SK66793A3

SK66793A3 - Imidazolyl substituted derivatives of phenylpropane and cinnamon acid

Info

Publication number: SK66793A3
Application number: SK667-93A
Authority: SK
Inventors: Mathias Muller-Gliemann; Jurgen Dressel; Peter Fey; Rudolf Hanko; Walter Hubsch; Thomas Kramer; Ulrich Muller; Martin Beuck; Stanislav Kazda; Andreas Knorr; Johannes-Peter Stasch; Stefan Wohlfeil
Original assignee: Bayer Ag
Priority date: 1992-06-26
Filing date: 1993-06-25
Publication date: 1994-02-02
Also published as: DE4220983A1; NO932132D0; HU9301871D0; US5414008A; IL106108A0; KR940000434A; JPH0665209A; TW239132B; CA2099068A1; CZ117493A3; AU4006393A; EP0578002A1; FI932953A0; NO932132L; ZA934584B; CN1082041A; MX9303600A; FI932953A; HUT65190A

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka imidazolyl substituovaných derivátov kyseliny fenylpropiónovéj a kyseliny škoricovej, spôsobu ich výroby a ich použitia v liečivách, obzvlášť ako prostriedkov znižujúcich krvný tlak a antiaterosklerotických činidiel.

Doterajší stav techniky

Je známe, že renín, proteolytický enzým, odštiepuje in vivo z angiotenzinogénu dekapeptid angiotenzín I, ktorý sa opäť v pľúcach, obličkách alebo iných tkanivách odbúrava na krvný tlak zvyšujúci oktapeptid angiotenzín II. Rôzne efekty angiotenzínu II, ako je napríklad vazokonstrikcia, retencia sodných iónov v obličkách, uvoľňovanie aldosterónu v nadobličkách a zvyšovanie tonusu sympatického nervového systému, pôsobí synergicky v zmysle zvyšovania krvného tlakuOkrem toho má angiotenzín II tú vlastnosť, že podporuje rast a rozmnožovanie buniek, ako sú napríklad bunky srdcového svalu a bunky hladkého svalstva, pričom tieto pri rôznych stavoch ochorenia (napríklad hypertónia, ateroskleróza a srdcová insuficiencia) zmnožené rastú a proliferujú.

Možným zásahom do renín-angiotenzínového systému (RAS) je popri inhibícii renínovej aktivity inhibícia aktivity angiotenzín-konverzného enzýmu (ÄCE), ako i blokáda angiotenzín Il-receptorov.

Okrem toho sú známe deriváty imidazolu s angiotenzín II i nh i bu júc im účinkom z EP 407 102,

EP 399

731

EP

253 310 a

EP

324 347.

Dalej sú v publikáciách JP 02 053 779

JP 62 039 576 popísané imidazolbenzylové deriváty, ktoré majú na fenylovom kruhu substituovanú vinylovú skupinu a ktoré vykazujú peptic ulcer inhibičný účinok.

Podstata vynálezu

Predmetom predloženého vynálezu sú imidazolyl substituované deriváty kyseliny fenylpropiónovej a kyseliny škoricovej všeobecného vzorca I

B (D v ktorom

A znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú alebo alkenylovú skupinu s vždy až 8 uhlíkovými atómami, alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami,

B znamená vodíkový atóm, atóm halogénu alebo perfluóralkylovú skupinu s až 5 uhlíkovými atómami,

D znamená skupinu vzorca -CH2OR³ , -CO-R⁴, pričom

R³ znamená vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 8 uhlíkovými atómami,

R⁴ znamená vodíkový atóm, hydroxyskupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkoxyskupinu s až 8 uhlíkovými atómami

X znamená skupinu vzorca -CH-CH2- alebo -C=CH- ,

R⁵

R⁵ pričom

R⁵ znamená cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo fenylovú skupinu, alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 8 uhlíkovými atómami. ktorá -je poprípade substituovaná fenylovou skupinou alebo cykloalkýlovou skupinou s 3 až 8 uhlíkovými atómami.

R¹ znamená vodíkový atóm, atóm halogénu, nitroskupinu, hydroxyskupinu, trifluórmetylovú “skupinu, trifluórmetoxyskupinu. priamu alebo rozvetvenú alkylovú. alkoxylovú alebo alkoxykarbonylovú skupinu so vždy až 6 uhlíkovými atómami, kyanoskupinu alebo karboxylovú skupinu a

R² znamená karboxyskupinu, priamu alebo rozvetvenú alkoxykarbonylovú skupinu s až 8 uhlíkovými atómami alebo azidovú skupinu, alebo zvyšok vzorca -NR⁶R⁷ . -C0-NR⁸R⁹ alebo

pričom

R⁶. R⁷, R⁸ a R⁹ sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 8 uhlíkovými atómami, benzylovú skupinu alebo fenylovú skupinu, alebo

R⁶ a R⁸ majú vyššie uvedený význam a

R⁷ a/alebo R⁹ znamená zvyšok vzorca -SO2R¹¹ alebo -C0-R¹².

pričom

R¹¹ znamená trifluórmetylovú skupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 8 uhlíkovými atómami, ktorá je poprípade substituovaná fenylovou skupinou, ktorá sama môže byt substituovaná priamou alebo rozvetvenou a1kýlovou skupinou s až 6 uhlíkovými atómami, alebo fenylovú skupinu,, ktorá je poprípade substituovaná priamou alebo rozvetvenou a1kýlovou skupinou s až 6 uhlíkovými atómami a

R¹² znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 8 uhlíkovými atómami, benzylovú alebo fenylovú

skupinu. ktorá je	poprípade	substituovaná	priamou
alebo rozvetvenou	a1kýlovou	skupinou s	až 6
uh1 í kovým i atómam i,	alebo

R⁸ znamená vodíkový atóm

R⁹ znamená skupinu vzorca ^C6^H5

A^^0R13 pričom

R¹³ znamená vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami a

R¹⁰ znamená vodíkový atóm. priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami alebo trifenylmetylovú skupinu.

a ich soli.

Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu všeobecného vzorca I sa môžu vyskytovať tiež vo forme svojich solí. Všeobecne je tu možné uviesť soli s organickými alebo anorganickými bázami alebo kyse1 i nami.

V rámci predloženého vynálezu sú výhodné fyziologicky neškodné soli- Fyziologicky neškodné soli imidazolyl substituovaných derivátov kyseliny fenylpropiónovej a kyseliny škoricovej môžu byť soli látok podľa predloženého vynálezu s minerálnymi kyselinami, sulfónovými kyselinami alebo karboxylovými kyselinami. Obzvlášť výhodné sú napríklad soli s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou bromovodíkovou, kyselinou sírovou, kyselinou fosforečnou, kyselinou metánsulfónovou, kyselinou etánsu1 fónovou, kyselinou to1uénsu1fónovou, kyseli nou benzénsulfónovou, kyselinou naftaléndisulfónovou.

kyselinou oc tovou, kyselinou propiónovou, kyselinou mliečnou.

kyselinou vinnou, kyselinou citrónovou, kyselinou fumarovou.

kyselinou maleinovou alebo kyselinou benzoovou.

Ako fyziologicky neškodné soli je možné rovnako uviesť kovové alebo amóniove soli zlúčenín podľa predloženého vynálezu, majúce voľnú karboxylovú skupinu. Obzvlášť výhodné sú napríklad sodné soli, draselné soli, horečnaté soli alebo vápenaté soli, ako i amónne soli.

odvodené od amoniaku alebo organických amínov, ako je napríklad etylamín, diétylamín.

trietylamín. dietanolamín, trietanolamín.

dicyklohexylamín.

dimetylamínoetanol, arginín.

lyžín alebo etyléndiamín.

Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu môžu existovať v stereoizomérnych formách, ktoré sa chovajú buď ako obraz a zrkadlový obraz (enantionéry), alebo nie ako obraz a zrkadlový obraz (diastereoméry). Predložený vynález sa týka tak enantiomérov alebo diastereomérov, ako aj ich príslušných zmesí.

Racemické formy sa dajú rovnako ako diastereoméry známymi spôsobmi rozdeliť na stereoizomérne jednotné súčasti fviď. Ľ.L.

Eliel.

Stereochemistry of Carbon Compounds,

McGrav Hill.

1962).

Ochranná skupina hydroxyskupiny v rámci vyššie uvedenej definície predstavuje všeobecne ochrannú skupinu zo skupiny zahrňu j úce j tr imetylsily1ovú skupinu.

trietylsilylovú skupinu.

tri izopropylsilylovú skupinu, terc.-butyldimetylsilylovú skupinu, terc . -butyldi fenylsilylovu skupinu, tr imetyls ilyletoxykarbonylovu skupinu, benzylovú skupinu, tri fénylmetylovú skupinu (trityl), monometoxytri tylovú skupinu CMMTr), dimetoxytrity lovu skupinu (DMTr), benzyloxykarbonylovú skupinu, 2-nitrobenzylovu skupinu.

4-nitrobenzy1ovú skupinu, 2-nitrobenzyloxykarbonylovú skupinu,

4-nitrobenzyloxykarbonylovú skupinu, terc.-butyloxykarbonylovú skupinu, 4-metoxybenzy1ovú skupinu, 4-metoxybenzyloxykarbonylovú skupinu, formylovú skupinu, acetylovú skupinu, trichlóracetylovú skupinu, 2„2,2-trichlóretoxykarbonylovú skupinu, 2,4-dimetoxybenzylovú skupinu, 2,4-dimetoxybenzyloxykarbonylovú skupinu, metoxymetylovú skupinu, metyltiometylovú skupinu, metoxyetoxymetylovú skupinu, [2-Ctrimety lsi lyl jetoxyl--metylovú skupinu,

2.-(. mety 11 i ome toxy ) etoxykarbony lovú skupinu, tetrahydropyrany lovú skupinu, benzoylovú skupinu, 4-metylbenzoylovú skupinu,

4-nitrobenzoylovú skupinu, 4-fluórbenzoylovú skupinu,

4-chlórbenzoylovú skupinu a 4-metoxybenzoylovú skupinu. Výhodná je acetylová skupina.

Výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca I v ktorom

A znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú alebo alkenylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami, alebo cyklopropylovú skupinu, cyklobutylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu alebo cykloheptylovú skupinu,

B znamená vodíkový atóm, atóm flóru, chlóru alebo brómu alebo perf1uóralkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami,

D znamená skupinu vzorca -CH2UK³. -ĽO-R⁴, pričom

R³ znamená vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami a

R⁴ znamená vodíkový atóm, hydroxyskupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkoxyskupinu s až 6 uhlíkovými atómami znamená skupinu vzorca -CH-CH2- alebo -C=CH- ,

R⁵

R⁵ pričom

R⁵ znamená cyklopropylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu alebo cykloheptylovú skupinu alebo fénylovú skupinu, alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami. ktorá je substituovaná fenylovou skupinou, cyklopropylovou skupinou, cyklopentylovou skupinou, cyklohexylovou skupinou alebo cykloheptylovou skupinou.

R¹ znamená vodíkový atóm, atóm fluóru, chlóru alebo brómu, trifluórmetylovú skupinu, priamu alebo rozvetvenú alkylovú, alkoxylovú alebo alkoxykarbonylovú skupinu so vždy až 4 uhlíkovými atómami alebo karboxylovú skupinu a

R² znamená karboxyskupinu, priamu alebo rozvetvenú alkoxykarbonylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami alebo azodoskupinu, alebo zvyšok vzorca -NR⁶R⁷ , -C0-NR⁸R⁹ alebo

N

pričom

R⁶, R⁷, R⁸ a R⁹ sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami, benzylovú skupinu alebo fenylovú skupinu, alebo

R⁶ a R⁸ majú vyššie uvedený význam a

R⁷ a/alebo R⁹ znamená zvyšok vzorca -SO2R¹¹ alebo -C0-R¹².

pričom

Rll znamená trifluórmetylovú skupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami, ktorá je poprípade substituovaná fenylovou skupinou, ktorá sama môže byt substituovaná priamou alebo rozvetvenou alkylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atómami, alebo fenylovú skupinu, ktorá je poprípade substituovaná priamou alebo rozvetvenou alkylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atómami a

R¹² znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami, benzylovú skupinu, fenylovú skupinu alebo tolylovú skupinu, alebo

R⁸ znamená vodíkový atóm

R⁹ znamená skupinu vzorca

C₆H₅

ΑχΟ”» pričom

R¹³ znamená vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami a

R¹⁰ znamená vodíkový atóm. priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami alebo trifenylmetylovú skupinu.

a ich soli.

Obzvlášť výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca I.

v ktorom

A znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú alebo alkenylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami, alebo cyklopropylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu alebo cyklohexylovú skupinu,

B znamená vodíkový atóm, atóm flóru alebo chlóru, alebo perfluóralkylovú skupinu s až 2 uhlíkovými atómami,

D znamená skupinu vzorca -CH2OR³, -CO-R⁴, pričom __

R³ znamená vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami a

R⁴ znamená vodíkový atóm, hydroxyskupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkoxyskupinu s až 4 uhlíkovými atómami

X znamená skupinu vzorca -CH-CH2- alebo -C=CH- .

R⁵ R⁵ pričom

R⁵ znamená cyklopentylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu alebo fenylovú skupinu, alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami, ktorá je poprípade substituovaná fenylovou skupinou, cyklopentylovou skupinou alebo cyklohexylovou skupinou,

R¹ znamená vodíkový atóm, atóm fluóru, chlóru alebo brómu, trifluórmetylovú skupinu,trif1uórmetoxyskupinu alebo metylovú skupinu a

R² znamená karboxylovú skupinu, priamu alebo rozvetvenú alkoxykarbonylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami alebo azodoskupinu, alebo zvyšok vzorca -NR⁶ R⁷ , -ĽIJ-NR⁸R⁹ alebo

pričom

R⁶, R⁷. R⁸ a R⁹ sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až uhlíkovými atómami, benzylovú skupinu alebo fenylovú skupinu, alebo

R⁶ a R⁸ majú vyššie uvedený význam a

R⁷ a/alebo R⁹ znamená zvyšok vzorca -SO2R¹¹ alebo -CO-R¹², pričom

R¹¹ znamená trifluórmetylovú skupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami, ktorá je poprípade substituovaná fenylovou skupinou, alebo tolylovou skupinou, alebo fenylovú skupinu alebo tolylovú skupinu a

R¹² znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami. benzylovú skupinu, fenylovú skupinu alebo tolylovú skupinu, alebo

R⁸ znamená vodíkový atóm a

R⁹ znamená skupinu vzorca θ6^5 pričom

R¹³ znamená vodíkový atóm, metylovú skupinu alebo etylovú skupinu

R¹⁰ znamená vodíkový atóm. metylovú skupinu alebo trifenylmetylovu skupinu.

a ich soli.

Predmetom predloženého vynálezu je ďalej spôsob výroby zlúčenín podľa predloženého vynálezu všeobecného vzorca I. ktorého podstata spočíva v tom. že sa zlúčenina všeobecného vzorca II.

v ktorom majú R¹ a X vyššie uvedený význam.

T znamená typickú odštiepiteľnú skupinu, ako je napríklad atóm chlóru, brómu, jódu, tosylát alebo mesylát a

Y znamená priamu alebo rozvetvenú alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami alebo trifenylmety1-tetrazol-1-ylovú skupinu.

nechá najprv reagovať s imidazolom všeobecného vzorca III

(IID.

v ktorom majú A, B a D vyššie uvedený význam.

v interných rozpúšťadlách, poprípade za prítomnosti bázy a poprípade pod atmosférou ochranného plynu, na zlúčeninu všeobecného vzorca IV (IV), ktorom majú

Y vyššie uvedený význam.

v prípade kyselín CR² = COOH) sa ester zmydelní.

v prípade amínov, amidov a sulfónamidov sa nechá reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca V

H-NR¹⁴R¹⁵ CV).

v ktorom majú R¹⁴ a R¹⁵ majú význam uvedený pre R⁶. R⁷, R⁸ a R⁹, poprípade za prítomnosti bázy a/alebo pomocnej látky, napríklad dehydratačného činidla, v inertnom rozpúšťadle, a v prípade voľného tetrazolu, sa tritylová skupina odštiepi pomocou kyselín, výhodne kyselinou trifluóroctovou alebo kyselinou chlorovodíkovou v dioxáne, a poprípade sa substituenty A, B, D a R¹ zavedú alebo prevedú na iné skupiny pomocou obvyklých metód. napríklad redukciou, oxidáciou, alkyláciou alebo hydrolýzou, a poprípade sa oddelia izoméry a v prípade výroby solí sa nechá reagovať so zodpovedajúcimi bázami alebo kyselinami, a v prípade esterov, keď sa vychádza z aktivovaných karboxylových kyselín, sa nechá reagovať so zodpovedajúcimi alkoholátmi.

Spôsob podľa predloženého vynálezu sa dá príkladne znázorniť pomocou nasledujúcej reakčnej schémy13

C ' •r4 r-|

Φ V) >, 44

-m <D > O c Ό

UM r—1

- 14 Ako rozpúšťadlá sú pre uvedený spôsob vhodné bežné organické rozpúšťadlá, ktoré sa za daných reakčných podmienok nemenia. K týmto patria výhodne étery, ako je napríklad dietyléter, dioxán, tetrahydrofurán alebo glykoldimetyléter, uhľovodíky, ako je napríklad benzén, toluén, xylén, hexán, cyklohexán alebo ropné frakcie. halogénuhľovodíky, ako je napríklad dichlórmetán. trichlórmetán, tetrachlórmetán, dichlóretylén, trichlóretylén alebo chlórbenzén, a ďalej etylester kyseliny octovej, trietylamín, pyridín, dimetylsulfoxid, dimetylformámid, triamid kyseliny hexametylfosforečnej, acetonitril, acetón alebo nitrometán. Rovnako tak je možné použiť zmesí uvedených rozpúšťadiel. Výhodný tetrahydrofurán a dimetylformamid.

Ako bázy sú pre spôsob podľa predloženého vynálezu vhodné všeobecne anorganické alebo organické bázy.

K týmto patria výhodne hydroxidy alkalických kovov, ako je napríklad hydroxid sodný alebo hydroxid draselný.

hydroxidy kovov alkalických zemín.

ako je napríklad hydroxid bárnatý, uhličitany alkalických kovov ako je napríklad uhličitan sodný alebo uhličitan draselný.

uhličitany kovov alkalických zemín ako je napríklad uhličitan vápenatý, alkoholáty alebo arnidy alkalických kovov alebo kovov alkalických zemín ako je napríklad etanolát sodný alebo draselný, metanolát sodný alebo draselný alebo terc.-butylát draselný, organické aminy (trialkyl/C;-C₆/ aminy), ako je napríklad trietylamín alebo heterocykly, ako je napríklad 1,

4-diazabicyklo [2.2.21oktán (DABCO), 1,8-diazabicyklo [5.4.01 undec-7-en CDBU), pyridín diaminopyridín. metylpiperidín alebo morfolín. Ako bázu je možno tiež použiť alkalické . kovy, ako je napríklad sodík, alebo ich hydridy, ako je napríklad hydrid sodný. Ako výhodný je možné uviesť hydrid sodný uhličitan draselný, terc.-butylát draselný, trietylam ín a pyridín.

Všeobecne sa bázy používa jú v množstve

0,05 mol až 10 ml , výhodne 1 mol až mol, vztiahnuté na jeden mol zlúčeniny obecného vzorca III.

Spôsob podľa predloženého vynálezu sa vykonáva všeobecne pri teplote -30 °Ľ až

100 °Ľ, výhodne -10 °C až 60 °C.

Spôsob podľa predloženého vynálezu sa všeobecne vykonáva za normálneho tlaku, je však ale tiež možné pracovať za zvýšeného alebo zníženého tlaku.

napríklad v rozmedzí 0.0'5 až 0,5 MPa.

Ako bázy sú pre hydrolýzu vhodné bežné anorganické bázy. K týmto patria výhodne hydroxidy alkalických kovov. ako je napríklad hydroxid sodný, hydroxid lítny alebo hydroxid draselný.

hydroxidy kovov alkalických zemín.

ako je napríklad hydroxid bárnatý. uhličitany alkalických kovov, ako je napríklad uhličitan sodný, hydrogénuhličitan sodný alebo uhličitan draselný, alebo a1koholaty alkalických kovov.

ako je napríklad etanolát sodný alebo draselný, metanolát sodný alebo draselný, terc.-butanolát draselný. Zvlášť výhodný je hydroxid lítny, hydroxid sodný alebo hydroxid draselný.

Ako rozpúšťadlo je pre hydrolýzu vhodná voda, alebo organické rozpúšťadlá obvyklé pre hydrolýzu. K týmto patria výhodne alkoholáty, ako je napríklad metylalkohol, etylalkohol, propylalkohol, izopropylalkohol alebo butylalkohol, alebo étery, ako je napríklad tetrahydrofurán alebo dioxán, alebo tiež dimety1formámid a dimetylsulfoxid. Obzvlášť výhodne sa používajú alkoholy, ako napríklad metylalkohol, etylalkohol, propylalkohol alebo izopropylalkohol. Rovnako tak je možné použiť zmesí uvedených rozpúšťadiel.

Hydrolýza sa môže tiež vykonávať pomocou kyselín, ako je napríklad kyselina trifluóroctová, kyselina octová, kyselina chlorovodíková, kyselina chlorovodíková v dioxáne, kyselina bromovodíková, kyselina metánsulfónová, kyselina sírová alebo kyselina chloristá. Obzvlášť výhodná je kyselina trifluóroctová alebo kyselina chlorovodíková v dioxáne.

Hydrolýza sa všeobecne vykonávať pri teplote v rozmedzí 0 °ť až 100 °C, výhodne 20 °C až 80 °C.

Všeobecne sa hydrolýza vykonáva za normálneho tlaku, je však ale tiež možné pracovať za zníženého alebo zvýšeného tlaku, napríklad v rozmedzí 0,05 až 0,5 MPa.

Pri vykonávaní zmydelňovania sa báza používa všeobecne v množstve 1 až 3 mol, výhodne 1 až 1,5 mol, vztiahnuté na jeden mol esteru. Obzvlášť výhodne sa používajú molárne množstvá reaktantov.

Pri vykonávaní reakcie vznikajú v prvom stupni karboxyláty zlúčenín podľa predloženého vynálezu ako medziprodukty, ktoré sa môžu izolovať. Kyseliny podľa predloženého vynálezu sa získavajú spracovaním karboxylátov s bežnými anorganickými kyselinami. K týmto patrí výhodne kyseliny, ako je napríklad kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná alebo tiež kyselina trifluóroctová. Ako výhodné sa pri výrobe karboxylových kyselín ukázalo okysliť bázickú reakčnú zmes zmydelnenia v druhom stupni bez izolácie karboxylátov. Potom sa môžu kyseliny obvyklými spôsobmi izolovať.

Amidácia a sulfónamidácia, keď sa vychádza zo zlúčenín všeobecného vzorca IV, sa vykonáva všeobecne v niektorom z vyššie uvedených rozpúšťadiel, výhodne v tetrahydrofuráne alebo v dichlórmetáne.

Amidácia a sulfónamidácia sa môže poprípade vykonávať, keď sa vychádza zo zlúčenín všeobecného vzorca IV, cez aktivovaný stupeň halogenidov kyselín alebo zmesových anhydriďov,, ktoré sa môžu vyrobiť zo zodpovedajúcich kyselín reakciou s tiónylchloridom, chloridom fosforečným, chloridom fosforitým, bromidom fosforitým, oxalyIchloridom alebo chloridom kyseliny metánsulfónovej.

Amidácia a sulfónamidácia sa vykonáva všeobecne pri teplote v rozmedzí -50 °C až 80 °C, výhodne -30 °C až 20 °C a za normálneho tlaku.

Ako bázy sú tu vhodné vedľa vyššie uvedených báz predovšetkým triety lamín a/alebo dimetylamínopyridín,

DBU alebo DABĽO.

Bázy sa používajú v množstve 0,5 mol až 10 mol, výhodne 1 mol až 5 molov, vztiahnuté na jeden mol zlúčeniny všeobecného vzorca V.

Ako činidlá viažuce kyseliny pre amidáciu sa môžu použi t uhličitany alkalických kovov alebo kovov alkalických zemín, ako je napríklad uhličitan sodný alebo uhličitan draselný, hydroxidy alkalických kovov alebo kovov alkalických zemín, ako je napríklad hydroxid sodný alebo hydroxid draselný.

organická báza, ako je pyridín, trietylamín, N-metylpiperidín alebo bicyklické amidíny.

napríklad l,5-diazabicyklo[3.4.0J-nonen-5 (DBN) alebo

1,5-diazabicyklo[3.4.0]undecen-5 CDBU). Výhodný je trietylamín.

Ako dehydratačné činidlá sú vhodné karbodi im idy, ako je napríklad di izopropylkarbodi imid.

dicyklohexylkarbodi imid alebo

N-<3-dimetylaminopropy1) - N ’-ety1karbodi imid-hydrochlorid, karbonylové zlúčeniny, ako je napríklad karbonyldiimidazol, 1,

2-oxazoliové zlúčeniny, ako je napríklad 2-ety1-5-feny1-1,

2-oxazolium-3-sulfonát, ďalej anhydrid kyseliny propánfosforečnej, i zobuty1ch1órf orm i át, benzotr i azo1y1oxy-tris-Cdimetylamíno)fosfóni um-hexafluórfosfát.

d i f eny1es terami d kyseliny fosfónovej alebo chlorid kyseliny metánsulfónovej, poprípade za prítomnosti bázy, ako je napríklad trietylamín,

N-etylmorfolín, N-metylpiperidín.

d i cyk1ohexy1karbod i i m i d alebo

N-hydroxysukcinimid (viz. J.C. Sheehan, S.L.

Led i s, J. Am.

Chem.

507

403

95. 875 /1973/; F.E. Freeman a kol., /1982/ a N.B. Benoton, K.

/1979/, 17, 187 /1981/).

Činidlá viažuce kyseliny a

Kluroda, Int.

dehydraLačné

J. Biol. Chem.

225,

Bept. Hrot. Res. 13, činidlá sa používajú v množstve 0,5 až 3 moly, výhodne 1 až 1,5 molu, vztiahnuté na jeden mol zodpovedajúcej karboxylovej kyseliny.

Vyššie uvedená derivatizácia substituentov A, B, D a R¹ sa vykonáva všeobecne metódami známymi z literatúry, pričom napríklad redukcia aldehydov alebo aIkoxykarbonylových zlúčenín na alkoholy (a), redukcia dvojitých väzieb Cb) a alkylácia (c) je objasnená ďalej:

a) Redukcia aIkoxykarbonylových zlúčenín alebo aldehydov na zodpovedajúce alkoholy sa vykonáva obvykle pomocou hydridov, ako je napríklad nátriumbórhydrid, výhodne ítiumalumíniumbórhydridu v inertných rozpúšťadlách, ako sú napríklad étery, uhľovodíky alebo alkoholy' alebo ich zmesi, výhodne v éteroch, ako je napríklad dietyléter, tetrahydrofurán alebo . dioxán, alebo v alkoholoch, ako je napríklad etylalkohol- V prípade aldehydov sa výhodne pracuje s nátriumbórhydrid v etylalkohole. Redukcia sa vykonáva pri teplote v rozmedzí 0 °C až 150 °C, výhodne v rozmedzí 20 °C až 100 °C a za normálneho tlaku.

b) Redukcia dvojitej väzby sa vykonáva obvykle hydrogenáciou vodíkom za prítomnosti katalyzátora, ako je napríklad platina alebo oxidy platiny, rodium, ruténium, chlór <trifenylfosfín)ródium alebo paládium na živočíšnom uhlí, výhodne s paládiom na živočíšnom uhlí, pri teplote v rozmedzí 0 °C až 150 °C, výhodne 25 °C až 100 °C.

Ako rozpúšťadlá pre hydrogenáciu sú vhodné protické rozpúšťadlá, ako je napríklad metylalkohol alebo etylalkohol a/alebo aprotické rozpúšťadlá.

ako je napríklad tetrahydrofurán, toluén, dimetylformamid metylénchlorid dioxán alebo etylester kyseliny octovej.

Hydrogenác ia sa vykonáva za tlaku

0,1 až

MPa, výhodne 0,1 až 2.0 MPa.

c)

Alkylácia sa vykonáva všeobecne v jednom vyššie uvedených rozpúšťadiel pomocou alkylačných činidiel, ako sú napríklad a 1 ky1 ha 1ogenidy s 1 sulfónových alebo až 8 uhlíkovými atómami, estéry kyselín substituované alebo nesubstituované dialkylsulfáty s 1 až 6 uhlíkovými atómami diarylsulfáty a 1 až 10 uhlíkovými atómami. Výhodne sa používa metyljodid, ester kyseliny p-toluénsulfónovej alebo dimetylsulfát.

Zlúčeniny všeobecného vzorca II sú nové a môžu sa vyrobiť tak, že sa v prípade, že zvyšok X znamená skupinu - C = CH - .

I

R⁵ prevedie sa najprv zlúčenina všeobecného vzorca VI

(VI).

v ktorom majú R¹ a R⁵ vyššie uvedený význam.

redukciou pomocou obvyklých metód. výhodne hydridom sodným, v niektorom z vyššie uvedených rozpúšťadiel, výhodne v toluéne a nasledujúcou esterifikáciou na zlúčeninu všeobecného vzorca VII

(Vil), v ktorom majú R¹» R⁵ a Y vyššie uvedený význam.

a v druhom kroku sa vykonáva bromácia metylovej skupiny.

poprípade za prítomnosti katalyzátora.

a v prípade, že zvyšok X znamená skupinu - CH - CH2 - ,

I

R5 buď sa zlúčenina všeobecného vzorca VII obvyklými spôsobmi redukuje, alebo sa najprv zlúčenina všeobecného vzorca VI redukuje v Grignardovej reakcii, napríklad CCi-C4 )alky1magnéziumhalogenidom, výhodne bromidom a súčasne sa zavádza zvyšok R² a potom sa vykoná vyššie popísaná bromácia.

a poprípade sa v stupni všeobecného vzorca VI alebo VII substituent R¹ vyššie popísaným spôsobom premení.

Redukcia sa vykonáva buď vodíkom vo vode alebo v inertných organických rozpúšťadlách, ako sú napríklad alkoholy, étery alebo halogenované uhľovodíky, alebo v ich zmesiach, za použitia katalyzátorov, ako je napríklad Raneyov nikel, paládium, paládium na živočíšnom uhlí alebo platina, alebo tiež hydridy v inertných rozpúšťadlách, poprípade za prítomnosti katalyzátora.

Redukcia dvojitej väzby sa vykonáva pri teplote v rozmedzí 0 °C až 40 °C, výhodne 20 °C a za tlaku 0,1 MPa.

Esterifikácia sa vykonáva v niektorom z vyššie uvedených rozpúšťadlách, výhodne v toluéne a tetrahydrofuráne, po už vyššie popísanej predradenej aktivácii zodpovedajúcej karboxylovej kyseliny, výhodne cez chlorid karboxylovej kyseliny a nasledujúcou reakciou so zodpovedajúcim alkoholátom, pri teplote v rozmedzí 0 °C až 60 °C, výhodne 10 °C až 35 °C a za normálneho tlaku.

Odštiepovanie magnéziumhalogenidovej skupiny sa vykonáva pomocou metód obvyklých pre Grignardove reakcie pomocou roztoku chloridu amónneho (viď. J. March, Advanced Organic Chemistry, Second Ľdition, str. 836).

Bromácia sa obvykle vykonáva pri teplote v rozmedzí 40 °C až 100 °C, výhodne 60 °C až 90 °C a za normálneho tlaku. Prebieha v niektorom z vyššie uvedených rozpúšťadiel. výhodne s tetrachlórmetánom a N-brómsukcinimidom.

Ako štartér (katalyzátor) pre bromáciu je vhodný napríklad azo-bis-izobutyronitri 1 , dibenzoylperoxid, výhodne azo-bis-butyronitri 1 . pričom štartér sa používa v množstve 0,01 až 0,1 mol, výhodne 0,01 až 0.05 mol, vztiahnuté na jeden mol zlúčeniny všeobecného vzorca VI.

Zlúčeniny všeobecného vzorca VI sú z väčšej časti známe alebo sa môžu pomocou obvyklých metód vyrobiť.

Zlúčeniny všeobecného vzorca VIII sú nové a môžu sa napríklad vyrobiť ako je uvedené vyššie.

Zlúčeniny všeobecného vzorca III sú o sebe známe alebo sa môžu pomocou obvyklých metód vyrobiť (viď. Beilstein 25, 163; 23. 45; US 4 355 040).

Zlúčeniny všeobecného vzorca IV sú nové a môžu sa vyrobiť napríklad spôsobom popísaným vyššie.

Zlúčeniny všeobecného vzorca V sú známe (viď. napríklad Beilstein 11/104, R. V. Vitzgert, Uspekhi, Khimii 32, 3 /1963/; Russian Chem. Rev. 32, 1 /1969/; Beilstein 4, 87).

Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu všeobecného vzorca I sa vyznačujú nepredpokladateľným cenným farmakologickým spektrom úč i nku.

Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu majú špecifický A II-antagonistický účinok, pretože kompetitívne inhibujú väzbu angiotenzínu II na A Il-receptory. Potláčajú vazokonstriktorické a sekréciu aldosterónu stimulujúce efekty angiotenzínu II. Okrem toho inhibujú proliferáciu buniek hladkých svalov.

Uvedené zlúčeniny sa teda môžu používať pre ošetrenie arteriálnej hypertónie a aterosklerózy. Okrem toho sa môžu použiť pre ošetrenie koronárnych ochorení srdca, srdcovej insuficiencie, porúch napätia mozgu, ischemických ochorení mozgu, porúch periférneho prekrvenia, porúch funkcie obličiek a nadobličiek, bronchospasticky a vaskulárne spôsobených ochorení dýchacích ciest, retencie sodíka a opuchlín.

Skúšky blokády kontrakcií, spôsobených agonilstami

Králičí oboch pohlaví boli usmrtení ranou do väzov a vykrvácaní alebo prípadne usmrtení po narkóze Nembutalom (cca 60 - 80 mg/kg i.v.) otvorením toraxu. Aorta toraxu bola vybratá a zbavená priľnutých väzbových tkanív, rozrezaná na prstencové segmenty o šírke 1,5 mm a jednotlivo boli spracované za počiatočného zaťaženia asi 3,5g v 10 ml organového kúpeľa so živným roztokom Krebs-Henseleit, sýteným oxidom uhličitým a temperovaným na 37 °C, o nasledujúcom zložení:

119	mmol/1	NaCl
2,5	mmol/1	CaC12 x	2 HsO
1.2	mmol/1	kh₂pcm
10	mmol/1	glukóza
4,8	mmol/1	KC1
1.4	mmol/1	MgSO^ x	7 H2O	a
25	mmol/1	NaHCCh
	Kontrakcie	boli evidované	izometricky na Satham UC2-	-Zellen
cez	mostíkový	zos ilovač	( ifd	Mulheim, poprípade DSM	Aalen)

a digi ta 1izované a vyhodnocované pomocou prístroja A/D-Vandler (Systém 570, Keithley, Munchen). Vykonávanie vyhodnotenia kriviek účinkov agostínov (DWK) prebieha hodinové. Pre každú DWK boli do kúpeľa aplikované 3 eventuálne 4 jednotlivé koncentrácie v štvorminútových intervaloch. Po konci DWK a po nasledujúcich vymývacích cykloch (šestnásťkrát vždy 5 s/min vyššie uvedeným živným roztokom) sa končí 28-minútová kľudová, poprípade inkubačná fáza, počas ktorej spravidla dosahujú kontrakcie opäť východiskových hodnôt.

Tie hodnoty, ktoré v normálnom prípade patrili 3. DVK, boli použité ako porovnávacie hodnoty pre hodnotenie substancií, testovaných v ďalšom priebehu, ktoré boli u nasledujúcich DWK aplikované do kúpeľa v stúpajúcich dávkach od začiatku inkubácie. Každý prstenec aorty bol pritom stimulovaný po celý deň vždy rovnakým agonistom.

figonisty a ich jednotlivú dávku	štandartné = 100^1)	koncentrác ie	Capíikačný	objem pre
KC1	22,7;	32,7;	42.7;	52.7	mmol/1
1-noradrena1 ín	3xl0^-9;	3xl0^-8;	3xl0^-7	; 3xl0~⁶	g/ml
serotonín	10~⁸ ;	10-⁷;	10⁶ ;	₁₀-5	g/ml
B-HT 920	10⁷;	10⁶ ;	ÍO“⁵		g/ml
metoxamín	10⁷;	10“⁶ ;	10-5		g/ml
angiotenzín II	3xl0^-9;	10~⁸ ;	3xl0^-8	; 10⁷	g/ml

Pre výpočet IC50 (koncentrácia, pri ktorej skúmaná látka spôsobuje 50¾ inhibíciu) sa berie za základ efekt vždy 3. = submaximálnych koncentrácií agonistu.

Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu inhibujú v závislosti na dávke kontrakcie izolovanej králičej aorty, indukovanej angiotenzínom II. Tieto kontrakcie, indikované depolarizáciou draslíkom alebo inými agonistámi, neboli inhibované vôbec alebo len slabo vo vysokých koncentráciách.

TabulkaA

Inhibícia kontrakcií ciev in vitro na izolovaných prstencoch aort krá1 i kov

ICso [g/ml] u kontrakcií, indukovaných AII

ICso CnMl

360

580

360

650

Meranie krvného tlaku u potkanov infundovaných angiotenzínom II

Samci potkanov Wistar (Moellegaard, Kopenhagen, Dánsko) o telesnej hmotnosti 300 - 350 g, boli anestéziovaní tiopentalom (100 mg/kg i.p.). Po tracheotómii bol do femorálnej artérie zavedený katéter na meranie tlaku krvi a do femorálnej žily jeden katéter pre infúziu angiotenzínu II a jeden katéter na aplikáciu substancií. Po dávke ganglioblokátora pentolínia (5 mg/kg i.v.) bola odštartovaná infúzia angiotenzínu II (0,3 ^g/kg/min). Akonáhle hodnoty krvného tlaku dosiahli stabilnú hladinu, bola aplikovaná testovaná látka buď intravenózne alebo orálne ako suspenzia, poprípade roztok v 0,5 % tylóže.

Stanovenie antihypertenzívneho účinku na neuspaných hypertenzívnych potkanoch

Orálne antihypertenzívne pôsobenie zlúčenín podľa predloženého vynálezu bolo skúšané na neuspaných potkanoch, u ktorých bola chirurgicky vyvolaná jednostranná stenóza obličkovej artérie. K tomu bola zúžená pravá obličková artéria striebornou tlačkou a svetlosti 0,18 mm. Pri tejto forme hypertónie je plazmová renínová aktivita zvýšená v prvých šiestich týždňoch po zásahu.

Arteriálny krvný tlak týchto zvierat časových intervaloch po podaní látky bol meraný v definovaných nekrvavou cestou manžetou na chvostovej žile.

Skúšané látky boli aplikované v rôznych dávkach pomocou pažerákovej sondy intragastrálne (orálne) rozptýlené do suspenzie tylózy. Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu znižujú arteriálny krvný tlak hypertenzných potkanov v klinicky relevantnom dávkovaní.

Okrem toho zlúčeniny podľa predloženého vynálezu inhibujú v závislosti na dávke špecifickú väzbu rádioaktívneho angiotenzínu II.

Interakcia zlúčenín podľa vynálezu s receptorom angiotenzínu II na membránových frakciách kôry nadobličiek (hovädzí dobytok)

Kôra nadobličiek hovädzieho dobytka, ktorá bola čerstvo vybraná a opatrne zbavená drene, bola ďalej rozdrvená v roztoku glukózy (0,32 M) za pomocou U1tra-Turraxu (Janke & Kunkel, Staufen i.B) na hrubý membránový homogenát a v dvoch centrifugačných stupňoch parciálne vyčistená na membránové frakcie.

Pokusy na väzbu receptorov boli vykonávané na čiastočne vyčistených membránových frakciách kôry hovädzích nadobličiek s rádioaktívnym angiotenzínom II v testovacích komôrkach o obsahu 0,25 ml tak, že jednotlivo obsahovali parciálne vyčistené membrány (50 - 80 yUzg) , ³H-angiotenzín II (3 - 5 nM) a testovací pufrový roztok (50 mM Tris, pH 7,2, 5 mM MgCÍ2 0,25 % BSA) skúšanej substancie. Po inkubačnej dobe 60 minút pri teplote miestnosti bola nenaviazaná rádioaktivita vzoriek separovaná pomocou navlhčeného skleneného filtra (Vhatman GF/C) a naviazaná rádioaktivita bola zmeraná po premytí bielkoviny ľadovým pufrom (50 mM Tris/HCl pH 7,4, 5 % PEG 6000) spektrofotometricky v scintilačnom koktaile. Analýza hrubých dát sa vykonávala pomocou počítačového programu na hodnoty Kí, poprípade IC50 (Kí= hodnoty IC50 korigované pre použitú rádioaktivitu; IC50 koncentrácia, pri ktorej skúšaná substancia vykazuje 50 % inhibície špecifickej väzby rádioligandov).

Tabuľka B

Pr. č.	Kí [nMJ
30	340
31	310
	—
36	150
37	190

Skúmanie inhibície proliferácie buniek hladkých svalov zlúčeninami podľa vynálezu

Na zistenie antiproliferačného pôsobenia zlúčenín boli použité bunky hladkých svalov, získaných z aort prasiat technikou

Media-Explantat CR.

Ross, J. Celí. Biol. 50, 172,

1971). Bunky boli načerpané do misiek s 26 otvormi vhodných kultivačných misiek, spravidla do a kultivované po dobu 2-3 dní v médiu 199 s 7,5 % FCS a 7,5 % NCS, 2 mM L-glutamínu a 15 mM HEPES a pH 7.4 v 5 % CO2 pri teplote 37 °C. Potom boli bunky pomocou sérového výťažku 2 až 3 dni synchronizované a potom pomocou séra alebo iných faktorov povzbudené k rastu. Zároveň sa pridávajú testované zlúčeniny. Po 16 až 20 hodinách sa pridá 1 ^**Ci ³H-tymidínu a po ďalších 4 hodinách sa zisťuje zabudovanie týchto látok do

TCA-precipitovateľných DNA buniek.

Pre stanovenie hodnoty IC50 sa počíta koncentrácia účinnej látky, ktorá pri sekvenčnom riedení účinnej látky spôsobuje polomaximálnu inhibíciu inkorporácie tymidínu, vyvolanú 1¾ FCS.

«y

Tabuľka C

Inliibícia (¾) pri 10 ⁶ M

Nové účinné látky sa môžu pomocou známych metód previesť na obvyklé prípravky, ako sú napríklad tabletky, dražé, pilulky, granuláty, aerosóly, sirupy, emulzie, suspenzie a roztoky, za a farmaceutický vhodných nosičov účinné zlúčeniny tu majú byť až 90 % hmotnostných celkovej je dostatočné k tomu, aby sa použitia inertných, netoxických alebo rozpúšťadiel. Terapeuticky prítomné v koncentrácii asi 0,5 zmesi, teda v množstve. ktoré dosiahlo uvádzaného dávkovacieho rozmedzia.

Prípravky sa napríklad vyrobia rozmiešaním účinnej látky s rozpúšťadlami a/alebo nosnými látkami, poprípade za použitia emulgačných činidiel a/alebo dispergačných činidiel, pričom napríklad v prípade použitia vody ako zrieďovacieho činidla sa môžu prípadne použiť organické rozpúšťadla ako pomocné rozpúšťadlá.

Aplikácia sa vykonáva obvyklými spôsobmi, výhodne orálne alebo parenterálne, obzvlášť perlinguálne alebo intravenózne.

Pre prípad parenterálnej aplikácie sa môžu použiť roztoky účinnej látky za využitia vhodných kvapalných nosných materiálov.

Všeobecne sa ukázalo ako výhodné podávať pri intravenóznej aplikácii pre docielenie účinných výsledkov množstvo asi 0,001 až 1 mg/kg, výhodne asi 0,01 až 0,5 mg/kg telesnej hmotnosti- Pri orálnej aplikácii predstavuje dávkovanie asi 0,01 až 20 mg/kg, výhodne 0,1 až 10 mg/kg telesnej hmotnosti.

Aj napriek tomu môže byť prípadne potrebné od vyššie uvádzaných množstiev upustiť. a síce v závislosti na telesnej hmotnosti prípadne na type aplikácie, ale tiež na individuálnej znášanlivosti voči medikamentu, prípadne na druhu a type prípravku a na okamžiku, prípadne intervale, pri ktorom aplikácia prebieha. Tak môže byť v jednotlivých prípadoch postačujúce, ked’ sa bude vychádzať z menších množstiev, než sú vyššie uvedené minimálne dávky, zatiaľ čo v iných prípadoch sa budú musieť uvedené horné hranice prekročiť. V prípade aplikácie väčšieho množstva je možné doporučiť túto dávku rozdeliť na väčší počet jednotlivých dávok v priebehu dňa.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Používané zmesi rozpúšťadiel

A	petroléter -	etylacetát =5=1
B	dichlórmetán	: metylalkohol = 50 : 1
C	petroléter -	etylacetát = 10 - 1
D	petroléter :	etylacetát =2=1
E	petroléter ^;	etylacetát =1=1
F	dichlórmetán	; metylalkohol = 20 = 1
G	dichlórmetán	- metylalkohol = 10 : 1
H	dichlórmetán	- metylalkohol = 5 ^: 1
I	dichlórmetán	- metylalkohol = 30 1
J	petroléter	dietyléter = 20 : 1
K	petroléter ^:	etylacetát = 20 - 1

Východiskové zlúčeniny

Príklad I

Metylester kyseliny 2-cyklopenty 1-2-<4-mety1feny1/octovej

- 29 .Λ

Pri teplote 0 °C sa za zamedzenia prístupu vlhkosti sa predloží suspenzia 5,68 g <189 mmol) hydridu sodného <80 %. stabilizovaný parafínom) v 200 ml dimety1formámidu a po kvapkách a za miešania sa zmieša s 30,96 g <189 mmol) metylesteru kyseliny 2-<4-metylfeny1)octovej <Synthesa J. B. Lambert, H. V. Mark a E. S. Magyar. J. Äm. Chem. Soc. 99. 3059 /1977/) a 28,10 g <189 mmol) cyklopentylbromidu v 300 ml dimetylformamidu. Reakčná zmes sa mieša po dobu 18 hodín pri teplote 20 °C a potom sa rozpúštadlo vo vákuu z väčšej časti odparí. Surová zmes sa vyberie do vody a niekoľkokrát sa extrahuje diéty 1éterom. Organická fáza sa vysuší pomocou bezvodého síranu sodného, vo vákuu sa zahustí a získa sa tak 41,4 g <177 mmol) produktu. Rf - 0,57 <C).

Príklad II

Metylester kyseliny 2-cyklopentyl-2-<3-metylfenyl)octovej ch₃

CO₂CH₃ i

V názve uvedená zlúčenina sa získa analogicky ako je popísané v príklade IRf = 0,56 CC).

Príklad III

4-C1-cyklopenty1-2-hydroxy-ety1)-toluén

40,98 g (176 mmol) zlúčeniny z príkladu I sa rozpustí v 400 ml tetrahydrofuránu a za zamedzenia prístupu vlhkosti sa pri teplote 0 °C zmieša sa 3,35 g (88 mmol) 1ftiumalanátu. Reakčná zmes sa mieša po dobu 1,5 hodiny pri teplote 20 °C a pri ešte prítomnom východiskovom materiáli CDC kontrola - C) sa nechá reagovať s ďalšími 3,35 g (88 mmol) 1ftiumalanátu. Po 18 hodinách pri teplote 20 °C sa hydrolyzuje opatrne vodou, okyslí sa 2 M kyselinou sírovou, extrahuje sa niekoľkokrát dietyléterom a spojené organické extrakty sa vysušia pomocou bezvodého síranu sodného. Po odparení rozpúšťadla vo vákuu sa získa 33,7 g (165 mmol) produktu.

Príklad IV

3-(1-cyklopenty 1-2-hydroxy-ety1)toluén

V názve uvedená zlúčenina sa získa analogicky ako je popísané v príklade III.

Rf = 0,19 (C).

PríkladV (2-cyklopenty1-2-(4-metylfeny1)-etyl)ester kyseliny metánsu1f ónove j

26.21 g (128 mmol) zlúčeniny z príkladu III sa s 12,98 g (128 mmol) trietylamínu rozpustí v 200 ml dichlórmetánu a pri teplote 0 °C sa nechá reagovať so 14,70 g (128 mmol) chloridu kyseliny metánsulfónovej. Po 2,5 hodinách pri tejto teplote sa reakčná zmes zmieša s 1 m kyselinou sírovou, fázy sa oddelia a organický roztok sa raz extrahuje 1 M kyselinou sírovou, vodou, vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a ešte raz vodou. Organický extrakt sa vysuší pomocou bezvodého síranu sodného a po odparení rozpúšťadla sa získa 29.79 g (105 mmol) produktuRf = 0,72 (dichlormetán).

Príklad VI <2-cyklopenty1-2-C3-metylfeny1)-ety1)ester kyseliny metánsulfónovej

V názve uvedená zlúčenina sa získa analogicky ako je popísané v príklade V.

Rf » 0,76 (dichlórmetán).

Príklad VII

3-cyklopentyl-3-Cmetylfenyljpropionitri1

19,6 g C69 mmol) zlúčeniny z príkladu V sa nechá reagovať s 3.92 g (83 mnol) kyanidu sodného v 400 ml dimetylsulfoxidu pri teplote 90 °C. Po 45 minútach pri tejto teplote sa reakčná zmes zriedi diétyléterom, premyje sa roztokom chloridu železnatého a vodou, organická fáza sa vysuší pomocou bezvodého síranu sodného a rozpúšťadlo sa odparí. Získaný surový produkt sa chromatograficky čistí na silikagéli 60 (Merck, petroléter/etylacetát = 100 1 až 50 1).

Výťažok : 10,4 g (49 mmol) Rf =0,23 (petroléter/etylacetát = 20 ' 1).

Príklad VIII

3-cyklopentyl-3-(3-metylfenyl)propionitri1

V názve uvedená zlúčenina sa získa analogicky ako je popísané v príklade VII.

Rf = 0,33 (C).

Príklad IX

5-(2-cyklopentyl-2-(4-metylfenyl)-etylJtetrazol

34= -

1,36 g ¢6,4 mmol) zlúčeniny z príkladu VII sa v 20 ml dimety1formámidu nechá reagovať s 2,07 g ¢31,9 mmol) azidu sodného a 4,39 g ¢31,9 mmol) trietylamóniumchloridu pri teplote varu pod spätným chladičom. Keď po jednom dni neprebehne reakcia úplne (DC kontrola ^: F), pridá sa ďalších 1,04 g ¢15,9 mmol) azidu sodného a 2,20 g (15,9 mmol) trietylamóniumchloridu a reakčná zmes sa varí ďalších 24 hodín pod spätným chladičom. Pre spracovanie sa reakčná zmes naleje do zmesi 1 M kyseliny sírovej a dimetyléteru, organická fáza sa vysuší pomocou bezvodého síranu sodného a rozpúšťadlo sa odparí. Získaný surový produkt sa rozmieša s dichlórmetánom, odsaje sa a vo vákuu sa zbaví zvyšku rozpúšťadla.

Výťažok - 1,15 g ¢4,5 mmol)

Rf = 0.44 (F).

Príklad X

5-(2-cyklopentyl-2-(3-metylfenyl)ety1)-tetrazol

N-NH // \ N .N

V názve uvedená zlúčenina sa získa analogicky ako je popísané v príklade IX.

Rf « 0.40 (F).

Príklad XI

5-<2-cyklopentyl-2-<4-metylfeny1)-ety1)-2-trifénylmety1-tetrazol

1,10 g <4,3 mmol) zlúčeniny z príkladu IX sa rozpustí v 16 ml dichlórmetánu a pri teplote 20 °C sa nechá reagovať s 1.32 g <4,7 mmol) trifenylchlórmetánu a 0.56 g <5,6 mmol) trietylamínu. Po 6 hodinách sa reakčná zmes zmieša s 1 M vodným roztokom kyseliny citrónovej a extrahuje sa diéty1éterom. Organická fáza sa vysuší pomocou bezvodého síranu sodného a nakoniec sa za vysokého vákua odparí.

Výťažok ^: 2,3 g <4,3 mmol)

Rf = 0,71 <petroléter/etylacetát =5 1).

Príklad XII

5-<2-cyklopenty1-2-<3-metylfeny1)-ety1)-2-trifenylmety1-tetrazol

V názve uvedená zlúčenina sa získa analogicky ako je popísané v príklade XI.

Rf =0.85 (dichlórmetán).

Príklad XIII

5-(2-cyklopenty1-2-(3-brómmetylfeny1)-etyl)-2-trifenylmety1- tetrazol

2,28 g (4.3 mmol) zlúčeniny z príkladu XI sa rozpustí v 30 ml tetrachlórmetánu, zmieša sa s 0,77 g (4,3 mmol) N-brómsukcinimidu a 0,1 g azoizobutyronitrilu a reakčná zmes sa varí po dobu 6 hodín pod spätným chladičom. Po ochladení sa vypadnutá zrazenina odsaje, filtrát sa odparí a ďalej sa reagovať ako surový produkt.

Výťažok : 2.6 g C4.2 minol)

Rf = 0.57 (A).

Analogicky ako je popísané v príklade XIII sa vyrobia zlúčeniny uvedené v nasledujúcej tabuľke I.

nechá

- 38 Tabuľka I

Príklad

R_f (rozp.)

XIV

0,08 (I)

XV

0,32 (C)

XVI

XVII

0,32 (K)

0,40 (K) xvm

CO₂C(CHj)₃

0,51 (C)

Tabuľka I (pokračovanie)

Príklad

Rjf (rozp.)

XIX

0,64 (C)

0,54 (C)

XX

Príklad XXI

Kyselina 3-cyklopenty1-3-(4-metylfenyl)propiónová

6,10 g (28.6 mmol) zlúčeniny z príkladu VII sa rozpustí v 40 ml etylalkoholu a zmieša sa so 60 ml 1 M vodného hydroxidu sodného. Zmes sa varí po dobu 2 dní pod spätným chladičom, po ochladení sa okyslí pomocou 2 M kyseliny chlorovodíkovej na pH = 2 a niekoľkokrát sa extrahuje diétyléterom. Organická fáza sa vysuší pomocou bezvodého síranu sodného.

získaný surový produkt sa chromatograficky (Merck, petroléter/etylacetát =5=1,2 odparí sa a takto čistí na silikagéli

1, 1 = 1 a nakoniec

2). Získa sa takto 2,74 g (11,8 mmol) vyššie uvedeného produktu (Rf = 0,72 /E/) a 2,03 g (8,8 mmol) amidu kyseliny

3-cyklopenty1- 3-(4-metylfenyl)propiónovej (Rf = 0.14 /E/).

Príklad XXII

Kyselina 3-cyklopenty1-3-(3-metylfenyl)propiónová

V názve uvedená zlúčenina sa vyrobí analogicky ako je uvedené v príklade XXI.

Rf = 0.77 (Ľ).

Príklad XXIII

Chlorid kyseliny 3-cyklopentyl-3-(4-metylfeny1)propiónovej

4,34 g (18,7 mmol) zlúčeniny z príkladu XXI sa v 100 ml toluénu nechá reagovať za varu pod spätným chladičom so 4,98 g (39,2 mmol) oxalylchloridu. Po dvoch hodinách sa rozpúšťadlo s prebytočnými reagenciami odparí, surový produkt sa znova vyberie do toluénu a opäť sa odparí. Pre úplné odstránenie reagencií sa tento postup poprípade niekoľkokrát opakuje. Surový produkt sa bez dodatočného čistenia použije k ďalším reakciám.

Príklad XXIV

Chlorid kyseliny 3-cyklopenty1-3-(3-metylfeny1)propiónovej ch₃

COC1

V názve uvedená zlúčenina sa vyrobí analogicky ako je popísané v príklade XXIII.

Príklad XXV

Terc.-buty1ester kyseliny 3-cyklopenty1-3-(4-mety1feny1)propiónovej

Surový produkt z príkladu XXIII sa rozpustí v 40 ml tetrahydrofuránu a pri teplote 20 °C sa po častiach opatrne zmieša s celkom 2.1 g (18,7 mmol) terc.-butanolátu draselného. Reakčná zmes sa mieša po dobu 2 hodín, vleje sa do nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a extrahuje sa diétyléterom. Spojené éterické fázy sa vysušia pomocou bezvodého síranu sodného a odparia sa na rotačnej odparke. Zvyškové rozpúšťadlo sa odstráni za vysokého vákua.

Výťažok : 5,21 g (18.1 mmol)

Rí =0,80 (A).

Príklad XXVI

Terc.-buty1ester kyseliny 3-cyklopentyl-3-(3-metylfeny1)propiónovej

V názve uvedená zlúčenina sa vyrobí analogicky ako je popísané v príklade XXVI.

Rf = 0,47 Cpetroléter/etylacetát =20 = 1).

Príklad XXVII

Terc.-butylester kyseliny 3-C3-metylfenyl)-3-fenyl-propiónovej

V názve uvedená zlúčenina sa vyrobí analogicky ako je popísané v príklade XXV.

Rf =0.67 CC).

Príklad XXVIII

4-C2-azido-1-cyklopenty1-etyl)-toluén

500 mg <1,8 mmol) zlúčeniny z príkladu V sa rozpustí v 10 ml dimetylsulfoxidu a pri teplote 90 °C sa nechá reagovať so 140 mg <2,1 mmol) azidu sodného. Po 1,5 hodine sa vyberie do 150 ml dietyléteru a 150 ml vody a niekoľkokrát sa extrahuje. Organická fáza sa vysuší pomocou bezvodého síranu sodného a odparí sa. Výťažok : 370 mg <1,6 mmol)

Rf 0.69 <petroléter/etylacetát =20 : 1).

Príklad XXIX

Terc.-butylester kyseliny <E,Z)-3-<4-metylfenyl)-3-fenylpropénovej

^CO₂C(CH₃)₃

20.0 g (102 iMiol) 4-metylbenzofenónu sa rozpustí v 200 ml toluénu, zmieša sa so 6,95 g (231 mmol) hydridu sodného (80 %. stabilizovaný parafínom) a za miešania sa zahreje na teplotu 80 °C. Pri tejto teplote sa prikvapká zmes 112 g (964 mmol) terc.-butylesteru kyseliny octovej a 13,73 g (185 mmol) terc.-butylalkoholu a reakčná zmes sa potom mieša po dobu 30 hodín pri teplote 90 °C. Po ochladení sa pridá 200 ml nasýteného roztoku hydrogénuhličitanú sodného a zmes sa niekoľkokrát extrahuje diétyléterom. Organická fáza sa vysuší pomocou bezvodého síranu sodného a odparí sa. Suroví produkt sa izoluje chromátograficky (silikagél 60, Merck, petroléter/dichlórmetán = 10 : 1).

Výťažok = 24,9 g (85 mmol)

Rf = 0.67 (C).

ŕ r í k 1 a d XXX

Tete.-butylester kyseliny 3-(4-metylfenyl)-3-fenyl-propiónovej

6.0 g (20.5 mmol) zlúčeniny z príkladu XXIX sa rozpustí v 200 ml metylalkoholu a pri teplote 20 °C sa nechá reagovať s 5.0 g (205 mmol) horčíkových hoblín. Po 3 hodinách sa vytvorená zrazenina odsaje, filtrát sa odparí, vyberie sa do vody a extrahuje sa diétyléterom. Organická fáza sa vysuší bezvodým síranom sodným a odparí sa.

Výťažok ' 5,8 g (19.6 mmol)

Rf = 0.81 (C).

Príklad XXXI

N,N-dietylamid kyseliny 3-(3-metylfeny1)-3-£eny1-propiónovej ch₃

CON(C₂H₅)₂

V názve uvedená zlúčenina sa vyrobí analogicky ako je popísané u príklade XXX.

Rí = 0.65 (E).

Príklad XXXII a XXXIII

N.N-dietylamid kyseliny 3-hydroxy-3-(3-metylfeny1)-3-£eny1propiónovej (XXXII) a

N.N-dietylamid kyseliny (E,Z)-3-(3-metylfenyl)-3-fenylpropénovej (XXXIII).

H

- 47 150 ml 2 M roztoku izopropylmagnéziumchloridu v dietyléteri sa pri teplote 0 °C zmieša so 44.8 g (612 mmol) dietylamínu a reakčná zmes sa varí po dobu 30 minút pod spätným chladičom. Potom sa ochladí na teplotu -5 °C a rozmieša sa so zmesou 20,0 g (102 mmol) 3-metylbenzofenónu a 13,75 g (102 mmol) terc.-butylesteru kyseliny octovej v 100 ml dietyléteru. Reakčná zmes sa varí po dobu 3 hodín pod spätným chladičom a po ochladení sa vleje do ľadovej vody. okyslí sa kyselinou sírovou sa niekoľkokrát sa extrahuje diétyléterom. Po vysušení organickej fázy pomocou bezvodého síranu sodného sa rozpúšťadlo odparí. Po chromatografickom rozdelení zmesi produktov (silikagél 60, Merck, C) sa získa 11,3 g (40 mmol) zlúčeniny XXXII a 6.5 g (23 mmol) zlúčeniny XXXIII.

Rf =0,57 (A) XXXII

Rí = 0.11 (A) XXXIII.

Príklad XXXIV

Kyselina 3-(3-metylfeny1)-3-fény1-propiónová

10,1

g (35,8 mmol) zlúčeniny z príkladu XXXII sa rozpustí v 200 ml dichlórmetánu, opatrne sa zmieša s 33,27 g (286.2 mmol) trietylsilánu a 130, 5 g (1,14 a reakčná zmes sa mieša po dobu 4 mol) kyseliny trif1uóroctovej °C. Potom hodín pri teplote 20 sa pridá voda a fázy sa oddelia.

Organický roztok sa odparí na rotačnej odparke a získaný zvyšok sa vyberie do hydroxidu sodného (pH

12). Alkalická vodná fáza sa premyje d ichlórmetánom, okyslí sa kyselinou chlorovodíkovou na pH a vypadnutá zrazenina sa odsaje a premyje vodou. Po vysušení za

vysokého	vákua nad oxidom fosforečným a hydroxidom sodným sa
získa 6,6	g <27,5 mmol) produktu.
Rí =0,28	<F) .
P r í k 1	a d XXXV

Chlorid kyseliny N-[2-<4-toly1)-2-cyklopentyl-etyll-metánsulfónovej

V názve uvedená zlúčenina sa získa analogicky ako je popísané v ďalej uvedenom príklade 45.

Výťažok : 0.065 g <0,2 mmol)

Rf - 0,79 <I).

Zlúčeniny uvedené v tabuľke II sa vyrobia analogicky ako je popísané v príklade XXXV.

- 49 Tabuľka II

Príklad

R⁷

R_f (rozp.)

XXXVI

XXXVH

-co-ch₃

XXXVIII

0,93 (I)

XXXIX

-so₂-cf₃

0,93(1)

- 50 Výrobné príklady

Príklad 1

5-(2-(4-(2-butyl-4-chlór-5-formyl-imidazol-l-y1-mety1)-feny1]-

2-cyklopenty1-ety1>-2-trifeny1-tetrazol

0,80 g (4,3 mmol) 2-butyl-4-chlór-imidazol-5-karbaldehydu (syntéza ^: EP 324 377) sa rozpustí v 10 ml dimety1formámidu a pri teplote 0 °C sa deprotonuje so

129 mg (4,3 mmol) hydridu sodného (80%, stabilizovaný parafínom).

minút po ukončení vývinu plynu sa prikvapká 2,64 g (4,3 mmol) zlúčeniny z príkladu

XIII v 3 ml dimety1formámidu a reakčná zmes sa mieša pri teplote 20 °C. Po prídavku vody nasleduje extrakcia diétyléterom a sušenie organickej fázy bezvodým síranom sodným. Zvyšok, získaný po odparení éterového roztoku sa chromatograficky čistí na silikagéli 60 (Merck, pohyblivá fáza C) a získa sa 1,80 g (2,5 mmol) produktu.

Rf = 0,52 (A).

Analogicky ako je popísané v príklade 1 sa vyrobia zlúčeniny uvedené v tabuľke 1.

Tabuľka 1

m

P m

P

P m

• N = N

-A_n^^N'C(C,H^

-CO₂C(CH₃)3

-CO₂C(CH₃)₃

-n₃

-CO₂C(CH₃)₃

R_f (rozp.)

0,55 (A)

0,25 (A)

0,52 (B)

0,09 (C)

0,63 (D)

0,59 (D)

0,32 (A)

0,40 (A)

Príklad 10

5- (2- [4 - (2-buty 1 -4-chlór-5-hydroxymety 1 - imidazol-1-y 1 -mety 1 ) f eny1]-2-cyk1openty1-ety1>-2-tr i f enylmety1-tetrazo1

530 mg (0,74 nmol) zlúčeniny z príkladu 1 sa pri teplote 20 °C nechá reagovať v 2 ml metylalkoholu s 27 mg (0,70 mmol) nátriumboranátu. Po 4 hodinách sa reakčná zmes odparí a získaný produkt sa chromatograficky čistí na silikagéli 60 (Merck, pohyblivá fáza D).

Výťažok ^: 329 mg (0,54 mmol) Rf =0,17 (D).

Analogicky ako je popísané v príklade 10 sa vyrobia zlúčeniny uvedené v tabuľke 2.

- 53 Tabuľka 2

11	m	-chr³-ch₂-
12	P	-chr⁵-ch₂-
13	P	-chr⁵-ch₂-
14	m	chr⁵-ch₂-
15	P	(E)-CR⁵=CH-
16	P	(Z)-CR⁵=CH-
17	m	-chr⁵-ch₂-

ό	- CÍC.H^ Ν-Ν ΛΑ Ν	0,41 (E)
ό	-CO₂C(CH₃)₃	0,71 (E)
ό	-ν₃	0,25 (F)
ό	-CO₂C(CH₃)₃	0,36 (F)
ό	-CO₂C(CH₃)₃	0,25 (D)
Λ	-CO₂C(CH₃)₃	0,21 (D)
Μ
Λ	-CO₂C(CH₃)₃	0,54 (E)
kJl

Tabu	ľ k a	2 (pokračovanie)		-
Príklad	pozícia X	R² R_f	(rozp.)
18	P	-CHR⁵-CH₂-	-CO₂C(CH₃)₃	0,26 (D)
19	P	(E)-CR⁵=CH-	C_eH_s Ich -CO-NH	0,16 (F)
20	P	(Z)-CR⁵=CH-	C.H. X^°^h-CO-NH	0,15 (F)
21	P	HR’-CHr A	-CO-NH-SOj —— CH₃	0,44 (F)

Príklad 22

5-(2-[4-(2-buty1-4-chlór-5-formy1-imidazol-1-y1-metyl)f eny11-2-cyk1openty1-ety11-tetrazo1

134 mg (0,19 mmol) zlúčeniny z príkladu 1 sa nechá reagovať v 2 ml tetrahydrofuránu s 0.8 ml kyseliny trifluóroctovej a 0,8 ml vody. Po 2 hodinách pri teplote 20 °C sa pomocou 2 M hydroxidu sodného nastaví hodnota pH na 13, vodná fáza sa oddelí, zvyšné rozpúšťadlo sa z vodnej fázy odtiahne na rotačnej odparke. Pri teplote 0 °C sa okyslí pomocou 2 M kyseliny chlorovodíkovej na pH = 1.6, vypadnutá zrazenina sa odsaje, premyje sa vodou a produkt sa za vysokého vákua vysuší nad oxidom fosforečným a hydroxidom sodným.

Výťažok 51 mg (0,11 mmol)

Rf = 0.47 (F).

Analogicky ako je popísané v príklade 22 sa vyrobia zlúčeniny uvedené v tabuľke 3.

Tabuľka 3

C1

Príklad	pozícia	D	Rf Crozp.)
23	P	-CH₂0H	0.04 (F)
24	m	-CHO	0,20 (F)
25	m	-CHžOH	0,06 <F)

Príklad 26

Kyselina 3-[4-(2-butyl-4-chlór-5-hydroxymety 1-imidazol-l-ylmetyl)-feny11-3-cyklopenty1-propiónová

0,66 g ¢1,4 mmol) terc. -buty lesteru kyseliny 3-[4-(2-butyl-

4-chlór-5-hydroxymety 1- im idazol-1-y1-mety1)-fény 11 -3-cyklopenty1propiónovej sa rozpustí v 20 ml 1,4-dioxánu a zmieša sa v 2 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej. Reakčná zmes sa mieša po dobu 20 hodín pri teplote 20 °Ľ, potom sa zriedi dietyléterom a 2 M kyselinou chlorovodíkovou a fázy sa oddelia. Organická fáza sa odparí, vyberie sa do vodného hydroxidu sodného (pH = 11) a premyje sa dietyléterom. Potom sa zvyšky organického rozpúšťadla z vodnej fázy odstránia za vákua na rotačnej odparke

a produkt sa	pri	teplote	0	°C	vyzráža	2	M	kyselinou
chlorovodíkovou	pri	pH =2.	odsaje	sa, premyje	sa	vodou a za
vysokého vákua	sa	vysušia	nad	hydroxidom	sodným	a ox i dom
fosforečným.
Výťažok : 0.46 g	(1.	1 mmol)
Kí =0,16 (F).

Analogicky sa získajú zlúčeniny uvedené v tabuľke 4.

Tabuľka 4

X-COOH

Príklad	pozícia	X	R⁵	D	R_f (rozp.)
27	m	-chr⁵-ch₂-	ό	-CHO	0,29 (F)
28	m	-chr⁵-ch₂-	ό	-CH₂OH	0,17 (G)
29	P	(E)-CR⁵=CH-	ό.	-ch₂oh	0,56 (H)
30	P	(Z)-CR⁵=CH-	ó	-ch₂oh	0,56 (H)
31	P	(E)-CR⁵=CH-	ό	-CHO	0,59 (G)
32	m	-chr⁵-ch₂-	ό	-CHO	0,28 (G)
33	m	-chr⁵-ch₂-	ό	-CH₂OH	0,18 (G)

- 59 Tabuľka 4 (pokračovanie)

Príklad pozícia X

R⁵ D ^R _f(rozp.)

CHO

CH₂OH

CHO

0,54 (G)

0,19 (F)

0,43 (G)

0,40 (F)

Príklad 38

N-(4-tolylsulfony1)amid kyseliny 3-[4-(2-buty1-4-chlór-5f ormy1-im i dazo1-1-y 1-metyl)-fény1J-3-f eny1-prop i ónoue j

0,30 g (0.7 mmol) kyseliny 3-[4-(2-butyl-4-chlór-5-formy1imidazol-l-yl-metyl)-fenyl]-3-feny1-propiónovej sa v 15 ml tetrahydrofuránu nechá reagovať pri teplote -20 °C so 60 (3,10 mmol) trietylamínu. Potom, čo sa reakčná zmes mieša po dobu 2 hodín pri teplote -20 °C, sa pridá 148 mg (0,85 mmol) amidu kyseliny 4-toluénsulfónovej a 343 mg (2,82 mmol)

4-(N»N-dimetylamino)pyridínu. Reakčná teplota stúpne po odstránení chladiaceho kúpeľa na 20 °C a zmes sa mieša ešte jednu hodinu. Potom sa pridá vodný roztok hydrogénuhličitanú sodného a extrahuje sa diétyléterom. Organický roztok sa vysuší pomocou bezvodého síranu sodného. odparí sa a získaný zvyšok sa chromátograficky čistí na silikagéli 60 (Merck.

dichlórmetán/metylalkohol = 100 ^: 1).

Výťažok : 0.24 g (0,4 mmol)

Rí = 0,62 (F).

Analogickým spôsobom, ako je popísané v príklade 38. sa získajú zlúčeniny uvedené v tabuľke 5.

Tabuľka 5

Príklad	pozícia	X	R⁵	R_f)rozp.)
39	P	(E)-CR⁵=CH-	ó	0,66 (E)

40	P	(Z)-CR⁵=CH-	A	0,56 (E)
			M

P r í k 1 a d 41

L-fenylglycinol-amid kyseliny 3-[4-<2~butyl-4-chlór~5formy1-imidazol-1-y1-mety1)-feny11-3-feny1-propiónovéj

0,30 g <0,7 mmol) kyseliny 3-[4-<2-butyl-4-chlór-5-formylimidazol-1-y1-mety1)-fény1]-3-feny1-propiónovej sa v 15 ml tetrahydrofuránu nechá reagovať pri teplote -20 °C so 60 f*· 1 <0,77 mmol) metánsulfony 1 chloridu a 428^1 <3,10 mmol) trietylamínu. Po dobe miešania 2 hodiny pri teplote -20 °C sa pridá 0,12 g <0,84 mmol) L-fenylglycinolu a 34,3 mg <2,82 mmol) 4-<N.N-dimetylamino)-pyridínu a reakčná zmes sa mieša pri zohriati na teplotu 20 °C po dobu 20 hodín. Potom sa reakčná zmes zalkalizuje vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného na pH =9 a extrahuje sa diéty1éterom. Organická fáza sa vysuší pomocou bezvodého síranu sodného, odparí sa a získaný zvyšok sa chromatograficky čistí na silikagéli 60 <Merck, dichlórmetán/metylalkohol = 100 : 1). Výťažok : 0,12 g <0,2 mmol)

Rí = 0,62 <F).

Analogicky ako je popísané v príklade 41 sa vyrobia zlúčeniny uvedené v tabuľke 6.

Príklad	pozícia	X	R⁵	D	Rj? (rozp.)
42	P	(E)-CR⁵=CH-	ó	CHO	0,79 (G)

43	P	(Z)-CR⁵=CH-	A	CHO	0,68 (G)
			M

- 64 Príklad 44 l-[4-(2-amino-l-cyklopenty1-ety1 )fenyl-mety1] -2-buty1-5hydroxymety1-imidazol

1,21 g (2.9 mmol) l-[4-(2-azido-l-cyklopentyl-etyl)fenylmety 11-2-butyl-4-chlór-5-hydroxymetyl-imidazolu sa pri teplote 20 °C mieša v 15 ml metylalkoholu s 1.2 g paládia (10% na živočíšnom uhlí) vo vodíkovej atmosfére. Po 3 hodinách sa katalyzátor odfiltruje a filtrát sa odparí, ku koncu za vysokého vákua.

Výťažok = 1,07 g (2,7 mmol) produktu, ktorý sa ako surový ďalej spracováva

Rf =0,57 (dichlórmetán/metylalkohol =2 : 1).

Príklad 45 l-(4-[2-cyklopenty1-l-(N-metylsulfony1-amino)etyl)feny1-mety1) -2-buty1-5-hydroxymety1-imidazol

390 mg ¢1,0 mmol) zlúčeniny z príkladu 44 sa rozpustia v 4 ml dichlórmetánu a za chladenia ľadom sa nechá reagovať s 0,14 ml ¢1,0 mmol) trietylamínu a 0,08 ml ¢1,00 mmol) chloridu kyseliny metánsulfónovej. Po ukončení prídavku sa reakčná zmes mieša po dobu 4 hodín a potom sa extrahuje 1 M kyselinou sírovou a diétyléterom. Organická fáza sa vysuší pomocou bezvodého síranu sodného, odparí sa a získaný zvyšok sa chromatograficky čistí na silikagéli 60 CMerck, dichlórmetán/metylalkohol = 50 1, 20 ^:

1, 1 1 až metylalkohol).

Výťažok : 68 mg ¢0,2 mmol)

Rí - 0,03 ¢1).

Analogicky ako je popísané v príklade 45 sa získajú zlúčeniny, uvedené v tabuľke 7.

Tabuľka 7

Príklad	R⁷	R_f (rozp.)
46	^°² ^~^CHj	0,81 (I)
47	-⁰°^ch ₃	0,43 (I)
48	-co-ch₃	0,01(1)
49		0,85 (D
50	-SO₂-CF₃	0,86 (I)

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Imidazolyl substituované deriváty kyseliny fenylproPiónovéj a kyseliny škoricovej všeobecného vzorca v ktorom

Ä znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú alebo alkenylovú skupinu s vždy až 8 uhlíkovými atómami, alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami,

B znamená vodíkový atóm, atóm halogénu alebo perfluóralkýlovú skupinu s až 5 uhlíkovými atómami,

D znamená skupinu vzorca -CH2OR³. -CO-R⁴, pričom

R³ znamená vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 8 uhlíkovými atómami,

R⁴ znamená vodíkový atóm, hydroxyskupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkoxyskupinu s až 8 uhlíkovými atómami

X znamená skupinu vzorca -CH-CH2- alebo -C==CH- ,

I I

R⁵ R⁵ pričom

R⁵ znamená cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo fenylovú skupinu, alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 8 uhlíkovými atómami, ktorá je poprípade substituovaná fenylovou skupinou alebo cykloalkylovou skupinou s 3 až 8 uhlíkovými atómami.

R¹ znamená vodíkový atóm, atóm halogénu, nitroskupinu, hydroxyskupinu, trifluórmetylovú skupinu. trifluórmetoxyskupinu. priamu alebo rozvetvenú alkylovú. alkoxylovú alebo alkoxykarbonylovú skupinu so vždy až 6 uhlíkovými atómami, kyanoskupinu alebo karboxylovú skupinu a

R² znamená karboxyskupinu. priamu alebo rozvetvenú alkoxykarbonylovú skupinu s až 8 uhlíkovými atómami alebo azidovú skupinu, alebo zvyšok vzorca -NR⁶R⁷ . -C0-NR⁸R⁹ alebo pričom

R⁶, R⁷, R⁸ a R⁹ sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 8 uhlíkovými atómami, benzylovú skupinu alebo fenylovú skupinu, alebo

R⁶ a R⁸ majú vyššie uvedený význam a

R⁷ a/alebo R⁹ znamená zvyšok vzorca -SCfeR¹¹ alebo -C0-R¹², pričom

R¹¹ znamená trifluórmetylovú skupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 8 uhlíkovými atómami, ktorá je poprípade substituovaná fenylovou skupinou, ktorá sama môže byt substituovaná priamou alebo rozvetvenou alkylovou skupinou s až 6 uhlíkovými atómami, alebo fenylovú skupinu, ktorá je poprípade substituovaná priamou alebo rozvetvenou alkylovou skupinou s až

6 uhlíkovými atómami a

R¹² znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 8 uhlíkovými atómami, benzylovú alebo fenylovú skupinu, ktorá je poprípade substituovaná priamou alebo rozvetvenou alkylovou skupinou s až 6 uhlíkovými atómami.

alebo

R⁸ znamená vodíkový atóm

R⁹ znamená skupinu vzorca

CgHe /k^OR,3 pričom

R¹³ znamená vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami a

R¹⁰ znamená vodíkový atóm, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami alebo trifenylmetylovú skupinu.

a ich soli.
2. Imidazolyl substituované Piónovej a kyseliny škoricovej vzorca I.

deriváty kyseliny fenylpropodľa nároku 1 všeobecného v ktorom

A znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú alebo alkenylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami, alebo cyklopropylovú skupinu, cyklobutylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu, cyk1ohexylovú skupinu alebo cykloheptylovú skupinu,

B znamená vodíkový atóm, atóm flóru, chlóru alebo brómu alebo perf1uóra1kylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami,

D znamená skupinu vzorca -CH2OR³, -CO-R⁴, pričom

R³ znamená vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami a

R⁴ znamená vodíkový atóm, hydroxyskupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkoxyskupinu s až 6 uhlíkovými atómami

X znamená skupinu vzorca -CH-CH2- alebo -OCH- ,

R⁵ R⁵ pričom

R⁵ znamená cyklopropylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu alebo cykloheptylovú skupinu alebo fenylovú skupinu, alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami, ktorá je substituovaná fénylovou skupinou, cyklopropylovou skupinou, cyklopentylovou skupinou, cyklohexylovou skupinou alebo cykloheptylovou skupinou,

R¹ znamená vodíkový atóm, atóm fluóru, chlóru alebo brómu, tri f 1uórmety1ovú skupinu, priamu alebo rozvetvenú alkylovú, alkoxylovú alebo alkoxykarbonylovú skupinu so vždy až 4 uhlíkovými atómami alebo karboxylovú skupinu a

R² znamená karboxyskupinu, priamu alebo rozvetvenú alkoxykarbonylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami alebo azodoskupiriu , alebo zvyšok vzorca -NR⁶R⁷ , -Ľ0-NR⁸K⁹ alebo pričom

R⁶, R⁷, R⁸ a R⁹ sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami, benzylovú skupinu alebo fenylovú skupinu, alebo

R⁶ a R⁸ majú vyššie uvedený význam a

R⁷ a/alebo R⁹ znamená zvyšok vzorca -SO2R¹¹ alebo -C0-R¹², pričom

R¹¹ znamená trifluórmetylovú skupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami, ktorá je poprípade substituovaná fenylovou skupinou, ktorá sama môže byt substituovaná priamou alebo rozvetvenou alkylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atómami, alebo fenylovú skupinu, ktorá je poprípade substituovaná priamou alebo rozvetvenou alkylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atómami a

R¹² znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami. benzylovú skupinu, fenylovú skupinu alebo tolylovú skupinu, alebo

R⁸ znamená vodíkový atóm

R⁹ znamená skupinu vzorca

C₆H₅ pričom

R¹³ znamená vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami a

R¹⁰ znamená vodíkový atóm, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami alebo trifenylmetylovú skupinu.

a ich soli.
3. Imidazolyl substituované deriváty kyseliny fenylpropiónovej a kyseliny škoricovej podľa nároku 1 všeobecného vzorca I v ktorom

A znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú alebo alkenylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami, alebo cyklopropylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu alebo cyklohexylovú skupinu,

B znamená vodíkový atóm, atóm flóru alebo chlóru, alebo perfluóralkylovú skupinu s až 2 uhlíkovými atómami,

D znamená skupinu vzorca -CH2OR³, -CO-R'³.

pričom

R³ znamená vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami a

R^-4 znamená vodíkový atóm, hydroxyskupinu alebo priamu alebo rozetvenú alkoxyskupinu s až 4 uhlíkovými atómami

X znamená skupinu vzorca -ĽH-CH2- alebo -C=ĽH- ,

I I

R⁵ R⁵ pričom

R⁵ znamená cyklopentylovú skupinu, cyklohexy1ovú skupinu alebo fenylovú skupinu, alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami, ktorá je poprípade substituovaná fenylovou skupinou, cyklopentylovou skupinou alebo cyklohexylovou skupinou.

R¹ znamená vodíkový atóm, atóm fluóru, chlóru alebo brómu, trifluórmetylovú skupinu.trifluórmetoxyskupinu alebo metylovú skupinu a

R² znamená karboxylovú skupinu. priamu alebo rozvetvenú alkoxykarbonylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami alebo azodoskupinu, alebo zvyšok vzorca -NR⁶ R⁷ , -C0-NR⁸R⁹ alebo pričom

R⁶, R⁷, R⁸ a R⁹ sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami, benzylovú skupinu alebo fenylovú skupinu, alebo

R⁶ a R⁸ majú vyššie uvedený význam a

R⁷ a/alebo R⁹ znamená zvyšok vzorca -SO2R¹¹ alebo -C0-R¹².

íl pričom

R¹¹ znamená trifluórmetylovú skupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými

R¹² atómami, skupinou fenylovú znamená s až 4 fenylovú ktorá je poprípade substituovaná fenylovou alebo tolylovou skupinou, alebo skupinu alebo tolylovú skupinu a priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu uhlíkovými atómami, benzylovú skupinu alebo tolylovú skupinu, alebo skupinu.

R⁸ znamená vodíkový atóm a

R⁹ znamená skupinu vzorca θ6^Η5 /^x°^R13 pričom

R¹³ znamená vodíkový atóm, metylovú skupinu alebo etylovú skupinu

R¹⁰ znamená vodíkový atóm. metylovú skupinu alebo trifenylmetylovú skupinu.

a ich soli.
4. Imidazolyl substituované deriváty kyseliny fenylpropiónovej a kyseliny škoricovej podľa nároku 1 pre terapeutické použitie.

•
5. Spôsob výroby substituovaných derivátov kyseliny fenylpropiónovej a kyseliny škoricovej všeobecného vzorca I podľa ^s nároku 1.

vyznačujúci sa tým. že sa zlúčenina všeobecného vzorca II v ktorom majú R¹ a X vyššie uvedený význam.

znamená typickú odštiepiteľnú skupinu . ako je napríklad atóm chlóru, brómu, jódu, tosylát alebo mesylát a

Y znamená priamu až alebo rozvetvenú alkoxykarbonylovú skupinu atómami uhlíkovými alebo trifeny1metyl-tetrazol-1-ylovú skupinu.

nechá najprv reagovať s imidazolom všeobecného vzorca III ktorom majú A, B a D vyššie interných poprípade všeobecného uvedený význam.

rozpúšťadlách, poprípade pod atmosférou ochranného v prípade kyselín ktorom majú

COOH) v prípade amínov.

za prítomnosti bázy plynu, na zlúčeninu (IV),

X a Y vyššie uvedený význam.

sa ester zmydelní.

amidov a sulfónamidov sa nechá reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca V

H-NR¹'¹R^1S v ktorom

R¹⁴ a R¹⁵ majú význam uvedený pre R⁶, R⁷. R⁸ a R⁹ , poprípade za prítomnosti bázy a/alebo pomocnej látky, napríklad dehydratačného činidla, v inertnom rozpúšťadle, a v prípade voľného tetrazolu. sa tritylová skupina odštiepi pomocou kyselín. výhodne kyselinou trifluóroctovou alebo kyselinou chlorovodíkovou v dioxáne, a poprípade sa substituenty A, B, D a R¹ _j:avedú alebo prevedú na » iné skupiny pomocou obvyklých metód. napríklad redukciou, oxidáciou, alkyláciou alebo hydrolýzou, ý

a poprípade sa oddelia izoméry a v prípade výroby solí sa nechá reagovať so zodpovedajúcimi bázami alebo kyselinami, a v prípade esterov, keď sa vychádza z aktivovaných karboxylových kyselín, sa nechá reagovať so zodpovedajúcimi alkoholátmi.
6. Spôsob podľa nároku 5, vyznačujúci sa tým. že sa reakcia vykonáva pri teplote v rozmedzí -30 °C až 100 °C.
7. Liečivo obsahujúce aspoň jeden imidazol substituovaný derivát kyseliny fenylpropiónovéj alebo kyseliny škoricovej.
8. Použitie imidazol substituovaných derivátov kyseliny fenylpropiónovéj a kyseliny škoricovej pre výrobu liečiv.
9- Zlúčeniny všeobecného vzorca II v ktorom

T znamená typickú odštiepiteľnú skupinu, ako je napríklad atóm chlóru, brómu alebo jódu, tosylát alebo mesylát a

Y znamená priamu alebo rozvetvenú alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami.
10. Spôsob výroby zlúčenín podľa nároku 9, vyznačujúci sa tým, že sa prevedie najprv zlúčenina všeobecného vzorca VI

G v ktorom majú R¹ a R⁵ vyššie uvedený význam, redukciou pomocou obvyklých metód. výhodne hydridom sodným.

v niektorom z vyššie uvedených rozpúštadlách, výhodne v toluéne a nasledujúcou esterifikáciou na zlúčeninu všeobecného vzorca VII (VII), v ktorom majú R¹, R⁵ a Y vyššie uvedený význam a v druhom kroku sa vykoná bromácia metylovej skupiny, poprípade za prítomnosti katalyzátora.

a v prípade, že zvyšok X znamená skupinu -CH - CH2 - ,

I

R⁵ buď sa zlúčenina všeobecného vzorca VII obvyklými spôsobmi * redukuje. alebo sa najprv zlúčenina všeobecného vzorca VI redukuje v Grignardovej reakcii, napríklad (Ci -OOalky lmagnézium-

halogen idom , výhodne bróm idom a súčasne sa zavádza zbytok R² a potom sa ' vykoná vyššie popísaná bromácia, a poprípade sa v stupni všeobecného vzorca VI alebo VII

substituent R¹ vyššie popísanými spôsobmi premení.