo sníženého tlaku, například v rozmezí 0,05 až 0,5 MPa ,

Jako base jsou pro hydrolysu vhodné obvyklé anorganické base. K těmto patří výhodně hydroxidy alkalických kovů, jako je například hydroxid sodný, hydroxid lithný nebo hydroxid draselný, hydroxidy kovů alkalických zemin, jako je například hydroxid barnatý, uhličitany alkalických kovů, jako je například uhličitan sodný, hydrogenuhličitan sodný nebo uhličitan draselný, nebo alkoholáty alkalických kovů, jako je například ethanolár sodný nebo draselný, methanolát sodný nebo draselný nebo terč.-butylát draselný . Obzvláště výhodný je hydroxid lithný, hydroxid sodný nebo hydroxid draselný.

Jako rozpouštědlo je pro hydrolysu vhodná voda, nebo organická rozpouštědla obvyklá pro hydrolysu. K těmto patří výhodně alkoholy, jako je například methylalkohol, ethylalkohol, propylalkohol, isopropylalkohol nebo butylalkohol, nebo ethery, jako je například tetrahydrofuran nebo dioxan, nebo také dimethylformamid a dimethylsulfoxid. Obzvláště výhodně se používají alkoholy, jako například methylalkohol, ethylalkohol, propylalkohol nebo isopropylalkohol. Rovněž rak je možno používat směsí uvedených rozpouštědel.

Hydrolysa se může výhodně provádět také pomocí kyselin, jako je například kyselina trifluoroctová, kyselina octová, kyselina chlorovodíková, kyselina chlorovodíková v dioxanu, kyselina bromovodíková, kyselina methansulfonová, kyselina sírová nebo kyselina chloristá, Obzvláště výhodná je kyselina trifluoroctová nebo kyselina chlorovodíková v dioxanu.

Hydrolysa se všeobecně provádí při teplotě v rozmezí 0 °C až 100 °C , výhodně 20 °C až 80 °C .

Všeobecně se hydrolysa provádí za normálního tlaku, je však ale také možné pracovat za sníženého nebo zvýšeného tlaku, například v rozmezí 0,05 až 0,5 MPa .

Při provádění zmýdelňování se base používá všeobecně v množství 1 až 3 mol, výhodně 1 až 1,5 mol, vztaženo na jeden mol esteru. Obzvláště výhodně se používají molární množství reaktantů.

Při provádění reakce vznikají v prvním stupni karboxyláty sloučenin podle předloženého vynálezu jako meziprodukty, které se mohou isolovat. Kyseliny podle předloženého vynálezu se získají zpracováním karboxylátů s běžnými anorganickými kyselinami. K těmto patří výhodně kyseliny, jako je například kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná nebo kyselina trifluoroctová. Jako výhodné se při výrobě karboxylových kyselin ukázalo okyselit basickou reakční směs zmýdelnéní ve druhém stupni bez isolace karboxylátů. Potom se mohou kyseliny obvyklými způsoby isolovat.

Amidace a sulfonamidace, když se vychází ze sloučenin obecného vzorce IV , se provádí všeobecně v některém z výše uváděných rozpouštědel, výhodně v tetrahydrofuranu nebo dichlormethanu.

Amidace a sulfonamidace se může popřípadě provádět, když se vychází ze sloučenin obecného vzorce IV , přes aktivovaný stupeň halogenidů kyselin nebo směsných anhydridu, které se mohou vyrobit z odpovídajících kyselin reakcí s thionylchloridem, chloridem fosforečným, chloridem fosforitým, bromidem fosforitým, oxalylchloridem nebo chloridem kyseliny methansulfonové.

Amidace a sulfonamidace se provádí všeobecně při

Or

V y liUUHC °C a za normálního tlaku.

Jako base jsou zde vhodné vedle výše uváděných basí především triethylamin a/nebo dimethylaminopyridin, DBU nebo DABCO .

Base se používají v množství 0,5 mol až 10 mol., výhodně 1 mol až 5 mol, vztaženo na jeden mol sloučeniny obecného vzorce V .

Jako činidla vázající kyseliny pro amidaci se mohou použít uhličitany alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, jako je například uhličitan sodný a uhličitan draselný, hydroxidy alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, jako je například hydroxid sodný nebo hydroxid draselný, organické base, jako je pyridin, triethylamin

- zu a N-methylpiperidin, nebo bicyklické amidiny, jako je například 1,5-diazabicyklo[3.4.0]-nonen-5 (DBN) nebo 1,5-diazabicyklof3.4.0]undecen-5 (DBU) Výhodný je triethylaniin.

Jako dehydratační činidla jsou vhodné karbodiimidy, jako je například diisopropylkarbodiimid, dicyklohexylkarbodiimid nebo N-(3-dimethylaminopropyl)-N’-ethylkarbodiimid-hvdrochlorid , karbonylové sloučeniny, jako je například karbonyldiimidazol, 1,2-oxazoliové sloučeniny, jako je například 2-ethyl-5-fenyl-l,2-oxazolíum-3-sulfonát, dále anhydrid kyseliny propanfosforečné, isobutylchlorformiát, benzotriazolyloxy-tris-(dimethylamino)fosfonium-hexafluorfosfát, difenylesteramid kyseliny fosfonové nebo chlorid kyseliny methansulfonové, popřípadě za přítomnosti base, jako je například triethylamin, N-ethylmorfolin, N-methylpiperidin, dicyklohexylkarbodiimid nebo N-hydroxysukcinimid (viz. J. C. Sheehan, S. L. Ledis, J. Am. Chem. Soc. 95, 875 /1973/ ; F. E. Freeman a kol., J. Biol. Chem. 225. 507 /1982/ a N. B. Benoton, K. Kluroda, Int. Pept. Prot. Res. 13, 403 /1979/, 17, 187 /1981/) .

Činidla vázající kyseliny a dehydratační činidla se používají v množství 0,5 mol až 3 mol, výhodně 1 mol až

1.5 mol, vztaženo na jeden mol odpovídající karboxylové kyseliny.

Výše uváděná derivatisace substituentů A, B, D a R¹se provádí všeobecně metodami známými z literatury, přičemž například redukce aldehydů nebo alkoxykarbonylových sloučenin na alkoholy (a) , redukce dvojných vazeb (b) a alkylace (c) je objasněna v následujícím :

a)

Redukce alkoxykarbonylových sloučenin nebo aldehydů na odpovídající alkoholy se provádí obvykle pomocí hydridů, jako je například natriumborhydrid nebo lithiumaluminiumborhydrid, výhodné lithiumaluminiumborhydridu, v inertních rozpouštědlech, jako jsou například ethery, uhlovodíky nebo alkoholy nebo jejich směsi, výhodně v etherech, jako je například diethylether, tetrahydrofuran nebo dioxan, nebo v alkoholech, jako je například ethylalkohol. V případě aldehydů se výhodně pracuje s natriumborhydridem v ethylalkoholu. Redukce se provádí při teplotě v rozmezí 0 °C až 150 °C , výhodně 20 °C až 100 °C a za normálního tlaku.

b) Redukce dvojné vazby se provádí obvykle hydrogenací vodíkem za přítomnosti katalysátorů, jako je napříkald platina nebo oxidy platiny, rhodium, ruthenium, chlor(trifenylfosfin)rhodium nebo palladium na živočišném uhlí, výhodně s palladiem na živočišném uhlí, při teplotě v rozmezí 0 °C až 15U °C , výhodně 25 ⁿC až íoo °c .

Jako rozpouštědlo pro hydrogenací jsou vhodná protická rozpouštědla, jako je například methylalkohol, ethylalkohol a/nebo aprotická rozpouštědla, jako je například tetrahydrofuran, toluen, dimethylformamid, methylenchlorid, dioxan nebo ethylester kyseliny octové.

Hydrogenace se provádí za tlaku 0,1 až 10 MPa , výhodně 0,1 až 2,0 MPa .

c) Alkylace se provádí všeobecně v jednom z výše uvedených rozpouštědel pomocí alkylačnich činidel, jako jsou například alkylhalogenidy s 1 až 8 uhlíkovými atomy, estery sulfonových kyselin nebo substituované nebo nesubstituované dialkylsulfáty s 1 až 6 uhlíkovými atomy nebo díarylsulfáty s 1 až 10 uhlíkovými atomy. Výhodně se používá methyljodid, ester kyseliny p-toluensulfonové nebo dimethylsulfát,

Sloučeniny obecného vzorce ií jsou nové a mohou se vyrobit tak, že se v případě, že zbytek X značí skupinu - C = CH I

R⁵ převede se nejprve sloučenina obecného vzorce VI

H₃C

(VI), ve kterém mají a R^ výše uvedený význam, redukcí pomocí obvyklých metod, výhodně hydridem sodným, v některém z výše uvedených rozpouštědel, výhodně v toluenu a následující esterifikací na sloučeninu obecného vzorce VII ve kterém mají

R¹’ R⁵ a Y (W výše uvedený význam, a ve druhém kroku se provádí bromace methylové skupiny, popřípadě za přítomnosti katalysátoru, a v případě, že zbytek X značí skupinu - CH - CH₂ buď se sloučenina obecného vzorce VII obvyklými způsoby redukuje, nebo se nejprve sloučenina obecného vzorce VI redukuje v Grignardově reakci, například (C^-C^)alkylmagnesiumhalogenidem, výhodně bromidem, a současně se zavádí zbytek R a potom se provede výše popsaná bromace, a popřípadě se ve stupni obecného vzorce VI nebo VII substituent R³ výše popsaným způsobem přemění.

Redukce se provádí buď vodíkem ve vodě nebo v inertních organických rozpouštědlech, jako jsou například alkoholy, ethery nebo halogenované uhlovodíky, nebo v jejich směsích, za použití katalysátorů, jako je například Raneyův nikl, palladium, palladium na živočišném uhlí nebo platina, nebo také hydridy v inertních rozpouštědlech, popřípadě za přítomnosti katalysátoru.

Redukce dvojné vazby se provádí při teplotě v rozmezí 0 °C až 40 °C , výhodně 20 °C a za tlaku 0,1 MPa.

Esterifikace se provádí v některém z výše uvedených rozpouštědel, výhodně v toluenu a tetrahydrofuranu, po již výše popsané předřazené aktivaci odpovídající karboxylové kyseliny, výhodně přes chlorid karboxylové kyseliny a následující reakcí s odpovídajícím alkoholátem, při teplotě v rozmezí 0 °C až 60 °C , výhodně 10 °C až 35 °C a za normálního tlaku.

Odštěpování magnesiumhalogenidové skupiny se provádí pomocí metod obvyklých pro Grignardovy reakce pomocí roztoku chloridu amonného (viz J. March, Advanced Organic Chemistry, Second Edition, str. 836) .

Bromace se obvykle provádí při teplotě v rozmezí 40 °C až 100 °C , výhodně 60 °C až 90 °C a za normálního tlaku. Probíhá v některém z výše uvedených rozpouštědel, výhodně s tetrachlormethanem a N-bromsukcinimidem.

Jako startér (katalysátor) pro bromaci je vhodný například azo-bis-isobutyronitril, dibenzoylperoxid, výhodně azo-bis-isobutyronitril, přičemž startér se používá v množství 0,01 mol až 0,1 mol, výhodně 0,01 mol až 0,05 mol, vztaženo na jeden mol sloučeniny obecného vzorce VI .

Sloučeniny obecného vzorce VI jsou z větší části známé nebo se mohou pomocí obvyklých metod vyrobit.

Sloučeniny obecného vzorce VIII jsou nové a mohou se například vyrobit jak je uvedeno výše.

Sloučeniny obecného vzorce III jsou o sobě známé nebo se mohou pomocí obvyklých metod vyrobit (viz například Beilstein 25 , 163 ; 23 . 45 ; US 4 355 040) .

Sloučeniny obecného vzorce IV jsou nové a mohou se vyrobit například způsobem popsaným výše.

Sloučeniny obecného vzorce V jsou známé (viz například Beilstein 11/104, R. V. Vitzgert, Uspekhi Khimii 32.

/1963/ ; Russian Chem Rev. 32, 1 /1969/ ; Beilstein 4,

87) .

Sloučeniny podle předloženého vynálezu obecného vzorce I se vyznačují nepředpokládatelným cenným farmakologickým spektrem účinku.

Sloučeniny podle předloženého vynálezu mají specifický A II-antagonistický účinek, neboť kompetitivně inhibují vazbu angiotensinu II na A II-receptory. Potlačují vasokonstriktorické a sekreci aldosteronu stimulující efekty angiotensinu II. Kromě toho inhibují proliferací buněk hladkých svalů.

Uvedené sloučeniny se tedy mohou použít pro ošetření arterielní hypertonie a arherosklerosy. Kromě toho se mohou použít pro ošetření koronárních onemocnění srdce, srdeční insufficience, poruch napětí mozku, ischemických onemocnění mozku, poruch periferního prokrvení, poruch funkce ledvin a nadledvinek, bronchospasticky a vaskulárně způsobených onemocnění dýchacích cest, retence sodíku a otoků.

Zkoušky blokády kontrakcí, způsobených agonísty

Králíci obojího pohlaví byli usmrceni ranou do vazu a vykrváceni nebo případně usmrceni po narkose Nembutalem (cca 60 - 80 mg/kg i.v.) otevřením thoraxu. Aorta thoraxu byla vyjmuta a zbavena přilnutých vazebních tkání, rozřezána na prstencové segmenty o šířce 1,5 mm a jednotlivě byly zpracovávány za počátečního zatížení asi 3,5 g v 10 ml orgánové lázni s živným roztokem Krebs-Henseleit, syceným oxidem uhličitým a temperovaným na 37 °C , o následujícím složení :

119 mmol/1 NaCl

2,5 mmol/1 CaCl2 x 2 H₂0 kh₂po₄ glukosa

KC1

MgSO₄ x 7 H₂O a

NaHCO₃ .

1,2 mmol/1 10 mmol/1

4,8 mmol/1

1,4 mmol/1 25 mmol/1

Kontrakce byly evidovány isometricky na Satham UC2-Zellen přes můstkový zesilovač (ifd Mulheim, popřípadě DSM Aalen) a digitalisovány a vyhodnocovány pomocí přístroje A/D-Vandler (System 570, Keithley, Můnchen) Provádění vyhodnocení křivek účinku agostinů (DVK) probíhá hodinové. Pro každou DVK byly do lázně aplikovány 3 , eventuelně 4 jednotlivé koncentrace ve čtyřminutových intervalech. Po konci DVK a po následujících vymývacích cyklech (šestnáctkrát vždy 5 s/min výše uváděným živným roztokem) se končí 28-minutová klidová, popřípadě inkubační fáze, během které zpravidla dosahují kontrakce opět výchozích hodnot.

Ty hodnoty, které v normálním případě patřily 3. DVK, byly použity jako srovnávací hodnoty pro hodnocení substancí, testovaných v dalším průběhu, které byly u následujících DVK aplikovány do lázní ve stoupajících dávkách od začátku inkubace. Každý prstenec aorty byl přitom stimulován po celý den vždy stejným agonistem.

Agonísty a jejich standardní koncentrace (aplikační objem pro jednotlivou dávku = 100 μΐ)

KC1	22,7 ; 32,7	;42,7 ;52,7	mmol/1
1-noradrenalin	3xlO“⁹; 3x10	⁸; 3xl0'⁷; 3xl0⁶;	g/ml
serotonín	ΙΟ⁸; 10^-7;	ΙΟ⁶; 10⁵	g/ml
B-HT 920	ΙΟ“⁷; 10'⁶;	10'⁵	g/ml

g/ml g/ml methoxamin angiotensin II

ΙΟ⁷; ΙΟ’⁶; 10⁵3xIO^-9; ΙΟ'⁸; 3xl0’⁸· 10’⁷

Pro výpočet IC^q (koncentrace při které zkoumaná látka způsobuje 50% inhibici) se bere za základ efekx vždy 3. = submaximálních koncentrací agonist^p

Sloučeniny podle předloženého vynálezu inhibuj i v závislosti na dávce kontrakce isolované králičí aorty, indukované angiotensinem II . Tyto kontrakce, indukované depolarisací draslíkem nebo jinými agonisty, nebyly inhibovány vůbec nebo pouze slabě ve vysokých koncentracích.

Tabulka A

Inhibice kontrakcí cév in vitro na isolovaných prstencích aort králíků

IC^q [g/ml] u kontrakcí, indukovaných AII př· č. IC₅₀ [nM]

35

360

580

360

650

Měření krevního tlaku u krys infundovaných angiotensinem II

Samci krys Vistar (Moellegaard, Kopenhagen, Dánsko) o tělesné hmotnosti 300 - 350 g , byli anestesiováni thiopentalem (100 mg/kg i.p.). Po tracheotomii byl do femorální arterie zaveden katetr na měření tlaku krve a do femorální vény jeden katetr pro infusi angíotensinu II a jeden katetr na aplikaci substancí. Po dávce ganglioblokátoru pentolinia (5 mg/kg i.v.) byla odstartovaná infuse angiotensinu II (0,3 μδ/^/πιίη) Jakmile hodnoty krevního tlaku dosáhly stabilní hladiny, byla aplikována testovaná látka buď intravenosné nebo orálně jako suspense, popřípadě roztok v 0,5% tylose.

Stanovení antihypertensivního účinku na neuspaných hypertensivních krysách

Orální antihypertensivní působení sloučenin podle předloženého vynálezu bylo zkoušeno na neuspaných krysách, u kterých byla chirurgicky vyvolaná jednostraná stenosa ledvinové arterie. K tomu byla zúžena pravá ledvinová arterie stříbrnou tlačkou o světlosti 0,18 mm. Při této formě hypertonie je plasmová reninová aktivita zvýšena v prvních šesti týdnech po zásahu.

Arteriální krevní tlak těchto zvířat byl měřen v definovaných časových intervalech po podání látky nekrvavou cestou manžetou na ocasní žíle . Zkoušené látky byly aplikovány v různých dávkách pomocí jícnové sondy intragastrálně (orálně) rozptýlené do suspense tylosy.

Sloučeniny podle předloženého vynálezu snižují arteriální krevní tlak hypertensních krys v klinicky relevantním dávkování.

Kromě toho sloučeniny podle předloženého vynálezu inhibují v závislosti na dávce specifickou vazbu radioaktivního angíotensinu II .

LO

Interakce sloučenin podle vynálezu s receptorem angiotensinu II na membránových frakcích kůry nadledvinek (skot)

Kůra nadledvinek skotu, která vyla čerstvě vyjmuta a opatrně zbavena dřeně, byla dále rozmělněna v roztoku glukosy (0,32 M) za pomoci Ultra-Turraxu (Janke & Kunkel, Staufen i.B.) na hrubý membránový homogenát a ve dvou centrifugačních stupních parciálně vyčištěna na membránové frakce.

Pokusy na vazbu receptorů byly prováděny na částečně vyčištěných membránových frakcích kůry hovězích nadledvinek s radioaktivním angiotensinem II v testovacích komůrkách o obsahu 0,25 ml tak, že jednotlivě obsahovaly parciálně vyčištěné membrány (50 - 80 gg) , H-angiotensin II (3 - 5 nM) a testovací pufrový roztok (50 mM Tris, pH 7,2 , mM MgCl2 0,25 % BSA) zkoušené substance. Po inkubační době 60 minut při teplotě místnosti byla nenavázaná radioaktivita vzorků separována pomocí navlhčeného skleněného filtru (Vhatman GF/C) a navázaná radioaktivita byla změřena po promytí bílkoviny ledovým pufrem (50 mM Tris/HCl pH 7,4, 5% PEG 6000) spektrofotometricky ve scintilačním kokteilu. Analysa hrubých dat se prováděla pomocí počítačového programu na hodnoty K^ , popřípadě IC^q : hodnoty IC50 . korigované pro použitou radioaktivitu ; IC^q : koncentrace, při které zkoušená substance vykazuje 50% inhibici specifické vazby radioligandů) .

- ju Tabulka B

Př. č.

Ki [nM]

30	340
31	310
36	150
37	190

Zkoumání inhibice proliferace buněk hladkých svalů sloučeninami podle vynálezu

Pro zjištění antiproliferačního působení sloučenin byly použity buňky hladkých svalů, získaných z aort prasat technikou Media-Explantat (R. Ross, J. Cell. Biol. 50.

172, 1971) Buňky byly nasáty do vhodných kultivačních misek, zpravidla do misek s 96 otvory a kultivovány po dobu

- 3 dnů v mediu 199 se 7.5 % FCS a 7,5 % NCS , 2 mM L-glutaminu a 15 mM HEPES a pH 7,4 v 5% C0₂ při teplotě 37 °C . Potom byly buňky pomocí sérového výtažku 2 až 3 dny synchronisovány a potom pomocí séra nebo. jiných faktorů povzbuzeny k růstu. Zároveň se přidávají testované sloučeniny, Po 16 až 20 hodinách se přidá 1 μθί ^{* 2}H-thymidinu a po dalších 4 hodinách se zjišťuje zabudování těchto látek do TCA-precipitovatelných DNA buněk.

Pro stanovení hodnot IC^q se počítá koncentrace účinné látky, která při sekvenčním ředění účinné látky způsobí polomaximální inhibici thymidinu v korporaci, vyvolanou 1% FCS .

Př. č.

Inhibice (%) při 10^ M

Tabulka C

Nové účinné látky se mohou pomocí známých metod převést na obvyklé přípravky, jako jsou například tablety, dražé, pilulky, granuláty, aerosoly, sirupy, emulse, suspense a roztoky, za použití inertních, netoxických a farmaceuticky vhodných nosičů nebo rozpouštědel. Terapeuticky účinné sloučeniny zde mají být přítomné v koncentraci asi 0,5 až 90 % hmotnostních celkové směsi, tedy v množství, které je dostatečné k tomu, aby se dosáhlo uváděného dávkovacího rozmezí.

Přípravky se například vyrobí rozmícháním účinné látky s rozpouštědly a/nebo nosnými látkami, popřípadě za použití emulgačních činidel a/nebo dispergačních činidel, přičemž například v případě použití vody jako zřeďovacího činidla se mohou popřípadě použít organická rozpouštědla jako pomocná rozpouštědla.

Aplikace se provádí obvyklými způsoby, výhodně orálně nebo parenterálné, obzvláště perlinguálně nebo intravenosně.

Pro případ parenterální aplikace se mohou použít roztoky účinné látky za využití vhodných kapalných nosných materiálů.

Všeobecně se ukázalo jako výhodné podávat při intrave nosní aplikaci pro docílení účinných výsledků množství asi 0,001 až 1 mg/kg , výhodně asi 0,01 až 0,5 mg/kg těles né hmotnosti. Při orální aplikaci činí dávkování asi 0,01 až 20 mg/kg, výhodně 0,1 až 10 mg/kg tělesné hmotností.

Přesto může být případně potřebné od výše uváděných množství upustit, a sice v závislosti na tělesné hmotnosti popřípadě na typu aplikace, ale také na individuální snášenlivosti vůči medikamentu, popřípadě na druhu a typu přípravku a na okamžiku, popřípadě intervalu, při kterém aplikace probíhá. Tak může být v jednotlivých případech postačující, když se bude vycházet z menších množství, než jsou výše uvedené minimální dávky, zatímco v jiných případech se budou muset uvedené horní hranice překročit. V případě aplikace většího množství je možno doporučit tuto dávku rozdělit na větší počet jednotlivých dávek během dne.

Příklady provedení vynálezu

Používané směsi rozpouštědel

A petrolether : ethylacetát =5:1

B dichlormethan : methylalkohol = 50 : 1 C petrolether : ethylacetát = 10 : 1

D pčLxolčther ; E petrolether : F dichlormethan G dichlormethan H dichlormethan

CLhylacerár = 2 : i ethylacetát =1:1 methylalkohol = 20 : 1 methylalkohol = 10 : 1 methylalkohol =5:1

I dichlormethan : methylalkohol = 30 : 1

J petrolether : diethylether = 20 : 1

K petrolether : ethylacetát = 20 : 1

Výchozí sloučeniny

Příklad I

Methylester kyseliny 2-cyklopenty1-2-(4-methylfeny1)octové

Při teplotě 0 °C se za zamezení přístupu vlhkosti předloží suspense 5,68 g (189 mmol) hydridu sodného (80%, stabilisovaný parafinem) ve 200 ml dimethylformamidu a po kapkách a za míchání se smísí se 30,96 g (189 mmol) methylesteru kyseliny 2-(4-methylfenyl)octové (Synthesa : J,

B. Larabert, Η. V, Mark a E. S. Magyar, J. Am. Chem. Soc. 99. 3059 /1977/) a 28,10 g(189 mmol) cyklopentylbromidu ve 300 ml dimethylformamidu. Reakční směs se míchá po dobu 18 hodin při teplotě 20 °C a potom se rozpouštědlo ve vakuu z větší části odpaří. Surová směs se vyjme do vody a několikrát se extrahuje diethyletherem. Organická fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu sodného, ve vakuu se zahustí a získá se tak 41,4 g (177 mmol) produktu.

R_f = 0,57 (C) .

- J4· Příklad II

Methylester kyseliny 2-cyklopentyl-2-(3-methylfenyl)octové

V názvu uvedená sloučenina se získá analogicky jako j popsáno v příkladě I .

R_f = 0,56 (C) .

Příklad III

4-(l-cyklopentyl-2-hydroxy-ethyl)-toluen

40,98 g (176 mmol) sloučeniny z příkladu I se roz pustí ve 400 ml tetrahydrofuranu a za zamezení přístupu vlhkosti se při teplotě 0 °C smísí se 3,35 g (88 mmol) lithiumalanátu. Reakční směs se míchá po dobu 1,5 hodiny při teplotě 20 °C a při ještě přítomném výchozím materiálu (DC kontrola : C) se nechá reagovat s dalšími 3,35 g (88 mmol) lithiumalanátu. Po 18 hodinách při teplotě 20 °C se hydrolysuje opatrně vodou, okyselí se 2 M kyselinou sírovou, extrahuje se několikrát diethyletherem a spojené organické extrakty se vysuší pomocí bezvodého síranu sodného. Po odpaření rozpouštědla ve vakuu se získá 33,7 g (165 mmol) produktu.

R_f = 0,16 (C) .

Příklad IV

3-(1-cyklopenty1-2-hydroxy-ethyl)toluen

V názvu uvedená sloučenina se získá analogicky jako je popsáno v příkladě III .

Rf = 0,19 (C) .

Příklad V (2-cyklopentyl-2-(4-methylfenyl)-ethyl)ester kyseliny methansulfonové

OSO₂CH₃

- 30 26,21 g (128 mmol) sloučeniny z příkladu III se se

12,98 g (128 mmol) triethylaminu rozpustí ve 200 ml díchlormethanu a při teplotě 0 °C se nechá reagovat se 14,70 g (128 mmol) chloridu kyseliny methansulfonové. Po 2,5 hodinách při této teplotě se reakční směs smísí s 1 M kyselinou sírovou, fáze se oddělí a organický roztok se jednou extrahuje 1 M kyselinou sírovou, vodou, vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a ještě jednou vodou. Organický extrakt se vysuší pomocí bezvodého síranu sodného a po odpaření rozpouštědla se ziská 29,79 g (105 mmol) produktu.

R.f = 0,72 (dichlormethan).

Příklad VI (2-cyklopentyl-2-(3-methylfenyl)-ethyl)ester kyseliny methansulf onové

CH_S

V názvu uvedená sloučenina se získá analogicky jako je popsáno v příkladě V .

Rf = 0,76 (dichlormethan)

Příklad VII

3-cyklopentyl-3-(methylfenyl)propionitril

CN

19,6 g (69 mmol) sloučeniny z příkladu V se nechá reagovat se 3,92 g (83 mmol) kyanidu sodného ve 400 ml dimethylsulfoxidu při teplotě 90 °C . Po 45 minutách při této teplotě se reakční směs zředí diethyletherem, promyje se roztokem chloridu železnatého a vodou, organická fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu sodného a rozpouštědlo se odpaří. Získaný surový produkt se chromatograficky čistí na silikagelu 60 (Merck, petrolether/ethylacetát = 100 : 1 až 50 : 1) .

Výtěžek : 10,4 g (49 mmol) = 0,23 (petrolether/ethylacetát =20 : 1) .

Příklad VIII

3-cyklopentyl-3-(3-methylfeny1)propionitrii

CH₃

V názvu uvedená sloučenina se získá analogicky jako je popsáno v příkladě VII . R_f = 0,33 (C) .

- jo Příklad IX

5-(2-cyklopentyl-2-(4-methylfenyl)-ethyl)tetrazol

1,36 g (6,4 mmol) sloučeniny z příkladu VII se ve 20 ml dimethylformamidu nechá reagovat se 2,07 g (31,9 mmol) azidu sodného a 4,39 g (31,9 mmom) triethylamoniumchloridu při teplotě varu pod zpětným chladičem. Když po jednom dnuý neproběhne reakce úplně (DC kontrola : F), přidá se dalších 1,04 g (15,9 mmol) azidu sodného a 2,20 g (15,9 mmol) triethylamoniumchloridu a reakční směs se vaří dalších 24 hodin pod zpětným chladičem. Pto zpracování se reakční směs vlije do směsi 1 M kyseliny sírové a dimethyletheru, organická fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu sodného a rozpouštědlo se odpaří. Získaný surový produkt se rozmíchá s dichlormethanem, odsaje se a ve vakuu se zbaví zbytku rozpouštědla.

Výtěžek : 1,15 g (4,5 mmol)

R_f = 0,44 (F) .

Příklad X

5-(2-cyklopentyl-2-(3-methylfenyl)ethyl)-tetrazol

V názvu uvedená sloučenina se získá analogicky jako je popsáno v příkladě IX .

R_f = 0,40 (F) .

Příklad XI

5-(2-cyklopentyl-2-(4-methylfenyl)-ethyl)-2-trifenylmethyl-tetrazol

1,10 g (4,3 mmol) sloučeniny z příkladu IX se rozpustí v 16 ml dichlormethanu a při teplotě 20 °C se nechá reagovat s 1,32 g (4,7 mmol) trifenylchlormethanu a 0,56 g (5,6 mmol) triethylaminu. Po 6 hodinách se reakční směs smísí s 1 M vodným roztokem kyseliny citrónové a extrahuje se diethyletherem. Organická fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu sodného a nakonec se za vysokého vakua odpaří.

4U

Výtěžek : 2,3 g (4,3 mmol)

Rf = 0,71 (petrolether/ethylacetát =5:1)

Příklad XII

5-(2-cyklopentyl-2-(3-methylfenyl)-ethyl)-2-trifenylmethyl-tetrazol

N - N — C(C₆H_s)₃. n \

V názvu uvedená sloučenina se získá analogicky jako je popsáno v příkladě XI .

Rf sb 0,85 (dichlormethan)

Příklad XIII

5-(2-cyklopentyl-2- (4-brommethylfenyl)-ethyl)-2-trifenylmethyl-tetrazol

Br //

N

N-N —C(C_óH₅)₃tt \

I!

2,28 g (4,3 mmol) sloučeniny z příkladu XI se rozpustí ve 30 ml terrachlormethanu, smísí se s 0,77 g (4,3 mmol) N-bromsukcinimidu a 0,1 g azoisobutyronitrilu a reakčni směs se vaří po dobu 6 hodin pod zpětným chladičem. Po ochlazení se vypadlá sraženina odsaje, filtrát se odpaří a dále se nechá reagovat jako surový produkt.

Výtěžek : 2,6 g (4,2 mmol)

R_f = 0,57 (A) .

Analogicky jako je popsáno v příkladě XIII se vyro bí sloučeniny uvedené v následující tabulce I .

Příklad

R_f (rozp.)

XIV

XV

XVI

XVII

0,08 (I)

0,32 (C)

0,32 (K)

0,40 (K) xvin

co₂c(ch₃)₃

0,51 (C) “Τχ/

Tabulka I (pokračování)

Příklad

R_f (rozp.)

XIX

XX

Br

0,64 (C)

0,54 (C)

Příklad XXI

Kyselina 3-cyklopentyl-3-(4-methylfenyl)propionová

6,10 g (28,6 mmol) sloučeniny z přikladu VII se rozpustí ve 40 ml ethylalkoholu a smísí se se 60 ml 1 M vodného hydroxidu sodného. Směs se vaří po dobu 2 dnu pod zpětným chladičem, po ochlazení se okyselí pomocí 2 M kyseliny chlorovodíkové na pH = 2 a několikrát se extrahuje diethyletherem. Organická fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu sodného, odpaří se a takto získaný surový produkt se chromatograficky čistí na silikagelu 60 (Merck, petrolether/ ethylacetát = 5:1.2·! ,1.:la nakonec 1 : 2) Získá se takto 2,74 g (11,8 mmol) výše uvedeného produktu (Rf = 0,72 /E/) a 2,03 g (8,8 mmol) amidu kyseliny 3-cyklopentyl-3-(4-methylfenyl)propionové (Rf = 0.14 ,/E/) .

Příklad XXII

Kyselina 3-cyklopentyl-3-(3-methylfenyl)propionová

V názvu uvedená sloučenina se vyrobí analogicky jako je uvedeno v příkladě XXI .

R_f = 0,77 (E) .

Příklad XXTTT

Chlorid kyseliny 3-cyklopentyl-3-(4-methylfenyl)propionové

4,34 g (18,7 mmol) sloučeniny z příkladu XXI se ve 100 ml toluenu nechá reagovat za varu pod zpětným chladičem se 4,98 g (39,2 mmol) oxalylchloridu. Po 2 hodinách se rozpouštědlo s přebytečnými reagenciemi odpaří, surový produkt se znovu vyjme do toluenu a opět se odpaří. Pro úplné odstranění reagencií se tento postup popřípadě několikrát opakuje. Surový produkt se bez dodatečného čistění použije k dalším reakcím.

Příklad XXIV

Chlorid kyseliny 3-cyklopentyl-3-(3-methylfenyl)propionové ch₃

V názvu uvedená sloučenina se vyrobí analogicky jako je popsáno v příkladě XXIII .

- 4ΰ ’

Příklad XXV

Terč . - butylester kyseliny 3-cyklopentyl-3-(4-methylfen.yl) propionové

Surový produkt z příkladu XXIII se rozpustí ve 40 ml tetrahydrofuranu a při teplotě 20 °C se po částech opatrně smísí s celkem 2,1 g (18,7 mmol) terč.-butanolátu draselného. Reakční směs se míchá po dobu 2 hodin, vlije se do nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se diethyletherem. Spojené etherické fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu sodného a odpaří se na rotační odparce. Zbytkové rozpouštědlo se odstraní za vysokého vakua.

Výtěžek : 5,21 g (18,1 mmol)

R_f = 0,80 (A) .

Příklad XXVI

Terč.-butylester kyseliny 3-cyklopentyl-3-(3-methylfenyl)propionové

CH₃

CO₂C(CH₃)₃

V názvu uvedená sloučenina se vyrobí analogicky jako je popsáno v příkladě XXVI = 0,47 (petrolether/ethylacetát = 20 : 1) .

Příklad XXVII

Terč.-butylester kyseliny 3-(3-methylfeny1)-3-fenyl-propíonové

V názvu uvedená sloučenina se vyrobí analogicky jako je popsáno v příkladě XXV .

R_f = 0,67 (C) .

Příklad XXVIII

4-(2-azido-l-cyklopentyl-ethyl)-toluen

500 mg (1,8 mmol) sloučeniny z příkladu V se rozpustí v 10 ml dimethylsulfoxidu a při teplotě 90 °C se ne chá reagovat se 140 mg (2,1 mmol) azidu sodného. Po 1,5 hodiny se vyjme do 150 ml diethyletheru a 150 ml vody

4» a několikrát se extrahuje. Organická fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu sodného a odpaří se.

Výtěžek : 370 mg (1,6 mmol)

Rf = 0,69 (petrolether/ethylacetát = 20 : 1)

Příklad XXIX

Terč.-butylester kyseliny (E,Z)- 3 -(4-methylfenyl)- 3-fenyln rnnenové

Γ · i

20,0 g (102 mmol) 4-methylbenzofenonu se rozpustí ve 200 ml toluenu, smísí se se 6,95 g (231 mmol) hydridu sodného (80%, stabilisovaný parafinem) a za míchání se zahřeje na teplotu 80 °C . Při této teplotě se přikape směs 112 g (964 mmol) terč.-butylesteru kyseliny octové a 13,73 g (185 mmol) terč.-butylalkoholu a reakční směs se potom míchá po dobu 30 hodin při teplotě 90 °C . Po ochlazení se přidá 200 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a směs se několikrát extrahuje diethyletherem. Organická fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu sodného a odpaří se. Surový produkt se isoluje chromatograficky (silikagel 60, Merck, petrolether/dichlormethan = 1G .' 1)

Výtěžek : 24,9 g (85 mmol)

R_f = 0,67 (C) .

Příklad XXX

Terč.-butylester kyseliny 3-(4-methylfenyl)-3-fenyl-propionové

6,0 g (20,5 mmol) sloučeniny z příkladu XXIX se rozpustí ve 200 ml methylalkoholu a při teplotě 20 °C se nechá reagovat s 5,0 g (205 mmol) hořčíkových hoblin. Po 3 hodinách se vytvořená sraženina odsaje, filtrát se odpaří vyjme se do vody a extrahuje se diethyletherem. Organická fáze se vysuší bezvodým síranem sodným a odpaří se.

Výtěžek ; 5,8 g (19,6 mmol)

R_f = 0,81 (C) .

Příklad XXXI

Ν,Ν-diethylamid kyseliny 3-(3-methylfenyl)-3-fenyl-propionové

CH₃

CON(C₂H₃)₂

V názvu uvedená sloučenina se vyrobí analogicky jako je popsáno v příkladě XXX .

R_f = 0,65 (E) .

Příklad XXXII a XXXIII

N,N-diethylamid nyl-propionové

Μ \f _ -í a -+ l-ι x r 1 orní rl

i. 1 1 XV“ VÍ Λ-J -i- W··· -i- «-&

kyseliny (XXXII) tr x r 1 i n V

3-hydroxy3-(3-methylfenyl)-3-fea / F 71 - Ί - (l.mpthvl 1 - 3- ťf=;nv1 \ — — —j — / propenové (XXXIII)

150 ml 2 M roztoku ísopropylmagnesíumchloridu v diethyletheru se při teplotě 0 s^mísí se 4^ 8 ? I612 mmol) diethylaminu a reakčni směs se vaří po dobu 30 minut pod zpětným chladičem. Potom se ochladí na teplotu -5 °C a rozmíchá se se směsí 20,0 g (102 mmol) 3-methyl benzofenonu a 13,75 g (102 mmol) terč.-butylesteru kyše liny octové ve 100 ml diethyletheru. Reakční směs se vaří po dobu 3 hodin pod zpětným chladičem a po ochlazeni se vlije do ledové vody, okyselí se kyselinou sírovou a několikrát se extrahuje diethyletherem. Po vysušení organické fáze pomocí bezvodého síranu sodného se rozpouštědlo odpaří. Po chromatografickém rozdělení směsí produktů (silikagel 60, Merck, C) se získá 11,3 g (40 mmol) sloučeniny XXXII a

6,5 g (23 mmol) sloučeniny XXXIII .

R_f = 0,57 (A) XXXII

R_f = 0,11 (A) XXXIII .

Příklad XXXIV

Kyselina 3-(3-methylfenyl)-3-fenyl-propionová

10,1 g (35,8 mmol) sloučeniny z příkladu XXXII se rozpustí ve 200 ml dichlormethanu, opatrně se smísí se 33,27 g (286,2 mmol) triethylsilanu a 130,5 g (1,14 mol) kyseliny trifluoroctové a reakční směs se míchá po dobu 4 hodin při teplotě 20 °C . Potom se přidá voda a fáze se oddělí. Organický roztok se odpaří na rotační odparce a získaný zbytek se vyjme do 1 M hydroxidu sodného (pH = 12), Alkalická vodná fáze se promyje dichlormethanem, okyselí se kyselinou chlorovodíkovou na pH = 2 a vypadlá sraženina se odsaje a promyje vodou. Po vysušení za vysokého vakua nad oxidem fosforečným a hydroxidem sodným se získá 6,6 g (27.5 mmol) produktu.

R_f = 0,28 (F) .

Příklad XXXV

Chlorid kyseliny N-[2-(4-tolyl)-2-cyklopentyl-ethyl]-methansulfonové

V názvu uvedená sloučenina se získá analogicky jako je popsáno v dále uvedeném příkladě 45 .

Výtěžek : 0,065 g (0,2 mmol)

R_f = 0,79 (I) .

Sloučeniny uvedené v tabulce II se vyrobí analogicky jako je popsáno v příkladě XXXV .

J J

Tabulka II

Příklad (ro?|i

XXXVI

XXXVU

XXXVIH

XXXIX

ch₃

-so₂-ch₂

< 7

-so₂-cf₃

0,87(1) o 37 rn

0,93 (I)

Výrobní příklady

Příklad 1

5-{2-[4-(2-butyl-4-chlor-5-formyl-imidazol-l-yl-methyl)fenyl]-2-cyklopentyl-ethyl}- 2-trifenyl-tetrazol

C(C₆H₅)₃

0,80 g (4,3 mmol) 2-butyl-4-chlor-imidazol-5-karbaldehydu (syntesa : EP 324 377) se rozpustí v 10 ml dimethylformamidu a při teplotě 0 °C se deprotonuje se 129 mg (4,3 mmol) hydridu sodného (80%, stabilisovaný parafinem). 15 minut po ukončení vývinu plynu se přikape 2,64 g (4,3 mmol) sloučeniny z příkladu XIII ve 3 ml dimethylformamidu a reakční směs se míchá při teplotě 20 °C . Po přídavku vody následuje extrakce diethyletherem a sušení organické fáze bezvodým síranem sodným. Zbytek, získaný po odpaření etherového roztoku se chromatograficky čistí na silikagelu 60 (Merck, pohyblivá fáze C) a získá se 1,80 g (2,5 mmol) produktu.

R_f = 0,52 (A) .

Analogicky jako je popsáno v příkladě 1 se vyrobí sloučeniny uvedené v tabulce 1 .

- DD

Tabulka 1

N=N m -CHR⁵-CH2p -CHR⁵-CH2III

C(C₄H,)₃

-CO₂C(CH₃)₃ \_7 j—υΊυ.(υ.Μ₃)₃ p -CHR⁵-CH2p (E)-CR⁵=CHp (Z)-CR⁵=CHp -CHR⁵-CH2-chr⁵-ch,

-n₃

-CO₂C(CH₃)₃

0,55 (A)

0,25 (A)

0,52 (B)

0,09 (C)

0,63 (D)

0,59 (D)

0,32 (A)

0,40 (A)

Příklad 10

5_{2-[4-(2-butyl-4-chlor-5-hydroxymethyl-imidazol-1-ylmethyl) - fenyl]-2-cyklopentyl-ethy1}-2-trifenylmethyl-tetrazol

530 mg (0,74 mmol) sloučeniny z pčíkladu 1 se při teolotě 20 °C nechá reagovat ve ? ml methylalkoholu se 27 mg (0,70 mmol) natriumboranátu. Po 4 hodinách se reakční směs odpaří a získaný surový produkt se chromatograficky čistí na silikagelu 60 (Merck, pohyblivá fáze D).

Výtěžek : 392 mg (0,54 mmol)

R_f = 0,17 (D) .

Analogicky jako je popsáno v příkladě 10 se vyrobí sloučeniny uvedené v tabulce 2 .

Tabulka

N-N

Π m -CHR⁵-CH,-CHR^S-Cíl·,-chr⁵-ch.

m CHR⁵-CH,-

-CO₂C(CH₃)₃

-N,

-CO₂C(CH₃)₃ p (E)-cr⁵=ch- r -co₂c(ch₃)₃ (Z)-CR⁵=CH-

-CO₂C(CH₃)₃ m -CHR⁵-CH·

₂- I -CO₂C(CH₃)₃

0,41 (E)

0,71 (E)

0,25 (F)

0,36 (F)

0,25 (D)

0,21 OD)

0,54 (E)

Tabulka 2 (pokračováni)

Příklad	pozice	X R⁵	R² R_f	(rozp.)
18	P	-CHR⁵-CH_r	-CO₂C(CH₃)₃	0,26 (D)
19	P	(E)-CR⁵=CH-	CA Á .o* -CO-NK	Λ 1 42 ΖΈΛ U,AU ;
20	P	(Z)-CR⁵=CH- rfA	JA •CO-NH	0,15 (F)
21	P	HR⁵-CH₂- 0	-CO-NH-SOj CH₃	0,44 (F)
P ř í k	lad	22

5-{2-[4- (2-butyl-4-chlor-5-formyl-imidazol-1-yl-methyl) fenyl]-2-cyklopenty1-ethyl}-tetrazol

134 mg (0,19 mmol) sloučeniny z příkladu 1 se nechá reagovat ve 2 ml tetrahydrofuranu s 0,8 ml kyseliny trifluoroctové a 0,8 ml vody. Po 2 hodinách při teplotě 20 °C se pomocí 2 M hydroxidu sodného nastaví hodnota pH na 13, vodná fáze se oddělí, zbylé rozpouštědlo se z vodné fáze odtáhne na rotační odparce. Při teplotě 0 °C se okyselí pomocí 2 M kyseliny chlorovodíkové na pH = 1,6, vypadlá sraženina se odsaje, promyje se vodou a produkt se za vysokého vakua vysuší nad oxidem fosforečným a hydroxidem sodným.

Výtěžek : 51 mg (0,11 mmol)

R_f = 0,47 (F) .

Analogicky jako je popsáno v příkladě 22 se vyrobí sloučeniny uvedené v tabulce 3 .

Tabulka 3

Příklad	pozice	D	R_f(rozp.)
23	P	-ch₂oh	0,04 (F)
24	m	-CHO	0,20 (F)
25	m	-ch₂oh	0,06 (F)

Příklad 26

Kyselina 3-[4-(2-butyl-4-chlor-5-hydroxymethyl-imidazol- 1-yl-methyl)fenyl]- 3-cyklopentyl-propionová

0,66 g (1,4 mmol) terč.-butylesteru kyseliny 3-(4- (2-butyl-4-chlor-5-hydroxymethyl-imidazol-l-yl-methyl)fenyl]-3-cyklopentyl-propionové se rozpustí ve 20 ml

1,4-dioxanu a smísí se se 2 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Reakční směs se míchá po dobu 20 hodin při teplotě 20 °C , potom se zředí diethyletherem a 2 M kyselinou chlorovodíkovou a fáze se oddělí. Organická fáze se odpaří, vyjme se do vodného hydroxidu sodného (pH = 11) a promyje se diethyletherem. Potom se zbytky organického rozpouštědla z vodné fáze odstraní za vakua na rotační odparce a produkt se oři teplotě 0 °C vysráži 2 M kyselinou chlorovodíkovou při pH = 2 , odsaje se, promyje se vodou a za vysokého vakua se vysuší nad hydroxidem sodným a oxidem

X X O X i jř iii .

Výtěžek : 0,46 g (1,1 mmol)

R_f = 0,16 (F) .

Analogicky se získají sloučeniny uvedené v tabulce 4 .

- 61 Tabulka 4

m m

P

P m

m

-CHR⁵-CH₂-CHR⁵-CR,

-chr⁵-ch^

-chr⁵-ch.

(E)-CR⁵=CH-

(Z)-CR⁵=CH-

(E)-CR⁵=CH-

-CHO

-ch₂oh

-CHO

-ch₂oh

R_c (rozp.)

L*

0,29 (F)

0,17 (G)

0,56 (H)

0,59 (G)

0,28 (G)

0,18 (G)

Tabulka 4 (pokračování)

Příklad	pozice	X	R⁵	D	R_f(rozp.)
34	P	(Z)-CR⁵=CH-	1	CHO	0,54 (G)
35	p	-chr⁵-ch₂-	ó	CHO	0,19 (F)
36	P	-chr⁵-ch₂-	ό	CH₂OH	0,43 (G)
37	P	-chr⁵-ch₂-	ό	CHO	0,40 (F)

Příklad 38

N-(4-tolylsulfony1)amid kyseliny 3-[4-(2-butyl-4-chlor-5-formyl-imidazol-1-yl-methyl)fenyl]-3-fenyl-propionové

0,30 g (0,7 mmol) kyseliny 3-[4-(2-butyl-4-chlor-5-formyl-imidazol-l-yl-methyl)fenyl]-3-fenyl-propionové se v 15 ml tetrahydrofuranu nechá reagovat při teplotě -20 °C se 60 μΐ (0,77 mmol) chloridu kyseliny methansulfonové a 428 μΐ (3,10 mmol) triethylaminu. Potom, co se reakční směs míchá po dobu 2 hodin při teplotě -20 °C , se přidá 148 mg (0,85 mmol) amidu kyseliny 4-toluensulfonové a 343 mg (2,82 mmol) 4-(N,N-dimethylamino)pyridinu. Reakční teplota stoupne po odstranění chladící lázně na 20 °C a směs se mích áještě jednu hodinu. Potom se přidá vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se diethyletherem. Organický roztok se vysuší pomocí bezvodého síranu sodného, odpaří se a získaný zbytek se chromatografický čistí na silikagelu 60 (Merck, dichlormethan/methylalkohol = 100 : 1) .

Výtěžek : 0,24 g (0,4 mmol)

R_f = 0,62 (F) .

Analogickým způsobem, jako je popsáno v příkladě 38, se získaj í sloučeniny uvedené v tabulce 5 .

Tabulka 5

Příklad	posice	X	R⁵	R_f)rozp.)
39	P	(E)-CR⁵=CH-	ó	0,66 (E)
40	P	(Z)-CR⁵=CH-	ό	0,56 (E)

Příklad 41

L-fenyIglycinol-amid kyseliny 3-[4-(2-butyl-4-chlor-5-formyl-imidazol-1-yl-methyl)fenylJ-3-fenyl-propionové

0,30 g (0,7 mmol) kyseliny 3-[4-(2-butyl-4-chlor-5- formy 1- imi dazol Ί-yl-met hyl) fenyl ] - 3 - fenyl - pr op i onové se v 15 ml tetrahydrofuranu nechá reagovat při teplotě -20 °C se 60 μΐ (0,77 mmol) methansulfonylchloridu a 428 μΐ (3,10 mmol) triethylaminu. Po době míchání 2 hodiny při teplotě -20 °C se přidá 0,12 g (0,84 mmol) L-fenylglycinolu a 34,3 mg (2,82 mmol) 4-(N.N-dimethylamino)pyridinu a rcakcná směs se míchá za zahřátí na teplotu 20 °C p dobu 20 hodin. Potom se reakční směs zalkalisuje vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného na pH = 9 a extrahuje se diethyletherem. Organická fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu sodného, odpaří se a získaný zbytek se chromatograf icky čistí na silikagelu 60 (Merck, dichlormethan/methylalkohol = 100 : 1) .

Výtěžek : 0,12 g (0,2 mmol)

R_f = 0,62 (F) .

Analogicky jako je popsáno v příkladě 41 se vyrobí sloučeniny uvedené v tabulce 6 .

Tabulka 6

(E)-CR⁵=CH-

(Z)-CR⁵=CH-

CHO 0,79 (G)

CHO 0,68 (G)

Příklad 44

1- [4-(2-amino-l-cyklopentyl-ethyl)fenyl-methyl]-2-butyl-5-hydroxymexhyl-imidazol

1,21 g (2,9 mmol) 1-[4-(2-azido-l-cyklopentyl-ethy1)fenyl-methyl]-2-butyl-4-chlor - 5-hydroxymethyl-imidazolu se při teplotě 20 °C míchá v 15 ml methylalkoholu s 1,2 g palladia (10% na živočišném uhlí) ve vodíkové atmosféře.

Po 3 hodinách se katalysátor odfiltruje a filtrát se odpaří, ke konci za vysokého vakua.

Výtěžek : 1,07 g (2,7 mmol) produktu, který se jako surový dále zpracovává

Rf = 0,57 (dichlormethan/methylalkohol =2:1) .

Příklad 45

1-{4-[2-cyklopentyl-1-(N-methylsulfonyl-amino)ethyl]fenyl-methyl}-2-butyl-5-hydroxymethyl-ímidazo1

390 mg (1,0 mmol) sloučeniny z příkladu 44 se rozpustí ve 4 ml dichlormethanu a za chlazení ledem se nechá reagovat s 0,14 ml (1,0 mmol) triethylaminu a 0,08 ml (1,00 mmol) chloridu kyseliny methansulfonové. Po ukončení přídavku se reakční směs míchá po dobu 4 hodin a potom se extrahuje 1 M kyselinou sírovou a diethyetherem. Organická fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu sodného, odpaří se a získaný zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu 60 (Merck, dichlormethan/methylalkohol =50 : 1, 20 : 1, 1 : 1 až methylalkohol).

Výtěžek : 68 mg (0,2 mmol)

R_f = 0,03 (I) .

Analogicky jako je popsáno v příkladě 45 se získají sloučeniny, uvedené v tabulce 7 .

Tabulka 7

Příklad	R⁷	Rf (rozp.)
46		0,81 (I)
47	ch₃	0,43 (I)
48	-co-ch₃	0,01(1)
49		0,85 (I)
50	-so₂-cf₃	0,86 (I)

_υ

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1’ ’ ’ ^_ J ~ ----t----/ r ^V’ (IIW '.'JM , J.ÍVJ.IAVJ redukcí, oxidací, alkylací nebo hydrolysou, a popřípadě se oddělí isomery, a v případě výroby solí se nechá reagovat s odpovídajícími basemni nebo kyselinami, a v případě esteru, když se vychází z aktivovaných karboxylových kyselin, se nechá reagovat s odpovídajícími alkoholáty.

1 I

R⁵ R⁵ přičemž

R^ značí cyklopropylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu nebo cykloheptylovou skupinu, nebo fenylovou skupinu, nebo

R^J

R² přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, která je substituovaná fenylovou skupinou, cyklopropylovou skupinou, cyklopentylovou skupinou, cyklohexylovou skupinou nebo cykloheptylovou skupinou, značí vodíkový atom, atom fluoru, chloru nebo bromu, trifluormethylovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinu se vždy až 4 uhlíkovými atomy, nebo karboxylovou skupinu a značí karboxylovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou alkoxykax bony lovou skupinu s až 6 uhlíkovými, atomy nebo azodoskupinu, nebo zbytek vzorce -NR^R² , -CO-NR^R^ nebo přičemž Λ Ύ Λ Q

A íí

R a R maj í výše uvedený význam a

1. Imidazolyl substituované deriváty kyseliny fenylpro- ,j pionové a kyseliny skořicové obecného vzorce < ' j

2. Imidazolyl substituované deriváty kyseliny fenylpropionové a kyseliny skořicové podle nároku 1 obecného vzorce I ve kterém

B značí vodíkový atom, atom fluoru, chloru nebo bromu nebo perfluoralkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy,

D značí skupinu vzorce -CH₂-OR'^Í nebo -CO-R^ , přičemž

R značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy a

R^ značí vodíkový atom, hydroxyskupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinu s až 6 uhlíkovými atomy ,

X značí skupinu vzorce -CH-CH2- nebo -C=CH- ,

3. Imidazolyl substituované deriváty kyseliny fenylpropionové a kyseliny skořicové podle nároku 1 obecného vzorce I ve kterém

D značí skupinu vzorce -CH^-OR^ nebo -C0-R⁴ , přičemž

R·⁷ značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy a

R⁴ značí vodíkový atom, hydroxyskupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinu s až 4 uhlíkovými atomy ,

RR^J pncemz značí cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná fenylovou skupinou, cyklopentylovou skupinou nebo cyklohexylovou skupinou, značí vodíkový atom, atom fluoru, chloru nebo bromu, trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxyskupinu nebo methylovou skupinu a značí karboxylovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou alkoxykarbonylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy nebo azodoskupinu, nebo zbytek vzorce -NR⁸R⁷ . -CO-NR⁸R⁹ nebo

R přičemž

R⁶, R⁷, R⁸ a R⁹ jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, benzylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, nebo

Λ A

R° a R° maj i výše uvedený význam a

R⁷ a/nebo R⁹ značí zbytek vzorce -SC^R¹¹ nebo -CO-R¹² , přičemž

R¹¹ značí trifluormethylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná fenylovou skupinou nebo tolylovou skupinou, nebo fenylovou skupinu nebo tolylovou skupinu a 1 7.

R značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, benzylovou skupinu, fenylovou skupinu nebo toly1 1 . . V_ lUVUU £>Λ. Lip lilii _t tlGUlj

Q

R značí vodíkový atom a

R⁹ značí skupinu vzorce

OgHg přičemž

R.13 značí vodíkový atom, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu a rIQ značí vodíkový atom, methylovou skupinu nebo trifenylmethylovou skupinu, a jejich soli.

3' ' ' i ve kterém

A značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkenylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy, nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy,

B značí vodíkový atom, atom halogenu nebo perfluoralkylovou skupinu s až 5 uhlíkovými atomy,

Λ 1

D značí skupinu vzorce -CI^-OR^ nebo -CO-R* , přičemž

R značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy a

R^ značí vodíkový atom, hydroxyskupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinu s až 8 uhlíkovými atomy , značí skupinu vzorce -CH-CH nebo -C-CH- ,

R~ přičemž

R⁵ značí cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinu, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy, která je popřípadě subsX1 Tuovnná fsnyiovou skupinou nsbo cykiouT” kýlovou skupinou se 3 až 8 uhlíkovými atomy,

R¹· značí vodíkový atom, atom halogenu, nitroskupinu, hydroxyskupinu, trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxyskupinu, přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinu se vždy až 6 uhlíkovými atomy, kyanoskupinu nebo karboxylovou skupinu a

R značí karboxyskupinu, přímou nebo rozvětvenou alkoxykarbonylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy nebo azidovou skupinu, nebo zbytek vzorce -NR^r? -CO-NR®R^ nebo přičemž ή 7 H 9

R , R , R a R jsou stejné nebo různé a značí vodítnuv atom npbn ΠΓχΠΊΟυ nsbo TCZVCt VCrtOU HlkylOvou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy, benzylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, nebo

4.

Imidazolyl substituované deriváty kyseliny fenylpro~ ____Λ___11 _ _ Z--1... -i --JJJ-UIIUVV/ CL puuic HdJ.kJPi.LL L pj_kJ

Lciaucu.· tické použití.

5. Způsob výroby substituovaných derivátů kyseliny fenylpropionové a kyseliny skořicové obecného vzorce I podle nároku 1 , vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II

T-HoC

X-Y (Π), ve kterém mají a X výše uvedený význam,

T značí typickou odštěpitelnou skupinu, jako je například atom chloru, bromu nebo jodu, tosylát nebo mesylát a

Y značí přímou nebo rozvětvenou alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo trifenylmethyl-tetrazol-l-ylovou skupinu, nechá nejprve reagovat s imidazolem obecného vzorce III

B

D (iin, ve kterém maj í A

B a D výše uvedený význam, v inertních rozpouštědlech, popřípadě a popřípadě pod atmosférou ochranného obecného vzorce IV za přítomnosti base plynu, na sloučeninu (IV), ve kterém maj í A,B,D,E,R^aXaY výše uvedený význam, a v pripaue tyaciin

Cn2

V¹' se ester zmydelm, a v případě aminů., amidů a sulfonamidů se nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce V

H-NR¹⁴R¹⁵ (V), ve kterém

R¹⁴ a R¹^ mají význam uvedený pro R⁸ , R⁷ , R⁸ a R⁹, popřípadě za přítomnosti base a/nebo pomocné látky, například dehydratačního činidla, v inertním rozpouštědle, a v případě volného tetrazolu, se tritylová skupina odštěpí pomocí kyselin, výhodně kyselinou trifluoroctovou nebo kyselinou chlorovodíkovou v dioxanu, a popřípadě se substituenty A, B, D a R¹ zavedou nebo nřfiVpdnil nřl ΤΙΠΡ ^Vnninu nrupn^i nktzvHvr»b fflůTrsrl Íinří k 1 £Lí3

6. Způsob podle nároku 5 , vyznačující se tím, že se reakce provádí při teplotě v rozmezí -30 °C až 100 °C .

Ί. Léčivo obsahující alespoň jeden imidazol substituovaný derivát kyseliny fenylpropionové nebo kyseliny skořicové.

6 8

R a R maj i výše uvedený význam a nebo

R⁷ a/nebo R⁹ značí zbytek vzorce -SO2RH

-CO-R¹² , přičemž

R¹¹ značí trifluormethylovou skupinu nebo při mou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy, která je popřípa dě substituovaná fenylovou skupinou, která sama může být substituovaná přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 6 uhlíkovými atomy, nebo fenylovou skupinu, která je popřípadě substituovaná přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 6 uhlíkovými atomy a

R značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy, benzvlo vou nebo fenylovou skupinu, která je popřípadě substituovaná přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 6 uhlíkovými atomy, nebo o

R značí vodíkový atom a

R⁹ značí skupinu vzorce

C_SH_S přičemž

R¹² značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy a rIO značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy nebo trifenylmethylovou skupinu.

a jejich soli.

7 Q 11

R a/nebo R značí zbytek vzorce -SÍ^R nebo -C0-R¹² , přičemž rH značí trif luormethylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu «

s až 6 uhlíkovými atomy, která je popřípa dě substituovaná fenylovou skupinou, která sama může být substituovaná přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atomy, nebo fenylovou skupinu, která je popřípadě substituovaná přímou nebo rozvětvenou aikýlovou skupinou s až 4 uhlíkovými atomy a

R značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až ó uhlíkovými atomy, benzylo vou skupinu, fenylovou skupinu nebo tolylovou skupinu, nebo o

R značí vodíkový atom a

R^ značí skupinu vzorce

C₆H_s přičemž

R značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy a rIQ značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy nebo trifenylmethylovou skupinu, a jejich soli.

8. Použití imidazol substituovaných derivátů kyseliny fenylpropionové a kyseliny skořicové pro výrobu léčiv.

9.

Sloučeniny obecného vzorce II ve kterém mají R¹ a X výše uvedený význam,

Y značí přímou nebo rozvětvenou alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy.

10. Způsob výroby sloučenin podle nároku 9 , vyznačující se tím, že se převede nejprve sloučenina obecného vzorce VI ve kterém mají R¹ a R^ výše uvedený význam, redukcí pomocí obvyklých metod, výhodně hydridem sodným, v některém z výše uvedených rozpouštědel, výhodně v toluenu a následující esterifikací na sloučeninu obecného vzorce VII

C=CH-Y (Vil), ve kxerém mají a Y výše uvedený význam.

a ve druhém kroku se provádí bromace methylové skupiny, popřípadě za přítomnosti katalysátoru, a v případě, že zbytek X značí skupinu - CH - CH₂ buď se sloučenina obecného vzorce VII obvyklými způsoby

--Λ,.Ι, ,,,·„ „ «.Krt. r. 1 Λ__--VT x wu wa, wj w , »ivuv ον» iiuj v υυ^υυιυ-ιιυ v xux τ x redukuje v Grignardově reakci, například (Ci-C^alkylmagnesiumhalogenidera, výhodně bromidem, a současně se zavád zbytek R a potom se provede výše popsaná bromace, a popřípadě se ve stupni obecného vzorce VI nebo VII substituent R^· výše popsaným způsobem přemění.