UA127769C2 - Похідні хіноліну як інгібітори інтегрину альфа-4-бета-7 - Google Patents

Похідні хіноліну як інгібітори інтегрину альфа-4-бета-7 Download PDF

Info

Publication number
UA127769C2
UA127769C2 UAA202101839A UAA202101839A UA127769C2 UA 127769 C2 UA127769 C2 UA 127769C2 UA A202101839 A UAA202101839 A UA A202101839A UA A202101839 A UAA202101839 A UA A202101839A UA 127769 C2 UA127769 C2 UA 127769C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
alkyl
compound
independently selected
haloalkyl
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Application number
UAA202101839A
Other languages
English (en)
Inventor
Пітер А. Бломгрен
Питер А. Бломгрен
Тарин Кемпбелл
Тарин Кэмпбелл
Джаяраман Чандрасехар
Крістофер Т. Кларк
Кристофер Т. КЛАРК
Джуліан А. Коделлі
Джулиан А. Коделли
Кевін С. Каррі
Кевин С. Карри
Джеффрі Е. Кропф
Джеффри Е. КРОПФ
Ясамін Моазамі
Ясамин Моазами
Ніколь Нава
Николь Нава
Ліна Патель
Лина Патель
Стефан Перро
Джейсон К. Перрі
Джейсон К. Перри
Кассандра Ф. Седільйо
Кассандра Ф. Седильйо
Наталі Сігер
Натали Сигер
Кірк Л. Стівенс
Кирк Л. Стивенс
Дженніфер Енн Трейберг
Дженнифер Энн Трейберг
Сует С. Йен
Чжундун Чжао
Original Assignee
Гіліад Сайєнсіз, Інк.
Гилиад Сайенсиз, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Гіліад Сайєнсіз, Інк., Гилиад Сайенсиз, Инк. filed Critical Гіліад Сайєнсіз, Інк.
Publication of UA127769C2 publication Critical patent/UA127769C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4375—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having nitrogen as a ring heteroatom, e.g. quinolizines, naphthyridines, berberine, vincamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/501—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5355—Non-condensed oxazines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/541—Non-condensed thiazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/18—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D475/00—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems
    • C07D475/02—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems with an oxygen atom directly attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/06—Peri-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)

Abstract

У даному винаході запропонована сполука Формули (I): (I); або її фармацевтично прийнятна сіль, як описано у даному документі. У даному винаході також запропоновані фармацевтичні композиції, які містять сполуку Формули (I), способи одержання сполук Формули (I) та терапевтичні способи лікування запального захворювання.

Description

(57) Реферат:
У даному винаході запропонована сполука Формули (1):
В в во во в2 в'з о
ВКМ ове в'-ї о '2
М во х/ в'! 'ї (3; або її фармацевтично прийнятна сіль, як описано у даному документі. У даному винаході також запропоновані фармацевтичні композиції, які містять сполуку Формули (І), способи одержання сполук Формули (І) та терапевтичні способи лікування запального захворювання.
Дана заявка заявляє пріоритет на підставі попередньої заявки на патент США Мо 62/752805, поданої 30 жовтня 2018 року, та попередньої заявки на патент США Мо 62/823987, поданої 26 березня 2019 року, зміст яких повністю включений у дану заявку для всіх цілей.
ГАЛУЗЬ ТЕХНІКИ
Даний опис у цілому відноситься до нових сполук, що мають інгібувальну дію відносно інтегрину а487, проліків сполук, які мають інгібувальну дію відносно інтегрину а4р7, та способів їх застосування та отримання.
РІВЕНЬ ТЕХНІКИ
Інтегріни являють собою гетеродимерні білки клітинної поверхні, залучені у численні клітинні процеси, включаючи взаємодії типу клітина-клітина та клітина-позаклітинний матрикс. Після зв'язування з позаклітинним лігандом, інтегрини опосередковують передачу сигналу всередину клітини, що призводить до захоплення клітини-лімфоцита, її адгезії та інфільтрації у тканину.
Інтегріни являють собою гетеродимерні білки, що складаються з альфа- та бета- субодиниць. Існує 18 відомих альфа-субодиниць та 8 відомих бета-субодиниць. Інтегрин а4р7 експресується на поверхні лімфоцитів та розпізнає молекулу-1 клітинної адгезії типу "адрессин" у слизових оболонках (ехігасеїЇІшаг Ідапа тисозаї адагеззіпд сеїЇ аанпезіоп тоїЇесціє-1ї, МАаСАМ- 1). Інтегрин а487 керує міграцією у тканини кишечнику та утриманням у них лімфоцитів за допомогою його взаємодії з МАаСАМ-1, яка експресується у венулах у слизовій кишечнику та зовнішніх ендотеліальних венулах (підп епаоїпеїйаі мепше5, НЕМ) у лімфоїдних тканинах кишечнику (дш-авззосіаїей Іутрпоій їїх5це5, САТ). Інгібування взаємодій інтегринів з їх відповідними лігандами було запропоновано у якості ефективного способу лікування різних аутоїмунних та запальних захворювань; також було показано терапевтичний ефект блокування взаємодії «487-МАаСАМ-1 при запальному захворюванні кишечнику (хворобі Крона та виразковому коліті).
Існує потреба у покращених молекулах-антагоністах інтегрину са487 для лікування аутоїмунних та запальних захворювань, включаючи запальне захворювання кишечнику.
КОРОТКИЙ ОПИС
У цьому винаході запропоновані сполуки, які являють собою інгібітори інтегрину «487. У даному винаході також запропоновані композиції, у тому числі фармацевтичні композиції,
Зо набори, які включають зазначені сполуки, та способи застосування (або введення) та отримання зазначених сполук. Сполуки, запропоновані у даному документі, підходять для лікування захворювань, розладів або станів, опосередкованих інтегрином а4рф87. У цьому описі також запропоновані сполуки для застосування у терапії. Крім того, у цьому винаході запропоновані сполуки для застосування у способі лікування захворювання, розладу або стану, опосередкованого інтегрином «4р7. Крім того, у винаході запропоновані застосування сполук для отримання лікарського засобу для лікування захворювання, розладу або стану, що опосередковується інтегрином а4р7.
У одному аспекті запропонована сполука, що має структуру Формули (І), або її фармацевтично прийнятна сіль: ві в? ві во в2 в'з о
ВВ СМо0оови
В'-ї. о 72 9
М Й Кк в"! ро (у; де | вибраний зі зв'язку, -0-, -0-60(0)-7. -МН-, -С(0)-М(Н)-7 та -М(Н)-С(О)-7; де " позначає місце приєднання Ї до КЕ;
В' вибраний з А", Аг, Аз та А";
А! являє собою 5-10-ч-ленний гетероарил, який містить один-п'ять гетероатомів, незалежно вибраних з 5, М та О; де А" необов'язково містить один-три С(О); та де А" необов'язково заміщений одним-шістьма ка;
А? являє собою Св-оарил, необов'язково заміщений одним-шістьма Ка;
АЗ являє собою СвБлоциклоалкіл або 5-14-членний гетероцикліл; де АЗ необов'язково заміщений однією-чотирма групами, незалежно вибраними з оксо та Ке; та
А" являє собою -МАВг' Ваг; де кожен Ба незалежно вибраний з галогену, ціано, гідроксилу, -МНа'Вег, Суі-валкілу, Со- валкенілу, Сг-валкінілу, Сі-вєалкоксилу, С:-вєгалогеналкілу, Сі-вгалогеналкоксилу, -5(О)т-С:-валкілу,
Сз-вциклоалкілу, 3-б-ч-ленного гетероциклілу, Св-оарилу, 5-6--ленного гетероарилу, -0-Сз- вциклоалкілу, -0-(3-6-ч-ленного гетероциклілу), -0-С1-4алкілен-Сз--циклоалкілу та -О-фенілу; де кожен Сз-ациклоалкіл, 3-6-членний гетероцикліл, Св-сарил, 5-6--ленний гетероарил, -О-
Сз-вциклоалкіл, -0-(3-б6--ленний гетероцикліл), -0О-С1-4алкілен-Сзациклоалкіл та -О-феніл Ка незалежно необов'язково заміщений однією-трьома групами, незалежно вибраними з галогену, ціано, гідроксилу, -МНа"Ваег, С. -валкілу, Сі-вгалогеналкілу, С:і-валкоксилу та С:-вгалогеналкоксилу; та де кожен Сівалкіл, Сговалкеніл, Сговалкініл, Ствалкоксил, Сі-вгалогеналкіл, Сч- вгалогеналкоксил та -5(О)т-Сі-єалкіл Кг необов'язково заміщений одним-трьома КЗ, де кожен
А незалежно вибраний з галогену, ціано, гідроксилу, -МНг'Ваг, Сі валкоксилу, Сзвциклоалкілу та 3-6-членного гетероциклілу; де кожен Сз-вциклоалкіл та 3-6--ленний гетероцикліл КЗ необов'язково заміщений одним- трьома Ва; та кожен Ба" незалежно вибраний з галогену, ціано, гідроксилу, -МНа'Вагг, С: -валкілу,
Сівгалогеналкілу, Сівалкоксилу, Сі-єгалогеналкоксилу, Сзециклоалкілу та 3-6-членного гетероциклілу; кожен Кг, ВЗ, ВУ, А та КУ незалежно вибраний з Н, галогену, ціано, гідроксилу, С:-валкілу, Со- валкенілу, Сг-валкінілу, Сівалкоксилу, Сі-вгалогеналкілу, Сі-вгалогеналкоксилу, -МАР'ВРг, -
АЗ5(О) тА, -5(О)тАР, -МАР'Б(О)пН, -СООВ, -СОМАР'ВР, -МАР'СООВР:, -МАР'СОВ, - везе, -5(О)оМАе'Вег, Сз-гциклоалкілу, Св-оарилу, 5-6--ленного гетероарилу та 3-12- членного гетероциклілу; де кожен Сівалкіл, Сговалкеніл, Сг-валкініл, Сівалкоксил, С:-вгалогеналкіл та с.
Зо вгалогеналкоксил К2, ВУ, В", В» та РУ необов'язково заміщений одним або двома К-; де кожен КК: незалежно вибраний з азидо, оксо, ціано, галогену, гідроксилу, -МНУ'ВНаг, Сі 4алкоксилу, Сз- вциклоалкілу, Св-оарилу, 5-6-членного гетероарилу та 4-6-членного гетероциклілу; де кожен Сз- вциклоалкіл, Св-сарил, 5-6--ленний гетероарил та 4-6б--ленний гетероцикліл Ке необов'язково заміщений однією-трьома групами, незалежно вибраними з галогену, ціано, гідроксилу, -
МваВаг, С.лалкілу, Сі-вєгалогеналкілу, Сі-лалкоксилу та Сз-єциклоалкілу; де кожен Св-оарил та 5-6-ч-ленний гетероарил К-, ВЗ, ФІ, В» та КУ незалежно необов'язково заміщений одним-п'ятьма КЕ; та де кожен Сз-гциклоалкіл та 3-12-членний гетероцикліл К2, ВЗ, В", В? та КУ незалежно необов'язково заміщений однією-шістьма групами, незалежно вибраними з «СЕ'ВРе та Ве; де кожен ЕР незалежно вибраний з азидо, ціано, галогену, гідроксилу, -МАА"Вегг, Сі -валкілу,
Сі-вгалогеналкілу, Сі-галкоксилу, Сз-єциклоалкілу, Св-сарилу, 5-6--ленного гетероарилу та 4-6- членного гетероциклілу; де кожен Сз-єциклоалкіл, Св-оарил, 5-6б-ч-ленний гетероарил та 4-6- членний гетероцикліл Б? незалежно необов'язково заміщений однією-трьома групами, незалежно вибраними з галогену, ціано, гідроксилу, -МВе'Вегг, С.і-залкілу, Сі-«галогеналкілу та С- 4алкоксилу; де кожен КР! та Ре незалежно вибраний з Н, С.-валкілу, Сі-вгалогеналкілу, Сз-ациклоалкілу,
Св-оарилу, 5-6-ч-ленного гетероарилу та 3-8-ч-ленного гетероциклілу; де кожен Сз-вциклоалкіл, Св-сарил, 5-6-ч-ленний гетероарил та 4-6-ч-ленний гетероцикліл Ке! та Ве незалежно необов'язково заміщений однією-трьома групами, незалежно вибраними з
БО галогену, ціано, гідроксилу, -МНа'На?, Сі-валкілу, Сі-вгалогеналкілу, Свалкоксилу, Сз- вциклоалкілу, Св-осарилу, 5-6-членного гетероарилу та 4-6-членного гетероциклілу; та де кожен Сз-валкіл та С:-вгалогеналкіл ВР! та Рг необов'язково заміщений одним або двома де; де РІЗ являє собою С-лалкілен; де КР вибраний з Сі-залкілу, С:.4галогеналкілу, Сзєциклоалкілу, Св-лоарилу, 5-6-ч-ленного гетероарилу та 4-6-членного гетероциклілу; де кожен Сі-залкіл, Сі-4галогеналкіл, Сз-зциклоалкіл,
Св-оарил, 5-6-членний гетероарил та зазначений 4-6б-ч-ленний гетероцикліл КР" необов'язково заміщений одним-трьома КеЄ; де кожен БР» незалежно вибраний з ціано, гідроксилу, С:-4алкоксилу, Сз-ациклоалкілу, Св- 60 тоарилу, 5-6-ч-ленного гетероарилу та 4-6-членного гетероциклілу; та кожен Сі-алкоксил, Сз-
вциклоалкіл, Св-осарил, 5-6-членний гетероарил та 4-6-ч-ленний гетероцикліл КР» необов'язково заміщений однією-трьома групами, незалежно вибраними з галогену, ціано, гідроксилу, -
Мваваг, С. «алкілу, Сі-«галогеналкілу, Сі-лалкоксилу та фенілу; та де кожен КР незалежно вибраний з галогену, ціано, С:-залкілу, С:-«галогеналкілу, Сч- 4алкоксилу, Сз-єциклоалкілу, феніла, 4-6-ч-ленного гетероциклілу та 5-6--ленного гетероарилу; де кожен Сзециклоалкіл, 4-6-ч-ленний гетероцикліл та 5-6--ленний гетероарил ЕРЄ незалежно необов'язково заміщений однією-трьома групами, незалежно вибраними з галогену, ціано, -
Мваваег, С. алкілу, С: «галогеналкілу та С: 4алкоксилу; або
В2 та КЗ, ВЗ та КК" або ЕЕ» та Ке разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють Св- тоарил, 5-6--ленний гетероарил, Сзєциклоалкіл або 5-6б--ленний гетероцикліл; де кожен Св- тоарил, 5-6--ленний гетероарил, Сзеєциклоалкіл та 5-6б--ленний гетероцикліл незалежно необов'язково заміщений однією-трьома групами, незалежно вибраними з галогену, ціано, -
МНаїВаг, Сівалкілу, С:івалкоксилу, С:і-вгалогеналкілу, Сзециклоалкілу, 3-6б-ч-ленного гетероциклілу, Св-оарилу, 5-6-членного гетероарилу, Сі-залкілен-Сз-ациклоалкілу, Сі-лалкілен-Св- тоарилу та С:-4алкілен-(5-6-ч-ленного гетероарилу); кожен В", 88, ВУ, ВО, В" та В"? незалежно вибраний з Н, галогену, гідроксилу, ціано, С- валкілу, Сі-валкоксилу, С: -вгалогеналкілу, Сі-єгалогеналкоксилу та -МАг Ваг;
В" вибраний з Н, С.-лзалкілу та С:-л«галогеналкілу; та
А" вибраний з Н, С.і-валкілу, -С1-лалкілен-МНа"Вагг, -С1-лалкілен-С(О)МАе Ве, -С1-залкілен-О- 20. С(0)-Сілалкілу, -С1-лалкілен-О-С(0)-О-Сі-лалкілу, -Сі-лалкілен-О-С(0О)-Сі1-лалкілен-МНа Ваг, -С- 4алкілен-О-С:-4залкілу, Сзациклоалкілу, -С:-4-алкілен-Сз-ациклоалкілу, 4-6-ч-ленного гетероциклілу та -Сі-лалкілен-(4-6--ленного гетероциклілу); де кожен Сз-вциклоалкіл, -С:1-4алкілен-Сз-ациклоалкіл, 4-б--ленний гетероцикліл та -С- 4алкілен-(4-6--ленний гетероцикліл)у К'" необов'язково заміщений однією-трьома групами, незалежно вибраними з галогену, С:-залкілу, Сі-4алкоксилу та С:-«галогеналкілу; або
В" разом з атомом М, який приєднаний до КК", утворює 5-ч-ленний гетероцикліл; де зазначений 5--ленний гетероцикліл необов'язково заміщений однією або двома групами, незалежно вибраними з галогену, Сі-валкілу, Сі-єалкоксилу, Сі-вгалогеналкілу та Свлоарилу; де зазначений Св-іосарил необов'язково заміщений однією-трьома групами, незалежно вибраними з
Зо галогену, Сі-валкілу, Сі-єалкоксилу та С:-вгалогеналкілу; кожен Кг! та 22 незалежно вибраний з Н, С.-валкілу та С:-вєгалогеналкілу; т вибраний з 0, 1 та 2; та п вибраний з 1 та 2.
ДЕТАЛЬНИЙ ОПИС
Визначення та загальні параметри
У наступному описі представлені приклади способів, параметрів тощо. Однак слід розуміти, що такий опис не обмежує обсяг даного опису, а замість цього представлено у якості опису прикладів варіантів реалізації.
У цьому описі такі слова, фрази та символи, як правило, мають значення, викладені нижче, за винятком випадків, коли контекст, у якому вони використовуються, вказує інше.
Риска ("-7), що не знаходиться між двома буквами або символами, використовується для позначення точки приєднання заміснику. Наприклад, -«СОМН»: приєднаний через атом вуглецю.
Риска перед або у кінці хімічної групи приведена у цілях зручності; хімічні групи можуть бути зображені з однією або декількома рисками або без них, не втрачаючи свого звичайного значення. Хвиляста лінія, проведена через лінію у структурі, вказує точку приєднання групи.
Якщо це не потрібно хімічно або структурно, порядок, у якому хімічна група написана або названа, не вказує чи не має на увазі певну спрямованість. чи
Хвиляста лінія у хімічній групі, наприклад, як показано нижче, позначає місце приєднання, тобто показує розірваний зв'язок, за допомогою якого група з'єднана з іншою описуваною групою.
Префікс "Сл" вказує, що наступна група містить від и до м атомів вуглецю. Наприклад, "Сч1-8 алкіл" означає, що алкільна група має від 1 до 8 атомів вуглецю.
Посилання на "приблизне" значення або параметр у даному документі включає (та описує) варіанти реалізації, які спрямовані на вказане значення або параметр як такі. У конкретних варіантах реалізації термін "приблизно" включає вказану кількість ж 1095. Згідно з іншими варіантами реалізації термін "приблизно" включає вказану кількість ж 595. Згідно з деякими іншими варіантами реалізації термін "приблизно" включає вказану кількість ж 195. Крім того, термін "приблизно Х" включає опис "Х". Крім того, форми однини включають посилання на множину, якщо контекст явно не вказує інше. Таким чином, наприклад, посилання на "сполуку"
включає багато таких сполук, а посилання на "аналіз" включає посилання на один або більше аналізів та їх еквівалентів, відомих фахівцям у даній галузі. "Алкіл" відноситься до нерозгалуженого або розгалуженого насиченого вуглеводневого ланцюгу. У даному документі алкіл має 1-20 атомів вуглецю (тобто С:-го алкіл), 1-8 атомів вуглецю (тобто Сі-в алкіл), 1-6 атомів вуглецю (тобто С:-є алкіл) або 1-4 атоми вуглецю (тобто
Сі. алкіл). Приклади алкільних груп включають метил, етил, пропіл, ізопропіл, н-бутил, втор- бутил, ізобутил, трет-бутил, пентил, 2-пентил, ізопентил, неопентил, гексил, 2-гексил, З-гексил та З-метилпентил. Коли алкільний залишок, який містить визначену кількість атомів вуглецю, названий за допомогою хімічної назви або ідентифікований за допомогою молекулярної формули, усі позиційні ізомери, що мають таку кількість атомів вуглецю, можуть бути включені; таким чином, наприклад, "бутил" включає н-бутил (тобто -(СНг)зСНз), втор-бутил (тобто -
СснН(СНз)СнНеснН»), ізобутил (тобто -СНаСН(СНз)г2) та трет-бутил (тобто -С(СНЗз)з); та "пропіл" включає н-пропіл (тобто -"СНг)2СНвз) та ізопропіл (тобто -СН(СНЗ)»г). "Алкілен" (включаючи ті, що є частиною інших груп) відноситься до розгалужених та нерозгалужених бівалентних "алкільних" груп. У даному документі алкілен має 1-20 атомів вуглецю (тобто Сі-2о алкілен), 1-8 атомів вуглецю (тобто С.-в алкілен), 1-6 атомів вуглецю (тобто
Сі.-є алкілен) або 1-4 атоми вуглецю (тобто С..4 алкілен). Приклади включають: метилен, етилен, пропілен, 1-метилетилен, бутилен, 1-метилпропілен, 1,1-диметилетилен або 1,2- диметилетилен. Якщо не зазначено інше, визначення пропілену та бутилену включають усі можливі ізомерні форми зазначених груп з тим же числом атомів вуглецю. Таким чином, наприклад, пропілен також включає 1-метилетилен, та бутилен включає 1-метилпропілен, 1,1- диметилетилен та 1,2-диметилетилен. "Алкеніл" відноситься до аліфатичної групи, яка містить щонайменше один вуглець- вуглецевий подвійний зв'язок та має 2-20 атомів вуглецю (тобто Сг2-го алкеніл), 2-8 атомів вуглецю (тобто Сг2-в алкеніл), 2-6 атомів вуглецю (тобто Сгвалкеніл) або 2-4 атоми вуглецю (тобто Сг алкеніл). Приклади алкенільних груп включають етеніл, пропеніл, бутадієніл (включаючи 1,2-бутадієніл та 1,3-бутадієніл). "Алкініл" відноситься до аліфатичної групи, яка містить щонайменше один вуглець- вуглецевий потрійний зв'язок та має 2-20 атомів вуглецю (тобто С2го алкініл), 2-8 атомів
Зо вуглецю (тобто Сг-в алкініл), 2-6 атомів вуглецю (тобто С2-є алкініл)у або 2-4 атоми вуглецю (тобто Сг.4 алкініл). Термін "алкініл" також включає групи, які мають один потрійний зв'язок та один подвійний зв'язок. "Алкокси" та "алкоксил" використовуються взаємозамінно та відносяться до групи "алкіл-О-".
Приклади алкоксильних та алкокси-груп включають метокси, етокси, н-пропокси, ізопропокси, н- бутокси, трет-бутокси, втор-бутокси, н-пентокси, н-гексокси та 1,2-диметилбутокси. "Галогеналкоксил" відноситься до алкоксильної групи, визначеної вище, у якій один або більше атомів водню заміщені галогеном. "Ацил" відноситься до групи -С(-О)К, де К являє собою водень, алкіл, циклоалкіл, гетероцикліл, арил, гетероалкіл або гетероарил; кожен з яких може бути необов'язково заміщений, як визначено у даному документі. Приклади ацилу включають форміл, ацетил, циклогексилкарбоніл, циклогексилметилкарбоніл та бензоїл. "Арил" відноситься до ароматичної карбоциклічної групи, що містить одне кільце (наприклад, моноциклічний) або декілька кілець (наприклад, біциклічний або трициклічний), включаючи конденсовані системи. У даному документі арил має 6-20 атомів вуглецю у кільці (тобто Св-о арил), 6-12 атомів вуглецю у кільці (тобто Св-і2 арил) або 6-10 атомів вуглецю у кільці (тобто Св-о арил). Приклади арильних груп включають феніл, нафтил, флуореніл та антрил. Арил, однак, не охоплює або не перекривається яким-небудь чином з гетероарилом, визначеним нижче. Якщо одна або більше арильних груп конденсовані з гетероарильним кільцем, отримана система кілець являє собою гетероарил. "Азидо" відноситься до групи -Мз. "Ціано" або "карбонітрил" відноситься до групи -СМ. "Циклоалкіл" відноситься до насиченої або частково насиченої циклічної алкільної групи, що має одиночне кільце або декілька кілець, включаючи конденсовані, з'єднані містковим зв'язком та спіро-системи кілець. Термін "циклоалкіл" включає циклоалкенільні групи (тобто циклічну групу, що має щонайменше один подвійний зв'язок). У даному документі циклоалкіл має 3-20 атомів вуглецю у кільці (тобто Сзго циклоалкіл), 3-12 атомів вуглецю у кільці (тобто Сз-2 циклоалкіл), 3-10 атомів вуглецю у кільці (тобто Сз-о циклоалкіл), 3-8 атомів вуглецю у кільці (тобто Сз-я циклоалкіл) або 3-6 атомів вуглецю у кільці (тобто Сз-є циклоалкіл). Приклади циклоалкільних груп включають циклопропіл, циклобутил, циклопентил та циклогексил. бо Циклоалкільні групи також включають частково ненасичені системи кілець, що містять один або більше подвійних зв'язків, включаючи конденсовані системи кілець, які містять одне ароматичне кільце та одне неароматичне кільце, але не повністю ароматичні системи кілець. "З'єднаний містковим зв'язком" відноситься до конденсації кілець, при якій несуміжні атоми кільця об'єднані за допомогою бівалентного заміснику, такого як алкіленільна або гетероалкіленільна група або одиничний гетероатомом. Хінуклідиніл та адмантанил є прикладами з'єднаних містковим зв'язком систем кілець.
Термін "конденсований" відноситься до кільця, яке зв'язане із суміжним кільцем. "Спіро" відноситься до кільцевого заміснику, який з'єднаний двома зв'язками при одному і тому ж атомі вуглецю. Приклади спіро-груп включають 1,1-діетилциклопентан, диметил- діоксолан та 4-бензил-4-метилпіперидин, де зазначені циклопентан та піперидин, відповідно, є спіро-замісниками. "Спіро" також відноситься до біциклічної частини, де зазначені два кільця з'єднані через один загальний атом. Спіро-сполуки можуть бути повністю карбоциклічними або гетероциклічними. Приклади спіро-груп включають 5-окса-8-азаспіроІ3.5|нонан, 7-окса-4- азаспіро|(2.5|октан та 5/2-азаспіро|2.4|гептан. "Галоген" або "гало" включає фтор, хлор, бром та йод. "Галогеналкіл" відноситься до нерозгалуженої або розгалуженої алкільної групи, визначеної вище, у якій один або більше атомів водню заміщені галогеном. Наприклад, коли залишок заміщений більше ніж одним атомом галогену, він може бути названий з використанням префіксу, що відповідає числу приєднаних галогенових фрагментів. Дигалогеналкіл та тригалогеналкіл відносяться до алкілу, заміщеного двома ("ди") або трьома ("три") галогеновими групами, які можуть являти собою, але не обов'язково, один і той же галоген. Приклади галогеналкілу включають дифторметил (-
СНР») та трифторметил (-СЕз).
Термін "гетероцикліл" або "гетероцикл" у даному документі відноситься до одиничного насиченого або частково ненасиченого неароматичного кільця або неароматичної системи з декількох кілець, що мають щонайменше один гетероатом у кільці (тобто щонайменше один гетероатом у кільці, вибраний з О, М, 5, 5(0), 5(0)2 та М-оксидної груп). Якщо не зазначено інше, гетероциклільна група має від З до приблизно 20 атомів у кільці, наприклад, від З до 12 атомів у кільці, наприклад, від З до 10 атомів у кільці, наприклад, від 5 до 10 атомів у кільці або, наприклад, від 5 до 6 атомів у кільці. Таким чином, зазначений термін включає насичені або частково ненасичені кільця (наприклад, 3, 4, 5, 6 або 7-членні кільця), що мають від приблизно 1 до 6 атомів вуглецю у кільці та від приблизно 1 до З гетероатомів у кільці, незалежно вибраних з групи, яка складається з ОО, М, 5, 5(0), 5(О)2 та М-оксиду у кільці. Кільця з системи, яка складається з декількох конденсованих кілець (наприклад, біциклічний гетероцикліл), можуть бути з'єднані одне з іншим за допомогою конденсованих, спіро- та місткових зв'язків, якщо це дозволяють вимоги валентності. Гетероцикли включають, але не обмежуються ними, групи, отримані з азетидину, азиридину, імідазолідину, морфоліну, оксирану (епоксиду), оксетану, піперазину, піперидину, піразолідину, піперидину, піролідину, піролідинону, тетрагідрофурану, тетрагідротіофену, дигідропіридину, тетрагідропіридину, 1,1-діоксиду тетрагідро-2Н-тіопірану, хінуклідину, М-бромпіролідину, М-хлорпіперидину та подібних. Гетероцикли включають спіроцикли, такі як, наприклад, аза- або оксо-спірогептани. Гетероциклільні групи також включають частково ненасичені системи кілець, які містять один або більше подвійних зв'язків, включаючи конденсовані системи кілець, які містять одне ароматичне кільце та одне неароматичне кільце, але не повністю ароматичні системи кілець. Приклади включають дигідрохіноліни, наприклад, 3,4-дигідрохінолін, дигідроізохіноліни, наприклад, 1,2- дигідроіїзохінолін, дигідроїмідазол, тетрагідроіїмідазол і т.д., індолін, ізоіндолін, ізоіндолони (наприклад, ізоіїндолін-1-он), ізатин, дигідрофталазин, хінолінон, спіроЇциклопропан-1,1'- ізоїндолін|І-3-он та подібні. Додаткові приклади гетероциклів включають, наприклад, 3,8- діазабіцикло/3.2.Поктаніл, 2,5-діазабіцикло 1(2.2.1)гептаніл, 3,6б-діазабіцикло!|3.1.1|гептаніл, 3- окса-7,9-діазабіцикло|3.3.1|нонаніл та гексагідропіразино|2.1-с|/1,4|оксазиніл. "Гдроксил" та "гідрокси" використовуються взаємозамінно та відносяться до -ОН. "Оксо" відноситься до групи (50) або (0). У випадку існування таутомерних форм сполуки, гідроксильні та оксо-групи є взаємозамінними. "Гетероарил" відноситься до ароматичної групи, що включає групи, які мають ароматичний таутомер або резонансну структуру, які містять одне кільце, декілька кілець або декілька конденсованих кілець, щонайменше з одним гетероатомом у кільці, тобто одним або більше гетероатомами у кільці, незалежно вибраними з азоту, кисню та сірки, де зазначені атоми азоту або сірки можуть бути окислені. Таким чином, зазначений термін включає кільця, які містять один або більше 0, М, 5, (0), 5(0)2 та М-оксидних груп у кільці. Термін включає кільця, які бо містять одну або більше ОС(О)-груп у кільці. У даному документі гетероарил включає від 5 до
20 атомів у кільці (тобто 5-20--ленний гетероарил), від 5 до 12 атомів у кільці (тобто 5-12- членний гетероарил), або від 5 до 10 атомів у кільці (тобто 5-10-членний гетероарил), та від 1 до 5 гетероатомів, незалежно вибраних з азоту, кисню та сірки, та окислених форм гетероатомів. Приклади гетероарильних груп включають піридин-2(1Н)-он, піридазин-З(2Н)-он, піримідин-4(ЗН)-он, хінолін-2(1Н)-он, піримідиніл, пуриніл, піридил, піридазиніл, бензотіазоліл та піразоліл. Гетероарил не включає або не перетинається з арилом, визначеним вище. "Сульфоніл" відноситься до групи -5(0)2К, де К являє собою алкіл, галогеналкіл, гетероцикліл, циклоалкіл, гетероарил або арил. Приклади сульфонілу являють собою метилсульфоніл, етилсульфоніл, фенілсульфоніл та толуолсульфоніл.
Коли графічне зображення групи закінчується атомом азоту з одиночним зв'язком, така група являє собою групу -МН, якщо не зазначено інше. Подібним чином, якщо не зазначено інше, атом(и) водню передбачаються та вважаються присутніми там, де це необхідно, виходячи зі знань фахівця у даній галузі для заповнення валентності або забезпечення стабільності.
Можуть використовуватися деякі загальноприйняті альтернативні хімічні назви. Наприклад, двовалентна група, така як двовалентна "алкільна" група, двовалентна "арильна" група і т. д., може також називатися як "алкіленова" група або "алкіленільна" група, "ариленова" група або "ариленільна" група, відповідно. Крім того, якщо явно не вказано інше, коли комбінації груп згадуються у даному документі як один фрагмент, наприклад, арилалкіл, остання згадана група містить атом, за яким фрагмент приєднаний до іншої частини молекули.
Терміни "необов'язковий" або "необов'язково" означають, що описана далі подія або обставина може або не може статися, та що опис включає випадки, коли вказана подія або обставина сталася, та випадки, у яких це не відбувається. Також термін "необов'язково заміщений" відноситься до будь-якого одного або більше атомів водню при зазначеному атомі або групі, який може бути заміщений або не заміщений фрагментом, який не є воднем.
Термін "заміщений" означає, що будь-який один або більше атомів водню на позначеному атомі або групі замінені одним або більше замісниками, відмінними від водню, за умови, що нормальна валентність позначеного атому не буде перевищена. Один або більше замісників включають, але не обмежуються ними, алкіл, алкеніл, алкініл, алкокси, ацил, аміно, амідо, амідино, арил, азидо, карбамоїл, карбоксил, складний ефір карбонової кислоти, ціано, гуанідино, галоген, галогеналкіл, гетероалкіл, гетероарил, гетероцикліл, гідрокси, гідразино, іміно, оксо, нітро, алкілсульфініл, сульфонову кислоту, алкілсульфоніл, тіоціанат, тіол, тіон або їх комбінації. Полімери або подібні невизначені структури, отримані шляхом визначення замісників з додатковими замісниками, доданими до нескінченності (наприклад, заміщений арил, який містить заміщений алкіл, який сам заміщений заміщеною арильною групою, яка далі заміщена заміщеною гетероалкільною групою і т.д.) не включені у даний документ. Якщо не зазначено інше, максимальна кількість послідовних заміщень у сполуках, описаних у даному документі, дорівнює трьом. Наприклад, послідовні заміщення заміщених арильних груп двома іншими заміщеними арильними групами обмежені до ((заміщений арил)заміщений арил)заміщений арил. Аналогічно, приведені вище визначення не включають недопустимі варіанти заміщення (наприклад, метил, заміщений 5 фторами, або гетероарильні групи, що мають два суміжні атоми кисню у кільці). Такі недопустимі варіанти заміщення добре відомі спеціалісту у даній галузі техніки. При використанні для модифікації хімічної групи термін "заміщений" може описувати інші хімічні групи, визначені у даному документі. Наприклад, термін "заміщений арил" включає, але не обмежується ним, "алкіларил". Якщо не зазначено інше, коли група описується як необов'язково заміщена, будь-які замісники групи самі по собі є незаміщеними.
Відповідно до деяких варіантів реалізації термін "заміщений алкіл" відноситься до алкільної групи, що має один або більше замісників, включаючи гідроксил, галоген, алкокси, циклоалкіл, гетероцикліл, арил та гетероарил. Відповідно до додаткових варіантів реалізації "заміщений циклоалкіл" відноситься до циклоалкільної групи, що має один або більше замісників, включаючи алкіл, галогеналкіл, циклоалкіл, гетероцикліл, арил, гетероарил, алкокси, галоген, оксо та гідроксил; "заміщений гетероцикліл" відноситься до гетероциклільної групи, що має один або більше замісників, включаючи алкіл, галогеналкіл, гетероцикліл, циклоалкіл, арил, гетероарил, алкокси, галоген, оксо та гідроксил; "заміщений арил" відноситься до арильної групи, що має один або більше замісників, включаючи галоген, алкіл, галогеналкіл, циклоалкіл, гетероцикліл, гетероарил, алкокси та ціано; "заміщений гетероарил" відноситься до гетероарильної групи, що має один або більше замісників, включаючи галоген, алкіл, галогеналкіл, гетероцикліл, гетероарил, алкокси та ціано, та "заміщений сульфоніл" відноситься до групи -5(0)2К, у якій К заміщений одним або більше замісниками, включаючи алкіл, бо циклоалкіл, гетероцикліл, арил та гетероарил. Відповідно до інших варіантів реалізації один або більше замісників можуть бути додатково заміщені галогеном, алкілом, галогеналкілом, гідроксилом, алкокси, циклоалкілом, гетероциклілом, арилом або гетероарилом, кожен з яких є заміщеним. Відповідно до інших варіантів реалізації замісники можуть бути додатково заміщені галогеном, алкілом, галогеналкілом, алкокси, гідроксилом, циклоалкілом, гетероциклілом, арилом або гетероарилом, кожен з яких є незаміщеним.
Деякі зі сполук існують у формі таутомерних ізомерів. Таутомерні ізомери знаходяться у рівновазі один з іншим. Наприклад, амідвмісні сполуки можуть існувати у рівновазі з таутомерами імідокислоти. Незалежно від того, який таутомер показаний та незалежно від природи рівноваги між таутомерами, фахівцям у даній галузі техніки зрозуміло, що сполуки включають як амідний таутомер, так і таутомер, що представляє собою імідокислоту. Таким чином, амідвмісні сполуки розуміються як сполуки, що включають їх імідокислотні таутомери.
Аналогічним чином, мають на увазі, що сполуки, що містять імідокислоту, включають їх амідні таутомери.
Будь-яка формула або структура, приведена у даному документі, також призначена для позначення немічених форм та ізотопно-мічених форм сполук. Ізотопно-мічені сполуки мають структури, зображені формулами, приведеними у даному документі, за виключенням того, що один або більше атомів замінені атомом, що має вибрану атомну масу або масове число.
Приклади ізотопів, які можуть бути включені у сполуки відповідно до даного винаходу, включають ізотопи водню, вуглецю, азоту, кисню, фосфору, фтору та хлору, такі як, але не обмежуючись ними, "Н (дейтерій, 0), ЗН (тритій), С, 190, 140, 19М, 8, тр, 32р, 855, 360 та 7251,
Різні ізотопно-мічені сполуки відповідно до даного винаходу, наприклад, сполуки, у які включені радіоактивні ізотопи, такі як УЗН, 73С та 110. Такі ізотопно-мічені сполуки можуть бути корисні у метаболічних дослідженнях, дослідженнях кінетики реакції, методах виявлення або візуалізації, таких як позитронно-емісійна томографія (ПЕТ) або однофотонна емісійна комп'ютерна томографія (ОФЕКТ), включаючи аналізи розподілу лікарського засобу або субстрату у тканині, або при радіоактивному лікуванні пацієнтів.
Опис також включає сполуки згідно з цим описом, у яких від 1 до п атомів водню, приєднаних до атому вуглецю, замінені на дейтерій, де п являє собою число атомів водню у молекулі. Такі сполуки виявляють підвищену стійкість до метаболізму і, таким чином, корисні для збільшення періоду напіввиведення будь-якої сполуки згідно з цим описом при введенні ссавцю, зокрема людині. Див., наприклад, Еовієг, "Сешегішт Ізоїоре Епесіб іп 5іцаїе5 ої Огид
Меїароїївт", Тгепдб5 РНаптасої. сі. 5 (12): 524-527 (1984). Такі сполуки синтезують за способами, добре відомими у даній галузі, наприклад, із застосуванням вихідних матеріалів, у яких один або більше атомів водню були заміщені дейтерієм.
Мічені або заміщені дейтерієм терапевтичні сполуки згідно з цим описом можуть мати покращені властивості ЮМРК (лікарський метаболізм та фармакокінетика), пов'язані з розподілом, метаболізмом та екскрецією (АОМЕ). Заміщення тяжчими ізотопами, такими як дейтерій, може призводити до певних терапевтичних переваг, пов'язаних з більшою метаболічною стабільністю, наприклад, збільшення періоду напіввиведення іп мімо, знижених вимог до дозування та/або поліпшення терапевтичного індексу. Мічена "ЗЕ сполука може бути корисна для досліджень ПЕТ або ОФЕКТ. Ізотопно-мічені сполуки згідно 3 цим описом та їх проліки, у цілому, можуть бути отримані шляхом проведення процедур, описаних на схемах або у прикладах та препаратах, описаних нижче, шляхом заміни легко доступним ізотопно-міченим реагентом неізотопноміченого реагенту. Зрозуміло, що дейтерій у цьому контексті розглядається як замісник у сполуці згідно з цим описом.
Концентрація такого більш важкого ізотопу, зокрема дейтерію, може бути визначена за допомогою фактору ізотопного збагачення. У сполуках згідно з цим описом будь-який атом, спеціально не позначений як конкретний ізотоп, являє собою будь-який стабільний ізотоп зазначеного атому. Якщо не зазначено інше, коли положення спеціально позначене як "Н" або "водень", вважається, що положення містить водень з ізотопним складом природного ізотопу.
Відповідно, у сполуках згідно з цим описом будь-який атом, спеціально позначений як дейтерій (Юр), призначений для позначення дейтерію.
У багатьох випадках сполуки відповідно до даного опису здатні утворювати кислотні та/або основні солі через присутність аміно- та/або карбоксильних груп або груп, подібних до них.
Термін "фармацевтично прийнятна сіль" заданої сполуки відноситься до солей, які зберігають біологічну ефективність та властивості заданої сполуки, та які не є біологічно або іншим чином небажаними. Фармацевтично прийнятні солі приєднання основ можуть бути отримані з неорганічних та органічних основ. Солі, отримані з неорганічних основ, включають, тільки у якості прикладу, солі натрію, калію, літію, амонію, кальцію та магнію. Солі, отримані з 60 органічних основ, включають, але не обмежуються ними, солі первинних, вторинних та третинних амінів, такі як алкіламіни, діалкіламіни, триалкіламіни, заміщені алкіламіни, ди(заміщений алкіл)аміни, три(заміщений алкіл)аміни, алкеніламіни, діалкеніламіни, триалкеніламіни, заміщені алкеніламіни, ди(заміщений алкеніл)аміни, три(заміщений алкеніл)аміни, моно-, ди- та три- циклоалкіламіни, моно-, ди- та три- ариламіни або змішані аміни, і т. д. Конкретні приклади підходящих амінів включають, тільки у якості прикладу, ізопропіламін, триметиламін, діетиламін, три(ізопропіл)амін, три(н-пропіл)амін, етаноламін, 2- диметиламіноетанол, піперазин, піперидин, морфолін, М-етилпіперидин та подібні.
Фармацевтично прийнятні солі приєднання кислот можуть бути отримані з неорганічних та органічних кислот. Солі, що є похідними неорганічних кислот, включають хлористоводневу кислоту, бромистоводневу кислоту, сірчану кислоту, азотну кислоту, фосфорну кислоту та подібні. Солі, отримані з органічних кислот, включають оцтову кислоту, пропіонову кислоту, гліколеву кислоту, піровиноградну кислоту, щавлеву кислоту, яблучну кислоту, малонову кислоту, бурштинову кислоту, малеїнову кислоту, фумарову кислоту, винну кислоту, лимонну кислоту, бензойну кислоту, коричну кислоту, мигдальну кислоту, метансульфонову кислоту, етансульфонову кислоту, п-толуолсульфонову кислоту, саліцилову кислоту та подібні.
Соли, такі як солі ТФОК, можуть бути перетворені у вільні основи/кислоти або інші фармацевтично прийнятні солі.
У даному документі термін "фармацевтично прийнятний носій" або "фармацевтично прийнятна допоміжна речовина" включає будь-які та усі розчинники, дисперсійні середовища, покриття, антибактеріальні та протигрибкові агенти, ізотонічні агенти та агенти, які уповільнюють абсорбцію, тощо. Використання таких середовищ та агентів для фармацевтично активних речовин добре відоме у даній галузі техніки. За виключенням випадків, коли будь-яке традиційне середовище або агент несумісні з активним інгредієнтом, передбачається його використання у терапевтичних композиціях. Додаткові активні інгредієнти також можуть бути включені у зазначені композиції. "Лікування" або "лікувати" являє собою підхід для отримання корисних або бажаних результатів, включаючи клінічні результати. Корисні або бажані клінічні результати можуть включати одне або більше з наступних: а) інгібування захворювання або стану (наприклад, зменшення одного або декількох симптомів, викликаних захворюванням або станом, та/або
Зо зменшення ступеню захворювання або стану); 5) уповільнення або зупинку розвитку одного або декількох клінічних симптомів, пов'язаних із захворюванням чи станом (наприклад, стабілізація захворювання або стану, запобігання або уповільнення погіршення або прогресування захворювання або стану та/або запобігання або уповільнення поширення (наприклад, метастаз) захворювання або стану); та/або с) полегшення захворювання, тобто забезпечення регресії клінічних симптомів (наприклад, поліпшення стану захворювання, забезпечення часткової або повної ремісії захворювання або стану, підвищення ефекту іншого лікарського засобу, затримка прогресування захворювання, підвищення якості життя та/або продовження терміну виживання. "Запобігання" або "запобігати" означає будь-яке лікування захворювання або стану, яке не дозволяє клінічними симптомами захворювання або стану розвинутися. У деяких варіантах реалізації сполуку можна вводити суб'єкту (включаючи людину), у якого є підвищений ризик або сімейна історія захворювання або стану. "Суб'єкт" відноситься до тварини, такої як ссавець (включаючи людину), яка була або буде об'єктом лікування, спостереження або експерименту. Способи, описані у даному документі, можуть підходити для застосування у терапії людини та/або ветеринарії. Відповідно до деяких варіантів реалізації суб'єкт є ссавцем. Відповідно до одного з варіантів реалізації суб'єкт є людиною.
Термін "терапевтично ефективна кількість" або "ефективна кількість" описаної у даному документі сполуки або її фармацевтично прийнятних солей, ізомеру або їх суміші означає кількість, достатню для забезпечення лікування при введенні суб'єкту із забезпеченням терапевтичного ефекту, такого як поліпшення симптомів або уповільнення прогресування захворювання. Наприклад, терапевтично ефективна кількість може являти собою кількість, достатню для зменшення симптому захворювання або стану, що реагує на інгібування активності інтегрину «487. Терапевтично ефективна кількість може варіюватися в залежності від суб'єкта та захворювання або стану, що підлягає лікуванню, маси тіла та віку суб'єкта, тяжкості захворювання або стану та способу введення, та може бути легко визначена середнім фахівцем у даній галузі техніки.
Термін "інгібування" вказує на зменшення вихідного рівня біологічної активності або процесу. "Інгібування активності інтегрину а4ф87" або його варіантів відноситься до зниження активності інтегрину «487 у якості прямої чи непрямої відповіді на присутність сполуки згідно з бо цією заявкою відносно активності інтегрину «487 за відсутності сполуки згідно з цією заявкою.
"Інгібування «а487" відноситься до зниження активності інтегрину «487 у якості прямої чи непрямої відповіді на присутність сполуки, описаної у даному документі, відносно активності інтегрину «487 за відсутності описаної у даному документі сполуки. Відповідно до деяких варіантів реалізації інгібування активності інтегрину а487 можна порівняти у одного і того ж суб'єкта перед лікуванням або з іншими суб'єктами, які не отримують лікування.
СПОЛУКИ
У даному документі запропоновані сполуки, які виконують функцію інгібіторів інтегрину «487.
У одному аспекті запропонована сполука, що має структуру Формули (І), або її фармацевтично прийнятна сіль: в в3 о 2 в'з о в'я см овВ'я
В-. о в'?
М ко хи в"! 'о (3; де В", В, ВУ, ВУ, В», Не, В", НУ, ВУ, ВО, А", В", В", ВД": та | є такими, як визначено вище.
У іншому аспекті запропоновані сполуки Формули (Ії) або їх фармацевтично прийнятні солі: кв 3 ко 2 в'з о в оСМ о ови '- о
М то хх /Й в"! в'ї (1); де ГІ. вибраний зі зв'язку, -О-, -0-С(0)-7, -«МН-, -С(0)-М(Н)-7 та -М(Н)-С(0)-7; де " позначає місце приєднання Ї до К"';
В' вибраний з А", А- та АЗ;
А! являє собою 5-10-ч-ленний гетероарил, який містить один-п'ять гетероатомів, незалежно вибраних з 5, М та О; де А" необов'язково містить один-три С(О); та де А" необов'язково заміщений одним-шістьма ка;
А? являє собою Св-оарил, необов'язково заміщений одним-шістьма Ка; та
АЗ являє собою СвБлоциклоалкіл або 5-14-членний гетероцикліл; де АЗ необов'язково заміщений однією-чотирма групами, незалежно вибраними з оксо та Кае; та де кожен Ба незалежно вибраний з галогену, ціано, гідроксилу, -МНа'Вег, Суі-валкілу, Со- валкенілу, Сг-валкінілу, Сі-вєалкоксилу, С:-вєгалогеналкілу, Сі-вгалогеналкоксилу, -5(О)т-С:-валкілу,
Сз-вциклоалкілу, 3-б-ч-ленного гетероциклілу, Св-оарилу, 5-6--ленного гетероарилу, -0-Сз-
Зо вциклоалкілу, -0-(3-6-членного гетероциклілу), -0-С:-залкілен-Сзациклоалкілу та -О-фенілу; де кожен Сз-ациклоалкіл, 3-6-членний гетероцикліл, Св-сарил, 5-6--ленний гетероарил, -О-
Сз-вциклоалкіл, -0-(3-б6--ленний гетероцикліл), -0О-С1-4алкілен-Сзациклоалкіл та -О-феніл Ка незалежно необов'язково заміщений однією-трьома групами, незалежно вибраними з галогену, ціано, гідроксилу, -МНа"Ваег, С. -валкілу, Сі-вгалогеналкілу, С:і-валкоксилу та С:-вгалогеналкоксилу; та де кожен Сівалкіл, Сговалкеніл, Сговалкініл, Ствалкоксил, Сі-вгалогеналкіл, Сч-
вгалогеналкоксил та -5(О)т-Сі-валкіл Ка необов'язково заміщений одним-трьома К2гЗ, де кожен
Ваз незалежно вибраний з галогену, ціано, гідроксилу, -МНа"Ваг, Сі валкоксилу, Сз-ациклоалкілу та 3-6-членного гетероциклілу; де кожен Сз-вциклоалкіл та 3-6--ленний гетероцикліл КЗ необов'язково заміщений одним- трьома Ваг; та кожен Ба" незалежно вибраний з галогену, ціано, гідроксилу, -МА'Ваг, С: -валкілу,
Сівгалогеналкілу, Сівалкоксилу, Сі-єгалогеналкоксилу, Сзециклоалкілу та 3-6-членного гетероциклілу; кожен В, ВУ, В", В? та КУ незалежно вибраний з Н, галогену, ціано, гідроксилу, С:-валкілу, Со- валкенілу, Сг-валкінілу, Сівалкоксилу, Сі-вгалогеналкілу, Сі-вгалогеналкоксилу, -МАР'ВРг, -
АЗБ(О) т, -5(О)тА, -МАРБ(О)Н, -СООВР, -СОМАе'В, -МАРСООНВР:, -МВРСОВ, - воЗМАевег, -5(О)0МАе В, Сз-лгциклоалкілу, Свлоарилу, 5-6--ленного гетероарилу та 3-12- членного гетероциклілу; де кожен Сівалкіл, Сговалкеніл, Сг-валкініл, Сівалкоксил, С:-вгалогеналкіл та с. вгалогеналкоксил Кг, ВЗ, Ви, А» та КУ необов'язково заміщений одним або двома К-; де кожен Ке незалежно вибраний з азидо, оксо, ціано, галогену, гідроксилу, -МНУ'ВНаг, Сі 4алкоксилу, Сз- вциклоалкілу, Св-оарилу, 5-6-членного гетероарилу та 4-6-членного гетероциклілу; де кожен Сз- вциклоалкіл, Св-сарил, 5-6--ленний гетероарил та 4-6б--ленний гетероцикліл Ке необов'язково заміщений однією-трьома групами, незалежно вибраними з галогену, ціано, гідроксилу, -
МвевВаег, С.-залкілу, Сі-вєгалогеналкілу, Сі-лалкоксилу та Сзвциклоалкілу; де кожен Св-оарил та 5-6-ч-ленний гетероарил Б, ВЗ, В", В? та КУ незалежно необов'язково заміщений одним-п'ятьма КЕ; та де кожен Сз-гциклоалкіл та 3-12-членний гетероцикліл К2, ВЗ, В", АВ» та КУ незалежно необов'язково заміщений однією-шістьма групами, незалежно вибраними з «СВД та 1; де кожен К? незалежно вибраний з азидо, ціано, галогену, гідроксилу, -МАг' Ваг, Су -валкілу,
Сі-вгалогеналкілу, Сі-галкоксилу, Сз-єциклоалкілу, Св-сарилу, 5-6--ленного гетероарилу та 4-6- членного гетероциклілу; де кожен Сз-єциклоалкіл, Св-оарил, 5-6б-ч-ленний гетероарил та 4-6- членний гетероцикліл Б? незалежно необов'язково заміщений однією-трьома групами, незалежно вибраними з галогену, ціано, гідроксилу, -МНа'Вег, С.-залкілу, Сі-«галогеналкілу та С- 4алкоксилу;
Зо де кожен В"! та Ре незалежно вибраний з Н, Сз-валкілу, Сі-згалогеналкілу, Сз--зциклоалкілу,
Св-оарилу, 5-6-ч-ленного гетероарилу та 3-8-ч-ленного гетероциклілу; де кожен Сз-вциклоалкіл, Св-сарил, 5-6-членний гетероарил та 4-6-членний гетероцикліл Ке! та ВР2 незалежно необов'язково заміщений однією-трьома групами, незалежно вибраними з галогену, ціано, гідроксилу, -МНаїНаг, Сі-валкілу, Сі-вгалогеналкілу, Сівалкоксилу, Сз- вциклоалкілу, Св-осарилу, 5-6-членного гетероарилу та 4-6-членного гетероциклілу; та де кожен С:-валкіл та С:і-вгалогеналкіл Р"! та Ве необов'язково заміщений одним або двома
Ве; де Рез являє собою Сі-залкілен; де ВР" вибраний з Сі-залкілу, С:-4галогеналкілу, Сзєциклоалкілу, Св-осарилу, 5-6-ч-ленного гетероарилу та 4-6-членного гетероциклілу; де кожен Сі-залкіл, Сі-4галогеналкіл, Сз-зциклоалкіл,
Св-оарил, 5-6-ч-ленний гетероарил та зазначений 4-б-членний гетероцикліл БР" необов'язково заміщений одним-трьома Ре; де кожен БР» незалежно вибраний з ціано, гідроксилу, С:-4алкоксилу, Сз-ациклоалкілу, Св- тоарилу, 5-6-ч-ленного гетероарилу та 4-6-членного гетероциклілу; та кожен Сі-алкоксил, Сз- вциклоалкіл, Св-осарил, 5-6-членний гетероарил та 4-6--ленний гетероцикліл КР» необов'язково заміщений однією-трьома групами, незалежно вибраними з галогену, ціано, гідроксилу, -
МА рВаг, С -далкілу, Сі-«галогеналкілу, Сі--алкоксилу та фенілу; та де кожен Кб незалежно вибраний з галогену, ціано, С.:-алкілу, С:.4галогеналкілу, Сі- 4алкоксилу, Сз-єциклоалкілу, фенілу, 4-6-ч-ленного гетероциклілу та 5-6--ленного гетероарилу; де кожен Сзециклоалкіл, 4-6-ч-ленний гетероцикліл та 5-6--ленний гетероарил ЕРЄ незалежно необов'язково заміщений однією-трьома групами, незалежно вибраними з галогену, ціано, -
Мваваег, С. алкілу, С: «галогеналкілу та С: 4алкоксилу; або
В? та ВЗ, ВЗ та В" або ЕЕ? та КУ разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють Св- тоарил, 5-6--ленний гетероарил, Сзєциклоалкіл або 5-6б--ленний гетероцикліл; де кожен Св- тоарил, 5-6--ленний гетероарил, Сзеєциклоалкіл та 5-6б--ленний гетероцикліл незалежно необов'язково заміщений однією-трьома групами, незалежно вибраними з галогену, ціано, -
МНаїВаг, Сівалкілу, С:івалкоксилу, С:і-вгалогеналкілу, Сзециклоалкілу, 3-6б-ч-ленного гетероциклілу, Св-оарилу, 5-6-членного гетероарилу, Сі-залкілен-Сз-ациклоалкілу, Сі-лалкілен-Св- тоарилу та С:-4алкілен-(5-6-ч-ленного гетероарилу); 60 кожен К", ВУ, ВУ, В'ЗЯ та К" незалежно вибраний з Н, галогену, гідроксилу, ціано, С:-валкілу,
С: -валкоксилу, С:-вєгалогеналкілу, Сі-«галогеналкоксилу та -МАе' Ваг;
ВЗ вибраний з Н, С.-залкілу та С:-«галогеналкілу; та
А" вибраний з Н, С.і-валкілу, -С1-лалкілен-МНа"Вагг, -С1-лалкілен-С(О)МАе Ве, -С1-залкілен-О-
С(0)-С:-лалкілу, -Сі-аалкілен-О-С(0)-О-С.-залкілу, -С1-лалкілен-О-С(0)-Сі-лалкілен-МАа' Ваг, -0- 4алкілен-О-С:-4залкілу, Сз--циклоалкілу, -С1--алкілен-Сз--циклоалкілу, 4-6-членного гетероциклілу та -Сі-лалкілен-(4-6--ленного гетероциклілу); де Сз-ациклоалкіл, -С1-4алкілен-Сз-вциклоалкіл, 4-6-членний гетероцикліл та -С1-4алкілен-(4-6- членний гетероциклілу КК" необов'язково заміщений однією-трьома групами, незалежно вибраними з галогену, С:-залкілу, Сі-лалкоксилу та С.і.лгалогеналкілу; або
В'ї разом з атомом М, який приєднаний до К"З, утворює 5-членний гетероцикліл; де зазначений 5--ленний гетероцикліл необов'язково заміщений однією або двома групами, незалежно вибраними з галогену, Сі-валкілу, Сі-єалкоксилу, Сі-вгалогеналкілу та Свлоарилу; де зазначений Св-іосарил необов'язково заміщений однією-трьома групами, незалежно вибраними з галогену, Сі-валкілу, Сі-єалкоксилу та С:-вгалогеналкілу; кожен Кг! та 22 незалежно вибраний з Н, С.-валкілу та С:-вєгалогеналкілу; т вибраний з 0, 1 та 2; та п вибраний з 1 та 2.
У іншому аспекті запропоновані сполуки Формули (Іа) або їх фармацевтично прийнятні солі: врг
ВАМ ов 3 во 2 о
НМ ов"
М
/ (Ма); де ЕК", В-, ВЗ, В, Не, В", Ви! та рег є такими, як визначено вище у формулі (І), (І) або інших частинах даного документу.
У іншому аспекті запропоновані сполуки Формули (ІБ) або їх фармацевтично прийнятні солі: 2 ь х й )а
Мох во ві во 2 о
НМ о ов" ди
М й (П6); де В", В2, ВЗ, В5, Ве, В"! та Р? є такими, як визначено вище у формулі (І), (І) або інших частинах даного документу. Х' вибраний з СЕ" та М; та Х? вибраний з СЕ, МАЄ, О та 5(0)».
Зо ВАХ вибраний з Н та Ре; та КЕ вибраний з Н, С.і-залкілу та Сі.«галогеналкілу. р вибраний з 0, 1 та 2. 4 вибраний з 0, 1, 2, З та 4.
У іншому аспекті запропоновані сполуки Формули (Ії) або їх фармацевтично прийнятні солі:
о, ве 5-о
НМ 5 ві во 2 о
НМ о ов" оо
М
/ (Пс); де В", В2, ВЗ, В», НЄ, В" та Ви є такими, як визначено вище у формулі (І), (І) або інших частинах даного документу.
У іншому аспекті запропоновані сполуки Формули (Іа) або їх фармацевтично прийнятні солі:
В в ві во в2 о
НМ Ов" у-у
Ух о ху
М хи (п); кожен У", мг, УЗ, у" та у? незалежно вибраний з СЕУ та М. БУ вибраний з Н та Ра. Не, В, ВУ,
А", А», В та К"" є такими, як визначено вище у формулі (І), (Ії) або інших частинах даного документу.
У іншому аспекті запропоновані сполуки Формули (Пе) або їх фармацевтично прийнятні солі: рі
Ге в2 о ве) НМ о ов" х/ч / У
М
/ (не); де Ка, 2, Ве, Ве та К"" є такими, як визначено вище у формулі (І), (ІІ) або інших частинах даного документа. и вибраний з 0, 1, 2, 3, 4 та 5.
У іншому аспекті запропоновані сполуки Формули (ІІ) або їх фармацевтично прийнятні солі:
і ро во о
ВХ 0 ВУ НМ о ов" п З Ь -М
КУ М
/ (1; де БУ незалежно вибраний з Н та 2. Ве, В, В", ВАЄ та К"" є такими, як визначено вище у формулі (І), (ІІ) або інших частинах даного документу.
У іншому аспекті запропоновані сполуки Формули (Ід) або їх фармацевтично прийнятні солі: во в 3 во вг о
НМ ов
Уа-у5 у х о х
М ву о М х/ (19); де Кг, г, ВЗ, ВУ, А», ВН та "Я є такими, як визначено вище у формулі (І), (І) або інших частинах даного документу. УЗ, У" та У» є такими, як визначено вище у формулі (І) або інших частинах даного документу. Кожен КУ незалежно вибраний з Н та КУ.
У іншому аспекті запропоновані сполуки Формули (ІІй) або їх фармацевтично прийнятні солі:
В в ві во в2 о
ВХ 00 ВУ НМ о ов"
М о- о
М
ВУ о М л (Пп); де Б, ВЗ, В", І», Не та В": є такими, як визначено вище у формулі (І), (І) або інших частинах даного документу. Кожен КУ незалежно є таким, як визначено вище у формулі (І) або інших частинах даного документу.
У іншому аспекті запропоновані сполуки Формули (Її) або їх фармацевтично прийнятні солі:
В в 3 во (ве), в? о
А НМ о 0 ОК" ких У
НМ о М / (1); де Кг, г, ВЗ, ВУ, А», ВН та "Я є такими, як визначено вище у формулі (І), (І) або інших частинах даного документу. г вибраний з 0, 1, 2, 3, 4, 5 таб.
У деяких варіантах реалізації формули (І) або (І) Ї являє собою зв'язок. У деяких варіантах реалізації І являє собою -О-. У деяких варіантах реалізації І. являє собою С(О)-М(Н)-".
У деяких варіантах реалізації формули (І), (І), (Па), (ІБ) або (Пс), Е" вибраний з фенілу, нафтилу, піридинілу, піридазинілу, піразинілу, піримідинілу, хінолінілу, ізохінолінілу, ізоксазолілу, триазолілу, піразолілу, бензотіазолілу, піридинонілу, хінолінонілу, ізохінолінонілу, хіназоліндіонілу, піразинонілу, піримідинонілу, піримідиндіонілу, піридазинонілу, хіназолінонілу, бензофуранілу, тетрагідроциклопента|б|піридинонілу, нафтиридинонілу, хроманілу, ізохроманілу та хроменонілу. Кожен КЕ! незалежно необов'язково заміщений одним-чотирма КУ.
У деяких варіантах реалізації К' вибраний з фенілу, нафтилу, піридинілу, піримідинілу, хінолінілу, ізоксазолілу, піридинонілу, хінолінонілу, хіназоліндіонілу, піразинонілу, піримідинонілу, піридазинонілу, хіназолінонілу, бензофуранілу та хроменонілу, та кожен ЕК" незалежно необов'язково заміщений одним-чотирма Ка.
У деяких варіантах реалізації формули (І) або (ІІ) "К-І-" вибраний з о 7 М й й 7 я 7,5, ту х ра вх М М о н - М Н 7 Ожии
О.М тм М О.М. Мі щ нку нм НМ і . ж їі - о с о з о з ях. о з о з о з -о0 з м 7
М у КО | г о з Со з Х о з о з з о з о з о з
М 7 Н Н с | сх 7 Моро кри й у со зач о з о з о з о з я й са М с
М М
І й я Ж | й Ж М сх ме
Фі | 2 ке А н
М ох » М , М сов М , т 7 | з мо нм | | 7
Ст М мя с х / ч х 7 о м, о з о з мо т, о з Н з м М
М нм" ОМ не А, т, і С, ак С Ї. и
М - С | З
М КУ Х--
З ; ; , та м «Кожен "В/-І-" необов'язково заміщений одним-чотирма К». У деяких варіантах реалізації кожен Кг незалежно вибраний з галогену, ціано, гідроксилу, МКУ'Ваг, С.-залкілу, Сі. 4алкоксилу, С:-«галогеналкілу, Сч- агалогеналкоксилу, Сз-єциклоалкілу, -0О-Сз-є циклоалкілу, 3-6б-членного гетероциклілу, -О-(3-6- членний гетероцикліл) та фенілу. У деяких варіантах реалізації кожен Кг незалежно вибраний з
Е, СІ, СМ, ОН, -МН», -СНз, -СНеЕ, -СНЕ», -СЕз, -ОСНз та -ОСЕ з.
У деяких варіантах реалізації формули (І) або (ІІ) "К-І-" вибраний з
ФІ бе ОС С КМ с
Зх хх х п в: сх М МОЖ
А М в)
М ям 2М М МУ
Нм і ок ні ОД ом нм. ні.
Ст ти оту о, оо ооо
Фі о о К вик ох НМ -о0 з о з Со з о з о з з о з с
Н | м 2 а; Н Н 7 М | ко к | У Моро М х Моро я НМ Кк нм. нм. нм Му д Му о з о з о з о з о з о з о з 2 У
М й сь, сов соток ох з. жи з. М хх М М Я
М М
І І « У-М | УМ х - ЖД | 2 Н нм нм
М сів М , М я М , о, о , я т СА о
М. о --х 7 2ом СО, нм. Ха "вн С лі
Ж Но хі м, о, о кое, м, о , та ЯК Кожен "В'-І-" необов'язково заміщений одним-чотирма Ка. У деяких варіантах реалізації кожен Ка незалежно вибраний з галогену, ціано, гідроксилу, МКаНаг, Сі-алкілу, С:іалкоксилу, Сч- агалогеналкілу, Сі-4-галогеналкоксилу, Сзєциклоалкілу, -0О-Сзєциклоалкіла та фенілу. У деяких варіантах реалізації кожен Ка незалежно вибраний з Е, СІ, СМ, ОН, -МН», -СНз, -СНеЕ, -СНЕ», -
СЕз, -ОСНз та -ОСЕ:».
У деяких варіантах реалізації формули (1), (1), (Па), (ПІБ) або (Пс), К' вибраний з . с й
Му 2 см а: Му гм
ЖК А сту вв М М мох о
О.М н м М н М т о нм Хо онй Дю очи но ні. д, Хе
І в ух І о ко "о чо
Хом од ДА зх хо ; то, то, би НМ С, нм нм о 6 , Мо 0,0 , о х о х о ,
ДМ ТМ оо й. бу Ко 73
НМ | Нию С С С М ду» о , о , о х о и за ОК , 2 М
Др» дім ку дк од сх С . ой Й «и Й чай Ж С ще Оу
М тео З, су ю я
М У З М М НМ. и Мо
АН Сг ОО бут Ці, о та М, Кожен КЕ" необов'язково заміщений одним-чотирма КУ.
У деяких варіантах реалізації формули (І), (1), (Па), (ПІБ) або (Пс), Е" вибраний з СА й
МУ М см ЯМ МУ М г С, | ЗД і «і,
Я Оу оту
О.М н м 2 н Мч т ом нм Коні. Дю б нд ні. Д, Хі Хе ситу ту у ук ук у у
Н 2 м о ех ро! та пу у о бич Ми С, нн МАУ я 0 Со ук ЮК КХ р с | і М м-- Сх з | ; "у бу ну с, СО Су 2 М
Ду Фу и ки ДМ сс . у С й Й чу Й м. | Це Ох
М М й й о
ХХ оо со, Сдм м С в, В нм нм - х з У о, о, М , о, о , о ; ФК та У. Кожен
В' необов'язково заміщений одним-чотирма Ка.
У деяких варіантах реалізації формули (1), (1), «Па), (ПБ) або (Пс) ЕК! вибраний з . ж
М й хо с о М
С С, С,
НМ НМ НМ у к | Му п 0 ж о з о з о з М з о з о з о з о з
О.М й 2 М 7 т | ям М | 2 ХМ ЗК М ноу ну | | | нм. - - хх Хе ря Х хо А - о, о ; ; т, 000 МО ях та о х кожен В! необов'язково заміщений одним-чотирма Кг. У деяких варіантах реалізації кожен Кг незалежно вибраний з галогену, СМ, -ОН, МНаВаг, С.-лалкілу, С:-4алкоксилу, Сі-галогеналкілу, Сч- агалогеналкоксилу, Сз-єциклоалкілу, -0О-Сз-єциклоалкілу та фенілу. У деяких варіантах реалізації кожен Кг незалежно вибраний з Е, СІ, ОН, СМ, -МН»е, -СНз, -СНеЕ, «СНЕ», -СЕз, -ОСН»з та -ОСЕ:.
У деяких варіантах реалізації формули (І), (І), (Па), (ППБ) або (Пс) К' вибраний з - о - о М- о -М о о
Х М мчч я я
НМ НМ НМ НМ НИ о з о з о з о з о з о о о о о о о о НМ оо о
НМ НМ НМ НМ НМ о з о з о з о з о з
НМ о МН о
Я о нк- нк- нм. и о, О -улта о х кожен В! необов'язково заміщений одним- чотирма Ке. У деяких варіантах реалізації кожен Ка незалежно вибраний з галогену, СМ, -ОН,
Мваваег, Сі алкілу, С:і-4алкоксилу, Сі-«галогеналкілу, С:-«галогеналкоксилу, Сз-єциклоалкілу, -О-
Сз-циклоалкілу та фенілу. У деяких варіантах реалізації кожен Кг незалежно вибраний з Е, Сі,
ОН, СМ, -МН»е, -МН(СнНз), -М(СНвз)», -СНз, -СНоЕ, -СНЕ», -СЕз, -ОСНз та -ОСЕ:. У деяких варіантах реалізації кожен Кг незалежно вибраний з Е, СІ, -М(СНвз)»2, -«СНз, -ОСН:з та -СЕз.
У деяких варіантах реалізації формули (І), (І), (Па), (ПІБ) або (Пс) ВК' являє собою - о ах нк-К
О , необов'язково заміщений одним-трьома КЗ. У деяких варіантах реалізації кожен
Ве незалежно вибраний з Р, СІ, -Щ(СНв)г, -СНз, -ОСНз та -СЕз. У деяких варіантах реалізації К' заміщений -СНз.
У деяких варіантах реалізації формули (І), (І), (Па), (ПБ) або (Іс) Е! заміщений одним-трьома
Не, незалежно вибраними з галогену, СМ, ОН, Маг, Сіалкілу, Сіалкоксилу, Сч- 4агалогеналкілу, Сі-4галогеналкоксилу та Сз-єциклоалкілу. У деяких варіантах реалізації кожен Ка незалежно вибраний з ЕР, СІ, СМ, ОН, -МН»е, -МЩ(СНвз)г, -СНз, -СНаСНз, -СН(СНЗз)»2, -С(СНв)з, -
СнгсМ, -СНеСнНесМ, -СНгОН, -СНаСНоОН, -ОсСНз, -«ОСНСН», -ОСН(СНЗз)»2, -ОС(СНвз)з, -«СНгОСН 5, -СнгОосСНоснН», -СНгОСН(СНз)», -СНоЕ, -СНЕ», -СЕз, -«СНа.СНоЕ, -СН.СНЕ», -СНоСЕ:», -ОСНЬЕ, -
ОСНЕ», -ОСЕз, -ОСНоСН»ЕЄ, -ОСНоСНЕ», -ОСНоСЕз, -502СНз, -502СНеСНз, З т У,
Щ-он я ; ; циклопропілу, циклобутилу, циклопентилу, циклогексилу, фенілу, -О- циклопропілу, -0О-СНо-циклопропілу, -О-циклобутилу, -О-СНгациклобутилу, -О-циклопентилу, -О-
СНегциклопентилу, -О-циклогексилу, -0О-СНоциклогексилу та -О-фенілу. У деяких варіантах реалізації кожен Ба незалежно вибраний з Е, СІ, СМ, -МН»е, -СНз, -СНеЕ, -СНЕ», -СЕз, -ОСН»5, -
СНгОСсСНоСсН»: та -ОСЕ:.
У деяких варіантах реалізації формули (І), (І), (Па), (ІБ) або (Пс) К' вибраний з:
СЕЗ Ез З й
СЕ й З й я й м. м. и м. м. У -У У й й У й ку й М М М о а, о, о | оо,
М ст М М М уз й їх і - 3 Уа те ща
М М - М М у А га Ь о. го, о о.
МН»
Е
О.М ї о ТМ а т ТМ т | М Ї т І | Ії І У т М р - чі о о Сез СЕЗ Свз Св с моТу
І І І !
МС Е ОБ о о о І ЕЕ о
С Ї Її С у С Ї О в о 5, ши АК Лу СЕз ! -о о СЕЗ ! о. о
М | М | «М ,;М | лору А о , о , (о , о , о , о , о ,
СІ Вг сі Е их ож три
М М ра М А «М | А о , о , о , о , о , о , о ,
СЕ»з Вг і | Су - / У А св в о
М М х о, о о а о Е
ЕЕ о | СЕЗ | СЕЗ 0 У Оу о о У то , СІ в , "М , с , ,
Е | ді о АХ се дя-Ясвз - х і «4 Фі й Ф «м
Е , М , М , М о М 0-0
Е сі о о - - - - | 2 | - | Ме
М М М М М со, о, о, об, о, 0000-59 -О не р Е о
М Вг о
І М- | С Ї, и, і, с | У, А, ве о я , М , , о , с, ,
СІ Е СЕ
Е З т М-- м СЕ3 ян из М. СЕЗ У х; А Ме ті що в сі о АМ А "М М 5. 2М
Е
М
Е й М с у є а І М | | х и, мА д СЕз СЕз о й М - с | с
Ло ,; іа , о ,; о ,; / о ,; М та М ,
У деяких варіантах реалізації формули (І), (І), (Па), (ІБ) або (Пс) К' вибраний з:
СЕЗ СЕЗ х о; -Зооз г і ї 7 Їх /
ОК, ув и | М М ! М о 0. о. о | о. ге го, г СЕ
М З
М М бУня здоба й
УЗ па- а -- 7 м
М М М М М М 7 х гол, го. го, о.
І І МН»
ОМ ом Е 7
Є, С, жир ТК, с КС, в
ЯМ А ІМ ск х хх о , о , о , СЕз б, СЕЗ , СЕЗ , (с ,
І І І
Ме Е О Б в) о о
ХХ С, , Ї, о Її, О є о се
МО си СЕ зи 9
Я Е
Е о -о о СЕ о.
ІФ С, «М «М | м. ' М
Свв ре; , (о, о , о , о ,
Е "щ7
М М А Є | - й ооо У У Од и М М «М /М М- лу а ооо та о,
У деяких варіантах реалізації формули (І), (І), (Па), (ПІБ) або (Пс) К' вибраний з
СЕЗ СЕз уя І
М йо є й їх 7 Ж І дю жк -УДа-0я 0 о | о. 0, о | ге о, го,
СЕЗ І І
М М М ОМ ОМ у ; Ех м ух хх т | т
Я що -. що тд м л в/о, го. 0. 0.
МН» І І
М рак Е рак й м Мч сі Е о -о о
У С Оу У ТО
СЕЗ , СЕз , СЕз , СЕз , сі , 70 , 7/0 ,
Е
СЕ М М
І дин СЕЗ | Як і С У
Яр С -М 4 М то
Кота,
У деяких варіантах реалізації формули (І), (І), (Па), (ПІБ) або (Пс) К' вибраний з
СЕз СЕз ло, А у Ам У ра х А М ! А о , о , о , о , о , го, о ,
І " ща М СЕЗ М їх / му М Х х хх М / у є о у 0-6 -7 що 0000, бо, го.
Ї
ОоСАМ
Ку "М о з
Е
І 2М 05 и у у ок | - У- й «С М М М /М обои та
У деяких варіантах реалізації формули (І), (І), (Па), (ППБ) або (Пс) К' вибраний з: / -М -- о - о М- о -М о -- о
Х М М о 9060,
М М М М М
/ ве / 7, / ве / ве / в -М о о о о о о о о о / виде 5 Оу де де
М М М М М
/ де / ве / 7, / ве / во і) о НМ о МН о / МУ / / З
НМ мА мА мА м- / м- м- м- М- М / о , / о , / о , / о та / о І - 6) а к-
У деяких варіантах реалізації К' являє собою о.
У деяких варіантах реалізації формули (1), (1), (Па), (ІБ) або (Пс) "К'-І-" являє собою -0-
С(О)-М Ва'Ваег, У деяких варіантах реалізації кожен Ка! та Ка? незалежно вибраний з Н та С.- 4алкілу. У деяких варіантах реалізації кожен Ве! та Ка? незалежно вибраний з Н, СНз, -СНеСН», -
СНн(СНвз)» та -Ф(СНз)з. У деяких варіантах реалізації кожен Кг! та Ке? незалежно вибраний з Н,
СНз та -СНСН». У деяких варіантах реалізації обидва Кг та Баг являють собою СНз. У деяких варіантах реалізації "К1-І -" являє собою -0-С(0)-М(СНвз)».
У деяких варіантах реалізації формули (І) або (Ії) 22 та ВЗ утворюють Сзеєциклоалкіл, 5-6- членний гетероцикліл, феніл або 5-6б--ленний гетероарил. У деяких варіантах реалізації зазначений 5-6-ч-ленний гетероцикліл або 5-6--ленний гетероарил містить один або два М. У деяких варіантах реалізації Сзєциклоалкіл, 5-6-членний гетероцикліл, феніл або 5-6-ч-ленний гетероарил заміщені однією або двома групами, незалежно вибраними з галогену, С:-валкілу,
Сівгалогеналкілу, Сзєциклоалкілу та Сі-алкіленфенілу. У деяких варіантах реалізації Сз- вциклоалкіл, 5-6-ч-ленний гетероцикліл, феніл або 5-6--ленний гетероарил заміщені однією або двома групами, незалежно вибраними з СІ, -СНз, циклопропілу та -СНо-фенілу.
У деяких варіантах реалізації формули (І) або (І) ЕЗ та КЕ" утворюють Сзециклоалкіл, 5-6- членний гетероцикліл, феніл або 5-6б--ленний гетероарил. У деяких варіантах реалізації зазначений 5-6-ч-ленний гетероцикліл або 5-6--ленний гетероарил містить один або два М. У деяких варіантах реалізації Сзєциклоалкіл, 5-6-членний гетероцикліл, феніл або 5-6-ч-ленний гетероарил заміщені однією або двома групами, незалежно вибраними з галогену, Сз-валкілу,
Сівгалогеналкілу, Сзєциклоалкілу та Сі-алкіленфенілу. У деяких варіантах реалізації Сз- вциклоалкіл, 5-6-ч-ленний гетероцикліл, феніл або 5-6--ленний гетероарил заміщені однією або двома групами, незалежно вибраними з СІ, -СНз, циклопропілу та -СНо-фенілу.
У деяких варіантах реалізації формули (І), (І), (Па), (ПБ), (Пс), (Па), (ПО), (ПР) або (Ії) кожен
Зо В, ВАЗ, В, Во та К5 незалежно вибраний з Н, галогену, СМ, ОН, -МАР'ВР2, С.-валкілу, Сч- валкоксилу, Сі-галогеналкілу та С:і-єгалогеналкоксилу. У деяких варіантах реалізації кожен М,
ВЗ, ВУ, В5 та Е5 незалежно вибраний з Н, галогену, СМ, ОН, -МВе'ВРг, С. .лалкілу, Сі-лалкоксилу,
Сі «галогеналкілу та С:.4галогеналкоксилу. У деяких варіантах реалізації кожен К-, ВУ, В", В та
В? незалежно вибраний з Н, Е, СІ, СМ, ОН, -МН»е, -М(СНвз)г, -СНз, СОз, -СН»Е, -СНЕ», -СЕз, -ОСНз та -ОСЕз. У деяких варіантах реалізації кожен К2? та КУ незалежно вибраний з Н, галогену, СМ,
ОН, -МАРВРе, Сі. лалкілу, Сіалкоксилу, С:і-«галогеналкілу та С:4галогеналкоксилу. У деяких варіантах реалізації кожен Кг та К5 незалежно вибраний з Е, СІ, СМ, ОН, -МН», -Щ(СНвз)», -СН»з, -
СН, -СНЕ», -СЕз, -ОСНз та -ОСЕз. У деяких варіантах реалізації обидва КЕ? та КУ являють собою Е. У деяких варіантах реалізації КУ являє собою -СНз. У деяких варіантах реалізації кожен БЕЗ та ВК? незалежно вибраний з Н, С.:-валкілу, Сівалкоксилу, С:-вгалогеналкілу, Сч- вгалогеналкоксилу та Сз-єциклоалкілу. У деяких варіантах реалізації кожен КЗ та КЕ? незалежно вибраний з Н, Сі-лалкілу, Сі-лалкоксилу, Сі.4галогеналкілу та Сі.л4галогеналкоксилу. У деяких варіантах реалізації кожен РЕ: та В? незалежно вибраний з Н, Е, -МН», -СНз, -СНеЕ, -СНЕ», -СЕз та -ОСН:». У деяких варіантах реалізації обидва КЗ та КЕ» являють собою Н.
У деяких варіантах реалізації формули (І), (1), (Па), (ПІБ), (Пс), (Па), (По), (ПР) або (Її) КЕ? являє собою Е, та Е5 являє собою -СНз.
У деяких варіантах реалізації формули (І), (І), (Па), (Пе), (ПЮ, (По), (ПМ) або (Ії) ЕК" вибраний з
Н, -МмАР'Вег, -МАР'Б(О)иА! та 3-8--ленного гетероциклілу. У деяких варіантах реалізації зазначений 3-8--ленний гетероцикліл К" містить один-два гетероатоми або групи, незалежно вибраних з 5, М, О та 5(0)».
У деяких варіантах реалізації формули (І), (1), (ПО), (Пе), (ПУ, (По), (ПА) або (Ії) В" являє собою -МВЕ'Вг, У деяких варіантах реалізації кожен БР" та Ре незалежно вибраний з Н, С.- валкілу, Сі-вгалогеналкілу, Сз--циклоалкілу, фенілу та 3-8--ленного гетероциклілу. У деяких варіантах реалізації 3-8--ленний гетероцикліл містить один-два атоми, незалежно вибраних з М та 0. У деяких варіантах реалізації, ЕР! вибраний з Н, С.-залкілу та С:івгалогеналкілу. У деяких варіантах реалізації ЕР! вибраний з Н та СН». У деяких варіантах реалізації 22 вибраний з С- валкілу, Сі-вгалогеналкілу, Сзєциклоалкілу, Сзєциклоалкілу та 4-б--ленного гетероциклілу. У деяких варіантах реалізації Кг вибраний з С.-валкілу, С:і-«єгалогеналкілу, Сзєциклоалкілу та 4-6- членного гетероциклілу. У деяких варіантах реалізації БР! являє собою Н та КР вибраний з С-- валкілу, Сі-вгалогеналкілу, Сзєциклоалкілу та 5-6--ленного гетероциклілу. У деяких варіантах реалізації ЕР! являє собою Н та Ве являє собою С. -вгалогеналкіл. У деяких варіантах реалізації дег являє собою -С:-халкілен-СЕз. У деяких варіантах реалізації 22 вибраний з -метилен-СЕ», - етилен-СЕз, -пропілен-СЕз, -бутилен-СЕз та - пентилен-СЕз. У деяких варіантах реалізації Рг являє собою -С:-халкілен-СЕз, заміщений одним-двома Ре». У деяких варіантах реалізації кожен
Зо А незалежно вибраний з гідроксилу, С:-алкоксилу, Сз-єциклоалкілу, фенілу та 4-6--ленного гетероциклілу. У деяких варіантах реалізації кожен ЕР» незалежно вибраний з Сзциклоалкілу, 4-6--ленного гетероциклілу та фенілу. Кожен Сз-єциклоалкіл, 4-6--ленний гетероцикліл та феніл
ВР» необов'язково заміщений однією-трьома групами, незалежно вибраними з галогену, гідроксилу, ціано, -МАе'Вег, С.-4алкілу, Сі-алкоксилу та С.:.«галогеналкілу. У деяких варіантах реалізації, МК» вибраний з циклопропілу, циклобутилу, циклопентилу, тетрагідропіранілу, тетрагідрофурану та фенілу; та кожен ЕР» необов'язково заміщений однією групою, вибраною з
Е, СІ, СМ, -СНз, -СНеЕ, -СНЕ» та -СЕз. У деяких варіантах реалізації КР» являє собою феніл. У деяких варіантах реалізації Б» являє собою феніл, заміщений однією-двома групами, незалежно вибраними з Е, СІ, СМ, -СНз, -СНеЕ, -СНЕ» та -СЕз. У деяких варіантах реалізації Бе5 являє собою феніл, заміщений однією-двома групами, незалежно вибраними з Е, СІ, СМ та -СЕз.
У деяких варіантах реалізації Ех являє собою незаміщений феніл.
У деяких варіантах реалізації формули (І), (1), (Па), (Пе), (ПО, (По), (ПА) або (Ії) Е" вибраний з
Н Н Нн Н
Н | М. СЕ М. СЕ М. иСтз ММ. СЕ
Н М. .СЕз ХМ. СЕ З зх З жов ре ІВ ТД
Е и лу Сл ню погли ноз ДНУ сне. о 000
Е. СІ
С сн Нн ти те
ДО ди Сл С ле
ХМ : х , СЕз СЕЗ , СЕз ,
Мо щ о о є г -- кл, дО фі 7з Кл
СЕЗ в Н , Н , ЛО нку , СЕЗ
ЕзС Е
ІН ІН Р
ЕзС ХХ
М нму
СЕз СЕз Е Е Н та ,
У деяких варіантах реалізації формули (І), (1), (Па), (Пе), (ПО), (По), (й) або (Ії) 2" вибраний з
Н Н Н
Н | М. СЕ М,, СЕ МА СЕ
І З ', З З «рев хр рев КИ Ку
Н н н сі / А ри пеня кр жк ММ, ис С Са СЛ. ле ле нку Нм СЕЗ СЕз
СЕ С Е
-- н -т-туе З
СЛ. ле Ск, СЛ де | Ї а ле
Е хн Ех МН
СЕЗ. СнЕг НС х Свв.
Е Е Е тт тт -- --- «МН тр
ЕзС СЕз ЕзС СЕз ЕзС тт тр де те 0 Я СХ х С, ух м М М
СЕ Езс п НЯ ОО БЕН ЕН
Е Е Е Е
Ку КИ ї с Ї ї
МН МН Нм НМ Є У
НДО Ну ну нубтовз нубтога нмбтова, НМ СЕЗ
У деяких варіантах реалізації формули (І), (1), (Па), (Пе), (ПО, (По), (ПР) або (Ії) К"7 являє
Н и СЕз собою ІТ .
У деяких варіантах реалізації формули (І), (1), (Па), (Пе), (І, (По), (ПР) або (Ії) К"7 являє собою 3-8-ч-ленний гетероцикліл, необов'язково заміщений одним-трьома Бе; та кожен Бе незалежно вибраний з галогену, гідроксилу, ціано, -МНа'Ваг, Сі-4алкілу, Сі«алкоксилу та Сч- агалогеналкілу. У деяких варіантах реалізації кожен К" необов'язково заміщений однією-двома групами, незалежно вибраними з Е, СІ, СМ, -ОН, -СНз, -СН(СнНз)» та -СЕз.
У деяких варіантах реалізації формули (І), (1), (ПО), (Пе), (ПУ, (По), (ПА) або (Ії) В" являє собою 3-8-членний спіро-, конденсований або з'єднаний містковим зв'язком гетероцикліл. У деяких варіантах реалізації ЕК" вибраний з азетидинілу, азиридинілу, імідазолідинілу, морфолінілу, оксетанілу, піперазинілу, піперидинілу, піразолідинілу, піперидинілу, піролідинілу, піролідинонілу, тетрагідрофуранілу, тетрагідротіофенілу, дигідропіридинілу, тетрагідропіридинілу, 1,1-діоксид-тіоморфолінілу та хінуклідинілу; та кожен К" необов'язково заміщений одним-трьома Б». У деяких варіантах реалізації Б" вибраний з морфолінілу, піперидинілу, тетрагідропіранілу та піролідинілу; кожен КК" необов'язково заміщений одним- трьома КЕ». У деяких варіантах реалізації кожен КЕ? незалежно вибраний з галогену, гідроксилу, ціано, -МНВа'Вег, Сі-лалкілу, Сіалкоксилу та С:і.л4галогеналкілу. У деяких варіантах реалізації кожен Р? незалежно вибраний з Е, СІ, СМ, -ОН, -СНз, -СН(СНЗз)» та -СЕз.
У деяких варіантах реалізації формули (І), (1), (ПО), (Пе), (ПУ, (По), (ПА) або (Ії) В" являє собою спіроцикліл, необов'язково заміщений одним-трьома РЕ». У деяких варіантах реалізації Б являє собою азаспірогептаніл. У деяких варіантах реалізації Б" являє собою
Зо азаспіро|3.З)гептаніл. У деяких варіантах реалізації К" являє собою азаспіро(|2.4|гептаніл. У деяких варіантах реалізації кожен ЕР: незалежно вибраний з галогену, гідроксилу, ціано, МАКг'Вег,
С.і-залкілу, Сі--алкоксилу та С:.«галогеналкілу. У деяких варіантах реалізації кожен Р? незалежно вибраний з Е, СІ, СМ, -«ОН, -СНз, -СН(СНз)» та -СЕз.
У деяких варіантах реалізації формули (І), (1), (Па), (Пе), (І, (По), (ПР) або (Ії) К"7 являє собою конденсований або з'єднаний містковим зв'язком гетероцикліл, необов'язково заміщений одним-трьома БР. У деяких варіантах реалізації кожен Б" незалежно вибраний з азабіцикло|3.1.О)гексанілу, азабіцикло/|3.2.1|октанілу, азабіцикло|2.2.2|октанілу та окса- азабіцикло(2.2.2|октанілу; кожен БК" необов'язково заміщений одним-трьома БЕ?. Кожен Б? незалежно вибраний з галогену, гідроксилу, ціано, МКа'Ваг, Сі-4алкілу, Сі4алкоксилу та С-- агалогеналкілу. У деяких варіантах реалізації кожен КЕ? незалежно вибраний з Е, СІ, СМ, -ОН, -
СН», -СН(СНЗз)» та -СЕз.
У деяких варіантах реалізації формули (І), (1), (Па), (Пе), (ПЮ), (По), (ПР) або (Ії) КЕ" вибраний з о о о о ? о ЛО т Ос ол Кл С о су МО бмб м М ТО у. у. у з у, Х, плям з -. з -М. з -ї з т з т з
СГ у сао Ів м М м м мм Лил С, -Ї. , - , -ї. , -Ї. 7, А ; | та ; та кожен КК" необов'язково заміщений однією-трьома групами, незалежно вибраними з галогену, ОН, СМ, -
МваВаг, С.лалкілу, Сі-лалкоксилу та Сі-«галогеналкілу.
У деяких варіантах реалізації формули (І), (1), (Па), (Пе), (ПО, (По), (ПМ) або (Ії) 2" вибраний з о о о 0) аб еО
С у сао ів
М м м м мм А сл, -ї. , - , -І , -і. ОТ, ,; | та ; та кожен В" необов'язково заміщений однією-трьома групами, незалежно вибраними з Е, СІ, ОН, СМ, МН», -
СНз, -СН(СНЗз)»2, -СНеЕ, -СНЕ», -СЕз, -«СНаСНеоЕ, -СНо.СНЕ», -СНоСЕ», Сзєциклоалкілу та -СН2гСз- вциклоалкілу.
У деяких варіантах реалізації формули (І), (1), (Я), (Пе), (ПІЮ), (По), (ПР) або (Ії) Е" вибраний з о о о 7, т С, ие 57 от У Ми о
М М М М
Сови иИ Ту у. свв. вас у. ре слу
СЕ»з о
З сб и Е б С ех, УЮ С
Кому му чу М М см з. М М з з СЕз з Е з лм з т з с з -ї. з -ї- з ово стае іє
М м м м м М я С діля шо а
Е ск
М я
У деяких варіантах реалізації формули (І), (1), (Па), (Пе), (ПО, (По), (ПА) або (Іїї) Е" вибраний з
9077 97 ог м 977
Оу М у
М у е-лу т У лу у те вас у о СЕ о СНЕ о о
М о С с оту ов
СЕЗ СНЕ» М 5
М м М М У о м -К. А ше - У. н Х о е М М й Е Е 57 М р В о я що уроч во
М ру 4 Му СЕЗ Сез вс У. в У. 00 Б-ТУ
Е г Е
Об ого. ОО
М М М З лядд ля І
ВИМ М
ОЗ с сьшве
М З г
М М І М М М М ! М" ССЕз воші КАК та
Е св
М сеЇс ,
У деяких варіантах реалізації формули (І), (1), (Па), (Пе), (ПО), (По), (й) або (Ії) 2" вибраний з 70007 730 и у вежу поїли Ку Ку У
Стз Сез г у. ЕзС" Й /. у. , т. ,
КЕ КЕ о о : М о о Су Сл м с Сл
См Ам А ЕзС ЕЗС
У х У СЕЗ СЕЗ Зб Рзбодяо сне, х
МУ мому М М с и у у и
СНЕ» СЕЗ СЕЗ вас у. вс У. 0 вс й ЕзС р А о обо
М м/о бРз см СРз тм св СМ М М" СЕЗ
Яд о - А А М та -ї.
Оу ру
У деяких варіантах реалізації КЕ" являє собою СЕз
У деяких варіантах реалізації формули (І), (1), (Па), (Пе), (І, (По), (ПР) або (Ії) К"7 являє собою -МНО(О)2Н, У деяких варіантах реалізації КР" вибраний з С.:-залкілу, Сі-«галогеналкілу,
Сзециклоалкілу та фенілу. У деяких варіантах реалізації ЕРя вибраний з -СНз, -СНеЕ, -СНЕ», -СЕз та фенілу. У деяких варіантах реалізації феніл необов'язково заміщений піридинілом, який необов'язково заміщений однією або двома групами, незалежно вибраними з галогену та С-
4алкілу. У деяких варіантах реалізації піридиніл необов'язково заміщений однією або двома групами, незалежно вибраними з Е та -СН»з.
У деяких варіантах реалізації формули (І), (1), (Па), (Пе), (ПО, (По), (Й) або (Ії) КЕ" вибраний з
М з
Н Н Н Н 820 о
КСО Хот Мов Мов о то
І От Оп От НМ НМ о, о , о , о , у , у
Мт і 20
Б та У.
У деяких варіантах реалізації формули (ІБ) Х' являє собою СН або М. У деяких варіантах реалізації Х' являє собою М. У деяких варіантах реалізації Х2 вибраний з СНе, МАЄ, О та 5(0)».
У деяких варіантах реалізації Х' являє собою М, та Х? являє собою О. У деяких варіантах реалізації Х' являє собою М, та Х? являє собою СН». У деяких варіантах реалізації Х' являє собою М, та Х? являє собою 5(0)». У деяких варіантах реалізації кожен Е? незалежно вибраний з
Е, ОН, -СНз, -СН(СНЗз)»2, -«СНеЕ, «СНЕ» та -СЕз.
У деяких варіантах реалізації формули (ІБ) р дорівнює 0. У деяких варіантах реалізації р дорівнює 1. У деяких варіантах реалізації р дорівнює 2. У деяких варіантах реалізації д дорівнює 1. У деяких варіантах реалізації д дорівнює 2.
У деяких варіантах реалізації формули (ІП) М", мг, УЗ, Ух та у» являють собою СКУ. У деяких варіантах реалізації щонайменше один з М, Ме, УЗ, У та у» являють собою М. У деяких варіантах реалізації У" являє собою М; та у» являє собою М; та У-, УЗ, У та у» являють собою
СВУ. У деяких варіантах реалізації У2 являє собою М; та У", УЗ, у та у» являють собою СКУ. У деяких варіантах реалізації УЗ являє собою М; та У", Уг2, У" та у» являють собою СКУ. У деяких варіантах реалізації У" та у» являють собою М; та У", У2 та УЗ являють собою СКУ.
У деяких варіантах реалізації формули (Па), (ПІ, (По) або (ІЙ), кожен КУ незалежно вибраний з Н, галогену, гідроксилу, -МНа'Наг, Сі-лалкілу, Сі4алкоксилу та С:.4галогеналкілу. У деяких варіантах реалізації кожен КУ незалежно вибраний з Н, Е, СІ, СМ, ОН, -МН»е, -М(СНвз)», -СН»в, -
СнеснН», -СН(СнНз)», -С(СНз)з, -СНаСМ, -СНаСНоСМ, -СНгОН, -СНСНоОН, -ОСН», -ОСНеСН», - 25 .ОоСсСнН(СнНз)», -ОС(СНвЗз)з, -СНгОСН», -«СНгОСНеСН», -СНгОСН(СНз)», -СНеЕ, -СНЕ», -СЕз, -СНаСН»еЕ, -СнНеСНнЕ», -СНеСЕз, -ОСНЕ, -ОСНЕ», -ОСЕз, -«ОСНаСНоЕ, -ОСН.СНЕ», -«ОСНеСЕ:», -502СН», - зї-«4- ої он М
ЗО2СНеСН 5, і щ ; ї ; Кх ; циклопропілу, циклобутилу, циклопентилу, циклогексилу, фенілу, -О-циклопропілу, -О-СНеа-циклопропілу, -О-циклобутилу, --0О-СНе- циклобутилу, -О-циклопентилу, -0-СНо-циклопентилу, -О-циклогексилу, -0О-СНо-циклогексилу та -О-фенілу. У деяких варіантах реалізації кожен КУ незалежно вибраний з Н, Е, СІ, ОН, СМ, -МН», -СНз, -СНоЕ, -«СНЕ», -СЕз, -«ОСН»з, -СНгОСНеСН»з та -ОСЕ:. У деяких варіантах реалізації кожен КУ незалежно вибраний з Н, Е, -СНз, -СНеЕ, -СНЕ», -СЕз, -ОСНз, -СНгОСНегСНзта -ОСЕ.
У деяких варіантах реалізації формули (Пе) и вибраний з 1, 2 та 3. У деяких варіантах реалізації и дорівнює 3.
У деяких варіантах реалізації формули (Ід) Уч, М" та У» незалежно вибраний з СКУ та М; де кожен КУ незалежно вибраний з Н та Кз». У деяких варіантах реалізації УЗ являє собою М; та У" та у? являють собою СЕУ. У деяких варіантах реалізації У? являє собою М; та УЗ та у" являють собою СКУ. У деяких варіантах реалізації кожен КУ незалежно вибраний з Н, Е, СІ, СМ, -МН», -
М(СНЗ)2, -СНз, -СНеЕ, -СНЕ», -СЕз та -ОСН». У деяких варіантах реалізації кожен КЕ" незалежно вибраний з Н, Е, СІ, -«МН», -М(СНвз)», -СНз, -СЕз, -ОСН»з та -ОСЕ:.
У деяких варіантах реалізації формули (Ії) г вибраний з 1, 2 та 3. У деяких варіантах реалізації г дорівнює 3.
У деяких варіантах реалізації формули (І) або (І) кожен К", Н8, ВУ, В'Є та К" незалежно вибраний з Н, Е, СІ, СМ, -МНе, -М(СНвз)», -«СНз, -СНеЕ, -СНЕ», -СЕз, -ОСНз та -ОСЕз. У деяких варіантах реалізації кожен В", НВ, ВУ, ВО та К" вибраний з Н, Е, СМ, -Щ(СНвз)»г, -СНз та -СЕз. У деяких варіантах реалізації кожен К/-В' вибраний з Н, Е та -М(СНз)». У деяких варіантах реалізації К/-В' являють собою Н. У деяких варіантах реалізації К" вибраний з Н, ЕЕ, СМ, -
М(СНз)г, -СНз та -СЕз. У деяких варіантах реалізації К/ являє собою ЕЕ. У деяких варіантах реалізації КУ вибраний з Н, ЕР, СМ, -Щ(СНвз)»2, -СНз та -СЕз. У деяких варіантах реалізації КУ являє собою РЕ. У деяких варіантах реалізації КЗ? вибраний з Н, Р, СМ, -М(СНз)»2, -СНз та -СЕз. У деяких варіантах реалізації К"? являє собою Е або -М(СНз)». У деяких варіантах реалізації КЕ" являє собою -СНз.
У деяких варіантах реалізації формули (І) ЕК? являє собою Н. У деяких варіантах реалізації
В"? являє собою -СНз.
У деяких варіантах реалізації формули (І) Е"З являє собою Н. У деяких варіантах реалізації
ВЗ являє собою -СНз.
У деяких варіантах реалізації формули (І) кожен К", АВ, ВУ, Во, В", В? та З являє собою
Н.
У деяких варіантах реалізації формули (І), (І), (Па), (ПІБ), (Пс), (Па), (Пе), (ПО, (По), (ПМ) або (Ії)
В"" вибраний з С.і-валкілу, Сз--циклоалкілу та 4-6-членного гетероциклілу. У деяких варіантах реалізації кожен Сз-яциклоалкіл та 4-б--ленний гетероцикліл К'" необов'язково заміщений однією-трьома групами, незалежно вибраними з галогену, Сі-4алкілу та С:-«галогеналкілу. У деяких варіантах реалізації КЕ"? вибраний з -С1-лалкілен-МваВег, -С1-лалкілен-С(О)МА Ваг, -С- 4алкілен-О-С(О)-Сі-лалкілу, -Сі-л-алкілен-0О-С(0)-О-Сі-4алкілу, -С1-лалкілен-О-б(0)-Сі-залкілен-
МвеВег та -С1-4алкілен-О-С:і-алкілу. У деяких варіантах реалізації при введенні у біологічну систему представлені у даному документі складні ефіри генерують активні інгредієнти, де К'" являє собою водень, у результаті хімічної реакції (реакцій), хімічної реакції (реакцій), яка каталізується ферментом, та/або метаболічної хімічної реакції (реакцій).
У деяких варіантах реалізації формули (1), (І), (Па), (ПБ), (Пс), (Па), (Пе), (ПО, (По), (ПР) або (Її)
В"" вибраний з Н, метилу, етилу, пропілу, бутилу, -«СНАС(О)М(СНз)», -««"СНгазаМ(СНеСНз)»2, -СН2г-О-
ФС(О)СН», -(СНг)»-О-С(0)СНз, -СН»-О-С(О)С(СН)з, -««СНг)»-О-С(О)С(СН)з,. -СН»-О-С(0)-О-СН», -
СН(СНз)-0О-С(0)-0О-СНз, /-СН»-О-С(0)-0О-СНаСНз, /--СН2-0О-С(0)-0-СН(СНз)г, /--СНа-О-Ф(0)-0- х Х
А ве ес З 50 Кк,
С(СнНзі)з, -«СНг)»С(О)СН», ; ; та . У деяких варіантах
Ко реалізації В вибраний з Н, -СН»-О-С(О0)С(СН)з, -СН(СНз)-0О-С(0)-0О-СНз, та о ве о
М
У деяких варіантах реалізації К"" разом з атомом М, приєднаним до К"З, утворює 5-ч-ленний
Зо гетероцикліл. У деяких варіантах реалізації зазначений 5-ч-ленний гетероцикліл заміщений однією-двома групами, незалежно вибраними з С|і-валкілу, Сі-єалкоксилу, С:і-єгалогеналкілу та
Св-сарилу. У деяких варіантах реалізації зазначений 5-членний гетероцикліл заміщений однією- двома групами, незалежно вибраними з СНз, СНеаСНз, -ОСНз, -«ОСНеаСНз та фенілу. У деяких варіантах реалізації зазначений 5-членний гетероцикліл заміщений фенілом, та феніл необов'язково заміщений однією-трьома групами, незалежно вибраними з галогену, С.-валкілу,
Сі-валкоксилу та С.і-вєгалогеналкілу.
У деяких варіантах реалізації КЕ" являє собою Н.
У деяких варіантах реалізації К"" являє собою СНз або СНоСНаз. У деяких варіантах реалізації К'" являє собою СН. У деяких варіантах реалізації К'" являє собою СНоСНз.
У деяких варіантах реалізації сполука відповідно до даного винаходу вибрана з прикладів 1- 354.
У деяких варіантах реалізації сполука відповідно до даного винаходу вибрана з прикладів 355-406. У деяких варіантах реалізації сполука відповідно до даного винаходу вибрана з прикладів 407-496.
У деяких варіантах реалізації сполука відповідно до даного винаходу вибрана з:
ЕЕ
23, У у
А ) в, | що
ЕЕ Е ЕЕ Е Е
БЕ ЕЕ о й к о Е о
Е н-М о що ік х н-М о /Гх я, х Х х о-Н о-0 З я о-н
М ще / / ек ом, 3 о КЕ в т /
Е Е Е
Е о Е о Е о хм н-«М20 х н-Мм М н-М Ф 0 я а Шк дно 2 о- 7 о-н о- о-н о- гос о-н
М М М
/ / / ми ом ому
КЕ
Ху г й нА--м Е 7
ЕЕ Е Е Е
Е
Е Е о Е Е о х м о н-б «о (З нА-М у х й «І - з
ЯКА ут Оу
М М
/ ом и /ьк / ОМ и
Н
А М
А М Е
М Е ЕЕ Е
Е го Е ЕЕ Е я г Е о
ЕЕ
КЕ РО /ко ко ? в н- о
Е н-М ОО
Е НМ ОО - - 7 я ще хо о-н / Х х о-нН м с о-н М
М - / / / о МИ ОМ ОМ
Н А
/ М Н
М Е Е /
Е Е Е "
ЕЕ Е ЕК
Е Е
Е Е Е о
У Кк й Е н-М о КЕ о -й Е н-М о / 6 З 5 о-н -
М с 7 о-н -кі / хх є о-н
М
7 нА-м м / о М у, ян х/Й о М и л У о х У
М
Е Е Е М
Р Р ЕЕ г
Е Е СО
Е о
Ук нк о У о КЕ уко х / БО Нн-мо ЕЕ н-фМб о
З я о-н- ф ян т вжи о-н , и М ом ом ом и ще у с. СЕЗ 7 ІСЕз
М ни
Р Е
Р о Р о
НМ о М-- нм о і вн І їх он -М А
Ми та ом и
У іншому аспекті запропоновані сполуки Формули (.)) або їх фармацевтично прийнятні солі:
В в в3 то в2
ВЗ о вв оСМ о одо ун о в':? 9
М и ке в"! во (9); або їх фармацевтично прийнятні солі, де:
Ї вибраний зі зв'язку, -О-, -0-С(0)-7, -МН-, -С(0)-М(Н)-7 та -Щ(Н)-С(О)-7; де " позначає місце приєднання Ї до К';
ВА" вибраний з А", Аг, АЗ та А";
А! являє собою 5-10-ч-ленний гетероарил, який містить один-п'ять гетероатомів, незалежно вибраних з 5, М та О; де А" необов'язково містить один-три С(О); та де А" необов'язково заміщений одним-шістьма ка;
А? являє собою Св-оарил, необов'язково заміщений одним-шістьма Ка;
АЗ являє собою СвБлоциклоалкіл або 5-14-членний гетероцикліл; де АЗ необов'язково заміщений однією-чотирма групами, незалежно вибраними з оксо та Кг; та
А" являє собою -МАВг' Ваг; де кожен Ба незалежно вибраний з галогену, ціано, гідроксилу, -МНа'Вег, Суі-валкілу, Со- валкенілу, Сг-валкінілу, Сі-вєалкоксилу, С:-вєгалогеналкілу, Сі-вгалогеналкоксилу, -5(О)т-С:-валкілу,
Сз-вциклоалкілу, 3-б-ч-ленного гетероциклілу, Св-оарилу, 5-6--ленного гетероарилу, -0-Сз- вциклоалкілу, -0-(3-6-ч-ленного гетероциклілу), -0-С1-4алкілен-Сз--циклоалкілу та -О-фенілу; де кожен Сз-ациклоалкіл, 3-6-членний гетероцикліл, Св-сарил, 5-6--ленний гетероарил, -О-
Сз-вциклоалкіл, -0-(3-б6--ленний гетероцикліл), -0О-С1-4алкілен-Сзациклоалкіл та -О-феніл Ка незалежно необов'язково заміщений однією-трьома групами, незалежно вибраними з галогену, ціано, гідроксилу, -МНа"Ваег, С. -валкілу, Сі-вгалогеналкілу, С:і-валкоксилу та С:-вгалогеналкоксилу; та де кожен Сі-валкіл, Сгвалкеніл, Сг-валкініл, Сівалкоксил, С:і-галогеналкіл, С- вгалогеналкоксил та -5(О)т-Сі-єалкіл Кг необов'язково заміщений одним-трьома КЗ, де кожен
А незалежно вибраний з галогену, ціано, гідроксилу, -МНг'Ваг, Сі валкоксилу, Сзвциклоалкілу та 3-6-членного гетероциклілу; де кожен Сз-вциклоалкіл та 3-6--ленний гетероцикліл КЗ необов'язково заміщений одним- трьома Ва; та кожен Ба" незалежно вибраний з галогену, ціано, гідроксилу, -МАа'Вагг, С: -валкілу,
Сівгалогеналкілу, Сівалкоксилу, Сі-єгалогеналкоксилу, Сзециклоалкілу та 3-6-членного гетероциклілу; кожен Кг, ВЗ, ВУ, А та КУ незалежно вибраний з Н, галогену, ціано, гідроксилу, С:-валкілу, Со- валкенілу, Сг-валкінілу, Сівалкоксилу, Сі-вгалогеналкілу, Сі-вгалогеналкоксилу, -МАР'ВРг, -
АЗ5(О) тА, -5(О)тАР, -МАР'Б(О)пН, -СООВ, -СОМАР'ВР, -МАР'СООВР:, -МАР'СОВ, - везе, -5(О)оМАе'Вег, Сз-гциклоалкілу, Св-оарилу, 5-6--ленного гетероарилу та 3-12- членного гетероциклілу; де кожен С:і-валкіл, Сгвалкеніл, Сг-валкініл, Сівалкоксил, Сі-вгалогеналкіл та с.
Зо вгалогеналкоксил К2, ВУ, В", В» та РУ необов'язково заміщений одним або двома К-; де кожен КК: незалежно вибраний з азидо, оксо, ціано, галогену, гідроксилу, -МНУ'ВНаг, Сі 4алкоксилу, Сз- вциклоалкілу, Св-оарилу, 5-6-членного гетероарилу та 4-6-членного гетероциклілу; де кожен Сз- вциклоалкіл, Св-сарил, 5-6--ленний гетероарил та 4-6б--ленний гетероцикліл Ке необов'язково заміщений однією-трьома групами, незалежно вибраними з галогену, ціано, гідроксилу, - 35 МваВаг, С.лалкілу, Сі-вєгалогеналкілу, Сі-лалкоксилу та Сз-єциклоалкілу; де кожен Св-оарил та 5-6-ч-ленний гетероарил К-, ВЗ, ФІ, В» та КУ незалежно необов'язково заміщений одним-п'ятьма КЕ; та де кожен Сз-гциклоалкіл та 3-12-членний гетероцикліл К2, ВЗ, В", В? та КУ незалежно необов'язково заміщений однією-шістьма групами, незалежно вибраними з «СЕ'ВРе та Ве; 40 де кожен ЕР незалежно вибраний з азидо, ціано, галогену, гідроксилу, -МАА"Вегг, Сі -валкілу,
Сі-вгалогеналкілу, Сі-галкоксилу, Сз-єциклоалкілу, Св-сарилу, 5-6--ленного гетероарилу та 4-6- членного гетероциклілу; де кожен Сз-єциклоалкіл, Св-оарил, 5-6б-ч-ленний гетероарил та 4-6- членний гетероцикліл Б? незалежно необов'язково заміщений однією-трьома групами, незалежно вибраними з галогену, ціано, гідроксилу, -МВе'Вегг, С.і-залкілу, Сі-«галогеналкілу та С- 45 4алкоксилу; де кожен ВР! та Ре незалежно вибраний з Н, С.-валкілу, Сі-вгалогеналкілу, Сз-ациклоалкілу,
Св-оарилу, 5-6-ч-ленного гетероарилу та 3-8-ч-ленного гетероциклілу; де кожен Сз-вциклоалкіл, Св-сарил, 5-6-ч-ленний гетероарил та 4-6-ч-ленний гетероцикліл Ке! та Ве незалежно необов'язково заміщений однією-трьома групами, незалежно вибраними з
БО галогену, ціано, гідроксилу, -МНа'На?, Сі-валкілу, Сі-вгалогеналкілу, Свалкоксилу, Сз- вциклоалкілу, Св-осарилу, 5-6-членного гетероарилу та 4-6-членного гетероциклілу; та де кожен С.-валкіл та С:-вгалогеналкіл РЕ?! та Ве необов'язково заміщений одним або двома де; де РІЗ являє собою С-лалкілен; 55 де КР вибраний з Сі-алкілу, С:.4галогеналкілу, Сзєциклоалкілу, Св-оарилу, 5-6-ч-ленного гетероарилу та 4-6-членного гетероциклілу; де кожен Сі-залкіл, Сі-4галогеналкіл, Сз-зциклоалкіл,
Св-оарил, 5-6-членний гетероарил та зазначений 4-6б-ч-ленний гетероцикліл КР" необов'язково заміщений одним-трьома КеЄ; де кожен БР» незалежно вибраний з ціано, гідроксилу, С:-4алкоксилу, Сз-ациклоалкілу, Св- 60 тоарилу, 5-6-ч-ленного гетероарилу та 4-6-членного гетероциклілу; та кожен Сі-алкоксил, Сз-
вциклоалкіл, Св-осарил, 5-6-членний гетероарил та 4-6-ч-ленний гетероцикліл КР» необов'язково заміщений однією-трьома групами, незалежно вибраними з галогену, ціано, гідроксилу, -
Мваваг, С. «алкілу, Сі-«галогеналкілу, Сі-лалкоксилу та фенілу; та де кожен КР незалежно вибраний з галогену, ціано, С:-залкілу, С:-«галогеналкілу, Сч- 4алкоксилу, Сз-єциклоалкілу, фенілу, 4-6-ч-ленного гетероциклілу та 5-6--ленного гетероарилу; де кожен Сзециклоалкіл, 4-6-ч-ленний гетероцикліл та 5-6--ленний гетероарил ЕРЄ незалежно необов'язково заміщений однією-трьома групами, незалежно вибраними з галогену, ціано, -
Мваваег, С. алкілу, С: «галогеналкілу та С: 4алкоксилу; або
В2 та КЗ, ВЗ та КК" або ЕЕ» та Ке разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють Св- тоарил, 5-6--ленний гетероарил, Сзєциклоалкіл або 5-6б--ленний гетероцикліл; де кожен Св- тоарил, 5-6--ленний гетероарил, Сзеєциклоалкіл та 5-6б--ленний гетероцикліл незалежно необов'язково заміщений однією-трьома групами, незалежно вибраними з галогену, ціано, -
МНаїВаг, Сівалкілу, С:івалкоксилу, С:і-вгалогеналкілу, Сзециклоалкілу, 3-6б-ч-ленного гетероцикліла, Св-сарилу, 5-6-ч-ленного гетероарилу, С:-4залкілен-Сз-ациклоалкілу, Сі-«алкілен-Св- тоарилу та С:-4алкілен-(5-6-ч-ленного гетероарилу); кожен В", В, ВУ, ВО, А" та К!? незалежно вибраний з Н, галогену, гідроксилу, ціано, С- валкілу, Сі-валкоксилу, С: -вгалогеналкілу, Сі-єгалогеналкоксилу та -МАг Ваг;
В" вибраний з Н, С.і-лалкілу та С.і.4галогеналкілу;
В"? вибраний з НН, Сі-оалкілу, Сі-огалогеналкілу, Сз-оциклоалкілу, 3-14-членного гетероциклілу, Свлоарилу, 5-10-членного гетероарилу, -Сі-4залкілен-МНа'наег, -С.-«алкілен-
С(О)МАа ваг та -11-86; де І" вибраний з -С.:-залкілен-, -С1--алкілен-О-, -С1-4алкілен-С(0)-, -С1-4алкілен-О-С(0)-, -Сч- 4алкілен-О-С(О)-С:-залкілен-, -С1-алкілен-С(0)-О-, -С1-лалкілен-С(0)-О-С.-залкілен, -С:-залкілен-
О-С(0)-0-, -С1-лалкілен-О-С(0)-О-С.-залкілен-, -С1-лалкілен-МНа!С(0)-О- та -С1-лалкілен-О-С(0)-
МАг1-; та де Кб вибраний з Сі-валкілу, Сі-вєгалогеналкілу, Сз-оциклоалкілу, 3-14-членного гетероциклілу, Св-оарилу та 5-10-членного гетероарилу; де кожен Сз-оциклоалкіл, 3-14-членний гетероцикліл, Св-оарил та 5-10-членний гетероарил
В"? та К!5 необов'язково заміщений однією-чотирма групами, незалежно вибраними з галогену,
Зо гідроксилу, -СООНВР", -МНанаг, -5(0)2825, Сі-алкілу, Сіалкоксилу, Сі-«галогеналкілу, Сі- агалогеналкоксилу та -С1-лалкілен-МНг Ваг; кожен Кг! та Ка? незалежно вибраний з Н, Сі.валкілу та Сі-вгалогеналкілу;
Ва» являє собою С.-валкіл;
В" незалежно вибраний з Н та С. -валкілу; т вибраний з 0, 1 та 2; та п вибраний з 1 та 2.
У деяких варіантах реалізації формули ()) або її фармацевтично прийнятної солі, зазначена сполука має формулу (да):
В
ВЗ до в о жо НМ ов: 2 їх д
У М о - що о МА Й (Ча); де кожен У", Уг, УЗ та у" незалежно вибраний з СЕУ та М; де кожен КУ незалежно вибраний з
Н та кКае; та де КК: вибраний з Н, С.-валкілу, Сгвалкенілу, Сг-валкінілу, С:-вєгалогеналкілу, Сз- вциклоалкілу та 3-6-ч-ленного гетероциклілу.
У деяких варіантах реалізації формули ()) або (да) або її фармацевтично прийнятної солі, зазначена сполука має формулу (95):
хо) хи в (ве); в2 Ге) ло о НМ о овВ' чг -
ОМ
(95); де кожен У? та У" незалежно вибраний з СКУ та М. Кожен КУ незалежно вибраний з Н та Ка.
В: вибраний з Н, С:-валкілу, Совалкенілу, Сг-валкінілу, Сі-вєгалогеналкілу, Сз--циклоалкілу та 3-6-
Б членного гетероциклілу. Х' вибраний з СК" та М. Х2г вибраний з СКЕИАЄ, МА, О та 5(0)». Ви вибраний з Н та Ке; та Ре вибраний з Н, С.-«алкілу та С:.4галогеналкілу. д вибраний з 0, 1, 2 та
З; та г вибраний з 0, 1 та 2.
У деяких варіантах реалізації формули ()) або (да) або її фармацевтично прийнятної солі, зазначена сполука має формулу (Ос): вв ві во (не), в2 о ле о НМ ов
М сх о
М
(ос); де К: вибраний з Н, Сі-валкілу, Сго-єалкенілу, Сг-валкінілу, Сі-єгалогеналкілу, Сз--циклоалкілу та 3-6-членного гетероциклілу; та де г вибраний з 0, 1, 2 та 3.
У деяких варіантах реалізації формули (7), (Ча), (95) або (дс) або її фармацевтично прийнятної солі, зазначена сполука має формулу (949): хе у (Во)а с
ХУ! б (ке), в2 о ле о НМ 0 ов:
М хх У
М
/ до М ве хи (ча); де К-7 вибраний з Н, -СНз, -«СОз -СНоЕ, «СНЕ», -СЕз та -«СН»СНз; Х! вибраний з СЕМ та М. Х2 вибраний з СЕ, МА, О та 5(0)». ВХ вибраний з Н та Ке; та 2 вибраний з Н, Сі-лалкілу та
С:.«галогеналкілу. д вибраний з 0, 1, 2 та 3; та г вибраний з 0, 1, 2 та 3.
У деяких варіантах реалізації формули ()), (Ча), (95), (Ус) або (94) або її фармацевтично прийнятної солі, зазначена сполука має формулу (9е): ху Воа хм во 2 о - о НМ о 0 ов
М ч- / о Му Й (Че); де Х' вибраний з СЕ" та М. Х? вибраний з СЕ" Ве, МА, О та 5(0)». В" вибраний з Н та Ке; та Кг вибраний з Н, С.і-залкілу та С:.«галогеналкілу. д вибраний з 0, 1, 2 та 3.
У деяких варіантах реалізації формули ()) або (да) або її фармацевтично прийнятної солі, зазначена сполука має формулу (/Ю): хи (Во)а о ро (ва 22 о
Ук - о НМ Ов х о М о н- / ом в хи (95); де кожен У" та у" незалежно вибраний з СЕУ та М. Кожен КУ незалежно вибраний з Н та Ра.
В: вибраний з Н, -СНз, -СОз, -СНоЕ, -СНЕ», -СЕз та -«СН»СНаз. Х' вибраний з СЕМ та М. Х2 вибраний з СЕР, МАЄ, О та 5(0)». В" вибраний з Н та Ре; та 22 вибраний з Н, С.-лалкілу та
С:.«галогеналкілу. д вибраний з 0, 1, 2 та 3; та г вибраний з 0, 1 та 2.
У деяких варіантах реалізації формули (9) або її фармацевтично прийнятної солі, зазначена сполука має формулу (99):
Ві Во ві во 2 о -к о НМ ов 7 - : о мМ
В Й
(99);
де кожен 2", 22, 73 та 77 незалежно вибраний з СКУТНУ2, МАВ: та О; де кожен КУ'бта Кг незалежно вибраний з Н та Кг; та де кожен К: та КА незалежно вибраний з Н, С:-валкілу, Со- валкенілу, Сг-валкінілу, Сі-вєгалогеналкілу, Сз-зциклоалкілу та 3-6-ч-ленного гетероциклілу.
У деяких варіантах реалізації формули (І) або (у) або її фармацевтично прийнятної солі В! м. М.О М М м. М о о о о з Мосе хх ох з - Ж жом ЖоОосм Ж
Б вибраний з о , о , о , о , о ; м. М М Ж | 7 М о о о
СС, С, ні М, нм. М -
Мои М мя жо нм Ж НМ. о , о , ОО , о , о та о з де кожен В! заміщений одним-чотирма Ка. У деяких варіантах реалізації Ка являє собою С.і-залкіл. У деяких варіантах реалізації Ка являє собою -СНаз. У деяких варіантах реалізації К' вибраний з
М М о М | І о М І о М о о св С сс СУ С ш-- пл - У о не ат ко жом я о , о , о , о , о , о та
М.М. ,О че му о .
У деяких варіантах реалізації формули (І) або (у) або її фармацевтично прийнятної солі К' о о о о о о о о ла а ча Ка нк- нк- нк- нк- нк- вибраний з о, о, о, о, о, о НМ о Мн о і / / м
М М м 7 нк- нк- нк- нм. о, о, О -лта о - кожен В необов'язково заміщений одним-чотирма Ка. У деяких варіантах реалізації кожен Ка незалежно вибраний з галогену, СМ, -ОН, МА Ваг, Су-залкілу, Сі-лалкоксилу, С:-«галогеналкілу, Сі-«галогеналкоксилу,
Сз-вциклоалкілу, -О-Сз-єциклоалкілу та фенілу. У деяких варіантах реалізації кожен Кг незалежно вибраний з Е, СІ, ОН, СМ, -МН», -МН(СНз), -М(СНвз)»г, -СНз, -СНеЕ, -«СНЕ», -СЕз, -ОСН»з та -ОСЕ»з. У деяких варіантах реалізації кожен Кг незалежно вибраний з -М(СНз)»2, -СНз, -ОСН»з та -СЕз. - о
Х де к-
У деяких варіантах реалізації формули (І) або (У) К' вибраний з: / о, / -М - о М- о -М о -- Ге -М о а Ка ЮК н-ї - - н- - го го, го, го, го, го,
о 6) о о о о о о а ча ча а На м- к- М- м- х- / о / о / о / о / о о НМ о МН о
М НМ
З де ОА ОЦЯ
М х- х- ч- / о / о. / О та / о. - о ча л-
У деяких варіантах реалізації Е" являє собою о.
У деяких варіантах реалізації формули (І) або (у) або її фармацевтично прийнятної солі Кк!"
Н
М. .о
М
Сх - М являє собою о , заміщений одним-двома Ка. Кожен Ка незалежно вибраний з С.- 4алкілу, Сі. лгалогеналкілу, Сіалкоксилу та Сзвєциклоалкілу. У деяких варіантах реалізації ВК"
М. .0О
Ме
Їх - М являє собою о .
У деяких варіантах реалізації формули (У), (Ча) або (Ос) або її фармацевтично прийнятної солі ЕЗ та КЕ" являють собою Н.
У деяких варіантах реалізації формули (УЛ), (да), (95), (Ос), (94), (Уе) або (5) або її фармацевтично прийнятної солі кожен Б: та Б незалежно вибраний з Н, галогену, С.-залкілу,
Сілалкоксилу, Сі-галогеналкілу, Сі-галогеналкоксилу, Сзеєциклоалкілу та 3-7-членного гетероциклілу. У деяких варіантах реалізації кожен Р? та КУ незалежно вибраний з Е, СІ, -СН»з, -
СОз, -СНаСНз, -ОСН», -ОСНеСН», -СНеЕ, -СНЕ», -СЕз, -«СНа.СН»оЕ, -СНаСНЕ», -СНеСЕ:», -МН» та -
М(СнНЗз)». У деяких варіантах реалізації кожен К2 та К9 незалежно вибраний з Е, СІ та -СНз. У деяких варіантах реалізації К2 являє собою РЕ, та К9 являє собою -СНз. У деяких варіантах реалізації кожен К2 та К5 незалежно вибраний з Е та СІ. У деяких варіантах реалізації К2 та Ко являють собою Б.
У деяких варіантах реалізації формули (7), (Ча), (95), (Ус), (94), (де) або (/Ю) або її
Ф
М сля фармацевтично прийнятної солі Б? являє собою (|! 0, заміщений одним-трьома ЕЕ». У деяких варіантах реалізації кожен ЕР? незалежно вибраний з С. -залкілу, Сі--алкоксилу, Сі.«галогеналкілу та С:ігалогеналкоксилу. У деяких варіантах реалізації кожен Б? незалежно вибраний з -СН»З, -
СЕз та -ОСЕз. У деяких варіантах реалізації кожен БЕ? являє собою -СЕз. У деяких варіантах с
М" "СЕЗ реалізації К" являє собою .
У деяких варіантах реалізації формули (да) або (05) у? являє собою М. У деяких варіантах реалізації формули (да) або (95) У? являє собою М, та У" являє собою СН. У деяких варіантах реалізації формули (Ча) М", МУЗ та У" являють собою СЕУ. У деяких варіантах реалізації (да) щонайменше один з У", У, УЗ або У" являють собою М. У деяких варіантах реалізації У" являє собою СН. У деяких варіантах реалізації формули (да) У", У2, УЗ та у" являють собою СВУ.
У деяких варіантах реалізації формули (УЮ) У! являє собою М. У деяких варіантах реалізації
У? являє собою М. У деяких варіантах реалізації обидва У" та У? являють собою М.
У деяких варіантах реалізації формули (да), (95), (Ос), (94) або (8) або її фармацевтично прийнятної солі ЕК: являє собою -СНз.
У деяких варіантах реалізації формули (95), (94), (де) або (У або її фармацевтично прийнятної солі Х' являє собою М.
У деяких варіантах реалізації формули (ОБ), (94), (де) або (955 або її фармацевтично прийнятної солі Х? являє собою 0. У деяких варіантах реалізації Х' являє собою М, та Х? являє собою 0.
У деяких варіантах реалізації формули (95), (94), (де) або (У або її фармацевтично прийнятної солі д дорівнює 1.
У деяких варіантах реалізації формули (95), (да), (де) або (5) кожен Р? незалежно вибраний з Сілалкілу, Сі-алкоксилу, Сі-4галогеналкілу та С:і-4галогеналкоксилу. У деяких варіантах реалізації Б» являє собою Сі-4галогеналкіл. У деяких варіантах реалізації К? незалежно вибраний з -СНеЕ, -СНЕ» та -СЕз. У деяких варіантах реалізації Р? являє собою СЕз.
У деяких варіантах реалізації формули (7), (Ча), (95), (Ус), (94), (де) або (/Ю) або її фармацевтично прийнятної солі К"» вибраний з Н, С.і-валкілу, С:і-«єгалогеналкілу, Сз-ациклоалкілу, 4-10-членного гетероциклілу та Св-оарилу. У деяких варіантах реалізації К'» вибраний з Н, С.- валкілу та фенілу; та феніл необов'язково заміщений однією-трьома групами, незалежно вибраними з галогену, С:-4алкілу, Сі--алкоксилу, Сі-«галогеналкілу та С:-«галогеналкоксилу. У деяких варіантах реалізації К"» вибраний з Н, метилу, етилу, пропілу, ізопропілу, н-бутилу, втор- бутилу, ізобутилу, трет-бутилу, пентилу, 2-пентилу, ізопентилу, неопентилу, гексилу, 2-гексилу,
З-гексилу та З-метилпентилу, та фенілу. У деяких варіантах реалізації К"» вибраний з Н, метилу, етилу та фенілу. У деяких варіантах реалізації "5 являє собою Н. У деяких варіантах реалізації
В": являє собою метил. У деяких варіантах реалізації К'"» являє собою етил. У деяких варіантах реалізації К'? являє собою феніл. У деяких варіантах реалізації БК? являє собою феніл, заміщений однією групою, вибраною з Е, -СНз, -СЕз, -ОСЕз та -«СНг)2М(СНоСН»з)2. У деяких варіантах реалізації К"» являє собою -«СНаСНоМ(СНеСН 3)».
У деяких варіантах реалізації формули (7), (Ча), (95), (Ос), (94), (де) або (5 або її фармацевтично прийнятної солі КК!» являє собою -17-Н'5. У деяких варіантах реалізації І" вибраний з -СНе-, -СНаСН»е-, -СН(СНз)-, -«СН2-0О-С(0)-Сі-лалкілу та -СН»-0О-С(0)-О-С..лалкіла.. У деяких варіантах реалізації К'Є вибраний з -СНаСНз, -СН(СНвз)», -С(СНвз)з, -«СНаСНеСН», фенілу, піридинілу, імідазолілу, тетрагідрофуранілу, морфолінілу та тетрагідропіранілу. Кожен феніл, піридиніл, імідазоліл, тетрагідрофураніл, морфолініл та тетрагідропіраніл К'Є необов'язково заміщений однією-двома групами, незалежно вибраними з Е, -СНз, -СНеСНавз, гідроксилу та -
СоОнН.
У деяких варіантах реалізації формули (7), (Ча), (95), (Ус), (94), (де) або (/Ю) або її фармацевтично прийнятної солі КК» вибраний з Н, -СНз, -СНаСНз, Кт, Ко Х ; но, он з з з з з з з
З о о до У слой о о. М тк ; но ; ; ; ; К ; Кт уко ;
Ї
М. о о о о ме ХХ ото оо хто о мтоо охо 735 о
Же (в) оо С ом о о ух о п лу з 5 з з о з з ту з
Зб с, і і
Е. гу М. М.
Тк, Бр те М з з Р Е з з Г 1 з та т
У деяких варіантах реалізації формули ()), (Ча), (95), (Ус), (94), (де) або (95) або її фармацевтично прийнятної солі КК"? вибраний з Н, -СНз та -СН2СНз. У деяких варіантах реалізації КЕ"? являє собою Н. У деяких варіантах реалізації В» являє собою -СНаСНз.
У деяких варіантах реалізації формули (99) або її фармацевтично прийнятної солі 2! являє собою 0. У деяких варіантах реалізації 27 являє собою О. У деяких варіантах реалізації 275 являє собою 0. У деяких варіантах реалізації 77 являє собою 0. У деяких варіантах реалізації 7 являє собою МК-. У деяких варіантах реалізації 27 являє собою МК27. У деяких варіантах реалізації 23 являє собою МК". У деяких варіантах реалізації 27 являє собою МК". У деяких варіантах реалізації КА вибраний з Н, -СНз та -СНоСН». У деяких варіантах реалізації КА являє собою Н.
У деяких варіантах реалізації формули (949) або її фармацевтично прийнятної солі К:7 являє собою -СНз.
У деяких варіантах реалізації формули (99) або її фармацевтично прийнятної солі КЗ та Б» являють собою Н.
У деяких варіантах реалізації формули (94) або її фармацевтично прийнятної солі кожен К2? та КУ незалежно вибраний з Н, галогену, С.:-алкілу, С:і--алкоксилу, С:-«галогеналкілу, Сч- 4агалогеналкоксилу, Сз-єциклоалкілу та 3-7-ч-ленного гетероциклілу. У деяких варіантах реалізації кожен К? та К9 незалежно вибраний з Е, СІ, -СНз, -СОз, -СНаСНз, -ОСНз, -ОСНеСнН»з, -СНеЕ, -
СНЕ», -СЕз, -«СНаСН»оЕ, -«СНаСНЕ», -«СН»СЕ: з, -МН» та -М(СНз)». У деяких варіантах реалізації кожен
В? та КУ незалежно вибраний з Е, СІ та -СН»з. У деяких варіантах реалізації К2? являє собою Е, та
Вб являє собою -СН»з. У деяких варіантах реалізації кожен К2? та К5 незалежно вибраний з Е та
СІ. У деяких варіантах реалізації КЕ? та КЗ являють собою ЕК.
У деяких варіантах реалізації формули (99) або її фармацевтично прийнятної солі К" являє
Ф
7 собою (1/0, заміщений одним-трьома Ре. У деяких варіантах реалізації кожен РЕ? незалежно вибраний з Сі-лалкілу, Сі-алкоксилу, Сі-галогеналкілу та Сі-галогеналкоксилу. У деяких варіантах реалізації кожен ЕР? незалежно вибраний з -СНз, -СЕз та -ОСЕз. У деяких варіантах реалізації кожен КК? являє собою -СЕз. У деяких варіантах реалізації БК" являє собою са
М" "СЕЗ
Зо | .
У деяких варіантах реалізації формули (9У9) або її фармацевтично прийнятної солі Ко вибраний з Н, -СНз, -СН2гСНз та -«СНгСНоСН:». У деяких варіантах реалізації К"» являє собою Н. У деяких варіантах реалізації К'» являє собою -СНз. У деяких варіантах реалізації ЕК» являє собою -СНеСН». У деяких варіантах реалізації В» являє собою -«СНаСНеСН.
У деяких варіантах реалізації сполука відповідно до даного винаходу вибрана з: о Е о Е
ПІ Е де (є і, щі Соуеся
Ме
Р о Е о щ- - о н-М о -- о нА-М о Е о 4 ле Ми М У н м, (в)
М о М о- о хи я о У
К- - ве х - мі ом / о м / ь м / .
о Е о Е гу де де
Ї є Е щ Е й -- о нА-м о - о н-мМм о -- о н-М о га во о гл 2-5 -7 ма 2-5 - 0-4 м- м- ( чу - | гом | гом о й й що Те
Со 2у- Ку
З кв Е щ о з оо у М я 6-4 о У пуф Ми - м- - 0-4 сх 0 о М 8
Оу (с. ос Я ил ; ; їв! о Е У
З я 0 іт
ЕЕ
Е о
Е о і є -оо н-М о - о НА-м о - о нА--йі оно он М -
М й - и - / , що. о - о-«3 о о чон го Ми ; "ом . 5 ,/ в. У. ; ; о й ; о Е о Е ве о о Ко о ак то о Кк то с "і
М. и М - СУ І М / м 2-6 Фі о 4 М Є о ва: ; ; ва: ; | ши ть ? ; о ; о є ; ; "чі Е 2-е д: лет о н-к то - р о нм о - М у "х
ОА ДН ОА,
А М х/ / ом о ля М
Й . Й . х/ .
о о Е о ( уУчою Сех (о уднсз М
Е й Е с.
Е о о нН-1 о - о н-М ОО о н-Мі о 7 х х зд оспд у нА - чо - А М -- я М. ; ; о ; о Е о Е 0е 0 г т т Е Е
Е о
Е о о н-М о - о як то - о нА-м У ф м д я - о, іт - - мо; ї ех я м А с
М М х "ом ; "ом у ве о о
У У 9-Й ве ве Се
Е Е Е БЕ 5- о нм у: о тн мі о Е о що - т о н-МЗ о ля Ми т. А МИ А Ми А, о Е ; о (у 0-5 ве У
Е о
Р о Є о - о н-кФо - о н- о - о нА-М о Е Е , с оо дм пе (суй МД че
М- М- М- / м / ом / ом хи . хи : хи : о о о У
ДА. ДА. й й Е г Е Е Е щ-
Е о Е о Е м о - о н-М о - о н-М о - о н- су чл д -6
А Ми дат ля, Ми о? - - - с. ' : ШК, ше
У о Е о Е ве " (уче (Сун ЕЕ Е
МЕ МЕ о - о н-м о
Е о Е о зд 2-5 - о нН-М ЕКюФо С, - о н-Мм о М -
М Ух М Ух ча ди 4 а ю
М М
ОМ и / ом ОН о Е о Е си о Е (унЄв со се (нев
МЕ МЕ
Е щ о й С Е щ - о нН-М о - т- - о н-М о
М пу МД г ї Мод 5 /-
М М М М о мк кі 7 лк о о Е о Е де С
У де м. су
Е о Е о Е - о н-- о Е - о н-тї о
Ми 4 мод і о Е о х М х 0-4 о - 0-4 - ж о н-мМ о к- 0-4 / ом / о с я ль : і чо - , та / о М ИЙ
У деяких варіантах реалізації сполука відповідно до даного винаходу вибрана з: о Е о Е у ( о Е у (
Хм в Су-х ак КЕ
Е щ і є Е й
О- Н-мМ о -- о нА--м о - о н-М о
М о- М он М о
М М т, Ми . т, Ми й м М .
о Е о Е
Ку 2 у У
Ме с. Е с
М Е
З МЕ
Е о « і о Е с.
Ох як С о н-М о 0 Лй-М нм о
Ух о- ди о-- од он ща н- н- / ом / 5м / ом х/ . х/ . х/ . о Е я С-Єв (-ся МЕ
МЕ
Е со Е у. - о н-Щ ,о с о н- о гл 0-7 ді он м- М- "ок "ом та .
Також запропоновані сполуки, описані у даному документі, або їх фармацевтично прийнятні солі, ізомери або їх суміші, у яких від 1 до п атомів водню, приєднані до атому вуглецю, можуть бути заміщені атомом дейтерію або 0, у яких п являє собою кількість атомів водню у молекулі.
Як відомо у даній галузі, атом дейтерію являє собою нерадісактивний ізотоп атому водню. Такі сполуки можуть підвищувати стійкість до метаболізму та, отже, можуть підходити для збільшення періоду напіввиведення сполук, описаних у даному документі, або їх фармацевтично прийнятних солей, ізомеру або їх суміші, при введенні ссавцю. Див., наприклад,
Еовіег, "Оешегішт Ізоїоре ЕПесі5 іп 5ішаіе5 ої Огид Меїароїїзт," Тгтепаб5 РНаптасої. 9сі., 5Б(12):524-527 (1984). Такі сполуки синтезують за допомогою способів, добре відомих у даній галузі технікию, наприклад, шляхом використання вихідних речовин, у яких один або більше атомів водню замінені дейтерієм.
У деяких варіантах реалізації сполука відповідно до даного винаходу містить один-шість атомів дейтерію ("Н або 0). У деяких варіантах реалізації один з К-, ВУ, В", В? або РУ містить один-шість Ю. У деяких варіантах реалізації Б містить один-шість Ю. У деяких варіантах реалізації КЗ являє собою СОз.
Запропоновані також фармацевтично прийнятні солі, гідрати, сольвати, таутомерні форми, поліморфи та проліки сполук, описаних у даному документі. "Фармацевтично прийнятні" або "фізіологічно прийнятні" відносяться до сполук, солей, композицій, лікарських форм та інших матеріалів, які підходять для застосування для одержання фармацевтичної композиції, яка підходить для фармацевтичного застосування у тварин або людини. "Фармацевтично прийнятні солі" або "фізіологічно прийнятні солі" включають, наприклад, солі з неорганічними кислотами та солі з органічною кислотою. Крім того, якщо сполуки, описані у даному документі, отримують у вигляді солі приєднання кислоти, вільна основа може бути отримана шляхом підлужування розчину солі кислоти. Та навпаки, якщо продукт є вільною основою, сіль приєднання, зокрема фармацевтично прийнятна сіль приєднання, може бути отримана шляхом розчинення вільної основи у підходящому органічному розчиннику та обробки розчину кислотою у відповідності з традиційними процедурами одержання солей приєднання кислоти з основних сполук.
Спеціалістам у даній галузі техніки будуть зрозумілі різні методики синтезу, які можуть бути використані для одержання нетоксичних фармацевтично прийнятних солей приєднання. "Сольват" утворюють шляхом взаємодії розчиннику та сполуки. Також запропоновані сольвати солей сполук, описаних у даному документі. Також запропоновані гідрати сполук, описаних у даному документі.
Термін "проліки" являє собою біологічно неактивну похідну лікарського засобу, який при введенні у організм людини перетворюється у біологічно активний вихідний лікарський засіб у відповідності з певними хімічним або ферментативними шляхами.
Відповідно до деяких варіантів реалізації запропоновані оптичні ізомери, рацемати або інші суміші сполук, описаних у даному документі, або їх фармацевтично прийнятних солей або їх суміші. У цих ситуаціях одиночний енантіомер або діастереомер, тобто оптично активна форма, можуть бути отримані асиметричним синтезом або розділенням рацемату. Розділення рацематів може бути здійснене, наприклад, за традиційними способами, такими як кристалізація у присутності розділяючого агенту або хроматографія з використанням, наприклад, хіральної високоефективної рідинної хроматографії (ВЕРХ). Крім того, також запропоновані 2- та Е- форми (або цис- та транс- форми) сполук гідроксиамідину, описаних у даному документі. Зокрема, 2- та Е- форми включені, навіть якщо зазначено тільки одне позначення для обох вуглець-вуглецевих подвійних зв'язків, а також гідроксиамідинового зв'язку.
Там, де хіральність не уточнена, але присутня, розуміють, що такий варіант реалізації відноситься або до конкретної діастереомерно або енантіомерно збагаченої форми; або до рацемічної або скалемічної суміші такої сполуки (сполук). "Енантіомери" являють собою пару стереоізомерів, що є дзеркальними зображеннями один іншого, що не накладаються. Суміш пари енантіомерів 1:11 є "рацемічною" сумішшю. Суміш енантіомерів у іншому співвідношенні, ніж 1:1, є "скалемічною" сумішшю. "Діастереоізомери" являють собою стереоізомери, які містять щонайменше два асиметричні атоми, але які не є дзеркальними зображеннями один іншого. "Атропізомери" являють собою стереоізомери, які з'являються завдяки ускладненому обертанню навколо одинарного зв'язку, де перешкода до обертання навколо зазначеного зв'язку є досить сильною для забезпечення виділення окремих стереоізомерів.
Відповідно до деяких варіантів реалізації запропоновані атропізомери сполук, описаних у даному документі, або їх фармацевтично прийнятних солей.
Композиції, представлені у даному документі, які включають сполуку, описану у даному документі, або її фармацевтично прийнятні солі, ізомер або їх суміш, можуть включати рацемічні суміші або суміші, які містять енантіомерний надлишок одного енантіомеру або окремих діастереомерів або діастереомерних сумішей. Усі такі ізомерні форми зазначених сполук у явному вигляді включені у даний опис таким же чином, як якщо б кожна ізомерна форма була спеціально та індивідуально зазначена.
Зо У конкретних варіантах реалізації також запропоновані хелати, нековалентні комплекси та їх суміші сполук, описаних у даному документі, або їх фармацевтично прийнятних солей, ізомеру або їх суміші. "Хелат" утворюється шляхом координації сполуки з іоном металу у двох (або більше) точках. "Нековалентний комплекс" утворюється шляхом взаємодії сполуки та іншої молекули, де між сполукою та молекулою не утворюється ковалентний зв'язок. Наприклад, комплексоутворення може відбуватися у результаті ван-дер-ваальсових взаємодій, водневих зв'язків та електростатичних взаємодій (що також називаються іонними зв'язками).
Терапевтичні застосування сполук
Способи, описані у даному документі, можна застосовувати для популяцій клітин іп мімо або ех мімо. "Іп мімо" означає у живому індивідуумі, тобто у тварині або людині. У цьому контексті описані у даному документі способи можна терапевтично застосовувати у індивідуума. "Ех мімо" означає поза живого індивідуума. Приклад популяцій клітин ех мімо включають іп міо клітинні культури та біологічні зразки, включаючи зразки рідини або тканини, отримані від індивідуумів.
Такі зразки можуть бути отримані за способами, добре відомими у даній галузі техніки. Приклад зразків біологічних рідин включають кров, спинномозкову рідину, сечу та слину. Приклад зразків тканин включають пухлини та їх біопсію. У цьому контексті даний винахід може бути використано для різних цілей, включаючи терапевтичну та експериментальну мету. Наприклад, даний винахід може бути використано ех мімо для визначення оптимального режиму та/або дозування при введенні інгібітору інтегрину «487 для заданого показника, типу клітини, індивідуума та інших параметрів. Інформацію, отриману від такого використання, можна використовувати для експериментальних цілей або у клініці для встановлення протоколів для лікування іп мімо. Інші застосування ех мімо, для яких може підходити даний винахід, описані нижче або будуть зрозумілі для фахівців у даній галузі техніки. Вибрані сполуки можуть бути додатково охарактеризовані для вивчення безпеки або допустимої дози у людей або суб'єктів, що не відносяться до людини. Такі властивості можуть бути досліджені з використаних загальновідомих для фахівців у даній галузі техніки способів.
У деяких варіантах реалізації описані у даному документі сполуки, наприклад, сполуки формули (І), (1), (Па), (ПБ), (Пс), (ПО), (Пе), (ПО, (По), (ПР) або (І) або їх фармацевтично прийнятна сіль, стереоізомер, суміш стереоізомерів, таутомер або дейтерований аналог можна застосовувати для лікування суб'єктів, у яких є або підозрюється наявність захворювань, бо розладів або станів (які також у сукупності називаються "показаннями"), які відповідають або можливо дадуть відповідь на інгібування активності інтегрину «487. У деяких варіантах реалізації, сполуки, описані у даному документі, можна застосовувати для інгібування активності інтегрину а«4р7. У деяких варіантах реалізації, сполуки, описані у даному документі, можна застосовувати для інгібування надлишкових або деструктивних імунних реакцій або росту або проліферації клітини, наприклад, ракової клітини, або для інгібування імуносупресії.
У деяких варіантах реалізації описані у даному документі сполуки, наприклад, сполуки формули (7), (да), (95), (Ос), (94), (де), або (9) або їх фармацевтично прийнятна сіль, стереоізомер, суміш стереоізомерів, таутомер або дейтерований аналог можна застосовувати для лікування суб'єктів, у яких є або підозрюється наявність захворювань, розладів або станів (які також у сукупності називаються "показаннями"), які відповідають або можливо дадуть відповідь на інгібування активності інтегрину а4р7. У деяких варіантах реалізації, сполуки, описані у даному документі, можна застосовувати для інгібування активності інтегрину а487. У деяких варіантах реалізації, сполуки, описані у даному документі, можна застосовувати для інгібування надлишкових або деструктивних імунних реакцій або росту або проліферації клітини, наприклад, ракової клітини, або для інгібування імуносупресії.
Способи
У деяких варіантах реалізації даного винаходу запропонована сполука, описана у даному документі, яка підходить для застосування у якості інгібітору інтегрину «4ф7. У деяких варіантах реалізації даного винаходу запропонований спосіб лікування запального захворювання або стану, що включає введення сполуки, описаної у даному документі.
У деяких варіантах реалізації даного винаходу запропонована фармацевтична композиція, яка містить сполуку, описану у даному документі, та фармацевтично прийнятний носій.
У деяких варіантах реалізації даного винаходу запропонована фармацевтична композиція, яка містить сполуку, описану у даному документі та щонайменше один додатковий терапевтичний агент та щонайменше одну фармацевтично прийнятну допоміжну речовину.
У даному винаході запропонована сполука, описана у даному документі, для застосування у терапії.
У іншому варіанті реалізації даного винаходу запропонована сполука, описана у даному документі, для застосування при одержанні лікарського засобу для лікування захворювання або
Зо стану, описаного у даному документі.
У деяких варіантах реалізації запропонована сполука, описана у даному документі, яка підходить для лікування захворювання або стану у пацієнта, який піддається лікуванню шляхом інгібування інтегрину а4р7. Захворювання або стани, які можна лікувати сполуками, описаними у даному документі, включають солідну пухлину, діабет, запальне захворювання, захворювання "трансплантат проти хазяїна", первинний склерозуючий холангіт, ВІЛ, аутоїмунне захворювання, запальне захворювання кишечнику (ІВО), алкогольний гепатит, системний червоний вовчак (СЧВ) та вовчаковий нефрит.
У деяких варіантах реалізації запропонована сполука, описана у даному документі, яка підходить для лікування запального захворювання або стану у пацієнта, який опосередкований, щонайменше частково, інтегрином а4р7. "Введення" відноситься до доставки одного або більше терапевтичних агентів пацієнту. У деяких варіантах реалізації зазначене введення являє собою монотерапію, де сполука, описана у даному документі, є єдиним активним інгредієнтом, що вводиться пацієнту, що потребує терапії. У іншому варіанті реалізації винаходу введення являє собою спільне введення таким чином, що два або більше терапевтичних агентів доставляються разом впродовж курсу лікування. У деяких варіантах реалізації два або більше терапевтичних агентів можуть бути разом приготовані у вигляді однієї лікарської форми або "комбінованої одиниці дозування", або складені окремо та далі об'єднані у комбіновану одиницю дозування, як це звичайно буває для внутрішньовенного введення або перорального введення у вигляді моно- або двошарової таблетки або капсули.
У деяких варіантах реалізації сполуку, описану у даному документі, вводять пацієнту- людині, яка цього потребує, у ефективній кількісті наприклад, від приблизно 0,1 мг до приблизно 1000 мг на дозу зазначеної сполуки. У деяких варіантах реалізації зазначена ефективна кількість складає від приблизно 0,1 мг до приблизно 400 мг на дозу. У деяких варіантах реалізації зазначена ефективна кількість складає від приблизно 0,1 мг до приблизно
З00 мг на дозу. У деяких варіантах реалізації зазначена ефективна кількість складає від приблизно 0,1 мг до приблизно 200 мг на дозу. У деяких варіантах реалізації зазначена ефективна кількість складає від приблизно 1 мг до приблизно 100 мг на дозу. У інших варіантах реалізації зазначена ефективна кількість складає приблизно 1 мг, приблизно З мг, приблизно 5 60 мг, приблизно 10 мг, приблизно 15 мг, приблизно 18 мг, приблизно 20 мг, приблизно 30 мг,
приблизно 40 мг, приблизно 60 мг, приблизно 80 мг, приблизно 100 мг, приблизно 200 мг або приблизно 300 мг на дозу.
У деяких варіантах реалізації сполуку, описану у даному документі, та щонайменше один додатковий терапевтичний агент вводять пацієнту-людині, яка цього потребує, у ефективній кількості кожного агенту, що незалежно складає від приблизно 0,1 мг до приблизно 1000 мг на дозу сполуки або складу на дозу на сполуку. У деяких варіантах реалізації ефективна кількість для комбінованого лікування сполукою, описаною у даному документі, та додатковою сполукою незалежно складає від приблизно 0,1 мг до приблизно 200 мг на сполуку на дозу. У деяких варіантах реалізації ефективна кількість для комбінованого лікування сполукою, описаною у даному документі, та додатковою сполукою незалежно складає від приблизно 1 мг до приблизно 100 мг на сполуку на дозу. У інших варіантах реалізації ефективна кількість для комбінованого лікування сполукою, описаною у даному документі, та додатковою сполукою складає для кожного компоненту приблизно 1 мг, приблизно З мг, приблизно 5 мг, приблизно 10 мг, приблизно 15 мг, приблизно 18 мг, приблизно 20 мг, приблизно 30 мг, приблизно 40 мг, приблизно 60 мг, приблизно 80 мг, приблизно 100 мг, приблизно 200 мг або приблизно 500 мг кожного з них на дозу.
У деяких варіантах реалізації дозу сполуки, описаної у даному документі, та/або комбінацію дози сполуки, описаної у даному документі, та/або дози додаткового терапевтичного агенту вводять один раз на день, два рази на день або три рази на день. У ще одному варіанті реалізації дозу сполуки, описаної у даному документі, та/або дозу додаткового терапевтичного агенту вводять у вигляді навантажувальної дози від приблизно 0,1 мг до приблизно 1000 мг на сполуку у перший день та кожен день або у альтернативні дні, або щотижнево впродовж до місяця з наступною регулярною схемою введення сполуки, описаної у даному документі, та/або одного або більше додаткових терапевтичних агентів або терапій. Підтримуюча доза може складати від приблизно 0,1 мг до приблизно 1000 мг один раз на день, два рази на день, три рази на день або щотижнево для кожного компоненту багатокомпонентної схеми застосування лікарського засобу. Кваліфікований спеціаліст з догляду або лікуючий лікар обізнаний про те, яка схема дозування краще всього підходить конкретному пацієнту або для конкретного наявного захворювання, та буде приймати відповідні рішення про схему лікування для
Зо зазначеного пацієнта. Таким чином, у іншому варіанті реалізації кваліфікований спеціаліст з догляду може адаптувати схему дозування сполуки, описаної у даному документі, та/або додаткового терапевтичного агенту (агентів), описаного у даному документі, до конкретних потреб пацієнта. Таким чином, слід розуміти, що кількість дози сполуки, описаної у даному документі, та кількість фактично введеної дози додаткового терапевтичного агенту, як правило, буде визначатися лікарем у світлі відповідних обставин, включаючи стан (стани), які потрібно лікувати, вибраний спосіб введення, фактичну сполуку (наприклад, сіль або вільну основу) та її відносну активність, вік, масу тіла та відповідь окремого пацієнта, важкість симптомів у пацієнта та тому подібне.
Спільне введення може також включати введення компонентних лікарських засобів, наприклад, однієї або більше сполук, описаних у даному документі, та одного або більше додаткових (наприклад, другого, третього, четвертого або п'ятого) терапевтичних агентів. Така комбінація однієї або більше сполук, описаних у даному документі, та одного або більше додаткових терапевтичних агентів може бути введена одночасно або послідовно (один за іншим) впродовж розумного періоду часу кожного введення (наприклад, від приблизно 1 хвилини до 24 годин) в залежності від фармакокінетичних та/або фармакодинамічних властивостей кожного агенту або комбінації. Спільне введення може також включати вплив фіксованою комбінацією, у якій агенти схеми лікування можуть комбінуватися у фіксованій дозі або комбінованого дозованого середовища, наприклад, твердого, рідкого або аерозольного. У деяких варіантах реалізації може бути використаний набір для введення лікарського засобу або компонентів лікарського засобу.
Таким чином, деякі варіанти реалізації даного винаходу являються собою спосіб лікування захворювання або стану, опосередкованого, щонайменше частково, інтегрином а487, що включає введення терапевтично ефективних кількостей складів однієї або більше сполук, описаних у даному документі, та одного або більше додаткових терапевтичних агентів, у тому числі, наприклад, за допомогою набору пацієнту, який цього потребує. Слід розуміти, що кваліфікований фахівець з догляду буде вводити або направляти введення терапевтично ефективної кількості будь-якої сполуки (сполук) або комбінацій сполук відповідно до даного винаходу. "Внутрішньовенне введення" являє собою введення речовин безпосередньо у вену або бо "внутрішньовенно". У порівнянні з іншими шляхами введення, внутрішньовенний (в/в) шлях є більш швидким способом доставки рідин та ліків по всьому організму. Інфузійний насос може дозволити точно контролювати швидкість потоку та загальну кількість доставлених лікарських засобів. Однак у тих випадках, коли зміна швидкості потоку не матиме серйозних наслідків або якщо насоси недоступні, крапельницю часто залишають для протікання, просто поміщаючи мішок над рівнем пацієнта та використовуючи затиск для регулювання швидкості. У якості альтернативи можна використовувати швидкий інфузор, якщо пацієнту потрібна висока швидкість потоку, а пристрій для внутрішньовенного введення має досить великий діаметр, щоб вмістити його. Це або надувна манжета, розташована навколо пакету з рідиною для нагнітання рідини у пацієнта, або аналогічний електричний пристрій, який також може нагрівати рідину, яку вливають. Коли пацієнт потребує лікарські засоби тільки у певний час, використовується переривчаста інфузія, яка не потребує додатково рідини. Для цього можуть застосовуватися ті ж методи, що і для внутрішньовенної крапельниці (насос або гравітаційна крапельниця), але після введення повної дози лікарського засобу трубку від'єднують від пристрою для внутрішньовенного доступу. Деякі лікарські засоби також вводяться шляхом внутрішньовенного введення або болюсного введення, що означає, що шприц під'єднують до пристрою для внутрішньовенного введення, та лікарський засіб вводять безпосередньо (повільно, якщо це може викликати подразнення вени або викликати занадто швидкий ефект). Після введення лікарського засобу у потік рідини у трубці для внутрішньовенного введення необхідно забезпечити його надходження від трубки до пацієнта. Зазвичай це досягається за рахунок забезпечення нормального протікання потоку рідини і, таким чином, перенесення лікарського засобу у кровотік; однак, друга ін'єкція рідини іноді використовується у якості "промивання" після ін'єкції для більш швидкого введення лікарського засобу у кровотік. Таким чином, у деяких варіантах реалізації, сполуку(и) або комбінацію сполук, описаних у даному документі, можна вводити шляхом в/в введення окремо або у комбінації з введенням певних компонентів схеми лікування пероральним або парентеральним шляхом. "Пероральне введення" являє собою спосіб введення, при якому речовину вводять через рот, та включає букальне, сублабіальне та сублінгвальне введення, а також ентеральне введення та введення через дихальні шляхи, якщо тільки воно не здійснюється, наприклад, через трубки, таким чином, що лікарський засіб не знаходиться у прямому контакті з будь-якою
Зо з слизових оболонок порожнини рота. Типова форма для перорального введення терапевтичних агентів включає застосування таблеток або капсул. Таким чином, у деяких варіантах реалізації, сполука(и) або комбінацію сполук, описаних у даному документі, можна вводити шляхом перорального введення окремо або у комбінації з введенням певних компонентів схеми лікування в/в або парентеральним шляхом.
Фармацевтичні склади
Сполуки, описані у даному документі, можна вводити у фармацевтичному складі.
Фармацевтичні склади/композиції, передбачені даним винаходом, містять, крім носія, сполуку, описану у даному документі, або комбінацію сполук, описаних у даному документі, необов'язково у комбінації з додатковим терапевтичним агентом.
Фармацевтичні склади/композиції, передбачені цим винаходом, також можуть бути призначені для введення шляхом ін'єкцій та включають водні розчини, масляні суспензії, емульсії (з кунжутним маслом, кукурудзяним маслом, бавовняним маслом або арахісовим маслом), а також еліксири, маніт, декстрозу або стерильний водний розчин та подібні фармацевтичні носії. Водні розчини у фізіологічному розчині також зазвичай використовують для ін'єкцій Також можуть бути використані етанол, гліцерин, пропіленгліколь, рідкий полієтиленгліколь та подібні (та їх відповідні суміші), похідні циклодекстрину та рослинні масла.
Належна текучість може підтримуватися, наприклад, за допомогою покриття, такого як лецитин, шляхом підтримки необхідного розміру частинок у разі дисперсії талабо за допомогою поверхнево-активних речовин. Запобігання дії мікроорганізмів може бути забезпечене за допомогою включення різних антибактеріальних та протигрибкових агентів, наприклад, парабенів, хлорбутанолу, фенолу, сорбінової кислоти, тимеросалу та подібних.
Стерильні ін'єкційні розчини готують шляхом включення сполуки-компоненту (сполук- компонентів) у необхідній кількості у потрібний розчинник з різними іншими інгредієнтами, перерахованими вище або у міру необхідності, з подальшою стерилізацією фільтруванням. Як правило, дисперсії отримують шляхом включення різних стерилізованих активних інгредієнтів у стерильний носій, який містить основне дисперсійне середовище та необхідні інші інгредієнти з перерахованих вище. У разі стерильних порошків для приготування стерильних ін'єкційних розчинів кращими способами приготування є способи вакуумної сушки та ліофілізації, які дозволяють отримати порошок активного інгредієнту (інгредієнтів), а також будь-який бо додатковий бажаний інгредієнт з його раніше стерилізованого відфільтрованого розчину.
При виготовленні фармацевтичних композицій, які містять сполуку, описану у даному документі у комбінації з додатковим агентом/терапією, придатними для цієї мети, або її фармацевтичний прийнятну сіль, активний інгредієнт зазвичай розбавляють допоміжною речовиною та/або поміщають або змішують з таким носієм, який може бути у формі капсули, саше, паперу або іншого контейнеру. У разі, коли допоміжна речовина слугує розріджувачем, вона може бути твердим, напівтвердим або рідким матеріалом (як описано вище), який діє у якості наповнювача, носія або середовища для активного інгредієнту. Таким чином, композиції можуть бути у формі таблеток, пігулок, порошків, пастилок, саше, крохмальних капсул, еліксирів, суспензій, емульсій, розчинів, сиропів, аерозолів (у формі твердої речовини або у рідкому середовищі), мазей, що містять, наприклад, не більше 2095 по масі активної сполуки, м'яких та твердих желатинових капсул, стерильних розчинів для ін'єкцій та стерильно упакованих порошків.
Деякі приклади підходящих допоміжних речовин включають лактозу, декстрозу, сахарозу, сорбіт, маніт, крохмаль, аравійську камедь, фосфат кальцію, альгінати, трагакант, желатин, силікат кальцію, мікрокристалічну целюлозу, полівінілпіролідон, целюлозу, стерильну воду, сироп та метилцелюлозу. Склади можуть додатково включати змащувальні агенти, такі як тальк, стеарат магнію та мінеральне масло; змочувальні агенти; емульгуючі та суспендуючі агенти; консервуючі агенти, такі як метил- та пропілгідроксибензоати; підсолоджувачі; та ароматизатори.
Композиції відповідно до даного винаходу можуть бути складені таким чином, щоб забезпечувати швидке, стійке або уповільнене вивільнення активного інгредієнту після введення пацієнту з використаних процедур, відомих у даній галузі техніки. У деяких варіантах реалізації використовують склади з уповільненим вивільненням. Системи доставки лікарських засобів з контрольованим вивільненням для перорального введення включають системи осмотичних насосів та системи розчинення, що містять резервуари з полімерним покриттям або склади з полімерною матрицею, що містить лікарський засіб.
У деяких варіантах реалізації композиції переважно приготовлені у вигляді одиничної лікарської форми. Термін "одиничні лікарські форми" або "комбінована одиниця дозування" відноситься до фізично дискретних одиниць, які підходять як разові дози для суб'єктів-людей та
Зо інших ссавців, причому кожна одиниця містить задану кількість одного або більше активних матеріалів (наприклад, сполуки, описаної у даному документі, необов'язково у комбінації з додатковим терапевтичним агентом, розрахованим на одержання бажаного ефекту, у поєднанні з підходящою фармацевтичною допоміжною речовиною, наприклад, у таблетці, капсулі, ампулі або флаконі для ін'єкцій. Слід розуміти, однак, що кількість кожного активного агента, що фактично вводиться, зазвичай визначає лікар у світлі відповідних обставин, включаючи стан, що підлягає лікуванню, обраний шлях введення, конкретні сполуки, що вводяться, та їх відносну активність, вік, масу тіла та реакцію конкретного пацієнта, тяжкість симптомів у пацієнта та подібні.
Для одержання твердих композицій, таких як таблетки, основний активний інгредієнт(и) може бути змішаний з фармацевтичною допоміжною речовиною з одержанням твердої композиції до надання їй лікарської форми, що містить гомогенну суміш сполуки відповідно до даного винаходу. У випадках згадування даних композицій до надання їм лікарської форми як гомогенних, мається на увазі, що активний інгредієнт(и) може бути рівномірно розподілений по всій композиції, таким чином, щоб композицію можна було легко розділити на рівні ефективні одиничні лікарські форми, такі як таблетки, пігулки та капсули.
Таблетки або пігулки, що містять сполуку відповідно до даного винаходу, описану у даному документі, необов'язково у комбінації з другим агентом, можуть бути покриті або іншим чином складені з одержаним лікарської форми, що забезпечує перевагу тривалої дії або для захисту від кислотних умов шлунку. Наприклад, таблетка або пігулка може містити внутрішній дозований та зовнішній дозований елемент, причому останній знаходиться у вигляді оболонки над першим. У деяких варіантах реалізації внутрішній дозований елемент може містити сполуку, описану у даному документі, а зовнішній дозований елемент може містити другий або додатковий терапевтичний агент або навпаки. У якості альтернативи, комбінована одиниця дозування може бути виконана суміжних чином, як у капсулі або таблетці, де одна частина або половина таблетки або капсули заповнені складом сполуки, описаної у даному документі, у той час як інша частина або половина таблетки або капсули містить додатковий терапевтичний агент.
Для таких ентеросолюбільних шарів або покриттів можуть бути використані різні матеріали, такі як ряд полімерних кислот та суміші полімерних кислот з такими речовинами, як шелак, бо цетиловий спирт та ацетат целюлози. Фахівцю у даній галузі техніки відомі методики та матеріали, що використовуються для одержання дозувань складів, описаних у даному документі. "Склад з уповільненим вивільненням" або "склад з пролонгованим вивільненням" являє собою склад, призначений для повільного вивільнення терапевтичного агенту у організм впродовж тривалого періоду часу, тоді як "склад з негайним вивільненням" являє собою склад, призначений для швидкого вивільнення терапевтичного агенту у організм впродовж скороченого періоду часу. У деяких випадках склад з негайним вивільненням може бути покритий таким чином, що терапевтичний агент вивільняється тільки після досягнення бажаної мішені у організмі (наприклад, у шлунку). Спеціаліст у даній галузі техніки здатний розробляти склади з уповільненим вивільненням описаних у даному документі сполук без зайвих експериментів. Таким чином, у деяких варіантах реалізації, сполуку(и) або комбінацію сполук, описаних у даному документі, можна вводити за допомогою складів з уповільненим вивільненням окремо або у комбінації з введенням певних компонентів схеми лікування пероральним, в/в або парентеральним шляхом.
Ліофілізований склад також може бути використаний для введення сполуки, описаної у даному документі, окремо або у комбінації з додатковим терапевтичним агентом. Фахівцю у даній галузі техніки відомо, як виготовляти та застосовувати ліофілізовані склади лікарських речовин, придатних для ліофілізації.
Висушений розпиленням склад також може бути використаний для введення сполуки, описаної у даному документі, окремо або у комбінації з додатковим терапевтичним агентом.
Фахівцю у даній галузі техніки відомо, як виготовляти та застосовувати висушені розпиленням склади лікарських речовин, придатних для сушіння розпиленням. Для одержання сполуки або комбінації сполук, описаних у даному документі, також можуть бути використані інші відомі способи одержаний складів.
Сполуки, розкриті у даному документі, підходять для лікування захворювань або станів, опосередкованих, щонайменше частково, інтегрином а4ф7. Необмежуючі приклади захворювань або станів, опосередкованих, щонайменше частково, інтегрином «4рф87, включають, без обмеження, акне, кислотно-індуковане ушкодження легень, хворобу Адісона, гіперплазію наднирковиків, недостатність кори наднирковиків, хворобу Стілла, яка розвилася у дорослих,
Зо респіраторний дистрес-синдром дорослих (АКО5), вікову дегенерацію жовтої плями, старіння, алкогольний гепатит, алкогольну хворобу печінки, алерген-індуковану астму, алергійний бронхолегеневий, алергійний кон'юнктивіт, алергійний контактний дерматит, алергії, алергійний енцефаломієліт, алергійний неврит, відторгнення аллотрансплантату, алопецію, осередкову алопецію, хворобу Альцгеймера, амілоїдоз, аміотрофічний бічний склероз, стенокардію, ангіоневротичний набряк, ангіофіброму, ангідротичну ектодермальну дисплазію, хворобу мембрани з антиген-антителіальним комплексом, анкілозуючий спондиліт, антифосфоліпідний синдром, афтозний стоматит, апендицит, артрит, асцит, аспергільоз, астму, атеросклероз, атеросклеротичні бляшки, атопічний дерматит, атрофічний тиреоідит, аутоїмунні захворювання, аутоїмунну гемолітичну анемію (імунна панцитопенія, пароксизмальна нічна гемоглобінурія), аутоїмунні поліендокринопатії, аутоїмунну тромбоцитопенію (ідіопатична тромбоцитопенічна пурпура, імуноопосередкована тромбоцитопенія), аутоїмунний гепатит, аутоімунні захворювання щитовидної залози, аутозапальні захворювання, біль у спині, бацилярну антрацитну інфекцію, хворобу Беше, запалення, викликане укусом бджіл, синдром Бехчета, параліч Белла, бериліоз, синдром Блау, біль у кістках, бронхіоліт, бульозний пемфігоїд (БП), астму, опіки, бурсит, серцеву гіпертрофію, синдром пальцьового тунелю, хворобу Кастлемана, катаболічні захворювання, катаракти, целіакію, аневризму судин головного мозку, запалення, викликане хімічним подразнювачем, хоріоретиніт, хронічний атиповий нейтрофільний дерматоз з ліподистрофією та підйомами температури (САМОЇ Е-синдром), хронічну серцеву недостатність, хронічну хворобу легень недоношених, хронічну обструктивну хворобу легень (ХОХЛ), хронічний панкреатит, хронічний простатит, хронічний рецидивуючий мультифокальний остеомієліт, рубцеву алопецію, коліт, комплексний регіонарний больовий синдром, ускладнення трансплантації органів, кон'юнктивіт, захворювання сполучної тканини, контактний дерматит, неоваскуляризацію рогівкового трансплантату, виразку рогівки, хворобу Крона, кріопірин- зв'язані періодичні синдроми, шкірний червоний вовчак (СІ Е), криптококкоз, кистозний фіброз, дефіцит антагоністу рецептору інтерлейкіну-1 (ОІКА), дерматит, ендотоксемію, дерматоміозит, діабетичний макулярний набряк, дивертикуліт, екзему, енцефаліт, ендометріоз, ендотоксемію, еозинофільні пневмонії, епікондиліт, бульозний епідермоз, мультиформну еритему, еритробластемію, езофагіт, сімейну поліамілоїдну нейропатію, сімейну холодову кропив'янку, сімейну середземноморську лихоманку, затримку роста плода, фіброміалгію, фістолізуючу бо хворобу Крона, харчові алергії, гігантоклітинний артеріїт, глаукому, гліобластому, гломерулярну хворобу, клубочковий нефрит, гломерулонефрит, ентеропатію до рослинного білку, подагру, подагричний артрит, хворобу трансплантат-проти-хазяїна (БТПХ), гранулематозний гепатит, дифузний токсичний 30б, ушкодження ростової пластинки, синдром Гійєна - Барре, захворювання кишечнику, випадіння волосся, тиреоїдит Хашимото, травму голови, головний біль, втрату слуху, захворювання серця, гемангіому, гемолітичну анемію, гемофілічну артропатію, хворобу Шенлейн-Геноха, гепатит, спадковий періодичний лихоманковий синдром, спадкові розлади сполучної тканини, оперізуючий герпес та простий герпес, гнійний гідраденіт (Н5), заміщення тазостегнового суглобу, хворобу Ходжкіна, хворобу Хантінгтона, синдром гіалінових мембран, гіперактивну запальну реакцію, гіперамонемію, гіперкальціємію, гіперхолестеринемію, гіпереозинофільний синдром (ГЕС), гіперімуноглобулінемію ЮО з рецидивуючою лихоманкою (НІО5), пневмоніт гіперчутливості, гіпертрофічне утворення кісток, гіпопластичну та інші анемії, гіпопластичну анемію, іхтіоз, ідіопатичну демієлінізуючу полінейропатію, ідіопатичну запальну міопатію (дерматоміозит, поліміозит), ідіопатичний легеневий фіброз, ідіопатичну тромбоцитопенічну пурпуру, імуноглобулінові нефропатії, імунокомплексний нефрит, імунну тромбоцитопенічну пурпуру (ІТР), синдром нетримання пігменту (ІР, синдром Блоха-Сименса), інфекційний мононуклеоз, інфекційні захворювання, включаючи вірусні захворювання, такі як СНІД (ВІЛ-інфекція), гепатит А, В, С, О та Е, герпес; запалення, запалення ЦНС, запальне захворювання кишечнику (ІВО), запальне захворювання нижніх дихальних шляхів, включаючи бронхіт або хронічні обструктивні захворювання легень, запальне захворювання верхніх дихальних шляхів, включаючи ніс та пазухи, такі як риніт або синусит, запальні захворювання дихальних шляхів, запальна ішемічна подія, така як інсульт або зупинка серця, запальне захворювання легень, запальну міопатію, таку як міокардит, запальне захворювання печінки, запальну нейропатію, запальний біль, запалення, викликане укусом комах, інтерстиціальний цистит, інтерстиціальну хворобу легень, ірит, запалення, викликане подразненням, ішемію/реперфузію, заміну суглобів, ювенільний артрит, ювенільний ревматоїдний артрит, кератит, ушкодження нирок, викликане паразитарними інфекціями, відторгнення ниркового трансплантату, лептоспіроз, дефіцит адгезії лейкоцитів, склеротичний лишай (15), міастенічний синдром Ламберта-Ітона, синдром Леффлера, вовчак, вовчаковий нефрит, хворобу Лайма, синдром Марфана (МЕ5), синдром активації тучних клітин, мастоцитоз,
Зо менінгіт, менінгіому, мезотеліому, змішану хворобу сполучної тканини, синдром Макла-Уеллса (кропив'янка, глухота, амілоїдоз), мукозит, синдром множинного ураження органів, розсіяний склероз, м'язове виснаження, м'язову дистрофію, важку міастенію (МО), мієлодиспластичний синдром, міокардит, міозит, синусит носових пазух, некротизуючий ентероколіт, мультисистемне запальне захворювання неонатального віку (МОМІБВ), неоваскулярну глаукому, нефротичний синдром, неврит, невропатологічні захворювання, астму, викликану не алергенами, ожиріння, алергічні захворювання очей, неврит зорового нерву, відторгнення трансплантату органу, синдром Ослера-Вебера, остеоартрит, недосконалий остеогенез, остеонекроз, остеопороз, остеоартрит, отит, вроджену пахіоніхію, хворобу Паджета, хворобу кісток Паджета, панкреатит, хворобу Паркінсона, дитячу ревматологію, запалення органів тазу, пухирчатку, вульгарну пухирчатку (РМ), бульозний пемфігоїд (ВР), перикардит, періодичну лихоманку, пародонтит, перитонеальний ендометріоз, перніціозну анемію (хворобу Адісона), коклюш, РЕАРА (періодична лихоманка, афтозний фарингіт та шийна аденопатія), фарингіт та аденіт (синдром РЕАРА), запалення, викликане рослинними подразниками, пневмоцистну пневмонію, пневмонію, пневмоніт, запалення, викликане отруйним плющем/урушіольним маслом, поліартрит, поліхондрію, полікистоз нирок, ревматичну поліміалгію, гігантоклітинний артеріїт, поліміозит, резервуарний ілеїтї, реперфузійне ушкодження та відторгнення трансплантату, первинний жовчний цироз, первинну легеневу гіпертензію, первинний склерозуючий холангіт (ПСХ), проктит, псоріаз, вульгарний псоріаз, псоріатичний артрит, псоріатичний епідерміс, психосоціальні стресові захворювання, захворювання легень, легеневий фіброз, легеневу гіпертензію, гангренозну піодермію, опіогенну гранулему, ретролентальну фіброплазію, піогенний стерильний артрит, синдром Рейно, синдром Рейтера, реактивний артрит, захворювання нирок, відторгнення ниркового трансплантату, реперфузійне ушкодження, респіраторний дистрес-синдром, захворювання сітківки, ретролентальну фіброплазію, хворобу Рейно, ревматичний кардит, ревматичні захворювання, ревматичну лихоманку, ревматоїдний артрит, риніт, риніт псоріаз, розацеа, саркоїдоз, синдром Шніцлера, склерит, склероз, склеродермію, сколіоз, себорею, сепсис, септичний шок, сильний біль, синдром Сезарі, серповидно-клітинну анемію, хворобу, викликану двоокисом кремнію (силікоз), синдром Шегрена, шкірні захворювання, подразнення шкіри, шкірний висип, сенсибілізацію шкіри (контактний дерматит або алергійний контактний дерматит), апное уві сні, ушкодження 60 спинного мозку, стеноз хребта, спондилоартропатію, спортивні травми, вивихи та розтягнення,
синдром Стівенса-Джонсона (5.5), інсульт, субарахноїдальну кровотечу, сонячні опіки, синовіальне запалення, синдром системної запальної відповіді (5ІК5), системний червоний вовчак, системний мастоцитоз (5МСОО), системний васкуліт, ювенільний ідіопатичний артрит із системним початком, скроневий артеріїт, тендиніт, тенозиновит, тромбоцитопенію, тиреоідит,
Б тиреоїдит, трансплантацію тканин, токсоплазмоз, трахому, відторгнення транспланту, травматичне ушкодження головного мозку, туберкульоз, тубулоінтерстиціальний нефрит, періодичний синдром (ТКАРБ), асоційований з рецептором фактору некрозу пухлини (ФНО), діабет 1 типу, діабет 2 типу, ускладнення від діабету 1 або 2 типу, виразковий коліт, кропив'янку, міому матки, увеїт, увеоретиніт, судинний рестеноз, васкуліт, васкуліт (МНІ- ВІ), вітиліго, гранулематоз Вегенера та хворобу Віппеля.
Відповідно до додаткових варіантів реалізації запропоновані способи полегшення симптому захворювання або розладу, опосередкованого, щонайменше частково, інтегрином ай4р7.
Відповідно до деяких варіантів реалізації зазначені способи включають ідентифікацію ссавця, що має симптом захворювання або розладу, опосередкованого, щонайменше частково, інтегрином са4ф7, та надання зазначеному ссавцю кількості сполуки, описаної у даному документі, ефективної для покращення (тобто зменшення важкості) симптому.
Відповідно до деяких варіантів реалізації зазначене захворювання або стан, опосередкований, щонайменше частково, інтегрином «а487, являє собою запальне захворювання або викликаний ЛІС ендотоксиновий шок. Відповідно до деяких варіантів реалізації зазначене захворювання являє собою аутоїмунне захворювання. Відповідно до конкретних варіантів реалізації зазначене захворювання або стан вибраний з системного червоного вовчаку (ЗЕ), міастенії гравіс, ревматоїдного артриту (КА), гострого диссемінованого енцефаломієліта, ідіопатичної тромбоцитопенічної пурпури, розсіяного склерозу (РС), запального захворювання кишечнику (ІВО), сепсису, псоріазу, синдрому
Шегрена, аутоїмунної гемолітичної анемії, астми або хронічної обструктивної хвороби легень (ХОХЛ), анкілозуючого спондилоартриту, реактивного артриту, односуглобного артриту, остеоартриту, подагричного артриту, ювенільного артриту, ювенільного ревматоїдного артриту з системним початком, ювенільного ревматоїдного артриту, подагричного артриту або псоріатичного артриту. Відповідно до інших варіантів реалізації зазначене захворювання являє
Зо собою запалення. Відповідно до інших варіантів реалізації зазначене захворювання являє собою надмірні або руйнівні імунні реакції, такі як астма, ревматоїдний артрит, розсіяний склероз, хронічна обструктивна хвороба легень (ХОХЛ) та вовчак.
Відповідно до деяких варіантів реалізації зазначене захворювання або стан, опосередкований, щонайменше частково, інтегрином а4ф87, являє собою запальне захворювання кишечнику (ІВОО). Використовуваний у даному документі термін "запальне захворювання кишечнику" або "ІВО" є загальним терміном, що описує запальні захворювання шлунково-кишкового тракту, найбільш розповсюдженими формами якого є виразковий коліт та хвороба Крона. Інші форми ІВО, які можна лікувати описаними у даному документі сполуками, композиціями та способами, включають диверсійний коліт, ішемічний коліт, інфекційний коліт, хімічний коліт, мікроскопічний коліт (включаючи колагеновий коліт та лімфоцитарний коліт), атиповий коліт, псевдомембранний коліт, блискавичний коліт, аутичний ентероколіт, невизначений коліт, хворобу Бехчета, гастродуоденальну хворобу Крона, нудоту, ілеїт, ілеоколіт, хворобу Крона (гранулематозний коліт), синдром подразненої товстої кишки, мукозит, ентерит, індукований радіацією, синдром короткої кишки, целіакію, виразки шлунку, дивертикуліт, резервуарний ілеїт, проктит та хронічну діарею.
Лікування або профілактика ІВО також включає покращення або зменшення одного або декількох симптомів ІВО. Використовуваний у даному документі термін "симптоми ІВО" відноситься до виявлених симптомів, таких як біль у животі, діарея, ректальна кровотеча, втрата маси, лихоманка, втрата апетиту та інші більш серйозні ускладнення, такі як зневоднення, анемія та виснаження. Ряд таких симптомів можна проаналізувати кількісно (наприклад, втрату маси, лихоманку, анемію і т. д.). Деякі симптоми легко визначаються з аналізу крові (наприклад, анемія) або тесту, який виявляє присутність крові (наприклад, ректальна кровотеча). Термін "де зазначені симптоми зменшені" відноситься до якісного або кількісного зменшення виявлюваних симптомів, включаючи, але не обмежуючись ними, виявлюваний вплив на швидкість відновлення після хвороби (наприклад, швидкість збільшення маси). Діагноз звичайно визначають шляхом ендоскопічного обстеження слизової оболонки та ендоскопічного дослідження патологічних біопсичних зразків.
Перебіг ІВО варіюється та часто пов'язаний з періодами переривчастої ремісії та загострення захворювання. Були описані різні методи для характеристики активності бо захворювання та важкості ІВО, а також відповідь на лікування у пацієнтів з ІВО. Лікування у відповідності з даними способами зазвичай застосовне до суб'єкта, що має ІВО будь-якого рівня або ступеню активності захворювання.
Відповідно до деяких варіантів реалізації зазначене захворювання або стан, який лікують введенням описаної у даному документі сполуки та композиції, включають гостру подагру та анкілозуючий спондилоартрит, алергійні розлади, хворобу Альцгеймера, бічний аміотрофічний склероз (БАС), бічний аміотрофічний склероз та розсіяний склероз, атеросклероз, бактеріальні інфекції, біль від раку кістки та біль через ендометріоз, меланому, стійку до ВЕАБЕ, гліому головного мозку або аденоми гіпофізу, опіки, бурсит, рак анальної області, рак ендокринної системи, рак нирки або сечоводу (наприклад, нирково-клітинну карциному та карциному ниркової балії), рак пенісу, рак тонкого кишечнику, рак щитовидної залози, рак сечовивідного каналу, ракові захворювання крові, такі як гострий мієлоїдний лейкоз, ракові захворювання язику, карциному шейки матки, карциному ендометрію, карциному фалопієвих труб, карциному ниркової балії, карциному піхви або карциному вульви, хронічний мієлоїдний лейкоз, хронічний або гострий лейкоз, хронічний біль, класичний синдром Барттера, застудний кон'юнктивіт, ішемічну хворобу серця, шкірну або внутрішньоочну меланому, дерматит, дисменорею, екзему, ендометріоз, сімейний аденоматозний поліпоз, фіброміалгію, грибкові інфекції, подагру, гінекологічні пухлини, саркому матки, карциному фалопієвих труб, головний біль, гемофільну артропатію, хворобу Паркінсона, СНІД, оперізуючий герпес, хворобу Ходжкіна, синдром
Хантінгтона, синдром гіперпростагландину Е, грип, ірит, ювенільний артрит, ювенільний ревматоїдний артрит з системним початком, ювенільний ревматоїдний артрит, біль у попереку та шиї, лімфоцитарні лімфоми, міофасціальні розлади, міозит, невралгію, нейродегенеративні розлади, такі як хвороба Альцгеймера, нейрозапальні захворювання, невропатичний біль, карциному вульви, хворобу Паркінсона, дитячу пухлину, легеневий фіброз, ректальний рак, риніт, саркоїдоз, саркому м'яких тканин, склерит, рак шкіри, солідні пухлини у дітей, пухлини осі хребта, вивихи та розтягнення, рак шлунку, інсульт, підгострі та хронічні синдроми скелетно- м'язового болю, такі як бурсит, хірургічні або стоматологічні процедури, симптоми, пов'язані з грипом або іншими вірусними інфекціями, синовіт, зубний біль, виразки, рак матки, саркоми матки, увеїт, васкуліт, вірусні інфекції, вірусні інфекції (наприклад, грип) та загоєння ран.
Критерії, які підходять для оцінки активності захворювання у пацієнтів з виразковим колітом,
Зо можна знайти, наприклад, у ТгиеЇоме з співавт. (1955) Вг Меа У 2: 1041-1048.) Використовуючи зазначені критерії, активність захворювання можна охарактеризувати у суб'єкта, що має ІВО, як помірну активність захворювання або важку активність захворювання. Суб'єкти, які не відповідають всім критеріям важкої активності захворювання, та які перевищують критерії помірної активності захворювання, класифікуються як такі, що середню активність захворювання.
Описані у даному документі способи лікування також можна застосовувати у будь-який момент перебігу захворювання. Відповідно до деяких варіантів реалізації зазначені способи застосовують до суб'єкта, що має ІВО, у ході періоду ремісії (тобто неактивного захворювання).
У таких варіантах реалізації дані способи забезпечують перевагу, продовжуючи період часу ремісії (наприклад, продовжуючи період неактивного захворювання) або попереджаючи, зменшуючи або затримуючи початок активного захворювання. Відповідно до інших варіантів реалізації способи можуть бути застосовані до суб'єкта що має ІВО, впродовж періоду активного захворювання. Такі способи забезпечують перевагу шляхом скорочення тривалості періоду активного захворювання, зменшення або покращення одного або декількох симптомів
ІВО, або лікування ІВО.
Були описані заходи для визначення ефективності лікування ІВО у клінічній практиці та вони включають, наприклад, наступні: контроль симптомів; закриття свища; необхідний ступінь кортикостероїдної терапії; та поліпшення якості життя. Якість життя, пов'язану зі здоров'ям (пеаїй-геїаїгейд дпиаїйу ої Ійе, НКО), можна оцінити за допомогою опитувальника для хворих на запальне захворювання кишечнику (ІпПаттайгу Вомжеі! Оізеазе Опцевзійоппаіге, ІВОО), який широко використовується у клінічній практиці для оцінки якості життя у суб'єкта з ІВО. (Див.
Сиуай з співавт. (1989) Сазігоепіегоїюоду 96: 804-810). Згідно з деякими варіантами реалізації зазначене захворювання або стан являє собою імуноопосередковане ушкодження, захворювання або стан печінки.
У деяких варіантах реалізації зазначене захворювання або стан, опосередкований, щонайменше частково, інтегрином са4рф7, являє собою алкогольний гепатит. Алкогольний гепатит являє собою клінічний синдром, який характеризується жовтяницею та печінковою недостатністю, який розвивається у пацієнтів з хронічним та активним зловживанням алкоголем. (Див. АКгімадів Е. з співавт., Апп савзігоепіегої!. Квітень-червень 2016 р.; 29 (2): 236- бо 237). Алкогольний гепатит може викликати цироз та фіброз клітин печінки. Глюкокортикоїди 5О0
(наприклад, преднізолон) та інгібітори фосфодіестерази (наприклад, пентоксифілін) можуть бути використані для лікування алкогольного гепатиту. Сполуки, запропоновані у даному документі, можуть бути використані у якості застосовуваних самостійно способів лікування або у комбінації з існуючими способами лікування алкогольного гепатиту.
У одному аспекті даний винахід відноситься до способів лікування або профілактики інфекції вірусу імунодефіциту людини (ВІЛ) у суб'єкта, який потребує цьому, що включає введення зазначеному суб'єкту терапевтично ефективної кількості сполуки, запропонованої у даному документі, або її фармацевтично прийнятної солі або фармацевтичної композиції, запропонованої у даному документі.
У деяких варіантах реалізації зазначене захворювання або стан, опосередкований, щонайменше частково, інтегрином а4р7, являє собою системний червоний вовчак (СЧВ), вовчаковий нефрит, вовчакові або інші аутоїмунні розлади або симптоми СЧВ. Симптоми системного червоного вовчаку включають біль у суглобах, набряк суглобів, артрит, втому, випадіння волосся, виразки у роті, набряки лімфатичних вузлів, чутливість до сонячного світла, шкірний висип, головні болі, оніміння, поколювання, судоми, проблеми з зором, зміни особистості, біль у животі, нудоту, блювоту, аномальні серцеві ритми, кровохаркання та утруднене дихання, неоднорідний колір шкіри та феномен Рейно.
Комбінована терапія
Також запропоновані способи лікування, у яких пацієнту вводять сполуку, описану у даному документі, у комбінації з одним або більше додатковими активними агентами або терапією.
Таким чином, у деяких варіантах реалізації винаходу спосіб лікування захворювань або станів, опосередкованих, щонайменше частково, інтегрином «487 та/або захворюваннями або симптомами, які супроводжують або посилюються або ініціюються захворюваннями або станами, опосередкованими, щонайменше частково, інтегрином а4ф87, наприклад, алергічним розладом та/або аутоїмунним та/або запальним захворюванням, та/або гострою запальною реакцією, включає введення пацієнту, який цього потребує, ефективної кількості сполуки, описаної у даному документі, необов'язково у комбінації з додатковим агентом (наприклад, другим, третім, четвертим або п'ятим активним агентом), який може бути корисний для лікування захворювань або станів, опосередкованих, щонайменше частково, інтегрином а4р7,
Зо алергічного розладу та/або аутоїмунного та/або запального захворювання, та/або гострої запальної реакції, яка виникає або супроводжує захворювання або стани, опосередковані, щонайменше частково, інтегрином а4р7. Лікування другим, третім, четвертим або п'ятим активним агентом може проводитися до, одночасно або після лікування сполукою, описаною у даному документі. У деяких варіантах реалізації сполуку, описану у даному документі, об'єднують з іншим активним агентом у одній лікарській формі. Відповідні терапевтичні засоби, які можуть бути використані у комбінації зі сполукою, описаною у даному документі, включають, але не обмежуються ними, терапевтичні агенти, запропоновані у даному документі, або комбінацію, яка містить щонайменше один терапевтичний агент, запропонований у даному документі.
У даному документі запропоновані способи лікування, у яких сполуку, описану у даному документі, вводять у комбінації з агентом для лікування запального захворювання або стану.
Приклади агентів для лікування запального захворювання або стану, які можуть бути використані у комбінації зі сполуками, описаними у даному документі, включають модулятори альфа-фетопротеїну; антагоніст аденозинового рецептору АЗ; ліганди адреномедуліну; інгібітори гену АКТІ; антибіотики; протигрибкові препарати; інгібітори АЗК; інгібітори АТфФази; антагоністи бета-адренорецепторів; інгібітори ВТК; інгібітори кальциневрину; модулятори вуглеводневого метаболізму; інгібітори катепсину 5; антагоністи хемокінів СОСКУ; модулятори
СбОр233; модулятори СО29; антагоністи СОЗ; інгібітори ліганду СО40; антагоністи рецептору ліганду СО40; інгібітори ліганду СХС хемокінів; інгібітори гену СН5Т15; колагенові модулятори; антагоністи С5Е-1; модулятори хемокінів СХЗСКІ1; екобіотики; інгібітори еотаксинового ліганду; агоністи простаноїдних рецепторів ЕР4; модулятори Е10 АТфФф-синтази; агоністи або модулятори фарнезоїдних рецепторів х (ЕХК та МНК14); трансплантацію фекальної мікробіоти (ЕМТ); інгібітори фракталінового ліганду; антагоністи рецептору 2 вільних жирних кислот; інгібітори транскрипційного фактору САТА 3; агоністи глюкагоноподібного пептиду 2; глюкокортикоїдні агоністи; модулятори глюкокортикоїдного рецептору; агоністи рецептору гуанілатциклази; інгібітори НІЕ пролілгідроксилази; інгібітори гістондеацетилази; модулятори антигену НІ А класу
ІЇ; стимулятор фактору-1, індукованого гіпоксією; інгібітори гену ІСАМ'І; антагоністи бета-ліганду
І--1; антагоністи 1-12; антагоністи 1-13; антагоністи ІІ/-18; агоністи 1І/-22; антагоністи 1-23; інгібітори І/-23А; антагоністи ІЇ/-6; антагоністи рецептору 1-7; антагоністи рецептору 1-8; бо антагоністи інтегрину альфа-4/бета-1; антагоністи інтегрину альфа-4/бета-7; антагоністи інтегрину; інгібітори ліганду інтерлейкіну; антагоністи рецепторів інтерлейкіну 17А; ліганди інтерлейкіну-1-бета; інгібітори інтерлейкін-1-подібних рецепторів 2; модулятори рецепторів ІІ -6; інгібітори тирозинкінази ЧАК; інгібітори тирозинкінази Зак!1; інгібітори тирозинкінази Чакз; стимулятори лактоферину; модулятори І апС-подібного білку 2; інгібітори еластату лейкоцитів; інгібітори лейкоцитарної протеїнази 3; інгібітори МАЙСАМ; антагоніст меланін-концентруючого гормону (МеОН-1); агоністи меланокортину; інгібітори металопротеази 9; терапевтичні засоби, націлені на мікробіом; агоністи рецептору С натрійуретичного пептиду; ліганди нейрегуліну-4; інгібітори МІ РКЗ; антагоністи МКО2 0, які активують МК-рецептор; інгібітори ядерного фактору каппа В; антагоністи опіоїдних рецепторів; інгібітори ліганду ОХ40; інгібітори оксидоредуктази; інгібітори пуриноцепторів Р2Х7; інгібітори РОЕ 4; інгібітори гомолога 1 Пелліно; агоністи альфа/дельта-РРАК; агоністи гамма-РРАК; інгібітори білку йЯтнН; інгібітори ліганду-і1 Р- селективного глікопротеїну; інгібітори рецепторів Кеї-тирозинкінази; інгібітори кінази КІіІР-1; інгібітори кінази КІР-2; інгібітори РНК-полімерази; стимулятори сфінгозин-1-фосфатної фосфатази 1; агоністи сфінгозин-1-фосфатного рецептору-1; агоністи сфінгозин-1-фосфатного рецептору-5; антагоністи сфінгозин-1-фосфатного рецептору-1; модулятори сфінгозин-1- фосфатного рецептору-1; інгібітори антигену-1 стовбурових клітин; модулятори супероксиддисмутази; інгібітори ЗУК; тканинний інгібітор трансглутамінази; антагоністи ТІ К-3; антагоністи ТІ К-4; інгібітори ТоїІ-подібного рецептору 8 (ТІ 8); агоністи ТІ К-9; інгібітори альфа- ліганду ФНО; інгібітори ліганду ФНО; модулятори альфа-ліганду ФНО; антагоністи ФНО; інгібітори ТРІ-2; модулятори ліганду фактору некрозу пухлини 14; інгібітори ліганду фактору некрозу пухлини 15; інгібітори тирозинкінази Тук2; антагоністи рецептору 1-1 типу І; ванілоїдні агоністи МК1; та інгібітори зонуліну та їх комбінації.
Антагоністи рецептору аденозину АЗ включають РВЕ-677.
Ліганди адреномедуліну включають адреномедулін.
Антибіотики включають ципрофлоксацин, кларитроміцин, метронідазол, ванкоміцин, рифаміцин, рифаксимін та тосуфлоксацин.
Інгібітори АЗК1 включають 55-4997.
Модулятори альфа-фетопротеїну включають АСТ-101.
Інгібітори анти-СО28 включають УМ.-3133 та абатацепт.
Зо Антагоністи бета-адренорецепторів включають ММ-001.
Інгібітори ВТК включають 55-4059.
Інгібітори кальциневрину включають такролімус та циклоспорин.
Модулятори вуглеводневого метаболізму включають АЗЮО-003.
Інгібітори катепсину 5 включають УВУ-129.
Антагоністи хемокінів СОСКУ включають ССХ-507.
Модулятори СО233 включають С5К-2831781.
Модулятори СО29 включають РЕ-0О6687234.
Антагоністи СОЗ включають МІ-0401.
Антагоністи СО4 включають ІТ-1208.
Інгібітори ліганду СЮО40 включають ЗАК-441344 та летолізумаб.
Інгібітори гену СО40 включають МОА-730.
Антагоністи рецептору ліганду СО40 включають ЕЕР-104, ВІ-655064.
Білок шаперонін-зв'язуючого імуноглобуліну включає ІКІ -201805.
Інгібітори ліганду хемокіну СХС включають І У-3041658.
Інгібітори гену СНЗТ15 включають ЗТММ-О01.
Колагенові модулятори включають ЕСС5-50 (ОССТ-10).
Інгібітори СОТ-протеїнкінази включають 55-4875.
Антагоністи С5Е-1 включають ./М.-40346527 (РАУ-6527) та БХМОХ-6352.
Модулятори хемокінів СХЗСКІ1 включають Е-6130.
Екобіотики включають ЗЕК-287.
Інгібітори ліганду еотаксину включають бертилімумаб.
Агоністи простаноїдних рецепторів ЕР4 включають КАС-308.
Модулятори АТФ-синтази Е1ЕО включають І УС-30937 ЕС.
Інгібітори фракталкінового ліганду включають кетмолімаб (Е-6011).
Антагоністи рецептору 2 вільних жирних кислот включають СІ РО-0974.
Інгібітори фактору транскрипції САТА З включають 5В-012.
Агоністи глюкагоноподібного пептиду 2 включають тедуглутид та апраглутид.
Агоністи глюкокортикоїдних рецепторів включають будесонід, дипропіонат беклометазону та дексаметазон фосфат натрію. бо Модулятори глюкокортикоїдних рецепторів/інгібітори ліганду ФНО включають АВВМ-3373.
Агоністи рецептору гуанілатциклази включають долканатид.
Інгібітори пролілгідроксилази НІЕ включають 05-1093 та АКВ-4924.
Інгібітори пролілгідроксилази-2 НіР/стимулятори фактору-ї, що індукується гіпоксією, включають 58-004.
Інгібітори гістондеацетилази включають гівіностат.
Інгібітори гістондеацетилази-б6 включають СКО-506.
Модулятори антигену НГ А класу ІІ включають модулятори білку НІ А класу ІІ.
Інгібітори гену ІСАМІ1 включають алікафорсен.
Антагоністи 1-12 включають устекінумаб (ІІ-127/ЛІ 23).
Антагоністи ІІ -13 включають тралокінумаб.
Антагоністи І--18 включають 55К-1070806.
Антагоністи І--22 включають КО-7880.
Антагоністи І/-23 включають тилдракізумаб, ризанкізумаб (ВІ-655066), мірикізумаб (Ім- 3074828), бразикумаб (АМО-139) та РТО-200.
Інгібітори ІІ -23А включають гуселькумаб.
Антагоністи І--6 включають олокізумаб.
Антагоністи рецептору 1-7 включають ОБЕ-127.
Антагоністи рецептору ІІ -8 включають клотримазол.
Антагоністи інтегрину альфа-4/бета-1 включають наталізумаб.
Антагоністи інтегрину альфа-4/бета-7 включають етролізумаб (а4Б57/аЕБЬ?7), ведолізумаб, каротегаст метил, ТКК-170 (а4б7/а4р1), РМ-10943 та РТО-100.
Антагоністи інтегрину включають Е-6007.
Інгібітори ліганду інтерлейкіну включають бімекізумаб (1--17АЛІ-17РЕ).
Антагоністи рецептору інтерлейкіну 17А включають бродалумаб.
Бета-ліганди інтерлейкіну-1 включають К(О)РТ.
Інгібітори інтерлейкін-1-подібного рецептору 2 включають ВІ-655130.
Модулятори рецептору 1-6 включають оламкіцепт.
Інгібітори тирозинкінази ЧАК включають тофацитиніб (1/3), пефіцитиніб (1/3), ТО-3504, ТО- 1473. Інгібітори тирозинкінази дхак! включають сполуку, описану у документі УМО2008/109943.
Приклади інших інгібіторів ЧАК включають, але не обмежуються ними, АТ9283, А2О1480, барицитиніб, ВМ5-911543, федратиніб, філготиніб (СІ РООБ634), гандотиніб (ІУ2784544),
ІМСВО39110, лестауртиніб, момелотиніб (СУТО387), М5-018, пакритиніб (5В1518), пефіцитиніб (АЗРО1Т5К), руксолітиніб, тофацитиніб (раніше тазоцитиніб), ХІ 019, упадацитиніб (АВТ-494), філготиніб, СІ РО-0555, БНА-0302 та брепоцитиніб (РЕ-06700841) ФШАКТ/Тукг).
Інгібітори тирозинкінази Чхак3з включають РЕ-06651600.
Стимулятори лактоферину включають рекомбінантний лактоферин людини (МЕМ-100).
І апо-подібні модулятори білку 2 включають ВТ-11.
Інгібітори лейкоцитарної еластази/інгібітори лейкоцитарної протеїнази-3 включають типрелестат.
Інгібітори МАЯСАМ включають ЗНР-647 (РЕ-547659).
Антагоністи меланін-концентруючого гормону (МСН-1) включають С5ТІ-100.
Агоністи рецептору МС1 меланокортину включають АБР-3291 та РІ -8177.
Інгібітори металопротеази-9 включають 55-5745.
Модулятори мікробіому включають АВІ-М201.
Агоністи натрійуретичного пептидного рецептору С включають плеканатид.
Ліганди нейрогуліну-4 включають МКО-4.
Антагоністи МК-рецептору, що активують МКО2 0, включають МУ-4500.
Інгібітори МІ. РКЗ включають дапансутрил, ВМ5-986299, 588-414, МОС-950, ІРМ-514, 9УТ-194,
РЕГА-167 та МВС-6.
Агоністи або модулятори фарнезоїдного Х-рецептору (ЕХЕ та МКТН4) включають АСМ- 242266, цилофексор трометамін (5355-9674), ЕОР-305, ЕМР-001, ЯМЕ-5120, МЕТ-409, нідуфексор (І МВ-763), обетихолеву кислоту, ТЕКМ-101 та тропіфексор.
Інгібітори ядерного фактору каппа В включають Тетанікс.
Антагоністи опіоїдних рецепторів включають налтрексон та ІКТ-103.
Інгібітори ліганду ОХ40 включають КНК-4083.
Інгібітори оксидоредуктази включають олсалазин.
Інгібітори гомологу 1 Пелліно включають ВВТ-401.
Пуриноцепторні модулятори Р2Х7 включають 5О3М-1019.
Інгібітори РОЕ 4 включають апреміласт. бо Агоністи альфа-/дельта-РРАК включають елафбранор (СЕТ-1007).
Агоністи гама-РРАК включають СЕЮО-0507-34-ІЇ емо.
Інгібітори білку їтН включають сибофімлок (ЕВ-8018).
Інгібітори глікопротеїнового ліганду-їі Р-селектину включають 5ЕЇ-К2, АБСп-168Н та нейхулізумаб.
Інгібітори рецептору Кеї-тирозинкінази включають З5К-3179106.
Інгібітори тирозинкінази КІР-1 включають С5К-2982772.
Інгібітори тирозинкінази КІР-2 включають С5К-2983559.
Стимулятори фосфатної фосфатази 1 сфінгозину 1 включають етразимод.
Агоністи сфінгозин-1-фосфатного рецептору-1 включають озанімод, мокравімод (ККР-203) та ВМ5-986166.
Агоністи сфінгозин-1-фосфатного рецептору-1/агоністи сфінгозин-1-фосфатного рецептору- 5 включають озанімод.
Антагоністи сфінгозин-1-фосфатного рецептору-1 включають аміселімод (МТ-1303).
Модулятори сфінгозин-1-фосфатного рецептору-1 включають ОРІ -002.
Інгібітори антигену-1 стовбурових клітин включають Атріоп (ОМІ-9523).
Модулятори супероксиддисмутази включають мідизмазу.
Інгібітори ЗУК включають 55-9876.
Інгібітор тканинної трансглутамінази включає зампілімаб.
Антагоністи Т.К-3 включають РЕМ-300.
Антагоністи ТІ К-4 включають УКВ-122.
Інгібітори ТоїІ-подібного рецептору 8 (ТІ К8) включають Е-6887, ІМО-4200, ІМО-8400, ІМО- 9200, МСТ-465, МЕОІ-9197, мотолімод, резиквімод, УТХ-1463 та УТХ-763.
Агоністи ТІ К-9 включають кобітолімод, ІМО-2055, ІМО-2125, лефітолімод, літенімод, МОМ- 1601 та РИ -042.
Інгібітори альфа-ліганду ФНО включають адалімумаб, цертолізумаб пегол, інфліксимаб, голімумаб, 0 Х-105, Юеріо-0512, НМРІ -004, СУТ-020-ТМЕОБ, Нетау-007 та У-565.
Антагоністи ФНО включають АМХ-470, тулінерцепт та етанерцепт.
Інгібітори ТРІ-2 включають (35-4875.
Модулятори ліганду фактору некрозу пухлини 14 включають АЕМІ-002.
Зо Інгібітори ліганду фактору некрозу пухлини 15 включають РЕ-06480605.
Інгібітори тирозинкінази ТуУК2 включають РЕ-06826647 та ВМ5-986165.
Антагоніст рецептору ТКА включає ЗМА-125.
Антагоністи рецептору 1-1 типу І включають анакінру.
Інгібітори зонуліну включають ацетат ларазотиду.
У даному документі запропоновані способи лікування, у яких сполуку, описану у даному документі, вводять у комбінації з протизапальним агентом. Протизапальні агенти включають, але не обмежуються ними, НПЗЗ, неспецифічні та СОХ-2-специфічні інгібітори ферменту циклооксгенази, сполуки золота, кортикостероїди, метотрексат, антагоністи рецепторів фактору некрозу пухлини (ФНО), імунодепресанти та метотрексат.
Приклади НІЗ3 включають, але не обмежуються ними, ібупрофен, флурбіпрофен, напроксен та напроксен натрію, диклофенак, комбінації диклофенаку натрію та мізопростолу, суліндак, оксапрозин, дифлунісал, піроксикам, індометацин, етодолак, фенопрофен кальцію, кетопрофен, набуметон натрію, сульфасалазин, толметин натрію та гідроксихлорохін. Приклади
НПЗ33 також включають специфічні інгібітори СОХ-2 (тобто сполука, яка інгібує СОХ-2 з ІСво, який щонайменше у 50 разів нижче ІСсо для СОХ-1), такі як целекоксиб, вальдекоксиб, люміракоксиб, еторикоксиб та/або рофекоксиб.
У додатковому варіанті реалізації протизапальний агент являє собою саліцилат. Саліцилати включаються, але не обмежуються ними, ацетилсаліцилову кислоту або аспірин, саліцилат натрію та саліцилати холіну та магнію.
Протизапальний агент також може являти собою кортикостероїд. Наприклад, кортикостероїд може бути вибраний з кортизону, дексаметазону, метилпреднізолону, преднізолону, преднізолону фосфату натрію та преднізону.
У деяких варіантах реалізації протизапальний терапевтичний агент являє собою сполуку золота, таку як ауротіомалат натрію або ауранофін.
У деяких варіантах реалізації протизапальний агент являє собою інгібітор метаболізму, такий як інгібітор дигідрофолатредуктази, такий як метотрексат, або інгібітор дигідрооротатдегідрогенази, такий як лефлуномід.
У деяких варіантах реалізації протизапальна сполука являє собою моноклональне антитіло до С5 (таке як екулізумаб або пекселізумаб), антагоніст ФНО, такий як ентанерцепт, або 60 інфліксимаб, який являє собою моноклональне антитіло до ФНО-альфа.
У даному документі запропоновані способи лікування, у яких сполуку, описану у даному документі, вводять у комбінації з імунодепресантом. У деяких варіантах реалізації імунодепресант являє собою метотрексат, лефлуномід, циклоспорин, такролімус, азатіоприн або мікофенолат мофетил.
У даному документі запропоновані способи лікування, у яких сполуку, описану у даному документі, вводять у комбінації з класом агенту для лікування ІВО. Приклади класів агентів для лікування ІВО, які можуть бути використані у комбінації зі сполукою, описаною у даному документі, включають інгібітори АЗКІ1, антагоністи бета-адренорецепторів, інгібітори ВТК, інгібітори бета-глюкуронідази, модулятори брадикінінових рецепторів, інгібітори кальциневрину, інгібітори кальцієвих каналів, інгібітори катепсину 5, антагоністи хемокіну ССЕЗ, антагоністи рецептору ліганду СО40, інгібітори ліганду хемокіну СХС, інгібітори гену СН5Т15, колагенові модулятори, антагоністи С5Е-1, інгібітори циклооксигенази, інгібітори цитохрому Р450 ЗА4, інгібітори еотаксинового ліганду, агоністи простаноїдного рецептору ЕР4, агоністи рецептору еритропоетину, інгібітори фракталкінового ліганду, антагоністи рецептору 2 вільних жирних кислот, інгібітори фактору транскрипції САТА 3, агоністи глюкагоноподібного пептиду 2, агоністи глюкокортикоїдів, агоністи рецепторів гуанілатциклази, інгібітори гістондеацетилази, модулятори антигену НІ А класу ІІ, антагоністи 1-12, антагоністи І/-13, антагоністи 1-23, антагоністи І--6, модулятори рецептору 1-6, модулятори рецептору інтерлейкіну-7, антагоністи
І/-7, антагоністи І--8, антагоністи інтегрину альфа-4/бета-1, антагоністи інтегрину альфа-4/бета- 7, антагоністи інтегрину альфа-Е, антагоністи інтегрину, антагоністи інтегрину бета-7, інгібітори ліганду інтерлейкіну, ліганд інтерлейкіну-2, антагоністи рецептору інтерлейкіну-17А, бета- ліганди інтерлейкіну-ї1, модулятори бета-ліганду інтерлейкіну-1, інгібітори ІКАКА4, інгібітори тирозинкінази АК, інгібітори тирозинкінази Чак!, інгібітори тирозинкінази Чдак3, модулятори
ІГапОС-подібного білку 2, модулятори ліпоксигенази, інгібітори МАСАМ, інгібітори матричної металопротеази, агоністи меланокортину, інгібітори металопротеази-9, агоністи натрійуретичного пептидного рецептору С, ліганди нейрегуліну-4, антагоністи активуючих МК рецепторів МКОа2 0, антагоністи опіоїдних рецепторів, антагоністи опіоїдних рецепторів дельта, інгібітори оксидоредуктази, агоністи пуриноцепторів Р2Х7, інгібітори РОЕ 4, пептидні модулятори, які стимулюють фагоцитоз, інгібітори калієвих каналів, агоністи альфа-РРАВ,
Зо агоністи дельта-РРАК, агоністи гамма-РРАК, інгібітори білку Ятн, інгібітори Р-селективного глікопротеїнового ліганду-1, інгібітори РНК-полімерази, стимулятори сфінгозин-1-фосфатної фосфатази 1, модулятори сфінгозин-1-фосфатної фосфатази, агоністи сфінгозин-1-фосфатного рецептору-1, антагоністи сфінгозин-1-фосфатного рецептору-ї, модулятори сфінгозин-1- фосфатного рецептору-1ї, модулятори сфінгозин-1-фосфатного рецептору-5, інгібітори гену
ЗТАТЗ, інгібітори антигену-ї стовбурових клітин, модулятори супероксиддисмутази, стимулятори супероксиддисмутази, інгібітори БУК, інгібітори бета-1 ліганду ТОК, агоністи тимуліну, антагоністи ТІК, агоністи ТІК, інгібітори альфа-ліганду ФНО, антагоністи ФНО, модулятори ліганду фактору некрозу пухлини 14, модулятори рецептору ФНО ІІ типу, інгібітори
Трі2 та інгібітори зонуліну.
У даному документі запропоновані способи лікування, у яких сполуку, описану у даному документі, вводять у комбінації з агентом для лікування ІВО. Приклади агентів для лікування
ІВО, які можуть бути використані у комбінації з описаною у даному документі сполукою або її фармацевтично прийнятною сіллю, стереоіїзомером, сумішшю стереоізомерів, таутомером або дейтерованим аналогом, включають агенти, запропоновані у даному документі для лікування запального захворювання або стану, та АВХ-464, адалімумаб; алікафорсен, АГ О-АБО-СО,
АМОИ-966, анакінра, апреміласт; Алекель; АМО-139; аміселімод, АБО-003, АБР-3291, АХ-1505,
ВВТ-401, балсалазид; дипропіонат беклометазону; ВІ-655130, ВМ5-986184; будесонід; СЕО- 508; цертолізумаб; СпАдОх2-НАМ, дексаметазонфосфат натрію, ОММУХ-078, етанерцепт; цибінетид; Сіовігаійшт Бшугісит; ЕТХ-201, голімумаб; 55-4997, 1215-9876, 1215-4875, (1115-4059,
БО інфліксимаб; мезалазин, НІ О-400, 1Мм0-30937; ЕСМІ5-ЛО1-2.5х, 9УВОВ43-6500, .М447, налтрексон; наталізумаб; нейхулізумаб, олсалазин; РН-46-А, пропіоніл-І - карнітин; РТО-100; реместемцеллі-їі; такролімус; тедуглютид; тофацитиніб; АБР-1002; устекінумаб; ведолізумаб;
АМУХ-470; ІММ-108; 502М-1019; РЕ-06480605; РЕ-0О6651600; РЕ-О06687234; ВВХ-8225, 5ЕВ-287; тетанікс; ТОР-1288; МВУ-129; 99т Тс-аннексин М-128; бертилімумаб; БІ Х-105; долканатид; ЕЕР- 104; філготиніб; форалумаб; (ЗЕЮ-0507-34-ІЇ емо; гівіностат; СІ РО-0974; іберогаст; УМО- 40346527; К(О) РТ; КАС-308; КНК-4083; КАР-203; ларазотидацетат; І У-3074828, мідисмаза; олокізумаб; ОмазЗаме; Р-28-051; РЕ-547659; преднізолон; ОВЕСО; КВХ-2660, НИа-7835; УКВ- 122; 58-012; 5ТММ-01; Оебіо-0512; ТАК-170; зукапсаіцин; АВТ-494; Ампіон; ВІ-655066; каротегастметил; кобітолімод; елафбранор; етролізумаб; з5-5745; НМРІ -004; І Р-02, озанімод; 60 пефікітиніб; кетмолімаб (Е-6011); АНВ-104; рифаксимін; тилдракізумаб; тралокінумаб;
бродалумаб; лаквінімод; плеканатид; видофлудимус; та А2О-058.
У даному документі запропоновані способи лікування, у яких сполуку, описану у даному документі, вводять у комбінації з агентом для лікування хвороби "трансплантат проти хазяїна".
Приклади агентів для лікування хвороби "трансплантат проти хазяїна", які можуть бути використані у комбінації зі сполукою, описаною у даному документі, включають агенти, запропоновані у даному документі для лікування запального захворювання або стану, та ГУРБ-
Агасіь, АМ-01, стимулятор антитрипсину альфа 1: ААТ-ІМ та С5І -964; Аллоцетра, ефавалейкін альфа (АМО-592), триоксид миш'яку, АТІК-101, белатацепт, белімумаб, модулятор бета- лактамази: рибаксамаза, бортезоміб, брентуксимаб ведотин, бримонідин, бримонідину тартрат, канабідіол, циклоспорин, СУР-001, ит, диланубицел, дорназа альфа, О5М-9843, екулізумаб,
ЕОР-1066, еверолімус, фурестем, С1-101, ібрутиніб, ІМБОТ-СОВО, ІВНХ-4204, ітолізумаб, КО- 025, Маат-013, мілатузумаб, мізорибін, мікофенолат мофетил, МЗСТОС-0010, налотимаген кармалеуцел, МЕТ-2, нілотиніб, нарсоплімаб (ОМ5-721), пакритиніб, РЕ-05285401, РгоТтипе,
ОРІ-1002, реместемцел-ї, ВОІ-2001, саратин, ХСМ-ССОН, сімролус, Т-аІо10, телмісартан, ТОР- 1288, 172-101, воклоспорин; антагоніст хемокіну ССК5: леронімаб (РКО-140); антагоніст рецептору ліганду СО40: іскалімаб; суб-компонентний інгібітор комплементу С15: СЕ-1145, сутимлімаб, Сіпгуле, ВІММ-009; інгібітор СО20 В-лімфоцитарного антигену: обінутузумаб, ритуксимаб; стимулятор гену САБРО: ривогенлеклейцел; антагоніст СОЗ або інгібітор СО7: Т- сСпцага; інгібітор фактору комплементу С5а: олендалізумаб; інгібітор дипептидилпептидази ІМ: бегеломаб; інгібітор тирозинкінази ЧАК1/2: руксолітиніб; інгібітор тирозинкінази Чак: ітацитиніб; ліганд інтерлейкіну-2: альдеслейкін; ліганд інтерлейкіну-22: Е-652; інгібітор субодиниці альфа рецептору ІІ--2: базиліксимаб та інолімомаб; агоніст рецептору ІІ -6: РІ Х-1; антагоніст рецептору
ІЇ/-6: клазакізумаб; інгібітор ліганду ОХ40: КУ-1005; Прикладом такого інгібітору ОХ40 є сполука, описана у патенті США Мо 8450460, повний зміст якого включений у даний документ шляхом посилання; модулятор перетворювача сигналу СО24: СО24-ІдДЕс; агоніст соматостатинових рецепторів: Тимоглобулін; та агоніст сфінгозин-1-фосфатного рецептору-1: понезимод.
У даному документі запропоновані способи лікування, у яких сполуку, описану у даному документі, вводять у комбінації з агентом для лікування первинного склерозуючого холангіту.
Приклади агентів для лікування первинного склерозуючого холангіту, які можуть бути
Зо використані у комбінації зі сполуками, описаними у даному документі, включають агенти, запропоновані у даному документі для лікування запального захворювання або стану, та ВТТ- 1023, СМ-101, Юосопехепі, СВІ-0124, НТО-1801, НТО-2802, гімекромон, ІЮМ-7314, МаМ-282, норурсодезоксихолеву кислоту, ОМВСЕЇ -С, інтегрин альфа-М/бета-1 та антагоніст бета-6: РІ М- 74809; агоніст дельта-РРАК: селаделпарлізин; 5СТ-5-27, ген РТО52 та інгібітор гену бета-1 так: 5СТ-5-27 та 5ЗТР-705; агоністи або модулятори фарнезоїдного Х-рецептору (ЕХЕ, МАННА): дОамМ-242266, цилофексор трометамін (55-9674), ЕОР-305, ЕМР-001, СМЕ-5120, МЕТ-409, нідуфексор (ІМВ-763), обетихолеву кислоту, ТЕКМ-101, тропіфексор; антагоніст рецептору печінки Х: ООК-928; та антагоніст хемокінів ССК5/ССК2: ценікривірок.
У деяких варіантах реалізації один або більше додаткових терапевтичних агентів вибраний з групи, яка складається з: комбінованих лікарських засобів для лікування ВІЛ, інших лікарських засобів для лікування ВІЛ, інгібіторів протеази ВІЛ, ненуклеозидних або ненуклеотидних інгібіторів зворотної транскриптази ВІЛ, нуклеозидних або нуклеотидних інгібіторів зворотної транскриптази ВІЛ, інгібіторів інтегрази ВІЛ, інгібіторів інтегрази некаталітичного (або аллостеричного) сайту ВІЛ, інгібіторів проникнення ВІЛ, інгібіторів дозрівання ВІЛ, агентів обернення латентності, сполук, які націлені на капсид ВІЛ, імунної терапії, інгібіторів фосфатидилінозитол-З-кінази (РІЗК), антитіл до ВІЛ, біспецифічних антитіл та "антитілоподібних" терапевтичних білків, інгібіторів матричного білку ВІЛ р17, антагоністів ІІ -13, модуляторів пептидилпроліл-цис-транс-ізомерази А, інгібіторів білкової дисульфідної ізомерази, антагоністів рецептору комплементу С5а, інгібітору ДНК-метилтрансферази, модуляторів мії- генів ВІЛ, антагоністів димеризації Мії, інгібіторів фактору вірусної інфекції ВІЛ-1, інгібіторів білку
ТАТ, модуляторів Меї ВІЛ-1, модуляторів тирозинкінази НекК, інгібіторів кінази змішаного походження-3 (МІ К-3), інгібіторів сплайсингу ВІЛ-1, інгібіторів білку Кем, антагоністів інтегрину, інгібіторів нуклеопротеїнів, модуляторів фактору сплайсингу, модуляторів білку-1ї1, що містить домен СОММ, інгібіторів Н рибонуклеази ВІЛ, ретроциклінових модуляторів, інгібіторів СОК-9, інгібіторів дендритної ІСАМ-3, що захоплюють неінтегрин 1, інгібіторів білку САС ВІЛ, інгібіторів білку РОЇ ВІЛ, модуляторів фактору комплементу Н, інгібіторів убіквітин-лігази, інгібіторів дезоксицитидинкінази, інгібіторів циклін-залежної кінази, стимуляторів РСУ пропротеїн- конвертази, інгібіторів ЮЮХЗХ АТФф-залежної РНК-гелікази, інгібіторів комплексу праймінгу зворотної транскриптази, інгібіторів З6РО та МАОН-оксидази, фармакокінетичних посилювачів, бо генної терапії ВІЛ та вакцин проти ВІЛ, або фармацевтично прийнятної солі будь-якого з перерахованих вище, або будь-яких їх комбінацій.
У деяких варіантах реалізації один або більше додаткових терапевтичних агентів вибраний з групи, яка складається зі сполук, які інгібують протеазу ВІЛ, ненуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази ВІЛ, ненуклеотидних інгібіторів зворотної транскриптази ВІЛ, нуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази ВІЛ, нуклеотидних інгібіторів зворотної транскриптази ВІЛ, інгібіторів інтегрази ВІЛ, інгібіторів др41, інгібіторів СХСКА, інгібіторів др120, інгібіторів ССЕ5, інгібіторів капсидної полімеризації, фармакокінетичних енхансерів та інших лікарських засобів для лікування ВІЛ, або фармацевтично прийнятної солі будь-якого з перерахованих вище агентів або будь-яких їх комбінацій.
У деяких варіантах реалізації один або більше додаткових терапевтичних агентів являють собою імуномодулюючий агент, наприклад, імуностимулятор або імунодепресант. У деяких інших варіантах реалізації імуномодулюючий агент являє собою агент, здатний змінювати функцію імунних контрольних точок, включаючи шляхи СТІ А-4, | АС-3, В7-НЗ, В7-НА4, ТітЗ,
ВТІА, КІК, Агак, СО200 та/або РО-1. У інших варіантах реалізації імуномодулюючий агент являє собою модулюючі агенти імунних контрольних точок. Приклади модулюючих агентів імунних контрольних точок включають антитіло до СТІ А-4 (наприклад, іпілімумаб), антитіло до
І АС-3, антитіло до В7-НЗ, антитіло до В7-Н4, антитіло до Тіт3, антитіло до ВТГА, антитіло до
КІЕ, антитіло до АгакКкК, антитіло до СО200, антитіло до РО-1, антитіло до РО-11, антитіло до
СО28, антитіло до СО80О або - СО86, антитіло до В7ЕР'І, антитіло до В7-НЗ, антитіло до НМЕМ, антитіло до СО137 або -СО1371І,, антитіло до ОХ40 або -ОХ401Ї, антитіло до СО40 або -СО40І, антитіло до СА 9, антитіло до 1І--10 та лікарський засіб Агак. Для деяких таких генних продуктів імунних шляхів передбачене використання антагоністів або агоністів таких генних продуктів, а також низькомолекулярних модуляторів таких генних продуктів. У деяких варіантах реалізації імуномодулюючі агенти включають агенти, здатні змінювати функцію медіаторів у цитокін- опосередкованих сигнальних шляхах.
У деяких варіантах реалізації сполука, описана у даному документі (наприклад, сполука, описана у даному документі, може бути об'єднана з одним або більше (наприклад, одним, двома, трьома, чотирма, одним або двома, одним - трьома або одним - чотирма) додатковими терапевтичними агентами у будь-якій величині дози сполуки, описаної у даному документі (наприклад, від 10 мг до 1000 мг сполуки).
Сполука, описана у даному документі, може бути об'єднана з агентами, запропонованими у даному документі, у будь-якій величині дози сполуки (наприклад, від 50 мг до 500 мг сполуки) таким же чином, як якщо б кожна комбінація доз була зазначена конкретно та окремо.
У деяких варіантах реалізації запропоновані набори, що містять фармацевтичну композицію, яка містить сполуку, описану у даному документі, або сполуку, описану у даному документі, та щонайменше один додатковий терапевтичний агент або його фармацевтично прийнятну сіль та щонайменше один фармацевтично прийнятний носій. У деяких варіантах реалізації запропоновані набори, які містять описану у даному документі сполуку або її фармацевтично прийнятну сіль, стереоізомер, суміш стереоізомерів, таутомер або дейтерований аналог у комбінації з одним або більше (наприклад, одним, двома, трьома, чотирма, одним або двома або одним - трьома або одним - чотирма) додатковими терапевтичними агентами. Будь-яка фармацевтична композиція, запропонована у даному описі, може бути використана у наборах таким же чином, як якщо б кожна композиція була конкретно та окремо зазначена для використання у наборі. У деяких варіантах реалізації набір містить інструкції щодо застосування для лікування запального захворювання або стану. У деяких варіантах реалізації інструкції у наборі направлені на застосування фармацевтичної композиції для лікування ІВО.
Список абревіатур та скорочень
Абревіатура Значення
Зо Відсоток "с Градус Цельсію
Ас Ацетил
АсОоН Оцтова кислота
АСМ/СНзіСМ/МесСмМ Ацетонітрил
АРОМЕ Всмоктування, розподіл, метаболізм та виведення
АВМ 2,2:-Азобіс(2-метилпропіонітрил) водн. Водний
АЗК Регулююча апоптотичні сигнали кіназа
Бікарб. Бікарбонат
Вп Бензил
ВО / Вос Трет-бутилоксикарбоніл
Вріп Пінаколборан
Бе уширений
СА5 Хімічна реферативна служба саїаСсХійт А Ди(1-адамантил)-н-бутилфосфін не Центральна нервова система хХОХл Хронічна обструктивна хвороба легень
СВЕ5Т Кальциноз, синдром Рейно, стравохідна дискінезія, склеродактилія та телеангіектазія
СУР Циклофосфамід, вінкристин, преднізон а Дуплет р/а Дейтерій рАБЗТ Трифторид діетиламіносірки рдвсОов 1,4-Діазабіцикло|2.2.2|октан рос М,М'-Дициклогексилкарбодіїмід
ДХЕ Дихлоретан дхмМ Дихлорметан/метиленхлорид аа Подвійний дублет
ПІЕА М-Діїзопропілетиламін
ПІРЕА М-Діїзопропілетиламін
ОМА М,М-Диметилацетамід
ОМАР 4-Диметиламінопіридин
ДМЕ Диметоксиетан
ДМФА Диметилформамід
ОМРК Метаболізм та фармакокінетика лікарських засобів дМсо Диметилсульфоксид
ОРРА Дифенілфосфорилазид аррі 1,1"-Бісбідифенілфосфіно)фероцен дррр 1,3-Бісідифенілфосфіно)пропан
ЕСво Напівмаксимальна ефективна концентрація еквів./екв. Еквіваленти
ЕА Етилацетат
КЕ Етил
ЕБРО Дієтиловий ефір
ЕЮАс/Асогї Етилацетат
ЕЮН Етанол
Е Фаренгейт
ФФБ Фетальна бичача сироватка
Г грами
Ср Глікопротеїн г./год. Година(и)
НАТО (1-(Біс(диметиламіно)метилені|-1 Н-1,2,3-триазолої|4,5-б|піридинію 3- оксидгексафторфосфат) пех Гексани
ВЕРХ Високоефективна рідинна хроматографія
Гц Герц
ІС Інтерлейкін
ІОРАС Міжнародний союз теоретичної та прикладної хімії у Стала взаємодії (МГц)
УАК Янус-кіназа
Кг/кг Кілограм
КОАсС Ацетат калію л Літр
РХМС/РХ-МС Рідинна хроматографія-мас-спектроскопія
ІнНМО5 Гексаметилдисилазид літію
ГІМа-тмР Комплекс хлориду літію та хлориду 2,2,6,6-тетраметилпіперидинілмагнію
М Молярний т Мультиплет
М. Масовий пік
МАН Масовий пік плюс водень т-СРВА Метахлорпербензойна кислота
Ме Метил
Меггі Диметиламін
Ме! Метилиодид меон Метанол
Меот5 Метилтозилат
МГ Міліграм
МГц Мегагерц хвил./хв. Хвилинац(и) мл Мілілітр
ММ Мілімолярна ммоль Мілімоль моль Моль
Мо Мас-спектроскопія
РС Розсіяний склероз
М5СЇ Метансульфонілхлорид
МТВЕ Метил-трет-бутиловий ефір
М/2 Маса/заряд
Н Нормальний
МАН Нікотинамідаденіндинуклеотидфосфат, відновлений маон Гідроксид натрію
Мво М-бромсукцинімід нг Нанограм
МІ М-йодсукцинімід
НМ Наномоль
ЯМР Ядерний магнітний резонанс впродовж ночі Впродовж ночі
РЕСЯ Поліетиленгліколь
ПЕТ Позитронна емісійна томографія
РП Феніл
РиМе Толуол
РИМО» Нітробензол
РИМТТ» М-фенілтрифламід рн Вираження кислотності або основності розчину преп Препаративна
РА Ревматоїдний артрит
ВІ Фактор утримання
Об./хвил. Число оборотів на хвилину
КтТ/кт Кімнатна температура
ВиРпов5 2-Дициклогексилфосфіно-2",6'-дізопропоксибіфеніл
Ге Секундаси)
Синглет нас. Насичений нНкФХх Надкритична флюїдна хроматографія счв Системний червоний вовчак
ОФЕКТ Однофотонна емісійна комп'ютерна томографія
ЗРІПоз Ра З метансульфонат (2-дициклогексилфосфіно-2'",б'-диметоксибіфеніл) |2-(2'- аміно-1,1"-біфеніл)|паладіюйції)
ЗУК Тирозинкіназа селезінки і Триплет
ТВАСІ Хлорид тетрабутиламонію твз/ тТвВОМ5 Трет-бутилдиметилсиліл твти 2-(1Н-бензотриазол-1-іл)-1,1,3,3-тетраметиламінію тетрафторборат
ІВиОН Трет-бутанол
ІВиВгейРНов Ра 23 метансульфонат (2-ди-трет-бутилфосфіно-3,6-диметокси-2"4,6'- триїзопропіл-1,1'-біфеніл)-2-(2'-аміно-1,1"-біфеніл)|паладіюйії) тХхОоК Трихлороцтова кислота
ТЕА / МЕВ Триетиламін темп. Температура
ТЕ5 Триетилсилан тФОоК Трифтороцтова кислота
ТФОКА Ангідрид трифтороцтової кислоти тгФ Тетрагідрофуран
ТШХ Тонкошарова хроматографія
ТМР Тетраметилпіперидин тМ5 Триметилсиліл
ТОЇ Толуол
ТРІ2 Кіназа локусу прогресування пухлини 2
Тритил Трифенілметил
Вак. Вакуум мас./об. Маса/об'єм мас./мас. Маса/маса
ХРПоз Ра аз метансульфонат (2-дициклогексилфосфіно-2",2",6'-триїзопропіл-1,1"- біфеніл)-(2-(2'-аміно-1,1"-біфеніл)|паладіюцІ!) б Хімічний зсув (ррт)
МКГ Мікрограм мкл Мікролітр
МКМ Мікромолярний
МКМ Мікрометр мкмоль Мікромоль
СИНТЕЗ
Сполуки відповідно до даного винаходу можуть бути отримані за допомогою способів, описаних у даному документі, та їх стандартних модифікацій, які будуть очевидні з представленого опису та способів, добре відомих у даній галузі. Традиційні та відомі способи синтезу можуть бути використані на додаток до описаних у даному документі. Синтез типових сполук формули (І), наприклад, сполук, що мають структури, описані за допомогою однієї або більше формул (І) або інших формул або сполук, описаних у даному документі, або їх фармацевтично прийнятної солі, стереоіїзомеру, суміші стереоізомерів, таутомеру або дейтерованого аналогу можна здійснювати, як описано у наступних прикладах.
Солі, такі як солі ТФОК, можуть бути перетворені у солі вільних основ/кислот або інші фармацевтично прийнятні солі.
Загальні схеми
Типові варіанти реалізації сполук відповідно до даного винаходу можуть бути синтезовані з використанням загальних схем реакцій та/або прикладів, описаних нижче. З наведеного опису буде зрозуміло, що загальні схеми можуть бути змінені шляхом заміни вихідних речовин іншими речовинами, що мають схожі структури, з одержаним продуктів, які будуть відповідно відрізнятися. Описи синтезів наведені, щоб забезпечити численні приклади того, як вихідні речовини можна змінювати для забезпечення відповідних продуктів. Вихідні речовини зазвичай отримують з комерційних джерел або їх синтезують з використанням опублікованих способів для синтезу сполук, які є варіантами реалізації відповідно до даного опису, контроль структури синтезованої сполуки буде забезпечувати ідентичність кожної групи замісників. Ідентичність кінцевого продукту, у цілому, буде виявлена як відповідна ідентичності необхідних вихідних речовин за допомогою простого процесу контролю, з урахуванням наведених у даному документі прикладів.
Загальна схема 1 і ро
Шу Я- 0-00 бприднява НО 00-06 ки НН КН ШШШШШЗШЗШЗ2202020 Но
НОВ - щі? 2. Борипювання НО - ге м. й-є М и-- му ИН
Ух Х У КУ - дя ово я до вимовою
Проміжна спозука АД вд Ада то с ко А с І я-А З--6 о я-й4й зх ов з ДИ - и
Уч даб-К вох ва ота Ша в'я нм ов" но ВОМ ов» ; - їх х Я сх са А К- г
Ра каталіз й АХ Я Ро НАТО ж Ак - НН Но - ві: видалення -я віз мо й-ї-2 Мои-я
З І-ї в'ї ди ві од дАй Ада
На Схемі 1 описаний загальний шлях, який був використаний для одержання деяких сполук
Формули (І). З Проміжної сполуки ААТ, що має гідроксильну або галогенову групу у вигляді 2 та галогенову групу у вигляді Х, можуть бути отримані складні ефіри амінокислот (ААг) за різних умов (наприклад, за Шолькопфом, Маруоке та інш.). Після підходящого захисту вільного аміну за допомогою захисних груп (РО), наприклад, Тритилу, Вос та інш., АА2 перетворювали у борну кислоту або бороновий складний ефір (ААЗ) за стандартних умов (наприклад, за Міяуром). К! вводили при різних умовах для перехресного сполучення з одержанням ААХ4. Після видалення амінної захисної групи (РОС) за підходящих умов зазначений амін сполучали з кислотами з одержанням гетероциклічних сполук ДА5.
Загальна схема 2
РО РО в" в ВВ НМ ов" ВВ нНМ ов
Р Негіши РО видалення
НМ 7 --3- НМ о 00-- ФОН о
РО
М во 9 9 в! д'ї в'! в'ї в" д'о
Проміжна сполука ВВ1 вв2 ввз
Вів вів іт 3 ке в2 2 ще а в ВЗнО 8 НМ 7 у 14 1. Утворення ЖК о вВ'К нм ов" В М ок сечовини Ух / Ре ТЕА ' 2. Циклізація м- в/з видалення ве г ом во М во в хи Й '! д'о в'! д'о вва вв5
На Схемі 2 описаний загальний шлях, який був використаний для одержання деяких сполук
Формули (І). З Проміжної сполуки ВВІ, що має галогенову групу у вигляді 7, можуть бути отримані складні ефіри амінокислот (ВВ2г) за різних умов (головним чином за Негіши). Після підходящого зняття захисної групи (наприклад, бензилоксикарбонілу, СВ) ВВ2 перетворювали у вільний амін (ВВ3) за стандартних умов (наприклад, Ра/Нг). А' вводили за різних умов для утворення сечовини з підходящою карбоновою кислотою або амінами з одержанням ВВА4. Після видалення амінної захисної групи (РОС) за підходящих умов зазначений амін сполучали з карбоновими кислотами або хлорангідридами з одержанням гетероциклічних сполук ВВ5.
ПРИКЛАДИ
Приклад 1
Синтез 8-бром-5-метилхіноліну (ТА): До перемішуваного розчину 2-бром-5-метиланіліну (1200 г, 6,45 моль) у нітробензолі (660 мл) та 7595 Н25О (3,6 л) додавали гліцерин (1180 г, 6,45 моль) при КТ та потім повільно нагрівали до 150 "С впродовж З год. Суміш охолоджували до КТ та виливали у льодяну воду при підтриманні температури нижче 10 "С. рН доводили до -10 за допомогою водного 10 н. МаоОН, та продукт екстрагували за допомогою етилацетату.
Об'єднаний органічний шар промивали сольовим розчином, висушували над безводним Маг5О4 та концентрували під вакуумом з одержанням речовини, яку розчиняли у ДХМ/гексанах (5:1) та перемішували впродовж 30 хвилин. Тверду речовину відфільтровували, та фільтрат випарювали під зниженим тиском з одержанням сполуки ТА. он п- ве щу я НО. Ж. он ве КО МЕ Евазоп ву М
Ве й ми у й бСвтнолампи нахзя-ся БУ
Й Нітробензол НВО М й 1А та
Я роки о щ ху
Ї. Ї ш-ю 0 - ких ко я І. о7 рей Ех а
Ї ШИ несли х- М. Нам не як ТО а ве А ЖЯУу У 1. ної щи ЕЕ
Х в- 0-00 -- ---е-- В-- 0Н- 0- - т погли: їулизід - г-іивхонідин КТ зітерекристаліація Я не
Боть КОНДХМ му й ши ша 1 то дя ОА рі с0- оон - мо ожм-ї 3-8 ді ВМО оо-а ріші З Є х-Щшж ан Ох х тА - СЕ в- ши ю о - 565-- . -.--х. ме- 0-0 и - Я: (Я - - 7 варені: - ОО - : ЕНЕА ТР
М Ве вад. масо М й 10 1Е й сх я є У г У- г У ЮК
Е -Оо кот сі нм о с ні о
В ко - Й я
Ки ИН цонте и, -00--00-- о --- ж-А 4 - АН ан к- - 4 я-ья - х
М й Мой я й я
ЗЕ 1
Синтез 8-бром-5-(бромметил)хіноліну (18): До перемішуваного розчину сполуки ТА (500 г, 2,25 моль) у бензолі (7,5 л) додавали МВ5 (481 г, 2,7 моль) при КТ. Реакційну суміш нагрівали до 80 "С при освітленні лампою накалювання впродовж 12 год. Реакційну суміш охолоджували до КТ, додавали воду та екстрагували за допомогою етилацетату. Органічний шар відділяли, промивали водою, сольовим розчином та висушували над безводним Маг50О5 та концентрували під зниженим тиском. Зазначену речовину перетирали з 2095 етилацетатом у гексані при КТ.
Зазначену речовину фільтрували, промивали гексаном та висушували під зниженим тиском з одержанням сполуки 18.
Синтез метил-(5)-3-(8-бромхінолін-5-іл)-2-«((дифенілметилен)аміно)-пропаноату (10): До перемішуваного розчину 18 (392 г, 1,3 моль) у ДХМ (9 л) додавали (-)-цинхонідин (35 г, 0,12 моль) при КТ. Реакційну суміш охолоджували до 10 "С, додавали КОН (2,4 л, 5095 вод.) та потім метил-2-((дифенілметилен)аміно)дацетат (300 г, 1,2 моль). Реакційну суміш залишали для перемішування при КТ впродовж 6 год. Реакційну суміш розбавляли водою та перемішували впродовж 15 хвилин. Додавали ДХМ, та органічний шар промивали сольовим розчином, висушували над безводним Ма»5О» та концентрували під зниженим тиском. Зазначену речовину очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з меш 100-200 та елюювали 10- 1595 етилацетатом у гексані з одержанням сполуки 10.
Синтез метил-(5)-2-аміно-3-(8-бромхінолін-5-іл)упропаноату (10): До перемішуваного розчину 16 (400 г, 845 ммоль) у метанолі (2 л) додавали НСІ у 1,4-діоксані (2,8 л, 4 Н) з підтриманням температури нижче 5 "С. Реакційну суміш залишали для перемішування при КТ впродовж 48 год. Реакційну суміш концентрували під зниженим тиском, розчиняли у воді та промивали за допомогою етилацетату. Водний шар доводили до "рН 8 за допомогою насич. Мансоз та екстрагували додаванням ДХМ. Об'єднаний органічний шар промивали сольовим розчином, висушували над безводним Ма»5О» та концентрували під зниженим тиском з одержанням суміші 70:30 рацемічного 10. Суспензію зазначеної речовини у МТВЕ нагрівали до кипіння впродовж 1 год. Реакційну суміш охолоджували до КТ, тверду речовину відфільтровували, та фільтрат випарювали під зниженим тиском з одержанням твердої речовини, яку потім перемішували з
МТВЕ при КТ. Тверду речовину відфільтровували, та фільтрат випарювали під зниженим тиском з одержанням сполуки 10. Зазначену речовину розчиняли у етилацетаті, охолоджували до 0 "С, та потім додавали 4 н. НСІ та залишали для перемішування при КТ впродовж 1 год.
Реакційну суміш концентрували під зниженим тиском та розтирали з МТВЕ з одержанням сполуки 10.
Синтез метил-(5)-2-аміно-3-(8-(2-хлор-4-ціанофеніл)хінолін-5-ілупропаноату (1Е): У флакон для мікрохвильового реактору додавали сполуку 10 (50 мг, 0,145 ммоль), (2-хлор-4- ціанофеніл)боронову кислоту (45 мг, 0,246 ммоль), РЯ(РРІз)4 (8 мг, 0,007 ммоль) та вод. МагбОз (0,217 мл, 2М) у ДМЕ (2 мл). Реакційну суміш залишали для перемішування при 120" впродовж 20 хвил. До реакційної суміші додавали ЕА та воду. Органічний шар промивали сольовим розчином, висушували над безводним Ма»5О4 та концентрували під зниженим тиском. Зазначену речовину очищали за допомогою хроматографії на силікагелі з використанням 0-3095 Мен у ЕА з одержанням титульної сполуки.
Синтез метил-(5)-3-(8-(2-хлор-4-ціанофеніл)хінолін-5-іл)-2-(2-фтор-6- метилбензамідо)пропаноату (1Е): До перемішуваного розчину 1Е (29 мг, 0,08 ммоль) у ТГФ (2 мл) додавали 2-фтор-б-метилбензоїлхлорид (21 мг, 0,12 ммоль) та ОІЕА (0,07 мл, 0,4 ммоль).
Реакційну суміш залишали для перемішування на 1 год., потім розбавляли ДХМ та концентрували. Зазначену речовину очищали на силікагелі, елююючи МеонН у ДХМ (0-3095), з одержанням титульної сполуки.
Синтез //(5)-3-(8-(2-хлор-4-ціанофеніл)хінолін-5-іл)-2-(2-фтор-6-метилбензамідо)пропанової кислоти (1): До перемішуваного розчину ТЕ (35 мг, 0,07 ммоль) у ТГФ (3 мл) додавали водний
ПОН (0,35 мл, 0,035 ммоль). Реакційну суміш залишали для перемішування впродовж 1 год., потім концентрували під зниженим тиском. Зазначену речовину очищали за допомогою обернено-фазової ВЕРХ з одержанням титульної сполуки. МС (т/2) 488,1 МАНІ". "Н ЯМР (400
МГц, ДМСО-аб) б 9,03 (а, У-8,4 Гц, 1Н), 8,84 (аа, 9-4,2, 1,6 Гу, 1Н), 8,64 (ай, 9-8,7, 1,7 Гц, 1Н), 8,16 (а, 9-1,7 Гц, 1Н), 7,90 (а, 9-7,9 Гц, 1Н), 7,68 - 7,60 (т, ЗН), 7,55 (а, 9У-7,9 Гц, 1Н), 7,26 (а, 35-6,1 Гц, 1Н), 6,99 (а, 9У-6,7 Гц, 2Н), 4,82 (І, 9У-9,9 Гц, 1Н), 3,39 (а, 9У-12,9 Гц, 1Н), 2,65 (5, 1Н), 2,31 (5, 1Н), 2,07 (5, 1Н), 1,96 (5, ЗН).
Приклад 2 сі
Е о сі сі НМ о 1Е пон тгФ 2
ОІЕА, тгФ сі
М хх Й 2
Синтез (5)-3-(8-(2-хлор-4-ціанофеніл)хінолін-5-іл)-2-(2-хлор-6-фтор-бензамідо)пропанової кислоти (2): Титульну сполуку отримували відповідно до способу, представленого для синтезу сполуки 1Е та 1, починаючи з 2-хлор-6-фторбензоїлхлориду та сполуки ТЕ. МС (т/л) 508,1
ІМ-ААНІ. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б 9,27 (й, 9У-8,3 Гу, 1Н), 8,84 (ай, 9-41, 1,6 Гц, 1Н), 8,65 (аа, 98,6, 1,7 Гу, 1Н), 8,16 (аа, 9У-1,7, 0,4 Гу, 1Н), 7,91 (й, 9-7,9 Гу, 1Н), 7,68 - 7,60 (т, ЗН), 7,54 (й, 9-7,9 Гц, 1Н), 7,42 (й, 9У-8,3, 6,1 Гц, 1Н), 7,30 - 7,19 (т, 2Н), 4,82 (5, 1Н), 3,77 (й, 9-14,7 Гц, 1Н), 3,38 (ай, У-14,6, 10,6 Гц, 1Н).
Приклад З
Синтез метил-(5)-3-(8-бромхінолін-5-іл)-2-(2,6-дифторбензамідо)пропаноату (ЗА): Титульну сполуку отримували відповідно до способу, представленого для синтезу сполуки 1Е, починаючи з 2,6-дифторбензоїлхлориду та сполуки 10.
Синтез метил-(5)-3-(8-(2-хлор-4-ціанофеніл)хінолін-5-іл)-2-(2,6-дифтор- бензамідо)упропаноату (ЗВ): Титульну сполуку отримували відповідно до способу, представленого для синтезу сполуки 1Е, починаючи зі сполуки ЗА. - Я У в
Же Уу- са -й Е т ОО Ок Он
ВО -о нею 00 - сі - - вн -К ИН о--- - ке « я Во - «4 2 - - - як " р Гея "У Кк РР
Ох У вад. Маєсо.
М, Кк М. й 5 ж Я тв ЗА
У ОО
С С
- я-
Б от-о Божко с но да Нк Ко ит пон А ик ме- -ивОНШНШНШВЗШШЗШЗШЗНШЗ НН ІИ-Оон -- А Є - й
М. СЯ М я
ЗВ З
Синтез (5)-3-(8-(2-хлор-4-ціанофеніл)хінолін-5-іл)-2-(2,6-дифтор-бензамідо)пропанової кислоти (3): Титульну сполуку отримували відповідно до способу, представленого для синтезу сполуки 1Е, починаючи зі сполуки ЗВ. МС (т/7) 492,1 МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) 6 9,25 (а, 9-81 Гц, 1Н), 8,84 (ай, 9-41, 1,6 Гц, 1Н), 8,64 (ай, 9-88, 1,7 Гц, 1Н), 8,15 (а, 9-1,7 Гц, 1Н), 7,50 (аа, 9-8,0, 1,7 Гу, 1Н), 7,66 - 7,61 (т, ЗН), 7,57 (а, 9У-7,9 Гц, 1Н), 7,53 - 7,41 (т, 1Н), 7,10 (ї, 3у-8,0 Гц, 2Н), 4,77 (5, 1Н), 3,76 (5, 1Н), 3,41 (5, 1Н).
Приклад 4
7 сі
У С Щ нм о сі о В сі о
Е о нм о о о нм о (У 4 АЛ 7 ОРІЕА, пФ " /й РЯ(ОррОСЬ, й ; ху Й рмасхішт А, й КИ 10 4А 48
СІ СІ СІ
-0. сі о сі о
СІ нм о СІ нм о
Оу Су -- - хд-- 2ь(; -- -- Мо т о -ШВ3Н3Н3Н3Н3Н. с т он
ХРпоз Ра с3 / вод. КЗРО, сі С и сі М Й 4 4
Синтез метил-(5)-3-(8-бромхінолін-5-іл)-2-(2,6-дихлорбензамідо)пропаноату (4А): Титульну сполуку отримували відповідно до способу, представленого для синтезу сполуки ЗА, починаючи з 2,6-дихлорбензоїлхлориду та сполуки 10.
Синтез (5)-(5-(2-(2,6-дихлорбензамідо)-3-метокси-3-оксопропіл)хінолін-8-іл/боронової кислоти (48): До перемішуваного розчину 4А (0,61 г, 1,4 ммоль) у діоксані додавали біс(пінаколато)дибор (0,42 г, 1,6 ммоль) та потім КОАс (0,4 г, 4,1 ммоль), Рас(арросі» (0,03 г, 0,03 ммоль) та сагасСХішт А (0,04 г, 0,08 ммоль). Реакційну посудину продували азотом, потім нагрівали до 100 "С впродовж 4 год. Додавали ЕА, потім фільтрували через Целіт та концентрували під зниженим тиском з одержанням титульної сполуки, яку використовували без подальшого очищення.
Синтез метил-(5)-3-(8-(2,6-дихлор-4-ціанофеніл)хінолін-5-іл)-2-(2,6- дихлорбензамідо)пропаноату (4С): До перемішуваного розчину 4В (0,08 г, 0,017 ммоль) у ДМЕ додавали 4-бром-3,5-дихлорбензонітрил (0,08 г, 0,034 ммоль), ХРпо5 Ра 3 (0,014 г, 0,0017 ммоль) та вод. КзРОх (0,6 мл, 1 М). Реакційну суміш дегазували азотом та нагрівали при 907 впродовж 30 хвил. Реакційну суміш концентрували під зниженим тиском з одержанням титульної сполуки, яку використовували без подальшого очищення.
Синтез /(5)-3-(8-(2,6-дихлор-4-ціанофеніл)хінолін-5-іл)-2-(2,6-дихлор-бензамідо)пропанової кислоти (4): Титульну сполуку отримували відповідно до способу, представленого для синтезу сполуки 1 починаючи зі сполуки 40. МС (пт/:) 558,0 (МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСОСО-аб) б 9,28 (а, 9У-8,4 Гц, 1Н), 8,82 (ай, 9У-4,2, 1,6 Гу, 1Н), 8,65 (ай, 9У-8,7, 1,6 Гц, 1Н), 8,25 - 8,15 (т, 2Н), 7,74 - 7,62 (т, 2Н), 7,60 (а, 9-7,3 Гц, 1Н), 7,45 - 7,32 (т, ЗН), 4,83 (даа, 9У-11,8, 8,6, 3,7 Гц, 1Н), 3,78 (да,
У-14,5, 3,68 Гц, 1Н), 3,38 (аа, 9У-14,5, 11,0 Гц, 1Н).
Приклад 5
Синтез (5)-(5-(2-(2,6-дифторбензамідо)-3-метокси-3-оксопропіл)хінолін-в8-іл)уборонової кислоти (5А): Титульну сполуку отримували відповідно до способу, представленого для синтезу сполуки 48 з Прикладу 4, починаючи зі сполуки ЗА.
Синтез метил-(5)-3-(8-(4,5-дихлор-2-метоксифеніл)хінолін-5-іл)-2-(2,6-
Зо дифторбензамідо)пропаноату (58): У флакон для мікрохвильового реактору додавали сполуки
БА (145 мг, 0,234 ммоль), 1-бром-4,5-дихлор-2-метоксибензол (50 мг, 0,195 ммоль), Ра(РРз)4 (11 мг, 0,01 ммоль) та водн. МагСОз (0,293 мл, 2М) у ДМЕ (2 мл). Реакційну суміш залишали для перемішування при 120 "С впродовж 30 хвил. до реакційної суміші додавали ЕА та воду.
Органічний шар промивали сольовим розчином, висушували над безводним Маг5О4 та концентрували під зниженим тиском з одержанням титульної сполуки.
Синтез (5)-3-(8-(4,5-дихлор-2-метоксифеніл)хінолін-5-іл)-2-(2,6-дифторбензамідо)пропанової кислоти (5): Титульну сполуку отримували відповідно до способу, представленого для синтезу сполуки 1, починаючи зі сполуки 5В. МС (т/2) 530,7 (МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) б 9,27 (а, 9-8,1 Гц, 1Н), 8,86 (да, 9У-4,3, 1,6 Гц, 1Н), 8,73 - 8,61 (т, 1Н), 7,66 (да, У-8,6, 4,3 Гц, 1Н), 7,60 (а, 9-7,4 Гц, 2Н), 7,52 - 7,43 (т, 1Н), 7,40 (а, 9-8,7 Гц, 2Н), 7,16 - 7,05 (т, 2Н), 4,78 - 4,70 (т, 1Н), 3,74 (ад, 9У-14,5, 4,4 Гц, 1Н), 3,64 (5, ЗН), 3,39 (да, 9У-14,6, 10,1 Гц, 1Н), 1,05 (5, 1Н).
х
Е | Р о о о
Е о в-в, еЕ о -05. нм о ту ( о й На - СІ
Ве Е о - 3 2 2-2--- ИЙ ї , -ШБНШНИНТНТНЦНТНЮНЮННВ / Ра(дррОСІ,, но РО(РРА), сагасхХічт А, М вод. Ма)СО» хх / КОАс хи
ЗА БА
Е Е
Х еЕ о х е о о ни о о нм о
У (7 її пон, пФ З о, -4
СІ т о ---2904в с т он /
СІ вк ИЙ СІ хх Й 5в 5
Приклад 6
СЕ, СЕ,
РФ(РРП.), меї, КСО, вод. Ма»СО»
Е Вгбо ---35.ДЦЮЕ Вг - -- -к
ДМФА БА он о-- вА
Е Е
Е о Р о
СЕ, НМ о СЕ, нм о ї х ПОН, тгФ д /
Е у Й --- - - - --32.:їЕ с он о М о мМ / 17 хи вв в
Синтез 2-бром-5-фтор-1-метокси-3-(трифторметил)бензолу (6А): До перемішуваного розчину 2-бром-5-фтор-3-(трифторметил)фенолу (0,21 г, 0,64 ммоль) у ДМФА додавали К»СОз (133 мг, 0,96 ммоль) та йодметан (0,105 г, 0,74 ммоль). Реакційну суміш залишали для перемішування при КТ. До реакційної суміші додавали ЕА та воду. Органічний шар промивали сольовим розчином, висушували над безводним Маг5О»4 та концентрували під зниженим тиском та очищали за допомогою хроматографії на силікагелі з використанням гексанів/ЕА у якості градієнту.
Синтез метил-(25)-2-(2,6-дифторбензамідо)-3-(8-(4-фтор-2-метокси-6- (трифторметил)феніл)хінолін-5-іл)упропаноату (68): Титульну сполуку отримували відповідно до способу, представленого для синтезу сполуки 5В, починаючи зі сполук 5А та бА.
Синтез (25)-2-(2,6-дифторбензамідо)-3-(8-(4-фтор-2-метокси-6-
(трифторметил)феніл)хінолін-5-ілупропанової кислоти (6): Титульну сполуку отримували відповідно до способу, представленого для синтезу сполуки 1, починаючи зі сполуки 68. МС (т/2) 549,1 МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 9,28 (ад, 9-12,4, 8,1 Гц, 1Н), 8,81 (ай, 9-42, 1,6 Гц, 1Н), 8,67 (а, 9-8,7 Гц, 1Н), 7,67 - 7,56 (т, 2Н), 7,49 (дда, 9-82, 6,6, 1,6 Гц, 2Н), 7,41 - 7,34 (т, 1Н), 7,29 (аа, 9-9,1, 2,5 Гц, 1Н), 7,11 (даа, 9-8,3, 7,4, 3,8 Гу, 2Н), 4,84 - 4,75 (т, 1Н), 3,76 (аа, 9У-31,6, 4,3 Гц, 1Н), 3,59 (й, У-5,7 Гц, ЗН), 3,42 (даа, 9У-21,3, 14,6, 10,4 Гц, 1Н).
Приклади 7 та 8
Е Е Е
Е о Р о Й о
СЕ, НМ о СЕ, що о С Що я р Хіральна / Х - -
ВЕРХ - у мА / , вк / , ху Й в 7 8
Одержання (5)-2-(2,6-дифторбензамідо)-3-((Н8)-8-(4-фтор-2-метокси-6- (трифторметил)феніл)хінолін-5-іл)упропанової кислоти (7): сполуку б розділяли на 2 її діастереомерні атропоїзомери за допомогою надкритичної рідинної хроматографії з використанням 2595 співрозчиннику ЕФОН/ТФОК, при швидкості потоку 50 мл/хвил., з використанням колонки АЮ-Н 5 мкм 21х250 мм. Титульну сполуку визначали у вигляді першого елюйованого піку. МС (пт/7) 5491 МАНІ". "Н ЯМР (400 МГц, Метанол-а4) б 9,36 (аа, 9У-8,7, 1,6
Гу, 1ТН), 8,95 (аа, 9У-5,0, 1,5 Гц, 1Нн), 8,00 (аа, 9У-8,7, 5,0 Гц, 1), 7,89 (а, 9-74 Гц, 1), 7,78 (аа, 97,4, 0,9 Гц, 1ТН), 7,45 (Н, У-8,4, 6,4 Гу, 1Н), 7,32 (5, 1Н), 7,30 (5, 1Н), 7,02 - 6,95 (т, 2Н), 5,12 (аа, 99,6, 5,2 Гц, 1Н), 4,03 (аа, 9У-14,4, 5,2 Гу, 1Н), 3,71 - 3,63 (т, 4Н).
Одержання (5)-2-(2,6-дифторбензамідо)-3-((5)-8-(4-фтор-2-метокси-6- (трифторметил)феніл)хінолін-5-ілупропанової кислоти (8): сполуку б розділяли на 2 її діастереомерні атропоїзомери за допомогою надкритичної рідинної хроматографії з використанням 2595 співрозчиннику ЕФОН/ТФОК, при швидкості потоку 50 мл/хвил., з використанням колонки А0-Н 5 мкм 21х250 мм. Титульну сполуку визначали у вигляді другого елюйованого піку. МС (т/2) 549,1 МАНІ". "Н ЯМР (400 МГц, Метанол-ад) б 9,35 (ай, 9-8,7, 1,5
Гц, 1Н), 8,95 (ад, 9У-5,0, 1,5 Гц, 1Нн), 7,99 (да, У-8,6, 5,0 Гц, 1Н), 7,86 (а, У-7,4 Гц, 1Н), 7,77 (а, 97,4 Гу, 1Н), 7,45 (ЧЦ, 9-86, 6,4 Гу, 1Н), 7,32 (5, 1Н), 7,29 (5, 1Н), 7,03 - 6,96 (т, 2Н), 5,14 (аа, 99,9, 5,0 Гц, 1Н), 4,04 (аа, 9-14,6, 5,1 Гу, 1Н), 3,69 - 3,61 (т, 4Н).
Приклад 9
Е
Е о
РО(РРН»), що о
Кз вб СВ, Лат» хз А- ПОН, пФ
БА /й от о М "кій 9А
Е
Е о (І НМ о
Зо» , МА и, 9
Синтез метил-(5)-2-(2,6-дифторбензамідо) -3-(8-(З-метоксинафталін-2-іл)хінолін-5- ілупропаноату (9А): Титульну сполуку отримували відповідно до способу, представленого для синтезу сполуки 5В, починаючи з 2-бром-3-метоксинафталіну та сполуки 5А.
Синтез (5)-2-(2,6-дифторбензамідо)-3-(8-(З-метоксинафталін-2-іл)хінолін-5-іл)упропанової кислоти (9): Титульну сполуку отримували відповідно до способу, представленого для синтезу сполуки 1, починаючи зі сполуки ЗА. МС (т/2) 513,0 (МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) б 9,30 (а, 9-8,2 Гц, 1Н), 8,86 (а, 9-48 Гц, 2Н), 7,95 - 7,83 (т, 2Н), 7,81 - 7,64 (т, ЗН), 7,55 - 7,43 (т, ЗН), 7,38 (ада, 9-8,1,6,9,1,2 Гу, 1Н), 7,17 - 7,08 (т, 2Н), 4,60 (дай, 9У-10,1, 8,1, 4,4 Гц, 1Н), 3,80 (да, 914,6, 4,5 Гу, 1Н), 3,71 (5, ЗН), 3,45 (ай, 9У-14,6,101 Гу, 1Н).
Приклад 10
Он г Х о
Вг РІ(РРА»),
Кк.сО, вод. Ма»2СО»
Е ВГ -- ЖЖ - Я ж - вх Е Вг - - - й Ммесм й БА
Е Е
10А
Е Е
-Аж Е о р- Е о о НМ о о НМ о
ПОН, тгФ /
Е Е
М Ми 108 10
Синтез 1-бром-2-(циклопропілметокси)-4,5-дифторбензолу (10А): До перемішуваного розчину 2-бром-4,5-дифторфенолу (1,2 г, 5,5 ммоль) у МесмМ додавали К»СОз (2,3 г, 16,4 ммоль) та (бромметил)циклопропан (0,82 г, 6,0 ммоль). Реакційну суміш залишали для перемішування впродовж 2 год. при 70 "С. До реакційної суміші додавали ЕА та воду.
Органічний шар промивали сольовим розчином, висушували над безводним Ма»5Оа, концентрували під зниженим тиском та очищали за допомогою хроматографії на силікагелі з використанням гексанів/ЕА у якості градієнту.
Синтез метил-(5)-3-(8-(2-(циклопропілметокси)-4,5-дифторфеніл)хінолін-5-іл)-2-(2,6- дифторбензамідо)пропаноату (108): Титульну сполуку отримували відповідно до способу, представленого для синтезу сполуки 58, починаючи зі сполук 10А та 5А.
Синтез (5)-3-(8-(2-(циклопропілметокси)-4,5-дифторфеніл)хінолін-5-іл)-2-(2,6- дифторбензамідо)пропанової кислоти (10): Титульну сполуку отримували відповідно до способу, представленого для синтезу сполуки 1, починаючи зі сполуки 108. МС (пт/л) 538,6
ІМАНІ". "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) 5 12,81(5, 1Н), 9,28 (а, У-8,1 Гц, 1Н), 8,89 (а, 9-41 Гц, 1Н), 8,69 (5, 2Н), 7,66 (а, У-7,3 Гц, 2Н), 7,60 (а, 9У-7,4 Гц, 1), 7,55 - 7,45 (т, 1Н), 7,37 - 7,21 (т, 2Н), 7,16 - 7,08 (т, 2Н), 4,76 (19, 9У-10,3, 9,2, 4,2 Гц, 1Н), 3,78 - 3,74 (т, 2Н), 3,41 (аа, 9У-14,6, 10,0 Гу,
Зо 1Н), 3,10 (р, 9У-4,8 Гц, 2Н), 0,81 (а, 9-48 Гц, 1Н), 0,24 (а, 9-9,0, 2,9 Гц, 2Н), -0,01 - -0,05 (т, 2Н).
Приклад 11
Синтез метил-(5)-2-(2,6-дифторбензамідо)-3-(8-(3,5,6-триметилпіридин-2-іл)хінолін-5- іл)упропаноату (11А): Титульну сполуку отримували відповідно до способу, представленого для синтезу сполуки 4С з Прикладу 4, починаючи з 2-бром-3,5,6-триметилпіридину та сполуки 5А.
Е
Е о
НМ о
ХРІоз Ра с3 у пон оте вод. КоРО Її п, у кю М нт, -м БА -к /
М хи
МА
Е
Е о
НМ о / ї он -М
М хЙ 11
Синтез (5)-2-(2,6-дифторбензамідо)-3-(8-(3,5,6-триметилпіридин-2-іл)хінолін-5-іл)упропанової кислоти (11): Титульну сполуку отримували відповідно до способу, представленого для синтезу сполуки 1, починаючи зі сполуки 11А. МС (іт/2) 476,2 МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) 5 9,33 (а, 9У-8,3 Гц, 1Н), 8,89 (аа, 9У-4,2, 1,6 Гу, 1Н), 8,78 - 8,72 (т, 1Н), 8,36 (5, 1Н), 7,92 (а, 9-7,5 Гц, 1Н), 7,78 - 7,69 (т, 2Н), 7,49 (НК, 9У-8,5, 6,6 Гц, 1Н), 7,11 (аа, У-8,4, 7,6 Гу, 2Н), 4,84 - 4,74 (т, 1Н), 3,85 (ай, У-14,3, 4,2 Гц, 1Н), 3,43 (да, 9У-14,4, 10,4 Гц, 1Н), 2,64 (5, ЗН), 2,46 (5, ЗН), 2,05 (5, ЗН).
Приклад 12
Е
Е о
СЕ, СЕ, НМ о
ХРПоз Ра с4 у ( вод. КзРО, 7 ПОН, пФ / х Вг / Х х о ---Ь6- -м БА -М /
М х й 12А
Е
Е о
СЕ, НМ о /х З он -м
М хї/ 12
Синтез / метил-(5)-2-(2,6-дифторбензамідо)-3-(8-(5,6-диметил-3-«(трифтор-метил)піридин-2- іл)ухінолін-5-ілупропаноату (12А): Титульну сполуку отримували відповідно до способу, представленого для синтезу сполуки 4С з Прикладу 4, починаючи з 2-бром-5,6-диметил-3- (трифторметил)піридину та сполуки 5А з Ра ХРрпоз 04.
Синтез (5)-2-(2,6-дифторбензамідо)-3-(8-(5,6-диметил-3-(трифторметил)-піридин-2- іл)ухінолін-5-ілупропанової кислоти (12): Титульну сполуку отримували відповідно до способу, представленого для синтезу сполуки 1, починаючи зі сполуки 12А. МС (т/2) 530,1 (МАНІ. 'Н
ЯМР (400 МГу, ДМСО-46) 5 9,28 (й, 9-81 Гу, 1Н), 8,77 (аа, 9-41, 1,6 Гу, 1Н), 8,62 (ад, 9-8,7, 1,6
Гу, 1Н), 8,02 (5, 1Н), 7,62 - 7,54 (т, ЗН), 7,52 - 7,43 (т, 1Н), 7,11 (аа, 9У-8,5, 7,5 Гц, 2Н), 4,74 (а, 3-9,0, 4,3 Гц, 1ТН), 3,75 (т, 1Н), 3,40 (т, 1Н), 2,50 (5, ЗН), 2,41 (5, ЗН).
Приклад 13
Е х Х Е о о о нм о
ХРпіоз Ра с3 у ( вод. КЗРО ї ПОН, пФ / Х Вг 717. й / Х т о 0 00ЙЗБШМВ0(БК ЯКВЖБШ 6 Ш Ш ШШШШ Ш З
М 5А М / о о м
Й
13А
Е х Е о о нм о хх ї он
М о м хх / 13
Синтез метил-(5)-2-(2,6-дифторбензамідо) -3-(8-(4-метокси-1-метил-2-оксо-1,2- дигідропіридин-3-іл)хінолін-5-іл/упропаноату (13А): Титульну сполуку отримували відповідно до способу, представленого для синтезу сполуки 40 з Прикладу 4, починаючи з 3-бром-4-метокси- 1-метилпіридин-2(1Н)-ону та сполуки 5А.
Синтез (5)-2-(2,6-дифторбензамідо)-3-(8-(4-метокси-1-метил-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3- іл)ухінолін-5-ілупропанової кислоти (13): Титульну сполуку отримували відповідно до способу, представленого для синтезу сполуки 1, починаючи зі сполуки 1З3А. МС (т/7) 464,1 (МАНІ. НН
ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) 5 9,32 (а, 9У-7,9 Гц, 1Н), 9,08 - 8,98 (т, 1Н), 8,96 (а, У-4,6 Гц, 1Н), 7,95 (а, 9У-7,7 Гц, 1Н), 7,91 - 7,83 (т, 1Н), 7,75 - 7,65 (т, 2Н), 7,50 (Н, У-8,4,6,5 Гц, 1Н), 7,16 - 7,08 (т, 2Н), 6,49 (аа, 9-7,7, 3,5 Гц, 1Н), 4,84 - 4,72 (т, 1Н), 3,85 - 3,75 (т, 1Н), 3,68 (а, 9-7,5 Гц, ЗН), 3,55 - 3,40 (т, 4Н).
Приклад 14
Е
Е о
НМ о
ХРПОо5 Ра 3 р, у ( вод. КЗРО, їх ПОН, пФ ; ні : : ; З, і о опт / БА / / о о мМ хи 14А
Е
Е о
Оз 03 , о, й щі / о м х Й 14
Синтез / метил-(5)-2-(2,6-дифторбензамідо)-3-(1-метил-2-оксо-1 2-дигідро-|З3,8'-біхінолін|-5"7- іл)упропаноату (14А): Титульну сполуку отримували відповідно до способу, представленого для синтезу сполуки 4С з Прикладу 4, починаючи з 3-бром-1-метил-хінолін-2(1Н)-ону та сполуки 5А.
Синтез (5)-2-(2,6-дифторбензамідо)-3-(1-метил-2-оксо-1 2-дигідро-|З3,8"-біхінолін|-5"- іл)пропанової кислоти (14): Титульну сполуку отримували відповідно до способу, представленого для синтезу сполуки 1, починаючи зі сполуки 14А. МС (т/2) 514,1 (МАНІ. 'Н
ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б 9,30 (а, 9У-8,1 Гц, 1Н), 8,88 (а, У-4,3 Гц, 1Н), 8,77 (5, 1Н), 7,98 (5, 1Н), 7,78 (да, 9-7,8, 1,5 Гц, 1Н), 7,74 (а, 9-7,3 Гц, 1Н), 7,70 - 7,56 (т, ЗН), 7,49 (Н, У-8,4, 6,5 Гц, 1Н), 7,35 - 7,27 (т, 1Н), 7,18 - 7,08 (т, 2Н), 4,75 (19, 9-9,5, 4,5 Гц, 1Н), 3,77 (ай, 9У-14,5, 4,5 Гц, 1Н), 3,68 (5, ЗН), 3,44 (аа, У-14,5, 9,9 Гц, 1Н).
Приклад 15
Синтез метил-(5)-2-(2,6-дифторбензамідо)-3-(5'-фтор-І(8,8"-біхінолін|-5-ілупропаноату (15А):
Титульну сполуку отримували відповідно до способу, представленого для синтезу сполуки ЗВ, починаючи з (5-фторхінолін-8-іл)боронової кислоти та сполуки ЗА.
Синтез (5)-2-(2,6-дифторбензамідо)-3-(5"-фтор-І(8,8"-біхінолін|-5-ілупропанової кислоти (15):
Титульну сполуку отримували відповідно до способу, представленого для синтезу сполуки 1, починаючи зі сполуки 15А. МС (пт/л) 502,9 МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) б 9,32 (а, У-8,1
Гц, 1Н), 8,74 (аа, 9-42, 1,8 Гц, 1Н), 8,70 (5, 1Н), 8,56 (й, 9У-8,7 Гц, 1Н), 7,77 - 7,43 (т, 8Н), 7,19 - 7,05 (т, 2Н), 4,79 (т, 1Н), 3,77 - 3,65 (т, 9У-1Н), 3,56 - 3,40 (т, 1Н).
Е
Е о он Нм о / г в ЗА Кі / пон, пФ - он д--- о : о 0--3---й
М РО(РРП); - /
Ми вод. Ма»СО» м Кк мих 15А
Е
Е о
Нм о г В, й й т
ММ
Мих 15
Приклад 16 о Е -
ЕЕ в)
СІ нм о о ле, нАту ї с ПОН, пФ
Б- Мо 7 о 00-Н----хк
ЕЕ О / ТЕА, ДХМ /
М х / 16А о Е -
ЕЕ в)
СІ НМ о
Мо / З (и ї он
М х / 16
Синтез метил-(5)-3-(8-(2-хлор-4-ціанофеніл)хінолін-5-іл)-2-(3-(дифтор-метокси)-2,6- дифторбензамідо)пропаноату (16А): До перемішуваного розчину 1Е (0,15 г, 0,41 ммоль) у ДХМ додавали З3-(дифторметокси)-2,6-дифторбензойну кислоту (0,11 г, 0,49 ммоль), НАТИ (0,187 г, 0,49 ммоль) та ТЕА (0,36 мл, 2,1 ммоль). Реакційну суміш залишали для перемішування впродовж 2 год. при КТ. Реакційну суміш концентрували під зниженим тиском та використовували без подальшого очищення.
Синтез (5)-3-(8-(2-хлор-4-ціанофеніл)хінолін-5-іл)-2-(3-«дифторметокси)-2,6- дифторбензамідо)пропанової кислоти (16): Титульну сполуку отримували відповідно до способу, представленого для синтезу сполуки 1, починаючи зі сполуки 16А. МС (пт/л) 559,9
ІМ-АНІ. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 8,16 (т, У-8,4 Гц, ЗН), 7,67 (а, 9У-8,5 Гц, 2Н), 7,56 - 7,21 (т, 6Н), 4,75 (даа, 9У-11,7, 8,4, 3,7 Гу, 1Н), 3,10 (т, 2Н) 2,99 (аа, 9У-14,3, 11,3 Гц, 1Н).
Приклад 17
Е СІ
Е сі
Е о сі нм о Е о СІ НМ о у сі ПОН, тгФ 73 (7 х х 5 -Щ 2 6 ШРЬф- ММА 5. Ж х о
Мо : о ОІЕА, пФ
СІ, /
М й 1 7 те 7
Синтез (5)-2-(б-хлор-2,3-дифторбензамідо)-3-(8-(2-хлор-4-ціанофеніл) хінолін-5- іл)пропанової кислоти (17): Титульну сполуку отримували відповідно до способу, представленого для синтезу сполуки 1Е та 1, починаючи з б-хлор-2,3-дифторбензоїлхлориду та сполуки ТЕ. МС (пт/:) 559,9 МАНІ". "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б 9,37 (а, 9У-8,4 Гц, 1Н), 8,84 (аа, 9-41, 1,6 Гу, 1Н), 8,64 (аа, 9-86, 1,6 Гц, 1Н), 8,16 (ад, 9У-1,6, 0,4 Гу, 1Н), 7,91 (а, 9-7,8 Гу, 1Н), 7,67 - 7,64 (т, 1Н), 7,63 (5, 2Н), 7,55 (а, 9-7,9 Гу, 1Н), 7,33 (Ід, 9У-8,7, 3,68 Гу, 1Н), 4,83 (5, 1Н), 3,84 - 3,74 (т, 1Н), 3,38 (да, 9У-14,6, 10,6 Гц, 1Н).
Приклад 18
Е о
М дя ни о он ЗА ПОН, тФ р: бос ОМ
РФ(РРП,), ут "он вод. Маг-СО,» о о о М ил / / 1Е 18
Синтез (5)-2-(2,6-дифторбензамідо)-3-(8-(4-(етоксиметил)-2,6-диметокси-феніл)хінолін-о- іл)упропанової кислоти (18): Титульну сполуку отримували відповідно до способу,
Зо представленого для синтезу сполуки ЗВ та 3, починаючи з (4-(етоксиметил)-2,6- диметоксифеніл)боронової кислоти та сполуки ЗА. МС (т/2) 551,1 МАНІ". "Н ЯМР (400 МГц, дмсо-авб) б 13,09 (5, 1Н), 9,30 (а, 9У-8,1 Гц, 1Н), 9,10 - 8,69 (т, 2Н), 7,96 - 7,30 (т, 4Н), 7,11 (ї, 9-8,0 Гц, 2Н), 6,75 (а, 9У-3,4 Гц, 2Н), 4,85 - 4,74 (т, 1Н), 4,53 (5, 2Н), 3,86 - 3,66 (т, 1Н), 3,64 - 3,53 (т, 8Н), 3,45 (аа, 9У-14,7, 10,1 Гц, 1Н), 1,21 (, 9-7,0 Гу, ЗН).
Приклад 19
Е
Е о
СІ СІ НМ о
БА ПОН, тгФ -
РЯ(РРН,), вод. Ма»СО,ь
СІ СІ М х/ 19
Синтез /(5)-3-(8-(2,6-дихлор-4-фторфеніл)хінолін-5-іл)-2-(2,6-дифтор-бензамідо)пропанової кислоти (19): Титульну сполуку отримували відповідно до способу, представленого для синтезу сполуки 5В та 5, починаючи з 2-бром-1,3-дихлор-5-фторбензолу та сполуки 5А. МС (т/2) 518,9
ІМ-ААНІ. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б 13,02 (5, 1Н), 9,26 (а, 9У-8,1 Гц, 1Н), 8,82 (да, 9-41, 1,6 Гу, 1Н), 8,68 - 8,58 (т, 1Н), 7,70 - 7,59 (т, ЗН), 7,57 (9, 97,3 Гц, 1Н), 7,47 (н, 9-8,5,6,5 Гц, 1Н), 7,15 - 7,03 (т, 2Н), 4,78 (ада, 9У-10,2, 8,1, 4,4 Гц, 1Н), 3,76 (аа, 9У-14,5, 4,4 Гц, 1Н), 3,41 (аа, У-14,6, 10,3
Гц, 1ТН).
Приклад 20
Е
Е о
СІ СІ ни о
БА Пон, пФ -
МУ к- 5: сж Аж 7 он - РДЯД(РРН.»), щ-
СІ вод. Ма»СО, СІ М х/ 20
Синтез (5)-3-(8-(3,5-дихлорпіридин-4-іл)хінолін-5-іл)-2-(2,6-дифтор-бензамідо)пропанової кислоти (20): Титульну сполуку отримували відповідно до способу, представленого для синтезу сполуки 5В та 5, починаючи з 4-бром-3,5-дихлорпіридину та сполуки 5А. МС (т/2) 501,9 МАНІ".
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСОСО-4а6) б 9,27 (й, 9-82 Гц, 1Нн), 8,83 (ай, 9-41, 1,6 Гц, 1Н), 8,75 (а, 9У-2,4
Гу, 2Н), 8,66 (аа, 9У-8,7, 1,7 Гц, 1Н), 7,69 - 7,60 (т, ЗН), 7,47 (Н, 9-8,5, 6,5 Гц, 1Н), 7,09 (аа, 9У-8,4, 7,5 Гц, 2Н), 4,80 (ада, 9У-10,4, 8,2, 4,4 Гц, 1Нн), 3,78 (аа, 9У-14,5, 4,4 Гу, 1ТН), 3,43 (да, 9У-14,6, 10,4
Гу, 1Нн).
Приклад 21
Синтез (5)-3-(8-(2-хлор-4-ціанофеніл)хінолін-5-іл)-2-(2,6-дифтор-4- метоксибензамідо)упропанової кислоти (21): Титульну сполуку отримували відповідно до способу, представленого для синтезу сполуки 1б6А та 16, починаючи з 2,6-дифтор-4- метоксибензойної кислоти та сполуки 1Е. МС (т/2) 523,2 |МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб6) б 9,41 (5, 1Н), 8,62 (5, 1Н), 8,30 (5, 1Н), 8,15 - 7,98 (т, 4Н), 7,11 (а, 9-6,7 Гц, ЗН), 6,82 (а, 9-91 Гц, 2Н), 6,67 (5, 2Н), 4,47 (5, 2Н), 3,62 (5, 6Н), 3,53 (4, 9У-7,0 Гц, 2Н), 3,18 (ай, 9У-124,4, 13,3 Гц, 2Н), 1,28 (5, ЗН), 1,19 (ї, У-7,0 Гц, ЗН).
/ о
Е
/ о
Е о
СІ НМ о
Е - 1Е, НАТО ПОН, тФ хх т с с і 7
Е о
ТЕА, ДХМ но м х й 21
Приклад 22
Синтез (5)-3-(8-(2-хлор-4-ціанофеніл)хінолін-5-іл)-2-(2,6-дихлор-4- фторбензамідо)пропанової кислоти (22): Титульну сполуку отримували відповідно до способу, представленого для синтезу сполуки ЗА, ЗВ та 3, починаючи з 2,6-дихлор-4- фторбензоїлхлориду та сполуки 10. МС (т/2) 541,9 (МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСОО-а6) 5 9,26 (а, 9-8,5 Гц, 1Н), 8,83 (ад, 9-41, 1,6 Гу, 1Н), 8,65 (аа, 9У-8,7, 1,7 Гц, 1Н), 8,15 (аа, 9-1,6, 0,4 Гу, 1Н), 7,94 - 7,87 (т, 1Н), 7,69 - 7,58 (т, ЗН), 7,50 (а, 9У-8,6 Гу, ЗН), 4,84 (5, 1Н), 3,76 (ад, 9У-14,5, 4,1 Гц, 1Н), 3,37 (5, 1Н).
Е сі
Геї
Е сі о / " ИЙ нм о Мо В сі Х 10 7 он ПОН, пФ -- (у уРА-з» Вг Х о -8686ййїїїОНН --ШБШИШНИШИШИ
СІ О рІЕА, пФ / РОРРИз); вод. Ма.СО,. сі М й 22А
Е сі
СІ о
СІ нм о -0.»
М
Й
22
Приклад 23
/ о
Е о / сі нм о о 1Е Пон, пФ щі шину
Е О ОА, тгФ
СІ м хи 23
Синтез (5)-3-(8-(2-хлор-4-ціанофеніл)хінолін-5-іл)-2-(2-фтор-6-метокси- бензамідо)пропанової кислоти (23): Титульну сполуку отримували відповідно до способу, представленого для синтезу сполуки 1Е та 1, починаючи з 2-фтор-6б-метоксибензоїл-хлориду та сполуки 1Е. МС (т/2) 504,2 |МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б 8,92 (а, 9-8,1 Гц, 1Н), 8,84 (аа, 9-41, 1,6 Гу, 1Н), 8,64 (аа, 9-8,7, 1,7 Гу, 1Н), 8,16 (аа, 9У-1,6, 0,4 Гц, 1Н), 7,90 (аа, 9У-7,9, 1,7
Гу, 1), 7,68 - 7,64 (т, 2Н), 7,58 (а, 9-7,6 Гц, 1Н), 7,35 (14, У-8,4, 6,8 Гу, 1Н), 6,84 (а, 9-8,5 Гц, 1Н), 6,78 (І, 9У-8,6 Гц, 1Н), 4,80 - 4,68 (т, 1Н), 3,69 - 3,65 (т, 1Н), 3,63 (5, ЗН), 3,50 - 3,40 (т, 1Н).
Приклад 24 о он
Вг
РІ(ОАсС),, Хапірпов
С55СО, мавн, ОН
Е Ж-88Ш8Щ2-6ЩШЩШВШОШООШОШО Е - - - --е Е --- ацетон, діоксан меон тгФ
Е о Е о Е о о о о х х х 24А 248 он
Е он Е о
СІ ни о
ТЕ,НАТИ ШОН -
Е ----ь- ОМ ---єх Її
Е о М но їй 246 24
Синтез метил-2,6-дифтор-4-(2-оксопропіл)/бензоату (24А): До перемішуваного розчину метил-4-бром-2,6-дифторбензоату (0,15 г, 0,41 ммоль) у 1,4-діоксані додавали ацетон (1,8 мл),
РаА(ОАс)2 (18 мг, 0,081 ммоль), С52бОз (1,05 г, 3,2 ммоль) та 4,5-біс(ідифенілфосфіно)-9,9- диметилксантен (93,98 мг, 0,16 ммоль). Зазначену суміш продували М2 впродовж 5 хвил., потім нагрівали до 100"С впродовж 2,5 годин. Реакційну суміш фільтрували через целіт, промивали
ЕА та очищали за допомогою хроматографії на силікагелі з використанням ЕА у гексанах у якості елюенту з одержанням титульної сполуки.
Синтез метил-2,6-дифтор-4-(2-гідроксипропіл)/бензоату (248): До перемішуваного розчину 2г4А (306,4 мг, 1,34 ммоль) у МеоОН додавали ацетат амонію (1,04 г, 13,43 ммоль). Потім повільно додавали Мавна (83,81 мг, 2,22 ммоль) для попередження сильного виділення тепла.
Реакційну суміш перемішували впродовж 2 годин при КТ та потім додавали Маон (1М) та ДХМ.
Органічний шар промивали сольовим розчином, висушували та концентрували під зниженим тиском. Зазначену речовину очищали за допомогою хроматографії на силікагелі з використанням ЕА та гексанів у якості елюенту з одержанням титульної сполуки.
Синтез 2,6-дифтор-4-(2-гідроксипропіл)бензойної кислоти (242): До перемішуваного розчину 2АВ (87,3 мг, 0,38 ммоль) у ТГФ додавали ПОН (79,56 мг, 1,9 ммоль). Реакційну суміш перемішували при КТ впродовж З годин, потім додавали НСІ (1М) та ЕА. Органічний шар промивали сольовим розчином, висушували та концентрували під зниженим тиском з одержанням титульної сполуки, яку використовували без подальшого очищення. (25)-3-(8-(2-хлор-4-ціанофеніл)хінолін-5-іл)-2-(2,6-дифтор-4-(2-гідрокси- пропіл)бензамідо)пропанова кислота (24): Титульну сполуку отримували відповідно до способу, представленого для синтезу сполуки 16А та 16, починаючи зі сполук 1Е та 246. МС (т/л) 550,2
ІМ-ААНІ. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 9,18 (а, 9-8,1 Гу, 1Н), 8,84 (ай, 9-42, 1,6 Гц, 1Н), 8,64 (аа, 98,6, 1,6 Гу, 1Н), 8,16 (а, 9-1,6 Гц, 1Нн), 7,90 (аа, У-7,9, 1,6 Гц, 1Н), 7,68 - 7,59 (т, ЗН), 7,57 (й,
У-7,9 Гц, 1Н), 6,94 (а, У-8,8 Гц, 2Н), 4,80 - 4,69 (т, 1Н), 3,80 (ра, У-8,9, 7,6, 3,0 Гц, 2Н), 3,40 (5, 1Н), 2,62 (9, 9-6,2 Гц, 2Н), 1,02 (а, 9-61 Гц, ЗН).
Приклад 25
Синтез трет-бутил-(5)-4-((3-(8-(2-хлор-4-ціанофеніл)хінолін-5-іл)-1-метокси-1-оксопропан-2- ілукарбамоїл)-3,5-дифторбензоату (25А): Титульну сполуку отримували відповідно до способу, представленого для синтезу сполуки 16бА, починаючи з 4-(трет-бутоксикарбоніл)-2,6- дифторбензойної кислоти та сполуки 1Е.
Синтез (5)-4-((3-(8-(2-хлор-4-ціанофеніл)хінолін-5-іл)-1-метокси-1-оксопропан-2- ілукарбамоїл)-3,5-дифторбензойної кислоти (258): До перемішуваного розчину 25А (150 мг, 0,25 ммоль) у ДХМ додавали ТФОК (1,5 мл). Реакційну суміш перемішували впродовж 2 годин при
КТ, концентрували під зниженим тиском та потім очищали за допомогою хроматографії на силікагелі з використанням ДХМ та Меон у якості елюенту з одержанням титульної сполуки. о і1-ВиО
Е о Е о їВио СІ нм о вОЛВНАТУ З (и 5 « тФОК, ДХМ
ТЕА, ДХМ /
Е о М но їх 25А о о но но
Е Е
Е о Р о сі НК о с. Нм я
Оуен Оу /
М
М х/ 258 25 (5)-4-(Ц1-карбокси-2-(8-(2-хлор-4-ціанофеніл)хінолін-5-іл)етилукарбамоїл)-3,5-
дифторбензойна кислота (25): Титульну сполуку отримували відповідно до способу, представленого для синтезу сполуки 1, починаючи зі сполуки 258. МС (пт/7) 535,8 МАНІ. "Н
ЯМР (400 МГу, ДМСО-46) 5 9,40 (а, 9-8,2 Гу, 1Н), 8,84 (ай, 9-41, 1,6 Гу, 1Н), 8,64 (аа, 9У-8,7, 1,7
Гу, 1Н), 8,16 (а, 9-1,6 Гц, 1Н), 7,95 - 7,86 (т, 1Н), 7,64 (Її, 9У-4,3 Гу, 1Н), 7,61 (а, 9-51 Гц, 1Н), 7,57 (ад, 9-7,7,6,0 Гу, 2Н), 4,80 (І, 9-11,5 Гц, 1Н), 3,79 (5, 1Н), 3,41 (5, 1Н).
Приклад 26 ; і о у о
НМ Нм
Е Е
Е о Р о сі нм о с Нм о
СМ те 5-63 ше Оу и :
МН, ТА, ДХМ / 7
Ми Ми 26в 26 (5)-3-(8-(2-хлор-4-ціанофеніл)хінолін-5-іл)-2-(2,6-дифтор-4-(фенілкарбамоїл)- бензамідо)упропанова кислота (26): Титульну сполуку отримували відповідно до способу, представленого для синтезу сполуки 16А та 16, починаючи зі сполуки 258 та аніліну. МС (т/2) 611,2 (МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-авб) б 10,35 (5, 1Н), 9,41 (а, 9У-8,3 Гц, 1Н), 8,88 - 8,80 (т, 1Н), 8,65 (а, 9-8,7 Гу, 1Н), 8,16 (а, 9У-1,6 Гу, 1Н), 7,91 (а, 9-82 Гц, 1), 7,76 - 7,61 (т, 7Н), 7,57 (а, 9-7,9 Гц, 1Н), 7,42 - 7,29 (т, 2Н), 7,12 (ї, 9-74 Гц, 1Н), 4,81 (5, 1Н), 3,76 (5, 1Н), 3,25 - 3,17 (т, 1Нн).
Приклад 27 о -
РП
З Оу ОО
Мн, нм НМ
Е НАТО
ТЕА, ДМФА пон во Е
Е о тФ о Е о Е о : о но х 21А 278 г й НМ
Е
Е о
СІ НМ о --ш ж -- 8ззф "с т Он
ТЕА, ДХМ тгФ
М
Й
21
Синтез метил-(Н)-2,6-дифтор-4-(1-фенілетил)карбамоїл)бензоату (27А): До перемішуваного розчину 3,5-дифтор-4-(метоксикарбоніл)бензойної кислоти (20 мг, 0,093 ммоль) у ДМФА додавали (К)-1-фенілетан-1-амін (13,46 мг, 0,11 ммоль), НАТИ (42 мг, 0,11 ммоль) та ТЕА (0,06 мл, 0,463 ммоль). Реакційну суміш перемішували впродовж 1 год. при КТ, концентрували під зниженим тиском та потім очищали за допомогою хроматографії на силікагелі з використанням дхХмМ/Меон у якості елюенту.
Синтез ()-2,6-дифтор-4-((1-фенілетил)карбамоїл)бензойної кислоти (278): До перемішуваного розчину 27А (29,5 мг, 0,09 ммоль) у ТГФ додавали водний ГІОН (0,46 мл, 1 М).
Суміш залишали для перемішування при КТ впродовж З годин, концентрували під зниженим тиском та потім очищали за допомогою хроматографії на силікагелі з використанням дхХмМ/Меон у якості елюенту. (5)-3-(8-(2-хлор-4-ціанофеніл)хінолін-5-іл)-2-(2,6-дифтор-4-((В)-1-фенілетил)- карбамоїл)бензамідо)упропанова кислота (27): Титульну сполуку отримували відповідно до способу, представленого для синтезу сполуки 16А та 16, починаючи зі сполуки 278. МС (ті/з) 639,2 (МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) б 9,35 (й, 9-8,3 Гц, 1Н), 8,98 (а, 9-7,9 Гц, 1Н), 8,84 (ад, 9У-4,1, 1,6 Гц, 1Н), 8,64 (а, 9У-7,7 Гц, 1Н), 8,16 (а, 9-16 Гу, 1Н), 7,90 (а, 9-7,7 Гц, 1Н), 7,66 - 7,53 (т, 6Н), 7,32 (0, 9-15,1, 7,5 Гц, 4Н), 7,21 (ї, 9-71 Гц, 1Н), 5,11 (її, 9-7,3 Гц, 1Н), 4,80 (5, 1Н), 3,50-3,40 (т, 1Н), 1,45 (а, У-7,0 Гц, ЗН).
Приклад 28
Е
-- о
Е нм
Е
Е о
СІ НМ о
Е 258,НАТИ ПОН х грот, т ж А 4 ж с : он гі ТЕА,ДХМ ПФ
М хх й 28 (5)-3-(8-(2-хлор-4-ціанофеніл)хінолін-5-іл)-2-(2,6-дифтор-4-(2,2,2-трифтор- етил)карбамоїл)бензамідо)пропанова кислота (28): Титульну сполуку отримували відповідно до способу, представленого для синтезу сполуки 16А та 16, починаючи зі сполуки 258. МС (ті/з) 616,9 ІМАНГ. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б 9,38 (а, 9У-8,3 Гц, 1Н), 9,29 (ї, 9-6,4 Гц, 1Н), 8,84 (да, 3-42, 1,6 Гц, 1Н), 8,68 - 8,60 (т, 1Н), 8,16 (а, 9-16 Гц, 1Н), 7,90 (й, 9-81 Гц, 1Н), 7,64 (а, 9-46
Гц, 1Н), 7,62 - 7,58 (т, ЗН), 7,57 (й, 9У-7,9 Гу, 1Н), 4,80 (5, 1Н), 4,09 (аа, 9У-9,8, 6,4 Гу, 1Н), 3,75-
Зо 3,60 (т, 1Н).
Приклад 29
Синтез етил-(5)-3-(8-(2-хлор-4-ціанофеніл)хінолін-5-іл)-2-(2,6-дихлор-4- йодбензамідо)упропаноату (29А): Титульну сполуку отримували відповідно до способу, представленого для синтезу сполуки 16А, починаючи з 2,6-дихлор-4-йодбензойної кислоти та сполуки 1Е.
Синтез метил-(5)-3-(8-(2-хлор-4-ціанофеніл)хінолін-5-іл)-2-(2,6-дихлор-4-(3-гідрокси-3- метилбут-1-ин-1-іл/бензамідо)упропаноату (298): До перемішуваного розчину 29А (60 мг, 0,09 ммоль) у ТГФ додавали 2-метилбут-3-ин-2-ол (0,02 мл, 0,27 ммоль), Сиї (3,44 мг, 0,02 ммоль),
Расіх(РРз)» (12,71 мг, 0,02 ммоль) та ОІЕА (0,08 мл, 0,45 ммоль). Реакційну суміш залишали для перемішування впродовж 1 год. при 60 "С, потім концентрували під зниженим тиском та використовували без подальшого очищення. (5)-3-(8-(2-хлор-4-ціанофеніл)хінолін-5-іл)-2-(2,6-дихлор-4-(3-гідрокси-3-метилбут-1-ин-1- іл/бензамідо)упропанова кислота (29): Титульну сполуку отримували відповідно до способу, представленого для синтезу сполуки 1, починаючи зі сполуки 298. МС (т/27) 606,0 (МАНІ. "Н
ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б 13,04 (5, 1Н), 9,30 (а, У-7,9 Гц, 1Н), 8,83 (ай, 9У-4,1, 1,6 Гц, 1Н), 8,64 (аа, У-8,6, 1,7 Гц, 1Н), 8,18 - 8,13 (т, 1Н), 7,91 (а, У-8,2 Гц, 1Н), 7,68 - 7,57 (т, 2Н), 7,61 - 7,48 (т, 1Н), 7,43 (5, 1Н), 7,41 - 7,30 (т, ЗН), 4,85 (5, 1Н), 3,76 (аа, 9-14,4, 4,2 Гц, 1Н), 3,39 (І, 9У-12,4 Гц, 1Н), 1,43 (а, 9-3,7 Гц, 6Н). ! сі нт ! сі в) М сі НМ о Си, РаСІХРРАУ)» сі х- 7 1Е, НАТО Я ОІЕА, ТГФ сі о ТЕА, ДХМ / но М хІ/ 29А т к но сі сі с о сі о сі НМ о
СІ НМ о ПОН в тгф т /
М
М
29 298
Приклад 30
Синтез метилхінолін-5--карбоксилату (З0А): До перемішуваного розчину З-нітробензойної кислоти (244,0 г, 1,46 моль) у конц. Н»е5О5 (750 мл) додавали гліцерин (1,17 л, 15,33 моль) та 3- амінобензойну кислоту (500,0 г, 3,65 моль). Отриману реакційну суміш нагрівали до 150 С впродовж 7 год. Потім реакційну суміш охолоджували до 0 "С та піддавали впливу метанолу (5,0 л), та отриману реакційну суміш нагрівали до кипіння впродовж 12 год. Реакційну суміш охолоджували до 0 "С та гасили льодяною водою та нейтралізували твердим МагСОз. Водний шар екстрагували ЕА (4 л х 2), органічний шар відділяли, висушували над Ма»5О4 та концентрували під зниженим тиском. Зазначену речовину очищали за допомогою колонкової хроматографії з використанням ЕА/петролейного ефіру з одержанням сполуки ЗОА.
Синтез 5-(метоксикарбоніл)хінолін-1-оксиду (300): т-СРВА (604,8 г, 2,19 моль) додавали до розчину сполуки Зб0А (205,0 г, 1,095 моль) у хлороформі (4,1 л) при 0 "С. Отриману реакційну суміш залишали для нагрівання до КТ та перемішували впродовж б год. Реакційну суміш охолоджували до 0 "С та гасили насич. розчином МансСоО»з та екстрагували додаванням ДХМ.
Органічний шар відділяли, висушували над Маг25О4 та концентрували під зниженим тиском.
Сполуку очищали за допомогою колонкової хроматографії з використанням 596 МЕеЕОН/ДХМ у якості елюенту з одержанням сполуки 300. он о. о о о о о о о - -
З-Нітробензойна хх 1-ВПОМО, АСМ й5 кислота, Н,ЗО, - я т-СРВА ---- 5 ж пи М тм М МЕ
Мн, | І ! ще о. о.
З0А зов зос зо о о о он о о о зе
Мв8, Н.О, вн, пф Е вені, хо им; Мамо» НВЕ, и -- Би --- у
ЕН, Вода я Хпорбензол - й М
М М м
Вг зов Ве
ЗЕ зон о й
Й нд о
Ве С Ж У
Х Вг х о--
Е С М о 1. НСї, меон
РВгА, ДХМ хх Ме 2. вод. МаСО, -- - - - ж (-)- Цинхонідин ви є о ---- М /
М 5095 КОН, ДХМ Хіральна НКФХ х
Вг Е
Ми зок
ЗО 30)
Е
СІ
СІ он СІ /
СІ Мо в сі о у сі о он сі о НМ о 1. Ра(РРНІу СІ НМ о
Ге - вод. Ма»СО» -
ОРІЕА, пФ / 2. ЦОН
М М й х Й зо. Е 30
Синтез 5-(метоксикарбоніл)-З-нітрохінолін 1-оксиду (300): 1-ВИОМО (708,1 мл, 5,9 моль) додавали до розчину сполуки З0С (120,0 г, 0,59 моль) у ацетонітрилі (6,0 л) при КТ, та отриману реакційну суміш нагрівали до 100 "С у автоклаві впродовж 8 год. Реакційну суміш охолоджували до КТ та концентрували під зниженим тиском. Сполуку промивали ЕА з одержанням сполуки 300.
Синтез метил-3-амінохінолін-5-карбоксилату (ЗОЕ): Порошок Ре (39,38 г, 0,705 моль) та конц. НСІ (50,0 мл) додавали до розчину сполуки З00 (25,0 г, 0,1 моль) у суміші етанолу (500 мл) та води (500 мл) при 70 "С, та отриману реакційну суміш перемішували впродовж 18 год.
Реакційну суміш охолоджували до КТ, фільтрували через целіт, концентрували під зниженим тиском та екстрагували додаванням ДХМ. Органічний шар відділяли, висушували над Маг5О» та концентрували під вакуумом. Сполуку очищали за допомогою колонкової хроматографії з використанням 5095 ЕА у петролейному ефірі у якості елюенту з одержанням сполуки ЗОЕ.
Синтез метил-З3-фторхінолін-5-карбоксилату (ЗОРЕ): Розчин нітриту натрію (13,64 г, 0,197 моль) у воді (60,0 мл) додавали до розчину сполуки ЗОЕ (20,0 г, 0,0989 моль) у 5095 НВЕ» (200 мл) при 0 "С. Реакційну суміш залишали для нагрівання до КТ та перемішували впродовж 2 год., потім фільтрували під вакуумом. Відфільтровану сполуку додавали до хлорбензолу, та реакційну суміш нагрівали із зворотним холодильником при 125 "С впродовж 2 год. Хлорбензол видаляли за допомогою дистиляції з одержанням речовини, яку розчиняли у ДХМ та воді.
Органічний шар промивали водою та сольовим розчином, висушували над Ма»5О4 та концентрували під вакуумом. Сполуку очищали за допомогою колонкової хроматографії з використанням 4-595 ЕА у петролейному ефірі у якості елюенту з одержанням сполуки ЗОРЕ.
Синтез метил-8-бром-3-фторхінолін-5-карбоксилату (300): МВ5 (41,89 г, 0,243 моль) додавали до перемішуваного розчину ЗОЕ (25,0 г, 0,121 моль) у Не5О» (500,0 мл) при 0 "С, та отриману реакційну суміш залишали для нагрівання до КТ та залишали для перемішування на 24 год. Реакційну суміш виливали на льодяну крихту, та отриману тверду речовину фільтрували та висушували під зниженим тиском з одержанням сполуки З0С.
Синтез (8-бром-3-фторхінолін-5-іл)уметанолу (З1Н): До перемішуваного розчину З0С (26,0 г, 0,091 моль) у ТГФ (260 мл) повільно додавали 2М ГіІВНа у ТГФ (137 мл, 0,274 моль) при 0 "с.
Реакційну суміш нагрівали до 40 "С впродовж 2 год., потім охолоджували до 0 "С, гасили льодяною водою та перемішували впродовж 30 хвилин. Реакційну суміш підкисляли вод. 2 н.
НОЇ (рН 4-5) та нагрівали до 40 "С впродовж 2 год. Реакційну суміш охолоджували до КТ та підлужували насич. розчином МанНсСоОз (рн 8-9), екстрагували додаванням ДХМ (250 мл х 2).
Органічний шар відділяли, висушували над Маг25О4 та концентрували під зниженим тиском.
Сполуку промивали пентаном з одержанням сполуки З1Н.
Синтез 8-бром-5-(бромметил)-3-фторхіноліну (301): РВгз (48,5 г, 0,179 моль) додавали до перемішуваного розчину З1Н (23,0 г, 0,0897 моль) у ДХМ (230 мл) при 0 "С, суміш залишали для нагрівання до КТ та залишали для перемішування впродовж 18 год. Реакційну суміш концентрували, охолоджували до 0 С та підлужували насич. розчином МагСбОз (рн 8-9) з одержанням твердої речовини, яку збирали шляхом фільтрації та висушували під вакуумом з одержанням сполуки ЗОЇ.
Синтез метил-(5)-3-(8-бром-3-фторхінолін-5-іл)-2-«((дифенілметилен)-аміно)пропаноату (307): До перемішуваного розчину метил-2-«((дифенілметилен)аміно)-ацетату (16,6 г, 0,0655 моль) у ДХМ (500 мл) додавали (-)-цинхонідин (1,93 г, 0,0065 моль) при КТ. Реакційну суміш охолоджували до 0 "С. Додавали розчин КОН (5095) (133 мл) та сполуку ЗОЇ (23,0 г, 0,0721) та реакційну суміш залишали для перемішування при КТ впродовж б год. Реакційну суміш розбавляли водою (200 мл) та перемішували впродовж 15 хвилин. Після промивання водою та
ЕА об'єднаний органічний шар висушували над безводним Маг5О4, фільтрували через целіт, промивали ЕА та концентрували під зниженим тиском з одержанням сполуки 30.
Синтез вільної основи метил-(5)-2-аміно-3-(8-бром-3-фторхінолін-5-іл)упропаноату (ЗОК): 4М
Зо НС у 1,4-діоксані (720 мл) додавали до перемішуваного розчину 30.) (60 г, 0,1221 моль) у метанолі (420 мл) при 0 "С. Реакційну суміш залишали для перемішування при КТ на 36 год.
Реакційну суміш концентрували під зниженим тиском, розчиняли у воді (100 мл) та промивали
ЕА (100 мл х 2 л). Водний шар відділяли та підлужували (рН--8) за допомогою насич. МагСОз та екстрагували додаванням ДХМ (500 мл х 5). Об'єднані органічні шари висушували над безводним Ма»5О» та концентрували під зниженим тиском з одержанням сполуки ЗОК.
Хіральне очищення гідрохлориду метил-(5)-2-аміно-3-(8-бром-3-фторхінолін-5-ілупропаноату (ЗОК): Сполуку ЗОК збагачували потрібним енантіомером за допомогою надкритичної рідинної хроматографії з використанням 5095 співрозчиннику (0,595 ТЕА у ІРА), при швидкості потоку 100 мл/хвил., з використанням колонки СпігаІрак ІС (30х250 мм), 5 мкм.
Синтез гідрохлориду метил-(5)-2-аміно-3-(8-бром-3-фторхінолін-5-іл)у-пропаноату (ЗОК):
Вільний амін розчиняли у ДХМ (300 мл) та піддавали впливу 4М НСІ у 1,4-діоксані (100 мл) при 0" С, та реакційну суміш залишали для перемішування при КТ впродовж 30 хвил., потім концентрували під зниженим тиском з одержанням сполуки ЗОК у вигляді солі НОСІ.
Синтез метил-(5)-3-(8-бром-3-фторхінолін-5-іл)-2-(2,6-дихлор-бензамідо)-пропаноату (301):
Титульну сполуку отримували відповідно до способу, представленого для синтезу сполуки МЕ, починаючи зі сполуки ЗОК та 2,6-дихлорбензоїлхлориду.
Синтез (5)-3-(8-(2-хлор-4-ціанофеніл)-3-фторхінолін-5-іл)-2-(2,6-дихлор- бензамідо)пропанової кислоти (30): Титульну сполуку отримували відповідно до способу, представленого для синтезу сполуки ЗВ та 3, починаючи зі сполуки ЗОЇ. МС (пт/2) 542,0 |МаНІ Кк.
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСОО-а6) б 9,24 (й, 9-8,4 Гц, 1Н), 8,90 (й, 9-2,7 Гц, 1Н), 8,46 (а, 9У-10,3 Гц, 1Н), 8,16 (ай, 9У-1,6, 0,4 Гц, 1Н), 7,92 (а, 9-7,9 Гц, 1), 7,73 (а, 9-74 Гц, 1Н), 7,62 (а, 9-73 Гц, 1Н), 7,53 (й, 9У-7,9 Гц, 1Н), 7,43 - 7,24 (т, ЗН), 4,687 (5, 1Н), 3,69 (аа, 9У-14,6, 4,2 Гу, 1Н), 3,45 - 3,35 (т, 1Н).
Приклад 31
Синтез 5-бром-8-йод-2-метилхіноліну (З31А): До перемішуваного розчину 2-йод-5-броманіліну (5 г, 17 ммоль) у нітробензолі (1,7 мл) та 7595 На5О» (15 мл) додавали бут-2-енал (2,35 г, 34 ммоль) при КТ та потім повільно нагрівали до 150 "С впродовж З год. Увага: високоекзотермічна реакція. Суміш охолоджували до КТ та виливали у льодяну воду при підтриманні температури нижче 10 "С. рН доводили до «12 за допомогою тверд. КОН, та збирали отриману речовину. бо Зазначену речовину тричі промивали водою, потім розбавляли у етилацетаті та фільтрували.
Органічний розчин концентрували, потім очищали за допомогою флеш-хроматографії, елюоюючи лінійним градієнтом 5-10095 ДХМ/гексани, з одержанням сполуки З1А. х о он - У Х х о
У оо /,/ он порт. (РпоР)аРа с пом Х Й Мао, о М у, водауДмЕ / х
З1А 318 ос Вос
А х що о у нк о
Восу о
ОО кт ОД ж о М--2626202 о
РФ(ОАсС),, ТВАСІ /" о М т еувода / о М
ТЕА, ДМФА / хм / х Й з1с 30
Е о Е
У нм о со х г | о
Е о НМ о дяді т
НСЇ діоксан о-5533335333330777 тет. ря - Оу о );/ чи / вк
З1Е 13Е д- О-
Р о Е о маон у, НМ о Хіральна НКФХ х НМ о о» бом о о о м Й о М / хх / й 310 31
Синтез 5-бром-8-(4-(-етоксиметил)-2,6-диметоксифеніл)-2-метилхіноліну (318): До перемішуваного розчину сполуки ЗІА (850 мг, 2,44 ммоль) та (4-(етоксиметил)-2,6- диметоксифеніл)боронової кислоти (586 мг, 2,44 ммоль) у 1,2-диметоксиетані (12 мл) додавали 2М карбонат натрію у воді (2,44 мл, 4,9 ммоль), та реакційну суміш дегазували сухим азотом. До зазначеної суміші додавали тетракіс(трифенілфосфін)паладій(О0) (141 мг, 0,12 ммоль), реакційну суміш запечатували, та її нагрівали до 80 "С впродовж 16 годин. Реакційну суміш охолоджували до КТ, розбавляли етилацетатом та промивали водою та сольовим розчином. Потім її висушували над безводним сульфатом натрію, фільтрували, концентрували та очищали за допомогою флеш-хроматографії, елююючи лінійним градієнтом 5-5095 етилацетат/гексани, з одержанням сполуки 318.
Синтез метил-2-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)-3-(8-(4-(етоксиметил)-2,6-диметоксифеніл)-2- метилхінолін-5-іллуакрилату (312): До перемішуваного розчину 318 (190 мг, 0,46 ммоль) у ДМФА (4,7 мл) додавали ацетат паладію(І!), та реакційну суміш дегазували азотом впродовж 30 хвилин. До зазначеної суміші додавали метил-2-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)акрилат (230 мг,
11 ммоль), хлорид тетрабутиламонію (152 мг, 0,55 ммоль) та триметиламін (0,074 мл, 0,53 ммоль), та реакційну суміш запечатували та нагрівали до 90 С впродовж З годин. Її охолоджували до КТ, розбавляли етилацетатом та промивали 1095 лимонною кислотою, насиченим бікарбонатом натрію та насиченим хлоридом натрію. Цю суміш висушували над безводним сульфатом натрію, фільтрували та концентрували. Її очищали за допомогою флеш- хроматографії елююючи лінійним градієнтом 5-10095 етилацетат/гексани, з одержанням сполуки 316.
Синтез метил-2-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)-3-(8-(4-(етоксиметил)-2,6-диметоксифеніл)-2- метилхінолін-5-ілупропаноату (3103: До перемішуваного розчину 310 (150 мг, 0,28 ммоль) та тозилгідразиду (781 мг, 4 ммоль) у ТГФ (3 мл) при 60 "С по краплям додавали ацетат натрію (609 мг, 4 ммоль) у воді (3 мл), потім реакційну суміш нагрівали до кипіння впродовж ночі. Її розділяли між етилацетатом та водою, та потім водний шар двічі екстрагували етилацетатом.
Об'єднані органічні речовини промивали насиченим хлоридом натрію, висушували над безводним сульфатом натрію, фільтрували та концентрували. Осад ще двічі піддавали впливу зазначених умов з одержанням сполуки 310.
Синтез дигідрохлориду метил-2-аміно-3-(8-(4-«-етоксиметил)-2,6-диметокси-феніл)-2- метилухінолін-5-ілупропаноату (З31Е): До перемішуваного розчину сполуки 310 (150 мг, 0,28 ммоль) у етилацетаті (2 мл) додавали 4АМ хлорид водню у діоксані (0,7 мл, 1,8 ммоль), та реакційну суміш залишали для перемішування впродовж ночі при КТ. Її розбавляли ЕА, та отримані тверді речовини збирали шляхом розтирання у порошок з одержанням сполуки З1Е.
Синтез метил-2-(2,6-дифторбензамідо)-3-(8-(4-(-етоксиметил)-2,6-диметокси-феніл)-2- метилхінолін-5-ілупропаноату (ЗІР): Титульну сполуку отримували відповідно до способу, представленого для синтезу сполуки 1, починаючи зі сполуки ЗЕ та 2,6- дифторбензоїлхлориду.
Синтез 2-(2,6-дифторбензамідо)-3-(8-(4-(-етоксиметил)-2,6-диметоксифеніл)-2-метилухінолін-
Б-іл)упропанової кислоти (312): Синтезували за допомогою методу з гідроксидом натрію з одержанням сполуки 310.
Синтез (5)-2-(2,6-дифторбензамідо)-3-(8-(4-(етоксиметил)-2,6-диметокси-феніл)-2- метилхінолін-5-ілупропанової кислоти (31): 2-(2,6-дифторбензамідо)-3-(8-(4-(етоксиметил)-2,6-
Зо диметоксифеніл)-2-метилхінолін-5-ілупропанову кислоту (312) розділяли на два її енантіомери за допомогою надкритичної рідинної хроматографії з використанням 2095 співрозчиннику
Меон/ОЕА на колонці ІС ЗЕС з одержанням потрібного енантіомеру ЗІН у вигляді другого елюйованого піку. МС (пт/г) 565,2 МАНІ". "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б 8,56 (а, 9У-8,7 Гц, 1), 7,51 - 7,41 (т, 1Н), 7,38 (й, 9-74 Гу, 1Н), 7,32 (а, 9У-8,7 Гц, 1Н), 7,26 (а, 9У-7,3 Гц, 1Н), 7,15 - 7,05 (т, 2Н), 6,68 (5, 2Н), 4,50 (5, 2Н), 4,40 (в, 1Н), 3,68 - 3,49 (т, 9Н), 3,42 - 3,34 (т, 1Н), 2,45 (5, ЗН), 1,20 (, 9-70 Гу, ЗН).
Приклад 32 ве и вн, - ун Вг пФно Вг РРАз, СВг, т . о - ж дхмМ
М
Х Й у / ху Й
Е Е Е
32А 328 лза :
Ї -б- СІ Ц о
М о М о т - шк г. У М, 5-4 Ве в о КоРО,, -А з 5РПо5 Ра С, сі м о ннюснаях я Х пе іч " х/ .
Е 320 32с
Е
СІ нм о 2М НС, пФ У- Е о
ДО и
ТЕА, ДХМ
Сі М хи
Е
32Е
Е Е
Е о Е о сі НМ о сі НМ о
Он Оу
СІ М
Е Е
32 32
Синтез (8-бром-3-фторхінолін-5-іл)уметанолу (З2А): Колбу, що містить метил-8-бром-3- фторхінолін-5-карбоксилат (1,06 г, 3,73 ммоль) у ТГФ (19 мл), продували М», та потім однією порцією додавали /іІВНа (813 мг, 37,3 ммоль). Після перемішування при КТ впродовж 1 год., реакційну суміш охолоджували до 0 "С та додавали воду (6 мл), та потім по краплям додавали 1М НС (84 мл). Реакційну суміш нагрівали до 40 "С впродовж 2,5 годин та потім охолоджували до КТ перед розведенням водою та ЕА. Водний шар екстрагували, та органічний шар висушували над безводним Мд5О». та концентрували під зниженим тиском. Зазначену речовину очищали за допомогою хроматографії на силікагелі з використанням 0-10095 ЕА у гексанах з одержанням титульної сполуки.
Синтез 8-бром-5-(бромметил)-3-фторхіноліну (328): Трифенілфосфін (1,12 г, 4,27 ммоль) та
СВіа (1,42 г, 4,27 ммоль) додавали до перемішуваного розчину З2А (729 мг, 2,85 ммоль) у ДХМ (5,7 мл) та перемішували при КТ впродовж 20 хвил. Реакційну суміш потім піддавали хроматографії на силікагелі з використанням 0-4095 ЕА у гексанах з одержанням титульної сполуки.
Синтез трет-бутил-(5)-3-(8-бром-3-фторхінолін-5-іл)-2-((дифенілметилен)-аміно)упропаноату (320): До перемішуваного розчину трет-бутил-2-«((дифенілметилен)-аміно)ацетату (270 мг, 0,914 ммоль) у ДХМ (7 мл) додавали (-)-цинхонідин (27 мг, 0,091 ммоль). Суміш охолоджували до 0 С за допомогою льодяної ванни, після чого додавали 5095 водн. розчин КОН (1,8 мл) та потім сполуку З2В (321 мг, 1,01 ммоль). Реакційну суміш перемішували у льодяній ванні при її повільному нагріванні до КТ. Через 3,5 год. реакційну суміш розбавляли водою та ДХМ, та водний шар екстрагували. Органічний шар висушували над М9504 та концентрували під зниженим тиском. Зазначену речовину очищали за допомогою хроматографії на силікагелі з використанням 0-3095 ЕА у гексанах з одержанням титульної сполуки.
Синтез трет-бутил-(5)-3-(8-(2,6-дихлор-4-фторфеніл)-3-фторхінолін-5-іл)-2- ((дифенілметилен)аміно)пропаноату (320): сполуку 320 (65 мг, 0,122 ммоль), (2,6-дихлор-4- фторфеніл)боронову кислоту (51 мг, 0,244 ммоль), КзРО» (91 мг, 0,426 ммоль), ЗРпо5 Ра 3 (95 мг, 0,122 ммоль) розчиняли у толуолі (2,4 мл) та нагрівали до 100 "С впродовж З годин. Після
Зо охолодження до КТ реакційну суміш розбавляли ЕА та фільтрували через целіт. Фільтрат концентрували під зниженим тиском, та отриманий осад очищали за допомогою хроматографії на силікагелі з використанням 0-5095 ЕА у гексанах з одержанням титульної сполуки.
Синтез трет-бутил-(5)-2-аміно-3-(8-(2,6-дихлор-4-фторфеніл)-3-фторхінолін-5-іл)упропаноату (З2Е): 2М НСЇІ (0,43 ммоль, 0,21 мл) додавали до перемішуваного розчину 320 (88,2 мг, 0,14 ммоль) у ТГФ (0,84 мл). Після перемішування при КТ впродовж 2 годин, додавали насич.
МансСоОз та ЕА. Водний шар екстрагували, та органічний шар висушували над Мо5О»: та концентрували під зниженим тиском. Зазначену речовину очищали за допомогою хроматографії на силікагелі з використанням 0-9095 ЕА у гексанах з 195 ТЕА з одержанням титульної сполуки.
Синтез трет-бутил-(5)-3-(8-(2,6-дихлор-4-фторфеніл)-3-фторхінолін-5-іл)-2-(2,6- дифторбензамідо)пропаноату (З2Е): До перемішуваного розчину З2Е (36,6 мг, 0,081 ммоль) у
ДХМ (0,54 мл) додавали ТЕА (23 мкл, 0,161 ммоль). Реакційну суміш охолоджували до 0 "с, після чого по краплям додавали 2,6-дифторбензоїлхлорид (15 мкл, 0,121 ммоль). Після перемішування при КТ впродовж 1,25 год., додавали воду та ДХМ. Водний шар екстрагували, та органічний шар висушували над М95О54 та концентрували під зниженим тиском. Зазначену речовину очищали за допомогою хроматографії на силікагелі з використанням 0-4095 ЕА у гексанах з одержанням титульної сполуки.
Синтез (5)-3-(8-(2,6-дихлор-4-фторфеніл)-3-фторхінолін-5-іл)-2-(2,6-дифтор- бензамідо)пропанової кислоти (32): ТФОК (0,12 мл, 1,61 ммоль) додавали до перемішуваного розчину З2Е (47,9 мг, 0,081 ммоль) у ДХМ (0,40 мл). Після перемішування при КТ впродовж З годин, додавали додаткову кількість ТФОК (0,06 мл, 0,81 ммоль). Реакційну суміш перемішували впродовж ще години при КТ, та потім концентрували під зниженим тиском.
Зазначену речовину очищали за допомогою преп. ВЕРХ з використанням 0-10095 Месм у воді з 195 ТФОК з одержанням титульної сполуки. МС (т/2) 537,0 (МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б 13,04 (5, 1Н), 9,27 (а, 9У-8,2 Гц, 1Н), 8,90 (а, 9У-2,7 Гц, 1Н), 8,45 (да, 9У-10,5, 2,68 Гц, 1Н), 7,70 (а, 9-74 Гу, 1Н), 7,65 (а, У-8,6 Гц, 2Н), 7,59 (а, 9У-7,3 Гц, 1Н), 7,48 (ааа, У-8,5, 6,5, 1,9 Гц, 1Н), 7,15 - 7,05 (т, 2Н), 4,82 (даа, 9У-10,2, 8,1, 4,5 Гц, 1Н), 3,78-3,55 (т, 1Н), 3,43 (ай, 9У-14,7, 10,3 Гц, 1Н).
Приклад 33 о
Е
Е о о сі нм в) 1Е, НАТО - мавн, пон
ЕО-- - - - мс 7 000-200 Р
ТЕА, ДХМ / меон пф
Е о сі М но х /
ЗЗА но
Е
Е о
СІ НМ о 7 с о, й й сі М х/ 33
Синтез метил-(5)-2-(4-ацетил-2,6-дифторбензамідо)-3-(8-(2-хлор-4-ціано-феніл)хінолін-5- ілупропаноату (З3ЗА): Титульну сполуку отримували відповідно до способу, представленого для синтезу сполуки 16А, починаючи зі сполуки 1Е та 4-ацетил-2,6-дифторбензойної кислоти. (25)-3-(8-(2-хлор-4-ціанофеніл)хінолін-5-іл)-2-(2,6-дифтор-4-(1-гідроксиетил)- бензамідо)упропанова кислота (33): Титульну сполуку отримували відповідно до способу, представленого для синтезу сполуки 2488 та 16, починаючи зі сполуки ЗЗА. МС (пт/72) 563,2
ІМ-ААНІ. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 9,19 (а, 9У-8,2 Гу, 1Н), 8,83 (ай, 9-42, 1,6 Гц, 1Н), 8,63 (аа,
98,7, 1,6 Гу, 1Н), 8,16 (аа, 9У-1,6, 0,4 Гу, 1Н), 7,90 (а, У-7,6 Гц, 1Н), 7,73 - 7,50 (т, 4Н), 7,03 (а, 928,6 Гц, 2Н), 4,71 (а, 9-6,5 Гц, 1Н), 1,27 (а, 9-6,5 Гц, ЗН).
Приклад 34
Синтез 8-бром-7-фтор-5-метилхіноліну (34А): титульну сполуку отримували відповідно до способу, представленого для синтезу сполуки ТА у Прикладі 1, починаючи з 2-бром-3-фтор-5- метиланіліну. МС (іт/2) 240,0 МАНІ".
Синтез 8-бром-5-(бромметил)-7-фторхіноліну 34В: титульну сполуку отримували відповідно до способу, представленого для синтезу сполуки 18 у Прикладі 1, починаючи зі сполуки З4А.
МС (п/з) 317,9 |МААНІ».
Синтез 8-бром-7-фтор-5-((25,55)-5-ізопропіл-3,б-диметокси-2,5-дигідро-піразин-2- ілуметил)хіноліну (3403: Розчин (К)-2-ізопропіл-3,б-диметокси-2,5-дигідро-піразину (0,365 мл, 2,04 ммоль) у ТГФ (10 мл) охолоджували до -78 "С при перемішуванні та при позитивному тиску азоту. До суміші по краплям додавали п-Вигі (0,98 мл, 1,6 М, 1,57 ммоль). Потім додавали розчин 34В (497 мг, 1,57 ммоль) у вигляді розчину ТГФ (1,0 М). Через 30 хвилин, реакційну суміш видаляли з охолоджуючої ванни, гасили насиченим водним розчином МНаСІ, та залишали для нагрівання до КТ при ретельному перемішуванні. Отриману суміш двічі екстрагували ЕА, та об'єднаний органічний шар концентрували під зниженим тиском. Осад очищали за допомогою хроматографії на силікагелі з використанням 0-2095 ЕА у гексанах з одержанням титульної сполуки. МС (т/2) 4221 МАНІ".
Синтез дигідрохлориду метил-(5)-2-аміно-3-(8-бром-7-фторхінолін-5-ілу-пропаноату (340):
До перемішуваного розчину 34С (380 мг, 0,9 ммоль) у ТГФ (3,6 мл) додавали 2М водну хлористоводневу кислоту (2,7 мл, 5,4 ммоль). Через З год. реакційну суміш концентрували під зниженим тиском з одержанням титульної сполуки (у вигляді суміші з гідрохлориду складного метилового ефіру валіну), яку використовували далі без подальшого очищення. МС (т/7) 327,0
ІМ-ААНІ.. он но. Ж он М Х М х
РиМО, мВ Ве - щН-« («« ю« А Н- 5-Щ ---35-» Вг ----- ВГ
Е мн, 7595 НО, бензол, ПУ
Вг й Й
ЗА 34в г о / Неї ) Е нм о - хх, о х ( шо с Ве я о п-Вш / М г Що / ---- М 7 о --х М тгФ,-78 с / Ша неї М
Вг 340
Е зас жк
Е
Е о І сі он Е о
Со Р о сі є нм о
Е НМ о-- 1. РФ(РРП»), вод. Ма;СО» ДМЕ Її юр ОД
Ве - о 2. ПОН
ЕМ, ДХМ й
КИ
34
З4Е
Синтез метил-(5)-3-(8-бром-7-фторхінолін-5-іл)-2-(2,6-дифторбензамідо)-пропаноату (З4Е): титульну сполуку отримували відповідно до способу, представленого для синтезу сполуки ЯЕ у
Прикладі 1, починаючи зі сполуки 34. МС (т/2) 467,0 МАНІ".
Синтез (25)-3-(8-(2-хлор-4-ціанофеніл)-7-фторхінолін-5-іл)-2-(2,6-дифтор- бензамідо)пропанової кислоти (34): титульну сполуку отримували відповідно до способу, представленого для синтезу сполуки ЗВ та 3, починаючи зі сполуки З4Е. МС (пт/2) 510,1 |МАНІ".
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСОО-аб) б 9,27 (ад, 9-8,3, 1,3 Гц, 1Н), 8,87 (4, 9У-3,9, 1,8 Гц, 1Н), 8,67 (да, 928,6, 1,6 Гу, 1Н), 8,24 (І, 9У-1,9 Гу, 1Н), 7,95 (аай, 9У-7,9, 4,2, 1,7 Гц, 1Н), 7,67 - 7,57 (т, ЗН), 7,49 (па, 9У-8,7, 6,6, 2,3 Гц, 1Н), 7,16 - 7,08 (т, 2Н), 4,82 (давача, 9У-10,8, 8,4, 4,2, 2,2 Гц, 1Н), 3,685 (ааа, 9У-18,1,14,5,41 Гц, 1Н), 3,42 (ада, 9У-19,5, 14,6, 10,8 Гц, 1Н).
Приклад 35 ні се, сі о я --
МІ Р . Нм о А, СЕ 7 НМ 7 о о що М з о на - 1. РІ(РР НН»), ф- -ї зо - 6((6-" -Я - 5 Щф-- - ж в ї о вод. Ма)сОз, ДМЕ г он
РО(ОРРЕСІ, це ------ Х й З сагасХіцт А, 2. ПОН
КОАс м Й Мх и
Е Е
З5А 35
Синтез (5)-(5-(2-(2,6-дихлорбензамідо)-3-метокси-3-оксопропіл)-3-фтор-хінолін-8- іл/боронової кислоти (З5А): титульну сполуку отримували відповідно до способу, представленого для синтезу сполуки 5А, починаючи зі сполуки ЗОЇ.
Синтез (5)-2-(2,6-дихлорбензамідо)-3-(3-фтор-8-(4-(трифторметил)ізохінолін-З-іл)хінолін-5- іл)упропанової кислоти (35): титульну сполуку отримували відповідно до способу, представленого для синтезу сполуки 4Сб та 4, починаючи зі сполуки ЗБ5БА та 3-бром-4- (трифторметил)ізохіноліну (718). МС (т/2) 601,9 МАНІ". "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б 9,60 (а, у-3,4 Гц, 1Н), 9,29 (аа, 9У-14,2, 8,4 Гц, 1Н), 8,81 (ай, 9У-3,4, 2,8 Гц, 1Н), 8,46 (ааа, 9У-10,1, 6,9, 2,8
Гу, 1Н), 8,38 (ад, 9-8,2, 1,1 Гц, 1Н), 8,18 (а, 9-86 Гу, 1Н), 8,10 - 8,01 (т, 1Н), 7,94 - 7,85 (т, 1Н), 7,74 (а, 9-74 Гц, 1Н), 7,69 (ай, 9-7,3, 1,9 Гц, 1Н), 7,45 - 7,35 (т, ЗН), 4,85 (49, 9У-23,5, 9,2, 4,5 Гц, 1Н), 3,69 (аї, У-14,4, 4,4 Гц, 1Н), 3,44 (да, 9-14 6, 10,1 Гу, 1Н).
Приклад 36
Синтез метил-(5)-3-(8-бром-3-йодхінолін-5-іл)-2-(2,6-дифторбензамідо)-пропаноату (ЗбА):
Розчин ЗА (300 мг, 0,67 ммоль) у АСОН (2,5 мл) піддавали впливу М-йодсукциніміду (300 мг, 1,34
Зо ммоль) та перемішували при 70 "С впродовж 24 год. Додавали другу кількість М-йодсукциніміду (300 мг, 1,34 ммоль) та продовжували перемішування при 70 "С впродовж ще 24 год. Суміш охолоджували до КТ та концентрували під зниженим тиском. Отриманий осад розчиняли у ДХМ, та промивали насиченим водним Мансо», двічі піддаючи водний шар зворотній екстракції з
ДХМ. Об'єднані органічні шари адсорбували на силікагель для очищення за допомогою хроматографії на силікагелі з використанням 0-10095 ЕА у гексанах з одержанням титульної сполуки. МС (т/2) 575,0 МАНІ".
Синтез метил-(5)-3-(8-бром-3-ціанохінолін-5-іл)-2-(2,6-дифторбензамідо)-пропаноату (З36В):
Суспензію ЗбА (50 мг, 0,087 ммоль) та ціанід міді (12 мг, 0,130 ммоль) у ДМФА (1,5 мл) перемішували при 135"С під мікрохвильовим випромінюванням впродовж 30 хвил. Реакційну суміш потім охолоджували до КТ, розбавляли ЕА та насиченим водним Масі, та фільтрували через целіт. Фази розділяли, та водний шар додатково двічі екстрагували ЕА. Об'єднані органічні шари концентрували під зниженим тиском, та отриманий осад очищали за допомогою хроматографії на силікагелі з використанням 0-4095 ЕА у гексанах з одержанням титульної сполуки. МС (т/2) 474,0 МАНІ".
Е Е
Е о Е о
НМ о Нм о
МІВ х Ї сисМ У-
ЗА 0 -- - - -я»- г - - вк Ї сон Ві Є о-- ДМФА Вг ; о--
М
М
! М
М
ЗА з6в
Е о то ол х о НМ он но 7
С он о о 1. Ра ХРіоз с2 о М и вод.-Ма;СсО5 ДМЕ / х ----- жк 2. ПОН ХХ
М
36
Синтез (5)-3-(3-ціано-8-(4-(етоксиметил)-2,6-диметоксифеніл)хінолін-5-іл)-2-(2,6- дифторбензамідо)пропанової кислоти (36): титульну сполуку отримували відповідно до способу, представленого для синтезу сполуки 18, починаючи зі сполуки 368. МС (т/2) 576,2 (МАНІ. 'Н
ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) б 9,27 (а, 9-81 Гц, 1Н), 9,21 (й, 9-21 Гц, 1Н), 9,02 (й, 9-2,0 Гц, 1Н), 7,69 (а, 9-74 Гц, 1Н), 7,63 (а, 9У-7,4 Гц, 1Н), 7,49 (КН, У-8,4, 6,6 Гц, 1Н), 7,15 - 7,08 (т, 2Н), 6,71 (ад, 9у1,3 Гц, 2Н), 4,62 (ада, 9У-10,0, 8,2, 4,5 Гц, 1Н), 4,52 (5, 2Н), 3,77 - 3,70 (т, 1Н), 3,61 - 3,45 (т,
ОН), 1,21 (її, 9У-7,0 Гц, ЗН).
Приклад 37
Синтез метил-(5)-3-(8-бром-3-(трифторметил)хінолін-5-іл)-2-(2,6-дифтор- бензамідо)пропаноату (37А): Флакон наповнювали сполукою ЗбА (50 мг, 0,087 ммоль) та (1,10- фенантролінутрифторметил)міддю(!І) (98 мг, 0,313 ммоль), запечатували кришкою з діафрагмою, та продували азотом впродовж 15 хвил. Додавали ДМФА (1 мл, попередньо дегазований шляхом барботування азотом впродовж 15 хвил.), та суміш ретельно перемішували при 50 "С впродовж 1 год. Реакційну суміш охолоджували до КТ, розбавляли ЕА та фільтрували через целіт. Отриманий фільтрат промивали насиченим водним Мансо»з, та водний шар двічі піддавали зворотній екстракції з ЕА. Об'єднані органічні шари адсорбували на силікагель для хроматографії на силікагелі з використанням 0-5095 ЕА у гексанах з одержанням титульної сполуки. МС (іт/2) 517,1 (МАНІ.
р ол т Е Е но. 2 Ї зе Г т А Е о сно х Е о ди--би НМ о о НМ он
СЕ х 1. Ра ХРпО5 2 х з Є / всп Ма»СО, діоксан Ї ( ---- Ве 7 о- ВОД.» чі, З т о
ДМФА 2. ПОН /З
Ми чи
СЕ СЕ.
З7А 37
Синтез (5)-2-(2,6-дифторбензамідо)-3-(8-(4-(етоксиметил)-2,6-диметокси-феніл)-3- (трифторметил)хінолін-5-ілупропанової кислоти (37): титульну сполуку отримували відповідно до способу, представленого для синтезу сполуки 18, починаючи зі сполуки 37А. МС (т/л) 619,2
ІМАНІ.-. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) б 9,31 (а, 9-8,0 Гц, 1Н), 9,08 - 9,06 (т, 1Н), 8,97 (ай, 9У-2,3, 11 Гц, 1), 7,70 (а, 9-7,5 Гц, 1Н), 7,63 (а, 97,3 Гц, 1Н), 7,50 (4, У-8,5, 6,6 Гц, 1Н), 7,15 - 7,08 (т, 2Н), 6,72 (а, 9У-1,3 Гц, 2Н), 4,78 (даа, 9-9,7, 8,0, 4,6 Гц, 1Н), 4,53 (5, 2Н), 3,77 (ай, У-14,8, 4,6 Гц, 1Н), 3,61 - 3,43 (т, 9Н), 1,22 (І, 9-70 Гц, ЗН).
Приклад 38
Синтез 4-(2-бром-5-метилфеніл)аміно)-1,1,1-трифторбут-3-ен-2-ону (ЗВА): До перемішуваного розчину 2-бром-5-метиланіліну (2,149 г, 12 ммоль) та 4-(трет-бутил-аміно)- 1,1,1-трифторбут-3З-ен-2-ону (2,05 г, 10,5 ммоль) у льодяній оцтовій кислоті (4 мл) додавали
ТФОК (4 мл), та реакційну суміш нагрівали до 75 "С впродовж 16 годин. Її охолоджували до КТ, виливали у воду, та тверді речовини збирали шляхом фільтрації з одержанням сполуки З8А.
Синтез 8-бром-5-метил-2-(трифторметил/ухіноліну (388): До перемішуваної суспензії сполуки
ЗВА (2,81 г, 9,1 ммоль) у гептані (9 мл) додавали РОСІ»з (0,855 мл, 9,12 ммоль), та реакційну суміш нагрівали до 100 "С впродовж ночі. Її виливали у розчин 2М карбонату натрію у воді. Її двічі екстрагували за допомогою етилацетату, та об'єднані органічні речовини промивали насиченим розчином хлориду натрію, висушували над безводним сульфатом натрію, фільтрували та концентрували. Її очищали за допомогою флеш-хроматографії, елююючи лінійним градієнтом 1-20905 етилацетат/гексани, з одержанням сполуки 388.
Синтез 8-бром-5-(бромметил)-2-(трифторметил)ухіноліну (383): До перемішуваного розчину
З88 (1,32 г, 4,6 ммоль) у бензолі (10 мл) додавали М-бромсукцинімід (0,97 г, 5,5 ммоль), та реакційну суміш нагрівали до кипіння під робочою вольфрамовою лампою впродовж 16 годин. Її охолоджували до КТ, фільтрували та концентрували. Осад розчиняли у етилацетаті та двічі промивали водою та один раз насиченим розчином хлориду натрію. Її очищали за допомогою флеш-хроматографії, елююючи лінійним градієнтом 5-7095 ДХМ/гексани, з одержанням сполуки 380. ру и
УЖ. ов,
М РОСІ, М -- н ВД --н ж» М // нд ТФОК, АСОН с ВА сР/ звв
РА
Р т / ве Вг «т М о лампа накалювання Вг о і - -А---- М -3Н3Н3НЮНЮН30737377.. ВГ о бензол М / ШнНМО5 тФ
ЕС М
" Й зво
ЕС зво
Е о нм о сс Е
СІ
Е й 5-4 Е ші 0О,5М лимонна к-та Е ж НМ о
М ПІЕА, ДХМ
Х / Вг 5-4 б зве й
Раб зве х ; 7 з і о? Е о й х г о У нм о
В о нм о
Я ддц- до о о
ХРПов Ра С, /" ом / КЕ Ми ----- чи масо,
ДМЕ/вода вс с зв
Синтез трет-бутил-3-(8-бром-2-(трифторметил)хінолін-5-іл)-2-«(дифеніл- метилен)аміно)пропаноату (380): Перемішуваний розчин трет-бутил-2- ((дифенілметилен)аміно)ацетату (260 мг, 0,88 ммоль) у тетрагідрофурані (3 мл) під сухим азотом охолоджували до -78 "С. 1М Гексаметилдисилазид літію у ТГФ (0,968 мл, 0,968 ммоль) додавали по краплям, потім реакційну суміш перемішували при даній температурі впродовж 15 хвилин. До зазначеної суміші додавали розчин 380 (357 мг, 0,97 ммоль) у ТГФф (2 мл), та реакційну суміш залишали для нагрівання до КТ та перемішування впродовж 16 годин. Її гасили додаванням насиченого хлориду амонію та розділяли між водою та етилацетатом. Водний шар екстрагували за допомогою етилацетату, та об'єднані органічні речовини промивали насиченим хлоридом натрію, висушували над безводним сульфатом натрію, фільтрували та концентрували. Її очищали за допомогою флеш-хроматографії, елююючи лінійним градієнтом 5- 5095 етилацетат/гексани, з одержанням сполуки 380.
Синтез трет-бутил-2-аміно-3-(8-бром-2-(трифторметил)ухінолін-5-ілу-пропаноату (З8Е): До перемішуваного розчину сполуки 380 (335 мг, 0,57 ммоль) у тетрагідрофурані (б мл) додавали 0О,5М лимонної кислоти у воді (5,7 мл, 2,87 ммоль), та реакційну суміш залишали для перемішування впродовж 1 год. при КТ. Її розбавляли водою, та один раз промивали діетиловим ефіром. Водний шар піддавали впливу 1М гідроксиду натрію у воді до досягнення рН 8, та її двічі екстрагували діетиловим ефіром. Об'єднані екстракти промивали насиченим розчином хлориду натрію, висушували над безводним сульфатом магнію, фільтрували та концентрували з одержанням сполуки З8Е.
Синтез трет-бутил-3-(8-бром-2-(трифторметил)хінолін-5-іл)-2-(2,6-дифтор- бензамідо)упропаноату (З38Е): Титульну сполуку отримували відповідно до способу, представленого для синтезу сполуки 1Е, починаючи зі сполуки З8Е та 2,6-дифторбензоїл- хлориду.
Синтез // трет-бутил-2-(2,6-дифторбензамідо)-3-(8-(4-(етоксиметил)-2,6-диметоксифеніл)-2- (трифторметил)хінолін-5-ілупропаноату (382): До розчину З8Е (187 мг, 0,33 ммоль) та (4-
Зо (етоксиметил)-2,6-диметоксифеніл)боронової кислоти (104 мг, 0,44 ммоль) у 1,2-диметоксиетані (З мл) додавали 2М карбонат натрію у воді (0,5 мл, 0,67 ммоль), та реакційну суміш дегазували азотом. До зазначеної суміш додавали розчин ХРпоз Ра о3 (14 мг, 0,017 ммоль), цю реакційну суміш запечатували, та її нагрівали до 85 "С впродовж 1 год. Її охолоджували до КТ та очищали за допомогою флеш-хроматографії елююючи лінійним градієнтом 1-1095 Меон/дхм, з одержанням сполуки 382.
Синтез 2-(2,6-дифторбензамідо)-3-(8-(4-(етоксиметил)-2,6-диметоксифеніл)-2- (трифторметил)хінолін-5-іл/упропанової кислоти (38): До розчину З38С (214 мг, 0,32 ммоль) у ДХМ (1 мл) додавали ТФОК (723 мг, 6 ммоль), та реакційну суміш залишали для перемішування при
КТ на 4 години. Її концентрували та очищали за допомогою препаративної ВЕРХ з одержанням сполуки 38. МС (іт/л) 619,2 МАНІ". "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 9,30 (й, 9У-8,1 Гу, 1Н), 8,85 (ай, 3-8,9, 0,8 Гц, 1Н), 7,95 (а, 9У-8,8 Гц, 1Н), 7,68 (а, 9-7,5 Гц, 1Н), 7,61 (а, 9-7,3 Гц, 1Н), 7,48 (й, 3-8,4, 6,5 Гц, 1Н), 7,11 (да, 9-8,5, 7,5 Гц, 2Н), 6,72 (ад, 9У-1,3 Гц, 2Н), 4,77 (ада, У-10,1, 8,0, 4,5 Гц, 1Н), 4,52 (а, 9-0,7 Гц, 2Н), 3,76 (ад, 9У-14,7, 4,5 Гц, 1Н), 3,64 - 3,50 (т, 8Н), 3,44 (да, 2-14,8, 101
Гц, 1Н), 1,20 (, У-7,0 Гц, ЗН).
Приклад 39 он М 1 но. М лен М х С 7 г РАМО, і тя Мв5 Вот й -- Х - Я - ж -- /лл с.тв ---- ВГ мн, 7595 Н,БО, 4 бензол, пм п-Ввші
Вг Ве Е дк
ЗА зав / Е о 54 Е мн, о он
Й їх й КО / Х М неї Е
М 7 ; пеню. хх / НАТИ, ОІЕА, ДХМ
Ве 390 ь 39с йхХ? о7т
Р о оно х Е о
Е НМ о-- 1. РФ(РРА»), о ЕонМ он вод. Ма)СОз ДМЕ У
Ве - 2. ПОН З У 5 о
М /7 о хх Й й / 39
З9Е
Синтез 8-бром-6-фтор-5-метилхіноліну (З39А): титульну сполуку отримували відповідно до способу, представленого для синтезу сполуки 1А у Прикладі 1, з використанням 2-бром-4-фтор-
БбБ-метиланіліну. МС (т/2) 240,0 (МАНІ".
Синтез 8-бром-5-(бромметил)-б-фторхіноліну (398): титульну сполуку отримували відповідно до способу, представленого для синтезу сполуки 1В у Прикладі 1, з використанням сполуки З9А. МС (т/л2) 317,9 |МАНІ».
Синтез 8-бром-6-фтор-5-((25,55)-5-ізопропіл-3,б-диметокси-2,5-дигідро-піразин-2- ілуметил)хіноліну (392): титульну сполуку отримували відповідно до способу, представленого для синтезу сполуки 3404, з використанням сполуки 398. МС (іт/з) 4221 |(МаАНІ".
Синтез метил-(5)-2-аміно-3-(8-бром-6-фторхінолін-5-ілупропаноату (3903: титульну сполуку отримували відповідно до способу, представленого для синтезу сполуки 34, з використанням сполуки 390. МС (т/лз) 327,0 МАНІ".
Синтез метил-(5)-3-(8-бром-6-фторхінолін-5-іл)-2-(2,6-дифторбензамідо)-пропаноату (З9Е): титульну сполуку отримували відповідно до способу, представленого для синтезу сполуки 16А у
Прикладі 16, з використанням сполуки 390. МС (п/2) 467,0 (Ма-НІ".
Синтез (5)-2-(2,6-дифторбензамідо)-3-(8-(4-(етоксиметил)-2,6-диметокси-феніл)-6- фторхінолін-5-іл)упропанової кислоти (39): титульну сполуку отримували відповідно до способу, представленого для синтезу сполуки 18, з використанням сполуки З9ОЕ. МС (т/2) 569,2 МАНІ.
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСОО-аб) б 9,30 (а, 9У-8,3 Гц, 1Н), 8,83 - 8,70 (т, 2Н), 7,68 (ай, 9У-8,8, 4,3 Гц,
Зо 1Н), 7,55 - 7,44 (т, 2Н), 7,11 (ад, 9У-8,5, 7,6 Гц, 2Н), 6,75 (5, 2Н), 4,77 (19, 9-8,5, 6,2 Гц, 1Н), 4,54 (5, 2Н), 3,70 - 3,50 (т, 11Н), 1,22 (І, 9-7,0 Гц, ЗН).
Приклад 40 що ал
Що Е оно х Е о 1. Ра ХРпо5 С2 о Кк НМ он вод. Ма»СО, діоксан х х
ЗАЕ ---- Є 2. ПОН о /т о мМ / хи 40 (5)-2-(2,6-дифторбензамідо)-3-(8-(4-(етоксиметил)-2,6-диметоксифеніл)-7-фторхінолін-5- ілупропанова кислота (40): титульну сполуку отримували відповідно до способу, представленого для синтезу сполуки 18, з використанням сполуки З4Е. МС (т/2) 569,2 МАНІ". "Н ЯМР (400 МГц, дмеоо-авб) б 9,32 (а, 9-8,1 Гц, 1Нн), 8,83 (да, 9У-4,3, 1,5 Гц, 1Н), 8,70 (а, 9-5,0 Гу, 1Н), 7,64 (аа, 928,0, 3,9 Гу, 1Н), 7,56 - 7,46 (т, 2Н), 7,18 - 7,10 (т, 2Н), 6,75 (й, 9-1,7 Гц, 2Н), 4,80 (аа, 9У-10,6, 8,1, 4,1 Гц, 1Н), 4,54 (5, 2Н), 3,80 (да, 9-14,6, 4,1 Гц, 1Н), 3,62 - 3,55 (т, 8Н), 3,43 (ай, 9У-14,8, 10,5 Гц, 1Н), 1,22 (І, 9-7,0 Гу, ЗН).
Приклад 41
Синтез 2,6-дифтор-4-((феноксикарбоніл)аміно)бензойної кислоти (41А): До перемішуваного розчину 4-аміно-2,б-дифторбензойної кислоти (504 мг, 2,16 ммоль) у ДХМ додавали фенілхлорформіат (0,41 мл, 3,24 ммоль) та піридин (0,87 мл, 10,81 ммоль). Реакційну суміш залишали для перемішування впродовж З год. при КТ. Реакційну суміш концентрували під зниженим тиском та очищали за допомогою обернено-фазової препаративної хроматографії з використанням водної суміші 0,196 ТФОК/Мескм у якості елюенту.
Синтез (5)-3-(8-(2-хлор-4-ціанофеніл)хінолін-5-іл)-2-(2,6-дифтор-4- ((феноксикарбоніл)іаміно)бензамідо)упропанової кислоти (41): Титульну сполуку отримували відповідно до способу, представленого для синтезу сполуки 16А та 16, починаючи зі сполук 4АТА татЕ. МС (іт/2) 686,5 |МАНІ". "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б 13,04 (5, 1Н), 10,76 (5, 1Н), 9,18 (й, 928,0 Гу, 1Н), 8,81 (5, 1Н), 7,85 - 7,37 (т, 6Н), 7,32 - 7,13 (т, 5Н), 6,72 (5, 2Н), 4,74 (5, 1Н), 4,52 (5, 2Н), 3,85--3,75 (т, 1Н), 3,60 - 3,51 (т, 8Н), 1,20 (І, 97,0 Гу, ЗН). у: о-
Е о й-« піридин і 1Е, НАТО ПОН, пФ
Е о ти но дхм в ОіЕА, ДХМ
Е о но 9 МА й-« о
Е
Е о
СІ ню о -5Дд-х
КУ
41
Приклад 42 та Приклад 43
Ме Мо Х о
Е Р М
В
Е о 10, НАТО Е о / он но ОІЕА, ДХМ НМ / ,
Вг й о / вод КО,
М х й 42А о
НМ
Мо
Е
Е
Е о
М Е о М ни о о НМ о х - 4 Си пу, о о хх и ту, / / Ай 42 43
Синтез метил-(5)-3-(8-бромхінолін-5-іл)-2-(4-ціано-2,6-дифторбензамідо)-пропаноату (42А):
До перемішуваного розчину 4-ціано-2,6-дифторбензойної кислоти (0,12 г, 0,65 ммоль) у ДХМ додавали сполуку 10 (0,2 г, 0,65 ммоль), НАТИ (0,25 г, 0,65 ммоль) та ТЕА (1 мл). Реакційну суміш залишали для перемішування впродовж ночі при КТ. Реакційну суміш концентрували під зниженим тиском та очищали за допомогою хроматографії на силікагелі з використанням ЕА у гексанах у якості елюенту. (5)-2-(4-ціано-2,6-дифторбензамідо)-3-(8-(4-(етоксиметил)-2,6-диметокси-феніл)хінолін-5- іл)упропанова кислота (42): У флакон для мікрохвильового реактору додавали сполуку 42А (0,24 г, 0,5 ммоль), (4-(етоксиметил)-2,6б-диметоксифеніл)боронову кислоту (200 мг, 0,5 ммоль),
ХРПпоз Ра 3 (0,043 г, 0,05 ммоль) та КзРОх (0,21 г, 0,15 ммоль) у діоксані (2 мл). Реакційну суміш залишали для перемішування при 120"С впродовж 30 хвил. до реакційної суміші додавали ЕА та воду. Органічний шар промивали сольовим розчином, висушували над безводним Маг2504 та концентрували під зниженим тиском. Суміш очищали за допомогою хроматографії на силікагелі з використанням МеО9н та ДХМ у якості елюенту з одержанням обох сполук 42 та 43. МС (т/2) 576,2 МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б 8,72 (да, 9-41, 1,6 Гц, 1Н), 8,60 (5, 1Н), 8,15 (5, 1Н), 7,72 (5, 1Н), 7,57 (й, 9-81 Гу, 2Н), 7,53 - 7,46 (т, 2Н), 7,36 (й, 9-73
Гц, 1Н), 6,68 (й, 9-2,3 Гц, 2Н), 4,61 (5, 1Н), 4,50 (5, 2Н), 3,68 (ай, 9У-14,0, 4,7 Гу, 1Н), 3,56 (а, 9У-7,0
Гу, 1Н), 3,52 (а, 957,1 Гц, 6Н), 3,44 - 3,33 (т, 1Н),1,20 (її, 9-7,0 Гу, ЗН). (5)-2-(4-карбамоїл-2,6-дифторбензамідо)-3-(8-(4-(етоксиметил)-2,6-диметокси-феніл)хінолін-
Б-іл)упропанова кислота (43). МС (т/) 595,5 МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) 5 13,15 (5, 1Н), 9,48 (й, 9У-8,0 Гц, 1Н), 8,74 (аа, 9-41, 1,7 Гу, 1Н), 8,53 (да, 9У-8,7, 1,7 Гц, 1Н), 8,01 - 7,73 (т, 2Н), 7,53 (да, У-8,6, 4,1 Гц, 1Н), 7,48 (а, 9-74 Гц, 1Н), 7,38 (а, 9У-7,3 Гу, 1Н), 6,76 - 6,63 (т, 2Н), 4,75 (4, 9У-8,8, 4,4 Гу, 1Н), 4,50 (5, 2Н), 3,91 - 3,61 (т, 1Н), 3,55 (І, 9-7,0 Гц, 2Н), 3,53 (5, ЗН), 3,46 - 3,22 (т, 4Н), 1,20 (1, 9-7,0 Гц, ЗН).
Приклад 44
Зо Синтез метил-(5)-2-аміно-3-(8-(4-(етоксиметил)-2,6-диметоксифеніл)хінолін-5-іл)упропаноату (44А): Титульну сполуку отримували відповідно до способу, представленого для синтезу сполуки 1Е, починаючи з (4-(етоксиметил)-2,6-диметокси-феніл)боронової кислоти. (5)-2-(4-аміно-2,6-дифторбензамідо)-3-(8-(4-(етоксиметил)-2,6-диметокси-феніл)хінолін-5- іл)пропанова кислота (44): Титульну сполуку отримували відповідно до способу,
представленого для синтезу сполуки 16А та 16, починаючи зі сполуки 44А та 4-аміно-2,6- дифторбензойної кислоти. МС (т/2) 567,6 (МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) б 8,84 (5, 2Н), 8,67 (а, 9-7,9 Гц, 1Н), 7,64 (І, 9У-37,5 Гц, ЗН), 6,74 (й, 9-22 Гц, 2Н), 6,11 (а, 9-10,7 Гу, 2Н), 4,75 - 4,62 (т, 1Н), 4,53 (5, 2Н), 3,81 - 3,65 (т, 1Н), 3,58 (а, 9-7,0 Гц, 2Н), 3,55 (а, 9-61 Гц, 7Н), 1,20 (ї,
У-7,0 Гу, ЗН). нм х ун Е
В х / ли он о нм о Е о о й но и Од
РЕП) / ТЕА, ДХМ вод. МаЖСо,» , Ми 2. ПОН, ТгФ 44А нм
Е о х ни о пох ут
М
Ай 44
Приклад 45 10
НА о-5- кн З - 2 7 7 МН 1.1Е, НАТУ ро бноВосІ ду ду ТЕА, ДХМ тридин Е пон Е піридин 7 ж -- - - - ж дкМ меон 2. ПОН, МеОН
Е о Е о Е о - 90 --о0 но
АБА 458 сі. мн / о
Е
Е о
СІ НМ о -05у»
М хи
Синтез метил-2,6-дифтор-4-(метилсульфонамідо)бензоату (45А): До перемішуваного розчину метил-4-аміно-2,6-дифторбензоату (500 мг, 0,3 ммоль) у ДХМ додавали метилсульфонілхлорид (0,31 мл, 0,4 ммоль) та піридин (1,08 мл, 1,3 ммоль). Реакційну суміш перемішували впродовж при КТ впродовж ночі. Реакційну суміш розбавляли ЕА, промивали 1М
НСІ, бікарбонатом, сольовим розчином, та висушували, фільтрували та концентрували.
Зазначену речовину перекристалізовували з ЕА/гексанів з одержанням титульної сполуки.
Синтез 2,6-дифтор-4-(метилсульфонамідо)бензойної кислоти (458): До перемішуваного розчину 45А (534 мг, 0,2 ммоль) у ТГФ додавали водний ГІОН (5 мл, 2 М). Суміш залишали для перемішування при КТ впродовж 2 днів, розбавляли водою та підкисляли 1 М НС. Зазначену речовину екстрагували додаванням ДХМ, висушували, фільтрували та концентрували під зниженим тиском. Зазначену речовину очищали за допомогою хроматографії на силікагелі з використанням ЕА/гексанів у якості елюенту з одержанням титульної сполуки. (5)-3-(8-(2-хлор-4-ціанофеніл)хінолін-5-іл)-2-(2,6-дифтор-4-(метил- сульфонамідо)бензамідо)пропанова кислота (45): Титульну сполуку отримували відповідно до способу, представленого для синтезу сполуки 16А та 16, починаючи зі сполуки 458. МС (т/з) 585,1 ІМАНГ. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) б 10,46 (5, 1Н), 9,15 (а, 9-8,1 Гц, 1Н), 8,85 (аа, 9-41, 1,6 Гц, 1Нн), 8,65 (ад, 9У-8,7, 1,7 Гц, 1Н), 8,17 (аа, 9У-1,6, 0,4 Гц, 1), 7,92 (аа, уУ-7,9, 1,6 Гц, 1Н), 7,70 - 7,55 (т, 4Н), 6,63 (й, 9У-9,3 Гц, 2Н), 4,83 - 4,68 (т, 1Н), 3,67 - 3,66 (т, 1Н), 3,51 - 3,33 (т, 1Н), 3,14 (5, ЗН).
Приклад 46
РИ РИ ня о-5--МН о-5--МН 7 // Що
РАБОЖСІ о о 1.1Е, НАТу
Е Е пон Е ТЕА, ДХМ
Піридин, -- ж -Ш323 дхм меон 2. ПОН, МеоН
Е о Е о Е о --90 - 0 но 46А 468
РИ о-8--МН
ШИ о
Е
Е о
СІ НМ о -55у»
М хх 46 (5)-3-(8-(2-хлор-4-ціанофеніл)хінолін-5-іл)-2-(2,6-дифтор-4-(феніл- сульфонамідо)бензамідо)пропанова кислота (46): Титульну сполуку отримували відповідно до способу, представленого для синтезу сполук 45А, 45В та 45, починаючи з фенілсульфонілхлориду. МС (т/2) 647,1 МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) б 11,09 (5, 1Н), 9,12 (а, 9-81 Гц, 1Н), 8,84 (аа, 9-42, 1,6 Гц, 1Н), 8,63 - 8,60 (т, 1Н), 8,17 (а, 9-1,7 Гу, 1Н), 7,92
Зо (аа, У-7,9, 1,7 Гц, 1Н), 7,89 - 7,82 (т, 2Н), 7,73 - 7,53 (т, 7Н), 6,75 (а, 9-92 Гц, 2Н), 4,75 - 4,65 (т, 1Н), 3,82 - 3,65 (т, 1Н), 3,47 - 3,27 (т, 1Н).
Приклад 47 м-- м- ; М- еЕ Х Й Р Х у Х / сі он «г о я до 1ТЕ, НАТО в он Ах но 00 но енее, " в Е 2. ПОН пФ Е
Е о Р о г о но ни о СІ НМ о -2-- -52ух / вк Й Ми
АТА 47
Синтез метил-(5)-3-(8-бромхінолін-5-іл)-2-(2,6-дифтор-4-(4-(2-фторпіридин-4- іл)феніл)усульфонамідо)бензамідо)пропаноату (47А): Титульну сполуку отримували відповідно до способу, представленого для синтезу сполуки 16 з Прикладу 16, починаючи з 2,6-дифтор-4- ((4-(2-фторпіридин-4-ілуфеніл)усульфонамідо)бензойної кислоти.
Синтез (5)-3-(8-(2-хлор-4-ціанофеніл)хінолін-5-іл)-2-(2,6-дифтор-4-((4-(2-фторпіридин-4- іл)феніл)усульфонамідо)бензамідо)упропанової кислоти (47): Титульну сполуку отримували відповідно до способу, представленого для синтезу сполуки ЗВ та 3, починаючи зі сполуки 47А.
МС (т/2) 742,4 МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б 11,21 (5, 1Н), 9,11 (а, 9-81 Гц, 1Н), 8,81 (ад, 9-41, 1,6 Гц, 1Н), 8,59 (да, У-8,6, 1,7 Гц, 1Н), 8,33 (й, 9У-5,3 Гц, 1Н), 8,14 (а, 9-16 Гц, 1Н), 8,09 - 8,03 (т, 2Н), 8,01 - 7,94 (т, 2Н), 7,89 (аа, 9У-7,9, 1,6 Гу, 1Н), 7,72 (а, 925,4, 1,68 Гу, 1Н), 7,64 - 7,51 (т, 5Н), 6,78 (а, 9-9,2 Гц, 2Н), 4,683 - 4,59 (т, 1Н), 3,71 (5, 1Н), 3,34 (5, 1Н).
Приклад 48
Синтез 2,6-дифтор-4-(метилсульфоніл)метил)бензойної кислоти (48А): До перемішуваного розчину метил-4-(бромметил)-2,6-дифторбензоату (125 мг, 0,47 ммоль) у ДМФА додавали сульфінат метилнатрію (96,28 мг, 0,94 ммоль). Його нагрівали до 65"С та перемішували впродовж 1 год. Додавали ЕА та воду. Об'єднані органічні речовини промивали сольовим розчином, висушували та концентрували. Зазначену речовину потім перетворювали у титульну сполуку відповідно до способу, представленого для синтезу сполуки 10.
Мао
Ку о
Х що Р 5
Вг хх о Е о 1.1Е, НАТО СІ НМ о 1. МазО,Ме ТЕА, ДХМ воОЗ- 2 2 Й Ж-ШШ6.--25-220202 ї 2. ПОН, пФ 2.ПОНТФ мс І он
Е о г о но М о Й х
АВА 48 (5)-3-(8-(2-хлор-4-ціанофеніл)хінолін-5-іл)-2-(2,6-дифтор-4-((метилсульфоніл)- метил)бензамідо)пропанова кислота (48): Титульну сполуку отримували відповідно до способу, представленого для синтезу сполуки 16А та 16, починаючи зі сполуки 48А. МС (пт/7) 584,2
ІМ-ААНІ. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б 9,30 (й, 9У-8,2 Гу, 1Н), 8,84 (ай, 9-42, 1,6 Гц, 1Н), 8,65 (аа,
98,7, 1,6 Гу, 1Н), 8,15 (а, 9-1,6 Гц, 1Нн), 7,90 (аа, 9У-7,9, 1,7 Гц, 1Н), 7,68 - 7,53 (т, 4Н), 7,16 (а, 928,1 Гц, 2Н), 4,84 - 4,73 (т, 1Н), 4,55 (5, 2Н), 3,77 (5, 1Н), 3,40 (5, 1Н), 2,93 (5, ЗН).
Приклад 49
РА зи хо
Ре, до Е
Вг КУ о Е о 1.1Е, НАТО сі НМ о 1. мазО.РП ТЕА, ДХМ
Е ---. - ЕР МУ---- 2 «Кк й 2. ПОН, пФ 2.пОоНнтФ мс А, і он
Е о
Е о не м о й х 5 49А 49 (5)-3-(8-(2-хлор-4-ціанофеніл)хінолін-5-іл)-2-(2,6-дифтор-4-(фенілсульфоніл)- метил)бензамідо)пропанова кислота (49): Титульну сполуку отримували відповідно до способу, представленого для синтезу сполуки 48А з Прикладу 48, починаючи з сульфінату фенілнатрію, та потім відповідно до способу, представленого для 16 та 16С, починаючи зі сполуки 49А. МС (т/2) 646,3 МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) 5 9,28 (а, 9У-8,2 Гц, 1Н), 8,83 (аа, 9-41, 1,6 Гц, 1Н), 8,64 (ай, 9У-8,7, 1,7 Гц, 1Н), 8,15 (а, 9-1,6 Гц, 1Н), 7,90 (аа, 9У-7,9, 1,7 Гц, 1Н), 7,81 - 7,69 (т,
ЗН), 7,69 - 7,50 (т, 6Н), 6,88 (9, 9-81 Гц, 2Н), 4,82 - 4,73 (т, 1Н), 4,77 (5, 2Н), 3,76 (5, 1Н), 3,40 (5, 1Н).
Приклад 50
М-
Е ть о у вх / хо он Нм /
В
/- он Р о / Е о яТА 1. РД(РРП,), о-- НМ о вод. Ма;СО. У-ї ----6х--я6-74- - -1ї х -лмжш У
Ся 2. ПОН, пФ у, о М / ки (5)-2-(2,6-дифтор-4-((4-(2-фторпіридин-4-ілуфеніл)усульфонамідо)бензамідо)-3-(8-(4-
(етоксиметил)-2,6-диметоксифеніл)хінолін-5-ілупропанова кислота (50): Титульну сполуку отримували відповідно до способу, представленого для синтезу сполуки ЗВ та 3, починаючи зі сполуки 47А та (4-(етоксиметил)-2,6-диметоксифеніл)боронової кислоти. МС (пт/л) 802,4 (МНІ".
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) 5 11,24 (5, 1Н), 9,16 (а, 9-8,0 Гц, 1Н), 8,83 (5, 2Н), 8,35 (й, 9-53 Гц, 1Н), 8,12 - 8,04 (т, 2Н), 8,03 - 7,95 (т, 2Н), 7,82 - 7,43 (т, 5Н), 6,81 (а, 9-9,0 Гц, 2Н), 6,74 (5, 2Н), 4,72 (4, 98,3 ГЦ, 1Н), 4,54 (5, 2Н), 3,73 (да, 9У-13,3, 3,5 Гу, 1Н), 3,59 (а, У-7,0 Гц, 1Н), 3,54 (й, у-2,0 Гц, 6Н), 3,43 (5, 1Н), 1,22 (І, 9-7,0 Гц, ЗН).
Приклад 51
М- ей т ж нм 79 о о он / Е в х он
ТИХ Е о аТА 1. РІ(РРП.), о о Нм о вод. Ма»СО, У- -ннннннннннНнНноої Її 7 он 2. ПОН, ТГФ
М хх / 5 (5)-3-(8-(2-хлор-4-ціанофеніл)хінолін-5-іл)-2-(2,6-дифтор-4-((метилсульфоніл)- метил)бензамідо)пропанова кислота (51): Титульну сполуку отримували відповідно до способу, представленого для синтезу сполуки ЗВ та З, починаючи зі сполуки 47А та (2,3- дигідробензої|б1(1,4|діоксин-5-іл)боронової кислоти. МС (т/27) 741,4 МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, дмсо-аб) б 11,21 (5, 1Н), 9,12 (а, 9-81 Гц, 1Н), 8,67 (5, 1Н), 8,71 (5, 1Н), 8,38 - 8,26 (т, 1Н), 8,10 - 8,02 (т, 2Н), 8,02 - 7,93 (т, 2Н), 7,78 - 7,47 (т, 5Н), 6,90 (й, 9-93 Гц, 2Н), 6,79 (І, 9-88 Гц, 2Н), 4,67 (5, 1Н), 4,20 (5, 2Н), 4,05 (5, 2Н), 3,71 (а, 9У-14,0 Гц, 1Н), 3,42 - 3,27 (т, 1Н).
Приклад 52
М---
Е ть ей
У
НМ о в и
Е
М в - х он
Е о
АТА 1. Ра(РРА,), нм о вод. Ма»СО, У-ї - 5 б---:8---»ьь З У
Х 7 он 2. ПОН, ТГФ Щ--
М хх / 52 (5)-2-(2,6-дифтор-4-((4-(2-фторпіридин-4-ілуфеніл)усульфонамідо)бензамідо)-3-(8-(тіофен-3- іл)ухінолін-5-ілупропанова кислота (52): Титульну сполуку отримували відповідно до способу, представленого для синтезу сполуки ЗВ та 3, починаючи зі сполуки 47А та тіофен-З-ілборонової кислоти. МС (т/7) 689,2 |МАНГ. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-4а6) б 11,23 (5, 1Н), 9,11 (а, 9У-8,1 Гц, 1Н), 8,97 (аа, 9-41, 1,7 Гу, 1Н), 8,60 (ай, 9У-8,6, 1,7 Гу, 1Н), 8,37 - 8,32 (т, 1Н), 8,09 - 8,04 (т,
ЗН), 8,01 - 7,96 (т, 2Н), 7,86 (0, 9-7,5 Гц, 1Н), 7,74 (аї, 9У-5,4, 1,8 Гу, 1Н), 7,69 - 7,59 (т, 4Н), 7,51 (а, 9У-7,5 Гц, 1Н), 6,81 (й, 9-91 Гц, 2Н), 4,66 (ада, 9У-10,1, 8,1, 4,4 Гу, 1Н), 3,69 (да, 9У-14,3, 4,4 Гц, 1Н), 3,31 (ад, 9-14,5, 101 Гу, 1Н).
Приклад 53
Синтез (5)-3-(8-боронохінолін-5-іл)-2-(2,6-дифтор-4-((4-(2-фторпіридин-4-іл)- феніл)усульфонамідо)бензамідо)упропанової кислоти (53А): Титульну сполуку отримували відповідно до способу, представленого для синтезу сполуки 4В, починаючи зі сполуки 47А. м- М-- --О ва пе бо с небо о о вв Е Я. Е / х Мо о о Е о 1. РІ(РРН.), Р о
АТА --ю лоьж----» НМ о вод. Ма,)СО, СІ нм о ра(ггро, но З 2. ПОН тгФ щі ше у пух / Мо но хх /Й У Й
БЗА 53
(5)-3-(8-(2-хлор-4-(ціанометил)феніл)хінолін-5-іл)-2-(2,6-дифтор-4-((4-(2-фторпіридин-4- іл/феніл)усульфонамідо)бензамідо)упропанова кислота (53): Титульну сполуку отримували відповідно до способу, представленого для синтезу сполуки 5В та 5, починаючи зі сполуки 5З3А та 2-(4-бром-3-хлорфеніл)ацетонітрилу. МС (пт/2) 756,1 МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б 11,19 (5, 1Н), 9,10 (а, 9-8,1 Гц, 1Н), 8,81 (да, 9-41, 1,6 Гц, 1Н), 8,58 (аа, 9У-8,7, 1,7 Гу, 1Н), 8,33 (аї, 9У-5,3, 0,6 Гу, 1Н), 8,09 - 8,02 (т, 2Н), 8,01 - 7,94 (т, 2Н), 7,72 (й, 9У-5,4, 1,8 Гц, 1Н), 7,62 - 7,49 (т, 5Н), 7,43 - 7,32 (т, 2Н), 6,79 (а, 9-91 Гц, 2Н), 4,67 (а, 9-11,2 Гц, 1Н), 4,14 (5, 2Н), 3,36 (5, 2Н).
Приклад 54 ть
Мі до
А
У, нм о
СІ он
З / і / і. в х он
Е о 4ТА 1. РДІ(РРП.), СІ НМ о вод. Ма»СО,» У
Ї п Її р. с с і 7 2. ПОН, пФ
М
Й
54 (5)-3-(8-(2-хлор-4-циклопропілфеніл)хінолін-5-іл)-2-(2,6-дифтор-4-((4-(2-фторпіридин-4- іл/феніл)усульфонамідо)бензамідо)упропанова кислота (54): Титульну сполуку отримували відповідно до способу, представленого для синтезу сполуки ЗВ та 3, починаючи зі сполуки 47А та (2-хлор-4-циклопропілфеніл)боронової кислоти. МС (пт/2) 757,2 (МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц,
ДМСО-аб) б 11,23 (5, 1Н), 9,12 (а, 9У-8,1 Гу, 1Н), 8,82 (й, 9-43 Гу, 1Н), 8,61 (а, 9У-8,7 Гц, 1Н), 8,35 (а, 9-5,3 Гц, 1Н), 8,13 - 8,05 (т, 2Н), 8,03 - 7,95 (т, 2Н), 7,74 (аї, 9У-5,3, 1,8 Гц, 1Н), 7,66 - 7,52 (т, 4Н), 7,25 (а, 9-1,68 Гу, 1), 7,21 (а, 97,9 Гц, 1), 7,11 (аа, 9-81, 1,8 Гц, 1Н), 6,60 (а, 9-91 Гц, 2Н), 4,76 - 4,64 (т, 1Н), 3,82 - 3,62 (т, 1Н), 3,45 - 3,25 (т, 1Н), 2,02 (НН, 9У-8,4, 5,1 Гу, 1Н), 1,07 - 0,99 (т, 2Н), 0,84 - 0,73 (т, 2Н).
Приклад 55
М- до
А
У: ню/ То о
Мм- / Е в
Ин,
Е о
АТА 1. РД(РРП»). НМ о вод. Ма2СО, У - 563Ж:;: Ж; 5 5: :» М- Я : он 2. ПОН, пФ і й
М х/ 55 (5)-2-(2,6-дифтор-4-((4-(2-фторпіридин-4-ілуфеніл)усульфонамідо)бензамідо)-3-(8-(3,5- диметилізоксазол-4-іл)хінолін-5-ілупропанова кислота (55): Титульну сполуку отримували відповідно до способу, представленого для синтезу сполуки ЗВ та 3, починаючи зі сполуки 47А та 3,5-диметил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)ізоксазолу. МС (т/2) 702,2
ІМ-ААНІ. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) б 11,19 (5, 1Н), 9,07 (а, 9У-8,2 Гц, 1Н), 8,88 (да, 9-41, 1,6 Гу, 1Н), 8,58 (ай, 9У-8,7, 1,6 Гц, 1Н), 8,33 (а, 9У-5,3 Гц, 1Н), 8,05 (5, 1Н), 8,01 - 7,93 (т, 2Н), 7,72 (а, 9-5,4, 1,8 Гц, 1Н), 7,65 - 7,57 (т, ЗН), 7,52 (й, 9-74 Гу, 1Н), 6,77 (а, 9-91 Гц, 2Н), 4,69 (5, 1Н), 3,75-3,60 (т, 1 Н), 3,30 (аа, 9У-14,4, 10,6 Гу, 1Н), 2,22 (5, ЗН), 2,01 (5, ЗН).
Приклад 56 (5)-2-(2,6-дифтор-4-((4-(2-фторпіридин-4-ілуфеніл)усульфонамідо)бензамідо)-3-(8-(піримідин- 4-іл)ухінолін-5-ілупропанова кислота (56): Титульну сполуку отримували відповідно до способу, представленого для синтезу сполуки 5В та 5, починаючи зі сполуки 5ЗА та 4-бромпіримідину.
МС (т/2) 685,4 |МАНГ. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) б 11,21 (5, 1Н), 9,30 (а, 9-1,4 Гц, 1Н), 9,11 (а, 9У-8,2 Гц, 1Н), 8,99 (ай, 9-42, 1,6 Гц, 1Н), 8,86 (а, 9У-5,4 Гц, 1Н), 8,67 (ай, 9У-8,7, 1,7 Гц, 1Н), 8,42 - 8,25 (т, 2Н), 8,19 (й, 9-7,5 Гц, 1Н), 8,10 - 8,00 (т, 2Н), 8,01 - 7,92 (т, 2Н), 7,74 - 7,70 (т, 1Н), 7,71 - 7,66 (т, 1Н), 7,63 (а, 9-76 Гу, 1Н), 7,59 (й, 9-1,5 Гц, 1Н), 6,78 (а, 9-91 Гц, 2Н), 4,68 (ада, 9У-10,3, 8,2, 4,4 Гц, 1Н), 3,81 - 3,65 (т, 1Н), 3,34 (й, 9У-7,0 Гц, 1Н).
М-
Е ть до
Зх
НМ о
Е
У в к-м Е о 5ЗА 1. РД(РРП.), НМ о вод. Ма»)СО, У-
Ї нн У ти Х 7 он 2. ПОН, пФ х -М
М х/ 56
Приклад 57
М-
Е ть є ж
Нм о
Е
- М Е о 5ЗА 1. РД(РРП.), НМ о вод. Ма)СО, У
Ї нн Її вс /х 7 он 2. ЦОН, ТГгФ ---
М
М хх / 57 (5)-2-(2,6-дифтор-4-((4-(2-фторпіридин-4-ілуфеніл)усульфонамідо)бензамідо)-3-(8-(5-
(трифторметил)піридин-2-іл)хінолін-5-іл)упропанова кислота (57): Титульну сполуку отримували відповідно до способу, представленого для синтезу сполуки 5В та 5, починаючи зі сполуки 5З3А та 2-бром-5-(трифторметил)піридину. МС (/2) 752,4 МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б 11,21 (5, 1Н), 9,20 - 9,05 (т, 2Н), 8,98 (ад, 9У-4,2, 1,6 Гц, 1н), 8,69 (аа, 9У-8,7, 1,7 Гу, 1Н), 8,38 - 8,23 (т, ЗН), 8,11 (й, 9-7,5 Гц, 1Н), 8,09 - 8,02 (т, 2Н), 8,00 - 7,90 (т, 2Н), 7,76 - 7,65 (т, 2Н), 7,63 (а, 9ю-7,5 Гц, 1Н), 7,58 (а, 9-1,7 Гу, 1Н), 6,78 (й, 9-91 Гц, 2Н), 4,78 - 4,62 (т, 1Н), 3,74 (ай, 9У-14,5, 4,4 Гц, 1Н), 3,36 (да, 9У-14,5, 10,2 Гц, 1Н).
Приклад 58
М- ть 5
УуУТхх нм 79
М Е
С М ву - 6 Е о 5ЗА 1. РД(РРП,), НМ о вод. Ма»СО, М У --- - шх с;х-жєлшхн У ї х ї он 2. ЦОН, ТГгФ ---
М
М хх / 58 (5)-2-(2,6-дифтор-4-((4-(2-фторпіридин-4-ілуфеніл)усульфонамідо)бензамідо)-3-(8-(піримідин- 2-іл)ухінолін-5-ілупропанова кислота (58): Титульну сполуку отримували відповідно до способу, представленого для синтезу сполуки 5В та 5, починаючи зі сполуки 5ЗА та 2-бромпіримідину.
МС (т/2) 685,4 МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) б 11,22 (5, 1Н), 9,29 (а, 9-4,9 Гц, 1Н), 9,23 (а, 9-8,7 Гц, 1Н), 9,15 - 9,02 (т, ЗН), 8,76 (5, 1Н), 8,33 (аа, 9-5,3, 0,6 Гц, 1Н), 8,10 - 8,00 (т, 2Н), 8,00 - 7,92 (т, 2Н), 7,86 (а, 927,7 Гу, 1Н), 7,71 (а, 9-5,3, 1,8 Гц, 1Н), 7,67 (І, 9-4,9 Гу, 1Н), 7,58 (р, 90,7 Гц, 1Н), 6,76 (а, 9-9,1 Гу, 2Н), 4,77 (ааа, 9У-10,4, 8,3, 4,4 Гц, 1), 3,92 - 3,79 (т, 1Н), 3,47 (ад, 9У-14,6, 10,4 Гц, 1Н).
Приклад 59 (5)-3-(8-(2-ціанофеніл)хінолін-5-іл)-2-(2,6-дифтор-4-((4-(2-фторпіридин-4- іл/феніл)усульфонамідо)бензамідо)упропанова кислота (59): Титульну сполуку отримували відповідно до способу, представленого для синтезу сполуки 5В та 5, починаючи зі сполуки 5З3А та 2-бромбензонітрилу. МС (т/7) 708,2 МАНІ". "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б 11,22 (а, 9-15,6
Гу, 1Н), 9,23 - 9,03 (т, 1Н), 8,90 - 8,77 (т, 1Н), 8,77 - 8,47 (т, 1Н), 8,33 (аа, 9У-5,3, 2,2 Гц, 1Н), 8,18 - 7,82 (т, 5Н), 7,682 - 7,15 (т, 7Н), 6,89 - 6,72 (т, 2Н), 4,78 - 4,36 (т, 1Н), 3,72 (а, 9-10,6 Гу, 1Н), 3,30 (т, 1Н).
м-
Е ть / хо
Нм см
Е с У в
Е о
БЗА 1. Ра ХРпо5 53 СМ ни о вод. Ма»СОу у ( --- 2 --ил Її ; он 2. ПОН, пФ
М х/ 59
Приклад 60
М-
Е ть 5
Се о нм 79
Е о-- он / Е
У он Е о 1. РД(РР п); Е о-- Нм о вод. Ма;Со, У --- х л л'(л' '(4яЯ-З;-..- Є
АТА Є он 2. ПОН, тгФ
М хх / в бо
(5)-2-(2,6-дифтор-4-((4-(2-фторпіридин-4-ілуфеніл)усульфонамідо)бензамідо)-3-(8-(3-фтор-2- метоксифеніл)хінолін-5-ілупропанова кислота (60): Титульну сполуку отримували відповідно до способу, представленого для синтезу сполуки ЗВ та 3, починаючи зі сполуки 47А та (3-фтор-2- метоксифеніл)боронової кислоти. МС (т/2) 731,2 МАНІ". "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб6) б 11,20 (5, 1Н), 9,11 (й, 9-8,1 Гц, 1Н), 8,85 (аа, 9-41, 1,6 Гц, 1), 8,61 (а, 9У-8,6 Гу, 1Н), 8,37 - 8,29 (т, 1Н), 8,11 - 8,02 (т, 2Н), 8,02 - 7,93 (т, 2Н), 7,72 (ї, 95,3, 1,68 Гу, 1Н), 7,65 - 7,50 (т, 4Н), 7,31 (ааа, 9У-11,8, 8,2, 1,6 Гу, 1Н), 7,15 (4, У-8,0, 5,1 Гц, 1Н), 7,06 - 7,01 (т, 1Н), 6,79 (а, 9-91 Гу, 2Н), 4,74 - 4,62 (т, 1Н), 3,71 (аа, У-14,4, 4,4 Гу, 1Н), 3,48 (а, 9-1,4 Гц, ЗН), 3,38 - 3,28 (т, 1Н).
Приклад 61
М-
Е ть до о /бо м у/ НМ зщо и Е
Е в "он о Е о
МИ
1. РД(РРП,), з-о ни о вод. Ма)СО, - я 5КБКБКБ 1 ж ; " --х 2. ПОН, тГгФ
М х/ 61 (5)-2-(2,6-дифтор-4-((4-(2-фторпіридин-4-ілуфеніл)усульфонамідо)бензамідо)-3-(8-(4-фтор-2- (метилсульфоніл)феніл)хінолін-5-ілупропанова кислота (61): Титульну сполуку отримували відповідно до способу, представленого для синтезу сполуки ЗВ та 3, починаючи зі сполуки 47А та (4-фтор-2-(метилсульфоніл)феніл)боронової кислоти. МС (т/27) 779,3 (МНІ". "Н ЯМР (400
МГц, ДМСО-46) (суміш діастереомерів 50:50) 6 11,21 (5, 1Н), 9,12 (да, 9-81, 3,4 Гц, 1Н), 8,80 (Ід, 93,6, 3,3, 1,5 Гц, 1Н), 8,60 (І, 9У-7,4 Гу, 1Н), 8,33 (9, 9У-5,3 Гу, 1Н), 8,10 - 8,02 (т, 2Н), 8,01 - 7,94 (т, 2Н), 7,87 (ааа, 9У-8,9, 2,8, 1,2 Гц, 1), 7,73 (аа, 9У-5,3, 1,7 Гц, 1Н), 7,68 - 7,57 (т, ЗН), 7,61 - 7,48 (т, 2Н), 7,41 - 7,32 (т, 1Н), 6,79 (да, 9-91, 1,9 Гц, 2Н), 4,76 - 4,61 (т, 1Н), 3,77 (ай, У-14,3, 4,0 Гц, 0,5Н), 3,62 (да, 9У-14,7, 5,1 Гц, 0,5Н), 3,44 (да, 9-14,6, 9,6 Гц, 0,5Н), 3,27 (да, 9У-14,5, 10,5
Гц, 0,5Н), 2,85 (5, 1,5Н), 2,80 (5, 1,5Н).
Приклад 62 (5)-3-(8-(хроман-8-іл)хінолін-5-іл)-2-(2,6-дифтор-4-((4-(2-фторпіридин-4-іл)- феніл)усульфонамідо)бензамідо)упропанова кислота (62): Титульну сполуку отримували відповідно до способу, представленого для синтезу сполуки ЗВ та 3, починаючи зі сполуки 47А та хроман-8-ілборонової кислоти. МС (т/7) 739,2 |(МаеНІ". "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 11,22 (5, 1Н), 9,12 (а, 9-81 Гц, 1Н), 8,88 (5, 1Н), 8,33 (аї, 9У-5,4, 0,6 Гц, 1Н), 8,10 - 8,01 (т, 2Н), 8,01 - 7,90 (т, 2Н), 7,72 (й, 9-54, 1,68 Гц, 1Н), 7,59 (д, 9У-1,1 Гу, ЗН), 7,14 (а, 9-78 Гц, 1Н), 7,01 (а, 9-73 Гц,
Зо 1Н), 6,91 (ї, 9-7,4 Гу, 1Н), 6,86 - 6,64 (т, 2Н), 4,75 - 4,57 (т, 1Н), 3,97 - 3,85 (т, 2Н), 3,72 (й, 9-14,3 Гц, 1Н), 3,43 - 3,27 (т, 1Н), 2,82 (І, 9У-6,5 Гц, 2Н), 1,87 (І, 9-56 Гц, ЗН).
М-
Е ть до
А
У нм 79 о /н Е в
Х он Е о 1. РД(РРП,), о НМ о вод. Ма;СО» - ----шь -зля7у фс (1: В 47А Кк ОН 2. ПОН, тГгФ
М х й в2
Приклад 63
М- ть
Ух
НМ о /н Е в х он Е о 1. РД(РР ПУ»), НМ о вод. Ма;СсО, У- ----- -нл Л хо: 2
АТА ; ОН 2. ПОН, тГгФ
М хи 5 63 (5)-2-(2,6-дифтор-4-((4-(2-фторпіридин-4-ілуфеніл)усульфонамідо)бензамідо)-3-(8-(0- толіл)хінолін-5-іл)упропанова кислота (63): Титульну сполуку отримували відповідно до способу,
представленого для синтезу сполуки ЗВ та 3, починаючи зі сполуки 47А та о-толілборонової кислоти. МС (т/2) 697,2 |МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б 11,20 (5, 1Н), 9,09 (а, У-8,2 Гц, 1Н), 8,81 (да, 9-42, 1,6 Гц, 1Н), 8,62 (й, 9-8,7 Гц, 1Н), 8,36 - 8,28 (т, 1Н), 8,11 - 8,01 (т, 2Н), 7,97 (а, 9У-8,4 Гц, 2Н), 7,72 (1, 9-54, 1,68 Гц, 1Н), 7,65 - 7,55 (т, 2Н), 7,55 - 7,41 (т, 2Н), 7,34 - 7,17 (т,
З), 7,13 (а, 9У-7,0 Гц, 1Н), 6,78 (а, 9У-9,5 Гц, 2Н), 4,70 (5, 1Н), 3,72 (ай, 9У-14,4, 4,4 Гу, 1Н), 3,32 (ад, 9У-14,4, 10,3 Гц, 1Н), 1,87 (5, ЗН).
Приклад 64
М- "/ 5 іє нм о ен
В Е он
Е о 1. РІ(РРНз)4 о- НМ о ад. Ма»СОз Її воли ОД 2. ПОН, ТНЕ
МИ
64 (25)-2-(2,6-дифтор-4-((4-(2-фторпіридин-4-іл/уфеніл)усульфонамідо)бензамідо) -3-(8-(2- метокси-6-метилфеніл)хінолін-5-іл)упропанова кислота (64). Титульну сполуку отримували відповідно до способу, представленого для синтезу сполуки ЗВ та 3, починаючи зі сполуки 47А та (2-метокси-6-метилфеніл)боронової кислоти. МС (т/27) 727,5 (МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц,
ДдМСО-аб) б 13,03 (5, 1Н), 11,20 (5, 1Н), 9,08 (а, 9-8,2 Гц, 1Н), 8,73 (й, 9-42,8 Гц, 2Н), 8,33 (й, 9У-5,3 Гц, 1Н), 8,13 - 7,89 (т, 4Н), 7,72 (а, 9-5,3, 1,7 Гц, 1Н), 7,69 - 7,37 (т, 4Н), 7,28 (І, 9-7,9 Гу, 1Н), 6,90 (ї, 9У-8,9 Гц, 2Н), 6,83 - 6,71 (т, 2Н), 4,79 - 4,66 (т, 1Н), 3,77 (0, 9-14,2 Гц, 1Н), 3,49 (5,
ЗН), 3,28 (ай, У-14,4, 10,6 Гц, 1Н), 1,74 (5, ЗН).
Приклад 65
М-
У; в ко
СЕз НИ ен
В Е он
Е о 1. РФІ(РРАз)м СЕз НМ о якому Гу 2. ПОН, ТНЕ
Ми 65
(5)-2-(2,6-дифтор-4-((4-(2-фторпіридин-4-ілуфеніл)усульфонамідо)бензамідо)-3-(8-(2- (трифторметил)феніл)хінолін-5-ілупропанова кислота (65): Титульну сполуку отримували відповідно до способу, представленого для синтезу сполуки ЗВ та 3, починаючи зі сполуки 47А та (2-«(трифторметил)феніл)боронової кислоти. МС (т/2) 751,5 МАНІ". "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО- аб) б 11,20 (а, 9-2,3 Гц, 1Н), 9,10 (ай, 9У-8,2, 6,2 Гу, 1Н), 8,77 (аї, 9У-4,0, 1,9 Гу, 1Н), 8,59 (а, 9-8,5
Гу, 1Н), 8,33 (9, 9-5,3 Гц, 1Н), 8,10 - 8,02 (т, 2Н), 8,01 - 7,93 (т, 2Н), 7,82 (а, 9У-7,9, 1,9 Гу, 1Н), 7,75 - 7,54 (т, 6Н), 7,51 (а, 9У-1,9 Гц, 2Н), 7,32 (да, 9У-7,7, 4,4 Гц, 1Н), 6,78 (да, 9У-9,0, 3,5 Гц, 2Н), 4,69 (ааа, 9У-10,2, 8,1, 4,6 Гц, 1Н), 3,71 (адаа, уУ-29,9, 14,4, 4,4 Гц, 1Н), 3,34 (4494, 2-25,9, 14,5,10,2
Гц, 1ТН).
Приклад 66
Е Щ сі 5А 1. РІ(РРА.), СІ Нм о х вод. Ма»СО,» -ї
Вг ----- -3. х г і " он -м 2. ЦОН, тгФ -М
М хх / 66 (5)-3-(8-(4-хлорізохінолін-З-іл)хінолін-5-іл)-2-(2,6-дифторбензамідо)пропанова кислота (66):
Титульну сполуку отримували відповідно до способу, представленого для синтезу сполуки 5В та 5, починаючи зі сполуки 5А та 3-бром-4-хлорізохіноліну. МС (пт/27) 514,1 МАНІ". "Н ЯМР (400
МГц, ДМСОО-аб) 5 9,30 (а, 9У-8,1 Гу, 1Н), 8,88 (й, 9У-4,3 Гц, 1Н), 8,77 (5, 1Н), 7,98 (5, 1Н), 7,78 (да, у-7,8, 1,5 Гц, 1Н), 7,74 (а, 9-73 Гц, 1Н), 7,70 - 7,56 (т, ЗН), 7,49 (й, У-8,4, 6,5 Гц, 1Н), 7,35 - 7,27 (т, 1Н), 7,18 - 7,08 (т, 2Н), 4,75 (9, 9У-9,5, 4,5 Гц, 1Н), 3,77 (да, 9-14,5, 4,5 Гу, 1Н), 3,68 (5, ЗН), 3,44 (ад, 2-14,5, 9,9 Гц, 1Н).
Приклад 67 х Е о за х 1. Ра ХРО СЗ о Нм я
Х вод. КЗРО,, -ї
Вг ---і-7-)1 х г і " он
М 2. ЦОН, тгФ / о / о М
ХХ / 67 (5)-2-(2,6-дифторбензамідо)-3-(4-метокси-1-метил-2-оксо-1,2-дигідро-ІЗ,8'-біхінолін|-5'- іл)упропанова кислота (67): Титульну сполуку отримували відповідно до способу, представленого для синтезу сполуки 11А та 11, починаючи зі сполуки 5А та 3-бром-4-метокси-1- метилхінолін-2(1Н)-ону. МС (т/2) 518,1 МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб6) б 9,41 (а, 9У-0,8 Гц,
Зо 1Н), 9,31 (а, 9-81 Гц, 1Н), 8,81 (ад, 9У-4,2, 1,6 Гц, 1Н), 8,72 (ад, У-8,7, 1,7 Гц, 1Н), 8,38 - 8,29 (т,
1Н), 8,24 (ад, уУ-8,5, 0,9 Гц, 1Н), 8,02 (ааа, 9У-8,4, 6,9, 1,3 Гц, 1Н), 7,87 (ааа, У-8,1,7,0,11 Гц, 1Н), 7,18 (а, ю0-7,3 Гу, 1Н), 7,72 - 7,64 (т, 2Н), 7,48 (Н, 9У-8,5, 6,6 Гц, 1Н), 7,16 - 7,07 (т, 2Н), 4,80 (аада,
У-10,1, 8,1, 4,4 Гц, 1Н), 3,81 (аа, 9У-14,5, 4,4 Гц, 1Н), 3,46 (ад, 9У-14,5, 10,1 Гц, 1Н).
Приклад 68
СІ
ЕЕ
4в ЕЕ в СІ Ге)
Е
РО(РРАУ), Е Нм о / Х вод. Ма»СО.з У-
СІ -- ---к У . Ох " он -М 2. ШОН, тГгФ - НМ
М хи 68 (5)-2-(2,6-дихлорбензамідо)-3-(8-(б-метил-3-«трифторметил)піридин-2-іл)хінолін-5- іл)упропанова кислота (68): Титульну сполуку отримували відповідно до способу, представленого для синтезу сполуки 4С та 4, починаючи зі сполуки 4В та 2-хлор-6-метил-3- (трифторметил)піридину. МС (пт/) 549,5 МАНІ". "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б 9,31 (й, 9У-8,3
Гц, 1Н), 8,81 (ад, 9-42, 1,6 Гц, 1Нн), 8,69 (аа, У-8,7, 1,7 Гц, 1Н), 8,20 (а, 9-83 Гц, 1Н), 7,70 - 7,52 (т, 4Н), 7,48 - 7,35 (т, ЗН), 4,84 (19, 9У-9,3, 4,3 Гц, 1Н), 3,75 (аа, 9У-14,6, 4,4 Гц, 1Н), 3,44 (да, у-14,6,101 Гу, 1Н), 2,58 (5, ЗН).
Приклад 69
СІ
ЕЕ
4Вв Е ЕЕ СІ о
Е
РО(РРАУ), Е Нм о ,/ х вод. Ма»СоО, У-
СІ - жх «сР-ртА-е ї 7 / х он -м 2. ШОН, тГгФ - НМ
З о М х х ХМ / 69 (5)-2-(2,6-дихлорбензамідо)-3-(8-(б-метокси-3-(трифторметил)піридин-2-іл)хінолін-5- іл)упропанова кислота (69): Титульну сполуку отримували відповідно до способу, представленого для синтезу сполуки 4С та 4, починаючи зі сполуки 4В та 2-хлор-6б-метокси-3- (трифторметил)піридину. МС (іт/27) 565,9 МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б 9,28 (5, 1Н), 8,83 (аа, У-4,2, 1,6 Гц, 1Н), 8,68 (аа, 9У-8,7, 1,7 Гц, 1Н), 8,16 (й, 9У-8,9 Гц, 1Н), 7,70 - 7,58 (т, ЗН), 7,47 - 7,34 (т, ЗН), 7,06 (а, 9У-8,7, 0,8 Гц, 1Н), 4,86 (т, 1Н), 3,81 (5, ЗН), 3,78 (т, 1Н), 3,43 (т, 1Н).
Приклад 70
Е х БА х Е о 1. Ра ХРпО5 СЗ о Нм о вод. КеРО, - ща Х со --ТЯ - - я жл -хзтзз / х Її х ; М он
М 2. ПОН, пФ хо о М хи 70 (5)-2-(2,6-дифторбензамідо)-3-(8-(5-метокси-2-метил-3-оксо-2,3-дигідро-піридазин-4- іл)ухінолін-5-ілупропанова кислота (70): Титульну сполуку отримували відповідно до способу, представленого для синтезу сполуки 11А та 11, починаючи зі сполуки 5А та 4-хлор-5-метокси-2- метилпіридазин-З(2Н)-ону. МС (т/) 495,1 МАНІ". "Н ЯМР (400 МГц, ДМСОО-аб) б 9,30 (й, 9-76
Гц, 1Н), 8,88 (а, 9-44 Гу, 1Н), 8,75 (а, 9У-8,6 Гц, 1Н), 8,27 (5, 1Н), 7,77 - 7,65 (т, 1Н), 7,59 (й, уУ-7,68 Гц, 2Н), 7,48 (й, 9У-8,5, 6,6 Гц, 1Н), 7,12 (ад, 9У-8,4, 7,6 Гу, 2Н), 4,74 (5, 1Н), 3,86 - 3,63 (т, 7Н), 3,43 (9, 9-13,6 Гц, 1Н).
Приклад 71
Сов
І Е КЕ КЕ
Хе Ро нвеве г
Е мамо» / У м -- ж / У мн ---х / У в -м (ТМ5)з5ІіСІ -к -м месм 71А 71в
Е
ЗА КЕ ЕЕ о 1. РІ(РРНз)4 С Е НМ оо ад. МаьСсО. Її ва Ка, / У ; он 2. ПОН, ТНЕ -М
М
71
Синтез 4-(трифторметил)ізохінолін-З3-аміну (/1А): До перемішуваного розчину З3- аміноіїзохіноліну (150 мг, 1,04 ммоль) у МесМ додавали 3,3-диметил-1-(«трифторметил)-1,2- бензйодоксол (412,1 мг, 1,25 ммоль) та тріс(триметилсиліл)силілхлорид (0,35 мл, 1,25 ммоль).
Зазначену суміш нагрівали до 80 "С впродовж 1 год. Реакційну суміш фільтрували через целіт, промивали ЕА та очищали за допомогою хроматографії на силікагелі з використанням ЕА у гексанах у якості елюенту з одержанням титульної сполуки.
Синтез 3-бром-4-(трифторметил)ізохіноліну (718): До перемішуваного розчину 71А (91 мг, 0,43 ммоль) у НВг (6,9 мл) додавали Вг» (0,13 мл, 2,57 ммоль). Реакційну суміш тримали при 0"С впродовж 10 хвилин та у цей час додавали Мамо» (147,96 мг, 2,14 ммоль) у вигляді попередньо приготовленого розчину у воді (5 мл). Реакційну суміш залишали для перемішування при 0 "С впродовж 30 хвил., потім залишали для нагрівання до КТ на 60 хвил.
Реакційну суміш гасили бікарбонатом натрію, екстрагували додаванням ДХМ, концентрували та очищали за допомогою хроматографії на силікагелі, елююючи Гекс/ЕА, з одержанням титульної сполуки. (5)-2-(2,6-дифторбензамідо)-3-(8-(4-(трифторметил)ізохінолін-З3-іл)хінолін-5-ілупропанова кислота (71): Титульну сполуку отримували відповідно до способу, представленого для синтезу сполуки 5В та 5, починаючи зі сполуки 4В та 718. МС (т/2) 552,2 |МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, дмеоо-аб) б 9,60 (а, 9-3,3 Гц, 1Н), 9,29 (І, 9У-7,6 Гц, 1Н), 8,75 (й, 9У-3,9, 1,8 Гц, 1Н), 8,65 (авда, 98,7, 5,6, 1,7 Гу, 1Н), 8,38 (й, 9У-8,2 Гц, 1Н), 8,18 (а, 9-8,7 Гц, 1Н), 8,05 (ааа, У-8,6, 6,9, 1,4 Гу, 1Н), 7,90 (її, 9У-7,6 Гц, 1Н), 7,70 (аа, 9у-7,3, 4,7 Гц, 1Н), 7,66 - 7,58 (т, 2Н), 7,55 - 7,41 (т, 1Н), 7,12 (а, 9-8,2 Гц, 2Н), 4,77 (аа, 9У-18,5, 8,8, 4,4 Гц, 1Н), 3,77 (ааа, 9-225,7, 14,5, 4,5 Гц, 1Н), 3,49 - 3,34 (т, 1Н).
Приклад 72
СІ
ЕЕ г «В ЕЕ ОС о 1. РФ(РРП»), Е нм о / Х вод. Ма»СОУ х
СІ -- А - - ь Х / є 5-М 2. ПОН, тгФ - НМ нм м нм " Й 12 (5)-3-(8-(6-аміно-3-(трифторметил)піридин-2-іл)хінолін-5-іл)-2-(2,6-дихлор- бензамідо)упропанова кислота (72): Титульну сполуку отримували відповідно до способу, представленого для синтезу сполуки 4С та 4, починаючи зі сполуки 4В та б-хлор-5- (трифторметил)піридин-2-аміну. МС (т/2) 550,4 МАНІ". "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б 9,33 (а, 3-8,3 Гц, 1Н), 8,89 (аа, У-4,1, 1,6 Гц, 1Н), 8,70 (аа, У-8,7, 1,6 Гц, 1Н), 7,97 (й, 9-91 Гц, 1Н), 7,74 - 7,63 (т, ЗН), 7,49 - 7,36 (т, ЗН), 6,81 (а, 9-9,1 Гу, 1Н), 4,80 (й, 9ю-9,2, 4,4 Гц, 1Н), 3,74 (аа, 9-14,5, 4,4 Гц, 1Н), 3,43 (аа, У-14,6, 9,9 Гц, 1Н).
Приклад 73
СІ
ЕЕ
Е 4В Е ЕЕ СІ о 1. Ра ХРпо5 03 Е Нм о / Х вод. КЗРО, х пи / х - є
М 2. ПОН, ТГгФ / У / о М х Й 73 (5)-2-(2,6-дихлорбензамідо)-3-(8-(1,6-диметил-2-оксо-4-«(трифторметил)-1,2-дигідропіридин-
Зо З-іл)хінолін-5-ілупропанова кислота (73): Титульну сполуку отримували відповідно до способу,
представленого для синтезу сполуки 11А та 11, починаючи зі сполуки 4В та 3-йод-1,6-диметил- 4-(трифторметил)піридин-2(1Н)-ону. МС (т/2) 578,1 (МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 13,00 (5, 1Н), 9,27 (да, 9-27,2, 8,3 Гц, 1Н), 8,83 (а, 9У-4,2, 2,0 Гц, 1Н), 8,69 (й, У-8,6 Гц, 1Н), 7,72 - 7,59 (т, 2Н), 7,49 - 7,31 (т, 4Н), 6,55 (а, У-4,7 Гц, 1Н), 4,90 - 4,71 (т, 1Н), 3,73 (ца, 9У-14,4, 4,0 Гц, 1Н), 3,47 (а, 9-4,2 Гц, ЗН), 3,38 (дай, У-24,5, 14,7, 10,5 Гц, 1Н), 2,52 (т, ЗН).
Приклад 74
Синтез трет-бутил-4-бром-2,6-дифторбензоату (74А): До перемішуваного розчину 4-бром- 2,6-дифторбензойної кислоти (5 г, 21,1 ммоль) у ДХМ (50 мл) та трет-бутиловому спирті (50 мл) додавали ди-трет-бутилдикарбонат (9,2 г, 42,2 моль) та потім 4-диметиламінопіридин (0,8 г, 6,3 ммоль). Реакційну суміш залишали для перемішування при КТ впродовж 12 год. Реакційну суміш концентрували під зниженим тиском, розчиняли у етилацетаті (100 мл) та промивали 10
Фо водним розчином лимонної кислоти (100 мл). Органічний шар промивали сольовим розчином, висушували над безводним Ма»5О:, та концентрували під зниженим тиском з одержанням речовини. Зазначену речовину суспендували у гексанах, тверду речовину відфільтровували, та фільтрат випарювали під зниженим тиском з одержанням сполуки 74А. МС (пт/2) 236,6
ІМАН-САНаГг. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСОО-аб) 5 7,69 - 7,56 (т, 2Н), 1,50 (5, 9Н).
Синтез трет-бутил-(Н)-2,6-дифтор-4-((1,1,1-трифторбутан-2-іл)уаміно)бензоату (748): До перемішуваної суспензії трет-бутил-4-бром-2,6-дифторбензоату (74А) (250 мг, 0,55 ммоль), (К)- 1,1,1-трифторбутан-2-аміну (85 мг, 0,67 ммоль) та карбонату цезію (904 мг, 2,8 ммоль) у толуолі (5 мл) додавали ХРПоз Ра 3 (42 мг, 0,06 ммоль). Реакційну суміш барботували азотом та потім нагрівали до 90 г С впродовж 12 год. Суміш охолоджували до КТ та розбавляли етилацетатом (50 мл). Отриману суспензію фільтрували через шар целіту, та фільтрат випарювали під зниженим тиском з одержанням сполуки 748. МС (ітп/2) 284 1 |МАН-Са.Нав|..
СЕ,
Вг Ж
Ве «се нм
Е.С МН,
ХРПов5 Ра 3 (ВОС),О, ОМАР С8,СО, тФоК
Е Е з. Е --зе2
Е Е толуол й дхм
ІвоОНн, ДХМ о о о он АХ о Ж
ТАА 74в с. взС
Е
СЕ,
Ж Е о
НМ сі НМ о 1.1Е, НАТу Х (
ТЕА, ДХМ й зпонте 7 г і 7
Е Е 2. ПОН, ТгФ
М о он Щ т4с 74
Синтез (К)-2,6-дифтор-4-((1,1,1-трифторбутан-2-іллуаміно)бензойної кислоти (740): До перемішуваного розчину трет-бутил-(Н)-2,6-дифтор-4-(1,1,1-трифторбутан-2-іл)аміно)бензоату (748) (188 мг, 0,55 ммоль) у ДХМ (1 мл) додавали ТФОК (1 мл). Реакційну суміш залишали для
Зо перемішування при КТ впродовж 20 хвил. Реакційну суміш концентрували під зниженим тиском з одержанням речовини, яку очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі та елюювали етилацетатом у гексані з одержанням сполуки 740. МС (тп/2) 338.1 (МАНІ. (5)-3-(8-(2-хлор-4-ціанофеніл)хінолін-5-іл)-2-(2,6-дифтор-4-(В8)-1,1,1-трифтор-бутан-2- іл)аміно)бензамідо)упропанова кислота (74): Титульну сполуку отримували відповідно до способу, представленого для синтезу сполуки 16А та 16, починаючи зі сполуки 740. МС (т/з) 617,2 (МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) 5 8,87 - 8,77 (т, 2Н), 8,64 (ай, 9У-8,7, 1,7 Гц, 1Н), 8,15 (аа, 9У-1,7, 0,4 Гц, 1Н), 7,90 (да, 9-7,9, 1,7 Гц, 1Н), 7,73 - 7,44 (т, 4Н), 6,76 (а, 9-94 Гу, 1Н), 6,43 (а, 9-11,6 Гу, 2Н), 4,68 (5, 1Н), 4,29 (й, 9-10,2 Гц, 1Н), 3,73 (5, 1Н), 3,49 - 3,33 (т, 1Н), 1,75 (ас, 9у10,1, 7,5, 3,68 Гц, 1Н), 1,51 (дак о-17,6, 14,4, 7,3 Гц, 1Н), 0,90 (І, 9-73 Гц, ЗН).
Приклад 75
Вг
М
Р вс
Е
Е о ;
М
--0 сей Е о 1. КиРпо5 СІ нм о г С52сО,» КЕ, нАТу
ЕС М (ВиВгейРноз Ра С» ТЕА, ДХМ 8 2. ПОН, пФ 2. ПОН, пФ но
КИ
75А 75
Синтез (К)-2,6-дифтор-4-(2-(трифторметил)піперидин-1-іл)бензойної кислоти (75А): У посудину під тиском місткістю 150 мл, оснащену мішалкою, додавали метил-4-бром-2,6- дифторбензоат (700 мг, 1,8 ммоль), КиРпо5 (169 мг, 0,36 ммоль), ІВиВгенРпоз Ра 3 (155 мг, 0,18 ммоль), С520Оз (2,95 г, 9,1 ммоль), (К)-2-(трифторметил)піперидин (416 мг, 2,7 ммоль) та толуол (18 мл). Реакційну посудину потім запечатували та нагрівали при 90 "С впродовж ночі.
Реакційну суміш охолоджували до КТ та фільтрували через шар целіту, промивали ЕА, та фільтрат випарювали досуха під зниженим тиском. Зазначену речовину очищали за допомогою хроматографії на силікагелі з використанням ЕА у гексані у якості елюенту. До зазначеної речовини додавали ТГФ (6 мл) та водний ГіІОН (6,2 мл, 1,0 М). Реакційну суміш перемішували при 60 "С впродовж 20 годин. Реакційну суміш охолоджували до КТ та підкисляли 1,0 М НСІ, після чого екстрагували ЕА. Органічні шари об'єднували та висушували над Маг250О5. Розчинник видаляли під зниженим тиском з одержанням сполуки 75А. (5)-3-(8-(2-хлор-4-ціанофеніл)хінолін-5-іл)-2-(2,6-дифтор-4-(В)-2-(трифторметил)піперидин- 1-іл/убензамідо)упропанова кислота (75): Титульну сполуку отримували відповідно до способу, представленого для синтезу сполуки 16А та 16, починаючи зі сполуки 75А. МС (пт/7) 645,2
ІМ-ААНІ. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б 8,90 (й, 9У-8,1 Гу, 1Н), 8,83 (ай, 9-42, 1,6 Гц, 1Н), 8,64 (аа,
Зо 98,6, 1,7 Гц, 1Н), 8,15 (да, 9-1,7, 0,4 Гц, 1Н), 7,90 (аа, 9У-7,9, 1,7 Гц, 1Н), 7,67 - 7,52 (т, 4Н), 6,72 (а, У-12,0 Гц, 2Н), 4,93 (а, 99,0 Гц, 1Н), 4,70 (а, 9У-9,7, 4,9 Гц, 1Н), 3,74 (5, 1Н), 3,59 (а, 9-12,9
Гу, 1Н), 3,41 (5, 1Н), 2,99 (Ї, 9-12,2 Гц, 1Н), 1,94 (а, 9-14,4 Гц, 1Н), 1,85 - 1,67 (т, 2Н), 1,67 - 1,42 (т, ЗН).
Приклад 76
Синтез (К)-2,6-дифтор-4-(2-(трифторметил)піролідин-1-іл)бензойної кислоти (76А): Титульну сполуку отримували відповідно до способу, представленого для синтезу сполуки 75А, починаючи з (К)-2-(трифторметил)піролідину. (5)-3-(8-(2-хлор-4-ціанофеніл)хінолін-5-іл)-2-(2,6-дифтор-4-(В)-2-(трифтор-метил)піролідин- 1-іл/убензамідо)упропанова кислота (76): Титульну сполуку отримували відповідно до способу, представленого для синтезу сполуки 16А та 16, починаючи зі сполуки 76А. МС (пт/7) 629,5
ІМ-АНІ. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 8,88 (а, 9У-8,2 Гу, 1Н), 8,83 (ай, 9-41, 1,6 Гц, 1Н), 8,65 (да, 98,7, 1,7 Гц, 1Н), 8,15 (ай, 9У-1,7, 0,4 Гц, 1Н), 7,96 - 7,83 (т, 1Н), 7,66 - 7,58 (т, ЗН), 7,56 (а, 97,9, 0,6 Гц, 1Н), 6,48 (й, 9У-11,5 Гу, 2Н), 4,82 - 4,63 (т, 2Н), 3,72 (а, 9-13,0 Гц, 1Н), 3,56 (І, 9-8,5
Гу, 1Н), 3,41 (5, 1Н), 3,15 (д, 9У-8,7 Гц, 1Н), 2,16 - 1,91 (т, 4Н).
Вг
М
Р вс г
Е о
М
75-59 ЕС Е о 1. КиРп се, КЕ, нАТИ 7 й г
МН зВивгенРвпов Ра С, ТЕА, ДХМ -ї 2. ПОН, тФ 2. ПОН, тФ но
М х Й 76А 76
Приклад 77 ни
Вг у
М г НМ вс уй » Е
Е о
М
7т-Ь57З Ес Е о 1. КиРп м ес, КЕ, нАТу 7 й г
ІВиВгейР нов Ра С» ТЕА, ДХМ - 2. ПОН, тФ 2. ПОН, тФ
Ес но
М хЙ
ТА
77
Синтез (К)-2,6-дифтор-4-(2-(трифторметил)піперазин-1-іл)бензойної кислоти (77А):
Титульну сполуку отримували відповідно до способу, представленого для синтезу сполуки 75А, починаючи з (К)-2-(трифторметил)піперазину. (5)-3-(8-(2-хлор-4-ціанофеніл)хінолін-5-іл)-2-(2,6-дифтор-4-(В)-2-(трифтор-метил)піперазин- 1-іл)бензамідо)упропанова кислота (77): Титульну сполуку отримували відповідно до способу, представленого для синтезу сполуки 16А та 16, починаючи зі сполуки 77А. МС (т/2) 644,1
ІМ-ААНІ. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 8,94 (й, 9У-8,1 Гу, 1Н), 8,83 (ай, 9-41, 1,6 Гц, 1Н), 8,63 (аа, 98,7, 1,7 Гц, 1Н), 8,15 (да, 9-1,6, 0,4 Гц, 1Нн), 7,50 (аа, 9У-7,9, 1,6 Гц, 1Н), 7,67 - 7,57 (т, ЗН), 7,58 - 7,53 (т, 1Н), 6,79 (а, 9-11,5 Гц, 2Н), 4,71 (19, 9-92, 8,2, 4,3 Гц, 1Н), 4,26 (Брг, 1Н), 4,05 (а, 9-13,2
Гу, 1Н), 3,84 (й, 9У-10,9 Гу, 1Н), 3,75 (5, 1Н), 3,42 (5, 1Н), 3,29 (й, 9-10,7 Гц, 1Н), 3,12 - 2,96 (т,
ЗН).
Приклад 78
Вг ВИ вс М
Е
Е є с ГІ - о вс М с о 1. Ки?Рпо5 СІ нм о
ЛГ С55сО» АК Ялє, Ат
Ес МН о ІВиВгейРпоз Ра с. ТЕА, ДХМ т 2. ПОН, тгФ 2. ПОН, тГгФ но й 78А 78
Синтез 2,6-дифтор-4-(2-(трифторметил)азетидин-1-іл/бензойної кислоти (78А): Титульну сполуку отримували відповідно до способу, представленого для синтезу сполуки 75А, починаючи з гідрохлориду 2-«(трифторметил)азетидину. (25)-3-(8-(2-хлор-4-ціанофеніл)хінолін-5-іл)-2-(2,6-дифтор-4-(2-(трифторметил)азетидин-1- іл/бензамідо)упропанова кислота (78): Титульну сполуку отримували відповідно до способу, представленого для синтезу сполуки 16А та 16, починаючи зі сполуки 78А. МС (т/2) 617,1
ІМАНІ". "Н ЯМР (400 МГц, ДМСОО-аб6) б 8,93 (ай, 9У-8,1, 3,2 Гц, 1Н), 8,87 - 8,77 (т, 1Н), 8,64 (аа, 98,7, 1,7 Гу, 1Н), 8,15 (а, 9-1,7 Гц, 1Нн), 7,950 (аа, У-7,9, 1,6 Гу, 1), 7,67 - 7,50 (т, 4Н), 6,24 (а, 99,9 Гу, 2Н), 4,91 (д, 9-6,3 Гу, 1Н), 4,71 (а, 9-96 Гц, 1Н), 4,16 - 3,97 (т, 1Н), 3,84 - 3,62 (т, 2Н), 3,40 (5, 1Н), 2,68 - 2,53 (т, 1Н), 2,37 (ада, 9д-11,7, 5,6, 2,6 Гц, 1Н).
Приклад 79 о
Вг с у
М
Е о
Е
Е о ( ;
М
-о Е о 1. КиРпо5 СІ ню о о С5,СО, ше 1ТЕ, НАТО
ІВиВгенРпоз Ра с, ТЕА, дхмМ Її ши шу
М 2. ПОН, ТгФ 2. ПОН, тФ
Н но
М хи 79А та
Синтез 2,6-дифтор-4-морфолінобензойної кислоти (79А): Титульну сполуку отримували відповідно до способу, представленого для синтезу сполуки 75А, починаючи з морфоліну. (5)-3-(8-(2-хлор-4-ціанофеніл)хінолін-5-іл)-2-(2,6-дифтор-4-морфоліно-бензамідо)пропанова кислота (79): Титульну сполуку отримували відповідно до способу, представленого для синтезу сполуки 16А та 16, починаючи зі сполуки 79А. МС (Іт/727) 577,3 МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО- аб) б 8,87 (а, 9У-8,0 Гц, 1Н), 8,83 (аа, 9-41, 1,6 Гу, 1Н), 8,64 (аа, 9У-8,7, 1,7 Гу, 1Н), 8,15 (а, 9У-1,6
Гу, 1Н), 7,96 - 7,84 (т, 1Н), 7,67 - 7,58 (т, ЗН), 7,56 (а, 9У-7,9 Гц, 1Н), 6,61 (а, 9У-11,68 Гу, 2Н), 4,69 (а, 95,9, 4,3 Гц, 1Н), 3,74 (5, 1Н), 3,70 - 3,61 (т, 4Н), 3,42 (5, 1Н), 3,22 - 3,12 (т, 4Н).
Приклад 80 бе.
Вг с у о М
Е осі
Е
Е о ( ;
М о о шк г о
С5,СО, ше 1ТЕ, НАТО
ІВиВгенРноз Ра с, ТЕА, ДХМ 5 ши шу
М 2. ПОН, ТгФ 2. ПОН, тФ
Н но
М й 80А 80
Синтез 4-(1,1-діоксидотіоморфоліно)-2,6-дифторбензойної кислоти (80А): Титульну сполуку отримували відповідно до способу, представленого для синтезу сполуки 75А, починаючи з 1,1- 5 діоксиду тіоморфоліну. (5)-3-(8-(2-хлор-4-ціанофеніл)хінолін-5-іл)-2-(4-(1,1-діоксидотіоморфоліно)-2,6- дифторбензамідо)пропанова кислота (80): Титульну сполуку отримували відповідно до способу, представленого для синтезу сполуки 16А та 16, починаючи зі сполуки 80А. МС (пт/2) 625,5
ІМАНІ". "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) 5 8,90 (й, 9У-8,1 Гц, 1Н), 8,84 (ай, 9-41, 1,6 Гц, 1Н), 8,64 (аа, 98,6, 1,7 Гу, 1Н), 8,15 (аа, 9У-1,7, 0,4 Гц, 1Н), 7,90 (ад, 9У-7,9, 1,7 Гц, 1Н), 7,67 - 7,58 (т, ЗН), 7,56 (аа, У-7,9, 0,4 Гц, 1Н), 6,76 (а, 9-11,7 Гц, 2Н), 4,78 - 4,64 (т, 1Н), 3,85 (5, 4Н), 3,75 (5, 1Н), 3,42 (5, 1Н), 3,06 (5, АН).
Приклад 81
Синтез 2,6-дифтор-4-морфолінобензойної кислоти (81А): Титульну сполуку отримували відповідно до способу, представленого для синтезу сполуки 75А, починаючи з гідрохлориду 3- (трифторметил)морфоліну. о
Вг у
М
Е о в,
Е
Е о ;
М
-о Ес Е о 1. КиРно5 СІ НМ о о С52СО, АК улЕ, нАТу
ІВиВгенРноз Ра с, ТЕА, ДХМ ї до и шу
Ес М 2. ПОН, ТГгФ 2. ПОН, пФ н но
М
НС Х й 81А 81 2,6-дифтор-4-(3-"'трифторметил)морфоліно)бензойна кислота (81): Титульну сполуку отримували відповідно до способу, представленого для синтезу сполуки 16А та 16, починаючи зі сполуки 81А. МС (т/2) 645,1 МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) 5 8,96 (ай, 9У-8,0, 2,7 Гц, 1Н), 8,84 (аа, 9-41, 1,6 Гц, 1Нн), 8,65 (аа, 9-8,7, 1,7 Гц, 1Н), 8,16 (да, 9-1,6, 0,4 Гц, 1Н), 7,90 (аа, 97,9, 1,6 Гу, 1Н), 7,68 - 7,59 (т, ЗН), 7,57 (а, 9У-7,9, 0,6 Гц, 1Н), 6,74 (а, 9-11,7 Гц, 2Н), 4,89 (да, 98,7, 3,6 Гц, 1Н), 4,71 (а, 9У-6,2 Гу, 1Н), 4,14 (а, 9-12,7 Гц, 1Н), 3,93 (ай, 9-11,5, 3,68 Гц, 1Н), 3,72 (а, 9-13,0 Гц, 2Н), 3,59 - 3,45 (т, 1Н), 3,40 (а, 9У-12,7 Гц, 2Н), 3,21 (І, 9У-12,2 Гу, 1Н).
Приклади 82 та 83
У У У
С С С
Ес Ес ве
Е Е Е
Е о Е о Е о сі НМ о СІ НМ о СІ НМ о 4 Хіральна У -ї «(600 5Б.А 0000»
ВЕРХ
Мій Мій й 818 во в3
Одержання (5)-3-(8-(2-хлор-4-ціанофеніл)хінолін-5-іл)-2-(2,6-дифтор-4-((Н)-3- (трифторметил)морфоліно)бензамідо)пропанової кислоти (82): Суміш 81 розділяли на 2 її стереоїзомери за допомогою надкритичної рідинної хроматографії з використанням 2590 співрозчиннику МеОН/ОЕА, при швидкості потоку 50 мл/хвил., з використанням колонки
СНігаірак АСБ-Н 5 мкм 21х250 мм. Титульну сполуку визначали у вигляді першого елюйованого піку. МС (т/2) 645,1 МАНІ". "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б 8,78 (ай, 9-42, 1,6 Гц, 1Н), 8,74 (5, 1Н), 8,14 (ай, 9-1,6, 0,4 Гу, 1Н), 8,0-8,4 (Бг, 1Н), 7,88 (да, 9-7,9, 1,7 Гу, 1Н), 7,61 - 7,49 (т, 4Н), 6,74 (а, 9-11,9 Гц, 2Н), 4,88 (а, У-9,0 Гу, 1Н), 4,43 (5, 1Н), 4,14 (а, 9-12,7 Гу, 1Н), 3,93 (да, 9У-11,5, 3,7 Гц, 1Н), 3,72 (а, 9-12,6 Гц, 2Н), 3,60 - 3,48 (т, 1Н), 3,41 (а, 9-12,9 Гц, 1Н), 3,21 (ї, 9-1311 Гц, 2).
Одержання (5)-3-(8-(2-хлор-4-ціанофеніл)хінолін-5-іл)-2-(2,6-дифтор-4-((5)-3- (трифторметил)морфоліно)бензамідо)пропанової кислоти (83): Суміш 81 розділяли на 2 її стереоїзомери за допомогою надкритичної рідинної хроматографії з використанням 2590 співрозчиннику ЕН/ТФОК, при швидкості потоку 50 мл/хвил., з використанням колонки
СНігаїрак АБ-Н 5 мкм 21х250 мм. Титульну сполуку визначали у вигляді другого елюйованого піку. МС (т/2) 645,1 МАНІ". "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 8,77 (да, 9-41, 1,5 Гц, 2Н), 8,13 (аа, 9у-1,7, 0,4 Гц, 1Н), 8,08 (5, 1Н), 7,88 (аа, 9У-7,9, 1,7 Гц, 1Н), 7,65 - 7,42 (т, 4Н), 6,74 (а, 9-11,9 Гц, 2Н), 4,88 (а, У-9,4, 4,7 Гц, 1Н), 4,40 (а, 2-6,6 Гу, 1Н), 4,14 (а, 9-12,7 Гц, 1Н), 3,93 (дай, 9У-11,5, 3,7
Гу, 1Н), 3,71 (а, 9-13,0 Гу, 2Н), 3,60 - 3,46 (т, 1Н), 3,41 (а, 9-13,0 Гц, 2Н), 3,23 (а, 9У-11,68 Гу, 1Н).
Приклад 84 о
Вг с
М
Е о с ; Е
Е о
М
-- Е о 1. БиРпо5 СІ нм о о СО,» Є 4 1е,нАту
ІВиВгейРпоз Ра с, ТЕА, дхмМ Я
М 2. ПОН, ТГФ 2. ПОН, ПФ
Н но
М хх 84А 84
Синтез (5)-2,6-дифтор-4-(2-метилморфоліно)бензойної кислоти (84А): Титульну сполуку отримували відповідно до способу, представленого для синтезу сполуки 75А, починаючи з (5)- 2-метилморфоліну. (5)-3-(8-(2-хлор-4-ціанофеніл)хінолін-5-іл)-2-(2,6-дифтор-4-((5)-2-метил-
Зо морфоліно)бензамідо)упропанова кислота (84): Титульну сполуку отримували відповідно до способу, представленого для синтезу сполуки 16А та 16, починаючи зі сполуки 84А. МС (ті/з) 591,8 (МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 8,88 (й, 9-81 Гц, 1Н), 8,85 (да, 9-42, 1,5 Гц, 1Н),
8,65 (а, 9-86 Гц, 1Н), 8,17 (а, 9-1,6 Гц, 1Н), 7,91 (аа, 9д-7,9, 1,6 Гу, 1Н), 7,69 - 7,55 (т, 4Н), 6,62 (а, 9-11,9 Гц, 2Н), 4,71 (І, 9-11,2 Гц, 1Н), 3,687 (аа, 9У-11,2, 3,4 Гу, 1Н), 3,71 (а, 9У-12,4 Гц, 2Н), 3,66 - 3,50 (т, ЗН), 3,44 (5, 1Н), 2,70 (Ід, 2-11,8, 3,6 Гц, 1Н), 2,38 (да, 9У-12,3, 10,4 Гц, 1Н), 1,13 (а, 9-6,2 Гц, ЗН).
Приклад 85
Синтез (5)-2,6-дифтор-4-(2-метилморфоліно)бензойної кислоти (85А): Титульну сполуку отримували відповідно до способу, представленого для синтезу сполуки 75А, починаючи з (5)- 2-(трифторметил)морфоліну. (5)-3-(8-(2-хлор-4-ціанофеніл)хінолін-5-іл)-2-(2,6-дифтор-4-((5)-2-(трифтор- метил)морфоліно)бензамідо)пропанова кислота (85): Титульну сполуку отримували відповідно до способу, представленого для синтезу сполуки 16А та 16, починаючи зі сполуки 85А. МС (ті/) 645,1 (МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСоО-аб) б 8,93 (й, 9-81 Гц, 1Н), 8,83 (да, 9-41, 1,6 Гц, 1Н), 8,64 (аа, 9У-8,7, 1,7 Гу, 1Н), 8,16 (а, 9-1,6 Гу, 1Нн), 7,90 (аа, 9У-7,9, 1,7 Гц, 1Н), 7,67 - 7,57 (т, ЗН), 7,56 (а, 9-7,9 Гц, 1Н), 6,75 (а, 9У-11,6 Гц, 2Н), 4,77 - 4,66 (т, 1Н), 4,29 (ад, У-6,7, 3,3 Гц, 1Н), 4,03 (аа, 9У-10,9, 3,3 Гц, 1Н), 3,86 (й, 9-12,2 Гц, 1Н), 3,75 (т, 1Н), 3,69 (І, 9У-10,4 Гц, 2Н), 3,41 (5, 1Н), 2,92 - 2,72 (т, 2Н). о
Вг вен ,
М
Е о ве , Е
Е о
М
-о Е о го о сво Але, нАТу 7 й г
ІВиВгенРпов Ра с3 ТЕА, дхм У
М 2. ПОН, тгФ 2. ПОН, ТФ
Н но
Й
85А 85
Приклад 86
ВГ,
Мн о -
Е
Е о
Мн 75 вс Р о сво Кт, 1Е, НАТИ 7 що ( це івиВгейРноз Ра С3 ТЕА, ДХМ чі У Е 20078658 Е о 0МЗБШБШБЗБШЗШЗ с і он
ЕС 2. ПОН, ТгФ 2. ПОН, ТГгФ но
Ми 8бА 86
Синтез /(К)-2,6-дифтор-4-(2,2,2-трифтор-1-фенілетил)аміно)бензойної кислоти (86А):
Титульну сполуку отримували відповідно до способу, представленого для синтезу сполуки 75А, починаючи з (К)-2,2,2-трифтор-1-фенілетан-1-аміну. (5)-3-(8-(2-хлор-4-ціанофеніл)хінолін-5-іл)-2-(2,6-дифтор-4-((В)-2,2,2-трифтор-1- фенілетил)аміно)бензамідо)упропанова кислота (86): Титульну сполуку отримували відповідно до способу, представленого для синтезу сполуки 16А та 16, починаючи зі сполуки 86А. МС (ті/) 665,2 (МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) 5 8,85 - 8,77 (т, 2Н), 8,61 (ай, 9У-8,8, 1,7 Гц, 1Н), 8,15 (аа, У-1,6, 0,4 Гц, 1Н), 7,89 (ад, 9у-7,9, 1,6 Гц, 1Н), 7,66 - 7,48 (т, 7Н), 7,46 - 7,32 (т, ЗН), 6,53 (й, 911,6 Гу, 2Н), 5,67 (а, 9У-8,7 Гу, 1Н), 4,64 (й, 9У-11,6 Гц, 1Н), 3,71 (5, 1Н), 3,37 (5, 1Н).
Приклад 87
ВГ
У- /
М
Е вс
Е
Е о і /
М
7щ-о ЕС Е о 1. Ки?Рпо5 СІ НМ о
ССО, Ку ле,нАТу / івивгенрров Ра с3 ТЕА, ДХМ 5
МН ! х ля ут г 2. ПОН, тФ 2. ПОН, тФ но й 87А 87
Синтез (К)-2,6-дифтор-4-(метил(1,1,1-трифторпропан-2-іл)аміно)бензойної кислоти (87А):
Титульну сполуку отримували відповідно до способу, представленого для синтезу сполуки 75А, починаючи з (К)-1,1,1-трифтор-М-метилпропан-2-аміну. (5)-3-(8-(2-хлор-4-ціанофеніл)хінолін-5-іл)-2-(2,6-дифтор-4-(метил((К)-1,1,1-трифторпропан- 2-ілламіно)бензамідо)упропанова кислота (87): Титульну сполуку отримували відповідно до способу, представленого для синтезу сполуки 16А та 16, починаючи зі сполуки 87А. МС (т/з) 617,2 МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) б 8,92 - 8,81 (т, 2Н), 8,65 (аа, 9У-8,7, 1,7 Гц, 1Н), 8,16 (аа, 9У-1,7, 0,4 Гц, 1Н), 7,90 (да, 9у-7,9, 1,6 Гу, 1Н), 7,68 - 7,53 (т, 4Н), 6,63 (а, 9У-12,0 Гу, 2Н), 4,93 (р, 9-74 Гц, 1Н), 4,70 (5, 1Н), 3,74 (5, 1Н), 3,41 (5, 1Н), 2,83 - 2,77 (т, ЗН), 1,36 (а, 9У-6,8 Гц, ЗН).
Приклад 88
Ве. ЕС
Х-кв
Р вс
ЕС Е
Е о
Х-ч
Т-67ео вс Е о 1. Ки?Рпо5 НМ о вс, паст Ку ле,нАТу 7 -ї
Х-н иВгейРноз Ра 3 ТЕА, ДХМ З г Я 28606662 Е о 03353537 он ке) 2. ПОН, тФ 2. ПОН, тФ но
М / 88А 88
Синтез 2,6-дифтор-4-((1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іллуаміно)бензойної кислоти (88А):
Титульну сполуку отримували відповідно до способу, представленого для синтезу сполуки 75А, починаючи з 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-аміну. (5)-3-(8-(2-хлор-4-ціанофеніл)хінолін-5-іл)-2-(2,6-дифтор-4-(1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2- ілламіно)бензамідо)упропанова кислота (88): Титульну сполуку отримували відповідно до способу, представленого для синтезу сполуки 16А та 16, починаючи зі сполуки 88А. МС (ті/з) 657,1 (МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б 8,93 (й, 9У-8,0 Гц, 1Н), 8,83 (да, 9-41, 1,6 Гц, 1Н), 8,66 - 8,59 (т, 1Н), 8,15 (а, 9-1,7 Гу, 1Нн), 7,90 (аа, 9-78, 1,6 Гц, 1Н), 7,67 - 7,53 (т, 5Н), 6,69 (й, 911,1 Гу, 2Н), 5,93 (5, 1Н), 4,70 (5, 1Н), 3,62 (5, 1Н), 3,40 (5, 1Н).
Приклад 89
Ве
Мн
Р вс я '
Е о МН 7щ-оо вс Р о 1. КиРпо5 СІ ГТ о я сво одов РЕ ОЗ злет У г 2. ПОН, ТтФ 2. ПОН, тФ но
КИ
89А 89
Синтез 4-(1-циклопропіл-2,2,2-трифторетил)аміно)-2,6-дифторбензойної кислоти (89А):
Титульну сполуку отримували відповідно до способу, представленого для синтезу сполуки 75А, починаючи з 1-циклопропіл-2,2,2-трифторетан-1-аміну. (25)-3-(8-(2-хлор-4-ціанофеніл)хінолін-5-іл)-2-(4-(1-циклопропіл-2,2,2-трифторетил)аміно)- 2,6-дифторбензамідо)упропанова кислота (89): Титульну сполуку отримували відповідно до способу, представленого для синтезу сполуки 16А та 16, починаючи зі сполуки 89А. МС (ті/з) 629,2 МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) 5 8,86 - 8,75 (т, 2Н), 8,63 (ай, 9У-8,7, 1,6 Гц, 1Н), 8,15 (ай, 9У-1,7, 0,4 Гц, 1Н), 7,90 (да, 9У-7,9, 1,6 Гц, 1Н), 7,67 - 7,53 (т, 4Н), 6,93 (а, У-9,5 Гц, 1Н), 6,40 (а, 9-11,8 Гу, 2Н), 4,67 (5, 1Н), 3,91 (д, 9-81 Гц, 1Н), 3,72 (5, 1Н), 3,40 (5, 1Н), 1,08 - 0,96 (т, 1Н), 0,60 (ад, 9У-8,5, 4,1, 3,3 Гц, 1Н), 0,49 (аа, 9У-11,1, 5,8 Гц, 2Н), 0,34 - 0,23 (т, 1Н).
Приклад 90
М З ач вс ге в
Е Е Е
Е о еЕ о еЕ о
СІ ни о Хіральна СІ нм о СІ НМ о болт Аг огу мо он ВЕРХ Мо оно он чй й М / 89 90 148
Одержання (5)-3-(8-(2-хлор-4-ціанофеніл)хінолін-5-іл)-2-(2,6-дифтор-4-((Н)-3- (трифторметил)морфоліно)бензамідо)пропанової кислоти (90): Суміш 89 розділяли на 2 її стереоїзомери за допомогою надкритичної рідинної хроматографії з використанням 30905 співрозчиннику ЕЮН/ТФОК, при швидкості потоку 45 мл/хвил., з використанням колонки ІЕ 5 мкм 21х250 мм. Титульну сполуку визначали у вигляді першого елюйованого піку. МС (т/2) 629,2 МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) б 8,86 - 8,75 (т, 2Н), 8,66 - 8,59 (т, 1Н), 8,15 (аа,
У-1,7, 0,4 Гц, 1Н), 7,90 (ай, 9-7,9, 1,7 Гц, 1Н), 7,67 - 7,49 (т, 4Н), 6,92 (й, У-9,5 Гц, 1Н), 6,40 (а, 9у211,8 Гу, 2Н), 4,67 (5, 1Н), 3,91 (а, 9-7,8 Гу, 1Н), 3,72 (5, 1Н), 3,39 (5, 1Н), 1,08 - 1,00 (т, 1Н), 0,66 - 0,56 (т, 1Н), 0,53 - 0,42 (т, 2Н), 0,33 - 0,26 (т, 1Н).
Приклад 91
Ра
НА о / т о
ЩА Ї НМ о У / 7 Х ( в-в
Х є / х
Вг 7 о Тритилхлорид 7 о о / - - - - 5 - - Вг 7 о
М ТЕА, ДХМ / "
Ра(дррОСІ,,
Х / Х // сагасхішт А,
КОАс 15 ТА
Ру
Р
РА Ж те
Ж те
СЕ. НМ о
Нм Р хрРо5РОсЗ ТФОК, ТЕБ но - вод. КЗРО, / Х й --хк
У Є о - -Щ-к 7 о дхМ / / СЕ, М- / но / м о мА у,
ЩО / У, м- 918 / о мо
МН
Е Е
Е Е
СЕ. НА о Е о пох Я СЕ, НМ о ; о х ( 1. 74С, НАТУ Ї
М-- / ТЕА, ДХМ /х я ОН / ом --Щн -- хи 2. ПОН, ТГФ / о м 910 Х / 91
Синтез метил-(5)-3-(8-бромхінолін-5-іл)-2-(тритиламіно)пропаноату (91А): До перемішуваного розчину 10 (15 г, 43,4 ммоль) у ДХМ додавали ТЕА (15,12 мл, 108,5 ммоль) та тритилхлорид (12,7 г, 45,57 ммоль). Реакційну суміш перемішували впродовж 2 годин, потім фільтрували через целіт, та З рази промивали ЕА. Фільтрат концентрували та очищали за допомогою хроматографії на силікагелі, елююючи ЕА/гексанами, з одержанням титульної сполуки.
Синтез (5)-(5-(3-метокси-3-оксо-2-(тритиламіно)пропіл)хінолін-8-іл)уборонової кислоти (918):
Титульну сполуку отримували відповідно до способу, представленого для синтезу сполуки 48, починаючи зі сполуки 91А.
Синтез метил-(5)-3-(8-(1,6-диметил-2-оксо-4-(трифторметил)-1,2-дигідро-піридин-3- іл)ухінолін-5-іл)-2-(тритиламіно)пропаноату (912): Титульну сполуку отримували відповідно до способу, представленого для синтезу сполуки 11А, починаючи зі сполуки 91В та 3-йод-1,6- диметил-4-«трифторметил)піридин-2(1Н)-ону.
Синтез метил-(5)-2-аміно-3-(8-(1,6-диметил-2-оксо-4-(трифторметил)-1,2-дигідропіридин-3- іл)ухінолін-5-ілупропаноату (9103: До перемішуваного розчину 910 (0,3 г, 0,46 ммоль) у ДХМ додавали триетилсилан (0,064 г, 0,49 ммоль) та ТФОК (0,18 мл, 2,0 ммоль). Реакційну суміш залишали для перемішування при КТ впродовж 1 год., потім концентрували під зниженим тиском з одержанням речовини, яку використовували без подальшого очищення. (5)-2-(2,6-дифтор-4-((В)-1,1,1-трифторбутан-2-іл)аміно)бензамідо)-3-(8-(1,6-диметил-2-оксо- 4-(трифторметил)-1,2-дигідропіридин-З-іл)хінолін-5-іл/упропанова кислота (91): Титульну сполуку отримували відповідно до способу, представленого для синтезу сполуки 74, починаючи зі сполуки 910. МС (т/з2) 671,2 МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) б 8,84 - 8,70 (т, 2Н), 8,62 (5, 1Н), 7,55 (5, 2Н), 7,42 (5, 1Н), 6,75 (аа, 9У-9,4, 5,5 Гц, 1Н), 6,54 (5, 1Н), 6,42 (да, 9У-11,4,42 Гц, 2Н), 4,66 (5, 1Н), 4,29 (5, 1Н), 3,66 (а, 9У-13,6 Гц, 1Н), 3,59 - 3,21 (т, 5Н), 2,51 (5, 2Н), 1,79 - 1,70 (т, 1Н), 1,51 (даа, 9У-13,7, 10,4, 7,1 Гц, 1Н), 0,91 (її, 9-7,3 Гц, ЗН).
Приклад 92
Синтез 2-хлор-4-метокси-3-(трифторметил)піридину (92А): До перемішуваного розчину 2,4- дихлор-3-«трифторметил)піридину (157,5 мг, 0,729 ммоль) у метанолі при 0 "С додавали метоксид натрію у вигляді порошку (118,19 мг, 2,188 ммоль). Реакційну суміш залишали для нагрівання до КТ та перемішували впродовж 16 годин. Розчинник видаляли під зниженим тиском, та отриманий осад очищали за допомогою хроматографії на силікагелі з використанням
ЕА у гексанах у якості елюенту з одержанням титульної сполуки.
Синтез метил-(5)-2-аміно-3-(8-(4-метокси-3-(трифторметил)піридин-2-іл)хінолін-5- іл)упропаноату (928): Титульну сполуку отримували відповідно до способу, представленого для синтезу сполуки 916 та 910, починаючи зі сполуки 92А. (5)-2-(2,6-дифтор-4-((В)-1,1,1-трифторбутан-2-іл)аміно)бензамідо)-3-(8-(4-метокси-3- (трифторметил)піридин-2-іл)хінолін-5-іл)упропанова кислота (92): Титульну сполуку отримували відповідно до способу, представленого для синтезу сполуки 74, починаючи зі сполуки 928. МС (т/2) 657,8 (МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСОО-аб) б 8,80 (а, 9У-8,9 Гц, 2Н), 8,73 (а, 9У-5,9 Гц, 1Н), 8,62 (І, 9-7,9 Гц, 1Н), 7,60 (І, 9У-6,8 Гц, ЗН), 7,44 (а, 9У-6,0 Гц, 1Н), 6,76 (І, 9У-8,2 Гц, 1Н), 6,45 (аа, 9-11,7, 7,2 Гц, 2Н), 4,68 (й, 9У-19,6 Гц, 1Н), 4,30 (5, 1Н), 4,07 (5, ЗН), 3,74 (а, 9-15,1 Гц, 1Н), 3,69 - 3,64 (т, 1Н), 1,77 (5, 1Н), 1,53 (5, 1Н), 0,93 (І, 9У-7,4 Гц, ЗН). / / о СЕ. ї СЕ, о се. нм о маомМе жо у ою ній / М
Ї Х сі меон / х СІ ----Ш-е / -кМ -к 2. ТФОК, ТЕ5 -кМ дхмМ М хи
Мн
Е Е
Е Е
/ Е о о СЕ, НМ о 1. 74С, НАТО - тФОК, ДХМ 7 ком Кон 2. ПОН, ТгФ -м
М
Й
92
Приклад 93 о
ВГ уи ;
М вс
Р о- Е
Е о у
М Е о 79 т у СЕ, нм о 1. КиРпо5 о с5СО, Е 1. 828, НАТО -
АХ З ІВиВгейРнов Ро с3 ЛЕАДХМ АХ й он вс м 2. ПОН Е но о 2.ПОН, пФ -ь
М / 93А 93
Синтез (К)-2,6-дифтор-4-(3--'трифторметилуморфоліно)бензойної кислоти (93А): Титульну сполуку отримували відповідно до способу, представленого для синтезу сполуки 75А, починаючи з (К)-3-«(трифторметил)морфоліну. (5)-2-(2,6-дифтор-4-((В8)-3-«(трифторметил)морфоліно)бензамідо)-3-(8-(4-метокси-3- (трифторметил)піридин-2-іл)хінолін-5-іл)упропанова кислота (93): Титульну сполуку отримували відповідно до способу, представленого для синтезу сполуки 16А та 16, починаючи зі сполук 928 та 9З3А. МС (т/:) 685,9 МАНІ. "Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-46) б 8,95 (да, 9-11,7, 8,0 Гц, 1Н), 8,80 (а, 9У-3,7 Гц, 1Н), 8,74 (а, 9У-6,0 Гц, 1Н), 8,63 (Її, У-8,7 Гц, 1Н), 7,61 (ай, 9У-13,0, 5,4 Гц, ЗН), 7,46 (й, 9-61 Гц, 1Н), 6,76 (І, 9-11,2 Гу, 2Н), 4,91 (а, 9-93 Гу, 1Н), 4,77 - 4,64 (т, 1Н), 4,19-413 (т, 1Н), 4,08 (5, ЗН), 3,95 (а, 9У-11,7 Гц, 1Н), 3,80 - 3,66 (т, 2Н), 3,55 (І, 9У-11,8 Гу, 1Н), 3,51 - 3,36 (т, 2Н), 3,23 (І, 9-12,5 Гц, 1Н).
Приклад 94
У
М
Е
Е Е Е нм о Е о Біс(пінаколато)дибор,
НМ о Ра(аррОсі,,
НО я 9ЗАНАТ х / сагасХімт А, КОАс в 7 о ТЕА Я -нннннн о нин7тия но / с----- ву 7 о к дхм / х/ я хи 10 94А о
У о
М Е ЕЕ ,
Е Е М
Е Е Е - Е
Х / СІ КЕ Б Е
Е о М нм о в. Є Е о 1. ХРіюоз Ра с3
НО ї / вод. КЗРОЇ4 Р не Р /, ї о - 3-3 -- У- но / 2. ПОН, ПФ хі : он
М М х/ я х/ 948 94
Синтез метил-(5)-3-(8-бромхінолін-5-іл)-2-(2,6-дифтор-4-((НА)-3- (трифторметил)морфоліно)бензамідо)упропаноату (94А): Титульну сполуку отримували відповідно до способу, представленого для синтезу сполуки 16А у Прикладі 16, починаючи зі сполуки 9ЗА.
Синтез (5-((5)-2-(2,6-дифтор-4-(8)-3-(трифторметил)морфоліно)бензамідо)-3-метокси-3- оксопропіл)хінолін-8-іл/уборонової кислоти (948): Титульну сполуку отримували відповідно до способу, представленого для синтезу сполуки 4В, починаючи зі сполуки 94А. (5)-2-(2,6-дифтор-4-((В8)-3-«(трифторметил)морфоліно)бензамідо)-3-(8-(5,6-диметил-3- (трифторметил)піридин-2-іл)хінолін-5-іл)упропанова кислота (94): Титульну сполуку отримували відповідно до способу, представленого для синтезу сполуки 11А та 11, починаючи зі сполуки 948 та 2-хлор-5,6-диметил-3-(трифторметил)піридину. МС (п/7) 683,2 МАНІ". "Н ЯМР (400 МГц, дмеоо-авб) б 8,96 (а, 9У-8,0 Гу, 1Н), 8,77 (ай, 9У-4,0, 1,5 Гу, 1Н), 8,67 - 8,59 (т, 1Н), 8,03 (5, 1Н), 7,68 - 7,47 (т, ЗН), 6,74 (а, 9-11,7 Гц, 2Н), 4,95 - 4,684 (т, 1Н), 4,72 - 4,61 (т, 1Н), 4,14 (а, 9-12,8
Гу, 1), 3,98 - 3,686 (т, 1Н), 3,72 (й, 9-13,1 Гу, 2Н), 3,58 - 3,30 (т, ЗН), 5,21 (5, 1Н), 2,50 (5, ЗН), 2,41 (5, ЗН).
Приклад 95
У
М
Е
ЕЕ Е
Е о 1. 948, ню о
ХРПоз Ра 3 х ( вод. КЗРО4 г / ха - У Ох 7 он / 2. ПОН, ТФ М о / о М хи 95 (5)-2-(2,6-дифтор-4-((В8)-3-«(трифторметил)морфоліно)бензамідо)-3-(8-(1,4,б-триметил-2- оксо-1,2-дигідропіридин-3-іл)хінолін-5-іл/упропанова кислота (95): Титульну сполуку отримували відповідно до способу, представленого для синтезу сполуки 11А та 11, починаючи зі сполуки 948 та З3-хлор-1,4,6-триметилпіридин-2(1Н)-ону. МС (пт/;) 645,2 МАНІ. "Н ЯМР (400 МГЦ, дмМсо-аб) б 8,99 - 8,81 (т, ЗН), 7,76 (5, 1Н), 7,65 (да, 9У-13,5, 7,3 Гц, 1Н), 7,53 (І, 9-81 Гц, 1Н), 6,72 (аа, 9У-11,5, 2,7 Гц, 2Н), 6,20 (5, 1Н), 4,88 (а, 9-9,4 Гу, 1Н), 4,74 - 4,69 (т, 1Н), 4,14 (а, 90-12,7
Гц, 1Н), 3,93 (аа, 9У-11,5, 3,68 Гц, 1Н), 3,79 (5, 1Н), 3,70 (1, 9У-9,9 Гу, 1Н), 3,51 (а, 9-10,7 Гц, 2Н), 3,46 - 3,34 (т, 4Н), 3,21 (І, 9У-12,3 Гу, 1Н), 2,40 (5, ЗН), 1,73 (а, 9У-10,6 Гу, ЗН).
Приклад 96
У
М
Е
ЕЕ Е
Е о
СЕ 1. 948, СЕ НМ о
ХРПоз5 Рі 3 З / Х вод. КЗРО4 т / 2. ПОН, ТГгФ М о / о М х/ 96 (5)-2-(2,6-дифтор-4-((В8)-3-«(трифторметил)морфоліно)бензамідо)-3-(8-(1,6-диметил-2-оксо-4- (трифторметил)-1,2-дигідропіридин-3-іл)хінолін-5-ілупропанова кислота (96): Титульну сполуку отримували відповідно до способу, представленого для синтезу сполуки 11А та 11, починаючи зі сполуки 948 та 3-йод-1,6-диметил-4-«трифторметил)піридин-2(1Н)-ону. МС (т/27) 699,2 МАНІ».
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-авб) б 8,96 (да, 9У-7,9, 4,2 Гц, 1Н), 8,86 - 8,79 (т, 1Н), 8,67 (в, 1Н), 7,60 (4, 9У-25,1, 8,5 Гц, 2Н), 7,48 - 7,39 (т, 1Н), 6,74 (аа, 9У-11,6, 4,3 Гц, 2Н), 6,54 (5, 1Н), 4,90 (аа, у-8,7, 3,6 Гц, 1Н), 4,72 - 4,63 (т, 1Н), 4,14 (а, 9-12,7 Гц, 1Н), 3,93 (аа, 9У-11,5, 3,68 Гц, 1Н), 3,75 - 3,62 (т, 2Н), 3,60 - 3,32 (т, 6Н), 3,23 (й, 9-12,4 Гц, 1Н), 2,52 (5, ЗН).
Приклад 97
Що
М
Е
ЕЕ Е
Е о 1. 848, нм о м ХРПОо5 Ра 3 х ( вод. КЗРО4 М 7
Ї Ус --- -- /х 7 он -м 2. ПОН, тгФ -к
М хх / 97
(5)-2-(2,6-дифтор-4-((В8)-3-«(трифторметил)морфоліно)бензамідо)-3-(8-(4,5- диметилпіримідин-2-іл)хінолін-5-іл)упропанова кислота (97): Титульну сполуку отримували відповідно до способу, представленого для синтезу сполуки 11А та 11, починаючи зі сполуки 948 та 2-хлор-4,5-диметилпіримідину. МС (т/727) 617,0 (МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б 9,37 (5, 1Н), 9,31 (5, 1Н), 8,94 (а, 9У-8,3 Гц, 1Н), 8,78 (5, 2Н), 8,11 (5, 1Н), 7,93 (а, 9-7,7 Гц, 1Н), 6,77 (ад, 9-37,8, 12,3 Гу, 2Н), 4,97 - 4,75 (т, 2Н), 4,16 (аа, 9У-12,9, 8,0 Гц, 1Н), 3,91 (ада, 9-252, 12,9, 4,2 Гц, 2Н), 3,72 (а, 9-13,1 Гц, 1Н), 3,59-3,53 (т, 2Н),3,41-3,36 (т, 1Н), 3,22 (ад, 9-14,4, 11,1
Гу, 1), 2,66 (5, ЗН), 2,39 (5, ЗН).
Приклад 98 (5)-2-(2,6-дифтор-4-((В8)-3-«(трифторметил)морфоліно)бензамідо)-3-(8-(1-метил-2-оксо-5- (трифторметил)-1,2-дигідропіридин-3-іл)хінолін-5-ілупропанова кислота (98): Титульну сполуку отримували відповідно до способу, представленого для синтезу сполуки 11А та 11, починаючи зі сполуки 94В та 3-бром-1-метил-5-(трифторметил)-піридин-2(1Н)-ону. МС (т/л) 685,2 МАНІ.
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б 12,96 (5, 1Н), 8,96 (а, У-8,0 Гц, 1Н), 8,89 (а, 9-42 Гц, 1Н), 8,71 (а, 928,6 Гц, 1Н), 8,50 (5, 1Н), 7,73 - 7,64 (т, ЗН), 7,61 (й, 9-7,3 Гц, 1Н), 6,76 (й, 9У-11,8 Гц, 2Н), 4,91 (а, 9-9,7 Гц, 1Н), 4,68 (5, 1Н), 4,16 (а, 9-12,7 Гу, 1Н), 3,95 (а, 9У-11,4 Гу, 1Н), 3,73 (а, 9У-13,4 Гу, 2Н), 3,57 (5, 4Н), 3,44 (ай, 9У-14,0, 9,3 Гц, 2Н), 3,24 (І, 9-12,5 Гц, 1Н).
Що
М
Е
Е в Е
Е
Е Е Е Е о 1. 848, НМ о
Е ХРПОо5 Ра с3 Е х ( вод. КЗРОЇ4 с / У ж - ж ж 7 он
М 2. ПОН, ТГгФ М / о / о М х/ 98
Приклад 99
У
М
Е
Е в Е / Е о о 1. 948, ї НМ о
М ХРПОо5 Ра с3 х ( вод. КЗРО4 М М ї Ус --х 7 Х г он -м 2. ПОН, пФ -м
М х/ 99
(5)-2-(2,6-дифтор-4-((В8)-3-«(трифторметил)морфоліно)бензамідо)-3-(8-(4-метокси-6- метилпіримідин-2-іл)хінолін-5-ілупропанова кислота (99): Титульну сполуку отримували відповідно до способу, представленого для синтезу сполуки 11А та 11, починаючи зі сполуки 948 та 2-хлор-4-метокси-6-метилпіримідину. МС (т/7) 632,2 МАНІ". "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО- аб) б 9,49 (а, 9У-4,9 Гц, 1Н), 9,39 (а, У-8,7 Гу, 1Н), 9,04 (а, 9-7,5 Гц, 1Н), 8,95 (й, У-8,4 Гц, 1Н), 8,18 (аа, У-8,7, 5,0 Гц, 1Н), 8,00 (а, 9У-7,8 Гц, 1Н), 7,10 (5, 1Н), 6,72 (0, 9-12,2 Гц, 2Н), 4,94 - 4,78 (т, 2Н), 4,15 (5, АН), 4,00 - 3,84 (т, 2Н), 3,74 (І, 9У-16,0 Гц, 1Н), 3,65 - 3,46 (т, 2Н), 3,39 (а, 9-12,8
Гу, 1Н), 3,21 (Ї, 9-12,5 Гу, 1Н), 2,70 (5, ЗН).
Приклад 100 с 1. 918, ХРпоз Ра СЗ СІ Н.М я вод. КЗРОЯ х- 1. 93А НАТИ -5. -яЖ- Я - / Х ях о ТЕА, ДХМ --- / дхм / Що о ОМ хи 100А
Що
М
Е Е
Е Е
Е о
СІ НМ о
Ох 7 он / о М х/ 100
Синтез метил-(5)-2-аміно-3-(8-(4-хлор-1,6-диметил-2-оксо-1,2-дигідро-піридин-З-іл)хінолін-5- ілупропаноату (100А): Титульну сполуку отримували відповідно до способу, представленого для синтезу сполуки 916 та 910, починаючи з 4-хлор-3-йод-1,6-диметилпіридин-2(1Н)-ону. (5)-3-(8-(4-хлор-1,6-диметил-2-оксо-1,2-дигідропіридин-З3-іл)хінолін-5-іл)-2-(2,6-дифтор-4- (8)-3-«(трифторметил)морфоліно)бензамідодупропанова кислота (100): Титульну сполуку отримували відповідно до способу, представленого для синтезу сполуки 93, починаючи зі сполуки 100А. МС (т/) 665,7 МАНІ". "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) 5 8,98 (а, 9-7,9 Гц, 1Н), 8,87 (а, 9-4,3 Гц, 1Н), 8,73 (5, 1Н), 7,67 (а, 9-91 Гц, 1Н), 7,63 (аа, У-7,6, 4,2 Гц, 1Н), 7,54 (а, 9-73 Гц, 1Н), 6,76 (аа, 9У-11,7, 3,9 Гц, 2Н), 6,49 (а, 9У-2,8 Гц, 1Н), 4,91 (аа, 9У-8,9, 3,6 Гц, 1Н), 4,70 (да, у-12,5, 7,4 Гу, 1Н), 4,16 (а, 9-12,7 Гу, 1Н), 3,97 - 3,93 (т, 2Н), 3,73 (да, 9У-12,0, 8,5 Гц, 2Н), 3,52 (а, 9У-22,8 Гц, 1Н), 3,45 (й, 9-1,9 Гц, ЗН), 3,41 (й, 9-3,5 Гц, 1Н), 3,24 (І, 9-12,4 Гц, 1Н), 2,46 (5, ЗН).
Приклад 101
Синтез метил-(5)-2-аміно-3-(8-(3-(диметиламіно)піридин-2-іл)хінолін-5-ілупропаноату (101А):
Титульну сполуку отримували відповідно до способу, представленого для синтезу сполуки 9160 та 910, починаючи з 2-бром-М,М-диметилпіридин-3-аміну. (5)-2-(2,6-дифтор-4-((В8)-3-«(трифторметил)морфоліно)бензамідо)-3-(8-(3-
Зо (диметиламіно)піридин-2-іл)хінолін-5-іл)упропанова кислота (101): Титульну сполуку отримували відповідно до способу, представленого для синтезу сполуки 93, починаючи зі сполуки 101А. МС (т/27) 630,3 (МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) 5 9,04 - 8,92 (т, 2Н), 8,77 (ай, 9У-8,8, 1,6 Гц, 1),
8,32 (а, 9-5,3 Гц, 1Н), 8,11 (9, У-8,8 Гц, 1Н), 7,91 (ї, 9-7,9 Гц, 2Н), 7,81 - 7,71 (т, 2Н), 6,74 (а, 9-11,8 Гц, 2Н), 4,90 (49, 9У-8,8, 3,5 Гц, 1Н), 4,81 - 4,72 (т, 1Н), 4,16 (а, 9-12,7 Гц, 1Н), 3,96 (ад, 9-11,4, 3,7 ГЦ, 1Н), 3,82 (да, 9У-14,2, 4,4 Гц, 1Н), 3,73 (9, 9-12,8 ГЦ, 1Н), 3,62 - 3,36 (т, ЗН), 3,23 (5 9-12,1 Гц, 1Н), 2,50 (т, 6Н).
М 1,918, ХРпов Ра ОЗ М пом я вод. КЗРО4 х- 1. 93А НАТУ г. - - ж / 50003000 ТЕА,ДХМ -- лж 3 3- -к 2. ТФОК, ТЕ5 -м / 2. ПОН, тгФ дхмМ м ' хх / 101А
У
М
Е Е
Е Е х Е о
М НМ о / х г ОН -м
М
ХМ
101
Приклад 102
Х х о 1. 918, ХРПо5 Ра С3 о нм о вод. КЗРО4 ХК 1. 93ЗА НАТО -. пн ко ОХ КОЛО ЛЕА,ДХМ - -- шсЛтьзь / дхм / що о о М х/ 102А
У
М
Е Е
Е Е
Е о х о НМ о
Ох 7 он / о мМ хх 102
Синтез метил-(5)-2-аміно-3-(8-(4-метокси-1,6-диметил-2-оксо-1,2-дигідро-піридин-3- іл)ухінолін-5-ілупропаноату (102А): Титульну сполуку отримували відповідно до способу, представленого для синтезу сполуки 91С та 910, починаючи з 3-бром-4-метокси-1,6- диметилпіридин-2(1Н)-ону. (5)-2-(2,6-дифтор-4-((В8)-3-«(трифторметил)морфоліно)бензамідо)-3-(8-(4-метокси-1,6- диметил-2-оксо-1 2-дигідропіридин-3-іл)хінолін-5-іл/упропанова кислота (102): Титульну сполуку отримували відповідно до способу, представленого для синтезу сполуки 93, починаючи зі сполуки 102А. МС (т/2) 661,2 МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 13,02 (5, 1Н), 9,09 (5, 1Н), 9,04 - 8,93 (т, 2Н), 7,91 (5, 1Н), 7,71 (а, 9У-14,6 Гц, 2Н), 6,76 (а, 9-11,8 Гу, 2Н), 6,46 (5, 1Н), 4,92 (5, 1Н), 4,72 (5, 1Н), 4,16 (й, 9-12,7 Гу, 1Н), 4,00 - 3,91 (т, 1Н), 3,70 (т, 5Н), 3,61 - 3,37 (т, 6Н), 3,23 (І, 9-12,3 Гц, 1Н).
Приклад 103 он от що А (о -7 РАМТЕ, -7 ХРПоз Ра с3 -7 МІВ --. м ТЕА, ДМФА С5О,, м оцтова кислота м / У, /й У толуол / у, / У, 103А 1038 103
Що
М
Е Е
Е і
Е о
З нд й А нм о ние У шу -ї
ДМ Ше / / 2. пон, тФ у су / М 1030 103Е
Синтез 4-метилбензолсульфонату 1,6-диметил-2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-ілу (103А): До перемішуваної суспензії 4-гідрокси-1,6-диметилпіридин-2(1Н)-ону (1,5 г, 10,8 ммоль) у ТЕА (1,8 мл, 12,9 ммоль) у ДМФА (27 мл) додавали М-РИ трифлімід (3,85 г, 10,8 ммоль). Реакційну суміш перемішували впродовж 15 хвил., у цей час суспендовані тверді речовини переходили у розчин.
Зазначений розчин концентрували під зниженим тиском та очищали за допомогою хроматографії на силікагелі з використанням ЕА у гексанах з одержанням титульної сполуки.
Синтез 4-(азетидин-1-іл)-1,6-диметилпіридин-2(1Н)-ону (1038): У флакон під тиском додавали сполуку 10ЗА (450 мг, 1,66 ммоль), азетидин (0,11 мл, 1,66 ммоль), ХРпоз Ра 3 (140 мг, 0,17 ммоль) та С520Оз (1,08 г, 3,3 ммоль) у толуолі (5,5 мл). Після барботування М»2, суміш нагрівали при 90 "С та залишали для ретельного перемішування на 90 хвил. Реакційну суміш охолоджували та фільтрували через шар целіту, промиваючи ЕА. Зазначений розчин концентрували під зниженим тиском та очищали за допомогою хроматографії на силікагелі з використанням Меб9нН у ДХМ з одержанням титульної сполуки.
Синтез 4-(азетидин-1-іл)-3-йод-1,6-диметилпіридин-2(1Н)-ону (1030): До перемішуваного розчину 10З3В (90 мг, 0,5 ммоль) у оцтовій кислоті (0,5 мл) додавали М-йодсукцинімід (125 мг, 0,56 ммоль). Через 10 хвилин концентрували та додавали 1:1 суміш водн. насич МансСоз та водн. насич. Маг252О3. Водний шар екстрагували ЕА. Органічний шар промивали сольовим розчином, висушували над безводним Ма»5О:4 та концентрували під зниженим тиском.
Зазначену речовину очищали за допомогою хроматографії на силікагелі з використанням ЕА у гексанах з одержанням титульної сполуки.
Синтез метил-(5)-2-аміно-3-(8-(4-(азетидин-1-іл)-1,6-диметил-2-оксо-1 2-дигідропіридин-3- іл)ухінолін-5-ілупропаноату (10303: Титульну сполуку отримували відповідно до способу, представленого для синтезу сполуки 91С та 910, починаючи зі сполуки 1030. (5)-3-(8-(4-(азетидин-1-іл)-1,6-диметил-2-оксо-1 2-дигідропіридин-З-іл)хінолін-5-іл)-2-(2,6- дифтор-4-(8)-3-«(трифторметил)морфоліно)бензамідозупропанова кислота (103Е): Титульну сполуку отримували відповідно до способу, представленого для синтезу сполуки 93, починаючи зі сполуки 1030. МС (т/2) 686,4 МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) б 9,20 (5, 1Н), 9,05 (й, 9У-4,9
Гу, 1Н), 8,91 (аа, 9-83, 3,5 Гу, 1Н), 7,98 (й, 9-27,1 Гу, 1), 7,84 - 7,55 (т, 2Н), 6,7З (ай, 9У-17,5, 11,68 Гц, 2Н), 5,74 (й, 9-2,8 Гц, 1Н), 4,90 (5, 1Н), 4,82 - 4,70 (т, 1Н), 4,16 (ай, 9У-12,6, 4,0 Гц, 1Н), 4,01 - 3,88 (т, 1Н), 3,73 (а, 9У-13,2 Гц, 1Н), 3,68 - 3,48 (т, 2Н), 3,35 (й, 9-5,2 Гц, 4Н), 3,21 (5, ЗН), 2,42 - 2,36 (т, ЗН), 1,83 (Її, ю-527,5, 7,6 Гц, 1Н).
Приклад 104
1. 918, ХРіов Ра С3 нм я вод. КЗРОЇ4 У
Ма- С Х (З 3, ТЕМ
М 2. ТФОК, ТЕ5 М 2. ПОН, пФ / Ж дм / М м хи 104А )
М
Е Е
Е Е
Е о
НМ о
К х (7 я он /й о КК И 104
Синтез метил-(5)-2-аміно-3-(1-метил-2-оксо-1,2-дигідро-ІЗ3,8'-біхінолін|-5"-ілупропаноату (104А): Титульну сполуку отримували відповідно до способу, представленого для синтезу сполуки 91С та 910, починаючи з 3-бром-1-метилхінолін-2(1Н)-ону. (5)-2-(2,6-дифтор-4-((В8)-3-«(трифторметил)морфоліно)бензамідо)-3-(1-метил-2-оксо-1,2- дигідро-ІЗ,8'-біхінолін|-5'-іл)упропанова кислота (1043: Титульну сполуку отримували відповідно до способу, представленого для синтезу сполуки 93, починаючи зі сполуки 104А. МС (т/7) 667,2
ІМ-АНІ. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) б 8,99 (1Н, а, У-8,0 Гц), 8,90 (1Н, а, 9-42 Гц), 8,79 (1Н, т), 7,99 (1Н, 5), 7,82 - 7,58 (6Н, т), 7,32 (ІН, 1, 9-74 Гц), 6,78 (2Н, а, 9У-11,8 Гц), 4,95 - 4,88 (1Н, т), 4,76 - 4,66 (1Н, т), 4,16 (1Н, а, 9У-12,7 Гц), 3,96 (2Н, да, 9У-11,4, 3,9 Гц), 3,70 (4Н, т), 3,50 (ЗН, ада, 9У-44,1, 17,5, 11,68 Гц), 3,24 (1Н, її, 9У-12,6 Гу).
Приклад 105 / / в Сг " Сг 1. 918, РФ(РРН»),, 7 ог пл Я 5. Мем, ТЕА 5. 2М масо» /х Ві с -к ДМФА -к зок, ТЕВ -к й 105А 1058
Що,
М
Е Е
Е Е
Е о - Се, НМ о 1. 93А НАТО У
ТЕА, ДХМ /й - он 2. ПОН, пФ 5-х
М хи 105
Синтез 2-хлор-М,М-диметил-3-(трифторметил)піридин-4-аміну (105А): Титульну сполуку отримували відповідно до способу, представленого для синтезу сполуки 92А у Прикладі 92, починаючи з диметиламіну.
Синтез метил-(5)-2-аміно-3-(8-(4-(диметиламіно)-3-(трифторметил)піридин-2-іл)хінолін-5- ілупропаноату (1058): Титульну сполуку отримували відповідно до способу, представленого для синтезу сполуки 916 та 910, починаючи зі сполуки 105А. (5)-2-(2,6-дифтор-4-((В8)-3-«(трифторметил)морфоліно)бензамідо)-3-(8-(4-(диметиламіно)-3- (трифторметил)піридин-2-іл)хінолін-5-іл)/упропанова кислота (105): Титульну сполуку отримували відповідно до способу, представленого для синтезу сполуки 93, починаючи зі сполуки 1058. МС (т/2) 698,3 (МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) б 13,08 (5, 1Н), 9,00 (ай, 9У-30,1, 6,7 Гц, 2Н), 8,74 (5, 1Н), 8,38 (а, 9-7,5 Гц, 1Н), 7,96 (5, 1Н), 7,72 (9, 921,3 Гу, 2Н), 7,43 (а, 9-74 Гу, 1Н), 6,75 (а,
У-11,7 Гц, 2Н), 4,91 (5, 1Н), 4,74 (5, 1Н), 4,16 (й, 9-12,7 Гц, 1Н), 3,96 (ай, 9У-11,4, 3,68 Гц, 1Н), 3,85 (а, 9У-14,5 Гц, 1Н), 3,74 (й, 9-13,0 Гц, 2Н), 3,55 (І, 9-12,1 Гу, 1Н), 3,41 (а, 9У-12,5 Гц, 1Н), 3,31 (5, 6Н), 3,23 (5, 1Н).
Приклад 106
ЕЕ ЕЕ Е ЕЕ ЕЕ в
Е Е Е
1. 918, РФІ(РРПН.),,
ДМ 0 Меотв, ман ,/х МІВ, ТЕАА / х | 2м масо,
ДМФА тФОК 2. ТФОК, ТЕ5
НМ / /й дхМ о о о 10вА 1068
У
М
Е Е
Е Е
Ж ЕЕ Е о
Е нм о Е ню о
У 1. 93А НАТИ х ( /х 7 он КМ у / хх Я он
М 2. ПОН, ТГФ М / о М / о м
М Хм 1овс 106
Синтез 1,4-диметил-5-(трифторметил)піридин-2(1Н)-ону (106А): До перемішуваного розчину 4-метил-5-(трифторметил)піридин-2(1Н)-ону (100 мг, 0,056 ммоль) у ДМФА додавали Ман (25 мг, 0,62 ммоль), та реакційну суміш залишали для перемішування впродовж 30 хвил., за цей час барботування припинялося. Реакційну суміш охолоджували до 0"С та по краплям додавали метил п-толуолсульфонат (116 мг, 0,062 ммоль). Через 4 год. реакційну суміш залишали для нагрівання до КТ, концентрували під зниженим тиском, та очищали за допомогою хроматографії на силікагелі, елююючи Нех/ЕА 0-10095, з одержанням титульної сполуки.
Синтез 3-йод-1,4-диметил-5-(трифторметил)піридин-2(1Н)-ону (1068): До перемішуваного розчину 106А (0,72 г, 4 ммоль) у чистій ТФОК додавали ТФОКА (1,6 г, 8 ммоль). Реакційну суміш нагрівали до 100 "С впродовж 5 хвил. у запечатаному флаконі з наступним додаванням МІ5
Зо (1,08 г, 5 ммоль) та додатковим нагріванням при 60 "С впродовж З год. Реакційну суміш охолоджували, та ТФОК видаляли під зниженим тиском. Осад розчиняли у ЕА та промивали насич. бікарбонатом натрію, потім сольовим розчином. Органічний шар фільтрували, потім концентрували з одержанням титульної сполуки без додаткового очищення.
Синтез (5)-2-аміно-3-(8-(1,4-диметил-2-оксо-5-(трифторметил)-1,2-дигідро-піридин-3- іл)хінолін-5-ілупропанової кислоти (106С): Титульну сполуку отримували відповідно до способу, представленого для синтезу сполуки 91С та 910, починаючи зі сполуки 1068. (5)-2-(2,6-дифтор-4-((В8)-3-«(трифторметил)морфоліно)бензамідо)-3-(8-(1,4-диметил-2-оксо-5- (трифторметил)-1,2-дигідропіридин-3-іл)хінолін-5-іл/упропанова кислота (106): Титульну сполуку отримували відповідно до способу, представленого для синтезу сполуки 93, починаючи зі сполуки 1060. МС (т/2) 699,3 |МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) б 12,94 (5, 1Н), 8,94 (І, 9-72
Гу, 1Н), 8,86 (Ї, 9У-3,0 Гц, 1Н), 8,73 (а, 9-8,4 Гу, 1Н), 8,39 (5, 1Н), 7,74 - 7,58 (т, 2Н), 7,53 (аа,
У-11,4, 7,3 Гу, 1Н), 6,74 (й, 9-12,3 Гц, 2Н), 4,90 (й, 9-9,0 Гц, 1Н), 4,74 (аа, 9У-9,1, 5,0 Гц, 1Н), 4,16 (а, 9-12,7 Гц, 1Н), 4,00 - 3,90 (т, 1Н), 3,86 - 3,64 (т, 2Н), 3,56 (а, 9У-13,1 Гц, 1Н), 3,51 (а, 9-1,7 Гц,
ЗН), 3,46 - 3,31 (т, 2Н), 3,23 (Її, 9У-12,4 Гц, 1Н), 1,83 (а, 9У-10,2 Гу, ЗН).
Приклад 107
Мн Е Е Е Е
Е Е Е Е є Е є Е
Е о Р о
Е о се, НМ о се, НМ о
Се. нм о -4 й -ї Хіральна / хх М / х у Он / х й оно Я- І он ч
ВЕРХ - / м у чи Шк,
Й
107 147 91
Одержання (5)-2-(2,6-дифтор-4-((В)-1,1,1-трифторбутан-2-іл)аміно)-бензамідо)-3-(8-(1,6- диметил-2-оксо-4-«трифторметил)-1,2-дигідропіридин-3-іл)хінолін-5-іл)упропанової кислоти (107):
Суміш 91 розділяли на 2 її атропізомерні енантіомери за допомогою надкритичної рідинної хроматографії з використанням 3095 співрозчиннику МеОн, при швидкості потоку 60 мл/хвил., з використанням колонки ІС 5 мкм 21х250 мм. Титульну сполуку визначали у вигляді першого елюйованого піку. МС (т/2) 671,2 МАНІ". "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-4а6) 5 8,85 - 8,72 (т, 2Н), 8,63 (а, 9-81 Гу, 1Н), 7,67 - 7,60 (т, 1Н), 7,54 (й, 9-7,2 Гц, 1Н), 7,42 (а, 9-7,3 Гц, 1Н), 6,74 (а, 9-92
Гу, 1Н), 6,54 (5, 1Н), 6,42 (й, 9-11,8 Гу, 2Н), 4,66 (5, 1Н), 4,29 (5, 1Н), 3,75 - 3,66 (т, 1Н), 3,41 (т, 7Н), 1,75 (5, 1Н), 1,58 - 1,46 (т, 1Н), 0,91 (її, 9-7,3 Гц, ЗН).
Приклад 108
Синтез метил-(5)-3-(8-амінохінолін-5-іл)-2-(тритиламіно)пропаноату (1О8А). До перемішуваного розчину (91А) (1,148 г, 2,08 ммоль) у діоксані (5 мл) додавали карбонат цезію (2,04 г, 6 ммоль), імін бензофенону, (755 мг, 4,16 ммоль), гас-Віпар-Ра-с3 (103 мг, 0,1 ммоль).
Суміш нагрівали при 90 "С впродовж ночі, охолоджували до КТ, розбавляли ТГФ та додавали
Зо гідрохлорид гідроксиламіну (289 мг, 4,1 ммоль) та ацетат натрію (850 мг, 6 ммоль) та метанол (1 мл), та залишали для перемішування впродовж 4 год. Суміш розбавляли етилацетатом та промивали водою. Органічні екстракти висушували над сульфатом магнію та піддавали хроматографії на силікагелі, елююючи гексанами та етилацетатом, з одержанням титульної сполуки.
Синтез метил-(5)-3-(8-(5-(диметиламіно)-2-(етоксикарбоніл)аміно)-бензамідо)хінолін-5-іл)-2- (тритиламіно)дупропаноату (1088). Перемішуваний розчин 2-аміно-5-(диметиламіно)бензойної кислоти (299 мг, 1,6 ммоль) та ацетонітрилу (З мл) охолоджували до 0 "С та додавали піридин (672 мкл, 8,3 ммоль) та етилхлорформіат (0,635 мл, 6,645 ммоль). Суміш видаляли з льодяної ванни та залишали для нагрівання до КТ впродовж 30 хвилин. Потім додавали етанол, та суміш перемішували впродовж ще 1 год. Усю зазначену суміш потім додавали до сполуки 108А (675 мг, 1,38 ммоль), розчиненої у ДМФА (4 мл) та залишали для перемішування впродовж 4 год.
Розчинники видаляли у роторному випарнику, та суміш продуктів суспендували з ДХМ та додавали до силікагелю, який елюювали гексанами та етилацетатом з одержанням титульної сполуки.
/ - М о он / РА РА
Р РИ 1. гас-Віпар-Ріа-с3, РА РИ МН я
Ж сво, Мт 5- М о пд
МН й / нм о Ж нм о о х ( -ї РИ РИ 54 і Нк й 0
Ве і о--32З-- Ж нл і 0- -я--- - - сн 3 ) Мволе Мен, У ) 5-6 (щу 7
МА 108А 1088 / Ро РИ РА --к М в м У» о НМ о о нм о со, м рі С. КСО, " А- чи тФОоК
МеОон я- меот5 - о М / о мМ хи хи 1080 1о8с
Мн
Е
ЕЕ Е м шо Е о о НА о о НМ о - У шкуум ве М
М г о-- - 7 он
М 2. ПОН, пФ М / - М / о М х Й х Й 108Е 108
Синтез / метил-(5)-3-(8-(6-(диметиламіно)-2,4-діоксо-1,4-дигідрохіназолін-З(2Н)-іл)хінолін-5- іл)-2-(тритиламіно)упропаноату (108С). До перемішуваного розчину 1088 (100 мг, 0,14 ммоль) у
ДМФА (2 мл) додавали карбонат калію (96 мг, 0,695ммоль) та метанол (мл). Суміш перемішували впродовж ночі, та потім її адсорбували напряму у силікагель та піддавали хроматографії, елююючи гексанами та етилацетатом, з одержанням титульної сполуки.
Синтез метил-(5)-3-(8-(6-(диметиламіно)-1-метил-2,4-діоксо-1,4-дигідро-хіназолін-З(2Н)- іл)ухінолін-5-іл)-2-(тритиламіно)упропаноату (1080): До перемішуваного розчину 1080 (250 мг, 0,37 моль) у ДМФА (1 мл) додавали карбонат калію (51 мг, 0,37 ммоль) та метилтозилат (103 мг, 0,55 ммоль). Реакційну суміш перемішували впродовж ночі та концентрували під зниженим тиском з одержанням речовини, яку піддавали хроматографії на колонці з силікагелем, елююючи ЕА у гексані, з одержанням титульної сполуки.
Синтез метил-(5)-2-аміно-3-(8-(6б-(диметиламіно)-1-метил-2,4-діоксо-1,4-дигідрохіназолін-
З(2Н)-іл)хінолін-5-ілупропаноату (108Е). Сполуку 1080 розчиняли у ДХМ (1 мл) та додавали
ТФОК (1 мл), та залишали для перемішування впродовж 4 год. Суміш концентрували та використовували без подальшого очищення. (5)-2-(2,6-дифтор-4-((В)-1,1,1-трифторбутан-2-іл)аміно)бензамідо)-3-(8-(6-(диметиламіно)-1- метил-2,4-діоксо-1 4-дигідрохіназолін-З(2Н)-іл)хінолін-5-ілупропанова кислота (108): Титульну сполуку отримували відповідно до способу, представленого для синтезу сполуки 74, починаючи зі сполуки 108Е. МС (т/27) 699,8 МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) б 9,00 - 8,79 (т, 2Н), 8,64 (а, 9-8,4 Гу, 1Н), 7,78 - 7,55 (т, ЗН), 7,44 (а, 9-91 Гц, 1Н), 7,37 (да, 9У-9,5, 2,9 Гц, 1Н), 7,25 (5, 1Н), 6,78 (а, 9У-9,4 Гц, 1Н), 6,45 (а, 9-11,7 Гц, ЗН), 5,74 (5, 1Н), 4,66 (5, 1Н), 3,51 (а, 9-1,7 Гц, ЗН), 3,49 - 3,30 (т, 1Н), 2,94 (5, 6Н).
Приклад 109 о
Е о се і Мв5
МН о но, - хо КА --к толуол Е / У
Е
109А 1098
МН
Е
ЕЕ Е
Е
1. 1138,
ХРПоз Ра 3 Е Е о вод. КЗРО4 НМ о 2. Хіральн. розд-я НКФХ с вгК КР -- 5 - - я --к А-- ї 3. ПОН, пФ М Чі; х ОН / о М ї
М
109с М /
Синтез /М-(4-фторфеніл)-М-метил-З-оксобутанаміду (109А): До розчину /4-фтор-М- метиланіліну (0,500 г, 4,00 ммоль) у толуолі (4,0 мл) при 110 "С у відкритому флаконі (для випарювання бічного продукту - ацетону) додавали 2,2,6-триметил-4Н-1,3-діоксин-4-он (0,568 г, 4,00 ммоль), та суміш нагрівали при 110 С впродовж З год. Після завершення розчинник випарювали під зниженим тиском. Зазначену речовину очищали за допомогою флеш- хроматографії з використанням ЕА у гексанах з одержанням зазначеного продукту (суміш кето- та енольної форм).
Синтез 6-фтор-1,4-диметилхінолін-2(1Н)-ону (1098): Суміш 109А (0,250 г, 1,20 ммоль) та концентрованої Наг5Ої (5,53 г, 56,4 ммоль) нагрівали при 95"С впродовж 2 год. Після завершення, реакційну суміш виливали на лід. Осад відфільтровували з одержанням зазначеного продукту, який використовували без подальшого очищення.
Синтез б-фтор-1,4-диметилхінолін-2(1Н)-ону (1090): У флакон для мікрохвильового реактору додавали сполуку 1098 (0,210 г, 1,10 ммоль), МВ5 (0,489 г, 2,75 ммоль) та СНОМ (11 мл), та суміш нагрівали при 100 "С впродовж 1 год. Осад відфільтровували з одержанням титульної сполуки та використовували без подальшого очищення. (5)-2-(2,6-дифтор-4-((В)-1,1,1-трифторбутан-2-іл)аміно)бензамідо)-3-(6-фтор-1,4-диметил-2- оксо-1,2-дигідро-ІЗ,8'-біхінолін|-5'-ілупропанова кислота (109у: Титульну сполуку отримували відповідно до способу, представленого для синтезу сполуки 113, починаючи зі сполуки 1090.
МС (т/л) 671,2 МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) б 8,82 (аа, У-9,8, 6,2 Гц, ЗН), 7,80 - 7,49 (т, 6Н), 6,76 (й, 9-94 Гц, 1Н), 6,49 - 6,38 (т, 2Н), 4,72 (дда, 9У-10,6, 8,3, 4,2 Гц, 1Н), 4,29 (а, У-8,5 Гц, 2Н), 3,81 (й, 9-41 Гц, ЗН), 3,65 (й, 9У-2,6 Гц, 1Н), 3,35 (ад, 9У-14,3, 10,5 Гц, 1Н), 2,06 (а, У-9,3 Гц,
ЗН), 1,75 (ада, 9У-13,8, 7,4, 3,3 Гц, 1Н), 1,51 (дда, 9У-13,7, 10,4, 7,0 Гц, 1Н), 0,91 С, 9-7,3 Гц, ЗН).
Приклад 110
Що О МІВ, ПОАс -8К-К-
М о пон у /Й ту м хх --я З ДМФА МИХ ня , т7Ф НМ он А о о о 110А мов
МН
Е
ЕЕ Е
- 1. 1138, Р о ман, Меї м ХРоз Ра С3 НМ о
ДМФА. Х Й Х вод. КЗРО4 -- 0ос-т т - Ж ою А-
М 2. ПОН, тгФ х / М їх ОН / - о М
М х мос М / 110
Синтез 2-оксо-1 2-дигідро-1,7-нафтиридин-3-карбонової кислоти (110А): До суспензії метил- 2-оксо-1,2-дигідро-1,7-нафтиридин-3-карбоксилату (0,109 г, 0,534 ммоль) у ТГФ/Н2О (1:1/0,76 мл) додавали ГіОН (64,0 мг, 2,67 ммоль), та суміш нагрівали при 65 "С впродовж З год. Осад відфільтровували з одержанням титульної сполуки та використовували без подальшого очищення.
Синтез 2-оксо-1,2-дигідро-1,7-нафтиридин-3З-карбонової кислоти (1108): У флакон для мікрохвильового реактору додавали сполуку 110А (0,200 г, 1,05 ммоль), МІЗ (0,828 г, 3,68 ммоль), ПОАс (0,104 г, 1,58 ммоль) та суміш ДМФА/води (9:1, 12 мл). Реакційну суміш потім перемішували при нагріванні мікрохвильовим випромінюванням при 120 "С впродовж 1 год.
Розчинник видаляли під зниженим тиском, та зазначену речовину використовували без подальшого очищення.
Синтез 2-оксо-1,2-дигідро-1,7-нафтиридин-3-карбонової кислоти (1102): До розчину 1108 (0,275 г, 1,01 ммоль) у ДМФА (5 мл) при 0 "С додавали Ман (32,0 мг, 1,00 ммоль). Суміш перемішували впродовж 5 хвил. при 0 "С з наступним додаванням йодметану (0,187 г, 1,31 ммоль). Холодну ванну видаляли, та суміш перемішували впродовж 45 хвил. при КТ. Після завершення розчинник видаляли під зниженим тиском, та зазначену речовину очищали за допомогою флеш-хроматографії з використанням МеонН у ДХМ (0-2595) з одержанням титульної сполуки. (5)-2-(2,6-дифтор-4-((В)-1,1,1-трифторбутан-2-іл)аміно)бензамідо)-3-(8-(1-метил-2-оксо-1,2- дигідро-1,7-нафтиридин-3З-іл)хінолін-5-іл)упропанова кислота (110): Титульну сполуку отримували відповідно до способу, представленого для синтезу сполуки 113, починаючи зі сполуки 1100.
МС (т/2) 640,2 МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) 5 9,01 (5, 1Н), 8,87 - 8,79 (т, 2Н), 8,65 (5, 1Н), 8,49 (а, 9-51 Гу, 1Н), 8,01 (5, 1Н), 7,77 - 7,68 (т, 2Н), 7,65 - 7,57 (т, 2Н), 6,78 (а, 9-9,4 Гу, 1Н), 6,50 - 6,42 (т, 2Н), 4,72 - 4,64 (т, 1Н), 4,36 - 4,25 (т, 1Н), 3,77 (5, 5Н), 3,75 - 3,69 (т, 8Н), 3,43 (ай, 9У-13,8, 9,4 Гц, ЗН), 1,83 - 1,73 (т, 1Н), 1,60 - 1,47 (т, 1Н), 0,93 (І, 9-7,4 Гу, ЗН).
Приклад 111
Синтез 2-оксо-1 2-дигідро-1,7-нафтиридин-3-карбонової кислоти (111А): До суспензії метил-
Зо 2-оксо-4-(трифторметил)-1 2-дигідро-1,7-нафтиридин-З-карбоксилату (0,109 г, 0,534 ммоль) у
ТГФ/НгО (1:1/0,76 мл) додавали ГІОН (64,0 мг, 2,67 ммоль), та суміш нагрівали при 657С впродовж З год. Осад відфільтровували з одержанням титульної сполуки та використовували без подальшого очищення.
Синтез 2-оксо-1,2-дигідро-1,7-нафтиридин-З-карбонової кислоти (1118): У флакон для мікрохвильового реактору додавали сполуку 111А (0,200 г, 1,05 ммоль), МІЗ (0,828 г, 3,68 ммоль), ГіОАс (0,104 г, 1,58 ммоль) та суміш ДМФА/води (9:1, 12 мл). Реакційну суміш потім перемішували при нагріванні мікрохвильовим випромінюванням при 120 "С впродовж 1 год.
Розчинник видаляли під зниженим тиском, та зазначену речовину використовували без подальшого очищення.
СЕ
-- се, -- СЕ, з
О МІВ, ПОАс -8К-К-
М о пон у / ст м хх - -ьа Х ДМФА Мих ня , тФ НМ он Ам о о о 1 1А мВ
МН
Е Е
Е Е
СЕ, -- 1. 1138, Е о ман, Меї м ХРПоз Ра с3 СЕ ни о
ДМА Х /Й Х вод. КЗРО4 - з 0оос-т т -я ЯЛ - о М А-
М 2. ПОН, ТГгФ їх й Х С. ОН / о / тис М й 111
Синтез 2-оксо-1,2-дигідро-1,7-нафтиридин-3-карбонової кислоти (1112): До розчину 1118 (0,275 г, 1,01 ммоль) у ДМФА (5 мл) при 0 "С додавали Ман (32,0 мг, 1,00 ммоль). Суміш перемішували впродовж 5 хвил. при 0 "С з наступним додаванням йодметану (0,187 г, 1,31 ммоль). Холодну ванну видаляли, та суміш перемішували впродовж 45 хвил. при КТ. Після завершення розчинник видаляли під зниженим тиском, та зазначену речовину очищали за допомогою флеш-хроматографії з використанням МеонН у ДХМ (0-2595) з одержанням титульної сполуки. (5)-2-(2,6-дифтор-4-((В)-1,1,1-трифторбутан-2-іл)аміно)бензамідо)-3-(8-(1-метил-2-оксо-4- (трифторметил)-1,2-дигідро-1, 7-нафтиридин-3-іл)хінолін-5-ілупропанова кислота (111): Титульну сполуку отримували відповідно до способу, представленого для синтезу сполуки 113, починаючи зі сполуки 1110. МС (т/2) 708,1 МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) 5 9,15 (а, 9-22
Гц, 1Н), 8,86 - 8,75 (т, 2Н), 8,61 (І, У-8,8 Гц, 2Н), 7,76 (а, У-5,2 Гц, 1Н), 7,60 (ааа, у-18,7, 8,8, 5,3
Гу, ЗН), 7,24 (аа, 9-36,0, 7,8 Гц, 1Н), 6,76 (І, 9-74 Гу, 1Н), 6,57 - 6,36 (т, 2Н), 4,70 (5, 1Н), 4,32 (5, 1Н), 3,79 (5, ЗН), 3,77 - 3,61 (т, 1Н), 2,89 (а, 9-2,2 Гц, 1Н), 2,81 - 2,65 (т, 1Н), 1,77 (ай, 9У-14,3, 7,2 Гц, 1Н), 1,61 - 1,44 (т, 1Н), 1,24 (5, 1Н), 0,93 (Її, 9-74 Гц, ЗН).
Приклад 112
Синтез 2-оксо-1,2-дигідро-1,6-нафтиридин-3-карбонової кислоти (112А): До перемішуваного розчину 4-амінонікотинальдегіду (0,15 г, 1,2 ммоль) у ЕЮН (2 мл) додавали кислоту Мельдрума (0,17 г, 1,2 ммоль), піперидин (10 мкл, 0,13 ммоль) та оцтову кислоту (20 мкл, 0,36 ммоль).
Реакційну суміш перемішували при КТ впродовж 20 хвил. та потім нагрівали при 100 20 впродовж 2 год. Після охолодження до КТ, продукт фільтрували, промивали ЕН та висушували під вакуумом з одержанням титульної сполуки.
о г Ї Щ -
МІ5, ШОАс, и- Р о Ук М / х я ДМФА 7 М Х ман / ме! ------ 3 ----- І ---- - 3.
Х / н піперидин, НМ ОН вода НМ ДМФА
АСОН,
Мн, ЕЮН о о 112А 1128
МН
Е Е
Е Е
- 1. 1138, Р о
ХРПо5 Ра 3
Х / х І вод. КЗРОЯ М- що /Ї
Нм 2. ПОН, ПФ х х у он о А о М 1126 Х Й 112
Синтез 3-йод-1,6-нафтиридин-2(1Н)-ону (1128): У флакон для мікрохвильового реактору (10 мл), що містить розчин сполуки 112А (80 мг, 0,42 ммоль) у суміші ДМФА/води (9:1, 5 мл), додавали МІ5 (331 мг, 1,47 ммоль) та ГОАс (42 мг, 0,63 ммоль). Флакон запечатували та потім нагрівали за допомогою мікрохвильового випромінювання при 120 "С впродовж 30 хвил. Після охолодження додавали воду, та суміш екстрагували додаванням ДХМ. Органічний шар промивали сольовим розчином, висушували за допомогою Маг5О.:, фільтрували та концентрували під зниженим тиском з одержанням титульної сполуки, яку використовували без подальшого очищення.
Синтез 3-йод-1-метил-1,6-нафтиридин-2-ону (1120): До перемішуваного розчину сполуки 1128 (114 мг, 0,42 ммоль) у ДМФА (4 мл) при 0 «С додавали гідрид натрію (6095, 20 мг, 0,5 ммоль), та суміш перемішували впродовж 10 хвил. при 0 С з наступним додаванням Меї! (31 мкл, 0,5 ммоль). Льодяну ванну прибирали, та реакційну суміш перемішували при КТ впродовж 30 хвилин. До реакційної суміші додавали ЕА та воду. Органічний шар промивали сольовим розчином, висушували над безводним Ма»5О:4 та концентрували під зниженим тиском.
Зазначену речовину очищали за допомогою хроматографії на силікагелі з використанням Меон в ДХМ у якості елюенту з одержанням титульної сполуки. (5)-2-(2,6-дифтор-4-((В)-1,1,1-трифторбутан-2-іл)аміно)бензамідо)-3-(8-(1-метил-2-оксо-1,2- дигідро-1,6-нафтиридин-З-іл)хінолін-5-іл)упропанова кислота (112): Титульну сполуку отримували відповідно до способу, представленого для синтезу сполуки 113, починаючи зі сполуки 1120.
МС (т/7) 640,3 МАНІ". "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 9,16 (5, 1Н), 8,87 - 8,81 (т, 2Н), 8,79 (а, 3-6,6 Гу, 1Н), 8,67 (а, 9У-8,6 Гц, 1Н), 8,19 (5, 1Н), 7,87 (а, У-6,6 Гц, 1Н), 7,72 (й, 9-7,3 Гц, 1Н), 7,67 (ай, 9У-8,6, 4,2 Гц, 1Н), 7,63 (а, У-7,4 Гц, 1Н), 6,78 (й, 9-9,4 Гц, 1Н), 6,46 (й, 9-11,6 Гц, 2Н), 4,76 - 4,61 (т, 1Н), 4,31 (а, 9-8,8 Гц, 1Н), 3,76 (а, 9-46 Гу, 1Н), 3,73 (5, ЗН), 3,43 (аа, 9У-14,5, 9,9 Гц, 1Н), 1,78 (ааа, 9У-13,7, 7,2, 3,2 Гц, 1Н), 1,61 - 1,50 (т, 1Н), 0,93 (ї, У-7,3 Гц, ЗН).
Приклад 113
МН
Е в Е нем о х ( Е о ї Біс(пінаколато)дибор - Нм я Ра(аррі)Сіь,
В Кг ТА АТ У- саїзасхішт А, КОАс - 5 -щт- Вг ї о ----
Й дхм /
М
10 х / 113А
МН МН
Е у -
М Е
Е г Е о- Х Вг Р Р
М
Е (в) / о Е о що о 1. ХРіоз Ра з Х НК Ї но У- вод. КЗРО4 М я "в їх о -Ш2Ш2-- о- Х 7 он неї / 2. ПОН, ПФ М / о М
Ки хх / 1138 113
Синтез метил-(5)-3-(8-бромхінолін-5-іл)-2-(2,6-дифтор-4-((В8)-3-(трифтор- метил)морфоліно)бензамідо)пропаноату (113А): Титульну сполуку отримували відповідно до способу, представленого для синтезу сполуки 16А у Прикладі 16, починаючи зі сполуки 746.
Синтез (5-((5)-2-(2,6-дифтор-4-(8)-3-(трифторметил)морфоліно)бензамідо)-3-метокси-3- оксопропіл)хінолін-8-іл)уборонової кислоти (1138): Титульну сполуку отримували відповідно до способу, представленого для синтезу сполуки 4В, починаючи зі сполуки 113ЗА. (5)-2-(2,6-дифтор-4-((Н)-1,1,1-трифторбутан-2-іл)аміно)бензамідо)-3-(8-(1,3-диметил-2,4- діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-іл)хінолін-5-іл)упропанова кислота (113): Титульну сполуку отримували відповідно до способу, представленого для синтезу сполуки 11А та 11, починаючи зі сполуки 113В та 5-бром-1,3-диметилпіримідин-2,А4(1Н,ЗН)-діону. МС (пт/) 620,2 МАНІ. "Н
ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б 8,98 - 8,83 (т, 1Н), 8,78 (да, 9У-15,0, 8,3 Гц, 2Н), 7,92 (5, 1Н), 7,79 - 7,64 (т, 2Н), 7,60 (а, 9У-7,4 Гу, 1Н), 6,84 - 6,69 (т, 1Н), 6,43 (0, 9-11,6 Гц, 2Н), 4,63 (19, 9У-9,3, 4,5
Гц, ТН), 4,30 (а, 9У-10,0 Гц, 1Н), 3,70 (аа, 9У-14,4, 4,5 Гц, 1Н), 3,39 (5, 4Н), 3,24 (5, ЗН), 1,75 (да, 9-15,0, 7,7, 3,9 Гц, 1Н), 1,51 (аа, 9-17,8, 14,5, 7,3 Гц, 1Н), 0,91 (ї, 9-7,3 Гц, ЗН).
Приклад 114
Мн
Е в Е
Е о 1. 1138, ним о
Х ХРПОо5 Ра СЗ3 х
М Х вод. КЗРО4 М х Я о- Вг Ш--833-333-3 о- 7 он / 2. ПОН, ТГгФ / о о М хи 114 (5)-2-(2,6-дифтор-4-((8)-1,1,1-трифторбутан-2-іл)аміно)бензамідо)-3-(8-(1,3,6-триметил-2,4- діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-іл)хінолін-5-іл)упропанова кислота (114): Титульну сполуку отримували відповідно до способу, представленого для синтезу сполуки 11А та 11, починаючи зі сполуки 113В та 5-бром-1,3,6-триметилпіримідин-2,4(1Н,ЗН)-діону. МС (т/2) 634,2 МАНІ. 'Н
ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 8,91 (й, 9-43 Гц, 1Н), 8,78 (аа, 9У-8,0, 2,3 Гц, 1Н), 7,76 - 7,44 (т, ЗН), 6,78 - 6,67 (т, 1Н), 6,41 (ад, 9У-11,3, 3,5 Гц, 2Н), 4,73 - 4,57 (т, 1Н), 4,29 (5, 1Н), 3,72 (ада, 9У-56,2, 14,3, 4,5 Гц, 1Н), 3,45 (а, 9У-1,6 Гц, 4Н), 3,21 (а, 9У-2,4 Гц, ЗН), 1,92 (й, 9-10,1 Гц, ЗН), 1,75 (ада,
У-13,6, 7,3, 3,2 Гц, 1Н), 1,50 (дай, У-13,7, 10,3, 7,0 Гц, 1Н), 0,90 (ї, У-7,3 Гц, ЗН).
Приклад 115
МН
Е
Ел Е
Е о 1. 1138, нм о
ХРІПо5 Ра 53 вод. КЗРО4 У
У в --- «ж О( ( ОО кон / 2. ЦОН, тГгФ / о о М хи 115 (5)-2-(2,6-дифтор-4-((В)-1,1,1-трифторбутан-2-іл)аміно)бензамідо)-3-(8-(1,4,5,6-тетраметил- 2-оксо-1,2-дигідропіридин-З3-іл)хінолін-о-ілупропанова кислота (115): Титульну сполуку отримували відповідно до способу, представленого для синтезу сполуки 11А та 11, починаючи зі сполуки 113В та 3-бром-1,4,5,6-тетраметилпіридин-2(1Н)-ону. МС (т/7) 631,2 (МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) б 8,91 - 8,86 (т, 1Н), 8,79 (да, У-7,8, 3,0 Гц, 1Н), 7,80 - 7,71 (т, 1Н), 7,66 (аа, 9-11,8, 7,3 Гц, 1Н), 7,50 (Її, 9У-7,8 Гц, 1Н), 6,76 (да, 9У-9,2, 4,4 Гц, 1Н), 6,47 - 6,39 (т, 2Н), 4,77 - 4,66 (т, 1Н), 4,36 - 4,25 (т, 1Н), 3,71 - 3,64 (т, 2Н), 3,53 (в, 1Н), 3,49 (в, ЗН), 3,37 (аа, У-13,8, 10,2 Гц, 1ТН), 2,43 (5, ЗН), 2,32 (5, 1Н), 2,09 (а, 9У-6,8 Гц, ЗН), 1,75 (а, 9У-10,8 Гц, ЗН), 1,58 - 1,47 (т,
1Н), 0,92 (, У-7,3 Гц, ЗН).
Приклад 116
МН
Е в Е
Е о сі 1. 1138, СІ НМ о
ХРПо5 Ра 3 Х ( вод. КЗРО4 ї
У во - лю «(С ОХ кон
М 2. ПОН, пФ М / /Ть м хи 116 (5)-3-(8-(5-хлор-1,6-диметил-2-оксо-1,2-дигідропіридин-З3-іл)хінолін-5-іл)-2-(2,6-дифтор-4- ((2)-1,1,1-трифторбутан-2-іл)аміно)бензамідо)упропанова кислота (116): Титульну сполуку отримували відповідно до способу, представленого для синтезу сполуки 11А та 11, починаючи зі сполуки 113В та 3-бром-5-хлор-1,6-диметилпіридин-2(1Н)-ону. МС (т/2) 637,3 МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б 8,96 (да, 9-45, 1,5 Гц, 1Н), 8,687 (а, 9-8,5 Гц, 1Н), 8,81 (а, 9-8,0 Гц, 1Н), 7,82 - 7,72 (т, 2Н), 7,65 (й, 9-7,5 Гу, 1Н), 7,58 (5, 1Н), 6,78 (й, 9У-9,4 Гц, 1Н), 6,45 (й, 9-11,7 Гу, 2Н), 4,72 - 4,62 (т, 1Н), 4,37 - 4,23 (т, 1Н), 3,74 (дай, 9-14,5, 4,6 Гу, 1Н), 3,56 (5, ЗН), 3,44 (аа, у-14,5, 9,68 Гц, 1Н), 2,58 (5, ЗН), 1,84 - 1,70 (т, 1Н), 1,60 - 1,45 (т, 1Н), 0,93 (ї, 9-73 Гц, ЗН).
Приклад 117 (5)-2-(2,6-дифтор-4-((8)-1,1,1-трифторбутан-2-іл)аміно)бензамідо)-3-(8-(4,5,6-триметил-3- оксо-3,4-дигідропіразин-2-іл)хінолін-5-іл)упропанова кислота (117): Титульну сполуку отримували відповідно до способу, представленого для синтезу сполуки 11А та 11, починаючи зі сполуки 1138 та З-хлор-1,5,6-триметилпіразин-2(1Н)-ону. МС (пт/;2) 618,2 (МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, дмсо-аб) б 8,91 (а, 9-44 Гц, 1Н), 8,80 (й, 9-7,9 Гц, 2Н), 7,84 - 7,69 (т, 2Н), 7,64 (й, 9-74 Гц, 1Н), 6,78 (9, 9У-9,4 Гу, 1Н), 6,45 (а, 9У-11,6 Гц, 2Н), 4,68 (1, 9У-8,6, 41 Гц, 1Н), 4,36 - 4,29 (т, 1Н), 3,73 (ай, 9У-14,4, 4,6 Гц, 1Н), 3,53 (5, ЗН), 3,45 (аа, 9У-14,4, 9,7 Гу, 1Н), 2,42 (5, ЗН), 2,34 (5, ЗН), 1,77 (ааа, 9-13,8, 7,2, 3,3 Гц, 1Н), 1,57 - 1,47 (т, 1Н), 0,93 (Її, 9-7,3 Гц, ЗН).
МН
Е в Е
Е о 1. 1138, НМ о
М ХРПоз Ра с3 М Ух ( вод. КЗРО4 ї / ха А 7171 У их оон
М 2. ПОН, ПФ М / / ь м х/ 117
Приклад 118
Мн
Е в Е
Е о 1. 1138, ним о
М ХРПОо5 Ра С3 М вод. КЗРО4 У-й - Х Вг ---- -( Х 7 он / 2. ПОН, ТГгФ / о о М хи 118 (5)-2-(2,6-дифтор-4-((В)-1,1,1-трифторбутан-2-іл)аміно)бензамідо)-3-(8-(1,2-диметил-6-оксо- 1,6-дигідропіримідин-5-іл)хінолін-5-ілупропанова кислота (118): Титульну сполуку отримували відповідно до способу, представленого для синтезу сполуки 11А та 11, починаючи зі сполуки 1138 та 5-бром-2,3-диметилпіримідин-4(ЗН)-ону. МС (т/7) 604,2 (МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц,
ДдМСО-аб) 5 8,89 (аа, 9У-4,3, 1,5 Гц, 1Н), 8,80 (а, 9-7,9 Гц, 1Н), 8,70 (а, 9-8,6 Гу, 1Н), 7,95 (5, 1Н), 7,68 (ай, 9-7,9, 3,9 Гц, 2Н), 7,59 (й, 9-74 Гу, 1Н), 6,77 (й, 9-94 Гу, 1Н), 6,44 (а, 9-11,5 Гц, 2Н), 4,70 - 4,55 (т, 1Н), 4,30 (5, 1Н), 3,70 (да, 9У-14,4, 4,6 Гц, 1Н), 3,53 (5, ЗН), 3,41 (да, 9У-14,5, 9,8 Гц, 1Н), 2,62 (5, ЗН), 1,77 (даа, 9-13,7, 7,3, 3,2 Гу, 1Н), 1,52 (ада, 9у-13,7, 10,4, 7,2 Гц, 1Н), 0,92 (ї,
У-7,3 Гц, ЗН).
Приклад 119 я!
Е вл Е
Е о 1. 1138, ни о
ХРПОо5 Ра С3 -ж- вод. КЗРО4 -- їх о г СІ ----3333---,о о / У он т 2. ПОН, тФ Пи
М хи 119 (5)-2-(2,6-дифтор-4-((В)-1,1,1-трифторбутан-2-іл)аміно)бензамідо)-3-(8-(1,4-диметил-6-оксо- 1,6-дигідропіридазин-3-іл)хінолін-5-ілупропанова кислота (119): Титульну сполуку отримували відповідно до способу, представленого для синтезу сполуки 11А та 11, починаючи зі сполуки 1138 та 6б-хлор-2,5-диметилпіридазин-З(2Н)-ону. МС (т/2) 604,2 (МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц,
дмсо-аб) б 8,87 (аа, 9-42, 1,5 Гц, 1Н), 8,76 (а, 9У-8,1 Гу, 1Н), 8,64 (да, У-8,7, 1,6 Гц, 1Н), 7,70 - 7,56 (т, ЗН), 6,86 (й, 9У-1,4 Гу, 1Н), 6,75 (а, 9У-9,4 Гц, 1Н), 6,42 (й, 9-11,6 Гц, 2Н), 4,67 (І, 9-11,3
Гц, 1Н), 4,29 (й, 9-9,4 Гц, 1Н), 3,72 (ад, 9У-14,3, 4,5 Гц, 1Н), 3,64 (5, ЗН), 3,39 (да, 9У-14,3, 101 Гц, 1Н), 1,74 (а, 9-1,2 Гц, 4Н), 1,50 (даа, 9У-13,7, 10,4, 7,1 Гу, 1Н), 0,90 (ї, 9У-7,3 Гц, ЗН).
Приклад 120
МН
Е
Ел Е х х Е о о 1. 1138, о нм о
ХРІПо5 Ра 53 - вод. КЗРО4 - Х в ---- т он
М і М й
М 2. ПОН, ТГгФ М
М хх / 120 (5)-2-(2,6-дифтор-4-((В)-1,1,1-трифторбутан-2-іл)аміно)бензамідо)-3-(8-(З-метокси-6- метилпіридин-2-іл)хінолін-5-ілупропанова кислота (120): Титульну сполуку отримували відповідно до способу, представленого для синтезу сполуки 11А та 11, починаючи зі сполуки 1138 та 2-бром-3-метокси-б-метилпіридину. МС (т/2) 603,2 МАНІ". "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б 8,88 (ай, 9У-11,7, 5,9 Гц, 2Н), 8,74 (а, 9-86 Гу, 1Н), 8,16 (5, 1Н), 7,85 (а, 9У-24,9 Гц, 2Н), 7,71 (а,
У-7,1 Гц, 2Н), 6,79 (а, 9У-9,4 Гц, 1Н), 6,46 (й, 9-12,0 Гц, 2Н), 4,70 (5, 1Н), 4,31 (а, 9У-10,1 Гц, 1Н), 3,79 (5, 4Н), 3,50 - 3,41 (т, 1Н), 2,62 (5, ЗН), 1,77 (5, 1Н), 1,54 (да, 9У-15,7, 7,7 Гу, 1Н), 0,93 (Її,
У-7,0 Гц, ЗН).
Приклад 121
Мн
Е в Е о Е о р В, о-- 1.1138, рт Що г но М5СІ, ОІЕА 2. ПОН, Ф (
М
Ї /й і / х / 121А 121
Синтез 4-(4-бром-3,5-диметоксибензил)морфоліну (121А): До перемішуваного розчину (4- бром-3,5-диметоксифеніл)метанолу (300 мг, 1,214 ммоль) у ДХМ (3 мл) додавали М,М- діізопропілетиламін (0,306 мл, 2,428 ммоль). По краплям додавали метансульфонілхлорид (0,094 мл, 1,214 ммоль), та реакційну суміш залишали для перемішування при КТ впродовж 5 хвил. По краплям додавали морфолін (0,134 мл, 3,642 ммоль), та реакційну суміш залишали для перемішування при КТ впродовж 14 год. Реакційну суміш концентрували під зниженим тиском, розчиняли у толуолі (2 мл) та знову концентрували під зниженим тиском з одержанням титульної сполуки без додаткового очищення. (5)-2-(2,6-дифтор-4-((В)-1,1,1-трифторбутан-2-іл)аміно)бензамідо)-3-(8-(2,6-диметокси-4-
(морфолінометил)феніл)хінолін-5-іл)упропанова кислота (121): Титульну сполуку отримували відповідно до способу, представленого для синтезу сполуки 5В та 5, починаючи зі сполуки 1138 та 121А. МС (т/з) 717,3 МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-абв) б 12,93 (5, 1Н), 10,01 (5, 1Н), 8,84 (а, 9У-7,9 Гц, 1Н), 8,75 (ад, 9-42, 1,6 Гц, 1Нн), 8,60 (а, 9У-8,5 Гц, 1Н), 7,57 (ай, У-16,9, 8,0 Гц, 2Н), 7,40 (а, о0-7,3 Гу, 1Н), 6,91 (д, 9У-1,3 Гц, 2Н), 6,78 (а, 9У-9,4 Гц, 1Н), 6,44 (й, 9-11,5 Гц, 2Н), 4,66 (4, У-8,8, 81, 4,3 Гц, 1Н), 4,39 (5, 2Н), 4,30 (а, 9-9,5 Гц, 1Н), 4,02 (а, 9-12,6 Гц, 2Н), 3,70 (ї,
У-12,1 Гц, 5Н), 3,58 (а, У-5,6 Гц, 6Н), 3,38 (аа, 9У-14,2, 10,2 Гц, ЗН), 3,19 (а, 9У-10,8 Гц, ЗН), 1,76 (аа 9У-10,7, 7,3, 3,1 Гц, 1Н), 1,51 (аа, 9-17,5, 14,2, 7,3 Гц, 1Н), 0,91 (ї, 9У-7,3 Гц, ЗН).
Приклад 122
Синтез метил-(5)-2-аміно-3-(4-метокси-1-метил-2-оксо-1,2-дигідро-ІЗ,8'-біхінолін|-5"- іл)упропаноату (122А): Титульну сполуку отримували відповідно до способу, представленого для синтезу сполуки 916 та 910, починаючи з 3-бром-4-метокси-1-метилхінолін-2(1Н)-ону. х х НА о о 1. 918, с х (
ХРПо5 Ра 3 г 1. 74С, НАТО
ЧУ вод. КЗРОЇ х (и ї О 0 ТЕА, ДХМ
Вго(- -.И - - -- 4- т / -т- я т-- 2. ТФФОК, ТЕ5 2. ПОН, ПФ /МХ вм / Ук 122
МН
Е Е
Е Е
Е о х о НМ о
Ки х (и ї ОН , о М
Й
122 (5)-2-(2,6-дифтор-4-((В)-1,1,1-трифторбутан-2-іл)аміно)бензамідо)-3-(4-метокси-1-метил-2- оксо-1,2-дигідро-ІЗ,8'-біхінолін|-5'-ілупропанова кислота (122): Титульну сполуку отримували відповідно до способу, представленого для синтезу сполуки 74, починаючи зі сполуки 122А. МС (т/2) 669,3 (МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б 8,95 (й, 9У-5,1 Гц, 2Н), 8,81 (аа, 9У-8,2, 2,6 Гу, 1Н), 7,97 (а, У-8,0, 1,9 Гц, 1Н), 7,89 - 7,66 (т, 4Н), 7,68 - 7,59 (т, 1Н), 7,42 - 7,32 (т, 1Н), 6,77 (й, 99,4 Гу, 1Н), 6,44 (ад, 9У-11,5, 8,0 Гц, 2Н), 4,80 - 4,69 (т, 1Н), 4,37 - 4,22 (т, 1Н), 3,76 - 3,52 (т,
АН), 3,30 (а, 9-21 Гц, ЗН), 1,84 - 1,70 (т, 1Н), 1,61 - 1,44 (т, 1Н), 0,92 (19, У-7,4, 2,4 Гц, ЗН).
Приклад 123
Мн
Е Е
Е Е
Е о
Се, СЕ. 1. 1138, Се, НМ о ше -ї
Х ПІМ9-тМР Х д х (7 - он
М і» ТФ М 2. ПОН, ПФ М / / / 7 9 ій 123А 123
Синтез 3-йод-1-метил-4-«трифторметил)хінолін-2(1Н)-ону (123А) До перемішуваного розчину 1-метил-4-(трифторметил)ухінолін-2(1Н)-ону (243 мг, 1,07 ммоль) у ТГФ по краплям додавали ГІМО-ТМР (1,74 мл, 1М) при -78 "С. Реакційну суміш залишали для перемішування впродовж 30 хвил., потім додавали розчин йоду (488 мг, 2 ммоль) у ТГФ при -78 "С. Реакційну суміш залишали для нагрівання до КТ, потім концентрували під зниженим тиском, та очищали за допомогою хроматографії на силікагелі з використанням ЕА/гексанів у якості елюенту з одержанням титульної сполуки. (5)-2-(2,6-дифтор-4-((В)-1,1,1-трифторбутан-2-іл)аміно)бензамідо)-3-(1-метил-2-оксо-4- (трифторметил)-1,2-дигідро-ІЗ,8'-біхінолін|-5'-ілупропанова кислота (123): Титульну сполуку отримували відповідно до способу, представленого для синтезу сполуки 11А та 11, починаючи зі сполук 113В та 123А. МС (ітп/2) 707,2 МАНІ". "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) 5 8,85 - 8,77 (т, 2Н), 8,65 (а, 9-86 Гу, 1Н), 7,91 (а, 9-81 Гц, 1Н), 7,85 - 7,72 (т, 2Н), 7,67 - 7,57 (т, 2Н), 7,54 (І, У-7,3
Гц, ТН), 7,46 (І, 9У-7,7 Гц, 1Н), 6,76 (ай, 9У-9,4, 5,6 Гц, 1Н), 6,45 (ай, 9У-11,4, 3,7 Гц, 2Н), 4,70 (Н, 98,6, 4,7 Гу, 1Н), 4,39 - 4,24 (т, 1Н), 3,80 - 3,63 (т, 4Н), 3,44 (да, 9У-35,4, 14,5, 9,68 Гц, 1Н), 1,85 - 1,69 (т, 1Н), 1,60 - 1,43 (т, 1Н), 0,93 (її, 9У-7,3 Гц, ЗН).
Приклад 124
Мн
Е Е
Е Е
Е х
Е Е Е Е о
СЕ, СЕ, 1. 1138, СЕ, нм о ше -ї
Х ПІМ9-тМР Х д х (и - он
М і» ТФ М 2. ПОН, ПФ М / / / о о о М и 124А 124
Синтез /3-йод-1-метил-4-«трифторметил)хінолін-2(1Н)-ону (124А). Титульну сполуку отримували відповідно до способу, представленого для синтезу сполуки 123А, починаючи з 6- фтор-1-метил-4-«трифторметил)хінолін-2(1Н)-ону. (5)-2-(2,6-дифтор-4-((В)-1,1,1-трифторбутан-2-іл)аміно)бензамідо)-3-(1-метил-2-оксо-4- (трифторметил)-1,2-дигідро-ІЗ,8'-біхінолін|-5'-ілупропанова кислота (124). Титульну сполуку отримували відповідно до способу, представленого для синтезу сполуки 11А та 11, починаючи зі сполук 1138 та 124А. МС (тп/7) 724,9 МАНІ". "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) 5 8,95 - 8,70 (т, 2Н), 8,62 (а, 9У-8,6 Гц, 1Н), 6,75 (ай, 9У-9,4, 5,6 Гц, 1Н), 6,43 (да, 9У-11,3, 3,7 Гц, 2Н), 4,76 - 4,62 (т, 1Н),
Зо 4,28 (5, 2Н), 3,69 (а, 92,0 Гц, ЗН), 3,43 (а, 9У-47,0 Гц, 1Н), 1,89 - 1,69 (т, 1Н), 1,51 (а, 9-17,5, 7,4
Гц, 1Н), 0,91 (, У-7,3 Гц, ЗН).
Приклад 125
Мн
Е Е
Е Е
4 є є Е о т ста ХРпсе Ра сз та т (
М ПМа9-тМР Х | вод. КЗРОЇД «и Х (7 я он
М і, пФ М 2. ПОН, ПФ М / о / о / о вк и 125А 125
Синтез /3-йод-1-метил-4-«трифторметил)хінолін-2(1Н)-ону (125А). Титульну сполуку отримували відповідно до способу, представленого для синтезу сполуки 123А, починаючи з 6- (диметиламіно)-1-метил-4-«"«трифторметил)хінолін-2(1Н)-ону. (5)-2-(2,6-дифтор-4-((В)-1,1,1-трифторбутан-2-іл)аміно)бензамідо)-3-(6-(диметиламіно)-1- метил-2-оксо-4-(трифторметил)-1,2-дигідро-ІЗ3,8'-біхінолін|-5'-ілупропанова кислота (1125):
Титульну сполуку отримували відповідно до способу, представленого для синтезу сполуки 11А та 11, починаючи зі сполуки 113В та 125А. МС (т/з2) 724,9 МАНІ". "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб6) б 8,95 - 8,70 (т, 2Н), 8,62 (а, 9-8,6 Гу, 1Н), 6,75 (аа, У-9,4, 5,6 Гц, 1Н), 6,43 (ай, 9У-11,3, 3,7 Гц, 2Н), 4,76 - 4,62 (т, 1Н), 4,28 (5, 2Н), 3,69 (а, 92,0 Гц, ЗН), 3,43 (й, 9У-47,0 Гу, 1Н), 1,89 - 1,69 (т, 1Н), 1,51 (а, 9-17,5, 7,4 Гц, 1Н), 0,91 (її, 9-7,3 Гц, ЗН).
Приклад 126
Мн
Е Е
Е Е
Е о
СЕ, Се, 1. 1138, Се, ню о др У- / х ПМО-ТМР ,/ х | д / х - он
М і» ТФ М 2. ПОН, ТГФ М / / / о о о М у, 126А 126
Синтез /3-йод-1-метил-4-«трифторметил)-1,5,6,7-тетрагідро-2Н-циклопента|р|піридин-2-ону (126А): Титульну сполуку отримували відповідно до способу, представленого для синтезу сполуки 12ЗА, починаючи З 1-метил-4-«трифторметил)-1,5,6,7-тетрагідро-2Н- циклопента|р|піридин-2-ону. (5)-2-(2,6-дифтор-4-((В)-1,1,1-трифторбутан-2-іл)аміно)бензамідо)-3-(8-(1-метил-2-оксо-4- (трифторметил)-2,5,6, 7-тетрагідро-1Н-циклопента|б|піридин-3-іл)хінолін-5-ілупропанова кислота (126): Титульну сполуку отримували відповідно до способу, представленого для синтезу сполуки 11А та 11, починаючи зі сполуки 113В та 126А. МС (т/7) 697,3 МАНІ. "Н ЯМР (400
МГц, ДМСО-аб) б 8,89 - 8,75 (т, 2Н), 8,68 (й, 9-81 Гу, 1Н), 7,65 (аї, У-8,9, 4,9 Гц, 1Н), 7,58 (ай, 9-74, 5,68 Гц, 1Н), 7,43 (да, 9-7,3, 5,4 Гц, 1Н), 6,76 (аа, У-9,4, 6,4 Гц, 1Н), 6,56 (д, 9-11 Гц, 1Н), 6,44 (аа, 9У-11,4, 4,9 Гц, 2Н), 4,77 - 4,53 (т, 1Н), 4,30 (5, 1Н), 3,86 - 3,56 (т, 1Н), 3,10 (д, 9-7,2, 6,8
Гу, 2Н), 2,98 (а, 9-17,6, 7,4 Гц, ЗН), 2,85 - 2,72 (т, 2Н), 2,24 - 1,98 (т, ЗН), 1,89 - 1,67 (т, 1Н), 1,53 (дай, 9У-13,7, 10,3, 7,0 Гц, 1Н), 0,93 (, У-7,3 Гц, ЗН).
Приклад 127
МН
Е в Е
Е Е Е о о 1. 1138, о НМ о
ХРпо5 Ра 03 вод. КЗРО4 Х
ИЙ Вг -н---т. л 7 он
М 2. ПОН, ТГгФ М / / М
ХА
127 (5)-2-(2,6-дифтор-4-((В)-1,1,1-трифторбутан-2-іл)аміно)бензамідо)-3-(6-фтор-1,2-диметил-4- оксо-1,4-дигідро-ІЗ,8'-біхінолін|-5'-ілупропанова кислота (127): Титульну сполуку отримували відповідно до способу, представленого для синтезу сполуки 11А та 11, починаючи зі сполуки 1138 та 3-бром-6-фтор-1,2-диметилхінолін-4(1Н)-ону. МС (пт/2) 671,2 МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, дмеоо-авб) б 8,87 (а, 9-3,9 Гц, 2Н), 8,84 - 8,78 (т, 1Н), 8,01 (аа, 9У-9,6, 4,4 Гц, 1Н), 7,84 - 7,79 (т, 1Н), 7,78 - 7,65 (т, ЗН), 7,60 (аа, У-12,7, 8,4 Гц, 1Н), 6,76 (ад, 9У-10,0, 2,5 Гц, 1Н), 6,44 (а, 9У-13,0
Гу, 2Н), 4,78 - 4,68 (т, 1Н), 4,35 - 425 (т, 2Н), 3,90 - 3,88 (т, ЗН), 3,84 (ай, 9У-14,8, 3,8 Гц, 1Н), 3,71 - 3,66 (т, 1Н), 3,58 - 3,51 (т, 1Н), 3,38 (аа, 9У-14,6, 10,5 Гц, 1Н), 2,16 (а, 9У-8,7 Гц, ЗН), 1,83 - 1,71 (т, 1Н), 1,59 - 1,47 (т, 1Н), 0,93 (І, 9-74 Гц, ЗН).
Приклад 128
Синтез /(К)-2,6-дифтор-4-(1,1,1-трифторпропан-2-іллуаміно)дбензойної кислоти /(128А):
Титульну сполуку отримували відповідно до способу, представленого для синтезу сполуки 75А з
Прикладу 75, починаючи з (К)-1,1,1-трифторпропан-2-аміну.
ВГ У
Мн
Е ко
Е еЕ о - 0 х- Е о се СЕ. НМ о
Х сво Е 1. 910,НАТО 5-4 с МН; ІвиВгейРноз Ро СЗ ТЕА, ДХМ п х ї он 2. ПОН, ТФ Е о 2. ПОН, ТФ М но / о Х Й 128А 128 (5)-2-(2,6-дифтор-4-((8)-1,1,1-трифторпропан-2-іл)аміно)бензамідо)-3-(8-(1,6-диметил-2- оксо-4-(трифторметил)-1,2-дигідропіридин-3-іл)хінолін-5-ілупропанова кислота (128): Титульну сполуку отримували відповідно до способу, представленого для синтезу сполуки 16А та 16, починаючи зі сполук 910 та 128А. МС (т/г) 657,2 МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) 5 8,80 (ї, 9-6,0 Гц, 2Н), 8,60 (а, 9-8,7 Гу, 1Н), 7,63 - 7,51 (т, 2Н), 7,46 - 7,33 (т, 1Н), 6,88 - 6,76 (т, 1Н), 6,53 (5, 1Н), 6,40 (да, 9-11,2, 4,3 Гц, 2Н), 4,65 (й, 9У-13,4, 4,7 Гц, 1Н), 4,50 (да, 9У-15,4, 7,7 Гц, 1Н), 3,73 - 3,56 (т, 2Н), 3,47 (а, 9-2,2 Гц, 4Н), 3,16 - 3,03 (т, 1Н), 2,51 (5, 2Н), 1,27 - 1,23 (т, АН).
Приклад 129 у, вас
Е с. Е о
СЕ СЕ, НМ о
Е 1. 910,НАТО 4
ТЕА, ДХМ І ї
Е о 2. ПОН, пФ / но о м х Й 75А 129 (5)-2-(2,6-дифтор-4-((В)-2-(трифторметил)піперидин-1-іл)бензамідо)-3-(8-(1,6-диметил-2- оксо-4-(трифторметил)-1,2-дигідропіридин-3-іл)хінолін-5-ілупропанова кислота (129): Титульну сполуку отримували відповідно до способу, представленого для синтезу сполуки 75, починаючи зі сполуки 910. МС (т/2) 697,8 МАНІ". "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб6) 5 8,92 (аа, 9У-7,8, 4,2 Гц, 1Н), 8,86 (а, 9У-4,0 Гц, 1Н), 8,73 (а, 9-7,7 Гц, 1Н), 7,74 - 7,64 (т, 1Н), 7,61 (ї, 9-7,7 Гц, 1Н), 7,48 (да, 9У7,1, 3,7 Гц, 1Н), 6,73 (аа, 9У-11,9, 4,0 Гц, 2Н), 6,57 (5, 1Н), 5,00 - 4,687 (т, 1Н), 4,77 - 4,71 (т, 1Н), 3,73 (Ід, 9У-19,1, 14,5, 4,2 Гц, 1Н), 3,66 - 3,56 (т, 1Н), 3,53 - 3,37 (т, 4Н), 3,02 (І, 9уУ-12,4 Гу, 1Н), 2,54 (5, ЗН), 1,97 (й, 9-14,5 Гц, 1Н), 1,87 - 1,67 (т, 2Н), 1,67 - 1,43 (т, ЗН).
Приклад 130
Е о Е о
М
Е Е
ІФ; - Е -9 м Е о ню о
У - ІВиВгейРнов Ро С3 ТЕА, ДХМІ / ї он а 2. ПОН, ТгФ Е о 2. ПОН, ТФ Й но о вк Й 130А 130
Синтез (5)-4-(3-(2,2-дифторетил)морфоліно)-2,6-дифторбензойної кислоти (130А): Титульну сполуку отримували відповідно до способу, представленого для синтезу сполуки 75А, починаючи з (5)-3-(2,2-дифторетил)морфоліну. (5)-2-(4-((5)-3-(2,2-дифторетил)морфоліно)-2,6-дифторбензамідо)-3-(8-(1,6-диметил-2-оксо- 4-(трифторметил)-1,2-дигідропіридин-З-іл)хінолін-5-ілупропанова кислота (130): Титульну сполуку отримували відповідно до способу, представленого для синтезу сполуки 16А та 16, починаючи зі сполуки 910 та 130А. МС (т/2) 695,2 МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 8,85 (а, 9-10,4 Гц, 2Н), 8,72 (5, 1Н), 7,65 (5, 1Н), 7,52 (й, 9У-10,0 Гц, 1Н), 6,78 (а, 9У-9,3 Гц, 1Н), 6,46 (й,
У-12,0 Гц, 2Н), 6,40 (й, 9-36 Гц, 1Н), 4,67 (5, 1Н), 4,32 (5, 1Н), 3,66 (й, 9У-3,2 Гц, 7Н), 3,44 (5, 5Н), 1,77 (5, 1Н), 1,55 (а, 9-15,1 Гц, 1Н), 0,93 (Ї, 9У-7,3 Гц, ЗН).
Приклад 131
КЕ о Е ої
М о М Е і -0о0 7 С Е о нм о
А сво, Е 1. 910,НАТИ що х-
У - ІВивгенРпов Ра С3 ОЛЕАДХМ / х ї он сон 2. ПОН, пФ Е о 2. ПОН, ТгФ Й но о хх и 131А 131
Синтез /(5)-2,6-дифтор-4-(3-(2,2,2-трифторетилуморфоліно)бензойної кислоти (191А):
Титульну сполуку отримували відповідно до способу, представленого для синтезу сполуки 75А, починаючи з (5)-3-(2,2,2-трифторетил)морфолиіну. (5)-2-(2,6-дифтор-4-((5)-3-(2,2,2-трифторетил)морфоліно)бензамідо)-3-(8-(1,6-диметил-2- оксо-4-(трифторметил)-1,2-дигідропіридин-3-іл)хінолін-5-ілупропанова кислота (131): Титульну сполуку отримували відповідно до способу, представленого для синтезу сполуки 16А та 16, починаючи зі сполук 910 та 131А. МС (т/л) 713,2 МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б 8,90 (ад, 9У-7,9, 4,2 Гц, 1Н), 8,86 - 8,77 (т, 1Н), 8,65 (5, 1Н), 7,63 (ай, 9У-8,7, 4,4 Гц, 1Н), 7,57 (ї, 9-71
Гу, 1ТН), 7,44 (аа, 9у-7,3, 4,5 Гц, 1Н), 6,66 - 6,50 (т, ЗН), 4,78 - 4,66 (т, 1Н), 4,28 (5, 1Н), 3,89 (аа, 911,4, 3,6 Гу, 1Н), 3,78 (а, 9-11,9 Гу, 1Н), 3,67 (ай, 9У-22,0, 13,3 Гц, 2Н), 3,57 - 3,36 (т, 6Н), 3,07 (Ід, 9У-12,6, 3,68 Гц, 1Н), 2,77 (ада, 9-15,4, 11,8, 8,1 Гу, 1Н), 2,53 (5, ЗН), 2,39 - 2,20 (т, 1Н).
Приклад 132
А
ЕзС ді
М
ЕзС Р о
Е 1. 910, НАТи СЕз НМ оо -- 7 он
Р о 2. ПОН, ТНЕ М но / ОМ хи 76А 132 (5)-2-(2,6-дифтор-4-((В)-2-(трифторметил)піролідин-1-іл)бензамідо)-3-(8-(1,6-диметил-2- оксо-4-(трифторметил)-1,2-дигідропіридин-3-іл)хінолін-5-ілупропанова кислота (132): Титульну сполуку отримували відповідно до способу, представленого для синтезу сполуки 76, починаючи зі сполуки 910. МС (т/7) 683,7 МАНІ". "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) б 8,89 (да, У-8,0, 3,8 Гц, 1Н), 8,84 (ай, 9-43, 1,5 Гц, 1Н), 8,70 (ї, 9-7,6 Гц, 1Н), 7,71 - 7,63 (т, 1Н), 7,60 (1, 9-7,5 Гц, 1Н), 7,47 (а9, У-7,3, 4,1 Гу, 1Н), 6,56 (І, 9-11 Гу, 1Н), 6,49 (да, 9-11,3, 4,1 Гц, 2Н), 4,83 - 4,66 (т, 2Н), 3,72 (Ід, 9У-15,5, 4,6 Гц, 1Н), 3,58 (Ї, 9У-8,5 Гу, 1Н), 3,53 - 3,36 (т, 4Н), 3,18 (ад, У-8,8 Гц, 1Н), 2,54 (5,
ЗН), 2,19 - 1,93 (т, АН).
Приклад 133
Синтез 2,6-дифтор-4-(пропіламіно)бензойної кислоти (133А): Титульну сполуку отримували відповідно до способу, представленого для синтезу сполуки 75А, починаючи з пропан-1-аміну. (5)-2-(2,6-дифтор-4-(пропіламіно)бензамідо)-3-(8-(1,6-диметил-2-оксо-4-«(трифторметил)-1,2-
Зо дигідропіридин-3-іл)хінолін-5-ілупропанова кислота (133): Титульну сполуку отримували відповідно до способу, представленого для синтезу сполуки 16А та 16, починаючи зі сполук 910 та 13З3А. МС (т/2) 603,2 (МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-абв) 5 8,82 (й, 9-41 Гц, 1Н), 8,65 (аа, у-7,8, 5,4 Гц, 2Н), 7,63 (а9, 9У-8,4, 4,1 Гц, 1Н), 7,60 - 7,53 (т, 1Н), 7,44 (ад, 9У-7,3, 3,0 Гц, 1Н), 6,55 (5, 1Н), 6,15 (да, 9У-11,6, 4,4 Гц, 2Н), 4,74 - 4,61 (т, 1Н), 3,78 - 3,61 (т, 1Н), 3,49 (а, 9-1,9 Гц, ЗН),
3,47 - 3,36 (т, 1Н), 2,97 (І, 927,0 Гу, 2Н), 2,53 (5, ЗН), 1,51 (ч, У-7,3 Гц, 2Н), 0,91 (І, 9-74 Гу, ЗН). в с
Мн
Е
Е
Е о с -о МН Е о 1. ВиРпо5 СЕ, що о
С5.СО, Е 1. 810,НАТИ - ве ІВиВгенРноз5 Ра с3 ТЕА, ДХМ | / М ї он
МН; 2. ПОН, тФ Е о 2. ПОН, пФ М но / о кХ л 133А 133
Приклад 134
Вг ух
Е
Е
Е о -о Ми Е о
СЕ, нм о сбсо Е 1. 910,НАТУ У- (ІВивгейР поз Ра З ТЕА, ДХМ п х Є ОН
Мн, 2. ПОН, тГгФ Е о 2. ШОН, тгФ М но / о Х Й 134А 134
Синтез (5)-4-(втор-бутиламіно)-2,6-дифторбензойної кислоти (134А): Титульну сполуку отримували відповідно до способу, представленого для синтезу сполуки 75А, починаючи з (5)- бутан-2-аміну. (5)-2-(4-((5)-втор-бутил)аміно)-2,6-дифторбензамідо) -3-(8-(1,6-диметил-2-оксо-4- (трифторметил)-1,2-дигідропіридин-3-іл)хінолін-5-іл/упропанова кислота (134): Титульну сполуку отримували відповідно до способу, представленого для синтезу сполуки 16А та 16, починаючи зі сполук 910 та 134А. МС (т/2) 617,2 МАНІ". "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) б 8,86 - 8,77 (т, 1Н), 8,73 - 8,57 (т, 2Н), 7,63 (да, 9У-8,4, 4,1 Гу, 1), 7,58 (І, 9-64 Гц, 1Н), 7,48 - 7,40 (т, 1Н), 6,55 (5, 1Н), 6,33 (5, 1Н), 6,15 (ай, 9У-11,7, 4,4 Гц, 2Н), 4,67 (а, 9У-14,5, 5,6 Гц, 1Н), 3,77 - 3,62 (т, 1Н), 3,49 (а, 9-2,0 Гц, ЗН), 3,47 - 3,24 (т, 2Н), 2,53 (5, ЗН), 1,57 - 1,31 (т, 2Н), 1,06 (а, 9У-6,3 Гц, ЗН), 0,87 (ї, 97,4 Гц, ЗН).
Приклад 135 у
ЕС
Е у Е о
ЕС СЕ. НМ о
Е 1. 910, НАТО х-4
ТЕА, ДХМ 5
Е о 2. ПОН, пФ / но ом й 87ТА 135 (5)-2-(2,6-дифтор-4-(метил((К)-1,1,1-трифторбутан-2-іл)яаміно)бензамідо)-3-(8-(1,6-диметил- 2-оксо-4-(трифторметил)-1,2-дигідропіридин-3-іл)хінолін-5-іл/упропанова кислота (135): Титульну сполуку отримували відповідно до способу, представленого для синтезу сполуки 87, починаючи зі сполуки 910. МС (т/2) 671,2 МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) б 8,89 (да, 9У-7,9, 2,5 Гц, 1Н), 8,84 (аа, 9У-4,3, 1,5 Гц, 1Н), 8,69 (5, 1Н), 7,72 - 7,54 (т, 2Н), 7,46 (ай, 9У-7,4, 3,3 Гу, 1Н), 6,64 (аа,
У-12,0, 4,4 Гц, 2Н), 6,56 (а, 9-1,5 Гц, 1Н), 5,02 - 4,90 (т, 1Н), 4,70 (а, 9У-4,7, 2,4 Гц, 1Н), 3,72 (Ід,
У-15,0, 4,5 Гц, 1Н), 3,54 - 3,35 (т, 4Н), 2,82 (5, ЗН), 2,54 (5, ЗН), 1,38 (а, 9У-6,7 Гц, ЗН).
Приклад 136
Ве, о - св
Е М
Е о о я. -о Усе 1. ВиРпов м Р о
С8»СОз 1. 910, НАТО СЕз НМ о у ІВиВгекРноз Ра 3 Е ТЕА, ОСМ Їх є Сн
СЕ ---ї-7: ---- й 5 2.ПоОН, ТНЕ Е о 2.ПОН, ТНЕ М 3. ЗЕС Снпіга! вер но / ом 136А 136
Синтез /2,6-дифтор-4-(28,5Н8)-2-метил-5-«(трифторметил)морфоліно)бензойної кислоти (136А): Титульну сполуку отримували відповідно до способу, представленого для синтезу сполуки 75А, починаючи з 2-метил-5-«-трифторметил)морфоліну. Суміш стереоізомерів розділяли на чотири піки за допомогою надкритичної рідинної хроматографії шляхом хіральної
НКФХ (колонка 0.)-Н), елююючи 595 ТФОК у ЕН з одержанням проміжної сполуки 136А.
Титульну сполуку визначали у вигляді першого елюйованого піку. (5)-2-(2,6-дифтор-4-(28,58)-2-метил-5-(трифторметил)морфоліно)бензамідо)-3-(8-(1,6- диметил-2-оксо-4-«трифторметил)-1,2-дигідропіридин-3-іл)хінолін-5-іл)упропанова кислота (136):
Титульну сполуку отримували відповідно до способу, представленого для синтезу сполуки 16А та 16, починаючи зі сполуки 910 та 136А. МС (т/2) 713,2 МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) б 8,95 (й, 9У-7,7 Гц, 1Н), 8,80 (а, 9-41 Гу, 1Н), 8,61 (а, 9У-8,4 Гц, 1Н), 7,66 - 7,51 (т, 2Н), 7,47 - 7,35 (т, 1Н), 6,75 (да, 9У-11,5, 4,4 Гц, 2Н), 6,54 (5, 1Н), 4,85 (5, 1Н), 4,70 (5, 1Н), 4,10 (5, 13Н), 3,87 (а, -12,9 Гу, 1Н), 3,69 (а, 9У-16,9 Гц, 1Н), 3,49 (й, 9-21 Гц, ЗН), 3,42 (0, 9-20,5 Гц, 4Н), 2,53 (5, 4Н), 1,20 (а, 9-6,6 Гц, ЗН).
Приклад 137
Вг, о- (унсв
Е М
Е щі о-- Е -0 (уст д- 1. ВиРпов М Р о
С82СО»з 1. 910, НАТО СЕз нм о ще «(ВиВгейРнов Ра с3 Е 0 ТЕА,ОСМ /х ла й СЕ, цоН,тТНЕ Е ОО 2.ПОН, ТНЕ А 3. ЗЕС Спіга! зер но ОМ 137А 137
Синтез /2,6-дифтор-4-(28,3В8)-2-метил-3-«трифторметил)морфоліно)бензойної кислоти (137А): Титульну сполуку отримували відповідно до способу, представленого для синтезу сполуки 75А, починаючи з (цис)-2-метил-3--трифторметил)морфоліну. Суміш стереоізомерів розділяли на два піки за допомогою надкритичної рідинної хроматографії шляхом хіральної
НКФХ (колонка ІС-Н), елююючи 1095 ТФОК у ЕН, з одержанням проміжної сполуки 137А.
Титульну сполуку визначали у вигляді першого елюйованого піку. (5)-2-(2,6-дифтор-4-(28,3А)-2-метил-3-(трифторметил)морфоліно)бензамідо)-3-(8-(1,6- диметил-2-оксо-4-«трифторметил)-1,2-дигідропіридин-3-іл)хінолін-5-іл)упропанова кислота (137):
Титульну сполуку отримували відповідно до способу, представленого для синтезу сполуки 16А та 16, починаючи зі сполук 910 та 137А. МС (т/2) 712,7 (МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б 8,95 (да, У-7,9, 3,4 Гц, 1Н), 8,80 (да, 9-42, 1,5 Гц, 1Н), 8,61 (а, 9-8,7 Гу, 1Н), 7,65 - 7,52 (т, 2Н), 7,48 - 7,38 (т, 1Н), 6,74 (ад, 9-11,7, 4,5 Гц, 2Н), 6,53 (5, 1Н), 4,86 (а, 9У-6,9 Гц, 1Н), 4,69 (19, 9-91, 8,7, 4,3 Гц, 1Н), 3,94 (ай, 9У-11,4, 3,7 Гц, 1Н), 3,85 (5, 1Н), 3,48 (а, 9-2,0 Гц, ЗН), 3,46 (5, 2Н), 3,39 (ад, 9У-13,9, 9,6 Гц, 1Н), 3,08 (аа, 9У-14,3, 10,6 Гц, 1Н), 2,52 (5, АН), 1,34 - 1,24 (т, ЗН).
Приклад 138
Синтез 7-фтор-5-((25,58)-5-ізопропіл-3,6-диметокси-2,5-дигідропіразин-2-іл)метил)-8- (4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-іл)хіноліну (138А): До сполуки 340 (676 мг, 1,601 ммоль), біс(пінаколато)дибору (813 мг, 3,202 ммоль), ацетату калію (471 мг, 4,802 ммоль),
СагасХішт А (86 мг, 0,192 ммоль) та тріс(дибензиліденацетон)дипаладію(0) (46 мг, 0,080 ммоль) додавали діоксан (13,5 мл), та реакційну суміш продували Мо впродовж 10 хвил.
Реакційну суміш запечатували, приєднували балон з М2, та залишали для перемішування при 1057С на 14 годин. Реакційну суміш охолоджували до КТ, розбавляли ЕА та фільтрували.
Фільтрат збирали та концентрували під зниженим тиском з одержанням титульної сполуки без додаткового очищення.
х о
У Ук / а / М
КИ од | КУ, г
СагасхХіт А, о КоРО,, о- - -к в о-- ХРПо5 Ра С3 й / - 6 Ь хх- 5- -ш яю дюоксан о діоксан
М М х/ Х / 34с 138А у х Е К М х Е нм о
І о у 2 це
М месм М -- - - --я / У м / У к 2. ПОН, ТГФ хи хи 1388 1380 мн
Е вл Е еЕ о х РЕ ни о / хх г он
М ек й 138
Синтез 3-(7-фтор-5-((25,5Н8)-5-ізопропіл-3,б-диметокси-2,5-дигідропіразин-2- іл)уметил)хінолін-8-іл)-4-метокси-1,6-диметилпіридин-2(1Н)-ону (1388): До перемішуваного розчину 138А (325 мг, 0,277 ммоль), 3-бром-4-метокси-1,6-диметилпіридин-2(1Н)-ону (128 мг, 0,554 ммоль) та ХРпоз Ра 3 (70 мг, 0,083 ммоль) у діоксані (5 мл) додавали ТМ фосфат калію (0,96 мл, 0,989 ммоль). Реакційну суміш продували М» впродовж 5 хвил., запечатували та залишали для перемішування при 907"С впродовж 2 год. Реакційну суміш концентрували під зниженим тиском та очищали за допомогою хроматографії на силікагелі, елююючи Нех/ЕА 0- 10095, потім ДХМ/Меон 0-3095 з одержанням титульної сполуки.
Синтез метил-(5)-2-аміно-3-(7-фтор-8-(4-метокси-1,6-диметил-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3- іл)ухінолін-5-ілупропаноату (1382): До перемішуваного розчину 1388 (80 мг, 0,162 ммоль) у ацетонітрилі (3,8 мл) додавали 2М НОСІ (0,404 мл, 0,809 ммоль). Реакційну суміш залишали для перемішування при КТ впродовж 2 год., потім концентрували під зниженим тиском з одержанням титульної сполуки без додаткового очищення. (5)-2-(2,6-дифтор-4-((В)-1,1,1-трифторбутан-2-іл)аміно)бензамідо)-3-(7-фтор-8-(4-метокси- 1,6-диметил-2-оксо-1 2-дигідропіридин-З-іл)хінолін-5-ілупропанова кислота (138): Титульну сполуку отримували відповідно до способу, представленого для синтезу сполуки 74, починаючи зі сполуки 1370. МС (т/:) 650,6 МАНІ". "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) б 8,85 (а, 9У-10,4 Гц, 2Н), 8,72 (5, 1Н), 7,65 (5, 1Н), 7,52 (а, 9-10,0 Гу, 1Нн), 6,78 (а, 9-9,3 Гц, 1Н), 6,46 (й, 9-12,0 Гу, 2Н), 6,40 (а, 9-3,6 Гц, 1Н), 4,67 (5, 1Н), 4,32 (5, 1Н), 3,66 (9, 9У-3,2 Гц, 7Н), 3,44 (5, 5Н), 1,77 (5, 1Н), 1,55 (а, 9-15,1 Гц, 1Н), 0,93 (ї, У-7,3 Гц, ЗН).
Приклад 139
Синтез метил-(5)-3-(8-бром-3-фторхінолін-5-іл)-2-«(тритиламіно)пропаноату (139А): Титульну сполуку отримували відповідно до способу, представленого для синтезу сполуки 91А, починаючи зі сполуки ЗОК.
Синтез метил-(5)-3-(8-бром-3-(диметиламіно)хінолін-5-іл)-2-(тритиламіно)-пропаноату (1398): Сполуку 139А (445 мг, 0,781 ммоль) розчиняли у ДМФА (2,4 мл), та до цієї суміші додавали К»СОз (113 мг, 0,82 ммоль) та диметиламін (4,69 ммоль, 2,3 мл, 2,0М у ТГФ).
Реакційну суміш нагрівали до 100 "С та перемішували впродовж 21,5 годин. Після охолодження до КТ, до реакційної суміші додавали ЕА та воду. Водний шар екстрагували, та органічний шар висушували над безводним Мд5О». та концентрували під зниженим тиском. Зазначену речовину очищали за допомогою хроматографії на силікагелі з використанням 0-5095 ЕА у гексанах з одержанням титульної сполуки.
Синтез (5)-(3-(диметиламіно)-5-(3-метокси-3-оксо-2-«тритиламіно)пропіл)-хінолін-8- іл/боронової кислоти (13902): Титульну сполуку отримували відповідно до способу, представленого для синтезу сполуки 48, починаючи зі сполуки 91А.
Синтез метил-(5)-2-аміно-3-(8-(1,6-диметил-2-оксо-4-(трифторметил)-1,2-дигідропіридин-3- іл)-3--диметиламіно)хінолін-5-ілупропаноату (1390): Титульну сполуку отримували відповідно до способу, представленого для синтезу сполуки 91С та 910, починаючи зі сполуки 139С та 3-йод- 1,6-диметил-4-(трифторметил)піридин-2(1Н)-ону. (5)-2-(2,6-дифтор-4-((В)-1,1,1-трифторбутан-2-іл)аміно)бензамідо)-3-(8-(1,6-диметил-2-оксо- 4-(трифторметил)-1,2-дигідропіридин-3-іл)-3-(диметиламіно)хінолін-5-іл/упропанова кислота (1399: Титульну сполуку отримували відповідно до способу, представленого для синтезу сполуки 74, починаючи зі сполуки 1390. МС (т/2) 714,5 МАНІ". "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) б 8,63 (а, 9-7,6 Гу, 1Н), 8,62 (І, 9-3,0 Гц, 1Н), 7,58 (5, 1Н), 7,44 (І, 9-58 Гц, 1Н), 7,12 (а, 9-72 Гц, 1Н), 6,84 - 6,73 (т, 1Н), 6,55 (й, 9-2,7 Гу, 1Н), 6,45 (аа, 9У-11,3, 3,9 Гц, 2Н), 4,67 (й, 9У-13,4, 9,0
Гу, 1Н), 4,31 (а, 9-88 Гц, 1Н), 3,65 - 3,54 (т, 1Н), 3,48 (а, 9-1,7 Гц, ЗН), 3,39 - 3,26 (т, 1Н), 3,10 (а, 9-3,9 Гц, 6Н), 2,53 (5, ЗН), 1,7 7 (ааа, 9У-10,7, 7,5, 3,7 Гц, 1Н), 1,61 - 1,46 (т, 1Н), 0,93 (І, 9-7,3
Гц, ЗН).
Ро уп РР
Ж Ж-т
НА о нм о нм о я Є Тритилхлорид в г с межн, со, -
ВГ ---- ш-- в» " з ВГ: зі о / ТЕА, ДХМ / ДМФА / й й Мі
Е Е М-- зок 139А / 1398
СЕ, 7/5,
РАОРИ
Ж / о нм (в)
Се. А що Я 1. ХРпоз Ра 63 " її о о но / вод. КзРО, й - 50 я В о о / / 2. ТФОК, ТЕ5 М но дхм / У м
РО(йррОС Ми іч сагасхішт А, м-- с М-- / / 139с 1390
Мн
Е Е
Е Е еЕ о
СЕ. нм о тЕАДХМО х-4 -- -- /х он 2. ПОН, пФ
М
/ о Мк л м-- / 139
Приклад 140
Синтез (5)-(3-фтор-5-(3-метокси-3-оксо-2-(тритиламіно)пропіл)хінолін-в-іл)/боронової кислоти (140А): Титульну сполуку отримували відповідно до способу, представленого для синтезу сполуки 48, починаючи зі сполуки 139А.
СЕ,
Рп РП Рпи РП --5-
Ж-т Ж М
НМ о БД НМ о / о - лих но, - вок КО, З
Вг і 01111111, в 7 о - 6 6ю« юлЙ - к / Ра(аррОСІ, ної / 2. ТОК, ТЕ5
М сагасХішт А, М дкМ х/ Код х /
Е Е
139А 140А
Мн
Е Е
Е Е
Е о
СЕ ще о СЕ нм о
У- 1. 7АС, НАТу з х ( ї ТЕА, ДХМ й / Х 7 о 0 -- - - - -юк / х х он
М / 2. ПОН, ТФ М / о М / о мМ хи хи
Е Е
1408 140
Синтез метил-(5)-2-аміно-3-(8-(1,6-диметил-2-оксо-4-(трифторметил)-1,2-дигідропіридин-3- іл)-З3-фторхінолін-5-іл)упропаноату (1408): Титульну сполуку отримували відповідно до способу, представленого для синтезу сполуки 91С та 910, починаючи зі сполуки 140А та 3-йод-1,6- диметил-4-«трифторметил)піридин-2(1Н)-ону. (5)-2-(2,6-дифтор-4-((В)-1,1,1-трифторбутан-2-іл)аміно)бензамідо)-3-(8-(1,6-диметил-2-оксо- 4-(трифторметил)-1,2-дигідропіридин-3-іл)-3-фторхінолін-5-іл)упропанова кислота (140):
Титульну сполуку отримували відповідно до способу, представленого для синтезу сполуки 74, починаючи зі сполуки 1408. МС (т/72) 689,0 МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) 5 8,85 (а, 9-26
Гц, 1Н), 8,81 (а, 9-7,9 Гц, 1Н), 8,37 (аї, 9У-10,6, 3,3 Гц, 1Н), 7,60 (ї, 9-74 Гц, 1Н), 7,41 (ад, 9-73, 5,2 Гц, 1Н), 6,77 (а, 9У-9,3 Гц, 1Н), 6,54 (5, 1Н), 6,44 (й, 9У-11,8 Гц, 2Н), 4,68 (4, У-8,8, 4,5 Гц, 1Н), 4,31 (а, 9-91 Гу, 1Н), 3,62 (Ід, 9У-14,1, 4,4 Гу, 1Н), 3,48 (а, 9-1,7 Гц, ЗН), 3,41 (14, 9У-15,3, 9,9 Гц, 1Н), 2,52 (5, ЗН), 1,77 с(ада, дУ-13,9, 7,1, 3,3 Гц, 1Н), 1,52 (ааа, 9У-13,6, 10,2, 6,9 Гц, 1Н), 0,92 (Її, 15. у7,З Гц, ЗН).
Приклад 141 о
Вг, Щ с
Е ЕС о --9 М Е о вс СЕ, НМ о о сво, 1. 910, НАТО -
Щ ІВиВгенРпов Ра СЗ ТЕА, ДХМ п Є он
МН 2. пен, тгФ Е о 2. ПОН, пФ М
ЕС З. Хіральне розд-я но / У хх / 141А 141
Синтез /(К)-2-фтор-6-метил-4-(3-"'трифторметил)морфоліно)бензойної кислоти (141А):
Титульну сполуку отримували відповідно до способу, представленого для синтезу сполуки 9ЗА, починаючи з метил-4-бром-2-фтор-б-метилбензоату. (5)-3-(8-(1,6-диметил-2-оксо-4-(трифторметил)-1 2-дигідропіридин-3-іл)-хінолін-5-іл)-2-(2- фтор-6-метил-4-(8)-3-(трифторметил)морфоліно)бензамідо)пропанова кислота (141): Титульну сполуку отримували відповідно до способу, представленого для синтезу сполуки 16А та 16, починаючи зі сполуки 141А та 910. МС (т/72) 695,2 |МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 8,89 - 8,77 (т, 2Н), 8,63 (й, 9У-8,6 Гу, 1), 7,68 - 7,53 (т, 2Н), 7,43 (1, 9У-7,2 Гц, 1Н), 6,71 - 6,61 (т, 2Н), 6,55 (а, 9-3,2 Гу, 1Н), 4,89 - 4,69 (т, 2Н), 4,14 (а, 9-12,6 Гц, 1Н), 3,94 (а, 9У-9,6 Гц, 1Н), 3,80 - 3,64 (т, 2Н), 3,59 - 3,19 (т, 7Н), 2,53 (5, ЗН), 1,99 - 1,97 (т, ЗН).
Приклад 142 с.
Ес х СЕ.
Вг вс мн, я Е о
СЕ, НМ о 1. ХРіоз Ра с3 1. 910,НАТИ х-
Е С5,СО,, толуол ТЕА, ДХМ / х Є он о о 2. ТФОК, ДХМ і 2. ПОН, ТФ /
Ж но о о чу у, 142А 142
Синтез (К)-2-фтор-б-метил-4-((1,1,1-трифторбутан-2-іл)уаміно)бензойної кислоти (142А):
Титульну сполуку отримували відповідно до способу, представленого для синтезу сполуки 74В та 74С, починаючи з метил-4-бром-2-фтор-6-метилбензоату. (5)-3-(8-(1,6-диметил-2-оксо-4-(трифторметил)-1 2-дигідропіридин-3-іл)-хінолін-5-іл)-2-(2- фтор-6-метил-4-((Н)-1,1,1-трифторбутан-2-іл)аміно)бензамідо)-пропанова кислота (142):
Титульну сполуку отримували відповідно до способу, представленого для синтезу сполуки 16А та 16, починаючи зі сполук 142А та 910. МС (т/2) 667,2 МАНІ". "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б 8,81 (а, 9У-3,9, 1,8 Гу, 1Н), 8,71 (аа, 9У-9,9, 8,1 Гу, 1Н), 8,63 (а, 9У-8,5 Гц, 1Н), 7,61 (ада, У-20,7, 9,0, 4,6 Гц, 2Н), 7,43 (І, 9У-6,8 Гц, 1Н), 6,55 (й, 9У-3,5 Гц, 1Н), 6,41 - 6,34 (т, 2Н), 6,28 (й, 9-9,2 Гц, 1Н), 4,680 - 4,67 (т, 1Н), 4,18 (Бг 5, 1Н), 3,71 (ада, 9-28,0, 14,6, 4,0 Гу, 1Н), 3,53 - 3,29 (т, 4Н), 2,53 (5, ЗН), 1,95 - 1,91 (т, ЗН), 1,80 - 1,70 (т, 1Н), 1,59 - 1,47 (т, 1Н), 0,96 - 0,87 (т, ЗН).
Приклад 143
Зо Синтез (К)-2,6-дихлор-4-(1,1,1-трифторбутан-2-іл)аміно)бензойної кислоти (143А): Титульну сполуку отримували відповідно до способу, представленого для синтезу сполуки 74В та 746, починаючи з трет-бутил-4-бром-2,6-дихлорбензоату.
с вс їх се, сі
Вг вс мн, я сі о се, нм о 1. ХРпоз Ра с3 1. 910,НАТО У-
СІ сі С5.СО,, толуол ТЕА, ДХМ / Х Е -- - - - 4 - --- 5» сі сі ---» он о о 2. ТФОК, ДХМ 2. ПОН, тФ /
Ж но о о хх и, 143А 143 (5)-2-(2,6-дихлор-4-((Н)-1,1,1-трифторбутан-2-іл)аміно)бензамідо)-3-(8-(1,6-диметил-2-оксо- 4-(трифторметил)-1,2-дигідропіридин-З-іл)хінолін-5-ілупропанова кислота (143): Титульну сполуку отримували відповідно до способу, представленого для синтезу сполуки 16А та 16, починаючи зі сполук 143А та 910. МС (т/7) 703,1 (МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б 9,01 (ад, 9У-26,1, 8,3 Гц, 1Н), 8,82 (й, 9-3,5 Гц, 1Н), 8,66 (а, У-8,6 Гц, 1Н), 7,65 (аа, У-18,5, 9,6 Гц, 2Н), 7,43 (аа, 9-74, 3,8 Гц, 1Н), 6,77 (5, 1Н), 6,55 (д, У-5,9 Гу, 2Н), 4,85 - 4,63 (т, 1Н), 4,33 (5, 1Н), 3,69 (ада, 9-19,3, 14,5, 4,0 Гу, 1), 3,49 (а, 9-4,0 Гц, ЗН), 3,42 - 3,31 (т, 1Н), 2,53 (5, ЗН), 1,85 - 1,60 (т, 1Н), 1,51 (аї, 9У-11,8, 7,9 Гц, 1Н), 0,93 (Ід, 9У-7,3, 3,0 Гц, ЗН).
Приклад 144
Синтез (К)-2-хлор-6-фтор-4-((1,1,1-трифторбутан-2-іллуаміно)бензойної кислоти (144А):
Титульну сполуку отримували відповідно до способу, представленого для синтезу сполуки 74В та 74С, починаючи з трет-бутил-4-бром-2-хлор-6-фторбензоату. с.
ЕС ї СЕ, СІ
Вг вс мн, я Е о се, нм о 1. ХРпов5 Ра 3 1. 910,НАТО х-
Е сі С5,СО,, толуол ТЕА, ДХМ / я
Ж-8Ш68ИШ6ЩШЩШОШИШО Е сі МВУ--- ф Ох он о о 2. ТФОК, ДХМ 2. ПОН, ТФ /
Ж но о о м и 144А 144 (5)-2-(2-хлор-6-фтор-4-((8)-1,1,1-трифторбутан-2-іл)аміно)бензамідо)-3-(8-(1,6-диметил-2- оксо-4-(трифторметил)-1,2-дигідропіридин-3-іл)хінолін-5-ілупропанова кислота (144): Титульну сполуку отримували відповідно до способу, представленого для синтезу сполуки 16А та 16, починаючи зі сполук 144А та 910. МС (т/7) 687,2 МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б 8,97 (ад, 9У-12,0, 8,1 Гу, 1Н), 8,82 (5, 1Н), 8,65 (5, 1Н), 7,69 - 7,54 (т, 2Н), 7,43 (а, 9У-6,2 Гц, 1Н), 6,67 - 6,61 (т, 2Н), 6,61 - 6,51 (т, 2Н), 4,71 (да, 9У-23,5, 11,8 Гу, 1Н), 4,31 (5, 1Н), 3,76 - 3,63 (т, 1Н), 3,49 (й, 9-3,4 Гц, ЗН), 3,48 - 3,28 (т, 1Н), 2,53 (5, ЗН), 1,75 (а, 9У-8,3 Гц, 1Н), 1,66 - 1,46 (т, 1Н), 1,01 - 0,88 (т, ЗН).
Приклад 145 їх СЕ, СЕ,
Вг З 2 НМ НМ
ХРІюоз Ра 3 ток
С5,СО, - - - ж дхмМ
Е толуол СІ Е СІ Е - - о Ж о ЖК о он 145А 1458
Тк
ЕС
СІ
СІ о
СЕ, НМ о 1. 910, НАТУ ХХ (
ТЕА, ДХМ З --- І Кон 2. ПОН, ПФ / о М хи 145
Синтез трет-бутил-(Н)-2-фтор-5-метил-4-((1,1,1-трифторбутан-2-іл)аміно)-бензоату (1458):
Титульну сполуку отримували відповідно до способу, представленого для синтезу сполуки 74В та 74С, починаючи з трет-бутил-4-бром-2-фтор-5-метил-бензоату. (5)-3-(8-(1,6-диметил-2-оксо-4-(трифторметил)-1 2-дигідропіридин-3-іл)-хінолін-5-іл)-2-(2- фтор-5-метил-4-((Н)-1,1,1-трифторбутан-2-іл)аміно)бензамідо)-пропанова кислота (145):
Титульну сполуку отримували відповідно до способу, представленого для синтезу сполуки 16А та 16, починаючи зі сполук 1458 та 910. МС (т/л) 667,2 МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) б 8,83 (й, 9-40 Гц, 1Н), 8,75 (Її, 9-11,1 Гу, 1Н), 7,94 (а, 9-7,2 Гц, 1Н), 7,60 (аа, 9У-24,9, 7,1 Гц, 2Н), 7,53 - 7,41 (т, 1Н), 7,36 - 7,18 (т, 1Н), 6,76 - 6,61 (т, 1Н), 6,55 (5, 1Н), 5,52 (а, 9-86 Гц, 1Н), 4,78 (5, 1Н), 4,38 (5, 1Н), 3,73 (Ї, 913,5 Гц, 1Н), 3,59 (аа, 9У-15,9, 9,6 Гу, 1Н), 3,53 - 3,41 (т, ЗН), 2,53 (а, ю-2,3 Гц, ЗН), 2,10 (І, ю-2,9 Гу, ЗН), 1,96 - 1,62 (т, 2Н), 0,98 - 0,82 (т, ЗН).
Приклад 146
Синтез (К)-3-бром-2,6-дифтор-4-((1,1,1-трифторбутан-2-іл)аміно)бензойної кислоти (146А).
До перемішуваного розчину 740 (216 мг, 0,76 ммоль) у дихлоретані (4 мл) додавали ТФОК (0,292 мл, 3,8 ммоль) та М-бромсукцинімід (143 мг, 0,80 ммоль), та суміш нагрівали до 50 20.
Через 1 годину суміш додавали до силікагелю та піддавали хроматографії, елююючи за допомогою етилацетату у гексанах, з одержанням титульної сполуки.
Синтез (триметилсиліл)метил-2,6-дифтор-3-((Е)-3-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)уокси)проп-1-ен- 1-іл)-4-(((8)-1,1,1-трифторбутан-2-ілламіно)бензоату (1468). У флакон для мікрохвильового реактору додавали сполуку 146А (230 мг, 0,635 ммоль), діоксан (4 мл), розчин (триметилсиліл)діазометану (1 н. ефір) (0,635 мл, 0,635 ммоль), карбонат калію (176 мг, 1,3 ммоль) тетракістрифенілфосфінпаладій (73,4 мг, 0,06 ммоль) та (Е)-(3-(тетрагідро-2Н-піран-2- іл)уокси)проп-1-ен-1-іл)боронову кислоту (236,31 мг, 1,27 ммоль). Посудину запечатували та нагрівали до 110 "С впродовж 35 хвилин. Суміш потім додавали до силікагелю та піддавали хроматографії елююючи за допомогою етилацетату у гексанах, з одержанням титульної сполуки.
Синтез (триметилсиліл)метил-(Н)-2,6-дифтор-3-(3-гідроксипропіл)-4-((1,1,1-трифторбутан-2- іллуаміно)бензоату (14602). Сполуку 1468 (160 мг, 0,314 ммоль) додавали у змішувальну колбу
Парра з 595 паладієвої черні (25 мг), та суміш струшували впродовж ночі при тиску Не2 50 фунт./кв.дюйм (3,06 атм.). Суміш фільтрували та додавали НСЇІ у метанолі (9 мл, З н.), та суміш перемішували впродовж 4 год. Леткі компоненти суміші видаляли у роторному випарнику, розчиняли у ДХМ, промивали бікарбонатом натрію (водн.), та осад піддавали хроматографії на силікагелі, елююючи метанолом у ДХМ, з одержанням титульної сполуки. х У - Хек ди СК, КУ Я й й" Ка ня ні х я- не я ваше т шок й - х Ка, РР. . У К А Е ч КК . В---х йШВНЕ ШЕ хх Тх
Я ЗЕ --- хх й А и ду я дхЕ - а КУ г У пт й х ї - Гай я---73
Е Я Е - ? я но но т-во АХ ї . - 5 --
Б ТВА їа88 х є є с
Я х У дж, Бе Меч, но не А--к я- -- т З- земЕс БОМ Й У. ї У-- т вше. В, и Х г й- що З Кх - 5ю - - - -х -о нку и з нс Меси я гукуло, тт - ях
Р Я-ш Бо00-яя Е д- -Я- х-е«-- час зава 148Е
С
М
Е
Е о
СЕ, НМ о 1. 910, НАТИ
ТЕА, ДХМ І Х 7 ж - / он 2. ПОН, пФ / о МА и 146
Синтез (триметилсиліл)метил-(Н)-5,7-дифтор-1-(1,1,1-трифторбутан-2-іл)-1,2,3,4- тетрагідрохінолін-б-карбоксилату (1460). До перемішуваного розчину 146С (107 мг, 0,215 ммоль) та ТЕА (0,1 мл, 0,9 ммоль) у ДХМ (1 мл) додавали метансульфонілхлорид (39 мкл, 0,5 ммоль) та залишали для перемішування впродовж десяти хвилин. Суміш промивали бікарбонатом натрію (водн.), та леткі компоненти органічного шару видаляли у роторному випарнику, та розбавляли ТГФф (2 мл), та додавали карбонат калію (173 мг, 1,25 ммоль), та суміш нагрівали до 70 "С впродовж ночі. Суміш піддавали хроматографії на силікагелі, елююючи етилацетатом у гексанах, з одержанням титульної сполуки.
Синтез (К)-5,7-дифтор-1-(1,1,1-трифторбутан-2-іл)-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-6-карбонової кислоти (146Е). До сполуки 1460 (95 мг, 0,2 ммоль) додавали метанол (10 мл) та гідроксид літію (4 мг) та воду (2 мл), та суміш перемішували впродовж вихідних при 85"С. Суміш нейтралізували НС у діоксані, та розчинники видаляли у роторному випарнику. Отриману таким чином титульну сполуку використовували без подальшого очищення. (5)-2-(5,7-дифтор-1-((8)-1,1,1-трифторбутан-2-іл)-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-б6-карбоксамідо)- 3-(8-(1,6-диметил-2-оксо-4-«трифторметил)-1,2-дигідропіридин-З-іл)-хінолін-5-іл/упропанова кислота (146): Титульну сполуку отримували відповідно до способу, представленого для синтезу сполуки 16А та 16, починаючи зі сполуки 910 та 146Е. МС (т/2) 711,3 (МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, Хлороформ-а) б 9,30 (да, у-86,9, 8,7 Гц, 1Н), 7,87 - 7,50 (т, ЗН), 7,00 (а, 9У-35,4 Гц, 1Н), 6,53 (й, 9-12,4 Гц, 1Н), 6,24 (аа, 9У-14,4, 6,2 Гц, 1Н), 5,00 (аа, ЮУ-29,5, 6,2 Гц, 1Н), 4,22 - 3,85 (т, 1 Н), 3,89 - 3,64 (т, 1Н), 3,56 (а, У-7,5 Гц, ЗН), 3,25 (5, 2Н), 2,74 - 2,61 (т, 2Н), 2,10 - 1,66 (т,
АН), 0,95 (І, 9-74 Гц, ЗН).
Приклад 147
Мн - М Ух
Е Е Е Р Е Е
Е є Е я
Р о Е о
Е о СЕз Нм, о се, НМ о | СЕ, НМ о , - Хіральна / х - да ух ї он 8--лй ї і що М м ВЕРХ М Х / м / о / У хи хи а 107 147
Одержання (5)-2-(2,6-дифтор-4-((В)-1,1,1-трифторбутан-2-іл)аміно)-бензамідо)-3-(8-(1,6- диметил-2-оксо-4-«трифторметил)-1,2-дигідропіридин-3-іл)хінолін-5-іл)упропанової кислоти (147):
Суміш 91 розділяли на 2 її атропізомерні енантіомери за допомогою надкритичної рідинної хроматографії з використанням 3095 співрозчиннику МеОН при швидкості потоку 60 мл/хвил., з використанням колонки ІС 5 мкм 21х250 мм. Титульну сполуку визначали у вигляді другого елюйованого піку. МС (т/2) 671,2 МАНІ". "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 8,82 (Її, 9У-6,4 Гц, 2Н), 8,67 (а, 9-8,7 Гу, 1Н), 7,70 - 7,50 (т, 2Н), 7,45 (а, 97,3 Гц, 1Н), 6,76 (й, 9-9,3 Гц, 1Н), 6,55 (5, 1Н), 6,43 (а, 9-11,9 Гу, 2Н), 4,68 (т, 1Н), 4,37 - 4,24 (т, 1Н), 3,67 - 3,63 (т, 1Н), 3,48 (т, 4Н), 2,52
Зо (5, ЗН), 1,74 (т, 1Н), 1,53 (т, 1Н), 0,91 (ї, 9-7,4 Гц, ЗН).
Приклад 148
Одержання (5)-3-(8-(2-хлор-4-ціанофеніл)хінолін-5-іл)-2-(2,6-дифтор-4-((Н)-3- (трифторметил)морфоліно)бензамідо)пропанової кислоти (148): Суміш 89 розділяли на 2 її енантіомери за допомогою надкритичної рідинної хроматографії з використанням 30905 співрозчиннику ЕЮН/ТФОК при швидкості потоку 45 мл/хвил., з використанням колонки ІЕ 5 мкм 21х250 мм. Титульну сполуку визначали у вигляді другого елюйованого піку. МС (іт/2) 629,2
ІМ-АНІ. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСОСО-аб) б 8,86 - 8,75 (т, 2Н), 8,63 (аа, 9У-8,6, 1,6 Гц, 1Н), 8,15 (аа,
У-1,6, 0,4 Гц, 1Н), 7,89 (ад, 9У-7,9, 1,7 Гц, 1Н), 7,66 - 7,51 (т, 4Н), 6,92 (й, У-9,4 Гц, 1Н), 6,40 (а, у11,8 Гу, 2Н), 4,67 (5, 1Н), 3,97 - 3,89 (т, 1Н), 3,72 (5, 1Н), 3,40 (5, 1Н), 1,03 (аа, 9У-13,0,8,1,42
Гу, 1Н), 0,66 - 0,55 (т, 1Н), 0,55 - 0,43 (т, 2Н), 0,30 (аа, 9У-9,7, 4,9 Гц, 1Н).
М М вч вс вас 7 в й
Е Е Е
Е о Е о Е о сі НМ о сі НМ о
СІ Що хХіральна У -
ВЕРХ ми М Ми 89 зо 148
Приклад 355
Синтез метил-(5)-3-(8-(дифенілметилен)аміно)хінолін-5-іл)-2-(тритиламіно)-пропаноату (З55А): У висушену над полум'ям колбу місткістю 200 мл, оснащену мішалкою, додавали 2,2'- бісідифенілфосфіно)-1,1"-бінафталін (Віпар-ліганд) (1,26 г, 2,029 ммоль, 0,10 екв.) у діоксані (101 мл, 0,2 М) та колбу вакуумували та потім тричі продували М». Додавали бісі(ідибензиліденеацетон)паладій (Паладій аБба) (0,93 г, 1,015 ммоль, 0,05 екв.), та реакційну суміш залишали для перемішування при кімнатній температурі впродовж 10 хвилин. Додавали карбонат цезію (19,83 г, 60,87 ммоль, З екв.), імін бензофенону (6,81 мл, 40,58 ммоль, 2 екв.), та метил-(5)-3-(8-бромхінолін-5-іл)-2-«(тритиламіно)пропаноат (91А) (11,19 г, 20,29 ммоль, 1 екв.), та реакційну суміш нагрівали до 100 "С під тиском балону з М2, та перемішували впродовж ночі.
Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури та гасили додаванням води (100 мл).
Реакційну суміш потім екстрагували етилацетатом (100 мл, Зх), об'єднані органічні фази промивали сольовим розчином (100 мл) та у сухому вигляді поміщали на силікагель. Очищення здійснювали за допомогою хроматографії на силікагелі, елююючи 2095 ЕОАс у гексанах, до елюювання надлишку імінбензофенону (20 мин), потім відсоток ЕОАс збільшували до 2595 у гексанах для елюювання продукту. Фракції, що містять продукт, концентрували під вакуумом.
Синтез метил-(5)-3-(8-амінохінолін-5-іл)-2-(тритиламіно)упропаноату (3558): Сполуку З55А (11,19 г, 17,17 ммоль, 1 екв.) розчиняли у ТГФ (100 мл), та до цієї суміші додавали гідроксиламін
НОСІ (4,77 г, 68,67 ммоль, 4 екв.), та ацетат тригідрат натрію (14,02 г, 103,01 ммоль, 6 екв.).
Додавали МеонН (50 мл), та реакційну суміш залишали для перемішування при кімнатній температурі впродовж З год. Реакційну суміш концентрували під вакуумом та абсорбували у попередньо упакований силікагель. Очищення здійснювали шляхом хроматографії на силікагелі з використанням 2095 ЕОАс у гексанах до елюювання надлишку гідроксил-іміну (520 хвил.), потім відсоток ЕТОАс збільшували до 2595 у гексанах для елюювання продукту. Фракції, які містять продукт, концентрували під вакуумом.
У
РП РИ
РП
РА Гідроксиламін НСІ,
НА / разава,, Віпар, (У - о трипдрат ацетату натрію,
КІ Бензофенонімін, - - --
Ве ї о------- ЧА Х я / тгФ, Ммеон
С5СО», Діоксан м о й М х 9А -5е-
З55А о
Ух 97
РИ РА І
Ж М он ра
НМ о о --М нм о їх / ОРРА, ОІЕА К.со, ня у о- 62А-52-5Ш28ШИ---- 61 у й нм о 08380307
Топуол о я- / тгФ, меон
М / о о М
Й Й
3558 3550
Тй / Е -о - о Нм я - о ко о
М їх Меотз, -
М он як-й КСО, ДМФА є о м у х/ / о кХ л 3550 ЗБЕ о Е
М Е а) ТФОК, ДХМ
Ь) НАТО, ТЕА, ДМФА Е о
Е - о нм о но т-х М -
М о хх ї о-- о У / - -А хи "т 1МА 355
Синтез метил-(5)-3-(3-(5-(3З-метокси-3-оксо-2-(тритиламіно)пропіл)хінолін-8- ілууреїдо)ізонікотинату (3550): У висушену полум'ям колбу, оснащену мішалкою, додавали 4- метоксикарбонілпіридин-3-карбонову кислоту (0,22 г, 1,23 ммоль, 1,2 екв.), тритиламін (0,43 мл, 3,08 ммоль, З екв.), ОРРА (0,24 мл, 1,13 ммоль, 1,1 екв.), сполуку 3558 та толуол (5,12 мл, 0,2
М). Реакційну суміш закривали конденсатором (відкритим для атмосфери) та нагрівали до 507С впродовж 2 год. Реакційну суміш гасили водою (50 мл) та екстрагували ЕЮАс (50 мл, ЗХ).
Об'єднані органічні фази промивали насич. бікарбонатом натрію (25 мл), сольовим розчином та висушували над безводним Маг5О4. Органічні фази концентрували та використовували без подальшого очищення.
Синтез / метил-(5)-3-(8-(2,4-діоксо-1,4-дигідропіридоЇ3,4-4|піримідин-З(2Н)-іл)хінолін-5-іл)-2- (тритиламіно)пропаноату (3550): Сполуку 3550 (0,68 г, 1,03 ммоль, 1,0 екв.) розчиняли у ТГФф (4 мл) та Меон (4 мл), та до цієї суміші додавали твердий карбонат калію (0,71 г, 5,13 ммоль, 5 екв.). Реакційну суміш залишали для перемішування 1 год. при кімнатній температурі. Реакційну суміш розбавляли водою та насич. МНАСІ (4 мл), екстрагували ЕІОАс (20 мл, Зх), промивали сольовим розчином та висушували над Маг5О»4. Об'єднані органічні фази концентрували, додавали ЕЮАс (-10 мл), потім по краплям додавали гексани при перемішуванні з утворенням осаду. Фільтрат збирали та сушили під високим вакуумом.
Синтез метил-(5)-3-(8-(1-метил-2,4-діоксо-1,4-дигідропіридоЇ3,4-4|піримідин-З(2Н)-іл)хінолін-
Б-іл)-2-«(тритиламіно)пропаноату (355Е): У висушену полум'ям колбу додавали проміжну сполуку 3550 (4,05 г, 6,396 ммоль, 1,0 екв.), карбонат калію (0,88 г, 6,4 ммоль, 1,0 екв.) та ДМФА (32 мл, 0,2 М). Реакційну суміш перемішували впродовж 10 хвилин при кімнатній температурі, потім додавали метилтозилат (0,97 мл, 6,4 ммоль, 1,0 екв.) та залишали реакційну суміш для перемішування впродовж ночі при кімнатній температурі. Реакційну суміш концентрували та очищали за допомогою хроматографії на силікагелі, елююючи ДХМ/Меон 0-59.
Синтез метил-(5)-2-(2-фтор-6-метил-4-(В8)-3-(трифторметил)-морфоліно)-бензамідо)-3-(8-(1- метил-2,4-діоксо-1 4-дигідропіридоЇЗ,4-4|піримідин-З(2Н)-іл)хінолін-5-іл/упропаноату (355):
Сполуку З55Е (1,49 г, 2,29 ммоль, 1 екв.) розчиняли у ДХМ (51 мл) та триетилсилані (0,44 мл, 2,15 ммоль, 1,2 екв.), та додавали ТФОК (0,53 мл, 6,88 ммоль, З екв.). Реакційну суміш залишали для перемішування при кімнатній температурі впродовж 2 год., потім концентрували.
Отриману речовину повторно суспендували у ДХМ та знову концентрували під вакуумом для видалення залишкової ТФОК. Зазначену речовину використовували без подальшого очищення.
Отриману речовину (1,47 г, 2,31 ммоль, 1,0 екв.), сполуку 141А (0,85 г, 2,78 ммоль, 1,2 екв.) та
НАТИ (1,06 г, 2,78 ммоль, 1,2 екв.) додавали у флакон та розчиняли у ДМФА (10 мл). Додавали
ПІЕА (2,42 мл, 13,89 ммоль, 6,0 екв.), та реакційну суміш залишали для перемішування при кімнатній температурі впродовж 2 год. Реакційну суміш гасили водою та екстрагували ЕІАс, органічні фази промивали сольовим розчином та висушували над Маг5О»4. Органічні фази концентрували та очищали за допомогою хроматографії на силікагелі з використанням
ДХМ/Меон 0-595. ЕР/МС п/з |МАНІ: 695,198; "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б 9,05 (5, 1Н), 8,95 - 8,80 (т, 2Н), 8,71 (ад, 9У-8,7, 1,6 Гц, 1Н), 8,60 (ай, 9У-4,9, 1,4 Гц, 1Н), 7,92 (ада, 9-48, 3,8, 0,7 Гц, 1Н), 7,77 (а, 9-76 Гу, 1Н), 7,75 - 7,63 (т, 2Н), 6,73 - 6,63 (т, 2Н), 4,90 - 4,72 (т, 2Н), 4,14 (й,
Зо 912,6 Гу, 1Н), 3,94 (аа, 9У-11,4, 3,6 Гц, 1Н), 3,83 - 3,69 (т, ЗН), 3,66 (а, У-2,5 Гц, ЗН), 3,51 (ааа, 925,5, 13,6, 9,8 Гц, 2Н), 3,35 (а, 9-12,2 Гц, 1Н), 3,26 (а, 9-12,3 Гу, 1Н), 2,09 - 1,95 (т, ЗН).
Приклад 356
Се Се
М Е М Е
Е о Е о - о НМ о в) 1М п діоксані -- о Нм я ! Дн їн хх ї о-- хи 7 он - - / / о мА и о Х й (5)-2-(2-фтор-6-метил-4-((В8)-3-«(трифторметил)морфоліно)бензамідо)-3-(8-(1-метил-2,4- діоксо-1,4-дигідропіридоЇ3,4-4|піримідин-З(2Н)-іл)хінолін-5-ілупропанова кислота (356): сполуку 355 (0,49 г, 0,70 ммоль, 1,0 екв.) розчиняли у ТГФ (10 мл) та додавали 1М ГІОН (3,5 мл, 5 екв.).
Реакційну суміш залишали для перемішування при кімнатній температурі впродовж 2 год. Потім додавали 4 М НС у діоксані (1,75 мл, 10 екв.) для повторної циклізації, та реакційну суміш залишали для перемішування впродовж 1 год. Реакційну суміш концентрували та очищали за допомогою обернено-фазової ВЕРХ, ліофілізували з одержанням титульної сполуки у вигляді солі моно-ТФОК. ЕР/МС (т/з) (М--НІ: 681,151 "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-4а6) б 9,05 (5, 1Н), 8,92 - 8,77 (т, 2Н), 8,68 (а, У-8,6 Гц, 1Н), 8,60 (а, 9У-5,0 Гу, 1Н), 7,91 (1, 9-43 Гу, 1Нн), 7,76 (а, 9-7,6 Гу, 1Н), 7,67 (аа, 9У-8,3, 4,5 Гц, 2Н), 6,74 - 6,58 (т, 2Н), 5,00 - 4,59 (т, 2Н), 4,14 (а, 9У-12,6 Гу, 1Н),
3,99 - 3,91 (т, 1Н), 3,66 (а, 92,4 Гу, 4Н), 3,59 - 3,40 (т, 1Н), 3,31 (да, 9У-35,1, 12,3 Гц, ЗН), 2,03 (5, ЗН).
Приклад 357 о е о Е
С-е дя
М Е
І о ее
Е о Е о о нк о ТЕА -- о НМ о
М У- месм МК ИЙ -
Х / М Її ОН М т о о н- А- ? / сь вн чй
Й
357 356 ((5)-2-(2-фтор-6-метил-4-((2)-3-«'трифторметил)морфоліно)бензамідо)-3-(8-(1-метил-2,4- діоксо-1,4-дигідропіридоЇ3,4-4|піримідин-З(2Н)-іл)хінолін-5-іл)упропаноїл)-окси)метилпівалат (357): сполуку 356 (611 мг, 0,898 ммоль) розчиняли у ацетонітрилі (44 мл) та додавали йодметил-2,2-диметилпропаноат (434,6 мг, 1,8 ммоль) та М,М-діїізопропілетиламін (0,31 мл, 2 ммоль) та перемішували впродовж 1 год. Розчинники видаляли на роторному випарнику та суміш піддавали обернено-фазовій хроматографії з одержанням титульної сполуки у вигляді солі ТФОК. ЕР/МС (Іт/2) 735,063 МАНІ; "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) б 9,15 - 9,00 (т, 2Н), 8,85 (а, 9-3,9 Гц, 1Н), 8,67 - 8,57 (т, 2Н), 7,91 (аада, 9-5,0, 3,1, 0,8 Гц, 1Н), 7,76 (а, 9У-7,5 Гу, 1Н), 7,73 - 1,81 (т, 2Н), 5,83 (5, 2Н), 4,85 (0, 9-9,2 Гц, 2Н), 4,14 (а, 9-12,6 Гц, 1Н), 4,06 - 3,88 (т, 1Н), 3,84 - 3,68 (т, 2Н), 3,65 (й, 9У-2,2 Гу, ЗН), 3,53 (аї, 9У-14,8, 9,7 Гц, 2Н), 3,36 (а, 9-12,3 Гу, 1Н), 3,26 (а, 912,1 Гу, 1Н), 2,03 (5, ЗН), 1,18 (5, 9Н).
Приклад 358 о Е о Е 0 0-6
М Е " й но У т.
М.
Е о Е о
РІЕА, ОЕАО, тТФФ о НМ о -- о НМ о з» -
М Су
М и Й тгФ хх й о у
ОА А, - / / ль м НИ /
Й
358 356 2-(Діеєтиламіно)етил (5)-2-(2-фтор-6-метил-4-((В8)-3-«(трифторметил)-морфоліно)бензамідо)- 3-(8-(1-метил-2,4-діоксо-1,4-дигідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-З(2Н)-іл)хінолін-5-іл)упропаноат (358):
До сполуки 356 (45 мг, 0,066 ммоль) додавали ТГФ (З мл), 2-(діетиламіно)етанол (23,24 мг, 02 ммоль), трифенілфосфін (0,05 г, 0,2 ммоль), діетилазодикарбоксилат, 9595 (0,1 мл, 0,2 ммоль) та ОІЕА (0,41 мл, 2,28 ммоль). Суміш перемішували впродовж 1 год., потім розчинники видаляли на роторному випарнику, та суміш піддавали обернено-фазовій хроматографії з одержанням зазначеної у заголовку сполуки у вигляді солі ТФОК після ліофілізації. ЕР/МС (т/з2) 780,300 (МАНІ; "Н ЯМР (400 МГц, Хлороформ-а) б 9,28 (й, 9-48, 1,6 Гц, 1Н), 9,20 (ада, 9У-8,7,
Зо 4,6, 1,5 Гц, 1Н), 8,90 (а, 9-2,2 Гу, 1Н), 8,62 (аа, 9-5,0, 1,6 Гц, 1Н), 8,04 (ай, 9-24,7, 5,0 Гц, 1Н), 7,63 (аа, 9У-8,6, 4,7 Гц, 1), 7,75 (а, 9-1,2 Гц, 2Н), 7,46 (й, 9-7,0 Гу, 1Н), 6,49 (а, 9-24 Гу, 1Н), 6,43 -6,27 (т, 1Н), 5,18 (д, 9-7,6 Гу, 1Н), 4,97 (ай, 9У-12,8, 6,4 Гц, 1Н), 4,53 (Ід, 9У-9,2, 7,8, 4,6 Гу,
1Н), 4,31 (а, 9-12,4 Гу, 1Н), 4,16 (ад, 9У-19,3, 8,0, 3,3 Гу, 1Н), 4,10 - 3,90 (т, 2Н), 3,82 (а9, 9У-12,5, 2,2 ГЦ), 3,72 (0, 9У-9,4 Гц, ЗН), 3,60 (аа 9У-32,1, 17,2, 8,3 Гц, ЗН), 3,28 (й, 9-12,0 Гц, 1Н), 3,22 - 3,09 (т, 1Н), 3,03 (5, АН), 2,32 (5, ЗН), 1,49 - 1,10 (т, 9Н), 1,02 (а, 9-7,6 Гу, 2Н).
Приклад 359
Феніл-(5)-2-(2-фтор-6-метил-4-((8)-3-«(трифторметил)морфоліно)бензамідо)-3-(8-(1-метил- 2,4-діоксо-1,4-дигідропіридоїЇЗ,4-4|піримідин-З(2Н)-іл)хінолін-5-ілупропаноат (359): Сполуку 356 (567 мг, 0,833 ммоль) розчиняли у ТГФ (5 мл), додавали фенол (0,12 г, 1,25 ммоль), ТВТИ (0,4 г, 1,25 ммоль), ДІЕА (0,44 мл, 2,5 ммоль) та ОМАР (0,1 г, 0,83 ммоль), та перемішували реакційну суміш впродовж 1 год. Реакційну суміш потім завантажували безпосередньо на діоксид кремнію та хроматографували, елююючи етилацетатом у метанолі (0-1095), з одержанням титульної сполуки. ЕР/МС (т/2) 757,213 МАНІ; "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) б 9,22 (й, 9-71 Гу, 1Н), 9,05 (5, 1Н), 8,89 - 8,83 (т, 1Н), 8,76 (а, 9-8,6 Гу, 1Н), 8,61 (й, 9-5,0 Гц, 1Н), 7,93 (а, 9-5,0 Гу, 1), 7,85 - 7,77 (т, 1Н), 7,77 - 7,71 (т, 1Н), 7,71 - 7,64 (т, 1Н), 7,48 - 7,38 (т, 2Н), 7,91 - 7,23 (т, 1Н), 7,10 - 7,01 (т, 2Н), 6,77 - 6,69 (т, 1Н), 6,68 (5, 1Н), 5,09 - 4,99 (т, 1Н), 4,91 - 4,79 (т, 1Н), 4,15 (а, 912,7 Гу, 1Н), 4,00 - 3,89 (т, 1Н), 3,89 - 3,82 (т, 2Н), 3,67 (5, ЗН), 3,61 - 3,49 (т, 2Н), 3,43 - 3,32 (т, 1Н), 3,32 - 3,19 (т, 1Н), 2,15 - 2,05 (т, ЗН). о Е о Е 0 ад
М Е М Е но-4 )
Е о
Е о
ОІЕА, ТВТО, ОМАР о ню о - о НМ о ж - х тФ М я
М он - - / о м о МК /Й
Й
359 356
Приклад 360 о Е о Е - нанні Е
С ак м Е М Е щ- а д-
Е о
Е о
ПІАО, ОІБА о ни о -- о НМ о ж -
М Є
М У- ДМФА М М 8
ОА ОО
- - / о м о кА / М / 360 356
Етил-(5)-2-(2-фтор-6-метил-4-((В8)-3-«(трифторметил)морфоліно)бензамідо)-3-(8-(1-метил- 2,4-діоксо-1,4-дигідропіридоїЇЗ,4-4|піримідин-З(2Н)-іл)хінолін-5-ілупропаноат (360): До розчину 356 (150 мг, 0,22 ммоль) у ДМФА (1,0 мл) додавали трифенілфосфін (173 мг, 0,66 ммоль) та потім ОІЕА (117 мкл, 0,66 ммоль) та етанол (129 мкл, 2,2 ммоль). Потім додавали ОІАО (217 мкл, 1,1 ммоль) та залишали реакційну суміш для перемішування впродовж 2 годин. Реакційну суміш потім розбавляли ЕТОАс та промивали водою, 1095 лимонною кислотою, насиченим
Зо бікарбонатом натрію та насиченим сольовим розчином з наступним сушінням об'єднаних органічних сполук над сульфатом натрію. Після фільтрування розчинник видаляли при зниженому тиску, та продукт очищали за допомогою нормальної фази з використанням градієнта елюювання 0-3095, 30-609о та 60-10095 9:11 ДХМ:МеоН у ДХМ. ЕР/МС (п/з) (МАНІ: 709,2. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-4а6) б 9,04 (5, 1Н), 8,99 (а, 9-7,7 Гц, 1Н), 8,84 (ай, 9-42, 1,4 Гц, 1Н), 8,64 (да, 9-8,7, 1,6 Гц, 1Н), 8,60 (й, 9-4,9 Гц, 1Н), 7,91 (да, 9-5,0, 2,2 Гц, 1Н), 7,75 (й, 9-7,5
Гц, 1ТН), 7,66 (аї, 9У-8,6, 2,5 Гц, 2Н), 6,76 - 6,63 (т, 2Н), 4,82 (94, 9У-14,4, 12,1, 5,3 Гц, 2Н), 4,20 - 4,04 (т, ЗН), 3,95 (ай, 9У-11,5, 3,6 Гу, 1Н), 3,80 - 3,66 (пт, 2Н), 3,65 (а, 9-1,6 Гц, ЗН), 3,60 - 3,46 (т, 2Н), 3,36 (й, 9У-13,7 Гц, 1Н), 3,31 - 3,18 (т, 1Н), 2,07 (5, ЗН), 1,16 (а, 9-71, 1,1 Гц, ЗН).
Приклад 361 о Е о Е 0 Се
М Е М Е а-4 о 5-4 о /
Е о Е о
КоСО,, Маї о НМ о - о НМ о з» -
М У-4 месм Ми - - - - о / о мМ о- о У Й х / о 356 361 с 1-(Етоксикарбоніл)окси)етил-(25)-2-(2-фтор-6-метил-4-((В8)-3-(трифторметил)- морфоліно)бензамідо)-3-(8-(1-метил-2,4-діоксо-1,4-дигідропіридо/3,4-4Я|піримідин-З(2Н)- іл)хінолін-5-іл/упропаноат (361): До розчину 356 (30 мг, 0,044 ммоль) у ДМФА (1 мл) додавали карбонат калію (8,2 мг, 0,132 ммоль), потім йодид натрію (26 мг, 0,176 ммоль) та 1- хлоретилетилкарбонат (20 мг, 0,132 ммоль). Реакційну суміш нагрівали до 65 С впродовж 2 год. Потім реакційну суміш охолоджували до КТ та фільтрували. Отриманий фільтрат очищали за допомогою обернено-фазової ВЕРХ з одержанням титульної сполуки у вигляді солі ТФОК.
ЕР/МС (т/2) (МАНІ: 797,2 "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б 9,05 (й, 9У-5,5 Гц, 2Н), 8,90 - 8,81 (т, 1Н), 8,70 - 8,57 (т, 2Н), 7,91 (а, 95,1 Гц, 1Н), 7,76 (а, 9У-7,6 Гц, 1Н), 7,67 (й, 97,9 Гц, 2Н), 6,74 - 6,64 (т, 2Н), 4,86 (5, 2Н), 4,35 - 4,06 (т, ЗН), 3,95 (й, 911,0 Гц, 1Н), 3,74 (а, 9У-13,2 Гц, 6Н), 3,53 (4, 9-14,3, 13,3 Гц, 2Н), 3,42 - 3,13 (т, 2Н), 2,03 (а, 9У-20,9 Гц, ЗН), 1,53 (0, 9У-5,4 Гц, 1Н), 1,38 (а, 9-54 Гц, 2Н), 1,23 (1, 9-71 Гц, ЗН).
Приклад 362 (В)-тетрагідрофуран-2-іл)метил-(5)-2-(2-фтор-6-метил-4-((НА)-3- (трифторметил)морфоліно)бензамідо)-3-(8-(1-метил-2,4-діоксо-1,4-дигідропіридоїЇЗ3,4- а|піримідин-З(2Н)-іл)хінолін-5-іл/упропаноат (362): сполуку 356 (0,52 г, 0,76 ммоль) розчиняли у
ДМФА (3 мл) та додавали трифенілфосфін (0,6 г, 2,28 ммоль), діізопропілазодикарбоксилат (0,46 мл, 2,28 ммоль), (2К)-тетрагідрофуран-2-іл|іметанол (0,23 г, 2,28 ммоль) та діізопропілетиламін (0,41 мл, 2,28 ммоль). Суміш перемішували впродовж 1 год. та піддавали хроматографії на силікагелі, елююючи етилацетатом та метанолом (0-1095) з одержанням титульної сполуки. ЕР/МС (т/2) 735,063 (МАНІ; "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) 5 9,02 (а, 9-7,5 Гц, 1Н), 6,88 (а, 9У-7,6 Гц, 1Н), 6,80 (й, 9-11,8 Гц, ЗН), 5,05 - 4,84 (т, 1Н), 4,58 (д, 9-7,5, 6,9 Гц, 1Н), 4,17 (а, 9-12,7 Гу, 1Н), 4,09 - 3,92 (т, 7Н), 3,74 (ад, 9-6,0 Гц, 2Н), 3,70 - 3,54 (т, 2Н), 3,24 (ї,
У-12,5 Гц, 1Н), 3,10 (аа, 9У-14,5, 5,1 Гц, 1Н), 2,96 (да, 9У-14,4, 9,3 Гц, 1Н), 2,76 (й, 9-53 Гц, 2Н), 2,32 (5, ЗН), 2,26 (5, ЗН), 1,86 (дад, У-40,9, 13,8, 6,4 Гц, 6Н), 1,57 (4, 9У-8,7, 8,1 Гц, 1Н), 1,26 (й, уе12,68 Гу, 2Н), 0,97 - 0,74 (т, 2Н).
о Е о Е 0б- о
М Е Й но
Е о
Е о
ОІЕА, ОЕАО, ТФФ о НМ о - о НМ о з - с х он - о
М че:
М
/ її м / о чу /
Й
362 356
Приклад 363 о Е о Е «пні Е
У, Сн
С М Е
М Е д- но-« с
Е о
Е о
ОІЕА, ОЕАО, ОМАР о нм о -- о НМ о ж - хх х он - 6-
М
М / / - Ь м о хх / М / 363 356
Циклопропіл-(5)-2-(2-фтор-б6-метил-4-((8)-3-(трифторметил)морфоліно)-бензамідо)-3-(8-(1- метил-2,4-діоксо-1 4-дигідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-З(2Н)-іл)хінолін-5-ілупропаноат (363): До розчину 356 (0,650 г, 0,955 ммоль) у ТГФ (4,80 мл) додавали циклопропіловий спирт (0,166 г, 2,87 ммоль), ОМАР (0,117 г, 0,955 ммоль), ОІЕА (0,370 г, 2,87 ммоль) та ТВТИ (0,920 г, 2,87 ммоль), та суміш перемішували при 50 "С впродовж 25 хвил. Після завершення реакційну суміш розбавляли ЕІОАсС та промивали водою (х2). Органічний шар потім концентрували під зниженим тиском, та осад очищали з використанням флеш-хроматографії, елююючи ЕОАс у гексанах 0- 10095, потім МеонН у ЕЮАс 0-5095. Підходящі фракції об'єднували та концентрували з одержанням продукту. Потім продукт розчиняли у ДМСО (12 мл) та очищали з використанням обернено-фазової ВЕРХ з одержанням титульної сполуки. ЕР/МС (т/2) 721,3 МАНІ; "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 9,04 (5, 1Н), 8,98 (а, У-7,6 Гц, 1Н), 8,83 (а, 9-42 Гц, 1Н), 8,61 (да, 9У-11,5, 6,8 Гц, 2Н), 7,91 (а, 9-4,9 Гу, 1Н), 7,75 (а, 9У-7,6 Гц, 1Н), 7,72 - 7,59 (т, 2Н), 6,79 - 6,61 (т, 2Н), 4,79 (аа, 9У-21,2, 121 Гу, 2Н), 4,22 - 4,05 (т, 2Н), 4,05 - 3,87 (т, 1Н), 3,80 - 3,43 (т, 7Н), 3,42 - 3,21 (т, 4Н), 3,21 - 3,10 (т, 1Н), 2,69 (й, 9-1,3 Гц, 1Н), 2,05 (а, У-7,2 Гц, ЗН), 0,80 - 0,48 (т, ЗН).
Приклад 364 о Е о Е о 0о-
М Е г
ЧИ іо
М што
Е о Е о
Наї, ТЕА о НМ о -- о НМ о ж - х/ г М - о
М он Х. де - - М - / ль м и
Й
364 356 2-(2-Метил-1Н-імідазол-1-іл)етил (5)-2-(2-фтор-6-метил-4-((Н)-3- (трифторметил)морфоліно)бензамідо)-3-(8-(1-метил-2,4-діоксо-1,4-дигідропіридоїЇЗ3,4- а|піримідин-З(2Н)-іл)хінолін-5-іл/упропаноат (364): До перемішуваного розчину 356 (438,6 мг, 0,64 ммоль) та 1-(2-хлоретил)-2-метил-1Н-імідазолу (279,6 мг, 1,93 ммоль) у ДМФА (4,3 мл) додавали йодид натрію (289,8 мг, 1,93 ммоль), потім триетиламін (0,27 мл, 1,93 ммоль).
Реакційну суміш нагрівали з використанням мікрохвильового опромінення при 1207"С впродовж 45 хвилин. Після охолодження до КТ, реакційну суміш концентрували під зниженим тиском, та речовину очищали з використанням обернено-фазової препаративної ВЕРХ з одержанням титульної сполуки. МС (іт/72) 789,3 МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-4а6) б 9,04 (й, 9У-8,2 Гц, 2Н), 8,687 (а, 9-41 Гц, 1Н), 8,64 - 8,57 (т, 2Н), 7,91 (1, 5-48 Гу, 1Н), 7,77 (а, 1Н), 7,71 - 7,59 (т, ЗН), 7,56 (5, 1Н), 6,74 - 6,65 (т, 2Н), 4,90 - 4,76 (т, 2Н), 4,52 - 4,42 (т, 1Н), 4,41 - 4,28 (т, ЗН), 4,15 (а, 912,6 Гц, 1Н), 3,94 (й, 9-3,5 Гу, 1Н), 3,73 (а, 9-12,7 Гц, 1Н), 3,69 - 3,60 (т, 4Н), 3,59 - 3,47 (т, 2Н), 3,34 (0, 1Н), 3,25 (ї, 1Н), 2,53 (5, ЗН), 2,03 (5, ЗН).
Приклад 365
Пропіл-(5)-2-(2-фтор-6-метил-4-(8)-3-(трифторметил)морфоліно)бензамідо)-3-(8-(1-метил- 2,4-діоксо-1,4-дигідропіридоїЇЗ,4-4|піримідин-З(2Н)-іл)хінолін-5-іл/упропаноат (365): До перемішуваного розчину 356 (30 мг, 0,044 ммоль) у ацетонітрилі (Ії мл) додавали карбонат цезію (72 мг, 0,22 ммоль) та н-пропіл-йодид (15 мг, 0,088 ммоль). Суміш нагрівали до 50 С впродовж 16 годин. Суміш охолоджували до температури повітря, розбавляли диметилсульфоксидом та трифтороцтовою кислотою, потім суміш очищали за допомогою препаративної ВЕРХ з одержанням титульної сполуки. ЕР/МС (т/2) 723,3 (МАН)". "Н ЯМР (400
МГц, ДМСО-46) б 9,05 (5, 1Н), 8,99 (а, У-7,8 Гц, 1Н), 8,84 (а, 9У-4,2 Гц, 1Н), 8,66 (а, У-8,6 Гц, 1Н), 8,60 (а, 9-51 Гу, 1Н), 7,91 (аа, Ю-4,9, 2,4 Гц, 1Нн), 7,76 (а, 9-7,5 Гц, 1Н), 7,67 (да, 9-80, 2,7 Гц, 2Н), 6,71 (ад, 9-13,7, 5,1 Гц, 1Н), 6,66 (5, 1Н), 4,85 (5, 2Н), 4,15 (а, 9-12,6 Гц, 1Н), 4,05 (д, 9У-6,3
Гц, 2Н), 4,00 - 3,89 (т, 1Н), 3,73 (й, 9-13,5 Гц, 2Н), 3,66 (5, ЗН), 3,54 (ї, 9-7,7 Гц, 2Н), 3,36 (й, у-12,4 Гц, 1Н), 3,25 (І, 9-12,1 Гц, 1Н), 2,05 (й, 9У-6,8 Гц, ЗН), 1,58 (ч, У-7,2 Гц, 2Н), 0,88 (ї, 9-74
Гц, ЗН). о Е о Е «вні Е у, Сн с М Е
М Е , ше
Е о
Е о шо о ; о сС5,сО, -- о НМ о
М 4 месм МК г /
ХМ с ді х о хи он - М -ї / у / о КК // х Й 365 356
Приклад 366 о Е о Е ненитї Е
У Сн с. М Е
М Е
Е о
Е о - о НМ о бо ді НМ о ' У тек к - - - / о М о мА / ХМ / 366 356
Ізопропіл-(5)-2-(2-фтор-6-метил-4-((8)-3-«(трифторметил)морфоліно)-бензамідо)-3-(8-(1- метил-2,4-діоксо-1 4-дигідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-З(2Н)-іл)хінолін-5-ілупропаноат (366): До перемішуваного розчину 356 (30 мг, 0,044 ммоль) у ацетонітрилі (Ії мл) додавали карбонат цезію (72 мг, 0,22 ммоль) та ізопропіл-йодид (15 мг, 0,088 ммоль). Суміш нагрівали до 50 С впродовж 16 годин. Суміш охолоджували до температури повітря, розбавляли диметилсульфоксидом та трифтороцтовою кислотою, потім суміш очищали за допомогою препаративної ВЕРХ з одержанням сполуки 366. ЕР/МС (т/2) 723,3 (М--Н)". "Н ЯМР (400 МГц, дмеоо-авб) б 9,05 (5, 1Н), 8,97 (а, 9У-7,7 Гц, 1Н), 8,84 (а, 9-41 Гу, 1Н), 8,65 (а, 9-8,7 Гу, 1Н), 8,60 (а, 925,0 Гу, 1Н), 7,91 (й, 9У-5,0 Гц, 1Н), 7,76 (а, 9У-7,5 Гц, 1Н), 7,71 - 7,62 (т, 2Н), 6,71 (а, 9-19,1
Гу, 1Н), 6,68 - 6,63 (т, 1Н), 4,97 - 4,90 (т, 1Н), 4,84 (аа, уУ-29,2, 20,4 Гц, 2Н), 4,15 (й, 9У-12,7 Гу, 1Н), 3,95 (а, 9-11,3 Гц, 1Н), 3,73 (а, 9У-13,7 Гц, 2Н), 3,66 (5, ЗН), 3,53 (а, 9У-13,5, 11,7 Гц, 2Н), 3,36 (а, 9-12,3 Гу, 1), 3,27 (а, 9-12,5 Гц, 1Нн), 2,08 (а, 9-6,7 Гц, ЗН), 1,22 (а, 9У-6,2 Гц, ЗН), 1,13 (а, 9-6,3 Гц, ЗН).
Приклад 398 о й
РР І 7 о тий
Ж М он ці о
НМ о о т 1.К,сО,, ТФ, - о м меон я ОРРА, ОІБА Нм 9 места кс нм 7 о--532А- : --» о НМ / ДМФА
Толуол / У що м с хх хи
З98А 3558 о Е 0-6
М Е
/ -М о НМ, о / 1. ТФОК, ДХМ Р о
У от НАТО ТА ДМеА -М о НМ о
М и м 1А1А К А-
ХМ М о- - 3988 / о М
Й
398
Синтез метил-(5)-3-(3-(5-(3З-метокси-3-оксо-2-(тритиламіно)пропіл)хінолін-8- іл)уреїдо)піколінату (398А): У флакон додавали сполуку 3558 (50 мг, 0,1 ммоль), 2- метоксикарбонілпіридин-3-карбонову кислоту (27,86 мг, 0,15 ммоль), триетиламін (0,04 мл, 0,31 ммоль) та розчиняли у 0,2 М толуолі (0,51 мл). Додавали ОРРА (0,03 мл, 0,12 ммоль), та реакційну суміш запечатували та нагрівали до 907"С впродовж 20 хвил. Реакцію гасили водою (20 мл), екстрагували ЕОАс (Зх 40 мл), органічні фази промивали насиченим сольовим розчином (20 мл) та концентрували з одержанням титульної сполуки.
Синтез метил-(5)-3-(8-(1-метил-2,4-діоксо-1,4-дигідропіридо|ЇЗ,2-4|піримідин-З(2Н)-іл)хінолін-
Б-іл)-2-«тритиламіно)пропаноату (3988): Титульну сполуку отримували відповідно до способу, представленого для синтезу сполуки 355Е, починаючи зі сполуки З984А.
Метил-(5)-2-(2-фтор-6-метил-4-((8)-3-«трифторметил)морфоліно)бензамідо)-3-(8-(1-метил- 2,4-діоксо-1,4-дигідропіридоїЇЗ,2-4|піримідин-З(2Н)-іл)хінолін-5-ілупропаноат (398): Титульну сполуку отримували відповідно до способу, представленого для синтезу сполуки 355, починаючи зі сполуки 3988. ЕР/МС (т/7) 695,2 (МН). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б 13,11- 12,65 (5, 1Н), 8,87 (а, 9У-8,1 Гц, 1Н), 8,85 - 8,83 (т, 1Н), 8,73 - 8,65 (т, 1Н), 8,61 (аа, 9-44, 2,3, 1,2 Гц, 1Н), 8,08 (аа, У-8,8, 1,3 Гц, 1Н), 7,87 (да, 9У-8,6, 4,4 Гц, 1), 7,75 (а, 9-76 Гц, 1Н), 7,71 - 7,63 (т, 2Н), 6,69 (й, У-13,4 Гц, 1Н), 6,65 (5, 1Н), 4,88 - 4,80 (т, 1Н), 4,77 (а, 9-11,5 Гц, 1Н), 4,14 (а, 9У-12,6 Гц, 1Н), 3,94 (да, 9-11,4, 3,6 Гц, 1Н), 3,81 - 3,68 (т, 2Н), 3,57 (0, 9-2,5 Гц, ЗН), 3,55 - 3,42 (т, 2Н), 3,35 (й, 9-12,4 Гу, 1Н), 3,25 (Ї, 9У-12,1 Гц, 1Н), 2,03 (а, 9У-2,5 Гц, ЗН).
Приклад 399 о Е о Е же Со
М Е М Е
Е о Е о -- о НМ о -М о НМ о
У ( пон ух (
Кк -- ж ж-ье 7 с 7 о-- пФ с 7 он
М М
/ - / що о М и МА у, 398 399 (5)-2-(2-фтор-6-метил-4-((В8)-3-«(трифторметил)морфоліно)бензамідо)-3-(8-(1-метил-2,4- діоксо-1,4-дигідропіридоЇ3,2-4|піримідин-З(2Н)-іл)хінолін-5-ілупропанова кислота (399): Титульну сполуку отримували відповідно до способу, представленого для синтезу сполуки 356, починаючи зі сполуки 398. ЕР/МС (т/7) 681,2 (М-Н)У. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСОО-аб) б 9,00 (а, у-7,8 Гц, 1Н), 8,88 - 8,81 (т, 1Н), 8,67 (а, У-8,6 Гц, 1Н), 8,61 (ада, 9-44, 21, 1,3 Гц, 1Н), 8,08 (да, у-8,8, 1,3 Гц, 1Н), 7,87 (да, 9-86, 4,4 Гц, 1), 7,76 (й, 9-7,5 Гц, 1Н), 7,67 (а, 9У-7,8, 3,3 Гц, 2Н),
Зо 6,70 (аа, 9У-13,0, 2,3 Гц, 1Н), 6,66 (а, У-2,4 Гц, 1Н), 4,86 (а, 9-4,3 Гц, 1Н), 4,83 (т, 1Н), 4,14 (а, 912,6 Гу, 1Н), 3,95 (да, 9У-11,3, 3,7 Гу, 1Н), 3,78 - 3,70 (т, 2Н), 3,69 (а, 9У-3,6 Гу, ЗН), 3,57 (а, 3-24 Гц, ЗН), 3,53 (а, 9У-3,7 Гц, 1Н), 3,51 (а, 9У-9,9 Гц, 1Н), 3,36 (й, 9У-12,3 Гу, 1Н), 3,25 (І, 9-12,2
Гц, 1Н), 2,05 (5, ЗН).
Приклад 400
Синтез метил-(5)-4-(3-(5-(3-метокси-3-оксо-2-(тритиламіно)пропіл)хінолін-8- іл)уреїдо)нікотинату (400А): Фосген (1595 розчин у толуолі, 2,18 мл, 3,06 ммоль, 2 екв.) додавали у висушений полум'ям флакон, що містить розчин метил-4-амінонікотинату (0,466 г, 3,06 ммоль, 2 екв.), ОІЕА (0,8 мл, 4,59 ммоль, З екв.) та ДХМ (2 мл). Об'єднані реагенти перемішували при кімнатній температурі впродовж 1 години, потім додавали сполуку 3558 (0,746 г, 1,53 ммоль, 1 екв.). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 1 год. Реакційну суміш потім адсорбували на силікагелі та очищали колонковою хроматографією з використанням метанолу у ДХМ у якості елюенту (0-595). Підходящі фракції потім об'єднували та концентрували під вакуумом з одержанням титульної сполуки.
Синтез метил-(5)-3-(8-(1-метил-2,4-діоксо-1,4-дигідропіридо|4,3-4|піримідин-З(2Н)-іл)хінолін-
Б-іл)-2-«тритиламіно)пропаноату (4008): Титульну сполуку отримували відповідно до способу, представленого для синтезу сполуки 355Е, починаючи зі сполуки 400А. о
Рп РА Мо о тій
Жт | - М- но о
НМ о МН; т 1. К,сО,, ТГФ,
Х / меон
М фосген, ОІЕА НМ , 7. Меотв,КсО, нм о- 0 56 5 - о я- ДМФА ' що гв сх / й 400А 3558 о Е 0
М Е
/
М- о НМ, о 7 1. ТФОК, ДХМ Е о
У от 2. НАТО, ТЕА, ДМФА М- о що о
М
/ ОМ ТАТА с А-
М М о- - 4008 / о М хи 400
Метил-(5)-2-(2-фтор-6-метил-4-((8)-3-(трифторметил)морфоліно)бензамідо)-3-(8-(1-метил- 2,4-діоксо-1,4-дигідропіридо|4,3-4|піримідин-З(2Н)-іл)хінолін-5-ілупропаноат (400): Титульну сполуку отримували відповідно до способу, представленого для синтезу сполуки 355, починаючи зі сполуки 4008. ЕР/МС (т/7) 695,2 (МАН). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б 9,10 (а, 93,0 Гу, 1Н), 9,00 (а, 9-7,7 Гу, 1Н), 8,88 - 8,80 (т, 2Н), 8,66 (ай, 9У-8,7, 1,6 Гц, 1Н), 7,76 (й, У-7,6
Гу, 1Н), 7,67 (Ід, 9У-5,8, 5,3, 2,6 Гц, 2Н), 7,61 (й, 9-61 Гу, 1Н), 6,74 - 6,59 (т, 2Н), 4,88 - 4,78 (т, 2Н), 4,15 (а, 9-12,7 Гц, 1Н), 3,97 - 3,87 (т, 1Н), 3,77 - 3,64 (т, 5Н), 3,57 (й, 9-2,2 Гу, 5Н), 3,36 (а, 9у12,3 Гу, 1Н), 3,25 (Ї, 9-12,1 Гу, 1Н), 2,05 (5, ЗН).
Приклад 401 (5)-2-(2-фтор-6-метил-4-((В8)-3-«(трифторметил)морфоліно)бензамідо)-3-(8-(1-метил-2,4- діоксо-1,4-дигідропіридоЇ3,2-4|піримідин-З(2Н)-іл)хінолін-5-ілупропанова кислота (401): Титульну сполуку отримували відповідно до способу, представленого для синтезу сполуки 356, починаючи зі сполуки 400. ЕР/МС (т/2) 681,2 (МН). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 9,10 (а, 93,6 Гу, 1Н), 8,95 - 8,76 (т, ЗН), 8,68 (а, 9-8,7 Гц, 1Н), 7,76 (а, 927,5 Гц, 1Н), 7,74 - 7,56 (т, ЗН), 6,74 - 6,56 (т, 2Н), 4,90 - 4,72 (т, 2Н), 4,14 (а, 9-12,6 Гу, 1Н), 3,94 (да, 9-11,4, 3,6 Гу, 1Н), 3,75 (ї, 9у13,4 Гу, 2Н), 3,57 (9, 9У-2,4 Гц, ЗН), 3,55 - 3,48 (т, 1Н), 3,47 (5, 1Н), 3,35 (а, 9У-12,6 Гу, 1Н), 3,25 (Ії, 9-12,4 Гц, 1Н), 2,03 (5, ЗН).
о Е о Е
Сн С-не
М Е М Е
. | щ
М- о НМ о М- о НМ о х ( пон Х ( с 7 о-- пФ с й он л- л- о м о м хи х Й 400 401
Приклад 402 о
РИ РА С ут
Ж - -- НМ, о нм о м Мн т 1. К,сО,, ТФ, х ( МИ меон ї ген НМ о 08ЗВ-2И28И8ИШИШИх нд З 9--- фосген, ОІЕА о як-4 / ДМА КСО, дхм / о о М к х/ й 402А 3558 о Е 0
М Е
Тій / - о НМ о
М / 1. тФОК, ДХМ ; й " М от 2. НАТИ, ТЕА, ДМФА - о ня о - У- / о М 1А1А 5 - й М М 9- - 4028 / о М хи 402с
Синтез метил-(5)-2-(3-(5-(3-метокси-3-оксо-2-(тритиламіно)пропіл)хінолін-8- іл)уреїдо)нікотинату (402А): До розчину 3558 (60,0 мг, 0,123 ммоль) у ДХМ (0,62 мл, 0,2 ммоль ) у висушеному полум'ям флаконі додавали метил-2-амінонікотинат (37,0 мг, 0,246 ммоль) та
ПІЕА (48,0 мг, 0,369 ммоль), та суміш перемішували впродовж 2 хвилин при к.т. Розчин фосгену у толуолі (162 мг, 0,246 ммоль) додавали по краплям та перемішували реакційну суміш впродовж додаткової години при к.т. Після завершення розчинник видаляли при зниженому тиску, та продукт очищали за допомогою флеш-хроматографії, елююючи Меон у дихлорметані 0-20905, з одержанням титульної сполуки.
Синтез метил-(5)-3-(8-(1-метил-2,4-діоксо-1,4-дигідропіридо(2,3-4|Іпіримідин-З(2Н)-іл)хінолін-
Б-іл)-2-«тритиламіно)пропаноату (4008): Титульну сполуку отримували відповідно до способу, представленого для синтезу сполуки 355Е, починаючи зі сполуки 402А.
Метил-(5)-2-(2-фтор-6-метил-4-((8)-3-«трифторметил)морфоліно)бензамідо)-3-(8-(1-метил- 2,4-діоксо-1,4-дигідропіридоЇ2,3-4|Іпіримідин-З(2Н)-іл)хінолін-5-ілупропаноат (4020): Титульну сполуку отримували відповідно до способу, представленого для синтезу сполуки 355,
починаючи зі сполуки 4028. о Е о Е (С-е С-не
М Е М Е щ | щ -- о НМ о -- о НМ о пон у Мт -
Нд 7 о- тФ М / М 7 он - - о м о М хх х й 402с 402 (5)-2-(2-фтор-6-метил-4-((В8)-3-«(трифторметил)морфоліно)бензамідо)-3-(8-(1-метил-2,4- діоксо-1,4-дигідропіридоЇ3,2-4|піримідин-З(2Н)-іл)хінолін-5-ілупропанова кислота (402): Титульну сполуку отримували відповідно до способу, представленого для синтезу сполуки 356, починаючи зі сполуки 4020. ЕР/МС (т/7) 681,2 (МАН). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б 8,86 (а, 9-8,0 Гц, ЗН), 8,68 (а, 9-84 Гц, 1Н), 8,42 (а, 9-9,3 Гу, 1), 7,76 (а, У-7,5 Гц, 1Н), 7,70 - 7,63 (т, 2Н), 7,45 - 7,39 (т, 1Н), 6,73 - 6,63 (т, 2Н), 4,87 - 4,72 (т, ЗН), 4,14 (а, 9-12,6 Гу, 1Н), 3,99 - 3,91 (т, 2Н), 3,74 (5, 2Н), 3,63 (5, ЗН), 3,58 - 3,51 (т, 1Н), 3,50 - 3,42 (т, 1Н), 3,38 - 3,91 (т, 1Н), 3,28 - 3,21 (т, 1Н), 2,03 (5, ЗН).
Приклад 403
Синтез метил-(5)-3-(3-(5-(3З-метокси-3-оксо-2-(тритиламіно)пропіл)хінолін-8- ілууреїдо)піразин-2-карбоксилату (403А): У флакон, оснащений мішалкою, додавали 3- (метоксикарбоніл)піразин-2-карбонову кислоту (0,18 г, 1,01 ммоль, 1,5 екв.), триетиламін (0,28 мл, 2,02 ммоль, 3,0 екв.), ОРРА (0,17 мл, 0,81 ммоль, 1,2 екв.), сполуку 3558 (0,33 г, 0,67 ммоль, 1,0 екв.) та толуол (3,36 мл, 0,2 М). Потім реакційну суміш нагрівали до 1007"С впродовж 30 хвил. Реакційну суміш гасили водою (10 мл) та екстрагували ЕІАс (25 мл, Зх). Об'єднані органічні фази промивали насиченим бікарбонатом натрію, сольовим розчином та висушували над безводним Маг25О:5. Органічні фази концентрували, та продукт очищали за допомогою колонкової хроматографії з використанням градієнту ступінчастого елюювання 0-10095 ЕЮАс у гексанах.
Синтез метил-(5)-3-(8-(1-метил-2,4-діоксо-1,4-дигідроптеридин-З(2Н)-іл)-хінолін-5-іл)-2- (тритиламіно)дупропаноату (4038): Титульну сполуку отримували відповідно до способу, представленого для синтезу сполуки 355Е, починаючи зі сполуки 40ЗА.
о
Р РА | тс 07 й
Жт до -- НМ, о ни о М Мн, / х т 1. К,СО,, ПФ, - М ИЙ меон х ген НМ о 0-83» нд : о фосген, ОІЕА С / з мсот, косо,
Щ г "5ї7/ й 3558 тА о Е
Се
М Е
ТИЙ
/ -м о НМ, о «с / 1. ТФОК, ДХМ ; й " -ї от 2. НАТУ, ТЕА, ДМФА - о що о
М
/ о м 1А1А 5 х 4
М / М М 7 о- - 4038 / о М
Й
403
Метил-(5)-2-(2-фтор-6-метил-4-((8)-3-«трифторметил)морфоліно)бензамідо)-3-(8-(1-метил- 2,4-діоксо-1,4-дигідроптеридин-З(2Н)-іл)хінолін-5-іл)упропаноат (403): Титульну сполуку отримували відповідно до способу, представленого для синтезу сполуки 355, починаючи зі сполуки 4038. ЕР/МС (т/7) 696,1 (Ма-Н)". "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-4а6) б 9,00 (а, 9-78 Гц, 1), 8,92 - 8,86 (т, 2Н), 8,73 - 8,68 (т, 2Н), 7,78 (а, 9-7,5 Гц, 1Н), 7,73 - 7,67 (т, 2Н), 6,74 - 6,64 (т, 2Н), 4,90 - 4,79 (т, 2Н), 4,15 (й, 9-12,6 Гу, 1Н), 3,95 (аа, 9У-11,5, 3,5 Гц, 1Н), 3,80 - 3,65 (т, 5Н), 3,61 (5, ЗН), 3,55 (І, 9У-13,9, 7,6, 2,5 Гц, 2Н), 3,36 (й, 9У-11,8 Гц, 1Н), 3,25 (ї, 1Н), 2,05 (5, ЗН).
Приклад 404 (5)-2-(2-фтор-6-метил-4-((В8)-3-«(трифторметил)морфоліно)бензамідо)-3-(8-(1-метил-2,4- діоксо-1,4-дигідроптеридин-З(2Н)-іл)хінолін-5-іл)упропанова кислота (404). Титульну сполуку отримували відповідно до способу, представленого для синтезу сполуки 356, починаючи зі сполуки 403. ЕР/МС (т/з2) 682,7 (М.--Н)". "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) 5 8,93 - 8,83 (т, ЗН), 8,75 - 8,67 (т, 2Н), 7,77 (й, 97,5 Гц, 1Н), 7,74 - 7,66 (т, 2Н), 6,73 - 6,62 (т, 2Н), 4,89 - 4,75 (т, 2Н), 4,14 (а, 9-12,6 Гц, 1Н), 3,94 (аа, 9У-11,7, 3,5 Гц, 1Н), 3,81 - 3,69 (т, 2Н), 3,61 (в, ЗН), 3,59 - 3,43 (т, 2Н), 3,35 (0, 9-12,2 Гц, 1Н), 3,25 (ї, 1Н), 2,03 (й, 9-24 Гц, ЗН). о Е о Е
Сн Се
М Е М Е щ | щ -м о НМ о -- м о НМ о пон 5 7 о-- пФ М / М 7 он - - о м о мМ хи хи 403 404
Приклад 405 о
РИ РА СС тій
Ж С 2 м- ні о нк о Момн 7 з 1. БсО,, ТГФ, - 7 нм о -б п 0--- трифосген, ОТЕА о Ме - / з мвотв, Ко, дхм / о о М к х/ хи 3558 1о5А о Е 0
М Е
Тій /
М-- о НМ, о « / / 1. тФОК, ДХМ ; й / о М 11А хм я
Ми М М о- - 4058 / о М хи 405
Синтез метил-(5)-4-(3-(5-(3-метокси-3-оксо-2-(тритиламіно)пропіл)хінолін-8- ілууреїдо)піримідин-5-карбоксилату (405А): ОІЕА (0,5 мл, 3,1 ммоль, З екв.) та трифосген (212 мг, 0,72 ммоль, 0,7 екв.) додавали до розчину метил-4-амінопіримідин-5-карбоксилату (314 мг, 2,0 ммоль, 2 екв.) у ДХМ (0,2 М). Розчин перемішували при температурі повітря впродовж 1 години. Сполуку 35588 (500 мг, 1 ммоль, 1 екв.) далі додавали до розчину та перемішували впродовж години при температурі повітря. Реакційну суміш концентрували безпосередньо на силікагелі та хроматографували, елююючи 0-10095 етилацетатом у гексанах; продукт елюювали при 7595.
Синтез метил-(5)-3-(8-(1-метил-2,4-діоксо-1,4-дигідропіримідо|4,5-4|Іпіримідин-З(2Н)- іл)хінолін-5-іл)-2-«тритиламіно)пропаноату (4058): Титульну сполуку отримували відповідно до способу, представленого для синтезу сполуки 355Е, починаючи зі сполуки 405А.
Метил-(5)-2-(2-фтор-6-метил-4-((8)-3-«трифторметил)морфоліно)бензамідо)-3-(8-(1-метил- 2,4-діоксо-1,4-дигідропіримідо|4,5-4|піримідин-З(2Н)-іл)хінолін-5-ілупропаноат (405): Титульну сполуку отримували відповідно до способу, представленого для синтезу сполуки 355, починаючи зі сполуки 4058. ЕР/МС (т/7) 696,8 (МАН). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 9,32 (5, 1Н), 9,26 - 9,18 (т, 1Н), 8,99 (а, 9У-7,8 Гц, 1Н), 8,91 - 8,84 (т, 1Н), 8,67 (а, 9У-8,7 Гц, 1Н), 7,82 - 7,73 (т, 1Н), 7,72 - 7,63 (т, 2Н), 6,76 - 6,64 (т, 2Н), 4,88 - 4,80 (т, 2Н), 4,15 (а, 9-12,6 Гу, 1Н), 3,98 - 3,91 (т, 1Н), 3,78 - 3,70 (т, 2Н), 3,68 (5, ЗН), 3,61 (5, ЗН), 3,58 - 3,51 (т, 2Н), 3,42 - 3,32 (т, 1Н), 3,30 - 3,18 (т, 1Н), 2,04 (5, ЗН).
Приклад 406 о Е о Е
Сн С-не
М Е М Е щ | щ
М- о НМ о М- о НМ о « пон « тд 7 о-- пФ М / М 7 он - - о м о мМ хи х Й 405 406 (5)-2-(2-фтор-6-метил-4-((В8)-3-«(трифторметил)морфоліно)бензамідо)-3-(8-(1-метил-2,4- діоксо-1,4-дигідропіримідо|4,5-4|Іпіримідин-З(2Н)-іл)хінолін-5-ілупропанова кислота (406):
Титульну сполуку отримували відповідно до способу, представленого для синтезу сполуки 356, починаючи зі сполуки 405. ЕР/МС (Ітп/2) 682,2 (МАН). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б 9,32 (5, 1Н), 9,25 - 9,18 (т, 1Н), 8,91 - 8,82 (т, 2Н), 8,69 (а, У-8,6 Гц, 1Н), 7,80 - 7,73 (т, 1Н), 7,73 - 7,64 (т, 2Н), 6,75 - 6,60 (т, 2Н), 4,90 - 4,74 (т, 2Н), 4,14 (а, 9-12,6 Гу, 1Н), 3,95 (а, 9У-10,8 Гц, 1Н), 3,81 - 3,68 (т, 2Н), 3,60 (5, ЗН), 3,58 - 3,40 (т, 2Н), 3,39 - 3,91 (т, 1Н), 3,91 - 3,18 (т, 1Н), 2,02 (5, ЗН).
Приклади 407 та 408 о Е о Е о Е
Се 0-е С й ш Й о - я НМ / Хіральне - о нм о ЖМ- /Й НМ Її - 7 ОН ВЕРХ к/ з є он У / М 7 он
М ге А- ки кох пк. 356 407 408
Одержання (5)-2-(2-фтор-6-метил-4-(Н)-3-«'трифторметил)морфоліно)-бензамідо)-3-(8-(1- метил-2,4-діоксо-1 4-дигідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-З(2Н)-іл)хінолін-5-іл/упропанової кислоти (407): Суміш 356 розділяли на 2 її атропоїзомерні енантіомери за допомогою надкритичної рідинної хроматографії з використанням 3095 співрозчиннику ЕН, при швидкості потоку З мл/хвил., з використанням колонки АЮ-Н 5 мкм 4,6х100 мм. Титульну сполуку визначали у вигляді другого елюйованого піку. ЕР/МС (т/2) 681,2 (М'АН)". "Н ЯМР (400 МГц, Хлороформ-9) б 8,84 - 8,72 (т, 2Н), 8,66 (а, 9У-8,6 Гц, 1Н), 8,55 (5, 1Н), 8,00 (5, 1Н), 7,58 (5, 2Н), 7,44 (ад, 9У-8,6, 4,2
Гу, 1Н), 6,66 (а, 9У-6,5 Гу, 1Н), 6,46 (5, 1Н), 6,37 (а, 9-13,6 Гц, 1Н), 5,08 (а, 9У-7,0 Гу, 1Н), 4,29 (а, 912,4 Гц, 1Н), 4,11 (аа, 2-82, 3,68 Гу, 1Н), 4,04 (аа, 9У-11,3, 3,5 Гц, 1Н), 3,84 - 3,70 (т, ЗН), 3,68 (5, ЗН), 3,65 - 3,56 (т, 1Н), 3,50 (ї, 9У-12,0 Гц, 1Н), 3,26 (а, 9-12,2 Гц, 1Н), 2,38 (5, ЗН).
Одержання (5)-2-(2-фтор-6-метил-4-(Н)-3-«'трифторметил)морфоліно)-бензамідо)-3-(8-(1- метил-2,4-діоксо-1 4-дигідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-З(2Н)-іл)хінолін-5-іл/упропанової кислоти (408): Суміш 356 розділяли на 2 її атропоїзомерні енантіомери за допомогою надкритичної рідинної хроматографії з використанням 3095 співрозчиннику ЕН, при швидкості потоку З мл/хвил., з використанням колонки АЮ-Н 5 мкм 4,6х100 мм. Титульну сполуку визначали у вигляді першого елюйованого піку. ЕР/МС (т/2) 681,2 (МАН). "Н ЯМР (400 МГц, Хлороформ-а)
Зо б 8,83 - 8,72 (т, 2Н), 8,64 (а, 9-86 Гу, 1Н), 8,56 (й, 9У-5,0 Гц, 1Н), 8,03 (а, 9-5,0 Гц, 1Н), 7,59 (ад, 97,6 Гу, 2Н), 7,46 (аа, У-8,6, 4,2 Гу, 1Н), 6,63 (й, 9У-6,1 Гу, 1Н), 6,47 (5, 1Н), 6,38 (ай, 9У-13,4, 2,4
Гу, 1Н), 5,13 - 5,02 (т, 1Н), 4,30 (й, 9-12,4 Гу, 1Н), 4,12 (да, 9-8,0, 3,8 Гц, 1Н), 4,04 (аа, 9У-11,2,
3,5 Гу, 1Н), 3,86 - 3,78 (т, 1Н), 3,72 (І, 9У-5,6 Гц, 2Н), 3,69 (5, ЗН), 3,65 - 3,59 (т, 1Н), 3,51 (ї,
У-11,7 Гц, 1Н), 3,27 (9, 9-12,3 Гц, 1Н), 2,39 (5, ЗН).
Приклади 487 та 488
Одержання етил-(5)-2-(2-фтор-6-метил-4-((2)-3-«'трифторметил)морфоліно)-бензамідо)-3-(8- (1-метил-2,4-діоксо-1,4-дигідропіридо|3,4-4|піримідин-З(2Н)-іл)хінолін-5-іл/упропаноату (487):
Суміш 360 розділяли на 2 її атропоїзомерні енантіомери за допомогою надкритичної рідинної хроматографії з використанням 3095 співрозчиннику ЕН, при швидкості потоку З мл/хвил., з використанням колонки АЮ0-Н 5 мкм 4,6х100 мм. Титульну сполуку визначали у вигляді першого елюйованого піку. ЕР/МС (п/з) 709,2 (М--Н)". "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) б 9,04 (5, 1Н), 8,99 (й,
У7,7 Гу, 1Н), 8,84 (аа, 9-41, 1,5 Гу, 1Н), 8,64 (аа, 9-86, 1,6 Гу, 1Н), 8,60 (а, 9-4,9 Гц, 1Н), 7,91 (аа, 9У-4,9, 0,7 Гц, 1Н), 7,75 (а, уУ-7,6 Гц, 1Н), 7,69 - 7,63 (т, 2Н), 6,76 - 6,63 (т, 2Н), 4,90 - 4,74 (т, 2Н), 4,19 - 4,06 (т, ЗН), 3,95 (да, 9У-11,4, 3,6 Гц, 1Н), 3,78 - 3,67 (т, 2Н), 3,65 (5, ЗН), 3,61 - 3,46 (т, 2Н), 3,37 (5, 1Н), 3,91 - 3,18 (т, 1Н), 2,07 (5, ЗН), 1,16 (ї, 9-71 Гц, ЗН). жк Е
НЕ КОН Кок
Ух дк Як
Я. ух фИ- йреех о ня Оу Е ес ж -йпи м У щ ой кІральна р а ну о : СІ
А ВЕРХ у ИЙ ТМ ИН яти ше Ша . -о кА
Я ОМ а х М--Е - ї м -й Ще й й " іх ГРУШ х Кк Іх Й У х зва -ї сей 487 а " ча
Одержання етил-(5)-2-(2-фтор-6-метил-4- ((В8)-3-«(трифторметил)морфоліно)-бензамідо)-3- (8-(1-метил-2,4-діоксо-1,4-дигідропіридоїЇЗ,4-4|піримідин-З(2Н)-іл)хінолін-5-ілупропаноату (488):
Суміш 360 розділяли на 2 її атропоїзомерні енантіомери за допомогою хроматографії з псевдозрідженим шаром (З5МВ) з використанням ЕА/гептанів (80/20), використовуючи колонку
СпігаІРак ІС. Титульну сполуку визначали у вигляді другого елюйованого піку. ЕР/МС (т/2) 709,2 (МаН). Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) б 9,04 (5, 1Н), 8,99 (а, 9У-7,7 Гц, 1Н), 8,84 (да, 9-42, 1,5 Гу, 1Н), 8,64 (ай, 9У-8,7, 1,6 Гц, 1Н), 8,60 (а, 9У-5,0 Гц, 1Н), 7,91 (а, 9У-4,9 Гц, 1Н), 7,75 (а, 9У-7,5 Гц, 1Н), 7,69 - 7,63 (т, 2Н), 6,75 - 6,62 (т, 2Н), 4,91 - 4,75 (т, 2Н), 4,20 - 4,07 (т, ЗН), 3,95 (аа, 911,4, 3,6 Гу, 1Н), 3,78 - 3,67 (т, 2Н), 3,66 (5, ЗН), 3,60 - 3,47 (т, 2Н), 3,36 (а, 9У-12,3 Гу, 1Н), 3,25 (І, 9-12,3 Гц, 1Н), 2,07 (5, ЗН), 1,16 (, 9-71 Гц, ЗН).
Аналіз захоплення клітин інтегрину «487
Ефективність інгібіторів для попередження взаємодії інтегрину 0487 з МаасдАм-1 вимірювали шляхом моніторингу захоплення клітин, що експресують інтегрин «487, на
Зо планшеті, покритому рекомбінантним позаклітинним доменом МайсАМ-1. 384-лункові планшети (Согппіпд 3702) покривали позаклітисним доменом МаасАМ-1 шляхом дозування 20 мкл
МАасАМ-1 при 1,0 мкг/мл на лунку та інкубування впродовж ночі при 4 9С. Потім планшети промивали ФБС та блокували 395 БСА впродовж 2 годин перед повторним промиванням.
Клітини КРМІ8Ф86б центрифугували та знову суспендували у аналітичному середовищі (ОМЕМ «з 0,595ФБС «ж 0,5 мМ Мпсіг) при щільності 0,5х105 клітин/мл. Потім клітини розподіляли (60 мкл/лунку) на 384-лунковий планшет (Сгеіпег 781280), на який раніше наносили 60 нл досліджуваної сполуки на лунку. Планшети інкубували при 37 «С впродовж 1 години. 50 мкл клітин переносили у заблоковані планшети з покриттям МаасАМ-1 та інкубували впродовж 30 хвилин при 37 С. До клітин додавали 10 мкл 1295 глутаральдегіду, що містить Ноесп5і 33342 (0,06 мг/мл) (295 глутаральдегіду та 0,01 мг/мл кінцевих концентрацій). Планшети інкубували впродовж 90 хвилин при кімнатній температурі. Потім планшети промивали З рази 70 мкл ФБС на лунку та візуалізували на приладі СеПотіс5 АітаузЗсап. Клітини, які були зв'язані з планшетом, підраховували та наносили на графік відносно концентрації сполуки для визначення ЕСво досліджуваних сполук. Результати представлені у Таблицях 1 та 2.
Таблиця 1
ЕСво ЕСво а4в7 ЕСво а4В7 ЕСво а487
Приклад Мо | «487 |Приклад Мо (нм) Приклад Мо (нм) Приклад Мо (нм) (нм) з | 638 | 40 | 86 | 77 | 907 | 14 | 06 74 | 67 | 4 | 77 | 78 | 1343 | 15 | 06 76 145 | 43 | 46 | 80 | ви | 117 10 77 | 719 | 44 | 7109 | 81 1 60 | 118 | 15 78 | 244 | 45 | 34 | 82 | 47 | 119 | 205 778 | 251 | 46 | 200 | 83 | 329 | 120 | 1з 712 | 70 | 49 | 337 | 86 | 83 | 123 | 09 13 | 85 | 50 | 04 | 87 | 150 | 124 | 06 715 2 | 93 | 52 | 905 | 89 | 144 | 126 | 06 16. | 674 | 53 | 30 | 90 | 173 | 127 | 93 18. | 90 | 55 | 274 | 92 | 20 | 129 | 07 20 | 1858 | 57 | 300 | 94 | 05 | 131 | 08 721 | 966 | 58 | 20 | 95 | 03 | 132 | 1з 22 | 485 | 59 | 32 | 96 | 02 | 133 | 32 23 | 467 | 60 | 30 | 97 | 32 | 134 | 42 724 | 567 | 61 | 42 | 98 | 14 | 135 | 04 725 2 | 33 | 62 | 18 | 99 | 112 | 136 | 02 27. | 128 | 64 | 08 | 01 | 41 | 138 | 08 729 | 687 | 66 | 189 | 103 | 07 | 140 | 05 781 | 193 | 68 | 140 | 105 | 41 | 142 | 02 382 | 759 | 69 | 289 | 106 | 03 | 143 | оз 785 | 62 | 72 | 55 | 109. | 03 | 146 | 06 37 | 6956 | 74 | 136 | 11 | 01 | 148 | 606
Приклади 149-354 з Таблиці 2 були отримані відповідно до способів, описаних у даному документі.
Таблиця 2
ЕСво
Пр. що М/7
Структура Н-ЯМР (Мені (М 1ТН ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) б 9,26
Е (да, 9У-8,0, 3,2 Гц, 1Н), 8,81 (да,
Е У-4,2, 1,5 Гц, 1Н), 8,62 (а, У-8,9 Гц, в ім б 1Н), 7,66-7,54 (т, ЗН), 7,54-7,41 (т, 149 х / 2Н), 7,32-7,23 (т, 1Н), 7,14-7,04 (т) 550,9... 50,3
Е В, В, є ВАН зн), 6,89 (а, 9У-1,6 Гц, 1Н), 4,78 (4,
У-2,4 Гц, 1Н), 3,85-3,67 (т, 1Н),
СІ Мі 3,41 (дай, 9У-21,8, 14,7, 10,2 Гц, 1Н), / 1,21 (в, 1Н). о 1ТН ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) б 9,24 / (д, 9-8,2 Гц, 1Н), 8,86 (ад, 9-42, 1,6
Гц, 1Н), 8,67 (а9, У-8,7, 1,7 Гц, 1Н), 8,17 (0, 9-1, Гу, 1Н), 7,92 (да,
Е У-7,9, 1,7 Гц, 1Н), 7,70 - 7,61 (т,
ЗН), 7,58 (й, 9-7,9 Гц, 1Н), 7,22 (4, 150 с м о 93 гц, он), 69 (й, ЗИ, гц 6 х ( 1Н), 4,78 (дда, У-10,2, 8,1, 44 Гу, мес а, А, 5 воно 1Н), 422 (р, 9-3,4, 2,9 Гц, 2Н), 3,79 (6 9-5,4 Гц, 2Н), 3,42 (5, 1Н), 2,46 -
М 2,34 (т, 2Н). о 1ТН ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) б 8,96
У (д, 9-8,0 Гц, 1Н), 8,88 (5, 1Н), 8,74
М (5, 1Н), 7,66 (а, 9-29,5 Гц, ЗН), 6,77
Е (й, 9-11,8 Гц, 2Н), 4,98 - 4,84 (т,
Ге Е 1Н), 4,68 (5, 1Н), 4,16 (й, 9-12,7 Гц, 1ТН), 3,99 - 3,90 (т, 1Н), 3,72 (5, ЗН), 181 в о 3,52 (й, У-1,6 Гц, ЗН), 3,49 - 3,97 (т, б1б2 | 02
М Мо 2Н), 3,23 (ї, 9-12,5 ГЦ, 1Н), 2,41 (5, / х є у ЗН), 2,33 (й, 9У-2,0 Гц, ЗН).
И о М х/ 1ТН ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) б 8,83 о (да, 9-4,2, 1,6 Гц, 1Н), 8,77 (а, 9У-8,0 ня Гц, 1Н), 8,64 (ай, 9-8,7, 1,7 Гц, 1Н),
Е 8,15 (0, 9-1, Гу, 1Н), 7,89 (да,
У-7,9, 1,6 Гц, 1), 7,70 - 7,58 (т,
ЗН), 7,57 (д, 9-7,9 Гц, 1Н), 7,01 (5,
Е о 152 с с 1Н), 5,94 (й, 9У-11,0 Гц, 2Н), 4,67 (5, зв | 57 но 1Н)У, 4,54 (а, 9-61 Гц, 2Н), 4,47 (ад, мес с З, є х 9-6,0, 1,2 Гц, 2Н), 3,72 (5, 1Н), 3,41 7 ОН (5,1), 1,51 (5, ЗН).
М
Таблиця 2
ЕСво (нм)
Е 1ТН'ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) б 9,25 е- о (а, 9-8,1 Гц, 1Н), 8,90 (4, 9-44 Гц,
Во 1Н), 8,81 (а, 9-84 Гц, 1Н), 7,99 (5, ном 1н), 7,82 - 7,57 (т, 5Н), 7,46 - 7,11
Е (т, ЗН), 6,93 (49, 9-17,5, 9,3 Гу,
ЗН), 4,78 - 4,70 (т, 1Н), 3,77 (99, 153 Р о У-14,5, 4,5 Гц, 1Н), 3,68 (з5,3Н), 3,43 8431. 02 ч о н-к ф (аа, 9-14,5, 9,9 Гц, 1Н).
Ми
Е 1ТН'ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) б 9,38 3 о (а, 9-8,2 Гц, 1Н), 9,01 (4, 9-8,5 Гц,
Р й 1Н), 8,84 (49, 9-41, 1,6 Гц, МН),
Н 8,64 (ай, 9-8,7, 1,6 Гц, 1Н), 8,16 (аа,
Р 9-1,6, 0,4 Гц, 1Н), 7,91 (4, 9-84 Гу, 154 е о 1), Ту68-7,53 (т, 7Н), 1,34 (9, 9-7И1Ї взо8 | 446 сі що, ц, 4Н).
Од Оо-н
Ми 1ТН'ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) б 8,86
Н - 8,74 (т, 2Н), 8,64 (5, 1Н), 7,62 (а9,
М 9-8,7, 4,4 Гц, 1Н), 7,55 (й9, 9-74,
А 5,1 Гц, 1Н), 7,42 (ад, 9-7,3, 4,2 Гц,
Е у Е 1Н), 6,92 (49, 9-95, 5,5 Гц, 1Н), 6,54 (5, 1Н), 6,40 (44, 9-11,4,41 Гу, 155 ЕЕ ЕЕ о 2Н), 4,71 - 4,60 (т, 1Н), 3,91 (д/ 682,6. | 03 г НМ ОО 9-8,0 Гц, 1Н), 3,75 - 3,60 (т, 1Н), ух А- 3,47 (а, 9-2,4 Гц, ЗН), 3,44 - 3,30 (т, о-н 1Н), 2,51 (5, ЗН), 1,03 (дав, 9-13,0, и чк 8,8, 4,9 Гц, 1Н), 0,68 - 0,56 (т, 1Н),
Й 0,54 - 0,41 (т, 2Н), 0,30 (94, 9-9,6, 4,8 Гц, 1Н). н 1ТН'ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) б 8,98 м - 8,88 (т, 2Н), 8,81 (9, 9-81 Гц, 1Н),
К- 7,96 (а, 9-8,0 Гц, 1Н), 7,88 - 7,66 (т,
ЕЕ Е АН), 7,84 (й, 9-8,7 Гц, 1Н), 7,36 (ї,
У-7,6 Гц, 1Н), 6,84 (а, 9-91 Гц, 1Н), 156 о м о 6,48 - 6,36 (т, 2Н), 4,80 - 4,69 (т, 655,3 | 03 (У У 1Н), 4,58 - 4,43 (т, 1Н), 3,87 (99,
Х З 5 ВАН У-14,1, 4,0 Гц, 1Н), 3,76 - 3,52 (т,
М АН), 3,29 (й, 9-2,5 Гц, ЗН), 1,28 (49, / ом 9-6,6 Гц, ЗН).
Таблиця 2
ЕСво
ТН'ЯМР (400 МГц, ДМСО-96) б 9,29 с (9, 3-84 Гц, 1Н), 8,85 (да, 9-41, 1,5
Гц, тн), 8,70 (4, 9-8,7 Гц, 1Н), 8,20 сі о (9, 3-8,0 Гц, 1Н), 7,83-7,72 (т, ЗН), н--М о 7,89 (49, 9-8,6, 4,2 Гц, 1Н), 7,54 157 х-4 (да4, 9-8,3, 6,5, 1,9 Гц, 1Н), 7,464. 2320 | 44,0 о 5 о-н. 17,35 (т, ЗН), 7,27 (да, 4-15,0, 7,3 у Гц, 1Н), 6,70 (ї, 9-76 Гц, 1), 4,85
Ам (5, 1Н), 3,42 (й9, 9-14,5, 10,3 Гц, 1н).
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-96) 5 12,85 (5, 1Н), 8,97 (д9, 9-8,0, 4,9 Гу,
У 1Н), 8,86 (94, 4-4,3 ГЦ, 1Н), 8,79 - ; М 8,70 (т, 1Н), 7,69 (ід, 9-7,8, 4,4 Гц,
А 1Н), 7,61 (6, 9-7,7 Гц, 1Н), 7,49 (а9,
Е Е 9-74, 3,8 Гц, 1Н), 6,75 (49, 9-11,7, 3,7 Гц, 2Н), 6,34 (5, 1Н), 4,90 (4, 158 ЕЕ ЕЕ о Ч-11,7, 5,8 Гц, 1Н), 4,77 - 4,67 (т, 725,21 03 в НМ о 1н), 416 (9, 9-12,7 Гц, 2Н), 3,95 4 (949, 9У-11,5, 3,7 Гц, 1Н), 3,81 - 3,67 7 5 о-н. (т, 1Н), 3,66 (5, ЗН), 3,81 - 3,37 (т, д ЗН), 3,24 (ї, 9-12,2 Гц, 1Н), 2,17 (9, ом 4-84, 4,2 Гц, 1Н), 1,10 (д, 9-8,6 Гу, 2н), 0,94 (д4, 4-17,4, 7,0, 4,0 Гц, 2Н). о 1ТН ЯМР (400 МГц, ДМСО-96) 5 8,97
Що (9, 9-7,9 Гц, 1Н), 8,86 (4, 9-2,7 Гу, м 1Н), 8,38 (4, 9У-10,6, 2,6 Гц, 1),
Е 7,80 ( 9-8,2 Гц, 1), 7,41. (09,
ЕЕ Е ЧУ-7,3, 5,2 Гц, 1Н), 6,75 (а, 9-11,7
Гц, 2Н), 6,54 (5, 1Н), 4,91 (49, 9-90, 159 Кк м що 3,5 Гц, 1Н), 4,70 (й, 9-7,9, 3,6 Гц) 717,01. 03
У 1Н), 4,15 (9, 9-12,7 Гц, 1Н), 3,95 /х 5 ВН (44, 9-11,4, 3,8 Гц, 1), 3,73 (9,
М 9-12,9 Гц, 1Н), 3,65 (ай, У-141, 44 гом и Гц, 1), 3,62 - 3,51 (т, 1Н), 3,48 (а, 9Я-1,5 Гц, ЗН), 3,47 - 3,38 (т, 2Н),
Е 3,23 (, 4-12,4 Гц, 1Н), 2,52 (5, ЗН). о ТН'ЯМР (400 МГц, ДМСО-96) 5 8,96
З - 8,80 (т, 2Н), 8,75 - 8,64 (т, 1Н),
М 7,73 - 7,61 (т, 2Н), 7,46 (ї, 9-7,8 Гц,
Е 1Н), 6,84 (а, 9-8,7 Гц, 1Н), 6,79 (9,
ЕЕ 4-9,3 Гц, 1Н), 6,56 (а, 9-45 ГЦ, 1Н), 4,91 - 4,69 (т, 2Н), 4,13 (а, 9-12,7 160 КЕ 9 о гц, їн), 3,93 (4, Ч-11,3 гц, 1), 3,822
Р М о - 3,64 (т, 2Н), 3,58 - 341 (т, 4Н), / хх я- 3,36-3,20(т, ЗН), 2,54 (5, ЗН), 2,02 « осн (в, ЗН). / о Ми
Таблиця 2
ЕСво о ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 8,99
Щ - 8,93 (т, 2Н), 8,85 (а, 9-8,7 Гц, 1Н),
М 7,80 - 7,71 (т, 2Н), 7,65 (9, 9-74 ГЦ, е 1Н), 7,57 (5, 1Н), 6,76 (а, 9-11,7 ГЦ,
ЕЕ Е 2Н), 4,96 - 4,85 (т, 1Н), 4,74 - 4,66 (т, 1Н)У, 4,16 (9, 9-12,7 Гц, 1Н), 3,95 161 с м о (а4, 9-11,5, 3,7 Гц, 1Н), 3,79 - 3,69 66521 03
У (т, 2Н), 3,60 - 3,51 (т, 4Н), 3,50 - / хх їх ВН 3,37 (т, 2Н), 3,23 (Її, 1Н), 2,57 (5,
М зн). / о М Й г ІН 'ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) 5 9,35 ді о (3, 9-8,2 Гц, 1Н), 8,97 (а, 9-7,9 Гу, / 1), 8,84 (Чай, 9-41, 1,68 Гц, МН), н Е 8,68-8,60 (т, 1Н), 8,16 (4, У-1,6 Гц, 1Н), 7,91 (9, 9-8,0 Гц, 1Н), 7,60 (ід, 162 Е о у-15,7, 15,0, 8,2 Гц, 6Н), 7,38-7,28і 639,2 | 53,5 сі н-М о (т, 4Н), 7,21 (ї, 927,1 Гу, 1Н), 5,11 - (5 9-7,3 Гц, 1Н), 4,79 (й, 9-12,5 Гц,
МЕС З У 000 -нН. ІН), 3,41 (5, 1Н), 2,65 (5, 1Н), 2,31 (5, 1Н)У, 1,45 (9, У-7,0 Гц, ЗН).
Ми
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-авб) б 13,00 (5, 1Н), 8,86 (4, 9-3,8 Гц, 1Н),
А 8,81 (да, 9-7,9, 5,5 Гц, 1Н), 8,73 (ї,
М У-7,5 Гц, 1Н), 7,69 (аї, 9-8,8, 5,1 ГЦ,
АК 1н)У, 7,60 (і, 9-66 Гц, 1Н), 7,48 (49,
Е Р У-7,4, 3,2 Гц, 1Н), 6,76 (а9, 9-95, 4,7 ГЦ, 1Н), 6,44 (да, 9-11,4, 3,6 Гу, 163 Мк ово 2Н), 6,34 (в, 1Н), 4,70 (й, У-8,2, 411 6972 | 04
У-4 ГЦ, 1), 4,35 - 4,26 (т, 1Н), 3,79 - / ях вн 3,63 (т, 4Н), 3,52 - 3,35 (т, 1Н),
М 2,17 (дай, 9-13,8, 8,4, 5,5 Гц, 1Н), гом и 1,85 - 1,70 (т, 1Н), 1,61 - 1,45 (т,
ІН), 1,16 - 1,04 (т, 2Н), 1,02 - 0,87 (т, 2Н), 0,93 (Ї, 9-7,3 Гц, ЗН). н 1ТН ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 8,86
М - 8,79 (т, 2Н), 8,63 (ад, уУ-8,6, 1,7 во Гц, 1), 8,15 (аа, 9У-1,7, 0,4 Гц, 1Н),
ЕЕ Е 7,90 (да, 9-7,9, 1,6 Гц, 1Н), 7,68 - 7,51 (т, 4Н), 7,16 (5, 1Н), 6,09 (а, 164 Е о У-11,1 Гц, 2Н), 4,68 (5, 1Н), 3,72 (5, 6292 |) 88,6
СІ н-- по 1Н), 341 (в, 1Н), 2,53 (да, У-13,0, - 6,5 Гц, 2Н), 2,36 - 2,26 (т, 2Н), 1,95
Мм-с с р, 8 7Нн о (аа,у-15и1, 6,8 Гц, 2Н).
Ми
Таблиця 2
ЕСво о 1ТН'ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) б 8,98
У - 8,88 (т, 2Н), 8,84 (ї, 9-8,0 Гц, 1Н),
М 8,13 (5, 1Н), 7,81 - 7,71 (т, 1Н), 7,67
Е (да, 9-15,1, 7,4 Гц, 1), 7,57 (да,
ЕЕ Е 9-10,9, 7,3 Гц, 1Н), 6,74 (да, 9-11,7, 2,5 Гц, 2Н), 4,95 - 4,84 (т, 1Н), 4,80 165 сі ик о - А,68 (т, 1Н), 4,16 (й, 9у-12,7 Гц, бб52 о
У 1Н), 3,95 (ад, 9-11,5, 3,8 Гц, 1Н), / х я ВН 3,77 - 3,65 (т, 1Н), 3,60 - 3,49 (т,
М 2Н), 3,48 - 3,33 (т, 5Н), 3,29 - 3,17 /ьм (т, 1Н), 1,82 (а, У-10,8 Гц, ЗН). 1ТН'ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) б 9,16 у - 9,01 (т, 1Н), 8,97 (9, 9-4,7 Гц, 1Н), в М 8,84 (а, 9-7,9 Гц, 1Н), 7,98 - 7,82 (т,
Х, м. 1Н), 7,76 - 7,63 (т, 2Н), 6,96 (4,
Е 9-9,5 Гц, 1Н), 6,50 - 6,38 (т, ЗН), 4,74 - 4,64 (т, 1Н), 3,93 (4, У-8,0 ГЦ, 166 у ін--і о ІН), 3,84 - 3,89 (т, 1Н), 367 (4 А о 9-44 Гц, ЗН), 3,55 - 3,41 (т, 4Н), / х а 2,51 (в, ЗН), 1,11 -1,00 (т, 1Н), 0,67
М тн - 0,59 (т, 1Н), 0,56 - 0,44 (т, 2Н), / ом и 0,35 - 0,27 (т, 1Н).
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) б
Н 12,93 (5, 1Н), 8,92 - 8,85 (т, 1Н),
М 8,82 - 8,73 (т, 2Н), 7,78 - 7,68 (т,
І Ді 1Н), 7,64 (49, 9-16,6, 7,4 ГЦ, 1Н),
Е Е 7,52 (ад, У-9,7, 7,3 Гц, 1Н), 6,77 (а, 9-9,3 Гц, 1Н), 6,49 (а, 9-3,0 Гц, 1Н), 167 Е Е о 6,43 (49, 9-11,4, 4,7 Гц, 2), 6,121 653,2). 04 г н-щї о (14, 9-54,6, 12,8 Гц, 1Н), 4,78 - 4,65 ,/х А- Й (т, 1Н), 4,95 - 4,25 (т, 1Н), 3,85 - о-н 3,63 (т, 1), 3,51 - 3,48 (т, ЗН),
А к 3,54 - 3,32 (т, 1Н), 2,53 (з, ЗН), 1,84 х/ - 1,70 (т, 1Н), 1,61 - 1,44 (т, 1Н), 0,92 (ї, 9-7,3 Гц, ЗН).
Е 1ТН'ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) б 8,75 ни. (5, 1), 8,61 (5, 1Н), 7,58. (аб9, нем у22,2, 8,5 Гц, 2Н), 7,45 (а, 9-7,0
Гц, 1Н), 7,36 (49, 9-9,4, 2,7 Гц, 1Н), ще 7,03 (5, 1Н), 6,75 (й, 9-94 Гц, 1Н), 6,53 (5, 1Н), 6,45 (й, у-11,6 Гц, 2Н), 68) КЕ о 4,31 (5, 1Н), 3,73 (д, 9-13,2 Гц, 1Н), 750,9. 1.05 о н-о 3,66 (5, ЗН), 2,97 (5, 5Н), 2,74 - 2,59 р, Х г ян (т, 1Н), 2,39 - 2,21 (т, 1Н), 1,77 (5, м-ї 1Н), 1,53 (5, 1Н), 0,93 (ї, д-7,3 ГЦ,
ТУ М зн).
Таблиця 2
ЕСво о ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-96) 5 57 10,62 (5, 1Н), 9,16 (д, 9-81 Гц, 1Н), н-М 8,84 (49, 9-41, 1,6 Гц, 1Н), 8,65 (а9, 9-8,7, 1,7 Гц, 1Н), 8,16 (9, 9-1,6 Гц,
Е 1н), 7,97 - 7,86 (т, ЗН), 7,67 - 7,58 (т, 5Н), 7,58 -7,50 (т, 4Н), 4,76 (д, 169 Р о 9-5,3, 4,7 ГЦ, 1Н), 3,43 (5, 2Н). 612,2 | 88,6
СІ Уф ет
Ми н ТН'ЯМР (400 МГц, ДМСО-96) 5 8,83
М (94, 9-41, 1,6 Гц, 1Н), 8,71 (4, У-8,0
Ку. Гц, 1Н), 8,64 (499, 9-8,7, 1,7 Гц, 1Н),
ЕЕ Е 8,15 (94, 9-16 Гц, їн), 7,90 (99,
ЧУ-7,9, 1,7 Гц, 1Н), 7,67 - 7,52 (т, 170 Е о 4Н), 6,58 (й, 4-9,0 Гц, 1Н), 6,34 (4) 625,2 937 с н-М о У-12,1 Гц, 2Н), 4,69 (4, д-12,1 ГЦ, -ї 1Н), 3,89 (9, 9-21,4 ГЦ, 1Н), 3,72 (5,
М-с З, р, 009 -Н|чН), 3,42 (в, 1Н), 1,81 (5, 4Н), 1,66
М (5, 2Н), 1,40 (з, ЗН).
М о Е ТН'ЯМР (400 МГц, ДМСО-96) 5 8,96 - 3-х (9, 9-7,8 Гц, 1Н), 8,83 (4, 4-42 Гу,
МЕ 1Н), 8,67 (5, 1Н), 7,64 (5, 1Н), 7,58 (Ї,
ЧУ-7,3 Гц, 1Н), 7,45 (9, 9-68 ГЦ, 1Н),
Е 6,76 (94, 9-11,6, 4,1 Гц, 2Н), 6,55 (5, 1Н), 4,87 (а, 9-9,2 Гц, 1Н), 4,71 (Ід,
Тл КК о Че8,9, 4,5 Гц, 18), 417 (9, де12,7 1130) 05
Р Уф Гц, 1Н), 3,78 (д, 9-13,7 Гц, 1Н), 3,74 /х ян - 3,57 (т, 1Н), 3,57 - 3,34 (т, 5Н),
М 2,82 (, 9-11,7 Гц, 1Н), 2,53 (5, ЗН),
Ум 1,20 (а, У-6,6 Гц, 1Н), 1,15 (а, У-6,1 їх / гц, зн).
ТН ЯМР (400 МГц, ДМСО-96) 5 8,93
Е (94, 9-7,9, 3,4 Гц, 1Н), 8,82 (4, 4-42 оулцв Гц, 1Н), 8,65 (5, 1Н), 7,69 - 7,81 (т, м 1Н), 7,58 (ї, 9-74 Гц, 1Н), 7,45 (9,
У-7,1 Гц, 1Н), 6,64 (а9, 9У-12,0, 41
Е Гц, 2Н), 6,55 (4, 4-1,3 Гц, 1Н), 5,67 (аа, 4-21,8, 10,0, 4,8 Гц, 1Н), 5,25 - 172 КЕ о 510 (т, 2Н), 4,80 (в, 13), 468 (4/ 7110.) 05
Р у Ч-8,6, 7,7, 41 Гц, 1Н), 4,00 (5, 2Н), /х ян 3,71 (4, 9-14,7, 4,5 Гц, ІН), 3,54 -
М 3,31 (т, 4Н), 2,53 (в, ЗН), 1,91 (дда,
Ум Ч-14,2, 10,2, 7,1 Гц, 1Н), 1,78 (д9а, / Я-14,1, 7,2, 4 Гу, 1Н), 0,86 (1, --7,3 Гц, ЗН).
Таблиця 2
ЕСво
Кк Структура "ННЯМР Мені 4467 й (нм)
Е ІН 'ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) 5 8,80
Ен (ад, У-4,1, 1,6 Гц, 1Н), 8,66 (а, 9У-8,6
М ГЦ, 1), 8,55 (5, 1Н), 8,14 (ай, 9-16, 0,4 Гц, 1), 7,88 (ад, 9-7,9, 1,7 Гц,
Р 1Н), 7,68 - 7,49 (т, 4Н), 7,01 (а,
У-7,5 Гц, 1Н), 6,23 (9, 9-11,2. Гц, 173 Р о он), 458 (5, 13), 446 - 430(т,1Н)) 799 | 815 сі Мо 3,70 (в, 1Н), 3,45 (в, 1Н), 2,42 - 2,28 - є у (т, 2Н), 2,21 (а У-15,3, 8,8 Гц, 1Н),
Мо с , о-но |1468-149(т,1Н).
Ми
Н ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-авб) б
М 11,19 (5, 1Н), 8,99 (5, 1Н), 8,83 (а, 9-3,6 Гц, 1Н), 8,66 (й, 9-8,4 Гц, 1Н), сі 8,17 (9, 9-1,7 Гц, 1Н), 7,91 (а, у9-7,9 с Гц, 1), 7,72 - 7,57 (т, 2Н), 7,54 (4, 174 тк о У-7,9 Гц, 1Н), 7,18 (5, 1Н), 4,86 (5/ 991,0.) 97,8
У 1Н), 3,78 - 3,68 (т, 1Н), 3,42 (5, 1Н), мес У У я ооно 0227 (а,9-11,2 Гу, бН).
СІ М Й
ІН 'ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) 5 9,12 (ад, 9-81 Гц, 1Н), 8,84 (ай, 9-41, 1,6 о Гц, 1Н), 8,62 (ад, 9У-8,7, 1,7 Гц, 1Н),
Е 8,17 (ад, У-1,6, 0,4 Гц, 1Н), 7,91 (ад,
ЕЕ Е У-7,9, 1,7 Гц, 1Н), 7,65 - 7,54 (т, бН), 7,50 - 7,42 (т, ЗН), 6,93 (а, 175 е о 9-9,4 Гц, 2Н), 6,45 (д, 9-6,6 Гц, 1Н), ббби ГИ сі н-м о 4,75 - 4,67 (т, 1Н), 3,81 - 3,67 (т, мес /З г лан 1Н), 3,44 - 3,29 (т, 1Н).
Ми
ІН 'ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) 5 8,91
Н (8, 9-4,3 Гц, 1Н), 8,79 (ї, 9-10,4 Гц,
М 2Н), 7,78 - 7,69 (т, 2Н), 7,64 (4,
Е-Є є У-7,4 Гц, 1), 6,78 (й, 9-9,4 Гц, 1Н),
Е Е 6,45 (й, 9-11,9 Гц, 2Н), 4,78 - 4,58 (т, 1), 4,30 (т, 1), 3,72 (ад, 176 Е о У-14,5, 4,6 Гц, 1Н), 3,55 (а, У-1,3І 646,3 н- о Гц, ЗН), 3,45 (да, 9У-14,5, 9,7 Гу, хі - 1Н), 2,81 (4, 9-7,4 Гц, 2Н), 2,66 (4, м о-н У-7,3 ГЦ, 1Н), 1,76 (9, 9-11,7 Гу,
Ум ІН), 1,62. - 1,43 (т, 1Н), 1,25 (Її,
Й У-7,4 Гц, ЗН), 1,22 - 1,08 (т, ЗН), 0,93 (ї, У-7,3 Гц, ЗН).
Таблиця 2
ЕСво
Нн 1ТН ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б 9,26 (а, 9-8,2 Гц, 1Н), 8,86 (а, 9-41 Гу,
Е 1н), 8,63 (а, У-8,6 Гц, 1Н), 7,67-7,59
Ц (т, 1), 7,57 (а, 9-7,5 Гц, 1Н), 7,48
З ік о (5 9-84 ГЦ, 1), 7,36-7,24 (т, 1Н), 177 У 710 (5 9-8,0 Гц, 2Н), 7,03 (аа) 539,0 | 28,0
Е ГУ У 5 ВАН у-12,9, 7,1 Гц, 1Н), 4,74 (5, 1Н), 4,61 (6 9-7,0 Гц, 1), 3,79-3,70 (т, 1Н),
Е М 3,42-3,33 (т, 2Н), 2,22 (в, ЗН), 1,74- 7 1,62 (т, 2Н), 1,57 (9, 9-9,7 ГЦ, 1Н), 1,51-1,42 (т, 1Н). -о 1ТН ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 9,35 х- о (а, 9-8,2 Гц, 1Н), 8,84 (ад, 9-42, 1,6
М Гц, 1Н), 8,74 (й, 9-54 Гц, 1Н), 8,64
Н (аа, 9У-8,7, 1,7 Гц, 1Н), 8,16 (а, 9У-1,7
Е Гц, ТН), 7,90 (а, 9-8,2 Гц, 1Н), 7,67- 7,60 (т, ЗН), 7,56 (ай, У-8,1, 6,2 ГЦ, 178 Е о ЗН), 4,79 (9, 9-7,6 Гц, 1Н), 3,78 (5, 999,6 | 371
Геї н-М о 1Н), 3,50-3,32 (т, ЗН), 3,24 (5, ЗН), - 2,65 (в, 1Н), 2,31 (5, 1Н). 0 (3-5 о-н
Ми 1ТН ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 9,13
Ї (а, 9-8,3 Гц, 1Н), 8,84 (да, У-4,2, 1,6 ан Гц, тн), 8,67 (ай, 9-8,7, 1,7 ГЦ, 1Н), 8,17 (а, 9-1,6 Гу, 1Н), 7,92 (а, у-7,8 м Гц, 1Н), 7,74 - 7,58 (т, ЗН), 7,54 (д, 9-7,9 ГЦ, 1Н), 7,46 (5, 1Н), 4,86 (5, 179 сі о 1Н), 3,76 (да, уУ-14,3, 4,1 ГЦ, 1Н), бвоа1 |977
Сі н-мМ о 3,39 (ї, 9у-12,7 Гц, 1), 2,14 (ада,
Од у-12,9, 8,3, 5,0 Гц, 1Н), 1,19 - 0,98 7 о-но (т, зн).
М Й о 1ТН ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б 8,90
У - 8,81 (т, 2Н), 8,74 (ї, 9-7,8 Гц, 1Н),
М 7,74 - 7,64 (т, 1Н), 7,61 (ї, 9-7,5 Гц, 1), 7,9 (аа, 9-74, 2,5 Гц, 1Н),
Е 6,60 - 6,48 (т, ЗН), 4,78 - 4,65 (т, 1Н), 4,01 - 3,84 (т, 2Н), 3,79 - 3,57 180 Ба ик о (т, 4Н), 3,54 - 3,98 (т, 58), 3,384.
У 3,30 (т, 1Н), 2,98 (19, У-12,4, 3,9 ГЦ, / хх ях АН 1Н), 1,04 (9, 9-66 Гц, ЗН).
Й о М Й
Таблиця 2
ЕСво
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) б о 12,93 (в, 1Н), 8,94 - 8,85 (т, ІН), с. 8,81 (44, 9-4,2, 1,5 Гц, 1Н), 8,63 (а,
М 9-8,5 Гц, 1Н), 7,61 (449, 9У-8,5, 4,2
Гц, 1), 7,57 (ї, 9-6,9 Гц, 1Н), 7,43
Р (да, 4-74, 3,8 Гц, 1Н), 6,63 (да, 181 БЕ ЕЕ о 9-11,8, 4,5 Гц, 2Н), 6,55 (5,1Н), 4,69, 645,1. 0,7 в НМ о (да, 9-12,8, 7,9, 4,0 Гц, 1Н), 3,90 -
У 3,83 (т, 1Н), 3,72 (а, 9-11,8 Гц, ЗН), / х 5 ВАН 3,58 (5, 2Н), 3,49 (й, 9-2,0 Гц, ЗН),
М 3,47 - 3,36 (т, 1Н), 2,76 - 2,64 (т, гом и 1Н), 2,53 (а, 9-41 Гц, ЗН), 2,44 - 2,29 (т, 1Н), 1,13 (д, 9-62. Гц, ЗН).
Н 1Н'ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) 5 8,93 і М - 8,86 (т, 1Н), 8,83 (4, 9-8,0 Гц, 2Н),
А 8,00 (5, 1Н), 7,83 - 7,55 (т, 6Н), 7,31
Е Е (даа, 9-8,0, 7,1, 1,1 Гц, 1Н), 6,78 (4, 9-9,4 Гу, 1), 6,44 (4, 9-11,6 Гц, 182 Е о 2Н), 4,72 - 4,57 (т, 1Н), 4,30 (4) 639,2 н-М о 9-8,3 ГЦ, 1Н), 3,68 (з, 4Н), 3,44 (44, и з - у-14,5, 9,9 Гц, МН), 1,75 (49, с т о-н у-106, 7,4, 3,6 Гц, 1Н), 1,51 (ааа,
А у-13,7, 10,4, 7,1 Гц, 1Н), 0,91 (ї, ом й Ч-7,3 Гц, ЗН).
Е 1Н'ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) 5 8,78
Суб (6 9-7,7 Гц, 1Н), 8,57 (5, 1Н), 7,51
НМ (5, 2Н), 7,40 (5, 1Н), 6,81 - 6,67 (т, 1Н), 6,56 (5, 1Н), 6,44 (да, 9У-11,4,
Р 5,9 Гц, 2Н), 4,66 (з, 1Н), 4,29 (5, 1Н), 3,67 (ї, 9-16,9 Гц, 1Н), 3,50 (а, 9-2,6 183 Мк Ко Гц, ЗН), 3,47 - 3,28 (т, 1Н), 2,58 (5/ 6852
У ЗН), 2,54 (з, ЗН), 1,87 - 1,65 (т, 1Н), / х 5 ВАН 1,53 (ді, 9-17,9, 7,3 Гц, 1Н), 0,93 (Ї,
М у-7,3 Гц, ЗН). / о Му Й
Н 1Н'ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) 5 9,24 , (4, 9-8,5 Гц, 1Н), 9,06 (4, 9-5,0 Гц, 4 1Н), 8,74 (5 9У-7,8 Гц, 1Н), 8,10 - є є 7,93 (т, 1Н), 7,84 - 7,59 (т, 2Н), 6,77 (5 9-90 Гц, їн), 6,42 (99, 184 те о 4-16,1, 11,9 Гц, 2Н), 5,75 (д, 9-3,5 658,3
М н-Мм о Гц, 1), 4,81 - 4,68 (т, 1Н), 4,29 (в, ух М- 2Н), 3,46 - 3,30 (т, 5Н), 3,22 (з, ЗН), їх о-н 2,39 (а, 9-2,3 Гц, ЗН), 1,81 (с,
Л 228,3, 13,5, 6,1 Гц, ЗН), 1,80 - 1,43
ОМ (т, 1Н), 0,92 (19, 9-7,4, 2,8 Гц, ЗН).
Таблиця 2
ЕСво й (нм) ї Н 1ТН ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 8,86
М - 8,65 (т, ЗН), 7,75 - 7,49 (т, бН),
Е 6,76 (а, 9-9,5 Гц, 1), 6,43 (а,
ЕЕ Е У-11,4 Гу, 2Н), 4,70 (да, 9-92, 5,0
Гц, 1), 4,30 (а, У-10,0 Гц, 1Н), 3,65 185 Е Е о (а, 9-24 Гц, 4Н), 3,50 (да, 9-14,5) 6712 | 1,0 н-М- 2,0 9,6 Гц, 1Н), 2,04 (а, 9У-8,8 Гц, ЗН), с 4 і-ї 1,75 (дад, у-13,8, 7,3, 3,3 Гц, 1Н), (7 о о-н 1,57 - 1,47 (т, 1Н), 0,91 (ї, 9У-7,3 Гу,
А зн).
Ф) Му и ї Н 1ТІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б 8,98
М (т, 9-25,3 Гц, 2Н), 8,85 (а, 9У-7,9 Гц,
Е 1н)У, 7,94 (а, 9-7,7 Гц, 1Н), 7,91-7,81
ЕЕ Е (т, 1Н), 7,74-7,62 (т, 2Н), 6,79 (а, 9-9,4 Гц, 1Н), 6,51-6,39 (т, ЗН), 186 х Е о 4,72-4,64 (т, 1Н), 4,37-4,25 (т, 1Н)) 6199. 10 о н-М о 3,81-3,70 (т, 1), 3,67 (а, 9-5,6 Гц, /х - ЗН), 3,53-3,40 (т, 4Н), 1,83-1,71 (т, у то в-н 1Н), 1,59-1,46 (т, 1Н), 0,92 (ї, 9-7,3 ть Гц, ЗН). н 1ТН ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 8,81
М (а, 9-7,0 Гц, 2Н), 8,73 (5, 1Н), 7,79 - я 7,45 (т, 6Н), 6,84 (а, 9-91 Гц, 1Н),
Е Е 6,40 (9, 9-11, Гц, 2Н), 4,70 (а,
У-8,8, 4,3 Гц, 1Н), 4,54 - 4,48 (т, 187 Е Е о 1н), 3,68 (й, 9-4,9 Гц, 1Н), 3,64 (а) 6572 | 1 н-М о У-2,3 Гц, ЗН), 3,50 (ай, 9-14,5, 9,7 о, Х А Гц, 1Н), 2,04 (й, 9-82 Гц, ЗН), 1,26 є р, о-н (9, 9-6,7 Гц, ЗН). / у М Й
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 12,92 (в, 1Н), 8,87 (й, 9-43 Гц, 1Н),
А 8,77 (а, 9-10,9, 9,3 Гц, 2Н), 8,39 (5,
М 1), 7,76 - 7,58 (т, 2Н), 7,54 (Її,
Ще Е У-7,7 Гц, 1Н), 6,75 (аа, 9-93, 6,7
Р Гц, їн), 6,43 (аа, 9У-11,4, 3,9 Гу, 188 ЕЕ Р о 2Н), 4,71 (д, 9-13,6, 9,5 Гц, 1Н)) 671,3 | 12
Е ні о 4,30 (а, 4-94 Гц, 1), 3,74 (ада, 4 9-51,1, 14,5, 4,5 Гц, 1Н), 3,51 (д,
Ух їх ВН у-2,2 Гц, ЗН), 3,36 (да, у-14,4, 10,5
М Гц, 1Н), 1,83 (й, 9-96 Гц, ЗН), 1,77 / о Ми (4, 9-74, 4,2 ГЦ, 1Н), 1,53 (ч, 9-74
Гц, 1Н), 0,92 (ї, У-7,3 Гц, ЗН).
Таблиця 2
ЕСво 1Н'ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) 5 9,37
У (4, 9-5,1 Гц, 1Н), 9,05 (в, 1Н), 8,96 з (4, 9-8,2 Гц, 1Н), 8,92 (5, 1Н), 8,19
Е (5, 1), 8,11 (а, 9-51 Гц, 1Н), 7,83
ЕЕ Е (5, 1Н), 7,78 (а, 9-76 Гц, 1Н), 6,75 (4, 9-11,8 Гц, 2Н), 4,97 - 4,83 (т, 189 ЕЕ Е о 1), 4,81 - 4,70 (т, 1Н), 4,16 (4/ 656,2 | 151
Е НМ О у-12,8 Гц, 1Н), 3,95 (ад, У-11,5, 3,7
М - Гц, 1Н), 3,82 (44, 9-14,4, 4,5 ГЦ, / їх о-Нн 1Н), 3,73 (а, 9-12,9 Гц, 1Н), 3,57 (4, -кмМ У-3,3 Гц, 1Н), 3,54 (5, 1Н), 3,53 -
Ми 3,47 (т, 1Н), 3,41 (а, 9-12,5 Гц, 1Н), 3,29 - 3,16 (т, 1Н), 2,54 (5, 1Н). 1Н'ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) 5 9,20 вв (5, 1Н), 9,01 (а, 9-4,9 Гц, 1Н), 8,94
Е (4, 9-8,0 Гц, 1Н), 7,98 (5, 1Н), 7,83 -
БЕ З Е 7,70 (т, 2Н), 6,74 (а, 9-12,0 Гц, 2Н), 6,48 (5, 1Н), 5,00 - 4,88 (т, 1Н), 4,78 190 х Е о - 4,69 (т, 1Н), 3,79 ( 9У-12,8 Гц! 659,7 | 12 о н-мМ о 1Н), 3,69 (5, ЗН), 3,61 (й, 9-12,8 Гц, /х - 1Н), 3,52 (а, 9-10,8 Гц, 1Н), 3,45 (5, т о-н ЗН), 3,02 (Її, 9-12,2 Гц, 1Н), 2,52 (5,
И У ЗН), 2,02 - 1,89 (т, 1Н), 1,86 - 1,68
Ми (т, 2Н), 1,67 - 1,42 (т, ЗН). о ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) б у 13,18-12,57 (в, 1Н), 8,91 (аа, 9-7,9,
Кк 3,0 Гц, 1Н), 8,81 (з, 1Н), 8,63 (5, 1Н), 7,58 (т, 9-18,1, 10,7 Гц, 2Н), 7,43
Е (5, 1Н), 6,62 (ай, 9-11,2, 3,9 Гц, 2Н), 6,54 (5, 1Н), 4,75 - 4,65 (т, 1Н), 3,93 191 ЕЕ ЕЕ о (т, 2Н), 3,71 (ї, у-12,9 Гц, 1Н), 3,63і 6594 | 1,3 в НМ О - 3,54 (т, 1Н), 3,49 (4, 9-2,0 Гц, ЗН), х- 3,47 - 3,37 (т, 1Н), 3,34 (да, 9-11,6, /х ях в-н 5,0 Гц, 1Н), 3,27 (а4, 9-12,6, 3,6 Гц,
А 1Н), 2,96 (44, 9-12,5, 5,4 Гц, 1Н),
ОМ 2,53 (5, ЗН), 1,15 (4, 9-64 Гц, ЗН), 1,01 (4, 9-6,3 Гц, ЗН). 1Н'ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) 5 9,16
У (5, 1Н), 8,99 (а, 9-8,0 Гц, 1Н), 8,86 хм (а, 5-4,1 Гц, 1Н), 8,79 (4, 9-6,6 Гц, в 1н), 8,68 (й, 9-8,6 Гц, 1Н), 8,19 (5,
Е Е 1Н), 7,87 (4, 9-6,5 Гц, 1Н), 7,72 (4, у-7,3 Гц, 1), 7,69 - 7,61 (т, 2Н), 192 Е о 6,77 (д, 9-11,7 Гц, 2Н), 4,96 - 4,84 668,2) 1А
М-- НМ о (т, 1Н), 4,70 (46, 9-84, 5,3 Гц, 1Н), хз -ї 4,17 (0, 9у-12,7 Гц, 1), 3,96 (99,
Ж 0-н.00-11,4, 3,7 Гц, 1Н), 3,79-3,75 (т,
А 1Н), 3,73 (т, 4Н), 3,6-3,55 (т, 1Н),
ОМ 3,45 (да, 9-15,3, 10,7 Гц, 2Н), 3,24 (й 9-12,2 Гц, 1Н).
Таблиця 2
ЕСво о 1ТН'ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) 5 9,01
У - 8,91 (т, 1Н), 8,80 (5, 1Н), 8,73 (4,
М 9-5,5 Гц, 1Н), 8,64 (ї, 9-7,6 ГЦ, 1Н), е 7,62 (в, ЗН), 7,46 (5, 1Н), 6,82 - 6,70
ЕЕ де (т, 2Н), 4,91 (а, 9-9,4 Гц, 1Н), 4,72 (да, у-22,6, 8,8 Гц, 1), 4,40 (4, 193 у, Кк Те ік о ев гц, он), 46 (а, д-12,8 гц | 1
У 1Н), 3,95 (й, 9-11,1 ГЦ, 1Н), 3,73 (4, що ОН 9-14,1, 12,5 Гц, 2Н), 3,61 - 3,35 (т, -К ЗН), 3,24 (ї, 9-12,3 Гц, 1Н), 1,42 (ї,
М У-7,0 Гц, ЗН). о 1ТН'ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) б 8,98
У (а, 9-8,0 Гц, 1Н), 8,86 (ай, 9-43, 1,5
М Гц, 1Н), 8,66 (4, 9-8,6 Гц, 1Н), 7,95
Р щі де (а, 9-9,0 Гц, 1Н)У, 7,73 - 7,54 (т, ЗН), 6,74 (й, 9-11,7 Гц, ЗН), 4,90. (а,
Е 9-8,8, 5,3 ГЦ, 1Н), 4,75 - 4,56 (т, 194 Мк що ін), 45 (а, 9-12,7 гц, 18), 394 9702 | 16 4 (да, 9-11,5, 3,8 Гц, 1Н), 3,80 - 3,63 7 ях бін | (т, 2Н), 3,62 - 346 (т, 1Н), 3,41 (ад, -кі У-12,9, 7,8 Гц, 2Н), 3,21 ( 9-12,3 н-кХ М Гц, 1Н). н кг 1ТН'ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) б 9,38 -2- о (а, 9-8,2 Гц, 1Н), 9,01 (4, 9-8,5 Гц,
Р й 1Н), 8,84 (49, 9-41, 1,6 Гц, МН),
Н 8,64 (ай, У-8,7, 1,6 Гц, 1Н), 8,16 (а,
Р 9-1,6 Гц, 1Н), 7,91 (а, 9-7,9 Гц, 1Н), 7,68 - 7,59 (т, 5Н), 7,56 (4, 9-7,9 Гц, 195 сі ек шк 1Н), 4,81 (а, 9-7,9 ГЦ, 2Н), 3,79 (5, 631,2 | 623
У ІН), 3,41 (в, 1Н), 2,65 (5, 1Н), 2,31 мес (З с 5 воно (а, 9-1,9 Гу, 1Н), 2,06 (5, 1Н), 1,34 (а, 9-7,1 Гц, ЗН).
Ми 1ТН'ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) б 9,33 а (да, 9-15,0, 8,3 Гц, 1), 8,93 (4, с о 9-42 Гц, 1Н), 8,73 (й, 9-9,0 Гц, 1Н), ні о-н 8,12 (в, 1Н), 7,86 - 7,79 (т, 2Н), 7,77 196 В, У- - 7,85 (т, ЗН), 7,53 (й, 9-8,3 Гц, 1Н)) 593,1 | 631
Х З ку 7,51 - 7,37 (т, 4Н), 4,87 (1д, 9-92, о 4,7 Гц, 1Н), 3,77 (9, у-14,4, 4,7 Гу, ом 1Н), 3,46 (49, 9-14,5, 10,0 ГЦ, 1Н).
З 1ТН'ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) б 9,35 о (а, 9-8,3 Гц, 1Н), 8,83 (ай, 9-41, 1,6
М Гц, 1), 8,64 (4, 9-7,2 Гц, 1Н), 8,60
Н Е (а, 9-4,2 Гц, 1Н), 8,16 (4, 9-1,6 Гц, 1Н), 7,91 (а, 9-7,8 Гц, 1Н), 7,66-7,62 197 Е о (т, 1Н), 7,61 (а, 9-28 Гу, 2Н), 7,561 575,0 | 63,4 сі н-М о (а, 9-7,9 Гц, 1Н), 7,51 (4, 9-8,2 Гц, і-ї 2Н), 4,79 (5, 1Н), 2,83 (й, 9-4,0 Гу,
МЕС У З 5 о-н. | ІН), 2,65 (5, 1Н), 2,31 (з, 1Н), 0,68 (аа, 9-7,0, 4,7 Гц, 2Н), 0,61-0,48 (т,
Ми гН).
Таблиця 2
ЕСво 1Н'ЯМР (400 МГц, ДМСО-96) 5 8,96 о Е (94, 9-8,3 Гц, 1Н), 8,81 (9, 9-41 Гу, ну 1Н), 8,63 (9, 9-8,7 Гц, 1Н), 7,59
МО (ааа, 9-15,7, 8,0, 4,0 Гц, 2Н), 7,44 (ча, 9-7,4, 3,9 Гц, 1), 6,76 (да,
Е 911,6, 4,3 Гц, ЗН), 6,54 (5, 1Н), 4,87 (9, 9-8,8 Гц, 1Н), 4,74 - 4,64 (т, 1Н), 198 КК о 417 (й, 912,7 Гц, 1н), 382-357 | 1
Р і (т, 4Н), 3,53 (а, 9-12,4 Гц, 1Н), 3,49
ГА 5 вн (9, 9-2,1 Гц, 4Н), 3,47 - 3,36 (т, 1Н), м 3,15 - 3,04 (т, 1Н), 2,82 (ї, 9-11,6 / Ук Гц, 1), 2,54 (а, 9-3,7 Гц, 4Н), 1,18 : / (9, 9-7,3 Гц, 1Н), 1,15 (ад, 9-61 Гу,
АН). и ц ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-96) б в 13,16-12,62 (5, 1Н), 8,87 (в, ІН),
Е 8,79 (5 9-7,3 Гц, 1Н), 7,99 (5, 1Н), пу В Е 7,76 - 7,45 (т, 4Н), 6,76 (да, 4-94, 5,7 Гц, 1Н), 6,43 (да, 9-11,4, 4,5 Гу, 199 Е о 2Н), 4,71 (т, 1Н), 4,30 (т, 1Н), 3,73 621,3 1,5
Е н- о (49, 9-51,5, 14,6 Гц, 1Н), 3,42 (т,
У -ї у-2,2 Гц, 4Н), 1,75 (4, 9-91 Гц, 4Н), т о-н 1,60 - 1,43 (т, 1Н), 0,92 (ї, 9-7,3 Гу,
Тк / зн). х 1Н'ЯМР (400 МГц, ДМСО-96) 5 8,96 й Н - 8,84 (т, ?2Н), 8,79 (ї, 9-81, 6,7 Гц,
М 1НУ, 8,14 (а, 9-2,2 Гц, 1Н), 7,85 -
Е 7,73 (т, 1Н), 7,68 (ад, 9-12,8, 7,4
РЕ Е Гц, 1), 7,60 (ї, 9-7,2 Гц, 1Н), 6,76 (49, 9-9,5, 5,0 Гц, 1Н), 6,43 (да, 200 Е о У-11,4, 2,8 Гц, 2Н), 4,72 (ай 6372) 15 сі н-М о у-15,3, 10,4, 4,6 Гц, 1Н), 4,30 (д,
У А 9-8,8 Гц, 1Н), 3,83 (49, 9-14,3, 4,3 о-н Гц, 1Н), 3,56 - 3,33 (т, 4Н), 1,83 (й,
А Ук Ч-10,6 Гц, ЗН), 1,80 - 1,70 (т, 1Н),
Й 1,60 - 1,45 (т, 1Н), 0,92 (ї, У-7,3 Гц, зн).
Е 1ТН ЯМР (400 МГц, ДМСО-96) 5 8,83
Ук (4, 9-8, Гц, 1Н), 7,66 (5, ЗН), 6,77
Н-М ЕЕ (4, 9-10,2 Гц, ЗН), 6,44 (4, 9-11,6
Гц, 2Н), 4,70 (5, 1Н), 4,54 (5, 2Н),
Е 4,41 - 4,24 (т, 1Н), 3,73 (а, 9-13,5
Гц, їн), 3,67 - 3,52 (т, 6Н), 3,52 - 201 іх м о 3,25 (т, 18), 1,76 (944, 94-7,3,3,9 гц 2792 | 75 о 4 1Н), 1,62 - 1,40 (т, 1), 1,21 (ї, /" що: Ф-но 9-7,0 Гц, ЗН), 0,92 (ї, 9-7,3 Гц, ЗН).
Й Му у
Таблиця 2
ЕСво 1ТН ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 9,03 (5 ю4-9,0 Гц, 1Н), 8,99 - 8,92 (т, 1Н), 8,90 (4, 9-8,1 Гц, 1), 7,86 (ада,
М У-17,7, 8,7, 5,0 Гц, 1Н), 7,72. (да,
Е У-15,8, 7,4 Гц, 1), 7,62 (ї, 9-90, в а 7,А Гц, 1Н), 6,71 (9, 9-12,0 Гц, 2Н), 6,24 (а, 9-2,4 Гц, 1Н), 4,99 - 4,86 (т, 202 пед 1н), 4,81 - 4,68 (т, 1), 3,85 (44) 997 | 15 х- 9-14,3, 4,3 Гц, 1Н), 3,73 (аа, У-14,6, / х ВН 4,7 ГЦ, 1Н), 3,65 - 3,49 (т, 2Н), 3,48
М - 3,36 (т, 4Н), 3,01 (ї у-12,3 Гц, / ом 1Н), 2,43 (5, ЗН), 2,02 - 1,90 (т, 1Н), 1,86 - 1,67 (т, ЗН), 1,67 - 1,42 (т, зн).
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 кі 13,08 (5, 1Н), 9,28 (да, У-8,2, 2,8 ГЦ, 520 1), 8,93 (449, 9-4,5, 2,4 Гц, 1Н), о 8,83 (5, 1Н), 7,75 (ад, 4-6,9, 4,7, 1,5
Гц, 4), 7,70 - 7,50 (т, 4Н), 6,91 -
Е 6,82 (т, 2Н), 4,85 - 4,72 (т, ЗН), 203 3,46 (а, 9У-3,5 Гц, ЗН), 3,22 (а, 9-2,7. 662,8. | 1,6
Е є; Гц, ЗН), 1,92 (4, 9-9,6 Гц, ЗН). ух ф о- 1 5 о-н
М
/ о Му Й о ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 ну 13,19-12,63 (з, 1Н), 8,89 - 8,76 (т,
М 2Н), 8,63 (5, 1Н), 7,66 - 7,54 (т, 2Н), 7,А8 - 7,39 (т, 1Н), 6,57 (й, 9-46 Гц,
Е 1Н), 6,54 (5, 2Н), 4,71 (й, 9-9,5 Гу, 1Н), 3,93 (й, 9-7,1 Гц, 1Н), 3,68 (т, 204 К Те ім о ун44 гц, ЗН), 357 - БО (т, 1) 1
У 3,49 (й, 9-1,8 Гц, ЗН), 3,47 - 3,37 (т, / х 5 вн 2Н), 2,58 (й, 9-11,7 ГЦ, 1Н), 2,53 (5,
М ЗН), 1,16 (а, 9У-6,1 Гц, ЗН), 1,02 (4, у Ми 9-6,5 Гц, ЗН). о 1ТН ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 9,01
В, - 8,88 (т, ЗН), 7,96 (а, У-8,0 Гц, 1Н), -5 7,88 - 7,69 (т, 4Н), 7,64 (й, 9У-8,6 Гц,
А 1Н), 7,36 (ї, 9-7,6 Гц, 1Н), 6,75 (ад,
ЕЕ Е У-11,6, 8,0 Гц, 2Н), 4,97 - 4,70 (т, 2Н), 4,16 (9, 9-12,7 Гц, 1Н), 4,00 - 205 іє м о 3,85 (т, 2Н), 3,73 (а, У-13,9 Гц, 2Н), 59731 (и У 3,64 (й, ЗН), 3,56 (Ї, 9У-13,5, 7,5 Гу,
Х В, я ВАН 1Н)У, 3,42 (а, 9-12,1 ГЦ, 1Н), 3,30 (5,
М ЗН), 3,25 (ї, 9-13,4 Гц, 1Н). / о М Й
Таблиця 2
ЕСво
Кк Структура "ННЯМР Мені 4467 й (нм) о 1Н'ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) 5 9,41
У (5, 1Н), 9,34 (в, 1Н), 8,96 (4, уУ-8,2
М Гу, ТН), 8,56 (ай, 9-91, 6,1 Гц, 1Н),
Р 8,27 - 8,07 (т, 2Н), 7,98 (й, 9-3,5 Гу, г Р 1Н), 7,80 (9, У-8,9, 2,6 Гц, 1Н), 6,73 (4, 9-11,7 Гц, 2Н), 4,94 - 4,78 (т, 206 м щ 2н), 415 (а, 3-12,7 гц, 1н), 393(4. 702117
М У у-13,7, 7,1 Гц, 2Н), 3,72 (й, 9-14,8 / х їх ВАН Гц, 2Н), 3,61 - 3,50 (т, 2Н), 3,39 (4, -кі у-13,1 Гц, 1Н), 3,21 (, 915,5 Гу, ; М 1Н), 3,11 (в, ЗН).
КЕ 1Н'ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) 5 8,88 дл - 8,80 (т, 2Н), 8,71 - 8,62 (т, 1Н), 8,27 (в, 1Н), 7,69 - 7,49 (т, ЗН), 6,86 нм (9, 9-9,2 Гц, 1Н), 6,43 (а, 9У-11,5 Гц,
Е 2Н), 4,70 - 4,61 (т, 1Н), 4,58 - 4,45 (т, 1), 3,78 (5, ЗН), 3,68 (5, ЗН), 7 У Е о 3,49 - 3,38 (т, 2Н), 1,28 (4, 5-6,7 Гц) 6062 | 1,7 о н-М о ЗН). " я о-н
И о Му и
Н 1Н'ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) 5 8,82
М (да, 9-12,6, 6,1 Гц, 2), 8,63 (й, в А 9У-8,7 Гц, 1Н), 7,90 (й, 9-9,2 Гц, 1Н),
Е Е 7,68 - 7,50 (т, ЗН), 6,77 (4, 9-9,4 Гц, 1Н), 6,43 (й, У-11,5 Гц, 2Н), 4,65 (ід,
ЕЕ ЕЕ о 9-91, 4,5 Гц, 1Н), 4,30 (5, 1Н), 3,71 708 г НМ о (а, 44 гц, ан), ЗБ здат / М-ї 1Н), 1,89 - 1,61 (т, 1Н), 1,66 - 1,34 0-н. (т, 1Н), 0,91 (ї, 9-7,3 Гц, ЗН). -М шк М и
КЕ 1Н'ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) 5 8,89 а, (4, 9-4,3 Гц, 1Н), 8,78 (49, 9-20, 8,3 Гц, 2Н), 7,79 - 7,67 (т, 2Н), 7,62 нм (й 9-3,7 Гц, 2Н), 6,77 (а, 9-9,4 Гу,
Е 1Н), 6,43 (й, 9-11,5 Гц, 2Н), 4,69 - 4,59 (т, 1Н), 4,29 (д, 9-10,4 Гц, 1Н), 209 Р о 3,71 (ад, 9-14,4, 4,6 Гц, 1Н), 3,455, 6042 | 1,9
НМ о АН), 2,23 (д, 9-0,9 Гц, ЗН), 1,75
М 4 (дача, 9-13,9, 7,3, 3,2 Гц, 1Н), 1,51 / 5 о-н (да, У-13,7, 10,4, 7,2 Гц, 1Н), 0,91 у (5 9-7,3 Гц, ЗН). о М Й
Таблиця 2
ЕСво 1Н'ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) 5 8,92 у (да, 9-44, 1,5 Гц, 1Н), 8,80 (ї, 9-9,0 м Гц, 2Н), 8,51 (4ї, 9-2,8, 1,4 Гц, 1Н), е 7,77 - 7,67 (т, ЗН), 7,62 (9, 9-7,5 Гу,
ЕЕ Е 1Н), 6,78 (й, 9-9,4 Гц, 1Н), 6,43 (4, 9у-11,5 Гц, 2Н), 4,65 (дда, 9-9,9, 8,0, по ЕМ пед 45 Гц, їн), 4,28 (, 0е8,9 Гц, 1), 957 | 19
У 3,72 (дід, 9-14,4, 4,5 Гц, 1Н), 3,55 (5, / х їх ВН ЗН), 3,41 (ай, 9-14,5, 9,9 Гц, 1Н),
М 1,75 (й, 9-14,8, 7,4, 3,7 Гц, МН), гом 1,51 (49, 90-17,7, 14,5, 7,3 Гц, 1Н), 0,90 (ї, 9-7,3 ГЦ, ЗН).
ЕЕ 1Н'ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) 5 8,98 дл (да, 9-44, 1,5 Гц, 1Н), 8,85 - 8,79 (т, 2Н), 7,94 (з, 1Н), 7,77 (да, У-8,5, н-м 4,А Гц, 1Н), 7,72 (й, 9-74 Гц, 1Н),
Е 7,64 (а, 9-7,4 Гц, 1Н), 6,87 (й, 9-9,2
Гу, 1), 6,43 (4, 9-11,5 Гц, 2Н), 4,66 211 Р о (ада, 9-96, 8,1, 4,4 Гц, 1), 4,51 6062 | 1,9 х нн о (49, 9-14,7, 7,1 Гц, 1Н), 3,73 (49,
М -4 9-14,4, 4,5 Гц, 1Н), 3,47 - 3,38 (т, 0-3 їх о-но 4Н), 3,26 (5, ЗН), 1,28 (а, 9-6,7 Гц,
М зн). / о Му л 1Н'ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) 5 8,99 о (а, 9-8,3 Гц, 1Н), 8,93 (ай, 9-42, 1,6
У Гц, ТН), 8,76 (ай, 9-8,7, 1,7 Гц, 1Н),
М 8,54 (а, 9-5,8 Гц, 1Н), 7,93 (4, 9-5,8
Е Гц, 1), 7,84 (й, 9-74 Гц, 1Н), 7,76
ЕЕ Е (44, 9-7,9, 3,2 Гц, 2Н), 6,74 (4, 9у-11,8 Гц, 2Н), 4,91 (44, уУ-8,8, 3,6 212 чи о гц, їн), 4,77 (ада, у-10,4, 8,3, 4,3 54 | 19
М Уф Гц, 1Н), 4,17 (д, 9-12,7 Гц, 1Н), 3,96
І 5 вн (да, 9-11,4, 3,8 Гц, 1Н), 3,84 (49, -к у-14,1, 4,2 Гц, 1Н), 3,73 (4, 9-12,8
М Гц, 1Н), 3,59 - 3,35 (т, ЗН), 3,23 (Її,
У 9-12,2 ГЦ, 1Н), 2,60 (в, ЗН), 2,29 (в, вн). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) 5 8,89 - 8,78 (т, 2Н), 8,66 (да, У-8,6, 1,6 хм Гц, 1), 8,17 (а, 9-1,6 Гц, 1Н), 7,91 (да, 9-7,9, 1,7 Гц, 1Н), 7,68 - 7,60 до (т, ЗНУ, 7,58 (а, 9-7,9 Гц, 1Н), 6,60 (4, 9-12,0 Гц, 2Н), 4,77 - 4,66 (т, 213 Е о 1Н), 3,75 (в, 1Н), 3,68 (ай, У-6,0, 4.1 605,9 | 28,6 сі и ф Гц, 2Н), 3,43 (5, 1Н), 3,19 (ї, у-5,и
Од бно ГП, 2Н), ЗИ (5, 2Н), 1,16 (5, бН).
Ми
Таблиця 2
ЕСво о ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) б у 12,98 (5, 1Н), 8,84. (49, 9-41, 1,6 Гц,
НАМ 1Н), 8,76 (а, 9-7,9 Гц, 1Н), 8,64 (49,
Ч-8,6, 1,7 Гц, 1Н), 8,17 (й, 9-1,7 Гц,
Е 1Н), 7,91 (да, 9-7,9, 1,7 Гц, 1Н), 7,67 - 7,55 (т, 4Н), 7,25 (й, 9-64 ГЦ, а Е о 1Н)У, 6,12 (а, 9-11,3 Гц, 2Н), 4,83 (ї, 563,8.) 28,6
Сі ф У-6,5 Гц, 2Н), 4,68 (а, 9-7,3 Гц, 1Н), но дон 155 (ч, 3-6,5 Гц, 1Н), 4,36 (і, У-6,0
Гц, 2Н), 3,74 (5, 1Н), 3,44 (да, 9-7,0,
Ми 4,9 Гц, 1Н).
ІН'ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) 5 9,27
Р (4, 9-8,1 Гц, 1Н), 8,83 (а, 9-4,0 Гц, ї о 1Н), 8,64 (5, 1Н), 7,67-7,53 (т, ЗН), "о нм о 7,53-7,44 (т, 2Н), 7,33 (й, 9-13,3 ГЦ, 215 х-4 1Н), 7,11 (, 9-8,0 Гц, 2Н), 4,74 (, 548,6 | 29,0
Е З ЧА; ях рено к9и Гу, ІН), 3,78-3,71 (т, ЗЗН),
Е 3,70 (з, ЗН), 3,38 (44, У-14,6, 10,0 ее МИ гц, тн). о-Н ІН'ЯМР (400 МГц, ДМСО-9б) 5 8,83 (49, 9-42, 1,6 Гц, 1Н), 8,80 (а, У-8,0
У Гц, 1Н), 8,64 (ай, 9-8,7, 1,7 Гц, 1Н), м 8,15 (аа, 9-1,6, 0,4 Гц, 1Н), 7,90 (аа,
УеТ7,9, 1,7 Гц, 1Н), 7,67 - 7,59 (т,
Е зн), 7,57 (аа, 9-7,9, 0,4 Гц, 1Н), 216 6,56 (й, 9-12,3 Гц, 2Н), 4,71 (т, 1) 605,6 | 31,0
Е о 3,73 (5, 1Н), 3,44 (а, 9-13,2 Гц, ЗН), сі Н-М о 3,26 - 3,05 (т, 2Н), 1,43 (4, 9-11,2
Й -4 Гц, 4Н), 1,10 (5, ЗН). -60- гот
Ми о ІН'ЯМР (400 МГц, ДМСО-9б) 5 8,88 (у (94, 9-7,8 Гц, 1Н), 8,83 (а, 9-42 Гц,
М 1Н), 8,66 (а, 9-7,9 Гц, 1Н), 7,64 (49,
Ч-8,6, 4,3 ГЦ, 1Н), 7,58 (ї, 9-7,0 Гц,
Е 1Н), 7,45 (44, 9-7,5, 3,2 Гц, 1Н), 6,62 (44, У-11,6, 4,3 Гц, 2Н), 6,55 (5, 27 В Те пк о 1н), 4,71 (а, з-10,4 гц, 1), 3,78. 12 | 20
У 3,63 (т, 5Н), 3,55 - 3,34 (т, 4Н), / хх 5 ВАН 3,20 (Її, 9-4,9 Гц, 4Н), 2,53 (5, ЗН). и о Му Й
ІН ЯМР (400 МГц, Хлороформ-9) б
Е 9,48-8,74 (т, 1Н), 7,82-7,65 (т, 2Н), 7,56 (д, 9-7,4 Гц, 1Н), 7,35 (а, 9-7,9 й Ї ім о Гу, 1Н), 7,26 (а, 4-0,8 Гц, ЗН), 6,91 218 г (46 9-19,9, 8,1 Гц, 2Н), 6,56 (4, 546,0 | 2 /х 5 вн у-11,9 Гц, 1Н), 5,04 (, 9-9,9 Гц,
М 1Н), 3,94 (44, 9-14,3, 6,2 Гц, 1Н), льки 3,59 (9, 9-14,2 Гц, 2Н), 2,55 (4,
ЧУ-7,6 Гц, ЗН).
Таблиця 2
ЕСво (нм)
Ятк-н ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-96) 5 11,65 (5, 1Н), 9,12 (д, 9-8,6 Гц, 1Н), с 8,88 (5, 1Н), 7,72 (8, 4-23,5 Гц, ЗН), 7,67 - 7,АЗ (т, 2Н), 6,77 (9, 3-6,7 ГЦ, сі о 2Н), 6,50 (да, 9-31, 1,9 Гц, МН), 219 роон-М о 4,88 (4, 4-9,5 Гц, 1Н), 4,54 (5, 2Н)) 21 | 2
А- 3,79 (4, 9-14,4 Гц, 1Н), 3,67 - 3,51 с У О-н |(т, 8Н), 3,43 (ї, 9-12,8 Гц, 1Н), 1,21 /,/9 ок (ї, 927,0 Гц, ЗН).
АЙ
Е ТН'ЯМР (400 МГц, ДМСО-96) 5 8,88
Е (9, 3-8,1 Гц, 1Н), 8,83 (да, 9-41, 1,6
Гц, 1Н), 8,64 (49, 4-8,6, 1,7 Гц, 1Н),
М 8,15 (94, 9-16 Гц, їн), 7,90 (99,
ЧУ-7,9, 1,7 Гц, 1Н), 7,68 - 7,58 (т,
Е ЗН), 7,56 (9, 9-7,9 Гц, 1Н), 6,70 (4, 220 е о Ч-11,9 Гц, 2Н), 4,71 (9, 9-7,7 Гц, 611,5 | 45,2 1Н), 3,74 (5, 1Н), 3,45 (ї, 0-5,8 Гу, сі що, БН), 1,95 (й, 9-13,7, 5,7 Гц, 5Н).
Од. С в-н
Ми о ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-96) 5 13,04 (5, 1Н), 9,24 (д, 9-8,2 Гц, 1Н), 8,83 (а9, 9-41, 1,6 Гц, 1Н), 8,63 (а9,
Е 9-8,7, 1,7 Гц, 1Н), 8,15 (9, 9-1,6 Гц, 1Н), 7,90 (94, 9-7,9, 1,7 Гц, 1Н), 221 Е о 7,63 (9, 9-13,6 Гц, ЗН), 7,56 (9) 5481 48,2 со н-«ї о Ч-7,9 Гц, 1Н), 6,93 (9, 9-8,5 Гц, 2Н), - 4,81 - 4,70 (т, 1Н), 3,84 (5, 2Н), 3,76
МЕС З З 5о0-н. (в, 1н), 2,14 (в, ЗН). м
ТН'ЯМР (400 МГц, ДМСО-96) б 9,21
Е (9, 9-8,1 Гц, 1Н), 8,84 (да, 9-42, 1,6
Е Гц, 1Н), 8,64 (49, 4-8,6, 1,6 ГЦ, 1Н),
У-о о 8,16 (да, 4-1,6, 0,4 Гц, 1Н), 7,91 (49,
Св н-М о 9У-7,9, 1,6 Гц, 1Н), 7,68-7,58 (т, ЗН), 222 У 7,56 (да, 9-79, 04 Гц, 18), 7,48 (4) 701) 183 мес с с 5 О-Н. 0-84, 6,5 Гц, 1Н), 7,15 (ї, У-8,6 Гц, 1Н), 7,11-7,01 (т, 1Н), 6,90 (в, 1Н),
М 4,77 (в, 1Н), 3,73 (5, 1Н), 3,41 (5, 1н).
Таблиця 2
ЕСво
Кк Структура "ННЯМР Мені 4467 й (нм) о ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 8,97
У (5, 9-7,8 Гц, 1Н), 8,83 - 8,76 (т, 1Н),
М 8,71 (9, 9-5,0 Гц, 1Н), 8,65 (ї, 9У-7,7
Е Гц, 1Н), 7,67 - 7,54 (т, АН), 6,76 (да,
ЕЕ Р У-11,6, 7,8 Гц, 2Н), 4,91 (а, 9-9,3
Гц, 1), 4,70 (9, 9-14,6 Гц, 1Н), 4,16 223 ко (а, 9-12,7 Гц, 1Н), 3,95 (да, 0-11,6/ 096122 у 3,7 Гу, 1Н), 3,75 (ї, 9-14,8 Гц, 2Н), /х я вн 3,62 - 3,35 (т, ЗН), 3,23 (І, 9-12,3 -к ГЦ, 1Н), 2,59 (д, 9-2,3 Гц, ЗН).
Ми
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) б 13,08 (5, 1Н), 9,31 (й, 9-81 Гц, 1Н), що 8,86 (9, 9-4,3 Гц, 2Н), 7,93 - 7,70 (т, «о 5Н), 7,82 (а4, 9-8,7, 6,9 Гц, ЗН), 6,89 (9, 9-8,1 Гц, 2Н), 6,76 (9, 9-40
Е Гц, 2Н), 4,85 - 4,70 (т, 1Н), 4,78 (в, 224 2Н), 4,54 (5, 2Н), 3,84 - 3,67 (т, 1), 7054. 22
М Е о 3,58 (ад, 9-7,0 ГЦ, 2Н), 3,56 (5, ЗН), о н-я о 3,55 (в, ЗН), 3,43 (ад, 9У-14,7, 10,1 г гл ін ГЦ, 1Н), 1,21 (ї, 9-7,0 Гц, ЗН). о / й Му и ня ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) б н 11,1 (а, 0-2,3 Гц, 1Н), 9,03 (4, ї 9-8,3 Гц, 1Н), 8,84 (49, 9-41, 1,6 сі Гц, 1Н), 8,74 - 8,61 (т, 1Н), 8,17 (й,
У-1,7 Гу, 1Н), 7,92 (5, 1Н), 7,76 - 225 (9) о 7,А5 (т, 4Н), 7,20 (9, 9-0,9 Гц, 1Н)) 605,2 | 53,7 сі н-М о 6,10 (5, 1Н), 3,74 (да, 9-14,3, 41 Гц, мес З З ї он ІН), 3,49 - 3,31 (т, 1Н), 2,01 (ід, т 9-8,4, 4,2 Гц, 1Н), 1,05 - 0,91 (т,
М. 2н), 0,79 (ада, 9-6,4, 5,3, 3,9 Гц, х 2н). 0.9 1ТН ЯМР (400 МГц, ДМСО-96) 5 8,93 28 (5, 1Н), 8,87 (9, 9-8,1 Гц, 1Н), 8,81 с. (5, 1Н), 7,74 (5, 1Н), 7,70 - 7,51 (т,
М 2Н), 6,75 (й9, 9-11,6, 4,2 Гц, 2Н), 4,70 (4, 9-12,2, 9,9 Гц, 1Н), 4,19 (4,
Р У-15,1 Гц, 1Н), 4,08 (9, у-14,7 Гу, 226 Е о ІН), 3,87 - 3,62 (т, 1Н), 3,57 - 3,30 656,2 | 11 о нн о (т, 5Н), 3,30 - 3,14 (т, 5Н), 3,14 - х
М -4 2,94 (т, 2Н), 1,92 (4, 9-9,6 Гц, ЗН), о / хо о-н 1,18 (а, 9-6,7 Гц, ЗН). / МИ
Таблиця 2
ЕСво
Нн 1ТН ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б 8,96 2 г (а, 9-7,9 Гц, 1Н), 8,86 - 8,77 (т, 1Н), хм с 8,62 (й, 9-8,7 Гц, 1Н), 7,67 - 7,53 (т, 2Н), 7,43 (а, у-7,2 Гц, 1Н), 6,83 - де 6,70 (т, 2Н), 6,54 (в, 1Н), 4,86 (4, 9-9,3 Гу, 1Н), 4,70 (9, 9У-10,6 Гу, 227 БЕ ЕК о 1н), 3,94 (94, 9-11,5, 3,6 Гц, 18) 7127
Б н-Моо 3,87 (5, 1Н), 3,68 (аа, У-14,7, 4,3 ГЦ, ,/х ян 1Н)У, 3,61 (ї, 9-11,0 Гц, 1Н), 3,48 (а, м У-2,2 Гц, ЗН), 3,43 (9, 9-14,6 Гу,
Ум 1Н), 3,08 (Її, 9-12,2 ГЦ, 1Н), 2,52 (5, х / БН), 2,46 (5, 1Н), 1,36 - 1,17 (т, ЗН).
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 11,47 (5, 1Н), 9,05 (4, 9-84 Гц, 1Н),
ЯКАН 8,85 (да, 9-41, 1,6 Гц, 1Н), 8,67 (ай, 9-8,7, 1,7 Гц, 1Н), 8,17 (й, 9-1,6 Гу, сі 1НУ, 7,92 (а, 9-7,9 Гц, 1Н), 7,79 - 7,50 (т, 4Н), 7,36 (а, 9-06 Гц, 1Н), 228 сі о 6,05 (й, 9-1,9 Гц, 1Н), 4,86 (5, 1Н), боа9 1578
Сі НМ о 3,75 (да, 9-14,4, 4,1 Гц, 1Н), 3,52 - мес 7 У - 3,31 (т, 1), 2,12 - 1,98 (т, 1Н), т осно 11,07 - 0,89 (т, 2Н), 0,89 - 0,70 (т,
М. / 2н). н 1ТН ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 8,91
М - 8,77 (т, 2Н), 8,63 (да, 9-8,7, 1,7 ва Гц, 1Н), 8,15 (ай, 9-1,6, 0,4 ГЦ, 1Н),
Ге Е 7,90 (ай, 9-7,9, 1,7 Гц, 1Н), 7,61 (5, 2Н), 7,57 (да, 9-7,9, 0,4 Гц, 1Н), 223 г о 7,50 (5, 1Н), 6,29 (а, 9-11,2 Гц, 2Н)) 615,2.) 60,5 сін у ф 4,68 (5, 1Н), 3,73 (5, 1Н), 3,40 (5,
Од Об-но 1Н), 1,46 - 1,30 (т, 2Н), 1,03 (5, 2Н).
МИ
1ТН ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 8,72 вв (а, тн), 8,67 (9, 9У-8,7 Гц, 1Н), 8,09
Е (в, 1Н), 7,54 - 7,43 (т, 2Н), 7,33 (а,
ЕЕ я Е У-7,3 Гу, 1Н), 6,72 (9, 9-12,1 Гу, 2Н), 6,51 (5, 1Н), 4,99 - 4,83 (т, 1Н), 230 КЕ РЕ о 4,46 - 4,31 (т, 1Н), 8,72 - 3,96 (т) 6973) 22
Е н-М ОО 2Н), 3,52 - 3,39 (т, 4Н), 3,32 (5, ЗН), у і-ї 3,02 (5 912,2 ГЦ, 1Н), 1,95 (й, то о-н 9-14,5 Гц, 1Н), 1,87 - 1,67 (т, 2Н),
А 1,66 - 1,44 (т, ЗН). о Му и
Таблиця 2
ЕСво
Пр. п. М/2
Структура Н-ЯМР (Мені (М о Е ІН 'ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) б 8,97 (уся (5 9-7,2 Гц, 1Н), 8,90 (й, 9-8,8 Гц,
М 1), 8,01 (ай, 9у-8,8, 6,1 Гц, МН),
Е 7,72 (49, 9-10,6, 7,3 Гц, 1Н), 7,60 (ї,
У-7,6 Гу, 1Н), 6,75 (ад, 9-11,5, 3,9
ЕЕ ЕЕ о Гц, 2Н), 6,57 (5, 1Н), 4,91 (а, 959,1 231 Е М о Гц, 1Н), 4,74 (5, 1Н), 4,16 (а, 9У-12,7. 767,2 ,/х М- Гц, 1Н), 4,01 - 3,90 (т, 1Н), 3,85 -
То о-н 3,64 (т, 2Н), 3,63 - 3,37 (т, 6Н),
А 3,23 (ї, 9-12,3 Гц, 1Н), 2,54 (5, ЗН). о М Й х
Е
Е Е
ЕЕ 1ТН'ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) 5 8,91
Е (а, 9-3,9 Гц, 1Н), 8,81 (4, 9-8,0 Гц, сі ІН), 8,68 (5, 1Н), 7,89 (5, 1Н), 7,66 нм (да, 9-12,4, 5,9 Гц, 2Н), 7,62 - 7,47
Е (т, 7Н), 6,52 (4, 9-11,2 Гц, 2Н), 5,79 - 5,70 (т, 1Н), 4,60 (ід, 9-9,2, 4.4 Гц, 232 Е о 1Н), 3,67 (49, 9-14,5, 4,4 Гц, 1), 7021
М нм о 3,38 (5, ЗН), 3,24 (5, ЗН). 0-3 5 о-н
М
/ о М и о ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) б
У 12,92 (рг 5, 1Н), 8,95 (ї, 9-9,3 ГЦ,
М 1Н), 8,78 (а, 9-15,1 Гц, 2Н), 8,63 (5,
Е ІН), 7,70 (в, 1Н), 7,60 (5, ЗН), 6,76 (ї,
ЕЕ Е У-10,6 Гц, 2Н), 4,91 (9, 9-94 Гу, 1Н), 4,69 (й, 9-7,4 Гц, 1Н), 4,27 (5, 233 р Кк Те м о ін), 416 (а, 012,7 гц, 1), 399.12 | 22
У 3,91 (т, 1Н), 3,73 (9, 9-13,0 Гц, 2Н), /х ях оно 3,61 - 3,35 (т, ЗН), 3,23 (, У-12,2 -к Гц, 1Н), 0,96 (4, 9-6,1 Гц, 2Н), 0,81
М (4, 9-10,9, 9,6 Гц, 2Н).
ЕЕ 1ТН'ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) б 8,92
Ху (а, 9-44 Гц, 1Н), 8,78 (4, 9-7,9 Гц, 1Н), 7,73 (в, 1Н), 7,69 - 7,52 (т, 2Н), нм 6,76 (а, 9-94 Гц, 1), 6,41 (9,
Е 9-11,5 Гц, 2Н), 4,68 (19, 9-9,0, 8,5, 4,6 ГЦ, 1Н), 4,29 (5, 1Н), 3,66 (49, 234 Р о у-14,3, 4,8 Гц, 1Н), 3,54 - 3,39 (т, б3б2 | 23 х н-М о АН), 3,22 (д, 9-2,4 Гц, ЗН), 1,92 (9,
М -4 У-10,3 Гц, ЗН), 1,75 (дай, 9-13,8, о- 3 5 р-н |72, 3,2 Гц, 1Н), 1,50 (й9д, у-13,8,
М 10,4, 7,2 Гц, 1Н), 0,90 (ї, 9-7,3 ГЦ,
ОМ ЗН).
Таблиця 2
ЕСво н ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) б
М 11,54 (5, 1Н), 9,06 (4, 9-8,5 Гц, 1Н),
Ї 8,84 (5, 1Н), 7,71 (в, 2Н), 7,50 (44, сі Ч-3,2, 2,4 ГЦ, 1Н), 7,40 (й, 9-0,9 Гц, 1Н), 6,75 (й, 9-6,2 Гц, 2Н), 6,44 (й, 235 нок о 0019-29 Гц, 1Н), 4,88 (5, 1Н), 4,54 (5) 6224) 23
У 2Н), 3,76 (а, 9-14,1 Гц, 1Н), 3,67 -
ОО гла о , , - , Ц, . /" я М у
Е 1Н'ЯМР (400 МГц, ДМСО-96) 5 8,93
Ук - 8,73 (т, 2Н), 8,62 (ї, 9-8,7 Гц, 1Н),
Н-М в 7,59 (дй, 9-11,1, 5,2 Гц, ЗН), 6,76 (ї,
Ч-8,9 Гц, 1Н), 6,45 (40, 9-11,6, 7,8
Е Гц, 2Н), 4,68 (т, 1Н), 4,31 (5, ЗН), 3,80 - 3,59 (т, 1Н), 3,54 - 3,32 (т, 236 Кк ьо ТН), 2,54 (в, ЗН), 246 (в, ЗН), 2317
У (5, ЗН), 1,76 (8, 1Н), 1,52 (в, 1Н), / хх 5 ВАН 0,92 (ї, 9-7,3 Гц, ЗН). -М
М
09 ІН'ЯМР (400 МГц, ДМСО-9б) 5 8,94 з8--ї (5, 1Н), 8,88 (4, 9-81 Гц, 1Н), 7,77
Д, (5, 1), 7,71 - 7,52 (т, 2Н), 6,75 (94, м 9-11,7, 4,2 Гц, 2Н), 4,72 (19, 9-14,3, 12,8, 6,6 Гц, 1Н), 4,19 (а, 9-15,3 Гц,
Р 1Н), 4,08 (8, 9-14,9 Гц, 1Н), 3,76 237 Е о (ааа, 9-51,1, 14,4, 4,4 Гц, 1Н), 3,55- 656,2| 26 хо нм о 3,29 (т, 6Н), 3,27 - 3,14 (т, 5Н),
М х-4 3,14 - 2,97 (т, 2Н), 1,93 (4, 9-10,5 чо. Об-но |Гц, ЗН), 1,18 (й, У-6,7 Гц, ЗН). / М ян ТН'ЯМР (400 МГц, ДМСО-96) 5 8,91
М - 8,73 (т, 2Н), 8,64 (а, 9-8,6 Гц, 1Н), щі 7,91 (в, 1Н), 7,66 - 7,54 (т, 2Н), 6,84
Е Е (4, 9-9,2 Гц, 1Н), 6,75 (5, 1Н), 6,41 (4, 9-11,4 Гц, 2Н), 4,65 (Ід, 9-9,0, 298 КЕ о 8,2, 4,5 ГЦ, 1Н), 4,49 (йї, У-14,8, 7,4 6281 28 нм о Гц, 1), 3,76 - 3,66 (т, 1Н), 3,45 - /х ян 3,33 (т, 1НУ, 1,26 (4, 9-6,7 Гц, ЗН). -М
Кк М Й що на ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) б
Го ве 10,72 (5, 1Н), 9,23 (4, 9-81 Гц, 1Н), м 8,91 (да, 9-42, 1,5 Гц, 1Н), 8,71 - 8,55 (т, 2Н), 7,71 (аа, 9-86, 4,2 Гц, 233 во ше 1), 7,60 - 71 (т, 5Н), 712 (д9) 1) 779
Со о Ч-8,4, 7,6 Гц, 2Н), 4,68 (499, 9-96, о 8,1, 4,6 Гц, 1Н), 3,71 - 3,60 (т, 1Н),
Е 3,34 (да, 9-14,4, 9,7 Гц, 1Н).
Таблиця 2
ЕСво
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-96) 5
Ф 11,51 (9, 0-2,2 Гц, 1Н), 9,03 (9, н 94-8,3 Гц, 1Н), 8,84 (49, 9-41, 1,6
М Гц, 1Н), 8,66 (99, 9-8,7, 1,7 Гц, 1Н), (7 с 8,16 (9, 9-1,7 Гц, 1Н), 7,91 (д, 9-7,9
Гц, 1Н), 7,72 - 7,48 (т, 4Н), 7,97 - 240 сі о 7,15 (т, 6Н), 6,17 (в, 1Н), 4,85 (5, 6952 792 спо нм о 1Н), 4,07 (в, 2Н), 3,75 (да, 9-14,5, й 7 4 4,2 Гц, 1Н), 3,40 (да, У-14,4, 10,6
МЕС З ГУ хо о-н Гц, 1). ми о ТН'ЯМР (400 МГц, ДМСО-96) 5 9,41 (9, 93-8,2 Гц, 1Н), 8,84 (да, 9-41, 1,6
Гц, 1Н), 8,64 (49, 4-8,6, 1,6 ГЦ, 1Н),
Е 8,16 (9, 9-1,7 Гц, 1Н), 7,91 (ад, У-8.1 є о Гц, 1Н), 7,68-7,42 (т, 5Н), 4,98-4,59 га спон о (т, 1Н), 2,58 (5, ЗН), 534,2 | 80
Од
М
ТН'ЯМР (400 МГц, ДМСО-96) б 8,95 о (да, 9-81, 4,0 Гц, 1Н), 8,92 - 8,83
У (т, 2Н), 7,77 (а94, У-16,0, 8,5, 4,6
М Гц, 1), 7,67 (494, 4-13,4, 7,4 Гц,
Е 1Н), 7,63 - 7,52 (т, 2Н), 6,74 (й,
ЕЕ Е Ч-11,8 Гу, 2Н), 4,95 - 4,85 (т, 1Н), 4,74 (дад, 9-13, 8,7, 4,5 Гц, 1Н), 242 / Р о 416 я де12,7 Гц, їн), 3,95 (аа) 979 | 28
М ф -11,4, 3,8 Гц, 1Н), 3,83 (44, 9-14,6, /х ян 4,3 Гц, 1Н), 3,73 (т, 1Н), 3,45 (а, м Ч-2,2 Гц, ЗН), 3,41 - 3,32 (т, 2Н), ль. 3,23 (ї, 9-12,4 ГЦ, 1Н), 3,17 (5, 1Н), 2,68 (94, 9-11,0 Гц, 6Н), 1,80 (9, -10,7 Гц, ЗН). о ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-96) 5 що У 13,29-12,42 (в, 1Н), 8,92 (ай, 9-7,9, хм 2,7 Гц, 1Н), 8,82 (5, 1Н), 8,65 (5, 1Н), 7,63 (5, 1Н), 7,58 (, 9-7,0 Гц, 1Н),
Е 7,А5 (5, 1Н), 6,62 (44, 4-11,3, 4,3 ГЦ, 2Н), 6,55 (5, 1Н), 4,70 (д, 9-7,8, 6 243 ЕЕ ЕЕ о Гц, 1Н), 3,99 - 3,88 (т, 2Н), 3,78 - 6594). 2,9
Е НМ О 3,64 (т, 1Н), 3,64 - 3,55 (т, 1Н), х-4 3,49 (а, 4-2,1 Гц, ЗН), 3,47 - 3,37 (т, /х ях в-н ІН), 3,34 (49, 9У-11,6, 5,0 Гц, 1Н),
М 3,27 (да, 9-12,5, 3,6 Гц, 1Н), 3,00 -
ОМ 2,91 (т, 1Н), 2,53 (з, ЗН), 1,15 (а, -6,4 Гц, ЗНУ, 1,01 (4, 4-6,3 Гц, ЗН).
Таблиця 2
ЕСво
ІН'ЯМР (400 МГц, ДМСО-9б) 5 8,93
Е (449, 9-8,0, 4,1 Гц, 1Н), 8,83 (й, 9-42
Е М Гц, 1), 8,71 - 8,63 (т, 1Н), 7,64 (ві,
Е де у-9,1, 5,1 Гц, 1Н), 7,57 (ї, 927,2. Гц, 1Н), 7,45 (да, 9-7,3, 5,0 Гц, МН),
БЕ 6,55 (5, 1Н), 6,25 (44, 9-9,8, 41 ГЦ, 244 вовк 2Н), 4,92 (р, 2-6,6 Гц, 1Н), 4,71 (4, 9695) 2
М- Ч-8,6, 8,1, 4,1 Гц, 1Н), 4,08 (9, 7 5 0-н. |)-893, 51 ГЦ, 1Н), 3,81 - 3,64 (т, у 2Н), 3,49 (й, 9-2,2 Гц, ЗН), 2,69 -
ОМ 2,57 (т, 1Н), 2,53 (з, ЗН), 2,39 (ада,
Ч-14,6, 11,9, 6,6 Гц, 1Н). "г ІН'ЯМР (400 МГц, ДМСО-9б) 5 8,93
З- (9, 9-8,1 Гц, 1Н), 8,84 (ай, 9-42, 1,6
Е М Гц, 1Н), 8,66 (449, У-8,7, 1,7 Гц, 1Н), 8,16 (94, 9-1,6 Гц, їн), 7,90 (аа,
Е ЧУеТ7,9, 1,7 Гц, 1Н), 7,68 - 7,59 (т, зн), 7,57 (а, 9-7,9 Гц, 1Н), 6,75 (4, 245 Р о Че11,6 гц, он), 478 - 464 (т, 1) 0728) 336 сі н- о 4,29 (дда, 9-10,1, 6,8, 3,1 Гц, 1Н), мес г г я 4,03 (49, 9-10,7, 3,3 Гц, 1Н), 3,92 - 7 НО 013,82 (т, 1Н), 3,79 - 3,62 (т, ЗН),
М 3,42 (5, 1Н), 2,92 - 2,73 (т, 2Н). н ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) б
М 11,55 (5, 1Н), 9,06 (4, 9-8,3 Гц, 1Н),
Ї 8,84 (а, 9-41, 1,6 Гц, 1Н), 8,67 (аа, сі Ч-8,6, 1,6 Гц, 1Н), 8,16 (й, 9-1,6 Гц, 1Н), 7,92 (а, 9-7,9 Гц, 1Н), 7,74 - 246 с нм б 7,45 (т, 4Н), 7,41 (а, 9-0,9 Гц, 1Н)) 563,2 | 34,3
У 4 6,45 (5, 1Н), 4,87 (з, 1Н), 3,75 (ад, но Ф-но 194-144, 4,3 Гц, 1Н), 3,41 (да, У-14,5, 10,4 Гц, 1Н).
М
Е 1Н'ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 8,83
ЕСЕ (49, 9-42, 1,6 Гц, 1Н), 8,80 (а, 9-81 о Гц, 1Н), 8,64 (ай, 9-8,7, 1,7 Гц, 1Н), н-М 8,15 (9, 9-1,7 Гц, 1Н), 7,90 (аа,
ЧУеТ7,9, 1,7 Гц, 1Н), 7,66 - 7,59 (т,
Р зн), 7,57 (а, 9-7,9 Гц, 1Н), 6,73 (а, 247 е о Ч-10,2 Гц, 1Н), 6,50 (а, 9-11,9 Гц) 674,4 | 35,2 2Н), 4,69 (9, 9-7,8 Гц, 1Н), 4,37 (д, сі н- о 9-8,2 Гц, 1Н), 3,84 (4, 9-12,2, 4,0 мес а, ГУ я Гц, 2Н), 3,73 (5, 1Н), 3,40 (5, 1Н), 3,26 (да, 9-9,3, 8,0, 4,2 Гц, 2Н), 2,05
М - 1,89 (т, 1Н), 1,55 (4, 9-13,0 Гц, 2Н), 1,49 - 1,33 (т, 2Н).
Таблиця 2
ЕСво
ТН'ЯМР (500 МГц, ДМСО-96) 5 8,98 о (9, 3-82 Гц, 1Н), 8,88 (да, 9-41, 1,6
У Гц, тн), 8,79 (4, 9-5,4 Гц, 1Н), 8,75
М (94, 9-8,7, 1,6 Гц, 1Н), 8,63 (5, 1Н),
Е 8,02 (5, 1Н), 7,91 (а, 9-7,3 Гц, 1Н),
ЕЕ Е 7,77 - 7,89 (т, 2Н), 6,73 (а, 9-11,7
Гц, 2Н), 4,91 (да, 9-8,7, 3,6 Гц, 1Н), 248 Р о 478 (дда, у-10,4, 8,3, 44 Гц, їн), 9295 50
А 4,16 (0, 9-12,7 Гц, 1Н), 3,96 (49, /х я кн 9-11,6, 3,8 Гц, 1Н), 3,82 (49, 9-14,3, - 4,4 ГЦ, 1Н), 3,78 - 3,70 (т, 1Н), 3,60 м - 3,51 (т, 1Н), 3,51 - 3,38 (т, 2Н), 7 3,23 (і, 9-12,5 Гц, 1Н), 2,59 (р, 9-6,9
Гц, 1), 1,08 (да, 4-6,9, 4,2 Гц, 6Н). о ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) 5 -5- 13,12-12,65 (5, 1Н), 8,89 - 8,76 (т,
М 2н), 8,63 (а, 9-8,4 Гц, 1Н), 7,66 - 7,53 (т, 2Н), 7,44 (а, У-7,3 Гц, 1Н),
Е 6,57 (9, 9-46 ГЦ, 1Н), 6,54 (4, 955,1
Гц, 2Н), 4,76 - 4,63 (т, 1Н), 3,93 (а, 243 К Ге ік о ует,з Гц, 1Н), 3,75 - 3,63 (т, ЗВ) 130 у 3,55 (д, 2-6,8 Гц, 1Н), 3,49 (4, 9-1,9 / х 5 ВАН Гц, ЗН), 3,47 - 3,37 (т, 2Н), 2,58 (й,
М 9Ч-11,7 Гц, 1Н), 2,53 (5, ЗН), 1,16 (4, ль Ч-6,1 Гц, ЗН), 1,02 (4, 3-6,6 Гц, ЗН).
ТН'ЯМР (400 МГц, ДМСО-96) 5 8,89
К (да, 9-8,0, 3,1 Гц, їн), 8,82. (99, у / У-4,5, 1,5 Гц, 1Н), 8,65 (а, У-8,4 Гц, ак 1Н), 7,63 (4ї, 2-84, 4,2 Гц, 1Н), 7,61 - 7,53 (т, 1Н), 7,49 - 7,39 (т, 1Н),
Е 6,62 - 6,52 (т, ЗН), 6,17 (й, 4-56,2, 4,6 Гу, 1Н), 4,69 (9, У-8,6, 7,8, 4,0 250 БЕ ЕЕ о гц, 18), 4,08 (5, 1), 3,89 (д4/ 6952 | ЗИ в НМ о 4-11,4, 3,6 Гц, 1Н), 3,83 (а, 9-11,7 / А- Гц, 1), 3,71 (9, У-141, 4,4 Гц, 1Н), о-н 3,81 (8, 9-11,5 Гц, 1Н), 3,55 - 3,35
А (т, 5Н), 3,05 (9, 9-12,5, 3,8 Гц, 1Н), ом и 2,53 (з, ЗН), 2,45 - 2,26 (т, 1Н), 1,84 (9, 9-18,7, 14,2 Гц, 1Н).
ТН ЯМР (400 МГц, ДМСО-96) 5 8,96
У (9, 9-2,2 Гц, 1Н), 8,86 (5, 1Н), 8,82 ад (9, 34-94 Гц, 1Н), 7,78 - 7,70 (т, 1Н), я 7,85 (ї, 9-7,9 Гц, 1Н), 7,49 (ї, 0-8,3
РЕ Е Гц, 1Н), 6,77 - 6,72 (т, 2Н), 4,90 (д,
У-10,1 Гу, 1Н), 4,77 - 4,67 (т, 2Н),
Е о 4,16 (8, 9-12,9 Гц, їн), 3,95 (4) 658,2. ЗИ н-М о Ч-8,3 Гц, 1Н), 3,88 - 3,81 (т, 1Н),
У х-ї 3,77 - 3,70 (т, 1Н), 3,66 (5, 1Н), 3,58 їх о-н - 3,51 (т, 1Н), 3,49 (а, 9-21 Гц, ЗН),
А 3,45 - 3,36 (т, 2Н), 3,30 - 3,17 (т,
ОМ 1Н), 2,43 (5, ЗН), 2,09 (5, ЗН), 1,74 (9, 9-11,0 Гц, ЗН).
Таблиця 2
ЕСво - (нм) и п ТН'ЯМР (400 МГц, ДМСО-96) 5 8,85 в - 8,77 (т, 28), 8,71 (а, 9-51 Гц, 1Н),
Е 8,65 (ї, У-7,6 Гц, 1Н), 7,68 - 7,54 (т,
РЕ Е 4Н), 8,77 (, 4-7,6 Гц, 1Н), 6,45 (а9, 9-11,7, 5,7 Гц, 2Н), 4,78 - 4,61 (т, 252 ЕЕ ЕЕ о 1н), 4,40 - 4,22 (т, 1Н), 3,83 - 3,64 641,8.|. ЗИ в НМ о (т, 1Н), 3,53 - 3,33 (т, 1Н), 2,59 (9, у х-ї -2,3 Гц, ЗН), 1,86 - 1,69 (т, 1Н),
Ш о о-н 1,62 - 1,43 (т, 1Н), 0,92 (ї, У-7,3 Гц,
М ЗН).
Ми
Е ТН'ЯМР (400 МГц, ДМСО-96) 5 8,80 ул (ча, 4-12,3, 5,4 ГЦ, 2Н), 8,64 (5, 1Н), н-М є 7,74 - 7,51 (т, 2Н), 7,44 (да, 4-74, 3,7 Гц, 1Н), 6,75 (49, 3-9,5, 5,2 ГЦ,
Е 1Н), 6,54 (з, 1Н), 6,44 (да, 9-11,4, 3,8 ГЦ, 2Н), 4,68 (5, 1Н), 4,30 (5, 1Н), 253 Мк о 375 - 3,62 (т, 1Н), ЗАВ (4,2 гц
ЗН), 3,46 - 3,31 (т, 1Н), 2,53 (з, ЗН), /Їх ОН 1,75 (в, 1Н), 1,52 (дай, У-13,8, 10,4, - 7,0 Гц, 1Н), 0,92 (ї, 9-7,3 Гц, ЗН). / о Му Й
КЕ ТН'ЯМР (400 МГц, ДМСО-96) 5 8,89 вд (да, 9-7,8, 4,3 Гц, 1Н), 8,85 - 8,78 с (т, 1), 8,64 (в, 1Н), 7,60 (ад,
М 9д-17,68, 8,0, 4,3 Гц, 2Н), 7,44 (49,
Е 9-7,3, 3,7 Гц, 1Н), 6,86 - 6,49 (т,
ЗН), 4,69 (а, 9-11,1 Гц, 1НУ, 4,29 (5, 254 ЕЕ ЕЕ о 2Н), 3,89 (й9, 9-11,4, 3,6 Гц, 1), 71952 3е в НМ о 3,85 - 3,59 (т, ЗН), 3,57 - 3,38 (т, х-4 БН), 3,08 (4, 9-12,6, 3,8 ГЦ, 1Н),
І їх вА-Н 2,77 (дад, 9-15,4, 11,7, 8,2 ГЦ, 1Н),
М 2,53 (5, ЗН), 2,42 - 2,20 (т, 1Н). / о М. у, о ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) б (У 9,03-8,89 (т, 2Н), 8,81 (5, 1Н), 7,78 - (9, 9-25,5 Гц, 2Н), 7,70-7,61 (т, 1Н),
А 6,77 (8, 9-11,7 Гц, 2Н), 4,90 (4,
ЕЕ Е 4-88 Гц, 1Н), 4,69 (ій, 9-9,0, 4,4 Гу,
ІН), 416 (9, 9-12,7 Гц, 1Н), 3,95 255 ві о (да, 9-11,4, 3,7 гц, їн), 382-368 |З
М У (т, 2Н), 3,63-3,35 (т, 6Н), 3,24 (т,
Їх хі ц 1Н), 2,42 (в, ЗН), 2,34 (5, ЗН).
М
/ о щу
Таблиця 2
ЕСво
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-96) б н 13,17-12,71 (в, 1Н), 8,82 (44, 9-15,0,
М 61 Гц, 2Н), 8,63 (49, 9-10,8, 6,2 Гц,
Е зн), 7,92 (а, 9-10,4 Гц, 1), 7,73 ші Е (ад, 9-8,5, 4,2 Гц, 1Н), 7,63 (9, 9-72
Гц, 1), 7,56 (а, 9-7,3 Гц, 2Н), 6,76 256 М о (94, 9-94 Гц, 1Н), 6,45 (а, 9-11,7 гц) 6999 | 35
У 2Н), 4,82 - 4,69 (т, 1Н), 4,91 (т,
Е ГУ ГУ ВАН 1Н), 3,85 - 3,76 (т, 1Н), 3,43 (ад,
Ч-14,6, 10,1 Гц, 1Н), 1,88 - 1,68 (т,
М М 1Н), 1,63 - 1,45 (т, 1Н), 0,93 (ї, х/ чхл/ -7,3 Гц, ЗН). о 1Н'ЯМР (400 МГц, ДМСО-96) 5 8,83 (5 (4, 2-4,3 Гц, 1Н), 8,77 - 8,62 (т, 2Н),
М 7,82 (дї, 9-24,9, 5,7 Гц, 2Н), 7,45 (4,
Ч-7,3 Гц, 1Н), 6,55 (5, 1Н), 6,33 (49,
Е у-12,2, 4,5 Гц, 2Н), 4,69 (й, 9У-911, 5,0 Гц, 1Н), 4,01 (й, 9-17,4 Гц, 2Н), 257 й Те Кк бо 396 - 3,86 (т, 2Н), 3,78 - 365 (т 1035 у 1Н), 3,60 (4, 9-10,9 Гц, 1Н), 3,52 - /Гх 5 вн 3,37 (т, 4Н), 3,30 (а, 9-10,8 Гц, 1Н),
М 2,53 (з, ЗН), 2,09 - 1,94 (т, 1Н), 1,87 ль. (9, 9-8,6 Гц, 2Н), 1,74 - 1,59 (т, 1Н). 1Н'ЯМР (400 МГц, ДМСО-96) 5 9,34 ц - 9,18 (т, 1Н), 8,81 (а, 9-8,1 Гц, 1Н), / 8,55 (а4, У-9,0, 6,1 Гц, 1Н), 8,21 -
ВЕ 8,10 (т, 2Н), 7,98 - 7,87 (т, 1Н),
РЕ де 7,82 - 7,73 (т, 1Н), 6,79 - 6,75 (т, 1Н), 6,43 (д, 9-11,5 Гц, 2Н), 4,83 - 4,73 (т, 1Н), 4,96 - 4,22 (т, 1Н), 258 ко 415 (а, у-12,7 Гц, їн), 3,93 (0 6422 | 56
М У у-13,7, 7,1 Гц, 2Н), 3,72 (а, 9-14,8 / х 5 ВН Гц, 2Н), 3,61-3,50 (т, 2Н), 3,39 (а, -к Ч-13,1 Гу, 1Н), 3,21 (, 915,5 Гц,
М 1Н), 3,09 (5, ЗН), 1,75 (4, 9-24,4 ГЦ,
Е 1Н), 1,56 - 1,44 (т, 1Н), 0,91 (1, 9-7,3 Гц, ЗН). о 1Н'ЯМР (400 МГц, ДМСО-96) 5 8,97
У (4, 9-8,0 Гц, 1Н), 8,94 (аа, 4-46, 1,5
М Гц, 1), 8,86 (а, 9-8,3 Гц, 1Н), 7,76
Е (49, 9-14,9, 6,0 Гц, 2Н), 7,71 (5, 1Н),
РЕ Е 7,86 (а, 9-7, Гц, їн), 6,76. (4, 911,8 Гц, 2Н), 4,91 (5, 1Н), 4,69 (ід, 253 / Е о ч-8,8, 4,6 Гц, ІН), 416 (94, Че12,7 678 і Гц, їн), 3,96 (49, У-11,5, 3,8 Гу,
ІЗ 5 вн 1Н), 3,76 (5, 1Н), 3,72 (т, 1Н), 3,55
М (9, 9-3,6 ГЦ, 1Н), 3,53 (5, ЗН), 3,49 - /ькі 3,40 (т, 2Н), 3,24 (ї, 9-12,4 Гц, 1Н), 2,65 (5, 6Н), 2,52 (в, ЗН).
Таблиця 2
ЕСво
Нн о ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) б
У 12,93 (з, 1Н), 8,97 (4, 9-8,0 Гц, 1Н),
М 8,77 (49, 9-41, 1,5 Гц, 1Н), 8,73 (5,
Е 1Н), 8,64 (а, У-8,7, 1,7 Гц, 1Н), 8,13
ЕЕ Е (а, 9-2,0 Гц, 1Н), 7,66 - 7,54 (т, ЗН), 6,76 (д, 9-11,7 Гц, 2Н), 4,96 - 4,85 260 КК о (т, 1), 4,71 (ада, 9-98, 81,45 гц) 65931 38
Р і 1Н), 4,16 (98, 9-12,7 Гц, 1Н), 3,95 ,/х ян (да, У-11,5, 3,8 Гц, 1Н), 3,79 - 3,70 -у (т, 2Н), 3,62 - 3,49 (т, 1Н), 3,44 (49, м у-14,2, 10,4 Гц, 2Н), 3,23 (ї, 9-12,4 й Гц, 1Н), 2,50 (5, ЗН). о 1Н'ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) 5 9,40
У (5, 1Н), 9,30 (в, 1Н), 8,94 (4, У-8,3
М Гц, 1Н), 8,79 (з, 1Н), 8,10 (4, 9-6,8
Р Гц, 1), 7,93 (9, 9-7,8 Гц, 1Н), 7,48
Ге Е (5, 1Н), 6,73 (4, 9-11,8 Гц, 2Н), 4,93- 4,83 (т, 1Н), 4,83-4,74 (т, 1Н), 4,15 261 в -к о (а, 9-12,7 ГЦ, 1Н), 3,92 (ада, 9-25 6, 17310
М о 12,9, 4,1 Гц, 2Н), 3,75-3,69 (т, 1Н), /х А- 3,58 (5, 1Н), 3,55 (й, 9-5,6 Гц, 1Н), -к осн 3,38 (5, 1Н), 3,22 (ї, 9-12,5 ГЦ, 1Н),
МИ 2,65 (в, 6Н). о 1Н'ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) 5 8,83 " , (да, 9-41, 1,6 Гц, 1Н), 8,71 - 8,61 (т, 2Н), 8,15 (а, 9-1,6 Гц, 1Н), 7,90 ном (да, 9-7,9, 1,7 Гц, 1Н), 7,67 - 7,59
Е (т, ЗНУ, 7,57 (й, 9-7,9 Гц, 1Н), 6,21 (а, 9-12,0 Гц, 2Н), 4,73 - 4,62 (т, 2гбв2 Р о 1Н), 3,82 (Й, 9-11,5, 3,5 Гц, 2), 991,8 |) 30,6 сі НМ о 3,72 (в, 2Н), 3,51 - 3,33 (т, АН), 1,81 4 (да, 9-12,5, 44, 2,1 Гц, 2Н), 1,38 -
Од осно 25 іт, 2й)
Ми о 1Н'ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) 5 9,35
У (а, 9у-22,1 Гц, 2Н), 8,98 - 8,91 (т, м 2Н), 8,87 (5, 1Н), 8,13 (4, 9-9,6 Гу,
Е 1Н), 7,95 (4, 9-7,7 Гц, 1Н), 7,59 (4,
ЕЕ Е 9-5,3 Гц, 1Н), 6,73 (й, 911,8 Гу, 2Н), 4,95 - 4,76 (т, ?2Н), 415 (9, 263 Мк о у-12,7 Гц, 1Н), 3,99 - 3,84 (т, 2Н), 02,3 10
М У 3,77 - 3,64 (т, 2Н), 3,56 (ай, У-142, / х 5 ВН 10,5 ГЦ, 1Н), 3,34 (5, 1Н), 3,23 (й, - у-12,9 Гц, 1Н), 2,70 (5, ЗН).
Ми
Таблиця 2
ЕСво
Н 1Н'ЯМР (400 МГц, ДМСО-96) 5 8,85
М (0 9-10,3 Гц, 2Н), 8,79 - 8,71 (т,
Е 2Н), 8,59 (да, 9-84, 1,8 Гц, 1Н),
ВЕ Е 7,80 - 7,67 (т, 4Н), 7,67 - 7,55 (т, 2Н), 6,78 (д, 9-94 Гц, 1Н), 6,46 (а, 264 Е о 911,8 Гц, 2Н), 4,74 (1, 9-11,0 Гці 626,7 41 н-й о 1Н)У, 4,31 (9, 9-10,3 Гц, 1Н), 3,85 - -ї 3,74 (т, 1Н), 3,48 (да, у-14,5, 9,8
Е В, А, то о-н.|Ггу, ну, 1,76 (д, 9-8,2 Гц, 1Н), 1,62 - 1,46 (т, 1Н), 0,93 (ї, 9-7,3 Гц, ЗН). хи
Б о 1Н'ЯМР (400 МГц, ДМСО-96) 5 8,93 до, (9, 9-8,1 Гц, 1Н), 8,83 (да, 9-41, 1,6
Р М Гц, тн), 8,64 (49, 9-8,7, 1,7 ГЦ, 1Н), вив (а, 9-16 Гц, 1), 7,90 (99,
Р У-7,9, 1,7 Гц, 1Н), 7,67 - 7,57 (т,
ЗН), 7,56 (а, 9-7,9 Гц, 1Н), 6,75 (4, 265 Р о д-11,6 Гц, 2н), 4,77 - 466 (т,1н)) 7900 | 68,8 сі НМ о 4,29 (ад, 4-6,7, 3,3 Гц, 1Н), 4,03 (дай, мес 7 г - Ч-10,9, 3,3 Гц, 1Н), 3,86 (а, 9-12,2 - О-Н о |гу, 1Н), 3,75 (т, 1Н), 3,69 (ї, 9-10,4
М Гц, 2Н), 3,41 (5, 1Н), 2,92 - 2,72 (т, хи 2). н ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-96) б
М 11,53 (в, 1Н), 8,84 (ай, 9-41, 1,6 Гу, і 1н), 8,68 (да, 9-84, 2,4 Гц, 2Н), вив (а, 9-16 Гц, 1), 7,91 (49,
У-7,9, 1,6 Гц, 1), 7,74 - 7,53 (т, 266 с шк б 4Н), 7,48 (ї, 9-2,8 Гц, 1Н), 7,34 (4/ 530,6 | 72,2
У Ч-8,3 Гц, 1Н), 6,98 (5, 1Н), 6,47 (4, мес ГУ ЧА, 5 Воно 023,0 Гу, 1Н), 4,80 (йа9, 9-10,5, 8,2, 4,2 Гц, 1Н), 3,79 (49, 9-144, 41 Гц,
М 1Н), 3,48 (49, 9-14,4, 10,6 Гц, 1Н). н-о 1Н'ЯМР (400 МГц, ДМСО-96) 5 9,35 (9, 9-8,2 Гц, 1Н), 8,87-8,80 (т, 1Н), о 8,74 (а, 9-7,5 Гц, 1Н), 8,64 (4, 9У-8,6 т Гц, 1), 8,16 (а, 9-1,7 Гц, 1Н), 7,91 и, (9, 9-8,0 Гц, 1Н), 7,66-7,60 (т, 2Н),
Е 7,58-7,53 (т, 2Н), 4,79 (в, 1Н), 3,95- 267 3,78 (т, 1), 2,65 (5, 1Н), 2,31 (85, 605, | 77,00
Е о 1Н), 1,88 (9, 9-10,1 Гц, 2Н).
СІ Уф
Од о-н
МИ
Таблиця 2
ЕСво
Нн н ТН'ЯМР (400 МГц, ДМСО-96) 5 8,93
М (9, 4-45 Гц, 1Н), 8,89 - 8,76 (т, 2Н),
Е 7,82 - 7,59 (т, 4Н), 6,79 (9, 3-9,4 ГЦ,
РЕ Е 1Н), 6,45 (4, 9У-11,9 Гц, 2Н), 4,67 (4, -13,3, 6,3 ГЦ, 1Н), 4,30 (5, 1Н), 3,53 268 / Е о (5, ЗН), 3,49 - 3,38 (т, 2Н), 2,64 (5) 646,3 43 -м н-М о вн), 2,52 (5, ЗН), 1,84 - 1,68 (т, 1Н), ж - 1,61 - 1,45 (т, 1Н), 0,93 (ї, У-7,3 Гц, то о-н зн).
М
/ о Ми
Е 1ТН ЯМР (400 МГц, ДМСО-96) б 8,93 уУоЄе - 8,86 (т, 1Н), 8,80 (ї, 9-7,2 Гц, 1Н), н-М 8,00 (да, у-8,8, 3,9 Гц, 1), 7,71 (ї,
Ч-8,1 Гц, 1Н), 7,59 (І, 9-74 Гц, 18),
Е 6,75 (да, 4-9,5, 4,7 Гц, 1Н), 6,56 (5, а Я ок енНю 571 (5, ; 4, 5, «3,84 - 3, 269 Гн г (т, 18), 3,58 - 3,33 (т, 4Н), ДБАВ / х 5 ВАН ЗН), 1,87 - 1,70 (т, 1Н), 1,52 (дав,
М Я-13,8, 101, 6,9 Гу, 1Н), 0,92. (ї, / о Ми У-7,3 Гц, ЗН).
Е
Е Е о ТН'ЯМР (400 МГц, ДМСО-96) 5 8,98
У (9, 3-8,0 Гц, 1Н), 8,80 (да, 4-42, 1,6
М Гц, 1Н), 8,67 (99, 9-8,7, 1,7 ГЦ, 1Н),
Е 8,20 (а, 9-8,2 Гц, 1Н), 7,67 - 7,53 (т,
ЕЕ Е 4Н), 6,76 (98, 9-11,7 Гц, 2Н), 4,91 (44, 9-8,8, 3,7 Гц, 1Н), 4,71 (ад9, 270 КЕ о 9,9, 8,0, 4,5 Гц, 1Н), 46 (а/ 9694) 44
Р щі у-12,7 Гу, 1Н), 3,95 (44, У-11,5, 3,8 /х їн Гц, 1Н), 3,81 - 3,69 (т, 2Н), 3,55 (19, -- 9-11,9, 3,3 Гц, 1Н), 3,45 (49, 9-18,
М 11,9 Гц, 2Н), 3,23 (ї, 9-12,1 Гц, 1Н), / 2,58 (5, ЗН).
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-96) 5
У 13,10 (5, 1Н), 9,02 (4, 9-8,3 Гц, 1Н), з 8,90 (а9, 94-4,2, 1,6 Гц, 1Н), 8,77 (а9, є 9-8,7, 1,6 Гц, 1Н), 8,73 (9, 9-5,9 ГЦ,
РЕ ( Е 1н), 8,00 - 7,88 (т, 2Н), 7,79 - 7,70 (т, 2Н), 6,75 (а, 9-11,8 Гц, 2Н), 4,90 271 Е о (9, 9-8,7, 3,6 Гц, 1), 4,77 (а944)/) 6152 | 45 н-М о Я-10,4, 8,3, 4,3 Гц, 1Н), 416 (9,
М- 9-12,7 Гц, 1Н), 3,96 (ад, 9-11,5, 3,8
Гл х в-Н Гц, 1), 3,84 (49, 9-14,2, 43 ГЦ, -м 1н), 3,78 - 3,69 (т, 1Н), 3,60 - 3,37
Ми (т, ЗН), 3,23 (ї, У-12,3 Гц, 1Н), 2,63 5, ЗН), 2,06 - 2,01 (т, ЗН).
Таблиця 2
ЕСво
Нн
У 1ТН ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) б 8,87 нм - 8,76 (т, 1Н), 8,63 (9, 9-71 Гц, 2Н), 7,70 - 7,52 (т, 2Н), 7,52. - 7,34 (т,
Е 1Н), 6,55 (5, 1Н), 6,29 (5, 1Н), 6,17 (да, 9-11,9, 4,5 Гц, 2Н), 4,74 - 4,63 272 ЕЕ Е о) (т, 1Н), 3,80 - 3,59 (т, 1Н), 3,49(4) 6312 | 45
Е Нн-Й О0 У-2,1 Гц, ЗН), 3,47 - 3,35 (т, 1Н), /х - 3,20 (в, 1Н), 2,53 (в, ЗН), 1,50 (ад9,
То о-н У-13,1, 7,3, 5,3 Гц, 2Н), 1,37 (ар, и 4-14,4, 7,4 Гц, 2Н), 0,84 (ї, 9-7,4 Гц, ом вн). о 1ТН ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) б 8,97
У (й, 9-8,0 Гц, 1Н), 8,86 (а, 9У-4,0 Гу,
М 1н), 8,67 (а, У-8,6 Гц, 1Н), 7,66 (ад,
Е 9-81, 4,0 Гц, 2Н), 7,58 (а, 9У-7,4 ГЦ,
ЕЕ Е 1Н)У, 7,50 (5, 1Н), 6,76 (й, 911,7 Гц, 2), 490 (а 9У-12,0, 6,0 Гц, 1Н), 213 ші Мк шк 4,69 (Ід, У-8,8, 8,3, 4,5 Гц, 1Н), 4,17 ба 17
У (д, 9-12,7 ГЦ, 1Н), 3,96 (да, 9У-11,6, / х 5 ВН 3,8 ГЦ, 1Н), 3,80 - 3,66 (т, 2Н), 3,56
М (5, 4Н), 3,43 (т, 1Н), 3,32 - 3,16 (т,
У М 2Н), 2,43 (з, ЗН). о 1ТН ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) б 8,93
У (д, 9-8,1 Гц, 1Н), 8,84 (а, 9-42 Гу,
М 1н), 8,68 (а, 9-8,7 Гц, 1Н), 7,64 (4,
Р 9-3,5 Гц, ЗН), 6,75 (й, 9-11,7 Гу,
ЕЕ Е 2Н), 4,90 (й, 9-94 Гц, 1Н), 4,73 (Ід, 9-9,0, 4,3 Гц, 1), 4,16 (9, 9-12,7 214 нм о Гц, 1), 3,95 (ай, 9У-11,5, 3,8 Гу, 530,68
М г 1Н), 3,84 - 3,63 (т, 2Н), 3,49 (дав, их Є 4-45,5, 14,7, 10,8 Гц, ЗН), 3,23 (5, ік осн 1Н), 2,54 (5, ЗН), 2,48 (5, ЗН), 2,07
М, / (5, ЗН).
Е 1ТН ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) б 8,88 себе - 8,73 (т, 2Н), 8,65 (і, 9-8,9 Гц, 1Н), нем 7,63 (409, 9У-12,3, 5,2 Гц, ЗН), 7,49 (5, 1Н)У, 6,77 (5 9-8,9 Гц, 1Н), 6,45 (да, до У-11,7, 7,9 Гц, 2Н), 4,76 - 4,58 (т, 1Н), 4,31 (5, 1Н), 410 (5, ЗН), 3,72 215 КЕ в о (дас, 9У-34,5, 14,4, 4,5 Гц, 1Н), 3,44 65712) 8 -0 о н-о (ада, у-29,6, 14,4, 9,7 Гц, 1Н), 2,58 - у (5, ЗНУ, 1,76 (а, 9У-10,8 Гц, 1Н), 1,53 ум (5 9-15,8 Гц, 1Н), 0,93 (ї, 9У-7,3 Гу,
М зн).
Таблиця 2
ЕСво
ЕЕ 1Н'ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) 5 9,66 у - 9,50 (т, 1Н), 8,91 - 8,72 (т, 2Н), 8,65 (Ід, У-8,4, 1,7 Гц, 1Н), 8,39 (ад, ном 9-8,3, 1,3 Гц, 1Н), 8,18 (9, 9У-8,5 ГЦ,
Е 1Н), 8,05 (да, 9У-8,6, 6,9, 1,4 Гу,
ІН), 7,95 - 7,80 (т, 1Н), 7,79 - 7,47 216 БЕ КЕ о (т, ЗН), 6,76 (і, 9-8,3 Гц, 1Н), 6,44| 6772 | 49
Е НМ о (да, 9-11,5, 7,1 Гц, 2Н), 4,75 - 4,59 с. У (т, 1Н), 4,30 (в, 1Н), 3,83 - 3,60 (т,
І З 5 б-но | 1Н), 3,44 (да, у-25,0, 14,3, 9,9 Гу, -кі 1Н), 1,90 - 1,66 (т, 1Н), 1,61 - 1,21
Ми (т, 1Н), 0,97 - 0,79 (т, ЗН). о 1ТН'ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) б 9,03
У - 8,92 (т, 2Н), 8,76 (да, У-8,6, 1,6 з Гц, 1Н), 8,22 (5, 1Н), 7,99 (5, 1Н),
Е 7,90 (а, 9-74 Гц, 1Н), 7,80 - 7,69 (т,
ЕЕ Е 2Н), 6,74 (0, 9-11,8 Гц, 2Н), 4,97 - 4,84 (т, 1Н), 4,80 - 4,70 (т, 1Н), 271 к- м о 4,17 (а, 9-12,7 Гц, 1), 3,96 (49, б 52
У 9-11,5, 3,8 Гц, 1Н), 3,81 (49, 9-14,3, / і ) і вн 4,А ГЦ, 1Н), 3,73 (9, 9-12,8 Гц, 1), -к 3,61 - 3,95 (т, ЗН), 3,23 (ї, 9-12,5
Ми Гц, тн). 1ТН'ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) б 8,85 ( о (да, у-4,2, 1,6 Гц, 1Н), 8,82 (а, 9-8,0
Гц, 1Н), 8,67 (а49, 9-8,7, 1,7 Гц, 1Н),
Е 8,17 (й, 90-16 Гц, 1), 7,92. (аа, 9-7,9, 1,7 Гц, 1), 7,69 - 7,60 (т, 278 Е о ЗН), 7,59 (й, 9-7,9 Гц, 1Н), 6,56 (0) 574,8 | 82,2 сі н-ї о 9-12,3 ГЦ, 2Н), 4,71 (19, 9-8,8, 811, -ї 4,3 Гц, 1Н), 3,77 (д, 9-18,6 Гц, 1),
МЕС З З т 0-н. |3,44 (5, 1Н), 3,26 (ї, 9-5,0 Гц, 4Н), к 1,52 (49, 9-9,7, 5,6 Гц, 6Н). х/
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) б 10,35 (0, 9-1,2 Гц, 1Н), 8,84 (й, 9-3,2, 1,6 Гц, 2Н), 8,50 (49, 9-86,
Е 1,7 Гц, 1Н), 7,99 (5, 1Н), 7,73 - 7,55 (т, 5Н), 7,12 (ї, У-8,1 Гц, 2Н), 3,30 сі ик б (5, Я1Н).1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО- 279 4 ав) б 9,03 (й, 9-8,9 Гц, 1Н), 8,85 (да, 535,0... 82,4 що вн 9-41, 1,5 Гц, 1Н), 8,61 (ай, 9-8,7, з Н 1,7 Гц, їн), 7,93 (а, У-7,5 Гц, 1Н),
СІМ 7,74 - 7,57 (т, 4Н), 7,43 (й, 9-84, ій 6,4 Гц, 1Н), 7,14 - 6,95 (т, 2Н), 6,07 (а, у-2,8 ГЦ, 1Н), 4,91 (ай, 9-8,9, 2,7 гц, тн).
Таблиця 2
ЕСво
Пр. п. М/2
Структура Н-ЯМР (Мені (М
ЕЕ хО-Н ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) 5 9,31
Е (а, 9-8,2 Гц, 1Н), 8,84 (449, 9-41, 1,6
Е Гц, 1Н), 8,64 (да, 9У-8,7, 1,7 Гц, 1Н),
Р 8,16 (ча, У-1,6, 0,4 Гц, 1Н), 7,90 (49,
Е о 9-7,9, 1,6 Гц, 1Н), 7,69-7,54 (т, 4Н), 280 сі нк о 7,30 (9, 9-8,9 Гц, 2Н), 6,96 (5, 1Н)) 6042 | 86,1
У 4,85-4,71 (т, 1Н), 3,77 (в, 1Н), 3,39 но о-н (5, 1Н).
М х/ о ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) 5 8,99
У (а, 9-7,9 Гц, 1), 8,62 (5 9-2,7 Гу,
М 1Н), 7,58 (5, 1Н), 7,45 (ї, 9-6,6 ГЦ, т є Е 1Н), 7,12 (й, 9-7,2 Гц, 1Н), 6,77 (49,
У-11,6, 4,2 Гу, 2Н), 6,55 (й, 9-22
БЕ ЕЕ о Гц, ТН), 4,98 - 4,87 (т, 1Н), 4,75 - 281 Е НМ О 4,85 (т, 1Н), 4,16 (й, 9-12,7 ГЦ, 1), 742,6... 55 /х М- 3,99 - 3,93 (т, 1Н), 3,74 (а, У-13,1 хо о-нН Гц, 2Н), 3,67 - 3,50 (т, 1Н), 3,48 (4,
М У-1,5 Гц, ЗН), 3,46 - 3,18 (т, ЗН),
ОМ 3,10 (а, 9-4,4 Гц, 6Н), 2,53 (5, ЗН).
ЛУ
КЕ ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 8,84
Е - 8,80 (т, 2Н), 8,62 (да, 9У-8,7, 1,6
Гц, їн), 7,66 - 7,49 (т, 8Н), 7,45 - нм 7,35 (т, ЗН), 6,54 (4, У-11,3 Гц, 2Н),
Е 5,70 (р, 9-8,3 Гц, 1), 4,70 (да,
У-10,1, 8,0, 4,4 Гц, 1Н), 3,72 (94, 282 Е о 9-14,4, 4,4 Гц, 1Н), 3,39 (да, 9-14,5, 592,0.) 26,8 сі н-- о 10,3 Гу, 1Н). пада:
СІ М и
ЕЕ ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 8,90 ди (ааа, 9-48, 1,6, 0,7 Гц, 1Н), 8,81 (а, 9-8,0 Гц, 1), 8,78 (49, 9-42, 1,6 нм Гц, 1Н), 8,64 (ай, 9-8,7, 1,7 ГЦ, 1Н),
Е 8,33 - 8,29 (т, 1Н), 7,70 (дда, У-8,0, 4,8, 0,9 Гц, 1Н), 7,64 - 7,59 (т, ЗН), 283 ЕЕ о 6,84 (а, 9-92 Гц, 1), 6,42 (й) 6131) 57
Е НМ о 9-11,4 Гц, 2Н), 4,73 - 4,66 (т, 1Н),
М- 4,51 (4, 9-14,3, 6,9 Гц, 1Н), 3,74 / їх в-Н (494, 4-14,3, 4,4 ГЦ, 1Н), 3,44 (49, -к 9-14,4, 10,1 ГЦ, 1), 1,27 (9, 9-6,7
М Гу, ЗН).
Таблиця 2
ЕСво ян 1Н'ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) 5 8,86
М - 8,75 (т, 2Н), 8,63 (44, 9-8,7, 1,7 в Гц, 1Н), 8,15 (аа, 9-1,6, 0,4 Гц, 1Н),
Е Е 7,90 (да, 9-7,9, 1,7 Гц, 1), 7,67 - 7,53 (т, АН), 7,25 (в, 1Н), 6,27 (49, 284 Р о Ч-11,5 Гц, 2Н), 5,81 (5 9-55, Гц) 597,2 | 45,9 сі н- о 1Н), 4,67 (в, 1Н), 3,72 (5, 1Н), 3,41
М (5, 1Н), 1,18 - 1,10 (т, 2Н), 0,85 (в,
МЕС У р, " о-н 2Н).
Ми -к 1Н'ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) 5 9,08 (а, 9-8,4 Гц, 1Н), 8,84 (ай, 9-42, 1,6 сі Гц, 1Н), 8,76 - 8,61 (т, 1Н), 8,17 (а, у-1,6 Гц, 1), 7,91 (5, 1Н), 7,72 - сі о 7,58 (т, ЗН), 7,55 (4, 9-7,9 Гц, 1Н), 285 с н-ХМ о 7.48 (а, 4-32 Гц, 1Н), 6,44 (4,23 2770) 62 о - Гц, 1Н), 4,87 (5, 1Н), 3,77 (з, ЗН), м-с У У О-нНо 13,74 (0, 9-42 Гц, 1Н), 3,48 - 3,34 (т,
М 1н).
Х
- н 1Н'ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) 5 9,18 - о (а, 9-8,1 Гц, 1Н), 8,84 (ай, 9-42, 1,6
Гц, ТН), 8,64 (ай, 9-86, 1,6 Гц, 1Н), 8,16 (а, 9-1,6 Гц, 1), 7,90 (ад,
Е У-7,9, 1,6 Гц, 1), 7,68 - 7,59 (т,
ЗНУ, 7,57 (й, 9-7,9 Гц, 1Н), 6,94 (а, 286 с Як о 9-8,8 Гц, 2Н), 4,80 - 4,69 (т, 1Н), 550,2) 473 у 3,80 (ра, 9-8,9, 7,6, 3,0 Гц, 2Н), 3,40 мес В, У ВАН (5, 1), 2,62 (а, 9У-6,2 Гц, 2Н), 1,02 (94, 9-6,1 Гц, ЗН).
Ми 1Н'ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) 5 8,93
Н (да, 9-11,1, 6,5 Гц, 2Н), 8,80 (49, к 9-8,1, 44 Гц, 1Н), 7,81 ((да, 9-15,3,
Е 8,5, 4,8 Гц, 1Н), 7,72 - 7,63 (т, 2Н),
ЕЕ Е 7,59 (й 9-6,5 Гц, 1), 6,76 (а9, 9-94, 4,1 Гц, 1Н), 6,48 - 6,33 (т, 287 / Е о 2Н), 4,72 (да, 9У-10,7, 4,5 Гц, 1Н)) 646,35. | 5,7 -мМ н-М о 4,30 (4, 9-8,8 Гц, їн), 3,70 (99, уж А- у-14,6, 4,8 Гц, 1Н), 3,57 - 3,92 (т, о-н АН), 2,75 - 2,62 (т, 6Н), 1,82 (4,
А Ук у-11,0 Гц, ЗН), 1,75 (да, 9У-71, 3,5 хи Гц, 1), 1,53 (дай, 9-13,7, 10,4, 71
Гц, 1Н), 0,92 (ї, 9-7,3 Гц, ЗН).
Таблиця 2
ЕСво
КЕ 1Н'ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) 5 8,83 де - 8,79 (т, 2Н), 8,65 (да, 9-8,7, 1,7
Гц, 1), 8,23 - 8,22 (т, 2Н), 7,68 - н-М 7,59 (т, ЗН), 6,84 (а, 9-9,2 Гц, 1Н),
Е 6,41 (а, 9-11,4 Гц, 2Н), 4,73 (ад, у-10,1, 8,0, 4,5 Гц, 1Н), 4,51 (ад, 288 Р о У-14,2, 6,9 Гц, 1Н), 3,75 (да, У-14,6/ 637,1. | 5,8 сі НМ о 4,5 Гц, 1Н), 3,44 (ад, 9-14,5, 10,2 4 Гц, 1), 1,27 (д, 9-6,7 Гц, ЗН).
МЕС с З то о-н
СІ Му у
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) б
Н 12,86 (5, 1Н), 8,86 - 8,78 (т, 2Н), к 8,66 (49, 9-8,7, 1,7 Гц, 1Н), 8,20 (а,
Е 9-8,2 Гц, 1Н), 7,66 - 7,59 (т, ЗН),
ЕЕ Е 7,56 (а, 9-8,2 Гц, 1Н), 6,78 (4, 94-94
Гу, 1Н), 6,45 (4, 9-11,5 Гц, 2Н), 4,69 289 КЕ ЕК о (ада, 9-9,8, 7,9, 4,5 Гц, 1Н), 4,38 4 641,8 | 65 в нМ О 4,25 (т, 1Н), 3,74 (09, У-14,3, 4,5 / А Гц, 1Н), 3,44 (ад, 9-144, 9,9 Гц, с о-н 1Н), 2,58 (5, ЗН), 1,76 (аа, У-13,1,
М М 10,5, 5,3 Гц, 1Н), 1,52 (дад, 9-14,4, х/ 10,4, 7,3 Гц, 1Н), 0,92 (ї, 9-7,3 Гц, зн).
Н 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) 5 8,87
М (да, 9-14,3, 7,8 Гц, 1Н), 8,72 (499,
Е 9-8,7, 41, 1,8 Гц, 1Н), 8,68 - 8,58
ЕЕ ( Е (т, 2Н), 8,55 (46, 9-84, 1,8 Гц, 1Н), 8,29 (а, 9-8,8 Гц, 1Н), 8,01 (4, 9-8,8 290 БЕ ЕК о Гц, 1), 7,67 - 7,51 (т, ЗН), 6,76 (да, 6772. 65 в ТМ о 9-9,5, 5,2 Гц, 1Н), 6,53 - 6,38 (т,
М 2Н), 4,75 (ї, 911,1 ГЦ, 1Н), 4,31 (5, с З то о-н 1Н), 3,70 (й, 9-5,3 ГЦ, 1Н), 1,77 (5, 1Н), 1,53 (д, у-13,4, 10,2 Гц, 1), мих и 1,02 - 0,83 (т, ЗН). о 1Н'ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) 5 9,03 с (4, 9-8,1 Гц, 1Н), 8,89 (4, 9-41 Гц,
М 1Н), 8,74 (й, 9-8,6 Гц, 1Н), 8,15 (5, ще 1Н), 7,85 (а, 9-27,1 Гц, 2Н), 7,74-
ЕЕ Е 7,67 (т, 2Н), 6,77 (а, 9-12,0 Гц, 2Н), 4,91 (й, 9-94 Гц, 1Н), 4,72 (т, 1Н), 29 х в о 4,17 (а, 9-12,7 Гц, 1Н), 3,95 (т, 1Н), 631,2 о М 3,76 (т, 4Н), 3,60-3,38 (т, 4Н), 3,24 я он (5 9-12,6 Гу, 1Н), 2,62 (5, ЗН).
М
Ми
Таблиця 2
ЕСво (нм)
З ТН'ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) 5 8,83 у (да, 4-42, 1,6 Гц, 1Н), 8,76 (4, 94-8,0
М м Гц, 1Н), 8,65 (49, 9-87, 1,7 Гц, 1Н), 8,15 (94, 9-1,7 Гц, ІН), 7,90 (99,
Е 9-7,9, 1,7 ГЦ, 1Н), 7,69 - 7,58 (т,
ЗНУ, 7,57 (9, 2-7,9 ГЦ, 1Н), 6,50 (4, 292 Е о Ч-12,8 Гц, 2Н), 4,69 (4, 9-80 гц! 620,4 | 26,9 а НМ о 1н), 3,90 (а, 4-11,7 Гц, 1Н), 3,84 -
У 3,64 (т, 2Н), 3,48 (І, 4-11,7 Гц, 2Н), мс З С 5 у. но 13538 (аю, У-11,4, 5,8, 3,0 Гц, 2Н), 313 (4, У-12,7, 3,7 Гц, 1Н), 2,39 -
Ми 2.23 (т, 1Н), 0,94 (а, 9-6,6 Гц, ЗН), 0,68 (4, 7-6,8 ГЦ, ЗН). 1Н'ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) 5 9,29
Й (9, 94-8,2 Гц, 1Н), 8,81 (аа, 4-42, 1,6 що гц, 1Н), 8,64 (44, 9-87, 1,7 Гц, 1Н), зо 822 (4, 9-1,6 Гц, 2), 7,75 (019, 9-91, 3, 16 Гц, ЗН), 7,68 - 7,56
Е (т, 5Н), 6,91 - 6,81 (т, 2Н), 4,84 - 293 4,73 (т, ЗН), 3,77 (да, -14,5, 441 680,2
Е о гц, їн), 3,41 (944, 9-14, 10,5 ГЦ, сі "ні ф 1н). о о-н
СІ Му Й
ТН'ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) 5 9,39 (4, 4-4,9 ГЦ, 1Н), 9,35 (9, 4-88 Гц,
Н 1Н), 8,95 (4, 4-5,2 ГЦ, 1Н), 8,90 (5, м 1Н), 8,79 (а, 9-8,3 Гц, 1Н), 8,14 (49,
Е Ч-8,6, 5,0 Гц, 1Н), 7,96 (а, 9-7,8 ГЦ,
ЕЕ Е 1Н), 7,60 (а, 9-5,2 Гц, 1Н), 6,77 (а, у-94 ГЦ, ІН), 6,41 (9, 9-11,6. Гц, 294 то 2н), 4,78 (ада, 4-10,3, 8,3, 4,5 гц 2723) 74 у у 1Н), 4,29 (4, 2-89 ГЦ, 1Н), 3,89 (9,
Їх ян 9-14,4, 4,5 Гц, 1Н), 3,55 (49, У-14.4, -кі 10,4 ГЦ, 1Н), 2,71 (в, ЗН), 1,77 (а99,
М уе13,7, 7,3, 3,3 ГЦ, 1Н), 1,52. (999, у-13,8, 10,4, 7,1 Гц, 1Н), 0,91 (, у-7,3 Гц, ЗН).
ТН'ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) 5 8,84 н (да, 9-42, 1,5 Гц, 1Н), 8,78 (9, У28.1
М Гц, 1Н), 8,67 (а9, 9-87, 1,7 ГЦ, 1Н),
Е 7,65 (а, 4-93 Гц, ЗН), 6,76 (4, 9-94
РЕ Е гу, 1Н), 6,44 (а, У-11,6 Гц, 2Н), 4,70 (4, 4-9,2, 8,1, 4,5 ГЦ, 1Н), 431 (4, 295 нм о, 923,2 Гц, їн), 3,74 (да, 4-14,3, 46) 0022) 74 м у гц, 1н), 3,43 (49, 9-144, 10,0 Гу, - хто Н), 254 (в, ЗН), 2,48 (5, ЗН), 2,07 -кі (в, ЗН), 1,77 (ада, 9-14,0, 74, 3,4
Ми ГЦ, 1Н), 1,52. (941, Уе17,6, 14,2, 7,3 гц, 1Н), 0,92 (ї, 9-7,3 Гц, ЗН).
Таблиця 2
ЕСво
Є ц ІН 'ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) 5 8,89
М (3, 9-41 Гу, 1Н), 8,79 (ї, 9-10,0 Гц,
Е 1Нн), 8,64 (й, 9-9,2 Гц, 1Н), 7,87 (4,
ЕЕ Е У-10,9 Гц, 1Н), 7,66 - 7,57 (т, 2Н), 6,89 (4, 9У-10,7 Гц, їн), 6,76 (4, 296 КЕ ЕЕ о У-9,2 ГЦ, 1Н), 6,44 (0, 9-11,9 Гці) 657,2 | 7,7
Б н-М о 2Н), 4,66 (5, 1Н), 4,30 (4, 9У-8,8 ГЦ, - - 1Н), 3,75 (й, у-14,2 ГЦ, 1Н), 3,51 (5, о и То о-н ЗН), 3,45 - 3,30 (т, 1Н), 1,76 (ада,
А У-13,8, 7,3, 3,3 ГЦ, 1Н), 1,58 - 1,45
Ми (т, 1Н), 0,92 (ї, 9-7,3 Гц, ЗН).
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-авб) б (я 11,52 (9, 9-2,2 Гц, 1Н), 9,03 (а,
Н У-8,6 Гц, 1Н), 8,90 (й, 9-4,3 Гц, 1Н),
М 7,95 - 7,71 (т, 2Н), 7,64 (в, 1Н), 7,36
З с - 7,17 (т, 6Н), 6,78 (й, 9-6,0 Гц, 2Н), 6,17 (да, 9-22, 1,0 Гц, 1), 4,89 297 с о (ааа, 9-10,7, 8,5, 4,0 Гц, 1Н), 4,55! 7129| 79 е --к о (в, 2Н), 4,07 (в, 2Н), 3,79. (да,
М- 9-14,5, 4,0 ГЦ, 1Н), 3,61 (5, ЗН), 3,59 пава ГУ я о-нН (а, уе7,0 Гц, 2Н), 3,57 (5, ЗН), 3,51 - /9 3,37 (т, 1Н), 1,22 (ї, 9-7,0 Гц, ЗН). о М хи г ІН 'ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) 5 8,93 я М (ад, 9-7,9, 4,5 Гц, 1Н), 8,83 (4, У-4,2
Й Гц, 1Н), 8,71 - 8,64 (т, 1Н), 7,68 - ( в 7,81 (т, 1Н), 7,58 (ї, 9-6,8 Гц, 1Н), 7,46 (ад, 9-74, 3,7 Гц, 1Н), 6,55 (5, 298 КК о 193, 6,26 (да, 9У-9,9, 5,2 Гц, 2н)/ 669,3 | 7,9
Е Ууф 4,99 - 4,87 (т, 1Н), 4,75 - 4,65 (т, ,/х я ВН 1Н), 4,12 - 4,03 (т, 1Н), 3,80 - 3,65
М (т, 2Н), 3,49 (й, 9-2,3 Гц, ЗН), 2,69 -
Ум 2,56 (т, 1Н), 2,53 (в, ЗН), 2,44 - 2,34 х/ т, 1Н). о ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-авб) б
У 13,11 (5, 1Н), 9,40 (ї, 9-84 ГЦ, 2Н),
М 9,03 - 8,92 (т, 2Н), 8,90 (5, 1Н), 8,17
Е (а4, 9-8,7, 5,1 Гц, 1Н), 7,98 (9, У-7,8
ЕЕ Е Гц, 1), 6,72 (а, 9У-11,8 Гц, 2Н), 4,93 - 4,77 (т, 2Н), 4,15 (9, 9-12,7 Гу, 299 ик щ ІН), 3,93 (19, 9-15,3, 13,6, 4,2 ГЦ, 628,3 82
М У 2Н), 3,74 - 3,68 (т, 1Н), 3,61 - 3,48 / х ХВ н (т, 2Н), 3,40 (9, 9-12,7 Гц, 1Н), 3,28 -к - 3,05 (т, 5Н), 2,20 (р, 9-7,7 Гц, 2Н).
Ми
Таблиця 2
ЕСво (нм)
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 8,93 (ад, 9-42, 1,6 Гц, 1Н), 8,83 (й, У-8,3
ІН Гц, 1Н), 8,76 (44, 9-8,7, 1,7 Гц, 1Н),
М 8,54 (й, 9-5,8 Гц, 1Н), 7,93 (4, 9-5,8
Е Гц, 1Н), 7,84 (а, 9-7,3 Гц, 1), 7,76
ЕЕ м (аа, 9-8,3, 4,3 Гц, 2Н), 6,78 (й, 9-94
Гц, ТН), 6,44 (9, 9-11,5 Гц, 2Н), 4,73
Зоо Мн (9, 0-92, 8,3, 42 гц, 1Н), 4,31 (4/ 6151 | 84 4 9-9,7 Гц, 1Н), 3,83 (49, 9-14,2, 4,3 /х хх ВН Гц, 1Н), 3,45 (49, 9-14,2, 10,4 Гу, -кі 1Н), 2,60 (5, ЗН), 2,29 (в, 6Н), 1,78
М (ааа, 9-13,7, 7,3, 3,3 Гц, 1Н), 1,53 (да4, уУ-13,8, 10,4, 7,2 Гц, 1Н), 0,92 (й, 9-7,3 Гц, ЗН). о ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 9,24 я - 9517 (т, 1Н), 9,18 - 9,09 (т, 1Н),
М 8,95 (в, 1Н), 8,94 (в, 1Н), 8,51 - 8,40
Р (т, 1), 8,02 - 7,92 (т, 1Н), 7,87 -
ЕЕ Е 7,80 (т, 1Н), 6,74 (9, 9-11,7 Гц, 2Н), 4,95 - 4,85 (т, 1Н), 4,82. - 4,72 (т,
Зо Е о 1н), 415 (4, 0-12,6 Гц, їн), 3,95 6202 | 94
М НМ о (ДЯ, 9-11,6, 3,6 Гц, 1Н), 3,85 (98,
ЕЙ - у-14,4, 42 Гц, 1Н), 3,72 (а, 9-12,6 --кі о-н Гц, ТН), 3,59 - 3,46 (т, 2Н), 3,44 -
М 3,38 (т, 1Н), 3,27 - 3,15 (т, 1Н), хи 2,65 (5, ЗН).
Е ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 8,82 сфе (а, 9-7,7 Гц, 1Н), 8,80 - 8,75 (т, 1Н), нев 8,61 (а, 9-8, Гц, їн), 7,80 (9, 98,7, 7,7, 4,9 Гц, ЗН), 7,49 (а, 9-7,3 ще Гц, ТН), 7,37 (9, 9-10,1 Гц, 1Н), 7,03 (5, 1Н), 6,77 (9, 9-9,3 Гц, 1Н), 6,46 302 - КЕ є о (а, 9-11,6 Гц, 2), 4,67 (й, 9-11,0 їз, ва о н-Мю ГЦ, 1), 4,931 (5, 1Н), 3,67 (в, 4Н), с Х г ян 2,97 (в, 6Н), 1,53 (в, 1Н), 0,93 (ї, м У-7,3 Гц, ЗН). / о М и
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) 5 9,41 сі (а, 9-0,8 Гц, 1Н), 9,33 - 9,23 (т, 1Н), 8,83 - 8,68 (т, 2Н), 8,34 - 8,18 (т, вн оно 2Н), 802 (дб, 9-84, 7,0, 1,3 Гу,
ОЗ (г У 1Н), 7,86 (адЧа, 9-81, 6,9, 1,1 Гц, 5941) 94 / х З у 1Н), 7,81 - 7,58 (т, ЗН), 7,47 - 7,33 - (т, ЗН), 4,92 - 4,81 (т, 1Н), 3,79 (44,
М 9-14,5, 4,3 Гц, 1Н), 3,45 (ай, У-14,5, 10,4 Гц, 1Н).
Таблиця 2
ЕСво
ІН 'ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) 5 9,27 с (а, 9-8,6 Гц, 1Н), 8,89 (4, 9-2,8 Гц, с о 1Н), 8,46 (49, 9-10,5, 2,8 Гц, 1Н), с но 8,25 - 8,18 (т, 1Н), 7,78 (9, 9-74 ГЦ, 304 М- 1), 7,62 (0, 9-7,3 Гц, 1), 747 4 5760 мес У (7 5 воно 017,28 (т, 2Н), 4,85 (в, 1Н), 3,73 - 3,65 ' (т, 1Н), 3,41 (9, 9-11,0 Гц, 1Н).
СІ М Й
Е
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) б
Н 13,01 (5, 1Н), 8,88 (да, 9-42, 1,5 Гц,
М 1Н), 8,85 - 8,70 (т, ЗН), 8,61 (5, 1Н),
Е 8,01 (5, 1Н), 7,90 (4, 9-7,3 Гц, 1Н),
ЕЕ Е 7,72 (да, 9-8,3, 4,1 Гц, 2Н), 6,77 (й, 9-9,4 Гц, 1), 6,43 (9, 9-11,7 Гу, 305 Е о 2Н), 4,76 (ід, 9-94, 84,42 Гц, 1)) 601,1 | 102 н-М о 4,30 (5, 2Н), 3,82 (49, 9У-14,3, 4,3 ГЦ, / А 1Н), 3,45 (449, 9У-14,4, 10,3 Гц, 1Н),
Шо о-н 2,62 - 2,56 (т, 1Н), 1,77 (дав, м М 9-14,0, 7,4, 3,2 ГЦ, 1Н), 1,52 (ада, хи У-13,6, 10,3, 7,0 Гц, 1Н), 1,08 (4, 9-6,8 Гц, 6Н), 0,92 (й, 9-7,3 Гц, ЗН).
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 9,35
Е (а, 9-81 Гц, 1Н), 8,88 (5, 1Н), 8,77 (аа, 9-44, 1,5 Гц, 1Н), 8,68 (й, 9-4,9 /Х вк о Гц, 1), 7,89 - 7,68 (т, ЗН), 7,51 (її, 306 У 9-8,4, 6,5 Гц, 1Н), 7,29 (ад, 9-8,0 Гц! 525,9 | 11,2 о (7 3 АН 1), 7,15 (да, У-8,4, 7,6 Гц, 2Н), 4,83 (4, 9-9,3, 4,3 ГЦ, 1Н), 4,58 (ї, м 9-5,9 Гц, 2Н), 3,85 (49, 9-14,5, 4,4 7 Гц, 1Н), 3,57 - 3,36 (т, ЗН).
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) б
Н 13,05 (5, 1Н), 8,90 (да, 9-42, 1,6 Гц,
М 1н), 8,86 (9, 9-8,2 Гц, 1Н), 8,80 -
Е 8,70 (т, 2Н), 7,98 (9, 9-6,0 Гц, 1Н),
ЕЕ Е 7,92 (а, 927,3 Гц, 1Н), 7,79 - 7,71 (т, 2Н), 6,80 (4, 9-9,4 Гц, 1Н), 6,44 (4, 307 по Ч-11,5 Гц, 2Н), 4,79 - 469 (т, 1Н)).979 | 114 4 4,39 - 4,23 (т, 1Н), 3,83 (да, 5-14.2, /х 5 ВАН 4,3 Гц, 1Н), 3,45 (да, У-14,3, 10,3 -кі Гц, 1Н), 2,63 (5, ЗН), 2,04 (в, ЗН),
М 1,85 - 1,70 (т, 1Н), 1,61 - 1,44 (т, 1Н), 0,92 (ї, 9-7,3 Гц, ЗН). 1ТН ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 9,29 сі (да, у-25,4, 8,3 Гц, 1), 8,87 (р, 9-41, 1,9 Гц, 1Н), 8,72 (й, У-8,6 Гц,
КЕ їв шк о сн 1Н), 7,74-7,61 (т, 2Н), 7,52-7,33 (т, 308 ку АН), 6,59 (4, 9У-4,7, 1,2 Гц, 1Н), 4,83| 589,8 | 11,9 хх у (ааса, У-36,2, 10,6, 8,3, 3,9 Гц, 1Н),
М 4,10-3,98 (т, 2Н), 3,81-3,68 (т, 1Н), ом 3,50-3,33 (т, 1Н), 3,33-3,15 (т, 2Н), 2,27-2,13 (т, 2Н).
Таблиця 2
ЕСво
Пр. ' М/7
ІН 'ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) 5 9,51 - 9,46 (т, 1Н), 9,44 (а, 9-8,8 Гц, 1Н), л 9,05 (й, 9У-7,7 Гц, 1Н), 8,82 (5, 1Н),
М 8,79 (а, 9-8, Гц, 1), 8,21 (ад,
Е У-8,7, 5,2 Гц, 1Н), 8,00 (а, 9-7,8 Гц,
ЕЕ а 1н), 6,78 (й, 9-94 Гц, 1Н), 6,41 (а,
У-11,6 Гц, 2Н), 4,80 (ада, У-10,3, 309 о 8,3, 4,5 Гц, 1Н), 4,28 (4, д-8,8 Гц 2996) 11,9
М 4 ІН), 3,90 (44, 9-14,3, 4,6 ГЦ, МН), /х 5 ВН 3,56 (449, 9У-14,4, 10,3 Гц, 1Н), 2,70 шк (5, ЗН), 2,41 (в, ЗН), 1,76. (9,
М У-14,7, 7,4, 3,2 Гц, 1), 1,52 (44,
У-13,8, 7,2, 31 Гц, 1Н), 0,91 (ї, 9-7,3 Гц, ЗН).
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-авб) б
Н 12,86 (5, 1Н), 8,81 (4, 9-8,0 Гц, 1Н),
М 8,78 (49, 9-42, 1,5 Гц, 1Н), 8,73 (4,
Е 9-1,9 Гу, 1Н), 8,64 (а, 9-8,7, 1,7 ГЦ,
ЕЕ ( і 1Н), 8,14 (9, 9-2,0 Гц, 1Н), 7,67 - 7,55 (т, ЗН), 6,77 (9, 9-94 Гц, 1Н), 310 ЕЕ ЕЕ о 6,44 (9, 9-11,6 Гц, 2Н), 4,74 - 4,65) 641,8 | 12,3
Е НМ О (т, 1Н), 4,31 (4, 9-9,7 Гц, 1Н), 3,73 / А- (а4, 9-14,5, 4,5 Гц, 1Н), 3,43 (да,
Шо о-н У-14,5, 10,0 Гц, 1), 2,50 (5, ЗН),
М М 1,77 (аа, 9-13,9, 7,2, 3,3 Гц, 1Н), й 1,52 (дай, 9-13,7, 10,4, 7,1 ГЦ, 1Н), 0,92 (ї, У-7,3 Гц, ЗН).
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-авб) б
Н 13,03 (5, 1Н), 9,26 (0, 9У-28,9 ГЦ,
М 2Н), 8,86 (5, 1Н), 8,79 (9, 9-8,2 ГЦ,
Е 1Н), 8,73 (5, 1Н), 8,05 (5, 1Н), 7,89
ЕЕ ( (3, 9-7,6 Гц, 1Н), 6,77 (а, 9-94 Гу, 1Н), 6,42 (й, 9-11,7 Гц, 2Н), 4,75 (й, 311 Е о У-12,0 Гц, 1), 4,29 (9, 9-94 Гц) 600,2 | 12,3 н-к(4і о 1Н), 3,86 (9, 9-14,2 Гц, 1Н), 3,57 - уд А- 3,48 (т, 1Н), 3,09 (д, 9-7,6 Гц, 4Н),
Шо о-н 2,19 (р, 9-7, Гц, 2Н), 1,76 (аад,
М м У-10,6, 7,4, 3,6 ГЦ, 1Н), 1,52 (ад,
Й У-13,7, 10,3, 7,1 Гц, 1Н), 0,91 (ї, 9-7,3 Гц, ЗН). о ІН 'ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) 5 9,19 вні (3, 1), 9,12 (9, 927,7 Гц, 1Н), 8,96
М (3, 9-8,3 Гц, 1Н), 8,92 (5, 1Н), 8,47
Е (5, 1Н), 7,97 (да, 9У-8,5, 4,7 Гц, 1Н),
ЕЕ ще 7,85 (0, 9-7,6 Гц, 1), 6,74 (9,
У-11,9 Гц, 2Н), 4,95 - 4,84 (т, 1Н), 312 Пк б 4,83 4,73 (т, 1Н), 4,54 (5,18), 416.27) 725
М У (З, 9-12,7 Гц, 1Н), 4,00 - 3,67 (т, / х 5 дно 4Н), 3,60 - 3,46 (т, 4Н), 3,40 (а, о у-кі У-12,4 Гц, 1Н), 3,33 (ї, 2Н), 3,28 -
М 3,18 (т, 1Н), 3,05 (5, ЗН). хи
Таблиця 2
ЕСво 1Н'ЯМР (400 МГц, ДМСО-96) 5 8,95
Н (ча, 9-42, 1,4 Гц, 1Н), 8,82 (а, 9-8,3
М Гц, тн), 8,75 (49, 3-8,8, 1,6 Гц, 1Н),
Е 8,22 (5, 1Н), 7,98 (в, 1Н), 7,90 (а,
ЕЕ у- У-7,4 Гц, 1Н), 7,81 - 7,68 (т, 2Н), 6,78 (4, 9-9,4 Гц, 1Н), 6,43 (4, 13 хо 11,6 гц, 2Н), 472 (дда, у-10и, 916,9 | 18,3
У 81, 4,4 Гц, 1Н), 4,30 (а, 9-84 Гц, ,/х я ВАН 2Н), 3,80 (аа, 9-14,2, 44 Гц, 1Н), -к 3,44 (ад, 9-14,2, 10,3 Гц, 1Н), 1,85 -
Ми 1,69 (т, 1Н), 1,62 - 1,43 (т, 1Н), 0,92 (ї, 9-7,3 Гц, ЗН). 1Н'ЯМР (400 МГц, ДМСО-96) 5 9,29 с (9, 9-8,4 Гц, 1Н), 8,90 (а, 9-5,0, 0,7
ЕЕ с о Гц, тн), 8,86 (49, 9-42, 1,6 Гц, 1Н), є с нк о 8,70 (да, 9-8,7, 1,7 Гц, 1Н), 7,97 (4, 314 4 У-5,1 Гц, 1), 7,76-7,64 (т, ЗН)) 969,4 | 15,4 / х «вн 7,А46-7,35 (т, ЗН), 4,92-4,83 (т, 1Н), -кі 3,79 (да, 9-14,5, 4,2 Гц, 1Н), 3,44
М (ча, 9-14,6, 10,6 Гц, 1Н). х/ 1Н'ЯМР (400 МГц, ДМСО-96) 5 8,96
Н (9, 9-42 Гц, 1Н), 8,82 (0, 9-8,2 Гу,
М 1Н), 8,76 (4, 9-8,6 Гц, 1Н), 8,31 (а,
Е уЧ-5,3 Гц, 1Н), 8,10 (5, 1Н), 7,92 (4,
ЕЕ Е У-7,7 Гц, 1), 7,81 - 7,67 (т, 2Н), 6,78 (4, 9-9,4 Гц, 1Н), 6,44 (4,
Мо 9-11,6 Гу, 2Н), 4,80 - 4,67 (т, 1Н),; 023 | 136
У 4,30 (з, 1Н), 3,81 (дд, 9-14,1, 4,4 Гу, /х ВАН 1Н), 3,45 (49, 9-14,2, 10,3 Гц, 1Н), -кі 1,78 (даа, 9-13,7, 7,3, 3,3 Гц, 1Н),
М 1,54 (а, 9-10,2, 6,8 Гц, 1Н), 0,92 (ї, 9Ч-7,3 Гц, ЗН).
ІН яЯМР (400 МГц, ДМСО-96) б змо НО ай 00111,26 (5, 1Н), 9,23 (д, У-8,1 Гц, 1Н),
СО 8,93 (да, 4-42, 1,5 Гц, 1Н), 8,73 (5, 1Н), 8,67 - 8,54 (т, 2Н), 7,71 (99, 316 в о о с Ч-8,6, 42 Гц, 1Н), 7,57 - 7,38 (т, 545,1) 13,7 о. 2), 7,12 (да, 9-8,5, 7,6 Гц, 2Н),
Со Н 4,68 (Ід, 9-9,0, 4,6 Гц, 1Н), 3,66 (аа, вно у-14,3, 4,6 Гц, 1Н), 3,34 (49, У-14,4, 9,8 Гц, 1Н).
ЯК-Н ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-96) б 11,67 (5, 1Н)У, 9,11 (а, 9-8,4 Гц, 1Н), щ. 8,84 (49, 9-4,2, 1,6 Гц, 1Н), 8,67 (49,
Ч-8,7, 1,7 Гц, 1Н), 8,17 (а, 9-1,6 Гц, сі о 1), 7,92 (а, 9-7,9 Гц, 1Н), 7,80 - 317 с н-М о 7,39 (т, 5Н), 6,50 (94, 2-3,1,1,9 гц! 2990.) 13,8
Й А- 1Н), 4,87 (8, 1Н), 3,76 (аа, у-14,4, мес З ГУ о-н 41 Гц, 1Н), 3,41 (да, 9-14,5, 10,7
Гц, тн).
М ц, 1Н)
Таблиця 2
ЕСво (нм)
ТН'ЯМР (400 МГц, ДМСО-96) 5 942 -9,22 (т, 1Н), 8,78 (й, У-3,8, 1,8 ГЦ,
Е 1н), 8,68 (ї, 4-82 Гц, 1Н), 8,48 (4, 9-84 Гц, 1Н), 8,20 (4, У-8,6 ГЦ, 1Н),
КЕ Те м щк 8,05 (4аа, у-8,5, 6,9, 1,3 Гц, 1Н), 318 (7 хі 7,91 (ї, 9е7,7 Гц, 1Н), 7,79- 7,58(т/ 566,2.) 143
З он ЗН), 7,56 - 7,45 (т, 1Н), 7,14 (д, -к 9-7,9 Гц, 2Н), 4,91 - 4,66 (т, 1Н),
М 3,78 (494, У-28,6, 14,5, 4,7 Гц, 1Н), / 3,47 (ада, у-24,2, 14,5, 98 Гц, 1Н), 2.99 (й, 4-2,0 ГЦ, ЗН).
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) б с 13,02 (5, 1Н), 946 (а, 9-44. Гц, 2 1Н),916 (ог, 1Н), 8,78 - 8,62 (т, 2Н),
БЕ СІ о 8,24 (4, 9-8,6 ГЦ, 1Н), 7,85 (5, 1Н), в н-М о 00 17,68- 7,56 (т, ЗН), 7,50 (49, 4-85, 19 « У 1,5 Гц, 1Н), 7,46 - 7,35(т, ЗН), 4,75. 5260 | 14
У то оно (т, 1Н), 3,85 - 3,58 (т, 1Н), 3,43 (1, -км 9-11,9 Гц, 1Н), 2,37 - 219 (т, 1Н),
Ми 1,24 - 110 (т, 2Н), 0,99 - 0,79 (т, 2Н).
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-96) 5 8,85
Є Н (4, 9-42 Гц, 1Н), 8,78 (а, 928,1 Гц,
М 1н), 8,69 (4, 9-8, Гц, 1Н), 7,71 - г 7,45 (т, ЗНУ, 6,76 (а, 4-9,3 Гц, 1Н),
РЕ Е 6,44 (а, 4-11, Гц, 2Н), 4,71. (9, 42-9,0, 4,4 Гц, 1Н), 4,30 (й, 4-9,9 Гц,
Зго -к о, 1н), 3,76 (а44, 9-14,3, 4,5 гц, 1); 6022 | 153 у 3,43 (да, 4-14,3, 10 ГЦ, 1Н), 2,61
С тн (5, ЗН), 2,54 (в, ЗН), 1,85 (в, ЗН), з-ї 1,77 (дад, 9-13,8, 7,2, 3,2 ГЦ, 1Н),
М 1,53 (441, 4-17, 14,4, 7,3 ГЦ, 1Н), 0,92 (і, 9-7,3 ГЦ, ЗН). я ІН 'ЯМР (400 МГц, ДМСО 96) 5 8,85 їх - 8,79 (т, 2Н), 8,66 - 8,61 (т, 1Н),
Е 7,90 (а, 928,2 Гц, 1Н), 7,65 - 7,60 (т,
ЕЕ є 2Н), 7,36 (4, 4-82 Гц, 1Н), 6,78 (а, 9-94 Гц, 1Н), 6,45 (а, 4-11,5. Гц, 321 Е о он), 4,73 - 4,61 (т, 1Н), 4,38 - 4,23, 607,2. | 15,8 со н-М о (т, 1Н), 3,78 - 3,69 (т, 1Н), 3,48 - ух М-ї 3,38 (т, 1Н), 2,50 (в, ЗН), 1,84 - 1,69 я вн (т, 1Н), 1,61 - 1,45 (т, 1Н), 0,92 (1, -к уе-7,3 Гц, ЗН).
МИ
Таблиця 2
ЕСво
Кк Структура "Н-ЯМР Мені аа й (нм) н-о 1ТН'ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) б 9,36 м (а, 9-8,2 Гц, 1Н), 8,91-8,79 (т, 2Н), о 8,64 (4, 9-8,8 Гц, 1Н), 8,16 (а, 9-1,6 и Гц, 1Н), 7,90 (а, 9-8,0 Гц, 1Н), 7,69-
Н Е 7,59 (т, 2Н), 7,57 (д, 9-8,3 Гц, ЗН), 4,80 (5, 1Н), 4,30 (д, 9-39,4 Гц, 1Н),
Згг Р о 3,38 (5, 2Н), 2,65 (5, 1Н), 2,31 (5, 6393 162 сі н-Мі 0 1Н). «(ун м
ММм-Н 1ТН'ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) б 9,17 (а, 9-8,5 Гц, 1Н), 8,84 (ай, 9-42, 1,5 сі Гц, 1Н), 8,67 (49, 9-8,7, 1,7 Гц, 1Н), 8,41 (5, 1Н), 8,17 (й, 9-1,6 Гц, 1Н), сі о 7,92 (а, 9-7,8 Гц, 1Н), 7,72 - 7,58 (т, 323 с н-М о АН), 7,55 (4, 9-7,9 Гц, 1), 4,87 (5/0 | 17И й А- 1Н), 3,77 (49, 9-144, 4,2 ГЦ, 1Н),
Мо В, В, о-н. 349-333 (т, 1Н).
М
1ТН'ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) б 8,85
Н - 8,72 (т, 2Н), 8,60 (49, У-8,7, 1,6 к Гц, 1Н), 8,15 (49, 9-1,7, 0,4 Гц, 1Н),
Е 7,89 (49, 9-7,9, 1,7 Гц, 1Н), 7,66 -
Е Е 7,50 (т, 4Н), 7,49 - 7,1 (т, 2Н), 7,А1 - 7,24 (т, 4Н), 6,43 - 611 (т, зга Е о ЗН), 5,16 - 5,04 (т, 1Н), 4,64 (5, 1Н), и ши
СІ н-М о 3,70 (в, 1Н), 3,37 (5, 1Н). о ( 7)
Ми ц 1ТН'ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) б 8,86
М - 8,80 (т, 2Н), 8,67 - 8,62 (т, 1Н),
Е 8,47 (а, 2-4,9 Гц, 1Н), 7,63 - 7,60 (т,
ЕЕ Е 2Н), 7,49 (д, 9-5,0 Гц, 1Н), 6,78 (4, 9-9,4 Гц, 1Н), 6,45 (й, 9-11,6 Гу, 325 Е о 2Н), 4,74 - 4,60 (т, 1Н), 4,39 - 4,25 607,1 | 18,8 сі н-М о (т, 1Н), 3,74 (49, 9-14,5, 4,5 Гу, ух - 1Н), 3,47 - 3,37 (т, 1Н), 2,45 (5, ЗН),
Ш т о-н 1,85 - 1,70 (т, 1Н), 1,52 (аї, У-17,7,
М 7,2 Гц, 1Н), 0,92 (ї, 9-7,3 Гц, ЗН).
Ми
Таблиця 2
ЕСво (нм) 1Н'ЯМР (400 МГц, ДМСО-96) 5 8,85
Н - 8,73 (т, 2Н), 8,61 (ад, 9-8,7 Гц, 1Н), кі 8,15 (аа, 9-1,7, 0,4 Гц, 1Н), 7,89 (909,
Е 9У-7,9, 1,6 Гц, 1Н), 7,66 - 7,52 (т,
Е де 4Н), 7,49 - 7,42 (т, 2Н), 7,41 - 7,26 (т, 4Н), 6,44 - 6,10 (т, ЗН), 5,10 (4, 326 с , о, уе12,3 Гц, ІН), 464 (5,1), Зо (в ! -км 1Н), 3,37 (в, 1Н).
Од
Ми ц 1Н'ЯМР (400 МГц, ДМСО-96) 5 8,84
Я - 8,79 (т, 2Н), 8,62 (да, 9-87, 1,7
Е Гц, 1Н), 8,47 - 8,43 (т, 1Н), 7,88 -
ЕЕ Е 7,85 (т, 1Н), 7,64 - 7,59 (т, 2Н), 6,78 (8, 9-9,4 Гц, 1Н), 6,45 (4, 327 Е о У-11,5 Гц, 2Н), 4,73 - 4,63 (т, 1), 607,2 | 1953 сі н-Мм о 4,37 - 4,24 (т, 1Н), 3,77 - 3,67 (т, ,/х - 1Н), 3,48 - 3,36 (т, 1Н), 2,41 (з, ЗН), - й я о-н 1,83 - 1,69 (т, 1Н), 1,59 - 1,45 (т, -М 1Н), 0,92 (ї, 9-7,3 Гц, ЗН)..
М хи - 1Н'ЯМР (400 МГц, ДМСО-96) 5 8,88
У (9, 9-8,1 Гц, 1Н), 8,85 (да, 9-41, 1,6 хм Гц, тн), 8,66 (49, 9-8,7, 1,7 Гц, 1Н), 8,17 (94, 9-1,7 Гц, 1Н), 7,91. (99, де ЧУеТ7,9, 1,7 Гц, 1Н), 7,68 - 7,60 (т,
ЗН), 7,58 (а, 9-7,9 Гц, 1Н), 6,62 (4, 328 Е о 9-11,9 Гц, 2Н), 4,72 (4, уе94, 87) 8 | 194 сі н-сюяш о 4,3 Гц, 1Н), 3,91 - 3,83 (т, 1Н), 3,71 . А- (4, 9-12,3 Гц, 1Н), 3,65 - 3,49 (т,
М-с З З ОСНО зн), 343 (5, 2Н), 2,70 (ід, ч9-1211, м 3,7 Гц, 1Н), 2,38 (49, у-12,4, 10,4 й гц, 1Н), 1,13 (а, 95-6,2. Гц, ЗН). я ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-96) б у-м 10,38 (5, 1Н), 9,13 (а, 9-81 Гц, 1Н), о 8,86 (0, 5-4,6 Гц, 1Н), 7,91 - 7,45 (т,
Е З), 7,37 - 7,16 (т, 2Н), 6,75 (4,
Ч-3,0 Гц, 2Н), 4,76 (ід, у-8,8, 81, 329 іх Р бо 4,5 ГЦ, 1Н), 4,53 (5, 2Н), 3,79 - 3,73) 608,4 | 20,1 н хі (т, 1Н), 3,57 (да, 9-82, 7,4 Гц, 8Н), по оно 3,49 - 3,38 (т, 1Н), 2,05 (5, ЗН), 1,21 б (й, 9-7,0 Гц, ЗН). /" Р Му ИЙ 1Н'ЯМР (400 МГц, ДМСО-96) 5 9,29
З с! (й 9-9,2 Гц, 1Н), 8,83-8,74 (т, 2Н), с ЕЕ С о 8,65 (да, 9-8,7, 1,6 Гц, 1Н), 7,68-
Я в НМ о 7,58 (т, 4Н), 7,48-7,34 (т, ЗН), 4,90- 330 У 4,74 (т, 1Н), 3,74 (а, 9-14,8 Гц) 599,7 | 21,0 / хх я ВАН 1Н), 3,42 (да, 9-14,5, 10,2 Гц, 1Н), -кі 1,68 (ааа, 9-13,2, 8,4, 4,9 Гц, 1Н),
М 1,07-0,95 (т, 2Н), 0,87-0,78 (т, 2Н).
Таблиця 2
ЕСво
Пр. що М/7
Структура Н-ЯМР (Мені (М
Е ІН 'ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) 5 8,90 - 8,74 (т, 2Н), 8,61 (да, 9-8,7, 1,7 н Гц, 1), 8,15 (аа, 9У-1,6, 0,4 Гц, 1Н), м 7,89 (да, 9-7,9, 1,7 Гц, 1Н), 7,69 -
Е 7,43 (т, 6Н), 7,31. - 7,21 (т, 2Н),
ЕЕ Е 6,52 (8, 9-11, Гц, 2Н), 5,73 (р, 331 9-8,3 ГЦ, 1Н), 4,66 (в, 1Н), 3,71 (85/ 683,1 | 22,9
Е о 1Н), 3,37 (в, 1Н). сі н-к о но-(70у я
МИ н ІН 'ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) 5 8,86
М - 8,76 (т, 2Н), 8,63 (44, 9-8,8, 1,6 ад Гц, 1), 8,15 (9, 9-1,7 Гц, 1Н), 7,89
ЕЕ Е (а9, 9-7,9, 1,7 Гц, 1Н), 7,61 (5, 2Н), 7,57 (д, 9-7,9 Гц, 1Н), 7,02 (ї, 9-6,9 332 Е о Гу, 1Н), 6,42 (й, 9-11,4 Гц, 2Н), 4,781. 589,1 | 23,7
СІ нН-М. о - 4,59 (т, 1Н), 4,08 - 3,95 (т, 2Н),
Мк 3,72 (в, 1Н), 341 (5, 1Н). «(У
М
ІН 'ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) 5 8,86
А - 8,76 (т, 2Н), 8,63 (да, 9-8,7, 1,7
М Гц, 1), 8,16 (44, 9У-1,6, 0,4 Гц, 1), дя 7,90 (да, 9-7,9, 1,7 Гц, 1Н), 7,68 -
Е Е 7,49 (т, 4Н), 6,70 (9, 9-9,7 Гц, 1Н), 6,47 (д, 911,7 Гц, 2Н), 4,68 (5, 1Н), 333 Р о 4,42 (а, 9-81 Гц, 2Н), 3,73 (5, 1Н), база | 2 сі нм о 3,41 (5, 1Н), 2,61 (д, 9-8,2 Гц, 1Н), мес с р, Є он 1,98 - 1,71 (т, 6Н).
Ми
Е ІН 'ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) 5 8,86 - 8,79 (т, 2Н), 8,62 (да, 9-8,7, 1,7
Н Гц, 1), 8,15 (аа, 9У-1,6, 0,4 Гц, 1Н),
М 7,89 (да, 9-7,9, 1,7 Гц, 1Н), 7,66 -
Е 7,57 (т, 8Н), 7,28 - 7,18 (т, 1Н),
ЕЕ Е 6,53 (8, 9-11, Гц, 2Н), 5,76 (р, 334 У-8,1 Гц, їн), 4,65 (ад, 9-10,7 Гц) 683,2 | 242
Е о 1Н), 3,77 - 3,65 (т, 1Н), 3,36 (5, 1Н).
СІ Нн-м о
Од о-н
МИ
Таблиця 2
ЕСво
Пр. п. М/2
Структура Н-ЯМР (Мені (М
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) б
Ф 12,96 (5, 1Н), 11,47 (5, 1Н), 9,00 (а, н 9-8,0 Гц, 1Н), 8,85 (5, 1Н), 7,63 (9, м 9-40,1 Гц, 2Н), 7,40 - 7,12 (т, 5Н), (7 6,94 (й, 9-9,8 Гц, 1Н), 6,85 - 6,69 (т,
Е 2Н), 6,22 (д, 9-2,0 ГЦ, 1Н), 4,76 (9, 335 Р о 9-11,0 Гц, 1Н), 4,53 (5, 2Н), 4,04 (5, 680,9. 251
Ме нм о 2Н), 3,75 (0, 9-13,8 Гц, 1Н), 3,57
У (да, 9-9,5, 6,9 ГЦ, 1Н), 1,21 (ї, 957,0
СО я о / , ми 1ТН'ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) б 9,92 сі (5, 1Н), 9,27 (й, 9-8,3 Гц, 1Н), 9,01 (да, 9-4,2, 1,5 Гц, 1Н), 8,81 (а, 925,8 шк оо Гц, 1Н), 8,75-8,68 (т, 1), 8,61 (в, 336 Н 1Н), 8,22 (5, 1Н), 7,97 (0, 9-5,9 Гці 532,0 | 26,1 м- М в Сн 1Н), 7,78 (49, 9-86, 4,2 Гц, МН), шк 7,66 (4, 9-8,0 Гц, 1Н), 7,47-7,30 (т, х М Мі АН), 4,81 (14, 9-8,9, 4,9 Гц, 1Н), 3,39 хи хи (ад, 2-14,5, 9,7 ГЦ, 2Н).
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) б
Н 11,02 (в, 1Н), 9,16 (а, 9-82 Гц, 1Н),
Е М 8,84 (ай, 9-4,2, 1,6 Гц, 1Н), 8,64 (аа,
ЕЕО 9-8,7, 1,7 Гц, 1Н), 8,15 (ад, 9-1,7, де 0,4 ГЦ, 1Н), 7,92 - 7,85 (т, 2Н), 7,81 (5 9-7,6 Гц, 1), 7,77 - 7,70 (т, 2Н), 337 Е о 7,67 - 7,59 (т, ЗН), 7,57 (94, 9-7,9, 679,1 | 262
СІ н- о 0,4 Гц, 1), 7,38 (а, 9У-9,7 Гц, 2Н),
Од 4,76 (в, 1Н), 3,8 (бг, 1Н).
М х/
Е ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 8,86 у 7 - 8,74 (т, 2Н), 8,63 (44, 9-8,7, 1,7 о Гц, 1Н), 8,15 (449, 9-1,6, 0,4 Гц, 1Н), ном 7,90 (да, 9-7,9, 1,6 Гц, 1Н), 7,67 -
Е 7,59 (т, ЗН), 7,57 (ад, 9-7,9, 0,4 Гц, 1Н), 6,73 (й, 9-10,2 Гц, 1Н), 6,50 (4, 338 Е о У-11,8 Гц, 2Н), 4,65-4,72 (т, 1Н), 788,1.) 26,5 сі Мо 4,44 - 4,32 (т, 1Н), 3,84 (ід, У-12,2,
А 42 ГЦ, 2Н), 3,72 (5, 1Н), 3,40 (5, 1Н), мес ГУ У ях он 3,33 - 3,21 (т, 2Н), 1,97 (а, 9-10,8
Гц, 1Н)У, 1,55 (й, 9-13,2 Гц, 2Н), 1,48
Ми - 1,32 (т, 2Н).
Таблиця 2
ЕСво (нм)
ТН'ЯМР (400 МГц, ДМСО-96) 5 8,92 (да, 9-79, 4,3 Гц, 1Н), 8,84 (99,
Е 4-43, 1,4 Гц, 1Н), 8,68 (4, 9-80 Гц, -ос Ін), 7,66 (4, -8,7, 4,4 Гц, 1Н), 7,60
М (6 9-7,7 ГЦ, 1Н), 7,46 (49, 9-7,3, 2.1
Гц, їн), 6,63 (а9, 9-12,0, 4,7. Гц,
Е 2), 6,56 (0, 9-1,8 Гц, 1Н), 4,69 339 в о (д4а49, 9-13,2, 8,8, 4,9 Гц, 2Н), 3,80 -..713,2 ук тм о 3,63 (т, 1Н), 3,49 (а, 3-2,2 Гц, ЗН),
У 3,48 - 3,34 (т, 1Н), 3,34 - 3,21 (т, 7 їх о-н ІН), 3,21 - 3,07 (т, 1Н), 2,54 (5, ЗН),
М 1,90 (дад, у-14,2, 10,5, 7,1 Гц, 1Н), гом и 1,76 (а4ї, 9-11,2, 7,3, 4,0 Гц, 1Н), 1,61 - 1,54 (т, 2Н), 0,86 (сї, У-10,9, 7,3 гц, 6Н).
КЕ ТН'ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) 5 8,93 дл (9, 9-44 ГЦ, 1Н), 8,89 - 8,71 (т, 2Н), 7,75 (в, 1Н), 7,62 (9, 9-18,5, 17,8, н-М 7,5 Гц, 2Н), 6,93 - 6,77 (т, 1Н), 6,38 є (да, 9-11,3, 2,7 Гц, 2Н), 4,76 - 4,61 (т, 1Н), 4,49 (д, 9-7,5 Гц, 1Н), 3,87 - 340 Е о 3,74 (т, 1Н), 3,66 (ад, 9-14,5, 4,8 620,2 х ні о Гц, 1Н), 3,54 - 3,48 (т, 1Н), 3,45 (а,
М У-4 4-1,7 Гц, ЗН), 3,34 (49, 4-14,4, 10,6 о- ях б-но Гц, 1Н), 3,22 (д, 5-2,5 Гц, ЗН), 1,93
М (а, 9-9,9 Гц, ЗН), 1,25 (4, 9-67 Гу, гом и зн). ц ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) б
Як 12,97 (5, 1Н), 9,06 (5, ІН), 8,96 (в,
Е Ін), 8,84 (а, 3-8,0 ГЦ, 1Н), 7,89 (5, г є ІН), 7,78 - 7,60 (т, 2Н), 6,79 (4, 4-94 Гц, 1Н), 6,51 - 6,98 (т, ЗН),
ЗА х Е о 4,69 (5, 1Н), 4,31 (а, 9-96 Гц, 13) 6332 о н-мМ о 3,74 (а, 9-11,7 Гц, 1), 3,67 (9, ух М 4-44 ГЦ, ЗН), 3,45 (5, 4Н), 1,78 (с, хо в-н У-10,8, 3,7 Гц, 1), 1,53 (аа9,
А Я-13,8, 10,5, 7,1 Гц, 1Н), 0,92 (ї, ом / 9-7,3 Гц, ЗН).
ТН'ЯМР (400 МГц, ДМСО-96) 5 8,95
У у - 8,83 (т, 2Н), 8,80 (а, 4-8,0 Гц, 1Н), м 7,84 - 7,70 (т, 1Н), 7,70 - 7,61 (т,
Е 1Н), 7,61 - 7,50 (т, 1Н), 6,94 (да,
РЕ Е 4-9,5, 4,6 ГЦ, 1Н), 6,40 (49, 9-11 4, 3,6 ГЦ, 2Н), 6,21 (9, 9-2,7 Гц, 1Н), 32 Р о 477 - 485 (т, їн), 3,99 - 3,87 (т/ 9222 | 07 нм о 1Н), 3,84 - 3,64 (т, 1Н), 3,53 - 3,32
Їх А- (т, 4Н), 2,42 (в, ЗН), 1,80 - 1,70 (т, т о-н ЗН), 1,11 - 0,98 (т, 1Н), 0,68 - 0,58
Ум (т, 1Н), 0,55 - 0,44 (т, 2Н), 0,35 - й 0,27 (т, 1Н).
Таблиця 2
ЕСво 1ТН'ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) б 8,87
ІН (а, 9-4,3 Гц, 1Н), 8,85 - 8,79 (т, 1Н),
М 8,75 (а, 9-8,7 Гц, 1Н), 7,74 - 7,65 (т,
ЕСЕ 1нУ, 7,63 (да, 9-74, 3,1 Гц, 1Н),
Р Р 7,54 (й, 9-7,4 Гц, МН), 6,77 (ад, 9-9,3, 3,8 ГЦ, 1Н), 6,52 - 6,42 (т, 343 панк о зн), 468 (да, 9-84, 4,5 Гц, 1Щ)) 9392) 07
У 4,38 - 4,19 (т, 1Н), 3,74 - 3,66 (т, / «ВАН 1Н), 3,53 - 3,37 (т, 4Н), 2,46 (з, ЗН),
М 1,77 (дай, 9-13,6, 7,2, 3,2 Гц, 1Н), / ом 1,61 - 1,45 (т, 1Н), 0,93 (ї, У-7,3 ГЦ,
АН). 1ТН ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) б 8,76
ВВ - 8,64 (т, 2Н), 7,54 - 7,42 (т, 2Н),
Е 7,32 (а, 9-7,3 Гц, 1), 6,72 (й,
ЕЕ у- У-12,1 Гц, 2Н), 6,51 (5, 1Н), 5,00 - 4,85 (т, 1Н), 4,36 (в, 1Н), 3,73 - 3,55 344 КЕ ЕЕ о (т, 2Н), 3,48 (5, ЗН), 3,29 (5, ЗН)) 697,2 в н-М о 3,02 (5 9д-12,1 Гц, 1Н), 1,95 (4, у М 9-14,7 Гц, 1Н), 1,87 - 1,67 (т, 2Н), не То о-н 1,67 - 143 (т, ЗН), 0,91 - 0,77 (т, - 2Н). / ом х/
ЕЕ 1ТН'ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) б 8,89 в, (5, 2Н), 8,79 (4, 9-8,0 Гц, 1Н), 7,78 (а, 9-11,8 Гц, 1Н), 7,65 (49, У-11,1, нм 7,А Гц, 1Н), 7,54 (ї, у-6,8 Гц, 1Н),
Е 6,75 (да, 9-9,5, 4,3 Гц, 1Н), 6,41 (ад, 911,3, 3,2 Гц, 2Н), 6,20 (а, 9-2,9 345 Р о Гу, ТН), 4,69 (Її, 9-13,3,9,3 Гц, 1Н)) 6172 нм о 4,29 (а, 9-9,7 Гц, 1), 3,74 (ад, х- У-46,6, 14,4, 4,6 Гц, 1Н), 3,55 - 3,30
Ж х вАН (т, 4Н), 2,41 (в, ЗН), 1,74 (д, 9-11
М Гц, ЗН), 1,50 (аа, 9-13,9, 10,5, 7,1 / ом Гц, 1Н), 0,90 (ї, 9-7,3 Гц, ЗН). 1ТН'ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) б 9,00 ц (да, 9-12,1, 7,5 Гц, 1Н), 8,82 (4,
В 9-42 Гц, 1Н), 8,57 (й, 9-8,7 Гц, 1Н),
Е 7,68 - 7,56 (т, 2Н), 7,44 (44, 9-72,
ЕЕ Е 2,9 Гц, 1Н), 6,81 - 6,73 (т, 1Н), 6,55 а (5, 1Н), 6,45 (ад, 9-11,5, 5,6 ГЦ, 2Н), 346 КЕ є о 5,76 (да, 9-11,1, 6,1 Гц, 2н), 4,74, 785,2 |. Н/Д й у (а4, 9-13,7, 7,1 Гц, 1Н), 4,34 (й, /х яв о У2,1 Гц, 1), 3,70 - 3,61 (т, 1Н),
М о 3,51 (з, ЗН), 3,43 (й, У-10,0 Гц, 1Н), / ом и У 2,53 (з, ЗН), 1,76 (й, 9-8,0 Гц, 1Н), 1,53 (44, 9-13,7, 7,1 Гц, 1НУ, 1,16 (4, 9-1,9 Гц, 9Н), 0,92 (ї, У-7,3 Гц, ЗН).
Таблиця 2
ЕСво
ІН'ЯМР (400 МГц, ДМСО-9б) 5 8,98
Н (й 9-6,8 Гц, 1Н), 8,82 (0, 9-42 Гц, щі 1Н), 8,62 (а, 9-8,6 Гц, 1Н), 7,63 (аа,
Е Ч-8,5, 4,3 ГЦ, 1Н), 7,56 (й, 9-74 Гц,
ЕЕ Е 1Н), 7,45 (а, 9-7,3 Гц, 1Н), 6,79 (49, уЧ-9,5, 4,4 Гц, 1Н), 6,55 (5, 1Н), 6,47 347 КЕ є о (49, 9-11,4, 3,9 Гц, 2Н), 4,86 (а) 755,25... Н/Д нм оо У-9,4 Гц, 1Н), 4,69 (й, 0-13,6 Гу, ,/ ть 1Н), 4,35 - 4,28 (т, 1Н), 3,82 - 3,60
М (т, ЗН), 3,57 - 3,96 (т, 6Н), 2,53 (5, / мі ЗН), 1,85 - 1,65 (т, ЗН), 1,53 (ада,
Ч-17,2, 8,9, 5,3 Гц, 2Н), 1,39 (Її,
Ч-9,7 Гц, 1Н), 0,93 (ї, 9-7,3 Гц, ЗН).
Н ІН'ЯМР (400 МГц, ДМСО-9б) 5 9,00
М (й о9-7,1 Гц, 1Н), 8,83 (0, 9-42 Гц,
Е 1Н), 8,63 (5, 1Н), 7,62 (д99, У-8,9, 4,6
ЕЕ Е Гц, 1), 7,55 (ї, 9-7,0 Гц, 1Н), 7,44 в о (й 9-6,6 Гц, 1Н), 6,78 (й, 9-9,8 Гц, 1Н), 6,55 (5, 1Н), 6,45 (й, У-11,9 Гц, 348 Е 7 ф он), 5,06 - 4,96 (т, 2Н), 4,74 (4) 532 | Н/Д /х я Ч-7,9 Гц, 1Н), 4,32 (0, 9-9,2 Гц, 1Н),
М - 3,67 (ді, 9-12,6, 5,8 ГЦ, 1Н), 3,49 (в, / кі 9.5 4Н), 253 (5, ЗН), 2,14 (9, 953,7 Гц,
ЖК ЗН), 1,76 (д, 9-10,4 Гц, 1Н), 1,53 (4, о 9-91 Гц, 1Н), 0,93 (ї, 9-7,3 Гц, ЗН).
ІН'ЯМР (400 МГц, ДМСО-9б) 5 9,06 л - 8,93 (т, 1Н), 8,81 (а, 9-4,0 Гц, 1Н), і 8,56 (ї, У-10,6 Гц, 1), 7,65 - 7,51 т є де (т, 2Н), 7,44 (4, 9-64 Гц, 1Н), 6,85 - 6,69 (т, 2Н), 6,54 (в, 1Н), 6,50 - 6,35 (т, 2Н), 4,79 - 4,65 (т, 1Н), 4,32 (5, 343 Ук ко 1н), 3,63 (4, 94-13,8 Гц, 1Н), 3495). .7272 |. НД 4 АН), 2,53 (з, ЗН), 2,08 - 1,97 (т, 2Н), 7 З 5 0-5 О 001,77 (5, 1Н), 1,55 (й, 9-15,3 Гц, 1Н),
А 0-4 1,44 (ї, 9-5,0 Гц, 1Н), 1,29 (а, 9-5,4
ОМ Гц, 1), 0,93 (д, 9-6,5, 5,8 Гц, 2Н), - 0,00 (сі, 9-1,6 Гц, ЗН).
ІН'ЯМР (400 МГц, ДМСО-96) 5 9,81 (9, 9-41,6 Гц, 1Н), 9,08 (і, 9-8,0 Гц,
Н 1Н), 8,83 (ї, 9-5,3 Гц, 1Н), 8,58 (ай, щі Ч-37,4, 9,3 Гц, 1Н), 7,66 - 7,56 (т, в 1Н), 7,46 (да, 9-9,5, 6,6 Гц, 1Н),
Е Е 6,85 (4, у-9,6 Гц, 1Н), 6,58 (а, 9-8,8
Гц, 1Н), 6,49 (да, 9-11,5, 2,6. Гц,
КЕ Є о 2Н), 4,86 - 4,76 (т, 1Н), 4,47 - 4,37 350 Б НМ о (т, 1Н), 4,98 - 4,29 (т, 1Н), 4,24 - 784.2... Н/Д ух А- 4,14 (т, 1Н), 3,99. - 3,90 (т, 1Н), є о 3,73 (да, 9-15,6, 4,8 Гц, 1Н), 3,70 - ук у 3,60 (т, 2Н), 3,59 - 3,52 (т, 1Н),
Й М 3,50 (5, 2Н), 3,43 - 3,34 (т, 1Н), 3,34 с - 3,96 (т, 2Н), 3,22 - 3,08 (т, 2Н), о 2,54 (8, 9-2,3 Гц, ЗН), 1,83 - 1,72 (т, 1Н), 1,57 - 1,46 (т, 1Н), 0,96 - 0,90 т, ЗН).
Таблиця 2
ЕСво
Кк Структура "ННЯМР Мені 4467 й (нм)
Е 1Н'ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 9,01
Е-4-Е - 8,91 (т, 1Н), 8,79 (4, 9-4,3 Гц, 1Н), 8,57 (а, 9-8,5 Гц, 1Н), 7,60 (аа, нм 9-8,5, 4,2 Гц, 1Н), 7,51 (, 9-7,9 Гу,
Е 1Н), 7,42 (й, 9-76 Гц, 1Н), 6,78 (49, 9-9,4, 6,0 Гц, 1Н), 6,53 (4, 9-0,9 ГЦ, 351 ЕЕ Е о 1Н), 6,44 (д9, 9-11,5, 5,7 Гц, 23), 6852 | Н/Д г М о 4,72 (да, 9-10,4, 7,2 Гц, 1Н), 4,30 (5, - 1Н), 3,72 - 3,29 (т, 6Н), 2,51 (в, ЗН),
Ж ков 1,80 - 1,71 (т, 1Н), 1,58 - 1,45 (т,
М 1Н), 0,91 (ї, У-7,3 Гц, ЗН). / о Му и о 1Н'ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) 5 8,88
Щ - 8,77 (т, 2Н), 8,66 (4, 9-8,7 Гц, 1Н),
М 7,70 - 7,56 (т, 2Н), 7,45 (ї, 9-72 Гц,
Е р 1Н), 6,71 - 6,60 (т, 2Н), 6,55 (4,
КЕ чо 9-3,3 Гц, 1Н), 4,89 - 4,69 (т, 2Н), 4,14 (д, 9-12,6 Гц, 1Н), 3,99 - 3,89
З5и Ук но (т, ІН), Зі 37З (тон) ЗБ НІЙ у 3,42 (т, 4Н), 3,41 - 3,30 (т, МН), / х 5 рн 3,30 - 3,17 (т, 1Н), 2,53 (5, ЗН).
М го М и 1Н'ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) 5 8,78 нМ-. (5, 1Н), 8,64 (а, 9-8,5 Гц, 1Н), 7,54
Свз |(85, 1Н), 7,52 - 7,35 (т, 2Н), 7,00 (ї, у-10,6 Гц, 1Н), 6,50 (а, 9-30,6 Гу,
Е ЗН), 5,31 (й, 9-6,2 Гц, 1Н), 5,08 (5, 1Н), 4,67 (в, 1Н), 4,57 (5, 1Н), 4,35 353 ЖЕ о А (5, 1Н), 3,49 (5, ЗН), 2,53 (5, ЗН), 683,2). Н/Д
Е М" Со 1,78 (5, 1Н), 1,53 (а, 9-15,1 Гц, 1Н), - 1,25 (д, 9-64 Гц, 1Н), 0,93 (й, 9-6,2 / ку гц, ЗН). л
Ф) Му И о 1Н'ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) 5 8,86
С (т, 2Н), 7,75 (5, 1Н), 7,67 (5, 1Н), м--, 7,60 (а, 9-7,5 Гц, 1Н), 7,03 (й, 94-94 без |Гц, 1Н), 6,54 (а, 9-12,4 Гц, 2Н), 5,36 (4, 9-44 Гц, 1Н), 5,03 (т, 2Н), 3,79
Е (4, 9-6,2 ГЦ, 1Н), 3,53 (5, ЗН), 2,42 (5, ЗН), 2,34 (з, ЗН), 1,79 (т, 1Н), 354 Е 1,55 (5, 1Н), 0,94 (ї, 2-74 Гц, ЗН) 630,2 | Н/Д о УТ
М со
М -е ша х їх о
Л о Му Й риклади - з Таблиці З отримували відповідно до способів, описаних у даному п 355-406 з Таблиці З ідпові бі документі.
Таблиця З
ТН ЯМР (400 МГц, ДМСО-96) о є 5 9,05 (5, 1Н), 9,00 (4, 9-7,7 ув Гц, 1Н), 8,85 (а, 4-41 Гц, 1Н), ху с 8,66 (да, 9-8,7, 1,5 Гц, МН), 8,60 (9, 9-4,9 Гц, 1Н), 7,91 (49, 9-49, 3,2 Гц, 1Н), 7,77 (а,
УеТ7,5 ГЦ, 1), 7,72 - 7,58 (т, 355 Е о 2Н), 6,79 - 6,61 (т, 2Н), 4,83 695,2 н/Дд - о н-М о (4, 9-92, 8,4, 4,4 ГЦ, 2Н),
Мід Мк 4 415 (а, 9-12,6 Гц, 1Н), 3,93
М хо о- (9, 9-3,7 Гц, 1Н), 3,68 (5, ЗН), - 3,66 (9, 9-2,3 Гц, 4Н), 3,53
ОМ (др, 9-14,9, 5,8, 5,2 Гц, 2Н), 3,40 - 3,18 (т, 2Н), 2,05 (8, зн).
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-96) ув 5 9,05 (5, 1Н), 8,92-8,77 (т, хм г 2н), 8,68 (а, 9-8,6 Гц, 1Н), 8,60 (4, 9-5,0 Гц, 1Н), 7,91 (ї, у-4,3 Гц, 1), 7,76 (а, 9-7,6
Гц, 1), 7,67 (4а, 9-8,3, 4,5 356 Е о Гц, 2Н), 6,74-6,58 (т, 2Н), 681,2 0,05 -в іьньо»о н--М о 5,00-4,59 (т, 2Н), 4,14 (4, м Мк У-12,6 Гц, 1Н), 3,99-3,91 (т,
М їх о-н 1нН), 3,66 (а, 9-24 Гц, 4Н), - 3,59-3,40 (т, 1), 3,931. (аа,
ОМ и зеаБи, 12,3 Гц, ЗН), 2,03 (5,
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-96) ув 5 9,15-9,00 (т, 2Н), 8,85 (а, хи с Ч-3,9 Гц, 1Н), 8,67-8,57 (т, 2Н), 7,91 (дда, у-5,0, 3,1, 0,8 гц, 1), 7,76 (а, 9-7,5 Гц, 1Н), 7,73-7,81 (т, 2Н), 5,83 (5, 2Н), 357 Е о 4,85 (й, 9-9,2 Гц, 2Н), 4,14 (4, 795,3 н/Д -оо н-М о у-12,6 Гц, 1Н), 4,06-3,88 (т, м і-ї 1Н), 3,84-3,68 (т, 2Н), 3,65 (а,
М 5 0о-ю 10-22 Гц, ЗН), 3,53 (й, У-14,8, - о 9,7 Гц, 2Н), 3,36 (а, 9-12,3 Гц, од 1Н), 3,26 (а, 9-12,1 Гц, 1), 2,03 (в, ЗН), 1,18 (з, 9Н).
Таблиця З
ІН ЯМР (400 МГЦ,
Хлороформ-4) б 9,28 (а, 9-48, 1,6 Гц, 1Н), 9,20 (4да, у-8,7, 4,6, 1,5 Гц, 1Н), 8,90 (а, у-2,2 Гц, 1Н), 8,62 (49, 925,0, 1,6 Гц, 1Н), 8,04 (44, 9у-24,7, о Е 5,0 Гц, 1Н), 7,83 (44, 9-8,6, (ся 4,7 Гц, 1Н), 7,75 (а, 9-1,2 Гц,
М 2н), 7,46 (а, 9-7,0 Гц, 1), 6,49 (й, 3-2,4 Гц, 1Н), 6,43 - 6,27 (т, 1Н), 5,18 (д, У-7,6 Гу, 358 Е о 1Н), 4,97 (да, 9-12,8, 6,4 Гц) 780,3 н/д -о мМ о 1Н), 4,53 (Ід, 4-92, 7,8, 4,6
М А- у Гц, 1), 4,31 (ад, 912,4 Гц, и 97 Мн), 416 (доб, У-19,3, 8,0, 3,3
Ук ; Гц, 1Н), 410 - 3,90 (т, 2Н), 7 / 3,82 (44, 9-12,5, 2,2 Гц, 1Н), 3,72 (а, 9-94 Гц, ЗН), 3,60 (да, 9-32,1, 17,2, 8,3 Гц, ЗН), 3,28 (а, 9-12,0 Гц, 1Н), 3,22 - 3,09 (т, 1Н), 3,03 (з, 4Н), 2,32 (5, ЗН), 1,49. - 1,10 (т, 9Н), 1,02 (4, 9-7,6 Гц, 2Н). 1Н'ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) 9,22 (й, 9-7,1 Гц, 1Н), 9,05 (5, 1Н), 8,86 (ай, 9-41, 1,5 Гц, 1Н), 8,76 (а9, 9-8,7, 1,5 Гц, 1Н), 8,61 (8, 9-49 Гц, 1Н), о Е 7,93 (д, 9-49 Гц, 1Н), 7,81 (а, (Сус Ч-7,5 Гц, 1Н), 7,73 (9, 9-7,6
МЕ Гц, їн), 7,68 (а9, 5-86, 4,2
Гц, їн), 7,44 (4, 9У-8,4, 7,9, 1,4 Гц, 2Н), 7,28 (ї, 9-74 ГЦ, 1Н), 7,06 (дав, -8,5, 2,3, 1,1 359 е о гц, 2Н), 6,73 (а, 0е134 гц 7972 Н/Д кл о і 1Н), 6,70 - 6,64 (т, 1Н), 5,05 х/ м Е 0-7 (а, 9-7,3 Гц, 1Н), 4,93 - 4,78 - (т, 1), 415 (4, 9-12,5 Гц,
Ум 1Н), 3,95 (да, 9У-11,4, 3,6 Гц, ій 1Н), 3,86 (да, 9-14,6, 5,6 Гц, 1Н), 3,72 (да, 9-14,3, 9,9 ГЦ, 2Н), 3,67 (з, ЗН), 3,60 - 3,49 (т, 1Н), 3,37 (4, 9-12,4 Гц, 1Н), 3,26 (й, 9-12,1 Гц, 1Н), 2,10 (9, 9-1,7 Гц, ЗН).
Таблиця З
ІН 'ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) б 9,04 (5, 1Н), 8,99 (а, 9-7,7
Гц, 1), 8,84 (да, 9-42, 1,4
У Гц, їн), 8,64 (аа, 9-87, 1,6 ху Е Гц, 1Н), 8,60 (4, 4-4,9 Гу, 1Н), 7,91 (49, 9-5,0, 2,2 ГЦ, 1Н), 7,75 (9, 9-7,5 ГЦ, 1Н), 7,66 (4, 4-8,6, 2,5 Гц, 2Н), 6,76 - 6,63 360 Е о (т, 2Н), 4,82 (9, 92-14,4,12,1) 709,2 н/Д -о н-М о 5,3 Гц, 2Н), 4,20 - 4,04 (т,
Мід - су |ЗН), 3,95 (дд, У-11,5, 36 Гу,
М ше) 1Н), 3,80 - 3,66 (т, 2Н), 3,65 к- (а, 9-1,6 Гц, ЗН), 3,60 - 3,46
ОМ (т, 2Н), 3,36 (9, 9-13,7 Гц, 1Н), 3,31 - 318 (т, 1Н), 2,07 (в, ЗН), 1,16 (9, 9-71, 1,1 Гу, зн). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-46)
У Е б 9,05 (д, 4-5,5 Гц, 2Н), 8,90 -
Хм "Се 8,81 (т, 1Н), 8,70 - 8,57 (т, 2Н), 7,91 (а, 9-51 Гц, 1Н), 7,76 (а, 3-76 Гц, 1Н), 7,67 (4, 4-7,9 Гц, 2Н), 6,74 - 6,64 (т,
Е о 2Н), 4,86 (5, 2Н), 4,35 - 4,06
ЗІ но тк о (т, ЗН), 3,95 (4, Ч-11,0 Ггц/ 772 Н/Д мл М- 1Н), 3,74 (й, 9-13,2 Гц, 6Н),
М 7 0-5 О 3,53 (а, 4-14,3, 13,3 ГЦ, 2Н), - 0-4 342 - 313 (т, 2Н), 2,03 (4,
ОМ О |у-20,9 Гц, ЗН), 1,53 (й, 925,4
К Гц, 1Н), 1,38 (й, 9-5,4 ГЦ, 2Н), 1,23 (й, 9-71 Гц, ЗН).
ІН'ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) б 9,03 (й, 4-13,5 Гц, 2Н), 8,85 (4, 9-43 Гц, МН), 8,65 (9,
У Я-8,7 Гц, 1Н), 8,60 (4, 9-5,0
Хм с Гц, їн), 7,96 - 7,88 (т, 1Н), 7,77 (0, 9-7,7 Гц, 1Н), 7,72 - 7,681 (т, 2Н), 6,81 - 6,59 (т, 2Н), 4,86 (0, 9-11,5 Гц, 2Н), 362 Е о 421 - 4,05 (т, 2Н), 3,95 (да) 765,3 н/д -ое нкМо 4-11,7, 3,9 Гц, 1Н), 3,75 (да, у Я-15,2, 9,4 ГЦ, ЗН), 3,66 (85,
М о 4Н), 3,36 (4, 9-13, ГЦ, 1Н), к- то 13,27 (д, 9-11,9 Гц, 1Н), 2,41 -
ОМ 2,22 (т, 1Н), 2,07 (а, 9-62 ГЦ, 2Н), 1,87 (даї, У-33,9, 14,4, 72 Гц, 2Н), 1,76 - 1,36 (т, 1н).
Таблиця З
ТН'ЯМР (400 МГц, ДМСО-96) о Е б 9,04 (5, 1Н), 8,98 (4, 4-7,6 (нкх Гц, їн), 8,83 (49, 9-41, 1,5
М гц, їн), 8,68 - 8,56 (т, 2Н), 7,91 (46 9-4,9, 1,0 Гц, МН), 7,75 (вд, 9-7,6 Гц, 1Н), 7,71 - 7,60 (т, 2Н), 6,76 - 6,59 (т, 363 Божко он), 4,89 - 472 (т, 2), 41407713 Н/Д 7 о Ууф (4 9-93, 3,7 Гц, 2Н), 3,95 их я рб--4 (99,91, 36 Гц, 1Н), 3,80 - м- 3,62 (т, 5Н), 3,52 (д, 9-14,4, и Ум 13,6 Гц, 2Н), 3,36 (4, 9-12,2 / ГЦ, 1), 3,22 (5, 1Н), 2,04 (5,
ЗН), 0,75 - 0,52 (т, 4Н).
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-96) о Е 5 9,04 (4, 3-8,2 ГЦ, 2Н), 8,87 (Сус (а, 9-41 Гц, 1Н), 8,64 - 8,57
Мо (т, 2Н), 7,91 (ї, 94-48 Гц, 1Н), 7,77 (9, 1Н), 7,71. - 7,59 (т,
ЗН), 7,56 (5, 1Н), 6,74 - 6,65 (т, 2Н), 4,90 - 4,76 (т, 2Н), зва гоуко 452 -44о2(т,1Н), 441-408 7993 Н/д
Кф Уф (т, ЗН), 4,15 (8, 9-12,6 Гц, и У у ІН), 3,94 (9, 9-3,5 ГЦ, 1Н), м- ТМ мем 3,73 (д, 9-12,7 Гц, 1Н), 3,69 -
Ук М- |3,60 (т, 4Н), 3,59 - 347 (т, іл 2Н), 3,34 (0, 1Н), 3,25 (Її, 1Н), 2,53 (5, ЗН), 2,03 (в, ЗН). 1Н'ЯМР (400 МГц, ДМСО-96) 9,04 (4, 9-2,1 Гц, 1Н), 8,99 (а, 9-7,8 Гц, 1Н), 8,89 - 8,79 о Е (т, 1Н), 8,67 (а, 94-86 Гц, 1Н), (Сн 8,60 (4, 9-5,0 Гц, 1Н), 7,91 (4,
М у-4,9, 2,4 Гц, 1Н), 7,77 (а9, у-7,5, 2 Гц, 1Н), 7,71 - 7,63 (т, ?Н), 6,76 - 6,61 (т, 2Н), 4,84 (а, 4-9,4 Гц, 2Н), 414 (й, 365 Е о у-12,6 гц, ін), 40549, 9467 Н/д
У ф Уф Гц, 2Н), 3,95 (4, 9-11,3 Гу, их гу 1Н), 3,73 (аа, 3-14,0, 4.4 ГЦ, м- М 00 І2н), 3,65 (д, 9-2,3 Гц, ЗН),
Ум 3,54 (ї, 9-87 Гц, 2Н), 3,36 (4, і Й 4-12,4 Гц, 1Н), 3,25 (ї, 9-12,6
Гц, 1Н), 2,05 (5, ЗН), 1,58 (ч, у-7,0 Гц, 2Н), 0,88 (ід, 9-74, 2,71 Гц, ЗН).
Таблиця З
ТН'ЯМР (400 МГц, ДМСО-96) 9,05 (5, 1Н), 8,97 (а, 9-7,7
Гц, ТН), 8,84 (4, 0-41 Гу, 1Н), о Е 8,65 (а, 3-8,7 Гц, 1Н), 8,60 (4, (уся Ч-5,0 Гц, 1Н), 7,91 (4, 955,0
Мо Гц, ТН), 7,76 (9, 9-7,5 Гц, 1Н), 7,71 - 7,62 (т, ?2Н), 6,71 (й,
Ч-13,1 Гу, 1Н), 6,68 - 6,63 (т, 1Н), 4,97 - 4,90 (т, 1Н), 4,84 366 Р в; (да, 9-29,2, 20,4 гц, он), 45017 Н/д ї- й Уф (4, 9-12,7 Гу, ІН), 3,95 (49, их В 6-5 9-11,3 Гц, 1Н), 3,73 (а, 9-13,7 - Гц, 2Н), 3,66 (5, ЗН), 3,53 (д, / Ум Ч-13,5, 11,7 Гц, 2Н), 3,36 (а,
Й 9-12,3 Гц, 1Н), 3,27 (9, 9-12,5
Гц, ТН), 2,08 (4, 9-6,7 Гц, ЗН), 1,22 (д, 9-6,2 Гц, ЗН), 1,13 (4, -6,3 Гц, ЗН). о ; ТН ЯМР (400 МГц, ДМСО-96) 5 9,15 - 9,00 (т, 2Н), 8,85 (4, (Соус 9-3,9 Гц, 1Н), 8,67 - 8,57 (т,
М 2Н), 7,91 (даа, 9-5,0, 3,1, 0,8
Гц, 1Н), 7,76 (9, 9-7,5 Гц, 1Н), 7,73 - 7,61 (т, ?2Н), 5,83 (85,
Е о 2Н), 4,85 (а, 3-9,2 Гц, 2Н), но тк о 414 (а, 9-12,6 гц, їн), 4064..7593 Н/Д мл М-ї 3,88 (т, 1Н), 3,84 - 3,68 (т,
М 5 0-5 о |2Н), 3,65 (й, 0-22 Гц, ЗН),
А- 0-4 3,53 (фі, -14,8, 9,7 Гц, 2Н),
ОМ О |3,36 (9, 0-12,3 Гц, 1Н), 3,26 - (4, 9-12,1 Гц, МН), 2,03 (5,
ЗН), 1,18 (з, ОН). 1ТН ЯМР (400 МГц, ДМСО-96) 5 9,02 (9, 2-18,4 Гц, 2Н), 8,85 о Е (4, 9-41 Гц, їн), 8,63 (99, (ня Ч-22,3, 7,3 Гц, 2Н), 7,92. (9,
М Я-4,9 Гц, 1), 7,77 (9, 9-76
Гц, 1), 7,68 (ї, 9-6,5 Гц, 2Н), 6,82 (ад, 9-27,7, 5,5 Гц, 1Н), 6,75 - 8,63 (т, 2Н), 4,84. (4, 368 Р о 210,7 Гц, 2Н), 415(а,0е12,7 76072 Н/д (7 о ф Гц, їн), 3,95 (4, 9-11. Гу,
ХХ є 0-5 о |ТНУ, 3,81 - 3,61 (т, 5Н), 3,53 м- 6-4 (д, 9-13,5, 12,8 Гц, 2Н), 3,36 / Ум (4, 9-12,5 Гц, 1Н), 3,26 (9, : 9-12,5 ГЦ, 1Н), 2,15 - 1,96 (т, вн), 1,42 (да, У-53,9, 5,5 Гц, зн).
Таблиця З
ТН'ЯМР (400 МГц, ДМСО -96) 59,19 (а, У-7,3 Гц, 1Н), 9,05 (в, 1Н), 8,86 (4, 4-41 ГЦ, 1Н), 8,75 (а, 9-8,6 ГЦ, 1Н), 8,61 (4, о Е 25,0 ГЦ, 1Н), 7,92. (а, 95,0
У Гц, 1), 7,80 (а, 9-7,6 Гц, 1Н), хм а 7,73 (9, д-7,7 Гц, 1Нн), 7,68 (а9, 4-8,7, 4,2 Гц, 1Н), 7,24 (й, -8,0 ГЦ, 1Н), 6,73 (а, 9-13,7
Гц, їн), 6,67 (5, 1Н), 6,56 - 369 Е о 6,47 (т, 2Н), 5,00 (в, 1Н), 4,90. 799,2 н/д - о мо о. 1- 479 (т, 1Н), 4,59 (ї, 9-87
М гц, 2н), 4,15 (а, 12,7. Гу,
М 0-4 у 1Н), 3,99 - 3,91 (т, 1Н), 3,85 - (а9, 9-14,8, 5,2 Гц, 1Н), 3,72
ОМ и (1, 4-11,9 ГЦ, 2Н), 3,66 (5, ЗН), 3,54 (49, 9-13,2, 9,8 ГЦ, 1Н), 3,36 (9, 9-12,3 Гц, 1Н), 3,27 (а, 9-12,0 Гц, 1), 317 (Ь 9-87 ГЦ, 2Н), 2,08 (а, 9-7,3 гу, зн).
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО -96) б 9,20 (а, У-7,0 Гц, 1Н), 9,05 (в, 1Н), 8,86 (4, 4-41 ГЦ, 1Н), о Е 8,74 (9, 9-8,5 ГЦ, 1Н), 8,61 (4, (Сус 25,0 ГЦ, 1Н), 7,93 (а, 95,0
М Гц, 1), 7,80 (й, 9-7,5 Гц, 1Н), 7,7А - 7,64 (т, ?Н), 6,85 (8, 1Н), 6,79 - 6,64 (т, 4Н), 4,99 (в, 1Н), 4,85 (4, 4-9,7 ГЦ, 1Н), 370 є в; 454 (287 гц), 45 (а4)0072 Н/д 7 о нм -12,7 Гц, 1Н), 3,96 (а, 9-11,5 и 5-7 Гц, 2Н), 3,81 (да, у-14,7, 6,2 ж гц, 1Н), 3,77 - 3,69 (т, 1Н),
Ук 3,87 (5, ЗН), 3,55 (ї, 9-11,3 ГЦ, ій 1Н), 3,40 - 333 (т, 1Н), 3,27 (а, 4-12,5 Гц, ІН), 319 (ї -8,8 ГЦ, 2Н), 2,12. (а, 9-6,0 гу, зн).
Таблиця З 1Н'ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) 9,05 (5, 1Н), 8,99 (а, 9-7,7
Гц, ТН), 8,85 (4, 9-42 Гц, 1Н), о Е 8,60 (4, 9-5,0 Гц, 1Н), 8,52 (а, (Сус Ч-8,6 ГЦ, 1Н), 7,91 (ї, 0-44
МЕ Гц, ТН), 7,75 (9, 9-7,5 Гц, 1Н), 7,684 (Її, у-16,5, 5,8 Гц, 2Н), 7,30 (9, 4-4,5 ГЦ, 5Н), 7,23 (4, 9Ч-8,8, 4,9 Гц, 1Н), 6,76 - 6,60 зл Бо-о (т, 2Н), 4,84 (4, 928,8 Гц, їн), 0792 Н/д о о у 4,75 (9, 9-11,5 Гц, 1Н), 4,31 и У (т, 1Н), 415 (4, 9-12,6 Гц, к- У 1), 3,95 (4, 9-9,8 Гц, 1Н),
Ук 3,79 - 3,69 (т, 2Н), 3,56 (сії, :/ 9-20,4, 9,0 Гц, 2Н), 3,48 - 3,31 (т, 2Н), 3,31 - 3,18 (т, 1Н), 2,90 (ї, 9-6,9 Гц, ?Н), 2,05 (5, зн). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) 5 9,82 (5, 1Н), 910 - 9,04 (т, ув 2), 8,86 (4, 9-42 ГЦ, 1Н), хм я 8,66 (а, 3-8,6 Гц, 1Н), 8,61 (4,
Ч-5,0 Гц, 1), 7,92 (4, деБи
Гц, ТН), 7,79 (9, 9-7,5 Гц, 1Н), 7,87 (9 9-7,9, 3,9 Гц, 2Н),
Е о 6,78 - 6,64 (т, 2Н), 4,96 - 4,81 2 но мо (т, 2н), 443 (в, 1), 4,88 40073 Н/д
М 426 (т, 1Н), 416 (а, 9-12,6
М 0-5 /-х Гц, їн), 36 (й, 5-11, Гу, - Мо зн), 3,74 (4, 9-12,6 Гц, 2Н),
ОМ 3,65 - 3,51 (т, 4Н), 3,37 (4, 9-12,0 Гц, 4Н), 3,27 (а, 9-13,6
Гц, 28), 3,10 (а, 3-43,0 Гу, 2), 2,10 (д, 9-2,4 Гц, ЗН). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) 5 9,04 (5, 1Н), 8,95 (а, 9-7,7
Гц, ТН), 8,84 (4, 0-41 Гу, 1Н), ув 8,65 (а, 3-8,8 Гц, 1Н), 8,60 (4, хм в Я-4,8 Гц, 1Н), 7,91 (4, 9-48
Гц, ТН), 7,76 (9, 9-7,5 Гц, 1Н), 7,87 (0, 9-6,7 Гц, 2Н), 6,71 (4,
Ч-13,1 Гц, 1Н), 6,66 (5, 1Н), 373 Е о Б16-51О(т,1Н),4,88- 4,75 749,3 н/д - о н-М ио (т, 2Н), 4,15 (а, 9У-12,8 Гу, м МК 1н), 3,95 (а, 9-12,5 ГЦ, 1Н),
М З 6-0 | 3,76 - 3,67 (т, 2Н), 3,65 (5, - ЗН), 3,58 - 3,46 (т, 2Н), 3,36
ОМ (4, 9-12, Гц, 1Н), 3,27 (9, 9Ч-11,5 Гц, 1Н), 2,04 (5, 2Н), 1,90 - 1,75 (т, 2Н), 1,72 - 1,50 т, 6Н).
Таблиця З
ТН ЯМР (400 МГц, ДМСО-96) 9,23 (а, У-7,0 Гц, 1Н), 9,05 (5, 1Н), 8,85 (а, 9-41 Гц, 1Н), 8,75 (а, У-8,6 Гц, 1Н), 8,61 (а,
У Ч-5,0 Гц, 1Н), 7,93 (ї, 9-44 хм с Гц, 1Н), 7,80 (а, 9-7,5 Гц, 1Н), 7,72 (9, 9-7,7 Гц, 1Нн), 7,68 (49, 9-8,9, 4,2 ГЦ, 1Н), 7,26 (Ї,
Ч-8,6 Гц, 2Н), 7,14-7,02. (т, 374 Е о 2Н), 6,74 (9, 9-13,3 Гц, 1Н)) 775,2 н/Д - о н-мМ о 6,68 (5, 1Н), 5,03 (5, 1Н), 4,85 ма (4, 9-9,4 Гц, 1Н), 4,15 (а,
М 0-0 0-х у-12,7 Гц, 1Н), 3,95 (й, 9-11,2 - Гц, їн), 3,84 (4, 9-10,6 Гу,
ОМ 1Н), 3,74 (9, 9-13,2 Гц, 2Н), 3,67 (5, ЗН), 3,55 (ї, 9-11,7 Гу, 1Н), 3,37 (9, 9-12,2 Гц, 1Н), 3,27 (а, 9-12,8 Гц, 1), 2711 (4, 9-6,3 Гц, ЗН).
ТН'ЯМР (400 МГц, ДМСО-96) 5 9,05 (5, 1Н), 9,00 (4, 9-7,6
Гц, 1Н), 8,86 (а, 4-42 Гц, 1Н), о Е 8,75 (5, 1Н), 8,68 (й, 9-5,3 Гц, (Сен 1н), 8,60 (а, 9-5,0 Гц, 1Н),
МЕ 8,55 (й, 9-8,6 Гц, 1Н), 8,25 (5, 1Н), 7,91 (й 923,7 Гц, МН), 7,76 (9, 9-7,6 Гц, 2Н), 7,65 (ід, у-9и1, 3,2 Гц, 2Н), 6,76 - 6,62 375 го-о (т, 2Н), 4,92 - 4,70 (т, 23); 7552 Н/д у о що 445 - 428 (т, 2Н), 4,15 (4, зх о уе12,7 Гц, 1Н), 3,95 (й, 9-10,9 к- у Гц, їн), 3,73 (й, 9-12,6 Гу, / Ук М М | тн), 3,65 (з, ЗН), 3,63 - 344 ій (т, 2Н), 3,36 (а, 9-12,3 Гу, 1Н), 3,25 (, 9-12,3 Гц, 1Н), 3,03 (а, 9-6,2 Гц, ?Н), 2,04 (а,
Ч-5,4 Гц, ЗН).
ТН'ЯМР (400 МГц, ДМСО-96) 5 9,05 (а, 4-44 Гц, 1Н), 9,01 (4, 9-7,4 Гц, їн), 8,86 (а,
Ч-4,4 Гц, 1Н), 8,68 (5, 1Н), о Е 8,59 (49, 9-14,4, 6,8 Гц, 2Н), (ок 8,30 (4, 9-8,3 Гц, 1), 7,90
М (да, 9-4,8, 2,4 Гц, 1Н), 7,77 (а,
У-8,0 Гц, 2Н), 7,66 (10, 9-94, 8,6, 5,8 Гц, 2Н), 6,79 - 6,60 (т, 376 Е о ЗН), 4,94 - 4,69 (т, 2Н), 4,38. 800,2 н/Д -о ою нМ о (5, 1), 4,31 (4, 9У-114, 6,2 м Гц, їн), 4,15 (9, 9-12,6 Гц,
М о - 1Н), 3,95 (й, 9-10,9 Гц, 1Н),
А к -Оо- 3,73 (а, 9-12,4 Гц, 1Н), 3,65
Й (5, ЗН), 3,63 - 3,45 (т, ЗН), 3,36 (а, 9-12,4 Гц, 1Н), 3,27 (9, 9-12,4 Гц, 1Н), 3,12 - 2,92 (т, 2Н), 2,63 (в, ЗН), 2,04 (4, 9-47 Гц, ЗН).
Таблиця З
ТН'ЯМР (400 МГц, ДМСО-96) 9,05 (д, 4-2,6 Гц, 1Н), 9,01 - о Е 8,94 (т, 1Н), 8,84 (4, 9-3,4 Гц, (Соус 1н), 8,65 (4, 4-86 Гц, МН),
Мо 8,60 (Ї, 4-3,7 ГЦ, 1Н), 7,91 (д,
Ч-3,7 Гц, 1Н), 7,81 - 7,73 (т, 1н), 7,68 (а9, 9У-8,0, 2,9 Гц, 2Н), 6,80 - 6,62 (т, 2Н), 4,83 377 Р о (в, 2Н), 420 - 405 (т, ЗНОС Н/Д (7 о ф 3,95 (4, 4-11,4 Гу, 1Н), 3,79 - их я 3,60 (т, 5Н), 3,54 (з, 2Н), 3,36 м- зх (а, 9-12,5 Гц, 1Н), 3,27 (а,
Ум 9Я-12,4 Гц, 1Н), 2,05 (5, ЗН),
Й 1,66 (4, 9-6,8 Гц, 1Н), 1,51 - 1,35 (т, 2Н), 0,89 (да, -6,8, 2,3 Гц, 6Н).
ТН'ЯМР (400 МГц, ДМСО-96) 59,23 (4, 9-7,7 Гц, 1Н), 9,06 о й (5, 1Н), 8,87 (9, 9-41 ГЦ, 1Н), 8,71 (9, 3-8,7 Гц, 1Н), 8,61 (4, (ес Ч-5,0 Гц, 1Н), 7,93 (а, 9-50
Ме Гц, 1Н), 7,82 (а, 9-7,5 Гц, 1Н), 7,77 (9, 9-7,8 Гц, 1Н), 7,71 (да, 9-8,6, 4,2 Гц, 1Н), 7,57 (4,
Е о 9-8,0 Гц, 1Н), 7,54 - 7,41 (т, 38 -оо нм о он), 729 (4, Ч-8М, 2,7 гц и Н/Д мл 1Н), 6,72 (99, 9-13,2, 6,7 Гу,
М 2-5 / 1Н), 6,66 (5, 1Н), 5,24 - 512
К- к и (т, 1Н), 4,91 - 4,76 (т, 1Н), й сво 44 (0, 9-12,6 Гц, 1Н), 4,00 - еко 13,87 (т, 2Н), 3,72 (д, 2Н), 3,67 (5, ЗН), 3,54 (ї, 9-3,0 ГЦ, 1Н), 3,34 (9, 1Н), 3,25 (ї, 1Н), 2,05 (9, 9-7,6 Гц, ЗН).
ТН'ЯМР (400 МГц, ДМСО-96) 5 9,04 (5, 1Н), 8,99 (а, 4-7,8 о Е Гц, ТН), 8,84 (4, 0-42 Гц, 1Н), (Соя 8,65 (а, 3-8,7 Гц, 1Н), 8,60 (4,
Мо Ч-5,0 Гц, 1Н), 7,91 (4, 9-43
Гц, ТН), 7,76 (9, 9-7,6 Гу, 1Н), 7,67 (9, 3-8,0 Гц, 2Н), 6,71 (4,
Я-13,4 Гц, 1Н), 6,65 (5, 1Н), 37 Е о 486 (5, 2Н), 414 (9, 9-27 7373 Н/Д о о нм гц, 1Н), 3,98 - 3,82 (т, ЗН), и о 3,73 (8, 3-13,3 Гц, 2Н), 3,66 м- - (5, ЗН), 3,53 (4, 9-9,2 Гц, 2Н),
Ук 3,36 (94, 3-12,5 Гц, 1Н), 3,27 й (4, 9-12,7 Гц, 1Н), 2,03 (9,
Я-6,9 Гц, ЗН), 1,89 (р, 9-66
Гц, 1Н), 0,90 (а, 4-6,7 Гц, бН).
Таблиця З
ІН 'ЯМР (400 МГц, ДМСО-96) б. 9,20 (й, У-7,1 Гц, 1Н), 9,05 (в, 1Н), 8,90 - 8,82 (т, 1Н), 8,75 (д, у-8,6 Гц, 1Н), 8,64 - о Е 8,57 (т, 1Н), 7,92 (д, 925,0 Гц, уже 1), 7,81 (а, 9-76 ГЦ, МН), хм Е 7,73 (а, 9-7,8 Гц, 1Н), 7,68 (да, 9-8,7, 4,2 Гц, 1Н), 7,24 (4,
Ч-8,1 ГЦ, МН), 6,88 (5, 1Н), 6,81 - 6,69 (т, 2Н), 6,68 (в, 380 Е о 1), 5,00 (а, 9-8,7 Гц, 2Н), 797,3 н/Дд -во н-М о 4,85 (а, 9-9,7 Гц, 1Н), 4,15 (а,
М З у-12,6 Гу, 1Н), 3,95 (й, 9-11,5
М о Гц, 1Н), 3,84 (ай, 9-14,6, 5,7
М- гц, їн), 3,73 (а, 9-10,6 Гу, /
ОМ 2Н), 3,67 (в, ЗН), 3,55 (ЦІ, 9-11,4 Гу, 1Н), 3,42 - 3,32 (т, 1), 3,26 ( 9У-12,1 Гц, 1Н), 2,85 (4, 9-8,1 Гц, 4Н), 2,11 (а,
Ч-6,3 Гц, ЗН), 2,04 (р, 9-7,5 гц, 2Н).
ІН 'ЯМР (400 МГц, ДМСО-96) о Е б 9,12 - 8,95 (т, 2Н), 8,84 (а, ув Ч-4,2 Гц, 1Нн), 8,65 (а, 9-8,7 хм Е Гц, тн), 8,60 (а, 9-5,1 Гц, 1Н), 7,97 - 7,86 (т, 1Н), 7,76 (4,
У-7,5 Гц, 1), 7,67 (а, 9-7,8
Гц, 2Н), 6,71 (44, 9-20,6, 7,9 81 Е о Гц, 2Н), 4,82 (й, 4-8,7 ГЦ, 2Н), 739,2 н/Дд -о н-М о 4,21 (5, 925,0 Гц, 2Н), 4,15 (а, м у-12,6 Гц, 1Н), 3,95 (й, 9-11,2
М о Гц, ІН), 3,73 (й, 9-14,0 Гу, к- а 2), 3,52 (а, 9У-7,9 Гц, 4Н),
ОМ 3,36 (9, 9-12,6 Гц, 1), 3,27 (4, 9-1,5 Гц, 4Н), 2,09 (9, -6,3 Гц, ЗН).
ІН 'ЯМР (400 МГц, ДМСО-96) б 9,05 (5, 1Н), 8,98 (й, 9-7,7 о Е Гц, тн), 8,86 (а, 4-41 ГЦ, 1Н), (Сус 8,67 (4, 9-8,6 Гц, 1Н), 8,60 (4,
Ме у-5,0 Гц, 1), 7,91 (ї, 9-42 гц, тн), 7,77 (й, 927,5 ГЦ, 1Н), 7,88 (й, У-7,7 Гц, 2Н), 6,81 -
Е о 6,57 (т, 2Н), 4,84 (йї, 9-10,6, - о н-М оо 6,3 Гц, 2Н), 4,15 (а, 9-12,7 Гу,
Зв мод У 18), 4,07 (а, 9-64 гц, 2) 9217 Н/Д х М хо 3,95 (44, 9-11,5, 3,5 Гц, 1Н), - 3,72 (49, 9-14,4, 5,6 Гц, 2Н),
ОМ 3,53 (й, 9-9,3, 5,5 ГЦ, 2Н), 3,36 (й, 9-12,4 Гц, 1Н), 3,30 - 3,18 (т, 1Н), 2,06 (з, ЗН), 1,55 (р, 9-6,8 Гц, 2Н), 1,25 (4,
Ч-13,8 ГЦ, 14Н), 0,83 (ї, 9-6,5 гц, ЗН). 2А41
Таблиця З 1ТН'ЯМР (400 МГц, ДМСО-96) о є 5 9,26 (4, 9-6,9 Гц, 1Н), 9,06 (Сус (5, 1Н), 8,86 (9, 9-41 Гц, 1Н),
Мо 8,77 (9, 9-8,7 Гц, 1Н), 8,61 (а, 9-5,0 Гц, 1Н), 7,93 (а, 9-4,9
Гц, ТН), 7,81 (9, 9-7,6 Гц, 1Н), 7,77 - 7,85 (т, 2Н), 7,45 (4,
Е о 9-8,А Гц, 2Н), 7,16 (да, 9-9,0, -оио н- оо 3,5 Гц, 2Н), 6,78 - 6,71 (т, 383 мк 1Н), 6,68 (в, 1Н), 5,04 (94) б Н/Д
М о У-7,2 Гц, 1Н), 4,91 - 4,79 (т,
А М 1Н), 4,15 (й, 9-12,6 ГЦ, 1), х/ 3,95 (д, 9-11,3 Гц, 1Н), 3,85 (4, 9-9,5 Гц, 1), 3,74 (а,
О. в |0-13,1 Гц, 2Н), 3,67 (5, ЗН),
ТК 13,55, 94-11,5 Гц, 1Н), 3,37 (4,
Е 9-12,4 ГЦ, 1Н), 3,26 (ї, 9-12,4
Гц, 1Н), 2,12 (9, 9-62. Гц, ЗН). о Е (нс 1ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-96)
МЕ б 9,66 (5, 1Н), 9,07 (й, 9-7,2
Гц, 2Н), 8,86 (5, 1Н), 8,63 (49, у-16,9, 6,9 ГЦ, 2Н), 7,91 (5, 1Н), 7,78 (0, 9-7, Гц, 1Н), о ік б 7,87 (а, 9-7,1 Гц, 2Н), 6,79 - 384 Кк 6,65 (т, 2Н), 4,84 (5, 2Н), 4,16 808,0 н/Дд ща (д, 9-12,5 Гц, 2Н), 4,08 - 3,90 м- (т, 4Н), 3,79 - 3,48 (т, 8Н), / ом 3,37 (д, 9-11,6 Гц, ЗН), 3,27
Х , (а, 9-13,1 Гц, 1Н), 3,13 - 2,92
М (т, 5Н), 2,11 (0, 9-51 ГЦ, ЗН), (й 1,94 (5, 2Н). 1ТН'ЯМР (400 МГц, ДМСО-96) б 9,03 (а, 9-16,1 Гц, 2Н), 8,86 о Е (а, 9-42 Гц, 1Н), 8,69 - 8,56 (уче (т, 2Н), 7,92 (9, 9-47 ГЦ, 1Н), че: 7,78 (94, 9-7, Гц, 1Н), 7,69 (да, 9У-7,9, 4,8 Гц, 2Н), 6,71 (а 9у-24,9, 7,3 ГЦ, ЗН), 4,84 (а, 9-91 Гц, 2), 4,15 (а,
Е о У-12,7 Гц, 1Н), 3,95 (й, 9-11,4 385 - юю н-- оо Гц, 1), 3,78 - 3,62 (т, 5Н)) 835,0 н/Д мл 5 3,61 - 3,43 (т, 2Н), 3,36 (4, к- - 9У-12,5 ГЦ, 1Н), 3,27 (й, 912,6 / Ум о Гц, 1), 2,34 (аа, 9-20,9,
У/ о 13,2, 7,6 ГЦ, 1Н), 2,08 (5, 1Н), 2,02 (5, 1Н), 1,81 (5, 4Н), 1,74 (а, 9-5,7 ГЦ, 1Н), 1,65 (5, 2Н), 1,57 (ад, 9-10,5, 4,6 ГЦ, 1Н), 1,50 (й, 925,4 Гц, 1Н), 1,30 (9, у-20,3, 9,9, 9,4 ГЦ, 6Н).
Таблиця З 1Н'ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) о Е 5 9,06 (4, 9-7,0 Гц, 2Н), 8,86
Сус (4, 9-42 Гц, 1), 8,66 (9,
МО У-8,6 Гц, 1Н), 8,60 (9, 9-4,9
Гц, 1Н), 7,92 (ї, 9-4,6 ГЦ, 1Н), 7,80 - 7,66 (т, ЗН), 6,73 - 6,62 (т, 2), 5,06 (40, 9У-14,8 Гц, 386 Р о 1Н), 4,95 - 4,77 (т, ЗН), 4,15 766,6 н/Д - о Уф (а, 9-12,6 Гц, 1Н), 4,01 - 3,90 их 5 У (т, 2), 3,73 (0, 9У-12,7 Гу, к- 1), 3,66 (5 9-2,0 Гц, ЗН), ль о 3,53 (д4, 9-14,9, 13,4, 6,7 Гц, і 2Н), 3,36 (4, 9-12,3 Гц, 1Н), х 3,25 (ї, 9-12,5 Гц, 1Н), 2,98 (5,
ЗН), 2,88 (в, ЗН), 2,02 (в, ЗН). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) 9,05 (5, 1Н), 8,98 (й, 9-7,9
Гц, тн), 8,85 (а, 9-4,2 Гц, 1Н), о Е 8,65 (й, У-8,7 Гц, 1Н), 8,60 (а, (не 9-5,0 Гц, 1Н), 7,91 (ай, 9-51,
МЕ 2,5 Гц, 1Н), 7,76 (а, 9-7,5 Гц, 1), 7,69 (а, 9-76 Гц, 2Н), 6,74 - 6,61 (т, 2Н), 4,86 (5, 2), 4,75 (4, 9У-6,7, 6,2 Гц, 387 Р в; 1н), 415 (а, уе12,6 гц, 1) ОЗ Н/д
Кф Уф 3,95 (й, 4-10,2 Гц, 1Н), 3,73
Де Е 6 (4, 9-13,3 Гц, 2Н), 3,53 (д, к- 9у-11,6 Гу, 2Н), 3,36 (4, 9-12,7 / Ум Гц, 1), 3,25 (, 9-12,7 Гу, х / 1Н), 2,03 (5, ЗН), 1,54. (Й,
У-29,8, 14,0, 7,1 Гц, 4Н), 0,89 (6 9-74 Гу, ЗН), 0,82 (ї, 9-7,5
Гц, ЗН). 1ТН ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) 5 9,05 (5, 1Н), 8,98 (4, 9-8,0
Гц, 1н), 8,86 - 8,83 (т, 1Н), ув 8,65 (4, 9-9,0 Гц, 1Н), 8,60 (4,
М м с у-5,1 Гц, 1), 7,91 (а, 9-4,9 гц, тн), 7,76 (а, 9-7,6 Гц, 1Н), 7,68 (й, 9-7,9 Гц, 2Н), 6,71 (4, у-13,3 Гц, 1Н), 6,67 (5, 1Н), 388 Е о 4,82 (й, 9-22,8 Гц, ЗН), 4,15 737,2 н/Д що н- о (4, 9-12,6 Гц, 1), 3,95 (4,
М М-ї 213,7 ГЦ, 1Н), 3,76 - 3,68 (т,
М З 6-0 2Н), 3,65 (з, ЗН), 3,53 (а, - у-11,1, 10,3 Гц, 2Н), 3,36 (а,
ОМ Уе13,6 ГЦ, 1Н), 3,30 - 3,20 (т, 1Н), 2,07 (в, ЗН), 1,58 - 1,50 (т, 2НУ, 1,07 (а, 9-62 Гц, ЗН), 0,87 (6 9-7,3 Гц, ЗН).
Таблиця З
ТН'ЯМР (400 МГц, ДМСО-96) 9,33 (5, 1Н), 9,26 (4, 9-6,8
Гц, 1Н), 9,06 (5, 1Н), 8,86 (а, у-4и Гц, 1), 8,73 (9, 5-8,
Гц, ТН), 8,61 (9, 94-4,9 Гц, 1Н), о Е 7,92 (д, 9-5,1 Гц, 1Н), 7,81 (4, (ес У-76 Гц, НУ, 7,74 (а, 94-7,6
М Гц, 1), 7,68 (49, 9У-8,9, 41
Гц, 1Н), 7,55 (ї, 4-7,9 Гц, 1Н), 7,АА (д, 9-7,8 Гц, 1Н), 7,25 (8,
Р о ІН), 7,13 (9, 9-8,3 Гц, 1Н), 389 - о нм о 6,74 (94, 5-13, Гц, їн), 6,69, 842,3 Н/Д мл (5, 1Н), 5,04 (4, У-8,3 ГЦ, 1Н),
М о- і 4,85 (9, 94-9,1 Гц, 1Н), 4,35 (4,
К- у-5,3 Гц, 2Н), 4,16 (а, 9-12,7 ом у Мом |пь ін), 396 (4, -11и. Гу, 1Н), 3,90 - 3,80 (т, 1Н), 3,76 / (5, 9-12,0 Гц, 2Н), 3,67 (5, ЗН), 3,55 (І, 4-11,5 Гц, 1Н), 3,37 (4, уе12,2 Гц, 1Н), 3,27 (а, 3-12,4
Гц, 1Н), 3,08 (5, 4Н), 2,13 (а,
Ч-5,0 Гц, ЗН), 1,22 (, 9-72 гц, 6Н).
ТН ЯМР (400 МГц, ДМСО-96) 5 9,02 (а, 4-19,3 Гц, 2Н), 8,86 ув (4, 9-41 гц, їн), 8,69 (а, ху в у-8,7 Гц, 1Н), 8,60 (а, 9-5,0
Гц, 1), 7,92 (4, 9-48, 271 ГЦ,
ІН), 7,78 (9, 9-74 Гц, 1Н), 7,72 - 7,80 (т, 2Н), 6,75 - 6,57 390 Е о (т, 2Н), 4,84 (4, 9-76 Гц, 2Н), 735,3 Н/Д - о н-М о 4,15 (д, д-12,7 Гц, 1Н), 3,94 (ї,
Мід Мак 4 Ч-7,0 Гу, ЗН), 3,76 - 3,59 (т,
М хо БН), 3,54 (ад, У-13,9, 10,1 Гц, - У 2Н), 3,31 (дп, 9-36,7, 12,3 Гц,
ОМ 2Н), 2,09 (з, ЗН), 1,10 - 0,98 (т, 1Н), 0,51 (а, У-7,9 Гц, 2Н), 0,27 (4, 9-4,5 Гц, 2Н).
ТН ЯМР (400 МГц, ДМСО-96) 5 9,04 (5, 1Н), 8,96 (4, 9-7,9 о Е Гц, ТН), 8,84 (4, 2-41 Гц, 1Н), (Сун 8,65 (4, 9-8,7 Гц, 1Н), 8,60 (4,
МЕ у-4,9 Гц, 1Н), 7,91 (а, 9-47
Гц, 1), 7,76 (9, 9-7,2 Гц, 1Н), 7,68 (д, 9-7,5 Гц, 2Н), 6,72 (5, 1Н), 6,65 (в, 1Н), 4,88 - 4,79
Зв Р о (т, ЗН), 45 (4, у-12,5 гцІ 7372 Н/д
Кф щі й Ін), 3,95 (а, 4-10,8 Гц, 1), их 5 3,75 (в, 2Н), 3,65 (5, ЗН), 3,56 м- М 001-348 (т, 2Н), 3,36 (а, У-10,2
Ум Гц, 1Н), 3,25 ( 9-11,4 Гц, 1 / 1Н), 2,04 (5, ЗН), 1,58 - 1,47 (т, 2Н), 1,22 (8, 9-61 Гц, ЗН), 0,87 - 0,81 (т, ЗН).
Таблиця З 1ТН ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) 9,06 (а, У-7,8 Гц, 2Н), 8,86 (а, 9-41 Гц, 1), 8,64 (а,
Суоєв 9-87 Гц, 1Н), 8,60 (4, 9-5.
М Гу, 1), 7,91 (й, 9-49 Гц, 1Н), 7,76 (да, 9-95, 7,6 Гц, 2Н), 7,71-7,67 (т, 1), 6,69 (4, е о 9-13,7 Гц, 1Н), 6,66 (5, 1Н), 5,08 (а, 9-14,9 ГЦ, 1Н), 4,92 392 -6 "о (4, уе149 гц, он), 4,85 (а) 8083 н/д
Де г в У-16,2 Гц, 2Н), 4,15 (а, 9-12,6 м- іа Гц, 1Н), 3,97 (5, 1Н), 3,93 (5, / о и о 1), 3,73 (а, 9-12,7 Гц, 1Н),
С" 3,66 (9, 9-2,3 Гц, ЗН), 3,64- б / 3,55 (т, 4Н), 3,48 (да, У-23,3, 15,5 Гц, 5Н), 3,36 (а, 9-12,4
Гц, їн), 3,26 (а, 9У-12,6 Гу, 1Н), 2,02 (5, ЗН). о Е 1ТН ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) (нс 5 9,02 (а, У-16,9 Гц, 2Н), 8,85
М (а, 9-3,9 Гц, 1Н), 8,66 - 8,57 (т, 2Н), 7,92 (д, 9-4,9 ГЦ, 1Н), 7,81 - 7,73 (т, 1Н), 7,68 (д, 9-8,8 Гц, 2Н), 6,71 - 6,62 (т,
Е о 2Н), 4,93 - 4,75 (т, ЗН), 4,15 393 - юю н-щ о (4, 9-12, Гу, 1), 3,95 (9, 811,3 н/Д 0 о У-11,1 Гц, 1Н), 3,73 (а, 9-13,5 м- - Гц, 6Н), 3,53 (4, 9-14,6, 13,8
Ум о Гц, 2Н), 3,36 (а, 9-12,8 Гу, х/ о- 1), 3,26 (а, 9-12,5 ГЦ, 1Н), о 2,03 (й, 9-23,8 Гц, ЗН), 1,57 - - 1,91 (т, ЗН), 1,25 (ай, 9-6,3, 2,9 Гц, бН). 1ТН ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) б 9,10 - 8,99 (т, 2Н), 8,85 (ї, о Е 9-30 Гц, 1), 8,62 (да, (нс Я-16,4, 6,9 Гц, 2Н), 7,92. (а,
М 9-49 Гц, 1Н), 7,77 (а, 9У-7,5
Гц, їн), 7,67 (аа, У-8,9, 4,9
Гц, 2Н), 6,66 (й, 9-82 Гц, 2Н), 4,86 (85, 1Н), 4,62 - 4,57 (т, о . к о 1), 4,15 (а, 9-12,6 Гц, 1Н), - - 3,95 (а, 4-11,4 Гц, 1Н), 3,73 394 г о (4, 9-13,3 гц, 5Н), 3,54 (Ц 9913 Нд к- - У-12,6 Гц, 2Н), 3,36 (а, 9-12,6 / Ум а Гц, 1Н), 3,26 (а, 9-12,5 Гу, х / о- 1Н), 2,03 (а, 9-22,0 ГЦ, ЗН), о 1,84 (й, 9-7,9 Гц, 2Н), 1,76 (аа, 9-5,8, 2,0 Гц, 2Н), 1,64 (5, 2Н), 1,53 (а, 9-5,5 Гц, 2Н), 148 - 1,41 (т, ЗН), 1,36 (Її,
У-8,1 Гц, ЗН), 1,26 - 1,20 (т, 1н).
Таблиця З 1Н'ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) 59,17 (5, 1Н), 914 - 9,00 (т, 2Н), 8,86 (, 9-2,7 Гц, 1Н), о Е 8,66 (а, 4-8,8 Гц, 1Н), 8,63 - (Сун 8,54 (т, 1Н), 7,91 (а, 925,0 Гц,
М 1н)У, 7,78 (да, 9-7,6, 1,9 Гц, 13, 7,67 (а, 9-7,6 Гц, 2Н), 6,77 - 6,66 (т, 2Н), 4,88 (ад,
ЕР о Ч-20,8, 9,6 Гц, 2Н), 4,40 (5, 395 -о но 1Н), 4,32 (5, 1), 416 (4) 792,3 н/д мл М-ї у-12,6 Гц, 1Н), 3,96 (а, 9-11,8
М хо Гц, 1), 3,74 (ад, 9-11,3. Гц,
К- у 2Н), 3,56 (44, 9-23,8, 12,5 Гц,
ОМ и 2Н), 3,47 - 3,34 (т, ЗН), 3,32 -
М 3,17 (т, ЗН), 2,94 (а, 4-11,3 « / Гц, 1), 2,84 (5, 1Н), 2,11 (в,
ЗН), 1,77 ( 916,7 Гц, 2Н), 1,67 - 1,52 (т, ЗН), 1,33 (4,
Ч-12,7 Гц, 18). 1Н'ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) 9,24 (а, 4-6,8 Гц, 1Н), 9,06 (5, 1Н), 8,86 (1, 9-3,0 Гц, 1Н),
Суєв 8,76 (а, 4-8,7 Гц, 1Н), 8,65 -
М 8,57 (т, 1Н), 7,93 (а, 925,0 Гц, 1), 7,81 (а, 9-7,5 Гц, 1Н), 7,71 (да, 9-17,1, 7,8 Гц, 2Н), й о 7,33 (а, 9-8,1 Гц, 1Н), 6,90 (да, 9-15,0, 5,8 Гц, 2Н), 6,75 396 укр (4, 9-13, гц, їн), 669 (5) 7792 Н/д и о ІН), 5,03 (т, 1Н), 4,99 (5, 4Н), к- 4,88 - 4,86 (т, 1Н), 4,15 (4, / ьо у-12,7 Гц, 1Н), 3,96 (а, 9-11,4
Х Гц, 1), 3,84 - 3,69 (т, ЗН), 3,67 (5, ЗН), 3,55 (Ї, 9-11,7 Гц, о 1), 3,37 (а, 9-12,4 Гц, 1Н), 3,26 (ї, 9-12,9 Гц, 1Н), 2,14 (а,
Ч-5,4 Гц, ЗН). 1Н'ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) 59,17 (ад, 9-74 Гц, 1Н), 9,06 о Е (5, 1Н), 8,87 (5, 1Н), 8,77 (49, (СоуеЄв Ч-8,5 ГЦ, 1Н), 8,61 (5, 1Н),
Ме 7,92 (в, 1Н), 7,76 (4ї, 9-25,0, 12,6 Гц, ЗН), 7,02 (д, 9-8,5 Гц, 1), 6,91 (а, 9-10,1 Гц, 2Н),
Е о 6,73 (а, 95-13,9 Гц, 1Н), 6,67 397 --ено н-М о (5, 1Н), 5,03 (в, 1Н), 4,85 (5/ 843 н/д 0 1), 415 (а, 9-12,7 Гц, 1Н),
М о 3,95 (4, 9-11,0 Гц, 1Н), 3,86
А м (5, 2Н), 3,83 (з, ЗН), 3,73 (4, х/ 9Ч-12,4 Гц, 1Н), 3,66 (5, ЗН), 3,54 (в, 1Н), 3,36 (9, 4-10,4 йо Гц, 1Н), 3,32 - 3,12 (т, 1Н), 2,08 (8, 9-7,2 Гц, ЗН), 1,32 (5, он).
Таблиця З
ТН'ЯМР (400 МГц, ДМСО-96) 9,00 (4, 9-7,8 Гц, 1Н), 8,88 - 8,81 (т, 1Н), 8,67 (4, У-8,6 Гу, о є 1Н), 8,61 (даа, 9-44, 2,1, 1,3 ук Гц, 1Н), 8,08 (да, 9-8,8, 1,3 ху с гц, 1), 7,87 (да, 9-86, 4,4 гц, тн), 7,76 (а, 9-7,5 Гц, 1Н), 7,87 (4 9-7,8, 3,3 Гц, 2Н), 6,70 (аа, у-13,0, 2,3 Гц, 1Н), 398 Е о 6,66 (й, 9-2,4 Гц, 1Н), 4,86 (й) 695,2 н/Д - о н--М о Ч-4,3 Гу, 1Н), 4,83 (т, 1Н), у і-ї 4,14 (0, 0-12,6 Гу, 1Н), 3,95
М хо (49, 9-11,3, 3,7 Гц, 1Н), 3,78 - - / 3,70 (т, 2Н), 3,69 (4, У-3,6 Гу,
ОМ ЗН), 3,57 (9, 9-24 Гц, ЗН), 3,53 (а, 9-3,7 Гц, 1Н), 3,51 (а, у-9,9 Гц, 1Н), 3,36 (а, у-12,3
Гц, їн), 3,25 (ї, 912,2. Гц, 1Н), 2,05 (5, ЗН).
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-96) б 13,11-12,65 (5, 1Н), 8,87 (а,
У-8,1 Гц, 1Н), 8,85 - 8,83 (т, о Е 1Н), 8,73 - 8,65 (т, 1Н), 8,61 (нет (ас, 9-44, 2,3, 1,2 Гц, 1Н),
МЕ 8,08 (да, 9-8,8, 1,3 Гц, МН), 7,87 (да, 9-8,6, 44 ГЦ, МН), 7,75 (9, 9-7,6 Гц, 1Н), 7,71 - 7,63 (т, 2Н), 6,69 (4, У-13,4 399 Е о гц, їн), 6,65 (5, їн), 488 4 6812 би -М А 4,80 (т, 1Н), 4,77 (ад, 9-11,5 хи М ху Гц, 1Н), 4,14 (а, 9-126 Гу, - н 1Н), 3,94 (да, 9-11,4, 3,6 Гц,
Ум 1Н), 3,81 - 3,68 (т, 2Н), 3,57 х/ (4, 9-2,5 Гц, ЗН), 3,55 - 3,42 (т, 2Н), 3,35 (й, 9-12,4 Гу, 1Н), 3,25 (й 9-12,1 Гц, 1), 2,03 (а, 9-2,5 Гц, ЗН).
ТН'ЯМР (400 МГц, ДМСО-96) о Е 5 910 (а, у9-3,0 Гц, 1Н), 9,00 (ус (а, 9-7,7 Гц, 1Н), 8,88 - 8,80
МЕ (т, 2Н), 8,66 (да, у-8,7, 1,6
Гц, тн), 7,76 (а, 9-7,6 Гц, 1Н), 7,87 (4, 9-5,8, 5,3, 2,6 ГЦ, 2), 7,61 (а, 9-61 Гц, 1Н), 400 Р о 6,74 - 6,59 (т, 2Н), 4,88 - 4,78 9952 Н/Д
Мк і (т, 28), 415 (а, 9-12,7 Гу, хи М Ве 1Н), 3,97 - 3,87 (т, 1Н), 3,77 - - / 3,64 (т, 5Н), 3,57 (д, 5-2,2 Гц,
Ум Б5Н), 3,36 (а, 9-12,3 Гц, 1Н), / 3,25 (,9-12,1 Гц, 1Н), 2,05 (5, зн).
Таблиця З
ІН 'ЯМР (400 МГц, ДМСО-96) ув 5 9,10 (4, 94-3,6 ГЦ, 1Н), 8,95 - ху в 8,76 (т, ЗН), 8,68 (4, 9-8,7 Гц,
ІН), 7,78 (9, 9-75 Гц, 1Н), 7,74 - 7,56 (т, ЗН), 6,74 - 6,56 (т, 2Н), 4,90 - 4,72 (т, 2Н), 401 ЕР о 4,14 (а, 9-12,6 Гц, 1Н), 3,941. 681,2 п м-о н- о (да, 3-11,4, 3,6 Гц, 1Н), 3,75
М- (й 9-13,4 Гц, 2), 3,57 (9,
М хо 9-24 Гц, ЗН), 3,55 - 3,48 (т, - н ІН), 3,47 (5, 1Н), 335 (4,
ОМ 9-12,6 Гц, 18), 3,25 (ї, У-12,4
Гц, 1Н), 2,03 (5, ЗН).
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-96) ув 5 8,86 (а, 4-8,0 Гц, ЗН), 8,68 ху с (4, 94-84 ГЦ, МН), 8,42 (9, 9-93 Гц, 1Н), 7,76 (а, у-7,5
Гц, 1Н), 7,70 - 7,63 (т, 2Н), 7,45 - 7,39 (т, 1Н), 6,73 - 6,63 402 ЕР о (т, 2Н), 4,87 - 4,72 (т, ЗН), 681,2 би - о н-М о 414 (д, 9-12,6 ГЦ, 1Н), 3,99 -
А 3,91 (т, 2Н), 3,74 (в, 2Н), 3,63
М М хо (5, ЗН), 3,58 - 3,51 (т, 1Н), - Н 3,50 - 3,42 (т, 1Н), 3,38 - 3,31
ОМ (т, 1Н), 3,28 - 3,21 (т, 1Н), 2,03 (5, ЗН). о Е ІН 'ЯМР (400 МГц, ДМСО-96) (ус 5 9,00 (4, 4-7,8 ГЦ, 1Н), 8,92 -
Ме 8,86 (т, 2Н), 8,73 - 8,68 (т, 2), 7,78 (а, 9-7,5 Гц, 1Н), 7,73 - 7,67 (т, 2Н), 6,74 - 6,64 (т, 2Н), 4,90 - 4,79 (т, 2Н), 103 Е о 415 (4, у-12,6 гц, їн), 3,95. 6968 Н/Д
С о ф (да, 9-11,5, 3,5 ГЦ, 1Н), 3,80 - ди У 3,65 (т, 5Н), 3,61 (з, ЗН), 3,55 м- / (5 94-13,9, 7,6, 2,5 Гц, 2Н),
Ук 3,36 (й, 9-11,8 Гц, 1Н), 3,25 (ї, 1 л/ 1Н), 2,05 (в, ЗН). ув ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) хи с 5 8,93 - 8,83 (т, ЗН), 8,75 - 8,67 (т, 2Н), 7,77 (д, 9-7,5 Гц, 1Н), 7,74 - 7,66 (т, 2Н), 6,73 - 6,62 (т, 2Н), 4,89 - 4,75 (т, 404 Е о 2Н), 4,14 (9, 0-12,6 Гц, 1Н)) 682,7 п -о н-М о 3,94 (да, 9-11,7, 3,5 ГЦ, 1Н), од М-ї 3,81 - 3,69 (т, 2Н), 3,61 (в,
М М хо ЗН), 3,59 - 3,43 (т, 2Н), 3,35 - Н (9, 9-12,2 Гц, 1Н), 3,25 (ї, 1Н),
ОМ 2,03 (д, 9-24 Гц, ЗН).
Таблиця З
ТН'ЯМР (400 МГц, ДМСО-96)
У б 9,32 (5, 1Н), 9,26 - 9,18 (т, ху с ІН), 8,99 (4, 9-7,8 Гц, 1Н), 8,91 - 8,84 (т, 1Н), 8,67 (4, у-8,7 Гц, 1Н), 7,82 - 7,73 (т, 1Н), 7,72 - 7,63 (т, 2Н), 8,76 - 405 Р о 6,64 (т, 2Н), 4,88 - 4,80 (т, 696,8 н/д м-о хо 2), 4,15 (а, 9-12,6 Гц, 1Н), « вд і-ї 3,98 - 3,91 (т, 1Н), 3,78 - 3,70
М М ве (т, ?Н), 3,68 (з, ЗН), 3,61 (в, - / ЗН), 3,58 - 3,51 (т, 2Н), 3,42 -
ОМ 3,82 (т, 1Н), 3,30 - 318 (т, 1Н), 2,04 (в, ЗН). о Е ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-96) (ус б 9,32 (5, 1Н), 9,25 - 9,18 (т,
М 1Н), 8,91 - 8,82 (т, 2Н), 8,69 (а, 2-8,6 Гц, 1Н), 7,80 - 7,73 (т, 1Н), 7,73 - 7,64 (т, 2Н), 6,75 - 6,60 (т, 2Н), 4,90 - 4,74 "06 Р о (т, 2н), 414 (а, у-12,6 гц) 822 0,08 ( о і Ін), 3,95 (а, 4-10,8 Гц, 1), и, У 3,81 - 3,68 (т, 2Н), 3,60 (85, м- і ЗН), 3,58 - 3,40 (т, ?Н), 3,39 -
Ум 3,81 (т, 1Н), 3,91 - 318 (т, 1 л/ 1Н), 2,02 (в, ЗН).
ІН ЯМР (400 МГц,
Хлороформ-4) б 8,84 - 8,72
У (т, 2Н), 8,66 (4, 3-8,6 Гц, 1Н), хм с 8,55 (5, 1Н), 8,00 (в, 1Н), 7,58 (в, 2Н)У, 7,44 (ад, У-8,6, 4,2 Гц,
ІН), 6,66 (4, 9-8,5 Гц, 1Н), 6,46 (5, 1Н), 6,37 (4, 4-13,6 407 ЕР о Гц, 1Н), 5,08 (4, 9-7,0 Гц, 1Н)) 681,2. 062 -ио нах о 4,29 (а, 9-12,4 Гц, 1Н), 41
М У (а9, 9-8,2, 3,8 Гц, 1Н), 4,04
М 5 б-но (ад, д-11,3, 3,5 ГЦ, 1Н), 3,84 - - 3,70 (т, ЗН), 3,68 (в, ЗН), 3,65
ОМ - 3,56 (т, 1Н), 3,50 (ї, У-12,0
Гц, 1Н), 3,26 (а, 4-12,2. Гу, 1Н), 2,38 (в, ЗН).
Таблиця З
ІН ЯМР (400 МГц,
Хлороформ-а4) б 8,83 - 8,72 (т, 2Н), 8,64 (а, 9-8,6 Гц, 1Н), ув 8,56 (4, 9-5,0 Гц, 1Н), 8,03 (4, хм є у-5,0 Гц, 1Н), 7,59 (а, 9-76
Гц, 2Н), 7,46 (ад, 9-86, 42
Гц, тн), 6,63 (а, 9-6,1 Гц, 1Н), 6,47 (в, 1Н), 6,38 (да, 9-13, 408 Е о 2А Гц, 1), 5,13 - 5,02 (т, 681,2 0,049 -о н-М о 1Н), 4,30 (й, 9-12,4 ГЦ, 1Н), хх і-ї 4,12 (да, 9-8,0, 3,8 Гц, 1Н),
М їх о-н 4,04 (аа, 9-11,2, 3,5 Гц, 1Н),
К- 3,86 - 3,78 (т, 1Н), 3,72. (Її,
ОМ у-5,6 Гц, 2Н), 3,69 (з, ЗН), 3,65 - 3,59 (т, 1Н), 3,51 (Її, 9у-11,7 Гу, 1Н), 3,27 (9, 9-12,3
Гц, 1), 2,39 (з, ЗН). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 13,21-12,53 (5, 1Н), 9,05 (в, 1), 8,87 (а, 9-7,9 Гц, МН), о Е 8,84 (49, 9-4,2, 1,4 Гц, 1Н), (С-я 8,71 - 8,65 (т, 1Н), 8,60 (94,
МЕ у-4,9, 1,8 Гц, 1Н), 7,91 (499, 9-5,0, 3,4, 0,7 Гц, 1Н), 7,76 (а,
У-7,6 Гц, 1Н), 7,71 - 7,65 (т, 2Н), 8,70 (д, 9-13,1 ГЦ, 1Н), 409 о 6,64 (5, 1н), 4,83 (4, 4-6, гц 6912 | 0401
Кк у 1Н), 4,81 - 4,73 (т, 1Н), 4,14
У я б н (4, 9-12,6 Гц, 1Н), 3,94 (да, к- 9у-11,2, 3,6 Гц, 1Н), 3,81 - 3,69 / Ук (т, 2Н), 3,66 (а, 9-2,6 Гц, ЗН), й 3,60 - 3,51 (т, 1Н), 3,46 (аа, у-14,7, 10,6 Гц, 1Н), 3,35 (а, 212,3 ГЦ, 1Н), 3,25 (ї, 9-12,2
Гц, 1), 2,08 - 2,01 (т, ЗН).
У 1ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) з 5 8,91 - 8,82 (т, 2Н), 8,68 (а,
Е у-8,6 Гц, 1), 7,73 (4, 1Н),
РЕ ( 7,71 - 7,63 (т, 2Н), 6,72 - 6,61 (т, 2Н), 4,92 - 4,71 (т, 2Н), 410 Е о 4,14 (й, 0-12,6 Гц, 1), 3,94. 701,7 0,054 в о НМ о (4, 9-11,4 Гц, 1Н), 3,80 - 3,68 щ і-ї (т, 2Н), 3,61 (з, ЗН), 3,59 -
М М їх о-Н 3,АО (т, 2Н), 3,35 (4, 9-12,7 к- Гц, ТН), 3,26 (ї, 1Н), 2,86 (а, ом 9у-1,9 Гц, ЗН), 2,01 (4, ЗН).
Таблиця З
ТН'ЯМР (400 МГц, ДМСО-96) о 5 8,89 - 8,92 (т, 2Н), 8,65 (4,
У 4-84 Гц, 1Н), 7,687 (а, у-3,8
М Гц, 1Н), 7,62 (5, 2Н), 6,68 (а,
Е Ч-13,1 Гц, 1Н), 6,64 (5, 1Н),
ЕЕ 4,84 (а, 9-2,8 Гц, 1), 4,78 -
Ат2 (т, 1Н), 4,71 - 4,61 (т, п Р о 2Н), 4,16 (в, 1Н), 3,93 (5, 1Н)) 9952 о Я що 3,82 (з, 2Н), 3,73 (а, у-14,0 жк чи Гц, 28), 3,55 (9, 9-11,7. ГЦ,
М- 1Н), 3,50 - 3,38 (т, 1Н), 3,35
Ум (4, 9-12,4 ГЦ, 1Н), 3,25 (5, 1 / 4Н), 2,34 (а, 5-83 ГЦ, 2Н), 2,03 (5, ЗН).
ТН'ЯМР (400 МГц, ДМСО-96)
У 5 8,88 - 8,82 (т, 2Н), 8,64 (а, м 4-9,0 Гц, 1Н), 7,68 - 7,64 (т, ве ІН), 7,62 (5, ?Н), 6,68 (й,
РЕ ( Я-13,3 Гц, 1Н), 6,64 (5, 1Н), 4,88 - 4,79 (т, 1Н), 4,79 - 4,70 412 Е о (т, 1Н), 4,90 (т, 2Н), 4,14 (9, 686,2 0,091 о о НМ О у-12,9 Гц, 1Н), 3,93 (т, ЗН),
М- 3,73 (94, 4-14,8 Гц, 2Н), 3,55 ді їх в-Н (4, У-8,1 Гц, 1Н), 3,49 - 3,38 - (т, 2Н), 3,34 (5, ЗН), 3,24 (Ї,
ОМ у-13,0 Гц, 1Н), 2,87 - 2,68 (т, 1Н), 2,02 (в, ЗН). о ТН ЯМР (400 МГц, ДМСО-96)
У 5 8,86 (, 3-5,9 Гц, 2Н), 8,68
М (4, 9-8,6 Гц, 1Н), 810 (а,
Е 9-1,8 Гц, 1Н), 7,67 (ід, 9-81,
ЕЕ 4,9 Гц, ЗН), 6,73 - 6,60 (т, 2Н), 4,90 - 4,71 (т, 2Н), 4,14
З І Р о (4, че12,6 гц, їн), 4,05 (5/ 94,9 | 000529 м У ф ЗН), 3,99 - 3,91 (т, 1Н), 3,74 да я Воно (9, 9-12,8 Гц, 2Н), 3,50 (4да, м- 4-35,8, 13,4, 9,9 Гц, 2Н), 3,37 / о М (й, 9-2,3 Гц, 4Н), 3,25 (ї, 4-12,5 Гц, 1Н), 2,03 (5, ЗН).
ТН ЯМР (400 МГц, ДМСО-96) о Е 5 9,12 (а, 9-8,2 Гц, 1Н), 9,05 (не (4, 9-1,6 Гц, МН), 8,88 (9,
М 9-40 Гц, їн), 8,76 (, 9-7,7
Гц, 1Н), 8,61 (9, 4-5,0 Гц, 1Н), сі 7,92 (р, 9-2,0 Гц, 1), 7,79 (да, 9-7,7, 2,5 Гц, 1НУ, 7,72 (, пе Р б; 9-5,9 Гц, 2), 6,91 (, ев, 1 0,048
Мф Уф Гц, 2Н), 4,92 (ч, 3-79 Гц, 1Н), зе я В н 4,87 - 4,75 (т, 1Н), 415 (а, к- Ч-12,7 Гц, 1), 3,95. (49,
Ум у-11,7, 3,6 Гц, 1Н), 3,86 - 3,69 7 (т, 2Н), 3,60 - 3,34 (т, ЗН), 3,25 (й, 0-12,2 Гц, 1Н).
Таблиця З о ІН'ЯМР (400 МГц, ДМСО-96)
У 5 8,86 (а, 94-8,0 Гц, 2Н), 8,70
М (а, 9-8,6 Гц, 1Н), 8,34 - 8,30
Е (т, 1Н), 7,75 (д, 1Н), 7,72 -
ЕЕ 7,65 (т, 2Н), 7,46 - 7,42 (т, 1Н), 6,73 - 6,62 (т, 2Н), 4,90 - 415 Боно 17 (т, 2Н), а с 18) 6091 ой У уф Гц, 1), 4,06 (5, ЗН), 3,94 (а, і 5 дно |9-112 Гу, 1Н), 3,75 (, 2Н), - 3,82 - 3,41 (т, 5Н), 3,35 (4, /к у-12,3 Гц, 1Н), 3,26 (ї, тн), 2,03 (з, ЗН).
ТН'ЯМР (400 МГц, ДМСО-96) о 5 8,90 - 8,82 (т, 2Н), 8,68 (а,
У Ч-8,6 Гц, 1Н), 8,57 (5, 1Н),
М 7,73 (а, 9-7,6 Гц, 1Н), 7,67 (4,
Е Ч-7,8 Гц, 2Н), 7,04 (ї, 9-2,5
ЕЕ Гц, 1Н), 6,72 - 6,682 (т, 2Н), / 4,82 (5, 1Н), 4,79 (а, 9-8,9 Гц, пво- ото 1н), 44 (9, дн12,6 гц, ЯН) 72200126 у о у 3,94 (й, 4-11,3 ГЦ, 1Н), 3,80 - х/ М їх вн 3,67 (т, 2Н), 3,60 - 3,53 (т,
М- 4Н), 3,47 (40, 9-23,9, 11,6 Гц,
Ум ІН), 3,35 (8, 9-12,4 ГЦ, 1Н), / 3,26 (а, 9-12,0 Гц, 1Н), 3,09 з, Н), 2,02 (з, ЗН).
ТН'ЯМР (400 МГц, ДМСО-96) б 13,12-12,64 (5, 1Н), 9,10 (в, о Е Ін), 8,85 ( 9-6,8 Гц, 2Н), ув 8,68 (а, 9-8,6 Гц, 1Н), 8,58 (4, хм я Че Гу, ІН), 7,92 (а, 9-46
Гц, Т1Нн), 7,78 (а, 94-7,5 Гц, 1Н), 7,72 - 7,63 (т, ?2Н), 6,69 (4, у-13,3 Гц, 1Н), 6,65 (5, 1Н), 417 Е о 4,84 (а, 9-8,6 Гц, 1Н), 4,79 (4) 695,3 0,117 -о н-М о Уе11,1 Гу, 2Н), 4,27 (й, 9д-7,5 мя Мн гц, 2Н), 414 (й, 9-12,7. Гу,
М 5 0-н. чн), 3,95 (ад, 9-11,1 Гц, 1Н),
Ок 3,79 - 3,69 (т, 2Н), 3,54 (Її,
ОМ у-12,5 Гц, 1Н), 3,50 - 3,41 (т,
ІН), 3,35 (ад, 9-12,4 ГЦ, 1Н), 3,25 (ї, 4-12,3 Гц, 1Н), 2,03 (5,
ЗН), 1,30 (ї, 94-72. Гц, ЗН).
Таблиця З
ТН'ЯМР (400 МГц, ДМСО-96) о Е б 12,94 (5, 1Н), 8,87 (а, 9-7,9 (Соус Гц, ТН), 8,84 (4, 0-42 ГЦ, 1Н),
Мо 8,67 (9, 3-8,8 Гц, 1Н), 8,07 (5, 2Н), 7,93 (5, 1Н), 7,77 (9,
Ч-7,6 Гц, 1Н), 7,68 (9, ут
Гц, 2), 7,66 (5, 1Н), 6,73 - 18 К Р о |ббз(т,2н), 490-472(т) 9 | Олов тк о Уф ЗН), 4,15 (9, 4-12,6 Гц, 1Н),
Маги м 85. ні395 (д, 9-11,3 Гц, 1Н), 3,82 - м- 3,70 (т, 2Н), 3,64 (з, ЗН), 3,50
Ум (дб, 9-33,6, 12,1 Гц, ЗН), 3,35 и (4, 9-13,4 Гц, 1Н), 3,27 (9, 9-12,8 Гц, 1Н), 2,04 (5, ЗН).
СЕ ТН ЯМР (400 МГц, ДМСО-96) у 59,27 (9, 9-8,1 Гц, 1Н), 9,05 тм (5, 1Н), 8,85 (4, 9-3,8 ГЦ, 1Н),
М- 8,70 (а, 3-8,6 Гц, 1Н), 8,60 (4,
Ч-5,0 Гц, 1Н), 7,91 (4, д-5,2
Гц, ТН), 7,78 (9, 9-7,6 Гу, 1), 419 7,72 - 7,63 (т, ЗН), 7,53- 7,1 676,2 0,369 ооо (т, 2Н), 7,39 (в, 1Н), 5,21 (ад, (7 у Ч-13,7, 5,4 ГЦ, 2Н), 4,88 (5,
Й а он 1н), 3,82 (а, 9-15,3 ГЦ, МН), м- 3,66 (9, 94-2,9 Гц, ЗН), 3,48 / ми (да, У-14,7, 10,9 Гц, 1Н), 2,14
Х 5, ЗН).
ТН'ЯМР (400 МГц, ДМСО-96) у 5 8,85 (ї, 2-6,2 Гц, 2Н), 8,68 хм в (4, 9-5,8 Гц, 2Н), 7,76. (9, 9У-7,5 Гц, 1Н), 7,68 (49, 9-82, 4,8 Гц, ЗН), 6,71 - 6,61 (т, 2Н), 4,88 - 4,73 (т, 2Н), 4,14 420 Е Е о (94, 94-12,7 Гц, 1Н), 3,97 - 3,921. 699,1 016 о н-М о (т, 2Н),3,75 (т, 1Н), 3,63 (4, м х-4 у-2,5 Гц, ЗН), 3,56. (09, - м їх о-н Я-13,0, 2,7 Гц, 1Н), 3,46 (да, - Я-14,6, 10,8 Гц, 1Н), 3,35 (а,
ОМ 9-12,6 Гц, 1Н), 3,26 (а, 9-12,4
Гц, 1Н), 2,02 (5, ЗН).
Таблиця З 1Н'ЯМР (400 МГц, ДМСО-96) б 13,31-12,61 (5, 1Н), 11,90 (9, о Е Ч-3,2 Гц, 1Н), 8,87 (40, 9-8,2 ув Гц, 2Н), 8,72 (в, 1Н), 8,68 (4, хм с Ч-8,8 Гц, 1Н), 8,48 (й, 925
Гц, 1Н), 7,82 (5, 1Н), 7,77 (4,
У-7,8 Гц, 1Н), 7,68 (д, 9-7,9
Гц, 2Н), 6,69 (ад, 913,3 Гу, 421 Е о 1Н), 6,65 (5, 1), 4,84 (4) 667,2 0,191 - о НМ о Ч-9,А Гц, 1), 4,77 (85, 1), мя М 4,14 (й, 9-12,7 Гц, 1Н), 3,95
М їх о-н (4, 9-11,4 Гц, М1Н), 3,76 (9, - 9У-10,6 Гц, 2Н), 3,54 (і, 9-12,0 ном Гц, їн), 3,46 (, 9-12,8 Гц, 1Н), 3,35 (а, 9-12,5 Гц, 1Н), 3,25 (і, 94-12,2 ГЦ, 1Н), 2,04 (5, зн). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-496) б 13,10-12,83, (5, 1Н), 9,01 (а, ув Ч-7,8 Гц, 1Н), 8,84 (а, 94-42 хм с Гц, тн), 8,65 (а, 9-8,7 Гц, 1Н), 8,00 (ї, 9-9,1 Гц, 1Н), 7,80 (аа,
Е У-12,1, 6,4 Гц, 1Н), 7,73 (9,
У-7,6 Гц, 1Н), 7,65 (д, 9-7,5 422 Е Е о Гц, 2Н), 6,78 (а, 911,8 Гц) 7204 0,231 о н--М о 2Н), 4,92 (а, 9-98 ГЦ, 1Н),
Е - 4,70 (в, 1Н), 4,16 (а, 9-12,8
М 5 о-н |Гц, 1н), 3,99 - 3,91 (т, 1), - 3,74 (0, 9-13,7 Гц, 2Н), 3,57 од (5, 1Н), 3,55 (з, ЗН), 3,44 (49,
У-12,1 Гц, 2Н), 3,26 (а, 9-12,7 гц, тн). 1Н'ЯМР (400 МГц, ДМСО-496)
У б 9,01 (а, 9-7,8 Гц, 1Н), 8,87 -
ВЕ 8,82 (т, 1Н), 8,67 (а, 9-8,6 Гц,
Е 1Н), 8,14 - 8,06 (т, 1), 7,74
РЕ З Е (4, 9-7, Гц, 1Н), 7,70 - 7,62 (т, 2Н), 7,53 - 7,46 (т, 1Н), 423 Е о 7,21 й, 9-84 Гц, 1Н), 6,78 (4) 702,2 0,08 о н--М о 911,8 Гц, 2Н), 4,96 - 4,86 (т,
Ох - 1Н), 4,76 - 4,65 (т, 1Н), 4,16
М т о-н |(а,уе12,7 Гц, 1Н), 4,00 - 3,90 - (т, 1Н), 3,78 - 3,70 (т, 2Н),
ОМ 3,62 - 3,39 (т, 6Н), 3,24 (і, -12,3 Гц, 18).
Таблиця З 1ТН'ЯМР (400 МГц, ДМСО-96) ще 5 9,02 (4, 9-7,8 Гц, 1Н), 8,90 (5, 1Н), 8,84 (д, У-4,2 Гц, 1Н),
Е М 8,68 (а, 9-8,6 Гц, 1Н), 7,80 -
БЕ Е 7,72 (т, 2Н), 7,67 (ї, 9-6,7 Гц, 2Н), 6,78 (9, 9-11,8 Гц, 2Н), 424 Е о 4,92 (49, У-10,0, 3,4 Гц, 1) 700,1 0,15 - о н-мМ о 4.71 (в, 1Н), 416 (9, 9-12,7
МИ х- Гц, 1Н), 4,01 - 3,90 (т, 1Н),
М То о-н 3,74 (д, 9-13,3 Гц, 2Н), 3,63
К- м (5, ЗН), 3,50 (аї, У-42,0, 12,4 х/ Гц, ЗН), 3,24 (, 9-12,3 Гц, 1Н), 2,60 (з, ЗН). 1ТН ЯМР (400 МГц, ДМСО-96)
У, б 8,93 - 8,81 (т, ЗН), 8,68 (а, 9-8,6 Гц, 1Н), 7,81 - 7,71 (т, ве 2Н), 7,67 (4, 9-84, 42 Гу,
БЕ 2Н), 6,73 - 6,61 (т, 2Н), 4,91 - 4.71 (т, 2Н), 4,14 (9, 9-12,6 425 Е о Гц, 1Н), 3,99 - 3,89 (т, 1Н)/ 695,2 0,185 - о н-мМ о 3,80 - 3,68 (т, 2Н), 3,63 (ї,
МИ х- 9-1,8 Гц, ЗН), 3,50 (ад,
М То о-н 9-33,4, 13,8, 10,0 Гц, 2Н),
К- м 3,35 (д, 9-12,3 Гц, 1Н), 3,25 (ї, х/ у-12,5 Гц, 1Н), 2,60 (5, ЗН), 2,02 (в, ЗН). о Е 1ТН'ЯМР (400 МГц, ДМСО-96) (сх б 9,04 (5, 1Н), 8,90 (1, 4-1,8
Мо Гц, ТН), 8,85 (й, 9-81 Гц, 1Н), 8,60 (а, 9-5,0 Гц, 1Н), 8,51 - 8,44 (т, 1Н), 7,91 (ї, 923,9 Гц,
Е о ІН), 7,75 (0, 92,5 Гц, 2Н), 426 о ц-к о 6,82 - 6,68 (т, ЗН), 6,65 (94/ 699,2 0,096
М у У-7,6 Гц, 2Н), 4,97 - 4,73 (т,
У я ВН АН), 4,15 (ай, У-12,7, 7,7 Гу, м- 2Н), 4,03 - 3,87 (т, ЗН), 3,84 - ломи 3,68 (т, 1Н), 3,65 (5, ЗН), 3,59 - 3,40 (т, 2Н), 3,40 - 3,16 (т,
Е ЗН), 2,01 (в, ЗН). о 1ТН ЯМР (400 МГц, ДМСО-96)
У б 910 (5, 1Н), 8,91 (й, 9-2,5
М Гц, 1Н), 8,88 - 8,83 (т, 2Н),
ЕК 8,49 (0, 9-10,3 Гц, 1Н), 7,75
Р (а, 9-1,7 Гц, 2), 7,60 (а, е о 9-6,0 Гц, 1Н), 6,73 - 6,60 (т, 427 нм 2Н), 4,81 (9, 9-11,0 Гц, 2Н)) 699,2 0,355 хх, у й 4,14 (а, 9-12,5 ГЦ, 1Н), 3,94
У дие 5 ВН (4, 9-11,8 Гц, 1), 3,72 (5, м- 1Н), 3,68 (0, 9-4,5 Гц, 1Н),
Ум 3,60 - 3,42 (т, 5Н), 3,35 (а, / 9-12,4 ГЦ, 1Н), 3,25 (і, 9-12,1
Е Гц, 1Н), 2,02 (й, 9-7,4 Гц, ЗН).
Таблиця З
ТН'ЯМР (400 МГц, ДМСО-96) щу 5 9,01 (4, 9-7,8 Гц, 1Н), 8,85 з (9, 9-42, 1,4 Гц, 1Н), 8,69 (4,
Е Ч-8,6 Гц, 1Н), 8,61 (5, 1Н),
РЕ Е 7,16 (9, 9-7,5 Гц, 1Н), 7,71 - / щу 7,64 (т, 2Н), 7,29 (а, 9-2,3 ГЦ, 428 б Е о 1Н), 6,78 (а, 9-11,7 Гц, 2Н), 715,3 0,18 о н- о 4,97 - 4,86 (т, 1Н), 4,76 - 4,67 м 4 (т, 1Н), 416 (9, уе12,7. Гц, - м їх во-н 1Н), 3,99 - 3,91 (т, 4Н), 3,75
А- (да, 9-14,4, 4,4 Гц, 2Н), 3,60
ОМ (5, ЗН), 3,58 - 3,39 (т, ЗН), 3,25 (ї, 4-11,2 Гц, 1Н).
ТН'ЯМР (400 МГц, ДМСО-96) щу 5 8,88 - 8,84 (т, 2Н), 8,70 (а, з Ч-8,6 Гц, 1Н), 8,62 (5, 1Н),
Е 7,16 (9, 9-7,5 Гц, 1Н), 7,71 -
РЕ 7,86 (т, 2Н), 7,29 (4, 9-3,4 Гц, / - 1Н), 6,72 - 6,63 (т, 2Н), 4,89 - 429 б Е о 4,73 (т, 2Н), 414 (9, 94-12,61.. 711,4 0162 о н- о Гц, 1Н), 3,99 - 3,90 (т, 4Н), м 4 3,81 - 3,69 (т, 2Н), 3,60 (а, - м їх во-н Ч-2,5 Гц, ЗН), 3,58 - 3,41 (т,
А- 2Н), 3,35 (4, 9-10,6 Гц, 1Н),
ОМ 326 (й Ч-12,3 Гц, 1Н), 2,03 5, . о ТН'ЯМР (400 МГц, ДМСО-96)
У 5 9,09 (5, 1Н), 9,01 (а, 9-7,9
М Гц, ТН), 8,91 (4, 9-2,5 Гц, 1Н),
ЕК 8,85 (а, 9-6,0 Гц, 1Н), 8,54 -
Р Е 8,41 (т, 1Н), 7,74 (д, 9-78 Гу,
Е о 2Н), 7,59 (а, 9-61 Гц, 1Н), 430 нм 6,77 (а, 4-11,8 Гц, 2Н), 4,984... 703,8 0,469 хх, у 4,85 (т, 1Н), 4,73 (М, 9-9,3, де я ВН 4,3 Гц, 1Н), 4,16 (4, У-12,7 Гц, м- 1Н), 3,95 (949, 9-11,7, 3,7 Гу,
Ум 1Н), 3,76 (5, 2Н), 3,66 (т, 1Н), у / 3,57 (з, ЗН), 3,43 (а, у-14,8
Е Гц, 2Н), 3,30 - 3,17 (т, 1Н).
ТН'ЯМР (400 МГц, ДМСО-96) 8,87 (9, 9-81 Гц, 1Н), 8,86 -
У 8,83 (т, 1Н), 8,70 - 8,65 (т, м 1Н), 8,14 - 8,07 (т, 1Н), 7,75 - і 7,72 (т, 1Н), 7,70 - 7,64 (т,
РЕ я 2Н), 7,53 - 7,46 (т, 1Н), 7,25 - 7,17 (т, 1Н), 6,72 - 6,63 (т, 431 Е о 2Н), 4,89 - 4,80 (т, 1Н), 4,80- 698,2 0,094 о н-М о 472 (т, 1Н), 414 (9, 9-12,6 ех х-ї гц, 1), 3,97 - 3,91 (т, 1Н),
М т о-н. |380- 3,69 (т, 2Н), 3,61 - 3,53
А- (т, ЗН), 3,53 - 3,42 (т, 1Н),
ОМ 3,35 (98, 5-12,6 Гц, 1Н), 3,26 (4, 9-15,6 Гц, 2Н), 2,03 (5, зн).
Таблиця З 1ТН'ЯМР (400 МГц, ДМСО-96) що 5 8,86 (4, У-8,0 Гц, ЗН), 8,68 з (а, 9-8,4 Гц, 1), 8,42. (а,
Е 9-9,3 Гц, 1Н), 7,76 (а, 9-7,5
ЕЕ ( | Гц, 1), 7,70 - 7,63 (т, 2Н), 7,45 - 7,39 (т, 1Н), 6,73 - 6,63 432 Е о (т, 2Н), 4,87 - 4,72 (т, ЗН), 681,2 0,11 о н- о 4.14 (а, 9-12,6 Гу, 1Н), 3,99 - 65 М-ї 3,91 (т, 2Н), 3,74 (в, 2Н), 3,63
М- м хо о-н (5, ЗН), 3,58 - 3,51 (т, 1Н), - 3,50 - 3,42 (т, 1Н), 3,38 - 3,31
ОМ (т, 1), 3,28 - 3,21 (т, 1Н), 2,03 (з, ЗН). 1ТН'ЯМР (400 МГц, ДМСО-96) б 9,07 (5, 1Н), 8,88 (49, 9-8,2, а 3,2 Гц, 2Н), 8,69 (да, 9-8,7, хм Е 1,5 Гц, 1Н), 8,63 (ай, 9-5,0, 1,4 Гц, 1Н), 7,94 (і, 9-44 ГЦ,
ІН), 7,69 (14, уУ-9,8, 9,3, 3,4
Гц, 2Нн), 6,79 - 6,60 (т, 2Н), 433 Е о 4,81 (19, 9-12,0, 7,6, 3,7 Гц) 699,2 0,076 ок НМ о 2Н), 414 (9, 9-12,6 Гц, 1Н), м 4 3,94 (44, 4-11,5, 3,6 ГЦ, 1Н), - м їх о-н 3,83 (да, 9-14,7, 3,9 Гц, 1Н), к- 3,77 - 3,64 (т, АН), 3,64 - 3.41
ОМ (т, 283, 3,35 (4, 9-12,3 Гц,
ІН), 3,31 - 3,18 (т, 1Н), 2,04 (а, 9-7,5 Гц, ЗН). 1ТН'ЯМР (400 МГц, ДМСО-96)
У 5 9,10 (а, 9-3,6 Гц, 1Н), 8,95 - 8,76 (т, ЗН), 8,68 (а, 9-8,7 Гц, ді ІН), 7,76 (9, 9-7,5 Гц, 1Н),
Е ? 7,74 - 7,56 (т, ЗН), 6,74 - 6,56 (т, 2Н), 4,90 - 4,72 (т, 2Н), 434 Е о 414 (й, 0-12,6 Гц, їн), 3,94, 681,2 0,103
М- о н- о (да, 9-11,4, 3,6 ГЦ, 1Н), 3,75 і-ї (5 9-13,4 Гц, 2Н), 3,57 (9, с Я о-н У-2,А Гц, ЗН), 3,55 - 3,48 (т,
А м ІН), 3,47 (5, 1Н), 3,35 (а,
Й 912,6 ГЦ, 1Н), 3,25 (і, 9-12,4
Гц, 1Н), 2,03 (5, ЗН).
ЩІ 1ТН ЯМР (400 МГц, ДМСО-96) у б 9,23 (ї, 9-9,0 Гц, 1Нн), 8,82 тк (Я, 9-4,0, 1,9 Гц, 1Н), 8,64 (4,
Ме 9-8,7 Гц, 1Н), 7,69 - 7,55 (т,
ЗН), 7,42 (дай, у-244, 15,8, 6,8 Гц, 4Н), 6,55 (й, 9-2,9 Гц, 435 1Н), 5,24 - 5,16 (т, 2Н),4,90- 690,2 0,524
Кк о 4,80 (т, 1Н), 3,86 - 3,70 (т,
Е А ф ІН), 3,49 (5, 2Н), 3,51 - 3,32
Їх 5 вн (т, 2Н), 2,53 (з, 4Н), 2,18 ЦЇ,
М У-7,3 Гц, 2Н), 2,10 (а, 9-3,5 / ом Гц, ЗН), 1,52 - 1,43 (т, ЗН),
Х 0,85 (ї, 9-6,6 Гц, АН).
Таблиця З
ТН'ЯМР (400 МГц, ДМСО-96) 9,05 (д, 4-21 Гц, 1Н), 8,93 - ї Е 8,80 (т, 1Н), 8,75 (4, 9-81 Гц, небк Ін), 8,68 (4, 4-86 Гц, МН), нм 8,60 (4, 9-5,0 ГЦ, 1Н), 7,92 (4,
У-5,3, 3,3 Гц, 1Н), 7,76 (да,
Е Е ЧУ-7,7, 22 Гц, 1Н), 7,73 - 7,61 (т, 2Н), 6,39 (4, 9У-7,7 Гц, 2Н), 436 Е о 6,30 (а, 9-9,2 Гц, 1Н), 4,744) 9293 | 0076 - о н-М о У-10,0 Гц, 1Н), 4,18 (5, 2Н), жд А- 3,75 (4, 9-16,7 Гц, 1Н), 3,66
М о-н (4, 9-2,6 Гц, ЗН), 3,44 (49,
А 4-14,6, 10,8 Гц, 1Н), 1,98 (5,
Ми ЗН), 1,85 - 1,68 (т, 1Н), 1,53 (91, 9-15,8, 8,1 Гц, 1Н), 1,01 - 0,87 (т, ЗН).
ТН'ЯМР (400 МГц, ДМСО-96) о 5 10,19 (5, 1Н), 8,97 (а, 4-8,0
У Гц, 1Н), 8,86 (аа, 94-42, 1,5
М Гц, їн), 8,68 (аа, 4-88, 1,7
Е Гц, 1), 7,69 - 7,56 (т, ЗН),
ЕЕ Е 7,35 (в, 1Н), 6,76 (а, 9У-11,7
Гц, 2Н), 4,98 - 4,85 (т, 1Н), 437 Е о 473 - 463 (т, 1), 431 (94) 86,9 | фев м н-К о Ч-14,7 Гу, 1Н), 4,21 - 4,06 (т, / х -- 2Н), 3,96 (й, 9-11,5, 3,8 Гц, м ОСНО тн), 381 - 3,66 (т, ЗН), 3,61 -
Ум 3,47 (т, 4Н), 3,47 - 3,36 (т, й ЗН), 3,31 - 3,06 (т, ЗН), 2,97 5, ЗН). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-96) о 5 9,11 (5, 2Н), 8,97 (а, 4-8,0
З Гц, 1Нн), 8,88 - 8,82 (т, 1Н),
М 8,67 (9, 3-8,7 Гц, 1Н), 7,69 -
Е 7,55 (т, ЗН), 7,37 (5, 1Н), 6,76
ЕЕ Е (д, 9-12,0 Гц, 2Н), 4,96 - 4,86 (т, 1Н), 4,73 - 4,63 (т, 1Н), 438 А Р о 417 (а, 9-12,8 гц, 1), 4,09. 6723 0,291 но (5, 28), 3,96 (а, 9-11,6. Гу,
Ух 2- 1Н), 3,73 (5 9-12,0 Гц, 2Н),
М ОН 1361 - 3,52 (т, 1Н), 3,51 - 3,46 / Ук (т, 4Н), 3,46 - 3,37 (т, 2Н), й 3,25 (ї, 4-12,6 Гц, 1Н), 310 - 3,02 (т, 2Н).
Таблиця З
ІН 'ЯМР (400 МГц, ДМСО-96) 9,05 (4, 4-2,1 Гц, 1Н), 8,93 - 8,80 (т, 1Н), 8,75 (а, 9-81 Гц, у Ін), 8,68 (9, 5-86 Гц, МН), но 8,60 (й, 4-5,0 Гц, 1Н), 7,92 (4,
Ч-5,3, 3,3 Гц, 1Н), 7,76 (99, - -7,7, 22 Гц, 1Н), 7,73 - 7,61 (т, 2Н), 8,39 (9, 9-7,7 Гц, 2Н), 439 Е о 8,30 (а, 4-92 гц, 1Н),4,74(4, 995993 | фо ; о н-о Ч-10,0 Гц, 1Н), 418 (5, 2Н), с А- 3,75 (9, 4-16,7 Гц, 1Н), 3,66 м що осн (а, 9-2,6 Гц, ЗН), 3,44 (аа,
Ум 9-14,6, 10,8 Гц, 1Н), 1,98 (5, їй ЗН), 1,85 - 1,68 (т, 1Н), 1,53 (дб, 4-15,8, 8,1 Гц, 1Н), 1,01 - 0,87 (т, ЗН).
ІН 'ЯМР (400 МГц, ДМСО-96) о Е 5 13,18-12,55 (5, 1Н), 8,94 (5, (нет 1Н), 8,87 (5, 1Н), 8,72 (в, 1Н),
МО 7,84 (да, 9-18,1, 9,8 Гц, 2Н), 7,56 (9, 9-81 Гц, 1Н), 6,74 (4,
Е у-12,2 Гц, 2Н), 4,90 (й, 9-9,7
Гц, 1Н), 4,72 (5, 1Н), 4,16 (а, 440 Р о че12,7 Гц, 1Н), 3,95 (а, 0-11,5,.. 6753 0,25 м А Гц, 1Н), 3,81 (5, 1Н), 3,71 (,
З 5 нн Ч-14,1 Гц, 2Н), 3,55 (ї, 4-11,9 м Гц, 1Н), 3,48 (5, ЗН), 3,45 -
УМ 3,33 (т, 1Н), 3,25 (9, У-12,7 х/ Гц, 1Н), 2,62 (9, 4-2,6 Гц, ЗН), 1,86 (4, 9-10,0 Гц, ЗН). о ТН'ЯМР (400 МГц, ДМСО-96) с 5 8,84 (а, 2-42 Гц, 1Н), 8,76
М (ча, 9-7,8, 2,7 Гц, 1Н), 8,69 (4, 9-7,9 ГЦ, 1Н), 7,66 (аа, 9-86,
Р 4,3 Гц, 1Н), 7,60 (ї, 9-73 ГЦ,
ІН), 7,46 (ад, 9-73 Гц, МН), за КЕ о 6,56 (5, 1Н), 642 (да, 4-11,9, 452 | ба
Е У 4,3 Гц, 2Н), 4,69 (й, 9-9,9, 5,6 /х їн Гц, 1Н), 3,77 - 3,62 (т, ЗН),
М 3,56 (4, 4-11,9, 5,6 Гц, ВН),
Ум 3,49 (5, АН), 2,54 (в, ЗН), 1,84 х й о, 94-5,9 Гц, 2Н).
ІН'ЯМР (400 МГц, ДМСО-96) 5 у; 5 8,90 - 8,82 (т, 1Н), 8,73 -
М 8,63 (т, 2Н), 7,73 - 7,58 (т,
Е 2Н), 7,58 - 7,50 (т, 1Н), 6,41 - г 6,32 (т, 2Н), 6,28 (а, 4-9,2 Гц, 1Н), 4,80 - 4,68 (т, 1Н), 4,25 - 442 -к о, 441 (т, 1н), 3,87 - 3,72 (т) 6159 | 00227 м у 1Н), 3,51 - 3,44 (т, ЗН), 3,38 -
З ян 3,27 (т, 1Н), 2,60 (в, ЗН), 1,92
М (5, ЗН), 1,89 - 1,79 (т, ЗН), гом и 1,81 - 1,67 (т, 1Н), 1,60 - 1,46 т, тн), 0,92 (ї, 2-7,3 Гц, ЗН).
Таблиця З о ТН'ЯМР (400 МГц, ДМСО-96)
З б 9,44 (і, 2-8,3 Гц, 1Н), 9,36 - - 9,27 (т, 1Н), 8,81 (4, 9-84 Гц,
Е 1Н), 8,18 - 811 (т, 1Н), 7,96
РЕ (а, 9-7,3 Гц, 1Н), 6,63 (ї, 9-5,8
Гц, 2Нн), 4,86 - 4,76 (т, ЗН), 443 Еко 44 (0,127 гц), 3954 6262 | бла м о 3,86 (т, ЗН), 3,72 (т, ІН),
З - 3,53 (9, 9-11,5 Гц, 2Н), 3,32
Й я о-н (4, 9-12, ГЦ, 1Н), 3,24 (й, м 3-9,8 Гц, 1), 2,89 (5, 6Н), х/ 2,36 (5, ЗН), 2,01 (5, ЗН).
У ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-96) з 5 8,93 (5, 1Н), 8,91 - 8,78 (т,
Е 2Н), 7,77 (в, 1Н), 7,72 - 7,62 те я (т, 2Н), 7,40 (а, 9-7,0 Гц, 1Н), 6,72 - 6,81 (т, ?2Н), 6,31 (4, 444 Р о Чет Гу, їн), 4,89 - 4,70 (т) 627 0,161
НМ О 1Н), 4,14 (а, 9-12,6 Гц, МН), у - 3,94 (49, У-11,2, 3,6 ГЦ, 1Н), о-н 3,81 - 3,69 (т, 2Н), 3,50 (8, у; 4Н), 3,47 - 318 (т, ЗН), 2,46
ОМ (в, ЗН), 2,00 (з, ЗН). о 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-96) в 5 8,93 - 8,77 (т, 2Н), 8,65 (5, ак 1Н), 7,74 - 7,52 (т, 2Н), 7,43 (ад, 9-7,4, 3,3 Гц, 1Н), 6,89 -
Е 6,48 (т, ЗН), 4,75 - 4,59 (т, 1Н), 3,77 - 3,56 (т, ЗН), 3,55 - 445 БЕ ЕК о 3,33 (т, 4н), 399,97, гц 0732) 0984
БЕ НМ о 2Н), 3,17 - 3,03 (т, 2Н), 2,53 у А (5, ЗН), 1,66 (да, 9-14,8, 7,4 о-н Гц, 1Н), 1,40 (44, 9-14,6, 7,4 м ГЦ, 1Н), 1,09 (5, ЗН), 0,83 (ї, хи Ч-7,5 Гц, ЗН).
ТН'ЯМР (400 МГц, ДМСО-96) б 12,92 (5, 1Н), 8,80 (ї, 9-5,3 о Е Гц, ТН), 8,68 (4, 9У-8,3 Гц, 1Н), (ус 8,61 (й, 3-84 Гц, 1Н), 7,67 -
М 7,54 (т, 2Н), 7,42 (а, У9-11,0, 72 Гц, 1Н), 6,59 (4, 9-11,2 Гц, 2н), 6,54 (й, 9-5,8 Гц, МН), 446 4,90 (5, 1Н), 4,84 - 4,63 (т) 691,2 0,318 в о 2Н), 4,12 (а, 9-13,4 Гц, 1Н),
Е і 3,92 (д, 9-11,3 Гц, 2Н), 3,80 хх 5 вн (4, 9-15,7 Гц, 1Н), 3,71 (й,
М -15,7 Гц, 1Н), 3,70 (т, 1Н),
Ум 3,49 (4, 3-3,6 Гц, ЗН), 3,31 (4, і й -11,7 Гц, 1Н), 3,28 (5, ЗН), 1,93 (4, 9-6,7 Гц, ВН).
Таблиця З к ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-96) о-фе б 8,94 (й, 2-7,8 ГЦ, 1Н), 8,84 - с 8,77 (т, 1Н), 8,68 - 8,59 (т,
М 1Н), 7,66 - 7,53 (т, 2Н), 7,43 й (а4, 9-74, 4,0 ГЦ, 1Н), 6,76 (а9, 9-11,5, 4,1 ГЦ, ?Н), 6,54 447 вв о (5, їн), 4,75 - 4,65 (т, 1) 92 | гл
Е ко 4,38 - 4,24 (т, 1Н), 4,09 - 4,01
Е У (т, 1Н), 3,92 - 3,85 (т, ІН),
Ох я ВН 3,78 - 3,62 (т, ЗН), 3,53 - 3,537
М (т, 4Н), 2,92 - 2,77 (т, ?Н), / о МИ 2,53 (5, ЗН).
ТН'ЯМР (400 МГц, ДМСО-96) б 13,07-12,69 (5, 1Н), 8,87 (4, о Е у-4и Гу, 1Н), 8,81 (4, 9-82 (Сн Гу, ТН), 8,68 (4, 4-8,6 Гц, 1Н),
М 7,89 (9, 9-74 ГЦ, 1Н), 7,67- 7,53 (т, 1), 7,80 (т, 2Н), 6,66 (9, 9-16,6 Гц, 2Н), 4,83 (4, 94-95 ГЦ, ІН), 4,76. (а, 448 КЕ Е о де11,4 Гц, їн), 414 (а, 02126) 995 0,307
Р у Гц, їн), 3,94 (4, 9-11,5 Гц, /х з он ІН), 3,73 (9, 9-13,3 Гц, 2Н),
М 3,60 (5, ЗН), 3,54 (44, 9-13,7, льні 10,4 Гц, 1Н), 3,44 - 3,38 (т,
ІН), 3,35 (9, 3-16,3 ГЦ, 1Н), 3,26 (а, 4-12,4 Гц, 1Н), 2,60 5, ЗН), 2,00 (5, ЗН).
ІН 'ЯМР (400 МГц, ДМСО-96) б 8,88 (а, 9-3,5 Гц, 1Н), 8,83
У (5 9-7,6 ГЦ, 1Н), 8,75 (9, 9-8,6 з Гц, їн), 7,74 - 7,68 (т, 1Н),
Е 7,85 (ї, 4-6,8 ГЦ, 1Н), 7,55 (49,
ТЕ я у-7,3, 4,5 Гц, 1Н), 6,70 - 6,61 (т, 2Н), 6,49 (а, 9-41 ГЦ, 1Н), 449 Е о 4,79 (фа, 0-191,11,2,9,8, 5,41. 661,1 0,092 со нм о гц, 2), 414 (9, 9-12 Гу, х- ІН), 3,94 (49, У-11,5, 3,6 ГЦ, 7 їх вон ІН), 3,81 - 3,69 (т, 4Н), 3,45
М (а, 4-3,3 Гц, ЗН), 3,40 - 3,32 гом (т, 1Н), 3,24 (Ї, 9-12,5. ГЦ,
ІН), 2,А6 (5, ЗН), 1,98 (4, 4-62 Гц, ЗН).
Таблиця З
ТН'ЯМР (400 МГц, ДМСО-96) о 5 8,95 (4, 0-4,5 Гц, 1Н), 8,89
У (4, 9-81 Гц, 1), 8,83 (9,
М Ч-8,1 Гц, 1Н), 7,82 - 7,72 (т,
Е 2н), 7,68 (а, 3-8,0 Гц, 2Н),
ЕЕ 6,67 (а, 9-13,0 Гц, 2Н), 4,82 (41, 9-10,8, 5,4 Гц, 1Н), 4,79 - 450 / Е с; 470 (т, 1Н), 415 (а, у-12,6.. 6793 1,02
З і Гц, 1Н), 3,98 - 3,92 (т, 2Н),
Їх 5 вн 3,75 (в, 1Н), 3,53 (в, 4Н), 3,44
М (да, 4-14,6, 10,2 Гц, 1Н), 3,34 / Ум (9, 9-12,1 Гц, 1Н), 3,29 - 3,20 х/ (т, 1Н), 2,66 (в, 6Н), 2,53 (в,
АН), 2,03 (з, ЗН). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-96) о 5 8,90 (ї, 2-4,3 Гц, 1Н), 8,87 -
У 8,78 (т, 2Н), 8,12. (4, 9-1,9 Гц,
М 1), 7,81 - 7,65 (т, 2Н), 7,57
Е (5 9у-7,8 Гц, 1Н), 6,70 - 6,60
РЕ (т, 2Н), 4,88 - 4,73 (т, 2Н), 4,14 (9, 3-12,6 Гц, 1Н), 3,94 451 сі во (да, 4-11,6, 3,7 Гц, їн), 3,84). 61 0,208 у (да, 4-14,4, 3,9 Гц, 1Н), 3,76 - /х 5 ВН 3,66 (т, 2Н), 3,58 - 3,48 (т,
М 1Н), 3,45 (9, 94-2,8 Гц, ЗН), / о Ми 3,41 - 3,29 (т, 1Н), 3,29 - 3,18 (т, 1Н), 1,98 (4, У-3,5 Гц, ЗН), 1,82 (д, 9-12,7 Гц, ЗН).
ТН'ЯМР (400 МГц, ДМСО-96) 8,86 (4, 9-2,7 Гц, 1Н), 8,81 (4, 9-81 Гц, їн), 8,40 (99,
У 9Ч-10,7, 2,8 Гц, 1Н), 7,64 (9,
В Ч-7,А Гц, 1Н), 7,56 (4, 9-7,3
Е Гц, їн), 6,67 (а, 9-14,5 Гу,
РЕ ме 2Н), 4,87 - 4,79 (т, 1Н), 4,73 (адаа, У-10,1, 81, 4,4 Гц, 1Н),
Е о 4,14 (а, 9-12,6 Гц, 1), 3,94 452 НМ о (да, 9-11,5, 3,6 Гц, їн), 3,73 0002 | 0232 ж - (9, 9-12,0, 2,9 Гц, 1Н), 3,65 о-н (да, 9-14,6, 4,4 Гц, 1Н), 3,55
М м (да, 9-12,0, 3,5 ГЦ, 1Н), 3,51 й (5, ЗН), 3,42 (да, у-14,6, 10,0
Е Гц, 1), 3,35 (а, 9-12,2. Гу, 1Н), 3,25 (5 9-12,2 Гц, МН), 2,40 (в, ЗН), 2,31 (5, ЗН), 2,06 (9, 9-8,9 Гц, ЗН).
Таблиця З
ТН ЯМР (400 МГц, ДМСО-96) 8,88 (4, 9-42 Гц, 1Н), 8,82 - м 8,70 (т, 2Н), 7,77 - 7,66 (т,
Е 2Н), 7,64 (8, 9-7,3 Гц, 1Н),
ЕЕ 6,69 - 6,60 (т, 2Н), 4,90 - 4,77 (т, 1), 4,77 - 4,66 (т, ІН), 453 Е о 3,74 (49, 9-14,3, 4,3 Гц, 1Н)) 640,2 0,677 н-- о 3,59 - 3,48 (т, 4Н), 3,44 (94, шк А- у-14,5, 10,2 Гц, 1Н), 3,03 (Її, о-н у-12,0 Гц, 1), 2,42 (5, ЗН),
Й УК 2,33 (в, ЗН), 2,05 (з, ЗН), 1,99
Й - 1,89 (т, 1Н), 1,86 - 1,67 (т, 2), 1,67 - 1,41 (т, ЗН).
У ІН ЯМР (400 Мгц, ДМСО-6)
В 5 9,09 (4, 9-81 Гц, 1Н), 8,92 -
Е 8,83 (т, 1Н), 8,78 - 8,67 (т,
РЕ сі 1Н), 7,77 - 7,58 (т, ЗН), 6,95 - 6,85 (т, 2Н), 4,98 - 4,86 (т,
АБА Е о 1Н), 4,80 - 4,69 (т, 1), 415 663,2 0,14 н-М о (д, 9-12,6 Гу, 1Н), 3,99 - 3,91 шк М- (т, 1), 3,77 - 3,69 (т, 2Н), хх 5 о-н 3,52 (5, ЗН), 3,42 - 3,35 (т,
А 2Н), 3,30 - 315 (т, 2Н), 2,41
ОМ и (5, ЗН), 2,33 (з, ЗН).
У ІН ЯМР (400 Мгц, ДМСО-6)
ВЕ 5 8,93 (ай, 9-17,1, 6,7 Гц, 2Н),
А 8,81 (4, 9-8,2 Гц, 1Н), 7,95 -
Е 7,54 (т, ЗН), 7,38 (5, 1Н), 6,66 (9, 9-13,4 Гц, 2Н), 4,86 - 4,73 4ББ Е о (т, 2н), 4,14 (й, 9-12,7 Гц, 641,2 0,211 н-к« о 1Н), 3,94 (да, 9-11,4, 3,6 Гц,
М- 1Н), 3,78 - 3,67 (т, 2Н), 3,57 7 х кон (а, 9-3,2 Гц, ЗН), 3,51 - 316
М (т, 4Н), 2,40 (в, ЗН), 2,15 (в, / ом ЗН), 2,01 (в, ЗН).
ТН ЯМР (400 МГц, ДМСО-96)
Н 5 8,98 (а, У-8,0 Гц, 1Н), 8,91
МЕ (5, 1Н), 8,78 (5, 1Н), 7,75 (9,
Е-Є є у-18,6 Гц, 2Н), 7,63 (9, 9-74
Е Е Гц, тн), 6,83 (аа, У-12,3, 6,4 гц, 1Н), 6,71 (а, 9-9,3 Гц, 1Н), 456 Е с) 4,68 (44, 9-9,0, 4,8 Гц, 1Н)) 636,2 0,248 н-М о 4,38 - 4,96 (т, 1Н), 3,75 (94,
М - у-14,5, 4,5 Гц, МН), 3,53 (5, /х хо-н ЗН), 3,44 (да, 9-14,5, 9,9 Гу,
М 1Н), 2,42 (5, ЗН), 2,34 (5, ЗН), / о МИ 1,83 - 1,70 (т, 2Н), 0,92 (ї,
Ч-Т,3 Гц, ЗН).
Таблиця З
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) о Е б 13,07-12,67 (5, 1Н), 8,85 (5, (ся ІН), 8,81 (аа, 9У-8,3, 5,2 Гу,
МЕ ІН), 8,69 (5, 1Н), 8,38 (5, 1Н), 7,75-7,59 (в, 2Н), 7,56-7,47 (8,
ІН), 6,71 - 6,57 (т, 2Н), 4,83 (5, 1Н), 4,80 (5, 2Н), 4,14 (4, 457 Е Е Е о У-12,6 Гц, 1Н), 3,94 (9, 94-10,2| 695,2 0,238
Е н-М о Гц, ІН), 3,82 (0, 9-14,7. ГЦ, х-4 1Н), 3,70 (5 9-14,2 Гу, 1Н), / хх 5 вд но 13,56 (з, 1Н), 3,51 (а, 922,7 Гц,
М ЗН), 3,33 (9, 9-11,6 Гц, МН), / Ум 3,25 (а, 9-13,0 ГЦ, 1), 1,97 й (5, ЗН), 1,83 (4, 9У-12,7 Гц, зн).
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) 13,24-12,52 (5, 1Н), 8,88 - ув 8,77 (т, 2Н), 8,67 - 8,59 (т, хи Е 1Н), 7,62 (ада, У-17,7, 8,6, 5,0
Гц, 2), 7,49 (ї, 9-6,9 ГЦ, 1Н), 6,72 - 6,59 (т, 2Н), 4,83 (й,
У-12,2 ГЦ, 1Н), 4,80 - 4,70 (т, 458 ЕЕ ЕЕ о 1Н), 4,14 (й, 9-12,6 Гц, 1Н)) 696,2
Е Нн-М о 3,94 (44, 9-11,9, 3,6 Гц, 1Н),
М - 3,73 (а, 9-12,6, 11,1 Гц, 2Н), -ї Х їх о-н 3,53 (0, 9-44 Гу, 1Н), 3,51 (а,
А 9-3,3 Гц, ЗН), 3,49 - 3,38 (т,
ОМ и 1Н), 3,34 (й, 9-12,1 ГЦ, 1), 3,26 (д, 9-12,5 Гц, 1Н), 2,66 85, ЗН), 1,96 (в, ЗН). о с ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) (с б 8,90 (4, 9-7,9 Гц, 1Н), 8,84
М (5, 1Н), 8,69 (в, 1Н), 7,73 - 7,55 (т, 2Н), 7,46 (5, 1Н), 6,73
Е (да, 9-11,5, 4,1 Гц, 2Н), 6,56 459 (5, 1), 4,70 (а, у-11,3 Гц) 673,2 2,066
Кк о 1Н), 4,45 (й, 9-6,8 Гц, 2Н),
Е у 4,41 (й, 9-6,3 Гц, 2Н), 3,82 - ,/х 5 вн 3,61 (т, ЗН), 3,57 - 3,34 (т,
М 6Н), 3,15 (, 9-5,0 ГЦ, 2Н), / Ге! М / 2,54 (5, ЗН).
Таблиця З
ТН'ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 13,31-12,56 (5, 1Н), 8,88 (5, о Е 1Н), 8,81 (44, 9-8,3, 6,2 Гу, (Соус 1Н), 8,75 (в, 1Н), 7,67 (да,
Мо у-17,8, 10,3 Гц, 1), 7,58 (а, у-6,9 Гц, 1), 6,67 (5, 1Н), 6,66 - 6,59 (т, 2Н), 4,88 - 4,73 (т, 2), 414 (0, 9У-12,6 Гу, 460 Е о 1), 3,98 - 3,90 (т, їн), 3,81 6722 015 м ще (а, 9-12,8 Гц, 1), 3,72. (9, щи 5 вн у-13,4 Гц, 2Н), 3,53 (аа, « у-12,1, 8,6 Гц, 1Н), 3,49 (а, / Ук у-3,3 Гц, ЗН), 3,34 (й, 9-14,5 і / Гц, 1), 3,24 (, 9-12,4 Гу, 1), 2,63 (з, ЗН), 1,96 (4, 9-82 Гц, ЗН), 1,92 (5, ЗН). о 1Н'ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб)
У 5 8,93 - 8,75 (т, 2Н), 8,61 (4,
М У-8,7 Гф, 1Н), 7,68 - 7,56 (т,
Є 2), 7,2 (5 9-72 Гф, 1Н),
Е 6,72 - 6,61 (т, 2Н), 6,54 (а,
У-3,1 Гф, 1Н), 4,86 - 4,68 (т, 461 Ку ото 2н), 4,14 (4, 9-12,5 Гф, 1Н)) 0992 | 0,093
КО Н-Мю 3,94 (й, 9-11,1 Гф, 1Н), 3,65 ,/х я, (т, ЗН), 3,49 (д, У-3,3 ГФф, 4Н), м 3,30 (да, 9-33,7, 11,9 ГФф, ЗН),
Ум 2,53 (5, ЗН), 1,98 (4, 9-30 ГФф, х зн).
У ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 8,88 - 8,77 (т, 2Н), 8,66 (4, і зо 9-8,7 Гц, 1), 7,70 - 7,56 (т, т го 2), 7,45 (5 9-7,2 Гц, 1Н), 6,71 - 6,60 (т, 2Н), 6,55 (4, 462 БЕ ЕЕ о у-3,3 Гц, 1Н), 4,89 - 4,69 (т, 698,1 0102 в н-тбі оо 2Н), 4,14 (д, 9-12,6 ГЦ, 1Н), /х - 3,99 - 3,89 (т, 1Н), 3,81 - 3,73 о о-н (т, 2Н), 3,55 - 3,42 (т, 4Н), й з 3,41 - 3,30 (т, 1Н), 3,30 - 317
Й (т, 1Н), 2,53 (5, ЗН). 1Н'ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 8,95 (44, 9-8,0, 2,7 Гц, 1Н), 8,84 (449, 9-4,3, 1,5 Гц, 1Н),
У 8,74 - 8,65 (т, 1Н), 7,70 - 7,64 (т, 1), 7,62 (да, 9-75, 1,7 і Гц, тн), 7,45 (а, 9-7,3 ГЦ, 1Н),
БЕ 6,62 (да, 9-12,8, 4,2, 2,2. Гц, 1Н), 6,57 - 6,53 (т, 1Н), 6,18 463 ЕЕ РЕ о (а9, 9-13,7,2,2 Гц, 1), 4,934. 721,2 0,205 в н-їМ о 4,71 (т, 2Н), 4,13 (9, 9-12,6 /х М- Гц, ТН), 3,93 (44, 9-11,5, 3,6
То о-н гц, їн), 3,77 - 3,66 (т, 2Н), й У м 3,58 - 3,39 (т, 5Н), 3,35 - 3,17
Й (т, ЗН), 2,54 (5, ЗН), 1,87 - 1,68 (т, 1), 0,71 (44, 9-82, 3,5 Гц, 2Н), 0,65 - 0,51 (т, 1н).
Таблиця З 1ТН'ЯМР (400 МГц, ДМСО-96) о 5 9,16 (4, 9-8,4 Гц, 1Н), 8,88 -
У 8,82 (т, 2Н), 8,80 (4, У-6,5 Гц, у КМ 1н), 8,67 (944, 9-8,7, 1,7 Гу,
А 1Н), 8,22 (в, 1Н), 7,90 - 7,81
Е (т, 1), 7,70 - 7,52 (т, 2Н), 6,73 - 6,62 (т, 2Н), 4,90 - 4,72 464 Е о (т, 2383, 414 (й, 9-12,6 Гц) 682,1 0,13
М-- Е НМ о 1Н), 3,98 - 3,92 (т, 1Н), 3,85 х М- (4, 9-14,3 Гц, 1), 3,80 (4,
З їх о-н У-4,2 Гц, МН), 3,74 (5, ЗН),
М 3,54 (да, 9-13,7, 10,4 Гц, 1Н), ом 3,48 - 3,40 (т, 1Н), 3,40 - 3,31 (т, 1), 3,26 (40, 9У-12,5 Гу, 1Н), 2,04 (4, 9-64 Гц, ЗН). 1ТН ЯМР (400 МГц, ДМСО-96) ; б 8,86 - 8,77 (т, 2Н), 8,69 -
У 8,56 (т, 2Н), 7,62 (ай, У-8,6,
М 4,2 Гц, 1Н), 7,56 (а, У-10,2 Гц,
Е-КЕ 1Н), 6,75 - 6,62 (т, 2Н), 4,83
Е (494, 9-8,9, 3,4 Гц, 1), 4,75 (даа, 9-11,7, 8,1, 3,9 Гц, 1Н), 465 Е б; 414 (а, 9-12,6 Гц, 1Н), 3,95... 30 1,527
НМ о (5, 1Н), 3,75 (8, 1Н), 3,71 (в, вх я, 1Н), 3,54 (й, 9-11,6, 3,3 Гц,
Що, і 1Н), 3,43 (да, 9-14,5, 10,8 Гц, м 1Н), 3,35 (й, 9-11,8 Гц, 1Н), й 3,24 (і, 9212,4 ГЦ, 1Н), 2,49 (5,
ЗН), 2,34 (в, ЗН), 2,07 (в, ЗН). в 1ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-96) хи б 8,87 - 8,72 (т, 2Н), 8,64 (а, 9-8,6 Гц, 1Н), 7,69 - 7,54 (т, 2), 7,44 (й 9-6,9 ГЦ, 1Н), 6,58 - 6,44 (т, ЗН), 4,75 (аа, 466 БЕ ЕК о -19,5,9,1 гц,1Н), 381-356 6992 | 0981
Е Нн-М о (т, ЗН), 3,56 - 3,25 (т, 4Н), 7 А- 3,19 (в, 2Н), 3,12 (в, 1Н), 2,53 о-н (5, ЗН), 1,97 (в, ЗН), 0,66 (9,
Й 9-38,0 Гц, 4Н). о Му и 1ТН'ЯМР (400 МГц, ДМСО-96) о Е б 13,14-12,59 (в, 1Н), 8,89 (аа, (Сун у-4,4, 1,4 Гц, 1), 8,81 (а,
М у-8,2 Гц, 1), 8,70 (а, 9-8,6
Гц, 1Н), 7,93 (з, 1Н), 7,69 (а,
У-7,4 Гц, 2Н), 7,61 (й, 9-74
Гц, 1Н), 6,74 - 6,55 (т, 2Н), 467 Е о 4,83 (0, 9-7,2 Гц, 1Н), 4,78 - 628,2 0,238 н-М о 4,70 (т, 1Н), 4,14 (9, 9-12,6
М х-4 Гц, ТН), 3,94 (44, 9-11,5, 3,7 - х 5 в8-но |Гу, їн), 3,78 - 3,68 (т, 2Н),
М 3,54 (з, 4Н), 3,41 (да, 9-14,5, гом 10,5 Гц, 1Н), 3,34 (а, 9-12,0
Гц, 1), 3,24 (, 9У-12,1. Гу, 1Н), 2,63 (в, ЗН), 1,99 (з, ЗН).
Таблиця З 1Н'ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) 12,90 (5, 1Н), 8,95 (4, У-81 2 Е Гц, тн), 8,80 (а, 9-5,1 Гц, 1Н), с. чи 8,62 (5, 1Н), 7,65 - 7,52 (т,
Ме 2), 7,43 (4, 9-5,8 Гц, 1Н),
Е 6,79 (да, У-11,5, 4,4 Гц, 2Н), 6,54 (5, 1Н), 4,69 (ї, 94-84 ГЦ, 468 БЕ ВЕ о 2), 4,29 (4, 9-6,7 Гц, 1), 713,3 0,189 в км о 3,91 - 3,81 (т, 1Н), 3,73 (49,
Ч-14,7 Гц, 1), 3,65 (да,
Їх - сн 9Ч-11,9, 4,3 Гц, 1Н), 3,49 (49, м у-2,2 Гц, ЗН), 3,46 (5, 1Н),
УМ 3,38 (а, 9-14,3 Гц, 1Н), 3,23 (ї,
Й Ч-12,5 Гц, 1Н), 2,53 (5, ЗН), 1,37 (д, 2-6,6 Гц, ЗН). 1Н'ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) 5 9,20 (з, 1Н), 8,88 - 8,84 (т, щу 1Н), 8,83 - 8,78 (т, 1Н), 8,69 - (49, 9-8,7, 1,7 Гц, 1Н), 8,19 (5,
Е 1Н), 7,90 (а, 9-6,7 Гц, 1Н),
ЕЕ 7,72 (8, 9-7,3 Гц, 1Н), 7,70 - 7,82 (т, 2Н), 6,71 - 6,61 (т, 469 Е о 2Н), 4,92 - 470 (т, 2), 4,15) 6644 0,103 м н-М о (4, 9-12,6 Гц, 1Н), 3,95 (49, 7 З х- 9Ч-11,2, 3,6 Гц, 1Н), 3,78 (9, - хв -н у-4,2 Гц, 1), 3,74 (5, 4Н),
ЛА 3,60 - 3,50 (т, 1Н), 3,43 (94,
ОМ и 9Ч-14,5, 10,5 Гц, 1Н), 3,34 (а, уЧ-12,3 Гц, 1Н), 3,25 (і, 9-12,4
Гц, 1), 2,02 (в, ЗН). 1Н'ЯМР (400 МГц, ДМСО-496) 5 8,92 (да, 9-8,0, 4,6 Гц, 1Н), о Е 8,84 (4, 9-42 Гц, 1Н), 8,68 (а, (уся у-8,6 Гц, 1), 7,73 - 7,55 (т,
М 2), 7,46 (а, 9-7,3 Гц, 1), 6,71 (а, 3-64 Гц, 1Н), 6,64 (а, 13,0 Гц, 1Н), 6,56 (4, 9-2,7
Гц, 1), 4,91 (а, 9-9,3 Гц, 1Н), 470 ЕЕ ЕЕ о 4,74 (д, 9-12,2, 106 Гц, 1), 723,2 0,181 г НМ о 4,15 (а, 9-12,6 Гц, 1Н), 3,95
У- (4, 9-10,8 Гц, 1), 3,72 (ї, /х Ж в-но|де14,4 ГЦ, 2Н), 3,55 (ї, 0-11,2
М Гц, 1Н), 3,49 (а, 9-3,1 Гц, ЗН), / о МИ 3,46 - 3,17 (т, 2Н), 2,84 (ад, у-13,7, 6,7 ГЦ, 1Н), 2,54 (85,
ЗН), 1,05 (аї, 9-11,2, 5,8 Гц, вн).
Таблиця З о Е 1Н'ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) (Соус 5 8,85 (44, 9-12,2, 6,2 Гц, 2Н),
Мо 8,68 (а, 9-8,7 Гц, 1Н), 7,73 - 7,55 (т, 2Н), 7,46 (а, 9-7,0 Гц, 1н), 6,66 (а, 9-11,4 Гц, 2Н), 6,56 (5, 1), 4,94 - 4,66 (т, ат КК о 2), а Кі -12,6 Гу, ЦІ 709,2.) 0179
Р ще 3,95 (а, У-11,3 Гц, 1Н), 3,72 (ї, ,/х 5 ВН 9-14,9 Гц, 2Н), 3,63 - 3,31 (т,
М 5Н), 3,27 (8, 9-12,4 Гц, 1Н), /ькі 2,54 (5, ЗН), 2,39 (д, 9-7,5 Гц, 2Н), 1,06 - 0,90 (т, ЗН).
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) 8,94 (а, 9-7,8 Гц, 1Н), 8,83
М (5, 1Н), 8,68 (в, 1Н), 7,78 -
Е 7,54 (т, ЗН), 7,48 (ї, 9-9,3 Гц,
ЕЕ Р 2Н), 7,34 (ад, 9-16,4, 7,8 Гц, 472 ЕЕ В о ЗН), 6,82 (49, 9-12,1, 3,7 Гц! 745,2 0,331 в нм о 2н), 6,56 (а, 9-5, Гц, 1Н),
У 6,00 (д, 9-7,9 Гц, 1Н), 4,71 (5, / ВН 1Н), 3,71 (а, 9-122, 5,8 Гу,
М 2Н), 3,49 (в, 4Н), 3,01 (І, 9-64 / м Гц, 2Н), 2,54 (5, ЗН). о Е 1Н'ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) (Соня 5912 (, 9-1,7 Гц, 1Н), 9,02
Ме (9, 9-7,8 Гц, 1Н), 8,86 (ї, 9-4,7
Гц, 2Н), 8,69 (а, 5-8,6 Гц, 1Н),
Е 7,77 (д, 9-7,5 Гц, 1Н), 7,71 - 7,А7 (т, ЗН), 6,78 (д, 9-11,7 473 Е о гц, 2Н), 4,91 (44, у-8,8, 36 6854 | 0196 пу ф ГЦ, 1Н), 4,71 (4, 9-8,6, 4,6 Гу,
ЗУ 5 дн 1), 416 (а, 9-12,7 Гц, 1), м-ї 3,96 (да, У-11,6, 3,7 Гц, 1Н), / Ум 3,86 - 3,70 (т, ЗН), 3,62 - 3,38 х/ т, 7Н), 3,95 - 3,14 (т, 1Н).
ТН ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) 5 13,24-12,63 (р5, 1Н), 9,05 (5,
У Ї Е 1н), 9,02 (8, 9-7,9 Гц, 1Н), ху нео 8,84 (4, 9-41 Гц, 1Н), 8,68 (а,
Р Ч-8,7 Гц, 1Н), 8,60 (а, 9-5, в Гц, їн), 7,91 (49, 9-5,0, 2,3
Гц, їн), 7,76 (49, 9-76, 1,8 474 Р о Гц, їн), 7,67 (а,94-7,6 Гц, 2Н)) 685,3 0,112 о НМ о 6,78 (а, 9-11,9 Гц, 2Н), 4,91 м 4 (й, 94-9,9 ГЦ, 1Н), 4,71 (5, 1Н), - м 5 о-н 4,16 (9, 9-12,7 Гц, 1Н), 4,00 - к- 3,92 (т, 1Н), 3,74 (а, 9-13,0
ОМ Гц, 2Н), 3,65 (з, ЗН), 3,61 - 3,0 (т, ЗН), 3,26 (а, 4-12,4 гц, тн).
Таблиця З 1Н'ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) 9,05 (5, 1Н), 9,02 (4, 9-7,9 є Гц, 1н), 8,85 (а, 9-42 Гц, 1Н), шбв 8,68 (4, 9-8,6 Гц, 1Н), 8,60 (а, нак Ч-5,0 Гц, 1Н), 7,95 - 7,86 (т, 1НУ, 7,76 (ад, 9-7,5 Гц, 1Н), де 7,88 (ї, 9-6,5 Гц, 2Н), 6,80 (аа, у-17,6, 12,4 Гц, 5Н), 4,93 (Сід, 415 Е о у-17,8,8,9,46 гц, 2), 4784 6972 | 0157 ; о н- оо 4,5Б (т, 1Н), 4,17 (ад, 9-12,8,
У А- 4,3 Гц, ЗН), 4,00 - 3,91 (т,
ИН осн ЗН), 3,75 (да, 9-144, 42. ГЦ, / Ук АН), 3,65 (5, ЗН), 3,54 (Ід, і й у-14,7, 13,3, 9,5 Гц, 4Н), 3,44 (94, 9-15,1 Гц, 1Н), 3,31 - 3,14 т, 2Н).
ТН ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) о 5 9,12 (да, 9У-18,2, 8,5 Гц, 1Н),
З 9,02 (й, 9-4,8 Гц, 1Н), 8,92
М (ча, 9-10,8, 8,3 Гц, 1Н), 7,93
Р (дб, 9-32,7, 6,7 Гц, 1Н), 7,82 -
Е Е Е 7,55 (т, ?2Н), 6,70 (да, У-14,9, 11,7 Гц, 2Н), 5,84 (4, 9-6,9 Гц, 116 5 Коко ін), 497-484(т,1Н), 4834 7723 | 09337
М н-4і о 4,69 (т, 1Н), 4,15 (ад, У-12,8, / хх - 31 Гц, їн), 3,94 (й, 9-9,7, м о-н 5,7 Гц, 2Н), 3,66 (ас, у-51,3, / Ум 42,1, 11,8 Гц, 7Н), 3,37 (9, ул Ч-6,2 Гц, 4Н), 3,26 (а, 9-26,6 гц, 2Н), 2,41 (а, 9-2,9 Гц, ЗН).
ІН 'ЯМР (400 МГц, ДМСО-496)
У 5 8,88 (0, 4-42 Гц, 1Н), 8,82 - (4, 9-8, Гц, МН), 8,74 (9,
Е Ч-8,6 Гц, 1), 7,71 (5, 2Н),
ЕЕ 7,84 (4, 9-74 Гц, 1Н), 6,67 (а, уЧ-14,4 Гц, 2Н), 4,83 (4, 9-9,6 477 Е о Гц, 1н), 4,78 - 4,70 (т, 1Н)) 642,2 0,115 н-мМ о 4,14 (в, 1Н), 3,93 (з, 1Н), 3,73
М М- (5, 1Н), 3,55 (а, 5-96 Гц, 4Н), ша х хо ВАН 3,44 (а, 9-14,5, 10,2 Гц, 2Н),
А 3,33 (з, 1Н), 3,26 (9, 9-12,4
ОМ ГЦ, 1Н), 2,41 (5, ЗН), 2,33 (5,
ЗН), 2,05 (в, ЗН).
Таблиця З
ТН ЯМР (400 МГц, ДМСО-96) 9,02 (а, У-7,8 Гц, 1Нн), 8,83 о Е (4, 9-4,2 Гц, їн), 8,68 (а, (ун У-8,6 Гц, 1Н), 7,78 - 7,61 (т, мо ЗН), 7,46 (9, 9-92 Гц, МН), 7,39 (да, 9-9,2, 3,0 Гц, 1Н),
Е 7,28 (ї, 9-2,9 Гц, 1Н), 6,78 (а, / Ч-11,7 Гц, 2Н), 4,91. (99, ав! -к Р в; Че90, 3,7 гц, В), 471 (4) 7273 | 00994 о що 9-8,7, 4,3 Гц, 1Н), 4,16 (а, м я дно 912,7 Гц, 1Н), 3,95. (09, - у-11,5, 3,8 Гц, 1Н), 3,76 (а,
Ум Ч-3,2 Гц, 2Н), 3,53 (5, 4Н), й 3,46 (49, 9-19,1, 8,8 Гц, 2Н), 3,24 (д, 9-3,4 Гц, 1Н), 2,96 (5, вн).
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-96) 5 8,85 - 8,74 (т, 2Н), 8,62 (а,
У Е Ч-8,6 Гц, 1), 7,99 (5, 1Н), ее 7,61 (й, 9-8,8, 4,5 Гц, МН), нм 7,54 (ї, 9-72. Гц, 1Н), 7,36 (да,
Е Ч-10,4, 7,3 Гц, 1), 6,76 (Її,
Ч-8,6 Гц, 1), 6,44 (99, 479 ЕЕ ЕЕ о у-11,4,6,3 Гц, 2Н), 4,75- 456 671,2 1,188 х г НМ о (т, 1Н), 4,81 (5, 1Н), 3,88 - м- М- 3,79 (т, 4Н), 3,68 (да,
Х о о-н 44,6, 14,4, 4,7 Гц, 1Н), 3,35 м (т, 1Н), 1,90 (ї, 9-1,3 Гц, ЗН),
Й 1,77 (5 9-10,1 Гц, 1Н), 1,64 - 1,41 (т, 1Н), 0,93 (ї, У-7,3 Гц, зн). о ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-6) у 5 8,89 - 8,60 (т, ЗН), 7,73 -
М 7,55 (т, 2Н), 7,46 (4, 9-7,0 Гу,
Е 1Н), 6,56 (5, 1Н), 6,32 (4, уе12,2 Гц, 2Н), 4,77 - 4,81 (т, 480 ЕЕ ЕЕ о ЗН), 3,78 - 3,64 (т, 2Н), 3,59... 643,2 0,297 г н-М о (4, 9-7,5 Гц, 1), 3,49 (а, у - -1,8 Гц, ЗН), 3,48 - 3,38 (т, то о-н 1н), 3,00 (а, 9-9,7 Гц, 1Н),
А к 2,54 (5, ЗН), 1,94 - 1,87 (т, хх 1Н), 1,84 (й, 9-9,9 Гц, 1Н).
Таблиця З
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) 12,93 (5, 1Н), 8,93 (94, 9-44, 1,5 Гц, 1Н), 8,81 (98, у. 9-8,3, 3,0 Гц, 2Н), 7,77 - 7,69
М (т, 2Н), 7,62 (9, 9-74 ГЦ, 1Н),
Е 7,52 (й, 9-3,3 ГЦ, 1Н), 7,38 (4,
ЕЕ У 9-3,3 Гц, 1Н), 6,78 (а, 9-94
Гц, їн), 6,45 (й, 9у-11,5 Гу, 481 у по он), 4,67 (даа, 2-98, 7,9, 46 6193 | 1483 4 ГЦ, 1Н), 4,31 (й, 9-9,2 Гц, 1Н), / х 5 вн 3,74 (д, 9-4,7 ГЦ, 1Н), 3,71 (5,
М ЗН), 3,49 (в, ЗН), 3,43 (до, гом и 9-14,5, 9,8 Гц, 1Н), 1,77 (494,
У-11,6, 7,5, 4,3, 3,8 Гц, ІН), 1,53 (4, 9У-17,5, 14,3, 7,2 Гу, 1Н), 0,93 (ї, 9-7,3 Гц, ЗН). о ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-46)
У 5 9,39 (5, 1Н), 9,34 (й, 9-92 , К Гц, їн), 8,88 (5, 1Н), 8,83 -
ЕМ 8,76 (т, 2Н), 8,13 (4, 9-6,7 Гц,
Е 1), 7,96 (9, 9-7,7 Гц, МН), 6,69 - 6,57 (т, 2Н), 4,83 (ас, 482 Е о У-16,3, 8,2, 3,9 Гц, 2Н), 4,14. 612,3 1,496 н-М о (а, 9-12,6 Гц, 1Н), 3,97 - 3,82
М - (т, 2Н), 3,71 (9, 9-12,9 Гу, 7 х їх о-н 1Н), 3,59 - 3,54 (т, 1Н), 3,31 -к (5, 1), 3,24 (40, 9-13,4 Гу,
Ми 2Н), 2,67 (5, ЗН), 2,40 (5, ЗН), 2,01 (5, ЗН).
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) 5 12,98 (5, 1Н), 8,96 (94, . 9-8,0, 5,0 Гц, 1Н), 8,85 (да, ва 9-4,3, 1,5 Гц, 1Н), 8,70 (а,
М У-7,8 Гц, 1), 7,72 - 7,63 (т,
Е 1), 7,59 (5 9-7,7 Гц, МН),
ЕЕ Е 7,АТ (да, 9-7,3, 4,9 ГЦ, МН), 6,59 - 6,49 (т, ЗН), 5,02 (р, 483 ЕЕ ЕК о Ч-5,7 Гц, 1), 4,72 (аада/) 695,3 0,544
Е НМ о 9-10,0, 7,4, 4,5, 2,2 ГЦ, 1Н),
М- 3,80 - 3,74 (т, 1Н), 3,74 - 3,65 ж ж о-Н (т, 1Н), 3,49 (й, 9-2,5 ГЦ, ЗН),
А 3,А8 - 3,36 (т, 2Н), 2,54 (5,
ОМ ЗН), 2,07 - 1,98 (т, 1Н), 1,90 (ад, У-13,1, 7,8, 6,1 Гц, МН), 0,88 (94, 9-81, 5,1 Гц, МН), 0,79 (в, 1Н).
Таблиця З
М/2 ЕСвоа4р7
М
"ням м з Те ЯМР (400 МГц, дМсо об) -7,9 Гц, 1Н), 8,8 7 б 8,99 (а, У-7, ІН) вв
У (4, 9-42 Гу, а т-6о -86 ГЦ, 1Н), 7,87 (4, гін) т ві (а, 9-72 Гц, 1Н),
Г з з з з А ї
Що ; півтв Я в (8 жив 668,2 0143 9-7,5 Гц, 1Н), вт акт ; т Гц, 2Н), 4,97 - вв (т, 19)
Й у. о Зоя а 00 - 3,90 (т,
М Ї Шк уЕ12,7 Гц, 1н), , г) 369 в З 77 ВО - 3,71 (т, 2Н), в. зн) 3,61 - 3,40 (т, ЗН), " (5, з з ІН
ШО 3,31 - 38 (т, 1Н). поб-в
ТН'ЯМР (400 Мгц ді со о)
Ям т ІН), 8,55 (4, в гц, НУ 7.58 (ад, 9-87, т. 12 тн, їв (а, 9-7,3 ГЦ,
Щі і Ій тов дет гц, В), ввз3 | 0253 1н з з з з . 4,69 і - 6,45 (т, ЗН), 4,86 З жк / о 67 (а, 9-14,5, 5, 485 Е н-М о (т, ?Н), З, т у 45. БВ ї Гц, 1Нн), 3,6 вв (тн), є: ол 3,52 - 3,40 (т, зн змв (В, і 9-87. ГЦ, тн, а ь х/ 2,17 - 1,96 т. З). сов,
ІН'ЯМР (400 в, ДМСО в) 1 (а, 98,0 Ц, , " " Я гц, МН), 8,60 (а,
Се ї- 5 г, Ін; 7,60 (т, 1Н), ма зв пу 1), тво (т. НУ вода ке ввз й 911,5 712,2 1,307 ; гі оНу ва, 5, ІН), 5,37 (5,
Гц, 2Н), 6,53 ( НЕ 53 З а 7 4,70 (т, 1Н), З, : тан -145, 41
Й ! У ф 73 (ад, -145,
Е н- (т, 4Н), З, с , зн) 344 - хо б-н ну Зав б, ЗНЗ ) 7 35 32 (в, 1Н), 2, я-- 3,35 (т, 'Ну, з, ;
Щі ре, ЗН), 2,53 (5, 3). со гощ и 1ТН ЯМР (400 М во (9, т пн вах ад, у-41, 15 " пе чну в'єд а Чу-86, 1,6 х пен ве -4,9 ГЦ, 1Н), " ги ин), во чен) 7,91 (да, 9-49, 0, Що і 9-76 Гц, МН), 7, 082 нд
Щ 768 (т. Ні 76 - 6,63 (т, т, 2Н), 6, 63 (т, ові 2н), 4119 і о 2Н), 4,90 - 4,74 (т, :4и9, ще ; (т, ЗН), 3,95 (а, 4-11,4,
Бад зв, 3,78 - 3,67 (т, хо |зв гц, тн), 3, зт чл м ( 2Н), 3,65 с. оз
Мек | дв 4 | | Х що / вті 1Н), 2,07 (в, ЗН), є у-7,1 Гц, ЗН).
Таблиця З
ТН 'ЯМР (400 МГц, ДМСО-96) 9,04 (5, 1Н), 8,99 (4, 9-7,7 щу Гц, їн), 8,84 (49, 9-42, 1,5 з Гц, 1), 8,64 (да, 4-87, 1,6
Е Гц, 1Нн), 8,60 (а, 9-5,0 Гц, 1Н),
РЕ ( 7,91 (д, 9-49 Гц, 1Н), 7,75 (а,
ЧеТ,Б Гц, 1Н), 7,69 - 7,63 (т, 488 Е о 2Н), 6,75 - 6,62 (т, 2Н), 4,914..709,2 н/д - о НМ о 4,75 (т, 2Н), 4,20 - 4,07 (т, ма М ЗН), 3,95 (ай, 9-11,4, 3,6 Гу,
М хо 1н), 3,78 - 3,67 (т, 2Н), 3,66 - ( (5, ЗН), 3,60 - 3,47 (т, 2Н),
ОМ и 3,36 (а, 9-12,3 ГЦ, 1Н), 3,25 (ї, у-12,3 Гц, 1Н), 2,07 (5, ЗН), 1,16 (5 9-71 Гц, ЗН).
ТН 'ЯМР (400 МГц, ДМСО-6) о 5 8,99 (ад, 9-7,6 Гц, 1Н), 8,87
У (5, 1Н), 8,62 (4, 5-8,4 ГЦ, 1Н), з 7,67 (8, 1Н), 7,61 (в, 2Н), 6,70
Е (4, 9-13,0 Гц, МН), 6,66 (5,
ЕЕ 1Н), 4,89 - 4,77 (т, 2Н), 4,76 - 461 (т, 2Н), 418 - 412 (т, 489 Бо що ІН), 3,93 (5, 1Н), 3,87 - 379..7902 Н/д с й і (т, 2н), 3,73 (й, 9-12,9 Гу, лк У 2Н), 3,67 (5, 4Н), 3,60 - 3,46 к- / (т, 2Н), 3,35 (49, 9-9,6 Гц, 1Н), / Ум 3,37 (т, 1Н), 3,25 (з, 4Н), 2,37 / (4, 9-10,2 Гц, ЗН), 2,05 (5, зн).
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-6) 5 9,15 (ад, 9-7,5 Гц, 1Н), 8,85 у (4, 9-42 Гц, 1), 8,65 (9, хи с Ч-8,6 Гц, 1Н), 8,00 (ї, 0-92
Гц, тн), 7,80 (аа, 9-12,3, 6,4
Е Гц, 1Н), 7,74 (а, 9-7,5 Гц, 1Н), 7,89 - 7,60 (т, 2Н), 6,79 (й, 490 Е Е о уЧ11,8 Гц, 2Н), 5,01 - 4,86 (т) 733,7 н/д о н-ш о 1), 4,76 (д, 9-7,9 Гц, МН), -3- М-ї 4,17 (а, 9-12,7 Гц, 1Н), 3,96
М хо (49, 9-11,9, 3,6 Гц, 1Н), 3,80 - - / 3,67 (т, 2Н), 3,64 (з, ЗН), 3,58
ОМ и (5, 1Н), 3,55 (з, ЗН), 3,44 (4, 912,9 Гц, 1Н), 3,24 (ї, У-12,4 гц, 1), 2,53 (5, 1Н).
Таблиця З 1Н'ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) щу 5 9,00 (а, 9-7,7 Гц, 1Н), 8,85
М (4, 9-4 Гц, МН), 8,67 (9, ве у-8,6 Гц, 1Н), 8,34 - 8,30 (т,
РЕ 13, 7,75 (8, 9-7,5 Гц, 1Н), 7,71 - 7,63 (т, 2Н), 7,46 - 7,42 491 Е о (т, 1Н), 6,74 - 6,64 (т, 2Н)) 725,8 н/д - о н--і о 490 - 4,78 (т, ЗН), 4,14. (4, 24,4 х-ї у-12,6 Гц, 1Н), 4,06 (5, ЗН), / М хо 3,95 (й, 9-11,7 Гц, 1Н), 3,79 - - / 3,65 (т, 5Н), 3,62 - 3,47 (т,
ОМ 6Н), 3,34 (4, 1), 3,25 (Її, 9Ч-12,6 Гц, 1Н), 2,05 (5, ЗН). 1Н'ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6)
У, 5 9,00 (а, 9-7,7 Гц, 1Н), 8,90 (5, 1Н), 8,84 (4, 9-42 Гц, 1Н), що 8,66 (а, 9-8,6 Гц, 1Н), 7,80 -
БЕ 7,73 (т, 2Н), 7,67 (ї, 9-6,7 Гц, 2Н), 6,75 - 6,81 (т, 2Н), 4,84 492 Е о (4, 9-10,4 Гц, 2Н), 4,15 (4) 709,6 н/д - о н-М о у-12,7 Гц, 1Н), 3,99 - 3,89 (т, он і-ї 1н), 3,77 - 3,70 (т, 2Н), 3,68
М шо (5, 2Н), 3,63 (ї, 9-1,7 Гц, ЗН), - к 3,53 ((, 9-14,6, 9,9 Гц, 2Н), х й 3,34 (5, 1Н), 2,59 (в, ЗН), 2,05 5, ЗН). ув ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6)
М и я 5 9,26 - 9,06 (т, 2Н), 8,88 (4,
Ч-6,8 Гц, 2Н), 8,68 (а, 9-8,7
Е Гц, тн), 7,78 (а, 9-7,6 Гц, 1Н), 7,87 (Її, 9-8,3 Гц, ЗН), 6,79 (а, 493 Е о Че12,1 Гц, 2Н), 4,92 (0, 9-93 699,8 н/д
М о н-М о Гц, 1Н), 4,78 (9, 9-7,7 Гу, 1Н),
С і-ї 4,17 (й, 92127 Гц, 1Н), 3,94 - м хо (5, 2Н), 3,65 (з, ЗН), 3,58 (т,
А- / 4Н), 3,44 (4, 94-12,9 Гц, 1Н),
ОМ 3,26 (а, 9-12,7 Гц, 1Н). 1Н'ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) о Е 5 9,15 (ад, 9-7,5 Гц, 1Н), 9,05 (осях (5, 1Н), 8,86 (4, 9-42 Гц, 1Н),
МЕ 8,64 (да, 9-28,6, 6,8 Гц, 2Н), 7,91 (да, 9-4,9, 1,9 Гц, 1Н),
Е 7,77 (8, 9-7,5 Гц, 1Н), 7,72 - 7,55 (т, 2Н), 6,79 (а, 9-11,8 494 Е з; гц, 2Н), 4,96 - 4,82 (т, 1Н)) 9992 Н/Д к о і 4,77 (а, 4-8,0 Гц, 1Н), 4,17 (4, у 5 У Ч-12,7 Гц, МН), 3,96. (94, м- / у-11,6, 3,6 Гц, 1Н), 3,82 - 3,68 / УК (т, 2Н), 3,56 (49, У-14,0, 9,9 / Гц, 2Н), 3,44 (8, 9-13,3 Гц, 1Н), 3,24 (і, 9-12,0 Гц, 1Н)
Таблиця З 1ТН ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) о б 10,19 (5, 1Н), 9,11 (а, 9-7,7
З Гц, тн), 8,86 (аа, 9-42, 1,6
М Гц, 71Н), 8,65 (аа, 9-8,7, 1,6
Е Гц, 1), 7,689 - 7,54 (т, ЗН),
ЕЕ Е 7,34 (5, 1Н), 6,78 (а, 9-11,6
Гц, 2Н), 4,97 - 4,86 (т, 1Н), 495 х Р о 480 - 4,69 (т, 1Н), 431 (4) 7903 Н/Д
М НМ о 914,6 Гц, 1Н), 4,21 - 4,06 (т, / х - 2Н), 3,96 (й9, 9-11,6, 3,8 Гц,
М , 1Н), 3,81 - 3,70 (т, 2Н), 3,70 - / 5 3,64 (т, ЗН), 3,61 - 3,935 (т, й он), 3,30 - 3,08 (т, 2Н), 2,97 5, ЗН). о 1ТН ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) в б 9,11 (а, 0-74 Гц, ЗН), 8,85
М (і, 9-31 Гц, 1Н), 8,63 (а, 9У-8,6
Е Гц, ТН), 7,60 (аа, 9У-23,9, 7,6,
ЕЕ Е 2,8 Гц, ЗН), 7,36 (й, 9У-2,4 Гц, 1Н), 6,78 (9, 9-12,3 Гц, 2Н), 496 А то 4,91 (а, 94-9,3 Гц, 1Н), 4,74 (9) 9954 Н/Д тм о 9У-7,8 Гц, 1Н), 4,17 (а, 9-12,7 / хх - Гц, 23), 3,96 (а, 9-11,7 Гу,
М Р ІН), 3,79 - 3,62 (т, 5Н), 3,61 - / Ом 3,38 (т, 8Н), 3,24 (ї 9-12,6 / Гц, 1Н), 3,07 (а, У-6,3 Гу, 2Н).
Аналіз захоплення клітин а4р1
Ефективність інгібіторів для попередження взаємодії інтегрину 4481 з МСАМ-1 вимірювали шляхом моніторингу захоплення клітин, що експресують інтегрин «4р1, на планшеті, покритому рекомбінантним позаклітинним доменом МСАМ-1.
З384-лункові планшети (Согпіпд 3702) покривали позаклітинним доменом МСАМ-1 шляхом дозування 20 мкл МСАМ-1 при 0,5 мкг/мл на лунку та інкубування впродовж ночі при 4 оС. Потім планшети промивали ФБС та блокували 395 БСА впродовж 2 годин перед повторним промиванням.
Клітини Уигкаї центрифугували та повторно суспендували у аналітичному середовищі (ОМЕМ я 0,595 ФБС - 0,5 мМ Мпсіг) при щільності 0,5Х105 клітин/мл. Потім клітини розподіляли (60 мкл/лунку) на 384-лунковий планшет (Сгеіпег 781280), на який раніше наносили 60 нл досліджуваної сполуки на лунку. Планшети інкубували при 37 «С впродовж 1 години. 50 мкл клітин переносили у заблоковані планшети, покриті МСАМ-1, та інкубували впродовж 30 хвилин при 37 С. До клітин додавали 10 мкл 1295 глутаральдегіду, що містить Ноесп5і 33342 (0,06 мг/мл) (295 глутаральдегіду та 0,01 мг/мл кінцевих концентрацій Ноесп5і 33342). Планшети інкубували впродовж 90 хвилин при кімнатній температурі. Потім планшети промивали З рази 70 мкл ФБС на лунку та візуалізували на приладі СеПотіс5 Аітаузсап. Клітини, які були зв'язані з планшетом, підраховували та наносили на графік відносно концентрації сполуки для визначення ЕСвхо досліджуваних сполук.
Вихідні карбонові кислоти у Таблиці З демонструють селективність щонайменше у 70 разів вище у порівнянні з «481, розраховану на основі співвідношення значень ЕСв5о у аналізах захоплення клітин для «481 та «4р7. Зазначені аналізи вимірюють захоплення клітин, що експресують «481 або с«а4ф87, рекомбінантним планшетом, покритим позаклітинним доменом
МСАМ-1 або МайсАМ-1, відповідно.
Експерименти щодо біодоступності для собак
Фармакокінетичні дослідження проводилися на підданих впливу самцях собак породи бігль (три тварини на один шлях введення препарату) згідно з керуючими принципами Федерального та інституційного комітету щодо догляду тварин та їх використання у людини (ІАСИС).
Зо Внутрішньовенне (в/в) введення здійснювали за допомогою інфузії впродовж 30 хвилин.
Внутрішньовенна доза для собаки була рецептована у стерильному розчині. Один склад розчину являє собою 2095 поліетиленгліколю 300 та 8095 води, рН 8-9. Пероральну дозу собакам вводили у вигляді розчину через шлунковий зонд. Один склад для собак являв собою 7295 10 мМ Не, 595 М-метилпіролідону, 2095 поліетиленгліколю 200 та 3905 вітаміну Е ТРО5, рН 2-3. Зразки крові відбирали впродовж 24 годин після введення дози, виділяли плазму та визначали концентрацію досліджуваної сполуки у плазмі за допомогою РХ/МС/МС після осадження білку ацетонітрилом. Некомпартментний фармакокінетичний аналіз проводився на основі даних залежності концентрації препарату у плазмі від часу.
Біодоступність (96) визначається як площа під кривою концентрація/час (АС) вихідної карбонової кислоти у системному кровотоці після перорального введення складноефірних проліків, поділена на АОС кількості вихідної карбонової кислоти у системному кровотоці після внутрішньовенного введення вихідної карбонової кислоти, нормалізованої до тієї ж дози.
Результати оцінки біодоступності при пероральному прийомі у собак представлені у таблиці 4.
Таблиця 4
Приклад проліків Вихідна карбонова кислота
Приклад 91
Приклад 91
Приклад 91 1111849 11111119 Приклад 91
Приклад 91
Приклад 356 85711118 Приклад 356
Приклад 356
Приклад 356
Приклад 356
Приклад 356
Приклад 356
Приклад 356
Приклад 356 7111117968 Її 8 | Приклад 356
Приклад 408 7711717171494 | 7778 | Приклад 474

Claims (21)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. Сполука формули (І) в ВЗ во в2 ВЗ о ВВС о00оді в. о М во хи в'! в'я (І) або її фармацевтично прийнятна сіль, де: Ї вибраний зі зв'язку, -О-, -0О-С(0)-7,. -МН-, -С(0)-М(Н)-7 та -Щ(Н)-С(0)-7; де " позначає місце приєднання І до В";
Мо з 1 - М В' являє собою о , заміщений одним-двома Ка; і де кожен Кг? незалежно вибраний з Сі-лалкілу, Сі.4галогеналкілу, Сі-лалкоксилу та Сз-єциклоалкілу; кожен Б, ВУ, ВУ, В? та КУ незалежно вибраний з Н, галогену, ціано, гідроксилу, С:-валкілу, Со- валкенілу, Сг-валкінілу, Сівалкоксилу, Сі-вгалогеналкілу, Сі-вгалогеналкоксилу, -МАР'ВРг, - АЗБ(О) т, -5(О)тА, -МАРБ(О)Н, -СООВР, -СОМАе'В, -МАРСООНВР:, -МВРСОВ, - воЗМАевег, -5(О)0МАе В, Сз-лгциклоалкілу, Свлоарилу, 5-6--ленного гетероарилу та 3-12- членного гетероциклілу; де кожен С.і-валкіл, Совалкеніл, Сго-валкініл, Сі-валкоксил, Сі-вгалогеналкіл та С:-вгалогеналкоксил В2, ВЗ, ВУ, В» та К5 необов'язково заміщений одним-двома К-; де кожен К- незалежно вибраний з азидо, оксо, ціано, галогену, гідроксилу, -МА2 Ваг, Сі-4алкоксилу, Сз-зциклоалкілу, Св-іосарилу, 5- б-ч-ленного гетероарилу та 4-6-ч-ленного гетероциклілу; де кожен Сз-зциклоалкіл, Св-сарил, 5-6- членний гетероарил та 4-6-членний гетероцикліл К- необов'язково заміщений однією-трьома групами, незалежно вибраними з галогену, ціано, гідроксилу, -МНа'Наг, Сіалкілу, Сч- вгалогеналкілу, Сі--алкюкоксилу та Сзєциклоалкілу; де кожен Св-лоарил та 5-6--ленний гетероарил К2, ВУ, Ве", А? та КЯ незалежно необов'язково заміщений одним-п'ятьма Ре; та де кожен Сз-гциклоалкіл та 3-12-членний гетероцикліл МК2, ВЗ, В, Во та КУ незалежно необов'язково заміщений однією-шістьма групами, незалежно вибраними з «СЕК та Ке; де кожен К? незалежно вибраний з азидо, ціано, галогену, гідроксилу, -МАг' Ваг, Суі-валкілу, Сч- вгалогеналкілу, Сівалкоксилу, Сзєциклоалкілу, Св-сарилу, 5-6б--ленного гетероарилу та 4-6- членного гетероциклілу; де кожен Сз-єциклоалкіл, Св-оарил, 5-6б-ч-ленний гетероарил та 4-6- членний гетероцикліл Б? незалежно необов'язково заміщений однією-трьома групами, незалежно вибраними з галогену, ціано, гідроксилу, -МНа'Вег, С. -залкілу, Сі-«галогеналкілу та С- 4алкоксилу; де кожен В"! та Ре незалежно вибраний з Н, С.-валкілу, С:-вгалогеналкілу, Сз-зциклоалкілу, Св- тосарилу, 5-6-членного гетероарилу та 3-8-членного гетероциклілу; де кожен Сз-вциклоалкіл, Св-осарил, 5-6--ленний гетероарил та 4-6-ч-ленний гетероцикліл Р! та ВР2 незалежно необов'язково заміщений однією-трьома групами, незалежно вибраними з галогену, ціано, гідроксилу, -МНаїНаг, Сі-валкілу, Сі-вгалогеналкілу, Сівалкоксилу, Сз- Зо вциклоалкілу, Св-осарилу, 5-6-членного гетероарилу та 4-6-членного гетероциклілу; та де кожен С.-валкіл та С:-вгалогеналкіл КЕ! та Не необов'язково заміщений одним або двома Ве»; де Рез являє собою Сі-залкілен; де БР" вибраний з С-залкілу, Сі.галогеналкілу, Сзєциклоалкілу, Св-лоарилу, 5-6-членного гетероарилу та 4-6-членного гетероциклілу; де кожен Сі-залкіл, Сі-4галогеналкіл, Сз-зциклоалкіл, Св-лоарил, 5-6--ленний гетероарил та зазначений 4-6--ленний гетероцикліл БР? необов'язково заміщений одним-трьома Ре; де кожен В» незалежно вибраний з ціано, гідроксилу, Сі-4алкоксилу, Сзациклоалкілу, Св-оарилу, 5-6-членного гетероарилу та 4-6-ч-ленного гетероциклілу; та кожен С.:-залкоксил, Сз--циклоалкіл, Св-лоарил, 5-6--ленний гетероарил та 4-6-ч-ленний гетероцикліл БР» необов'язково заміщений однією-трьома групами, незалежно вибраними з галогену, ціано, гідроксилу, -МВе'Ваег, С: -залкілу,
Сі.л«галогеналкілу, Сі--алкоксилу та фенілу; та де кожен Є незалежно вибраний з галогену, ціано, С:-4залкілу, Сі-«галогеналкілу, Сі-лалкоксилу, Сз-вциклоалкілу, фенілу, 4-6-ч-ленного гетероциклілу та 5-6--ленного гетероарилу; де кожен Сз- вциклоалкіл, 4-6--ленний гетероцикліл та 5-6--ленний гетероарил Бе незалежно необов'язково заміщений однією-трьома групами, незалежно вибраними з галогену, ціано, -МАг'Ваг, С: -4алкілу,
Сі.л«галогеналкілу та С:і--алкоксилу; або В? та РУ, ВЗ та Е" або ЕЕ? та КУ разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють Св-оарил, 5- б-членний гетероарил, Сзєциклоалкіл або 5-6--ленний гетероцикліл; де кожен Св-оарил, 5-6- членний гетероарил, Сз-єциклоалкіл та 5-6б--ленний гетероцикліл незалежно необов'язково заміщений однією-трьома групами, незалежно вибраними з галогену, ціано, -МАг' Ваг, С: -валкілу, Сі-валкоксилу, Сі-вєгалогеналкілу, Сз--зциклоалкілу, 3-6--ленного гетероциклілу, Св-оарилу, 5-6- членного гетероарилу, Сі-залкілен-Сз--циклоалкілу, Сі-аалкілен-Свлоарилу та С|і-залкілен-(5-6- членного гетероарилу); кожен К", 8, ВУ, В'Я та К"! незалежно вибраний з Н, галогену, гідроксилу, ціано, С:-валкілу, Сч- валкоксилу, С:-вгалогеналкілу, Сі-єгалогеналкоксилу та -МАг Ваг; В" вибраний з Н, С.-лзалкілу та С:-л«галогеналкілу; та
В"" вибраний з Н, С.-валкілу, -С1-алкілен-МНа"Ваг, -С1-лалкілен-С(О)МНа Ваг, -С1-лалкілен-О-С(0О)- Сілалкілу, /-Сіалкілен-О-С(0)-О-Сі-лалкілу, /-Сі-лалкілен-О-С(0О)-Сі-лалкілен-МНа'наг, /--0- 4алкілен-О-С:-4залкілу, Сзациклоалкілу, -С:-4-алкілен-Сз-ациклоалкілу, 4-6-ч-ленного гетероциклілу та -Сі-лалкілен-(4-6--ленного гетероциклілу); де кожен Сзвциклоалкіл, -С1-4алкілен-Сз--зциклоалкіл, 4-6--ленний гетероцикліл та -С.-залкілен- (4-6--ленний гетероцикліл) К"" необов'язково заміщений однією-трьома групами, незалежно вибраними з галогену, С:-залкілу, Сі-лалкоксилу та С.і.лгалогеналкілу; або В" разом з М, приєднаним до ВЗ, утворює 5-ч-ленний гетероцикліл; де зазначений 5-ч-ленний гетероцикліл необов'язково заміщений однією-двома групами, незалежно вибраними з галогену, Сі-валкілу, Сіалкоксилу, Сівгалогеналкілу та Св-сарилу; де зазначений Св-оарил необов'язково заміщений однією-трьома групами, незалежно вибраними з галогену, С:-валкілу, Сі-вєалкоксилу, С: -вгалогеналкілу; кожен Кг! та Ка2 незалежно вибраний з Н, -С1-валкілу та -С-єгалогеналкілу; т вибраний з 0, 1 та 2; та п вибраний з 1 та 2.
2. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, де сполука має формулу (Іа): вр2 В-во в во в2 о НМ ов" пд М х / (па).
3. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, де зазначена сполука має формулу (ПВ): 2 Ь хХ хе 4 ою в ВЗ в в о НМ Ов" до М х/ (їв) де: Х' вибраний з СЕ" та М; Х? вибраний з СЕ, МА, О та 5(0)2; де ВЕ"! вибраний з Н та Ре; та Ве вибраний з Н, С.-залкілу та С:.4галогеналкілу; Зо р вибраний з 0, 1 та 2; та д вибраний з 0, 1, 2, З та 4.
4. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, у якій КЕ" вибраний з:
о о) : да 973 7 со Ки С лу слу чу См М М мл м ям ми, ово св со у Ом А, С м М ня С, ще КК та де кожен Б" необов'язково заміщений одним-трьома БЕ, вибраними з галогену, ціано, гідроксилу, -МНа'Наг, Сі.-4алкілу, Сі--алкоксилу та С.і.-4галогеналкілу.
5. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, у якій 2" вибраний з: о СЕЗ о о о - С СХ о М умру тре о о о о в о СУК Ся Сн ре СЕЗ СНЕ, й Оосм М м М М М я ож - сутен о є 2 10 й Е Е С у тую М сх М о М ми У А , слу м У у. д СЕз ообЕз Х со б то о У соди вс ЕТ во пон Е М ляїля з Е очнай йвоОве й Сб ОО ос
Для. її її МО СсСЕз М М 7 я М м г им щу А Дота А
6. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, у якій К" вибраний з: 700 о7У 735007 ле об ву вому у и и ні
Е ЕЕ Е ЕЕ о о ее, С, С го ОО Сл - М М т М УМ шо х що у. А у. СЕз СЕЗ ЕзС ще ЕзС шен СНЕ» ІФ 4 СНЕ2 Х х М
С.Є, 0 С вн» св ши ї Ми у М М Кк Му М М СЕЗ Стз ово. ВС Лю вс й в А. А.
5.0.9 М з М з МО св» М'ОССЕ - А Ж А. М та Н в
7. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, у якій ЕЗ та ЕЕ» являють собою Н.
8. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, у якій кожен Б? та КУ незалежно вибраний з Е та -СН»з. с М сладамя
9. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, у якій Б'являє собою (|! 0, заміщений -СЕз.
10. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, у якій КЕ" вибраний з Н, метилу та етилу.
11. Сполука або її фармацевтично прийнятна сіль, де сполука вибрана з: о- Е « себя М Е о Е « ув М Е Е о - (в) н-м о Е о М З - о Н-М о мих - М у о хЙ є - М о- о / м- о х /
(7 Се ОА, ДА -- дк /ькі о по У ї Се (3 Я У, ще / рова ах кі | ? х Се Се ОА ух НО
Те (не й Е ци обу / о Мк ИЙ ЩО о о- мя і пд ва р К- і ! У - у ! М о. М Е (ее / - 3 в КА 3 су о що . " в - - х. А я у -- т, | і О- о пд од КК М КК М ох ЧУ | ЧУ ув Се дя пох - х н / ща м Ше хх / ХМ їй.
У
8 ах Оси ох ї дал чо
0 Се бе, ох ки КА с 5-0 А - - Мі о (Се Ох У г й я А- ' К- : хх / хи 0 о ОК, От, Я 8 х / хи
У Е сі й Е Р о що Е о - о н--м о - о н-м о - - о-н / о Му ил / о кХ Й о Е в Е Е щ ; о -- о н-м о - мк о М М т Ки ді х/ Се (не А ; 7 ; хи Й
Щ,
В. ле М Е Е ЕЕ є о Е о -- о н-м о т Р як Р ща Від. М М /5 Мі ГТ Ми У Е
«. ех У К Е в о ЕЕ де -- о н-м о 7 Е о не У - о-нН од ра щ о М и - о мМ Е Й 7 Щі Е о Е о од 4 Ох 4 у , | І 5 , Й хи
У Е Е о і в . ; Х ОО ЕЕ н-М о -- о нм о М М / 5 А- у !
Су. У Е н--м Е К. ня Е - Е Щ / Х о шт о й Х о н-М о М М / о кХ и / о кХ й Іо о -, К 7 К. х о Що / Е Е и шо Р о Р о - о н-м о -кМ я нм о і 7 - І - М т о М ,/ М - х « / З х х Й х/ о , , й, вх: М ан в о Е Е с, Е (не ня М Е л Е Е о Е о - о н-м о Р о М о н-м о о - о ОО о НК, 4 М о - Ї - У - / й / 7 і ,Ї / о М 6, М я М хи Й Й ; та .
12. Сполука або її фармацевтично прийнятна сіль, де сполука являє собою: У Ки Е ЕЕ Е о - о н-3 о я в мех / у Му у, х
13. Сполука або її фармацевтично прийнятна сіль, де сполука являє собою: о Е 0-е М Е Е о - о н-М о ЩЕ лк, хи
10 .
14. Сполука або її фармацевтично прийнятна сіль, де сполука являє собою: о Е (Сунся М Е Е , - о н-шї о ку М то о-н м-, / о Му Й
15. Сполука або її фармацевтично прийнятна сіль, де сполука являє собою: У М Е Е Е Е о -а н-М-. Ко пИ МА Мй т А- М о Лв Х о Му Й
16. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку за будь-яким із пп. 12-15 або її фармацевтично прийнятну сіль та щонайменше один фармацевтично прийнятний носій.
17. Фармацевтична композиція за п. 16, яка додатково містить щонайменше один або більше додаткових терапевтичних агентів.
18. Фармацевтична композиція за п. 17, у якій щонайменше один або більше додаткових терапевтичних агентів незалежно вибрані з інгібіторів тирозинкінази АК, інгібіторів локусу прогресування пухлини 2 (ТРІ 2) та інгібіторів ІКАКА.
19. Фармацевтична композиція за п. 18, у якій додатковий терапевтичний агент являє собою інгібітор тирозинкінази ЗАК, і при цьому інгібітор тирозинкінази ЗХАК являє собою філготиніб.
20. Фармацевтична композиція для лікування запального захворювання або стану, асоційованого з інтегрином са4ф7, що містить сполуку за будь-яким із пп. 12-15 або її фармацевтично прийнятну сіль.
21. Фармацевтична композиція за п. 20, де запальне захворювання або стан вибране з запального захворювання кишечнику (ІВО), виразкового коліту, хвороби Крона, хвороби "трансплантат проти хазяїна" (ТПХ) та первинного склерозуючого холангіту (РЗС).
UAA202101839A 2018-10-30 2019-10-29 Похідні хіноліну як інгібітори інтегрину альфа-4-бета-7 UA127769C2 (uk)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201862752805P 2018-10-30 2018-10-30
US201962823987P 2019-03-26 2019-03-26
PCT/US2019/058573 WO2020092375A1 (en) 2018-10-30 2019-10-29 Quinoline derivatives as alpha4beta7 integrin inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA127769C2 true UA127769C2 (uk) 2023-12-27

Family

ID=68583545

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA202101839A UA127769C2 (uk) 2018-10-30 2019-10-29 Похідні хіноліну як інгібітори інтегрину альфа-4-бета-7

Country Status (20)

Country Link
US (3) US20220119383A1 (uk)
EP (1) EP3873884A1 (uk)
JP (2) JP7192139B2 (uk)
KR (2) KR20240015737A (uk)
CN (1) CN112969687B (uk)
AU (2) AU2019373240B2 (uk)
BR (1) BR112021007213A2 (uk)
CA (1) CA3116769C (uk)
CL (2) CL2021001098A1 (uk)
CO (1) CO2021005532A2 (uk)
CR (1) CR20210213A (uk)
DO (2) DOP2021000077A (uk)
IL (1) IL282545A (uk)
MX (2) MX2021005050A (uk)
PE (1) PE20211866A1 (uk)
PH (1) PH12021550825A1 (uk)
SG (1) SG11202103484RA (uk)
TW (2) TWI734240B (uk)
UA (1) UA127769C2 (uk)
WO (1) WO2020092375A1 (uk)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2019200202A1 (en) 2018-04-12 2019-10-17 Morphic Therapeutic, Inc. Antagonists of human integrin (alpha4)(beta7)
AU2019373240B2 (en) 2018-10-30 2023-04-20 Gilead Sciences, Inc. Quinoline derivatives as alpha4beta7 integrin inhibitors
US11224600B2 (en) 2018-10-30 2022-01-18 Gilead Sciences, Inc. Compounds for inhibition of alpha 4 beta 7 integrin
CA3115830C (en) 2018-10-30 2023-09-12 Gilead Sciences, Inc. Compounds for inhibition of .alpha.4.beta.7 integrin
JP7214882B2 (ja) * 2018-10-30 2023-01-30 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド アルファ４ベータ７インテグリン阻害剤としてのイミダゾピリジン誘導体
US11578069B2 (en) 2019-08-14 2023-02-14 Gilead Sciences, Inc. Compounds for inhibition of α4 β7 integrin
JP7437490B2 (ja) 2019-10-16 2024-02-22 モーフィック セラピューティック，インコーポレイテッド ヒトインテグリン（アルファ－４）（ベータ－７）の阻害
CN111518192A (zh) * 2020-05-26 2020-08-11 成都圣诺生物制药有限公司 一种Apraglutide的制备方法
CN112142661B (zh) * 2020-09-02 2022-04-12 苏州康润医药有限公司 3-氨基喹啉-5-羧酸甲酯的合成方法

Family Cites Families (235)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU675689B2 (en) 1992-12-01 1997-02-13 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
CA2193828A1 (en) 1994-06-29 1996-01-11 Timothy P. Kogan Process to inhibit binding of the integrin alpha 4 beta 1 to vcam-1 or fibronectin
US6248713B1 (en) 1995-07-11 2001-06-19 Biogen, Inc. Cell adhesion inhibitors
AU6951296A (en) 1995-08-08 1997-03-05 Fibrogen, Inc. C-proteinase inhibitors for the treatment of disorders related to the overproduction of collagen
AU3738597A (en) 1996-07-25 1998-02-20 Biogen, Inc. Molecular model for vla-4 inhibitors
WO1998042656A1 (en) 1997-03-21 1998-10-01 Cytel Corporation Novel compounds
CA2291778A1 (en) 1997-05-29 1998-12-03 Merck & Co., Inc. Heterocyclic amide compounds as cell adhesion inhibitors
DE69833654T2 (de) 1997-05-29 2006-12-14 Merck & Co., Inc. (A New Jersey Corp.) Biarylalkansäuren in der verwendung als zelladhäsionsinhibitoren
JP2002501537A (ja) 1997-05-29 2002-01-15 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド 細胞接着阻害薬としてのスルホンアミド類
AU8163398A (en) 1997-06-23 1999-01-04 Pharmacia & Upjohn Company Inhibitors of alpha4beta1mediated cell adhesion
JP2003517424A (ja) 1997-07-31 2003-05-27 エラン・ファーマシューティカルズ・インコーポレーテッド Ｖｌａ−４が介在する白血球接着を阻害する４−アミノ−フェニルアラニン型化合物
JP2001512134A (ja) 1997-07-31 2001-08-21 エラン・ファーマシューティカルズ・インコーポレーテッド Ｖｌａ−４仲介性白血球付着を阻害する置換フェニルアラニン型化合物
KR20010022413A (ko) 1997-07-31 2001-03-15 진 엠. 듀발 Ｖｌａ-4에 의해 매개되는 백혈구 부착을 억제하는 벤질화합물
CN1265672A (zh) 1997-07-31 2000-09-06 伊兰药品公司 能抑制由vla－4介导的白细胞粘连的磺酰化二肽化合物
WO1999013898A1 (en) 1997-08-15 1999-03-25 Stefan Niewiarowski EC-3, AN INHIBITOR OF α4β1 AND α4β7 INTEGRINS
EP1005446B1 (en) 1997-08-22 2004-02-25 F. Hoffmann-La Roche Ag N-aroylphenylalanine derivatives
CA2301377C (en) 1997-08-22 2009-10-06 F. Hoffmann-La Roche Ag N-aroylphenylalanine derivatives
US6511961B1 (en) 1997-11-13 2003-01-28 Toray Industries, Inc. Cyclic peptides and medicinal use thereof
CA2309341A1 (en) 1997-11-24 1999-06-03 Merck & Co., Inc. Substituted .beta.-alanine derivatives as cell adhesion inhibitors
US6645939B1 (en) 1997-11-24 2003-11-11 Merck & Co., Inc. Substituted β-alanine derivatives as cell adhesion inhibitors
AU750175B2 (en) 1997-11-24 2002-07-11 Merck & Co., Inc. Cyclic amino acid derivatives as cell adhesion inhibitors
JP2002508326A (ja) 1997-12-17 2002-03-19 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド インテグリン受容体拮抗薬
MY153569A (en) 1998-01-20 2015-02-27 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Inhibitors of ?4 mediated cell adhesion
KR20010087125A (ko) 1998-04-16 2001-09-15 데이비드 비. 맥윌리암스 인테그린 수용체에 대한 인테그린의 결합을 억제하는 화합물
SI1082302T1 (en) 1998-05-28 2004-06-30 Biogen, Inc. A vla-4 inhibitor: omepupa-v
GB9811969D0 (en) 1998-06-03 1998-07-29 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
WO1999064395A1 (en) 1998-06-11 1999-12-16 Merck & Co., Inc. Heterocyclic amide compounds as cell adhesion inhibitors
TW591026B (en) 1998-06-23 2004-06-11 Upjohn Co Inhibitors of alpha4beta1 mediated cell adhesion
AU1915399A (en) 1998-07-10 2000-02-01 Cytel Corporation Cs-1 peptidomimetics, compositions and methods of using the same
AU5052199A (en) 1998-07-23 2000-02-14 Astrazeneca Ab Chemical compounds
DE69934238T2 (de) 1998-08-26 2007-06-21 Aventis Pharma Ltd., West Malling Azabicyclo-verbindungen welche die inhibition der zell adhesion modulieren
CA2351464A1 (en) 1998-12-14 2000-06-22 Joan E. Sabalski 3,4-diamino-3-cyclobutene-1,2-dione derivatives which inhibit leukocyte adhesion mediated by vla-4
GB9828074D0 (en) 1998-12-18 1999-02-17 Glaxo Group Ltd Therapeutically useful compounds
CA2357781A1 (en) 1999-01-22 2000-07-27 Elan Pharmaceuticals, Inc. Multicyclic compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by vla-4
WO2000043369A1 (en) 1999-01-22 2000-07-27 Elan Pharmaceuticals, Inc. Compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by vla-4
AR035476A1 (es) 1999-01-22 2004-06-02 Elan Pharm Inc Compuestos heteroarilo y heterociclicos con anillo fusionado, los cuales inhiben la adhesion de leucocitos mediada por vla-4, composiciones farmaceuticas, el uso de las mismas para la manufactura de un medicamento y un metodo para fijar vla-4 en una muestra biologica
EP1612215A1 (en) 1999-01-26 2006-01-04 Elan Pharmaceuticals, Inc. Pyroglutamic acid derivatives and related compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
NZ513254A (en) 1999-02-18 2003-10-31 F Thioamide derivatives
AU3246600A (en) 1999-03-01 2000-09-21 Elan Pharmaceuticals, Inc. Alpha-aminoacetic acid derivatives useful as alpha 4 beta 7 receptor antagonists
US6265572B1 (en) 1999-04-20 2001-07-24 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrrolidincarbonylamino cyclic disulfide anti-inflammatory agents
GB9909409D0 (en) 1999-04-24 1999-06-23 Zeneca Ltd Chemical compounds
DK1176956T3 (da) 1999-05-07 2008-05-26 Encysive Pharmaceuticals Inc Carboxylsyrederivater, som inhiberer bindingen af integriner til deres receptorer
IL146288A0 (en) 1999-06-30 2002-07-25 Daiichi Seiyaku Co Vla-4 inhibitor compounds
JP3795305B2 (ja) 1999-07-19 2006-07-12 田辺製薬株式会社 医薬組成物
WO2001007400A1 (fr) 1999-07-26 2001-02-01 Toray Industries, Inc. Derives de l'acide carboxylique et inhibiteurs de l'adhesion moleculaire dont il est le principe actif
KR100720907B1 (ko) 1999-08-13 2007-05-25 바이오겐 아이덱 엠에이 인코포레이티드 세포 유착 억제제
WO2001012183A1 (en) 1999-08-16 2001-02-22 Merck & Co., Inc. Heterocycle amides as cell adhesion inhibitors
WO2001014328A2 (en) 1999-08-20 2001-03-01 Merck & Co., Inc. Substituted ureas as cell adhesion inhibitors
PT1214292E (pt) 1999-09-24 2007-09-14 Genentech Inc Derivados de tirosina
AU7961200A (en) 1999-10-29 2001-05-14 Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. Urea derivative, process for producing the same, and medicine containing the urea derivative
ATE355269T1 (de) 1999-11-18 2006-03-15 Ajinomoto Kk Phenylalaninderivate
DE60020883T2 (de) 1999-12-06 2006-03-23 F. Hoffmann-La Roche Ag 4-pyridinyl-n-acyl-l-phenylalanine
ES2282162T3 (es) 1999-12-06 2007-10-16 F. Hoffmann-La Roche Ag 4-pirimidinil-n-acil-l-fenilalanninas.
EP1242118B1 (en) 1999-12-16 2009-11-11 Biogen Idec MA Inc. Methods of treating central nervous system ischemic or hemorrhagic injury using anti alpha4 integrin antagonists
DE19962936A1 (de) 1999-12-24 2001-06-28 Bayer Ag Neue beta-Aminosäureverbindungen als Integrinantagonisten
JP4784803B2 (ja) 1999-12-28 2011-10-05 味の素株式会社 新規フェニルアラニン誘導体
GB0001346D0 (en) 2000-01-21 2000-03-08 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0001348D0 (en) 2000-01-21 2000-03-08 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
AU2882801A (en) 2000-01-28 2001-08-07 Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. Azepine derivatives
HUP0300544A3 (en) 2000-02-03 2005-03-29 Eisai Co Ltd Pharmaceutical compositions containing integrin expression inhibitors
AU2001234741A1 (en) 2000-02-04 2001-08-14 Biogen, Inc. Integrin antagonists
AU2001262089A1 (en) 2000-03-14 2001-09-24 Novartis Ag Alpha4beta1 and alpha4beta7 integrin inhibitors
WO2001070670A1 (fr) 2000-03-23 2001-09-27 Ajinomoto Co., Inc. Nouveau derive de phenylalanine
US6960597B2 (en) 2000-06-30 2005-11-01 Orth-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Aza-bridged-bicyclic amino acid derivatives as α4 integrin antagonists
WO2002008206A1 (en) 2000-07-21 2002-01-31 Elan Pharmaceuticals, Inc. 3-amino-2-(4-aminocarbonyloxy)phenyl-propionic acid derivatives as alpha-4- integrin inhibitors
PE20020384A1 (es) 2000-07-21 2002-05-28 Schering Corp PEPTIDOS COMO INHIBIDORES DE LA PROTEASA SERINA NS3/NS4a DEL VIRUS DE LA HEPATITIS C
US6794506B2 (en) 2000-07-21 2004-09-21 Elan Pharmaceuticals, Inc. 3-(heteroaryl) alanine derivatives-inhibitors of leukocyte adhesion mediated by VLA-4
CA2419008A1 (en) 2000-08-11 2003-02-11 Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. 2,3-diphenylpropionic acid derivatives or their salts, medicines or cell adhesion inhibitors containing the same, and their usage
RU2286340C2 (ru) 2000-08-18 2006-10-27 Адзиномото Ко., Инк. Новые производные фенилаланина
AU2001286542A1 (en) 2000-08-18 2002-03-04 Genentech, Inc. Integrin receptor inhibitors
MY129000A (en) 2000-08-31 2007-03-30 Tanabe Seiyaku Co INHIBITORS OF a4 MEDIATED CELL ADHESION
JPWO2002022563A1 (ja) 2000-09-14 2004-01-22 東レ株式会社 ウレア誘導体及びそれを有効成分とする接着分子阻害剤
CN1247577C (zh) 2000-09-25 2006-03-29 东丽株式会社 螺环衍生物和以其作为有效成分的粘附分子抑制剂
DE60124573T2 (de) 2000-09-29 2007-06-21 Ajinomoto Co., Inc. Neue phenylalanin-derivate
EP1346982B1 (en) 2000-12-28 2011-09-14 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Vla-4 inhibitors
ES2200617B1 (es) 2001-01-19 2005-05-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Derivados de urea como antagonistas de integrinas alfa 4.
ATE412895T1 (de) 2001-02-21 2008-11-15 Eisai R&D Man Co Ltd Verfahren zur untersuchung der wirkung eines angiogenese-hemmers unter vermittlung durch hemmung der integrin-expression
SI1370531T1 (sl) 2001-02-22 2007-08-31 Ucb Pharma Sa Derivati fenilalanin enamida s ciklobutensko skupino, za uporabo kot integrin inhibitorji
DE60140013D1 (de) 2001-06-20 2009-11-05 Asahi Chemical Ind Thermoplastharzzusammensetzung
JP2005022976A (ja) 2001-07-18 2005-01-27 Ajinomoto Co Inc カルボン酸誘導体
US7557130B2 (en) 2001-07-26 2009-07-07 Ucb Pharma, S.A. Bicyclic heteroaromatic alanines
WO2003010135A1 (fr) 2001-07-26 2003-02-06 Ajinomoto Co., Inc. Nouveaux derives de l'acide phenylpropionique
JP2003048889A (ja) 2001-08-01 2003-02-21 Ajinomoto Co Inc 新規核酸系化合物
EP1424558A4 (en) 2001-08-17 2004-12-15 Eisai Co Ltd REAGENT FOR TESTING LAMININE-5-ANTIGENS IN A BIOLOGICAL SAMPLE AND TEST PROCEDURE
US7361679B2 (en) 2001-09-12 2008-04-22 Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. 2-phenyl-3-heteroarylpropionic acid derivative or salt thereof and medicine containing the same
GB0127423D0 (en) 2001-11-15 2002-01-09 Glaxo Group Ltd Process
JP4452899B2 (ja) 2001-12-13 2010-04-21 味の素株式会社 新規フェニルアラニン誘導体
WO2003070709A1 (fr) 2002-02-20 2003-08-28 Ajinomoto Co.,Inc. Nouveau derive de phenylalanine
JP4233353B2 (ja) 2002-02-27 2009-03-04 田辺三菱製薬株式会社 医薬組成物
MY140707A (en) 2002-02-28 2010-01-15 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Process for preparing a phenylalanine derivative and intermediates thereof
AU2003227186A1 (en) 2002-03-22 2003-10-08 Toray Industries, Inc. Spiro derivatives and adhesion molecule inhibitors comprising the same as the active ingredient
JP2003277340A (ja) 2002-03-22 2003-10-02 Toray Ind Inc 接着分子阻害剤及び新規アミノ酸誘導体
JPWO2003089410A1 (ja) 2002-04-19 2005-08-25 協和醗酵工業株式会社 フェニルアラニン誘導体
ATE384699T1 (de) 2002-04-30 2008-02-15 Ucb Pharma Sa 2,6-chinolinyl- und 2,6-naphthylderivate und deren verwendungen zur behandlung von vla-4 bezogenen krankheiten
TW200307671A (en) 2002-05-24 2003-12-16 Elan Pharm Inc Heteroaryl compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by α 4 integrins
TWI281470B (en) 2002-05-24 2007-05-21 Elan Pharm Inc Heterocyclic compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by alpha4 integrins
GB0216568D0 (en) 2002-07-17 2002-08-28 Celltech R&D Ltd Chemical compounds
GB0216574D0 (en) 2002-07-17 2002-08-28 Celltech R&D Ltd Chemical compounds
GB0216571D0 (en) 2002-07-17 2002-08-28 Celltech R&D Ltd Chemical compounds
CN1703395A (zh) 2002-08-09 2005-11-30 特兰斯泰克制药公司 芳基和杂芳基化合物以及调节凝血的方法
GB0218630D0 (en) 2002-08-10 2002-09-18 Tanabe Seiyaku Co Novel compounds
EP2295402B1 (en) 2003-01-08 2015-08-12 The University of Washington Antibacterial agents
WO2004066931A2 (en) 2003-01-24 2004-08-12 Elan Pharmaceuticals Inc. Composition for and treatment of demyelinating diseases and paralysis by administration of remyelinating agents
WO2004074264A1 (ja) 2003-02-20 2004-09-02 Ajinomoto Co., Inc. キナゾリンジオン骨格を有するフェニルアラニン誘導体の製造方法及び製造中間体
JP2004277338A (ja) 2003-03-14 2004-10-07 Nippon Soda Co Ltd Ｎ−アシルアミノ酸類の製造方法
ES2219177B1 (es) 2003-05-05 2006-02-16 Almirall Prodesfarma, S.A. Derivados de n-(2-feniletil) sulfamida como antagonistas de la integrina alfa4.
JP2006528988A (ja) 2003-05-20 2006-12-28 ジェネンテック・インコーポレーテッド アルファ−４インテグリンのチオカルバメート阻害剤
US20050074451A1 (en) 2003-06-25 2005-04-07 Elan Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for treating rheumatoid arthritis
CA2770493A1 (en) 2003-07-24 2005-02-03 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Cyclohexanecarboxylic acid compound
US7501538B2 (en) 2003-08-08 2009-03-10 Transtech Pharma, Inc. Aryl and heteroaryl compounds, compositions and methods of use
JPWO2005040135A1 (ja) 2003-10-24 2007-03-08 小野薬品工業株式会社 抗ストレス薬およびその医薬用途
US20050176755A1 (en) 2003-10-31 2005-08-11 Dyatkin Alexey B. Aza-bridged-bicyclic amino acid derivatives as alpha4 integrin antagonists
CA2544678C (en) 2003-11-05 2013-12-31 Sunesis Pharmaceuticals, Inc. Modulators of cellular adhesion
DK1683524T3 (da) 2003-11-14 2011-03-14 Ajinomoto Kk Dispergering på fast form eller medicinsk præparat på fast form af phenyalaninderivat
JP4947482B2 (ja) 2003-11-14 2012-06-06 味の素株式会社 フェニルアラニン誘導体の徐放性経口投与製剤
ES2451140T3 (es) 2003-11-27 2014-03-26 Ajinomoto Co., Inc. Cristal de derivado de fenilalanina y método para su producción
GB0329584D0 (en) 2003-12-20 2004-01-28 Tanabe Seiyaku Co Novel compounds
US7345049B2 (en) 2003-12-22 2008-03-18 Ajinomoto Co., Inc. Phenylalanine derivatives
MY140489A (en) 2003-12-26 2009-12-31 Eisai R&D Man Co Ltd 1,2-di (cyclic) substituted benzene compounds
WO2005070921A1 (en) 2004-01-23 2005-08-04 Elan Pharmaceuticals, Inc. Polyethylene glycol conjugates of heterocycloalkyl carboxamido propanoic acids
JP2007522225A (ja) 2004-02-10 2007-08-09 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ Ａ４インテグリン拮抗薬としてのピリダジノン
BRPI0506676A (pt) 2004-02-10 2007-05-15 Janssen Phamaceutica N V piridazinona uréias como antagonistas de integrinas alfa4
JP2007528397A (ja) 2004-03-10 2007-10-11 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド Ｖｌａ−４アンタゴニスト
US20060004019A1 (en) 2004-04-01 2006-01-05 Ivan Lieberburg Steroid sparing agents and methods of using same
WO2005113003A2 (en) 2004-04-16 2005-12-01 Genentech, Inc. Method for augmenting b cell depletion
US7618981B2 (en) 2004-05-06 2009-11-17 Cytokinetics, Inc. Imidazopyridinyl-benzamide anti-cancer agents
TW200610754A (en) 2004-06-14 2006-04-01 Daiichi Seiyaku Co Vla-4 inhibitor
KR101273614B1 (ko) 2004-07-08 2013-06-12 엘란 파마슈티칼스, 인크. 중합체 부분을 포함하는 다가 ｖｌａ―４ 길항제
US7196112B2 (en) 2004-07-16 2007-03-27 Biogen Idec Ma Inc. Cell adhesion inhibitors
JP4649476B2 (ja) 2004-08-16 2011-03-09 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション Ｖｌａ−４拮抗薬
US8106003B2 (en) 2004-09-09 2012-01-31 Auckland Uniservices Limited Peptides and methods for the treatment of inflammatory disease
US7618983B2 (en) 2004-11-10 2009-11-17 Janssen Pharmaceutica, N.V. Bicyclic triazole α4 integrin inhibitors
KR101274879B1 (ko) 2004-12-20 2013-06-14 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 1-시클로프로필메틸-4-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진의 염 및 결정
WO2006066780A1 (en) 2004-12-22 2006-06-29 F. Hoffmann-La Roche Ag Combinations of valategrast and montelukast for treating asthma
US7566724B2 (en) 2004-12-24 2009-07-28 Toray Industries, Inc. Glycine derivative and use thereof
WO2006081986A1 (en) 2005-02-07 2006-08-10 F.Hoffmann-La Roche Ag Bambuterol and integrin inhibitor combination
WO2006090234A1 (en) 2005-02-22 2006-08-31 Ranbaxy Laboratories Limited Heterocyclic derivatives as cell adhesion inhibitors
US20060223846A1 (en) 2005-03-08 2006-10-05 Dyatkin Alexey B Aza-bridged-bicyclic amino acid derivatives as alpha4 integrin antagonists
JP2008536850A (ja) 2005-04-14 2008-09-11 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド Ｖｌａ−４アンタゴニスト
WO2006112738A1 (en) 2005-04-19 2006-10-26 Auckland Uniservices Limited Novel peptides and methods for the treatment of inflammatory disorders
AU2006240146A1 (en) 2005-04-21 2006-11-02 Merck & Co., Inc. VLA-4 antagonists
EP1881982B1 (en) 2005-05-20 2013-11-20 Elan Pharmaceuticals Inc. Imidazolone phenylalanine derivatives as vla-4 antagonists
AU2006250388A1 (en) 2005-05-25 2006-11-30 Eisai R & D Management Co., Ltd. Intermediate in production of [2-(3,3,5,5-tetramethylcyclohexyl)phenyl]piperazine compound
ATE478854T1 (de) 2005-05-25 2010-09-15 Eisai R&D Man Co Ltd Verfahren zur herstellung von ä2-(3,3,5,5- tetramethylcyclohexyl)phenylüpiperazin
KR20080021085A (ko) 2005-06-09 2008-03-06 유씨비 파마, 에스.에이. 2，6 퀴놀리닐 유도체, 이들을 제조하는 방법 및 이들의약제로서의 용도
JP2007023029A (ja) 2005-06-17 2007-02-01 Tanabe Seiyaku Co Ltd 医薬組成物
CN101243056B (zh) 2005-06-21 2013-03-27 味之素株式会社 苯基丙氨酸衍生物的结晶、其制备方法及其应用
TW200726767A (en) 2005-07-04 2007-07-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds 2
WO2007069635A1 (ja) 2005-12-13 2007-06-21 Daiichi Sankyo Company, Limited Ｖｌａ－４阻害薬
CN102379866A (zh) 2006-01-18 2012-03-21 霍夫曼-拉罗奇有限公司 药物组合物和方法
NZ570679A (en) 2006-02-27 2011-01-28 Elan Pharm Inc Pyrimidinyl sulfonamide compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated By VLA-4
WO2007100763A2 (en) 2006-02-28 2007-09-07 Elan Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating inflammatory and autoimmune diseases with alpha-4 inhibitory compounds
MX297306B (es) 2006-11-22 2012-03-22 Ajinomoto Kk Procedimiento para la produccion de derivados de fenilalanina que tienen estructuras de base de quinazolinodiona e intermediarios para la produccion.
WO2008064830A1 (en) 2006-11-27 2008-06-05 Ucb Pharma, S.A. Bicyclic and heterobicyclic derivatives, processes for preparing them and their pharmaceutical uses
KR20150043565A (ko) 2007-03-12 2015-04-22 와이엠 바이오사이언시즈 오스트레일리아 피티와이 엘티디 페닐 아미노 피리미딘 화합물 및 이의 용도
WO2008125210A1 (en) 2007-04-12 2008-10-23 Ucb Pharma, S.A. Quinoline and naphthalene derivatives, processes for their preparation and their use in treatment of inflammatory diseases
WO2008138591A2 (en) 2007-05-14 2008-11-20 Ucb Pharma, S.A. Bicyclic and heterobicyclic derivatives,processes for preparing them and their uses
CN107021895A (zh) 2007-06-12 2017-08-08 尔察祯有限公司 抗菌剂
US8269009B2 (en) 2007-12-07 2012-09-18 Elan Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for treating liquid tumors
WO2009124755A1 (en) 2008-04-08 2009-10-15 European Molecular Biology Laboratory (Embl) Compounds with novel medical uses and method of identifying such compounds
EP2300004A4 (en) 2008-05-15 2012-05-30 Univ Duke COMPOSITIONS AND METHODS RELATED TO HEAT SHOCK TRANSCRIPTION FACTOR ACTIVATING CONNECTIONS AND OBJECTS THEREFOR
CA3092223C (en) 2008-07-21 2023-01-03 Apogenix Ag Tnfsf single chain molecules
WO2010104307A2 (ko) 2009-03-07 2010-09-16 주식회사 메디젠텍 세포핵에서 세포질로의 ｇｓｋ３의 이동을 억제하는 화합물을 함유하는 세포핵에서 세포질로의 gsk3 이동에 의해 발생되는 질환의 치료 또는 예방용 약학적 조성물
ES2634431T3 (es) 2009-03-16 2017-09-27 The Governing Council Of The University Of Toronto Moléculas de aminoácidos cíclicos y procedimientos de preparación de las mismas
GB0905641D0 (en) 2009-04-01 2009-05-13 Serodus As Compounds
CN102459179A (zh) 2009-04-27 2012-05-16 艾伦药物公司 α-4整联蛋白的吡啶酮拮抗剂
WO2011048091A1 (en) 2009-10-21 2011-04-28 Glaxo Group Limited Process for preparing a phenylalanine derivative
WO2011094890A1 (en) 2010-02-02 2011-08-11 Argusina Inc. Phenylalanine derivatives and their use as non-peptide glp-1 receptor modulators
ES2768349T3 (es) 2010-03-29 2020-06-22 Ea Pharma Co Ltd Preparación farmacéutica que comprende un derivado de fenilalanina
WO2011122619A1 (ja) 2010-03-29 2011-10-06 味の素株式会社 フェニルアラニン誘導体の塩の結晶
EP2569331A1 (en) 2010-05-10 2013-03-20 Perseid Therapeutics LLC Polypeptide inhibitors of vla4
WO2011150499A1 (en) 2010-05-31 2011-12-08 The Governing Council Of The University Of Toronto A method to insert molecular fragments into cyclic molecules
WO2011159781A2 (en) 2010-06-17 2011-12-22 Senomyx, Inc. Bitter taste modulators
AU2011281132B2 (en) 2010-07-20 2014-01-30 Council Of Scientific & Industrial Research Pyridin- 2 - YL sulfanyl acid esters and process for the preparation thereof
WO2012068251A2 (en) 2010-11-16 2012-05-24 Texas Heart Institute Agonists that enhance binding of integrin-expressing cells to integrin receptors
EP2670733B1 (en) 2011-02-01 2019-04-10 The Board of Trustees of the University of Illionis N-hydroxybenzamide derivatives as hdac inhibitors and therapeutic methods using the same
EP2775840A4 (en) 2011-11-09 2015-06-10 Aestus Therapeutics Inc METHOD FOR TREATING SCHIZOPHRENIA WITH PHENYLALANINE ENAMIDE DERIVATIVE INHIBITORS FROM 4 INTEGRIN WITH A CYCLOBUTEN GROUP
KR20140127234A (ko) 2012-01-27 2014-11-03 에프. 호프만-라 로슈 아게 Ｖｌａ-4 발현 세포로의 표적화된 전달을 위한 인테그린 안타고니스트 접합체
MX2014008404A (es) 2012-01-27 2014-08-22 Hoffmann La Roche Quitosan enlazado covalentamente con antagonista de la integrina de molecula pequeña para suministro dirigido.
US20130303763A1 (en) 2012-03-30 2013-11-14 Michael D. Gershon Methods and compositions for the treatment of necrotizing enterocolitis
DK2842945T3 (en) 2012-04-24 2017-01-30 Ea Pharma Co Ltd Sulfonamide derivative and medical use thereof
US9013997B2 (en) 2012-06-01 2015-04-21 Broadcom Corporation System for performing distributed data cut-through
WO2014052605A1 (en) 2012-09-26 2014-04-03 Kflp Biotech, Llc Compounds for the treatment and prevention of retroviral infections
JPWO2014051056A1 (ja) 2012-09-28 2016-08-22 東レ株式会社 グリシン誘導体の結晶及びその医薬用途
US20150045435A1 (en) 2013-08-06 2015-02-12 Indiana University Research And Technology Corporation Compounds and methods for treating diabetes
JP6399874B2 (ja) 2013-09-20 2018-10-03 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 化合物の抗炎症効果または免疫抑制効果を予測する方法
DK3064491T3 (da) 2013-10-29 2020-03-16 Ea Pharma Co Ltd Sulfonamidderivat og medicinsk anvendelse deraf
US9994560B2 (en) 2014-03-14 2018-06-12 Aerpio Therapeutics, Inc. HPTP-β inhibitors
WO2015172196A1 (en) 2014-05-13 2015-11-19 Monash University Heterocyclic compounds and use of same
JP2016037468A (ja) 2014-08-07 2016-03-22 味の素株式会社 スルホンアミド誘導体及びその医薬用途
JP2016037467A (ja) 2014-08-07 2016-03-22 味の素株式会社 スルホンアミド誘導体及びその医薬用途
JP2017538659A (ja) 2014-09-10 2017-12-28 エピザイム インコーポレイテッド Ｓｍｙｄ阻害剤
JP6580053B2 (ja) 2014-09-29 2019-09-25 Ｅａファーマ株式会社 潰瘍性大腸炎の治療用医薬組成物
US10383842B2 (en) 2015-02-13 2019-08-20 Global Biolife Inc. Method and composition for preventing and treating viral infections
CA2981371A1 (en) 2015-03-10 2016-09-15 The Regents Of The University Of California Anti-alphavbeta1 integrin inhibitors and methods of use
EP3319639B1 (en) 2015-07-08 2020-11-18 Axerovision, Inc. Pharmaceutical compositions comprising an integrin alpha4 antagonist for use in treating ocular inflammatory conditions
MX2018004674A (es) 2015-10-23 2018-09-11 Navitor Pharm Inc Moduladores de interacción de sestrina-gator2 y sus usos.
CN105483206B (zh) 2016-01-06 2019-09-13 北京汉氏联合生物技术股份有限公司 一种用vcam-1检测msc促内皮细胞增殖能力的方法
JP6809713B2 (ja) 2016-01-20 2021-01-06 国立大学法人 岡山大学 炎症性腸疾患抑制剤
CN106995439B (zh) 2016-01-26 2019-09-20 镇江圣安医药有限公司 氘取代3-(甲磺酰基)-l-苯丙氨酸衍生物及其药物组合物、药物制剂和用途
WO2017132620A1 (en) 2016-01-29 2017-08-03 La Jolla Institute For Allergy And Immunology Methods and compositions using integrin-based therapeutics
EA036432B1 (ru) 2016-02-05 2020-11-10 Эа Фарма Ко., Лтд. Производные сульфонамида и содержащие их фармацевтические композиции
WO2017135471A1 (ja) 2016-02-05 2017-08-10 Ｅａファーマ株式会社 α４β７インテグリン阻害剤
CN109996541A (zh) 2016-09-07 2019-07-09 普利安特治疗公司 N-酰基氨基酸化合物及其使用方法
WO2018064119A1 (en) 2016-09-28 2018-04-05 Blade Therapeutics, Inc. Calpain modulators and therapeutic uses thereof
WO2018085574A2 (en) 2016-11-02 2018-05-11 Washington University Compositions comprising an integrin inhibitor and agents which interact with a chemokine and methods of use thereof
WO2018085552A1 (en) 2016-11-02 2018-05-11 Saint Louis University Integrin antagonists
HUE053620T2 (hu) 2016-11-08 2021-07-28 Bristol Myers Squibb Co Pirrol amidok mint alfa-V integrin inhibitorok
WO2018089357A1 (en) 2016-11-08 2018-05-17 Bristol-Myers Squibb Company INDAZOLE DERIVATIVES AS αV INTEGRIN ANTAGONISTS
MA46744A (fr) 2016-11-08 2019-09-18 Bristol Myers Squibb Co Composés mono et spirocycliques contenant du cyclobutane et de l'azétidine en tant qu'inhibiteurs de l'intégrine alpha v
MA46746A (fr) 2016-11-08 2019-09-18 Bristol Myers Squibb Co Amides d'azole et amines en tant qu'inhibiteurs d'intégrine alpha v
DK3538525T3 (da) 2016-11-08 2022-08-29 Bristol Myers Squibb Co 3-substituerede propionsyrer som alpha-v-integrinhæmmere
EP3589285A4 (en) 2017-02-28 2020-08-12 Morphic Therapeutic, Inc. INHIBITORS OF INTEGRIN (ALPHA-V) (BETA-6)
RU2769702C2 (ru) 2017-02-28 2022-04-05 Морфик Терапьютик, Инк. Ингибиторы интегрина avb6
AU2018258355B2 (en) 2017-04-26 2024-05-30 Navitor Pharmaceuticals, Inc. Modulators of sestrin-gator2 interaction and uses thereof
US10246451B2 (en) 2017-04-26 2019-04-02 Aviara Pharmaceuticals, Inc. Propionic acid derivatives and methods of use thereof
US10875875B2 (en) 2017-04-26 2020-12-29 Aviara Pharmaceuticals, Inc. Propionic acid derivatives and methods of use thereof
JP2019031449A (ja) 2017-08-04 2019-02-28 Ｅａファーマ株式会社 スルホンアミド誘導体及びそれを含有する医薬組成物
CN109721605B (zh) 2017-10-31 2022-03-11 维眸生物科技（上海）有限公司 一种免疫细胞迁徙抑制剂
US11292802B2 (en) 2017-11-07 2022-04-05 Bristol-Myers Squibb Company Substituted tetrahydropyrrolo[1,2-a]pyrazines as alpha v integrin inhibitors
TW201938158A (zh) 2018-03-07 2019-10-01 美商普萊恩醫療公司 胺基酸化合物及使用方法
EP3765005A4 (en) 2018-03-13 2022-02-23 The Regents of the University of California INHIBITORS OF INTEGRIN ALPHA 2 BETA 1 AND METHOD OF USE
WO2019200202A1 (en) 2018-04-12 2019-10-17 Morphic Therapeutic, Inc. Antagonists of human integrin (alpha4)(beta7)
EP3810085A1 (en) 2018-06-20 2021-04-28 Progenity, Inc. Treatment of a disease of the gastrointestinal tract with an integrin inhibitor
EP3833683A4 (en) 2018-08-08 2022-09-28 The General Hospital Corporation POLYPEPTIDE INTEGRIN ANTAGONISTS
LT3613739T (lt) 2018-08-17 2021-02-25 Oxurion NV Integrino antagonistai
EP3617206A1 (en) 2018-08-29 2020-03-04 Morphic Therapeutic, Inc. Integrin inhibitors
WO2020047207A1 (en) 2018-08-29 2020-03-05 Morphic Therapeutics, Inc. Inhibitors of (alpha-v)(beta-6) integrin
WO2020047208A1 (en) 2018-08-29 2020-03-05 Morphic Therapeutic, Inc. Inhibitors of (alpha-v)(beta-6) integrin
JP7214882B2 (ja) 2018-10-30 2023-01-30 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド アルファ４ベータ７インテグリン阻害剤としてのイミダゾピリジン誘導体
AU2019373240B2 (en) 2018-10-30 2023-04-20 Gilead Sciences, Inc. Quinoline derivatives as alpha4beta7 integrin inhibitors
CA3115830C (en) 2018-10-30 2023-09-12 Gilead Sciences, Inc. Compounds for inhibition of .alpha.4.beta.7 integrin
US11224600B2 (en) 2018-10-30 2022-01-18 Gilead Sciences, Inc. Compounds for inhibition of alpha 4 beta 7 integrin
US11578069B2 (en) 2019-08-14 2023-02-14 Gilead Sciences, Inc. Compounds for inhibition of α4 β7 integrin
JP7437490B2 (ja) 2019-10-16 2024-02-22 モーフィック セラピューティック，インコーポレイテッド ヒトインテグリン（アルファ－４）（ベータ－７）の阻害

Also Published As

Publication number Publication date
AU2019373240B2 (en) 2023-04-20
CO2021005532A2 (es) 2021-05-10
US12053462B2 (en) 2024-08-06
JP7192139B2 (ja) 2022-12-19
TW202033492A (zh) 2020-09-16
MX2021005050A (es) 2021-06-15
TWI734240B (zh) 2021-07-21
CN112969687A (zh) 2021-06-15
BR112021007213A2 (pt) 2021-08-10
SG11202103484RA (en) 2021-05-28
CA3116769A1 (en) 2020-05-07
CN112969687B (zh) 2024-08-23
AU2023204712A1 (en) 2023-08-10
WO2020092375A1 (en) 2020-05-07
JP2022509507A (ja) 2022-01-20
JP2023016976A (ja) 2023-02-02
CL2023001369A1 (es) 2023-12-15
KR102630416B1 (ko) 2024-02-01
TWI843952B (zh) 2024-06-01
AU2019373240A1 (en) 2021-05-13
CL2021001098A1 (es) 2021-11-26
US20220119383A1 (en) 2022-04-21
EP3873884A1 (en) 2021-09-08
PE20211866A1 (es) 2021-09-21
PH12021550825A1 (en) 2021-10-04
IL282545A (en) 2021-06-30
TW202138353A (zh) 2021-10-16
US20200155538A1 (en) 2020-05-21
CR20210213A (es) 2021-06-24
CA3116769C (en) 2023-08-22
KR20210087961A (ko) 2021-07-13
MX2024009886A (es) 2024-08-22
DOP2024000039A (es) 2024-04-15
US20230041518A1 (en) 2023-02-09
US11116760B2 (en) 2021-09-14
JP7520945B2 (ja) 2024-07-23
DOP2021000077A (es) 2021-06-15
KR20240015737A (ko) 2024-02-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA127769C2 (uk) Похідні хіноліну як інгібітори інтегрину альфа-4-бета-7
CA3115830C (en) Compounds for inhibition of .alpha.4.beta.7 integrin
US11224600B2 (en) Compounds for inhibition of alpha 4 beta 7 integrin
AU2022218459A1 (en) Imidazopyridine derivatives as alpha4beta7 integrin inhibitors
JP7491996B2 (ja) α４β７インテグリンの阻害のための化合物
EA045366B1 (ru) ПРОИЗВОДНЫЕ ХИНОЛИНА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ИНТЕГРИНА α4β7
JP2024147644A (ja) α４β７インテグリン阻害剤としてのキノリン誘導体