FR3072024A1 - Prevention et traitement de l’hyperplasie benigne de la prostate a l‘aide d’un inhibiteur selectif de la production d’especes reactives de l’oxygene d’origine mitochondriale - Google Patents

Prevention et traitement de l’hyperplasie benigne de la prostate a l‘aide d’un inhibiteur selectif de la production d’especes reactives de l’oxygene d’origine mitochondriale Download PDF

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Abstract

La présente invention a trait à la prévention et/ou au traitement des maladies dans lesquelles sont impliquées les espèces réactives de l'oxygène (ou ROS) d'origine mitochondriale. Elle concerne plus particulièrement l'utilisation d'un inhibiteur de la production de ROS mitochondriale, en particulier de l'anéthole trithione, pour la prévention et/ou le traitement de l'hyperplasie bénigne de la prostate.

Description

PREVENTION ET TRAITEMENT DE L'HYPERPLASIE BENIGNE DE LA PROSTATE A L'AIDE D'UN INHIBITEUR SELECTIF DE LA PRODUCTION D'ESPECES REACTIVES DE L'OXYGENE D'ORIGINE MITOCHONDRIALE
La présente invention a trait à la prévention et/ou au traitement des maladies dans lesquelles sont impliquées les espèces réactives de l'oxygène (ou ROS) d'origine mitochondriale. Elle concerne plus particulièrement l'utilisation d'un inhibiteur de la production de ROS mitochondriale, en particulier de l'anéthole trithione, pour la prévention et/ou le traitement de l'hyperplasie bénigne de la prostate (HBP).
ART ANTERIEUR
L'hyperplasie bénigne de la prostate
La prostatite chronique d'où s'origine une très grande part des HBP (Di Silvero F. et al., Eur Urol, 2003, 43 :164-175 ; Robert G. et al., Prostate, 2009, 69 : 1774-1780), du moins celles qui ne sont pas liées au seul vieillissement, peut être symptomatique ou asymptomatique, bactérienne, virale, d'origine environnementale ou anatomique et s'accompagner ou non d'une élévation des antigènes spécifiques de la prostate (ou PSA pour « Prostate Spécifie Antigens»). Il est communément admis aujourd'hui qu'un tiers des hommes de la population générale vont présenter des symptômes compatibles avec une prostatite au cours de leur vie (Siber L. et al., Prog Urol, 2010, 20 : 872-885). A cela, il convient d'ajouter tous les cas de prostatites inflammatoires asymptomatiques que détectera, à l'occasion, un examen échographique ou qui restera ignoré si cela n'est jamais recherché, particulièrement si les PSA restent normaux. L'HBP se rencontre dès l'âge de 35-40 ans et sa prévalence augmente avec l'âge pour atteindre 75% chez les sujets de plus de 50 ans (Briganti A. et al., Eur Urol Suppl, 2009, 8 : 865-871), une part reste asymptomatique.
L'HBP est une maladie chronique et progressive dont l'expression histologique se caractérise par un développement anormal des tissus épithéliaux et du stroma fibromusculaire principalement dans les zones antéromédiales de transition mais aussi dans la zone périurétrale. Ce remodelage tissulaire avec hypertrophie stromale et épaississement épithélial est la résultante d'un déséquilibre entre prolifération et apoptose cellulaire que gouvernent une hyperproduction de ROS ainsi qu'une surexpression des cytokines pro-inflammatoires (Kim H-J. et al., Biochim Biophys Acta, 2013, 1832 : 183-194; Minciullo PL. et al., Urol Int, 2015, 94 : 249-254 ; Saito M. et al., Sci Rep, 2014, 4 : 3822). De fait, des études récentes ont montré que l'hypoxie locale créée par la chute des débits locaux (Saito, 2014 ; Berger AP. et al., BJU Int, 2006, 98 : 587-590 ), l'ischémie (Chou PS. et al., PLoS One, 2014, 9 : e93081) et l'inflammation (Vêla Navarrete R. et al., Eur Urol, 2003, 44 : 549-555 ; Fibbi B. et al., Int J Androl, 2010, 33 : 475-488) jouent un rôle majeur dans le développement et l'évolution de cette maladie et l'élément pivotable qui relie l'ensemble sont les ROS (Ren H. et al., Aging Male, 2015, Early Online : 1-5 [9 mars 2015] ; Saito, 2014).
Les cellules stromales qui représentent ordinairement 40% de la masse glandulaire forment l'essentiel du tissu prostatique en cas d'HBP. Leur contenu en ROS, HIFla et IL-8 est très fortement augmenté ; cette augmentation est renforcée en situation d'hypoxie et s'accompagne d'une franche prolifération cellulaire (Ren, 2015). Le vieillissement vasculaire est lui-même source d'ischémie locale (Lakatta EG., Circulation, 2003, 107 : 490-497) et d'hypoxie ; Wu montre d'ailleurs que ΓΗΒΡ est associée dans 70% des cas à une hypoxie tissulaire avec des taux prostatiques d'HIFla qui sont chez l'homme corrélés au poids intraacinaire de la prostate (Wu F. et al., Oncotarget, 2016, 7 : 12053-12062). La réponse à cette hypoxie chronique débute par l'activation d'HIFs (Hypoxia inducible factor) puisque l'HIF pathway constitue la voie principale de régulation cellulaire en réponse à un défaut de O2 (Kumar H. et Choi D-K, Mediators of inflammation, 2015, ID 584758, Hindawi Publish Corp. ; Meneses AM. et Wielockx B., Hypoxia, 2016, 4 : 53-67). HIFs dont on connaît 3 isoformes (HIF-Ια, -2a et -3a), sont donc des hétérodimères chargés de coordonner les réponses cellulaires transcriptionnelles à l'hypoxie. Les HIFs sont constitués d'une protéine a, ou HIFa, qui est seule induite par l'hypoxie, et d'une protéine β, ou ARNT (Arylhydrocarbon receptor nuclear translocator), qui est constitutivement exprimée.
En normoxie, la fraction a est dégradée à mesure de sa production. Ce sont les PHDs (propylhydroxylases domain E), une famille de dioxygénases constituée de 3 isoformes (PHDi_3), donc d'oxydases, qui donnent la consigne de dégradation de HIF-Ια, c'est en quelque sorte un détecteur de défaut d'O2 (a sensor of hypoxia). Pour ce faire, les PHDs se fixent de manière covalente au domaine ODD (Oxygen-dependent dégradation domain) des HIF-α; l'activité hydroxylasique ainsi développée est modulée par les mtROS qui sont en effet des inhibiteurs des PHD. Leur action est facilitée par le fait qu'en situation d'hypoxie modérée la production de ROS par la mitochondrie est paradoxalement surexprimée (Kumar, 2015). L'inhibition du complexe 1 mitochondrial comme l'apport de ROS-scavengers (épargneurs de radicaux libres) bloque d'ailleurs la stabilisation d' HIF-Ια induite par l'hypoxie (Kumar, 2015). Pour Kumar (2015), c'est la production de mtROS qui est l'élément responsable de la propagation cellulaire du signal hypoxie.
Les ROS vont agir comme second messager, activant une multitude de voies de signalisation cellulaire, facilitant ainsi l'action des facteurs de croissance qui vont favoriser la prolifération cellulaire, des cytokines, de NF-κΒ (qui est inducteur de ROS, et un élément de proprolifération, antiapoptotique et pro-inflammatoire) et de certaines chémokines. Ajoutons que l'hyperproduction d'HIF-Ια concourt à la stimulation de la transition épithéliomésenchymateuse qui est un puissant facteur de mobilité cellulaire qui participe également au remodelage tissulaire évoqué précédemment (Kim, 2013 ; Wu X. et al., Toxicol Lett, 2017, 265 : 9-16).
Dans ce contexte d'hyperproduction de radicaux libres, ROS et mtROS (la production de l'un stimulant la production de l'autre formant ainsi un véritable système d'amplification par oxydation réciproque [Schramm A. et al., Vascul Pharmacol, 2012, 56 : 216-231]), les antioxydants cellulaires sont rapidement consommés et font défaut à la cellule pour lutter contre l'excès des ROS ainsi produits (Khandrika L. et al., Cancer Lett, 2009, 282 : 125-136 ; Srivastava DS. et Mittal RD. Indian J Clin Biochem, 2005, 20 : 162-165).
Enfin, l'inflammation elle-même stimule l'expression de HIF-Ια via différentes cytokines produites par les cellules stromales et par les cellules de l'immunité qui infiltrent les zones inflammatoires (Kim, 2013 ; Saito, 2014). A ce titre, on insistera sur le fait que toute infection prostatique est responsable d'une réaction inflammatoire qui s'accompagnera localement d'une hyperproduction de ROS, d'une up-régulation de NF-κΒ ainsi que des cytokines proinflammatoires (IL -18, -6, -8) ( Gu N-Y. et al., Prostate, 2016, 76 : 885-896; Han IH. et al., Parasite Immunol, 2016, 38 : 678-687 ; Kim S-S. et al., Korean J Parasitol, 2016, 54 : 123132 ; Seo M-Y. et al., Prostate, 2014, 74 : 441-449) ; ces médiateurs de l'inflammation libérés par les cellules épithéliales en réponse à une infection induisent la migration et l'activation des cellules mastocytaires ce qui provoque la prolifération des cellules stromales via les voies de signalisation CXCL8-CXCR1 et CCL2-CCR2 signaling (Kim JH. et al., Prostate, 2016, 76 : 1431-1444) et augmente leur pouvoir invasif en promouvant la transition épithéliomésenchymateuse (EMT), élément essentiel du remodelage tissulaire (Han, 2016).
La mitochondrie et la production de ROS
La mitochondrie participe à la pathogenèse de presque toutes les maladies associées au vieillissement, y compris les maladies cardiovasculaires, les maladies neurodégénératives (maladie de Parkinson, maladie d'Alzheimer, etc.), diabète, ainsi que des dysfonctionnements tissulaires d'origine ischémique. Il est largement admis qu'elle joue un rôle central dans la «théorie des radicaux libres du vieillissement». Cette théorie affirme que l'accumulation de dommages causés par les espèces réactives de l'oxygène (ROS pour reactive oxygen species) affecte de nombreuses fonctions cellulaires, en particulier les fonctions mitochondriales, qui sont essentielles pour l'approvisionnement en énergie et le bon fonctionnement cellulaire. Les mitochondries apparaissent donc comme les cibles primaires des ROS du fait qu'un fonctionnement cellulaire optimal est crucial pour fournir l'énergie dont a besoin une cellule pour se réparer.
Si les mitochondries sont la principale source génératrice de ROS, elles sont aussi particulièrement sensibles aux dommages causés par ces ROS. Par conséquent, les mitochondries génèrent elles-mêmes les ROS à l'origine des dommages oxydatifs qui contribuent au dysfonctionnement et à la mort cellulaire.
De nombreuses études ont été menées pour évaluer la capacité d'anti-oxydants à contrecarrer l'effet des ROS. Plusieurs molécules anti-oxydantes ont donné satisfaction lors des études précliniques, mais leur efficacité n'a été que partiellement confirmée dans la plupart des essais cliniques (Orr et al., 2013, Free Radie Biol. Med, 65 :1047-59).
De plus, des études récentes ont montré qu'une trop forte réduction des ROS a un effet délétère pour les cellules, suggérant qu'une production équilibrée des ROS contribue au bon fonctionnement cellulaire (Goodman et al., 2004 Dec 1. J. Natl. Cancer Inst. 96(23):1743-50; Bjelakovic G et al., 2007 Feb 28. JAMA. 297(8):842-57).
PROBLEME TECHNIQUE ET SOLUTION APPORTEE PAR L'INVENTION
Les travaux relatifs au rôle du stress oxidatif dans de nombreuses pathologies ont mis en évidence l'intérêt de disposer d'un inhibiteur sélectif de la production de ROS mitochondriale. Les anti-oxydants disponibles à ce jour ne présentent pas une telle spécificité avec, pour conséquence, le risque de survenue d'effets secondaires lorsque la production de ROS cytosolique est affectée; ces effets secondaires sont bien décrits.
Le rôle des ROS dans ΓΗΒΡ a déjà été souligné. D'une part, dans des modèles d'infection prostatique expérimentale à T. vaginalis, l'inhibition de la production de ROS par un antiNOX2 (DPI : diphenyleneiodonium) prévient la surexpression de l'ensemble des cytokines évoquées ci-dessus ce qui suggère fortement que les ROS sont à l'origine de cette surexpression (Kim S-S., 2016) et que cette approche thérapeutique peut être envisagée dans une visée de prévention d'un développement d'HBP suite à une prostatite infectieuse. D'autre part, des travaux récents montrent que le traitement par l'édaravone, un scavenger (épargneur) non spécifique de ROS, fait chuter le taux de ROS prostatique, d'HIF-Ια et de VEGF et réduit la prolifération cellulaire et in fine favorise l'apoptose, rétablissant ainsi l'équilibre normal entre prolifération et apoptose (Ren, 2015). Considérés ensemble, ces résultats suggèrent le rôle central des ROS dans l'HBP.
Forts de ces observations, les inventeurs proposent de réduire la production de ROS spécifiquement au niveau mitochondrial pour bénéficier de l'effet préventif pour la cellule sans subir les effets secondaires délétères des antioxydants non sélectifs. Ainsi, les inventeurs ont établi l'intérêt d'administrer un inhibiteur spécifique de la production de ROS mitochondriale, en particulier l'anéthole trithione (ATT), pour prévenir et/ou traiter l'HBP.
Les inventeurs ont en effet montré de manière tout à fait inattendue que ΓΑΤΤ, à la différence des anti-oxydants classiques, agit directement et de manière sélective sur la production de ROS mitochondriaux, majoritairement au niveau du site lQ du complexe I de la chaîne respiratoire mitochondriale, site qui est à la fois le site principal de production de ROS et le site principal des dysfonctionnements mitochondriaux.
En outre, les inventeurs ont démontré que ΙΆΤΤ n'affecte pas la phosphorylation oxydative mitochondriale, ce qui suggère l'absence d'effets secondaires indésirables et la possibilité de traiter et / ou de prévenir des maladies liées aux radicaux libres de l'oxygène à long terme grâce à cette molécule. Cette propriété est particulièrement intéressante.
L'ATT bénéficie déjà d'une autorisation de mise sur la marché sous le nom commercial de Sulfarlem®, pour augmenter la sécrétion de la bile et de la salive. Il est utilisé pour traiter les digestions difficiles et la sécheresse de la bouche. Ainsi, aucun effet secondaire n'a été rapporté à ce jour relatif à une utilisation à long terme de cette molécule. L'ATT est donc le premier médicament à usage humain autorisé par la FDA et l'EMA qui empêche les mitochondries de produire des ROS au site lQ.
La présente invention propose, de manière tout à fait surprenante et innovante, d'utiliser ce médicament dans une nouvelle indication thérapeutique à savoir pour la prévention et le traitement de ΙΉΒΡ.
DESCRIPTION DETAILLEE DE L'INVENTION
Un premier objet de la présente invention concerne l'utilisation d'un inhibiteur spécifique de la production de ROS mitochondriale pour la prévention et/ou le traitement de ΓΗΒΡ.
Par « inhibiteur spécifique de la production de ROS mitochondriale », on entend tout composé capable d'inhiber spécifiquement la production de ROS au niveau de la chaîne respiratoire mitochondriale, sans affecter la production de ROS cellulaire au niveau du cytosol ; cette spécificité est primordiale car elle prévient les effets secondaires associés à un défaut de ROS au niveau du cytosol, notamment en cas d'inhibition excessive de la production de ROS par un anti-oxydant non sélectif. Dans un mode de réalisation préféré, cet inhibiteur est capable d'induire une inhibition spécifique de la production de ROS au site lQ de la chaîne respiratoire mitochondriale.
De tels inhibiteurs sont, à titre d'exemple, ΓΑΤΤ, ΓΑΤΧ ou le NC-POBS, mais tout autre composé présentant la même spécificité d'inhibition est approprié.
Au sens de l'invention, l'utilisation d'un « inhibiteur » s'entend de l'utilisation d'au moins un inhibiteur spécifique de la production de ROS mitochondriaux; il peut donc s'agir d'un inhibiteur ou d'une association de plusieurs inhibiteurs, comme cela est décrit par la suite.
L'ATT, pour anéthole trithione, est une 5-(4-methoxyphenyl)-3H-l,2-dithiole-3-thione. Elle est aussi connue sous le nom de AOL. Sa formule est la suivante:
L'ATX correspond à la forme phénolique de ΓΑΤΤ telle qu'elle est métabolisée par le foie, à la fois chez l'homme et chez l'animal. Cette forme 4-OH-anethole trithione a été décrite précédemment (Li et al., J Pharm Biomed Anal, 2008, 47 : 612-617). La structure d'ATT étant conservée lors de cette métabolisation, il y a tout lieu de penser que l'activité anti-ROS portée par ATT est retrouvée dans ATX, ce d'autant qu'après administration orale qui est actuellement la forme commercialisée, l'essentiel du produit circulant retrouvé est ΓΑΤΧ (Yu, 2011). De plus, l'ATX porte un groupement phénol en para qui permet la formation d'esters. Dans un mode de réalisation particulier, l'ATX est utilisé sous sa forme estérifiée, par exemple sous forme d'ester de phosphate, d'éthylidenephosphate, de sulfate, d'hémisuccinate, d'acétate, de propionate, d'isobutyrate, d'hexanoate, de pivaloate, d'éthoxycarbonate, de nicotinate, ou encore d'ester d'amino-acides comme le glycine, diéthylglycine ou valine ester, et la liste n'est pas limitative.
Le NC-POBS correspond au N-cyclohexyl-4-(4-nitrophenoxy)benzenesulfonamide, seule molécule décrite dans la littérature à ce jour en tant qu'un inhibiteur spécifique de la production de ROS mitochondriaux au site lQ de la chaîne respiratoire (Orr et al., 2013, Free Radie. Biol. Med., 65: 1047-1059).
Dans un mode de réalisation préféré, l'inhibiteur spécifique est choisi entre ΓΑΤΤ, l'ATX ou un ester d'ATX. Dans un mode de réalisation particulier, la prévention et/ou le traitement de ΓΗΒΡ est obtenue grâce à l'association d'au moins deux molécules parmi ΓΑΤΤ, l'ATX et un ester d'ATX.
Par « prévention», on entend au sens de l'invention le fait d'empêcher le développement d'une hyperplasie stromale et/ou d'un épaississement épithélial dans les zones antéromédiales de transition et dans la zone péri-urétrale chez un sujet asymptomatique mais susceptible de développer une HBP. Les sujets susceptibles de développer une HBP sont notamment les patients atteints d'une prostatite chronique.
Par « traitement », on entend au sens de l'invention une diminution des symptômes associés à ΓΗΒΡ, en particulier la stabilisation, la régression ou le ralentissement de l'apparition d'une hyperplasie stromale et/ou d'un épaississement épithélial dans les zones antéromédiales de transition et dans la zone péri-urétrale chez le sujet atteint d'une HBP. Dans son acceptation la plus large, le terme « traitement » englobe également le fait de prévenir la survenue d'une HBP. Le sujet à traiter peut être un être humain ou un animal.
A ce jour, parmi les traitements disponibles pour les patients souffrant des symptômes associés à une HBP, les alpha-bloquants figurent en première ligne, avant les inhibiteurs de la 5-alpha-réductase et la phytothérapie. Cependant, ces traitements sont partiellement efficaces et/ou présentent des effets secondaires à long terme.
La prostatite chronique serait à l'origine d'une grande partie des HBP. Or, lorsqu'elle est d'origine bactérienne, la prostatite chronique peut être résistante aux traitements antibiotiques; il n'existe alors pas de traitement alternatif. Dans ce cas, comme dans les autres cas de prostatite chronique, les inventeurs proposent de prévenir l'apparition d'une HBP par l'administration d'un inhibiteur spécifique de la production de ROS mitochondriale, et ce dès l'âge de 30 ou 40 ans.
Ainsi, dans un premier mode de réalisation particulier, l'invention consiste à prévenir la survenue d'une HBP suite à une prostatite chronique.
Comme cela est exposé en introduction, la survenue d'une HBP résulte d'une combinaison multifactorielle dont l'élément central est les ROS. Dans ce contexte, l'administration d'un inhibiteur spécifique de la production de ROS mitochondriale pourrait, à elle seule, permettre le traitement étiologique d'une HBP récente.
Par « HBP récente », on entend au sens de l'invention une HBP qui a été diagnostiquée récemment. De manière générale, un patient vient consulter lorsque les premiers signes cliniques deviennent gênants. Une prise en charge peut être envisagée dès que le diagnostic est posé. Toutefois, la mise en place d'un traitement symptomatique est souvent retardée du fait que les médicaments actuellement disponibles (alpha-bloquant et inhibiteur de la 5alpha-réductase) présentent des effets secondaires à long terme. Il serait donc très intéressant de disposer d'un traitement alternatif, sans effet secondaire. Selon les hypothèses des inventeurs, ce bénéfice pourrait être obtenu par l'administration d'un inhibiteur de la production de ROS mitochondriale. Les effets bénéfiques attendus peuvent aller du ralentissement du développement de ΙΉΒΡ, ou de la stabilisation de la maladie à l'éventuelle régression des symptômes du fait de l'inhibition des ROS mitochondriaux à un stade précoce de l'hyperplasie.
Ainsi, dans un second mode de réalisation particulier, l'invention consiste à traiter une HBP en monothérapie, par administration d'un inhibiteur spécifique de la production de ROS mitochondriale, cet inhibiteur étant de préférence choisi parmi ΙΆΤΤ, ΓΑΤΧ ou un ester d'ATX ou l'association d'au moins deux de ces molécules. Dans ce mode de réalisation, on adresse plus particulièrement une HBP récente.
Lorsque le traitement de ΙΉΒΡ débute une fois les symptômes installés, ou qu'une prise en charge des symptômes à l'aide d'alpha-bloquants a déjà débuté, l'inhibiteur spécifique de la production de ROS mitochondriale peut être associé à un alpha-bloquant. Parmi les alphabloquants à disposition à l'heure actuelle, on peut citer l'alfuzosine, la terazosine, la tamsulosine et la prazosine.
Ainsi, dans un troisième mode de réalisation particulier, l'invention consiste à traiter une HBP par l'administration d'un inhibiteur spécifique de la production de ROS mitochondriale, cet inhibiteur étant de préférence choisi parmi ΓΑΤΤ, ΙΆΤΧ ou un ester d'ATX ou l'association d'au moins deux de ces molécules, en association avec un alpha-bloquant.
De même, lorsque le traitement de ΙΉΒΡ débute une fois les symptômes installés, ou qu'une prise en charge des symptômes à l'aide d'un inhibiteur de la 5-alpha-réductase a déjà débuté, l'inhibiteur spécifique de la production de ROS mitochondriale peut être associé à un inhibiteur de la 5-alpha-réductase. Parmi les inhibiteurs de la 5-alpha-réductase à disposition à l'heure actuelle, on peut citer le finastéride, un inhibiteur sélectif de la 5-alpharéductase de type II, et le dutastéride, un inhibiteur des 2 iso-enzymes de type I et de type II.
Dans un quatrième mode de réalisation particulier, l'invention consiste à traiter une HBP par l'administration d'un inhibiteur spécifique de la production de ROS mitochondriale, cet inhibiteur étant de préférence choisi parmi ΓΑΤΤ, ΙΆΤΧ ou un ester d'ATX ou l'association d'au moins deux de ces molécules, en association avec un inhibiteur de la 5-alpha-réductase.
De plus, l'association avec du nicotinamide, molécule qui induit des enzymes antioxydantes cellulaires - telles que SOD, GPX, catalase - et inhibe la production des trois cytokines proinflammatoires que sont le TNFa, l'IL-6 et l'IL-8 a, peut être envisagée (Lappas M. et Permezel M., J Nutr Biochem, 2011, 22 : 1195-1201 ; Yang SJ., J Nutr Biochem, 2014, 25 : 6672), ce d'autant que ΙΉΒΡ est une pathologie du vieillissement et que précisément les taux de nicotinamide diminuent avec l'âge (Williams PA. et al., Science, 2017, 355 : 756-760).
Dans un cinquième mode de réalisation, l'invention consiste à traiter une HBP par l'administration d'un inhibiteur spécifique de la production de ROS mitochondriale, cet inhibiteur étant de préférence choisi parmi ΓΑΤΤ, ΓΑΤΧ ou un ester d'ATX ou l'association d'au moins deux de ces molécules, en association avec du nicotinamide. Dans une variante de l'invention, le traitement de ΓΗΒΡ est obtenue par l'administration (i) d'un inhibiteur spécifique de la production de ROS mitochondriale choisi parmi ΓΑΤΤ, ΓΑΤΧ ou un ester d'ATX ou l'association d'au moins deux de ces molécules, (ii) du nicotinamide et (iii) un alpha-bloquant. Dans une autre variante de l'invention, le traitement de ΓΗΒΡ est obtenue par l'administration (i) d'un inhibiteur spécifique de la production de ROS mitochondriale choisi parmi ΓΑΤΤ, ΓΑΤΧ ou un ester d'ATX ou l'association d'au moins deux de ces molécules, (ii) du nicotinamide et (iii) un inhibiteur de la 5-alpha-réductase.
La présente invention concerne également une méthode de traitement de ΓΗΒΡ consistant à administrer une dose efficace d'un point de vue thérapeutique d'un inhibiteur spécifique de la production de ROS mitochondriale à un patient qui en a besoin.
Un deuxième objet de la présente invention concerne une composition pharmaceutique comprenant un inhibiteur spécifique de la production de ROS mitochondriale choisi parmi ΓΑΤΤ, ΓΑΤΧ ou un ester d'ATX ou l'association d'au moins deux de ces molécules pour prévenir et/ou traiter ΓΗΒΡ.
Une telle composition est adaptée aux utilisations thérapeutiques de la présente invention et peut être administrée par exemple par voie orale ou intraveineuse.
PARTIE EXPERIMENTALE
Au plan méthodologique, l'amélioration clinique d'un sujet présentant une HBP peut être évaluée en se référant à une échelle qui fait consensus : l'IPSS (International Prostate Symptom Score).
Une telle étude peut être réalisée en deux temps :
sur une période courte, de 2-3 mois, en suivant en tant que critères de l'amélioration clinique et les taux de PSA ;
sur une période longue, de 2 ans par exemple, en évaluant les symptômes cliniques et la vitesse de progression de la maladie chez des sujets devenus insatisfaits de leur traitement par les al bloquants. Une telle étude peut comporter deux bras : Bras 1 : traitement aux al bloquant et Bras 2 : traitement aux al bloquants + Sulfarlem (ou un autre inhibiteur de la production de ROS mitochondriale, tel que ΓΑΤΤ).

Claims (9)

  1. REVENDICATIONS
    1. Inhibiteur spécifique de la production de ROS d'origine mitochondriale choisi parmi l'anéthole trithione (ATT) ou la 4-OH-anéthole trithione (ATX) ou un ester d'ATX ou une combinaison d'au moins deux de ces molécules, pour son utilisation dans la prévention et/ou le traitement de l'hyperplasie bénigne de la prostate.
  2. 2. Inhibiteur selon la revendication 1 pour son utilisation telle que définie à la revendication 1, dans laquelle ladite hyperplasie bénigne de la prostate survient suite à une prostatite chronique.
  3. 3. Inhibiteur selon l'une des revendications 1 ou 2 pour son utilisation telle que définie à l'une des revendications 1 ou 2, dans laquelle ledit inhibiteur est utilisé en monothérapie.
  4. 4. Composition pharmaceutique comprenant un inhibiteur spécifique de la production de ROS d'origine mitochondriale choisi parmi l'anéthole trithione (ATT) ou la 4-OHanéthole trithione (ATX) ou un ester d'ATX ou une combinaison d'au moins deux de ces molécules et des excipients, pour son utilisation dans la prévention et/ou le traitement de l'hyperplasie bénigne de la prostate.
  5. 5. Composition pharmaceutique selon la revendication 4, pour son utilisation telle que définie à la revendication 4, comprenant en outre un alpha-bloquant.
  6. 6. Composition pharmaceutique selon la revendication 4, pour son utilisation telle que définie à la revendication 4, comprenant en outre un inhibiteur de la 5-alpharéductase.
  7. 7. Composition pharmaceutique selon la revendication 4, pour son utilisation telle que définie à la revendication 4, comprenant en outre du nicotinamide.
  8. 8. Composition pharmaceutique selon la revendication 7, pour son utilisation telle que définie à la revendication 7, comprenant en outre un alpha-bloquant.
  9. 9. Composition pharmaceutique selon la revendication 7, pour son utilisation telle que définie à la revendication 7, comprenant en outre un inhibiteur de la 5-alpharéductase.
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Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR3106978A1 (fr) 2020-02-11 2021-08-13 Olivier Petitjean Utilisation d'une molecule inhibitrice de la production de ros d'origine mitochondriale telle que l'anethole trithione pour traiter la maladie de parkinson

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009037556A1 (fr) * 2007-09-21 2009-03-26 Ctg Pharma S.R.L. Nouveaux agents pour le traitement de dysfonctionnements du tractus urinaire inférieur.
WO2017042267A1 (fr) * 2015-09-08 2017-03-16 Orphan Partners 2 Composés pour le traitement de maladies liées à la production de formes réactives de l'oxygène (fro) mitochondriales

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT240620Y1 (it) 1996-04-23 2001-04-02 Bamo Elettroutensili S R L Struttura di pacco polare, per rotori a magneti permanenti dialternatori e simili
ES2193305T3 (es) 1996-09-21 2003-11-01 Diehl Ako Stiftung Gmbh & Co Instalacion para el control de la corriente de accionamiento de un motor de iman permanente conmutado electricamente.
FR2806223B1 (fr) 2000-03-10 2003-10-03 Valeo Equip Electr Moteur Machine electrique tournante polyphasee
WO2002093717A1 (fr) 2001-05-15 2002-11-21 Valeo Equipements Electriques Moteur Machine electrique tournante, notamment alternateur pour vehicule automobile
FR2847085B1 (fr) 2002-10-28 2005-03-04 Valeo Equip Electr Moteur Dispositif de refroidissement de l'electronique de puissance integree a l'arriere d'un alternateur ou d'un alterno-demarreur
FR2886477B1 (fr) 2005-05-31 2007-07-06 Valeo Equip Electr Moteur Piece d'interconnexion de signal pour machine electrique tournante
CA2847589C (fr) * 2011-09-14 2019-11-26 Nuevas Alternativas Naturales, S.A.P.I. de C.V. Preparation et compositions de soufre a valence zero, hautement biodisponibles et leurs utilisations
FR3005900B1 (fr) 2013-05-22 2015-06-05 Valeo Equip Electr Moteur Dispositif pour vehicule hybride avec un moyeu de support d'un rotor realise en tole et portant un plateau de reaction d'un embrayage
US20140106010A1 (en) * 2012-10-15 2014-04-17 Kemin Industries, Inc. Blend of Green and Black Extracts for the Promotion of Health Benefits
CA3016584A1 (fr) * 2016-03-08 2017-09-14 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 2-amino-n-[7-methoxy-2,3-dihydroimidazo-[1,2-c]quinazolin-5-yl]pyrimidine-5-carboxamides

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009037556A1 (fr) * 2007-09-21 2009-03-26 Ctg Pharma S.R.L. Nouveaux agents pour le traitement de dysfonctionnements du tractus urinaire inférieur.
WO2017042267A1 (fr) * 2015-09-08 2017-03-16 Orphan Partners 2 Composés pour le traitement de maladies liées à la production de formes réactives de l'oxygène (fro) mitochondriales

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
I. H. HAN ET AL: "Signalling pathways associated with IL-6 production and epithelial-mesenchymal transition induction in prostate epithelial cells stimulated with Trichomonas vaginalis", PARASITE IMMUNOLOGY., vol. 38, no. 11, 1 November 2016 (2016-11-01), GB, pages 678 - 687, XP055480827, ISSN: 0141-9838, DOI: 10.1111/pim.12357 *
MOTOAKI SAITO ET AL: "Prostatic ischemia induces ventral prostatic hyperplasia in the SHR; possible mechanism of development of BPH", SCIENTIFIC REPORTS, vol. 4, no. 1, 22 January 2014 (2014-01-22), XP055480784, DOI: 10.1038/srep03822 *

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