WO2019073173A1 - Prévention et traitement de l'hyperplasie bénigne de la prostate a l'aide d'un inhibiteur sélectif de la production d'espèces réactives de l'oxygène d'origine mitochondriale - Google Patents

Prévention et traitement de l'hyperplasie bénigne de la prostate a l'aide d'un inhibiteur sélectif de la production d'espèces réactives de l'oxygène d'origine mitochondriale Download PDF

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    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate

Definitions

  • the present invention relates to the prevention and / or the treatment of diseases in which the reactive oxygen species are involved in the production of OXYGEN REACTIVE SPECIES OF MITOCHONDRIAL OXYGEN. (or ROS) of mitochondrial origin. It relates more particularly to the use of an inhibitor of mitochondrial ROS production, in particular anethole trithione, for the prevention and / or treatment of benign prostatic hyperplasia (BPH).
  • BPH benign prostatic hyperplasia
  • Benign prostatic hyperplasia Chronic prostatitis, from which a large part of BPH originates (Di Silvero F. et al., Eur Urol, 2003, 43: 164-175, Robert G. et al., Prostate , 2009, 69: 1774-1780), at least those which are not related solely to aging, may be symptomatic or asymptomatic, bacterial, viral, of environmental or anatomical origin and may or may not be accompanied by an increase in antigens.
  • specific prostate or PSA for "Prostate Specifies Antigens"
  • BPH is a chronic and progressive disease whose histological expression is characterized by an abnormal development of epithelial tissues and fibromuscular stroma mainly in the anteromedial transition zones but also in the periurethral zone.
  • This tissue remodeling with stromal hypertrophy and epithelial thickening is the result of an imbalance between proliferation and cellular apoptosis that is governed by a hyperproduction of ROS and overexpression of pro-inflammatory cytokines (Kim HJ et al., Biochim Biophys Acta , 2013, 1832: 183-194, Minciullo PL et al., Urol Int, 2015, 94: 249-254, Saito M. et al., Sci Rep, 2014, 4: 3822).
  • Stromal cells which usually make up 40% of the glandular mass, form the bulk of prostatic tissue in the case of BPH. Their content in ROS, HIFla and IL-8 is greatly increased; this increase is reinforced in cases of hypoxia and is accompanied by a clear cellular proliferation (Ren, 2015).
  • Vascular aging is itself a source of local ischemia (Lakatta EG., Circulation, 2003, 107: 490-497) and hypoxia; Wu shows that in 70% of cases, BPH is associated with tissue hypoxia with prostatic HIFla levels that are correlated with the intracinic weight of the prostate in humans (Wu F. et al. Oncotarget, 2016, 7: 12053-12062).
  • HIFs Hydrofluoride inducible factor
  • HIFs Hypoxia inducible factor
  • the response to this chronic hypoxia begins with the activation of HIFs (Hypoxia inducible factor) since the HIF pathway is the main pathway of cell regulation in response to a 0 2 defect (Kumar H. and Choi DK, Mediators of inflammation , 2015, ID 584758, Hindawi Publish Corp. Meneses AM and Wielockx B., Hypoxia, 2016, 4: 53-67).
  • HIFs of which 3 isoforms are known are therefore heterodimers responsible for coordinating the transcriptional cellular responses to hypoxia.
  • the HIFs consist of an ⁇ -protein, or HIF ⁇ , which is alone induced by hypoxia, and a ⁇ protein, or ARNT (Arylhydrocarbon receptor nuclear translocator), which is constitutively expressed.
  • the ROS will act as a second messenger, activating a multitude of cell signaling pathways, thereby facilitating the action of growth factors that will promote cell proliferation, cytokines, NF- ⁇ (which is ROS inducing, and an element proproliferation, antiapoptotic and pro-inflammatory) and certain chemokines. It should be added that the hyperproduction of HIF- ⁇ contributes to the stimulation of the epithelio-mesenchymal transition which is a powerful factor of cellular mobility which also participates in the tissue remodeling mentioned above (Kim, 2013, Wu X. et al., Toxicol Lett , 2017, 265: 9-16).
  • inflammation itself stimulates the expression of HI F- ⁇ via different cytokines produced by stromal cells and immunity cells that infiltrate inflammatory areas (Kim 2013, Saito 2014).
  • any prostatic infection is responsible for an inflammatory reaction that will be accompanied locally by hyperproduction of ROS, up-regulation of NF- ⁇ as well as proinflammatory cytokines (IL -1 ⁇ , -6, -8) (Gu, NY et al., Prostate, 2016, 76: 885-896, Han I H. et al., Parasite I mmunol, 2016, 38: 678-687, Kim SS.
  • Mitochondria and ROS production Mitochondria participate in the pathogenesis of almost all diseases associated with aging, including cardiovascular diseases, neurodegenerative diseases (Parkinson's disease, Alzheimer's disease, etc.), diabetes, as well as tissue dysfunctions of ischemic origin. It is widely accepted that it plays a central role in the "theory of free radicals of aging”. This theory asserts that the accumulation of damage caused by reactive oxygen species (ROS) affects many cellular functions, in particular mitochondrial functions, which are essential for energy supply and good metabolism. cellular functioning. Mitochondria thus appear to be the primary targets of ROS because optimal cell function is crucial in providing the energy a cell needs to repair itself.
  • ROS reactive oxygen species
  • the inventors propose to reduce the production of ROS specifically at the mitochondrial level in order to benefit from the preventive effect for the cell without suffering the deleterious side effects of non-selective antioxidants.
  • the inventors have established the interest of administering a specific inhibitor of mitochondrial ROS production, in particular anethole trithione (ATT), for preventing and / or treating BPH.
  • ATT anethole trithione
  • ⁇ unlike conventional antioxidants, acts directly and selectively on the production of mitochondrial ROS, mainly at the IQ site of complex I of the respiratory chain. mitochondrial, site that is both the main ROS production site and the main site of mitochondrial dysfunction.
  • ⁇ does not affect mitochondrial oxidative phosphorylation, which suggests the absence of undesirable side effects and the possibility of treating and / or preventing diseases related to oxygen free radicals. long term thanks to this molecule. This property is particularly interesting.
  • the ATT already has a marketing authorization under the trade name Sulfarlem ® , to increase the secretion of bile and saliva. It is used to treat difficult digestion and dryness of the mouth. Thus, no side effects have been reported to date regarding long-term use of this molecule.
  • the ATT is the first FDA- and EMA-authorized human drug that prevents mitochondria from producing ROS at the IQ site.
  • the present invention proposes, quite surprisingly and innovatively, to use this drug in a new therapeutic indication namely for the prevention and treatment of BPH.
  • a first object of the present invention relates to the use of a specific inhibitor of the production of mitochondrial ROS, and in particular anethole trithione (ATT), for the prevention and / or treatment of BPH.
  • ATT anethole trithione
  • telomeres a compound capable of specifically inhibiting the production of ROS at the level of the mitochondrial respiratory chain, without affecting the production of cellular ROS at the level of the cytosol; this specificity is essential because it prevents the side effects associated with a defect of ROS at the level of the cytosol, in particular in case of excessive inhibition of the production of ROS by a non-selective antioxidant.
  • this inhibitor is capable of inducing specific inhibition of ROS production at the site of the mitochondrial respiratory chain.
  • Such inhibitors are, for example, ATT, ATX or NC-POBS, but any other compound having the same specificity of inhibition is suitable.
  • the specific mitochondrial ROS inhibitor used for the prevention and / or treatment of BPH is ATT.
  • an "inhibitor” means the use of at least one specific inhibitor of mitochondrial ROS production; it can therefore be an inhibitor or a combination of several inhibitors, as described below.
  • the ATT for anethole trithione, is a 5- (4-methoxyphenyl) -3H-1,2-dithiole-3-thione. It is also known as AOL. His formula is as follows:
  • ATX is the phenolic form of ATF as metabolized by the liver in both humans and animals. This 4-OH-anethole trithione form has been previously described (Li et al., J Pharm Biomed Anal, 2008, 47: 612-617). The structure of ATT being preserved during this metabolization, there is every reason to believe that the anti-ROS activity carried by ATT is found in ATX, especially since after oral administration, which is currently the marketed form, most of the circulating product found is ⁇ (Yu, 2011). In addition, ⁇ carries a para phenol group which allows the formation of esters.
  • ⁇ is used in its esterified form, for example in the form of phosphate ester, ethylidene phosphate, sulfate, hemisuccinate, acetate, propionate, isobutyrate, hexanoate , pivaloate, ethoxycarbonate, nicotinate, or amino acid ester such as glycine, diethylglycine or valine ester, and the list is not limiting.
  • NC-POBS corresponds to N-cyclohexyl-4- (4-nitrophenoxy) benzenesulfonamide, the only molecule described in the literature to date as a specific inhibitor of mitochondrial ROS production at the IQ site of the respiratory chain (Orr et al., 2013, Free Radie, Biol.Med., 65: 1047-1059).
  • the specific inhibitor is selected from ATT, ⁇ or an ATX ester. Most preferably, the specific inhibitor is ATT. In a particular embodiment, the prevention and / or treatment of BPH is obtained by the combination of at least two molecules among ATT, ⁇ and an ATX ester.
  • prevention means preventing the development of stromal hyperplasia and / or epithelial thickening in the anteromedial transition zones and in the perirethral zone in an asymptomatic subject. but likely to develop BPH.
  • Subjects likely to develop BPH include patients with chronic prostatitis.
  • the term “treatment” means a decrease in the symptoms associated with ⁇ , in particular the stabilization, regression or slowing down of the appearance of stromal hyperplasia and / or epithelial thickening in the anteromedial transition areas and in the peri-urethral area in the subject with BPH. In its broadest acceptance, the term “treatment” also includes preventing the occurrence of BPH.
  • the subject to be treated may be a human being or an animal.
  • alpha-blockers are in the front line, before the 5-alpha-reductase inhibitors and herbal medicine.
  • these treatments are partially effective and / or have long-term side effects.
  • Chronic prostatitis is thought to be responsible for a large proportion of BPHs. However, when it is of bacterial origin, chronic prostatitis may be resistant to antibiotic treatments; then there is no alternative treatment. In this case, as in the other cases of chronic prostatitis, the inventors propose to prevent the appearance of a BPH by the administration of a specific inhibitor of the mitochondrial ROS production, and this from the age of 30 or 40 years.
  • the invention consists in preventing the occurrence of BPH following chronic prostatitis.
  • “recent HBP” means a BPH which has been diagnosed recently.
  • a patient comes to consult when the first clinical signs become troublesome. Treatment can be considered as soon as the diagnosis is made.
  • symptomatic treatment is often delayed because the currently available drugs (alpha-blocker and 5-alpha-reductase inhibitor) have long-term side effects. It would be very interesting to have an alternative treatment without side effects. According to the inventors' hypotheses, this benefit could be obtained by administering an inhibitor of mitochondrial ROS production such as ⁇ .
  • the expected benefits can range from slowing the development of ⁇ , or stabilizing the disease to possible regression of symptoms due to inhibition of mitochondrial ROS at an early stage of hyperplasia.
  • the invention consists in treating a BPH monotherapy, by administering a specific inhibitor of mitochondrial ROS production, this inhibitor being preferably selected from ATK, ATX or an ATX ester or the combination of at least two of these molecules.
  • a specific inhibitor of mitochondrial ROS production this inhibitor being preferably selected from ATK, ATX or an ATX ester or the combination of at least two of these molecules.
  • the invention is to treat BPH monotherapy by administration of anethole trithione (ATT).
  • ATT anethole trithione
  • the specific inhibitor of mitochondrial ROS production may be associated with an alpha -bloquant.
  • alpha-blockers currently available, mention may be made of alfuzosin, terazosin, tamsulosin and prazosin.
  • the invention consists in treating an HBP by the administration of a specific inhibitor of mitochondrial ROS production, this inhibitor preferably being chosen from ATK, ATX or a ATX ester or the combination of at least two of these molecules, in combination with an alpha-blocker.
  • the invention involves treating BPH with the administration of anethole trithione (ATT) in combination with an alpha-blocker.
  • ATT anethole trithione
  • the specific inhibitor of the production mitochondrial ROS may be associated with a 5-alpha-reductase inhibitor.
  • the currently available 5-alpha-reductase inhibitors are finasteride, a selective 5-alpha-reductase inhibitor type II, and dutasteride, an inhibitor of the 2 isoenzymes of type I and type II.
  • the invention involves treating BPH with the administration of anethole trithione (ATT) in combination with a 5-alpha reductase inhibitor.
  • the invention consists in treating a BPH by the administration of a specific inhibitor of the mitochondrial ROS production, this inhibitor being preferably selected from ATK, ATX or an ester of ATX or the combination of at least two of these molecules, in combination with a 5-alpha-reductase inhibitor.
  • the invention involves treating BPH with the administration of anethole trithione (ATT) in combination with nicotinamide.
  • nicotinamide a molecule that induces cellular antioxidant enzymes - such as SOD, GPX, catalase - and inhibits the production of the three proinflammatory cytokines TNFa, IL-6 and IL-8 a
  • SOD cellular antioxidant enzymes
  • GPX catalase
  • the production of the three proinflammatory cytokines TNFa, IL-6 and IL-8 a may be considered (Lappas M. and M. Permezel, J Nutr Biochem, 2011, 22: 1195-1201, Yang SJ., J. Nutr Biochem, 2014, 25: 66-72), especially as the BPH is a pathology of aging and precisely nicotinamide levels decrease with age (Williams PA et al., Science, 2017, 355: 756-760).
  • the invention consists in treating an HBP by the administration of a specific inhibitor of mitochondrial ROS production, this inhibitor being preferably selected from ATK, ATX or an ester of ATX or the combination of at least two of these molecules, in combination with nicotinamide.
  • the treatment of BPH is obtained by the administration of (i) a specific inhibitor of mitochondrial ROS production selected from ATK, ATX or an ATX ester or the combination of at least two of these molecules, (ii) nicotinamide and (iii) an alpha-blocker.
  • the invention involves treating BPH with the administration of anethole trithione (ATT) in combination with nicotinamide and an alpha-blocker.
  • ATT anethole trithione
  • the treatment of BPH is obtained by the administration of (i) a specific inhibitor of mitochondrial ROS production selected from ATK, ATX or an ATX ester or the combination of at least two of these molecules, (ii) nicotinamide and (iii) a 5-alpha-reductase inhibitor.
  • the invention involves treating BPH with the administration of anethole trithione (ATT) in combination with nicotinamide and a 5-alpha-reductase inhibitor.
  • ATT anethole trithione
  • the present invention also relates to a method of treating BPH by administering a therapeutically effective dose of a specific inhibitor of mitochondrial ROS production to a patient in need thereof.
  • a second subject of the invention relates to the use of a specific inhibitor of the production of mitochondrial ROS, to reduce the androgenic signal at the prostatic level. This use fits in particular in the treatment of BPH.
  • the invention relates to the use of anethole trithione (ATT) to decrease the androgenic signal at the prostate level.
  • ATT anethole trithione
  • a third object of the invention relates to the use of a specific inhibitor of the production of mitochondrial ROS, to reduce the inflammation in the prostate. This use fits in particular in the treatment of prostatitis and BPH.
  • the invention relates to the use of anethole trithione (ATT) to decrease prostatic inflammation.
  • ATT anethole trithione
  • the invention involves the use of a specific inhibitor of mitochondrial ROS production to decrease both the androgen signal and the prostatic inflammation.
  • the invention consists in the use of anethole trithione (ATT) to decrease both the androgenic signal and the prostatic inflammation.
  • ATT anethole trithione
  • the daily dose of anethole trithione for use in the prevention and / or treatment of ⁇ is between 40 and 400 mg. Preferably, this daily dose is between 80 and 240 mg. In an even more preferred embodiment, the daily dose of anethole trithione is separated into two doses of between 20 and 200 mg each, even more preferably in two doses of between 40 and 120 mg each.
  • each dose may comprise 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 150 or 200 mg of ATT.
  • the dose of anethole trithione is 80 mg per dose.
  • a fourth subject of the present invention relates to a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a specific inhibitor of mitochondrial ROS production selected from ATK, ATX or an ATX ester or combination of at least two of these molecules to prevent and / or treat BPH.
  • the composition comprises at least one ATT.
  • the composition comprises ATT and at least one other molecule selected from an alpha-reductase molecule, an alpha-blocker molecule and nicotinamide
  • composition is suitable for therapeutic uses of the present invention and may be administered, for example, orally or intravenously.
  • FIGURES Fifiure 1A shows the ratio between the lateral prostate weight (in mg) and the weight of the animaKen g) for the control group and the ATT group.
  • Fifiure 1B presents the ratio between the weight of the half prostate (in mg) and the weight of the animaKen g) for the control group and the ATT group.
  • Fifiure 2 shows the expression level of Ki-67 observed in immunohistochemistry (I HC) for the control group and the ATT group.
  • Figure 3A shows the level of expression of the androgen receptor observed in RT-qPCR in the dorsal prostate, for the control group and the ATT group.
  • Figure 3B shows the level of expression of the androgen receptor observed in RT-qPCR in the lateral prostate, for the control group and the ATT group.
  • Fifiure 3C shows the level of expression of the androgen receptor observed in RT-qPCR in the ventral prostate, for the control group and the ATT group.
  • Fifiure 4A presents the level of expression of the SRD5A1 receptor (5 alpha reductase receptor) observed in RT-qPCR in the dorsal prostate, for the control group and the ATT group.
  • Fifiure 4B shows the level of expression of the SRD5A1 receptor (5 alpha reductase receptor) observed in RT-qPCR in the lateral prostate, for the control group and the ATT group.
  • Fifiure 4C shows the level of expression of the SRD5A1 receptor (5 alpha reductase receptor) observed in RT-qPCR in the ventral prostate, for the control group and the ATT group.
  • Figure 5A shows the level of expression of the SRD5A2 receptor (5 alpha reductase receptor) observed in RT-qPCR in the dorsal prostate, for the control group and the ATT group.
  • Figure 5B shows the level of expression of the SRD5A2 receptor (5 alpha reductase receptor) observed in RT-qPCR in the lateral prostate, for the control group and the ATT group.
  • Figure 5C shows the level of expression of the SRD5A2 receptor (5 alpha reductase receptor) observed in RT-qPCR in the ventral prostate, for the control group and the ATT group.
  • Figure 6A shows the level of expression of the PSP94 receptor (androgen-targeted target gene) observed in RT-qPCR in the dorsal prostate, for the control group and the ATT group.
  • Figure 6B shows the level of expression of the PSP94 receptor (androgen-targeted target gene) observed in RT-qPCR in the lateral prostate, for the control group and the ATT group.
  • Figure 6C shows the expression level of the PSP94 receptor (androgen-targeted target gene) observed in RT-qPCR in the ventral prostate, for the control group and the ATT group
  • Figure 7 shows the level of expression of the CD45 marker observed by immunostaining on a half prostate, for the control group and the ATT group.
  • Figure 8A shows the level of expression of the cytokine I L6 (inflammation marker) observed in RT-qPCR in the dorsal prostate, for the control group and the ATT group.
  • Figure 8B shows the level of expression of ⁇ v L-I (inflammation marker) observed in RT-qPCR in the lateral prostate, for the control group and the ATT group.
  • Fifiure 8C shows the level of expression of the IL6 (inflammation marker) observed at RT-qPCR in the ventral prostate, for the control group and the ATT group.
  • Fifiure 9A shows the expression level of TNF alpha (inflammation marker) observed in RT-qPCR in the dorsal prostate, for the control group and the ATT group.
  • Fifiure 9B shows the expression level of TNF alpha (inflammation marker) observed in RT-qPCR in the lateral prostate, for the control group and the ATT group.
  • Fifiure 9C shows the expression level of TNF alpha (inflammation marker) observed in RT-qPCR in the ventral prostate, for the control group and the ATT group
  • Figure 10A shows the expression level of oxidation / carbonylation of the proteins observed by blot in the dorsal prostate, for the control group and the ATT group.
  • Figure 10B shows the expression level of oxidation / carbonylation of proteins observed by blot in the lateral prostate, for the control group and the ATT group.
  • Figure 10C shows the expression level of oxidation / carbonylation of proteins observed by blot in the ventral prostate, for the control group and the ATT group
  • Figure 11A shows the level of expression of the dioxygenase PHD1 (oxidative stress marker), observed by RT-qPCR in the dorsal prostate, for the control group and the ATT group.
  • Figure 11B shows the expression level of the dioxygenase PHD1 (oxidative stress marker), observed by RT-qPCR in the lateral prostate, for the control group and the ATT group.
  • Figure 11C shows the expression level of the dioxygenase PHD1 (oxidative stress marker), observed by RT-qPCR in the ventral prostate, for the control group and the ATT group
  • Figure 12A shows the level of expression of dioxygenase PHD3 (oxidative stress marker), observed by RT-qPCR in the dorsal prostate, for the control group and the ATT group.
  • Figure 12B shows the expression level of the dioxygenase PHD3 (oxidative stress marker), observed by RT-qPCR in the lateral prostate, for the control group and the ATT group.
  • Figure 12C shows the level of expression of dioxygenase PHD3 (oxidative stress marker), observed by RT-qPCR in the ventral prostate, for the control group and the ATT group.
  • Figure 13A shows the expression level of HIFI alpha (hypoxia marker), observed by RT-qPCR in the dorsal prostate, for the control group and the ATT group.
  • Figure 13B shows the expression level of HIFI alpha (hypoxia marker), observed by RT-qPCR in the lateral prostate, for the control group and the ATT group.
  • Fifiure 13C shows the expression level of HI FI alpha (hypoxia marker), observed by RT-qPCR in the ventral prostate, for the control group and the ATT group
  • ⁇ (anethole trithione) was administered to probasin-prolactin (Pb-PRL) mice.
  • Pb-PRL probasin-prolactin
  • ⁇ was solubilized at a concentration of 15 mg / mL of purified coconut oil and was administered by gavage for 28 consecutive days at a daily dose of 60 mg / kg (ie 4 mL / kg, which represents of the order of 120-150 ⁇ per mouse).
  • the control group (vehicle) was treated with oil alone.
  • Each group included 12 Pb-PRL mice with a mean age of 6 ⁇ 0.4 months.
  • Pb-PRL mice were housed under standard conditions (food ⁇ 20-22 kcal / day, 12h day / night). The study was performed on mice 5 to 6 months old. The compound was administered daily by gavage for 28 consecutive days at a dose of 4mL / kg. The weight of the animals was measured weekly to assess the correct tolerance. A reduction of 2 to 3 g of the weight of the mouse was observed, due to stress related to force-feeding.
  • the fresh weight of each prostate lobe was measured at sacrifice and normalized to the weight of the mouse. Similarly, the macroscopic characteristics distinguishing the prostates from the ATT group of the control group have been identified.
  • IHC Immunolabeling
  • Oxidative stress will be measured by two approaches:
  • Oxidation / carbonylation of proteins by blot • Oxidation / carbonylation of proteins by blot (OxyblotTM, Merck).
  • hypoxia was observed by HIFI alpha analysis measured by RT-qPCR in the dorsal, lateral and ventral prostate. The results are shown respectively in Figures 13A, 13B and 13C. An increase in hypoxia is revealed by the statistically significant increase, in one or more prostatic lobes, of the expression of the messenger RNAs of the hypoxia marker HIFI alpha. II.
  • mice were treated daily with a single dose sufficient for 12 hours. This is because of the stress-related risks involved in gavage for animals. Thus, the mice were treated only 12 hours a day, and not 24 hours a day as expected in humans, and this for a reduced period.
  • the clinical improvement of a subject with BPH can be assessed by reference to a consensus scale: the International Prostate Symptom Score (IPSS).
  • IIPSS International Prostate Symptom Score
  • Such a study may involve three arms: Arm 1: prescribed treatment usually used alone: al blockers or 5- alpha-reductase, Arm 2: treatment al blockers or 5-alpha-reductase + Sulfarlem ® (or other inhibitor of ROS production mitochondrial as ⁇ ), Arm 3: Sulfarlem ® (or other inhibitor of the production of Mitochondrial ROS such that ⁇ ) used alone

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Abstract

La présente invention a trait à la prévention et/ou au traitement des maladies dans lesquelles sont impliquées les espèces réactives de l'oxygène (ou ROS) d'origine mitochondriale. Elle concerne plus particulièrement l'utilisation d'un inhibiteur de la production de ROS mitochondriale, en particulier de l'anéthole trithione, pour la prévention et/ou le traitement de l'hyperplasie bénigne de la prostate.

Description

PREVENTION ET TRAITEMENT DE L'HYPERPLASIE BENIGNE DE LA PROSTATE
A L'AIDE D'UN INHIBITEUR SELECTIF DE LA PRODUCTION D'ESPECES REACTIVES DE L'OXYGENE D'ORIGINE MITOCHONDRIALE La présente invention a trait à la prévention et/ou au traitement des maladies dans lesquelles sont impliquées les espèces réactives de l'oxygène (ou ROS) d'origine mitochondriale. Elle concerne plus particulièrement l'utilisation d'un inhibiteur de la production de ROS mitochondriale, en particulier de l'anéthole trithione, pour la prévention et/ou le traitement de l'hyperplasie bénigne de la prostate (HBP).
ART ANTERIEUR
L'hyperplasie bénigne de la prostate La prostatite chronique d'où s'origine une très grande part des HBP (Di Silvero F. et al., Eur Urol, 2003, 43 :164-175 ; Robert G. et al., Prostate, 2009, 69 : 1774-1780), du moins celles qui ne sont pas liées au seul vieillissement, peut être symptomatique ou asymptomatique, bactérienne, virale, d'origine environnementale ou anatomique et s'accompagner ou non d'une élévation des antigènes spécifiques de la prostate (ou PSA pour « Prostate Spécifie Antigens »). Il est communément admis aujourd'hui qu'un tiers des hommes de la population générale vont présenter des symptômes compatibles avec une prostatite au cours de leur vie (Siber L. et al., Prog Urol, 2010, 20 : 872-885). A cela, il convient d'ajouter tous les cas de prostatites inflammatoires asymptomatiques que détectera, à l'occasion, un examen échographique ou qui restera ignoré si cela n'est jamais recherché, particulièrement si les PSA restent normaux. L'HBP se rencontre dès l'âge de 35-40 ans et sa prévalence augmente avec l'âge pour atteindre 75% chez les sujets de plus de 50 ans (Briganti A. et al., Eur Urol Suppl, 2009, 8 : 865-871), une part reste asymptomatique.
L'HBP est une maladie chronique et progressive dont l'expression histologique se caractérise par un développement anormal des tissus épithéliaux et du stroma fibromusculaire principalement dans les zones antéromédiales de transition mais aussi dans la zone péri- urétrale. Ce remodelage tissulaire avec hypertrophie stromale et épaississement épithélial est la résultante d'un déséquilibre entre prolifération et apoptose cellulaire que gouvernent une hyperproduction de ROS ainsi qu'une surexpression des cytokines pro-inflammatoires (Kim H- J. et al., Biochim Biophys Acta, 2013, 1832 : 183-194 ; Minciullo PL. et al., Urol Int, 2015, 94 : 249-254 ; Saito M. et al., Sci Rep, 2014, 4 : 3822). De fait, des études récentes ont montré que l'hypoxie locale créée par la chute des débits locaux (Saito, 2014 ; Berger AP. et al., BJU Int, 2006, 98 : 587-590 ), l'ischémie (Chou PS. et al., PLoS One, 2014, 9 : e93081) et l'inflammation (Vela Navarrete R. et al., Eur Urol, 2003, 44 : 549-555 ; Fibbi B. et al., Int J Androl, 2010, 33 : 475-488) jouent un rôle majeur dans le développement et l'évolution de cette maladie et l'élément pivotable qui relie l'ensemble sont les ROS (Ren H. et al., Aging Maie, 2015, Early Online : 1-5 [9 mars 2015] ; Saito, 2014).
Les cellules stromales qui représentent ordinairement 40% de la masse glandulaire forment l'essentiel du tissu prostatique en cas d'HBP. Leur contenu en ROS, HIFla et IL-8 est très fortement augmenté ; cette augmentation est renforcée en situation d'hypoxie et s'accompagne d'une franche prolifération cellulaire (Ren, 2015). Le vieillissement vasculaire est lui-même source d'ischémie locale (Lakatta EG., Circulation, 2003, 107 : 490-497) et d'hypoxie ; Wu montre d'ailleurs que l'HBP est associée dans 70% des cas à une hypoxie tissulaire avec des taux prostatiques d'HIFla qui sont chez l'homme corrélés au poids intra- acinaire de la prostate (Wu F. et al., Oncotarget, 2016, 7 : 12053-12062). La réponse à cette hypoxie chronique débute par l'activation d'HIFs (Hypoxia inducible factor) puisque l'HIF pathway constitue la voie principale de régulation cellulaire en réponse à un défaut de 02 (Kumar H. et Choi D-K, Mediators of inflammation, 2015, ID 584758, Hindawi Publish Corp. ; Meneses AM. et Wielockx B., Hypoxia, 2016, 4 : 53-67). HIFs dont on connaît 3 isoformes (HIFla, -2a et -3a), sont donc des hétérodimères chargés de coordonner les réponses cellulaires transcriptionnelles à l'hypoxie. Les HIFs sont constitués d'une protéine a, ou HIFa, qui est seule induite par l'hypoxie, et d'une protéine β, ou ARNT (Arylhydrocarbon receptor nuclear translocator), qui est constitutivement exprimée.
En normoxie, la fraction a est dégradée à mesure de sa production. Ce sont les PHDs (propylhydroxylases domain E), une famille de dioxygénases constituée de 3 isoformes (PHDi- 3), donc d'oxydases, qui donnent la consigne de dégradation de HIF-Ια, c'est en quelque sorte un détecteur de défaut d'02 (a sensor of hypoxia). Pour ce faire, les PHDs se fixent de manière covalente au domaine ODD (Oxygen-dependent dégradation domain) des HIF-α ; l'activité hydroxylasique ainsi développée est modulée par les mtROS qui sont en effet des inhibiteurs des PHD. Leur action est facilitée par le fait qu'en situation d'hypoxie modérée la production de ROS par la mitochondrie est paradoxalement surexprimée (Kumar, 2015). L'inhibition du complexe 1 mitochondrial comme l'apport de ROS-scavengers (épargneurs de radicaux libres) bloque d'ailleurs la stabilisation d' HIF-Ια induite par l'hypoxie (Kumar, 2015). Pour Kumar (2015), c'est la production de mtROS qui est l'élément responsable de la propagation cellulaire du signal « hypoxie ».
Les ROS vont agir comme second messager, activant une multitude de voies de signalisation cellulaire, facilitant ainsi l'action des facteurs de croissance qui vont favoriser la prolifération cellulaire, des cytokines, de NF-κΒ (qui est inducteur de ROS, et un élément de proprolifération, antiapoptotique et pro-inflammatoire) et de certaines chémokines. Ajoutons que l'hyperproduction d'HIF-Ια concourt à la stimulation de la transition épithélio- mésenchymateuse qui est un puissant facteur de mobilité cellulaire qui participe également au remodelage tissulaire évoqué précédemment (Kim, 2013 ; Wu X. et al., Toxicol Lett, 2017, 265 : 9-16). Dans ce contexte d'hyperproduction de radicaux libres, ROS et mtROS (la production de l'un stimulant la production de l'autre formant ainsi un véritable système d'amplification par oxydation réciproque [Schramm A. et al., Vascul Pharmacol, 2012, 56 : 216-231]), les antioxydants cellulaires sont rapidement consommés et font défaut à la cellule pour lutter contre l'excès des ROS ainsi produits (Khandrika L. et al., Cancer Lett, 2009, 282 : 125-136 ; Srivastava DS. et Mittal RD. I ndian J Clin Biochem, 2005, 20 : 162-165).
Enfin, l'inflammation elle-même stimule l'expression de HI F-Ια via différentes cytokines produites par les cellules stromales et par les cellules de l'immunité qui infiltrent les zones inflammatoires (Kim, 2013 ; Saito, 2014). A ce titre, on insistera sur le fait que toute infection prostatique est responsable d'une réaction infla mmatoire qui s'accompagnera localement d'une hyperproduction de ROS, d'une up-régulation de NF-κΒ ainsi que des cytokines proinflammatoires (I L -1β, -6, -8) ( Gu N-Y. et al., Prostate, 2016, 76 : 885-896 ; Han I H. et al., Parasite I mmunol, 2016, 38 : 678-687 ; Kim S-S. et al., Korean J Parasitol, 2016, 54 : 123- 132 ; Seo M-Y. et al., Prostate, 2014, 74 : 441-449) ; ces médiateurs de l'inflammation libérés par les cellules épithéliales en réponse à une infection induisent la migration et l'activation des cellules mastocytaires ce qui provoque la prolifération des cellules stromales via les voies de signalisation CXCL8-CXCR1 et CCL2-CCR2 signaling (Kim JH. et al., Prostate, 2016, 76 : 1431- 1444) et augmente leur pouvoir invasif en promouvant la transition épithélio- mésenchymateuse (EMT), élément essentiel du remodelage tissulaire (Han, 2016).
La mitochondrie et la production de ROS La mitochondrie participe à la pathogenèse de presque toutes les maladies associées au vieillissement, y compris les maladies cardiovasculaires, les maladies neurodégénératives (maladie de Parkinson, maladie d'Alzheimer, etc.), diabète, ainsi que des dysfonctionnements tissulaires d'origine ischémique. Il est largement admis qu'elle joue un rôle central dans la «théorie des radicaux libres du vieillissement». Cette théorie affirme que l'accum ulation de dommages causés par les espèces réactives de l'oxygène (ROS pour reactive oxygen species) affecte de nombreuses fonctions cellulaires, en particulier les fonctions mitochondriales, qui sont essentielles pour l'approvisionnement en énergie et le bon fonctionnement cellulaire. Les mitochondries apparaissent donc comme les cibles primaires des ROS du fait qu'un fonctionnement cellulaire optimal est crucial pour fournir l'énergie dont a besoin une cellule pour se réparer.
Si les mitochondries sont la principale source génératrice de ROS, elles sont aussi particulièrement sensibles aux dommages causés par ces ROS. Par conséquent, les mitochondries génèrent elles-mêmes les ROS à l'origine des dommages oxydatifs qui contribuent au dysfonctionnement et à la mort cellulaire. De nombreuses études ont été menées pour évaluer la capacité d'anti-oxydants à contrecarrer l'effet des ROS. Plusieurs molécules anti-oxydantes ont donné satisfaction lors des études précliniques, mais leur efficacité n'a été que partiellement confirmée dans la plupart des essais cliniques (Orr et al., 2013, Free Radie Biol. Med, 65 : 1047-59).
De plus, des études récentes ont montré qu'une trop forte réduction des ROS a un effet délétère pour les cellules, suggérant qu'une production équilibrée des ROS contribue au bon fonctionnement cellulaire (Goodman et al., 2004 Dec 1. J. Natl. Cancer Inst. 96(23):1743-50; Bjelakovic G et al., 2007 Feb 28. JAMA. 297(8):842-57).
PROBLEME TECHNIQUE ET SOLUTION APPORTEE PAR L'INVENTION
Les travaux relatifs au rôle du stress oxidatif dans de nombreuses pathologies ont mis en évidence l'intérêt de disposer d'un inhibiteur sélectif de la production de ROS mitochondriale. Les anti-oxydants disponibles à ce jour ne présentent pas une telle spécificité avec, pour conséquence, le risque de survenue d'effets secondaires lorsque la production de ROS cytosolique est affectée; ces effets secondaires sont bien décrits.
Le rôle des ROS dans l'HBP a déjà été souligné. D'une part, dans des modèles d'infection prostatique expérimentale à T. vaginalis, l'inhibition de la production de ROS par un antiNOX2 (DPI : diphenyleneiodonium) prévient la surexpression de l'ensemble des cytokines évoquées ci-dessus ce qui suggère fortement que les ROS sont à l'origine de cette surexpression (Kim S- S., 2016) et que cette approche thérapeutique peut être envisagée dans une visée de prévention d'un développement d'HBP suite à une prostatite infectieuse. D'autre part, des travaux récents montrent que le traitement par l'édaravone, un scavenger (épargneur) non spécifique de ROS, fait chuter le taux de ROS prostatique, d'HIF-Ια et de VEGF et réduit la prolifération cellulaire et in fine favorise l'apoptose, rétablissant ainsi l'équilibre normal entre prolifération et apoptose (Ren, 2015). Considérés ensemble, ces résultats suggèrent le rôle central des ROS dans l'HBP.
Forts de ces observations, les inventeurs proposent de réduire la production de ROS spécifiquement au niveau mitochondrial pour bénéficier de l'effet préventif pour la cellule sans subir les effets secondaires délétères des antioxydants non sélectifs. Ainsi, les inventeurs ont établi l'intérêt d'administrer un inhibiteur spécifique de la production de ROS mitochondriale, en particulier l'anéthole trithione (ATT), pour prévenir et/ou traiter l'HBP.
Les inventeurs ont en effet montré de manière tout à fait inattendue que ΓΑΤΤ, à la différence des anti-oxydants classiques, agit directement et de manière sélective sur la production de ROS mitochondriaux, majoritairement au niveau du site IQ du complexe I de la chaîne respiratoire mitochondriale, site qui est à la fois le site principal de production de ROS et le site principal des dysfonctionnements mitochondriaux. En outre, les inventeurs ont préalablement démontré que ΓΑΤΤ n'affecte pas la phosphorylation oxydative mitochondriale, ce qui suggère l'absence d'effets secondaires indésirables et la possibilité de traiter et / ou de prévenir des maladies liées aux radicaux libres de l'oxygène à long terme grâce à cette molécule. Cette propriété est particulièrement intéressante.
Enfin, les inventeurs ont maintenant montré sur un modèle murin d'hyperplasie bénigne de la prostate que l'administration de l'ATT permet de diminuer le signal androgénique tout en réduisant l'inflammation au niveau prostatique. Ces résultats précliniques sont tout à fait satisfaisants et très prometteurs en vue d'une utilisation chez les patients souffrant d'hyperplasie bénigne de la prostate.
L'ATT bénéficie déjà d'une autorisation de mise sur le marché sous le nom commercial de Sulfarlem®, pour augmenter la sécrétion de la bile et de la salive. Il est utilisé pour traiter les digestions difficiles et la sécheresse de la bouche. Ainsi, aucun effet secondaire n'a été rapporté à ce jour relatif à une utilisation à long terme de cette molécule. L'ATT est donc le premier médicament à usage humain autorisé par la FDA et l'EMA qui empêche les mitochondries de produire des ROS au site IQ.
La présente invention propose, de manière tout à fait surprenante et innovante, d'utiliser ce médicament dans une nouvelle indication thérapeutique à savoir pour la prévention et le traitement de l'HBP.
DESCRIPTION DETAILLEE DE L'INVENTION Un premier objet de la présente invention concerne l'utilisation d'un inhibiteur spécifique de la production de ROS mitochondriale, et en particulier de l'anéthole trithione (ATT), pour la prévention et/ou le traitement de l'HBP.
Par « inhibiteur spécifique de la production de ROS mitochondriale », on entend tout composé capable d'inhiber spécifiquement la production de ROS au niveau de la chaîne respiratoire mitochondriale, sans affecter la production de ROS cellulaire au niveau du cytosol ; cette spécificité est primordiale car elle prévient les effets secondaires associés à un défaut de ROS au niveau du cytosol, notamment en cas d'inhibition excessive de la production de ROS par un anti-oxydant non sélectif. Dans un mode de réalisation préféré, cet inhibiteur est capable d'induire une inhibition spécifique de la production de ROS au site ^ de la chaîne respiratoire mitochondriale.
De tels inhibiteurs sont, à titre d'exemple, l'ATT, l'ATX ou le NC-POBS, mais tout autre composé présentant la même spécificité d'inhibition est approprié.
Dans un mode de réalisation préféré, l'inhibiteur spécifique de ROS mitochondriale utilisé pour la prévention et/ou le traitement de l'HBP est l'ATT. Au sens de l'invention, l'utilisation d'un « inhibiteur » s'entend de l'utilisation d'au moins un inhibiteur spécifique de la production de ROS mitochondriaux ; il peut donc s'agir d'un inhibiteur ou d'une association de plusieurs inhibiteurs, comme cela est décrit par la suite.
L'ATT, pour anéthole trithione, est une 5-(4-methoxyphenyl)-3H-l,2-dithiole-3-thione. Elle est aussi connue sous le nom de AOL. Sa formule est la suivante:
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L'ATX correspond à la forme phénolique de l'ATT telle qu'elle est métabolisée par le foie, à la fois chez l'homme et chez l'animal. Cette forme 4-OH-anethole trithione a été décrite précédemment (Li et al., J Pharm Biomed Anal, 2008, 47 : 612-617). La structure d'ATT étant conservée lors de cette métabolisation, il y a tout lieu de penser que l'activité anti-ROS portée par ATT est retrouvée dans ATX, ce d'autant qu'après administration orale qui est actuellement la forme commercialisée, l'essentiel du produit circulant retrouvé est ΓΑΤΧ (Yu, 2011). De plus, ΓΑΤΧ porte un groupement phénol en para qui permet la formation d'esters. Dans un mode de réalisation particulier, ΓΑΤΧ est utilisé sous sa forme estérifiée, par exemple sous forme d'ester de phosphate, d'éthylidenephosphate, de sulfate, d'hémisuccinate, d'acétate, de propionate, d'isobutyrate, d'hexanoate, de pivaloate, d'éthoxycarbonate, de nicotinate, ou encore d'ester d'amino-acides comme le glycine, diéthylglycine ou valine ester, et la liste n'est pas limitative.
Le NC-POBS correspond au N-cyclohexyl-4-(4-nitrophenoxy)benzenesulfonamide, seule molécule décrite dans la littérature à ce jour en tant qu'un inhibiteur spécifique de la production de ROS mitochondriaux au site IQ de la chaîne respiratoire (Orr et al., 2013, Free Radie. Biol. Med., 65: 1047-1059).
Dans un mode de réalisation préféré, l'inhibiteur spécifique est choisi entre l'ATT, ΓΑΤΧ ou un ester d'ATX. De manière tout à fait préférée, l'inhibiteur spécifique est l'ATT. Dans un mode de réalisation particulier, la prévention et/ou le traitement de l'HBP est obtenue grâce à l'association d'au moins deux molécules parmi l'ATT, ΓΑΤΧ et un ester d'ATX.
Par « prévention», on entend au sens de l'invention le fait d'empêcher le développement d'une hyperplasie stromale et/ou d'un épaississement épithélial dans les zones antéromédiales de transition et dans la zone péri-urétrale chez un sujet asymptomatique mais susceptible de développer une HBP. Les sujets susceptibles de développer une HBP sont notamment les patients atteints d'une prostatite chronique.
Par « traitement », on entend au sens de l'invention une diminution des symptômes associés à ΓΗΒΡ, en particulier la stabilisation, la régression ou le ralentissement de l'apparition d'une hyperplasie stromale et/ou d'un épaississement épithélial dans les zones antéromédiales de transition et dans la zone péri-urétrale chez le sujet atteint d'une HBP. Dans son acceptation la plus large, le terme « traitement » englobe également le fait de prévenir la survenue d'une HBP. Le sujet à traiter peut être un être humain ou un animal.
A ce jour, parmi les traitements disponibles pour les patients souffrant des symptômes associés à une HBP, les alpha-bloquants figurent en première ligne, avant les inhibiteurs de la 5-alpha-réductase et la phytothérapie. Cependant, ces traitements sont partiellement efficaces et/ou présentent des effets secondaires à long terme.
La prostatite chronique serait à l'origine d'une grande partie des HBP. Or, lorsqu'elle est d'origine bactérienne, la prostatite chronique peut être résistante aux traitements antibiotiques ; il n'existe alors pas de traitement alternatif. Dans ce cas, comme dans les autres cas de prostatite chronique, les inventeurs proposent de prévenir l'apparition d'une HBP par l'administration d'un inhibiteur spécifique de la production de ROS mitochondriale, et ce dès l'âge de 30 ou 40 ans.
Ainsi, dans un premier mode de réalisation particulier, l'invention consiste à prévenir la survenue d'une HBP suite à une prostatite chronique.
Comme cela est exposé en introduction, la survenue d'une HBP résulte d'une combinaison multifactorielle dont l'élément central est les ROS. Dans ce contexte, l'administration d'un inhibiteur spécifique de la production de ROS mitochondriale pourrait, à elle seule, permettre le traitement étiologique d'une HBP récente.
Par « HBP récente », on entend au sens de l'invention une HBP qui a été diagnostiquée récemment. En pratique, un patient vient consulter lorsque les premiers signes cliniques deviennent gênants. Une prise en charge peut être envisagée dès que le diagnostic est posé. Toutefois, la mise en place d'un traitement symptomatique est souvent retardée du fait que les médicaments actuellement disponibles (alpha-bloquant et inhibiteur de la 5-alpha- réductase) présentent des effets secondaires à long terme. Il serait donc très intéressant de disposer d'un traitement alternatif, sans effet secondaire. Selon les hypothèses des inventeurs, ce bénéfice pourrait être obtenu par l'administration d'un inhibiteur de la production de ROS mitochondriale tel que ΓΑΤΤ. Les effets bénéfiques attendus peuvent aller du ralentissement du développement de ΓΗΒΡ, ou de la stabilisation de la maladie à l'éventuelle régression des symptômes du fait de l'inhibition des ROS mitochondriaux à un stade précoce de l'hyperplasie.
Ainsi, dans un second mode de réalisation particulier, l'invention consiste à traiter une HBP en monothérapie, par administration d'un inhibiteur spécifique de la production de ROS mitochondriale, cet inhibiteur étant de préférence choisi parmi l'ATT, l'ATX ou un ester d'ATX ou l'association d'au moins deux de ces molécules. Dans ce mode de réalisation, on adresse plus particulièrement une HBP récente.
Dans un mode de réalisation préféré, l'invention consiste à traiter une HBP en monothérapie, par administration d'anéthole trithione (ATT).
Lorsque le traitement de ΓΗΒΡ débute une fois les symptômes installés, ou qu'une prise en charge des symptômes à l'aide d'alpha-bloquants a déjà débuté, l'inhibiteur spécifique de la production de ROS mitochondriale peut être associé à un alpha-bloquant. Parmi les alpha- bloquants à disposition à l'heure actuelle, on peut citer l'alfuzosine, la terazosine, la tamsulosine et la prazosine.
Ainsi, dans un troisième mode de réalisation particulier, l'invention consiste à traiter une HBP par l'administration d'un inhibiteur spécifique de la production de ROS mitochondriale, cet inhibiteur étant de préférence choisi parmi l'ATT, l'ATX ou un ester d'ATX ou l'association d'au moins deux de ces molécules, en association avec un alpha-bloquant.
Dans un mode de réalisation préféré, l'invention consiste à traiter une HBP par l'administration d'anéthole trithione (ATT) en association avec un alpha-bloquant. De même, lorsque le traitement de ΓΗΒΡ débute une fois les symptômes installés, ou qu'une prise en charge des symptômes à l'aide d'un inhibiteur de la 5-alpha-réductase a déjà débuté, l'inhibiteur spécifique de la production de ROS mitochondriale peut être associé à un inhibiteur de la 5-alpha-réductase. Parmi les inhibiteurs de la 5-alpha-réductase à disposition à l'heure actuelle, on peut citer le finastéride, un inhibiteur sélectif de la 5-alpha-réductase de type II, et le dutastéride, un inhibiteur des 2 iso-enzymes de type I et de type II.
Dans un mode de réalisation préféré, l'invention consiste à traiter une HBP par l'administration d'anéthole trithione (ATT) en association avec un inhibiteur de 5-alpha- réductase. Dans un quatrième mode de réalisation particulier, l'invention consiste à traiter une HBP par l'administration d'un inhibiteur spécifique de la production de ROS mitochondriale, cet inhibiteur étant de préférence choisi parmi l'ATT, l'ATX ou un ester d'ATX ou l'association d'au moins deux de ces molécules, en association avec un inhibiteur de la 5-alpha-réductase. Dans un mode de réalisation préféré, l'invention consiste à traiter une HBP par l'administration d'anéthole trithione (ATT) en association avec du nicotinamide. De plus, l'association avec du nicotinamide, molécule qui induit des enzymes antioxydantes cellulaires - telles que SOD, GPX, catalase - et inhibe la production des trois cytokines proinflammatoires que sont le TNFa, l'IL-6 et l'IL-8 a, peut être envisagée (Lappas M. et Permezel M., J Nutr Biochem, 2011, 22 : 1195-1201 ; Yang SJ., J Nutr Biochem, 2014, 25 : 66-72), ce d'autant que l'HBP est une pathologie du vieillissement et que précisément les taux de nicotinamide diminuent avec l'âge (Williams PA. et al., Science, 2017, 355 : 756-760).
Dans un cinquième mode de réalisation, l'invention consiste à traiter une HBP par l'administration d'un inhibiteur spécifique de la production de ROS mitochondriale, cet inhibiteur étant de préférence choisi parmi l'ATT, l'ATX ou un ester d'ATX ou l'association d'au moins deux de ces molécules, en association avec du nicotinamide. Dans une variante de l'invention, le traitement de l'HBP est obtenu par l'administration (i) d'un inhibiteur spécifique de la production de ROS mitochondriale choisi parmi l'ATT, l'ATX ou un ester d'ATX ou l'association d'au moins deux de ces molécules, (ii) du nicotinamide et (iii) un alpha-bloquant. Dans un mode de réalisation alternatif, l'invention consiste à traiter une HBP par l'administration d'anéthole trithione (ATT) en association avec du nicotinamide et un alpha- bloquant. Dans une autre variante de l'invention, le traitement de l'HBP est obtenu par l'administration (i) d'un inhibiteur spécifique de la production de ROS mitochondriale choisi parmi l'ATT, l'ATX ou un ester d'ATX ou l'association d'au moins deux de ces molécules, (ii) du nicotinamide et (iii) un inhibiteur de la 5-alpha-réductase.
Dans un autre mode de réalisation alternatif, l'invention consiste à traiter une HBP par l'administration d'anéthole trithione (ATT) en association avec du nicotinamide et un inhibiteur de 5-alpha-réductase.
La présente invention concerne également une méthode de traitement de l'HBP consistant à administrer une dose efficace d'un point de vue thérapeutique d'un inhibiteur spécifique de la production de ROS mitochondriale à un patient qui en a besoin.
Un deuxième objet de l'invention concerne l'utilisation d'un inhibiteur spécifique de la production de ROS mitochondriale, pour diminuer le signal androgénique au niveau prostatique. Cette utilisation s'inscrit en particulier dans le traitement de l'HBP.
Dans un mode de réalisation préféré, l'invention concerne l'utilisation de l'anéthole trithione (ATT) pour diminuer le signal androgénique au niveau prostatique.
Cette utilisation est à rapprocher du bénéfique thérapeutique obtenu grâce aux inhibiteurs de 5-alpha réductase, qui sont les molécules les plus utilisées à l'heure actuelle dans le traitement de l'HBP. Cet effet de ΓΑΤΤ est supporté par les résultats présentés aux exemples ci- dessous, en particulier le paragraphe 3, relatif aux figures 3A à 6C où l'on observe un effet anti- androgénique visible sur les récepteurs à androgènes ainsi que sur les récepteurs 1 et 2 de la 5-alpha réductase (servant à transformer la testostérone en son métabolite actif, la dihydrotestostérone) et sur les récepteurs PSP94 (gène cible activé par la voie androgénique).
Un troisième objet de l'invention concerne l'utilisation d'un inhibiteur spécifique de la production de ROS mitochondriale, pour diminuer l'inflammation au niveau prostatique. Cette utilisation s'inscrit en particulier dans le traitement des prostatites et de l'HBP.
Dans un mode de réalisation préféré, l'invention concerne l'utilisation de l'anéthole trithione (ATT) pour diminuer l'inflammation au niveau prostatique.
L'effet promoteur de l'inflammation sur la progression de l'hypertrophie bégnine de la prostate est de plus en plus reconnue, l'inhibition de l'inflammation au niveau prostatique est donc particulièrement recherchée dans le traitement de l'HBP ( (De Nunzio et al., 2016).
Cet effet de ΓΑΤΤ est supporté par les résultats présentés aux exemples ci-dessous, en particulier le paragraphe 4, relatif aux figures 7 à 9C, où l'on observe un effet anti- inflammatoire visible par la diminution du marqueur CD45, ainsi que la diminution des marqueurs pro-inflammatoires IL6 et TNFalpha.
Dans un mode de réalisation préféré, l'invention consiste en l'utilisation d'un inhibiteur spécifique de la production de ROS mitochondriale, pour diminuer à la fois le signal androgénique et l'inflammation au niveau prostatique.
Dans un mode de réalisation encore plus préféré, l'invention consiste en l'utilisation de l'anéthole trithione (ATT) pour diminuer à la fois le signal androgénique et l'inflammation au niveau prostatique. Sur la base des traitements disponibles jusqu'à présent, il est admis qu'il existe une relation inverse entre inflammation intra-prostatique et le signal androgénique, visible notamment lors de la diminution du signal androgénique de manière expérimentale (castration par exemple) qui entraine une augmentation de l'inflammation. Or, de manière tout à fait surprenante, les inventeurs ont présentement montré que l'utilisation d'un inhibiteur spécifique de la production de ROS mitochondriale tel que l'anéthole trithione, entraine une diminution du signal androgénique concomitante à une diminution de l'inflammation intra-prostatique. Un tel mécanisme d'action est tout à fait original et particulièrement adapté au traitement de l'hyperplasie bénigne de la prostate puisqu'il fait diminuer deux des paramètres à l'origine de la maladie. Dans un autre mode de réalisation préféré, la dose journalière d'anéthole trithione pour son utilisation dans la prévention et/ou le traitement de ΓΗΒΡ est compris entre 40 et 400mg. Préférentiellement cette dose journalière est comprise entre 80 et 240 mg. Dans un mode de réalisation encore plus préféré, la dose journalière d'anéthole trithione est séparée en deux prises comprises entre 20 à 200mg chacune, encore plus préférentiellement en deux prises comprises entre 40 à 120mg chacune.
A titre d'exemple, chaque prise peut comprendre 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 150 ou 200 mg d'ATT.
Dans un mode de réalisation préféré, la dose d'anéthole trithione est de 80 mg par prise.
Un quatrième objet de la présente invention concerne une com position pharmaceutique comprenant un inhibiteur spécifique de la production de ROS mitochondriale choisi parmi l'ATT, l'ATX ou un ester d'ATX ou l'association d'au moins deux de ces molécules pour prévenir et/ou traiter l'HBP.
Dans un mode de réalisation préféré, la composition com prend au moins de l'ATT.
Dans un mode de réalisation particulier, la composition comprend de l'ATT et au moins une autre molécule choisie parmi une molécule alpha-réductase, une molécule alpha-bloquant et du nicotinamide
Une telle composition est adaptée a ux utilisations thérapeutiques de la présente invention et peut être administrée par exemple par voie orale ou intraveineuse.
DESCRIPTION DETAILLEE DES FIGURES La Fifiure 1A présente le ratio entre le poids de la prostate latérale (en mg) et le poids de l'animaKen g) pour le groupe contrôle et le groupe ATT.
La Fifiure 1B présente le ratio entre le poids de la demi prostate (en mg) et le poids de l'animaKen g) pour le groupe contrôle et le groupe ATT. La Fifiure 2 présente le niveau d'expression de Ki-67 observé en immunohistochimie (I HC) pour pour le groupe contrôle et le groupe ATT.
La Figure 3A présente le niveau d'expression du récepteur aux androgènes observé en RT- qPCR dans la prostate dorsale, pour le groupe contrôle et le groupe ATT.
La Figure 3B présente le niveau d'expression du récepteur aux androgènes observé en RT- qPCR dans la prostate latérale, pour le groupe contrôle et le groupe ATT. La Fifiure 3C présente le niveau d'expression du récepteur aux androgènes observé en RT- qPCR dans la prostate ventrale, pour le groupe contrôle et le groupe ATT.
La Fifiure 4A présente le niveau d'expression du récepteur aux SRD5A1 (récepteur de 5 alpha réductase) observé en RT-qPCR dans la prostate dorsale, pour le groupe contrôle et le groupe ATT.
La Fifiure 4B présente le niveau d'expression du récepteur aux SRD5A1 (récepteur de 5 alpha réductase) observé en RT-qPCR dans la prostate latérale, pour le groupe contrôle et le groupe ATT.
La Fifiure 4C présente le niveau d'expression du récepteur aux SRD5A1 (récepteur de 5 alpha réductase) observé en RT-qPCR dans la prostate ventrale, pour le groupe contrôle et le groupe ATT. La Figure 5A présente le niveau d'expression du récepteur aux SRD5A2 (récepteur de 5 alpha réductase) observé en RT-qPCR dans la prostate dorsale, pour le groupe contrôle et le groupe ATT.
La Figure 5B présente le niveau d'expression du récepteur aux SRD5A2 (récepteur de 5 alpha réductase) observé en RT-qPCR dans la prostate latérale, pour le groupe contrôle et le groupe ATT.
La Figure 5C présente le niveau d'expression du récepteur aux SRD5A2 (récepteur de 5 alpha réductase) observé en RT-qPCR dans la prostate ventrale, pour le groupe contrôle et le groupe ATT. La Figure 6A présente le niveau d'expression du récepteur aux PSP94 (gène cible activé par la voie androgénique) observé en RT-qPCR dans la prostate dorsale, pour le groupe contrôle et le groupe ATT.
La Figure 6B présente le niveau d'expression du récepteur aux PSP94 (gène cible activé par la voie androgénique) observé en RT-qPCR dans la prostate latérale, pour le groupe contrôle et le groupe ATT.
La Figure 6C présente le niveau d'expression du récepteur aux PSP94 ((gène cible activé par la voie androgénique) observé en RT-qPCR dans la prostate ventrale, pour le groupe contrôle et le groupe ATT. La Figure 7 présente le niveau d'expression du marqueur CD45 observé par immunoma rquage sur une demi prostate, pour le groupe contrôle et le groupe ATT.
La Figure 8A présente le niveau d'expression de la cvtokine I L6 (marqueur d'inflammation) observé en RT-qPCR dans la prostate dorsale, pour le groupe contrôle et le groupe ATT. La Figure 8B présente le niveau d'expression de la cvtokine I L6 (marqueur d'inflammation) observé en RT-qPCR dans la prostate latérale, pour le groupe contrôle et le groupe ATT. La Fifiure 8C présente le niveau d'expression de la cvtokine IL6 (marqueur d'inflammation) observé en RT-qPCR dans la prostate ventrale, pour le groupe contrôle et le groupe ATT.
La Fifiure 9A présente le niveau d'expression du TNF alpha (marqueur d'inflammation) observé en RT-qPCR dans la prostate dorsale, pour le groupe contrôle et le groupe ATT.
La Fifiure 9B présente le niveau d'expression du TNF alpha (marqueur d'inflammation) observé en RT-qPCR dans la prostate latérale, pour le groupe contrôle et le groupe ATT. La Fifiure 9C présente le niveau d'expression du TNF alpha (marqueur d'inflammation) observé en RT-qPCR dans la prostate ventrale, pour le groupe contrôle et le groupe ATT
La Figure 10A présente le niveau d'expression de l'oxydation/carbonylation des protéines observé par blot dans la prostate dorsale, pour le groupe contrôle et le groupe ATT.
La Figure 10B présente le niveau d'expression de l'oxydation/carbonylation des protéines observé par blot dans la prostate latérale, pour le groupe contrôle et le groupe ATT.
La Figure 10C présente le niveau d'expression de l'oxydation/carbonylation des protéines observé par blot dans la prostate ventrale, pour le groupe contrôle et le groupe ATT
La Figure 11A présente le niveau d'expression de la dioxygénase PHD1 (marqueur de stress oxydatif), observée par RT-qPCR dans la prostate dorsale, pour le groupe contrôle et le groupe ATT.
La Figure 11B présente le niveau d'expression de la dioxygénase PHD1 (marqueur de stress oxydatif), observée par RT-qPCR dans la prostate latérale, pour le groupe contrôle et le groupe ATT.
La Figure 11C présente le niveau d'expression de la dioxygénase PHD1 (marqueur de stress oxydatif), observée par RT-qPCR dans la prostate ventrale, pour le groupe contrôle et le groupe ATT
La Figure 12A présente le niveau d'expression de la dioxygénase PHD3 (marqueur de stress oxydatif), observée par RT-qPCR dans la prostate dorsale, pour le groupe contrôle et le groupe ATT.
La Figure 12B présente le niveau d'expression de la dioxygénase PHD3 (marqueur de stress oxydatif), observée par RT-qPCR dans la prostate latérale, pour le groupe contrôle et le groupe ATT.
La Figure 12C présente le niveau d'expression de la dioxygénase PHD3 (marqueur de stress oxydatif), observée par RT-qPCR dans la prostate ventrale, pour le groupe contrôle et le groupe ATT.
La Figure 13A présente le niveau d'expression de HIFI alpha (marqueur d'hypoxie), observé par RT-qPCR dans la prostate dorsale, pour le groupe contrôle et le groupe ATT.
La Figure 13B présente le niveau d'expression de HIFI alpha (marqueur d'hypoxie), observé par RT-qPCR dans la prostate latérale, pour le groupe contrôle et le groupe ATT. La Fifiure 13C présente le niveau d'expression de de HI FI alpha (marqueur d'hypoxie), observé par RT-qPCR dans la prostate ventrale, pour le groupe contrôle et le groupe ATT
PARTIE EXPERIMENTALE
EXEMPLE 1 : Évaluation préclinique
De ΓΑΤΤ (anéthole trithione) a été administré à des souris "probasine-prolactine" (Pb-PRL). I l s'agit d'un modèle de souris transgénique dans lequel la prolactine est spécifiquement surexprimée par les cellules épithéliales de la prostate, ce qui conduit au développement d'une hyperplasie bénigne présentant des caractéristiques communes avec la pathologie humaine : hypertrophie du tissu, hyperplasie des cellules épithéliales et stromales, et inflammation intra-prostatique (Kindblom et al., 2003; Bernichtein et al., 2015a; Bernichtein et al., 2015b).
Pour l'étude, ΓΑΤΤ a été solubilisé à la concentration de 15mg/mL d'huile de noix de coco purifiée et a été administré par gavage durant 28 jours consécutifs à la dose uniquotidienne de 60 mg/kg (soit 4 mL/kg, ce qui représente de l'ordre de 120-150 μί pa r souris). Le groupe contrôle (véhicule) a été traité par l'huile seule.
La dose retenue pour l'étude, 60 mg/kg, a été ainsi choisie parce qu'elle permet d'obtenir a u temps lOh des concentrations plasmatiques moyennes d'ATX (153 ng/mL, n= 6 souris) similaires à celles qui sont usuellement observées chez l'homme dans les 2-3h suivant le pic plasmatique après une prise orale unique de 75 mg (ou 1 mg/kg [He et al., 2011]) ce qui garantit - compte tenu de la demi-vie très courte du produit chez le rongeur (0.4h, chez le rat) - des concentrations s'apparentant à ce qu'on réaliserait chez l'homme pour une dose raisonnable et ce, durant au moins un demi nycthémère.
Chaque groupe comprenait 12 souris Pb-PRL d'un âge moyen de 6 ± 0,4 mois.
I. Traitements et prélèvements
Des souris Pb-PRL ont été hébergées dans des conditions standard (nourriture ~20-22 kcal/jour, 12h jour/nuit). L'étude a été réalisée sur des souris de 5 à 6 mois. Le composé a été administré quotidiennement par gavage durant 28 jours consécutifs à la dose de 4mL/kg . Le poids des animaux a été mesuré chaque semaine afin d'évaluer la bonne tolérance . Une diminution de 2 à 3 g du poids de la souris a été observé, du au stress lié au gavage.
Deux groupes expérimentaux de 12 souris Pb-PRL ont été inclus dans l'étude :
• Groupe 1 (Groupe Contrôle) : Véhicule (Huile de noix de coco purifiée; 5 ml/kg).
• Groupe 2 (Groupe ATT): Anéthole trithione (60 mg/kg/j). Les animaux ont été sacrifiés au terme des 28 jours de traitement (dislocation cervicale), et les prostates ont été prélevées et analysées selon les procédures standard précédemment décrites dans la littérature (Bernichtein et al. Prostate 2015, Bernichtein et al. PLoS. ONE 2015, Bernichtein et al. Cancer Res 2017). 1. Étude de l'effet de ΓΑΤΤ sur le poids des prostates des souris Pb-PRL.
Le poids frais de chaque lobe prostatique a été mesuré au sacrifice et normalisé sur le poids de la souris. De même, les caractéristiques macroscopiques distinguant les prostates du groupe ATT du groupe contrôle ont été répertoriées.
Les résultats sur la prostate latérale et la demi-prostate sont présentés respectivement aux Figures la et lb. On note une tendance à la perte de poids de la prostate, statistiquement significative dans le lobe latéral.
2. Étude de l'effet de ΓΑΤΤ sur la prolifération épithéliale
La prolifération cellulaire a été mesurée par IHC Ki-67 qui permet de calculer l'index de prolifération de l'épithélium (comptage manuel ou logiciel Calopix)
Les résultats de l'analyse de l'effet de ΓΑΤΤ sur la prolifération épithéliale sur une demi prostate sont présentés à la Figure 2.
On note une baisse de la prolifération épithéliale de la prostate statistiquement significative telle qu'estimée par immunohistochimie du facteur Ki-67 (Figure 2).
3. Étude de l'effet de ΓΑΤΤ sur le signal androgénique
Cette étude a été réalisée par analyse en RT-qPCR de l'expression d'éléments liés à la signalisation androgénique et de cibles classiques du récepteur des androgènes dans la prostate (AR, PSP94, Srd5Al, Srd5A2) (Bernichtein et al. Prostate 2015, Sackmann Sala et al. J Pathol 2017)
Les résultats de l'analyse de l'effet de ΓΑΤΤ sur le signal androgénique observables :
Au niveau du récepteur des androgènes de la prostate dorsale, latérale et ventrale sont présentés respectivement aux figures 3A, 3B et 3C.
Au niveau du récepteur SRD5A1 (5 alpha réductase) de la prostate dorsale, latérale et ventrale sont présentés respectivement aux figures 4A,4B et 4C.
Au niveau du récepteur SRD5A2 (5 alpha réductase) de la prostate dorsale, latérale et ventrale sont présentés respectivement aux figures 5A,5B et 5C.
- Au niveau du récepteur PSP94 de la prostate dorsale, latérale et ventrale sont présentés respectivement aux figures 6A,6B et 6C. On observe un effet anti-androgénique révélé par la baisse statistiquement significative de l'expression des ARN messagers du récepteur des androgènes, des enzymes 5-alpha réductases 1 et 2 (qui transforment la testostérone en son métabolite actif, la dihydrotestostérone), et du PSP94, gène cible activé par la voie androgénique (Sackmann Sala et al., 2017)
4. Étude de l'effet de ΓΑΤΤ sur l'inflammation
L'inflammation a été mesurée par deux approches : · Immunomarquage (IHC) CD45 : permettant de quantifier le nombre et la taille des foyers inflammatoires (analyse d'image avec le logiciel Calopix).
• RT-qPCR de cytokines sélectionnées : IL6, et TNFa.
Les résultats de l'analyse de l'effet de l'ATT sur l'inflammation :
Visibles par immunomarquage de CD45 sur une demi prostate sont présentés à la Figure 7.
Visibles par RT-qPCR de IL6 de la prostate dorsale, latérale et ventrale sont présentés respectivement aux figures 8A, 8B, et 8C.
Visibles par RT-qPCR de TNFalpha de la prostate dorsale, latérale et ventrale sont présentés respectivement aux figures 9A,9B, et 9C.
On observe une baisse de l'inflammation révélée par la diminution statistiquement significative du nombre de foyers de cellules leukocytaires positives pour le marqueur CD45 (Bernichtein et al., 2015a). Cet effet est supporté par la baisse d'expression de certaines cytokines/récepteurs pro-inflammatoires (IL6 et TNFalpha), et par l'augmentation statistiquement significative de la fibrose cicatricielle typiquement observée dans ce modèle lors d'une réduction de l'inflammation (Bernichtein et al., 2015a)
5. Étude de l'effet de l'ATT sur le stress oxydatif
Le stress oxydatif sera mesuré par deux approches :
• Oxydation/carbonylation des protéines par blot (OxyblotTM, Merck).
· Expression des dioxygénases PHD1 etPHD3 (RT-qPCR)
Les résultats de l'analyse de l'effet de l'ATT sur le stress oxydatif
Observables par oxydation/carbonylation des protéines par blot sont présentés pour la prostate dorsale, latérale et ventrale respectivement aux figures 10A,10B et 10C. - Observables par expression de la dioxygénase PHD1 pour la prostate dorsale, latérale et ventrale sont présentés respectivement aux figures 11A, 11B, et 11C.
Observables par expression de la dioxygénase PHD3 pour la prostate dorsale, latérale et ventrale sont présentés respectivement aux figures 12A, 12B et 12C. On observe une baisse du stress oxydatif telle que révélée par la diminution statistiquement significative de la carbonylation des protéines dans tous les lobes (méthodologie Oxyblot™) et de l'expression des ARN messagers des enzymes dioxygénases PHD1/PHD3. 6. Étude de l'effet de ΓΑΤΤ sur l'hypoxie
L'hypoxie a été observée par l'analyse de HIFI alpha mesuré par RT-qPCR au niveau de la prostate dorsale, latérale et ventrale. Les résultats sont présentés respectivement aux figures 13A,13B et 13C. On observe une augmentation de l'hypoxie révélée par l'augmentation statistiquement significative, dans un ou plusieurs lobes prostatiques, de l'expression des ARN messagers du marqueur d'hypoxie qu'est HIFI alpha. II. Conclusion
Les résultats de cette étude pré-clinique montrent que la molécule d'ATT exerce deux effets recherchés pour un traitement efficace de l'hyperplasie bénigne de la prostate : un effet anti- androgénique et un effet anti-inflammatoire, cela en plus de l'effet bénéfique contre le stress oxydatif.
On peut remarquer que dans cette étude, les souris ont été traitées chaque jour avec une dose unique suffisante pour 12h. Cela en raison des risques liés au stress qu'implique le gavage pour les animaux, Ainsi, les souris n'ont été traitées que 12h sur 24, et non 24h/24 comme prévu chez l'Homme, et ce pendant une période réduite.
Les résultats obtenus sont donc très prometteurs car malgré la durée de traitement courte et le traitement 12h/24, on observe de bons résultats sur les paramètres recherchés pour un traitement efficace de l'HBP.
EXEMPLE 2 : Évaluation clinique
Au plan méthodologique, l'amélioration clinique d'un sujet présentant une HBP peut être évaluée en se référant à une échelle qui fait consensus : l'IPSS (International Prostate Symptom Score).
Une telle étude peut être réalisée en deux temps :
sur une période courte, de 2-3 mois, en suivant en tant que critère d'évaluation principal deux éléments : l'amélioration clinique et les taux de PSA (lorsque ceux-ci sont augmentés) ;
sur une période longue, de 2 ans par exemple, en évaluant les symptômes cliniques et la vitesse de progression de la maladie chez des sujets devenus insatisfaits de leur traitement par αΐ-bloquants ou 5-alpha-réductase. Une telle étude peut comporter trois bras : Bras 1 : traitement prescrit habituellement utilisé seul : al bloquants ou 5- alpha-réductase, Bras 2 : traitement aux al bloquants ou 5-alpha-réductase + Sulfarlem® (ou un autre inhibiteur de la production de ROS mitochondriale, tel que ΓΑΤΤ), Bras 3 : Sulfarlem® (ou autre inhibiteur de la production de ROS mitochondriale tel que ΓΑΤΤ) utilisé seul

Claims

REVENDICATIONS
1. Anéthole trithione pour son utilisation dans la prévention et/ou le traitement de l'hyperplasie bénigne de la prostate.
2. Anéthole trithione pour son utilisation telle que définie à la revendication 1, dans laquelle ledit ΓΑΤΤ est administré en prévention de la survenue d'une HBP suite à une prostatite chronique.
3. Anéthole trithione pour son utilisation telle que définie à l'une des revendications 1 ou 2, dans laquelle ΓΑΤΤ est administré en monothérapie.
4. Anéthole trithione pour son utilisation dans la diminution du signal androgénique prostatique liée à une HBP.
5. Anéthole trithione pour son utilisation dans l'inhibition /diminution de l'inflammation prostatique liée à une HBP.
6. Anéthole trithione pour son utilisation dans la diminution du signal androgénique prostatique et de l'inflammation prostatique liés à une HBP.
7. Anéthole trithione (ATT) pour son utilisation selon l'une des revendications 1 à 6, administré à une dose journalière comprise entre 40 et 400mg.
8. Anéthole trithione (ATT) pour son utilisation selon l'une des revendications 1 à 6, administré à une dose journalière comprise entre 80 et 240mg.
9. Anéthole trithione pour son utilisation selon l'une des revendications 1 à 6, administré à une dose de 80 mg par prise.
10. Composition pharmaceutique comprenant l'anéthole trithione (ATT) et des excipients, pour son utilisation dans la prévention et/ou le traitement de l'hyperplasie bénigne de la prostate.
11. Composition pharmaceutique selon la revendication 10, pour son utilisation telle que définie à la revendication 4, comprenant en outre au moins une molécule choisie parmi les alpha-bloquants, les inhibiteurs de 5 alpha-réductase et le nicotinamide.
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