TWI734240B - 喹啉衍生物 - Google Patents

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Abstract

本發明提供一種式(I)化合物：

Description

喹啉衍生物
本發明大體上係關於具有α4β7整合素抑制作用之新穎化合物、具有α4β7整合素抑制作用之化合物的前藥以及其使用及製造方法。
整合素為參與多個細胞過程，包括細胞-細胞及細胞-細胞外基質相互作用之異二聚體細胞表面蛋白。在結合細胞外配體後，整合素介導信號轉導至細胞內部，引起淋巴細胞捕獲、黏附及浸潤至組織中。
整合素為由α次單元及β次單元組成之異二聚體蛋白。存在18個已知α次單元及8個已知β次單元。α4β7整合素表現於淋巴球表面上且識別細胞外配體黏膜位址素細胞黏附分子-1 (mucosal addressin cell adhesion molecule-1；MAdCAM -1)。α4β7整合素控制淋巴球經由其與MAdCAM-1之相互作用遷移至腸道組織並滯留於其中，MAdCAM-1表現於腸黏膜中之微靜脈及腸道相關淋巴組織(GALT)中之高內皮微靜脈(HEV)上。已提出抑制整合素與其各別配體之相互作用作為一種治療各種自體免疫性及發炎性疾病之有效方法，且阻斷α4β7-MAdCAM-1相互作用已在發炎性腸病(克羅恩氏病(Crohn's disease)及潰瘍性結腸炎)中顯示治療益處。
需要用於治療包括發炎性腸病之自體免疫性及發炎性疾病的改良α4β7整合素拮抗劑分子。
本發明提供作為α4β7整合素之抑制劑的化合物。本發明亦提供組合物(包括醫藥組合物)、包括該等化合物之套組及使用(或投與)及製造該等化合物之方法。本文所提供之化合物適用於治療由α4β7整合素介導之疾病、病症或病況。本發明亦提供用於治療之化合物。本發明進一步提供用於治療由α4β7整合素介導之疾病、病症或病況之方法中的化合物。此外，本發明提供化合物之用途，其用於製造供治療由α4β7整合素介導之疾病、病症或病況的藥物。
在一個態樣中，提供一種具有式(I)結構之化合物或其醫藥學上可接受之鹽：
Figure 02_image005
； L係選自一鍵、-O-、-O-C(O)-*、-NH-、-C(O)-N(H)-*及-N(H)-C(O)-*；其中*指示L與R1 之連接點； R1 係選自A1 、A2 、A3 及A4 ； A1 為含有一至五個獨立地選自S、N及O之雜原子的5員至10員雜芳基；其中A1 視情況包含一至三個C(O)；且其中A1 視情況經一至六個Ra 取代； A2 為視情況經一至六個Ra 取代之C6-10 芳基； A3 為C5-10 環烷基或5員至14員雜環基；其中A3 視情況經一至四個獨立地選自側氧基及Ra 之基團取代；且 A4 為-NRa1 Ra2 ； 其中各Ra 係獨立地選自鹵基、氰基、羥基、-NRa1 Ra2 、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 烷氧基、C1-6 鹵烷基、C1-6 鹵烷氧基、-S(O)m -C1-6 烷基、C3-8 環烷基、3員至6員雜環基、C6-10 芳基、5員至6員雜芳基、-O-C3-8 環烷基、-O-(3員至6員雜環基)、-O-C1-4 伸烷基-C3-8 環烷基及-O-苯基； 其中Ra 之各C3-8 環烷基、3員至6員雜環基、C6-10 芳基、5員至6員雜芳基、-O-C3-8 環烷基、-O-(3員至6員雜環基)、-O-C1-4 伸烷基-C3-8 環烷基及-O-苯基獨立地視情況經一至三個獨立地選自以下之基團取代：鹵基、氰基、羥基、-NRa1 Ra2 、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C1-6 烷氧基及C1-6 鹵烷氧基；且 其中Ra 之各C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 烷氧基、C1-6 鹵烷基、C1-6 鹵烷氧基及-S(O)m -C1-6 烷基視情況經一至三個Ra3 取代，其中各Ra3 係獨立地選自鹵基、氰基、羥基、-NRa1 Ra2 、C1-6 烷氧基、C3-8 環烷基及3員至6員雜環基； 其中Ra3 之各C3-8 環烷基及3員至6員雜環基視情況經一至三個Ra4 取代；且各Ra4 係獨立地選自鹵基、氰基、羥基、-NRa1 Ra2 、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 鹵烷氧基、C3-8 環烷基及3員至6員雜環基； 各R2 、R3 、R4 、R5 及R6 係獨立地選自H、鹵基、氰基、羥基、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 烷氧基、C1-8 鹵烷基、C1-8 鹵烷氧基、-NRb1 Rb2 、-Rb3 S(O)m Rb4 、-S(O)m Rb4 、-NRb1 S(O)n Rb4 、-COORb1 、-CONRb1 Rb2 、-NRb1 COORb2 、-NRb1 CORb4 、-Rb3 NRb1 Rb2 、-S(O)n NRb1 Rb2 、C3-12 環烷基、C6-10 芳基、5員至6員雜芳基及3員至12員雜環基； 其中R2 、R3 、R4 、R5 及R6 之各C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 烷氧基、C1-8 鹵烷基及C1-8 鹵烷氧基視情況經一至兩個Rc 取代；其中各Rc 係獨立地選自疊氮基、側氧基、氰基、鹵基、羥基、-NRa1 Ra2 、C1-4 烷氧基、C3-8 環烷基、C6-10 芳基、5員至6員雜芳基及4員至6員雜環基；其中Rc 之各C3-8 環烷基、C6-10 芳基、5員至6員雜芳基及4員至6員雜環基視情況經一至三個獨立地選自以下之基團取代：鹵基、氰基、羥基、-NRa1 Ra2 、C1-4 烷基、C1-6 鹵烷基、C1-4 烷氧基及C3-6 環烷基； 其中R2 、R3 、R4 、R5 及R6 之各C6-10 芳基及5員至6員雜芳基獨立地視情況經一至五個Rb 取代；且 其中R2 、R3 、R4 、R5 及R6 之各C3-12 環烷基及3員至12員雜環基獨立地視情況經一至六個獨立地選自=CRb1 Rb2 及Rb 之基團取代； 其中各Rb 係獨立地選自疊氮基、氰基、鹵基、羥基、-NRa1 Ra2 、C1-6 烷基、C1-8 鹵烷基、C1-6 烷氧基、C3-6 環烷基、C6-10 芳基、5員至6員雜芳基及4員至6員雜環基；其中Rb 之各C3-6 環烷基、C6-10 芳基、5員至6員雜芳基及4員至6員雜環基獨立地視情況經一至三個獨立地選自以下之基團取代：鹵基、氰基、羥基、-NRa1 Ra2 、C1-4 烷基、C1-4 鹵烷基及C1-4 烷氧基； 其中各Rb1 及Rb2 係獨立地選自H、C1-8 烷基、C1-8 鹵烷基、C3-8 環烷基、C6-10 芳基、5員至6員雜芳基及3員至8員雜環基； 其中Rb1 及Rb2 之各C3-8 環烷基、C6-10 芳基、5員至6員雜芳基及4員至6員雜環基獨立地視情況經一至三個獨立地選自以下之基團取代：鹵基、氰基、羥基、-NRa1 Ra2 、C1-8 烷基、C1-8 鹵烷基、C1-6 烷氧基、C3-6 環烷基、C6-10 芳基、5員至6員雜芳基及4員至6員雜環基；且 其中Rb1 及Rb2 之各C1-8 烷基及C1-8 鹵烷基視情況經一至兩個Rb5 取代； 其中Rb3 為C1-4 伸烷基； 其中Rb4 係選自C1-4 烷基、C1-4 鹵烷基、C3-6 環烷基、C6-10 芳基、5員至6員雜芳基及4員至6員雜環基；其中Rb4 之各C1-4 烷基、C1-4 鹵烷基、C3-8 環烷基、C6-10 芳基、5員至6員雜芳基及4員至6員雜環基視情況經一至三個Rb6 取代； 其中各Rb5 係獨立地選自氰基、羥基、C1-4 烷氧基、C3-8 環烷基、C6-10 芳基、5員至6員雜芳基及4員至6員雜環基；且Rb5 之各C1-4 烷氧基、C3-8 環烷基、C6-10 芳基、5員至6員雜芳基及4員至6員雜環基視情況經一至三個獨立地選自以下之基團取代：鹵基、氰基、羥基、-NRa1 Ra2 、C1-4 烷基、C1-4 鹵烷基、C1-4 烷氧基及苯基；且 其中各Rb6 係獨立地選自鹵基、氰基、C1-4 烷基、C1-4 鹵烷基、C1-4 烷氧基、C3-6 環烷基、苯基、4員至6員雜環基及5員至6員雜芳基；其中Rb6 之各C3-6 環烷基、4員至6員雜環基及5員至6員雜芳基獨立地視情況經一至三個獨立地選自以下之基團取代：鹵基、氰基、-NRa1 Ra2 、C1-4 烷基、C1-4 鹵烷基及C1-4 烷氧基；或 R2 及R3 、R3 及R4 或R5 及R6 與其所連接之原子一起形成C6-10 芳基、5員至6員雜芳基、C3-6 環烷基或5員至6員雜環基；其中各C6-10 芳基、5員至6員雜芳基、C3-6 環烷基或5員至6員雜環基獨立地視情況經一至三個獨立地選自以下之基團取代：鹵基、氰基、-NRa1 Ra2 、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 鹵烷基、C3-8 環烷基、3員至6員雜環基、C6-10 芳基、5員至6員雜芳基、C1-4 伸烷基-C3-8 環烷基、C1-4 伸烷基-C6-10 芳基及C1-4 伸烷基-(5員至6員雜芳基)； 各R7 、R8 、R9 、R10 、R11 及R12 係獨立地選自H、鹵基、羥基、氰基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 鹵烷基、C1-6 鹵烷氧基及-NRa1 Ra2 ； R13 係選自H、C1-4 烷基及C1-4 鹵烷基；且 R14 係選自H、C1-6 烷基、-C1-4 伸烷基-NRa1 Ra2 、-C1-4 伸烷基-C(O)NRa1 Ra2 、-C1-4 伸烷基-O-C(O)-C1-4 烷基、-C1-4 伸烷基-O-C(O)-O-C1-4 烷基、-C1-4 伸烷基-O-C(O)-C1-4 伸烷基-NRa1 Ra2 、-C1-4 伸烷基-O-C1-4 烷基、C3-8 環烷基、-C1-4 伸烷基-C3-8 環烷基、4員至6員雜環基及-C1-4 伸烷基-(4員至6員雜環基)； 其中R14 之各C3-8 環烷基、-C1-4 伸烷基-C3-8 環烷基、4員至6員雜環基及-C1-4 伸烷基-(4員至6員雜環基)視情況經一至三個獨立地選自以下之基團取代：鹵基、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基及C1-4 鹵烷基；或 R14 與連接至R13 之N一起形成5員雜環基；其中該5員雜環基視情況經一至兩個獨立地選自以下之基團取代：鹵基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 鹵烷基及C6-10 芳基；其中C6-10 芳基視情況經一至三個獨立地選自以下之基團取代：鹵基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基及C1-6 鹵烷基； 各Ra1 及Ra2 係獨立地選自H、C1-6 烷基及C1-6 鹵烷基； m係選自0、1及2；且 n係選自1及2。
相關申請案之交叉引用
本申請案主張2018年10月30日申請之美國臨時申請案第62/752,805號及2019年3月26日申請之美國臨時申請案第62/823,987號之優先權，該等申請案均出於所有目的全文併入本文中。 定義及通用參數
以下描述闡述例示性方法、參數及其類似者。然而，應認識到，此描述並不意欲限制本發明之範疇，而是替代地經提供作為例示性實施例之描述。
如本說明書中所用，以下字語、片語及符號一般意欲具有如在下文中所闡述之含義，但使用其之上下文另有指示之情況除外。
不在兩個字母或符號之間的短劃(「-」)用以指示取代基之連接點。舉例而言，-CONH2 經由碳原子連接。在化學基團之前端或末端處之短劃為出於方便之目的；可具有或不具有一或多個短劃之情況下描繪化學基團而不會丟失其普通含義。穿過結構中之線所畫之波浪線指示基團之連接點。除非在化學上或在結構上需要，否則化學基團所書寫或命名之次序不指示或暗示方向性。
在如下所示，例如
Figure 02_image007
之化學基團上的彎曲線指示連接點，亦即，其顯示將該基團連接至另一所描述基團之斷裂鍵。
前綴「Cu-v 」指示之後的基團具有u至v個碳原子。舉例而言，「C1-8 烷基」指示烷基具有1至8個碳原子。
本文中，對「約」一個值或參數之提及包括(及描述)針對該值或參數本身之實施例。在某些實施例中，術語「約」包括指示量± 10%。在其他實施例中，術語「約」包括指示量± 5%。在某些其他實施例中，術語「約」包括指示量± 1%。此外，術語「約X」包括「X」之描述。此外，除非上下文另有明確規定，否則單數形式「一」及「該」包括複數個提及物。因此，例如對「化合物」之提及包括複數種此化合物，且對「分析」之提及包括對熟習此項技術者已知之一或多種分析及其等效物的提及。
「烷基」係指非分支鏈或分支鏈飽和烴鏈。如本文所用，烷基具有1至20個碳原子(亦即，C1-20 烷基)、1至8個碳原子(亦即，C1-8 烷基)、1至6個碳原子(亦即，C1-6 烷基)或1至4個碳原子(亦即，C1-4 烷基)。烷基之實例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、異丁基、第三丁基、戊基、2-戊基、異戊基、新戊基、己基、2-己基、3-己基及3-甲基戊基。當具有特定數目個碳之烷基藉由化學名稱命名或藉由分子式鑑別時，可涵蓋具有彼數目個碳之所有位置異構體；因此，舉例而言，「丁基」包括正丁基(亦即，-(CH2 )3 CH3 )、第二丁基(亦即，-CH(CH3 )CH2 CH3 )、異丁基(亦即，-CH2 CH(CH3 )2 )及第三丁基(亦即，-C(CH3 )3 )；且「丙基」包括正丙基(亦即，-(CH2 )2 CH3 )及異丙基(亦即，-CH(CH3 )2 )。
「伸烷基」(包括作為其他基團之部分的彼等伸烷基)係指分支鏈及非分支鏈二價「烷基」。如本文所用，伸烷基具有1至20個碳原子(亦即，C1-20 伸烷基)、1至8個碳原子(亦即，C1-8 伸烷基)、1至6個碳原子(亦即，C1-6 伸烷基)或1至4個碳原子(亦即，C1-4 伸烷基)。實例包括：亞甲基、伸乙基、伸丙基、1-甲基伸乙基、伸丁基、1-甲基伸丙基、1,1-二甲基伸乙基或1,2-二甲基伸乙基。除非另有說明，否則定義伸丙基及伸丁基包括具有相同碳數之所討論基團的所有可能的異構形式。因此，舉例而言，伸丙基亦包括1-甲基伸乙基，且伸丁基包括1-甲基伸丙基、1,1-二甲基伸乙基、1,2-二甲基伸乙基。
「烯基」係指含有至少一個碳碳雙鍵且具有2至20個碳原子(亦即，C2-20 烯基)、2至8個碳原子(亦即，C2-8 烯基)、2至6個碳原子(亦即，C2-6 烯基)或2至4個碳原子(亦即，C2-4 烯基)的脂族基。烯基之實例包括乙烯基、丙烯基、丁二烯基(包括1,2-丁二烯基及1,3-丁二烯基)。
「炔基」係指含有至少一個碳碳參鍵且具有2至20個碳原子(亦即，C2-20 炔基)、2至8個碳原子(亦即，C2-8 炔基)、2至6個碳原子(亦即，C2-6 炔基)或2至4個碳原子(亦即，C2-4 炔基)的脂族基。術語「炔基」亦包括具有一個參鍵及一個雙鍵之彼等基團。
「烷氧基(Alkoxy)」及「烷氧基(alkoxyl)」可互換使用且係指基團「烷基-O-」。烷氧基之實例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、第三丁氧基、第二丁氧基、正戊氧基、正己氧基及1,2-二甲基丁氧基。「鹵烷氧基」係指如上文所定義之烷氧基，其中一或多個氫原子經鹵素置換。
「醯基」係指基團-C(=O)R，其中R為氫、烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜烷基或雜芳基；其中之各者可如本文所定義視情況經取代。醯基之實例包括甲醯基、乙醯基、環己基羰基、環己基甲基-羰基及苯甲醯基。
「芳基」係指具有單個環(例如單環)或多個環(例如雙環或三環)之包括稠合系統的芳族碳環基。如本文所用，芳基具有6至20個環碳原子(亦即，C6-20 芳基)、6至12個碳環原子(亦即，C6-12 芳基)或6至10個碳環原子(亦即，C6-10 芳基)。芳基之實例包括苯基、萘基、茀基及蒽基。然而，芳基不以任何方式涵蓋下文所定義之雜芳基或與其重疊。若一或多個芳基與雜芳基環稠合，則所得環系統為雜芳基。
「疊氮基」係指基團-N3 。
「氰基」或「甲腈」係指基團-CN。
「環烷基」係指具有單個環或多個環之包括稠合、橋連及螺環系統的飽和或部分飽和環烷基。術語「環烷基」包括環烯基(亦即具有至少一個雙鍵之環基)。如本文所用，環烷基具有3至20個環碳原子(亦即，C3-20 環烷基)、3至12個環碳原子(亦即，C3-12 環烷基)、3至10個環碳原子(亦即，C3-10 環烷基)、3至8個環碳原子(亦即，C3-8 環烷基)或3至6個環碳原子(亦即，C3-6 環烷基)。環烷基之實例包括環丙基、環丁基、環戊基及環己基。環烷基亦包括含有一或多個雙鍵之部分不飽和環系統，包括具有一個芳環及一個非芳環之稠環系統，但不包括全芳環系統。
「橋連」係指其中藉由二價取代基，諸如伸烷基或伸雜烯基或單一雜原子使環上之不相鄰原子接合的環稠合。
Figure 108139358-A0101-12-0018-1
啶基及金剛烷基為橋連環系統之實例。
術語「稠合」係指環結合至相鄰環。
「螺」係指藉由同一碳原子處之兩個鍵接合的環取代基。螺基之實例包括1,1-二乙基環戊烷、二甲基-二氧雜環戊烷及4-苯甲基-4-甲基哌啶，其中該環戊烷及哌啶分別為螺取代基。
「螺」亦指雙環部分，其中兩個環經由單一共同原子連接。螺化合物可為全碳環或雜環。螺基之實例包括5-氧雜-8-氮雜螺[3.5]壬烷、7-氧雜-4-氮雜螺[2.5]辛烷及5λ2 -氮雜螺[2.4]庚烷。
「鹵素」或「鹵基」包括氟、氯、溴及碘。「鹵烷基」係指如上文所定義之非分支鏈或分支鏈烷基，其中一或多個氫原子經鹵素置換。舉例而言，在殘基經超過一個鹵素取代之情況下，其可藉由使用對應於所連接之鹵素部分之數目的前綴來提及。二鹵烷基及三鹵烷基係指經兩個(「二」)或三個(「三」)鹵基取代之烷基，該等鹵基可為(但不一定為)相同鹵素。鹵烷基之實例包括二氟甲基(-CHF2 )及三氟甲基(-CF3 )。
如本文所用之術語「雜環基」或「雜環」係指在環中具有至少一個雜原子(亦即，至少一個選自O、N、S、S(O)、S(O)2 及N氧化物基團之環雜原子)的單個飽和或部分不飽和非芳族環或非芳族多環系統。除非另有說明，否則雜環基具有3至約20個環原子，例如3至12個環原子、例如3至10個環原子、例如5至10個環原子或例如5至6個環原子。因此，該術語包括環中具有約1至6個環碳原子及約1至3個獨立地選自由以下組成之群的環雜原子的單個飽和或部分不飽和環(例如3、4、5、6或7員環)：O、N、S、S(O)、S(O)2 及N氧化物。多縮合環(例如雙環雜環基)系統之環在價數要求允許時可經由稠合、螺接及橋接鍵彼此連接。雜環包括(但不限於)源自以下之基團：氮雜環丁烷、氮丙啶、咪唑啶、嗎啉、環氧乙烷(環氧化物)、氧雜環丁烷、哌嗪、哌啶、吡唑啶、哌啶、吡咯啶、吡咯啶酮、四氫呋喃、四氫噻吩、二氫吡啶、四氫吡啶、四氫-2H-硫代哌喃1,1-二氧化物、
Figure 108139358-A0101-12-0018-1
啶、N-溴吡咯啶、N-氯哌啶及其類似者。雜環包括螺環，諸如氮雜或側氧基-螺庚烷。雜環基亦包括含有一或多個雙鍵之部分不飽和環系統，其包括具有一個芳環及一個非芳環之稠環系統，但不包括全芳環系統。實例包括二氫喹啉，例如3,4-二氫喹啉；二氫異喹啉，例如1,2-二氫異喹啉；二氫咪唑；四氫咪唑等；吲哚啉；異吲哚啉；異吲哚酮(例如異吲哚啉-1-酮)；靛紅；二氫酞嗪；喹啉酮；螺[環丙烷-1,1'-異吲哚啉]-3'-酮；及其類似物。雜環之另外實例包括例如3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷基、2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷基、3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚烷基、3-氧雜-7,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬烷基及六氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪基。
「羥基(hydroxyl)」及「羥基(hydroxy)」可互換使用且係指-OH。「側氧基」係指基團(=O)或(O)。在存在化合物之互變異構形式之情況下，羥基與側氧基可互換。
「雜芳基」係指芳族基，包括具有芳族互變異構體或共振結構，具有單個環、多個環或多個稠環之基團，其中環中之至少一個雜原子，亦即一或多個環雜原子係獨立地選自氮、氧及硫，其中氮或硫可經氧化。因此，該術語包括具有一或多個環狀O、N、S、S(O)、S(O)2 及N氧化物基團之環。該術語包括具有一或多個環狀C(O)基團之環。如本文所用，雜芳基包括5至20個環原子(亦即，5員至20員雜芳基)、5至12個環原子(亦即，5員至12員雜芳基)或5至10個環原子(亦即，5員至10員雜芳基)及1至5個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子，及雜原子之氧化形式。雜芳基之實例包括吡啶-2(1H)-酮、噠嗪-3(2H)-酮、嘧啶-4(3H)-酮、喹啉-2(1H)-酮、嘧啶基、嘌呤基、吡啶基、噠嗪基、苯并噻唑基及吡唑基。雜芳基不涵蓋如上文所定義之芳基或與其重疊。
「磺醯基」係指基團-S(O)2 R，其中R為烷基、鹵烷基、雜環基、環烷基、雜芳基或芳基。磺醯基之實例為甲磺醯基、乙磺醯基、苯磺醯基及甲苯磺醯基。
除非另有指示，否則每當基團之圖形表示以單鍵氮原子結束時，彼基團表示-NH基團。類似地，除非以其他方式表述，否則考慮到熟習此項技術者之知識，暗示及認為在必要時存在氫原子以完整價數或提供穩定性。
可使用某些常用替代性化學名稱。舉例而言，諸如二價「烷基」、二價「芳基」等二價基團亦可分別稱為「伸烷基(alkylene或alkylenyl)」、「伸芳基(arylene或arylenyl)」。此外，除非明確指示，否則在基團之組合在本文中稱作一個部分例如芳基烷基時，最後提及之基團含有該部分連接至分子之其餘部分所使用的該原子。
術語「視情況存在」或「視情況」意指隨後所描述之事件或情形可發生或可不發生，且該描述包括該事件或情形發生之情況及該事件或情形不發生之情況。此外，術語「視情況經取代」係指指定原子或基團上之任何一或多個氫原子可經除氫以外之部分置換或可不經置換。
術語「經取代」意謂指定原子或基團上之任何一或多個氫原子經一或多個除氫以外之取代基置換，其限制條件為不超過指定原子之正常價。一或多個取代基包括(但不限於)烷基、烯基、炔基、烷氧基、醯基、胺基、醯胺基、甲脒基、芳基、疊氮基、胺甲醯基、羧基、羧基酯、氰基、胍基、鹵基、鹵烷基、雜烷基、雜芳基、雜環基、羥基、肼基、亞胺基、側氧基、硝基、烷基亞磺醯基、磺酸、烷基磺醯基、硫氰酸酯、硫醇、硫酮或其組合。本文不欲包括藉由用無限地附加之其他取代基(例如，具有經取代烷基之經取代芳基，該經取代烷基本身由經取代芳基取代，該經取代芳基進一步由經取代雜烷基取代等等)定義取代基所獲得之聚合物或類似無限結構。除非另外指出，否則本文所描述之化合物中的連續取代之最大數目為三。舉例而言，用兩個其他經取代芳基連續取代經取代芳基受限於經(經(經取代芳基)取代之芳基)取代之芳基。類似地，以上定義不意欲包括不允許之取代模式(例如，經5個氟取代之甲基或具有兩個相鄰氧環原子之雜芳基)。此類不允許之取代模式為熟習此項技術者所熟知。當用於修飾化學基團時，術語「經取代」可描述本文中所定義之其他化學基團。舉例而言，術語「經取代之芳基」包括(但不限於) 「烷基芳基」。除非另有規定，否則在基團經描述為視情況經取代之情況下，該基團之任何取代基本身未經取代。
在一些實施例中，術語「經取代烷基」係指具有一或多個包括以下之取代基的烷基：羥基、鹵基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基。在另外實施例中，「經取代之環烷基」係指具有一或多個包括以下之取代基道環烷基：烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、烷氧基、鹵基、側氧基及羥基；「經取代之雜環基」係指具有一或多個包括以下之取代基的雜環基：烷基、鹵烷基、雜環基、環烷基、芳基、雜芳基、烷氧基、鹵基、側氧基及羥基；「經取代之芳基」係指具有一或多個包括以下之取代基的芳基：鹵基、烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、雜芳基、烷氧基及氰基；「經取代之雜芳基」係指具有一或多個包括以下之取代基的雜芳基：鹵基、烷基、鹵烷基、雜環基、雜芳基、烷氧基及氰基，且「經取代之磺醯基」係指基團-S(O)2 R，其中R經一或多個包括以下的取代基取代：烷基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基。在其他實施例中，該一或多個取代基可進一步經鹵基、烷基、鹵烷基、羥基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基取代，其中之每一者均經取代。在其他實施例中，取代基可進一步經鹵基、烷基、鹵烷基、烷氧基、羥基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基取代，其中之每一者均未經取代。
化合物中之一些以互變異構體之形式存在。互變異構體彼此處於平衡。舉例而言，含醯胺化合物可與亞胺酸互變異構體平衡存在。不論展示何種互變異構體且不論互變異構體之間的平衡性質如何，一般熟習此項技術者均將化合物理解為包含醯胺及亞胺酸互變異構體兩者。因此，含醯胺化合物應理解為包括其亞胺酸互變異構體。同樣，含亞胺酸化合物應理解為包括其醯胺互變異構體。
本文中所給出之任何式或結構亦意欲表示化合物的未經標記之形式以及經同位素標記之形式。經同位素標記之化合物具有由本文中給定之式所描繪之結構，其例外之處在於一或多個原子經具有所選原子質量或質量數之原子置換。可併入本發明化合物中之同位素之實例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟及氯之同位素，諸如(但不限於)2 H (氘，D)、3 H (氚)、11 C、13 C、14 C、15 N、18 F、31 P、32 P、35 S、36 Cl及125 I。經各種同位素標記之本發明化合物係例如其中併有諸如3 H、13 C及14 C之放射性同位素的彼等化合物。此等經同位素標記之化合物可適用於代謝研究；反應動力學研究；偵測或成像技術，諸如正電子發射斷層攝影術(PET)或單光子放射電腦斷層攝影術(SPECT)，包括藥物或受質組織分佈分析；或適用於患者之放射性治療。
本發明亦包括本發明之化合物，其中1至n個連接至碳原子之氫經氘置換，其中n為分子中氫之數目。此類化合物展現增加之代謝抗性，且因此當向哺乳動物(尤其人類)投與時，適用於增加本發明之任何化合物之半衰期。參見例如，Foster, 「Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism」, Trends Pharmacol. Sci. 5(12):524-527 (1984)。藉由此項技術中熟知之手段，例如藉由採用其中一或多個氫已經氘置換之起始物質合成此類化合物。
本發明的經氘標記或取代之治療性化合物可具有經改良之DMPK (藥物代謝及藥物動力學)特性，該等特性與分佈、代謝及排泄相關(ADME)。用較重同位素(諸如氘)取代可得到由更大代謝穩定性產生之某些治療優勢，例如增加之活體內半衰期、降低之劑量需求及/或治療指數之改良。經18 F標記之化合物可適用於PET或SPECT研究。本發明的經同位素標記之化合物及其前藥一般可藉由進行流程中或下文所描述之實例及製備中所揭示之程序，藉由用易於獲得的經同位素標記之試劑取代非同位素標記之試劑來製備。應理解，在此情形下，將氘視為本發明化合物之取代基。
可藉由同位素增濃因子來界定此類較重同位素(尤其氘)之濃度。在本發明之化合物中，未明確指定為特定同位素之任何原子意在表示該原子之任何穩定同位素。除非另有說明，否則當位置被明確指定為「H」或「氫」時，應理解該位置在其天然豐度同位素組成中具有氫。因此，在本發明之化合物中，明確指定為氘(D)之任何原子意在表示氘。
在許多情況下，本發明之化合物能夠藉助於胺基及/或羧基或與其類似之基團的存在而形成酸鹽及/或鹼鹽。
術語給定化合物之「醫藥學上可接受之鹽」係指保留所給定化合物之生物學有效性及特性且在生物學上或其他方面並非不合需要的鹽。醫藥學上可接受之鹼加成鹽可由無機鹼及有機鹼製備。僅舉例而言，衍生自無機鹼之鹽包括鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽、銨鹽、鈣鹽及鎂鹽。衍生自有機鹼之鹽包括(但不限於)一級胺、二級胺及三級胺，諸如烷基胺、二烷基胺、三烷基胺、經取代烷基胺、二(經取代烷基)胺、三(經取代烷基)胺、烯基胺、二烯基胺、三烯基胺、經取代烯基胺、二(經取代烯基)胺、三(經取代烯基)胺、單環、二環或三環烷基胺、單芳基、二芳基或三芳基胺或混合胺等之鹽。僅舉例而言，適合之胺的特定實例包括異丙胺、三甲基胺、二乙基胺、三(異丙基)胺、三(正丙基)胺、乙醇胺、2-二甲胺基乙醇、哌嗪、哌啶、嗎啉、N-乙基哌啶及類似者。
醫藥學上可接受之酸加成鹽可自無機酸及有機酸製備。衍生自無機酸之鹽包括鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及其類似者之鹽。衍生自有機酸之鹽包括乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、蘋果酸、丙二酸、丁二酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、杏仁酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸及類似物之鹽。
諸如TFA鹽之鹽可轉化成游離鹼/酸之鹽或其他醫藥學上可接受之鹽。
如本文所用，「醫藥學上可接受之載劑」或「醫藥學上可接受之賦形劑」包括任何及所有溶劑、分散介質、包衣、抗細菌及抗真菌劑、等張及吸收延遲劑及類似者。此類介質及藥劑用於醫藥活性物質之用途為此項技術中所熟知。除非任何習知介質或藥劑與活性成分不相容，否則涵蓋其於治療組合物中之用途。補充活性成分亦可併入組合物中。
「治療(treatment或treating)」為用於獲得有益或所要結果(包括臨床結果)之途徑。有益或所要臨床結果可包括以下中之一或多者：a)抑制疾病或病況(例如，減少由疾病或病況產生之一或多個症狀，及/或減輕疾病或病況之程度)；b)減緩或遏制與疾病或病況相關之一或多個臨床症狀的發展(例如，穩定疾病或病況、預防或延遲疾病或病況之惡化或進展，及/或預防或延遲疾病或病況之擴散(例如轉移))；及/或c)緩解疾病，亦即，使臨床症狀消退(例如，改善疾病狀態、提供疾病或病況之部分或完全緩解、增強另一藥物之效果、延遲疾病進展、提高生活品質及/或延長存活期)。
「預防(prevention或preventing)」意謂促使疾病或病況之臨床症狀不發展的對疾病或病況之任何治療。在一些實施例中，化合物可向具有該疾病或病況之風險或具有該疾病或病況之家族史之個體(包括人類)投與。
「個體」係指已成為或將成為治療、觀察或實驗之對象的動物，諸如哺乳動物(包括人類)。本文所描述之方法可適用於人類治療及/或獸醫學應用。在一些實施例中，個體為哺乳動物。在一個實施例中，個體為人類。
術語本文中所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、異構體或混合物之「治療有效量」或「有效量」意謂當向個體投與時足以實現治療以得到諸如症狀改善或疾病進展減緩之治療益處的量。舉例而言，治療有效量可為足以回應於α4β7整合素活性抑制而減少疾病或病況之症狀的量。治療有效量可視待治療之個體及疾病或病況、個體之體重及年齡、該疾病或病況之嚴重度及投與方式而改變，其可容易地由一般熟習此項技術者判定。
術語「抑制」指示生物活動或過程之基線活性降低。「抑制α4β7整合素之活性」或其變異體係指相對於在不存在本申請案之化合物之情況下的α4β7整合素之活性，α4β7整合素之活性作為對存在本申請案之化合物的直接或間接反應而降低。「抑制α4β7」係指相對於在不存在本文所描述之化合物之情況下的α4β7整合素之活性，α4β7整合素活性作為對存在本文所描述之化合物的直接或間接反應而降低。在一些實施例中，α4β7整合素活性之抑制可在治療之前的同一個體或未接受治療之其他個體中進行比較。化合物
本文提供充當α4β7整合素之抑制劑的化合物。在一個態樣中，提供一種具有式(I)結構之化合物或其醫藥學上可接受之鹽：
Figure 02_image009
； R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R7 、R8 、R9 、R10 、R11 、R12 、R13 、R14 及L如上文所定義。
在另一態樣中，提供式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽：
Figure 02_image011
； L係選自一鍵、-O-、-O-C(O)-*、-NH-、-C(O)-N(H)-*及-N(H)-C(O)-*；其中*指示L與R1 之連接點； R1 係選自A1 、A2 及A3 ； A1 為含有一至五個獨立地選自S、N及O之雜原子的5員至10員雜芳基；其中A1 視情況包含一至三個C(O)；且其中A1 視情況經一至六個Ra 取代； A2 為視情況經一至六個Ra 取代之C6-10 芳基；且 A3 為C5-10 環烷基或5員至14員雜環基；其中A3 視情況經一至四個獨立地選自側氧基及Ra 之基團取代；且 其中各Ra 係獨立地選自鹵基、氰基、羥基、-NRa1 Ra2 、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 烷氧基、C1-6 鹵烷基、C1-6 鹵烷氧基、-S(O)m -C1-6 烷基、C3-8 環烷基、3員至6員雜環基、C6-10 芳基、5員至6員雜芳基、-O-C3-8 環烷基、-O-(3員至6員雜環基)、-O-C1-4 伸烷基-C3-8 環烷基及-O-苯基； 其中Ra 之各C3-8 環烷基、3員至6員雜環基、C6-10 芳基、5員至6員雜芳基、-O-C3-8 環烷基、-O-(3員至6員雜環基)、-O-C1-4 伸烷基-C3-8 環烷基及-O-苯基獨立地視情況經一至三個獨立地選自以下之基團取代：鹵基、氰基、羥基、-NRa1 Ra2 、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C1-6 烷氧基及C1-6 鹵烷氧基；且 其中Ra 之各C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 烷氧基、C1-6 鹵烷基、C1-6 鹵烷氧基及-S(O)m -C1-6 烷基視情況經一至三個Ra3 取代，其中各Ra3 係獨立地選自鹵基、氰基、羥基、-NRa1 Ra2 、C1-6 烷氧基、C3-8 環烷基及3員至6員雜環基； 其中Ra3 之各C3-8 環烷基及3員至6員雜環基視情況經一至三個Ra4 取代；且各Ra4 係獨立地選自鹵基、氰基、羥基、-NRa1 Ra2 、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 鹵烷氧基、C3-8 環烷基及3員至6員雜環基； 各R2 、R3 、R4 、R5 及R6 係獨立地選自H、鹵基、氰基、羥基、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 烷氧基、C1-8 鹵烷基、C1-8 鹵烷氧基、-NRb1 Rb2 、-Rb3 S(O)m Rb4 、-S(O)m Rb4 、-NRb1 S(O)n Rb4 、-COORb1 、-CONRb1 Rb2 、-NRb1 COORb2 、-NRb1 CORb4 、-Rb3 NRb1 Rb2 、-S(O)n NRb1 Rb2 、C3-12 環烷基、C6-10 芳基、5員至6員雜芳基及3員至12員雜環基； 其中R2 、R3 、R4 、R5 及R6 之各C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 烷氧基、C1-8 鹵烷基及C1-8 鹵烷氧基視情況經一至兩個Rc 取代；其中各Rc 係獨立地選自疊氮基、側氧基、氰基、鹵基、羥基、-NRa1 Ra2 、C1-4 烷氧基、C3-8 環烷基、C6-10 芳基、5員至6員雜芳基及4員至6員雜環基；其中Rc 之各C3-8 環烷基、C6-10 芳基、5員至6員雜芳基及4員至6員雜環基視情況經一至三個獨立地選自以下之基團取代：鹵基、氰基、羥基、-NRa1 Ra2 、C1-4 烷基、C1-6 鹵烷基、C1-4 烷氧基及C3-6 環烷基； 其中R2 、R3 、R4 、R5 及R6 之各C6-10 芳基及5員至6員雜芳基獨立地視情況經一至五個Rb 取代；且 其中R2 、R3 、R4 、R5 及R6 之各C3-12 環烷基及3員至12員雜環基獨立地視情況經一至六個獨立地選自=CRb1 Rb2 及Rb 之基團取代； 其中各Rb 係獨立地選自疊氮基、氰基、鹵基、羥基、-NRa1 Ra2 、C1-6 烷基、C1-8 鹵烷基、C1-6 烷氧基、C3-6 環烷基、C6-10 芳基、5員至6員雜芳基及4員至6員雜環基；其中Rb 之各C3-6 環烷基、C6-10 芳基、5員至6員雜芳基及4員至6員雜環基獨立地視情況經一至三個獨立地選自以下之基團取代：鹵基、氰基、羥基、-NRa1 Ra2 、C1-4 烷基、C1-4 鹵烷基及C1-4 烷氧基； 其中各Rb1 及Rb2 係獨立地選自H、C1-8 烷基、C1-8 鹵烷基、C3-8 環烷基、C6-10 芳基、5員至6員雜芳基及3員至8員雜環基； 其中Rb1 及Rb2 之各C3-8 環烷基、C6-10 芳基、5員至6員雜芳基及4員至6員雜環基獨立地視情況經一至三個獨立地選自以下之基團取代：鹵基、氰基、羥基、-NRa1 Ra2 、C1-8 烷基、C1-8 鹵烷基、C1-6 烷氧基、C3-6 環烷基、C6-10 芳基、5員至6員雜芳基及4員至6員雜環基；且 其中Rb1 及Rb2 之各C1-8 烷基及C1-8 鹵烷基視情況經一至兩個Rb5 取代； 其中Rb3 為C1-4 伸烷基； 其中Rb4 係選自C1-4 烷基、C1-4 鹵烷基、C3-6 環烷基、C6-10 芳基、5員至6員雜芳基及4員至6員雜環基；其中Rb4 之各C1-4 烷基、C1-4 鹵烷基、C3-8 環烷基、C6-10 芳基、5員至6員雜芳基及4員至6員雜環基視情況經一至三個Rb6 取代； 其中各Rb5 係獨立地選自氰基、羥基、C1-4 烷氧基、C3-8 環烷基、C6-10 芳基、5員至6員雜芳基及4員至6員雜環基；且Rb5 之各C1-4 烷氧基、C3-8 環烷基、C6-10 芳基、5員至6員雜芳基及4員至6員雜環基視情況經一至三個獨立地選自以下之基團取代：鹵基、氰基、羥基、-NRa1 Ra2 、C1-4 烷基、C1-4 鹵烷基、C1-4 烷氧基及苯基；且 其中各Rb6 係獨立地選自鹵基、氰基、C1-4 烷基、C1-4 鹵烷基、C1-4 烷氧基、C3-6 環烷基、苯基、4員至6員雜環基及5員至6員雜芳基；其中Rb6 之各C3-6 環烷基、4員至6員雜環基及5員至6員雜芳基獨立地視情況經一至三個獨立地選自以下之基團取代：鹵基、氰基、-NRa1 Ra2 、C1-4 烷基、C1-4 鹵烷基及C1-4 烷氧基；或 R2 及R3 、R3 及R4 或R5 及R6 與其所連接之原子一起形成C6-10 芳基、5員至6員雜芳基、C3-6 環烷基或5員至6員雜環基；其中各C6-10 芳基、5員至6員雜芳基、C3-6 環烷基或5員至6員雜環基獨立地視情況經一至三個獨立地選自以下之基團取代：鹵基、氰基、-NRa1 Ra2 、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 鹵烷基、C3-8 環烷基、3員至6員雜環基、C6-10 芳基、5員至6員雜芳基、C1-4 伸烷基-C3-8 環烷基、C1-4 伸烷基-C6-10 芳基及C1-4 伸烷基-(5員至6員雜芳基)； 各R7 、R8 、R9 、R10 及R11 係獨立地選自H、鹵基、羥基、氰基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 鹵烷基、C1-6 鹵烷氧基及-NRa1 Ra2 ； R13 係選自H、C1-4 烷基及C1-4 鹵烷基；且 R14 係選自H、C1-6 烷基、-C1-4 伸烷基-NRa1 Ra2 、-C1-4 伸烷基-C(O)NRa1 Ra2 、-C1-4 伸烷基-O-C(O)-C1-4 烷基、-C1-4 伸烷基-O-C(O)-O-C1-4 烷基、-C1-4 伸烷基-O-C(O)-C1-4 伸烷基-NRa1 Ra2 、-C1-4 伸烷基-O-C1-4 烷基、C3-8 環烷基、-C1-4 伸烷基-C3-8 環烷基、4員至6員雜環基及-C1-4 伸烷基-(4員至6員雜環基)； 其中R14 之C3-8 環烷基、-C1-4 伸烷基-C3-8 環烷基、4員至6員雜環基及-C1-4 伸烷基-(4員至6員雜環基)視情況經一至三個獨立地選自以下之基團取代：鹵基、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基及C1-4 鹵烷基；或 R14 與連接至R13 之N一起形成5員雜環基；其中該5員雜環基視情況經一至兩個獨立地選自以下之基團取代：鹵基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 鹵烷基及C6-10 芳基；其中C6-10 芳基視情況經一至三個獨立地選自以下之基團取代：鹵基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基及C1-6 鹵烷基； 各Ra1 及Ra2 係獨立地選自H、C1-6 烷基及C1-6 鹵烷基； m係選自0、1及2；且 n係選自1及2。
在另一態樣中，提供式(IIa)化合物或其醫藥學上可接受之鹽：
Figure 02_image013
； 其中R1 、R2 、R3 、R5 、R6 、R14 、Rb1 及Rb2 如上文在式(I)、式(II)中或本發明中之別處所定義。
在另一態樣中，提供式(IIb)化合物或其醫藥學上可接受之鹽：
Figure 02_image015
； 其中R1 、R2 、R3 、R5 、R6 、R14 及Rb 如上文在式(I)、式(II)中或本發明中之別處所定義。X1 係選自CRx1 及N；且X2 係選自CRx1 Rx2 、NRx2 、O及S(O)2 。Rx1 係選自H及Rb ；且Rx2 係選自H、C1-4 烷基及C1-4 鹵烷基。p係選自0、1及2。q係選自0、1、2、3及4。
在另一態樣中，提供式(IIc)化合物或其醫藥學上可接受之鹽：
Figure 02_image017
； 其中R1 、R2 、R3 、R5 、R6 、R14 及Rb4 如上文在式(I)、式(II)中或本發明中之別處所定義。
在另一態樣中，提供式(IId)化合物或其醫藥學上可接受之鹽：
Figure 02_image019
； 各Y1 、Y2 、Y3 、Y4 及Y5 係獨立地選自CRy 及N。Ry 係選自H及Ra 。Ra 、R2 、R3 、R4 、R5 、R6 及R14 如上文在式(I)、式(II)中或本發明中之別處所定義。
在另一態樣中，提供式(IIe)化合物或其醫藥學上可接受之鹽：
Figure 02_image021
； 其中Ra 、R2 、R4 、R6 及R14 如上文在式(I)、式(II)中或本發明中之別處所定義。u係選自0、1、2、3、4及5。
在另一態樣中，提供式(IIf)化合物或其醫藥學上可接受之鹽：
Figure 02_image023
； 其中Ry 係獨立地選自H及Ra 。Ra 、R2 、R4 、R6 及R14 如上文在式(I)、式(II)中或本發明中之別處所定義。
在另一態樣中，提供式(IIg)化合物或其醫藥學上可接受之鹽：
Figure 02_image025
； 其中Ra 、R2 、R3 、R4 、R5 、R6 及R14 如上文在式(I)、式(II)中或本發明中之別處所定義。Y3 、Y4 及Y5 如上文在式(IId)中或本發明中之別處所定義。各Ry 係獨立地選自H及Ra 。
在另一態樣中，提供式(IIh)化合物或其醫藥學上可接受之鹽：
Figure 02_image027
； 其中R2 、R3 、R4 、R5 、R6 及R14 如上文在式(I)、式(II)中或本發明中之別處所定義。各Ry 獨立地如上文在式(IId)中或在本發明中之別處所定義。
在另一態樣中，提供式(IIi)化合物或其醫藥學上可接受之鹽：
Figure 02_image029
； 其中Ra 、R2 、R3 、R4 、R5 、R6 及R14 如上文在式(I)、式(II)中或本發明中之別處所定義。r係選自0、1、2、3、4、5及6。
在式(I)或式(II)之一些實施例中，L為一鍵。在一些實施例中，L為-O-。在一些實施例中，L為-C(O)-N(H)-*。
在式(I)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)或式(IIc)之一些實施例中，R1 係選自苯基、萘基、吡啶基、噠嗪基、吡嗪基、嘧啶基、喹啉基、異喹啉基、異噁唑基、三唑基、吡唑基、苯并噻唑基、吡啶酮基、喹啉酮基、異喹啉酮基、喹唑啉二酮基、吡嗪酮基、嘧啶酮基、嘧啶二酮基、噠嗪酮基、喹唑啉酮基、苯并呋喃基四氫環戊并[b]吡啶酮基、萘啶酮基、𠳭烷基、異𠳭烷基及𠳭烯酮基(chromenonyl)。各R1 獨立地視情況經一至四個Ra 取代。在一些實施例中，R1 係選自苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基、異噁唑基、吡啶酮基、喹啉酮基、喹唑啉二酮基、吡嗪酮基、嘧啶酮基、噠嗪酮基、喹唑啉酮基、苯并呋喃基及𠳭烯酮基，且各R1 獨立地視情況經一至四個Ra 取代。
在式(I)或式(II)之一些實施例中，「R1 -L-」係選自
Figure 02_image031
Figure 02_image033
。各「R1 -L-」視情況經一至四個Ra 取代。在一些實施例中，各Ra 係獨立地選自鹵基、氰基、羥基、NRa1 Ra2 、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵烷基、C1-4 鹵烷氧基、C3-6 環烷基、-O-C3-6 環烷基、3員至6員雜環基、-O-(3員至6員雜環基)及苯基。在一些實施例中，各Ra 係獨立地選自F、Cl、CN、OH、-NH2 、-CH3 、-CH2 F、-CHF2 、-CF3 、-OCH3 及-OCF3 。
在式(I)或式(II)之一些實施例中，「R1 -L-」係選自
Figure 02_image035
Figure 02_image037
。各「R1 -L-」視情況經一至四個Ra 取代。在一些實施例中，各Ra 係獨立地選自鹵基、氰基、羥基、NRa1 Ra2 、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵烷基、C1-4 鹵烷氧基、C3-6 環烷基、-O-C3-6 環烷基及苯基。在一些實施例中，各Ra 係獨立地選自F、Cl、CN、OH、-NH2 、-CH3 、-CH2 F、-CHF2 、-CF3 、-OCH3 及-OCF3 。
在式(I)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)或式(IIc)之一些實施例中，R1 係選自
Figure 02_image039
Figure 02_image041
。各R1 視情況經一至四個Ra 取代。
在式(I)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)或式(IIc)之一些實施例中，R1 係選自
Figure 02_image043
Figure 02_image045
。各R1 視情況經一至四個Ra 取代。
在式(I)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)或式(IIc)之一些實施例中，R1 係選自
Figure 02_image047
；各R1 視情況經一至四個Ra 取代。在一些實施例中，各Ra 係獨立地選自鹵基、CN、-OH、NRa1 Ra2 、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵烷基、C1-4 鹵烷氧基、C3-6 環烷基、-O-C3-6 環烷基及苯基。在一些實施例中，各Ra 係獨立地選自F、Cl、OH、CN、-NH2 、-CH3 、-CH2 F、-CHF2 、-CF3 、-OCH3 及-OCF3 。
在式(I)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)或式(IIc)之一些實施例中，R1 係選自
Figure 02_image049
Figure 02_image051
；各R1 視情況經一至四個Ra 取代。在一些實施例中，各Ra 係獨立地選自鹵基、CN、-OH、NRa1 Ra2 、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵烷基、C1-4 鹵烷氧基、C3-6 環烷基、-O-C3-6 環烷基及苯基。在一些實施例中，各Ra 係獨立地選自F、Cl、OH、CN、-NH2 、-NH(CH3 )、-N(CH3 )2 、-CH3 、-CH2 F、-CHF2 、-CF3 、-OCH3 及-OCF3 。在一些實施例中，各Ra 係獨立地選自F、Cl、-N(CH3 )2 、-CH3 、-OCH3 及-CF3 。
在式(I)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)或式(IIc)之一些實施例中，R1 為視情況經一至三個Ra 取代之
Figure 02_image053
。在一些實施例中，各Ra 係獨立地選自F、Cl、-N(CH3 )2 、-CH3 、-OCH3 及-CF3 。在一些實施例中，R1 經-CH3 取代。
在式(I)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)或式(IIc)之一些實施例中，R1 經一至三個獨立地選自以下之Ra 取代：鹵基、CN、OH、NRa1 Ra2 、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵烷基、C1-4 鹵烷氧基及C3-6 環烷基。在一些實施例中，各Ra 係獨立地選自F、Cl、CN、OH、-NH2 、-N(CH3 )2 、-CH3 、-CH2 CH3 、-CH(CH3 )2 、-C(CH3 )3 、-CH2 CN、-CH2 CH2 CN、-CH2 OH、-CH2 CH2 OH、-OCH3 、-OCH2 CH3 、-OCH(CH3 )2 、-OC(CH3 )3 、-CH2 OCH3 、-CH2 OCH2 CH3 、-CH2 OCH(CH3 )2 、-CH2 F、-CHF2 、-CF3 、-CH2 CH2 F、-CH2 CHF2 、-CH2 CF3 、-OCH2 F、-OCHF2 、-OCF3 、-OCH2 CH2 F、-OCH2 CHF2 、-OCH2 CF3 、-SO2 CH3 、-SO2 CH2 CH3 、
Figure 02_image055
Figure 02_image057
、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基、-O-環丙基、-O-CH2 -環丙基、-O-環丁基、-O-CH2 環丁基、-O-環戊基、-O-CH2 環戊基、-O-環己基、-O-CH2 環己基及-O-苯基。在一些實施例中，各Ra 係獨立地選自F、Cl、CN、-NH2 、-CH3 、-CH2 F、-CHF2 、-CF3 、-OCH3 、-CH2 OCH2 CH3 及-OCF3 。
在式(I)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)或式(IIc)之一些實施例中，R1 係選自：
Figure 02_image059
Figure 02_image061
Figure 02_image063
。
在式(I)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)或式(IIc)之一些實施例中，R1 係選自：
Figure 02_image065
Figure 02_image067
。
在式(I)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)或式(IIc)之一些實施例中，R1 係選自
Figure 02_image069
Figure 02_image071
Figure 02_image073
。
在式(I)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)或式(IIc)之一些實施例中，R1 係選自
Figure 02_image075
Figure 02_image077
。
在式(I)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)或式(IIc)之一些實施例中，R1 係選自：
Figure 02_image079
Figure 02_image081
。在一些實施例中，R1 為
Figure 02_image083
。
在式(I)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)或式(IIc)之一些實施例中，「R1 -L-」為-O-C(O)-N Ra1 Ra2 。在一些實施例中，各Ra1 及Ra2 係獨立地選自H及C1-4 烷基。在一些實施例中，各Ra1 及Ra2 係獨立地選自H、CH3 、-CH2 CH3 、-CH(CH3 )2 及-C(CH3 )3 。在一些實施例中，各Ra1 及Ra2 係獨立地選自H、CH3 及-CH2 CH3 。在一些實施例中，Ra1 及Ra2 皆為CH3 。在一些實施例中，「R1 -L-」為-O-C(O)-N(CH3 )2 。
在式(I)或式(II)之一些實施例中，R2 及R3 形成C3-6 環烷基、5員至6員雜環基、苯基或5員至6員雜芳基。在一些實施例中，5員至6員雜環基或5員至6員雜芳基包含一或兩個N。在一些實施例中，C3-6 環烷基、5員至6員雜環基、苯基或5員至6員雜芳基經一或兩個獨立地選自以下之基團取代：鹵基、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C3-6 環烷基及C1-4 伸烷基-苯基。在一些實施例中，C3-6 環烷基、5員至6員雜環基、苯基或5員至6員雜芳基經一或兩個獨立地選自以下之基團取代：Cl、-CH3 、環丙基及-CH2 -苯基。
在式(I)或式(II)之一些實施例中，R3 及R4 形成C3-6 環烷基、5員至6員雜環基、苯基或5員至6員雜芳基。在一些實施例中，5員至6員雜環基或5員至6員雜芳基包含一或兩個N。在一些實施例中，C3-6 環烷基、5員至6員雜環基、苯基或5員至6員雜芳基經一或兩個獨立地選自以下之基團取代：鹵基、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C3-6 環烷基及C1-4 伸烷基-苯基。在一些實施例中，C3-6 環烷基、5員至6員雜環基、苯基或5員至6員雜芳基經一或兩個獨立地選自以下之基團取代：Cl、-CH3 、環丙基及-CH2 -苯基。
在式(I)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IId)、式(IIg)、式(IIh)或式(IIi)之一些實施例中，各R2 、R3 、R4 、R5 及R6 係獨立地選自H、鹵基、CN、OH、-NRb1 Rb2 、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 鹵烷基及C1-6 鹵烷氧基。在一些實施例中，各R2 、R3 、R4 、R5 及R6 係獨立地選自H、鹵基、CN、OH-NRb1 Rb2 、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵烷基及C1-4 鹵烷氧基。在一些實施例中，各R2 、R3 、R4 、R5 及R6 係獨立地選自H、F、Cl、CN、OH、-NH2 、-N(CH3 )2 、-CH3 、CD3 、-CH2 F、-CHF2 、-CF3 、-OCH3 及-OCF3 。在一些實施例中，各R2 及R6 係獨立地選自H、鹵基、CN、OH、-NRb1 Rb2 、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵烷基及C1-4 鹵烷氧基。在一些實施例中，各R2 及R6 係獨立地選自F、Cl、CN、OH、-NH2 、-N(CH3 )2 、-CH3 、-CH2 F、-CHF2 、-CF3 、-OCH3 及-OCF3 。在一些實施例中，R2 及R6 皆為F。在一些實施例中，R6 為-CH3 。在一些實施例中，各R3 及R5 係獨立地選自H、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 鹵烷基、C1-6 鹵烷氧基及C3-6 環烷基。在一些實施例中，各R3 及R5 係獨立地選自H、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵烷基及C1-4 鹵烷氧基。在一些實施例中，各R3 及R5 係獨立地選自H、F、-NH2 、-CH3 、-CH2 F、-CHF2 、-CF3 及-OCH3 。在一些實施例中，R3 及R5 皆為H。
在式(I)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IId)、式(IIg)、式(IIh)或式(IIi)之一些實施例中，R2 為F，且R6 為-CH3 。
在式(I)、式(II)、式(IId)、式(IIe)、式(IIf)、式(IIg)、式(IIh)或式(IIi)之一些實施例中，R4 係選自H、-NRb1 Rb2 、-NRb1 S(O)n Rb4 及3員至8員雜環基。在一些實施例中，R4 之3員至8員雜環基含有一至兩個獨立地選自S、N、O及S(O)2 之雜原子或基團。
在式(I)、式(II)、式(IId)、式(IIe)、式(IIf)、式(IIg)、式(IIh)或式(IIi)之一些實施例中，R4 為-NRb1 Rb2 。在一些實施例中，各Rb1 及Rb2 係獨立地選自H、C1-8 烷基、C1-8 鹵烷基、C3-6 環烷基、苯基及3員至8員雜環基。在一些實施例中，3員至8員雜環基含有一至兩個獨立地選自N及O之原子。在一些實施例中，Rb1 係選自H、C1-4 烷基及C1-6 鹵烷基。在一些實施例中，Rb1 係選自H及CH3 。在一些實施例中，Rb2 係選自C1-6 烷基、C1-8 鹵烷基、C3-6 環烷基、C3-6 環烷基及4員至6員雜環基。在一些實施例中，Rb2 係選自C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C3-6 環烷基及4員至6員雜環基。在一些實施例中，Rb1 為H，且Rb2 係選自C1-6 烷基、C1-8 鹵烷基、C3-6 環烷基及5員至6員雜環基。在一些實施例中，Rb1 為H，且Rb2 為C1-6 鹵烷基。在一些實施例中，Rb2 為-C1-5 伸烷基-CF3 。在一些實施例中，Rb2 係選自-亞甲基-CF3 、-伸乙基-CF3 、-伸丙基-CF3 、-伸丁基-CF3 及-伸戊基-CF3 。在一些實施例中，Rb2 為經一或兩個Rb5 取代之-C1-5 伸烷基-CF3 。在一些實施例中，各Rb5 係獨立地選自羥基、C1-4 烷氧基、C3-6 環烷基、苯基及4員至6員雜環基。在一些實施例中，各Rb5 係獨立地選自C3-6 環烷基、4員至6員雜環基及苯基。Rb5 之各C3-6 環烷基、4員至6員雜環基及苯基獨立地視情況經一或三個獨立地選自以下之基團取代：鹵基、羥基、氰基、-NRb1 Rb2 、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基及C1-4 鹵烷基。在一些實施例中，Rb5 係選自環丙基、環丁基、環戊基、四氫哌喃基、四氫呋喃基及苯基；且各Rb5 視情況經一個選自以下之基團取代：F、Cl、CN、-CH3 、-CH2 F、-CHF2 及-CF3 。在一些實施例中，Rb5 為苯基。在一些實施例中，Rb5 為經一或兩個獨立地選自以下之基團取代之苯基：F、Cl、CN、-CH3 、-CH2 F、-CHF2 及-CF3 。在一些實施例中，Rb5 為經一或兩個獨立地選自以下之基團取代之苯基：F、Cl、CN及-CF3 。在一些實施例中，Rb5 為未經取代之苯基。
在式(I)、式(II)、式(IId)、式(IIe)、式(IIf)、式(IIg)、式(IIh)或式(IIi)之一些實施例中，R4 係選自
Figure 02_image085
Figure 02_image087
Figure 02_image089
。
在式(I)、式(II)、式(IId)、式(IIe)、式(IIf)、式(IIg)、式(IIh)或式(IIi)之一些實施例中，R4 係選自
Figure 02_image091
Figure 02_image093
Figure 02_image095
Figure 02_image097
。
在一些實施例中，式(I)、式(II)、式(IId)、式(IIe)、式(IIf)、式(IIg)、式(IIh)或式(IIi)，R4 為
Figure 02_image099
。
在式(I)、式(II)、式(IId)、式(IIe)、式(IIf)、式(IIg)、式(IIh)或式(IIi)之一些實施例中，R4 為視情況經一至三個Rb 取代之3員至8員雜環基；且各Rb 係獨立地選自鹵基、羥基、氰基、-NRa1 Ra2 、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基及C1-4 鹵烷基。在一些實施例中，各R4 視情況經一至兩個獨立地選自以下之基團取代：F、Cl、CN、-OH、-CH3 、-CH(CH3 )2 及-CF3 。
在式(I)、式(II)、式(IId)、式(IIe)、式(IIf)、式(IIg)、式(IIh)或式(IIi)之一些實施例中，R4 為3員至8員螺接、稠合或橋接雜環基。在一些實施例中，R4 係選自氮雜環丁烷基、氮雜環丙烷基、咪唑啶基、嗎啉基、氧雜環丁烷基、哌嗪基、哌啶基、吡唑啶基、哌啶基、吡咯啶基、吡咯啶酮基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、二氫吡啶基、四氫吡啶基、1,1-二氧化物-硫嗎啉基及
Figure 108139358-A0101-12-0018-1
啶基；且各R4 視情況經一至三個Rb 取代。在一些實施例中，R4 係選自嗎啉基、哌啶基、四氫哌喃基及吡咯啶基；各R4 視情況經一至三個Rb 取代。在一些實施例中，各Rb 係獨立地選自鹵基、羥基、氰基、-NRa1 Ra2 、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基及C1-4 鹵烷基。在一些實施例中，各Rb 係獨立地選自F、Cl、CN、-OH、-CH3 、-CH(CH3 )2 及-CF3 。
在式(I)、式(II)、式(IId)、式(IIe)、式(IIf)、式(IIg)、式(IIh)或式(IIi)之一些實施例中，R4 為視情況經一至三個Rb 取代之螺環基。在一些實施例中，R4 為氮雜螺庚烷基。在一些實施例中，R4 為氮雜螺[3.3]庚烷基。在一些實施例中，R4 為氮雜螺[2.4]庚烷基。在一些實施例中，各Rb 係獨立地選自鹵基、羥基、氰基、-NRa1 Ra2 、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基及C1-4 鹵烷基。在一些實施例中，各Rb 係獨立地選自F、Cl、CN、-OH、-CH3 、-CH(CH3 )2 及-CF3 。
在式(I)、式(II)、式(IId)、式(IIe)、式(IIf)、式(IIg)、式(IIh)或式(IIi)之一些實施例中，R4 為視情況經一至三個Rb 取代之稠合或橋接雜環基。在一些實施例中，各R4 係獨立地選自氮雜雙環[3.1.0]己烷基、氮雜雙環[3.2.1]辛烷基、氮雜雙環[2.2.2]辛烷基及氧雜-氮雜雙環[2.2.2]辛烷基；各R4 視情況經一至三個Rb 取代。各Rb 係獨立地選自鹵基、羥基、氰基、-NRa1 Ra2 、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基及C1-4 鹵烷基。在一些實施例中，各Rb 係獨立地選自F、Cl、CN、-OH、-CH3 、-CH(CH3 )2 及-CF3 。
在式(I)、式(II)、式(IId)、式(IIe)、式(IIf)、式(IIg)、式(IIh)或式(IIi)之一些實施例中，R4 係選自
Figure 02_image101
Figure 02_image103
；且各R4 視情況經一至三個獨立地選自以下之基團取代：鹵基、OH、CN、-NRa1 Ra2 、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基及C1-4 鹵烷基。
在式(I)、式(II)、式(IId)、式(IIe)、式(IIf)、式(IIg)、式(IIh)或式(IIi)之一些實施例中，R4 係選自
Figure 02_image105
Figure 02_image107
；且各R4 視情況經一至三個獨立地選自以下之基團取代：F、Cl、OH、CN、NH2 、-CH3 、-CH(CH3 )2 、-CH2 F、-CHF2 、-CF3 、-CH2 CH2 F、-CH2 CHF2 、-CH2 CF3 、C3-6 環烷基及-CH2 C3-6 環烷基。
在式(I)、式(II)、式(IId)、式(IIe)、式(IIf)、式(IIg)、式(IIh)或式(IIi)之一些實施例中，R4 係選自
Figure 02_image109
Figure 02_image111
Figure 02_image113
Figure 02_image115
。
在式(I)、式(II)、式(IId)、式(IIe)、式(IIf)、式(IIg)、式(IIh)或式(IIi)之一些實施例中，R4 係選自
Figure 02_image117
Figure 02_image119
Figure 02_image121
。
在式(I)、式(II)、式(IId)、式(IIe)、式(IIf)、式(IIg)、式(IIh)或式(IIi)之一些實施例中，R4 係選自
Figure 02_image123
Figure 02_image125
Figure 02_image127
Figure 02_image129
。
在一些實施例中，R4 為
Figure 02_image131
。
在式(I)、式(II)、式(IId)、式(IIe)、式(IIf)、式(IIg)、式(IIh)或式(IIi)之一些實施例中，R4 為-NHS(O)2 Rb4 。在一些實施例中，Rb4 係選自C1-4 烷基、C1-4 鹵烷基、C3-6 環烷基及苯基。在一些實施例中，Rb4 選自-CH3 、-CH2 F、-CHF2 、-CF3 及苯基。在一些實施例中，苯基視情況經吡啶基取代，該吡啶基視情況經一或兩個獨立地選自鹵基及C1-4 烷基之基團取代。在一些實施例中，吡啶基視情況經一或兩個獨立地選自F及-CH3 之基團取代。
在式(I)、式(II)、式(IId)、式(IIe)、式(IIf)、式(IIg)、式(IIh)或式(Iii)之一些實施例中，R4 係選自
Figure 02_image133
Figure 02_image135
。
在式(IIb)之一些實施例中，X1 為CH或N。在一些實施例中，X1 為N。在一些實施例中，X2 係選自CH2 、NRx2 、O及S(O)2 。在一些實施例中，X1 為N，且X2 為O。在一些實施例中，X1 為N，且X2 為CH2 。在一些實施例中，X1 為N，且X2 為S(O)2 。在一些實施例中，各Rb 係獨立地選自F、-OH、-CH3 、-CH(CH3 )2 、-CH2 F、-CHF2 及-CF3 。
在式(IIb)之一些實施例中，p為0。在一些實施例中，p為1。在一些實施例中，p為2。在一些實施例中，q為1。在一些實施例中，q為2。
在式(IId)之一些實施例中，Y1 、Y2 、Y3 、Y4 及Y5 為CRy 。在一些實施例中，Y1 、Y2 、Y3 、Y4 及Y5 中之至少一者為N。在一些實施例中，Y1 為N；且Y2 、Y3 、Y4 及Y5 為CRy 。在一些實施例中，Y2 為N；且Y1 、Y3 、Y4 及Y5 為CRy 。在一些實施例中，Y3 為N；且Y1 、Y2 、Y4 及Y5 為CRy 。在一些實施例中，Y1 及Y5 為N；且Y1 、Y2 及Y3 為CRy 。
在式(IId)、式(IIf)、式(IIg)或式(IIh)之一些實施例中，各Ry 係獨立地選自H、鹵基、羥基、CN、-NRa1 Ra2 、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基及C1-4 鹵烷基。在一些實施例中，各Ry 係獨立地選自H、F、Cl、CN、OH、-NH2 、-N(CH3 )2 、-CH3 、-CH2 CH3 、-CH(CH3 )2 、-C(CH3 )3 、-CH2 CN、-CH2 CH2 CN、-CH2 OH、-CH2 CH2 OH、-OCH3 、-OCH2 CH3 、-OCH(CH3 )2 、-OC(CH3 )3 、-CH2 OCH3 、-CH2 OCH2 CH3 、-CH2 OCH(CH3 )2 、-CH2 F、-CHF2 、-CF3 、-CH2 CH2 F、-CH2 CHF2 、-CH2 CF3 、-OCH2 F、-OCHF2 、-OCF3 、-OCH2 CH2 F、-OCH2 CHF2 、-OCH2 CF3 、-SO2 CH3 、-SO2 CH2 CH3 、
Figure 02_image137
、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基、-O-環丙基、-O-CH2 -環丙基、-O-環丁基、-O-CH2 環丁基、-O-環戊基、-O-CH2 環戊基、-O-環己基、-O-CH2 環己基及-O-苯基。在一些實施例中，各Ry 係獨立地選自H、F、Cl、OH、CN、-NH2 、-CH3 、-CH2 F、-CHF2 、-CF3 、-OCH3 、-CH2 OCH2 CH3 及-OCF3 。在一些實施例中，各Ry 係獨立地選自H、F、-CH3 、-CH2 F、-CHF2 、-CF3 、-OCH3 、-CH2 OCH2 CH3 及-OCF3 。
在式(IIe)之一些實施例中，u係選自1、2及3。在一些實施例中，u為3。
在式(IIg)之一些實施例中，Y3 、Y4 及Y5 係獨立地選自CRy 及N；其中Ry 係選自H及Ra 。在一些實施例中，Y3 為N；且Y4 及Y5 為CRy 。在一些實施例中，Y5 為N；且Y3 及Y4 為CRy 。在一些實施例中，各Ry 係獨立地選自H、F、Cl、CN、-NH2 、-N(CH3 )2 、-CH3 、-CH2 F、-CHF2 、-CF3 及-OCH3 。在一些實施例中，各Rx1 係獨立地選自H、F、Cl、-NH2 、-N(CH3 )2 、-CH3 、-CF3 、-OCH3 及-OCF3 。
在式(IIi)之一些實施例中，r係選自1、2及3。在一些實施例中，r為3。
在式(I)或式(II)之一些實施例中，各R7 、R8 、R9 、R10 及R11 係獨立地選自H、F、Cl、CN、-NH2 、-N(CH3 )2 、-CH3 、-CH2 F、-CHF2 、-CF3 、-OCH3 及-OCF3 。在一些實施例中，各R7 、R8 、R9 、R10 及R11 係獨立地選自H、F、CN、-N(CH3 )2 、-CH3 及-CF3 。在一些實施例中，R7 至R11 各選自H、F及-N(CH3 )2 。在一些實施例中，R7 至R11 為H。在一些實施例中，R7 係選自H、F、CN、-N(CH3 )2 、-CH3 及-CF3 。在一些實施例中，R7 為F。在一些實施例中，R8 係選自H、F、CN、-N(CH3 )2 、-CH3 及-CF3 。在一些實施例中，R8 為F。在一些實施例中，R10 係選自H、F、CN、-N(CH3 )2 、-CH3 及-CF3 。在一些實施例中，R10 為F或-N(CH3 )2 。在一些實施例中，R11 為-CH3 。
在式(I)之一些實施例中，R12 為H。在一些實施例中，R12 為-CH3 。
在式(I)之一些實施例中，R13 為H。在一些實施例中，R13 為-CH3。
在式(I)之一些實施例中，各R7 、R8 、R9 、R10 、R11 、R12 及R13 為H。
在式(I)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IId)、式(IIe)、式(IIf)、式(IIg)、式(IIh)或式(IIi)之一些實施例中，R14 係選自C1-6 烷基、C3-8 環烷基及4員至6員雜環基。在一些實施例中，R14 之各C3-8 環烷基及4員至6員雜環基視情況經一至三個獨立地選自鹵基、C1-4 烷基及C1-4 鹵烷基之基團取代。在一些實施例中，R14 係選自-C1-4 伸烷基-NRa1 Ra2 、-C1-4 伸烷基-C(O)NRa1 Ra2 、-C1-4 伸烷基-O-C(O)-C1-4 烷基、-C1-4 伸烷基-O-C(O)-O-C1-4 烷基、-C1-4 伸烷基-O-C(O)-C1-4 伸烷基-NRa1 Ra2 及-C1-4 伸烷基-O-C1-4 烷基。在一些實施例中，當向生物系統投與時，提供之酯由於化學反應、酶催化化學反應及/或代謝化學反應而產生其中R14 為氫的活性成分。
在式(I)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IId)、式(IIe)、式(IIf)、式(IIg)、式(IIh)或式(IIi)之一些實施例中，R14 係選自H、甲基、乙基、丙基、丁基、-CH2 C(O)N(CH3 )2 、-(CH2 )2 N(CH2 CH3 )2 、-CH2 -O-C(O)CH3 、-(CH2 )2 -O-C(O)CH3 、-CH2 -O-C(O)C(CH)3 、-(CH2 )2 -O-C(O)C(CH)3 、-CH2 -O-C(O)-O-CH3 、-CH(CH3 )-O-C(O)-O-CH3 、-CH2 -O-C(O)-O-CH2 CH3 、-CH2 -O-C(O)-O-CH(CH3 )2 、-CH2 -O-C(O)-O-C(CH3 )3 、-(CH2 )2 C(O)CH3 、
Figure 02_image139
Figure 02_image141
。在一些實施例中，R14 係選自H、-CH2 -O-C(O)C(CH)3 、-CH(CH3 )-O-C(O)-O-CH3 、
Figure 02_image143
。
在一些實施例中，R14 與連接至R13 之N一起形成5員雜環基。在一些實施例中，5員雜環基經一至兩個獨立地選自以下之基團取代：C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 鹵烷基及C6-10 芳基。在一些實施例中，5員雜環基經一至兩個獨立地選自以下之基團取代：CH3 、CH2 CH3 、-OCH3 、-OCH2 CH3 及苯基。在一些實施例中，5員雜環基經苯基取代，且苯基視情況經一至三個獨立地選自以下之基團取代：鹵基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基及C1-6 鹵烷基。
在一些實施例中，R14 為H。
在一些實施例中，R14 為CH3 或CH2 CH3 。在一些實施例中，R14 為CH3 。在一些實施例中，R14 為CH2 CH3 。
在一些實施例中，本發明化合物係選自實例1至實例354。
在一些實施例中，本發明化合物係選自實例355至實例406。在一些實施例中，本發明化合物係選自實例407至實例496。
在一些實施例中，本發明化合物係選自：
Figure 02_image145
Figure 02_image147
Figure 02_image149
。
在另一態樣中，提供式(J)化合物或其醫藥學上可接受之鹽：
Figure 02_image151
； 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： L係選自一鍵、-O-、-O-C(O)-*、-NH-、-C(O)-N(H)-*及-N(H)-C(O)-*；其中*指示L與R1 之連接點； R1 係選自A1 、A2 、A3 及A4 ； A1 為含有一至五個獨立地選自S、N及O之雜原子的5員至10員雜芳基；其中A1 視情況包含一至三個C(O)；且其中A1 視情況經一至六個Ra 取代； A2 為視情況經一至六個Ra 取代之C6-10 芳基； A3 為C5-10 環烷基或5員至14員雜環基；其中A3 視情況經一至四個獨立地選自側氧基及Ra 之基團取代；且 A4 為-NRa1 Ra2 ； 其中各Ra 係獨立地選自鹵基、氰基、羥基、-NRa1 Ra2 、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 烷氧基、C1-6 鹵烷基、C1-6 鹵烷氧基、-S(O)m -C1-6 烷基、C3-8 環烷基、3員至6員雜環基、C6-10 芳基、5員至6員雜芳基、-O-C3-8 環烷基、-O-(3員至6員雜環基)、-O-C1-4 伸烷基-C3-8 環烷基及-O-苯基； 其中Ra 之各C3-8 環烷基、3員至6員雜環基、C6-10 芳基、5員至6員雜芳基、-O-C3-8 環烷基、-O-(3員至6員雜環基)、-O-C1-4 伸烷基-C3-8 環烷基及-O-苯基獨立地視情況經一至三個獨立地選自以下之基團取代：鹵基、氰基、羥基、-NRa1 Ra2 、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C1-6 烷氧基及C1-6 鹵烷氧基；且 其中Ra 之各C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 烷氧基、C1-6 鹵烷基、C1-6 鹵烷氧基及-S(O)m -C1-6 烷基視情況經一至三個Ra3 取代，其中各Ra3 係獨立地選自鹵基、氰基、羥基、-NRa1 Ra2 、C1-6 烷氧基、C3-8 環烷基及3員至6員雜環基； 其中Ra3 之各C3-8 環烷基及3員至6員雜環基視情況經一至三個Ra4 取代；且各Ra4 係獨立地選自鹵基、氰基、羥基、-NRa1 Ra2 、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 鹵烷氧基、C3-8 環烷基及3員至6員雜環基； 各R2 、R3 、R4 、R5 及R6 係獨立地選自H、鹵基、氰基、羥基、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 烷氧基、C1-8 鹵烷基、C1-8 鹵烷氧基、-NRb1 Rb2 、-Rb3 S(O)m Rb4 、-S(O)m Rb4 、-NRb1 S(O)n Rb4 、-COORb1 、-CONRb1 Rb2 、-NRb1 COORb2 、-NRb1 CORb4 、-Rb3 NRb1 Rb2 、-S(O)n NRb1 Rb2 、C3-12 環烷基、C6-10 芳基、5員至6員雜芳基及3員至12員雜環基； 其中R2 、R3 、R4 、R5 及R6 之各C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 烷氧基、C1-8 鹵烷基及C1-8 鹵烷氧基視情況經一至兩個Rc 取代；其中各Rc 係獨立地選自疊氮基、側氧基、氰基、鹵基、羥基、-NRa1 Ra2 、C1-4 烷氧基、C3-8 環烷基、C6-10 芳基、5員至6員雜芳基及4員至6員雜環基；其中Rc 之各C3-8 環烷基、C6-10 芳基、5員至6員雜芳基及4員至6員雜環基視情況經一至三個獨立地選自以下之基團取代：鹵基、氰基、羥基、-NRa1 Ra2 、C1-4 烷基、C1-6 鹵烷基、C1-4 烷氧基及C3-6 環烷基； 其中R2 、R3 、R4 、R5 及R6 之各C6-10 芳基及5員至6員雜芳基獨立地視情況經一至五個Rb 取代；且 其中R2 、R3 、R4 、R5 及R6 之各C3-12 環烷基及3員至12員雜環基獨立地視情況經一至六個獨立地選自=CRb1 Rb2 及Rb 之基團取代； 其中各Rb 係獨立地選自疊氮基、氰基、鹵基、羥基、-NRa1 Ra2 、C1-6 烷基、C1-8 鹵烷基、C1-6 烷氧基、C3-6 環烷基、C6-10 芳基、5員至6員雜芳基及4員至6員雜環基；其中Rb 之各C3-6 環烷基、C6-10 芳基、5員至6員雜芳基及4員至6員雜環基獨立地視情況經一至三個獨立地選自以下之基團取代：鹵基、氰基、羥基、-NRa1 Ra2 、C1-4 烷基、C1-4 鹵烷基及C1-4 烷氧基； 其中各Rb1 及Rb2 係獨立地選自H、C1-8 烷基、C1-8 鹵烷基、C3-8 環烷基、C6-10 芳基、5員至6員雜芳基及3員至8員雜環基； 其中Rb1 及Rb2 之各C3-8 環烷基、C6-10 芳基、5員至6員雜芳基及4員至6員雜環基獨立地視情況經一至三個獨立地選自以下之基團取代：鹵基、氰基、羥基、-NRa1 Ra2 、C1-8 烷基、C1-8 鹵烷基、C1-6 烷氧基、C3-6 環烷基、C6-10 芳基、5員至6員雜芳基及4員至6員雜環基；且 其中Rb1 及Rb2 之各C1-8 烷基及C1-8 鹵烷基視情況經一至兩個Rb5 取代； 其中Rb3 為C1-4 伸烷基； 其中Rb4 係選自C1-4 烷基、C1-4 鹵烷基、C3-6 環烷基、C6-10 芳基、5員至6員雜芳基及4員至6員雜環基；其中Rb4 之各C1-4 烷基、C1-4 鹵烷基、C3-8 環烷基、C6-10 芳基、5員至6員雜芳基及4員至6員雜環基視情況經一至三個Rb6 取代； 其中各Rb5 係獨立地選自氰基、羥基、C1-4 烷氧基、C3-8 環烷基、C6-10 芳基、5員至6員雜芳基及4員至6員雜環基；且Rb5 之各C1-4 烷氧基、C3-8 環烷基、C6-10 芳基、5員至6員雜芳基及4員至6員雜環基視情況經一至三個獨立地選自以下之基團取代：鹵基、氰基、羥基、-NRa1 Ra2 、C1-4 烷基、C1-4 鹵烷基、C1-4 烷氧基及苯基；且 其中各Rb6 係獨立地選自鹵基、氰基、C1-4 烷基、C1-4 鹵烷基、C1-4 烷氧基、C3-6 環烷基、苯基、4員至6員雜環基及5員至6員雜芳基；其中Rb6 之各C3-6 環烷基、4員至6員雜環基及5員至6員雜芳基獨立地視情況經一至三個獨立地選自以下之基團取代：鹵基、氰基、-NRa1 Ra2 、C1-4 烷基、C1-4 鹵烷基及C1-4 烷氧基；或 R2 及R3 、R3 及R4 或R5 及R6 與其所連接之原子一起形成C6-10 芳基、5員至6員雜芳基、C3-6 環烷基或5員至6員雜環基；其中各C6-10 芳基、5員至6員雜芳基、C3-6 環烷基或5員至6員雜環基獨立地視情況經一至三個獨立地選自以下之基團取代：鹵基、氰基、-NRa1 Ra2 、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 鹵烷基、C3-8 環烷基、3員至6員雜環基、C6-10 芳基、5員至6員雜芳基、C1-4 伸烷基-C3-8 環烷基、C1-4 伸烷基-C6-10 芳基及C1-4 伸烷基-(5員至6員雜芳基)； 各R7 、R8 、R9 、R10 、R11 及R12 係獨立地選自H、鹵基、羥基、氰基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 鹵烷基、C1-6 鹵烷氧基及-NRa1 Ra2 ； R13 係選自H、C1-4 烷基及C1-4 鹵烷基； R15 係選自H、C1-10 烷基、C1-10 鹵烷基、C3-10 環烷基、3員至14員雜環基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基、-C1-4 伸烷基-NRa1 Ra2 、-C1-4 伸烷基-C(O)NRa1 Ra2 及-L1 -R16 ； 其中L1 係選自-C1-4 伸烷基-、-C1-4 伸烷基-O-、-C1-4 伸烷基-C(O)-、-C1-4 伸烷基-O-C(O)-、-C1-4 伸烷基-O-C(O)-C1-4 伸烷基-、-C1-4 伸烷基-C(O)-O-、-C1-4 伸烷基-C(O)-O-C1-4 伸烷基、-C1-4 伸烷基-O-C(O)-O-、-C1-4 伸烷基-O-C(O)-O-C1-4 伸烷基-、-C1-4 伸烷基-NRa1 C(O)-O-及-C1-4 伸烷基-O-C(O)-NRa1 -；且 其中R16 係選自C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C3-10 環烷基、3員至14員雜環基、C6-10 芳基及5員至10員雜芳基； 其中R15 及R16 之各C3-10 環烷基、3員至14員雜環基、C6-10 芳基及5員至10員雜芳基視情況經一至四個獨立地選自以下之基團取代：鹵基、羥基、-COORb7 、-NRa1 Ra2 、-S(O)2 Ra5 、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵烷基、C1-4 鹵烷氧基及-C1-4 伸烷基-NRa1 Ra2 ； 各Ra1 及Ra2 係獨立地選自H、C1-6 烷基及C1-6 鹵烷基； Ra5 為C1-6 烷基； Rb7 係獨立地選自H及C1-6 烷基； m係選自0、1及2；且 n係選自1及2。
在式(J)或其醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，其中該化合物為式(Ja)化合物：
Figure 02_image153
； 其中各Y1 、Y2 、Y3 及Y4 係獨立地選自CRy 及N；其中各Ry 係獨立地選自H及Ra ；且其中Rz 係選自H、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C3-8 環烷基及3員至6員雜環基。
在式(J)或式(Ja)或其醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，其中該化合物為式(Jb)化合物：
Figure 02_image155
； 其中各Y2 及Y4 係獨立地選自CRy 及N。各Ry 係獨立地選自H及Ra 。Rz 係選自H、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C3-8 環烷基及3員至6員雜環基。X1 係選自CRx1 及N。X2 係選自CRx1 Rx2 、NRx2 、O及S(O)2 。Rx1 係選自H及Rb ；且Rx2 係選自H、C1-4 烷基及C1-4 鹵烷基。q係選自0、1、2及3；且r係選自0、1及2。
在式(J)或式(Ja)或其醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，其中該化合物為式(Jc)化合物：
Figure 02_image157
； 其中Rz 係選自H、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C3-8 環烷基及3員至6員雜環基；且其中r係選自0、1、2及3。
在式(J)、式(Ja)、式(Jb)或式(Jc)或其醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，其中該化合物為式(Jd)化合物：
Figure 02_image159
； 其中Rz 係選自H、-CH3 、-CD3 -CH2 F、-CHF2 、-CF3 及-CH2 CH3 ；X1 係選自CRx1 及N。X2 係選自CRx1 Rx2 、NRx2 、O及S(O)2 。Rx1 係選自H及Rb ；且Rx2 係選自H、C1-4 烷基及C1-4 鹵烷基。q係選自0、1、2及3；且r係選自0、1、2及3。
在式(J)、式(Ja)、式(Jb)、式(Jc)或式(Jd)或其醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，其中該化合物為式(Je)化合物：
Figure 02_image161
； 其中X1 係選自CRx1 及N。X2 係選自CRx1 Rx2 、NRx2 、O及S(O)2 。Rx1 係選自H及Rb ；且Rx2 係選自H、C1-4 烷基及C1-4 鹵烷基。q係選自0、1、2及3。
在式(J)或式(Ja)或其醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，其中該化合物為式(Jf)化合物：
Figure 02_image163
； 其中各Y1 及Y4 係獨立地選自CRy 及N。各Ry 係獨立地選自H及Ra 。Rz 係選自H、-CH3 、-CD3 -CH2 F、-CHF2 、-CF3 及-CH2 CH3 。X1 係選自CRx1 及N。X2 係選自CRx1 Rx2 、NRx2 、O及S(O)2 。Rx1 係選自H及Rb ；且Rx2 係選自H、C1-4 烷基及C1-4 鹵烷基。q係選自0、1、2及3；且r係選自0、1及2。
在式(J)或其醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，其中該化合物為式(Jg)化合物：
Figure 02_image165
； 其中各Z1 、Z2 、Z3 及Z4 係獨立地選自CRy1 Ry2 、NRz1 及O；其中各Ry1 及Ry2 係獨立地選自H及Ra ；且其中各Rz 及Rz1 係獨立地選自H、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C3-8 環烷基及3員至6員雜環基。
在式(I)或式(J)或其醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，R1 係選自
Figure 02_image167
Figure 02_image169
；其中各R1 經一至四個Ra 取代。在一些實施例中，Ra 為C1-4 烷基。在一些實施例中，Ra 為-CH3 。在一些實施例中，R1 係選自
Figure 02_image171
Figure 02_image173
。
在式(I)或式(J)或其醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，R1 係選自
Figure 02_image175
Figure 02_image177
；各R1 視情況經一至四個Ra 取代。在一些實施例中，各Ra 係獨立地選自鹵基、CN、-OH、NRa1 Ra2 、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵烷基、C1-4 鹵烷氧基、C3-6 環烷基、-O-C3-6 環烷基及苯基。在一些實施例中，各Ra 係獨立地選自F、Cl、OH、CN、-NH2 、-NH(CH3 )、-N(CH3 )2 、-CH3 、-CH2 F、-CHF2 、-CF3 、-OCH3 及-OCF3 。在一些實施例中，各Ra 係獨立地選自-N(CH3 )2 、-CH3 、-OCH3 及-CF3 。
在式(I)或式(J)之一些實施例中，R1 係選自：
Figure 02_image179
Figure 02_image181
Figure 02_image183
。在一些實施例中，R1 為
Figure 02_image185
。
在式(I)或式(J)或其醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，R1 為經一至兩個Ra 取代之
Figure 02_image187
。各Ra 係獨立地選自C1-4 烷基、C1-4 鹵烷基、C1-4 烷氧基及C3-6 環烷基。在一些實施例中，R1 為
Figure 02_image189
。
在式(J)、式(Ja)或式(Jc)或其醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，R3 及R5 為H。
在式(J)、式(Ja)、式(Jb)、式(Jc)、式(Jd)、式(Je)或式(Jf)或其醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，各R2 及R6 係獨立地選自H、鹵基、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵烷基、C1-4 鹵烷氧基、C3-6 環烷基及3員至7員雜環基。在一些實施例中，各R2 及R6 係獨立地選自F、Cl、-CH3 、-CD3 、-CH2 CH3 、-OCH3 、-OCH2 CH3 、-CH2 F、-CHF2 、-CF3 、-CH2 CH2 F、-CH2 CHF2 、-CH2 CF3 、-NH2 及-N(CH3 )2 。在一些實施例中，各R2 及R6 係獨立地選自F、Cl及-CH3 。在一些實施例中，R2 為F，且R6 為-CH3 。在一些實施例中，各R2 及R6 係獨立地選自F及Cl。在一些實施例中，R2 及R6 為F。
在式(J)、式(Ja)、式(Jb)、式(Jc)、式(Jd)、式(Je)或式(Jf)或其醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，R4 為經一至三個Rb 取代之
Figure 02_image191
。在一些實施例中，各Rb 係獨立地選自C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵烷基及C1-4 鹵烷氧基。在一些實施例中，Rb 係獨立地選自-CH3 、-CF3 及-OCF3 。在一些實施例中，Rb 為-CF3 。在一些實施例中，R4 為
Figure 02_image193
。
在式(Ja)或式(Jb)之一些實施例中，Y2 為N。在式(Ja)或式(Jb)之一些實施例中，Y2 為N，且Y4 為CH。在式(Ja)之一些實施例中，Y1 、Y3 及Y4 為CRy 。在(Ja)之一些實施例中，Y1 、Y2 、Y3 及Y4 中之至少一者為N。在一些實施例中，Y4 為CH。在(Ja)之一些實施例中，Y1 、Y2 、Y3 及Y4 為CRy 。
在式(Jf)之一些實施例中，Y1 為N。在一些實施例中，Y4 為N。在一些實施例中，Y1 及Y4 皆為N。
在式(Ja)、式(Jb)、式(Jc)、式(Jd)或式(Jf)或其醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，Rz 為-CH3 。
在式(Jb)、式(Jd)、式(Je)或式(Jf)或其醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，X1 為N。
在式(Jb)、式(Jd)、式(Je)或式(Jf)或其醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，X2 為O。在一些實施例中，X1 為N，且X2 為O。
在式(Jb)、式(Jd)、式(Je)或式(Jf)或其醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，q為1。
在式(Jb)、式(Jd)、式(Je)或式(Jf)或其醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，各Rb 係獨立地選自C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵烷基及C1-4 鹵烷氧基。在一些實施例中，Rb 為C1-4 鹵烷基。在一些實施例中，Rb 係獨立地選自-CH2 F、-CHF2 及-CF3 。在一些實施例中，Rb 為CF3 。
在式(J)、式(Ja)、式(Jb)、式(Jc)、式(Jd)、式(Je)或式(Jf)或其醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，R15 係選自H、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基C3-8 環烷基、4員至10員雜環基及C6-10 芳基。在一些實施例中，R15 係選自H、C1-6 烷基及苯基；且苯基視情況經一至三個獨立地選自以下之基團取代：鹵基、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵烷基及C1-4 鹵烷氧基。在一些實施例中，R15 係選自H、甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、異丁基、第三丁基、戊基、2-戊基、異戊基、新戊基、己基、2-己基、3-己基及3-甲基戊基以及苯基。在一些實施例中，R15 係選自H、甲基、乙基及苯基。在一些實施例中，R15 為H。在一些實施例中，R15 為甲基。在一些實施例中，R15 為乙基。在一些實施例中，R15 為苯基。在一些實施例中，R15 為經一個選自以下之基團取代之苯基：F、-CH3 、-CF3 、-OCF3 及-(CH2 )2 N(CH2 CH3 )2 。在一些實施例中，R15 為-CH2 CH2 N(CH2 CH3 )2 。
在式(J)、式(Ja)、式(Jb)、式(Jc)、式(Jd)、式(Je)或式(Jf)或其醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，R15 為-L1 -R16 。在一些實施例中，L1 係選自-CH2 -、-CH2 CH2 -、-CH(CH3 )-、-CH2 -O-C(O)-C1-4 烷基及-CH2 -O-C(O)-O-C1-4 烷基。在一些實施例中，R16 係選自-CH2 CH3 、-CH(CH3 )2 、-C(CH3 )3 、-CH2 CH2 CH3 、苯基、吡啶基、咪唑基、四氫呋喃基、嗎啉基及四氫哌喃基。R16 之各苯基、吡啶基、咪唑基、四氫呋喃基、嗎啉基及四氫哌喃基視情況經一至兩個獨立地選自以下之基團取代：F、-CH3 、-CH2 CH3 、羥基及-COOH。
在式(J)、式(Ja)、式(Jb)、式(Jc)、式(Jd)、式(Je)或式(Jf)或其醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，R15 係選自H、-CH3 、-CH2 CH3 、
Figure 02_image195
Figure 02_image197
Figure 02_image199
。
在式(J)、式(Ja)、式(Jb)、式(Jc)、式(Jd)、式(Je)或式(Jf)或其醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，R15 係選自H、-CH3 及-CH2 CH3 。在一些實施例中，R15 為H。在一些實施例中，R15 為-CH2 CH3 。
在式(Jg)或其醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，Z1 為O。在一些實施例中，Z2 為O。在一些實施例中，Z3 為O。在一些實施例中，Z4 為O。在一些實施例中，Z1 為NRz1 。在一些實施例中，Z2 為NRz1 。在一些實施例中，Z3 為NRz1 。在一些實施例中，Z4 為NRz1 。在一些實施例中，Rz1 係選自H、-CH3 及-CH2 CH3 。在一些實施例中，Rz1 為H。
在式(Jg)或其醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，Rz 為-CH3 。
在式(Jg)或其醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，R3 及R5 為H。
在式(Jg)或其醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，各R2 及R6 係獨立地選自H、鹵基、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵烷基、C1-4 鹵烷氧基、C3-6 環烷基及3員至7員雜環基。在一些實施例中，各R2 及R6 係獨立地選自F、Cl、-CH3 、-CD3 、-CH2 CH3 、-OCH3 、-OCH2 CH3 、-CH2 F、-CHF2 、-CF3 、-CH2 CH2 F、-CH2 CHF2 、-CH2 CF3 、-NH2 及-N(CH3 )2 。在一些實施例中，各R2 及R6 係獨立地選自F、Cl及-CH3 。在一些實施例中，R2 為F，且R6 為-CH3 。在一些實施例中，各R2 及R6 係獨立地選自F及Cl。在一些實施例中，R2 及R6 為F。
在式(Jg)或其醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，R4 為經一至三個Rb 取代之
Figure 02_image201
。在一些實施例中，各Rb 係獨立地選自C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵烷基及C1-4 鹵烷氧基。在一些實施例中，Rb 係獨立地選自-CH3 、-CF3 及-OCF3 。在一些實施例中，Rb 為-CF3 。在一些實施例中，R4 為
Figure 02_image203
。
在式(Jg)或其醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，R15 係選自H、-CH3 、-CH2 CH3 及-CH2 CH2 CH3 。在一些實施例中，R15 為H。在一些實施例中，R15 為-CH3 。在一些實施例中，R15 為-CH2 CH3 。在一些實施例中，R15 為-CH2 CH2 CH3 。
在一些實施例中，本發明化合物係選自：
Figure 02_image205
Figure 02_image207
Figure 02_image209
。
在一些實施例中，本發明化合物係選自：
Figure 02_image211
Figure 02_image213
。
亦提供本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、異構體或混合物，其中1至n個連接至碳原子之氫原子可經氘原子或D置換，其中n為分子中之氫原子之數目。如此項技術中已知，氘原子為氫原子之非放射性同位素。此類化合物可增加代謝抗性，且因此當向哺乳動物投與時，可適用於增加本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、異構體或混合物之半衰期。參見例如，Foster, 「Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism」, Trends Pharmacol. Sci., 5(12):524-527 (1984)。藉由此項技術中熟知之手段，例如藉由採用其中一或多個氫原子已經氘置換之起始物質合成此類化合物。
在一些實施例中，本發明化合物含有一至六個氘(2 H，或D)。在一些實施例中，R2 、R3 、R4 、R5 及R6 中之一者含有一至六個D。在一些實施例中，R6 含有一至六個D。在一些實施例中，R6 為CD3 。
亦提供本文所描述之化合物之醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、互變異構形式、多晶型物及前藥。「醫藥學上可接受」或「生理學上可接受」係指化合物、鹽、組合物、劑型及其他物質適用於製備適合於獸醫學或人類醫藥用途之醫藥組合物。「醫藥學上可接受之鹽」或「生理學上可接受之鹽」包括例如與無機酸所成之鹽及與有機酸所成之鹽。另外，若本文所描述之化合物以酸加成鹽形式獲得，則可藉由使酸鹽溶液鹼化來獲得游離鹼。反之，若產物為游離鹼，則可根據自鹼化合物製備酸加成鹽之習知程序，藉由將該游離鹼溶解於適合之有機溶劑中且用酸處理該溶液來產生加成鹽，尤其醫藥學上可接受之加成鹽。熟習此項技術者將認識到可用於製備無毒性醫藥學上可接受之加成鹽的各種合成方法。
「溶劑合物」係藉由溶劑與化合物之相互作用形成。亦提供本文所描述之化合物之鹽的溶劑合物。亦提供本文所描述之化合物之水合物。
「前藥」為藥物的生物學上無活性之衍生物，其在向人體投與後根據某一化學或酶路徑而轉化為生物學上活性之母體藥物。
在某些實施例中，提供本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或混合物的光學異構體、外消旋體或其其他混合物。在彼等情況下，單一對映異構體或非對映異構體(亦即光學活性形式)可藉由不對稱合成或藉由外消旋體之解析獲得。外消旋體之解析可例如藉由習知方法實現，諸如在存在解析劑之情況下之結晶或使用例如對掌性高壓液相層析(HPLC)管柱之層析。另外，亦提供本文所描述之羥脒(hydroxyamidine)化合物之Z形式及E形式(或順式形式及反式形式)。特定而言，即使僅為碳碳雙鍵以及羥脒鍵兩者指定一個命名，亦包括Z形式及E形式。
在未指定但存在對掌性時，應理解，實施例係針對特定非對映異構性或對映異構性增濃形式；或此類化合物之外消旋或非外消旋混合物。
「對映異構體」為一對彼此為不可重疊鏡像之立體異構體。一對對映異構體之1:1混合物為「外消旋」混合物。處於除1:1以外之比率的對映異構體之混合物為「非對掌性(scalemic)」混合物。
「非對映異構體」為具有至少兩個不對稱原子但彼此不為鏡像之立體異構體。
「滯轉異構體」為由於單鍵周圍的受阻旋轉而產生的立體異構體，其中在鍵周圍旋轉的阻障足夠高以允許分離個別立體異構體。
在某些實施例中，提供本文所描述之化合物或醫藥學上可接受之鹽的滯轉異構體。
本文所提供之組合物包括本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、異構體或混合物，可包括外消旋混合物或含有對映異構過量之一種對映異構體或單一非對映異構體或非對映異構體混合物的混合物。此等化合物之所有此類異構形式明確地包括在本文中，如同明確地及個別地列舉每一種異構形式一般。
在某些實施例中，亦提供本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、異構體或混合物之螯合物、非共價錯合物及其混合物。「螯合物」係藉由使化合物在兩個(或更多個)點處配位至金屬離子來形成。「非共價錯合物」係藉由化合物與另一分子之相互作用來形成，其中在該化合物與該分子之間不形成共價鍵。舉例而言，錯合可經由凡得瓦爾相互作用、氫鍵結及靜電相互作用(亦稱作離子鍵結)發生。化合物之治療性用途
本文所描述之方法可應用於活體內或離體細胞群體。「活體內」意謂在活的個體內，如在動物或人類內。在此上下文中，可在個體中在治療學上使用本文所描述之方法。「離體」意謂在活的個體外部。離體細胞群體之實例包括活體外細胞培養物及生物樣本，包括自個體獲得之體液或組織樣本。此類樣本可藉由此項技術中熟知之方法獲得。例示性生物體液樣本包括血液、腦脊髓液、尿液及唾液。例示性組織樣本包括腫瘤及其生檢體。在此上下文中，本發明可用於各種目的，包括治療及實驗目的。舉例而言，本發明可離體使用以針對給定適應症、細胞類型、個體及其他參數確定α4β7整合素抑制劑之投與的最佳時程及/或劑量。自此類用法搜集之資訊可用於實驗目的或臨床中以設定活體內治療方案。本發明可適合之其他離體用途如下文描述或對熟習此項技術者而言將顯而易見。所選化合物可進一步經表徵以檢查在人類或非人類個體中之安全性或耐受劑量。此類特性可使用熟習此項技術者通常已知之方法檢查。
在一些實施例中，本文所描述之化合物，例如式(I)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IId)、式(IIe)、式(IIf)、式(IIg)、式(IIh)或式(IIi)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體、立體異構體混合物、互變異構體或氘化類似物可用於治療患有或懷疑患有對α4β7整合素活性抑制具有反應或認為對其具有反應之疾病病狀、病症及病況(亦統稱為「適應症」)的個體。在一些實施例中，本文所描述之化合物可用於抑制α4β7整合素之活性。在一些實施例中，本文所描述之化合物可用於抑制過度或破壞性免疫反應或諸如癌細胞之細胞之生長或增殖，或抑制免疫抑止。
在一些實施例中，本文所描述之化合物，例如式(J)、式(Ja)、式(Jb)、式(Jc)、式(Jd)、式(Je)或式(Jf)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體、立體異構體混合物、互變異構體或氘化類似物可用於治療患有或懷疑患有對α4β7整合素活性抑制具有反應或認為對其具有反應之疾病病狀、病症及病況(亦統稱為「適應症」)的個體。在一些實施例中，本文所描述之化合物可用於抑制α4β7整合素之活性。在一些實施例中，本文所描述之化合物可用於抑制過度或破壞性免疫反應或諸如癌細胞之細胞之生長或增殖，或抑制免疫抑止。方法
在一些實施例中，本發明提供適用作α4β7整合素之抑制劑的本文所描述之化合物。在一些實施例中，本發明提供一種治療發炎性疾病或病況的方法，其包含投與本文所描述之化合物。
在一些實施例中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含本文所描述之化合物及醫藥學上可接受之載劑。
在一些實施例中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含本文所描述之化合物以及至少一種另外治療劑及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑。
本發明提供一種用於治療之本文所描述之化合物。
在另一實施例中，本發明提供一種本文所描述之化合物，其用於製造供治療本文所提供之疾病或病況的藥物。
在一些實施例中，提供一種本文所描述之化合物，其適用於治療患者的能夠藉由抑制α4β7整合素治療之疾病或病況。可用本文所描述之化合物治療之疾病或病況包括實體腫瘤、糖尿病、發炎性疾病、移植物抗宿主疾病、原發性硬化性膽管炎、HIV、自體免疫疾病、發炎性腸病(IBD)、酒精性肝炎、全身性紅斑狼瘡(SLE)及狼瘡性腎炎。
在一些實施例中，提供一種本文所描述之化合物，其適用於治療患者的至少部分由α4β7整合素介導之發炎性疾病或病況。
「投與(Administering或administration)」係指向患者遞送一或多種治療劑。在一些實施例中，投與為單一療法，其中本文所描述之化合物為向需要治療之患者投與的唯一活性成分。在另一實施例中，投與為共同投與，使得兩種或更多種治療劑在治療時程期間一起遞送。在一些實施例中，兩種或更多種治療劑可共調配為單一劑型或「組合劑量單元」，或分開調配且隨後組合為組合劑量單元，如通常用於以單層或雙層錠劑或膠囊形式靜脈內投與或經口投與一般。
在一些實施例中，本文所描述之化合物係以有效量，諸如每劑該化合物約0.1 mg至約1000 mg向有需要之人類患者投與。在一些實施例中，有效量為每劑約0.1 mg至約400 mg。在一些實施例中，有效量為每劑約0.1 mg至約300 mg。在一些實施例中，有效量為每劑約0.1 mg至約200 mg。在一些實施例中，有效量為每劑約1 mg至約100 mg。在其他實施例中，有效量為每劑約1 mg、約3 mg、約5 mg、約10 mg、約15 mg、約18 mg、約20 mg、約30 mg、約40 mg、約60 mg、約80 mg、約100 mg、約200 mg或約300 mg。
在一些實施例中，本文所描述之化合物及至少一種另外治療劑係以各藥劑之有效量(獨立地每劑每化合物約0.1mg至約1000mg)向有需要之人類患者投與。在一些實施例中，本文所描述之化合物及另外化合物之組合治療的有效量獨立地為每劑每化合物約0.1mg至約200mg。在一些實施例中，本文所描述之化合物及另外化合物之組合治療的有效量獨立地為每劑每化合物約1mg至約100mg。在其他實施例中，本文所描述之化合物及另外化合物之組合治療的有效量為每一組分每劑約1mg、約3mg、約5mg、約10mg、約15mg、約18mg、約20mg、約30mg、約40mg、約60mg、約80mg、約100mg、約200mg或約500mg。
在一些實施例中，本文所描述之化合物之劑量及/或本文所描述之化合物之劑量及/或另外治療劑之劑量之組合係投與每天一次、每天兩次或每天三次。在又一實施例中，本文所描述之化合物之劑量及/或另外治療劑之劑量係在第一天以每化合物約0.1mg至約1000mg之起始劑量投與，且接著以本文所描述之化合物及/或一或多種另外治療劑或療法之常規方案每天或每隔一天或每週投與，持續至多一個月。對於多組分藥物方案之每一組分，維持劑量可為約0.1mg至約1000mg，每天一次、每天兩次、每天三次或每週。合格照護者或治療醫師瞭解特定患者或特定呈現病況之最佳劑量方案，且將為該患者制定適當治療方案。因此，在另一實施例中，合格照護者能夠定製本文所描述之化合物及/或如本文所揭示之另外治療劑的劑量方案以符合患者之特定需求。因此，應理解，實際上投與的本文所描述之化合物之劑量及另外治療劑之劑量通常將由醫師根據相關情況，包括待治療之病況、所選投與途徑、投與之實際化合物(例如鹽或游離鹼)及其相對活性、個別患者之年齡、體重及反應、患者之症狀的嚴重度及其類似者來確定。
共同投與亦可包括投與組分藥物,例如一或多種本文所描述之化合物及一或多種另外(例如第二、第三、第四或第五)治療劑。一或多種本文所描述之化合物及一或多種另外治療劑之此組合可視各藥劑或該組合之藥物動力學及/或藥效學特性而定在各投與之合理時間段(例如約1分鐘至24小時)內同時或按順序(一種接一種)投與。共同投與亦可涉及用固定組合進行之治療，其中治療方案中之藥劑可在固定劑量或組合劑量介質(例如固體、液體或氣溶膠)中組合。在一些實施例中，套組可用於投與藥物或藥物組分。
因此，本發明之一些實施例為一種治療至少部分由α4β7整合素介導之疾病或病況的方法，其包含投與治療有效量的一或多種本文所描述之化合物及一或多種另外治療劑之調配物，包括例如經由套組向有需要之患者投與。應理解，合格照護者將投與或指導投與治療有效量之本發明化合物或化合物組合中之任一者。
「靜脈內投與」係將物質直接投與至靜脈中或「靜脈內」投與。相較於其他投與途徑，靜脈內(IV)途徑為在全身遞送流體及藥物治療之較快方式。輸注泵可允許對所遞送藥物治療之流速及總量進行精確控制。然而，在流速變化不會具有嚴重後果的情況下，或若泵不可獲得，則常常簡單地藉由將袋子置放在高於患者之水平面處且使用夾具調節速率來使滴液流動。或者，若患者需要高流速且IV接入裝置具有適應其之足夠大的直徑，則可使用快速輸注器。此為置放於流體袋周圍以迫使流體進入患者之可充氣臂帶或亦可加熱所輸注之流體的類似電氣裝置。當患者僅在某些時間需要藥物治療時，使用不需要另外流體的間歇輸注。雖然可使用與靜脈內滴液(泵或重力滴液)相同之技術，但在已提供藥物治療之全部劑量之後，自IV接入裝置斷開管。一些藥物治療亦係藉由IV推送或推注給與，意謂將注射器連接至IV接入裝置且直接注射藥物治療(若該藥物治療可能刺激靜脈或引起過快效應，則需緩慢注射)。一旦已將藥物注射至IV管之流體流中，必須存在一些確保其自管流至患者的構件。通常，此藉由使流體流正常流動且藉此攜帶藥物進入血流中來實現；然而，在注射後，有時使用第二流體注射(作為「沖洗劑」)以將藥物更迅速推入血流中。因此，在一些實施例中，本文所描述之化合物或化合物組合可藉由IV投與單獨投與或與藉由經口或非經腸途徑投與治療方案之某些組分來組合投與。
「經口投與」係物質經由口腔服用之投與途徑，且包括經頰、唇下及舌下投與，以及除非經由例如管使藥物治療不與任何口腔黏膜直接接觸，則經腸投與及經由呼吸道投與。供經口投與治療劑之典型形式包括使用錠劑或膠囊。因此，在一些實施例中，本文所描述之化合物或化合物組合可藉由經口途徑單獨投與或與藉由IV或非經腸途徑投與治療方案之某些組分來組合投與。醫藥調配物
本文所描述之化合物可呈醫藥調配物形式投與。本發明涵蓋之醫藥調配物/組合物除載劑以外亦包含本文所描述之化合物或本文所描述之化合物視情況與另外治療劑組合的組合。
本發明涵蓋之醫藥調配物/組合物亦可意欲用於藉由注射投與且包括水溶液、油性懸浮液、乳液(使用芝麻油、玉米油、棉籽油或花生油)以及酏劑、甘露糖醇、右旋糖或無菌水溶液，及類似醫藥媒劑。於生理鹽水中之水溶液亦習知用於注射。亦可採用乙醇、甘油、丙二醇、液體聚乙二醇及其類似物(及其適合混合物)、環糊精衍生物及植物油。恰當流動性可例如藉由使用諸如卵磷脂之包衣、在分散液之情況下藉由維持所需粒度及藉由使用界面活性劑來維持。預防微生物之作用可藉由各種抗細菌劑及抗真菌劑(例如對羥基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞及其類似物)實現。
無菌可注射溶液係藉由在具有如上文所列舉或視需要之各種其他成分的適當溶劑中併入所需量之組分化合物，隨後過濾滅菌來製備。一般而言，分散液係藉由將各種滅菌活性成分併入含有基礎分散介質及/或來自上文列舉之彼等的其他所需成分的無菌媒劑中來製備。在無菌粉末用於製備無菌可注射溶液之情況下，較佳製備方法為真空乾燥及冷凍乾燥技術，其自先前無菌過濾之活性成分溶液產生活性成分加任何另外所需成分之粉末。
在製備包含視情況與適用於目的之另外藥劑/療法組合的本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物時，活性成分通常由賦形劑或載劑稀釋及/或藉由可呈膠囊、藥囊、紙或其他容器形式之此載劑封閉或與其混合。當賦形劑充當稀釋劑時，其可為充當活性成分之媒劑、載劑或介質之固體、半固體或液體物質(如上)。因此，該等組合物可呈以下形式：錠劑、丸劑、粉劑、口含錠、藥囊、扁囊劑、酏劑、懸浮液、乳液、溶液、糖漿、氣溶膠(呈固體形式或於液體介質中)、含有例如高達20重量%活性化合物之軟膏、軟明膠膠囊及硬明膠膠囊、無菌可注射溶液及無菌包裝之粉劑。
適合之賦形劑的一些實例包括乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、澱粉、阿拉伯膠、磷酸鈣、海藻酸鹽、黃蓍膠、明膠、矽酸鈣、微晶纖維素、聚乙烯吡咯啶酮、纖維素、無菌水、糖漿及甲基纖維素。調配物可另外包括：潤滑劑，諸如滑石、硬脂酸鎂及礦物油；潤濕劑；乳化劑及懸浮劑；防腐劑，諸如羥基苯甲酸甲酯及羥基苯甲酸丙酯；甜味劑；及調味劑。
可調配本發明之組合物以便在藉由採用此項技術中已知之程序投與患者之後，提供活性成分之快速、持續或延遲釋放。在一些實施例中，使用持續釋放調配物。用於經口投與之控制釋放遞藥系統包括含有經聚合物包衣之儲集囊或藥物-聚合物基質調配物之滲透泵系統及溶解系統。
某些組合物較佳調配為單位劑型。術語「單位劑型」或「組合劑量單元」係指適合作為用於人類個體及其他哺乳動物之單位劑量的物理離散單元，各單元含有預定量之一或多種活性物質(例如本文所描述之化合物，視情況與另外治療劑組合，經計算以產生所要效果，與適合醫藥賦形劑組合於例如錠劑、膠囊、安瓿或用於注射之小瓶中)。然而，應理解，實際上投與之各活性劑之量將鑒於相關情形，包括待治療之病況、所選投與途徑、投與之實際化合物及其相對活性、個別患者之年齡、重量及反應、患者之症狀的嚴重度及其類似情況而由醫師確定。
對於製備固體組合物，諸如錠劑，將主要活性成分與醫藥賦形劑混合以形成含有本發明化合物之均質混合物的固體預調配組合物。當將此等預調配組合物稱為均質組合物時，其意謂活性成分均勻分散在整個組合物中，以使得該組合物可容易地再分為同等有效之單位劑型，諸如錠劑、丸劑及膠囊。
包含視情況與第二藥劑組合的本文所描述之本發明化合物的錠劑或丸劑可包覆包衣或以其他方式混配以提供得到延長作用優勢的劑型或保護胃免受酸性條件影響。舉例而言，錠劑或丸劑可包含內部劑量及外部劑量要素，後者呈前者上之包膜形式。在一些實施例中，內部劑量要素可包含本文所描述之化合物，且外部劑量要素可包含第二或另外治療劑，或反之亦然。或者，組合劑量單元可呈並排組態，如呈膠囊或錠劑，其中錠劑或膠囊之一個部分或一半填充有本文所描述之化合物之調配物，而錠劑或膠囊之另一部分或一半包含另外治療劑。
各種材料可用於此類腸溶層或腸溶包衣，此類材料包括多種聚合酸及聚合酸與諸如蟲膠、鯨蠟醇及乙酸纖維素之材料的混合物。一般熟習此項技術者瞭解用於製備各劑本文中所揭示之調配物的技術及材料。
「持續釋放調配物」或「延長釋放調配物」為經設計以歷經延長之時間段將治療劑緩慢釋放至體內的調配物，而「立即釋放調配物」為經設計以歷經縮短之時間段將治療劑快速釋放至體內的調配物。在一些情況下，立即釋放調配物可經包覆包衣以使得治療劑僅在到達體內所要目標(例如胃)後才釋放。一般熟習此項技術者能夠在不進行過度實驗之情況下開發出本發明所揭示之化合物的持續釋放調配物。因此，在一些實施例中，本文所描述之化合物或化合物組合可經由持續釋放調配物單獨遞送或與藉由經口、IV或非經腸途徑投與治療方案之某些組分組合來遞送。
凍乾調配物亦可用於單獨或與另外治療劑組合投與本文所描述之化合物。熟習此項技術者瞭解如何製備及使用適合於凍乾之藥物物質的凍乾調配物。
亦可使用噴霧乾燥調配物單獨或與另外治療劑組合投與本文所描述之化合物。熟習此項技術者瞭解如何製備及使用適合於噴霧乾燥之藥物物質的噴霧乾燥調配物。亦可採用其他已知調配技術來調配本文中所揭示之化合物或化合物組合。
本文所揭示之化合物適用於治療至少部分由α4β7整合素介導之疾病或病況。至少部分由α4β7整合素介導之疾病或病況的非限制性實例包括(但不限於)痤瘡、酸誘發肺損傷(acid-induced lung injury)、艾迪森氏病(Addison's disease)、腎上腺增生、腎上腺皮質機能不全、成人發作型史迪爾氏病(adult-onset Still's disease)、成人呼吸窘迫症候群(ARDS)、年齡相關之黃斑部變性、老化、酒精性肝炎、酒精性肝病、過敏原誘發之哮喘、過敏性支氣管肺、過敏性結膜炎、過敏性接觸性皮炎、過敏、過敏性腦脊髓炎、過敏性神經炎、同種異體移植排斥、禿頭症(alopecia)、斑禿、阿茲海默症(Alzheimer's disease)、澱粉樣變性(amyloidosis)、肌肉萎縮性側索硬化(amyotrophic lateral sclerosis)、心絞痛、血管性水腫(angioedema)、血管纖維瘤(angiofibroma)、無汗性外胚層發育不良症(anhidrotic ectodermal dysplasia-ill)、抗腎小球基底膜疾病(anti-glomerular basement membrane disease)、抗原-抗體複合物介導性疾病、僵直性脊椎炎、抗磷脂症候群、口瘡性口腔炎(aphthous stomatitis)、闌尾炎、關節炎、腹水、麴菌病、哮喘、動脈粥樣硬化、動脈粥樣硬化斑塊、異位性皮炎、萎縮性甲狀腺炎、自體免疫疾病、自體免疫溶血性貧血(免疫性全血球減少症(immune pancytopenia)、陣發性夜間血紅素尿症(paroxysmal nocturnal hemoglobinuria))、自體免疫性多內分泌病變、自身免疫性血小板減少症(特發性血小板減少性紫癜(idiopathic thrombocytopenic purpura)、免疫介導性血小板減少症)、自體免疫性肝炎、自體免疫性甲狀腺病症、自體發炎性疾病、背痛、炭疽桿菌感染(Bacillus anthracis infection)、貝賽特氏症(Bechet's disease)、蜂蜇誘發之發炎、貝賽特氏症候群(Behçet's syndrome)、貝爾氏麻痹症(Bell's palsy)、鈹中毒、Blau症候群、骨痛、細支氣管炎、大皰性類天疱瘡(BP)哮喘、灼痛、滑囊炎、心肥大(cardiac hypertrophy)、腕隧道症候群(carpal tunnel syndrome)、卡索氏病(Castleman's disease)、分解代謝紊亂(catabolic disorder)、白內障、乳糜瀉(Celiac disease)、顱內動脈瘤(cerebral aneurysm)、化學刺激誘發之發炎、脈絡膜視網膜炎(chorioretinitis)、伴隨脂質營養不良及高溫之慢性非典型性嗜中性球皮膚病(CANDLE)症候群、慢性心臟衰竭、早產兒慢性肺病、慢性阻塞性肺病(COPD)、慢性胰臟炎、慢性前列腺炎、慢性復發性多病灶骨髓炎(chronic recurrent multifocal osteomyelitis)、瘢痕性禿發(cicatricial alopecia)、結腸炎、複雜性局部疼痛症候群(complex regional pain syndrome)、器官移植併發症、結膜炎、結締組織疾病、接觸性皮炎、角膜移植物血管新生、角膜潰爛、克羅恩氏病(Crohn's disease)、隱熱蛋白相關週期症候群(cryopyrin-associated periodic syndrome)、皮膚紅斑狼瘡(cutaneous lupus erythematosus；CLE)、隱球菌病(cryptococcosis)、囊性纖維化、介白素-1受體拮抗劑缺乏症(DIRA)、皮炎、皮炎性內毒素血症(dermatitis endotoxemia)、皮肌炎、糖尿病性黃斑水腫、憩室炎、濕疹、腦炎、子宮內膜異位、內毒素血症、嗜伊紅性白血球肺炎(eosinophilic pneumonias)、上髁炎(epicondylitis)、表皮溶解水皰症(epidermolysis bullosa)、多形性紅斑(erythema multiforme)、紅血球母細胞減少症(erythroblastopenia)、食道炎、家族性澱粉樣物多發性神經病變(familial amyloidotic polyneuropathy)、家族性寒冷性蕁麻疹(familial cold urticarial)、家族性地中海熱(familial Mediterranean fever)、胎兒宮內生長受限(fetal growth retardation)、肌肉纖維疼痛(fibromyalgia)、造瘺性克羅恩氏病、食物過敏、巨細胞動脈炎(giant cell arteritis)、青光眼、神經膠母細胞瘤、腎小球疾病(glomerular nephritis/glomerulonephritis)、麩質敏感性腸病(gluten-sensitive enteropathy)、痛風、痛風性關節炎、移植物抗宿主病(GVHD)、肉芽腫性肝炎、格雷夫氏病(Graves' disease)、生長板損傷、格-巴二氏症候群(Guillain-Barre syndrome)、腸道疾病、脫髮、橋本氏甲狀腺炎(Hashimoto's thyroiditis)、頭部損傷、頭痛、聽覺損失、心臟病、血管瘤、溶血性貧血、血友病性關節病(hemophilic joint)、Henoch-Scholein紫癜、肝炎、遺傳週期性發熱症候群、遺傳性結締組織病症、帶狀疱疹及單純疱疹、化膿性汗腺炎(hidradenitis suppurativa；HS)、髖關節置換、霍奇金氏病(Hodgkin's disease)、亨廷頓氏病(Huntington's disease)、肺透明膜病(hyaline membrane disease)、發炎反應亢進(hyperactive inflammatory response)、高氨血症(hyperammonemia)、高鈣血症(hypercalcemia)、高膽固醇血症(hypercholesterolemia)、嗜伊紅白血球增多症候群(hypereosinophilic syndrome；HES)、伴隨反覆發熱之高免疫球蛋白D症(hyperimmunoglobulinemia D) (HIDS)、過敏性肺炎、肥厚性骨形成、低形成性貧血及其他貧血、低形成性貧血、魚鱗癬(ichthyosis)、特發性脫髓鞘性多發性神經病變(idiopathic demyelinating polyneuropathy)、特發性發炎性肌肉病變(皮肌炎、多發性肌炎)、特發性肺部纖維化、特發性血小板減少性紫癜、免疫球蛋白腎病變、免疫複合體腎炎、免疫性血小板減少性紫癜(ITP)、色素失調症(incontinentia pigmenti；IP，Bloch-Siemens症候群)、感染性單核白血球增多症(infectious mononucleosis)、包括諸如AIDS (HIV感染)、A型肝炎、B型肝炎、C型肝炎、D型肝炎及E型肝炎、疱疹之病毒性疾病的感染性疾病、發炎、CNS發炎、發炎性腸病(IBD)、包括支氣管炎或慢性阻塞性肺病之下呼吸道發炎性疾病、包括鼻及鼻竇之上呼吸道之發炎性疾病(諸如鼻炎或鼻竇炎)、呼吸道發炎性疾病、諸如中風或心跳驟停之發炎性缺血事件、發炎性肺病、諸如心肌炎之發炎性肌肉病變、發炎性肝病、發炎性神經病變、發炎性疼痛、昆蟲咬傷誘發之發炎、間質性膀胱炎、間質性肺病、虹膜炎、刺激誘發之發炎、局部缺血/再灌注、關節置換、幼年期關節炎、青少年類風濕性關節炎、角膜炎、由寄生蟲感染引起之腎損傷、腎臟移植排斥、鉤端螺旋體病(leptospirosis)、白血球黏附缺陷(leukocyte adhesion deficiency)、硬化性苔癬(lichen sclerosus；LS)、藍伯-伊頓肌無力症候群(Lambert-Eaton myasthenic syndrome)、呂弗勒氏症候群(Loeffler's syndrome)、狼瘡、狼瘡性腎炎、萊姆病(Lyme disease)、馬凡氏症候群(Marfan syndrome；MFS)、肥大細胞活化症候群(mast cell activation syndrome)、肥大細胞增多症(mastocytosis)、腦膜炎、腦膜瘤(meningioma)、間皮瘤、混合型結締組織疾病、穆-韋二氏症候群(Muckle-Wells syndrome)(蕁麻疹-耳聾-澱粉樣變性)、黏膜炎、多器官損傷症候群、多發性硬化症、肌肉萎縮、肌肉營養不良(muscular dystrophy)、重症肌無力(MG)、骨髓發育不良症候群、心肌炎、肌炎(myositis)、鼻竇炎、壞死性小腸結腸炎(necrotizing enterocolitis)、新生兒發作型多系統發炎疾病(NOMID)、新生血管性青光眼、腎病症候群、神經炎、神經病理學疾病、非過敏原誘發哮喘、肥胖、眼部過敏、視神經炎、器官移植排斥、Osier-Weber症候群、骨關節炎、成骨不全(osteogenesis imperfecta)、骨壞死、骨質疏鬆、骨關節炎(osterarthritis)、耳炎、先天性厚甲症(pachyonychia congenita)、佩吉特氏病(Paget's disease)、佩吉特氏骨病、胰臟炎、帕金森氏病(Parkinson's disease)、兒科風濕病學(pediatric rheumatology)、骨盆腔發炎性疾病、天疱瘡、尋常性天疱瘡(pemphigus vulgaris；PV)、大皰性類天疱瘡(bullous pemphigoid；BP)、心包炎(pericarditis)、週期性發熱、牙周炎、腹膜子宮內膜異位(peritoneal endometriosis)、惡性貧血(艾迪森氏病)、百日咳、PFAPA (週期性發熱口瘡性咽炎及頸淋巴結病)、咽炎及腺炎(PFAPA症候群)、植物刺激誘發之發炎、肺囊蟲感染、肺炎(pneumonia/pneumonitis)、毒葛/漆酚油誘發之發炎、結節性多動脈炎(polyarthritis nodosa)、多軟骨炎(polychondritis)、多囊性腎病、風濕性多肌痛(polymyalgia rheumatic)、巨細胞動脈炎(giant cell arteritis)、多發性肌炎、囊炎(pouchitis)、再灌注損傷及移植排斥、原發性膽汁性肝硬化、原發性肺高壓、原發性硬化性膽管炎(PSC)、直腸炎、牛皮癬、尋常型牛皮癬、牛皮癬性關節炎、牛皮癬性表皮、社會心理應激病(psychosocial stress disease)、肺病、肺纖維化、肺高壓、壞疽性膿皮病(pyoderma gangrenosum)、化膿性肉芽腫晶狀體後纖維組織增生(pyogenic granuloma retrolental fibroplasias)、化膿性無菌性關節炎、雷諾氏症候群(Raynaud's syndrome)、萊特爾氏病(Reiter's disease)、反應性關節炎、腎病、腎臟移植排斥、再灌注損傷、呼吸窘迫症候群、視網膜疾病、晶狀體後纖維組織增生、雷諾氏症候群、風濕性心臟炎、風濕性疾病、風濕熱、類風濕性關節炎、鼻炎、鼻炎性牛皮癬、紅斑痤瘡(rosacea)、類肉瘤病(sarcoidosis)、施尼茲勒氏症候群(Schnitzler syndrome)、鞏膜炎、硬化症、硬皮病(scleroderma)、脊椎側彎(scoliosis)、皮脂溢(seborrhea)、敗血症(sepsis)、敗血性休克、嚴重疼痛、塞紮里症候群(Sézary syndrome)、鐮狀細胞貧血(sickle cell anemia)、二氧化矽誘發之疾病(矽肺病)、薛格連氏症候群(Sjogren's syndrome)、皮膚病、皮膚刺激、皮疹、皮膚敏感(接觸性皮炎或過敏性接觸性皮炎)、睡眠呼吸暫停、脊髓損傷、脊椎狹窄、脊椎關節病變(spondyloarthropathy)、運動損傷、扭傷及拉傷、史蒂芬斯-強森症候群(Stevens-Johnson syndrome；SJS)、中風、蛛網膜下腔出血(subarachnoid hemorrhage)、曬傷、滑膜發炎、全身性發炎反應症候群(SIRS)、全身性紅斑狼瘡、全身性肥大細胞增生(systemic mast cell disease；SMCD)、全身性血管炎、全身型幼年特發性關節炎、顳動脈炎(temporal arteritis)、腱炎(tendinitis)、腱鞘炎(tenosynovitis)、血小板減少症、甲狀腺炎、組織移植、弓蟲病(toxoplasmosis)、沙眼、移植排斥、創傷性腦損傷、結核病、腎小管間質性腎炎(tubulointerstitial nephritis)、腫瘤壞死因子(TNF)受體相關週期性症候群(TRAPS)、1型糖尿病、2型糖尿病、1型或2型糖尿病併發症、潰瘍性結腸炎、蕁麻疹、子宮肌瘤、葡萄膜炎、葡萄膜視網膜炎、血管再狹窄、血管炎、血管炎(NHLBI)、白斑病(vitiligo)、韋格納氏肉芽腫病(Wegener's granulomatosis)及惠氏病(Whipple's disease)。
在其他實施例中，提供用於減輕至少部分由α4β7整合素介導之疾病或病症之症狀的方法。在一些實施例中，方法包括鑑別具有至少部分由α4β7整合素介導之疾病或病症之症狀的哺乳動物，及向哺乳動物提供可有效改善症狀(亦即，減輕其嚴重度)之量的如本文所描述之化合物。
在一些實施例中，至少部分由α4β7整合素介導之疾病或病況為發炎性疾病或LPS誘導之內毒素休克。在一些實施例中，該疾病為自體免疫疾病。在特定實施例中，自體免疫疾病為全身性紅斑狼瘡(SLE)、重症肌無力、類風濕性關節炎(RA)、急性播散性腦脊髓炎、特發性血小板減少性紫癜、多發性硬化症(MS)、發炎性腸病(IBD)、敗血症、牛皮癬、薛格連氏症候群、自體免疫溶血性貧血、哮喘或慢性阻塞性肺病(COPD)、僵直性脊椎炎、急性痛風及僵直性脊椎炎、反應性關節炎、單關節性關節炎、骨關節炎、痛風性關節炎、幼年期關節炎、幼年期發作型類風濕性關節炎、幼年期類風濕性關節炎或牛皮癬性關節炎。在其他實施例中，該疾病為發炎。在其他實施例中，該疾病為過度或破壞性免疫反應，諸如哮喘、類風濕性關節炎、多發性硬化症、慢性阻塞性肺病(COPD)及狼瘡。
在一些實施例中，至少部分由α4β7整合素介導之疾病或病況為發炎性腸病(IBD)。如本文所用之術語「發炎性腸病」或「IBD」為描述胃腸道之發炎性病症的集合術語，其最常見形式為潰瘍性結腸炎及克羅恩氏病。可用本發明所揭示之化合物、組合物及方法治療的IBD之其他形式包括改道性結腸炎、缺血性結腸炎、感染性結腸炎、化學性結腸炎、顯微性結腸炎(包括膠原性結腸炎及淋巴球性結腸炎)、非典型性結腸炎、偽膜性結腸炎、爆發性結腸炎、自閉性小腸結腸炎、不確定性結腸炎、貝賽特氏病、胃與十二指腸CD、空腸回腸炎(jejunoileitis)、回腸炎、回腸結腸炎、克羅恩氏(肉芽腫性)結腸炎、腸激躁症候群(irritable bowel syndrome)、黏膜炎、放射誘發腸炎、短腸症候群(short bowel syndrome)、乳糜瀉、胃潰瘍、憩室炎、囊炎、直腸炎及慢性腹瀉。
治療或預防IBD亦包括改善或減少IBD之一或多種症狀。如本文所用，術語「IBD之症狀」係指所偵測到之症狀，諸如腹痛、腹瀉、直腸出血、體重減輕、發熱、食慾不振及其他更嚴重併發症，諸如脫水、貧血及營養不良。對多種此類症狀進行定量分析(例如體重減輕、發熱、貧血等)。一些症狀容易由血液測試(例如貧血)或偵測血液存在(例如直腸出血)之測試來確定。術語「其中該等症狀減少」係指可偵測症狀之定性或定量減少，包括(但不限於)對疾病恢復速率(例如體重增加速率)之可偵測影響。通常藉助於黏膜之內窺鏡觀察及內窺鏡生檢樣本之病理性檢查來確定診斷。
IBD之病程變化，且常常與疾病緩解及疾病惡化的間歇性時段相關聯。已描述表徵IBD之疾病活動性及嚴重度以及患有IBD之個體對治療之反應的各種方法。根據本發明方法之治療一般可適用於患有具任何疾病活動性水準或程度之IBD的個體。
在一些實施例中，藉由投與本文所描述之組合物之化合物治療的疾病或病況包括急性痛風及僵直性脊椎炎、過敏性病症、阿茲海默症、肌肉萎縮性側索硬化(ALS)、肌肉萎縮性側索硬化及多發性硬化症、動脈粥樣硬化、細菌感染、骨癌疼痛及歸因於子宮內膜異位之疼痛、抗BRAF黑素瘤、腦幹神經膠質瘤或垂體腺瘤、灼痛、滑囊炎、肛門區癌、內分泌系統癌、腎臟或輸尿管癌(例如腎細胞癌瘤及腎盂癌瘤)、陰莖癌、小腸癌、甲狀腺癌、尿道癌、諸如急性骨髓白血病之血癌、舌癌、子宮頸癌、子宮內膜癌、輸卵管癌、腎盂癌瘤、陰道癌或外陰癌、慢性骨髓白血病、慢性或急性白血病、慢性疼痛、典型性巴特氏症候群(classic Bartter syndrome)、普通感冒性結膜炎、冠心病、皮膚或眼內黑素瘤、皮炎、痛經、濕疹、子宮內膜異位、家族性腺瘤性息肉(familial adenomatous polyposis)、肌肉纖維疼痛、真菌感染、痛風、婦科腫瘤、子宮肉瘤、輸卵管癌、頭痛、血友病性關節病變、帕金森氏病、AIDS、帶狀疱疹、霍奇金氏病、亨廷頓氏病、高前列腺素E症候群(hyperprostaglandin E syndrome)、流感、虹膜炎、幼年期關節炎、幼年期發作型類風濕性關節炎、幼年期類風濕性關節炎、下背痛及頸痛、淋巴球性淋巴瘤、肌筋膜病症、肌炎、神經痛(neuralgia)、諸如阿茲海默症之神經退化性病症、神經發炎性病症、神經痛(neuropathic pain)、外陰癌、帕金森氏病、兒科惡性腫瘤、肺纖維化直腸癌、鼻炎、類肉瘤病、軟組織肉瘤、鞏膜炎、皮膚癌、兒童實體腫瘤、脊椎樞椎腫瘤、扭傷及拉傷、胃癌、中風、諸如滑囊炎之亞急性及慢性肌肉骨骼痛症候群、外科或牙科操作、與流感或其他病毒感染相關之症狀、關節膜炎、牙痛、潰瘍、子宮癌、子宮肉瘤、葡萄膜炎、血管炎、病毒感染、病毒感染(例如流感)及創傷癒合。
適用於評定患有潰瘍性結腸炎之個體之疾病活動性的準則可見於例如Truelove等人(1955) Br Med J 2:1041-1048)中。使用此等準則，疾病活動性可在患有IBD的個體中以輕度疾病活動性或嚴重疾病活動性為特徵。不滿足嚴重疾病活動性之所有準則且超過輕度疾病活動性準則的個體分類為具有中度疾病活動性。
本發明所揭示之治療方法亦可應用於疾病進程中任何時間點處。在一些實施例中，該等方法係在緩解(亦即無活動性疾病)時間段期間應用於患有IBD之個體。在此類實施例中，本發明方法藉由延長緩解時間段(例如延長無活動性疾病之時段)或藉由預防、減少或延遲活動性疾病之發作來提供益處。在其他實施例中，方法可在活動性疾病時段期間應用於患有IBD之個體。此類方法藉由減少活動性疾病時段之持續時間、減少或改善IBD之一或多種症狀或治療IBD來提供益處。
已描述用於在臨床實踐中測定IBD之治療功效的措施，且其包括例如以下各者：症狀控制；瘺閉合；所需皮質類固醇療法延伸；及生活品質改良。健康相關生活品質(HRQL)可使用發炎性腸病調查表(IBDQ)來評定，該調查表在臨床實踐中廣泛用於評定患有IBD之個體的生活品質。(參見Guyatt等人(1989) Gastroenterology 96:804-810)。在一些實施例中，該疾病或病況為免疫介導之肝損傷、疾病或病況。
在一些實施例中，至少部分由α4β7整合素介導之疾病或病況為酒精性肝炎。酒精性肝炎為以在長期及主動酒精濫用之個體中出現之黃疸及肝衰竭為特徵的臨床症候群。(參見Akriviadis E.等人Ann Gastroenterol. 2016年4月至六月; 29(2): 236-237)。酒精性肝炎可引起肝細胞之硬化及纖維化。糖皮質激素(例如潑尼松龍(prednisolone))及磷酸二酯酶抑制劑(例如配妥西菲林(pentoxifylline))可用於治療酒精性肝炎。本文中之化合物可呈單獨治療形式或與目前用於酒精性肝炎之治療組合使用。
在一個態樣中，本發明提供治療或預防有需要之個體之人類免疫缺乏病毒(HIV)感染之方法，其包含向個體投與治療有效量之本文所提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或本文所提供之醫藥組合物。
在一些實施例中，至少部分由α4β7整合素介導之疾病或病況為全身性紅斑狼瘡(SLE)、狼瘡性腎炎、狼瘡相關或其他自體免疫病症或SLE之症狀。全身性紅斑狼瘡之症狀包括關節疼痛、關節腫脹、關節炎、疲乏、脫髮、口瘡、淋巴結腫脹、日光敏感、皮疹、頭痛、麻木、發麻、癲癇、視力問題、人格改變、腹痛、噁心、嘔吐、心臟節律異常、咳血及呼吸困難、皮膚顏色不均及雷諾氏現象(Raynaud's phenomenon)。 組合療法
亦提供治療方法，其中向患者給與本文所描述之化合物與一或多種另外活性劑或療法之組合。
因此，在一些實施例中，治療至少部分由α4β7整合素介導之疾病或病況及/或與至少部分由α4β7整合素介導之疾病或病況共存或由其加劇或觸發之疾病或症狀(例如過敏性病症及/或自體免疫及/或發炎性疾病，及/或急性發炎反應)的方法包含向有需要之患者投與有效量的本文所描述之化合物，視情況與另外藥劑(例如第二、第三、第四或第五活性劑)組合，該另外藥劑可適用於治療至少部分由α4β7介導之疾病或病況，伴隨至少部分由α4β7整合素介導之疾病或病況或與其共存的過敏性病症及/或自體免疫及/或發炎性疾病，及/或急性發炎反應。用第二、第三、第四或第五活性劑治療可在用本文所描述之化合物治療之前、與其同時或在其之後。在一些實施例中，本文所描述之化合物與另一活性劑組合於單一劑型中。可與本文所描述之化合物組合使用之適合治療劑包括(但不限於)本文所提供之治療劑，或包含至少一種本文所提供之治療劑之組合。
本文包括治療方法，其中本文所描述之化合物與用於治療發炎性疾病或病況之藥劑組合投與。可與本文所描述之化合物組合使用的用於治療發炎性疾病或病況的藥劑之實例包括：α胎蛋白調節劑；腺苷A3受體拮抗劑；腎上腺髓素配體；AKT1基因抑制劑；抗生素；抗真菌劑；ASK1抑制劑；ATP酶抑制劑；β腎上腺素受體拮抗劑；BTK抑制劑；鈣調神經磷酸酶抑制劑；碳水化合物代謝調節劑；組織蛋白酶S抑制劑；CCR9趨化因子拮抗劑；CD233調節劑；CD29調節劑；CD3拮抗劑；CD40配體抑制劑；CD40配體受體拮抗劑；趨化因子CXC配體抑制劑；CHST15基因抑制劑；膠原蛋白調節劑；CSF-1拮抗劑；CX3CR1趨化因子調節劑；生態生物劑；伊紅趨素配體抑制劑；EP4類前列腺素(prostanoid)受體促效劑；F1F0 ATP合成酶調節劑；類法尼醇X受體(farnesoid X receptor；FXR及NR1H4)促效劑或調節劑；糞便微生物移植(fecal microbiota transplantation；FMT)；弗拉塔凱(fractalkine)配體抑制劑；游離脂肪酸受體2拮抗劑；GATA 3轉錄因子抑制劑；類升糖素肽2促效劑；糖皮質激素促效劑；糖皮質激素受體調節劑；鳥苷酸環化酶受體促效劑；HIF脯胺醯基羥化酶抑制劑；組蛋白去乙醯基酶抑制劑；HLA II類抗原調節劑；缺氧誘導因子-1刺激劑；ICAM1基因抑制劑；IL-1β配體調節劑；IL-12拮抗劑；IL-13拮抗劑；IL-18拮抗劑；IL-22促效劑；IL-23拮抗劑；IL-23A抑制劑；IL-6拮抗劑；IL-7受體拮抗劑；IL-8受體拮抗劑；整合素α-4/β-1拮抗劑；整合素α-4/β-7拮抗劑；整合素拮抗劑；介白素配體抑制劑；介白素受體17A拮抗劑；介白素-1 β配體；介白素1樣受體2抑制劑；IL-6受體調節劑；JAK酪胺酸激酶抑制劑；Jak1酪胺酸激酶抑制劑；Jak3酪胺酸激酶抑制劑；乳鐵蛋白刺激劑；LanC樣蛋白2調節劑；白血球彈性蛋白酶抑制劑；白血球蛋白酶-3抑制劑；MAdCAM抑制劑；黑色素聚集激素(MCH-1)拮抗劑；黑素皮質素促效劑；金屬蛋白酶-9抑制劑；微生物群靶向治療劑；利鈉肽受體C促效劑；神經調節蛋白-4配體；NLPR3抑制劑；NKG2 D活化NK受體拮抗劑；核因子κ B抑制劑；類鴉片(opioid)受體拮抗劑；OX40配體抑制劑；氧化還原酶抑制劑；P2X7嘌呤受體調節劑；PDE 4抑制劑；Pellino同源物1抑制劑；PPAR α/δ促效劑；PPAR γ促效劑；蛋白質fimH抑制劑；P選擇素糖蛋白配體-1抑制劑；Ret酪胺酸激酶受體抑制劑；RIP-1激酶抑制劑；RIP-2激酶抑制劑；RNA聚合酶抑制劑；神經鞘胺醇1磷酸酯磷酸酶1刺激劑；神經鞘胺醇-1-磷酸酯受體-1促效劑；神經鞘胺醇-1-磷酸酯受體-5促效劑；神經鞘胺醇-1-磷酸酯受體-1拮抗劑；神經鞘胺醇-1-磷酸酯受體-1調節劑；幹細胞抗原-1抑制劑；超氧化物歧化酶調節劑；SYK抑制劑；組織轉麩醯胺酸酶抑制劑；TLR-3拮抗劑；TLR-4拮抗劑；鐸樣受體8 (TLR8)抑制劑；TLR-9促效劑；TNF α配體抑制劑；TNF配體抑制劑；TNF α配體調節劑；TNF拮抗劑；TPL-2抑制劑；腫瘤壞死因子14配體調節劑；腫瘤壞死因子15配體抑制劑；Tyk2酪胺酸激酶抑制劑；I型IL-1受體拮抗劑；香草精類VR1促效劑；及解連蛋白(zonulin)抑制劑；及其組合。
腺苷A3受體拮抗劑包括PBF-677。
腎上腺髓素配體包括腎上腺髓素。
抗生素包括環丙沙星(ciprofloxacin)、克拉黴素(clarithromycin)、甲硝噠唑(metronidazole)、萬古黴素(vancomycin)、利福黴素(rifamycin)、利福昔明(rifaximin)及妥舒沙星(tosufloxacin)。
ASK1抑制劑包括GS-4997。
α胎蛋白調節劑包括ACT-101。
抗CD28抑制劑包括JNJ-3133及阿巴西普(abatacept)。
β腎上腺素受體拮抗劑包括NM-001。
BTK抑制劑包括GS-4059。
鈣調神經磷酸酶抑制劑包括他克莫司(tacrolimus)及環孢菌素(ciclosporin)。
碳水化合物代謝調節劑包括ASD-003。
組織蛋白酶S抑制劑包括VBY-129。
CCR9趨化因子拮抗劑包括CCX-507。
CD233調節劑包括GSK-2831781。
CD29調節劑包括PF-06687234。
CD3拮抗劑包括NI-0401。
CD4拮抗劑包括IT-1208。
CD40配體抑制劑包括SAR-441344及勒托麗珠單抗(letolizumab)。
CD40基因抑制劑包括NJA-730。
CD40配體受體拮抗劑包括FFP-104、BI-655064。
伴侶蛋白結合免疫球蛋白包括IRL-201805。
趨化因子CXC配體抑制劑包括LY-3041658。
CHST15基因抑制劑包括STNM-01。
膠原蛋白調節劑包括ECCS-50 (DCCT-10)。
COT蛋白激酶抑制劑包括GS-4875。
CSF-1拮抗劑包括JNJ-40346527 (PRV-6527)及SNDX-6352。
CX3CR1趨化因子調節劑包括E-6130。
生態生物劑包括SER-287。
伊紅趨素配體抑制劑包括柏替木單抗(bertilimumab)。
EP4類前列腺素受體促效劑包括KAG-308。
F1F0 ATP合酶調節劑包括LYC-30937 EC。
弗拉塔凱配體抑制劑包括奎莫利單抗(quetmolimab)(E-6011)。
游離脂肪酸受體2拮抗劑包括GLPG-0974。
GATA 3轉錄因子抑制劑包括SB-012。
類升糖素肽2促效劑包括替度魯肽(teduglutide)及阿普拉魯肽(apraglutide)。
糖皮質激素受體促效劑包括布地奈德(budesonide)、二丙酸倍氯米松(beclomethasone)及地塞米松(dexamethasone)磷酸鈉。
糖皮質激素受體調節劑/TNF配體抑制劑包括ABBV-3373。
鳥苷酸環化酶受體促效劑包括多卡那肽(dolcanatide)。
HIF脯胺醯基羥化酶抑制劑包括DS-1093及AKB-4924。
HIF脯胺醯基羥化酶-2抑制劑/缺氧誘導因子-1刺激劑包括GB-004。
組蛋白去乙醯基酶抑制劑包括吉韋諾他(givinostat)。
組蛋白去乙醯基酶-6抑制劑包括CKD-506。
HLA II類抗原調節劑包括HLA II類蛋白調節劑。
ICAM1基因抑制劑包括阿利卡弗森(alicaforsen)。
IL-12拮抗劑包括優特克單抗(ustekinumab)(IL12/IL23)。
IL-13拮抗劑包括塔羅金單抗(tralokinumab)。
IL-18拮抗劑包括GSK-1070806。
IL-22促效劑包括RG-7880。
IL-23拮抗劑包括蒂爾他昔單抗(tildrakizumab)、瑞莎珠單抗單抗(risankizumab)(BI-655066)、密利珠單抗(mirikizumab)(LY-3074828)、布拉奇單抗(brazikumab)(AMG-139)及PTG-200。
IL-23A抑制劑包括古賽庫單抗(guselkumab)。
IL-6拮抗劑包括奧諾奇單抗(olokizumab)。
IL-7受體拮抗劑包括OSE-127。
IL-8受體拮抗劑包括克黴唑(clotrimazole)。
整合素α-4/β-1拮抗劑包括那他珠單抗(natalizumab)。
整合素α-4/β-7拮抗劑包括艾托珠單抗(etrolizumab)(a4b7/aEb7)、維多珠單抗(vedolizumab)、卡洛特加斯特甲基(carotegast methyl)、TRK-170 (a4b7/a4b1)、PN-10943及PTG-100。
整合素拮抗劑包括E-6007。
介白素配體抑制劑包括比美克單抗(bimekizumab)(IL-17A/IL-17F)。
介白素受體17A拮抗劑包括布羅達單抗(brodalumab)。
介白素-1 β配體包括K(D)PT。
介白素1樣受體2抑制劑包括BI-655130。
IL-6受體調節劑包括奧蘭基塞(olamkicept)。
JAK酪胺酸激酶抑制劑包括托法替尼(tofacitinib)(1/3)、皮非替尼(peficitinib)(1/3)、TD-3504、TD-1473。Jak1酪胺酸激酶抑制劑包括揭示於WO2008/109943中之化合物。其他JAK抑制劑之實例包括(但不限於)AT9283、AZD1480、巴瑞替尼(baricitinib)、BMS-911543、非達替尼(fedratinib)、非戈替尼(filgotinib)(GLPG0634)、甘多替尼(gandotinib)(LY2784544)、INCB039110、來他替尼(lestaurtinib)、莫羅替尼(momelotinib)(CYT0387)、NS-018、帕瑞替尼(pacritinib)(SB1518)、皮非替尼(ASP015K)、盧佐替尼(ruxolitinib)、托法替尼(原稱塔索替尼(tasocitinib))、XL019、優帕替尼(upadacitinib)(ABT-494)、非戈替尼、GLPG-0555、SHR-0302及佈雷波替尼(brepocitinib)(PF-06700841)(JAK1/Tyk2)。
Jak3酪胺酸激酶抑制劑包括PF-06651600。
乳鐵蛋白刺激劑包括重組人類乳鐵蛋白(VEN-100)。
LanC樣蛋白2調節劑包括BT-11。
白血球彈性蛋白酶抑制劑/白血球蛋白酶-3抑制劑包括蒂普斯他(tiprelestat)。
MAdCAM抑制劑包括SHP-647 (PF-547659)。
黑色素聚集激素(MCH-1)拮抗劑包括CSTI-100。
黑素皮質素MC1受體促效劑包括ASP-3291及PL-8177。
金屬蛋白酶-9抑制劑包括GS-5745。
微生物群調節劑包括ABI-M201。
利鈉肽受體C促效劑包括普卡那肽(plecanatide)。
神經調節蛋白-4配體包括NRG-4。
NKG2 D活化NK受體拮抗劑包括JNJ-4500。
NLPR3抑制劑包括達潘蘇瑞(dapansutrile)、BMS-986299、SB-414、MCC-950、IFM-514、JT-194、PELA-167及NBC-6。
類法尼醇X受體(FXR及NR1H4)促效劑或調節劑包括AGN-242266、希勒氟索(cilofexor)緩血酸胺(GS-9674)、EDP-305、EYP-001、GNF-5120、MET-409、尼度氟索(nidufexor)(LMB-763)、奧貝膽酸(obeticholic acid)、TERN-101及曲匹氟索(tropifexor)。
核因子κ B抑制劑包括Thetanix。
類鴉片受體拮抗劑包括納曲酮(naltrexone)及IRT-103。
OX40配體抑制劑包括KHK-4083。
氧化還原酶抑制劑包括奧沙拉嗪(olsalazine)。
Pellino同源物1抑制劑包括BBT-401。
P2X7嘌呤受體調節劑包括SGM-1019。
PDE 4抑制劑包括阿普司特(apremilast)。
PPAR α/δ促效劑包括依拉非坦(elafibranor)(GFT-1007)。
PPAR γ促效劑包括GED-0507-34-Levo。
蛋白質fimH抑制劑包括西波芬洛(sibofimloc)(EB-8018)。
P選擇素糖蛋白配體-1抑制劑包括SEL-K2、AbGn-168H及內胡利珠單抗(neihulizumab)。
Ret酪胺酸激酶受體抑制劑包括GSK-3179106。
RIP-1激酶抑制劑包括GSK-2982772。
RIP-2激酶抑制劑包括GSK-2983559。
神經鞘胺醇1磷酸酯磷酸酶1刺激劑包括伊拉莫德(etrasimod)。
神經鞘胺醇-1-磷酸酯受體-1促效劑包括奧紮莫德(ozanimod)、莫拉莫德(mocravimod)(KRP-203)及BMS-986166。
神經鞘胺醇-1-磷酸酯受體-1促效劑/神經鞘胺醇-1-磷酸酯受體-5促效劑包括奧紮莫德。
神經鞘胺醇-1-磷酸酯受體-1拮抗劑包括阿瑟莫德(amiselimod)(MT-1303)。
神經鞘胺醇-1-磷酸酯受體-1調節劑包括OPL-002。
幹細胞抗原-1抑制劑包括Ampion (DMI-9523)。
超氧化物歧化酶調節劑包括米迪斯酶(midismase)。
Syk抑制劑包括GS-9876。
組織轉麩醯胺酸酶抑制劑包括贊皮利單抗(zampilimab)。
TLR-3拮抗劑包括PRV-300。
TLR-4拮抗劑包括JKB-122。
鐸樣受體8 (TLR8)抑制劑包括E-6887、IMO-4200、IMO-8400、IMO-9200、MCT-465、MEDI-9197、莫托莫德(motolimod)、雷西莫德(resiquimod)、VTX-1463及VTX-763。
TLR-9促效劑包括庫比莫德(cobitolimod)、IMO-2055、IMO-2125、勒菲妥莫德(lefitolimod)、利尼莫德(litenimod)、MGN-1601及PUL-042。
TNF α配體抑制劑包括阿達木單抗(adalimumab)、聚乙二醇化賽妥珠單抗(certolizumab pegol)、英利昔單抗(infliximab)、戈利木單抗(golimumab)、DLX-105、Debio-0512、HMPL-004、CYT-020-TNFQb、Hemay-007及V-565。
TNF拮抗劑包括AVX-470、圖內西普(tulinercept)及依那西普(etanercept)。
TPL-2抑制劑包括GS-4875。
腫瘤壞死因子14配體調節劑包括AEVI-002。
腫瘤壞死因子15配體抑制劑包括PF-06480605。
Tyk2酪胺酸激酶抑制劑包括PF-06826647及BMS-986165。
TrkA受體拮抗劑包括SNA-125。
I型IL-1受體拮抗劑包括阿那白滯素(anakinra)。
解連蛋白抑制劑包括乙酸拉瑞唑來(larazotide)。
本文包括治療方法，其中本文所描述之化合物係與抗炎劑組合投與。抗炎劑包括(但不限於)NSAID、非特異性及COX-2特異性環氧酶酵素抑制劑、金化合物、皮質類固醇、甲胺喋呤、腫瘤壞死因子受體(TNF)受體拮抗劑、免疫抑制劑及甲胺喋呤。
NSAID之實例包括(但不限於)布洛芬(ibuprofen)、氟比洛芬(flurbiprofen)、萘普生(naproxen)及萘普生鈉、雙氯芬酸(diclofenac)、雙氯芬酸鈉與迷索前列醇(misoprostol)之組合、舒林酸(sulindac)、奧沙普嗪(oxaprozin)、二氟尼柳(diflunisal)、吡羅昔康(piroxicam)、吲哚美辛(indomethacin)、依託度酸(etodolac)、非諾洛芬鈣(fenoprofen calcium)、酮洛芬(ketoprofen)、萘丁美酮鈉(sodium nabumetone)、柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine)、托美丁鈉(tolmetin sodium)及羥氯喹(hydroxychloroquine)。NSAID之實例亦包括COX-2特異性抑制劑(亦即，抑制COX-2之IC50 比抑制COX-1之IC50 低至少50倍的化合物)，諸如塞內昔布(celecoxib)、伐地考昔(valdecoxib)、魯米昔布(lumiracoxib)、依他昔布(etoricoxib)及/或羅非考昔(rofecoxib)。
在另一實施例中，抗炎劑為水楊酸鹽。水楊酸鹽包括(但不限於)乙醯水楊酸或阿司匹林(aspirin)、水楊酸鈉及水楊酸膽鹼以及水楊酸鎂。
抗炎劑亦可為皮質類固醇。舉例而言，皮質類固醇可選自皮質酮、地塞米松(dexamethasone)、甲基潑尼松龍(methylprednisolone)、潑尼松龍、潑尼松龍磷酸鈉及潑尼松(prednisone)。
在一些實施例中，抗炎性治療劑為金化合物，諸如硫代蘋果酸金鈉或金諾芬(auranofin)。
在一些實施例中，抗炎劑為代謝抑制劑，諸如二氫葉酸還原酶抑制劑，諸如甲胺喋呤或二氫乳清酸去氫酶抑制劑，諸如來氟米特(leflunomide)。
在一些實施例中，抗炎性化合物為抗C5單株抗體(諸如依庫珠單抗(eculizumab)或培克珠單抗(pexelizumab))、TNF拮抗劑(諸如依那西普)或英利昔單抗(infliximab)，其為抗TNF α單株抗體。
本文包括治療方法，其中本文所描述之化合物係與免疫抑制劑組合投與。在一些實施例中，免疫抑制劑為甲胺喋呤、來氟米特、環孢靈、他克莫司、硫唑嘌呤或黴酚酸嗎啉乙酯(mycophenolate mofetil)。
本文包括治療方法，其中本文所描述之化合物係與用於治療IBD之一類藥劑組合投與。可與本文所描述之化合物組合使用的用於治療IBD之各類藥劑之實例包括ASK1抑制劑、β腎上腺素受體拮抗劑、BTK抑制劑、β葡糖醛酸酶抑制劑、緩激肽受體調節劑、鈣調神經磷酸酶抑制劑、鈣通道抑制劑、組織蛋白酶S抑制劑、CCR3趨化因子拮抗劑、CD40配體受體拮抗劑、趨化因子CXC配體抑制劑、CHST15基因抑制劑、膠原蛋白調節劑、CSF-1拮抗劑、環加氧酶抑制劑、細胞色素P450 3A4抑制劑、伊紅趨素配體抑制劑、EP4類前列腺素受體促效劑、紅血球生成素受體促效劑、弗拉塔凱配體抑制劑、游離脂肪酸受體2拮抗劑、GATA 3轉錄因子抑制劑、類升糖素肽2促效劑、糖皮質激素促效劑、鳥苷酸環化酶受體促效劑、組蛋白去乙醯基酶抑制劑、HLA II類抗原調節劑、IL-12拮抗劑、IL-13拮抗劑、IL-23拮抗劑、IL-6拮抗劑、IL-6受體調節劑、介白素-7受體調節劑、IL-7拮抗劑、IL-8拮抗劑、整合素α-4/β-1拮抗劑、整合素α-4/β-7拮抗劑、整合素α-E拮抗劑、整合素拮抗劑、整合素β-7拮抗劑、介白素配體抑制劑、介白素-2配體、介白素受體17A拮抗劑、介白素-1 β配體、介白素-1 β配體調節劑、IRAK4抑制劑、JAK酪胺酸激酶抑制劑、Jak1酪胺酸激酶抑制劑、Jak3酪胺酸激酶抑制劑、LanC樣蛋白2調節劑、脂肪加氧酶調節劑、MAdCAM抑制劑、基質金屬蛋白酶抑制劑、黑素皮質素促效劑、金屬蛋白酶-9抑制劑、利鈉肽受體C促效劑、神經調節蛋白-4配體、NKG2 D活化NK受體拮抗劑、類鴉片受體拮抗劑、類鴉片受體δ拮抗劑、氧化還原酶抑制劑、P2X7嘌呤受體促效劑、PDE 4抑制劑、吞噬作用刺激肽調節劑、鉀通道抑制劑、PPAR α促效劑、PPAR δ促效劑、PPAR γ促效劑、蛋白質fimH抑制劑、P選擇素糖蛋白配體-1抑制劑、RNA聚合酶抑制劑、神經鞘胺醇1磷酸酯磷酸酶1刺激劑、神經鞘胺醇1磷酸酯磷酸酶調節劑、神經鞘胺醇-1-磷酸酯受體-1促效劑、神經鞘胺醇-1-磷酸酯受體-1拮抗劑、神經鞘胺醇-1-磷酸酯受體-1調節劑、神經鞘胺醇-1-磷酸酯受體-5調節劑、STAT3基因抑制劑、幹細胞抗原-1抑制劑、超氧化物歧化酶調節劑、超氧化物歧化酶刺激劑、SYK抑制劑、TGF β 1配體抑制劑、胸腺九肽(thymulin)促效劑、TLR拮抗劑、TLR促效劑、TNF α配體抑制劑、TNF拮抗劑、腫瘤壞死因子14配體調節劑、II型TNF受體調節劑、Tpl 2抑制劑及解連蛋白抑制劑。
本文包括治療方法，其中本文所描述之化合物係與用於治療IBD之藥劑組合投與。可與本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體、立體異構體混合物、互變異構體或氘化類似物組合使用的用於治療IBD之藥劑之實例包括本文所提供之用於治療發炎性疾病或病況的彼等及如下藥劑：ABX-464、阿達木單抗(adalimumab)；阿利卡弗森(alicaforsen)、ALLO-ASC-CD、AMG-966、阿那白滯素、阿普司特；Alequel；AMG-139；阿瑟莫德、ASD-003、ASP-3291、AX-1505、BBT-401、巴柳氮(balsalazide)；二丙酸倍氯米松；BI-655130、BMS-986184；布地奈德(budesonide)；CEQ-508；賽妥珠單抗(certolizumab)；ChAdOx2-HAV、地塞米松磷酸鈉、DNVX-078、依那西普；昔布泰德(cibinetide)；丁酸梭菌(Clostridium butyricum)；ETX-201、戈利木單抗；GS-4997、GS-9876、GS-4875、GS-4059、英利昔單抗；美沙拉嗪(mesalazine)、HLD-400、LYC-30937 EC；IONIS-JBI1-2.5Rx、JNJ-64304500、JNJ-4447、納曲酮；那他珠單抗；內胡利珠單抗、奧沙拉嗪；PH-46-A、乙醯左旋肉鹼(propionyl-L-carnitine)；PTG-100；瑞特塞爾-L (remestemcel-L)；他克莫司；替度魯肽；托法替尼；ASP-1002；優特克單抗；維多珠單抗；AVX-470；INN-108；SGM-1019；PF-06480605；PF-06651600；PF-06687234；RBX-8225、SER-287；Thetanix；TOP-1288；VBY-129；99mTc-膜連蛋白(annexin) V-128；柏替木單抗；DLX-105；多卡那肽；FFP-104；非戈替尼；弗拉魯單抗；GED-0507-34-Levo；吉韋諾他；GLPG-0974；艾伯諾他(iberogast)；JNJ-40346527；K(D)PT；KAG-308；KHK-4083；KRP-203；乙酸拉瑞唑來；LY-3074828、米迪斯酶；奧諾奇單抗；OvaSave；P-28-GST；PF-547659；潑尼松龍；QBECO；RBX-2660、RG-7835；JKB-122；SB-012；STNM-01；Debio-0512；TRK-170；珠卡賽辛；ABT-494；Ampion；BI-655066；卡洛特加斯特甲基；庫比莫德；依拉非坦；艾托珠單抗；GS-5745；HMPL-004；LP-02；奧紮莫德；皮非替尼；奎莫利單抗(E-6011)；RHB-104；利福昔明；蒂爾他昔單抗；塔羅金單抗；布羅達單抗；拉喹莫德；普卡那肽；維魯迪姆(vidofludimus)；及AZD-058。
本文包括治療方法，其中本文所描述之化合物係與用於治療移植物抗宿主疾病之藥劑組合投與。可與本文所描述之化合物組合使用的用於治療移植物抗宿主疾病的藥劑之實例包括本文所提供之用於治療發炎性疾病或病況的彼等及如下藥劑：[18F]F-AraG、AM-01、α 1抗胰蛋白酶刺激劑：AAT-IV及CSL-964；Allocetra、依法瓦白介素α (efavaleukin alfa) (AMG-592)、三氧化二砷、ATIR-101、貝拉西普(belatacept)、貝利單抗(belimumab)、β內醯胺酶調節劑：利巴薩酶(ribaxamase)、硼替佐米(bortezomib)、本妥昔單抗維多汀(brentuximab vedotin)、溴莫尼定(brimonidine)、酒石酸溴莫尼定、大麻二酚、環孢菌素、CYP-001、um、待白賽(dilanubicel)、去氧核糖酶α、DSM-9843、依庫珠單抗、EDP-1066、依維莫司、Furestem、GL-101、依魯替尼、IMSUT-CORD、IRX-4204、依拓珠單抗(itolizumab)、KD-025、MaaT-013、米拉珠單抗(milatuzumab)、咪唑立賓、黴酚酸嗎啉乙酯、MSCTC-0010、納諾卡麥賽(nalotimagene carmaleucel)、MET-2、尼羅替尼(nilotinib)、納索利單抗(narsoplimab)(OMS-721)、帕瑞替尼(pacritinib)、PF-05285401、ProTmune、QPI-1002、瑞特塞爾-L、RGI-2001、薩拉丁(saratin)、SCM-CGH、西羅莫司(sirolimus)、T-allo10、替米沙坦(telmisartan)、TOP-1288、TZ-101、伏環孢素、CCR5趨化激素拮抗劑：勒隆利單抗(leronlimab)(PRO-140)；CD40配體受體拮抗劑：伊卡利單抗(iscalimab)；補體C1s子組分抑制劑：CE-1145、蘇替莫單抗(sutimlimab)、Cinryze、BIVV-009；B淋巴球抗原CD20抑制劑：奧比珠單抗(obinutuzumab)、利妥昔單抗；CASP9基因刺激劑：瑞沃賽爾(rivogenlecleucel)；CD3拮抗劑或CD7抑制劑：T-Guard；補體C5a因子抑制劑：侖達利珠單抗(olendalizumab)；二肽基肽酶IV抑制劑：貝戈羅單抗(begelomab)；JAK1/2酪胺酸激酶抑制劑：盧佐替尼(ruxolitinib)；Jak1酪胺酸激酶抑制劑：伊他替尼(itacitinib)；介白素-2配體：阿地介白素；介白素22配體：F-652；IL-2受體α次單元抑制劑：巴利昔單抗(basiliximab)及伊諾莫單抗(inolimomab)；IL-6受體促效劑：PLX-1；IL-6受體拮抗劑：克萊贊珠單抗(clazakizumab)；OX40配體抑制劑：KY-1005；此類OX40抑制劑之實例為揭示於U.S. 8,450,460中之化合物，該專利之全部內容以引用之方式併入本文中；信號轉導子CD24調節劑：CD24-IgFc；生長抑素受體促效劑：Thymoglobulin；以及神經鞘胺醇-1-磷酸酯受體-1促效劑：硼絲莫德(ponesimod)。
本文包括治療方法，其中本文所描述之化合物係與用於治療原發性硬化性膽管炎之藥劑組合投與。可與本文所描述之化合物組合使用的用於治療原發性硬化性膽管炎之藥劑之實例包括用於治療發炎疾病或病況之本文所提供之彼等及以下藥劑：BTT-1023、CM-101、Doconexent、GRI-0124、HTD-1801、HTD-2802、羥甲香豆素(hymecromone)、IDN-7314、NGM-282、降熊去氧膽酸(norursodeoxycholic acid)、ORBCEL-C、整合素α-V/β-1及β-6拮抗劑：PLN-74809；PPAR δ促效劑：塞拉德帕(seladelpar)離胺酸；SCT-5-27、PTGS2基因及TGFβ1基因抑制劑：SCT-5-27及STP-705；類法尼醇X受體(FXR、NR1H4)促效劑或調節劑：AGN-242266、希勒氟索緩血酸胺(cilofexor tromethamine)(GS-9674)、EDP-305、EYP-001、GNF-5120、MET-409、尼度氟索(nidufexor)(LMB-763)、奧貝膽酸、TERN-101、曲匹氟索(tropifexor)；肝X受體拮抗劑：DUR-928；及CCR5/CCR2趨化激素拮抗劑：森尼維若(cenicriviroc)。
在一些實施例中，一或多種另外治療劑係選自由以下組成之群：用於HIV之組合藥物、用於治療HIV之其他藥物、HIV蛋白酶抑制劑、HIV非核苷或非核苷酸逆轉錄酶抑制劑、HIV核苷或核苷酸逆轉錄酶抑制劑、HIV整合酶抑制劑、HIV非催化位點(或異位)整合酶抑制劑、HIV進入抑制劑、HIV成熟抑制劑、潛伏逆轉劑(latency reversing agent)、靶向HIV衣殼之化合物、基於免疫之療法、磷脂醯肌醇3-激酶(PI3K)抑制劑、HIV抗體、雙特異性抗體及「抗體樣」治療蛋白、HIV p17基質蛋白抑制劑、IL-13拮抗劑、肽基-脯胺醯基順反異構酶A調節劑、蛋白質二硫鍵異構酶抑制劑、補體C5a受體拮抗劑、DNA甲基轉移酶抑制劑、HIV vif基因調節劑、Vif二聚合拮抗劑、HIV-1病毒感染因子抑制劑、TAT蛋白抑制劑、HIV-1 Nef調節劑、Hck酪胺酸激酶調節劑、混合譜系激酶-3 (MLK-3)抑制劑、HIV-1剪接抑制劑、Rev蛋白抑制劑、整合素拮抗劑、核蛋白抑制劑、剪接因子調節劑、含COMM域蛋白1調節劑、HIV核糖核酸酶H抑制劑、逆週期蛋白(retrocyclin)調節劑、CDK-9抑制劑、捕獲樹突狀ICAM-3之非整合素1抑制劑、HIV GAG蛋白抑制劑、HIV POL蛋白抑制劑、補體因子H調節劑、泛蛋白連接酶抑制劑、去氧胞苷激酶抑制劑、週期蛋白依賴型激酶抑制劑、前蛋白轉化酶PC9刺激劑、ATP依賴型RNA解螺旋酶DDX3X抑制劑、逆轉錄酶引發複合抑制劑、G6PD氧化酶及NADH氧化酶抑制劑、藥物動力學增強劑、HIV基因療法及HIV疫苗，或前述中之任一者之醫藥學上可接受之鹽或其任何組合。
在一些實施例中，一或多種另外治療劑係選自由以下組成之群：HIV蛋白酶抑制化合物、HIV非核苷逆轉錄酶抑制劑、HIV非核苷酸逆轉錄酶抑制劑、HIV核苷逆轉錄酶抑制劑、HIV核苷酸逆轉錄酶抑制劑、HIV整合酶抑制劑、gp41抑制劑、CXCR4抑制劑、gp120抑制劑、CCR5抑制劑、衣殼聚合抑制劑、藥物動力學增強劑及用於治療HIV之其他藥物，或前述中之任一者之醫藥學上可接受之鹽或其任何組合。
在一些實施例中，一或多種另外治療劑為免疫調節劑，例如，免疫刺激劑或免疫抑制劑。在某些其他實施例中，免疫調節劑為能夠更改免疫檢查點之功能之藥劑，該等免疫檢查點包括CTLA-4、LAG-3、B7-H3、B7-H4、Tim3、BTLA、KIR、A2aR、CD200及/或PD-1路徑。在其他實施例中，免疫調節劑為免疫檢查點調節劑。例示性免疫檢查點調節劑包括抗CTLA-4抗體(例如，例如伊匹單抗)、抗LAG-3抗體、抗B7-H3抗體、抗B7-H4抗體、抗Tim3抗體、抗BTLA抗體、抗KIR抗體、抗A2aR抗體、抗CD200抗體、抗PD-1抗體、抗PD-L1抗體、抗CD28抗體、抗CD80抗體或抗CD86抗體、抗B7RP1抗體、抗B7-H3抗體、抗HVEM抗體、抗CD137抗體或抗CD137L抗體、抗OX40抗體或抗OX40L抗體、抗CD40抗體或抗CD40L抗體、抗GAL9抗體、抗IL-10抗體及A2aR藥物。對於某些此類免疫路徑基因產物，考慮使用此類基因產物之拮抗劑或促效劑，以及此類基因產物之小分子調節劑。在一些實施例中，免疫調節劑包括能夠更改介體在細胞介素介導之信號傳導路徑中之功能的藥劑。
在一些實施例中，如本文所揭示之化合物(例如本文所描述之化合物)可以本文所描述之化合物之任何劑量(例如10 mg至1000 mg化合物)與一或多種(例如一種、兩種、三種、四種、一或兩種、一至三種或一至四種)另外治療劑組合。
本文所描述之化合物可以化合物之任何劑量(例如50 mg至500 mg化合物)與本文所提供之藥劑組合，如同具體及個別地列出各劑量組合一般。
在一些實施例中，提供包含醫藥組合物之套組，該醫藥組合物包含本文所描述之化合物或本文所描述之化合物及至少一種另外治療劑，或其醫藥學上可接受之鹽及至少一種醫藥學上可接受之載劑。在一些實施例中，提供包含以下之套組：本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體、立體異構體混合物、互變異構體或氘化類似物與一或多種(例如一種、兩種、三種、四種、一或兩種、或一至三種、或一至四種)另外治療劑之組合。本發明中所提供之任何醫藥組合物均可用於套組中，如同具體且個別地列出每一組合物以用於套組中一般。在一些實施例中，套組包含用於發炎疾病或病況之治療的說明書。在一些實施例中，套組中之說明書係關於使用醫藥組合物治療IBD。縮寫及字首語之清單
縮寫 含義
% 百分比
℃ 攝氏度
Ac 乙醯基
AcOH 乙酸
ACN/CH3 CN/MeCN 乙腈
ADME 吸收、分佈、代謝及排泄
AIBN 2,2'-偶氮雙(2-甲基丙腈)
Aq. 水溶液
ASK 細胞凋亡信號調控激酶
Bicarb 碳酸氫鹽
Bn 苯甲基
BOC / Boc 第三丁氧羰基
Bpin 頻哪醇硼烷
br 寬峰
CAS cataCXium A 化學摘要服務社 二(1-金剛烷基)-正丁基膦
CNS 中樞神經系統
COPD 慢性阻塞性肺病
CREST 鈣質沉著、雷諾氏症候群、食道蠕動異常、肢端皮膚硬化及毛細管擴張
CVP 環磷醯胺、長春新鹼、潑尼松
d 二重峰
D/d 氘
DAST 三氟化二乙基胺基硫
DABCO® 1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷
DCC N,N '-二環己基碳化二亞胺
DCE 二氯乙烷
DCM 二氯甲烷
dd 雙二重峰
DIEA DIPEA N,N-二異丙基乙胺 N,N-二異丙基乙胺
DMA N,N-二甲基乙醯胺
DMAP 4-二甲胺基吡啶
DME 二甲氧基乙烷
DMF 二甲基甲醯胺
DMPK 藥物代謝及藥物動力學
DMSO 二甲亞碸
DPPA dppf dppp 二苯基磷醯基疊氮化物 1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵 1,3-雙(二苯膦基)丙烷
EC50 半數最大有效濃度
equiv/eq 當量
EA Et 乙酸乙酯 乙基
Et2 O 二乙醚
EtOAc/AcOEt 乙酸乙酯
EtOH 乙醇
F 華氏度
FBS 太牛血清
g 公克
Gp 糖蛋白
h/hr 小時
HATU (1-[雙(二甲胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化六氟磷酸酯)
hex 己烷
HPLC 高壓液相層析
Hz 赫茲
IL 介白素
IUPAC 國際純粹化學與應用化學聯合會
J 偶合常數(MHz)
JAK Janus激酶
Kg/kg KOAc 千克 乙酸鉀
L 公升
LCMS/LC-MS 液相層析質譜法
LHMDS 六甲基二矽烷重氮鋰
LiMg-TMP 氯化2,2,6,6-四甲基哌啶基鎂氯化鋰錯合物
M 莫耳
m 多重峰
M+ 質量峰
M+H 質量峰加氫
m-CPBA 間氯過氧苯甲酸
Me 甲基
Me2 N 二甲胺
MeI 碘甲烷
MeOH 甲醇
MeOTs 甲苯磺酸甲酯
mg 毫克
MHz 兆赫茲
min/m 分鐘
ml/mL 毫升
mM 毫莫耳
mmol 毫莫耳
mol 莫耳
MS 質譜
MS 多發性硬化症
MsCl 甲磺醯氯
MTBE 甲基第三丁基醚
M/Z 質量/電荷
N 當量濃度
NADH 還原形式之菸鹼醯胺腺嘌呤二核苷酸
NaOH 氫氧化鈉
NBS N-溴丁二醯亞胺
ng 奈克
NIS N-碘代丁二醯亞胺
nM 奈莫耳
NMR 核磁共振
ON 過夜
PEG 聚乙二醇
PET 正電子發射斷層攝影術
Ph 苯基
PhMe 甲苯
PhNO2 硝基苯
PhNTf2 N-苯基雙(三氟甲烷磺醯亞胺)
pH 表示溶液之酸性或鹼性
prep 製備型
RA 類風濕性關節炎
Rf 滯留因子
RPM 轉/分鐘
RT/r RuPhos 室溫 2-二環己基膦基-2',6'-二異丙氧基聯苯
s 秒
s 單重峰
sat. 飽和
SFC 超臨界流體層析
SLE 全身性紅斑狼瘡
SPECT SPhos Pd G3 單光子發射電腦斷層攝影術 甲烷磺酸(2-二環己基膦-2',6'-二甲氧基聯苯)[2-(2'-胺基-1,1'-聯苯基)]鈀(II)
SYK 脾酪胺酸激酶
t 三重峰
TBACl 氯化四丁基銨
TBS / TBDMS    TBTU 第三丁基二甲基矽烷基 四氟硼酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基銨
tBuOH tBuBrettPhos Pd G3    第三丁醇 甲烷磺酸[(2-二-第三丁基膦基-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯基)-2-(2'-胺基-1,1'-聯苯基)]鈀(II)
TCA 三氯乙酸
TEA / NEt3 三乙胺
temp. 溫度
TES 三乙基矽烷
TFA 三氟乙酸
TFAA 三氟乙酸酐
THF 四氫呋喃
TLC 薄層層析
TMP 四甲基哌啶
TMS 三甲基矽烷基
Tol 甲苯
TPL2 腫瘤進展基因座2激酶
Trityl 三苯甲基
Vac 真空
w/v 重量/體積
w/w XPhos Pd G3 重量/重量 甲烷磺酸(2-二環己基膦-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯基)[2-(2'-胺基-1,1'-聯苯基)]鈀(II)
δ 化學位移(ppm)
μg 微克
μL/ μl 微升
μM 微莫耳
μm 微米
μmol 微莫耳   
合成
本發明化合物可使用本文所揭示之方法及其常規修改(根據本文之揭示內容將顯而易見)及此項技術中熟知之方法來製備。除本文中之教示以外，亦可使用習知及熟知之合成方法。可如以下實例中所描述完成典型式(I)化合物，例如具有由式(I)或其他式中之一或多者描述之結構的化合物或本文所揭示之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體、立體異構體混合物、互變異構體或氘化類似物的合成。
諸如TFA鹽之鹽可轉化成游離鹼/酸之鹽或其他醫藥學上可接受之鹽。通用流程
根據本發明之化合物的典型實施例可使用通用反應流程及/或下文所描述之實例來合成。根據本文中之描述將顯而易見，可藉由用具有類似結構之其他物質取代起始物質來改變通用流程，從而產生對應的不同產物。隨後描述合成，以提供可如何改變起始物質來提供對應產物之數個實例。起始物質通常係自商業來源獲得或使用作為本發明實施例的用於合成化合物之公開方法來合成，檢查待合成化合物之結構將提供每一取代基之屬性。根據本文中之實例，最終產物之鑑別一般將使得所需起始物質之鑑別藉由簡單檢查過程而變得顯而易見。通用流程 1
Figure 02_image215
流程1描述用於製備一些式(I)化合物之通用途徑。可在各種條件(例如Schollkopf、Maruoka等)下自具有呈Z形式之羥基或鹵基及呈X形式之鹵基的中間物AA1 製備胺基酸酯(AA2 )。在用例如Trityl、Boc等保護基(PG)適當保護游離胺之後，在標準條件(例如Miyaura)下將AA2 轉化成硼酸或硼酸酯(AA3 )。在各種交叉偶合條件下引入R1 ，得到AA4 。在適當條件下移除胺保護基(PG)之後，使胺與酸偶合，得到雜環化合物AA5 。通用流程 2
Figure 02_image217
流程2描述用於製備一些式(I)化合物之通用途徑。可在各種條件(主要為Negishi)下自具有呈Z形式之鹵基之中間物BB1 製備胺基酸酯(BB2 )。在適當移除保護基(例如苯甲氧羰基、CBZ)之後，在標準條件(例如Pd/H2 )下使BB2 轉化成游離胺(BB3 )。在各種脲形成條件下使用適當甲酸或胺引入R1 ，得到BB4 。在適當條件下移除胺保護基(PG)之後，使胺與甲酸或酸氯化物偶合，得到雜環化合物BB5 。實例 實例 1
合成8-溴-5-甲基喹啉(1A )：在RT下向2-溴-5-甲基苯胺(1200 g，6.45 mol)於硝基苯(660 mL)及75% H2 SO4 (3.6 L)中之經攪拌溶液中添加甘油(1180 g，6.45 mol)，隨後緩慢加熱至150℃，維持3 h。將混合物冷卻至RT且倒入冰水中，同時維持溫度低於10℃。使用10 N NaOH水溶液將pH調節至約10，且用乙酸乙酯萃取產物。將合併之有機層用鹽水洗滌、經無水Na2 SO4 乾燥且真空濃縮，得到物質，將其溶解於DCM/己烷(5:1)中且攪拌30分鐘。濾出固體且減壓蒸發濾液，得到1A 。
Figure 02_image219
合成8-溴-5-(溴甲基)喹啉(1B )：在RT下向化合物1A (500 g，2.25 mol)於苯(7.5 L)中之經攪拌溶液中添加NBS (481 g，2.7 mol)。將反應混合物在鎢絲燈下加熱至80℃，維持12 h。將反應物冷卻至RT，添加水且用乙酸乙酯萃取。將有機層分離，用水、鹽水洗滌，且經無水Na2 SO4 乾燥並減壓濃縮。在RT下用20%乙酸乙酯/己烷濕磨此物質。將該物質過濾、用己烷洗滌且減壓乾燥，得到1B 。
合成(S)-3-(8-溴喹啉-5-基)-2-((二苯亞甲基)胺基)丙酸甲酯(1C )：在RT下向1B (392 g，1.3 mol)於DCM (9 L)中之經攪拌溶液中添加(-)-辛可尼丁(35 g，0.12 mol)。將反應混合物冷卻至10℃，添加KOH (2.4 L，50%水溶液)，接著添加2-((二苯亞甲基)胺基)乙酸甲酯(300 g，1.2 mol)。在RT下攪拌反應混合物6 h。將反應混合物用水稀釋且攪拌15分鐘。添加DCM且將有機層用鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，且減壓濃縮。此物質藉由100-200目矽膠管柱層析純化且用10-15%乙酸乙酯/己烷溶離，得到化合物1C 。
合成(S)-2-胺基-3-(8-溴喹啉-5-基)丙酸甲酯(1D )：向1C (400 g，845 mmol)於甲醇(2 L)中之經攪拌溶液中添加含HCl之1,4-二噁烷(2.8 L，4N)，保持溫度低於5℃。在RT下攪拌反應混合物48 h。將反應混合物減壓濃縮，溶解於水中且用乙酸乙酯洗滌。使用飽和NaHCO3 將水層調節至約pH 8且用DCM萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥且減壓濃縮，得到外消旋1D 之70:30混合物。將此物質於MTBE中之懸浮液加熱至回流，維持1 h。將反應混合物冷卻至RT，濾出固體，且減壓蒸發濾液，獲得固體，將其與MTBE一起在RT下再攪拌。濾出固體且減壓蒸發濾液，得到1D 。將此物質溶解於乙酸乙酯中，冷卻至0℃，接著添加4N HCl，且在RT下攪拌1 h。將反應混合物減壓濃縮且用MTBE濕磨，得到1D 。
合成(S)-2-胺基-3-(8-(2-氯-4-氰基苯基)喹啉-5-基)丙酸甲酯(1E )：向微波小瓶添加含1D (50 mg，0.145 mmol)、(2-氯-4-氰基苯基)硼酸(45 mg，0.246 mmol)、Pd(PPh3 )4 (8 mg，0.007 mmol)及Na2 CO3 水溶液(0.217 mL，2M)之DME (2 mL)。在120℃下攪拌反應混合物20 min。將EA及水添加至反應混合物。將有機層用鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，且減壓濃縮。藉由矽膠層析使用0-30% MeOH/EA純化該物質，得到標題化合物。
合成(S)-3-(8-(2-氯-4-氰基苯基)喹啉-5-基)-2-(2-氟-6-苯基苯甲醯胺基)丙酸甲酯(1F )：向1E (29 mg，0.08 mmol)於THF (2 mL)中之經攪拌溶液中添加2-氟-6-甲基苯甲醯氯(21 mg，0.12 mmol)及DIEA (0.07 mL，0.4 mmol)。攪拌反應混合物1 h，隨後用DCM稀釋且濃縮。將該物質在矽膠上純化，用MeOH/DCM (0-30%)溶離，得到標題化合物。
合成(S)-3-(8-(2-氯-4-氰基苯基)喹啉-5-基)-2-(2-氟-6-苯基苯甲醯胺基)丙酸(1 )：向1F (35 mg，0.07 mmol)於THF (3 mL)中之經攪拌溶液中添加LiOH水溶液(0.35 mL，0.035 mmol)。攪拌反應混合物1 h，隨後減壓濃縮。經由逆相HPLC純化該物質，得到標題化合物。MS (m/z) 488.1 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.03 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.84 (dd, J = 4.2, 1.6 Hz, 1H), 8.64 (dd, J = 8.7, 1.7 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.68 - 7.60 (m, 3H), 7.55 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 4.82 (t, J = 9.9 Hz, 1H), 3.39 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 2.65 (s, 1H), 2.31 (s, 1H), 2.07 (s, 1H), 1.96 (s, 3H)。實例 2
Figure 02_image221
合成(S)-3-(8-(2-氯-4-氰基苯基)喹啉-5-基)-2-(2-氯-6-氟苯甲醯胺基)丙酸(2 )：根據針對化合物1F 及1 之合成提出之方法以2-氯-6-氟苯甲醯氯及1E 為起始物質製備標題化合物。MS (m/z) 508.1 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.27 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.84 (dd, J = 4.1, 1.6 Hz, 1H), 8.65 (dd, J = 8.6, 1.7 Hz, 1H), 8.16 (dd, J = 1.7, 0.4 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.68 - 7.60 (m, 3H), 7.54 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.42 (td, J = 8.3, 6.1 Hz, 1H), 7.30 - 7.19 (m, 2H), 4.82 (s, 1H), 3.77 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 3.38 (dd, J = 14.6, 10.6 Hz, 1H)。實例 3
合成(S)-3-(8-溴喹啉-5-基)-2-(2,6-二氟苯甲醯胺基)丙酸甲酯(3A )：根據針對化合物1F 之合成提出之方法以2,6-二氟苯甲醯氯及1D 為起始物質製備標題化合物。
合成(S)-3-(8-(2-氯-4-氰基苯基)喹啉-5-基)-2-(2,6-二氟苯甲醯胺基)丙酸甲酯(3B )：根據針對化合物1E 之合成提出之方法以3A 為起始物質製備標題化合物。
Figure 02_image223
合成(S)-3-(8-(2-氯-4-氰基苯基)喹啉-5-基)-2-(2,6-二氟苯甲醯胺基)丙酸(3 )：根據針對化合物1F 之合成提出之方法以3B 為起始物質製備標題化合物。MS (m/z) 492.1 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.25 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.84 (dd, J = 4.1, 1.6 Hz, 1H), 8.64 (dd, J = 8.8, 1.7 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 8.0, 1.7 Hz, 1H), 7.66 - 7.61 (m, 3H), 7.57 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.53 - 7.41 (m, 1H), 7.10 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 4.77 (s, 1H), 3.76 (s, 1H), 3.41 (s, 1H)。實例 4
Figure 02_image225
合成(S)-3-(8-溴喹啉-5-基)-2-(2,6-二氯苯甲醯胺基)丙酸甲酯(4A )：根據針對化合物3A 之合成提出之方法以2,6-二氯苯甲醯氯及1D 為起始物質製備標題化合物。
合成(S)-(5-(2-(2,6-二氯苯甲醯胺基)-3-甲氧基-3-側氧基丙基)喹啉-8-基)硼酸(4B )：向4A (0.61 g，1.4 mmol)於二噁烷中之經攪拌溶液中添加雙(頻哪醇根基)二硼(0.42 g，1.6 mmol)，接著添加KOAc (0.4 g，4.1 mmol)、Pd(dppf)Cl2 (0.03 g，0.03 mmol)及cataCXium A (0.04 g，0.08 mmol)。將反應容器用氮氣沖洗，隨後加熱至100℃，維持4 hr。添加EA，隨後經由矽藻土過濾且減壓濃縮，得到標題化合物，其不經進一步純化即使用。
合成(S)-3-(8-(2,6-二氯-4-氰基苯基)喹啉-5-基)-2-(2,6-二氯苯甲醯胺基)丙酸甲酯(4C )：向4B (0.08 g，0.017 mmol)於DME中之經攪拌溶液中添加4-溴-3,5-二氯苯甲腈(0.08 g，0.034 mmol)、XPhos Pd G3 (0.014 g，0.0017 mmol)及K3 PO4 水溶液(0.6 mL，1 M)。反應物用氮氣脫氣且在90℃下加熱30 min。減壓濃縮反應混合物，得到標題化合物，其不經進一步純化即使用。
合成(S)-3-(8-(2,6-二氯-4-氰基苯基)喹啉-5-基)-2-(2,6-二氯苯甲醯胺基)丙酸(4 )：根據針對化合物1 之合成提出之方法以4C 為起始物質製備標題化合物。MS (m/z) 558.0 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.28 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.82 (dd, J = 4.2, 1.6 Hz, 1H), 8.65 (dd, J = 8.7, 1.6 Hz, 1H), 8.25 - 8.15 (m, 2H), 7.74 - 7.62 (m, 2H), 7.60 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.45 - 7.32 (m, 3H), 4.83 (ddd, J = 11.8, 8.6, 3.7 Hz, 1H), 3.78 (dd, J = 14.5, 3.8 Hz, 1H), 3.38 (dd, J = 14.5, 11.0 Hz, 1H)。實例 5
合成(S)-(5-(2-(2,6-二氟苯甲醯胺基)-3-甲氧基-3-側氧基丙基)喹啉-8-基)硼酸(5A )：根據針對實例4之化合物4B 之合成提出之方法以3A 為起始物質製備標題化合物。
合成(S)-3-(8-(4,5-二氯-2-甲氧基苯基)喹啉-5-基)-2-(2,6-二氟苯甲醯胺基)丙酸甲酯(5B )：向微波小瓶添加含5A (145 mg，0.234 mmol)、1-溴-4,5-二氯-2-甲氧基苯(50 mg，0.195 mmol)、Pd(PPh3 )4 (11 mg，0.01 mmol)及Na2 CO3 水溶液(0.293 mL，2M)之DME (2 mL)。在120℃下攪拌反應混合物30 min。將EA及水添加至反應混合物。將有機層用鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥且減壓濃縮，得到標題化合物。
合成(S)-3-(8-(4,5-二氯-2-甲氧基苯基)喹啉-5-基)-2-(2,6-二氟苯甲醯胺基)丙酸(5 )：根據針對化合物1 之合成提出之方法以5B 為起始物質製備標題化合物。MS (m/z) 530.7 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.27 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.86 (dd, J = 4.3, 1.6 Hz, 1H), 8.73 - 8.61 (m, 1H), 7.66 (dd, J = 8.6, 4.3 Hz, 1H), 7.60 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 7.52 - 7.43 (m, 1H), 7.40 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.16 - 7.05 (m, 2H), 4.78 - 4.70 (m, 1H), 3.74 (dd, J = 14.5, 4.4 Hz, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.39 (dd, J = 14.6, 10.1 Hz, 1H), 1.05 (s, 1H)。
Figure 02_image227
實例 6
Figure 02_image229
合成2-溴-5-氟-1-甲氧基-3-(三氟甲基)苯(6A )：向2-溴-5-氟-3-(三氟甲基)苯酚(0.21 g，0.64 mmol)於DMF中之經攪拌溶液中添加K2 CO3 (133 mg，0.96 mmol)及碘甲烷(0.105 g，0.74 mmol)。在RT下攪拌反應混合物。將EA及水添加至反應混合物。將有機層用鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥並減壓濃縮，且藉由矽膠層析使用己烷/EA作為梯度進行純化。
合成(2S)-2-(2,6-二氟苯甲醯胺基)-3-(8-(4-氟-2-甲氧基-6-(三氟甲基)苯基)喹啉-5-基)丙酸甲酯(6B )：根據針對化合物5B 之合成提出之方法以5A 及6A 為起始物質製備標題化合物。
合成(2S)-2-(2,6-二氟苯甲醯胺基)-3-(8-(4-氟-2-甲氧基-6-(三氟甲基)苯基)喹啉-5-基)丙酸(6 )：根據針對化合物1 之合成提出之方法以6B 為起始物質製備標題化合物。MS (m/z) 549.1 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.28 (dd, J = 12.4, 8.1 Hz, 1H), 8.81 (dd, J = 4.2, 1.6 Hz, 1H), 8.67 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.67 - 7.56 (m, 2H), 7.49 (dqd, J = 8.2, 6.6, 1.6 Hz, 2H), 7.41 - 7.34 (m, 1H), 7.29 (dd, J = 9.1, 2.5 Hz, 1H), 7.11 (ddd, J = 8.3, 7.4, 3.8 Hz, 2H), 4.84 - 4.75 (m, 1H), 3.76 (dd, J = 31.6, 4.3 Hz, 1H), 3.59 (d, J = 5.7 Hz, 3H), 3.42 (ddd, J = 21.3, 14.6, 10.4 Hz, 1H)。實例 7 及 8
Figure 02_image231
製備(S)-2-(2,6-二氟苯甲醯胺基)-3-((R)-8-(4-氟-2-甲氧基-6-(三氟甲基)苯基)喹啉-5-基)丙酸(7 )：藉由超臨界流體層析使用25% EtOH/TFA共溶劑，以50 mL/min之流速使用AD-H 5 µm 21×250 mm管柱將6 分離成其2種非對映異構滯轉異構體。將標題化合物鑑別為第一溶離峰。MS (m/z) 549.1 [M+H]+ 。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 9.36 (dd, J = 8.7, 1.6 Hz, 1H), 8.95 (dd, J = 5.0, 1.5 Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 8.7, 5.0 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 7.4, 0.9 Hz, 1H), 7.45 (tt, J = 8.4, 6.4 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.02 - 6.95 (m, 2H), 5.12 (dd, J = 9.8, 5.2 Hz, 1H), 4.03 (dd, J = 14.4, 5.2 Hz, 1H), 3.71 - 3.63 (m, 4H)。
製備(S)-2-(2,6-二氟苯甲醯胺基)-3-((S)-8-(4-氟-2-甲氧基-6-(三氟甲基)苯基)喹啉-5-基)丙酸(8 )：藉由超臨界流體層析使用25% EtOH/TFA共溶劑，以50 mL/min之流速使用AD-H 5 µm 21×250 mm管柱將6 分離成其2種非對映異構滯轉異構體。將標題化合物鑑別為第二溶離峰。MS (m/z) 549.1 [M+H]+ 。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 9.35 (dd, J = 8.7, 1.5 Hz, 1H), 8.95 (dd, J = 5.0, 1.5 Hz, 1H), 7.99 (dd, J = 8.6, 5.0 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.45 (tt, J = 8.6, 6.4 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.03 - 6.96 (m, 2H), 5.14 (dd, J = 9.9, 5.0 Hz, 1H), 4.04 (dd, J = 14.6, 5.1 Hz, 1H), 3.69 - 3.61 (m, 4H)。實例 9
Figure 02_image233
合成(S)-2-(2,6-二氟苯甲醯胺基)-3-(8-(3-甲氧基萘-2-基)喹啉-5-基)丙酸甲酯(9A )：根據針對化合物5B 之合成提出之方法以2-溴-3-甲氧基萘及5A 為起始物質製備標題化合物。
合成(S)-2-(2,6-二氟苯甲醯胺基)-3-(8-(3-甲氧基萘-2-基)喹啉-5-基)丙酸(9 )：根據針對化合物1 之合成提出之方法以9A 為起始物質製備標題化合物。MS (m/z) 513.0 [M+H]+ 。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.30 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.86 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 7.95 - 7.83 (m, 2H), 7.81 - 7.64 (m, 3H), 7.55 - 7.43 (m, 3H), 7.38 (ddd, J = 8.1, 6.9, 1.2 Hz, 1H), 7.17 - 7.08 (m, 2H), 4.80 (ddd, J = 10.1, 8.1, 4.4 Hz, 1H), 3.80 (dd, J = 14.6, 4.5 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.45 (dd, J = 14.6, 10.1 Hz, 1H)。實例 10
Figure 02_image235
合成1-溴-2-(環丙基甲氧基)-4,5-二氟苯(10A )：向2-溴-4,5-二氟苯酚(1.2 g，5.5 mmol)於MeCN中之經攪拌溶液中添加K2 CO3 (2.3 g，16.4 mmol)及(溴甲基)環丙烷(0.82 g，6.0 mmol)。在70℃下攪拌反應混合物2 hr。將EA及水添加至反應混合物。將有機層用鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，減壓濃縮，且藉由矽膠層析使用己烷/EA作為梯度進行純化。
合成(S)-3-(8-(2-(環丙基甲氧基)-4,5-二氟苯基)喹啉-5-基)-2-(2,6-二氟苯甲醯胺基)丙酸甲酯(10B )：根據針對化合物5B 之合成提出之方法以10A 及5A 為起始物質製備標題化合物。
合成(S)-3-(8-(2-(環丙基甲氧基)-4,5-二氟苯基)喹啉-5-基)-2-(2,6-二氟苯甲醯胺基)丙酸(10 )：根據針對化合物1 之合成提出之方法以10B 為起始物質製備標題化合物。MS (m/z) 538.6 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.81(s, 1H), 9.28 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.89 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 8.69 (s, 2H), 7.66 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.55 - 7.45 (m, 1H), 7.37 - 7.21 (m, 2H), 7.16 - 7.08 (m, 2H), 4.76 (td, J = 10.3, 9.2, 4.2 Hz, 1H), 3.78 - 3.74 (m, 2H), 3.41 (dd, J = 14.6, 10.0 Hz, 1H), 3.10 (p, J = 4.8 Hz, 2H), 0.81 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 0.24 (dt, J = 9.0, 2.9 Hz, 2H), -0.01 - -0.05 (m, 2H)。實例 11
合成(S)-2-(2,6-二氟苯甲醯胺基)-3-(8-(3,5,6-三甲基吡啶-2-基)喹啉-5-基)丙酸甲酯(11A )：根據針對實例4之化合物4C 之合成提出之方法以2-溴-3,5,6-三甲基吡啶及5A 為起始物質製備標題化合物。
Figure 02_image237
合成(S)-2-(2,6-二氟苯甲醯胺基)-3-(8-(3,5,6-三甲基吡啶-2-基)喹啉-5-基)丙酸(11 )：根據針對化合物1 之合成提出之方法以11A 為起始物質製備標題化合物。MS (m/z) 476.2 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.33 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.89 (dd, J = 4.2, 1.6 Hz, 1H), 8.78 - 8.72 (m, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.92 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.78 - 7.69 (m, 2H), 7.49 (tt, J = 8.5, 6.6 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 8.4, 7.6 Hz, 2H), 4.84 - 4.74 (m, 1H), 3.85 (dd, J = 14.3, 4.2 Hz, 1H), 3.43 (dd, J = 14.4, 10.4 Hz, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.05 (s, 3H)。實例 12
Figure 02_image239
合成(S)-2-(2,6-二氟苯甲醯胺基)-3-(8-(5,6-二甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)喹啉-5-基)丙酸甲酯(12A )：根據針對實例4之化合物4C 之合成提出之方法以2-溴-5,6-二甲基-3-(三氟甲基)吡啶及5A 為起始物質使用Pd XPhos G4製備標題化合物。
合成(S)-2-(2,6-二氟苯甲醯胺基)-3-(8-(5,6-二甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)喹啉-5-基)丙酸(12 )：根據針對化合物1 之合成提出之方法以12A 為起始物質製備標題化合物。MS (m/z) 530.1 [M+H]+ 。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.28 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.77 (dd, J = 4.1, 1.6 Hz, 1H), 8.62 (dd, J = 8.7, 1.6 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.62 - 7.54 (m, 3H), 7.52 - 7.43 (m, 1H), 7.11 (dd, J = 8.5, 7.5 Hz, 2H), 4.74 (td, J = 9.0, 4.3 Hz, 1H), 3.75 (m, 1H), 3.40 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.41 (s, 3H)。實例 13
Figure 02_image241
合成(S)-2-(2,6-二氟苯甲醯胺基)-3-(8-(4-甲氧基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)喹啉-5-基)丙酸甲酯(13A )：根據針對實例4之化合物4C 之合成提出之方法以3-溴-4-甲氧基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮及5A 為起始物質製備標題化合物。
合成(S)-2-(2,6-二氟苯甲醯胺基)-3-(8-(4-甲氧基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)喹啉-5-基)丙酸(13 )：根據針對化合物1 之合成提出之方法以13A 為起始物質製備標題化合物。MS (m/z) 464.1 [M+H]+ 。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.32 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 9.08 - 8.98 (m, 1H), 8.96 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.91 - 7.83 (m, 1H), 7.75 - 7.65 (m, 2H), 7.50 (tt, J = 8.4, 6.5 Hz, 1H), 7.16 - 7.08 (m, 2H), 6.49 (dd, J = 7.7, 3.5 Hz, 1H), 4.84 - 4.72 (m, 1H), 3.85 - 3.75 (m, 1H), 3.68 (d, J = 7.5 Hz, 3H), 3.55 - 3.40 (m, 4H)。實例 14
Figure 02_image243
合成(S)-2-(2,6-二氟苯甲醯胺基)-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-[3,8'-聯喹啉]-5'-基)丙酸甲酯(14A )：根據針對實例4之化合物4C 之合成提出之方法以3-溴-1-甲基喹啉-2(1H)-酮及5A 為起始物質製備標題化合物。
合成(S)-2-(2,6-二氟苯甲醯胺基)-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-[3,8'-聯喹啉]-5'-基)丙酸(14 )：根據針對化合物1 之合成提出之方法以14A 為起始物質製備標題化合物。MS (m/z) 514.1 [M+H]+ 。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.30 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.88 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 8.77 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.78 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.70 - 7.56 (m, 3H), 7.49 (tt, J = 8.4, 6.5 Hz, 1H), 7.35 - 7.27 (m, 1H), 7.18 - 7.08 (m, 2H), 4.75 (td, J = 9.5, 4.5 Hz, 1H), 3.77 (dd, J = 14.5, 4.5 Hz, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.44 (dd, J = 14.5, 9.9 Hz, 1H)。實例 15
合成(S)-2-(2,6-二氟苯甲醯胺基)-3-(5'-氟-[8,8'-聯喹啉]-5-基)丙酸甲酯(15A )：根據針對化合物3B 之合成提出之方法以(5-氟喹啉-8-基)硼酸及3A 為起始物質製備標題化合物。
合成(S)-2-(2,6-二氟苯甲醯胺基)-3-(5'-氟-[8,8'-聯喹啉]-5-基)丙酸(15 )：根據針對化合物1 之合成提出之方法以15A 為起始物質製備標題化合物。MS (m/z) 502.9 [M+H]+ 。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.32 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.74 (dd, J = 4.2, 1.8 Hz, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.56 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.77 - 7.43 (m, 8H), 7.19 - 7.05 (m, 2H), 4.79 (m, 1H), 3.77 - 3.65 (m, J = 1H), 3.56 - 3.40 (m, 1H)。
Figure 02_image245
實例 16
Figure 02_image247
合成(S)-3-(8-(2-氯-4-氰基苯基)喹啉-5-基)-2-(3-(二氟甲氧基)-2,6-二氟苯甲醯胺基)丙酸甲酯(16A )：向1E (0.15 g，0.41 mmol)於DCM中之經攪拌溶液中添加3-(二氟甲氧基)-2,6-二氟苯甲酸(0.11 g，0.49 mmol)、HATU (0.187 g，0.49 mmol)及TEA (0.36 mL，2.1 mmol)。在RT下攪拌反應混合物2 hr。將反應混合物減壓濃縮且不經進一步純化即使用。
合成(S)-3-(8-(2-氯-4-氰基苯基)喹啉-5-基)-2-(3-(二氟甲氧基)-2,6-二氟苯甲醯胺基)丙酸(16 )：根據針對化合物1 之合成提出之方法以16A 為起始物質製備標題化合物。MS (m/z) 559.9 [M+H]+ 。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.16 (m, J = 8.4 Hz, 3H), 7.67 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.56 - 7.21 (m, 6H), 4.75 (ddd, J = 11.7, 8.4, 3.7 Hz, 1H), 3.10 (m, 2H) 2.99 (dd, J = 14.3, 11.3 Hz, 1H)。實例 17
Figure 02_image249
合成(S)-2-(6-氯-2,3-二氟苯甲醯胺基)-3-(8-(2-氯-4-氰基苯基)喹啉-5-基)丙酸(17 )：根據針對化合物1F 及1 之合成提出之方法以6-氯-2,3-二氟苯甲醯氯及1E 為起始物質製備標題化合物。MS (m/z) 559.9 [M+H]+ 。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.37 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.84 (dd, J = 4.1, 1.6 Hz, 1H), 8.64 (dd, J = 8.6, 1.6 Hz, 1H), 8.16 (dd, J = 1.6, 0.4 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.67 - 7.64 (m, 1H), 7.63 (s, 2H), 7.55 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.33 (td, J = 8.7, 3.8 Hz, 1H), 4.83 (s, 1H), 3.84 - 3.74 (m, 1H), 3.38 (dd, J = 14.6, 10.6 Hz, 1H)。實例 18
Figure 02_image251
合成(S)-2-(2,6-二氟苯甲醯胺基)-3-(8-(4-(乙氧基甲基)-2,6-二甲氧基苯基)喹啉-5-基)丙酸(18 )：根據針對化合物3B 及3 之合成提出之方法以(4-(乙氧基甲基)-2,6-二甲氧基苯基)硼酸及3A 為起始物質製備標題化合物。MS (m/z) 551.1 [M+H]+ 。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.09 (s, 1H), 9.30 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 9.10 - 8.69 (m, 2H), 7.96 - 7.30 (m, 4H), 7.11 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 6.75 (d, J = 3.4 Hz, 2H), 4.85 - 4.74 (m, 1H), 4.53 (s, 2H), 3.86 - 3.66 (m, 1H), 3.64 - 3.53 (m, 8H), 3.45 (dd, J = 14.7, 10.1 Hz, 1H), 1.21 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。實例 19
Figure 02_image253
合成(S)-3-(8-(2,6-二氯-4-氟苯基)喹啉-5-基)-2-(2,6-二氟苯甲醯胺基)丙酸(19 )：根據針對化合物5B 及5 之合成提出之方法以2-溴-1,3-二氯-5-氟苯及5A 為起始物質製備標題化合物。MS (m/z) 518.9 [M+H]+ 。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.02 (s, 1H), 9.26 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.82 (dd, J = 4.1, 1.6 Hz, 1H), 8.68 - 8.58 (m, 1H), 7.70 - 7.59 (m, 3H), 7.57 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.47 (tt, J = 8.5, 6.5 Hz, 1H), 7.15 - 7.03 (m, 2H), 4.78 (ddd, J = 10.2, 8.1, 4.4 Hz, 1H), 3.76 (dd, J = 14.5, 4.4 Hz, 1H), 3.41 (dd, J = 14.6, 10.3 Hz, 1H)。實例 20
Figure 02_image255
合成(S)-3-(8-(3,5-二氯吡啶-4-基)喹啉-5-基)-2-(2,6-二氟苯甲醯胺基)丙酸(20 )：根據針對化合物5B 及5 之合成提出之方法以4-溴-3,5-二氯吡啶及5A 為起始物質製備標題化合物。MS (m/z) 501.9 [M+H]+ 。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.27 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.83 (dd, J = 4.1, 1.6 Hz, 1H), 8.75 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 8.66 (dd, J = 8.7, 1.7 Hz, 1H), 7.69 - 7.60 (m, 3H), 7.47 (tt, J = 8.5, 6.5 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 8.4, 7.5 Hz, 2H), 4.80 (ddd, J = 10.4, 8.2, 4.4 Hz, 1H), 3.78 (dd, J = 14.5, 4.4 Hz, 1H), 3.43 (dd, J = 14.6, 10.4 Hz, 1H)。實例 21
合成(S)-3-(8-(2-氯-4-氰基苯基)喹啉-5-基)-2-(2,6-二氟-4-甲氧基苯甲醯胺基)丙酸(21 )：根據針對化合物16A 及16 之合成提出之方法以2,6-二氟-4-甲氧基苯甲酸及1E 為起始物質製備標題化合物。MS (m/z) 523.2 [M+H]+ 。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.41 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.15 - 7.98 (m, 4H), 7.11 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 6.82 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.67 (s, 2H), 4.47 (s, 2H), 3.62 (s, 6H), 3.53 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.18 (dd, J = 124.4, 13.3 Hz, 2H), 1.28 (s, 3H), 1.19 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。
Figure 02_image257
實例 22
合成(S)-3-(8-(2-氯-4-氰基苯基)喹啉-5-基)-2-(2,6-二氯-4-氟苯甲醯胺基)丙酸(22 )：根據針對化合物3A 、 3B 及3 之合成提出之方法以2,6-二氯-4-氟苯甲醯氯及1D 為起始物質製備標題化合物。MS (m/z) 541.9 [M+H]+ 。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.26 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.83 (dd, J = 4.1, 1.6 Hz, 1H), 8.65 (dd, J = 8.7, 1.7 Hz, 1H), 8.15 (dd, J = 1.6, 0.4 Hz, 1H), 7.94 - 7.87 (m, 1H), 7.69 - 7.58 (m, 3H), 7.50 (d, J = 8.6 Hz, 3H), 4.84 (s, 1H), 3.76 (dd, J = 14.5, 4.1 Hz, 1H), 3.37 (s, 1H)。
Figure 02_image259
實例 23
Figure 02_image261
合成(S)-3-(8-(2-氯-4-氰基苯基)喹啉-5-基)-2-(2-氟-6-甲氧基苯甲醯胺基)丙酸(23 )：根據針對化合物1F 及1 之合成提出之方法以2-氟-6-甲氧基苯甲醯氯及1E 為起始物質製備標題化合物。MS (m/z) 504.2 [M+H]+ 。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.92 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.84 (dd, J = 4.1, 1.6 Hz, 1H), 8.64 (dd, J = 8.7, 1.7 Hz, 1H), 8.16 (dd, J = 1.6, 0.4 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 7.68 - 7.64 (m, 2H), 7.58 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.35 (td, J = 8.4, 6.8 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.78 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 4.80 - 4.68 (m, 1H), 3.69 - 3.65 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.50 - 3.40 (m, 1H)。實例 24
Figure 02_image263
合成2,6-二氟-4-(2-側氧基丙基)苯甲酸甲酯(24A )：向4-溴-2,6-二氟苯甲酸甲酯(0.15 g，0.41 mmol)於1,4-二噁烷中之經攪拌溶液中添加丙酮(1.8 mL)、Pd(OAc)2 (18 mg，0.081 mmol)、Cs2 CO3 (1.05 g，3.2 mmol)及4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃(93.98 mg，0.16 mmol)。將此混合物用N2 沖洗5 min，隨後加熱至100℃，維持2.5小時。將反應混合物經由矽藻土過濾，用EA沖洗且藉由矽膠層析使用EA/己烷作為溶離劑純化，得到標題化合物。
合成2,6-二氟-4-(2-羥丙基)苯甲酸甲酯(24B )：向24A (306.4 mg，1.34 mmol)於MeOH中之經攪拌溶液中添加乙酸銨(1.04 g，13.43 mmol)。隨後緩慢添加NaBH4 (83.81 mg，2.22 mmol)以防止大量放熱。在RT下攪拌反應混合物2小時，接著添加NaOH (1 M)及DCM。將有機層用鹽水洗滌，乾燥，且減壓濃縮。藉由矽膠層析使用EA及己烷作為溶離劑純化該物質，得到標題化合物。
合成2,6-二氟-4-(2-羥丙基)苯甲酸(24C )：向24B (87.3 mg，0.38 mmol)於THF中之經攪拌溶液中添加LiOH (79.56 mg，1.9 mmol)。在RT下攪拌反應混合物3小時，隨後添加HCl (1 M)及EA。將有機層用鹽水洗滌，乾燥，且減壓濃縮，得到標題化合物，其不經進一步純化即使用。
(2S)-3-(8-(2-氯-4-氰基苯基)喹啉-5-基)-2-(2,6-二氟-4-(2-羥丙基)苯甲醯胺基)丙酸(24 )：根據針對化合物16A 及16 之合成提出之方法以1E 及24C 為起始物質製備標題化合物。MS (m/z) 550.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.18 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.84 (dd, J = 4.2, 1.6 Hz, 1H), 8.64 (dd, J = 8.6, 1.6 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.68 - 7.59 (m, 3H), 7.57 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.80 - 4.69 (m, 1H), 3.80 (pd, J = 8.9, 7.6, 3.0 Hz, 2H), 3.40 (s, 1H), 2.62 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 1.02 (d, J = 6.1 Hz, 3H)。實例 25
合成(S)-4-((3-(8-(2-氯-4-氰基苯基)喹啉-5-基)-1-甲氧基-1-側氧基丙-2-基)胺甲醯基)-3,5-二氟苯甲酸第三丁基酯(25A )：根據針對化合物16A 之合成提出之方法以4-(第三丁氧羰基)-2,6-二氟苯甲酸及1E 為起始物質製備標題化合物。
合成(S)-4-((3-(8-(2-氯-4-氰基苯基)喹啉-5-基)-1-甲氧基-1-側氧基丙-2-基)胺甲醯基)-3,5-二氟苯甲酸(25B )：向25A (150 mg，0.25 mmol)於DCM中之經攪拌溶液中添加TFA (1.5 mL)。在RT下攪拌反應混合物2小時，減壓濃縮，且隨後藉由矽膠層析使用DCM及MeOH作為溶離劑進行純化，得到標題化合物。
Figure 02_image265
(S)-4-((1-羧基-2-(8-(2-氯-4-氰基苯基)喹啉-5-基)乙基)胺甲醯基)-3,5-二氟苯甲酸(25 )：根據針對化合物1 之合成提出之方法以25B 為起始物質製備標題化合物。MS (m/z) 535.8 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.40 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.84 (dd, J = 4.1, 1.6 Hz, 1H), 8.64 (dd, J = 8.7, 1.7 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.95 - 7.86 (m, 1H), 7.64 (t, J = 4.3 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 7.7, 6.0 Hz, 2H), 4.80 (t, J = 11.5 Hz, 1H), 3.79 (s, 1H), 3.41 (s, 1H)。實例 26
Figure 02_image267
(S)-3-(8-(2-氯-4-氰基苯基)喹啉-5-基)-2-(2,6-二氟-4-(苯基胺甲醯基)苯甲醯胺基)丙酸(26 )：根據針對化合物16A 及16 之合成提出之方法以25B 及苯胺為起始物質製備標題化合物。MS (m/z) 611.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.35 (s, 1H), 9.41 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.88 - 8.80 (m, 1H), 8.65 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.76 - 7.61 (m, 7H), 7.57 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.42 - 7.29 (m, 2H), 7.12 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 4.81 (s, 1H), 3.76 (s, 1H), 3.25 - 3.17 (m, 1H)。實例 27
Figure 02_image269
合成(R)-2,6-二氟-4-((1-苯氧基)胺甲醯基)苯甲酸甲酯(27A )：向3,5-二氟-4-(甲氧羰基)苯甲酸(20 mg，0.093 mmol)於DMF中之經攪拌溶液中添加(R)-1-苯基乙-1-胺(13.46 mg，0.11 mmol)、HATU (42 mg，0.11 mmol)及TEA (0.06 mL，0.463 mmol)。在RT下攪拌反應物1 h，減壓濃縮，且隨後藉由矽膠層析使用DCM/MeOH作為溶離劑進行純化。
合成(R)-2,6-二氟-4-((1-苯氧基)胺甲醯基)苯甲酸(27B )：向27A (29.5 mg，0.09 mmol)於THF中之經攪拌溶液中添加LiOH水溶液(0.46 mL，1 M)。在RT下攪拌混合物3小時，減壓濃縮，且隨後藉由矽膠層析使用DCM/MeOH作為溶離劑進行純化。
(S)-3-(8-(2-氯-4-氰基苯基)喹啉-5-基)-2-(2,6-二氟-4-(((R)-1-苯氧基)胺甲醯基)苯甲醯胺基)丙酸(27 )：根據針對化合物16A 及16 之合成提出之方法以27B 為起始物質製備標題化合物。MS (m/z) 639.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.35 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.98 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.84 (dd, J = 4.1, 1.6 Hz, 1H), 8.64 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.66 - 7.53 (m, 6H), 7.32 (dt, J = 15.1, 7.5 Hz, 4H), 7.21 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 5.11 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 4.80 (s, 1H), 3.50-3.40 (m, 1H), 1.45 (d, J = 7.0 Hz, 3H)。實例 28
Figure 02_image271
(S)-3-(8-(2-氯-4-氰基苯基)喹啉-5-基)-2-(2,6-二氟-4-((2,2,2-三氟乙基)胺甲醯基)苯甲醯胺基)丙酸(28 )：根據針對化合物16A 及16 之合成提出之方法以25B 為起始物質製備標題化合物。MS (m/z) 616.9 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.38 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 9.29 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 8.84 (dd, J = 4.2, 1.6 Hz, 1H), 8.68 - 8.60 (m, 1H), 8.16 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.62 - 7.58 (m, 3H), 7.57 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.80 (s, 1H), 4.09 (dd, J = 9.8, 6.4 Hz, 1H), 3.75-3.60 (m, 1H)。實例 29
合成(S)-3-(8-(2-氯-4-氰基苯基)喹啉-5-基)-2-(2,6-二氯-4-碘苯甲醯胺基)丙酸乙酯(29A )：根據針對化合物16A 之合成提出之方法以2,6-二氯-4-碘苯甲酸及1E 為起始物質製備標題化合物。
合成(S)-3-(8-(2-氯-4-氰基苯基)喹啉-5-基)-2-(2,6-二氯-4-(3-羥基-3-甲基丁-1-炔-1-基)苯甲醯胺基)丙酸甲酯(29B)：向29A (60 mg，0.09 mmol)於THF中之經攪拌溶液中添加2-甲基丁-3-炔-2-醇(0.02 ml，0.27 mmol)、CuI (3.44 mg，0.02 mmol)、PdCl2 (PPh3 )2 (12.71 mg，0.02 mmol)及DIEA (0.08 ml，0.45 mmol)。在60℃下攪拌反應混合物1 h，隨後減壓濃縮且不經進一步純化即使用。
(S)-3-(8-(2-氯-4-氰基苯基)喹啉-5-基)-2-(2,6-二氯-4-(3-羥基-3-甲基丁-1-炔-1-基)苯甲醯胺基)丙酸(29 )：根據針對化合物1 之合成提出之方法以29B 為起始物質製備標題化合物。MS (m/z) 606.0 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.04 (s, 1H), 9.30 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.83 (dd, J = 4.1, 1.6 Hz, 1H), 8.64 (dd, J = 8.6, 1.7 Hz, 1H), 8.18 - 8.13 (m, 1H), 7.91 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.68 - 7.57 (m, 2H), 7.61 - 7.48 (m, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.41 - 7.30 (m, 3H), 4.85 (s, 1H), 3.76 (dd, J = 14.4, 4.2 Hz, 1H), 3.39 (t, J = 12.4 Hz, 1H), 1.43 (d, J = 3.7 Hz, 6H)。
Figure 02_image273
實例 30
合成喹啉-5-甲酸甲酯(30A )：向3-硝基苯甲酸(244.0 g，1.46 mol)於濃H2 SO4 (750 mL)中之經攪拌溶液中添加甘油(1.17 L，15.33 mol)及3-胺基苯甲酸(500.0 g，3.65 mol)。將所得反應混合物加熱至150℃，保持7 h。隨後將反應混合物冷卻至0℃並用甲醇(5.0 L)處理，且將所得反應混合物加熱至回流，保持12 h。將反應混合物冷卻至0℃且用冰水淬滅並用固體Na2 CO3 中和。用EA (4 L×2)萃取水溶液，將有機層分離、經Na2 SO4 乾燥且減壓濃縮。藉由管柱層析使用EA/石油醚純化該物質，獲得30A 。
合成5-(甲氧羰基)喹啉1-氧化物(30C )：在0℃下將m-CPBA (604.8 g，2.19 mol)添加至化合物30A (205.0 g，1.095 mol)於氯仿(4.1 L)中之溶液中。使所得反應混合物升溫至RT並攪拌6 h。將反應混合物冷卻至0℃且用飽和NaHCO3 溶液淬滅並用DCM萃取。將有機層分離，經Na2 SO4 乾燥且減壓濃縮。藉由管柱層析使用5% MeOH/DCM作為溶離劑純化化合物，獲得30C 。
Figure 02_image275
合成5-(甲氧羰基)-3-硝基喹啉1-氧化物(30D) ：在RT下將t- BuONO (708.1 mL，5.9 mol)添加至化合物30C (120.0 g，0.59 mol)於乙腈(6.0 L)中之溶液中，且在高壓釜中將所得反應混合物加熱至100℃，保持8 h。將反應混合物冷卻至RT且減壓濃縮。用EA洗滌化合物，得到化合物30D 。
合成3-胺基喹啉-5-甲酸甲酯(30E) ：在70℃下將Fe粉末(39.38 g，0.705 mol)及濃HCl (50.0 mL)添加至化合物30D (25.0 g，0.1 mol)於乙醇(500 mL)及水(500 mL)之混合物中之溶液中，且攪拌所得反應混合物18 h。將反應混合物冷卻至RT，經由矽藻土過濾，減壓濃縮且用DCM萃取。將有機層分離，經Na2 SO4 乾燥且真空濃縮。藉由管柱層析使用50% EA/石油醚作為溶離劑純化化合物，獲得30E 。
合成3-氟喹啉-5-甲酸甲酯(30F) ：在0℃下將亞硝酸鈉(13.64 g，0.197 mol)於水(60.0 mL)中之溶液添加至化合物30E (20.0 g，0.0989 mol)於50% HBF4 (200 mL)中之溶液中。使反應混合物升溫至RT且攪拌2 h，隨後真空過濾。將經過濾化合物添加至氯苯，且使反應混合物在125℃下回流2 h。藉由蒸餾移除氯苯，產生一物質，將該物質溶解於DCM及水中。將有機層用水及鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥且真空濃縮。藉由管柱層析使用4-5% EA/石油醚作為溶離劑純化化合物，獲得30F 。
合成8-溴-3-氟喹啉-5-甲酸甲酯(30G) ：在0℃下將NBS (41.89 g，0.243 mol)添加至30F (25.0 g，0.121 mol)於H2 SO4 (500.0 mL)中之經攪拌溶液中，且使所得反應混合物升溫至RT並攪拌24 h。將反應混合物倒至碎冰上，且將所獲得之固體過濾並減壓乾燥，得到化合物30G 。
合成(8-溴-3-氟喹啉-5-基)甲醇(31H) ：在0℃下向30G ( 26.0 g，0.091 mol)於THF (260 mL)中之經攪拌溶液中緩慢添加含2M LiBH4 之THF (137 mL，0.274 mol)。將反應混合物加熱至40℃，保持2 h，隨後冷卻至0℃，用冰水淬滅且攪拌30分鐘。將反應混合物用2 N HCl水溶液酸化(pH 4至5)且加熱至40℃，保持2 h。將反應混合物冷卻至RT且用飽和NaHCO3 溶液鹼化(pH 8至9)，用DCM (250 mL×2)萃取。將有機層分離，經Na2 SO4 乾燥，且減壓濃縮。用戊烷洗滌化合物，得到31H 。
合成8-溴-5-(溴甲基)-3-氟喹啉(30I) ：在0℃下將PBr3 (48.5 g，0.179 mol)添加至31H (23.0 g，0.0897 mol)於DCM (230 mL)中之經攪拌溶液中，使混合物升溫至RT並攪拌18 h。將反應混合物濃縮，冷卻至0℃且用飽和Na2 CO3 溶液鹼化(pH 8至9)，獲得固體，藉由過濾收集該固體且真空乾燥，獲得30I 。
合成(S)-3-(8-溴-3-氟喹啉-5-基)-2-((二苯亞甲基)胺基)丙酸甲酯(30J) ：在RT下向2-((二苯亞甲基)胺基)乙酸甲酯(16.6 g，0.0655 mol)於DCM (500 mL)中之經攪拌溶液中添加(-)-辛可尼丁(1.93 g，0.0065 mol)。將反應混合物冷卻至0℃。添加KOH溶液(50%) (133 mL)及30I ( 23.0 g，0.0721)，且在RT下攪拌反應混合物6 h。將反應混合物用水(200 mL)稀釋且攪拌15分鐘。用水及EA洗滌之後，將合併之有機層經無水Na2 SO4 乾燥，經由矽藻土過濾，用EA洗滌，且減壓濃縮，獲得30J 。
合成游離鹼(S)-2-胺基-3-(8-溴-3-氟喹啉-5-基)丙酸甲酯(30K) ：在0℃下將含4M HCl之1,4-二噁烷(720 mL)添加至30J (60 g，0.1221 mol)於甲醇(420 mL)中之經攪拌溶液中。在RT下攪拌反應混合物36 h。將反應混合物減壓濃縮，溶解於水(100 mL)中且用EA (100 mL×2 L)洗滌。將水層分離，且使用飽和Na2 CO3 鹼化(pH約8)並用DCM (500 mL×5)萃取。將合併之有機層經無水Na2 SO4 乾燥且減壓濃縮，得到30K 。
對掌性純化(S)-2-胺基-3-(8-溴-3-氟喹啉-5-基)丙酸甲酯鹽酸鹽(30K) ：藉由超臨界流體層析使用50% (0.5% TEA/IPA)共溶劑，以100 mL/min之流速使用Chiralpak IC (30×250 mm)、5 µm管柱以所要對映異構體形式增濃30K 。
合成(S)-2-胺基-3-(8-溴-3-氟喹啉-5-基)丙酸甲酯鹽酸鹽(30K) ：將游離胺溶解於DCM (300 mL)中且在0℃下用含4M HCl之1,4-二噁烷(100 mL)處理，在RT下攪拌反應混合物30 min，隨後減壓濃縮，得到呈HCl鹽之30K 。
合成(S)-3-(8-溴-3-氟喹啉-5-基)-2-(2,6-二氯苯甲醯胺基)丙酸甲酯(30L )：根據針對化合物1F 之合成提出之方法以30K 及2,6-二氟苯甲醯氯為起始物質製備標題化合物。
合成(S)-3-(8-(2-氯-4-氰基苯基)-3-氟喹啉-5-基)-2-(2,6-二氯苯甲醯胺基)丙酸(30 )：根據針對化合物3B 及3 之合成提出之方法以30L 為起始物質製備標題化合物。MS (m/z) 542.0 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.24 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.90 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 8.16 (dd, J = 1.6, 0.4 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.43 - 7.24 (m, 3H), 4.87 (s, 1H), 3.69 (dd, J = 14.6, 4.2 Hz, 1H), 3.45 - 3.35 (m, 1H)。實例 31
合成5-溴-8-碘-2-甲基喹啉(31A )：在RT下向2-碘-5-溴苯胺(5 g，17 mmol)於硝基苯(1.7 mL)及75% H2 SO4 (15 mL)中之經攪拌溶液中添加丁-2-烯醛(2.35 g，34 mmol)，且隨後緩慢加熱至150℃，保持3 h。注意：高度放熱反應。將混合物冷卻至RT且倒入冰水中，同時維持溫度低於10℃。用固體KOH將pH調節至約12，且收集所得物質。將該物質用水洗滌三次，隨後溶解於乙酸乙酯中且過濾。將有機溶液濃縮，隨後經由急驟層析純化，用5-100% DCM/己烷之線性梯度溶離，得到31A 。
Figure 02_image277
合成5-溴-8-(4-(乙氧基甲基)-2,6-二甲氧基苯基)-2-甲基喹啉(31B )：向化合物31A (850 mg，2.44 mmol)及(4-(乙氧基甲基)-2,6-二甲氧基苯基)硼酸(586 mg，2.44 mmol)於1,2-二甲氧基乙烷(12 mL)中之經攪拌溶液中添加2M碳酸鈉水溶液(2.44 mL，4.9 mmol)，且用乾燥氮氣使反應物脫氣。向其中添加肆(三苯基膦)鈀(0)(141 mg，0.12 mmol)，密封反應物，且將其加熱至80℃，保持16小時。將反應混合物冷卻至RT，用乙酸乙酯稀釋，且用水及鹽水洗滌。隨後經無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮且經由急驟層析，用5-50%乙酸乙酯/己烷之線性梯度溶離來純化，得到31B 。
合成2-((第三丁氧羰基)胺基)-3-(8-(4-(乙氧基甲基)-2,6-二甲氧基苯基)-2-甲基喹啉-5-基)丙烯酸甲酯(31C )：向31B (190 mg，0.46 mmol)於DMF (4.7 mL)中之經攪拌溶液中添加乙酸鈀(II)，且用氮氣使反應物脫氣30分鐘。向其中添加2-((第三丁氧羰基)胺基)丙烯酸甲酯(230 mg，1.1 mmol)、氯化四丁基銨(152 mg，0.55 mmol)及三甲胺(0.074 mL，0.53 mmol)，且將反應物密封並加熱至90℃，保持3小時。將其冷卻至RT，用乙酸乙酯稀釋，且用10%檸檬酸、飽和碳酸氫鈉及飽和氯化鈉洗滌。其經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。其經由急驟層析，用5-100%乙酸乙酯/己烷之線性梯度溶離來純化，得到化合物31C 。
合成2-((第三丁氧羰基)胺基)-3-(8-(4-(乙氧基甲基)-2,6-二甲氧基苯基)-2-甲基喹啉-5-基)丙酸甲酯(31D )：在60℃下向31C (150 mg，0.28 mmol)及甲苯磺醯基醯肼(781 mg，4 mmol)於THF (3 mL)中之經攪拌溶液中逐滴添加含乙酸鈉(609 mg，4 mmol)之水(3 mL)，隨後將反應物加熱至回流過夜。將其分配於乙酸乙酯與水之間，且隨後用乙酸乙酯萃取水層兩次。將合併之有機物用飽和氯化鈉洗滌、經無水硫酸鈉乾燥、過濾，且濃縮。使殘餘物再經受此等條件兩次，得到31D 。
合成2-胺基-3-(8-(4-(乙氧基甲基)-2,6-二甲氧基苯基)-2-甲基喹啉-5-基)丙酸甲酯二鹽酸鹽(31E )：向化合物31D (150 mg，0.28 mmol)於乙酸乙酯(2 mL)中之經攪拌溶液中添加含4M氯化氫之二噁烷(0.7 mL，1.8 mmol)，且在RT下攪拌反應物過夜。將其用EA稀釋，且藉由濕磨收集所得固體，得到31E 。
合成2-(2,6-二氟苯甲醯胺基)-3-(8-(4-(乙氧基甲基)-2,6-二甲氧基苯基)-2-甲基喹啉-5-基)丙酸甲酯(31F )：根據針對化合物1F 之合成提出之方法以31E 及2,6-二氟苯甲醯氯為起始物質製備標題化合物。
合成2-(2,6-二氟苯甲醯胺基)-3-(8-(4-(乙氧基甲基)-2,6-二甲氧基苯基) -2-甲基喹啉-5-基)丙酸(31G )：經由氫氧化鈉方法合成，得到31G 。
合成(S)-2-(2,6-二氟苯甲醯胺基)-3-(8-(4-(乙氧基甲基)-2,6-二甲氧基苯基)-2-甲基喹啉-5-基)丙酸(31 )：藉由超臨界流體層析使用20% MeOH/DEA共溶劑在IC SFC管柱上將2-(2,6-二氟苯甲醯胺基)-3-(8-(4-(乙氧基甲基)-2,6-二甲氧基苯基)-2-甲基喹啉-5-基)丙酸(31G )分離成其兩種對映異構體，得到作為第二溶離峰之所要對映異構體31H 。MS (m/z) 565.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.56 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.51 - 7.41 (m, 1H), 7.38 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.15 - 7.05 (m, 2H), 6.68 (s, 2H), 4.50 (s, 2H), 4.40 (s, 1H), 3.68 - 3.49 (m, 9H), 3.42 - 3.34 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 1.20 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。實例 32
Figure 02_image279
合成(8-溴-3-氟喹啉-5-基)甲醇(32A )：用N2 沖洗含有含8-溴-3-氟喹啉-5-甲酸甲酯(1.06 g，3.73 mmol)之THF (19 mL)的燒瓶，且隨後一次性添加LiBH4 (813 mg，37.3 mmol)。在RT下攪拌1 h後，將反應混合物冷卻至0℃且添加水(6 mL)，接著逐滴添加1 M HCl (84 mL)。將反應混合物加熱至40℃，保持2.5小時，且隨後冷卻至RT，之後用水及EA稀釋。萃取水溶液，且將有機層經無水MgSO4 乾燥並減壓濃縮。藉由矽膠層析使用0-100% EA/己烷純化該物質，得到標題化合物。
合成8-溴-5-(溴甲基)-3-氟喹啉(32B )：將三苯基膦(1.12 g，4.27 mmol)及CBr4 (1.42 g，4.27 mmol)添加至32A (729 mg，2.85 mmol)於DCM (5.7 mL)中之攪拌溶液，且將其在RT下攪拌20 min。隨後使用0-40% EA/己烷對反應混合物進行矽膠層析，得到標題化合物。
合成(S)-3-(8-溴-3-氟喹啉-5-基)-2-((二苯亞甲基)胺基)丙酸第三丁酯(32C )：向2-((二苯亞甲基)胺基)乙酸第三丁酯(270 mg，0.914 mmol)於DCM (7 mL)中之經攪拌溶液中添加(-)-辛可尼丁(27 mg，0.091 mmol)。用冰浴將混合物冷卻至0℃，之後添加50%KOH水溶液(1.8 mL)，接著添加32B (321 mg，1.01 mmol)。當反應物緩慢升溫至RT時，在冰浴中對其進行攪拌。3.5小時後，用水及DCM稀釋反應物，且萃取水溶液。將有機層經MgSO4 乾燥且減壓濃縮。藉由矽膠層析使用0-30% EA/己烷純化該物質，得到標題化合物。
合成(S)-3-(8-(2,6-二氯-4-氟苯基)-3-氟喹啉-5-基)-2-((二苯亞甲基)胺基)丙酸第三丁酯(32D )：將32C (65 mg，0.122 mmol)、(2,6-二氯-4-氟苯基)硼酸(51 mg，0.244 mmol)、K3 PO4 (91 mg，0.426 mmol)、SPhos Pd G3 (95 mg，0.122 mmol)溶解於甲苯(2.4 mL)中且加熱至100℃，保持3小時。在冷卻至室溫之後，將反應混合物用EA稀釋且經由矽藻土過濾。減壓濃縮濾液，且藉由矽膠層析使用0-50% EA/己烷純化所得殘餘物，得到標題化合物。
合成(S)-2-胺基-3-(8-(2,6-二氯-4-氟苯基)-3-氟喹啉-5-基)丙酸第三丁酯(32E )：將2 M HCl (0.43 mmol，0.21 mL)添加至32D (88.2 mg，0.14 mmol)於THF (0.84 mL)中之經攪拌溶液中。在RT下攪拌2小時，添加飽和NaHCO3 及EA。萃取水溶液，且將有機層經MgSO4 乾燥並減壓濃縮。藉由矽膠層析使用0-90% EA/己烷+1% TEA純化該物質，得到標題化合物。
合成(S)-3-(8-(2,6-二氯-4-氟苯基)-3-氟喹啉-5-基)-2-(2,6-二氟苯甲醯胺基)丙酸第三丁酯(32F )：向32E (36.6 mg，0.081 mmol)於DCM (0.54 mL)中之經攪拌溶液中添加TEA (23 μL，0.161 mmol)。將反應物冷卻至0℃，之後逐滴添加2,6-二氟苯甲醯氯(15 μL，0.121 mmol)。在RT下攪拌1.25小時之後，添加水及DCM。萃取水層，且將有機層經MgSO4 乾燥並減壓濃縮。藉由矽膠層析使用0-40% EA/己烷純化該物質，得到標題化合物。
合成(S)-3-(8-(2,6-二氯-4-氟苯基)-3-氟喹啉-5-基)-2-(2,6-二氟苯甲醯胺基)丙酸(32 )：將TFA (0.12 mL，1.61 mmol)添加至32F (47.9 mg，0.081 mmol)於DCM (0.40 mL)中之經攪拌溶液中。在RT下攪拌3小時，再添加TFA (0.06 mL，0.81 mmol)。在RT下再攪拌反應物一小時，且隨後減壓濃縮。藉由製備型HPLC使用0-100% MeCN/水+1% TFA純化該物質，得到標題化合物。MS (m/z) 537.0 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.04 (s, 1H), 9.27 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.90 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.45 (dd, J = 10.5, 2.8 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.48 (ddd, J = 8.5, 6.5, 1.9 Hz, 1H), 7.15 - 7.05 (m, 2H), 4.82 (ddd, J = 10.2, 8.1, 4.5 Hz, 1H), 3.78-3.55 (m, 1H), 3.43 (dd, J = 14.7, 10.3 Hz, 1H)。實例 33
Figure 02_image281
(S)-2-(4-乙醯基-2,6-二氟苯甲醯胺基)-3-(8-(2-氯-4-氰基苯基)喹啉-5-基)丙酸甲酯(33A )之合成：根據針對化合物16A 之合成提出之方法以1E 及4-乙醯基-2,6-二氟苯甲酸起始製備標題化合物。
(2S)-3-(8-(2-氯-4-氰基苯基)喹啉-5-基)-2-(2,6-二氟-4-(1-羥乙基)苯甲醯胺基)丙酸(33 )：根據針對化合物24B 及16 之合成提出之方法以33A 起始製備標題化合物。MS (m/z) 563.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.19 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.83 (dd, J = 4.2, 1.6 Hz, 1H), 8.63 (dd, J = 8.7, 1.6 Hz, 1H), 8.16 (dd, J = 1.6, 0.4 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.73 - 7.50 (m, 4H), 7.03 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.71 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 1.27 (d, J = 6.5 Hz, 3H)。實例 34
8-溴-7-氟-5-甲基喹啉(34A )之合成：根據針對實例1之化合物1A 之合成提出之方法以2-溴-3-氟-5-甲基苯胺起始製備標題化合物。MS (m/z) 240.0 [M+H]+ 。
8-溴-5-(溴甲基)-7-氟喹啉34B 之 合成：根據針對實例1之化合物1B 之合成提出之方法以34A 起始製備標題化合物。MS (m/z) 317.9 [M+H]+ 。
8-溴-7-氟-5-(((2S,5S)-5-異丙基-3,6-二甲氧基-2,5-二氫吡嗪-2-基)甲基)喹啉(34C )之合成：在攪拌下且在正氮氣壓力下將(R)-2-異丙基-3,6-二甲氧基-2,5-二氫吡嗪(0.365 mL，2.04 mmol)於THF (10 mL)中之溶液冷卻至-78℃。用n-BuLi (0.98 mL，1.6 M，1.57 mmol)逐滴處理混合物。隨後添加34B (497 mg，1.57 mmol)之溶液呈THF溶液(1.0 M)。30分鐘後，自冷卻浴移除反應混合物，用飽和NH4 Cl水溶液淬滅，且在劇烈攪拌下升溫至RT。用EA萃取所得混合物兩次，且減壓濃縮合併之有機層。藉由矽膠層析使用0-20% EA於己烷中純化殘餘物，得到標題化合物。MS (m/z) 422.1 [M+H]+ 。
(S)-2-胺基-3-(8-溴-7-氟喹啉-5-基)丙酸甲酯二鹽酸鹽(34D )之合成：向34C (380 mg，0.9 mmol)於THF (3.6 mL)中之經攪拌溶液中添加2M鹽酸水溶液(2.7 mL，5.4 mmol)。3 h後，減壓濃縮反應混合物，得到標題化合物(呈與纈胺酸甲酯鹽酸鹽之混合物)，其不經進一步純化即前進。MS (m/z) 327.0 [M+H]+ 。
Figure 02_image283
合成(S)-3-(8-溴-7-氟喹啉-5-基)-2-(2,6-二氟苯甲醯胺基)丙酸甲酯(34E )：根據針對實例1中之化合物1F 之合成提出之方法以34 為起始物質製備標題化合物。MS (m/z) 467.0 [M+H]+ 。
合成(2S)-3-(8-(2-氯-4-氰基苯基)-7-氟喹啉-5-基)-2-(2,6-二氟苯甲醯胺基)丙酸(34 )：根據針對化合物3B 及3 之合成提出之方法以34E 為起始物質製備標題化合物。MS (m/z) 510.1  [M+H]+ 。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.27 (dd, J = 8.3, 1.3 Hz, 1H), 8.87 (dt, J = 3.9, 1.8 Hz, 1H), 8.67 (dd, J = 8.6, 1.6 Hz, 1H), 8.24 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.95 (ddd, J = 7.9, 4.2, 1.7 Hz, 1H), 7.67 - 7.57 (m, 3H), 7.49 (ttd, J = 8.7, 6.6, 2.3 Hz, 1H), 7.16 - 7.08 (m, 2H), 4.82 (dddd, J = 10.8, 8.4, 4.2, 2.2 Hz, 1H), 3.85 (ddd, J = 18.1, 14.5, 4.1 Hz, 1H), 3.42 (ddd, J = 19.5, 14.6, 10.8 Hz, 1H)。實例 35
Figure 02_image285
合成(S)-(5-(2-(2,6-二氯苯甲醯胺基)-3-甲氧基-3-側氧基丙基)-3-氟喹啉-8-基)硼酸(35A )：根據針對化合物5A 之合成提出之方法以30L 為起始物質製備標題化合物。
合成(S)-2-(2,6-二氯苯甲醯胺基)-3-(3-氟-8-(4-(三氟甲基)異喹啉-3-基)喹啉-5-基)丙酸(35 )：根據針對化合物4C 及4 之合成提出之方法以35A 及3-溴-4-(三氟甲基)異喹啉(71B) 為起始物質製備標題化合物。MS (m/z) 601.9 [M+H]+ 。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.60 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 9.29 (dd, J = 14.2, 8.4 Hz, 1H), 8.81 (dd, J = 3.4, 2.8 Hz, 1H), 8.46 (ddd, J = 10.1, 6.9, 2.8 Hz, 1H), 8.38 (dd, J = 8.2, 1.1 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.10 - 8.01 (m, 1H), 7.94 - 7.85 (m, 1H), 7.74 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 7.3, 1.9 Hz, 1H), 7.45 - 7.35 (m, 3H), 4.85 (dtd, J = 23.5, 9.2, 4.5 Hz, 1H), 3.69 (dt, J = 14.4, 4.4 Hz, 1H), 3.44 (dd, J = 14.6, 10.1 Hz, 1H)。實例 36
合成(S)-3-(8-溴-3-碘喹啉-5-基)-2-(2,6-二氟苯甲醯胺基)丙酸甲酯(36A )：將3A (300 mg，0.67 mmol)於AcOH (2.5 mL)中之溶液用N-碘代丁二醯亞胺(300 mg，1.34 mmol)處理且在70℃下攪拌24 h。添加第二量之N-碘代丁二醯亞胺(300 mg，1.34 mmol)，且在70℃下再繼續攪拌24 h。將混合物冷卻至RT且減壓濃縮。將所得殘餘物溶解於DCM中，且用飽和NaHCO3 水溶液洗滌，用DCM反萃取水溶液兩次。使合併之有機層吸附至矽膠上，以供藉由矽膠層析使用0-100% EA/己烷純化，得到標題化合物。MS (m/z) 575.0 [M+H]+。
合成(S)-3-(8-溴-3-氰基喹啉-5-基)-2-(2,6-二氟苯甲醯胺基)丙酸甲酯(36B )：在135℃下在微波照射下將36A (50 mg，0.087 mmol)及氰化亞銅(12 mg，0.130 mmol)於DMF (1.5 mL)中之懸浮液攪拌30 min。隨後將反應混合物冷卻至RT，用EA及飽和NaCl水溶液稀釋，且經由矽藻土過濾。分離各相，且用EA進一步萃取水層兩次。減壓濃縮合併之有機層，且藉由矽膠層析使用0-40% EA/己烷純化所得殘餘物，得到標題化合物。MS (m/z) 474.0 [M+H]+。
Figure 02_image287
合成(S)-3-(3-氰基-8-(4-(乙氧基甲基)-2,6-二甲氧基苯基)喹啉-5-基)-2-(2,6-二氟苯甲醯胺基)丙酸(36 )：根據針對化合物18 之合成提出之方法以36B 為起始物質製備標題化合物。MS (m/z) 576.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.27 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 9.21 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 9.02 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.49 (tt, J = 8.4, 6.6 Hz, 1H), 7.15 - 7.08 (m, 2H), 6.71 (q, J = 1.3 Hz, 2H), 4.82 (ddd, J = 10.0, 8.2, 4.5 Hz, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.77 - 3.70 (m, 1H), 3.61 - 3.45 (m, 9H), 1.21 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。實例 37
合成(S)-3-(8-溴-3-(三氟甲基)喹啉-5-基)-2-(2,6-二氟苯甲醯胺基)丙酸甲酯(37A )：向小瓶中裝入36A (50 mg，0.087 mmol)及(1,10-啡啉)(三氟甲基)銅(I) (98 mg，0.313 mmol)，用隔片蓋密封，且用氮氣吹掃15 min。添加DMF (1 mL，先前藉由噴射氮15 min來脫氣)，且在50℃下劇烈攪拌混合物1 h。將反應混合物冷卻至RT，用EA稀釋，且經由矽藻土過濾。用飽和NaHCO3 水溶液洗滌所得濾液，且用EA反萃取水層兩次。使合併之有機層吸附至矽膠上，以供使用0-50% EA/己烷進行矽膠層析，得到標題化合物。MS (m/z) 517.1 [M+H]+。
Figure 02_image289
合成(S)-2-(2,6-二氟苯甲醯胺基)-3-(8-(4-(乙氧基甲基)-2,6-二甲氧基苯基)-3-(三氟甲基)喹啉-5-基)丙酸(37 )：根據針對化合物18 之合成提出之方法以37A 為起始物質製備標題化合物。MS (m/z) 619.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.31 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 9.08 - 9.06 (m, 1H), 8.97 (dd, J = 2.3, 1.1 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.50 (tt, J = 8.5, 6.6 Hz, 1H), 7.15 - 7.08 (m, 2H), 6.72 (q, J = 1.3 Hz, 2H), 4.78 (ddd, J = 9.7, 8.0, 4.6 Hz, 1H), 4.53 (s, 2H), 3.77 (dd, J = 14.8, 4.6 Hz, 1H), 3.61 - 3.43 (m, 9H), 1.22 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。實例 38
合成4-((2-溴-5-甲基苯基)胺基)-1,1,1-三氟丁-3-烯-2-酮(38A )：向2-溴-5-甲基苯胺(2.149 g，12 mmol)及4-(第三丁胺基)-1,1,1-三氟丁-3-烯-2-酮(2.05 g，10.5 mmol)於冰醋酸(4 mL)中之經攪拌溶液中添加TFA (4 mL)，且將反應物加熱至75℃，保持16小時。將其冷卻至RT，倒至水上，且經由過濾收集固體，得到38A 。
合成8-溴-5-甲基-2-(三氟甲基)喹啉(38B )：向化合物38A (2.81 g，9.1 mmol)於庚烷(9 mL)中之經攪拌懸浮液中添加POCl3 (0.855 mL，9.12 mmol)，且將反應物加熱至100℃過夜。將其倒至2M碳酸鈉於水中之溶液上。將其用乙酸乙酯萃取兩次，且將合併之有機物用飽和氯化鈉溶液洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且濃縮。其經由急驟層析，用1-20%乙酸乙酯/己烷之線性梯度溶離來純化，得到38B 。
合成8-溴-5-(溴甲基)-2-(三氟甲基)喹啉(38C )：向38B (1.32 g，4.6 mmol)於苯(10 mL)中之經攪拌溶液中添加N-溴丁二醯亞胺(0.97 g，5.5 mmol)，且在鎢絲工作燈下將反應物加熱至回流，保持16小時。將其冷卻至RT，過濾且濃縮。將殘餘物溶解於乙酸乙酯中且用水洗滌兩次並用飽和氯化鈉溶液洗滌一次。其經由急驟層析，用5-70% DCM/己烷之線性梯度溶離來純化，得到化合物38C 。
Figure 02_image291
合成3-(8-溴-2-(三氟甲基)喹啉-5-基)-2-((二苯基亞甲基)胺基)丙酸第三丁酯(38D )：在乾燥氮氣下將2-((二苯亞甲基)胺基)乙酸第三丁酯(260 mg，0.88 mmol)於四氫呋喃(3 mL)中之經攪拌溶液冷卻至-78℃。逐滴添加含1 M六甲基二矽烷胺基鋰之THF (0.968 mL，0.968 mmol)，隨後在此溫度下攪拌反應物15分鐘。向其中添加38C (357 mg，0.97 mmol)於THF (2 mL)中之溶液，且使反應物升溫至RT並攪拌16小時。藉由添加飽和氯化銨將其淬滅，且將其分配於水與乙酸乙酯之間。用乙酸乙酯萃取水溶液，且將合併之有機物用飽和氯化鈉洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且濃縮。其經由急驟層析，用5-50%乙酸乙酯/己烷之線性梯度溶離來純化，得到化合物38D 。
合成2-胺基-3-(8-溴-2-(三氟甲基)喹啉-5-基)丙酸第三丁酯(38E )：向化合物38D (335 mg，0.57 mmol)於四氫呋喃(6 mL)中之經攪拌溶液中添加0.5 M檸檬酸水溶液(5.7 mL，2.87 mmol)，且在RT下攪拌反應物1 h。將其用水稀釋，且用乙醚洗滌一次。用1 M氫氧化鈉水溶液處理該水溶液，直至pH達到約8為止，且用乙醚將其萃取兩次。將合併之萃取物用飽和氯化鈉溶液洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾，且濃縮，得到38E 。
合成3-(8-溴-2-(三氟甲基)喹啉-5-基)-2-(2,6-二氟苯甲醯胺基)丙酸第三丁酯(38F )：根據針對化合物1F 之合成提出之方法以38E 及2,6-二氟苯甲醯氯為起始物質製備標題化合物。
合成2-(2,6-二氟苯甲醯胺基)-3-(8-(4-(乙氧基甲基)-2,6-二甲氧基苯基)-2-(三氟甲基)喹啉-5-基)丙酸第三丁酯(38G )：向38F (187 mg，0.33 mmol)及(4-(乙氧基甲基)-2,6-二甲氧基苯基)硼酸(104 mg，0.44 mmol)於1,2-二甲氧基乙烷(3 mL)中之溶液中添加2M碳酸鈉水溶液(0.5 mL，0.67 mmol)，且用氮氣使反應物脫氣。向其中添加XPhos Pd G3 (14 mg，0.017 mmol)，密封反應物，且將其加熱至85℃，保持1 h。使其冷卻至RT且藉由急驟層析用1-10% MeOH/DCM之線性梯度溶離來純化，得到38G 。
合成2-(2,6-二氟苯甲醯胺基)-3-(8-(4-(乙氧基甲基)-2,6-二甲氧基苯基)-2-(三氟甲基)喹啉-5-基)丙酸(38 )：向38G (214 mg，0.32 mmol)於DCM (1 mL)中之溶液中添加TFA (723 mg，6 mmol)，且在RT下攪拌反應物4小時。使其濃縮且經由製備型HPLC純化，得到38 。MS (m/z) 619.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.30 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.85 (dd, J = 8.9, 0.8 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.48 (tt, J = 8.4, 6.5 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 8.5, 7.5 Hz, 2H), 6.72 (q, J = 1.3 Hz, 2H), 4.77 (ddd, J = 10.1, 8.0, 4.5 Hz, 1H), 4.52 (d, J = 0.7 Hz, 2H), 3.76 (dd, J = 14.7, 4.5 Hz, 1H), 3.64 - 3.50 (m, 8H), 3.44 (dd, J = 14.8, 10.1 Hz, 1H), 1.20 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。實例 39
Figure 02_image293
合成8-溴-6-氟-5-甲基喹啉(39A )：根據針對實例1中之化合物1A之合成提出之方法以2-溴-4-氟-5-甲基苯胺為起始物質製備標題化合物。MS (m/z) 240.0 [M+H]+。
合成8-溴-5-(溴甲基)-6-氟喹啉(39B )：根據針對實例1中之化合物1B 之合成提出之方法使用39A 製備標題化合物。MS (m/z) 317.9 [M+H]+。
合成8-溴-6-氟-5-(((2S,5S)-5-異丙基-3,6-二甲氧基-2,5-二氫吡嗪-2-基)甲基)喹啉(39C )：根據針對化合物34C 4之合成提出之方法使用39B 製備標題化合物。MS (m/z) 422.1 [M+H]+。
合成(S)-2-胺基-3-(8-溴-6-氟喹啉-5-基)丙酸甲酯(39D )：根據針對化合物34 之合成提出之方法使用39C 製備標題化合物。MS (m/z) 327.0 [M+H]+。
合成(S)-3-(8-溴-6-氟喹啉-5-基)-2-(2,6-二氟苯甲醯胺基)丙酸甲酯(39E )：根據針對實例16中之化合物16A 之合成提出之方法使用39D 製備標題化合物。MS (m/z) 467.0 [M+H]+。
合成(S)-2-(2,6-二氟苯甲醯胺基)-3-(8-(4-(乙氧基甲基)-2,6-二甲氧基苯基)-6-氟喹啉-5-基)丙酸(39 )：根據針對化合物18 之合成提出之方法使用39E 製備標題化合物。MS (m/z) 569.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.30 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.83 - 8.70 (m, 2H), 7.68 (dd, J = 8.8, 4.3 Hz, 1H), 7.55 - 7.44 (m, 2H), 7.11 (dd, J = 8.5, 7.6 Hz, 2H), 6.75 (s, 2H), 4.77 (td, J = 8.5, 6.2 Hz, 1H), 4.54 (s, 2H), 3.70 - 3.50 (m, 11H), 1.22 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。實例 40
Figure 02_image295
(S)-2-(2,6-二氟苯甲醯胺基)-3-(8-(4-(乙氧基甲基)-2,6-二甲氧基苯基)-7-氟喹啉-5-基)丙酸(40 )：根據針對化合物18 之合成提出之方法使用34E 製備標題化合物。MS (m/z) 569.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.32 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.83 (dd, J = 4.3, 1.5 Hz, 1H), 8.70 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 8.0, 3.9 Hz, 1H), 7.56 - 7.46 (m, 2H), 7.18 - 7.10 (m, 2H), 6.75 (d, J = 1.7 Hz, 2H), 4.80 (ddd, J = 10.6, 8.1, 4.1 Hz, 1H), 4.54 (s, 2H), 3.80 (dd, J = 14.6, 4.1 Hz, 1H), 3.62 - 3.55 (m, 8H), 3.43 (dd, J = 14.8, 10.5 Hz, 1H), 1.22 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。實例 41
合成2,6-二氟-4-((苯氧基羰基)胺基)苯甲酸(41A )：向4-胺基-2,6-二氟苯甲酸(504 mg，2.16 mmol)於DCM中之經攪拌溶液中添加氯甲酸苯酯(0.41 ml，3.24 mmol)及吡啶(0.87 ml，10.81 mmol)。在RT下攪拌反應混合物3 hr。將反應混合物減壓濃縮且藉由逆相製備型層析使用0.1% TFA/MeCN水溶液作為溶離劑進行純化。
合成(S)-3-(8-(2-氯-4-氰基苯基)喹啉-5-基)-2-(2,6-二氟-4-((苯氧基羰基)胺基)苯甲醯胺基)丙酸(41 )：根據針對化合物16A 及16 之合成提出之方法以41A 及1E 為起始物質製備標題化合物。MS (m/z) 686.5 [M+H]+ 。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.04 (s, 1H), 10.76 (s, 1H), 9.18 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.81 (s, 1H), 7.85 - 7.37 (m, 6H), 7.32 - 7.13 (m, 5H), 6.72 (s, 2H), 4.74 (s, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.85-3.75 (m, 1H), 3.60 - 3.51 (m, 8H), 1.20 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。
Figure 02_image297
實例 42 及實例 43
Figure 02_image299
合成(S)-3-(8-溴喹啉-5-基)-2-(4-氰基-2,6-二氟苯甲醯胺基)丙酸甲酯(42A )：向4-氰基-2,6-二氟苯甲酸(0.12 g，0.65 mmol)於DCM中之經攪拌溶液中添加1D (0.2 g，0.65 mmol)、HATU (0.25 g，0.65 mmol)及TEA (1 mL)。在RT下攪拌反應混合物過夜。將反應混合物減壓濃縮且藉由矽膠層析使用EA/己烷作為溶離劑進行純化。
(S)-2-(4-氰基-2,6-二氟苯甲醯胺基)-3-(8-(4-(乙氧基甲基)-2,6-二甲氧基苯基)喹啉-5-基)丙酸(42 )：向微波小瓶添加含42A (0.24 g，0.5 mmol)、(4-(乙氧基甲基)-2,6-二甲氧基苯基)硼酸(200 mg，0.5 mmol)、XPhos Pd G3 (0.043 g，0.05 mmol)及K3 PO4 (0.21 g，0.15 mmol)之二噁烷(2 mL)。在120℃下攪拌反應混合物30 min。將EA及水添加至反應混合物。將有機層用鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，且減壓濃縮。藉由矽膠層析使用MeOH及DCM作為溶離劑純化混合物，得到42 及43 兩者。MS (m/z) 576.2 [M+H]+ 。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.72 (dd, J = 4.1, 1.6 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.57 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.53 - 7.46 (m, 2H), 7.36 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 2.3 Hz, 2H), 4.61 (s, 1H), 4.50 (s, 2H), 3.68 (dd, J = 14.0, 4.7 Hz, 1H), 3.56 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 3.52 (d, J = 7.1 Hz, 6H), 3.44 - 3.33 (m, 1H),1.20 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。
(S)-2-(4-胺甲醯基-2,6-二氟苯甲醯胺基)-3-(8-(4-(乙氧基甲基)-2,6-二甲氧基苯基)喹啉-5-基)丙酸(43 )。MS (m/z) 595.5 [M+H]+ 。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.15 (s, 1H), 9.48 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.74 (dd, J = 4.1, 1.7 Hz, 1H), 8.53 (dd, J = 8.7, 1.7 Hz, 1H), 8.01 - 7.73 (m, 2H), 7.53 (dd, J = 8.6, 4.1 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.76 - 6.63 (m, 2H), 4.75 (td, J = 8.8, 4.4 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 3.91 - 3.61 (m, 1H), 3.55 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.53 (s, 3H), 3.46 - 3.22 (m, 4H), 1.20 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。實例 44
合成(S)-2-胺基-3-(8-(4-(乙氧基甲基)-2,6-二甲氧基苯基)喹啉-5-基)丙酸甲酯(44A )：根據針對化合物1E 之合成提出之方法以(4-(乙氧基甲基)-2,6-二甲氧基苯基)硼酸為起始物質製備標題化合物。
(S)-2-(4-胺基-2,6-二氟苯甲醯胺基)-3-(8-(4-(乙氧基甲基)-2,6-二甲氧基苯基)喹啉-5-基)丙酸(44 )：根據針對化合物16A 及16 之合成提出之方法以44A 及4-胺基-2,6-二氟苯甲酸為起始物質製備標題化合物。MS (m/z) 567.6 [M+H]+ 。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.84 (s, 2H), 8.67 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 37.5 Hz, 3H), 6.74 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 6.11 (d, J = 10.7 Hz, 2H), 4.75 - 4.62 (m, 1H), 4.53 (s, 2H), 3.81 - 3.65 (m, 1H), 3.58 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 3.55 (d, J = 6.1 Hz, 7H), 1.20 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。
Figure 02_image301
實例 45
Figure 02_image303
合成2,6-二氟-4-(甲基磺醯胺基)苯甲酸甲酯(45A )：向4-胺基-2,6-二氟苯甲酸甲酯(500 mg，0.3 mmol)於DCM中之經攪拌溶液中添加甲基磺醯氯(0.31 ml，0.4 mmol)及吡啶(1.08 mL，1.3 mmol)。在RT下攪拌反應物過夜。將反應混合物用EA稀釋，用1 M HCl、碳酸氫鹽、鹽水洗滌，且乾燥，過濾，並濃縮。自EA/己烷再結晶該物質，得到標題化合物。
合成2,6-二氟-4-(甲基磺醯胺基)苯甲酸(45B )：向45A (534 mg，0.2 mmol)於THF中之經攪拌溶液中添加LiOH水溶液(5 mL，2 M)。在RT下攪拌混合物2天，用水稀釋且用1 M HCl酸化。將該物質用DCM萃取，乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由矽膠層析使用EA/己烷作為溶離劑純化該物質，得到標題化合物。
(S)-3-(8-(2-氯-4-氰基苯基)喹啉-5-基)-2-(2,6-二氟-4-(甲基磺醯胺基)苯甲醯胺基)丙酸(45 )：根據針對化合物16A 及16 之合成提出之方法以45B 為起始物質製備標題化合物。MS (m/z) 585.1 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.46 (s, 1H), 9.15 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.85 (dd, J = 4.1, 1.6 Hz, 1H), 8.65 (dd, J = 8.7, 1.7 Hz, 1H), 8.17 (dd, J = 1.6, 0.4 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.70 - 7.55 (m, 4H), 6.83 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 4.83 - 4.68 (m, 1H), 3.87 - 3.66 (m, 1H), 3.51 - 3.33 (m, 1H), 3.14 (s, 3H)。實例 46
Figure 02_image305
(S)-3-(8-(2-氯-4-氰基苯基)喹啉-5-基)-2-(2,6-二氟-4-(苯基磺醯胺基)苯甲醯胺基)丙酸(46 )：根據針對化合物45A 、45B 及45 之合成提出之方法以苯基磺醯氯為起始物質製備標題化合物。MS (m/z) 647.1 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.09 (s, 1H), 9.12 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.84 (dd, J = 4.2, 1.6 Hz, 1H), 8.63 - 8.60 (m, 1H), 8.17 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 7.89 - 7.82 (m, 2H), 7.73 - 7.53 (m, 7H), 6.75 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 4.75 - 4.65 (m, 1H), 3.82 - 3.65 (m, 1H), 3.47 - 3.27 (m, 1H)。實例 47
Figure 02_image307
合成(S)-3-(8-溴喹啉-5-基)-2-(2,6-二氟-4-((4-(2-氟吡啶-4-基)苯基)磺醯胺基)苯甲醯胺基)丙酸甲酯(47A )：根據針對實例16之化合物16 之合成提出的方法以2,6-二氟-4-((4-(2-氟吡啶-4-基)苯基)磺醯胺基)苯甲酸為起始物質製備標題化合物。
合成(S)-3-(8-(2-氯-4-氰基苯基)喹啉-5-基)-2-(2,6-二氟-4-((4-(2-氟吡啶-4-基)苯基)磺醯胺基)苯甲醯胺基)丙酸(47 )：根據針對化合物3B 及3 之合成提出之方法以47A 為起始物質製備標題化合物。MS (m/z) 742.4 [M+H]+ 。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.21 (s, 1H), 9.11 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.81 (dd, J = 4.1, 1.6 Hz, 1H), 8.59 (dd, J = 8.6, 1.7 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.09 - 8.03 (m, 2H), 8.01 - 7.94 (m, 2H), 7.89 (dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.72 (dt, J = 5.4, 1.8 Hz, 1H), 7.64 - 7.51 (m, 5H), 6.78 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 4.83 - 4.59 (m, 1H), 3.71 (s, 1H), 3.34 (s, 1H)。實例 48
合成2,6-二氟-4-((甲磺醯基)甲基)苯甲酸(48A )：向4-(溴甲基)-2,6-二氟苯甲酸甲酯(125 mg，0.47 mmol)於DMF中之經攪拌溶液中添加甲基亞磺酸鈉(96.28 mg，0.94 mmol)。將其加熱至65℃且攪拌1 h。添加EA及水。將合併之有機物用鹽水洗滌，乾燥，且濃縮。隨後根據針對化合物1G 之合成提出之方法將該物質轉化成標題化合物。
Figure 02_image309
(S)-3-(8-(2-氯-4-氰基苯基)喹啉-5-基)-2-(2,6-二氟-4-((甲磺醯基)甲基)苯甲醯胺基)丙酸(48 )：根據針對化合物16A 及16 之合成提出之方法以48A 為起始物質製備標題化合物。MS (m/z) 584.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.30 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.84 (dd, J = 4.2, 1.6 Hz, 1H), 8.65 (dd, J = 8.7, 1.6 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 7.68 - 7.53 (m, 4H), 7.16 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.84 - 4.73 (m, 1H), 4.55 (s, 2H), 3.77 (s, 1H), 3.40 (s, 1H), 2.93 (s, 3H)。實例 49
Figure 02_image311
(S)-3-(8-(2-氯-4-氰基苯基)喹啉-5-基)-2-(2,6-二氟-4-((苯磺醯基)甲基)苯甲醯胺基)丙酸(49 )：根據針對實例48之化合物48A 之合成提出之方法以苯基亞磺酸鈉為起始物質，接著根據針對16 及16C 提出之方法以49A 為起始物質製備標題化合物。MS (m/z) 646.3 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.28 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.83 (dd, J = 4.1, 1.6 Hz, 1H), 8.64 (dd, J = 8.7, 1.7 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 7.81 - 7.69 (m, 3H), 7.69 - 7.50 (m, 6H), 6.88 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.82 - 4.73 (m, 1H), 4.77 (s, 2H), 3.76 (s, 1H), 3.40 (s, 1H)。實例 50
Figure 02_image313
(S)-2-(2,6-二氟-4-((4-(2-氟吡啶-4-基)苯基)磺醯胺基)苯甲醯胺基)-3-(8-(4-(乙氧基甲基)-2,6-二甲氧基苯基)喹啉-5-基)丙酸(50 )：根據針對化合物3B 及3 之合成提出之方法以47A 及(4-(乙氧基甲基)-2,6-二甲氧基苯基)硼酸為起始物質製備標題化合物。MS (m/z) 802.4 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.24 (s, 1H), 9.16 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.83 (s, 2H), 8.35 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.12 - 8.04 (m, 2H), 8.03 - 7.95 (m, 2H), 7.82 - 7.43 (m, 5H), 6.81 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.74 (s, 2H), 4.72 (q, J = 8.3 Hz, 1H), 4.54 (s, 2H), 3.73 (dd, J = 13.3, 3.5 Hz, 1H), 3.59 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 3.54 (d, J = 2.0 Hz, 6H), 3.43 (s, 1H), 1.22 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。實例 51
Figure 02_image315
(S)-3-(8-(2-氯-4-氰基苯基)喹啉-5-基)-2-(2,6-二氟-4-((甲磺醯基)甲基)苯甲醯胺基)丙酸(51 )：根據針對化合物3B 及3 之合成提出之方法以47A 及(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-5-基)硼酸為起始物質製備標題化合物。MS (m/z) 741.4 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.21 (s, 1H), 9.12 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.38 - 8.26 (m, 1H), 8.10 - 8.02 (m, 2H), 8.02 - 7.93 (m, 2H), 7.78 - 7.47 (m, 5H), 6.90 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 6.79 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 4.67 (s, 1H), 4.20 (s, 2H), 4.05 (s, 2H), 3.71 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.42 - 3.27 (m, 1H)。實例 52
Figure 02_image317
(S)-2-(2,6-二氟-4-((4-(2-氟吡啶-4-基)苯基)磺醯胺基)苯甲醯胺基)-3-(8-(噻吩-3-基)喹啉-5-基)丙酸(52 )：根據針對化合物3B 及3 之合成提出之方法以47A 及噻吩-3-基硼酸為起始物質製備標題化合物。MS (m/z) 689.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.23 (s, 1H), 9.11 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.97 (dd, J = 4.1, 1.7 Hz, 1H), 8.60 (dd, J = 8.6, 1.7 Hz, 1H), 8.37 - 8.32 (m, 1H), 8.09 - 8.04 (m, 3H), 8.01 - 7.96 (m, 2H), 7.86 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.74 (dt, J = 5.4, 1.8 Hz, 1H), 7.69 - 7.59 (m, 4H), 7.51 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 4.66 (ddd, J = 10.1, 8.1, 4.4 Hz, 1H), 3.69 (dd, J = 14.3, 4.4 Hz, 1H), 3.31 (dd, J = 14.5, 10.1 Hz, 1H)。實例 53
(S)-3-(8-硼酸(borono)喹啉-5-基)-2-(2,6-二氟-4-((4-(2-氟吡啶-4-基)苯基)磺醯胺基)苯甲醯胺基)丙酸(53A )之合成：根據針對化合物4B 之合成提出之方法以47A 起始製備標題化合物。
Figure 02_image319
(S)-3-(8-(2-氯-4-(氰基甲基)苯基)喹啉-5-基)-2-(2,6-二氟-4-((4-(2-氟吡啶-4-基)苯基)磺醯胺基)苯甲醯胺基)丙酸(53 )：根據針對化合物5B 及5 之合成提出之方法以53A 及2-(4-溴-3-氯苯基)乙腈起始製備標題化合物。MS (m/z) 756.1 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.19 (s, 1H), 9.10 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.81 (dd, J = 4.1, 1.6 Hz, 1H), 8.58 (dd, J = 8.7, 1.7 Hz, 1H), 8.33 (dt, J = 5.3, 0.6 Hz, 1H), 8.09 - 8.02 (m, 2H), 8.01 - 7.94 (m, 2H), 7.72 (dt, J = 5.4, 1.8 Hz, 1H), 7.62 - 7.49 (m, 5H), 7.43 - 7.32 (m, 2H), 6.79 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 4.67 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.14 (s, 2H), 3.36 (s, 2H)。實例 54
Figure 02_image321
(S)-3-(8-(2-氯-4-環丙基苯基)喹啉-5-基)-2-(2,6-二氟-4-((4-(2-氟吡啶-4-基)苯基)磺醯胺基)苯甲醯胺基)丙酸(54 )：根據針對化合物3B 及3 之合成提出之方法以47A 及(2-氯-4-環丙基苯基)硼酸為起始物質製備標題化合物。MS (m/z) 757.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.23 (s, 1H), 9.12 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.82 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 8.61 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.13 - 8.05 (m, 2H), 8.03 - 7.95 (m, 2H), 7.74 (dt, J = 5.3, 1.8 Hz, 1H), 7.66 - 7.52 (m, 4H), 7.25 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 4.76 - 4.64 (m, 1H), 3.82 - 3.62 (m, 1H), 3.45 - 3.25 (m, 1H), 2.02 (tt, J = 8.4, 5.1 Hz, 1H), 1.07 - 0.99 (m, 2H), 0.84 - 0.73 (m, 2H)。實例 55
Figure 02_image323
(S)-2-(2,6-二氟-4-((4-(2-氟吡啶-4-基)苯基)磺醯胺基)苯甲醯胺基)-3-(8-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)喹啉-5-基)丙酸(55 )：根據針對化合物3B 及3 之合成提出之方法以47A 及3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)異噁唑為起始物質製備標題化合物。MS (m/z) 702.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.19 (s, 1H), 9.07 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.88 (dd, J = 4.1, 1.6 Hz, 1H), 8.58 (dd, J = 8.7, 1.6 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.01 - 7.93 (m, 2H), 7.72 (dt, J = 5.4, 1.8 Hz, 1H), 7.65 - 7.57 (m, 3H), 7.52 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 4.69 (s, 1H), 3.75-3.60 (m, 1 H), 3.30 (dd, J = 14.4, 10.6 Hz, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.01 (s, 3H)。實例 56
(S)-2-(2,6-二氟-4-((4-(2-氟吡啶-4-基)苯基)磺醯胺基)苯甲醯胺基)-3-(8-(嘧啶-4-基)喹啉-5-基)丙酸(56 )：根據針對化合物5B 及5 之合成提出之方法以53A 及4-溴嘧啶為起始物質製備標題化合物。MS (m/z) 685.4 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.21 (s, 1H), 9.30 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 9.11 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.99 (dd, J = 4.2, 1.6 Hz, 1H), 8.86 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.67 (dd, J = 8.7, 1.7 Hz, 1H), 8.42 - 8.25 (m, 2H), 8.19 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.10 - 8.00 (m, 2H), 8.01 - 7.92 (m, 2H), 7.74 - 7.70 (m, 1H), 7.71 - 7.66 (m, 1H), 7.63 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 4.68 (ddd, J = 10.3, 8.2, 4.4 Hz, 1H), 3.81 - 3.65 (m, 1H), 3.34 (d, J = 7.0 Hz, 1H)。
Figure 02_image325
實例 57
Figure 02_image327
(S)-2-(2,6-二氟-4-((4-(2-氟吡啶-4-基)苯基)磺醯胺基)苯甲醯胺基)-3-(8-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)喹啉-5-基)丙酸(57 )：根據針對化合物5B 及5 之合成提出之方法以53A 及2-溴-5-(三氟甲基)吡啶為起始物質製備標題化合物。MS (m/z) 752.4 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.21 (s, 1H), 9.20 - 9.05 (m, 2H), 8.98 (dd, J = 4.2, 1.6 Hz, 1H), 8.69 (dd, J = 8.7, 1.7 Hz, 1H), 8.38 - 8.23 (m, 3H), 8.11 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.09 - 8.02 (m, 2H), 8.00 - 7.90 (m, 2H), 7.76 - 7.65 (m, 2H), 7.63 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 4.78 - 4.62 (m, 1H), 3.74 (dd, J = 14.5, 4.4 Hz, 1H), 3.36 (dd, J = 14.5, 10.2 Hz, 1H)。實例 58
Figure 02_image329
(S)-2-(2,6-二氟-4-((4-(2-氟吡啶-4-基)苯基)磺醯胺基)苯甲醯胺基)-3-(8-(嘧啶-2-基)喹啉-5-基)丙酸(58 )：根據針對化合物5B 及5 之合成提出之方法以53A 及2-溴嘧啶為起始物質製備標題化合物。MS (m/z) 685.4 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.22 (s, 1H), 9.29 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 9.23 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 9.15 - 9.02 (m, 3H), 8.76 (s, 1H), 8.33 (dd, J = 5.3, 0.6 Hz, 1H), 8.10 - 8.00 (m, 2H), 8.00 - 7.92 (m, 2H), 7.86 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.71 (dt, J = 5.3, 1.8 Hz, 1H), 7.67 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 7.58 (p, J = 0.7 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 4.77 (ddd, J = 10.4, 8.3, 4.4 Hz, 1H), 3.92 - 3.79 (m, 1H), 3.47 (dd, J = 14.6, 10.4 Hz, 1H)。實例 59
(S)-3-(8-(2-氰基苯基)喹啉-5-基)-2-(2,6-二氟-4-((4-(2-氟吡啶-4-基)苯基)磺醯胺基)苯甲醯胺基)丙酸(59 )：根據針對化合物5B 及5 之合成提出之方法以53A 及2-溴苯甲腈為起始物質製備標題化合物。MS (m/z) 708.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.22 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 9.23 - 9.03 (m, 1H), 8.90 - 8.77 (m, 1H), 8.77 - 8.47 (m, 1H), 8.33 (dd, J = 5.3, 2.2 Hz, 1H), 8.18 - 7.82 (m, 5H), 7.82 - 7.15 (m, 7H), 6.89 - 6.72 (m, 2H), 4.78 - 4.36 (m, 1H), 3.72 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 3.30 (m, 1H)。
Figure 02_image331
實例 60
Figure 02_image333
(S)-2-(2,6-二氟-4-((4-(2-氟吡啶-4-基)苯基)磺醯胺基)苯甲醯胺基)-3-(8-(3-氟-2-甲氧基苯基)喹啉-5-基)丙酸(60)：根據針對化合物3B 及3 之合成提出之方法以47A 及(3-氟-2-甲氧基苯基)硼酸為起始物質製備標題化合物。MS (m/z) 731.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.20 (s, 1H), 9.11 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.85 (dd, J = 4.1, 1.6 Hz, 1H), 8.61 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.37 - 8.29 (m, 1H), 8.11 - 8.02 (m, 2H), 8.02 - 7.93 (m, 2H), 7.72 (dt, J = 5.3, 1.8 Hz, 1H), 7.65 - 7.50 (m, 4H), 7.31 (ddd, J = 11.8, 8.2, 1.6 Hz, 1H), 7.15 (td, J = 8.0, 5.1 Hz, 1H), 7.06 - 7.01 (m, 1H), 6.79 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 4.74 - 4.62 (m, 1H), 3.71 (dd, J = 14.4, 4.4 Hz, 1H), 3.48 (d, J = 1.4 Hz, 3H), 3.38 - 3.28 (m, 1H)。實例 61
Figure 02_image335
(S)-2-(2,6-二氟-4-((4-(2-氟吡啶-4-基)苯基)磺醯胺基)苯甲醯胺基)-3-(8-(4-氟-2-(甲磺醯基)苯基)喹啉-5-基)丙酸(61 )：根據針對化合物3B 及3 之合成提出之方法以47A 及(4-氟-2-(甲磺醯基)苯基)硼酸為起始物質製備標題化合物。MS (m/z) 779.3 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) (50:50非對映異構體之混合物) δ 11.21 (s, 1H), 9.12 (dd, J = 8.1, 3.4 Hz, 1H), 8.80 (td, J = 3.8, 3.3, 1.5 Hz, 1H), 8.60 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.10 - 8.02 (m, 2H), 8.01 - 7.94 (m, 2H), 7.87 (ddd, J = 8.9, 2.8, 1.2 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 5.3, 1.7 Hz, 1H), 7.68 - 7.57 (m, 3H), 7.61 - 7.48 (m, 2H), 7.41 - 7.32 (m, 1H), 6.79 (dd, J = 9.1, 1.9 Hz, 2H), 4.76 - 4.61 (m, 1H), 3.77 (dd, J = 14.3, 4.0 Hz, 0.5H), 3.62 (dd, J = 14.7, 5.1 Hz, 0.5H), 3.44 (dd, J = 14.6, 9.6 Hz, 0.5H), 3.27 (dd, J = 14.5, 10.5 Hz, 0.5H), 2.85 (s, 1.5H), 2.80 (s, 1.5H)。實例 62
(S)-3-(8-(𠳭烷-8-基)喹啉-5-基)-2-(2,6-二氟-4-((4-(2-氟吡啶-4-基)苯基)磺醯胺基)苯甲醯胺基)丙酸(62 )：根據針對化合物3B 及3 之合成提出之方法以47A 及𠳭烷-8-基硼酸為起始物質製備標題化合物。MS (m/z) 739.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.22 (s, 1H), 9.12 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.33 (dt, J = 5.4, 0.6 Hz, 1H), 8.10 - 8.01 (m, 2H), 8.01 - 7.90 (m, 2H), 7.72 (dt, J = 5.4, 1.8 Hz, 1H), 7.59 (q, J = 1.1 Hz, 3H), 7.14 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.91 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.86 - 6.64 (m, 2H), 4.75 - 4.57 (m, 1H), 3.97 - 3.85 (m, 2H), 3.72 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 3.43 - 3.27 (m, 1H), 2.82 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 1.87 (t, J = 5.6 Hz, 3H)。
Figure 02_image337
實例 63
Figure 02_image339
(S)-2-(2,6-二氟-4-((4-(2-氟吡啶-4-基)苯基)磺醯胺基)苯甲醯胺基)-3-(8-(鄰甲苯基)喹啉-5-基)丙酸(63 )：根據針對化合物3B 及3 之合成提出之方法以47A 及鄰甲苯基硼酸為起始物質製備標題化合物。MS (m/z) 697.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.20 (s, 1H), 9.09 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.81 (dd, J = 4.2, 1.6 Hz, 1H), 8.62 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.36 - 8.28 (m, 1H), 8.11 - 8.01 (m, 2H), 7.97 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.72 (dt, J = 5.4, 1.8 Hz, 1H), 7.65 - 7.55 (m, 2H), 7.55 - 7.41 (m, 2H), 7.34 - 7.17 (m, 3H), 7.13 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 9.5 Hz, 2H), 4.70 (s, 1H), 3.72 (dd, J = 14.4, 4.4 Hz, 1H), 3.32 (dd, J = 14.4, 10.3 Hz, 1H), 1.87 (s, 3H)。實例 64
Figure 02_image341
(2S)-2-(2,6-二氟-4-((4-(2-氟吡啶-4-基)苯基)磺醯胺基)苯甲醯胺基)-3-(8-(2-甲氧基-6-甲基苯基)喹啉-5-基)丙酸(64 )：根據針對化合物3B 及3 之合成提出之方法以47A 及(2-甲氧基-6-甲基苯基)硼酸為起始物質製備標題化合物。MS (m/z) 727.5 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.03 (s, 1H), 11.20 (s, 1H), 9.08 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.73 (d, J = 42.8 Hz, 2H), 8.33 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.13 - 7.89 (m, 4H), 7.72 (dt, J = 5.3, 1.7 Hz, 1H), 7.69 - 7.37 (m, 4H), 7.28 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.90 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 6.83 - 6.71 (m, 2H), 4.79 - 4.66 (m, 1H), 3.77 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.49 (s, 3H), 3.28 (dd, J = 14.4, 10.6 Hz, 1H), 1.74 (s, 3H)。實例 65
Figure 02_image343
(S)-2-(2,6-二氟-4-((4-(2-氟吡啶-4-基)苯基)磺醯胺基)苯甲醯胺基)-3-(8-(2-(三氟甲基)苯基)喹啉-5-基)丙酸(65 )：根據針對化合物3B 及3 之合成提出之方法以47A 及(2-(三氟甲基)苯基)硼酸為起始物質製備標題化合物。MS (m/z) 751.5 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.20 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 9.10 (dd, J = 8.2, 6.2 Hz, 1H), 8.77 (dt, J = 4.0, 1.9 Hz, 1H), 8.59 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.10 - 8.02 (m, 2H), 8.01 - 7.93 (m, 2H), 7.82 (dt, J = 7.9, 1.9 Hz, 1H), 7.75 - 7.54 (m, 6H), 7.51 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 7.32 (dd, J = 7.7, 4.4 Hz, 1H), 6.78 (dd, J = 9.0, 3.5 Hz, 2H), 4.69 (ddd, J = 10.2, 8.1, 4.6 Hz, 1H), 3.71 (ddd, J = 29.9, 14.4, 4.4 Hz, 1H), 3.34 (ddd, J = 25.9, 14.5, 10.2 Hz, 1H)。實例 66
Figure 02_image345
(S)-3-(8-(4-氯異喹啉-3-基)喹啉-5-基)-2-(2,6-二氟苯甲醯胺基)丙酸(66 )：根據針對化合物5B 及5 之合成提出之方法以5A 及3-溴-4-氯異喹啉為起始物質製備標題化合物。MS (m/z) 514.1 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.30 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.88 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 8.77 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.78 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.70 - 7.56 (m, 3H), 7.49 (tt, J = 8.4, 6.5 Hz, 1H), 7.35 - 7.27 (m, 1H), 7.18 - 7.08 (m, 2H), 4.75 (td, J = 9.5, 4.5 Hz, 1H), 3.77 (dd, J = 14.5, 4.5 Hz, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.44 (dd, J = 14.5, 9.9 Hz, 1H)。實例 67
Figure 02_image347
(S)-2-(2,6-二氟苯甲醯胺基)-3-(4-甲氧基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-[3,8'-聯喹啉]-5'-基)丙酸(67 )：根據針對化合物11A 及11 之合成提出之方法以5A 及3-溴-4-甲氧基-1-甲基喹啉-2(1H)-酮為起始物質製備標題化合物。MS (m/z) 518.1 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.41 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 9.31 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.81 (dd, J = 4.2, 1.6 Hz, 1H), 8.72 (dd, J = 8.7, 1.7 Hz, 1H), 8.38 - 8.29 (m, 1H), 8.24 (dq, J = 8.5, 0.9 Hz, 1H), 8.02 (ddd, J = 8.4, 6.9, 1.3 Hz, 1H), 7.87 (ddd, J = 8.1, 7.0, 1.1 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.72 - 7.64 (m, 2H), 7.48 (tt, J = 8.5, 6.6 Hz, 1H), 7.16 - 7.07 (m, 2H), 4.80 (ddd, J = 10.1, 8.1, 4.4 Hz, 1H), 3.81 (dd, J = 14.5, 4.4 Hz, 1H), 3.46 (dd, J = 14.5, 10.1 Hz, 1H)。實例 68
Figure 02_image349
(S)-2-(2,6-二氯苯甲醯胺基)-3-(8-(6-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)喹啉-5-基)丙酸(68 )：根據針對化合物4C 及4 之合成提出之方法以4B 及2-氯-6-甲基-3-(三氟甲基)吡啶為起始物質製備標題化合物。MS (m/z) 549.5 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.31 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.81 (dd, J = 4.2, 1.6 Hz, 1H), 8.69 (dd, J = 8.7, 1.7 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.70 - 7.52 (m, 4H), 7.48 - 7.35 (m, 3H), 4.84 (td, J = 9.3, 4.3 Hz, 1H), 3.75 (dd, J = 14.6, 4.4 Hz, 1H), 3.44 (dd, J = 14.6, 10.1 Hz, 1H), 2.58 (s, 3H)。實例 69
Figure 02_image351
(S)-2-(2,6-二氯苯甲醯胺基)-3-(8-(6-甲氧基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)喹啉-5-基)丙酸(69 )：根據針對化合物4C 及4 之合成提出之方法以4B 及2-氯-6-甲氧基-3-(三氟甲基)吡啶為起始物質製備標題化合物。MS (m/z) 565.9 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.28 (s, 1H), 8.83 (dd, J = 4.2, 1.6 Hz, 1H), 8.68 (dd, J = 8.7, 1.7 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.70 - 7.58 (m, 3H), 7.47 - 7.34 (m, 3H), 7.06 (dt, J = 8.7, 0.8 Hz, 1H), 4.86 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.78 (m, 1H),  3.43 (m, 1H)。實例 70
Figure 02_image353
(S)-2-(2,6-二氟苯甲醯胺基)-3-(8-(5-甲氧基-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫噠嗪-4-基)喹啉-5-基)丙酸(70 )：根據針對化合物11A 及11 之合成提出之方法以5A 及4-氯-5-甲氧基-2-甲基噠嗪-3(2H)-酮為起始物質製備標題化合物。MS (m/z) 495.1 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.30 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.88 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.75 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.77 - 7.65 (m, 1H), 7.59 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.48 (tt, J = 8.5, 6.6 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 8.4, 7.6 Hz, 2H), 4.74 (s, 1H), 3.86 - 3.63 (m, 7H), 3.43 (q, J = 13.6 Hz, 1H)。實例 71
Figure 02_image355
合成4-(三氟甲基)異喹啉-3-胺(71A )：向3-胺基異喹啉(150 mg，1.04 mmol)於MeCN中之經攪拌溶液中添加3,3-二甲基-1-(三氟甲基)-1,2-苯并碘氧雜戊環(412.1 mg，1.25 mmol)及參(三甲基矽烷基)氯矽烷(0.35 ml，1.25 mmol)。將此混合物加熱至80℃，保持1 h。將反應混合物經由矽藻土過濾，用EA沖洗且藉由矽膠層析使用EA/己烷作為溶離劑純化，得到標題化合物。
合成3-溴-4-(三氟甲基)異喹啉(71B )：向71A (91 mg，0.43 mmol)於HBr (6.9 mL)中之經攪拌溶液中添加Br2 (0.13 ml，2.57 mmol)。將反應混合物保持於0℃下10分鐘，此時以預製水溶液(5 mL)形式添加NaNO2 (147.96 mg，2.14 mmol)。在0℃下攪拌反應混合物30 min，隨後升溫至RT，保持60 min。將反應物用碳酸氫鈉淬滅，用DCM萃取，濃縮且藉由矽膠層析，用Hex/EA溶離來純化，得到標題化合物。
(S)-2-(2,6-二氟苯甲醯胺基)-3-(8-(4-(三氟甲基)異喹啉-3-基)喹啉-5-基)丙酸(71 )：根據針對化合物5B 及5 之合成提出之方法以4B 及71B 為起始物質製備標題化合物。MS (m/z) 552.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.60 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 9.29 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 8.75 (dt, J = 3.9, 1.8 Hz, 1H), 8.65 (ddd, J = 8.7, 5.6, 1.7 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.05 (ddd, J = 8.6, 6.9, 1.4 Hz, 1H), 7.90 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 7.3, 4.7 Hz, 1H), 7.66 - 7.58 (m, 2H), 7.55 - 7.41 (m, 1H), 7.12 (q, J = 8.2 Hz, 2H), 4.77 (dtd, J = 18.5, 8.8, 4.4 Hz, 1H), 3.77 (ddd, J = 25.7, 14.5, 4.5 Hz, 1H), 3.49 - 3.34 (m, 1H)。實例 72
Figure 02_image357
(S)-3-(8-(6-胺基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)喹啉-5-基)-2-(2,6-二氯苯甲醯胺基)丙酸(72 )：根據針對化合物4C 及4 之合成提出之方法以4B 及6-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺為起始物質製備標題化合物。MS (m/z) 550.4 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.33 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.89 (dd, J = 4.1, 1.6 Hz, 1H), 8.70 (dd, J = 8.7, 1.6 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.74 - 7.63 (m, 3H), 7.49 - 7.36 (m, 3H), 6.81 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.80 (td, J = 9.2, 4.4 Hz, 1H), 3.74 (dd, J = 14.5, 4.4 Hz, 1H), 3.43 (dd, J = 14.6, 9.9 Hz, 1H)。實例 73
Figure 02_image359
(S)-2-(2,6-二氯苯甲醯胺基)-3-(8-(1,6-二甲基-2-側氧基-4-(三氟甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基)喹啉-5-基)丙酸(73 )：根據針對化合物11A 及11 之合成提出之方法以4B 及3-碘-1,6-二甲基-4-(三氟甲基)吡啶-2(1H)-酮為起始物質製備標題化合物。MS (m/z) 578.1 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.00 (s, 1H), 9.27 (dd, J = 27.2, 8.3 Hz, 1H), 8.83 (dt, J = 4.2, 2.0 Hz, 1H), 8.69 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.72 - 7.59 (m, 2H), 7.49 - 7.31 (m, 4H), 6.55 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 4.90 - 4.71 (m, 1H), 3.73 (td, J = 14.4, 4.0 Hz, 1H), 3.47 (d, J = 4.2 Hz, 3H), 3.38 (ddd, J = 24.5, 14.7, 10.5 Hz, 1H), 2.52 (m, 3H)。實例 74
合成4-溴-2,6-二氟苯甲酸第三丁酯(74A )：向4-溴-2,6-二氟苯甲酸(5 g，21.1 mmol)於DCM (50 mL)及第三丁醇(50 mL)中之經攪拌溶液中添加二碳酸二第三丁酯(9.2 g，42.2 mol)，接著添加4-二甲胺基吡啶(0.8 g，6.3 mmol)。在RT下攪拌反應混合物12 h。將反應混合物減壓濃縮，溶解於乙酸乙酯(100 mL)中且用10%檸檬酸水溶液(100 mL)洗滌。將有機層用鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，且減壓濃縮，得到物質。將此物質懸浮於己烷中，濾出固體且減壓蒸發濾液，得到化合物74A 。MS (m/z) 236.6 [M+H−C4 H8 ]+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.69 - 7.56 (m, 2H), 1.50 (s, 9H)。
合成(R)-2,6-二氟-4-((1,1,1-三氟丁-2-基)胺基)苯甲酸第三丁酯(74B )：向4-溴-2,6-二氟苯甲酸第三丁酯(74A ) (250 mg，0.55 mmol)、(R)-1,1,1-三氟丁-2-胺(85 mg，0.67 mmol)及碳酸銫(904 mg，2.8 mmol)於甲苯(5 mL)中之經攪拌懸浮液中添加XPhos Pd G3 (42 mg，0.06 mmol)。將反應混合物用氮氣充氣且隨後加熱至90℃，保持12 h。將混合物冷卻至RT且用乙酸乙酯(50 mL)稀釋。經由矽藻土墊過濾所得懸浮液，且減壓蒸發濾液，得到化合物74B 。MS (m/z) 284.1 [M+H−C4 H8 ]+ 。
Figure 02_image361
合成(R)-2,6-二氟-4-((1,1,1-三氟丁-2-基)胺基)苯甲酸(74C )：向(R)-2,6-二氟-4-((1,1,1-三氟丁-2-基)胺基)苯甲酸第三丁酯(74B ) (188 mg，0.55 mmol)於DCM (1 mL)中之經攪拌溶液中添加TFA (1 mL)。在RT下攪拌反應混合物20 min。減壓濃縮反應混合物，得到物質，該物質藉由矽膠管柱層析來純化且藉由乙酸乙酯/己烷溶離，得到化合物74C 。MS (m/z) 338.1 [M+H]+ 。
(S)-3-(8-(2-氯-4-氰基苯基)喹啉-5-基)-2-(2,6-二氟-4-(((R)-1,1,1-三氟丁-2-基)胺基)苯甲醯胺基)丙酸(74 )：根據針對化合物16A 及16 之合成提出之方法以74C 為起始物質製備標題化合物。MS (m/z) 617.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.87 - 8.77 (m, 2H), 8.64 (dd, J = 8.7, 1.7 Hz, 1H), 8.15 (dd, J = 1.7, 0.4 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 7.73 - 7.44 (m, 4H), 6.76 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 4.68 (s, 1H), 4.29 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 3.73 (s, 1H), 3.49 - 3.33 (m, 1H), 1.75 (ddt, J = 10.1, 7.5, 3.8 Hz, 1H), 1.51 (ddt, J = 17.6, 14.4, 7.3 Hz, 1H), 0.90 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。實例 75
Figure 02_image363
合成(R)-2,6-二氟-4-(2-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯甲酸(75A )：向含有攪拌棒之150 mL壓力容器中添加4-溴-2,6-二氟苯甲酸甲酯(700 mg, 1.8 mmol)、RuPhos (169 mg, 0.36 mmol)、tBuBrettPhos Pd G3 (155 mg, 0.18 mmol)、Cs2 CO3 (2.95 g, 9.1 mmol)、(R)-2-(三氟甲基)哌啶(416 mg，2.7 mmol)及甲苯(18 mL)。隨後將反應容器密封且在90℃下加熱過夜。將反應混合物冷卻至RT且經矽藻土墊過濾，用EA沖洗且將濾液減壓蒸發至乾燥。藉由矽膠層析使用EA/己烷作為溶離劑純化該物質。向此物質添加THF (6 mL)及LiOH水溶液(6.2 mL，1.0 M)。在60℃下攪拌反應混合物20 hr。將反應混合物冷卻至RT且用1.0 M HCl酸化，之後用EA萃取。將有機層合併且經Na2 SO4 乾燥。減壓移除溶劑，得到75A 。
(S)-3-(8-(2-氯-4-氰基苯基)喹啉-5-基)-2-(2,6-二氟-4-((R)-2-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯甲醯胺基)丙酸(75 )：根據針對化合物16A 及16 之合成提出之方法以75A 為起始物質製備標題化合物。MS (m/z) 645.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.90 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.83 (dd, J = 4.2, 1.6 Hz, 1H), 8.64 (dd, J = 8.6, 1.7 Hz, 1H), 8.15 (dd, J = 1.7, 0.4 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 7.67 - 7.52 (m, 4H), 6.72 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 4.93 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.70 (dt, J = 9.7, 4.9 Hz, 1H), 3.74 (s, 1H), 3.59 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.41 (s, 1H), 2.99 (t, J = 12.2 Hz, 1H), 1.94 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 1.85 - 1.67 (m, 2H), 1.67 - 1.42 (m, 3H)。實例 76
合成(R)-2,6-二氟-4-(2-(三氟甲基)吡咯啶-1-基)丙酸(76A )：根據針對化合物75A 之合成提出之方法以(R)-2-(三氟甲基)吡咯啶為起始物質製備標題化合物。
(S)-3-(8-(2-氯-4-氰基苯基)喹啉-5-基)-2-(2,6-二氟-4-((R)-2-(三氟甲基)吡咯啶-1-基)苯甲醯胺基)丙酸(76 )：根據針對化合物16A 及16 之合成提出之方法以76A 為起始物質製備標題化合物。MS (m/z) 629.5 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.88 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.83 (dd, J = 4.1, 1.6 Hz, 1H), 8.65 (dd, J = 8.7, 1.7 Hz, 1H), 8.15 (dd, J = 1.7, 0.4 Hz, 1H), 7.96 - 7.83 (m, 1H), 7.66 - 7.58 (m, 3H), 7.56 (dt, J = 7.9, 0.6 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 4.82 - 4.63 (m, 2H), 3.72 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.56 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 3.41 (s, 1H), 3.15 (q, J = 8.7 Hz, 1H), 2.16 - 1.91 (m, 4H)。
Figure 02_image365
實例 77
Figure 02_image367
合成(R)-2,6-二氟-4-(2-(三氟甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸(77A )：根據針對化合物75A 之合成提出之方法以(R)-2-(三氟甲基)哌嗪為起始物質製備標題化合物。
(S)-3-(8-(2-氯-4-氰基苯基)喹啉-5-基)-2-(2,6-二氟-4-((R)-2-(三氟甲基)哌嗪-1-基)苯甲醯胺基)丙酸(77 )：根據針對化合物16A 及16 之合成提出之方法以77A 為起始物質製備標題化合物。MS (m/z) 644.1 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.94 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.83 (dd, J = 4.1, 1.6 Hz, 1H), 8.63 (dd, J = 8.7, 1.7 Hz, 1H), 8.15 (dd, J = 1.6, 0.4 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.67 - 7.57 (m, 3H), 7.58 - 7.53 (m, 1H), 6.79 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 4.71 (td, J = 9.2, 8.2, 4.3 Hz, 1H), 4.26 (br, 1H), 4.05 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.84 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 3.75 (s, 1H), 3.42 (s, 1H), 3.29 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 3.12 - 2.96 (m, 3H)。實例 78
Figure 02_image369
合成2,6-二氟-4-(2-(三氟甲基)氮雜環丁烷-1-基)(78A )：根據針對化合物75A 之合成提出之方法以2-(三氟甲基)氮雜環丁烷鹽酸鹽為起始物質製備標題化合物。
(2S)-3-(8-(2-氯-4-氰基苯基)喹啉-5-基)-2-(2,6-二氟-4-(2-(三氟甲基)氮雜環丁烷-1-基)苯甲醯胺基)丙酸(78 )：根據針對化合物16A 及16 之合成提出之方法以78A 為起始物質製備標題化合物。MS (m/z) 617.1 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.93 (dd, J = 8.1, 3.2 Hz, 1H), 8.87 - 8.77 (m, 1H), 8.64 (dd, J = 8.7, 1.7 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.67 - 7.50 (m, 4H), 6.24 (d, J = 9.9 Hz, 2H), 4.91 (q, J = 6.3 Hz, 1H), 4.71 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.16 - 3.97 (m, 1H), 3.84 - 3.62 (m, 2H), 3.40 (s, 1H), 2.68 - 2.53 (m, 1H), 2.37 (ddd, J = 11.7, 5.6, 2.6 Hz, 1H)。實例 79
Figure 02_image371
合成2,6-二氟-4-(N-嗎啉基)苯甲酸(79A )：根據針對化合物75A 之合成提出之方法以嗎啉為起始物質製備標題化合物。
(S)-3-(8-(2-氯-4-氰基苯基)喹啉-5-基)-2-(2,6-二氟-4-(N-嗎啉基)苯甲醯胺基)丙酸(79 )：根據針對化合物16A 及16 之合成提出之方法以79A 為起始物質製備標題化合物。MS (m/z) 577.3 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.87 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.83 (dd, J = 4.1, 1.6 Hz, 1H), 8.64 (dd, J = 8.7, 1.7 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.96 - 7.84 (m, 1H), 7.67 - 7.58 (m, 3H), 7.56 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 4.69 (q, J = 5.9, 4.3 Hz, 1H), 3.74 (s, 1H), 3.70 - 3.61 (m, 4H), 3.42 (s, 1H), 3.22 - 3.12 (m, 4H)。實例 80
Figure 02_image373
合成4-(1,1-二氧離子基硫代(N-嗎啉基))-2,6-二氟苯甲酸(80A )：根據針對化合物75A 之合成提出之方法以硫嗎啉1,1-二氧化物為起始物質製備標題化合物。
(S)-3-(8-(2-氯-4-氰基苯基)喹啉-5-基)-2-(4-(1,1-二氧離子基硫代(N-嗎啉基))-2,6-二氟苯甲醯胺基)丙酸(80 )：根據針對化合物16A 及16 之合成提出之方法以80A 為起始物質製備標題化合物。MS (m/z) 625.5 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.90 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.84 (dd, J = 4.1, 1.6 Hz, 1H), 8.64 (dd, J = 8.6, 1.7 Hz, 1H), 8.15 (dd, J = 1.7, 0.4 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 7.67 - 7.58 (m, 3H), 7.56 (dd, J = 7.9, 0.4 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 4.78 - 4.64 (m, 1H), 3.85 (s, 4H), 3.75 (s, 1H), 3.42 (s, 1H), 3.06 (s, 4H)。實例 81
合成2,6-二氟-4-(N-嗎啉基)苯甲酸(81A )：根據針對化合物75A 之合成提出之方法以3-(三氟甲基)嗎啉鹽酸鹽為起始物質製備標題化合物。
Figure 02_image375
2,6-二氟-4-(3-(三氟甲基)(N-嗎啉基))苯甲酸(81 )：根據針對化合物16A 及16 之合成提出之方法以81A 為起始物質製備標題化合物。MS (m/z) 645.1 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.96 (dd, J = 8.0, 2.7 Hz, 1H), 8.84 (dd, J = 4.1, 1.6 Hz, 1H), 8.65 (dd, J = 8.7, 1.7 Hz, 1H), 8.16 (dd, J = 1.6, 0.4 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.68 - 7.59 (m, 3H), 7.57 (dt, J = 7.9, 0.6 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 4.89 (dd, J = 8.7, 3.6 Hz, 1H), 4.71 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 4.14 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.93 (dd, J = 11.5, 3.8 Hz, 1H), 3.72 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 3.59 - 3.45 (m, 1H), 3.40 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 3.21 (t, J = 12.2 Hz, 1H)。實例 82 及 83
Figure 02_image377
製備(S)-3-(8-(2-氯-4-氰基苯基)喹啉-5-基)-2-(2,6-二氟-4-((R)-3-(三氟甲基)(N-嗎啉基))苯甲醯胺基)丙酸(82 )：藉由超臨界流體層析使用25% MeOH/DEA共溶劑，以50 mL/min之流速使用Chiralpak AD-H 5 μm 21×250 mm管柱將81 分離成其2種立體異構體。將標題化合物鑑別為第一溶離峰。MS (m/z) 645.1 [M+H]+ 。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.78 (dd, J = 4.2, 1.6 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.14 (dd, J = 1.6, 0.4 Hz, 1H), 8.0-8.4 (br, 1H), 7.88 (dd, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 7.61 - 7.49 (m, 4H), 6.74 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 4.88 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.43 (s, 1H), 4.14 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.93 (dd, J = 11.5, 3.7 Hz, 1H), 3.72 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 3.60 - 3.48 (m, 1H), 3.41 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.21 (t, J = 13.1 Hz, 2H)。
製備(S)-3-(8-(2-氯-4-氰基苯基)喹啉-5-基)-2-(2,6-二氟-4-((S)-3-(三氟甲基)(N-嗎啉基))苯甲醯胺基)丙酸(83 )：藉由超臨界流體層析使用25% EtOH/TFA共溶劑，以50 mL/min之流速使用Chiralpak AD-H 5 µm 21×250 mm管柱將81 分離成其2種立體異構體。將標題化合物鑑別為第二溶離峰。MS (m/z) 645.1 [M+H]+ 。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.77 (dd, J = 4.1, 1.5 Hz, 2H), 8.13 (dd, J = 1.7, 0.4 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.88 (dd, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 7.65 - 7.42 (m, 4H), 6.74 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 4.88 (dt, J = 9.4, 4.7 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.14 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.93 (dd, J = 11.5, 3.7 Hz, 1H), 3.71 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 3.60 - 3.46 (m, 1H), 3.41 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 3.23 (d, J = 11.8 Hz, 1H)。實例 84
Figure 02_image379
合成(S)-2,6-二氟-4-(2-甲基(N-嗎啉基))苯甲酸(84A )：根據針對化合物75A 之合成提出之方法以(S)-2-甲基嗎啉為起始物質製備標題化合物。
(S)-3-(8-(2-氯-4-氰基苯基)喹啉-5-基)-2-(2,6-二氟-4-((S)-2-甲基(N-嗎啉基))苯甲醯胺基)丙酸(84 )：根據針對化合物16A 及16 之合成提出之方法以84A 為起始物質製備標題化合物。MS (m/z) 591.8 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.88 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.85 (dd, J = 4.2, 1.5 Hz, 1H), 8.65 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.69 - 7.55 (m, 4H), 6.62 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 4.71 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 3.87 (dd, J = 11.2, 3.4 Hz, 1H), 3.71 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 3.66 - 3.50 (m, 3H), 3.44 (s, 1H), 2.70 (td, J = 11.8, 3.6 Hz, 1H), 2.38 (dd, J = 12.3, 10.4 Hz, 1H), 1.13 (d, J = 6.2 Hz, 3H)。實例 85
合成(S)-2,6-二氟-4-(2-甲基(N-嗎啉基))苯甲酸(85A )：根據針對化合物75A 之合成提出之方法以(S)-2-(三氟甲基)嗎啉為起始物質製備標題化合物。
(S)-3-(8-(2-氯-4-氰基苯基)喹啉-5-基)-2-(2,6-二氟-4-((S)-2-(三氟甲基)(N-嗎啉基))苯甲醯胺基)丙酸(85 )：根據針對化合物16A 及16 之合成提出之方法以85A 為起始物質製備標題化合物。MS (m/z) 645.1 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.93 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.83 (dd, J = 4.1, 1.6 Hz, 1H), 8.64 (dd, J = 8.7, 1.7 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 7.67 - 7.57 (m, 3H), 7.56 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 4.77 - 4.66 (m, 1H), 4.29 (dq, J = 6.7, 3.3 Hz, 1H), 4.03 (dd, J = 10.9, 3.3 Hz, 1H), 3.86 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 3.75 (m, 1H), 3.69 (t, J = 10.4 Hz, 2H), 3.41 (s, 1H), 2.92 - 2.72 (m, 2H)。
Figure 02_image381
實例 86
Figure 02_image383
合成(R)-2,6-二氟-4-((2,2,2-三氟-1-苯氧基)胺基)苯甲酸(86A )：根據針對化合物75A 之合成提出之方法以(R)-2,2,2-三氟-1-苯基乙-1-胺為起始物質製備標題化合物。
(S)-3-(8-(2-氯-4-氰基苯基)喹啉-5-基)-2-(2,6-二氟-4-(((R)-2,2,2-三氟-1-苯氧基)胺基)苯甲醯胺基)丙酸(86 )：根據針對化合物16A 及16 之合成提出之方法以86A 為起始物質製備標題化合物。MS (m/z) 665.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.85 - 8.77 (m, 2H), 8.61 (dd, J = 8.8, 1.7 Hz, 1H), 8.15 (dd, J = 1.6, 0.4 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.66 - 7.48 (m, 7H), 7.46 - 7.32 (m, 3H), 6.53 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 5.67 (q, J = 8.7 Hz, 1H), 4.64 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.71 (s, 1H), 3.37 (s, 1H)。實例 87
Figure 02_image385
合成(R)-2,6-二氟-4-(甲基(1,1,1-三氟丙-2-基)胺基)苯甲酸(87A )：根據針對化合物75A 之合成提出之方法以(R)-1,1,1-三氟-N-甲基丙-2-胺為起始物質製備標題化合物。
(S)-3-(8-(2-氯-4-氰基苯基)喹啉-5-基)-2-(2,6-二氟-4-(甲基((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)胺基)苯甲醯胺基)丙酸(87 )：根據針對化合物16A 及16 之合成提出之方法以87A 為起始物質製備標題化合物。MS (m/z) 617.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.92 - 8.81 (m, 2H), 8.65 (dd, J = 8.7, 1.7 Hz, 1H), 8.16 (dd, J = 1.7, 0.4 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.68 - 7.53 (m, 4H), 6.63 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 4.93 (p, J = 7.4 Hz, 1H), 4.70 (s, 1H), 3.74 (s, 1H), 3.41 (s, 1H), 2.83 - 2.77 (m, 3H), 1.36 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。實例 88
Figure 02_image387
合成2,6-二氟-4-((1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)胺基)苯甲酸(88A )：根據針對化合物75A 之合成提出之方法以1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-胺為起始物質製備標題化合物。
(S)-3-(8-(2-氯-4-氰基苯基)喹啉-5-基)-2-(2,6-二氟-4-((1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)胺基)苯甲醯胺基)丙酸(88 )：根據針對化合物16A 及16 之合成提出之方法以88A 為起始物質製備標題化合物。MS (m/z) 657.1 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.93 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.83 (dd, J = 4.1, 1.6 Hz, 1H), 8.66 - 8.59 (m, 1H), 8.15 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.67 - 7.53 (m, 5H), 6.69 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 5.93 (s, 1H), 4.70 (s, 1H), 3.62 (s, 1H), 3.40 (s, 1H)。實例 89
Figure 02_image389
合成4-((1-環丙基-2,2,2-三氟乙基)胺基)-2,6-二氟苯甲酸(89A )：根據針對化合物75A 之合成提出之方法以1-環丙基-2,2,2-三氟乙-1-胺為起始物質製備標題化合物。
(2S)-3-(8-(2-氯-4-氰基苯基)喹啉-5-基)-2-(4-((1-環丙基-2,2,2-三氟乙基)胺基)-2,6-二氟苯甲醯胺基)丙酸(89 )：根據針對化合物16A 及16 之合成提出之方法以89A 為起始物質製備標題化合物。MS (m/z) 629.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.86 - 8.75 (m, 2H), 8.63 (dd, J = 8.7, 1.6 Hz, 1H), 8.15 (dd, J = 1.7, 0.4 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.67 - 7.53 (m, 4H), 6.93 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 4.67 (s, 1H), 3.91 (q, J = 8.1 Hz, 1H), 3.72 (s, 1H), 3.40 (s, 1H), 1.08 - 0.96 (m, 1H), 0.60 (dq, J = 8.5, 4.1, 3.3 Hz, 1H), 0.49 (dd, J = 11.1, 5.8 Hz, 2H), 0.34 - 0.23 (m, 1H)。實例 90
Figure 02_image391
製備(S)-3-(8-(2-氯-4-氰基苯基)喹啉-5-基)-2-(2,6-二氟-4-((R)-3-(三氟甲基)(N-嗎啉基))苯甲醯胺基)丙酸(90 )：藉由超臨界流體層析使用30% EtOH/TFA共溶劑，以45 mL/min之流速使用IE 5 µm 21×250 mm管柱將89 分離成其2種立體異構體。將標題化合物鑑別為第一溶離峰。MS (m/z) 629.2 [M+H]+ 。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.86 - 8.75 (m, 2H), 8.66 - 8.59 (m, 1H), 8.15 (dd, J = 1.7, 0.4 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 7.67 - 7.49 (m, 4H), 6.92 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 4.67 (s, 1H), 3.91 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.72 (s, 1H), 3.39 (s, 1H), 1.08 - 1.00 (m, 1H), 0.66 - 0.56 (m, 1H), 0.53 - 0.42 (m, 2H), 0.33 - 0.26 (m, 1H)。實例 91
Figure 02_image393
合成(S)-3-(8-溴喹啉-5-基)-2-(三苯甲基胺基)丙酸甲酯(91A )：向1D (15 g，43.4 mmol)於DCM中之經攪拌溶液中添加TEA (15.12 mL，108.5 mmol)及三苯氯甲烷(12.7 g，45.57 mmol)。將反應混合物攪拌2小時，隨後經由矽藻土過濾，且用EA洗滌3次。將濾液濃縮且藉由矽膠層析用EA/己烷溶離來純化，得到標題化合物。
合成(S)-(5-(3-甲氧基-3-側氧基-2-(三苯甲基胺基)丙基)喹啉-8-基)硼酸(91B )：根據針對化合物4B 之合成提出之方法以91A 為起始物質製備標題化合物。
合成(S)-3-(8-(1,6-二甲基-2-側氧基-4-(三氟甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基)喹啉-5-基)-2-(三苯甲基胺基)丙酸甲酯(91C )：根據針對化合物11A 之合成提出之方法以91B 及3-碘-1,6-二甲基-4-(三氟甲基)吡啶-2(1H)-酮為起始物質製備標題化合物。
合成(S)-2-胺基-3-(8-(1,6-二甲基-2-側氧基-4-(三氟甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基)喹啉-5-基)丙酸甲酯(91D )：向91C (0.3 g，0.46 mmol)於DCM中之經攪拌溶液中添加三乙基矽烷(0.064 g，0.49 mmol)及TFA (0.18 mL，2.0 mmol)。在RT下攪拌反應混合物1 h，隨後減壓濃縮，得到不經進一步純化即使用之物質。
(S)-2-(2,6-二氟-4-(((R)-1,1,1-三氟丁-2-基)胺基)苯甲醯胺基)-3-(8-(1,6-二甲基-2-側氧基-4-(三氟甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基)喹啉-5-基)丙酸(91 )：根據針對化合物74 之合成提出之方法以91D 為起始物質製備標題化合物。MS (m/z) 671.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.84 - 8.70 (m, 2H), 8.62 (s, 1H), 7.55 (s, 2H), 7.42 (s, 1H), 6.75 (dd, J = 9.4, 5.5 Hz, 1H), 6.54 (s, 1H), 6.42 (dd, J = 11.4, 4.2 Hz, 2H), 4.66 (s, 1H), 4.29 (s, 1H), 3.66 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.59 - 3.21 (m, 5H), 2.51 (s, 2H), 1.79 - 1.70 (m, 1H), 1.51 (ddd, J = 13.7, 10.4, 7.1 Hz, 1H), 0.91 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。實例 92
合成2-氯-4-甲氧基-3-(三氟甲基)吡啶(92A )：在0℃下向2,4-二氯-3-(三氟甲基)吡啶(157.5 mg，0.729 mmol)於甲醇中之經攪拌溶液中添加甲醇鈉粉末(118.19 mg，2.188 mmol)。使反應混合物升溫至RT且攪拌16小時。減壓移除溶劑，且藉由矽膠層析使用EA/己烷作為溶離劑純化所得殘餘物，得到標題化合物。
合成(S)-2-胺基-3-(8-(4-甲氧基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)喹啉-5-基)丙酸甲酯(92B )：根據針對化合物91C 及91D 之合成提出之方法以92A 為起始物質製備標題化合物。
(S)-2-(2,6-二氟-4-(((R)-1,1,1-三氟丁-2-基)胺基)苯甲醯胺基)-3-(8-(4-甲氧基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)喹啉-5-基)丙酸(92 )：根據針對化合物74 之合成提出之方法以92B 為起始物質製備標題化合物。MS (m/z) 657.8 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.80 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 8.73 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 8.62 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.60 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 7.44 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.76 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 6.45 (dd, J = 11.7, 7.2 Hz, 2H), 4.68 (d, J = 19.6 Hz, 1H), 4.30 (s, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.74 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 3.69 - 3.64 (m, 1H), 1.77 (s, 1H), 1.53 (s, 1H), 0.93 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。
Figure 02_image395
實例 93
Figure 02_image397
合成(R)-2,6-二氟-4-(3-(三氟甲基)(N-嗎啉基))苯甲酸(93A )：根據針對化合物75A 之合成提出之方法以(R)-3-(三氟甲基)嗎啉為起始物質製備標題化合物。
(S)-2-(2,6-二氟-4-((R)-3-(三氟甲基)(N-嗎啉基))苯甲醯胺基)-3-(8-(4-甲氧基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)喹啉-5-基)丙酸(93 )：根據針對化合物16A 及16 之合成提出之方法以92B 及93A 為起始物質製備標題化合物。MS (m/z) 685.9 [M+H]+。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.95 (dd, J = 11.7, 8.0 Hz, 1H), 8.80 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 8.74 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.63 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 13.0, 5.4 Hz, 3H), 7.46 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 6.76 (t, J = 11.2 Hz, 2H), 4.91 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.77 - 4.64 (m, 1H), 4.19 - 4.13 (m, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.95 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.80 - 3.66 (m, 2H), 3.55 (t, J = 11.8 Hz, 1H), 3.51 - 3.36 (m, 2H), 3.23 (t, J = 12.5 Hz, 1H)。實例 94
Figure 02_image399
合成(S)-3-(8-溴喹啉-5-基)-2-(2,6-二氟-4-((R)-3-(三氟甲基)(N-嗎啉基))苯甲醯胺基)丙酸甲酯(94A )：根據針對實例16中之化合物16A 之合成提出之方法以93A 為起始物質製備標題化合物。
合成(5-((S)-2-(2,6-二氟-4-((R)-3-(三氟甲基)(N-嗎啉基))苯甲醯胺基)-3-甲氧基-3-側氧基丙基)喹啉-8-基)硼酸(94B )：根據針對化合物4B 之合成提出之方法以94A 為起始物質製備標題化合物。
(S)-2-(2,6-二氟-4-((R)-3-(三氟甲基)(N-嗎啉基))苯甲醯胺基)-3-(8-(5,6-二甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)喹啉-5-基)丙酸(94 )：根據針對化合物11A 及11 之合成提出之方法以94B 及2-氯-5,6-二甲基-3-(三氟甲基)吡啶為起始物質製備標題化合物。MS (m/z) 683.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.96 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.77 (dd, J = 4.0, 1.5 Hz, 1H), 8.67 - 8.59 (m, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.68 - 7.47 (m, 3H), 6.74 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 4.95 - 4.84 (m, 1H), 4.72 - 4.61 (m, 1H), 4.14 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.98 - 3.86 (m, 1H), 3.72 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 3.58 - 3.30 (m, 3H), 3.21 (s, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.41 (s, 3H)。實例 95
Figure 02_image401
(S)-2-(2,6-二氟-4-((R)-3-(三氟甲基)(N-嗎啉基))苯甲醯胺基)-3-(8-(1,4,6-三甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)喹啉-5-基)丙酸(95 )：根據針對化合物11A 及11 之合成提出之方法以94B 及3-氯-1,4,6-三甲基吡啶-2(1H)-酮為起始物質製備標題化合物。MS (m/z) 645.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.99 - 8.81 (m, 3H), 7.76 (s, 1H), 7.65 (dd, J = 13.5, 7.3 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.72 (dd, J = 11.5, 2.7 Hz, 2H), 6.20 (s, 1H), 4.88 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 4.74 - 4.69 (m, 1H), 4.14 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.93 (dd, J = 11.5, 3.8 Hz, 1H), 3.79 (s, 1H), 3.70 (t, J = 9.9 Hz, 1H), 3.51 (d, J = 10.7 Hz, 2H), 3.46 - 3.34 (m, 4H), 3.21 (t, J = 12.3 Hz, 1H), 2.40 (s, 3H), 1.73 (d, J = 10.6 Hz, 3H)。實例 96
Figure 02_image403
(S)-2-(2,6-二氟-4-((R)-3-(三氟甲基)(N-嗎啉基))苯甲醯胺基)-3-(8-(1,6-二甲基-2-側氧基-4-(三氟甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基)喹啉-5-基)丙酸(96 )：根據針對化合物11A 及11 之合成提出之方法以94B 及3-碘-1,6-二甲基-4-(三氟甲基)吡啶-2(1H)-酮為起始物質製備標題化合物。MS (m/z) 699.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.96 (dd, J = 7.9, 4.2 Hz, 1H), 8.86 - 8.79 (m, 1H), 8.67 (s, 1H), 7.60 (dt, J = 25.1, 8.5 Hz, 2H), 7.48 - 7.39 (m, 1H), 6.74 (dd, J = 11.6, 4.3 Hz, 2H), 6.54 (s, 1H), 4.90 (dd, J = 8.7, 3.6 Hz, 1H), 4.72 - 4.63 (m, 1H), 4.14 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.93 (dd, J = 11.5, 3.8 Hz, 1H), 3.75 - 3.62 (m, 2H), 3.60 - 3.32 (m, 6H), 3.23 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 2.52 (s, 3H)。實例 97
Figure 02_image405
(S)-2-(2,6-二氟-4-((R)-3-(三氟甲基)(N-嗎啉基))苯甲醯胺基)-3-(8-(4,5-二甲基嘧啶-2-基)喹啉-5-基)丙酸(97 )：根據針對化合物11A 及11 之合成提出之方法以94B 及2-氯-4,5-二甲基嘧啶為起始物質製備標題化合物。MS (m/z) 617.0 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.37 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 8.94 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.78 (s, 2H), 8.11 (s, 1H), 7.93 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 37.8, 12.3 Hz, 2H), 4.97 - 4.75 (m, 2H), 4.16 (dd, J = 12.9, 8.0 Hz, 1H), 3.91 (ddd, J = 25.2, 12.9, 4.2 Hz, 2H), 3.72 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.59-3.53 (m, 2H),3.41-3.36 (m, 1H), 3.22 (dd, J = 14.4, 11.1 Hz, 1H), 2.66 (s, 3H), 2.39 (s, 3H)。實例 98
(S)-2-(2,6-二氟-4-((R)-3-(三氟甲基)(N-嗎啉基))苯甲醯胺基)-3-(8-(1-甲基-2-側氧基-5-(三氟甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基)喹啉-5-基)丙酸(98 )：根據針對化合物11A 及11 之合成提出之方法以94B 及3-溴-1-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2(1H)-酮為起始物質製備標題化合物。MS (m/z) 685.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.96 (s, 1H), 8.96 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.89 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 8.71 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.73 - 7.64 (m, 3H), 7.61 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 4.91 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 4.68 (s, 1H), 4.16 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.95 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.73 (d, J = 13.4 Hz, 2H), 3.57 (s, 4H), 3.44 (dd, J = 14.0, 9.3 Hz, 2H), 3.24 (t, J = 12.5 Hz, 1H)。
Figure 02_image407
實例 99
Figure 02_image409
(S)-2-(2,6-二氟-4-((R)-3-(三氟甲基)(N-嗎啉基))苯甲醯胺基)-3-(8-(4-甲氧基-6-甲基嘧啶-2-基)喹啉-5-基)丙酸(99 )：根據針對化合物11A 及11 之合成提出之方法以94B 及2-氯-4-甲氧基-6-甲基嘧啶為起始物質製備標題化合物。MS (m/z) 632.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.49 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 9.39 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 9.04 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.95 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 8.7, 5.0 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.72 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 4.94 - 4.78 (m, 2H), 4.15 (s, 4H), 4.00 - 3.84 (m, 2H), 3.74 (t, J = 16.0 Hz, 1H), 3.65 - 3.46 (m, 2H), 3.39 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.21 (t, J = 12.5 Hz, 1H), 2.70 (s, 3H)。實例 100
Figure 02_image411
合成(S)-2-胺基-3-(8-(4-氯-1,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)喹啉-5-基)丙酸甲酯(100A )：根據針對化合物91C 及91D 之合成提出之方法以4-氯-3-碘-1,6-二甲基吡啶-2(1H)-酮為起始物質製備標題化合物。
(S)-3-(8-(4-氯-1,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)喹啉-5-基)-2-(2,6-二氟-4-((R)-3-(三氟甲基)(N-嗎啉基))苯甲醯胺基)丙酸(100 )：根據針對化合物93 之合成提出之方法以100A 為起始物質製備標題化合物。MS (m/z) 665.7 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.98 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.87 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 8.73 (s, 1H), 7.67 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 7.6, 4.2 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 11.7, 3.9 Hz, 2H), 6.49 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.91 (dd, J = 8.9, 3.6 Hz, 1H), 4.70 (dd, J = 12.5, 7.4 Hz, 1H), 4.16 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.97 - 3.93 (m, 2H), 3.73 (dd, J = 12.0, 8.5 Hz, 2H), 3.52 (d, J = 22.8 Hz, 1H), 3.45 (d, J = 1.9 Hz, 3H), 3.41 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 3.24 (t, J = 12.4 Hz, 1H), 2.46 (s, 3H)。實例 101
合成(S)-2-胺基-3-(8-(3-(二甲胺基)吡啶-2-基)喹啉-5-基)丙酸甲酯(101A )：根據針對化合物91C 及91D 之合成提出之方法以2-溴-N,N-二甲基吡啶-3-胺為起始物質製備標題化合物。
(S)-2-(2,6-二氟-4-((R)-3-(三氟甲基)(N-嗎啉基))苯甲醯胺基)-3-(8-(3-(二甲胺基)吡啶-2-基)喹啉-5-基)丙酸(101 )：根據針對化合物93 之合成提出之方法以101A 為起始物質製備標題化合物。MS (m/z) 630.3 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.04 - 8.92 (m, 2H), 8.77 (dd, J = 8.8, 1.6 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.91 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.81 - 7.71 (m, 2H), 6.74 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 4.90 (dd, J = 8.8, 3.5 Hz, 1H), 4.81 - 4.72 (m, 1H), 4.16 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.96 (dd, J = 11.4, 3.7 Hz, 1H), 3.82 (dd, J = 14.2, 4.4 Hz, 1H), 3.73 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.62 - 3.36 (m, 3H), 3.23 (t, J = 12.1 Hz, 1H), 2.50 (m, 6H)。
Figure 02_image413
實例 102
Figure 02_image415
合成(S)-2-胺基-3-(8-(4-甲氧基-1,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)喹啉-5-基)丙酸甲酯(102A )：根據針對化合物91C 及91D 之合成提出之方法以3-溴-4-甲氧基-1,6-二甲基吡啶-2(1H)-酮為起始物質製備標題化合物。
(S)-2-(2,6-二氟-4-((R)-3-(三氟甲基)(N-嗎啉基))苯甲醯胺基)-3-(8-(4-甲氧基-1,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)喹啉-5-基)丙酸(102 )：根據針對化合物93 之合成提出之方法以102A 為起始物質製備標題化合物。MS (m/z) 661.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.02 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 9.04 - 8.93 (m, 2H), 7.91 (s, 1H), 7.71 (d, J = 14.6 Hz, 2H), 6.76 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 6.46 (s, 1H), 4.92 (s, 1H), 4.72 (s, 1H), 4.16 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 4.00 - 3.91 (m, 1H), 3.70 (m, 5H), 3.61 - 3.37 (m, 6H), 3.23 (t, J = 12.3 Hz, 1H)。實例 103
Figure 02_image417
合成4-甲基苯磺酸1,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基酯(103A )：向4-羥基-1,6-二甲基吡啶-2(1H)-酮(1.5 g，10.8 mmol)於含TEA (1.8 mL，12.9 mmol)之DMF (27 mL)中之經攪拌懸浮液添加N-Ph三氟醯胺(3.85 g，10.8 mmol)。攪拌反應混合物15 min，在此期間將懸浮固體變成溶液。將溶液減壓濃縮且藉由矽膠層析使用EA/己烷來純化，得到標題化合物。
合成4-(氮雜環丁烷-1-基)-1,6-二甲基吡啶-2(1H)-酮(103B )：向壓力管添加含103A (450 mg，1.66 mmol)、氮雜環丁烷(0.11 mL，1.66 mmol)、XPhos Pd G3 (140 mg，0.17 mmol)及Cs2 CO3 (1.08 g，3.3 mmol)之甲苯(5.5 mL)。用N2 充氣之後，將混合物在90℃下加熱且劇烈攪拌90 min。將反應混合物冷卻且經由矽藻土墊過濾，用EA沖洗。將溶液減壓濃縮且藉由矽膠層析使用MeOH/DCM純化，得到標題化合物。
合成4-(氮雜環丁烷-1-基)-3-碘-1,6-二甲基吡啶-2(1H)-酮(103C )：向103B (90 mg，0.5 mmol)於乙酸(0.5 mL)中之經攪拌溶液中添加N-碘代丁二醯亞胺(125 mg，0.56 mmol)。10 min後，濃縮且添加飽和NaHCO3 水溶液及飽和Na2 S2 O3 水溶液之1:1混合物。用EA萃取水層。將有機層用鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，且減壓濃縮。藉由矽膠層析使用EA/己烷純化該物質，得到標題化合物。
合成(S)-2-胺基-3-(8-(4-(氮雜環丁烷-1-基)-1,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)喹啉-5-基)丙酸甲酯(103D )：根據針對化合物91C 及91D 之合成提出之方法以103C 為起始物質製備標題化合物。
(S)-3-(8-(4-(氮雜環丁烷-1-基)-1,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)喹啉-5-基)-2-(2,6-二氟-4-((R)-3-(三氟甲基)(N-嗎啉基))苯甲醯胺基)丙酸(103E )：根據針對化合物93 之合成提出之方法以103D 為起始物質製備標題化合物。MS (m/z) 686.4 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.20 (s, 1H), 9.05 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.91 (dd, J = 8.3, 3.5 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 27.1 Hz, 1H), 7.84 - 7.55 (m, 2H), 6.73 (dd, J = 17.5, 11.8 Hz, 2H), 5.74 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.90 (s, 1H), 4.82 - 4.70 (m, 1H), 4.16 (dd, J = 12.6, 4.0 Hz, 1H), 4.01 - 3.88 (m, 1H), 3.73 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.68 - 3.48 (m, 2H), 3.35 (d, J = 5.2 Hz, 4H), 3.21 (s, 3H), 2.42 - 2.36 (m, 3H), 1.83 (dt, J = 27.5, 7.6 Hz, 1H)。實例 104
Figure 02_image419
合成(S)-2-胺基-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-[3,8'-聯喹啉]-5'-基)丙酸甲酯(104A )：根據針對化合物91C 及91D 之合成提出之方法以3-溴-1-甲基喹啉-2(1H)-酮為起始物質製備標題化合物。
(S)-2-(2,6-二氟-4-((R)-3-(三氟甲基)(N-嗎啉基))苯甲醯胺基)-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-[3,8'-聯喹啉]-5'-基)丙酸(104 )：根據針對化合物93 之合成提出之方法以104A 為起始物質製備標題化合物。MS (m/z) 667.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.99 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.90 (1H, d, J = 4.2 Hz), 8.79 (1H, m), 7.99 (1H, s), 7.82 - 7.58 (6H, m), 7.32 (1H, t, J = 7.4 Hz), 6.78 (2H, d, J = 11.8 Hz), 4.95 - 4.88 (1H, m), 4.76 - 4.66 (1H, m), 4.16 (1H, d, J = 12.7 Hz), 3.96 (2H, dd, J = 11.4, 3.9 Hz), 3.70 (4H, m), 3.50 (3H, ddd, J = 44.1, 17.5, 11.8 Hz), 3.24 (1H, t, J = 12.6 Hz)。實例 105
Figure 02_image421
合成2-氯-N,N-二甲基-3-(三氟甲基)吡啶-4-胺(105A )：根據針對實例92中之化合物92A 之合成提出之方法以二甲基胺為起始物質製備標題化合物。
合成(S)-2-胺基-3-(8-(4-(二甲胺基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)喹啉-5-基)丙酸甲酯(105B )：根據針對化合物91C 及91D 之合成提出之方法以105A 為起始物質製備標題化合物。
(S)-2-(2,6-二氟-4-((R)-3-(三氟甲基)(N-嗎啉基))苯甲醯胺基)-3-(8-(4-(二甲胺基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)喹啉-5-基)丙酸(105 )：根據針對化合物93 之合成提出之方法以105B 為起始物質製備標題化合物。MS (m/z) 698.3 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.08 (s, 1H), 9.00 (dd, J = 30.1, 6.7 Hz, 2H), 8.74 (s, 1H), 8.38 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.72 (d, J = 21.3 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 4.91 (s, 1H), 4.74 (s, 1H), 4.16 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.96 (dd, J = 11.4, 3.8 Hz, 1H), 3.85 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.74 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 3.55 (t, J = 12.1 Hz, 1H), 3.41 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 3.31 (s, 6H), 3.23 (s, 1H)。實例 106
Figure 02_image423
合成1,4-二甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2(1H)-酮(106A )：向4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2(1H)-酮(100 mg，0.056 mmol)於DMF中之經攪拌溶液中添加NaH (25 mg，0.62 mmol)，且攪拌反應混合物30 min，此時停止鼓泡。將反應混合物冷卻至0℃且逐滴添加對甲苯磺酸甲酯(116 mg，0.062 mmol)。4 hr後，將反應混合物升溫至RT，減壓濃縮，且用Hex/EA 0-100%溶離來矽膠層析純化，得到標題化合物。
合成3-碘-1,4-二甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2(1H)-酮(106B )：向106A (0.72 g，4 mmol)於純TFA中之經攪拌溶液中添加TFAA (1.6 g，8 mmol)。在密封小瓶中將反應混合物加熱至100℃，保持5 min，接著添加NIS (1.08 g，5 mmol)且在60℃下進一步加熱3 hr。冷卻反應混合物且減壓移除TFA。將殘餘物溶解於EA中且用飽和碳酸氫鈉、隨後用鹽水洗滌。將有機層過濾，隨後濃縮，得到不經進一步純化之標題化合物。
合成(S)-2-胺基-3-(8-(1,4-二甲基-2-側氧基-5-(三氟甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基)喹啉-5-基)丙酸(106C )：根據針對化合物91C 及91D 之合成提出之方法以106B 為起始物質製備標題化合物。
(S)-2-(2,6-二氟-4-((R)-3-(三氟甲基)(N-嗎啉基))苯甲醯胺基)-3-(8-(1,4-二甲基-2-側氧基-5-(三氟甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基)喹啉-5-基)丙酸(106 )：根據針對化合物93 之合成提出之方法以106C 為起始物質製備標題化合物。MS (m/z) 699.3 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.94 (s, 1H), 8.94 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 8.86 (t, J = 3.0 Hz, 1H), 8.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.74 - 7.58 (m, 2H), 7.53 (dd, J = 11.4, 7.3 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 4.90 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.74 (dd, J = 9.1, 5.0 Hz, 1H), 4.16 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 4.00 - 3.90 (m, 1H), 3.86 - 3.64 (m, 2H), 3.56 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.51 (d, J = 1.7 Hz, 3H), 3.46 - 3.31 (m, 2H), 3.23 (t, J = 12.4 Hz, 1H), 1.83 (d, J = 10.2 Hz, 3H)。實例 107
Figure 02_image425
製備(S)-2-(2,6-二氟-4-(((R)-1,1,1-三氟丁-2-基)胺基)苯甲醯胺基) -3-(8-(1,6-二甲基-2-側氧基-4-(三氟甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基)喹啉-5-基)丙酸(107 )：藉由超臨界流體層析使用30% MeOH共溶劑，以60 mL/min之流速使用IC 5 µm 21×250 mm管柱將91 分離成其2種滯轉異構對映異構體。將標題化合物鑑別為第一溶離峰。MS (m/z) 671.2 [M+H]+ 。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.85 - 8.72 (m, 2H), 8.63 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.67 - 7.60 (m, 1H), 7.54 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.54 (s, 1H), 6.42 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 4.66 (s, 1H), 4.29 (s, 1H), 3.75 - 3.66 (m, 1H), 3.41 (m, 7H), 1.75 (s, 1H), 1.58 - 1.46 (m, 1H), 0.91 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。實例 108
合成(S)-3-(8-胺基喹啉-5-基)-2-(三苯甲基胺基)丙酸甲酯(108A )。向(91A ) (1.148 g，2.08 mmol)於二噁烷(5 mL)中之經攪拌溶液中添加碳酸銫(2.04 g，6 mmol)、苯甲酮亞胺(755 mg，4.16 mmol)、rac-Binap-Pd-G3 (103 mg，0.1 mmol)。將混合物在90℃下加熱過夜，冷卻至RT，用THF稀釋且添加羥胺鹽酸鹽(289 mg，4.1 mmol)及乙酸鈉(850 mg，6 mmol)以及甲醇(1 mL)，並攪拌4 h。將混合物用乙酸乙酯稀釋且用水洗滌。將有機萃取物經硫酸鎂乾燥且用己烷及乙酸乙酯溶離來進行矽膠層析，得到標題化合物。
合成(S)-3-(8-(5-(二甲胺基)-2-((乙氧羰基)胺基)苯甲醯胺基)喹啉-5-基)-2-(三苯甲基胺基)丙酸甲酯(108B )。將2-胺基-5-(二甲基胺基)苯甲酸(299 mg，1.6 mmol)及乙腈(3 mL)之經攪拌溶液冷卻至0℃且添加吡啶(672 μL，8.3 mmol)及氯甲酸乙酯(0.635 mL，6.645 mmol)。自冰浴移除混合物，且經30分鐘使其升溫至RT。隨後添加乙醇，且再攪拌混合物1 h。隨後將此混合物全部添加至溶解於DMF (4 mL)中之108A (675 mg，1.38 mmol)，且攪拌4 h。在旋轉式蒸發器上移除溶劑，且將產物混合物用DCM漿化並添加至矽膠，用己烷及乙酸乙酯溶離，得到標題化合物。
Figure 02_image427
合成(S)-3-(8-(6-(二甲基胺基)-2,4-二側氧基-1,4-二氫喹唑啉-3(2H)-基)喹啉-5-基)-2-(三苯甲基胺基)丙酸甲酯(108C )。向108B (100 mg，0.14 mmol)於DMF (2 mL)中之經攪拌溶液中添加碳酸鉀(96 mg，0.695 mmol)及甲醇(1 mL)。將混合物攪拌過夜，且隨後直接吸附至矽膠上，並用己烷及乙酸乙酯溶離來進行層析，得到標題化合物。
合成(S)-3-(8-(6-(二甲基胺基)-1-甲基-2,4-二側氧基-1,4-二氫喹唑啉-3(2H)-基)喹啉-5-基)-2-(三苯甲基胺基)丙酸甲酯(108D )：向108C (250 mg，0.37 mol)於DMF (1 mL)中之經攪拌溶液中添加碳酸鉀(51 mg，0.37 mmol)及甲苯磺酸甲酯(103 mg，0.55 mmol)。將反應混合物攪拌過夜，且減壓濃縮，得到物質，在矽膠管柱上用EA/己烷溶離來對該物質進行層析，得到標題化合物。
合成(S)-2-胺基-3-(8-(6-(二甲基胺基)-1-甲基-2,4-二側氧基-1,4-二氫喹唑啉-3(2H)-基)喹啉-5-基)丙酸甲酯(108E )。將108D 溶解於DCM (1 mL)中且添加TFA (1 mL)並攪拌4 h。濃縮混合物且不經進一步純化即使用。
(S)-2-(2,6-二氟-4-(((R)-1,1,1-三氟丁-2-基)胺基)苯甲醯胺基)-3-(8-(6-(二甲基胺基)-1-甲基-2,4-二側氧基-1,4-二氫喹唑啉-3(2H)-基)喹啉-5-基)丙酸(108 )：根據針對化合物74 之合成提出之方法以108E 為起始物質製備標題化合物。MS (m/z) 699.8 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.00 - 8.79 (m, 2H), 8.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.78 - 7.55 (m, 3H), 7.44 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 9.5, 2.9 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 6.78 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 11.7 Hz, 3H), 5.74 (s, 1H), 4.66 (s, 1H), 3.51 (d, J = 1.7 Hz, 3H), 3.49 - 3.30 (m, 1H), 2.94 (s, 6H)。實例 109
Figure 02_image429
合成N -(4- 氟苯基)-N- 甲基-3-氧丁醯胺(109A )：向開放小瓶(用以蒸發丙酮副產物)中的110℃下之4-氟-N-甲基苯胺(0.500 g，4.00 mmol)於甲苯(4.0 mL)中之溶液中添加2,2,6-三甲基-4H- 1,3-二氧雜環己烯-4-酮(0.568 g，4.00 mmol)，且在110℃下加熱混合物3 h。完成後，減壓蒸發溶劑。藉由急驟層析使用EA/己烷純化該物質，得到產物(酮形式及烯醇形式之混合物)。
合成6-氟-1,4-二甲基喹啉-2(1H)-酮(109B )：在95℃下加熱109A (0.250 g，1.20 mmol)及濃H2 SO4 (5.53 g，56.4 mmol)之混合物2 h。完成後，將反應混合物倒至冰上。濾出沈澱物，得到不經進一步純化即使用之產物。
合成6-氟-1,4-二甲基喹啉-2(1H)-酮(109C )：向微波小瓶添加109B (0.210 g，1.10 mmol)、NBS (0.489 g，2.75 mmol)及CH3 CN (11 mL)，且在100℃加熱混合物1 h。濾出沈澱物，得到標題化合物且不經進一步純化即使用。
(S)-2-(2,6-二氟-4-(((R)-1,1,1-三氟丁-2-基)胺基)苯甲醯胺基)-3-(6-氟-1,4-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫-[3,8'-聯喹啉]-5'-基)丙酸(109 )：根據針對化合物113 之合成提出之方法以109C 為起始物質製備標題化合物。MS (m/z) 671.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (dd, J = 9.8, 6.2 Hz, 3H), 7.80 - 7.49 (m, 6H), 6.76 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.49 - 6.38 (m, 2H), 4.72 (ddd, J = 10.6, 8.3, 4.2 Hz, 1H), 4.29 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 3.81 (d, J = 4.1 Hz, 3H), 3.65 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 3.35 (dd, J = 14.3, 10.5 Hz, 1H), 2.06 (d, J = 9.3 Hz, 3H), 1.75 (ddd, J = 13.8, 7.4, 3.3 Hz, 1H), 1.51 (ddd, J = 13.7, 10.4, 7.0 Hz, 1H), 0.91 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。實例 110
Figure 02_image431
合成2-側氧基-1,2-二氫-1,7-萘啶-3-甲酸(110A )：向2-側氧基-1,2-二氫-1,7-萘啶-3-甲酸甲酯(0.109 g，0.534 mmol)於THF/H2 O (1:1/0.76 mL)中之懸浮液中添加LiOH (64.0 mg，2.67 mmol)，且在65℃下加熱混合物3 h。濾出沈澱物，得到標題化合物且不經進一步純化即使用。
合成2-側氧基-1,2-二氫-1,7-萘啶-3-甲酸(110B )：向微波小瓶添加110A (0.200 g，1.05 mmol)、NIS (0.828 g，3.68 mmol)、LiOAc (0.104 g，1.58 mmol)及DMF/水混合物(9:1，12 mL)。隨後在微波加熱下於120℃下攪拌反應混合物1 h。減壓移除溶劑且物質不經進一步純化即使用。
合成2-側氧基-1,2-二氫-1,7-萘啶-3-甲酸(110C )：在0℃下向110B (0.275 g，1.01 mmol)於DMF (5 mL)中之溶液中添加NaH (32.0 mg，1.00 mmol)。在0℃下攪拌混合物5 min，接著添加碘甲烷(0.187 g，1.31 mmol)。移除冷浴，且在RT下攪拌混合物45 min。完成後，減壓移除溶劑，且藉由急驟層析使用MeOH/DCM (0-25%)純化該物質，得到標題化合物。
(S)-2-(2,6-二氟-4-(((R)-1,1,1-三氟丁-2-基)胺基)苯甲醯胺基)-3-(8-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,7-萘啶-3-基)喹啉-5-基)丙酸(110 )：根據針對化合物113 之合成提出之方法以110C 為起始物質製備標題化合物。MS (m/z) 640.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.01 (s, 1H), 8.87 - 8.79 (m, 2H), 8.65 (s, 1H), 8.49 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.77 - 7.68 (m, 2H), 7.65 - 7.57 (m, 2H), 6.78 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.50 - 6.42 (m, 2H), 4.72 - 4.64 (m, 1H), 4.36 - 4.25 (m, 1H), 3.77 (s, 5H), 3.75 - 3.69 (m, 8H), 3.43 (dd, J = 13.8, 9.4 Hz, 3H), 1.83 - 1.73 (m, 1H), 1.60 - 1.47 (m, 1H), 0.93 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。實例 111
合成2-側氧基-1,2-二氫-1,7-萘啶-3-甲酸(111A )：向2-側氧基-4-(三氟甲基)-1,2-二氫-1,7-萘啶-3-甲酸甲酯(0.109 g，0.534 mmol)於THF/H2 O (1:1/0.76 mL)中之懸浮液中添加LiOH (64.0 mg，2.67 mmol)，且在65℃下加熱混合物3 h。濾出沈澱物，得到標題化合物且不經進一步純化即使用。
合成2-側氧基-1,2-二氫-1,7-萘啶-3-甲酸(111B )：向微波小瓶添加111A (0.200 g，1.05 mmol)、NIS (0.828 g，3.68 mmol)、LiOAc (0.104 g，1.58 mmol)及DMF/水混合物(9:1，12 mL)。隨後在微波加熱下於120℃下攪拌反應混合物1 h。減壓移除溶劑且物質不經進一步純化即使用。
Figure 02_image433
合成2-側氧基-1,2-二氫-1,7-萘啶-3-甲酸(111C )：在0℃下向111B (0.275 g，1.01 mmol)於DMF (5 mL)中之溶液中添加NaH (32.0 mg，1.00 mmol)。在0℃下攪拌混合物5 min，接著添加碘甲烷(0.187 g，1.31 mmol)。移除冷浴，且在RT下攪拌混合物45 min。完成後，減壓移除溶劑，且藉由急驟層析使用MeOH/DCM (0-25%)純化該物質，得到標題化合物。
(S)-2-(2,6-二氟-4-(((R)-1,1,1-三氟丁-2-基)胺基)苯甲醯胺基)-3-(8-(1-甲基-2-側氧基-4-(三氟甲基)-1,2-二氫-1,7-萘啶-3-基)喹啉-5-基)丙酸(111 )：根據針對化合物113 之合成提出之方法以111C 為起始物質製備標題化合物。MS (m/z) 708.1 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.15 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.86 - 8.75 (m, 2H), 8.61 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.60 (ddd, J = 18.7, 8.8, 5.3 Hz, 3H), 7.24 (dd, J = 36.0, 7.8 Hz, 1H), 6.76 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.57 - 6.36 (m, 2H), 4.70 (s, 1H), 4.32 (s, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.77 - 3.61 (m, 1H), 2.89 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 2.81 - 2.65 (m, 1H), 1.77 (dd, J = 14.3, 7.2 Hz, 1H), 1.61 - 1.44 (m, 1H), 1.24 (s, 1H), 0.93 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。實例 112
合成2-側氧基-1,2-二氫-1,6-萘啶-3-甲酸(112A )：向4-胺基菸鹼醛(0.15 g，1.2 mmol)於EtOH (2 mL)中之經攪拌溶液中添加(Meldrum's acid) (0.17 g，1.2 mmol)、哌啶(10 µL，0.13 mmol)及乙酸(20 µL，0.36 mmol)。將反應混合物在RT下攪拌20 min且隨後在100℃下加熱2 h。在冷卻至RT之後，將產物過濾，用EtOH洗滌，且真空乾燥，得到標題化合物。
Figure 02_image435
合成3-碘-1,6-萘啶-2(1H)-酮(112B )：在含有化合物112A (80 mg，0.42 mmol)於DMF/水混合物(9:1，5 mL)中之溶液的微波小瓶(10 mL)中添加NIS (331 mg，1.47 mmol)及LiOAc (42 mg，0.63 mmol)。將小瓶密封，且隨後在微波加熱下於120℃下加熱30 min。冷卻後，添加水且用DCM萃取混合物。將有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮，得到標題化合物，其不經進一步純化即使用。
合成3-碘-1-甲基-1,6-萘啶-2-酮(112C )：在0℃下向化合物112B (114 mg，0.42 mmol)於DMF (4 mL)中之經攪拌溶液中添加氫化鈉(60%，20 mg，0.5 mmol)，且在0℃下攪拌混合物10 min，接著添加MeI (31 µL，0.5 mmol)。移除冰浴，且在RT下攪拌反應混合物30分鐘。將EA及水添加至反應混合物。將有機層用鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，且減壓濃縮。藉由矽膠層析使用MeOH/DCM作為溶離劑純化該物質，得到標題化合物。
(S)-2-(2,6-二氟-4-(((R)-1,1,1-三氟丁-2-基)胺基)苯甲醯胺基)-3-(8-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,6-萘啶-3-基)喹啉-5-基)丙酸(112 )：根據針對化合物113 之合成提出之方法以112C 為起始物質製備標題化合物。MS (m/z) 640.3 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.16 (s, 1H), 8.87 - 8.81 (m, 2H), 8.79 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 8.67 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.87 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 8.6, 4.2 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 4.76 - 4.61 (m, 1H), 4.31 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.76 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.43 (dd, J = 14.5, 9.9 Hz, 1H), 1.78 (ddd, J = 13.7, 7.2, 3.2 Hz, 1H), 1.61 - 1.50 (m, 1H), 0.93 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。實例 113
Figure 02_image437
合成(S)-3-(8-溴喹啉-5-基)-2-(2,6-二氟-4-((R)-3-(三氟甲基)(N-嗎啉基))苯甲醯胺基)丙酸甲酯(113A )：根據針對實例16中之化合物16A 之合成提出之方法以74C 為起始物質製備標題化合物。
合成(5-((S)-2-(2,6-二氟-4-((R)-3-(三氟甲基)(N-嗎啉基))苯甲醯胺基) -3-甲氧基-3-側氧基丙基)喹啉-8-基)硼酸(113B )：根據針對化合物4B 之合成提出之方法以113A 為起始物質製備標題化合物。
(S)-2-(2,6-二氟-4-(((R)-1,1,1-三氟丁-2-基)胺基)苯甲醯胺基)-3-(8-(1,3-二甲基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基)喹啉-5-基)丙酸(113 )：根據針對化合物11A 及11 之合成提出之方法以113B 及5-溴-1,3-二甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮為起始物質製備標題化合物。MS (m/z) 620.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.98 - 8.83 (m, 1H), 8.78 (dd, J = 15.0, 8.3 Hz, 2H), 7.92 (s, 1H), 7.79 - 7.64 (m, 2H), 7.60 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.84 - 6.69 (m, 1H), 6.43 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 4.63 (td, J = 9.3, 4.5 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.70 (dd, J = 14.4, 4.5 Hz, 1H), 3.39 (s, 4H), 3.24 (s, 3H), 1.75 (ddt, J = 15.0, 7.7, 3.9 Hz, 1H), 1.51 (ddt, J = 17.8, 14.5, 7.3 Hz, 1H), 0.91 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。實例 114
Figure 02_image439
(S)-2-(2,6-二氟-4-(((R)-1,1,1-三氟丁-2-基)胺基)苯甲醯胺基)-3-(8-(1,3,6-三甲基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基)喹啉-5-基)丙酸(114 )：根據針對化合物11A 及11 之合成提出之方法以113B 及5-溴-1,3,6-三甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮為起始物質製備標題化合物。MS (m/z) 634.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.91 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 8.78 (dd, J = 8.0, 2.3 Hz, 1H), 7.76 - 7.44 (m, 3H), 6.78 - 6.67 (m, 1H), 6.41 (dd, J = 11.3, 3.5 Hz, 2H), 4.73 - 4.57 (m, 1H), 4.29 (s, 1H), 3.72 (ddd, J = 56.2, 14.3, 4.5 Hz, 1H), 3.45 (d, J = 1.6 Hz, 4H), 3.21 (d, J = 2.4 Hz, 3H), 1.92 (d, J = 10.1 Hz, 3H), 1.75 (ddd, J = 13.6, 7.3, 3.2 Hz, 1H), 1.50 (ddd, J = 13.7, 10.3, 7.0 Hz, 1H), 0.90 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。實例 115
Figure 02_image441
(S)-2-(2,6-二氟-4-(((R)-1,1,1-三氟丁-2-基)胺基)苯甲醯胺基)-3-(8-(1,4,5,6-四甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)喹啉-5-基)丙酸(115 )：根據針對化合物11A 及11 之合成提出之方法以113B 及3-溴-1,4,5,6-四甲基吡啶-2(1H)-酮為起始物質製備標題化合物。MS (m/z) 631.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.91 - 8.86 (m, 1H), 8.79 (dd, J = 7.8, 3.0 Hz, 1H), 7.80 - 7.71 (m, 1H), 7.66 (dd, J = 11.8, 7.3 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 9.2, 4.4 Hz, 1H), 6.47 - 6.39 (m, 2H), 4.77 - 4.66 (m, 1H), 4.36 - 4.25 (m, 1H), 3.71 - 3.64 (m, 2H), 3.53 (s, 1H), 3.49 (s, 3H), 3.37 (dd, J = 13.8, 10.2 Hz, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.32 (s, 1H), 2.09 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.75 (d, J = 10.8 Hz, 3H), 1.58 - 1.47 (m, 1H), 0.92 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。實例 116
Figure 02_image443
(S)-3-(8-(5-氯-1,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)喹啉-5-基)-2-(2,6-二氟-4-(((R)-1,1,1-三氟丁-2-基)胺基)苯甲醯胺基)丙酸(116 )：根據針對化合物11A 及11 之合成提出之方法以113B 及3-溴-5-氯-1,6-二甲基吡啶-2(1H)-酮為起始物質製備標題化合物。MS (m/z) 637.3 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.96 (dd, J = 4.5, 1.5 Hz, 1H), 8.87 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.82 - 7.72 (m, 2H), 7.65 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 6.78 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 4.72 - 4.62 (m, 1H), 4.37 - 4.23 (m, 1H), 3.74 (dd, J = 14.5, 4.6 Hz, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.44 (dd, J = 14.5, 9.8 Hz, 1H), 2.58 (s, 3H), 1.84 - 1.70 (m, 1H), 1.60 - 1.45 (m, 1H), 0.93 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。實例 117
(S)-2-(2,6-二氟-4-(((R)-1,1,1-三氟丁-2-基)胺基)苯甲醯胺基)-3-(8-(4,5,6-三甲基-3-側氧基-3,4-二氫吡嗪-2-基)喹啉-5-基)丙酸(117 )：根據針對化合物11A 及11 之合成提出之方法以113B 及3-氯-1,5,6-三甲基吡嗪-2(1H)-酮為起始物質製備標題化合物。MS (m/z) 618.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.91 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.80 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.84 - 7.69 (m, 2H), 7.64 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 4.68 (dt, J = 8.6, 4.1 Hz, 1H), 4.36 - 4.29 (m, 1H), 3.73 (dd, J = 14.4, 4.6 Hz, 1H), 3.53 (s, 3H), 3.45 (dd, J = 14.4, 9.7 Hz, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 1.77 (ddd, J = 13.8, 7.2, 3.3 Hz, 1H), 1.57 - 1.47 (m, 1H), 0.93 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。
Figure 02_image445
實例 118
Figure 02_image447
(S)-2-(2,6-二氟-4-(((R)-1,1,1-三氟丁-2-基)胺基)苯甲醯胺基)-3-(8-(1,2-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)喹啉-5-基)丙酸(118 )：根據針對化合物11A 及11 之合成提出之方法以113B 及5-溴-2,3-二甲基嘧啶-4(3H)-酮為起始物質製備標題化合物。MS (m/z) 604.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.89 (dd, J = 4.3, 1.5 Hz, 1H), 8.80 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.70 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.68 (dd, J = 7.9, 3.9 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 4.70 - 4.55 (m, 1H), 4.30 (s, 1H), 3.70 (dd, J = 14.4, 4.6 Hz, 1H), 3.53 (s, 3H), 3.41 (dd, J = 14.5, 9.8 Hz, 1H), 2.62 (s, 3H), 1.77 (ddd, J = 13.7, 7.3, 3.2 Hz, 1H), 1.52 (ddd, J = 13.7, 10.4, 7.2 Hz, 1H), 0.92 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。實例 119
Figure 02_image449
(S)-2-(2,6-二氟-4-(((R)-1,1,1-三氟丁-2-基)胺基)苯甲醯胺基)-3-(8-(1,4-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-3-基)喹啉-5-基)丙酸(119 )：根據針對化合物11A 及11 之合成提出之方法以113B 及6-氯-2,5-二甲基噠嗪-3(2H)-酮為起始物質製備標題化合物。MS (m/z) 604.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.87 (dd, J = 4.2, 1.5 Hz, 1H), 8.76 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.64 (dd, J = 8.7, 1.6 Hz, 1H), 7.70 - 7.56 (m, 3H), 6.86 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 4.67 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 4.29 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 3.72 (dd, J = 14.3, 4.5 Hz, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.39 (dd, J = 14.3, 10.1 Hz, 1H), 1.74 (d, J = 1.2 Hz, 4H), 1.50 (ddd, J = 13.7, 10.4, 7.1 Hz, 1H), 0.90 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。實例 120
Figure 02_image451
(S)-2-(2,6-二氟-4-(((R)-1,1,1-三氟丁-2-基)胺基)苯甲醯胺基)-3-(8-(3-甲氧基-6-甲基吡啶-2-基)喹啉-5-基)丙酸(120 )：根據針對化合物11A 及11 之合成提出之方法以113B 及2-溴-3-甲氧基-6-甲基吡啶為起始物質製備標題化合物。MS (m/z) 603.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.88 (dd, J = 11.7, 5.9 Hz, 2H), 8.74 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.85 (d, J = 24.9 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 6.79 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 4.70 (s, 1H), 4.31 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 3.79 (s, 4H), 3.50 - 3.41 (m, 1H), 2.62 (s, 3H), 1.77 (s, 1H), 1.54 (dd, J = 15.7, 7.7 Hz, 1H), 0.93 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。實例 121
Figure 02_image453
合成4-(4-溴-3,5-二甲氧基苯甲基)嗎啉(121A )：向(4-溴-3,5-二甲氧基苯基)甲醇(300 mg，1.214 mmol)於DCM (3 mL)中之經攪拌溶液中添加N,N-二異丙基乙基胺(0.306 mL，2.428 mmol)。逐滴添加甲磺醯氯(0.094 mL，1.214 mmol)，且在RT下攪拌反應混合物5 min。逐滴添加嗎啉(0.134 mL，3.642 mmol)，且在RT下攪拌反應混合物14 hr。將反應混合物減壓濃縮，溶解於甲苯(2 mL)中且再次減壓濃縮，得到不經進一步純化之標題化合物。
(S)-2-(2,6-二氟-4-(((R)-1,1,1-三氟丁-2-基)胺基)苯甲醯胺基)-3-(8-(2,6-二甲氧基-4-((N-嗎啉基)甲基)苯基)喹啉-5-基)丙酸(121 )：根據針對化合物5B 及5 之合成提出之方法以113B 及121A 為起始物質製備標題化合物。MS (m/z) 717.3 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.93 (s, 1H), 10.01 (s, 1H), 8.84 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.75 (dd, J = 4.2, 1.6 Hz, 1H), 8.60 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 16.9, 8.0 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.91 (q, J = 1.3 Hz, 2H), 6.78 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 4.66 (td, J = 8.8, 8.1, 4.3 Hz, 1H), 4.39 (s, 2H), 4.30 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.02 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 3.70 (t, J = 12.1 Hz, 5H), 3.58 (d, J = 5.6 Hz, 6H), 3.38 (dd, J = 14.2, 10.2 Hz, 3H), 3.19 (d, J = 10.8 Hz, 3H), 1.76 (ddt, J = 10.7, 7.3, 3.1 Hz, 1H), 1.51 (ddt, J = 17.5, 14.2, 7.3 Hz, 1H), 0.91 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。實例 122
合成(S)-2-胺基-3-(4-甲氧基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-[3,8'-聯喹啉]-5'-基)丙酸甲酯(122A )：根據針對化合物91C 及91D 之合成提出之方法以3-溴-4-甲氧基-1-甲基喹啉-2(1H)-酮為起始物質製備標題化合物。
Figure 02_image455
(S)-2-(2,6-二氟-4-(((R)-1,1,1-三氟丁-2-基)胺基)苯甲醯胺基)-3-(4-甲氧基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-[3,8'-聯喹啉]-5'-基)丙酸(122 )：根據針對化合物74 之合成提出之方法以122A 為起始物質製備標題化合物。MS (m/z) 669.3 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.95 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 8.81 (dd, J = 8.2, 2.6 Hz, 1H), 7.97 (dt, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 7.89 - 7.66 (m, 4H), 7.68 - 7.59 (m, 1H), 7.42 - 7.32 (m, 1H), 6.77 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.44 (dd, J = 11.5, 8.0 Hz, 2H), 4.80 - 4.69 (m, 1H), 4.37 - 4.22 (m, 1H), 3.76 - 3.52 (m, 4H), 3.30 (d, J = 2.1 Hz, 3H), 1.84 - 1.70 (m, 1H), 1.61 - 1.44 (m, 1H), 0.92 (td, J = 7.4, 2.4 Hz, 3H)。實例 123
Figure 02_image457
合成3-碘-1-甲基-4-(三氟甲基)喹啉-2(1H)-酮(123A )：在-78℃下向1-甲基-4-(三氟甲基)喹啉-2(1H)-酮(243 mg，1.07 mmol)於THF中之經攪拌溶液中逐滴添加LiMg-TMP (1.74 mL，1 M)。攪拌反應混合物30 min，隨後在-78℃下添加碘(488 mg，2 mmol)於THF中之溶液。使反應混合物升溫至RT，隨後減壓濃縮，且藉由矽膠層析使用EA/己烷作為溶離劑純化，得到標題化合物。
(S)-2-(2,6-二氟-4-(((R)-1,1,1-三氟丁-2-基)胺基)苯甲醯胺基)-3-(1-甲基-2-側氧基-4-(三氟甲基)-1,2-二氫-[3,8'-聯喹啉]-5'-基)丙酸(123 )：根據針對化合物11A 及11 之合成提出之方法以113B 及123A 為起始物質製備標題化合物。MS (m/z) 707.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.85 - 8.77 (m, 2H), 8.65 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.85 - 7.72 (m, 2H), 7.67 - 7.57 (m, 2H), 7.54 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 9.4, 5.6 Hz, 1H), 6.45 (dd, J = 11.4, 3.7 Hz, 2H), 4.70 (tt, J = 8.8, 4.7 Hz, 1H), 4.39 - 4.24 (m, 1H), 3.80 - 3.63 (m, 4H), 3.44 (ddd, J = 35.4, 14.5, 9.8 Hz, 1H), 1.85 - 1.69 (m, 1H), 1.60 - 1.43 (m, 1H), 0.93 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。實例 124
Figure 02_image459
合成3-碘-1-甲基-4-(三氟甲基)喹啉-2(1H)-酮(124A )：根據針對化合物123A 之合成提出之方法以6-氟-1-甲基-4-(三氟甲基)喹啉-2(1H)-酮為起始物質製備標題化合物。
(S)-2-(2,6-二氟-4-(((R)-1,1,1-三氟丁-2-基)胺基)苯甲醯胺基)-3-(1-甲基-2-側氧基-4-(三氟甲基)-1,2-二氫-[3,8'-聯喹啉]-5'-基)丙酸(124 )：根據針對化合物11A 及11 之合成提出之方法以113B 及124A 為起始物質製備標題化合物。MS (m/z) 724.9 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.95 - 8.70 (m, 2H), 8.62 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 9.4, 5.6 Hz, 1H), 6.43 (dd, J = 11.3, 3.7 Hz, 2H), 4.76 - 4.62 (m, 1H), 4.28 (s, 2H), 3.69 (d, J = 2.0 Hz, 3H), 3.43 (d, J = 47.0 Hz, 1H), 1.89 - 1.69 (m, 1H), 1.51 (dt, J = 17.5, 7.4 Hz, 1H), 0.91 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。實例 125
Figure 02_image461
合成3-碘-1-甲基-4-(三氟甲基)喹啉-2(1H)-酮(125A )：根據針對化合物123A之合成提出之方法以6-(二甲基胺基)-1-甲基-4-(三氟甲基)喹啉-2(1H)-酮為起始物質製備標題化合物。
(S)-2-(2,6-二氟-4-(((R)-1,1,1-三氟丁-2-基)胺基)苯甲醯胺基)-3-(6-(二甲胺基)-1-甲基-2-側氧基-4-(三氟甲基)-1,2-二氫-[3,8'-聯喹啉]-5'-基)丙酸(125 )：根據針對化合物11A 及11 之合成提出之方法以113B 及125A 為起始物質製備標題化合物。MS (m/z) 724.9 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.95 - 8.70 (m, 2H), 8.62 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 9.4, 5.6 Hz, 1H), 6.43 (dd, J = 11.3, 3.7 Hz, 2H), 4.76 - 4.62 (m, 1H), 4.28 (s, 2H), 3.69 (d, J = 2.0 Hz, 3H), 3.43 (d, J = 47.0 Hz, 1H), 1.89 - 1.69 (m, 1H), 1.51 (dt, J = 17.5, 7.4 Hz, 1H), 0.91 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。實例 126
Figure 02_image463
合成3-碘-1-甲基-4-(三氟甲基)-1,5,6,7-四氫-2H-環戊[b]吡啶-2-酮(126A )：根據針對化合物123A 之合成提出之方法以1-甲基-4-(三氟甲基)-1,5,6,7-四氫-2H-環戊[b]吡啶-2-酮為起始物質製備標題化合物。
(S)-2-(2,6-二氟-4-(((R)-1,1,1-三氟丁-2-基)胺基)苯甲醯胺基)-3-(8-(1-甲基-2-側氧基-4-(三氟甲基)-2,5,6,7-四氫-1H-環戊[b]吡啶-3-基)喹啉-5-基)丙酸(126 )：根據針對化合物11A 及11 之合成提出之方法以113B 及126A 為起始物質製備標題化合物。MS (m/z) 697.3 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.89 - 8.75 (m, 2H), 8.68 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.65 (dt, J = 8.9, 4.9 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 7.4, 5.8 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 7.3, 5.4 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 9.4, 6.4 Hz, 1H), 6.56 (q, J = 1.1 Hz, 1H), 6.44 (dd, J = 11.4, 4.9 Hz, 2H), 4.77 - 4.53 (m, 1H), 4.30 (s, 1H), 3.86 - 3.56 (m, 1H), 3.10 (q, J = 7.2, 6.8 Hz, 2H), 2.98 (dt, J = 17.6, 7.4 Hz, 3H), 2.85 - 2.72 (m, 2H), 2.24 - 1.98 (m, 3H), 1.89 - 1.67 (m, 1H), 1.53 (ddd, J = 13.7, 10.3, 7.0 Hz, 1H), 0.93 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。實例 127
Figure 02_image465
(S)-2-(2,6-二氟-4-(((R)-1,1,1-三氟丁-2-基)胺基)苯甲醯胺基)-3-(6-氟-1,2-二甲基-4-側氧基-1,4-二氫-[3,8'-聯喹啉]-5'-基)丙酸(127 )：根據針對化合物11A 及11 之合成提出之方法以113B 及3-溴-6-氟-1,2-二甲基喹啉-4(1H)-酮為起始物質製備標題化合物。MS (m/z) 671.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.87 (d, J = 3.9 Hz, 2H), 8.84 - 8.78 (m, 1H), 8.01 (dd, J = 9.6, 4.4 Hz, 1H), 7.84 - 7.79 (m, 1H), 7.78 - 7.65 (m, 3H), 7.60 (dd, J = 12.7, 8.4 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 10.0, 2.5 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 4.78 - 4.68 (m, 1H), 4.35 - 4.25 (m, 2H), 3.90 - 3.88 (m, 3H), 3.84 (dd, J = 14.8, 3.8 Hz, 1H), 3.71 - 3.66 (m, 1H), 3.58 - 3.51 (m, 1H), 3.38 (dd, J = 14.6, 10.5 Hz, 1H), 2.16 (d, J = 8.7 Hz, 3H), 1.83 - 1.71 (m, 1H), 1.59 - 1.47 (m, 1H), 0.93 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。實例 128
合成(R)-2,6-二氟-4-((1,1,1-三氟丙-2-基)胺基)苯甲酸(128A )：根據針對實例75之化合物75A 之合成提出之方法以(R)-1,1,1-三氟丙-2-胺為起始物質製備標題化合物。
Figure 02_image467
(S)-2-(2,6-二氟-4-(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)胺基)苯甲醯胺基)-3-(8-(1,6-二甲基-2-側氧基-4-(三氟甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基)喹啉-5-基)丙酸(128 )：根據針對化合物16A 及16 之合成提出之方法以91D 及128A 為起始物質製備標題化合物。MS (m/z) 657.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.80 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 8.60 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.63 - 7.51 (m, 2H), 7.46 - 7.33 (m, 1H), 6.88 - 6.76 (m, 1H), 6.53 (s, 1H), 6.40 (dd, J = 11.2, 4.3 Hz, 2H), 4.65 (dt, J = 13.4, 4.7 Hz, 1H), 4.50 (dd, J = 15.4, 7.7 Hz, 1H), 3.73 - 3.56 (m, 2H), 3.47 (d, J = 2.2 Hz, 4H), 3.16 - 3.03 (m, 1H), 2.51 (s, 2H), 1.27 - 1.23 (m, 4H)。實例 129
Figure 02_image469
(S)-2-(2,6-二氟-4-((R)-2-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯甲醯胺基)-3-(8-(1,6-二甲基-2-側氧基-4-(三氟甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基)喹啉-5-基)丙酸(129 )：根據針對化合物75 之合成提出之方法以91D 為起始物質製備標題化合物。MS (m/z) 697.8 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.92 (dd, J = 7.8, 4.2 Hz, 1H), 8.86 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.73 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.74 - 7.64 (m, 1H), 7.61 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 7.1, 3.7 Hz, 1H), 6.73 (dd, J = 11.9, 4.0 Hz, 2H), 6.57 (s, 1H), 5.00 - 4.87 (m, 1H), 4.77 - 4.71 (m, 1H), 3.73 (td, J = 19.1, 14.5, 4.2 Hz, 1H), 3.66 - 3.56 (m, 1H), 3.53 - 3.37 (m, 4H), 3.02 (t, J = 12.4 Hz, 1H), 2.54 (s, 3H), 1.97 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 1.87 - 1.67 (m, 2H), 1.67 - 1.43 (m, 3H)。實例 130
Figure 02_image471
合成(S)-4-(3-(2,2-二氟乙基)(N-嗎啉基))-2,6-二氟苯甲酸(130A )：根據針對化合物75A 之合成提出之方法以(S)-3-(2,2-二氟乙基)嗎啉為起始物質製備標題化合物。
(S)-2-(4-((S)-3-(2,2-二氟乙基)(N-嗎啉基))-2,6-二氟苯甲醯胺基)-3-(8-(1,6-二甲基-2-側氧基-4-(三氟甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基)喹啉-5-基)丙酸(130)：根據針對化合物16A 及16 之合成提出之方法以91D 及130A 為起始物質製備標題化合物。MS (m/z) 695.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.85 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 8.72 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.52 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 6.40 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.67 (s, 1H), 4.32 (s, 1H), 3.66 (d, J = 3.2 Hz, 7H), 3.44 (s, 5H), 1.77 (s, 1H), 1.55 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 0.93 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。實例 131
Figure 02_image473
合成(S)-2,6-二氟-4-(3-(2,2,2-三氟乙基)(N-嗎啉基))苯甲酸(131A )：根據針對化合物75A 之合成提出之方法以(S)-3-(2,2,2-三氟乙基)嗎啉為起始物質製備標題化合物。
(S)-2-(2,6-二氟-4-((S)-3-(2,2,2-三氟乙基)(N-嗎啉基))苯甲醯胺基)-3-(8-(1,6-二甲基-2-側氧基-4-(三氟甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基)喹啉-5-基)丙酸(131 )：根據針對化合物16A 及16 之合成提出之方法以91D 及131A 為起始物質製備標題化合物。MS (m/z) 713.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.90 (dd, J = 7.9, 4.2 Hz, 1H), 8.86 - 8.77 (m, 1H), 8.65 (s, 1H), 7.63 (dd, J = 8.7, 4.4 Hz, 1H), 7.57 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 7.3, 4.5 Hz, 1H), 6.66 - 6.50 (m, 3H), 4.78 - 4.66 (m, 1H), 4.28 (s, 1H), 3.89 (dd, J = 11.4, 3.6 Hz, 1H), 3.78 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 3.67 (dd, J = 22.0, 13.3 Hz, 2H), 3.57 - 3.36 (m, 6H), 3.07 (td, J = 12.6, 3.8 Hz, 1H), 2.77 (ddd, J = 15.4, 11.8, 8.1 Hz, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.39 - 2.20 (m, 1H)。實例 132
Figure 02_image475
(S)-2-(2,6-二氟-4-((R)-2-(三氟甲基)吡咯啶-1-基)苯甲醯胺基)-3-(8-(1,6-二甲基-2-側氧基-4-(三氟甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基)喹啉-5-基)丙酸(132 )：根據針對化合物76 之合成提出之方法以91D 為起始物質製備標題化合物。MS (m/z) 683.7 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.89 (dd, J = 8.0, 3.8 Hz, 1H), 8.84 (dd, J = 4.3, 1.5 Hz, 1H), 8.70 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.71 - 7.63 (m, 1H), 7.60 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 7.3, 4.1 Hz, 1H), 6.56 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 6.49 (dd, J = 11.3, 4.1 Hz, 2H), 4.83 - 4.66 (m, 2H), 3.72 (td, J = 15.5, 4.6 Hz, 1H), 3.58 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 3.53 - 3.36 (m, 4H), 3.18 (q, J = 8.8 Hz, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.19 - 1.93 (m, 4H)。實例 133
合成2,6-二氟-4-(丙胺基)苯甲酸(133A )：根據針對化合物75A 之合成提出之方法以丙-1-胺為起始物質製備標題化合物。
(S)-2-(2,6-二氟-4-(丙胺基)苯甲醯胺基)-3-(8-(1,6-二甲基-2-側氧基-4-(三氟甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基)喹啉-5-基)丙酸(133 )：根據針對化合物16A 及16 之合成提出之方法以91D 及133A 為起始物質製備標題化合物。MS (m/z) 603.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 8.65 (dd, J = 7.8, 5.4 Hz, 2H), 7.63 (dd, J = 8.4, 4.1 Hz, 1H), 7.60 - 7.53 (m, 1H), 7.44 (dd, J = 7.3, 3.0 Hz, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.15 (dd, J = 11.6, 4.4 Hz, 2H), 4.74 - 4.61 (m, 1H), 3.78 - 3.61 (m, 1H), 3.49 (d, J = 1.9 Hz, 3H), 3.47 - 3.36 (m, 1H), 2.97 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.53 (s, 3H), 1.51 (h, J = 7.3 Hz, 2H), 0.91 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。
Figure 02_image477
實例 134
Figure 02_image479
合成(S)-4-(第二丁胺基)-2,6-二氟苯甲酸(134A )：根據針對化合物75A 之合成提出之方法以(S)-丁-2-胺為起始物質製備標題化合物。
(S)-2-(4-(((S)-第二丁基)胺基)-2,6-二氟苯甲醯胺基)-3-(8-(1,6-二甲基-2-側氧基-4-(三氟甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基)喹啉-5-基)丙酸(134 )：根據針對化合物16A 及16 之合成提出之方法以91D 及134A 為起始物質製備標題化合物。MS (m/z) 617.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.86 - 8.77 (m, 1H), 8.73 - 8.57 (m, 2H), 7.63 (dd, J = 8.4, 4.1 Hz, 1H), 7.58 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 7.48 - 7.40 (m, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.33 (s, 1H), 6.15 (dd, J = 11.7, 4.4 Hz, 2H), 4.67 (dt, J = 14.5, 5.6 Hz, 1H), 3.77 - 3.62 (m, 1H), 3.49 (d, J = 2.0 Hz, 3H), 3.47 - 3.24 (m, 2H), 2.53 (s, 3H), 1.57 - 1.31 (m, 2H), 1.06 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.87 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。實例 135
Figure 02_image481
(S)-2-(2,6-二氟-4-(甲基((R)-1,1,1-三氟丁-2-基)胺基)苯甲醯胺基)-3-(8-(1,6-二甲基-2-側氧基-4-(三氟甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基)喹啉-5-基)丙酸(135 )：根據針對化合物87 之合成提出之方法以91D 為起始物質製備標題化合物。MS (m/z) 671.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.89 (dd, J = 7.9, 2.5 Hz, 1H), 8.84 (dd, J = 4.3, 1.5 Hz, 1H), 8.69 (s, 1H), 7.72 - 7.54 (m, 2H), 7.46 (dd, J = 7.4, 3.3 Hz, 1H), 6.64 (dd, J = 12.0, 4.4 Hz, 2H), 6.56 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 5.02 - 4.90 (m, 1H), 4.70 (dt, J = 4.7, 2.4 Hz, 1H), 3.72 (td, J = 15.0, 4.5 Hz, 1H), 3.54 - 3.35 (m, 4H), 2.82 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 1.38 (d, J = 6.7 Hz, 3H)。實例 136
Figure 02_image483
合成2,6-二氟-4-((2R,5R)-2-甲基-5-(三氟甲基)(N-嗎啉基))苯甲酸(136A )：根據針對化合物75A 之合成提出之方法以2-甲基-5-(三氟甲基)嗎啉為起始物質製備標題化合物。藉由超臨界流體層析經由對掌性SFC (OJ-H管柱)用5% TFA/EtOH溶離來將立體異構體之混合物分離成四個峰，得到中間物136A。將標題化合物鑑別為第一溶離峰。
(S)-2-(2,6-二氟-4-((2R,5R)-2-甲基-5-(三氟甲基)(N-嗎啉基))苯甲醯胺基)-3-(8-(1,6-二甲基-2-側氧基-4-(三氟甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基)喹啉-5-基)丙酸(136 )：根據針對化合物16A 及16 之合成提出之方法以91D 及136A 為起始物質製備標題化合物。MS (m/z) 713.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.95 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.80 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 8.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.66 - 7.51 (m, 2H), 7.47 - 7.35 (m, 1H), 6.75 (dd, J = 11.5, 4.4 Hz, 2H), 6.54 (s, 1H), 4.85 (s, 1H), 4.70 (s, 1H), 4.10 (s, 13H), 3.87 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.69 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 3.49 (d, J = 2.1 Hz, 3H), 3.42 (d, J = 20.5 Hz, 4H), 2.53 (s, 4H), 1.20 (d, J = 6.6 Hz, 3H)。實例 137
Figure 02_image485
合成2,6-二氟-4-((2R,3R)-2-甲基-3-(三氟甲基)(N-嗎啉基))苯甲酸(137A )：根據針對化合物75A 之合成提出之方法以(順)-2-甲基-3-(三氟甲基)嗎啉為起始物質製備標題化合物。藉由超臨界流體層析經由對掌性SFC (IG-H管柱)用10% TFA/EtOH溶離來將立體異構體之混合物分離成兩個峰，得到中間物137A。將標題化合物鑑別為第一溶離峰。
(S)-2-(2,6-二氟-4-((2R,3R)-2-甲基-3-(三氟甲基)(N-嗎啉基))苯甲醯胺基)-3-(8-(1,6-二甲基-2-側氧基-4-(三氟甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基)喹啉-5-基)丙酸(137 )：根據針對化合物16A 及16 之合成提出之方法以91D 及137A 為起始物質製備標題化合物。MS (m/z) 712.7 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.95 (dd, J = 7.9, 3.4 Hz, 1H), 8.80 (dd, J = 4.2, 1.5 Hz, 1H), 8.61 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.65 - 7.52 (m, 2H), 7.48 - 7.38 (m, 1H), 6.74 (dd, J = 11.7, 4.5 Hz, 2H), 6.53 (s, 1H), 4.86 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.69 (td, J = 9.1, 8.7, 4.3 Hz, 1H), 3.94 (dd, J = 11.4, 3.7 Hz, 1H), 3.85 (s, 1H), 3.48 (d, J = 2.0 Hz, 3H), 3.46 (s, 2H), 3.39 (dd, J = 13.9, 9.6 Hz, 1H), 3.08 (dd, J = 14.3, 10.6 Hz, 1H), 2.52 (s, 4H), 1.34 - 1.24 (m, 3H)。實例 138
合成7-氟-5-(((2S,5R)-5-異丙基-3,6-二甲氧基-2,5-二氫吡嗪-2-基)甲基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)喹啉(138A )：向34C (676 mg，1.601 mmol)、雙(頻哪醇根基)二硼(813 mg，3.202 mmol)、乙酸鉀(471 mg，4.802 mmol)、CataCXium A (86 mg，0.192 mmol)及參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)(46 mg，0.080 mmol)添加二噁烷(13.5 mL)，且用N2 吹掃反應混合物10 min。將反應混合物密封，黏附N2 氣球，且在105℃下攪拌14 hr。將反應混合物冷卻至RT，用EA稀釋，且過濾。收集濾液且減壓濃縮，得到不經進一步純化之標題化合物。
Figure 02_image487
合成3-(7-氟-5-(((2S,5R)-5-異丙基-3,6-二甲氧基-2,5-二氫吡嗪-2-基)甲基)喹啉-8-基)-4-甲氧基-1,6-二甲基吡啶-2(1H)-酮(138B )：向138A (325 mg，0.277 mmol)、3-溴-4-甲氧基-1,6-二甲基吡啶-2(1H)-酮(128 mg，0.554 mmol)及XPhos Pd G3 (70 mg，0.083 mmol)於二噁烷(5 mL)中之經攪拌溶液中添加1 M磷酸鉀(0.96 mL，0.989 mmol)。將反應混合物用N2 吹掃5 min，密封且在90℃下攪拌2 hr。將反應混合物減壓濃縮且用Hex/EA 0-100%、隨後DCM/MeOH 0-30%溶離來矽膠層析純化，得到標題化合物。
合成(S)-2-胺基-3-(7-氟-8-(4-甲氧基-1,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)喹啉-5-基)丙酸甲酯(138C )：向138B (80 mg，0.162 mmol)於乙腈(3.8 mL)中之經攪拌溶液中添加2 M HCl (0.404 mL，0.809 mmol)。在RT下攪拌反應混合物2 hr，隨後減壓濃縮，得到不經進一步純化之標題化合物。
(S)-2-(2,6-二氟-4-(((R)-1,1,1-三氟丁-2-基)胺基)苯甲醯胺基)-3-(7-氟-8-(4-甲氧基-1,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)喹啉-5-基)丙酸(138 )：根據針對化合物74 之合成提出之方法以137C 為起始物質製備標題化合物。MS (m/z) 650.6 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.85 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 8.72 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.52 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 6.40 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.67 (s, 1H), 4.32 (s, 1H), 3.66 (d, J = 3.2 Hz, 7H), 3.44 (s, 5H), 1.77 (s, 1H), 1.55 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 0.93 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。實例 139
合成(S)-3-(8-溴-3-氟喹啉-5-基)-2-(三苯甲基胺基)丙酸甲酯(139A )：根據針對化合物91A 之合成提出之方法以30K 為起始物質製備標題化合物。
合成(S)-3-(8-溴-3-(二甲胺基)喹啉-5-基)-2-(三苯甲基胺基)丙酸甲酯(139B )：將139A (445 mg，0.781mmol)溶解於DMF (2.4 mL)中，且向其添加K2 CO3 (113 mg，0.82 mmol)及二甲胺(4.69 mmol，2.3 mL，2.0 M於THF中)。將反應物加熱至100℃且攪拌21.5小時。冷卻至RT之後，將EA及水添加至反應混合物。萃取水層，且將有機層經無水MgSO4 乾燥並減壓濃縮。藉由矽膠層析使用0-50% EA/己烷純化該物質，得到標題化合物。
合成(S)-(3-(二甲胺基)-5-(3-甲氧基-3-側氧基-2-(三苯甲基胺基)丙基)喹啉-8-基)硼酸(139C )：根據針對化合物4B 之合成提出之方法以91A 為起始物質製備標題化合物。
合成(S)-2-胺基-3-(8-(1,6-二甲基-2-側氧基-4-(三氟甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基)-3-(二甲胺基)喹啉-5-基)丙酸甲酯(139D )：根據針對化合物91C 及91D 之合成提出之方法以139C 及3-碘-1,6-二甲基-4-(三氟甲基)吡啶-2(1H)-酮為起始物質製備標題化合物。
(S)-2-(2,6-二氟-4-(((R)-1,1,1-三氟丁-2-基)胺基)苯甲醯胺基)-3-(8-(1,6-二甲基-2-側氧基-4-(三氟甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基)-3-(二甲胺基)喹啉-5-基)丙酸(139 )：根據針對化合物74 之合成提出之方法以139D 為起始物質製備標題化合物。MS (m/z) 714.5 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.83 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.62 (t, J = 3.0 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.44 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.84 - 6.73 (m, 1H), 6.55 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.45 (dd, J = 11.3, 3.9 Hz, 2H), 4.67 (dt, J = 13.4, 9.0 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.65 - 3.54 (m, 1H), 3.48 (d, J = 1.7 Hz, 3H), 3.39 - 3.26 (m, 1H), 3.10 (d, J = 3.9 Hz, 6H), 2.53 (s, 3H), 1.77 (ddd, J = 10.7, 7.5, 3.7 Hz, 1H), 1.61 - 1.46 (m, 1H), 0.93 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。
Figure 02_image489
實例 140
合成(S)-(3-氟-5-(3-甲氧基-3-側氧基-2-(三苯甲基胺基)丙基)喹啉-8-基)硼酸(140A )：根據針對化合物4B 之合成提出之方法以139A 為起始物質製備標題化合物。
Figure 02_image491
合成(S)-2-胺基-3-(8-(1,6-二甲基-2-側氧基-4-(三氟甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基)-3-氟喹啉-5-基)丙酸甲酯(140B )：根據針對化合物91C 及91D 之合成提出之方法以140A 及3-碘-1,6-二甲基-4-(三氟甲基)吡啶-2(1H)-酮為起始物質製備標題化合物。
(S)-2-(2,6-二氟-4-(((R)-1,1,1-三氟丁-2-基)胺基)苯甲醯胺基)-3-(8-(1,6-二甲基-2-側氧基-4-(三氟甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基)-3-氟喹啉-5-基)丙酸(140 )：根據針對化合物74 之合成提出之方法以140B 為起始物質製備標題化合物。MS (m/z) 689.0 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.85 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.81 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.37 (dt, J = 10.6, 3.3 Hz, 1H), 7.60 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 7.3, 5.2 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.54 (s, 1H), 6.44 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 4.68 (td, J = 8.8, 4.5 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.62 (td, J = 14.1, 4.4 Hz, 1H), 3.48 (d, J = 1.7 Hz, 3H), 3.41 (td, J = 15.3, 9.9 Hz, 1H), 2.52 (s, 3H), 1.77 (ddd, J = 13.9, 7.1, 3.3 Hz, 1H), 1.52 (ddd, J = 13.6, 10.2, 6.9 Hz, 1H), 0.92 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。實例 141
Figure 02_image493
合成(R)-2-氟-6-甲基-4-(3-(三氟甲基)(N-嗎啉基))苯甲酸(141A )：根據針對化合物93A 之合成提出之方法以4-溴-2-氟-6-甲基苯甲酸甲酯為起始物質製備標題化合物。
(S)-3-(8-(1,6-二甲基-2-側氧基-4-(三氟甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基)喹啉-5-基)-2-(2-氟-6-甲基-4-((R)-3-(三氟甲基)(N-嗎啉基))苯甲醯胺基)丙酸(141 )：根據針對化合物16A 及16 之合成提出之方法以141A 及91D 為起始物質製備標題化合物。MS (m/z) 695.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.89 - 8.77 (m, 2H), 8.63 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.68 - 7.53 (m, 2H), 7.43 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.71 - 6.61 (m, 2H), 6.55 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.89 - 4.69 (m, 2H), 4.14 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.94 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.80 - 3.64 (m, 2H), 3.59 - 3.19 (m, 7H), 2.53 (s, 3H), 1.99 - 1.97 (m, 3H)。實例 142
Figure 02_image495
合成(R)-2-氟-6-甲基-4-((1,1,1-三氟丁-2-基)胺基)苯甲酸(142A )：根據針對化合物74B 及74C 之合成提出之方法以4-溴-2-氟-6-甲基苯甲酸甲酯為起始物質製備標題化合物。
(S)-3-(8-(1,6-二甲基-2-側氧基-4-(三氟甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基)喹啉-5-基)-2-(2-氟-6-甲基-4-(((R)-1,1,1-三氟丁-2-基)胺基)苯甲醯胺基)丙酸(142 )：根據針對化合物16A 及16 之合成提出之方法以142A 及91D 為起始物質製備標題化合物。MS (m/z) 667.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.81 (dt, J = 3.9, 1.8 Hz, 1H), 8.71 (dd, J = 9.9, 8.1 Hz, 1H), 8.63 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.61 (ddd, J = 20.7, 9.0, 4.6 Hz, 2H), 7.43 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.41 - 6.34 (m, 2H), 6.28 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.80 - 4.67 (m, 1H), 4.18 (br s, 1H), 3.71 (ddd, J = 28.0, 14.6, 4.0 Hz, 1H), 3.53 - 3.29 (m, 4H), 2.53 (s, 3H), 1.95 - 1.91 (m, 3H), 1.80 - 1.70 (m, 1H), 1.59 - 1.47 (m, 1H), 0.96 - 0.87 (m, 3H)。實例 143
合成(R)-2,6-二氯-4-((1,1,1-三氟丁-2-基)胺基)苯甲酸(143A )：根據針對化合物74B 及74C 之合成提出之方法以4-溴-2,6-二氯苯甲酸第三丁酯為起始物質製備標題化合物。
Figure 02_image497
(S)-2-(2,6-二氯-4-(((R)-1,1,1-三氟丁-2-基)胺基)苯甲醯胺基)-3-(8-(1,6-二甲基-2-側氧基-4-(三氟甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基)喹啉-5-基)丙酸(143 )：根據針對化合物16A 及16 之合成提出之方法以143A 及91D 為起始物質製備標題化合物。MS (m/z) 703.1 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.01 (dd, J = 26.1, 8.3 Hz, 1H), 8.82 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 8.66 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 18.5, 9.6 Hz, 2H), 7.43 (dd, J = 7.4, 3.8 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.55 (q, J = 5.9 Hz, 2H), 4.85 - 4.63 (m, 1H), 4.33 (s, 1H), 3.69 (ddd, J = 19.3, 14.5, 4.0 Hz, 1H), 3.49 (d, J = 4.0 Hz, 3H), 3.42 - 3.31 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 1.85 - 1.60 (m, 1H), 1.51 (dt, J = 11.8, 7.9 Hz, 1H), 0.93 (td, J = 7.3, 3.0 Hz, 3H)。實例 144
合成(R)-2-氯-6-氟-4-((1,1,1-三氟丁-2-基)胺基)苯甲酸(144A )：根據針對化合物74B 及74C 之合成提出之方法以4-溴-2-氯-6-氟苯甲酸第三丁酯為起始物質製備標題化合物。
Figure 02_image499
(S)-2-(2-氯-6-氟-4-(((R)-1,1,1-三氟丁-2-基)胺基)苯甲醯胺基)-3-(8-(1,6-二甲基-2-側氧基-4-(三氟甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基)喹啉-5-基)丙酸(144 )：根據針對化合物16A 及16 之合成提出之方法以144A 及91D 為起始物質製備標題化合物。MS (m/z) 687.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.97 (dd, J = 12.0, 8.1 Hz, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 7.69 - 7.54 (m, 2H), 7.43 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 6.67 - 6.61 (m, 2H), 6.61 - 6.51 (m, 2H), 4.71 (dd, J = 23.5, 11.8 Hz, 1H), 4.31 (s, 1H), 3.76 - 3.63 (m, 1H), 3.49 (d, J = 3.4 Hz, 3H), 3.48 - 3.28 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 1.75 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 1.66 - 1.46 (m, 1H), 1.01 - 0.88 (m, 3H)。實例 145
Figure 02_image501
合成(R)-2-氟-5-甲基-4-((1,1,1-三氟丁-2-基)胺基)苯甲酸第三丁酯(145B )：根據針對化合物74B 及74C 之合成提出之方法以4-溴-2-氟-5-甲基苯甲酸第三丁酯為起始物質製備標題化合物。
(S)-3-(8-(1,6-二甲基-2-側氧基-4-(三氟甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基)喹啉-5-基)-2-(2-氟-5-甲基-4-(((R)-1,1,1-三氟丁-2-基)胺基)苯甲醯胺基)丙酸(145 )：根據針對化合物16A 及16 之合成提出之方法以145B 及91D 為起始物質製備標題化合物。MS (m/z) 667.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.83 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.75 (t, J = 11.1 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 24.9, 7.1 Hz, 2H), 7.53 - 7.41 (m, 1H), 7.36 - 7.18 (m, 1H), 6.76 - 6.61 (m, 1H), 6.55 (s, 1H), 5.52 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.78 (s, 1H), 4.38 (s, 1H), 3.73 (t, J = 13.5 Hz, 1H), 3.59 (dd, J = 15.9, 9.6 Hz, 1H), 3.53 - 3.41 (m, 3H), 2.53 (d, J = 2.3 Hz, 3H), 2.10 (t, J = 2.9 Hz, 3H), 1.96 - 1.62 (m, 2H), 0.98 - 0.82 (m, 3H)。實例 146
合成(R)-3-溴-2,6-二氟-4-((1,1,1-三氟丁-2-基)胺基)苯甲酸(146A )。向74C (216 mg，0.76mmol)於二氯乙烷(4 mL)中之經攪拌溶液中添加TFA (0.292 mL，3.8 mmol)及N-溴丁二醯亞胺(143 mg，0.80 mmol)，且將混合物加熱至50℃。1 h後，將混合物添加至矽膠且用乙酸乙酯/己烷溶離來進行層析，得到標題化合物。
合成2,6-二氟-3-((E)-3-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)丙-1-烯-1-基)-4-(((R)-1,1,1-三氟丁-2-基)胺基)苯甲酸(三甲基矽烷基)甲酯(146B )。向微波小瓶添加146A (230 mg，0.635 mmol)、二噁烷(4 mL)、(三甲基矽烷基)重氮甲烷溶液(1 N醚) (0.635 mL，0.635 mmol)、碳酸鉀(176 mg，1.3 mmol)、四(三苯基膦)鈀(73.4 mg，0.06 mmol)及(E)-(3-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)丙-1-烯-1-基)硼酸(236.31 mg，1.27 mmol)。將容器密封且加熱至110℃，保持35分鐘。隨後將混合物添加至矽膠且用乙酸乙酯/己烷溶離來進行層析，得到標題化合物。
合成(R)-2,6-二氟-3-(3-羥丙基)-4-((1,1,1-三氟丁-2-基)胺基)苯甲酸(三甲基矽烷基)甲酯(146C )。將146B (160 mg，0.314 mmol)添加至含5%鈀/木炭(25 mg)之帕爾震盪瓶，且在50 PSI之H2下振盪混合物過夜。過濾混合物，且添加含HCl在甲醇(9 mL，3N)，且攪拌混合物4 h。將混合物之揮發性組分在旋轉式蒸發器上移除，溶解於DCM中，用碳酸氫鈉(水溶液)洗滌，且用甲醇/DCM溶離來對殘餘物進行矽膠層析，得到標題化合物。
Figure 02_image503
合成(R)-5,7-二氟-1-(1,1,1-三氟丁-2-基)-1,2,3,4-四氫喹啉-6-甲酸(三甲基矽烷基)甲酯(146D )。向146C (107 mg，0.215 mmol)及TEA (0.1 ml，0.9 mmol)於DCM (1 mL)中之經攪拌溶液中添加甲磺醯氯(39 μL，0.5 mmol)，且攪拌十分鐘。用碳酸氫鈉(水溶液)洗滌混合物，且將有機層之揮發性組分在旋轉式蒸發器上移除並用THF (2 mL)稀釋，且添加碳酸鉀(173 mg，1.25 mmol)，並將混合物加熱至70℃過夜。用乙酸乙酯/己烷溶離來對混合物進行矽膠層析，得到標題化合物。
合成(R)-5,7-二氟-1-(1,1,1-三氟丁-2-基)-1,2,3,4-四氫喹啉-6-甲酸(146E )。向146D (95 mg，0.2 mmol)添加甲醇(10 mL)及氫氧化鋰(4 mg)及水(2 mL)，且在85℃下攪拌混合物過週末。用含HCl之二噁烷中和混合物，且在旋轉式蒸發器上移除溶劑。因此獲得之標題化合物不經進一步純化即使用。
(S)-2-(5,7-二氟-1-((R)-1,1,1-三氟丁-2-基)-1,2,3,4-四氫喹啉-6-甲醯胺基)-3-(8-(1,6-二甲基-2-側氧基-4-(三氟甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基)喹啉-5-基)丙酸(146 )：根據針對化合物16A 及16 之合成提出之方法以91D 及146E 為起始物質製備標題化合物。MS (m/z) 711.3 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 9.30 (dd, J = 86.9, 8.7 Hz, 1H), 7.87 - 7.50 (m, 3H), 7.00 (d, J = 35.4 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 6.24 (dd, J = 14.4, 6.2 Hz, 1H), 5.00 (dd, J = 29.5, 6.2 Hz, 1H), 4.22 - 3.85 (m, 1H), 3.89 - 3.64 (m, 1H), 3.56 (d, J = 7.5 Hz, 3H), 3.25 (s, 2H), 2.74 - 2.61 (m, 2H), 2.10 - 1.66 (m, 4H), 0.95 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。實例 147
Figure 02_image505
製備(S)-2-(2,6-二氟-4-(((R)-1,1,1-三氟丁-2-基)胺基)苯甲醯胺基) -3-(8-(1,6-二甲基-2-側氧基-4-(三氟甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基)喹啉-5-基)丙酸(147 )：藉由超臨界流體層析使用30% MeOH共溶劑，以60 mL/min之流速使用IC 5 µm 21×250 mm管柱將91 分離成其2種滯轉異構對映異構體。將標題化合物鑑別為第二溶離峰。MS (m/z) 671.2 [M+H]+ 。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 8.67 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.70 - 7.50 (m, 2H), 7.45 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.43 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 4.68 (m, 1H), 4.37 - 4.24 (m, 1H), 3.67 - 3.63 (m, 1H), 3.48 (m, 4H), 2.52 (s, 3H), 1.74 (m, 1H), 1.53 (m, 1H), 0.91 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。實例 148
製備(S)-3-(8-(2-氯-4-氰基苯基)喹啉-5-基)-2-(2,6-二氟-4-((R)-3-(三氟甲基)(N-嗎啉基))苯甲醯胺基)丙酸(148 )：藉由超臨界流體層析使用30% EtOH/TFA共溶劑，以45 mL/min之流速使用IE 5 µm 21×250 mm管柱將89 分離成其2種對映異構體。將標題化合物鑑別為第二溶離峰。MS (m/z) 629.2 [M+H]+ 。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.86 - 8.75 (m, 2H), 8.63 (dd, J = 8.6, 1.6 Hz, 1H), 8.15 (dd, J = 1.6, 0.4 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 7.66 - 7.51 (m, 4H), 6.92 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 4.67 (s, 1H), 3.97 - 3.89 (m, 1H), 3.72 (s, 1H), 3.40 (s, 1H), 1.03 (ddt, J = 13.0, 8.1, 4.2 Hz, 1H), 0.66 - 0.55 (m, 1H), 0.55 - 0.43 (m, 2H), 0.30 (dd, J = 9.7, 4.9 Hz, 1H)。
Figure 02_image507
實例 355
合成(S)-3-(8-((二苯亞甲基)胺基)喹啉-5-基)-2-(三苯甲基胺基)丙酸甲酯(355A )：向配備有攪拌棒之火焰乾燥200 mL燒瓶添加含2,2'- 雙(二苯膦基)- 1,1'-聯二萘(Binap配體) (1.26 g，2.029 mmol，0.10當量)之二噁烷(101 mL，0.2 M)，且真空吹掃燒瓶，隨後用N2 沖洗3次。添加雙(二苯亞甲基丙酮)鈀(鈀dba) (0.93 g，1.015 mmol，0.05當量)，在室溫下攪拌反應物10分鐘。添加碳酸銫(19.83 g，60.87 mmol，3當量)、苯甲酮亞胺(6.81 mL，40.58 mmol，2當量)及(S)-3-(8-溴喹啉-5-基)-2-(三苯甲基胺基)丙酸甲酯(91A ) (11.19 g，20.29 mmol，1當量)，且在N2 氣球下將反應物加熱至100℃並攪拌過夜。將反應物冷卻至室溫且藉由添加水(100 mL)來淬滅。隨後用乙酸乙酯(100 mL，3×)萃取反應混合物，將合併之有機相用鹽水(100 mL)洗滌且無水封裝至矽膠上。用20% EtOAc/己烷溶離經由矽膠層析進行純化，直至溶離過量苯甲酮亞胺為止(約20 min)，隨後將EtOAc之百分比增加至25%於己烷中以溶離產物。真空濃縮含有產物之溶離份。
合成(S)-3-(8-胺基喹啉-5-基)-2-(三苯甲基胺基)丙酸甲酯(355B )：將355A (11.19 g，17.17 mmol，1當量)溶解於THF (100 mL)中，向其添加羥胺HCl (4.77 g，68.67 mmol，4當量)及三水合乙酸鈉(14.02 g，103.01 mmol，6當量)。添加MeOH (50 mL)，且在室溫下攪拌反應物3 h。將反應混合物真空濃縮且吸附至預裝填矽膠上。使用20% EtOAc/己烷經由矽膠層析進行純化，直至過量羥基亞胺溶離為止(約20 min)，隨後將EtOAc之百分比增加至25%於己烷中以溶離產物。真空濃縮含有產物之溶離份。
Figure 02_image509
合成(S)-3-(3-(5-(3-甲氧基-3-側氧基-2-(三苯甲基胺基)丙基)喹啉-8-基)脲基)異菸鹼酸甲酯(355C )：向配備有攪拌棒之火焰乾燥燒瓶添加4-甲氧羰基吡啶-3-甲酸(0.22 g，1.23 mmol，1.2當量)、三乙胺(0.43 ml，3.08 mmol，3當量)、DPPA (0.24 mL，1.13 mmol，1.1當量)、355B 及甲苯(5.12 mL，0.2 M)。使反應物附著於冷凝器(向大氣開放)，且加熱至50℃，保持2 h。將反應物用水(50 mL)淬滅且用EtOAc (50 mL，3×)萃取。將合併之有機相用飽和碳酸氫鈉(25 mL)、鹽水洗滌且經無水Na2 SO4 乾燥。將有機相濃縮且不經進一步純化即使用。
合成(S)-3-(8-(2,4-二側氧基-1,4-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(2H)-基)喹啉-5-基)-2-(三苯甲基胺基)丙酸甲酯(355D )：將355C (0.68 g，1.03 mmol，1.0當量)溶解於THF (4 mL)及MeOH (4 mL)中，向其添加固體碳酸鉀(0.71 g，5.13 mmol，5當量)。在室溫下攪拌反應混合物1 h。將反應物用水及飽和NH4 Cl (4 mL)稀釋，用EtOAc (20 mL，3×)萃取，用鹽水洗滌，且經Na2 SO4 乾燥。將合併之有機相濃縮，添加EtOAc(約10 mL)，隨後在攪拌時逐滴添加己烷以形成沈澱物。收集濾液且高真空乾燥。
合成(S)-3-(8-(1-甲基-2,4-二側氧基-1,4-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(2H)-基)喹啉-5-基)-2-(三苯甲基胺基)丙酸甲酯(355E )：向火焰乾燥燒瓶添加中間物355D (4.05 g，6.396 mmol，1.0當量)、碳酸鉀(0.88 g，6.4 mmol，1.0當量)及DMF (32 mL，0.2 M)。在室溫下攪拌反應混合物10分鐘，隨後添加甲苯磺酸甲酯(0.97 mL，6.4 mmol，1.0當量)，且在室溫下攪拌反應物過夜。將反應物濃縮且用DCM/MeOH 0-5%溶離經由矽膠層析來純化。
合成(S)-2-(2-氟-6-甲基-4-((R)-3-(三氟甲基) (N-嗎啉基))苯甲醯胺基)-3-(8-(1-甲基-2,4-二側氧基-1,4-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(2H)-基)喹啉-5-基)丙酸甲酯(355 )：將355E (1.49 g，2.29 mmol，1當量)溶解於DCM (51 mL)及三乙基矽烷(0.44 mL，2.75 mmol，1.2當量)中，且添加TFA (0.53 ml，6.88 mmol，3當量)。在室溫下攪拌反應混合物2 h，隨後濃縮。將所得物質再懸浮於DCM中且再次真空濃縮以移除殘餘TFA。該物質不經進一步純化即使用。將所得物質(1.47 g，2.31 mmol，1.0當量)、141A (0.85 g，2.78 mmol，1.2當量)及HATU (1.06 g，2.78 mmol，1.2當量)添加至小瓶且溶解於DMF (10 mL)中。添加DIEA (2.42 mL，13.89 mmol，6.0當量)，且在室溫下攪拌反應物2 h。將反應物用水淬滅且用EtOAc萃取，將有機相用鹽水洗滌且經Na2 SO4 乾燥。將有機相濃縮且使用DCM/MeOH 0-5%經由矽膠層析純化。ES/MS m/z [M+H]: 695.198; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.05 (s, 1H), 8.95 - 8.80 (m, 2H), 8.71 (dd, J = 8.7, 1.6 Hz, 1H), 8.60 (dd, J = 4.9, 1.4 Hz, 1H), 7.92 (ddd, J = 4.8, 3.8, 0.7 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.75 - 7.63 (m, 2H), 6.73 - 6.63 (m, 2H), 4.90 - 4.72 (m, 2H), 4.14 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.94 (dd, J = 11.4, 3.6 Hz, 1H), 3.83 - 3.69 (m, 3H), 3.66 (d, J = 2.5 Hz, 3H), 3.51 (ddd, J = 25.5, 13.6, 9.8 Hz, 2H), 3.35 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 3.26 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 2.09 - 1.95 (m, 3H)。實例 356
Figure 02_image511
(S)-2-(2-氟-6-甲基-4-((R)-3-(三氟甲基)(N-嗎啉基))苯甲醯胺基)-3-(8-(1-甲基-2,4-二側氧基-1,4-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(2H)-基)喹啉-5-基)丙酸(356 )：將355 (0.49 g，0.70 mmol，1.0當量)溶解於THF (10 mL)中，且添加1 M LiOH (3.5 ml，5當量)。在室溫下攪拌反應混合物2 h。隨後添加含4 M HCl之二噁烷(1.75 mL，10當量)以再環化，且攪拌反應混合物1 h。將反應物濃縮且經由逆相HPLC純化，凍乾，得到呈單TFA鹽之標題化合物。ES/MS (m/z) [M+H]: 681.151 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.05 (s, 1H), 8.92 - 8.77 (m, 2H), 8.68 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.60 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.91 (t, J = 4.3 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 8.3, 4.5 Hz, 2H), 6.74 - 6.58 (m, 2H), 5.00 - 4.59 (m, 2H), 4.14 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.99 - 3.91 (m, 1H), 3.66 (d, J = 2.4 Hz, 4H), 3.59 - 3.40 (m, 1H), 3.31 (dd, J = 35.1, 12.3 Hz, 3H), 2.03 (s, 3H)。實例 357
Figure 02_image513
(((S)-2-(2-氟-6-甲基-4-((R)-3-(三氟甲基)(N-嗎啉基))苯甲醯胺基)-3-(8-(1-甲基-2,4-二側氧基-1,4-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(2H)-基)喹啉-5-基)丙醯基)氧基)甲基特戊酸酯(357 )：將356 (611 mg，0.898 mmol)溶解於乙腈(44 mL)中，且添加2,2-二甲基丙酸碘甲酯(434.6 mg，1.8 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.31 mL，2 mmol)，且攪拌1 h。在旋轉式蒸發器上移除溶劑，且對混合物進行逆相層析，得到呈TFA鹽之標題化合物。ES/MS (m/z)  735.063 [M+H]; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.15 - 9.00 (m, 2H), 8.85 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 8.67 - 8.57 (m, 2H), 7.91 (ddd, J = 5.0, 3.1, 0.8 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.73 - 7.61 (m, 2H), 5.83 (s, 2H), 4.85 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 4.14 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 4.06 - 3.88 (m, 1H), 3.84 - 3.68 (m, 2H), 3.65 (d, J = 2.2 Hz, 3H), 3.53 (dt, J = 14.8, 9.7 Hz, 2H), 3.36 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 3.26 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 2.03 (s, 3H), 1.18 (s, 9H)。實例 358
Figure 02_image515
(S)-2-(2-氟-6-甲基-4-((R)-3-(三氟甲基)(N-嗎啉基))苯甲醯胺基)-3-(8-(1-甲基-2,4-二側氧基-1,4-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(2H)-基)喹啉-5-基)丙酸2-(二乙胺基)乙酯(358 )：向356 (45 mg，0.066 mmol)添加THF (3 mL)、2-(二乙胺基)乙醇(23.24 mg，0.2 mmol)、三苯基膦(0.05 g，0.2 mmol)、95%偶氮二甲酸二乙酯(0.1 ml，0.2 mmol)及DIEA (0.41 ml，2.28 mmol)。攪拌混合物1 h，隨後在旋轉式蒸發器上移除溶劑，且對混合物進行逆相層析，得到在凍乾之後呈TFA鹽之標題化合物。ES/MS (m/z) 780.300 [M+H]; 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 9.28 (dt, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 9.20 (ddd, J = 8.7, 4.6, 1.5 Hz, 1H), 8.90 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.62 (dd, J = 5.0, 1.6 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 24.7, 5.0 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 8.6, 4.7 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 1.2 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.43 - 6.27 (m, 1H), 5.18 (q, J = 7.6 Hz, 1H), 4.97 (dd, J = 12.8, 6.4 Hz, 1H), 4.53 (td, J = 9.2, 7.8, 4.6 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 4.16 (ddt, J = 19.3, 8.0, 3.3 Hz, 1H), 4.10 - 3.90 (m, 2H), 3.82 (dd, J = 12.5, 2.2 Hz,1H), 3.72 (d, J = 9.4 Hz, 3H), 3.60 (ddt, J = 32.1, 17.2, 8.3 Hz, 3H), 3.28 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.22 - 3.09 (m, 1H), 3.03 (s, 4H), 2.32 (s, 3H), 1.49 - 1.10 (m, 9H), 1.02 (d, J = 7.6 Hz, 2H)。實例 359
(S)-2-(2-氟-6-甲基-4-((R)-3-(三氟甲基)(N-嗎啉基))苯甲醯胺基)-3-(8-(1-甲基-2,4-二側氧基-1,4-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(2H)-基)喹啉-5-基)丙酸苯酯(359 )：將356 (567 mg，0.833 mmol)溶解於THF (5 mL)中，添加苯酚(0.12 g，1.25 mmol)、TBTU (0.4 g，1.25 mmol)、DIEA (0.44 mL，2.5 mmol)及DMAP (0.1 g，0.83 mmol)，且攪拌反應混合物1 h。隨後將反應混合物直接裝載至二氧化矽上並用乙酸乙酯/甲醇(0-10%)溶離來進行層析，得到標題化合物。ES/MS (m/z) 757.213 [M+H]; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.22 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.89 - 8.83 (m, 1H), 8.76 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.61 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.85 - 7.77 (m, 1H), 7.77 - 7.71 (m, 1H), 7.71 - 7.64 (m, 1H), 7.48 - 7.38 (m, 2H), 7.31 - 7.23 (m, 1H), 7.10 - 7.01 (m, 2H), 6.77 - 6.69 (m, 1H), 6.68 (s, 1H), 5.09 - 4.99 (m, 1H), 4.91 - 4.79 (m, 1H), 4.15 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 4.00 - 3.89 (m, 1H), 3.89 - 3.82 (m, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.61 - 3.49 (m, 2H), 3.43 - 3.32 (m, 1H), 3.32 - 3.19 (m, 1H), 2.15 - 2.05 (m, 3H)。
Figure 02_image517
實例 360
Figure 02_image519
(S)-2-(2-氟-6-甲基-4-((R)-3-(三氟甲基)(N-嗎啉基))苯甲醯胺基)-3-(8-(1-甲基-2,4-二側氧基-1,4-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(2H)-基)喹啉-5-基)丙酸乙酯(360 )：向356 (150 mg，0.22 mmol)於DMF (1.0 mL)中之溶液中添加三苯基膦(173 mg，0.66 mmol)，接著添加DIEA (117 µL，0.66 mmol)及乙醇(129 µL，2.2 mmol)。隨後添加DIAD (217 µL，1.1 mmol)，且攪拌反應混合物2小時。隨後將反應混合物用EtOAc稀釋且用水、10%檸檬酸、飽和碳酸氫鈉及鹽水洗滌，接著合併之有機物經硫酸鈉乾燥。過濾之後，減壓移除溶劑，且使用0-30%、30-60%及60-100% 9:1 DCM:MeOH/DCM之溶離梯度藉由正相純化產物。ES/MS (m/z) [M+H]: 709.2。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.04 (s, 1H), 8.99 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.84 (dd, J = 4.2, 1.4 Hz, 1H), 8.64 (dd, J = 8.7, 1.6 Hz, 1H), 8.60 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 5.0, 2.2 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.66 (dt, J = 8.6, 2.5 Hz, 2H), 6.76 - 6.63 (m, 2H), 4.82 (td, J = 14.4, 12.1, 5.3 Hz, 2H), 4.20 - 4.04 (m, 3H), 3.95 (dd, J = 11.5, 3.6 Hz, 1H), 3.80 - 3.66 (m, 2H), 3.65 (d, J = 1.6 Hz, 3H), 3.60 - 3.46 (m, 2H), 3.36 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 3.31 - 3.18 (m, 1H), 2.07 (s, 3H), 1.16 (td, J = 7.1, 1.1 Hz, 3H)。實例 361
Figure 02_image521
(2S)-2-(2-氟-6-甲基-4-((R)-3-(三氟甲基) (N-嗎啉基))苯甲醯胺基)-3-(8-(1-甲基-2,4-二側氧基-1,4-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(2H)-基)喹啉-5-基)丙酸1-((乙氧羰基)氧基)乙酯(361 )：向356 (30 mg，0.044 mmol)於DMF (1 mL)之溶液中添加碳酸鉀(8.2 mg，0.132 mmol)，接著添加碘化鈉(26 mg，0.176 mmol)及1-氯乙基碳酸乙酯(20 mg，0.132 mmol)。將反應混合物加熱至65℃，保持2 h。隨後將反應混合物冷卻至RT且過濾。藉由逆相HPLC純化所得濾液，得到呈TFA鹽之標題化合物。ES/MS (m/z) [M+H]: 797.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.05 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 8.90 - 8.81 (m, 1H), 8.70 - 8.57 (m, 2H), 7.91 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.74 - 6.64 (m, 2H), 4.86 (s, 2H), 4.35 - 4.06 (m, 3H), 3.95 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.74 (d, J = 13.2 Hz, 6H), 3.53 (q, J = 14.3, 13.3 Hz, 2H), 3.42 - 3.13 (m, 2H), 2.03 (d, J = 20.9 Hz, 3H), 1.53 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 1.38 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 1.23 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。實例 362
(S)-2-(2-氟-6-甲基-4-((R)-3-(三氟甲基)(N-嗎啉基))苯甲醯胺基)-3-(8-(1-甲基-2,4-二側氧基-1,4-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(2H)-基)喹啉-5-基)丙酸(R)-四氫呋喃-2-基)甲酯(362 )：將356 (0.52 g，0.76 mmol)溶解於DMF (3 mL)及三苯基膦(0.6 g，2.28 mmol)中，添加偶氮二甲酸二異丙酯(0.46 mL，2.28 mmol)、(2R)-四氫呋喃-2-基]甲醇(0.23 g，2.28 mmol)及二異丙基乙胺(0.41 ml，2.28 mmol)。攪拌混合物1 h且用乙酸乙酯及甲醇(0-10%)溶離來進行矽膠層析，得到標題化合物。ES/MS (m/z) 735.063 [M+H]; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.02 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 11.8 Hz, 3H), 5.05 - 4.84 (m, 1H), 4.58 (q, J = 7.5, 6.9 Hz, 1H), 4.17 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 4.09 - 3.92 (m, 7H), 3.74 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 3.70 - 3.54 (m, 2H), 3.24 (t, J = 12.5 Hz, 1H), 3.10 (dd, J = 14.5, 5.1 Hz, 1H), 2.96 (dd, J = 14.4, 9.3 Hz, 1H), 2.76 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.86 (ddq, J = 40.9, 13.8, 6.4 Hz, 6H), 1.57 (q, J = 8.7, 8.1 Hz, 1H), 1.26 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 0.97 - 0.74 (m, 2H)。
Figure 02_image523
實例 363
Figure 02_image525
(S)-2-(2-氟-6-甲基-4-((R)-3-(三氟甲基) (N-嗎啉基))苯甲醯胺基)-3-(8-(1-甲基-2,4-二側氧基-1,4-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(2H)-基)喹啉-5-基)丙酸環丙酯(363 )：向356 (0.650 g，0.955 mmol)於THF (4.80 mL)中之溶液中添加環丙醇(0.166 g，2.87 mmol)、DMAP (0.117 g，0.955 mmol)、DIEA (0.370 g，2.87 mmol)及TBTU (0.920 g，2.87 mmol)，且在50℃下攪拌混合物25 min。完成後，將反應混合物用EtOAc稀釋且用水(×2)洗滌。隨後減壓濃縮有機層，且使用急驟層析用EtOAc/己烷0-100%溶離、接著用MeOH/EtOAc 0-50%來純化殘餘物。合併適當溶離份且濃縮，得到產物。隨後將產物溶解於DMSO (12 mL)中且使用逆相HPLC純化，得到標題化合物。ES/MS (m/z) 721.3 [M+H]; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.04 (s, 1H), 8.98 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.83 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 8.61 (dd, J = 11.5, 6.8 Hz, 2H), 7.91 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.72 - 7.59 (m, 2H), 6.79 - 6.61 (m, 2H), 4.79 (dd, J = 21.2, 12.1 Hz, 2H), 4.22 - 4.05 (m, 2H), 4.05 - 3.87 (m, 1H), 3.80 - 3.43 (m, 7H), 3.42 - 3.21 (m, 4H), 3.21 - 3.10 (m, 1H), 2.69 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 2.05 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 0.80 - 0.48 (m, 3H)。實例 364
Figure 02_image527
(S)-2-(2-氟-6-甲基-4-((R)-3-(三氟甲基)(N-嗎啉基))苯甲醯胺基)-3-(8-(1-甲基-2,4-二側氧基-1,4-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(2H)-基)喹啉-5-基)丙酸2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙酯(364 )：向356 (438.6 mg，0.64 mmol)及1-(2-氯乙基)-2-甲基-1H-咪唑(279.6 mg，1.93 mmol)於DMF (4.3 mL)中之經攪拌溶液中添加碘化鈉(289.8 mg，1.93 mmol)，接著添加三乙胺(0.27 mL，1.93 mmol)。使用微波輻射在120℃下將反應混合物加熱45分鐘。冷卻至RT之後，減壓濃縮反應物，且使用逆相製備型HPLC純化物質，得到標題化合物。MS (m/z) 789.3 [M+H]+ 。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.04 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 8.87 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 8.64 - 8.57 (m, 2H), 7.91 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.71 - 7.59 (m, 3H), 7.56 (s, 1H), 6.74 - 6.65 (m, 2H), 4.90 - 4.76 (m, 2H), 4.52 - 4.42 (m, 1H), 4.41 - 4.28 (m, 3H), 4.15 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.94 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 3.73 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.69 - 3.60 (m, 4H), 3.59 - 3.47 (m, 2H), 3.34 (d, 1H), 3.25 (t, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.03 (s, 3H)。實例 365
(S)-2-(2-氟-6-甲基-4-((R)-3-(三氟甲基)(N-嗎啉基))苯甲醯胺基)-3-(8-(1-甲基-2,4-二側氧基-1,4-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(2H)-基)喹啉-5-基)丙酸丙酯(365 )：向356 (30 mg，0.044 mmol)於乙腈(1 mL)中之經攪拌溶液中添加碳酸銫(72 mg，0.22 mmol)及碘代正丙烷(15 mg，0.088 mmol)。將混合物加熱至50℃，保持16小時。將混合物冷卻至環境溫度，用二甲亞碸及三氟乙酸稀釋，隨後藉由製備型HPLC純化混合物，得到標題化合物。ES/MS (m/z) 723.3 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.05 (s, 1H), 8.99 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.84 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 8.66 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.60 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 4.9, 2.4 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 8.0, 2.7 Hz, 2H), 6.71 (dd, J = 13.7, 5.1 Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 4.85 (s, 2H), 4.15 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 4.05 (q, J = 6.3 Hz, 2H), 4.00 - 3.89 (m, 1H), 3.73 (d, J = 13.5 Hz, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.54 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 3.36 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.25 (t, J = 12.1 Hz, 1H), 2.05 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.58 (h, J = 7.2 Hz, 2H), 0.88 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。
Figure 02_image529
實例 366
Figure 02_image531
(S)-2-(2-氟-6-甲基-4-((R)-3-(三氟甲基)(N-嗎啉基))苯甲醯胺基)-3-(8-(1-甲基-2,4-二側氧基-1,4-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(2H)-基)喹啉-5-基)丙酸異丙酯(366 )：向356 (30 mg，0.044 mmol)於乙腈(1 mL)中之經攪拌溶液中添加碳酸銫(72 mg，0.22 mmol)及碘代異丙烷(15 mg，0.088 mmol)。將混合物加熱至50℃，保持16小時。將混合物冷卻至環境溫度，用二甲亞碸及三氟乙酸稀釋，隨後藉由製備型HPLC純化混合物，得到366 。ES/MS (m/z) 723.3 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.05 (s, 1H), 8.97 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.84 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 8.65 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.60 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.71 - 7.62 (m, 2H), 6.71 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 6.68 - 6.63 (m, 1H), 4.97 - 4.90 (m, 1H), 4.84 (dd, J = 29.2, 20.4 Hz, 2H), 4.15 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.95 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.73 (d, J = 13.7 Hz, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.53 (q, J = 13.5, 11.7 Hz, 2H), 3.36 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 3.27 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 2.08 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.22 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.13 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。實例 398
Figure 02_image533
(S)-3-(3-(5-(3-甲氧基-3-側氧基-2-(三苯甲基胺基)丙基)喹啉-8-基)脲基)吡啶甲酸甲酯(398A )之合成：向小瓶添加355B (50 mg，0.1 mmol)、2-甲氧羰基吡啶-3-甲酸(27.86 mg，0.15 mmol)、三乙胺(0.04 mL，0.31 mmol)，且溶解於0.2 M甲苯(0.51 ml)中。添加DPPA (0.03 mL，0.12 mmol)，且將反應混合物密封並加熱至90℃歷20 min。將反應物用水(20 mL)淬滅，用EtOAc (3×40 mL)萃取，將有機相用鹽水(20 mL)洗且濃縮，得到標題化合物。
(S)-3-(8-(1-甲基-2,4-二側氧基-1,4-二氫吡啶并[3,2-d]嘧啶-3(2H)-基)喹啉-5-基)-2-(三苯甲基胺基)丙酸甲酯(398B )之合成：根據針對化合物355E 之合成提出之方法以398A 起始製備標題化合物。
(S)-2-(2-氟-6-甲基-4-((R)-3-(三氟甲基)(N-嗎啉基))苯甲醯胺基)-3-(8-(1-甲基-2,4-二側氧基-1,4-二氫吡啶并[3,2-d]嘧啶-3(2H)-基)喹啉-5-基)丙酸甲酯(398 )：根據針對化合物355 之合成提出之方法以398B 起始製備標題化合物。ES/MS (m/z) 695.2 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.11-12.65 (s, 1H), 8.87 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.85 - 8.83 (m, 1H), 8.73 - 8.65 (m, 1H), 8.61 (ddd, J = 4.4, 2.3, 1.2 Hz, 1H), 8.08 (dd, J = 8.8, 1.3 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 8.6, 4.4 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.71 - 7.63 (m, 2H), 6.69 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 4.88 - 4.80 (m, 1H), 4.77 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 4.14 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.94 (dd, J = 11.4, 3.6 Hz, 1H), 3.81 - 3.68 (m, 2H), 3.57 (d, J = 2.5 Hz, 3H), 3.55 - 3.42 (m, 2H), 3.35 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.25 (t, J = 12.1 Hz, 1H), 2.03 (d, J = 2.5 Hz, 3H)。實例 399
Figure 02_image535
(S)-2-(2-氟-6-甲基-4-((R)-3-(三氟甲基)(N-嗎啉基))苯甲醯胺基)-3-(8-(1-甲基-2,4-二側氧基-1,4-二氫吡啶并[3,2-d]嘧啶-3(2H)-基)喹啉-5-基)丙酸(399 )：根據針對化合物356 之合成提出之方法以398 起始製備標題化合物。ES/MS (m/z) 681.2 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.00 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.88 - 8.81 (m, 1H), 8.67 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.61 (ddd, J = 4.4, 2.1, 1.3 Hz, 1H), 8.08 (dd, J = 8.8, 1.3 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 8.6, 4.4 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.67 (dt, J = 7.8, 3.3 Hz, 2H), 6.70 (dd, J = 13.0, 2.3 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.86 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 4.83 (m, 1H), 4.14 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.95 (dd, J = 11.3, 3.7 Hz, 1H), 3.78 - 3.70 (m, 2H), 3.69 (d, J = 3.6 Hz, 3H), 3.57 (d, J = 2.4 Hz, 3H), 3.53 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 3.51 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 3.36 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 3.25 (t, J = 12.2 Hz, 1H), 2.05 (s, 3H)。實例 400
合成(S)-4-(3-(5-(3-甲氧基-3-側氧基-2-(三苯甲基胺基)丙基)喹啉-8-基)脲基)菸鹼酸甲酯(400A )：將光氣(15%甲苯溶液，2.18 mL，3.06 mmol，2當量)添加至含有4-胺基菸鹼酸甲酯(0.466 g，3.06 mmol，2當量)、DIEA (0.8 mL，4.59 mmol，3當量)及DCM (2 mL)之溶液的火焰乾燥小瓶。在室溫下攪拌合併之試劑1 h，隨後添加355B (0.746 g，1.53 mmol，1當量)。在室溫下攪拌反應物1 h。隨後使反應混合物吸附至矽膠上且藉由管柱層析使用甲醇/DCM作為溶離劑(0-5%)純化。隨後將適當溶離份合併且真空濃縮，得到標題化合物。
合成(S)-3-(8-(1-甲基-2,4-二側氧基-1,4-二氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-3(2H)-基)喹啉-5-基)-2-(三苯甲基胺基)丙酸甲酯(400B )：根據針對化合物355E 之合成提出之方法以400A 為起始物質製備標題化合物。
Figure 02_image537
(S)-2-(2-氟-6-甲基-4-((R)-3-(三氟甲基)(N-嗎啉基))苯甲醯胺基)-3-(8-(1-甲基-2,4-二側氧基-1,4-二氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-3(2H)-基)喹啉-5-基)丙酸甲酯(400 )：根據針對化合物355 之合成提出之方法以400B 為起始物質製備標題化合物。ES/MS (m/z) 695.2 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.10 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 9.00 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.88 - 8.80 (m, 2H), 8.66 (dd, J = 8.7, 1.6 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.67 (td, J = 5.8, 5.3, 2.6 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 6.74 - 6.59 (m, 2H), 4.88 - 4.78 (m, 2H), 4.15 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.97 - 3.87 (m, 1H), 3.77 - 3.64 (m, 5H), 3.57 (d, J = 2.2 Hz, 5H), 3.36 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 3.25 (t, J = 12.1 Hz, 1H), 2.05 (s, 3H)。實例 401
(S)-2-(2-氟-6-甲基-4-((R)-3-(三氟甲基)(N-嗎啉基))苯甲醯胺基)-3-(8-(1-甲基-2,4-二側氧基-1,4-二氫吡啶并[3,2-d]嘧啶-3(2H)-基)喹啉-5-基)丙酸(401 )：根據針對化合物356 之合成提出之方法以400 為起始物質製備標題化合物。ES/MS (m/z) 681.2 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.10 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 8.95 - 8.76 (m, 3H), 8.68 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.74 - 7.56 (m, 3H), 6.74 - 6.56 (m, 2H), 4.90 - 4.72 (m, 2H), 4.14 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.94 (dd, J = 11.4, 3.6 Hz, 1H), 3.75 (t, J = 13.4 Hz, 2H), 3.57 (d, J = 2.4 Hz, 3H), 3.55 - 3.48 (m, 1H), 3.47 (s, 1H), 3.35 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.25 (t, J = 12.4 Hz, 1H), 2.03 (s, 3H)。
Figure 02_image539
實例 402
Figure 02_image541
合成(S)-2-(3-(5-(3-甲氧基-3-側氧基-2-(三苯甲基胺基)丙基)喹啉-8-基)脲基)菸鹼酸甲酯(402A )：向火焰乾燥之小瓶中的355B (60.0 mg，0.123 mmol)於DCM (0.62 mL，0.2 mmol)中之溶液中添加2-胺基菸鹼酸甲酯(37.0 mg，0.246 mmol)及DIEA (48.0 mg，0.369 mmol)，且在rt下攪拌混合物2 min。逐滴添加光氣於甲苯中之溶液(162 mg，0.246 mmol)，且在rt下再攪拌反應混合物一小時。完成後，減壓移除溶劑，且藉由急驟層析用MeOH/二氯甲烷(0-20%)溶離來純化產物，得到標題化合物。
合成(S)-3-(8-(1-甲基-2,4-二側氧基-1,4-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基)喹啉-5-基)-2-(三苯甲基胺基)丙酸甲酯(400B )：根據針對化合物355E 之合成提出之方法以402A 為起始物質製備標題化合物。
(S)-2-(2-氟-6-甲基-4-((R)-3-(三氟甲基)(N-嗎啉基))苯甲醯胺基)-3-(8-(1-甲基-2,4-二側氧基-1,4-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基)喹啉-5-基)丙酸甲酯(402C )：根據針對化合物355 之合成提出之方法以402B 為起始物質製備標題化合物。
Figure 02_image543
(S)-2-(2-氟-6-甲基-4-((R)-3-(三氟甲基)(N-嗎啉基))苯甲醯胺基)-3-(8-(1-甲基-2,4-二側氧基-1,4-二氫吡啶并[3,2-d]嘧啶-3(2H)-基)喹啉-5-基)丙酸(402 )：根據針對化合物356 之合成提出之方法以402C 為起始物質製備標題化合物。ES/MS (m/z) 681.2 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.86 (d, J = 8.0 Hz, 3H), 8.68 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.70 - 7.63 (m, 2H), 7.45 - 7.39 (m, 1H), 6.73 - 6.63 (m, 2H), 4.87 - 4.72 (m, 3H), 4.14 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.99 - 3.91 (m, 2H), 3.74 (s, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.58 - 3.51 (m, 1H), 3.50 - 3.42 (m, 1H), 3.38 - 3.31 (m, 1H), 3.28 - 3.21 (m, 1H), 2.03 (s, 3H)。實例 403
合成(S)-3-(3-(5-(3-甲氧基-3-側氧基-2-(三苯甲基胺基)丙基)喹啉-8-基)脲基)吡嗪-2-甲酸甲酯(403A) ：向裝備有攪拌棒之小瓶中添加3-(甲氧羰基)吡嗪-2-甲酸(0.18 g，1.01 mmol，1.5當量)、三乙胺(0.28 mL，2.02 mmol，3.0當量)、DPPA (0.17 mL，0.81 mmol，1.2當量)、355B (0.33 g，0.67 mmol，1.0當量)及甲苯(3.36 mL，0.2 M)。隨後將反應物加熱至100℃，保持30 min。將反應物用水(10 mL)淬滅且用EtOAc (25 mL，3×)萃取。將合併之有機相用飽和碳酸氫鈉、鹽水洗滌且經無水Na2 SO4 乾燥。濃縮有機相，且藉由管柱層析使用0-100% EtOAc/己烷之逐步溶離梯度純化產物。
合成(S)-3-(8-(1-甲基-2,4-二側氧基-1,4-dihydropteridin-3(2H)-基)喹啉-5-基)-2-(三苯甲基胺基)丙酸甲酯(403B )：根據針對化合物355E 之合成提出之方法以403A 為起始物質製備標題化合物。
Figure 02_image545
(S)-2-(2-氟-6-甲基-4-((R)-3-(三氟甲基)(N-嗎啉基))苯甲醯胺基)-3-(8-(1-甲基-2,4-二側氧基-1,4-二氫喋啶-3(2H)-基)喹啉-5-基)丙酸甲酯(403 )：根據針對化合物355 之合成提出之方法以403B 為起始物質製備標題化合物。ES/MS (m/z) 696.1 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.00 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.92 - 8.86 (m, 2H), 8.73 - 8.68 (m, 2H), 7.78 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.73 - 7.67 (m, 2H), 6.74 - 6.64 (m, 2H), 4.90 - 4.79 (m, 2H), 4.15 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.95 (dd, J = 11.5, 3.5 Hz, 1H), 3.80 - 3.65 (m, 5H), 3.61 (s, 3H), 3.55 (t, J = 13.9, 7.6, 2.5 Hz, 2H), 3.36 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 3.25 (t, 1H), 2.05 (s, 3H)。實例 404
(S)-2-(2-氟-6-甲基-4-((R)-3-(三氟甲基)(N-嗎啉基))苯甲醯胺基)-3-(8-(1-甲基-2,4-二側氧基-1,4-二氫喋啶-3(2H)-基)喹啉-5-基)丙酸(404 )：根據針對化合物356 之合成提出之方法以403 為起始物質製備標題化合物。ES/MS (m/z) 682.7 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.93 - 8.83 (m, 3H), 8.75 - 8.67 (m, 2H), 7.77 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.74 - 7.66 (m, 2H), 6.73 - 6.62 (m, 2H), 4.89 - 4.75 (m, 2H), 4.14 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.94 (dd, J = 11.7, 3.5 Hz, 1H), 3.81 - 3.69 (m, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.59 - 3.43 (m, 2H), 3.35 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 3.25 (t, 1H), 2.03 (d, J = 2.4 Hz, 3H)。
Figure 02_image547
實例 405
Figure 02_image549
合成(S)-4-(3-(5-(3-甲氧基-3-側氧基-2-(三苯甲基胺基)丙基)喹啉-8-基)脲基)嘧啶-5-甲酸甲酯(405A)：將DIEA (0.5 mL，3.1 mmol，3當量)及三光氣(212 mg，0.72 mmol，0.7當量)添加至4-胺基嘧啶-5-甲酸甲酯(314 mg，2.0 mmol，2當量)於DCM (0.2 M)中之溶液中。在環境溫度下攪拌溶液1小時。隨後將355B (500 mg，1 mmol，1當量)添加至溶液且在環境溫度下攪拌一小時。將反應混合物直接聚集於矽膠上且用0-100%乙酸乙酯/己烷溶離來進行層析；產物溶離75%。
合成(S)-3-(8-(1-甲基-2,4-二側氧基-1,4-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-3(2H)-基)喹啉-5-基)-2-(三苯甲基胺基)丙酸甲酯(405B )：根據針對化合物355E 之合成提出之方法以405A 為起始物質製備標題化合物。
(S)-2-(2-氟-6-甲基-4-((R)-3-(三氟甲基)(N-嗎啉基))苯甲醯胺基)-3-(8-(1-甲基-2,4-二側氧基-1,4-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-3(2H)-基)喹啉-5-基)丙酸甲酯(405 )：根據針對化合物355 之合成提出之方法以405B 為起始物質製備標題化合物。ES/MS (m/z) 696.8 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.32 (s, 1H), 9.26 - 9.18 (m, 1H), 8.99 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.91 - 8.84 (m, 1H), 8.67 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.82 - 7.73 (m, 1H), 7.72 - 7.63 (m, 2H), 6.76 - 6.64 (m, 2H), 4.88 - 4.80 (m, 2H), 4.15 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.98 - 3.91 (m, 1H), 3.78 - 3.70 (m, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.61 (s, 3H), 3.58 - 3.51 (m, 2H), 3.42 - 3.32 (m, 1H), 3.30 - 3.18 (m, 1H), 2.04 (s, 3H)。實例 406
Figure 02_image551
(S)-2-(2-氟-6-甲基-4-((R)-3-(三氟甲基)(N-嗎啉基))苯甲醯胺基)-3-(8-(1-甲基-2,4-二側氧基-1,4-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-3(2H)-基)喹啉-5-基)丙酸(406 )：根據針對化合物356 之合成提出之方法以405 為起始物質製備標題化合物。ES/MS (m/z) 682.2 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.32 (s, 1H), 9.25 - 9.18 (m, 1H), 8.91 - 8.82 (m, 2H), 8.69 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.80 - 7.73 (m, 1H), 7.73 - 7.64 (m, 2H), 6.75 - 6.60 (m, 2H), 4.90 - 4.74 (m, 2H), 4.14 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.95 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.81 - 3.68 (m, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.58 - 3.40 (m, 2H), 3.39 - 3.31 (m, 1H), 3.31 - 3.18 (m, 1H), 2.02 (s, 3H)。實例 407 及 408
Figure 02_image553
製備(S)-2-(2-氟-6-甲基-4-((R)-3-(三氟甲基)(N-嗎啉基))苯甲醯胺基)-3-(8-(1-甲基-2,4-二側氧基-1,4-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(2H)-基)喹啉-5-基)丙酸(407 )：藉由超臨界流體層析使用30% EtOH共溶劑，以3 mL/min之流速使用AD-H 5 µm 4.6×100 mm管柱將356 分離成其2種滯轉異構對映異構體。將標題化合物鑑別為第二溶離峰。ES/MS (m/z) 681.2 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 8.84 - 8.72 (m, 2H), 8.66 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.58 (s, 2H), 7.44 (dd, J = 8.6, 4.2 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 6.46 (s, 1H), 6.37 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 5.08 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.29 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 4.11 (dd, J = 8.2, 3.8 Hz, 1H), 4.04 (dd, J = 11.3, 3.5 Hz, 1H), 3.84 - 3.70 (m, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.65 - 3.56 (m, 1H), 3.50 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 3.26 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 2.38 (s, 3H)。
製備(S)-2-(2-氟-6-甲基-4-((R)-3-(三氟甲基)(N-嗎啉基))苯甲醯胺基)-3-(8-(1-甲基-2,4-二側氧基-1,4-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(2H)-基)喹啉-5-基)丙酸(408 )：藉由超臨界流體層析使用30% EtOH共溶劑，以3 mL/min之流速使用AD-H 5 µm 4.6×100 mm管柱將356 分離成其2種滯轉異構對映異構體。將標題化合物鑑別為第一溶離峰。ES/MS (m/z) 681.2 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 8.83 - 8.72 (m, 2H), 8.64 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.59 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 7.46 (dd, J = 8.6, 4.2 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 6.47 (s, 1H), 6.38 (dd, J = 13.4, 2.4 Hz, 1H), 5.13 - 5.02 (m, 1H), 4.30 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 4.12 (dd, J = 8.0, 3.8 Hz, 1H), 4.04 (dd, J = 11.2, 3.5 Hz, 1H), 3.86 - 3.78 (m, 1H), 3.72 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.65 - 3.59 (m, 1H), 3.51 (t, J = 11.7 Hz, 1H), 3.27 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 2.39 (s, 3H)。實例 487 及 488
製備(S)-2-(2-氟-6-甲基-4-((R)-3-(三氟甲基)(N-嗎啉基))苯甲醯胺基)-3-(8-(1-甲基-2,4-二側氧基-1,4-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(2H)-基)喹啉-5-基)丙酸乙酯(487 )：藉由超臨界流體層析使用30% EtOH共溶劑，以3 mL/min之流速使用AD-H 5 µm 4.6×100 mm管柱將360 分離成其2種滯轉異構對映異構體。將標題化合物鑑別為第一溶離峰。ES/MS (m/z) 709.2 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.04 (s, 1H), 8.99 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.84 (dd, J = 4.1, 1.5 Hz, 1H), 8.64 (dd, J = 8.6, 1.6 Hz, 1H), 8.60 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 4.9, 0.7 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.69 - 7.63 (m, 2H), 6.76 - 6.63 (m, 2H), 4.90 - 4.74 (m, 2H), 4.19 - 4.06 (m, 3H), 3.95 (dd, J = 11.4, 3.6 Hz, 1H), 3.78 - 3.67 (m, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.61 - 3.46 (m, 2H), 3.37 (s, 1H), 3.31 - 3.18 (m, 1H), 2.07 (s, 3H), 1.16 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
Figure 02_image555
製備(S)-2-(2-氟-6-甲基-4-((R)-3-(三氟甲基)(N-嗎啉基))苯甲醯胺基)-3-(8-(1-甲基-2,4-二側氧基-1,4-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(2H)-基)喹啉-5-基)丙酸乙酯(488 )：藉由模擬移動床(SMB)層析使用EA/庚烷(80/20)使用ChiralPak IC管柱將360 分離成其2種滯轉異構對映異構體。將標題化合物鑑別為第二溶離峰。ES/MS (m/z) 709.2 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.04 (s, 1H), 8.99 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.84 (dd, J = 4.2, 1.5 Hz, 1H), 8.64 (dd, J = 8.7, 1.6 Hz, 1H), 8.60 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.69 - 7.63 (m, 2H), 6.75 - 6.62 (m, 2H), 4.91 - 4.75 (m, 2H), 4.20 - 4.07 (m, 3H), 3.95 (dd, J = 11.4, 3.6 Hz, 1H), 3.78 - 3.67 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.60 - 3.47 (m, 2H), 3.36 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 3.25 (t, J = 12.3 Hz, 1H), 2.07 (s, 3H), 1.16 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。α4β7 整合素細胞捕獲分析
抑制劑在阻止α4β7整合素與MadCAM-1之相互作用中之效力係藉由監測重組MadCAM-1細胞外域塗佈培養盤上之α4β7整合素表現細胞的捕獲來量測。藉由以每孔1.0 μg/mL分配20 μL MAdCAM-1而用MadCAM-1細胞外域塗佈384孔培養盤(Corning 3702)且在4℃下培育過夜。隨後用PBS洗滌該等培養盤且用3% BSA阻斷2小時，之後再次洗滌。
將RPMI8866細胞快速離心且以0.5×106 個細胞/毫升之密度再懸浮於分析培養基(DMEM+0.5% FBS+0.5 mM MnCl2 )中。隨後將細胞分配(60微升/孔)至先前用60 nL測試化合物/孔定點之384孔培養盤(Greiner 781280)。將培養盤在37℃下培育1小時。將50 μL細胞轉移至經阻斷MadCAM-1塗佈培養盤且在37℃下培育30分鐘。將含有Hoechst 33342 (0.06 mg/mL)的10 μL 12%戊二醛添加至細胞(2%戊二醛及0.01 mg/mL最終濃度)。將培養盤在室溫下培育90分鐘。隨後將該等培養盤用每孔70 μL PBS洗滌3次且在Cellomics ArrayScan儀器上成像。相對於化合物濃度計數及標繪結合至培養盤之細胞，以確定測試化合物之EC50 。結果呈現於表1及表2中。表 1
實例# α4β7 EC50 (nM) 實例# α4β7 EC50 (nM) 實例# α4β7 EC50 (nM) 實例# α4β7 EC50 (nM)
1 21.2 38 29.7 75 80.4 112 0.4
2 31.1 39 81.6 76 78.4 113 1.2
3 63.8 40 8.6 77 90.7 114 0.6
4 6.7 41 7.7 78 134.3 115 0.6
5 17.4 42 13.4 79 26.1 116 1.2
6 4.5 43 4.6 80 18.1 117 0.7
7 1.9 44 10.9 81 6.0 118 1.5
8 41.4 45 3.4 82 4.7 119 20.5
9 25.1 46 20.0 83 32.9 120 1.3
10 21.2 47 2.4 84 11.7 121 1.7
11 22.9 48 52.1 85 25.4 122 0.2
12 7.0 49 33.7 86 8.3 123 0.9
13 8.5 50 0.4 87 15.0 124 0.6
14 3.7 51 2.9 88 8.2 125 1.0
15 9.3 52 91.5 89 14.4 126 0.6
16 67.4 53 3.0 90 11.3 127 9.3
17 36.7 54 37.4 91 0.3 128 0.3
18 9.0 55 27.4 92 2.0 129 0.7
19 50.0 56 9.1 93 0.4 130 0.5
20 185.8 57 30.0 94 0.5 131 0.8
21 96.6 58 2.0 95 0.3 132 1.3
22 48.5 59 3.2 96 0.2 133 3.2
23 46.7 60 3.0 97 3.2 134 4.2
24 56.7 61 4.2 98 1.4 135 0.4
25 3.3 62 1.8 99 11.2 136 0.2
26 32.8 63 30.5 100 0.7 137 0.4
27 12.8 64 0.8 101 4.1 138 0.8
28 33.5 65 8.4 102 0.3 139 11.7
29 68.7 66 18.9 103 0.7 140 0.5
30 16.9 67 1.6 104 0.5 141 0.1
31 19.3 68 14.0 105 4.1 142 0.2
32 75.9 69 28.9 106 0.3 143 0.3
33 60.5 70 10.7 107 0.2 144 0.2
34 39.5 71 9.5 108 1.0 145 3.1
35 6.2 72 5.5 109 0.3 146 0.6
36 21.0 73 2.5 110 0.3 147 1.9
37 69.6 74 13.6 111 0.1 148 60.6
表2中之實例149至實例354係藉由本文所描述之方法製備。表 2
實例 結構 1H-NMR M/Z [M+H]+ α4β7 EC50 (nM)
149
Figure 02_image557
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.26 (dd, J = 8.0, 3.2 Hz, 1H), 8.81 (dd, J = 4.2, 1.5 Hz, 1H), 8.62 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.66 - 7.54 (m, 3H), 7.54 - 7.41 (m, 2H), 7.32 - 7.23 (m, 1H), 7.14 - 7.04 (m, 3H), 6.89 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.78 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.85 - 3.67 (m, 1H), 3.41 (ddd, J = 21.8, 14.7, 10.2 Hz, 1H), 1.21 (s, 1H)。 550.9 50.3
150
Figure 02_image559
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.24 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.86 (dd, J = 4.2, 1.6 Hz, 1H), 8.67 (dd, J = 8.7, 1.7 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 7.70 - 7.61 (m, 3H), 7.58 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 6.49 (tt, J = 3.1, 1.5 Hz, 1H), 4.78 (ddd, J = 10.2, 8.1, 4.4 Hz, 1H), 4.22 (p, J = 3.4, 2.9 Hz, 2H), 3.79 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.42 (s, 1H), 2.46 - 2.34 (m, 2H)。 573.8 43.6
151
Figure 02_image561
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.96 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 7.66 (d, J = 29.5 Hz, 3H), 6.77 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 4.98 - 4.84 (m, 1H), 4.68 (s, 1H), 4.16 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.99 - 3.90 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.52 (d, J = 1.6 Hz, 3H), 3.49 - 3.37 (m, 2H), 3.23 (t, J = 12.5 Hz, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.33 (d, J = 2.0 Hz, 3H)。    646.2 0.2
152
Figure 02_image563
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.83 (dd, J = 4.2, 1.6 Hz, 1H), 8.77 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.64 (dd, J = 8.7, 1.7 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.70 - 7.58 (m, 3H), 7.57 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 5.94 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 4.67 (s, 1H), 4.54 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 4.47 (dd, J = 6.0, 1.2 Hz, 2H), 3.72 (s, 1H), 3.41 (s, 1H), 1.51 (s, 3H)。 578.1 51.7
153
Figure 02_image565
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.25 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.90 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.81 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.82 - 7.57 (m, 5H), 7.46 - 7.11 (m, 3H), 6.93 (dd, J = 17.5, 9.3 Hz, 3H), 4.78 - 4.70 (m, 1H), 3.77 (dd, J = 14.5, 4.5 Hz, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.43 (dd, J = 14.5, 9.9 Hz, 1H)。 643.1 0.2
154
Figure 02_image567
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.38 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 9.01 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.84 (dd, J = 4.1, 1.6 Hz, 1H), 8.64 (dd, J = 8.7, 1.6 Hz, 1H), 8.16 (dd, J = 1.6, 0.4 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.68 - 7.53 (m, 7H), 1.34 (d, J = 7.1 Hz, 4H)。 630.8 44.6
155
Figure 02_image569
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.86 - 8.74 (m, 2H), 8.64 (s, 1H), 7.62 (dd, J = 8.7, 4.4 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 7.4, 5.1 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 7.3, 4.2 Hz, 1H), 6.92 (dd, J = 9.5, 5.5 Hz, 1H), 6.54 (s, 1H), 6.40 (dd, J = 11.4, 4.1 Hz, 2H), 4.71 - 4.60 (m, 1H), 3.91 (q, J = 8.0 Hz, 1H), 3.75 - 3.60 (m, 1H), 3.47 (d, J = 2.4 Hz, 3H), 3.44 - 3.30 (m, 1H), 2.51 (s, 3H), 1.03 (ddd, J = 13.0, 8.8, 4.9 Hz, 1H), 0.68 - 0.56 (m, 1H), 0.54 - 0.41 (m, 2H), 0.30 (dd, J = 9.6, 4.8 Hz, 1H)。 682.6 0.3
156
Figure 02_image571
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.98 - 8.88 (m, 2H), 8.81 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.88 - 7.66 (m, 4H), 7.64 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.48 - 6.36 (m, 2H), 4.80 - 4.69 (m, 1H), 4.58 - 4.43 (m, 1H), 3.87 (dd, J = 14.1, 4.0 Hz, 1H), 3.76 - 3.52 (m, 4H), 3.29 (d, J = 2.5 Hz, 3H), 1.28 (d, J = 6.6 Hz, 3H)。 655.3 0.3
157
Figure 02_image573
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.29 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.85 (dd, J = 4.1, 1.5 Hz, 1H), 8.70 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.83 - 7.72 (m, 3H), 7.69 (dd, J = 8.6, 4.2 Hz, 1H), 7.54 (ddd, J = 8.3, 6.5, 1.9 Hz, 1H), 7.46 - 7.35 (m, 3H), 7.27 (dd, J = 15.0, 7.3 Hz, 1H), 6.70 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.85 (s, 1H), 3.42 (dd, J = 14.5, 10.3 Hz, 1H)。 532.0 44.0
158
Figure 02_image575
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.85 (s, 1H), 8.97 (dd, J = 8.0, 4.9 Hz, 1H), 8.86 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 8.79 - 8.70 (m, 1H), 7.69 (td, J = 7.8, 4.4 Hz, 1H), 7.61 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 7.4, 3.8 Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 11.7, 3.7 Hz, 2H), 6.34 (s, 1H), 4.90 (dt, J = 11.7, 5.8 Hz, 1H), 4.77 - 4.67 (m, 1H), 4.16 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 3.95 (dd, J = 11.5, 3.7 Hz, 1H), 3.81 - 3.67 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.61 - 3.37 (m, 3H), 3.24 (t, J = 12.2 Hz, 1H), 2.17 (td, J = 8.4, 4.2 Hz, 1H), 1.10 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 0.94 (dq, J = 17.4, 7.0, 4.0 Hz, 2H)。 725.2 0.3
159
Figure 02_image577
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.97 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.86 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.38 (dt, J = 10.6, 2.6 Hz, 1H), 7.60 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 7.3, 5.2 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 6.54 (s, 1H), 4.91 (dd, J = 9.0, 3.5 Hz, 1H), 4.70 (tt, J = 7.9, 3.6 Hz, 1H), 4.15 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.95 (dd, J = 11.4, 3.8 Hz, 1H), 3.73 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.65 (dd, J = 14.1, 4.4 Hz, 1H), 3.62 - 3.51 (m, 1H), 3.48 (d, J = 1.5 Hz, 3H), 3.47 - 3.38 (m, 2H), 3.23 (t, J = 12.4 Hz, 1H), 2.52 (s, 3H)。 717.0 0.3
160
Figure 02_image579
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.96 - 8.80 (m, 2H), 8.75 - 8.64 (m, 1H), 7.73 - 7.61 (m, 2H), 7.46 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.91 - 4.69 (m, 2H), 4.13 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.93 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.82 - 3.64 (m, 2H), 3.58 - 3.41 (m, 4H), 3.36 - 3.20(m, 3H), 2.54 (s, 3H), 2.02 (s, 3H)。 711.2 0.3
161
Figure 02_image581
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.99 - 8.93 (m, 2H), 8.85 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.80 - 7.71 (m, 2H), 7.65 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 6.76 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 4.96 - 4.85 (m, 1H), 4.74 - 4.66 (m, 1H), 4.16 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.95 (dd, J = 11.5, 3.7 Hz, 1H), 3.79 - 3.69 (m, 2H), 3.60 - 3.51 (m, 4H), 3.50 - 3.37 (m, 2H), 3.23 (t, 1H), 2.57 (s, 3H)。 665.2 0.3
162
Figure 02_image583
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.35 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.97 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.84 (dd, J = 4.1, 1.6 Hz, 1H), 8.68 - 8.60 (m, 1H), 8.16 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.60 (td, J = 15.7, 15.0, 8.2 Hz, 6H), 7.38 - 7.28 (m, 4H), 7.21 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 5.11 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 4.79 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 3.41 (s, 1H), 2.65 (s, 1H), 2.31 (s, 1H), 1.45 (d, J = 7.0 Hz, 3H)。 639.2 53.5
163
Figure 02_image585
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.00 (s, 1H), 8.86 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 8.81 (dd, J = 7.9, 5.5 Hz, 1H), 8.73 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.69 (dt, J = 8.8, 5.1 Hz, 1H), 7.60 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 7.4, 3.2 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 9.5, 4.7 Hz, 1H), 6.44 (dd, J = 11.4, 3.6 Hz, 2H), 6.34 (s, 1H), 4.70 (tt, J = 8.2, 4.1 Hz, 1H), 4.35 - 4.26 (m, 1H), 3.79 - 3.63 (m, 4H), 3.52 - 3.35 (m, 1H), 2.17 (ddd, J = 13.8, 8.4, 5.5 Hz, 1H), 1.85 - 1.70 (m, 1H), 1.61 - 1.45 (m, 1H), 1.16 - 1.04 (m, 2H), 1.02 - 0.87 (m, 2H), 0.93 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。 697.2 0.4
164
Figure 02_image587
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.86 - 8.79 (m, 2H), 8.63 (dd, J = 8.6, 1.7 Hz, 1H), 8.15 (dd, J = 1.7, 0.4 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.68 - 7.51 (m, 4H), 7.16 (s, 1H), 6.09 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 4.68 (s, 1H), 3.72 (s, 1H), 3.41 (s, 1H), 2.53 (dd, J = 13.0, 6.5 Hz, 2H), 2.36 - 2.26 (m, 2H), 1.95 (dd, J = 15.1, 6.8 Hz, 2H)。 629.2 88.6
165
Figure 02_image589
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.98 - 8.88 (m, 2H), 8.84 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.81 - 7.71 (m, 1H), 7.67 (dd, J = 15.1, 7.4 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 10.9, 7.3 Hz, 1H), 6.74 (dd, J = 11.7, 2.5 Hz, 2H), 4.95 - 4.84 (m, 1H), 4.80 - 4.68 (m, 1H), 4.16 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.95 (dd, J = 11.5, 3.8 Hz, 1H), 3.77 - 3.65 (m, 1H), 3.60 - 3.49 (m, 2H), 3.48 - 3.33 (m, 5H), 3.29 - 3.17 (m, 1H), 1.82 (d, J = 10.8 Hz, 3H)。 665.2 0.4
166
Figure 02_image591
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.16 - 9.01 (m, 1H), 8.97 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.84 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.98 - 7.82 (m, 1H), 7.76 - 7.63 (m, 2H), 6.96 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 6.50 - 6.38 (m, 3H), 4.74 - 4.64 (m, 1H), 3.93 (q, J = 8.0 Hz, 1H), 3.84 - 3.69 (m, 1H), 3.67 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 3.55 - 3.41 (m, 4H), 2.51 (s, 3H), 1.11 - 1.00 (m, 1H), 0.67 - 0.59 (m, 1H), 0.56 - 0.44 (m, 2H), 0.35 - 0.27 (m, 1H)。 645.2 0.4
167
Figure 02_image593
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.93 (s, 1H), 8.92 - 8.85 (m, 1H), 8.82 - 8.73 (m, 2H), 7.78 - 7.68 (m, 1H), 7.64 (dd, J = 16.6, 7.4 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 9.7, 7.3 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.43 (dd, J = 11.4, 4.7 Hz, 2H), 6.12 (td, J = 54.6, 12.8 Hz, 1H), 4.78 - 4.65 (m, 1H), 4.35 - 4.25 (m, 1H), 3.85 - 3.63 (m, 1H), 3.51 - 3.48 (m, 3H), 3.54 - 3.32 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 1.84 - 1.70 (m, 1H), 1.61 - 1.44 (m, 1H), 0.92 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。 653.2 0.4
168
Figure 02_image595
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.75 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.58 (dd, J = 22.2, 8.5 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 9.4, 2.7 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.75 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.53 (s, 1H), 6.45 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 4.31 (s, 1H), 3.73 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.66 (s, 3H), 2.97 (s, 5H), 2.74 - 2.59 (m, 1H), 2.39 - 2.21 (m, 1H), 1.77 (s, 1H), 1.53 (s, 1H), 0.93 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。 750.9 0.5
169
Figure 02_image597
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.62 (s, 1H), 9.16 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.84 (dd, J = 4.1, 1.6 Hz, 1H), 8.65 (dd, J = 8.7, 1.7 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.97 - 7.86 (m, 3H), 7.67 - 7.58 (m, 5H), 7.58 -7.50 (m, 4H), 4.76 (q, J = 5.3, 4.7 Hz, 1H), 3.43 (s, 2H)。 612.2 88.6
170
Figure 02_image599
    1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.83 (dd, J = 4.1, 1.6 Hz, 1H), 8.71 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.64 (dd, J = 8.7, 1.7 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 7.67 - 7.52 (m, 4H), 6.58 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 4.69 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 3.89 (d, J = 21.4 Hz, 1H), 3.72 (s, 1H), 3.42 (s, 1H), 1.81 (s, 4H), 1.66 (s, 2H), 1.40 (s, 3H)。    625.2 93.7
171
Figure 02_image601
    1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.96 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.83 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 8.67 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.58 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 11.6, 4.1 Hz, 2H), 6.55 (s, 1H), 4.87 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.71 (td, J = 8.9, 4.5 Hz, 1H), 4.17 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.78 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 3.74 - 3.57 (m, 1H), 3.57 - 3.34 (m, 5H), 2.82 (t, J = 11.7 Hz, 1H), 2.53 (s, 3H), 1.20 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 1.15 (d, J = 6.1 Hz, 3H)。    713.0 0.5
172
Figure 02_image603
    1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.93 (dd, J = 7.9, 3.4 Hz, 1H), 8.82 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 8.65 (s, 1H), 7.69 - 7.61 (m, 1H), 7.58 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.64 (dd, J = 12.0, 4.1 Hz, 2H), 6.55 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 5.67 (ddd, J = 21.8, 10.0, 4.8 Hz, 1H), 5.25 - 5.10 (m, 2H), 4.80 (s, 1H), 4.68 (td, J = 8.6, 7.7, 4.1 Hz, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.71 (td, J = 14.7, 4.5 Hz, 1H), 3.54 - 3.31 (m, 4H), 2.53 (s, 3H), 1.91 (ddd, J = 14.2, 10.2, 7.1 Hz, 1H), 1.78 (ddd, J = 14.1, 7.2, 4.1 Hz, 1H), 0.86 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。    711.0 0.5
173
Figure 02_image605
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.80 (dd, J = 4.1, 1.6 Hz, 1H), 8.66 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.14 (dd, J = 1.6, 0.4 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 7.68 - 7.49 (m, 4H), 7.01 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.23 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 4.58 (s, 1H), 4.46 - 4.30 (m, 1H), 3.70 (s, 1H), 3.45 (s, 1H), 2.42 - 2.28 (m, 2H), 2.21 (dt, J = 15.3, 8.8 Hz, 1H), 1.68 - 1.49 (m, 1H)。 598.0 81.5
174
Figure 02_image607
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.19 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.83 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 8.66 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.72 - 7.57 (m, 2H), 7.54 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 4.86 (s, 1H), 3.78 - 3.68 (m, 1H), 3.42 (s, 1H), 2.27 (d, J = 11.2 Hz, 6H)。 591.0 97.8
175
Figure 02_image609
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.12 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.84 (dd, J = 4.1, 1.6 Hz, 1H), 8.62 (dd, J = 8.7, 1.7 Hz, 1H), 8.17 (dd, J = 1.6, 0.4 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 7.65 - 7.54 (m, 6H), 7.50 - 7.42 (m, 3H), 6.93 (d, J = 9.4 Hz, 2H), 6.45 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 4.75 - 4.67 (m, 1H), 3.81 - 3.67 (m, 1H), 3.44 - 3.29 (m, 1H)。 666.1 97.1
176
Figure 02_image611
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.91 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 8.79 (t, J = 10.4 Hz, 2H), 7.78 - 7.69 (m, 2H), 7.64 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 4.78 - 4.58 (m, 1H), 4.30 (m, 1H), 3.72 (dd, J = 14.5, 4.6 Hz, 1H), 3.55 (d, J = 1.3 Hz, 3H), 3.45 (dd, J = 14.5, 9.7 Hz, 1H), 2.81 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 2.66 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 1.76 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 1.62 - 1.43 (m, 1H), 1.25 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.22 - 1.08 (m, 3H), 0.93 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。 646.3 0.9
177
Figure 02_image613
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.26 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.86 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 8.63 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.67 - 7.59 (m, 1H), 7.57 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.36 - 7.24 (m, 1H), 7.10 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.03 (dd, J = 12.9, 7.1 Hz, 1H), 4.74 (s, 1H), 4.61 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 3.79 - 3.70 (m, 1H), 3.42 - 3.33 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.74 - 1.62 (m, 2H), 1.57 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 1.51 - 1.42 (m, 1H)。 539.0 28.0
178
Figure 02_image615
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.35 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.84 (dd, J = 4.2, 1.6 Hz, 1H), 8.74 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.64 (dd, J = 8.7, 1.7 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.67 - 7.60 (m, 3H), 7.56 (dd, J = 8.1, 6.2 Hz, 3H), 4.79 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.78 (s, 1H), 3.50 - 3.32 (m, 3H), 3.24 (s, 3H), 2.65 (s, 1H), 2.31 (s, 1H)。 593.6 37.1
179
Figure 02_image617
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.13 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.84 (dd, J = 4.2, 1.6 Hz, 1H), 8.67 (dd, J = 8.7, 1.7 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.74 - 7.58 (m, 3H), 7.54 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 4.86 (s, 1H), 3.76 (dd, J = 14.3, 4.1 Hz, 1H), 3.39 (t, J = 12.7 Hz, 1H), 2.14 (ddd, J = 12.9, 8.3, 5.0 Hz, 1H), 1.19 - 0.98 (m, 3H)。 604.1 37.7
180
Figure 02_image619
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.90 - 8.81 (m, 2H), 8.74 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.74 - 7.64 (m, 1H), 7.61 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 7.4, 2.5 Hz, 1H), 6.60 - 6.48 (m, 3H), 4.78 - 4.65 (m, 1H), 4.01 - 3.84 (m, 2H), 3.79 - 3.57 (m, 4H), 3.54 - 3.38 (m, 5H), 3.38 - 3.30 (m, 1H), 2.98 (td, J = 12.4, 3.9 Hz, 1H), 1.04 (d, J = 6.6 Hz, 3H)。 645.7 0.9
181
Figure 02_image621
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.93 (s, 1H), 8.94 - 8.85 (m, 1H), 8.81 (dd, J = 4.2, 1.5 Hz, 1H), 8.63 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 8.5, 4.2 Hz, 1H), 7.57 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 7.4, 3.8 Hz, 1H), 6.63 (dd, J = 11.8, 4.5 Hz, 2H), 6.55 (s, 1H), 4.69 (ddd, J = 12.8, 7.9, 4.0 Hz, 1H), 3.90 - 3.83 (m, 1H), 3.72 (d, J = 11.8 Hz, 3H), 3.58 (s, 2H), 3.49 (d, J = 2.0 Hz, 3H), 3.47 - 3.36 (m, 1H), 2.76 - 2.64 (m, 1H), 2.53 (d, J = 4.1 Hz, 3H), 2.44 - 2.29 (m, 1H), 1.13 (d, J = 6.2 Hz, 3H)。 645.1 0.7
182
Figure 02_image623
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.93 - 8.86 (m, 1H), 8.83 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.00 (s, 1H), 7.83 - 7.55 (m, 6H), 7.31 (ddd, J = 8.0, 7.1, 1.1 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 4.72 - 4.57 (m, 1H), 4.30 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.68 (s, 4H), 3.44 (dd, J = 14.5, 9.9 Hz, 1H), 1.75 (ddd, J = 10.6, 7.4, 3.6 Hz, 1H), 1.51 (ddd, J = 13.7, 10.4, 7.1 Hz, 1H), 0.91 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。 639.2 0.9
183
Figure 02_image625
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.78 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.51 (s, 2H), 7.40 (s, 1H), 6.81 - 6.67 (m, 1H), 6.56 (s, 1H), 6.44 (dd, J = 11.4, 5.9 Hz, 2H), 4.66 (s, 1H), 4.29 (s, 1H), 3.67 (t, J = 16.9 Hz, 1H), 3.50 (d, J = 2.6 Hz, 3H), 3.47 - 3.28 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 1.87 - 1.65 (m, 1H), 1.53 (dt, J = 17.9, 7.3 Hz, 1H), 0.93 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。    685.2 0.9
184
Figure 02_image627
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.24 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 9.06 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.74 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 8.10 - 7.93 (m, 1H), 7.84 - 7.59 (m, 2H), 6.77 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 6.42 (dd, J = 16.1, 11.9 Hz, 2H), 5.75 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 4.81 - 4.68 (m, 1H), 4.29 (s, 2H), 3.46 - 3.30 (m, 5H), 3.22 (s, 3H), 2.39 (d, J = 2.3 Hz, 3H), 1.81 (ddt, J = 28.3, 13.5, 6.1 Hz, 3H), 1.60 - 1.43 (m, 1H), 0.92 (td, J = 7.4, 2.8 Hz, 3H)。 658.3 0.9
185
Figure 02_image629
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.86 - 8.65 (m, 3H), 7.75 - 7.49 (m, 6H), 6.76 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 4.70 (dd, J = 9.2, 5.0 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.65 (d, J = 2.4 Hz, 4H), 3.50 (dd, J = 14.5, 9.6 Hz, 1H), 2.04 (d, J = 8.8 Hz, 3H), 1.75 (ddd, J = 13.8, 7.3, 3.3 Hz, 1H), 1.57 - 1.47 (m, 1H), 0.91 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。 671.2 1.0
186
Figure 02_image631
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.98 (m, J = 25.3 Hz, 2H), 8.85 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.91 - 7.81 (m, 1H), 7.74 - 7.62 (m, 2H), 6.79 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.51 - 6.39 (m, 3H), 4.72 - 4.64 (m, 1H), 4.37 - 4.25 (m, 1H), 3.81 - 3.70 (m, 1H), 3.67 (d, J = 5.6 Hz, 3H), 3.53 - 3.40 (m, 4H), 1.83 - 1.71 (m, 1H), 1.59 - 1.46 (m, 1H), 0.92 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。 619.2 1.0
187
Figure 02_image633
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.81 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 8.73 (s, 1H), 7.79 - 7.45 (m, 6H), 6.84 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 4.70 (dt, J = 8.8, 4.3 Hz, 1H), 4.54 - 4.48 (m, 1H), 3.68 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 3.64 (d, J = 2.3 Hz, 3H), 3.50 (dd, J = 14.5, 9.7 Hz, 1H), 2.04 (d, J = 8.2 Hz, 3H), 1.26 (d, J = 6.7 Hz, 3H)。 657.2 1.1
188   
Figure 02_image635
    1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.92 (s, 1H), 8.87 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 8.77 (q, J = 10.9, 9.3 Hz, 2H), 8.39 (s, 1H), 7.76 - 7.58 (m, 2H), 7.54 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 9.3, 6.7 Hz, 1H), 6.43 (dd, J = 11.4, 3.9 Hz, 2H), 4.71 (dt, J = 13.6, 9.5 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 3.74 (ddd, J = 51.1, 14.5, 4.5 Hz, 1H), 3.51 (d, J = 2.2 Hz, 3H), 3.36 (dd, J = 14.4, 10.5 Hz, 1H), 1.83 (d, J = 9.6 Hz, 3H), 1.77 (td, J = 7.4, 4.2 Hz, 1H), 1.53 (h, J = 7.4 Hz, 1H), 0.92 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。    671.3 1.2
189
Figure 02_image637
    1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.37 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.96 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.11 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.78 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 4.97 - 4.83 (m, 1H), 4.81 - 4.70 (m, 1H), 4.16 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.95 (dd, J = 11.5, 3.7 Hz, 1H), 3.82 (dd, J = 14.4, 4.5 Hz, 1H), 3.73 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.57 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 3.54 (s, 1H), 3.53 - 3.47 (m, 1H), 3.41 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 3.29 - 3.16 (m, 1H), 2.54 (s, 1H)。       656.2 15.1
190
Figure 02_image639
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.20 (s, 1H), 9.01 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.94 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.83 - 7.70 (m, 2H), 6.74 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 6.48 (s, 1H), 5.00 - 4.88 (m, 1H), 4.78 - 4.69 (m, 1H), 3.79 (t, J = 12.8 Hz, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.61 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.52 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.45 (s, 3H), 3.02 (t, J = 12.2 Hz, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.02 - 1.89 (m, 1H), 1.86 - 1.68 (m, 2H), 1.67 - 1.42 (m, 3H)。 659.7 1.2
191
Figure 02_image641
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.18-12.57 (s, 1H), 8.91 (dd, J = 7.9, 3.0 Hz, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.58 (m, J = 18.1, 10.7 Hz, 2H), 7.43 (s, 1H), 6.62 (dd, J = 11.2, 3.9 Hz, 2H), 6.54 (s, 1H), 4.75 - 4.65 (m, 1H), 3.93 (m, 2H), 3.71 (t, J = 12.9 Hz, 1H), 3.63 - 3.54 (m, 1H), 3.49 (d, J = 2.0 Hz, 3H), 3.47 - 3.37 (m, 1H), 3.34 (dd, J = 11.6, 5.0 Hz, 1H), 3.27 (dd, J = 12.6, 3.6 Hz, 1H), 2.96 (dd, J = 12.5, 5.4 Hz, 1H), 2.53 (s, 3H), 1.15 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.01 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。 659.4 1.3
192
Figure 02_image643
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.16 (s, 1H), 8.99 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.86 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 8.79 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.87 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.69 - 7.61 (m, 2H), 6.77 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 4.96 - 4.84 (m, 1H), 4.70 (dt, J = 8.4, 5.3 Hz, 1H), 4.17 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.96 (dd, J = 11.4, 3.7 Hz, 1H), 3.79-3.75 (m, 1H), 3.73 (m, 4H), 3.6-3.55 (m, 1H), 3.45 (dd, J = 15.3, 10.7 Hz, 2H), 3.24 (t, J = 12.2 Hz, 1H)。 668.2 1.4
193
Figure 02_image645
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.01 - 8.91 (m, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.73 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.64 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.62 (s, 3H), 7.46 (s, 1H), 6.82 - 6.70 (m, 2H), 4.91 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 4.72 (dd, J = 22.6, 8.8 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.16 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.95 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 3.73 (q, J = 14.1, 12.5 Hz, 2H), 3.61 - 3.35 (m, 3H), 3.24 (t, J = 12.3 Hz, 1H), 1.42 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。 699.3 1.4
194
Figure 02_image647
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.98 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.86 (dd, J = 4.3, 1.5 Hz, 1H), 8.66 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.73 - 7.54 (m, 3H), 6.74 (d, J = 11.7 Hz, 3H), 4.90 (dt, J = 8.8, 5.3 Hz, 1H), 4.75 - 4.56 (m, 1H), 4.15 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.94 (dd, J = 11.5, 3.8 Hz, 1H), 3.80 - 3.63 (m, 2H), 3.62 - 3.46 (m, 1H), 3.41 (dd, J = 12.9, 7.8 Hz, 2H), 3.21 (t, J = 12.3 Hz, 1H)。 670.2 1.4
195
Figure 02_image649
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.38 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 9.01 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.84 (dd, J = 4.1, 1.6 Hz, 1H), 8.64 (dd, J = 8.7, 1.6 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.68 - 7.59 (m, 5H), 7.56 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.81 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 3.79 (s, 1H), 3.41 (s, 1H), 2.65 (s, 1H), 2.31 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 2.06 (s, 1H), 1.34 (d, J = 7.1 Hz, 3H)。 631.2 62.3
196
Figure 02_image651
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.33 (dd, J = 15.0, 8.3 Hz, 1H), 8.93 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 8.73 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.86 - 7.79 (m, 2H), 7.77 - 7.65 (m, 3H), 7.53 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.51 - 7.37 (m, 4H), 4.87 (td, J = 9.2, 4.7 Hz, 1H), 3.77 (dd, J = 14.4, 4.7 Hz, 1H), 3.46 (dd, J = 14.5, 10.0 Hz, 1H)。 533.1 63.1
197
Figure 02_image653
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.35 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.83 (dd, J = 4.1, 1.6 Hz, 1H), 8.64 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.60 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.66 - 7.62 (m, 1H), 7.61 (d, J = 2.8 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 4.79 (s, 1H), 2.83 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 2.65 (s, 1H), 2.31 (s, 1H), 0.68 (dd, J = 7.0, 4.7 Hz, 2H), 0.61 - 0.48 (m, 2H)。 575.0 63.4
198
Figure 02_image655
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.96 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.81 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 8.63 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.59 (ddd, J = 15.7, 8.0, 4.0 Hz, 2H), 7.44 (dd, J = 7.4, 3.9 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 11.6, 4.3 Hz, 3H), 6.54 (s, 1H), 4.87 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.74 - 4.64 (m, 1H), 4.17 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.82 - 3.57 (m, 4H), 3.53 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.49 (d, J = 2.1 Hz, 4H), 3.47 - 3.36 (m, 1H), 3.15 - 3.04 (m, 1H), 2.82 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 2.54 (d, J = 3.7 Hz, 4H), 1.18 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 1.15 (d, J = 6.1 Hz, 4H)。 713.3 1.4
199
Figure 02_image657
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.16-12.62 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.79 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.76 - 7.45 (m, 4H), 6.76 (dd, J = 9.4, 5.7 Hz, 1H), 6.43 (dd, J = 11.4, 4.5 Hz, 2H), 4.71 (m, 1H), 4.30 (m, 1H), 3.73 (dd, J = 51.5, 14.6 Hz, 1H), 3.42 (m, J = 2.2 Hz, 4H), 1.75 (d, J = 9.1 Hz, 4H), 1.60 - 1.43 (m, 1H), 0.92 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。 621.3 1.5
200
Figure 02_image659
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.96 - 8.84 (m, 2H), 8.79 (t, J = 8.1, 6.7 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.85 - 7.73 (m, 1H), 7.68 (dd, J = 12.8, 7.4 Hz, 1H), 7.60 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 9.5, 5.0 Hz, 1H), 6.43 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 2H), 4.72 (ddt, J = 15.3, 10.4, 4.6 Hz, 1H), 4.30 (q, J = 8.8 Hz, 1H), 3.83 (dd, J = 14.3, 4.3 Hz, 1H), 3.56 - 3.33 (m, 4H), 1.83 (d, J = 10.6 Hz, 3H), 1.80 - 1.70 (m, 1H), 1.60 - 1.45 (m, 1H), 0.92 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。 637.2 1.5
201
Figure 02_image661
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.83 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.66 (s, 3H), 6.77 (d, J = 10.2 Hz, 3H), 6.44 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 4.70 (s, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.41 - 4.24 (m, 1H), 3.73 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.67 - 3.52 (m, 6H), 3.52 - 3.25 (m, 1H), 1.76 (dd, J = 7.3, 3.9 Hz, 1H), 1.62 - 1.40 (m, 1H), 1.21 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 0.92 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。 676.2 1.5
202
Figure 02_image663
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.03 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 8.99 - 8.92 (m, 1H), 8.90 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.86 (ddd, J = 17.7, 8.7, 5.0 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 15.8, 7.4 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 9.0, 7.4 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 6.24 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.99 - 4.86 (m, 1H), 4.81 - 4.68 (m, 1H), 3.85 (dd, J = 14.3, 4.3 Hz, 1H), 3.73 (dd, J = 14.6, 4.7 Hz, 1H), 3.65 - 3.49 (m, 2H), 3.48 - 3.36 (m, 4H), 3.01 (t, J = 12.3 Hz, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.02 - 1.90 (m, 1H), 1.86 - 1.67 (m, 3H), 1.67 - 1.42 (m, 3H)。 643.7 1.5
203
Figure 02_image665
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.08 (s, 1H), 9.28 (dd, J = 8.2, 2.8 Hz, 1H), 8.93 (dd, J = 4.5, 2.4 Hz, 1H), 8.83 (s, 1H), 7.75 (ddt, J = 6.9, 4.7, 1.5 Hz, 4H), 7.70 - 7.50 (m, 4H), 6.91 - 6.82 (m, 2H), 4.85 - 4.72 (m, 3H), 3.46 (d, J = 3.5 Hz, 3H), 3.22 (d, J = 2.7 Hz, 3H), 1.92 (d, J = 9.6 Hz, 3H)。 662.8 1.6
204
Figure 02_image667
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.19-12.63 (s, 1H), 8.89 - 8.76 (m, 2H), 8.63 (s, 1H), 7.66 - 7.54 (m, 2H), 7.48 - 7.39 (m, 1H), 6.57 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 6.54 (s, 2H), 4.71 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 3.93 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 3.68 (m, J = 4.4 Hz, 3H), 3.57 - 3.50 (m, 1H), 3.49 (d, J = 1.8 Hz, 3H), 3.47 - 3.37 (m, 2H), 2.58 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 2.53 (s, 3H), 1.16 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 1.02 (d, J = 6.5 Hz, 3H)。 658.9 1.7
205
Figure 02_image669
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.01 - 8.88 (m, 3H), 7.96 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.88 - 7.69 (m, 4H), 7.64 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 11.6, 8.0 Hz, 2H), 4.97 - 4.70 (m, 2H), 4.16 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 4.00 - 3.85 (m, 2H), 3.73 (d, J = 13.9 Hz, 2H), 3.64 (d, 3H), 3.56 (t, J = 13.5, 7.5 Hz, 1H), 3.42 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 3.30 (s, 3H), 3.25 (t, J = 13.4 Hz, 1H)。 697.3 1.7
206
Figure 02_image671
    1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.41 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 8.96 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.56 (dd, J = 9.1, 6.1 Hz, 1H), 8.27 - 8.07 (m, 2H), 7.98 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.80 (td, J = 8.9, 2.6 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 4.94 - 4.78 (m, 2H), 4.15 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.93 (dt, J = 13.7, 7.1 Hz, 2H), 3.72 (d, J = 14.8 Hz, 2H), 3.61 - 3.50 (m, 2H), 3.39 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.21 (t, J = 15.5 Hz, 1H), 3.11 (s, 3H)。    670.2 1.7
207
Figure 02_image673
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.88 - 8.80 (m, 2H), 8.71 - 8.62 (m, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.69 - 7.49 (m, 3H), 6.86 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 4.70 - 4.61 (m, 1H), 4.58 - 4.45 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.49 - 3.38 (m, 2H), 1.28 (d, J = 6.7 Hz, 3H)。 606.2 1.7
208
Figure 02_image675
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (dd, J = 12.6, 6.1 Hz, 2H), 8.63 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.68 - 7.50 (m, 3H), 6.77 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 4.65 (td, J = 9.1, 4.5 Hz, 1H), 4.30 (s, 1H), 3.71 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.45 - 3.32 (m, 1H), 1.89 - 1.61 (m, 1H), 1.66 - 1.34 (m, 1H), 0.91 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。 642.1 1.8
209
Figure 02_image677
    1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.89 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 8.78 (dd, J = 20.1, 8.3 Hz, 2H), 7.79 - 7.67 (m, 2H), 7.62 (t, J = 3.7 Hz, 2H), 6.77 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 4.69 - 4.59 (m, 1H), 4.29 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.71 (dd, J = 14.4, 4.6 Hz, 1H), 3.45 (s, 4H), 2.23 (d, J = 0.9 Hz, 3H), 1.75 (ddd, J = 13.9, 7.3, 3.2 Hz, 1H), 1.51 (ddd, J = 13.7, 10.4, 7.2 Hz, 1H), 0.91 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。    604.2 1.9
210
Figure 02_image679
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.92 (dd, J = 4.4, 1.5 Hz, 1H), 8.80 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 8.51 (dt, J = 2.8, 1.4 Hz, 1H), 7.77 - 7.67 (m, 3H), 7.62 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 4.65 (ddd, J = 9.9, 8.0, 4.5 Hz, 1H), 4.28 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 3.72 (dd, J = 14.4, 4.5 Hz, 1H), 3.55 (s, 3H), 3.41 (dd, J = 14.5, 9.9 Hz, 1H), 1.75 (dtt, J = 14.8, 7.4, 3.7 Hz, 1H), 1.51 (ddt, J = 17.7, 14.5, 7.3 Hz, 1H), 0.90 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。 656.7 1.9
211
Figure 02_image681
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.98 (dd, J = 4.4, 1.5 Hz, 1H), 8.85 - 8.79 (m, 2H), 7.94 (s, 1H), 7.77 (dd, J = 8.5, 4.4 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 4.66 (ddd, J = 9.6, 8.1, 4.4 Hz, 1H), 4.51 (dq, J = 14.7, 7.1 Hz, 1H), 3.73 (dd, J = 14.4, 4.5 Hz, 1H), 3.47 - 3.38 (m, 4H), 3.26 (s, 3H), 1.28 (d, J = 6.7 Hz, 3H)。 606.2 1.9
212
Figure 02_image683
    1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.99 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.93 (dd, J = 4.2, 1.6 Hz, 1H), 8.76 (dd, J = 8.7, 1.7 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 7.9, 3.2 Hz, 2H), 6.74 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 4.91 (dd, J = 8.8, 3.6 Hz, 1H), 4.77 (ddd, J = 10.4, 8.3, 4.3 Hz, 1H), 4.17 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.96 (dd, J = 11.4, 3.8 Hz, 1H), 3.84 (dd, J = 14.1, 4.2 Hz, 1H), 3.73 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.59 - 3.35 (m, 3H), 3.23 (t, J = 12.2 Hz, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.29 (s, 6H)。    644.4 1.9
213
Figure 02_image685
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.89 - 8.78 (m, 2H), 8.66 (dd, J = 8.6, 1.6 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 7.68 - 7.60 (m, 3H), 7.58 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 4.77 - 4.66 (m, 1H), 3.75 (s, 1H), 3.68 (dd, J = 6.0, 4.1 Hz, 2H), 3.43 (s, 1H), 3.19 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.11 (s, 2H), 1.16 (s, 6H)。 605.9 28.6
214
Figure 02_image687
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.98 (s, 1H), 8.84 (dd, J = 4.1, 1.6 Hz, 1H), 8.76 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.64 (dd, J = 8.6, 1.7 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 7.67 - 7.55 (m, 4H), 7.25 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 6.12 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 4.83 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.68 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.55 (h, J = 6.5 Hz, 1H), 4.36 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.74 (s, 1H), 3.44 (qd, J = 7.0, 4.9 Hz, 1H)。 563.8 28.6
215
Figure 02_image689
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.27 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.83 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 7.67 - 7.53 (m, 3H), 7.53 - 7.44 (m, 2H), 7.33 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 7.11 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 4.74 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 3.78 - 3.71 (m, 33H), 3.70 (s, 3H), 3.38 (dd, J = 14.6, 10.0 Hz, 1H)。 548.6 29.0
216
Figure 02_image691
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.83 (dd, J = 4.2, 1.6 Hz, 1H), 8.80 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.64 (dd, J = 8.7, 1.7 Hz, 1H), 8.15 (dd, J = 1.6, 0.4 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 7.67 - 7.59 (m, 3H), 7.57 (dd, J = 7.9, 0.4 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 4.71 (m, 1H), 3.73 (s, 1H), 3.44 (d, J = 13.2 Hz, 3H), 3.26 - 3.05 (m, 2H), 1.43 (d, J = 11.2 Hz, 4H), 1.10 (s, 3H)。 605.6 31.0
217
Figure 02_image693
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.88 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.83 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 8.66 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 8.6, 4.3 Hz, 1H), 7.58 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 7.5, 3.2 Hz, 1H), 6.62 (dd, J = 11.6, 4.3 Hz, 2H), 6.55 (s, 1H), 4.71 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.78 - 3.63 (m, 5H), 3.55 - 3.34 (m, 4H), 3.20 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 2.53 (s, 3H)。 631.2 2.0
218
Figure 02_image695
 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 9.48 - 8.74 (m, 1H), 7.82 - 7.65 (m, 2H), 7.56 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 0.8 Hz, 3H), 6.91 (dt, J = 19.9, 8.1 Hz, 2H), 6.56 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 5.04 (t, J = 9.9 Hz, 1H), 3.94 (dd, J = 14.3, 6.2 Hz, 1H), 3.59 (d, J = 14.2 Hz, 2H), 2.55 (d, J = 7.6 Hz, 3H)。 546.0 2.1
219
Figure 02_image697
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.65 (s, 1H), 9.12 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.88 (s, 1H), 7.72 (d, J = 23.5 Hz, 3H), 7.67 - 7.43 (m, 2H), 6.77 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 6.50 (dd, J = 3.1, 1.9 Hz, 1H), 4.88 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.54 (s, 2H), 3.79 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.67 - 3.51 (m, 8H), 3.43 (t, J = 12.8 Hz, 1H), 1.21 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。 621.9 2.1
220
Figure 02_image699
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.88 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.83 (dd, J = 4.1, 1.6 Hz, 1H), 8.64 (dd, J = 8.6, 1.7 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 7.68 - 7.58 (m, 3H), 7.56 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 4.71 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 3.74 (s, 1H), 3.45 (t, J = 5.8 Hz, 5H), 1.95 (tt, J = 13.7, 5.7 Hz, 5H)。 611.5 45.2
221
Figure 02_image701
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.04 (s, 1H), 9.24 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.83 (dd, J = 4.1, 1.6 Hz, 1H), 8.63 (dd, J = 8.7, 1.7 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 13.6 Hz, 3H), 7.56 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.81 - 4.70 (m, 1H), 3.84 (s, 2H), 3.76 (s, 1H), 2.14 (s, 3H)。 548.1 48.2
222
Figure 02_image703
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.21 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.84 (dd, J = 4.2, 1.6 Hz, 1H), 8.64 (dd, J = 8.6, 1.6 Hz, 1H), 8.16 (dd, J = 1.6, 0.4 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.68 - 7.58 (m, 3H), 7.56 (dd, J = 7.9, 0.4 Hz, 1H), 7.48 (td, J = 8.4, 6.5 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 7.11 - 7.01 (m, 1H), 6.90 (s, 1H), 4.77 (s, 1H), 3.73 (s, 1H), 3.41 (s, 1H)。 540.1 48.3
223
Figure 02_image705
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.97 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 8.83 - 8.76 (m, 1H), 8.71 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.65 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.67 - 7.54 (m, 4H), 6.76 (dd, J = 11.6, 7.8 Hz, 2H), 4.91 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.70 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 4.16 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.95 (dd, J = 11.6, 3.7 Hz, 1H), 3.75 (t, J = 14.8 Hz, 2H), 3.62 - 3.35 (m, 3H), 3.23 (t, J = 12.3 Hz, 1H), 2.59 (q, J = 2.3 Hz, 3H)。 669.6 2.2
224
Figure 02_image707
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.08 (s, 1H), 9.31 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.86 (d, J = 4.3 Hz, 2H), 7.93 - 7.70 (m, 5H), 7.62 (dd, J = 8.7, 6.9 Hz, 3H), 6.89 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.76 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 4.85 - 4.70 (m, 1H), 4.78 (s, 2H), 4.54 (s, 2H), 3.84 - 3.67 (m, 1H), 3.58 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.56 (s, 3H), 3.55 (s, 3H), 3.43 (dd, J = 14.7, 10.1 Hz, 1H), 1.21 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。 705.4 2.2
225
Figure 02_image709
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.41 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 9.03 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.84 (dd, J = 4.1, 1.6 Hz, 1H), 8.74 - 8.61 (m, 1H), 8.17 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.76 - 7.45 (m, 4H), 7.20 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 6.10 (s, 1H), 3.74 (dd, J = 14.3, 4.1 Hz, 1H), 3.49 - 3.31 (m, 1H), 2.01 (td, J = 8.4, 4.2 Hz, 1H), 1.05 - 0.91 (m, 2H), 0.79 (ddd, J = 6.4, 5.3, 3.9 Hz, 2H)。 605.2 53.7
226
Figure 02_image711
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.93 (s, 1H), 8.87 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.81 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.70 - 7.51 (m, 2H), 6.75 (dd, J = 11.6, 4.2 Hz, 2H), 4.70 (q, J = 12.2, 9.9 Hz, 1H), 4.19 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 4.08 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 3.87 - 3.62 (m, 1H), 3.57 - 3.30 (m, 5H), 3.30 - 3.14 (m, 5H), 3.14 - 2.94 (m, 2H), 1.92 (d, J = 9.6 Hz, 3H), 1.18 (d, J = 6.7 Hz, 3H)。 656.2 1.1
227
Figure 02_image713
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.96 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.86 - 8.77 (m, 1H), 8.62 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.67 - 7.53 (m, 2H), 7.43 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.83 - 6.70 (m, 2H), 6.54 (s, 1H), 4.86 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.70 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 3.94 (dd, J = 11.5, 3.6 Hz, 1H), 3.87 (s, 1H), 3.68 (dd, J = 14.7, 4.3 Hz, 1H), 3.61 (t, J = 11.0 Hz, 1H), 3.48 (d, J = 2.2 Hz, 3H), 3.43 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 3.08 (t, J = 12.2 Hz, 1H), 2.52 (s, 5H), 2.46 (s, 1H), 1.36 - 1.17 (m, 3H)。 712.7 1.1
228
Figure 02_image715
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.47 (s, 1H), 9.05 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.85 (dd, J = 4.1, 1.6 Hz, 1H), 8.67 (dd, J = 8.7, 1.7 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.79 - 7.50 (m, 4H), 7.36 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 6.05 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.86 (s, 1H), 3.75 (dd, J = 14.4, 4.1 Hz, 1H), 3.52 - 3.31 (m, 1H), 2.12 - 1.98 (m, 1H), 1.07 - 0.89 (m, 2H), 0.89 - 0.70 (m, 2H)。 604.9 57.8
229
Figure 02_image717
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.91 - 8.77 (m, 2H), 8.63 (dd, J = 8.7, 1.7 Hz, 1H), 8.15 (dd, J = 1.6, 0.4 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 7.61 (s, 2H), 7.57 (dd, J = 7.9, 0.4 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 6.29 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 4.68 (s, 1H), 3.73 (s, 1H), 3.40 (s, 1H), 1.46 - 1.30 (m, 2H), 1.03 (s, 2H)。 615.2 60.5
230
Figure 02_image719
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.72 (d, 1H), 8.67 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.54 - 7.43 (m, 2H), 7.33 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 6.51 (s, 1H), 4.99 - 4.83 (m, 1H), 4.46 - 4.31 (m, 1H), 3.72 - 3.56 (m, 2H), 3.52 - 3.39 (m, 4H), 3.32 (s, 3H), 3.02 (t, J = 12.2 Hz, 1H), 1.95 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 1.87 - 1.67 (m, 2H), 1.66 - 1.44 (m, 3H)。 697.3 2.2
231
Figure 02_image721
    1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.97 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 8.90 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 8.8, 6.1 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 10.6, 7.3 Hz, 1H), 7.60 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 11.5, 3.9 Hz, 2H), 6.57 (s, 1H), 4.91 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.74 (s, 1H), 4.16 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 4.01 - 3.90 (m, 1H), 3.85 - 3.64 (m, 2H), 3.63 - 3.37 (m, 6H), 3.23 (t, J = 12.3 Hz, 1H), 2.54 (s, 3H)。    767.2 0.9
232
Figure 02_image723
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.91 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 8.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.68 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.66 (dd, J = 12.4, 5.9 Hz, 2H), 7.62 - 7.47 (m, 7H), 6.52 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 5.79 - 5.70 (m, 1H), 4.60 (td, J = 9.2, 4.4 Hz, 1H), 3.67 (dd, J = 14.5, 4.4 Hz, 1H), 3.38 (s, 3H), 3.24 (s, 3H)。 702.1 0.9
233
Figure 02_image725
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.92 (br s, 1H), 8.95 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 8.78 (d, J = 15.1 Hz, 2H), 8.63 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.60 (s, 3H), 6.76 (t, J = 10.6 Hz, 2H), 4.91 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 4.69 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.27 (s, 1H), 4.16 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.99 - 3.91 (m, 1H), 3.73 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 3.61 - 3.35 (m, 3H), 3.23 (t, J = 12.2 Hz, 1H), 0.96 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 0.81 (q, J = 10.9, 9.6 Hz, 2H)。 711.2 2.2
234
Figure 02_image727
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.92 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.78 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.69 - 7.52 (m, 2H), 6.76 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 4.68 (td, J = 9.0, 8.5, 4.6 Hz, 1H), 4.29 (s, 1H), 3.66 (dd, J = 14.3, 4.8 Hz, 1H), 3.54 - 3.39 (m, 4H), 3.22 (d, J = 2.4 Hz, 3H), 1.92 (d, J = 10.3 Hz, 3H), 1.75 (ddd, J = 13.8, 7.2, 3.2 Hz, 1H), 1.50 (ddd, J = 13.8, 10.4, 7.2 Hz, 1H), 0.90 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。 634.2 2.3
235
Figure 02_image729
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.54 (s, 1H), 9.06 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.84 (s, 1H), 7.71 (s, 2H), 7.50 (dd, J = 3.2, 2.4 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 6.44 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 4.88 (s, 1H), 4.54 (s, 2H), 3.76 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 3.67 - 3.49 (m, 8H), 3.41 (t, J = 12.7 Hz, 1H), 1.21 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。 622.4 2.3
236
Figure 02_image731
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.93 - 8.73 (m, 2H), 8.62 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 11.1, 5.2 Hz, 3H), 6.76 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 6.45 (dd, J = 11.6, 7.8 Hz, 2H), 4.68 (m, 1H), 4.31 (s, 3H), 3.80 - 3.59 (m, 1H), 3.54 - 3.32 (m, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.76 (s, 1H), 1.52 (s, 1H), 0.92 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。 669.2 2.6
237
Figure 02_image733
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.94 (s, 1H), 8.88 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.71 - 7.52 (m, 2H), 6.75 (dd, J = 11.7, 4.2 Hz, 2H), 4.72 (td, J = 14.3, 12.8, 6.6 Hz, 1H), 4.19 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 4.08 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 3.76 (ddd, J = 51.1, 14.4, 4.4 Hz, 1H), 3.55 - 3.29 (m, 6H), 3.27 - 3.14 (m, 5H), 3.14 - 2.97 (m, 2H), 1.93 (d, J = 10.5 Hz, 3H), 1.18 (d, J = 6.7 Hz, 3H)。 656.2 2.6
238
Figure 02_image735
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.91 - 8.73 (m, 2H), 8.64 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.66 - 7.54 (m, 2H), 6.84 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.41 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 4.65 (td, J = 9.0, 8.2, 4.5 Hz, 1H), 4.49 (dt, J = 14.8, 7.4 Hz, 1H), 3.76 - 3.66 (m, 1H), 3.45 - 3.33 (m, 1H), 1.26 (d, J = 6.7 Hz, 3H)。 628.1 2.8
239
Figure 02_image737
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.72 (s, 1H), 9.23 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.91 (dd, J = 4.2, 1.5 Hz, 1H), 8.71 - 8.55 (m, 2H), 7.71 (dd, J = 8.6, 4.2 Hz, 1H), 7.60 - 7.41 (m, 5H), 7.12 (dd, J = 8.4, 7.6 Hz, 2H), 4.68 (ddd, J = 9.6, 8.1, 4.6 Hz, 1H), 3.71 - 3.60 (m, 1H), 3.34 (dd, J = 14.4, 9.7 Hz, 1H)。 544.1 77.9
240
Figure 02_image739
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.51 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 9.03 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.84 (dd, J = 4.1, 1.6 Hz, 1H), 8.66 (dd, J = 8.7, 1.7 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.72 - 7.48 (m, 4H), 7.37 - 7.15 (m, 6H), 6.17 (s, 1H), 4.85 (s, 1H), 4.07 (s, 2H), 3.75 (dd, J = 14.5, 4.2 Hz, 1H), 3.40 (dd, J = 14.4, 10.6 Hz, 1H)。 655.2 79.2
241
Figure 02_image741
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.41 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.84 (dd, J = 4.1, 1.6 Hz, 1H), 8.64 (dd, J = 8.6, 1.6 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.68 - 7.42 (m, 5H), 4.98 - 4.59 (m, 1H), 2.58 (s, 3H)。 534.2 80.1
242
Figure 02_image743
    1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.95 (dd, J = 8.1, 4.0 Hz, 1H), 8.92 - 8.83 (m, 2H), 7.77 (ddd, J = 16.0, 8.5, 4.6 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 13.4, 7.4 Hz, 1H), 7.63 - 7.52 (m, 2H), 6.74 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 4.95 - 4.85 (m, 1H), 4.74 (ddq, J = 13.1, 8.7, 4.5 Hz, 1H), 4.16 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.95 (dd, J = 11.4, 3.8 Hz, 1H), 3.83 (dd, J = 14.6, 4.3 Hz, 1H), 3.73 (m, 1H), 3.45 (d, J = 2.2 Hz, 3H), 3.41 - 3.32 (m, 2H), 3.23 (t, J = 12.4 Hz, 1H), 3.17 (s, 1H), 2.68 (d, J = 11.0 Hz, 6H), 1.80 (d, J = 10.7 Hz, 3H)。    674.3 2.8
243
Figure 02_image745
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.29-12.42 (s, 1H), 8.92 (dd, J = 7.9, 2.7 Hz, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.58 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 6.62 (dd, J = 11.3, 4.3 Hz, 2H), 6.55 (s, 1H), 4.70 (q, J = 7.8, 6.1 Hz, 1H), 3.99 - 3.88 (m, 2H), 3.78 - 3.64 (m, 1H), 3.64 - 3.55 (m, 1H), 3.49 (d, J = 2.1 Hz, 3H), 3.47 - 3.37 (m, 1H), 3.34 (dd, J = 11.6, 5.0 Hz, 1H), 3.27 (dd, J = 12.5, 3.6 Hz, 1H), 3.00 - 2.91 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 1.15 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.01 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。 659.4 2.9
244
Figure 02_image747
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.93 (dd, J = 8.0, 4.1 Hz, 1H), 8.83 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 8.71 - 8.63 (m, 1H), 7.64 (dt, J = 9.1, 5.1 Hz, 1H), 7.57 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 7.3, 5.0 Hz, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.25 (dd, J = 9.8, 4.1 Hz, 2H), 4.92 (p, J = 6.6 Hz, 1H), 4.71 (td, J = 8.6, 8.1, 4.1 Hz, 1H), 4.08 (td, J = 8.3, 5.1 Hz, 1H), 3.81 - 3.64 (m, 2H), 3.49 (d, J = 2.2 Hz, 3H), 2.69 - 2.57 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.39 (ddd, J = 14.6, 11.9, 6.6 Hz, 1H)。 669.3 2.9
245
Figure 02_image749
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.93 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.84 (dd, J = 4.2, 1.6 Hz, 1H), 8.66 (dd, J = 8.7, 1.7 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 7.68 - 7.59 (m, 3H), 7.57 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 4.78 - 4.64 (m, 1H), 4.29 (ddd, J = 10.1, 6.8, 3.1 Hz, 1H), 4.03 (dd, J = 10.7, 3.3 Hz, 1H), 3.92 - 3.82 (m, 1H), 3.79 - 3.62 (m, 3H), 3.42 (s, 1H), 2.92 - 2.73 (m, 2H)。 645.8 33.6
246
Figure 02_image751
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.55 (s, 1H), 9.06 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.84 (dd, J = 4.1, 1.6 Hz, 1H), 8.67 (dd, J = 8.6, 1.6 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.74 - 7.45 (m, 4H), 7.41 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 6.45 (s, 1H), 4.87 (s, 1H), 3.75 (dd, J = 14.4, 4.3 Hz, 1H), 3.41 (dd, J = 14.5, 10.4 Hz, 1H)。 563.2 34.3
247
Figure 02_image753
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.83 (dd, J = 4.2, 1.6 Hz, 1H), 8.80 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.64 (dd, J = 8.7, 1.7 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 7.66 - 7.59 (m, 3H), 7.57 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 4.69 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.37 (q, J = 8.2 Hz, 1H), 3.84 (td, J = 12.2, 4.0 Hz, 2H), 3.73 (s, 1H), 3.40 (s, 1H), 3.26 (qd, J = 9.3, 8.0, 4.2 Hz, 2H), 2.05 - 1.89 (m, 1H), 1.55 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 1.49 - 1.33 (m, 2H)。 674.4 35.2
248
Figure 02_image755
 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.98 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.88 (dd, J = 4.1, 1.6 Hz, 1H), 8.79 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.75 (dd, J = 8.7, 1.6 Hz, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.91 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.77 - 7.69 (m, 2H), 6.73 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 4.91 (dd, J = 8.7, 3.6 Hz, 1H), 4.78 (ddd, J = 10.4, 8.3, 4.4 Hz, 1H), 4.16 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.96 (dd, J = 11.6, 3.8 Hz, 1H), 3.82 (dd, J = 14.3, 4.4 Hz, 1H), 3.78 - 3.70 (m, 1H), 3.60 - 3.51 (m, 1H), 3.51 - 3.38 (m, 2H), 3.23 (t, J = 12.5 Hz, 1H), 2.59 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 1.08 (dd, J = 6.9, 4.2 Hz, 6H)。 629.5 3.0
249
Figure 02_image757
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.12-12.65 (s, 1H), 8.89 - 8.76 (m, 2H), 8.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.66 - 7.53 (m, 2H), 7.44 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 4.76 - 4.63 (m, 1H), 3.93 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 3.75 - 3.63 (m, 3H), 3.55 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 3.49 (d, J = 1.9 Hz, 3H), 3.47 - 3.37 (m, 2H), 2.58 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 2.53 (s, 3H), 1.16 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 1.02 (d, J = 6.6 Hz, 3H)。 659.4 3.0
250
Figure 02_image759
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.89 (dd, J = 8.0, 3.1 Hz, 1H), 8.82 (dd, J = 4.5, 1.5 Hz, 1H), 8.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.63 (dt, J = 8.4, 4.2 Hz, 1H), 7.61 - 7.53 (m, 1H), 7.49 - 7.39 (m, 1H), 6.62 - 6.52 (m, 3H), 6.17 (tt, J = 56.2, 4.6 Hz, 1H), 4.69 (td, J = 8.6, 7.8, 4.0 Hz, 1H), 4.08 (s, 1H), 3.89 (dd, J = 11.4, 3.6 Hz, 1H), 3.83 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.71 (td, J = 14.1, 4.4 Hz, 1H), 3.61 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.55 - 3.35 (m, 5H), 3.05 (td, J = 12.5, 3.8 Hz, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.45 - 2.26 (m, 1H), 1.84 (td, J = 18.7, 14.2 Hz, 1H)。 695.2 3.1
251
Figure 02_image761
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.96 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.82 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.78 - 7.70 (m, 1H), 7.65 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 6.77 - 6.72 (m, 2H), 4.90 (q, J = 10.1 Hz, 1H), 4.77 - 4.67 (m, 2H), 4.16 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.95 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.88 - 3.81 (m, 1H), 3.77 - 3.70 (m, 1H), 3.66 (s, 1H), 3.58 - 3.51 (m, 1H), 3.49 (d, J = 2.1 Hz, 3H), 3.45 - 3.36 (m, 2H), 3.30 - 3.17 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 1.74 (d, J = 11.0 Hz, 3H)。 658.2 3.1
252
Figure 02_image763
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.85 - 8.77 (m, 2H), 8.71 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.65 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.68 - 7.54 (m, 4H), 6.77 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.45 (dd, J = 11.7, 5.7 Hz, 2H), 4.78 - 4.61 (m, 1H), 4.40 - 4.22 (m, 1H), 3.83 - 3.64 (m, 1H), 3.53 - 3.33 (m, 1H), 2.59 (q, J = 2.3 Hz, 3H), 1.86 - 1.69 (m, 1H), 1.62 - 1.43 (m, 1H), 0.92 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。 641.8 3.1
253
Figure 02_image765
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.80 (dd, J = 12.3, 5.4 Hz, 2H), 8.64 (s, 1H), 7.74 - 7.51 (m, 2H), 7.44 (dd, J = 7.4, 3.7 Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 9.5, 5.2 Hz, 1H), 6.54 (s, 1H), 6.44 (dd, J = 11.4, 3.8 Hz, 2H), 4.68 (s, 1H), 4.30 (s, 1H), 3.75 - 3.62 (m, 1H), 3.48 (d, J = 2.3 Hz, 3H), 3.46 - 3.31 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 1.75 (s, 1H), 1.52 (ddd, J = 13.8, 10.4, 7.0 Hz, 1H), 0.92 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。 671.2 3.2
254
Figure 02_image767
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.89 (dd, J = 7.8, 4.3 Hz, 1H), 8.85 - 8.78 (m, 1H), 8.64 (s, 1H), 7.60 (ddd, J = 17.6, 8.0, 4.3 Hz, 2H), 7.44 (dd, J = 7.3, 3.7 Hz, 1H), 6.66 - 6.49 (m, 3H), 4.69 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 4.29 (s, 2H), 3.89 (dd, J = 11.4, 3.6 Hz, 1H), 3.85 - 3.59 (m, 3H), 3.57 - 3.38 (m, 5H), 3.08 (td, J = 12.6, 3.8 Hz, 1H), 2.77 (ddd, J = 15.4, 11.7, 8.2 Hz, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.42 - 2.20 (m, 1H)。 713.2 3.2
255
Figure 02_image769
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.03 - 8.89 (m, 2H), 8.81 (s, 1H), 7.78 (d, J = 25.5 Hz, 2H), 7.70 - 7.61 (m, 1H), 6.77 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 4.90 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.69 (td, J = 9.0, 4.4 Hz, 1H), 4.16 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.95 (dd, J = 11.4, 3.7 Hz, 1H), 3.82 - 3.68 (m, 2H), 3.63 - 3.35 (m, 6H), 3.24 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.34 (s, 3H)。 646.2 3.4
256
Figure 02_image771
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.17-12.71 (s, 1H), 8.82 (dd, J = 15.0, 6.1 Hz, 2H), 8.63 (dd, J = 10.8, 6.2 Hz, 3H), 7.92 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 8.5, 4.2 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 6.76 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 4.82 - 4.69 (m, 1H), 4.31 (m, 1H), 3.85 - 3.76 (m, 1H), 3.43 (dd, J = 14.6, 10.1 Hz, 1H), 1.88 - 1.68 (m, 1H), 1.63 - 1.45 (m, 1H), 0.93 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。 695.3 3.5
257
Figure 02_image773
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.83 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 8.77 - 8.62 (m, 2H), 7.62 (dt, J = 24.9, 5.7 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.33 (dd, J = 12.2, 4.5 Hz, 2H), 4.69 (tt, J = 9.1, 5.0 Hz, 1H), 4.01 (d, J = 17.4 Hz, 2H), 3.96 - 3.86 (m, 2H), 3.78 - 3.65 (m, 1H), 3.60 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 3.52 - 3.37 (m, 4H), 3.30 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.09 - 1.94 (m, 1H), 1.87 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 1.74 - 1.59 (m, 1H)。 657.3 3.5
258
Figure 02_image775
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.34 - 9.18 (m, 1H), 8.81 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.55 (dd, J = 9.0, 6.1 Hz, 1H), 8.21 - 8.10 (m, 2H), 7.98 - 7.87 (m, 1H), 7.82 - 7.73 (m, 1H), 6.79 - 6.75 (m, 1H), 6.43 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 4.83 - 4.73 (m, 1H), 4.36 - 4.22 (m, 1H),  4.15 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.93 (dt, J = 13.7, 7.1 Hz, 2H), 3.72 (d, J = 14.8 Hz, 2H), 3.61 - 3.50 (m, 2H), 3.39 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.21 (t, J = 15.5 Hz, 1H), 3.09 (s, 3H), 1.75 (d, J = 24.4 Hz, 1H), 1.56 - 1.44 (m, 1H), 0.91 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。 642.2 3.6
259
Figure 02_image777
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.97 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.94 (dd, J = 4.6, 1.5 Hz, 1H), 8.86 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 14.9, 6.0 Hz, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.66 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 4.91 (s, 1H), 4.69 (td, J = 8.8, 4.6 Hz, 1H), 4.16 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.96 (dd, J = 11.5, 3.8 Hz, 1H), 3.76 (s, 1H), 3.72 (m, 1H), 3.55 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 3.53 (s, 3H), 3.49 - 3.40 (m, 2H), 3.24 (t, J = 12.4 Hz, 1H), 2.65 (s, 6H), 2.52 (s, 3H)。 674.3 3.7
260
Figure 02_image779
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.93 (s, 1H), 8.97 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.77 (dd, J = 4.1, 1.5 Hz, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.64 (dt, J = 8.7, 1.7 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.66 - 7.54 (m, 3H), 6.76 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 4.96 - 4.85 (m, 1H), 4.71 (ddd, J = 9.8, 8.1, 4.5 Hz, 1H), 4.16 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.95 (dd, J = 11.5, 3.8 Hz, 1H), 3.79 - 3.70 (m, 2H), 3.62 - 3.49 (m, 1H), 3.44 (dd, J = 14.2, 10.4 Hz, 2H), 3.23 (t, J = 12.4 Hz, 1H), 2.50 (s, 3H)。 669.3 3.8
261
Figure 02_image781
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.40 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.94 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.10 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 6.73 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 4.93 - 4.83 (m, 1H), 4.83 - 4.74 (m, 1H), 4.15 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.92 (ddd, J = 25.6, 12.9, 4.1 Hz, 2H), 3.75 - 3.69 (m, 1H), 3.58 (s, 1H), 3.55 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.38 (s, 1H), 3.22 (t, J = 12.5 Hz, 1H), 2.65 (s, 6H)。 617.3 4.0
262
Figure 02_image783
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.83 (dd, J = 4.1, 1.6 Hz, 1H), 8.71 - 8.61 (m, 2H), 8.15 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 7.67 - 7.59 (m, 3H), 7.57 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.21 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 4.73 - 4.62 (m, 1H), 3.82 (dt, J = 11.5, 3.5 Hz, 2H), 3.72 (s, 2H), 3.51 - 3.33 (m, 4H), 1.81 (ddt, J = 12.5, 4.4, 2.1 Hz, 2H), 1.38 - 1.23 (m, 2H)。 591.8 30.6
263
Figure 02_image785
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.35 (d, J = 22.1 Hz, 2H), 8.98 - 8.91 (m, 2H), 8.87 (s, 1H), 8.13 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 4.95 - 4.76 (m, 2H), 4.15 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.99 - 3.84 (m, 2H), 3.77 - 3.64 (m, 2H), 3.56 (dd, J = 14.2, 10.5 Hz, 1H), 3.34 (s, 1H), 3.23 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 2.70 (s, 3H)。 602.3 4.0
264
Figure 02_image787
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.85 (t, J = 10.3 Hz, 2H), 8.79 - 8.71 (m, 2H), 8.59 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 7.80 - 7.67 (m, 4H), 7.67 - 7.55 (m, 2H), 6.78 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 4.74 (t, J = 11.0 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 3.85 - 3.74 (m, 1H), 3.48 (dd, J = 14.5, 9.8 Hz, 1H), 1.76 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 1.62 - 1.46 (m, 1H), 0.93 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。 626.7 4.1
265
Figure 02_image789
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.93 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.83 (dd, J = 4.1, 1.6 Hz, 1H), 8.64 (dd, J = 8.7, 1.7 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 7.67 - 7.57 (m, 3H), 7.56 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 4.77 - 4.66 (m, 1H), 4.29 (dq, J = 6.7, 3.3 Hz, 1H), 4.03 (dd, J = 10.9, 3.3 Hz, 1H), 3.86 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 3.75 (m, 1H), 3.69 (t, J = 10.4 Hz, 2H), 3.41 (s, 1H), 2.92 - 2.72 (m, 2H)。 760.0 68.8
266
Figure 02_image791
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.53 (s, 1H), 8.84 (dd, J = 4.1, 1.6 Hz, 1H), 8.68 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 2H), 8.16 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.74 - 7.53 (m, 4H), 7.48 (t, J = 2.8 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.47 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 4.80 (ddd, J = 10.5, 8.2, 4.2 Hz, 1H), 3.79 (dd, J = 14.4, 4.1 Hz, 1H), 3.48 (dd, J = 14.4, 10.6 Hz, 1H)。 530.6 72.2
267
Figure 02_image793
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.35 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.87 - 8.80 (m, 1H), 8.74 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.64 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.66 - 7.60 (m, 2H), 7.58 - 7.53 (m, 2H), 4.79 (s, 1H), 3.95 - 3.78 (m, 1H), 2.65 (s, 1H), 2.31 (s, 1H), 1.88 (d, J = 10.1 Hz, 2H)。 605.2 77.0
268
Figure 02_image795
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.93 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.89 - 8.76 (m, 2H), 7.82 - 7.59 (m, 4H), 6.79 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 4.67 (dt, J = 13.3, 6.3 Hz, 1H), 4.30 (s, 1H), 3.53 (s, 3H), 3.49 - 3.38 (m, 2H), 2.64 (s, 6H), 2.52 (s, 3H), 1.84 - 1.68 (m, 1H), 1.61 - 1.45 (m, 1H), 0.93 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。 646.3 4.3
269
Figure 02_image797
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.93 - 8.86 (m, 1H), 8.80 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 8.8, 3.9 Hz, 1H), 7.71 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.59 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 9.5, 4.7 Hz, 1H), 6.56 (s, 1H), 6.43 (dd, J = 11.3, 3.4 Hz, 2H), 4.71 (s, 1H), 4.31 (s, 1H), 3.84 - 3.66 (m, 1H), 3.58 - 3.33 (m, 4H), 2.54 (s, 3H), 1.87 - 1.70 (m, 1H), 1.52 (ddd, J = 13.8, 10.1, 6.9 Hz, 1H), 0.92 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。 739.2 4.4
270
Figure 02_image799
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.98 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.80 (dd, J = 4.2, 1.6 Hz, 1H), 8.67 (dd, J = 8.7, 1.7 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.67 - 7.53 (m, 4H), 6.76 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 4.91 (dd, J = 8.8, 3.7 Hz, 1H), 4.71 (ddd, J = 9.9, 8.0, 4.5 Hz, 1H), 4.16 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.95 (dd, J = 11.5, 3.8 Hz, 1H), 3.81 - 3.69 (m, 2H), 3.55 (td, J = 11.9, 3.3 Hz, 1H), 3.45 (dd, J = 18.1, 11.9 Hz, 2H), 3.23 (t, J = 12.1 Hz, 1H), 2.58 (s, 3H)。 669.4 4.4
271
Figure 02_image801
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.10 (s, 1H), 9.02 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.90 (dd, J = 4.2, 1.6 Hz, 1H), 8.77 (dd, J = 8.7, 1.6 Hz, 1H), 8.73 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 8.00 - 7.88 (m, 2H), 7.79 - 7.70 (m, 2H), 6.75 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 4.90 (td, J = 8.7, 3.6 Hz, 1H), 4.77 (ddd, J = 10.4, 8.3, 4.3 Hz, 1H), 4.16 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.96 (dd, J = 11.5, 3.8 Hz, 1H), 3.84 (dd, J = 14.2, 4.3 Hz, 1H), 3.78 - 3.69 (m, 1H), 3.60 - 3.37 (m, 3H), 3.23 (t, J = 12.3 Hz, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.06 - 2.01 (m, 3H)。 615.2 4.5
272
Figure 02_image803
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.87 - 8.76 (m, 1H), 8.63 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 7.70 - 7.52 (m, 2H), 7.52 - 7.34 (m, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.29 (s, 1H), 6.17 (dd, J = 11.9, 4.5 Hz, 2H), 4.74 - 4.63 (m, 1H), 3.80 - 3.59 (m, 1H), 3.49 (d, J = 2.1 Hz, 3H), 3.47 - 3.35 (m, 1H), 3.20 (s, 1H), 2.53 (s, 3H), 1.50 (ddd, J = 13.1, 7.3, 5.3 Hz, 2H), 1.37 (dp, J = 14.4, 7.4 Hz, 2H), 0.84 (t, J = 7.4 Hz, 6H)。 631.2 4.5
273
Figure 02_image805
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.97 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.86 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.67 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 8.1, 4.0 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 6.76 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 4.90 (dt, J = 12.0, 6.0 Hz, 1H), 4.69 (td, J = 8.8, 8.3, 4.5 Hz, 1H), 4.17 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.96 (dd, J = 11.6, 3.8 Hz, 1H), 3.80 - 3.66 (m, 2H), 3.56 (s, 4H), 3.43 (m, 1H), 3.32 - 3.16 (m, 2H), 2.43 (s, 3H)。 646.2 4.7
274
Figure 02_image807
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.93 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.84 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 3.5 Hz, 3H), 6.75 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 4.90 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 4.73 (td, J = 9.0, 4.3 Hz, 1H), 4.16 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.95 (dd, J = 11.5, 3.8 Hz, 1H), 3.84 - 3.63 (m, 2H), 3.49 (ddd, J = 45.5, 14.7, 10.8 Hz, 3H), 3.23 (s, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.07 (s, 3H)。 630.6 4.8
275
Figure 02_image809
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.88 - 8.73 (m, 2H), 8.65 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 12.3, 5.2 Hz, 3H), 7.49 (s, 1H), 6.77 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 6.45 (dd, J = 11.7, 7.9 Hz, 2H), 4.76 - 4.58 (m, 1H), 4.31 (s, 1H), 4.10 (s, 3H), 3.72 (ddd, J = 34.5, 14.4, 4.5 Hz, 1H), 3.44 (ddd, J = 29.6, 14.4, 9.7 Hz, 1H), 2.58 (s, 3H), 1.76 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 1.53 (t, J = 15.8 Hz, 1H), 0.93 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。 671.2 4.8
276
Figure 02_image811
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.66 - 9.50 (m, 1H), 8.91 - 8.72 (m, 2H), 8.65 (td, J = 8.4, 1.7 Hz, 1H), 8.39 (dd, J = 8.3, 1.3 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.05 (ddd, J = 8.6, 6.9, 1.4 Hz, 1H), 7.95 - 7.80 (m, 1H), 7.79 - 7.47 (m, 3H), 6.76 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 6.44 (dd, J = 11.5, 7.1 Hz, 2H), 4.75 - 4.59 (m, 1H), 4.30 (s, 1H), 3.83 - 3.60 (m, 1H), 3.44 (ddd, J = 25.0, 14.3, 9.9 Hz, 1H), 1.90 - 1.66 (m, 1H), 1.61 - 1.21 (m, 1H), 0.97 - 0.79 (m, 3H)。 677.2 4.9
277
Figure 02_image813
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.03 - 8.92 (m, 2H), 8.76 (dd, J = 8.6, 1.6 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.90 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.80 - 7.69 (m, 2H), 6.74 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 4.97 - 4.84 (m, 1H), 4.80 - 4.70 (m, 1H), 4.17 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.96 (dd, J = 11.5, 3.8 Hz, 1H), 3.81 (dd, J = 14.3, 4.4 Hz, 1H), 3.73 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.61 - 3.35 (m, 3H), 3.23 (t, J = 12.5 Hz, 1H)。 644.3 5.2
278
Figure 02_image813
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.85 (dd, J = 4.2, 1.6 Hz, 1H), 8.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.67 (dd, J = 8.7, 1.7 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 7.69 - 7.60 (m, 3H), 7.59 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 4.71 (td, J = 8.8, 8.1, 4.3 Hz, 1H), 3.77 (d, J = 18.6 Hz, 1H), 3.44 (s, 1H), 3.26 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 1.52 (dd, J = 9.7, 5.6 Hz, 6H)。 574.8 82.2
279
Figure 02_image816
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.35 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.84 (tt, J = 3.2, 1.6 Hz, 2H), 8.50 (dd, J = 8.6, 1.7 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.73 - 7.55 (m, 5H), 7.12 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 3.30 (s, 1H)。;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.03 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.85 (dd, J = 4.1, 1.5 Hz, 1H), 8.61 (dd, J = 8.7, 1.7 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.74 - 7.57 (m, 4H), 7.43 (tt, J = 8.4, 6.4 Hz, 1H), 7.14 - 6.95 (m, 2H), 6.07 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.91 (dd, J = 8.9, 2.7 Hz, 1H)。 535.0 82.4
280
Figure 02_image818
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.31 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.84 (dd, J = 4.1, 1.6 Hz, 1H), 8.64 (dd, J = 8.7, 1.7 Hz, 1H), 8.16 (dd, J = 1.6, 0.4 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.69 - 7.54 (m, 4H), 7.30 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.96 (s, 1H), 4.85 - 4.71 (m, 1H), 3.77 (s, 1H), 3.39 (s, 1H)。 604.2 86.1
281
Figure 02_image820
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.99 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.62 (t, J = 2.7 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.45 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 11.6, 4.2 Hz, 2H), 6.55 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.98 - 4.87 (m, 1H), 4.75 - 4.65 (m, 1H), 4.16 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.99 - 3.93 (m, 1H), 3.74 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 3.67 - 3.50 (m, 1H), 3.48 (d, J = 1.5 Hz, 3H), 3.46 - 3.18 (m, 3H), 3.10 (d, J = 4.4 Hz, 6H), 2.53 (s, 3H)。 742.6 5.5
282
Figure 02_image822
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.84 - 8.80 (m, 2H), 8.62 (dd, J = 8.7, 1.6 Hz, 1H), 7.66 - 7.49 (m, 8H), 7.45 - 7.35 (m, 3H), 6.54 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 5.70 (p, J = 8.3 Hz, 1H), 4.70 (ddd, J = 10.1, 8.0, 4.4 Hz, 1H), 3.72 (dd, J = 14.4, 4.4 Hz, 1H), 3.39 (dd, J = 14.5, 10.3 Hz, 1H)。 692.0 26.8
283
Figure 02_image824
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.90 (ddd, J = 4.8, 1.6, 0.7 Hz, 1H), 8.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.78 (dd, J = 4.2, 1.6 Hz, 1H), 8.64 (dd, J = 8.7, 1.7 Hz, 1H), 8.33 - 8.29 (m, 1H), 7.70 (ddd, J = 8.0, 4.8, 0.9 Hz, 1H), 7.64 - 7.59 (m, 3H), 6.84 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 4.73 - 4.66 (m, 1H), 4.51 (td, J = 14.3, 6.9 Hz, 1H), 3.74 (dd, J = 14.3, 4.4 Hz, 1H), 3.44 (dd, J = 14.4, 10.1 Hz, 1H), 1.27 (d, J = 6.7 Hz, 3H)。 613.1 5.7
284
Figure 02_image826
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.86 - 8.75 (m, 2H), 8.63 (dd, J = 8.7, 1.7 Hz, 1H), 8.15 (dd, J = 1.6, 0.4 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 7.67 - 7.53 (m, 4H), 7.25 (s, 1H), 6.27 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 5.81 (t, J = 55.6 Hz, 1H), 4.67 (s, 1H), 3.72 (s, 1H), 3.41 (s, 1H), 1.18 - 1.10 (m, 2H), 0.85 (s, 2H)。 597.2 45.9
285
Figure 02_image828
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.08 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.84 (dd, J = 4.2, 1.6 Hz, 1H), 8.76 - 8.61 (m, 1H), 8.17 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.72 - 7.58 (m, 3H), 7.55 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 4.87 (s, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.74 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 3.48 - 3.34 (m, 1H)。 577.0 46.2
286
Figure 02_image830
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.18 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.84 (dd, J = 4.2, 1.6 Hz, 1H), 8.64 (dd, J = 8.6, 1.6 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.68 - 7.59 (m, 3H), 7.57 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.80 - 4.69 (m, 1H), 3.80 (pd, J = 8.9, 7.6, 3.0 Hz, 2H), 3.40 (s, 1H), 2.62 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 1.02 (d, J = 6.1 Hz, 3H)。 550.2 47.3
287
Figure 02_image832
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.93 (dd, J = 11.1, 6.5 Hz, 2H), 8.80 (dd, J = 8.1, 4.4 Hz, 1H), 7.81 (ddd, J = 15.3, 8.5, 4.8 Hz, 1H), 7.72 - 7.63 (m, 2H), 7.59 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 9.4, 4.1 Hz, 1H), 6.48 - 6.33 (m, 2H), 4.72 (qd, J = 10.7, 4.5 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.70 (dd, J = 14.6, 4.8 Hz, 1H), 3.57 - 3.32 (m, 4H), 2.75 - 2.62 (m, 6H), 1.82 (d, J = 11.0 Hz, 3H), 1.75 (dd, J = 7.1, 3.5 Hz, 1H), 1.53 (ddd, J = 13.7, 10.4, 7.1 Hz, 1H), 0.92 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。 646.3 5.7
288
Figure 02_image834
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.83 - 8.79 (m, 2H), 8.65 (dd, J = 8.7, 1.7 Hz, 1H), 8.23 - 8.22 (m, 2H), 7.68 - 7.59 (m, 3H), 6.84 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 4.73 (ddd, J = 10.1, 8.0, 4.5 Hz, 1H), 4.51 (dq, J = 14.2, 6.9 Hz, 1H), 3.75 (dd, J = 14.6, 4.5 Hz, 1H), 3.44 (dd, J = 14.5, 10.2 Hz, 1H), 1.27 (d, J = 6.7 Hz, 3H)。 637.1 5.8
289
Figure 02_image836
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.86 (s, 1H), 8.86 - 8.78 (m, 2H), 8.66 (dd, J = 8.7, 1.7 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.66 - 7.59 (m, 3H), 7.56 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 4.69 (ddd, J = 9.8, 7.9, 4.5 Hz, 1H), 4.38 - 4.25 (m, 1H), 3.74 (dd, J = 14.3, 4.5 Hz, 1H), 3.44 (dd, J = 14.4, 9.9 Hz, 1H), 2.58 (s, 3H), 1.76 (ddt, J = 13.1, 10.5, 5.3 Hz, 1H), 1.52 (ddq, J = 14.4, 10.4, 7.3 Hz, 1H), 0.92 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。 641.8 6.5
290
Figure 02_image838
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.87 (dd, J = 14.3, 7.8 Hz, 1H), 8.72 (ddd, J = 8.7, 4.1, 1.8 Hz, 1H), 8.68 - 8.58 (m, 2H), 8.55 (dt, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.67 - 7.51 (m, 3H), 6.76 (dd, J = 9.5, 5.2 Hz, 1H), 6.53 - 6.38 (m, 2H), 4.75 (t, J = 11.1 Hz, 1H), 4.31 (s, 1H), 3.70 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 1.77 (s, 1H), 1.53 (q, J = 13.4, 10.2 Hz, 1H), 1.02 - 0.83 (m, 3H)。 677.2 6.5
291
Figure 02_image840
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.03 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.89 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 8.74 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.85 (d, J = 27.1 Hz, 2H), 7.74 - 7.67 (m, 2H), 6.77 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 4.91 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 4.72 (m, 1H), 4.17 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.95 (m, 1H), 3.76 (m, 4H), 3.60 - 3.38 (m, 4H), 3.24 (t, J = 12.6 Hz, 1H), 2.62 (s, 3H)。 631.2 6.9
292
Figure 02_image842
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.83 (dd, J = 4.2, 1.6 Hz, 1H), 8.76 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.65 (dd, J = 8.7, 1.7 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 7.69 - 7.58 (m, 3H), 7.57 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 4.69 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.84 - 3.64 (m, 2H), 3.48 (t, J = 11.7 Hz, 2H), 3.38 (dtd, J = 11.4, 5.8, 3.0 Hz, 2H), 3.13 (td, J = 12.7, 3.7 Hz, 1H), 2.39 - 2.23 (m, 1H), 0.94 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.68 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。 620.4 26.9
293
Figure 02_image844
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.29 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.81 (dd, J = 4.2, 1.6 Hz, 1H), 8.64 (dd, J = 8.7, 1.7 Hz, 1H), 8.22 (q, J = 1.6 Hz, 2H), 7.75 (dtd, J = 9.1, 3.1, 1.6 Hz, 3H), 7.68 - 7.56 (m, 5H), 6.91 - 6.81 (m, 2H), 4.84 - 4.73 (m, 3H), 3.77 (dd, J = 14.5, 4.4 Hz, 1H), 3.41 (dd, J = 14.6, 10.5 Hz, 1H)。 680.2 6.9
294
Figure 02_image846
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.39 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 9.35 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.95 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.79 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.14 (dd, J = 8.6, 5.0 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 4.78 (ddd, J = 10.3, 8.3, 4.5 Hz, 1H), 4.29 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.89 (dd, J = 14.4, 4.5 Hz, 1H), 3.55 (dd, J = 14.4, 10.4 Hz, 1H), 2.71 (s, 3H), 1.77 (ddd, J = 13.7, 7.3, 3.3 Hz, 1H), 1.52 (ddd, J = 13.8, 10.4, 7.1 Hz, 1H), 0.91 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。 575.3 7.4
295
Figure 02_image848
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.84 (dd, J = 4.2, 1.5 Hz, 1H), 8.78 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.67 (dd, J = 8.7, 1.7 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 9.3 Hz, 3H), 6.76 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 4.70 (td, J = 9.2, 8.1, 4.5 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 3.74 (dd, J = 14.3, 4.6 Hz, 1H), 3.43 (dd, J = 14.4, 10.0 Hz, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 1.77 (ddd, J = 14.0, 7.4, 3.4 Hz, 1H), 1.52 (ddt, J = 17.6, 14.2, 7.3 Hz, 1H), 0.92 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。 602.2 7.4
296
Figure 02_image850
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.89 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 8.79 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 8.64 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 7.66 - 7.57 (m, 2H), 6.89 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 4.66 (s, 1H), 4.30 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.75 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.51 (s, 3H), 3.45 - 3.30 (m, 1H), 1.76 (ddd, J = 13.8, 7.3, 3.3 Hz, 1H), 1.58 - 1.45 (m, 1H), 0.92 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。 657.2 7.7
297
Figure 02_image852
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.52 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 9.03 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.90 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.95 - 7.71 (m, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.36 - 7.17 (m, 6H), 6.78 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 6.17 (dd, J = 2.2, 1.0 Hz, 1H), 4.89 (ddd, J = 10.7, 8.5, 4.0 Hz, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.07 (s, 2H), 3.79 (dd, J = 14.5, 4.0 Hz, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.59 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.57 (s, 3H), 3.51 - 3.37 (m, 1H), 1.22 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。 712.5 7.9
298
Figure 02_image854
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.93 (dd, J = 7.9, 4.5 Hz, 1H), 8.83 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 8.71 - 8.64 (m, 1H), 7.68 - 7.61 (m, 1H), 7.58 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 7.4, 3.7 Hz, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.26 (dd, J = 9.9, 5.2 Hz, 2H), 4.99 - 4.87 (m, 1H), 4.75 - 4.65 (m, 1H), 4.12 - 4.03 (m, 1H), 3.80 - 3.65 (m, 2H), 3.49 (d, J = 2.3 Hz, 3H), 2.69 - 2.56 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.44 - 2.34 (m, 1H)。 669.3 7.9
299
Figure 02_image856
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.11 (s, 1H), 9.40 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 9.03 - 8.92 (m, 2H), 8.90 (s, 1H), 8.17 (dd, J = 8.7, 5.1 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 4.93 - 4.77 (m, 2H), 4.15 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.93 (td, J = 15.3, 13.6, 4.2 Hz, 2H), 3.74 - 3.68 (m, 1H), 3.61 - 3.48 (m, 2H), 3.40 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.28 - 3.05 (m, 5H), 2.20 (p, J = 7.7 Hz, 2H)。 628.3 8.2
300
Figure 02_image858
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.93 (dd, J = 4.2, 1.6 Hz, 1H), 8.83 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.76 (dd, J = 8.7, 1.7 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 8.3, 4.3 Hz, 2H), 6.78 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 4.73 (td, J = 9.2, 8.3, 4.2 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 3.83 (dd, J = 14.2, 4.3 Hz, 1H), 3.45 (dd, J = 14.2, 10.4 Hz, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.29 (s, 6H), 1.78 (ddd, J = 13.7, 7.3, 3.3 Hz, 1H), 1.53 (ddd, J = 13.8, 10.4, 7.2 Hz, 1H), 0.92 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。 616.1 8.4
301
Figure 02_image860
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.24 - 9.17 (m, 1H), 9.18 - 9.09 (m, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.51 - 8.40 (m, 1H), 8.02 - 7.92 (m, 1H), 7.87 - 7.80 (m, 1H), 6.74 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 4.95 - 4.85 (m, 1H), 4.82 - 4.72 (m, 1H), 4.15 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.95 (dd, J = 11.6, 3.6 Hz, 1H), 3.85 (dd, J = 14.4, 4.2 Hz, 1H), 3.72 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.59 - 3.46 (m, 2H), 3.44 - 3.38 (m, 1H), 3.27 - 3.15 (m, 1H), 2.65 (s, 3H)。 620.2 9.4
302
Figure 02_image862
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.80 - 8.75 (m, 1H), 8.61 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.60 (td, J = 8.7, 7.7, 4.9 Hz, 3H), 7.49 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.77 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 4.67 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 4.31 (s, 1H), 3.67 (s, 4H), 2.97 (s, 6H), 1.53 (s, 1H), 0.93 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。 750.9 9.4
303
Figure 02_image864
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.41 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 9.33 - 9.23 (m, 1H), 8.83 - 8.68 (m, 2H), 8.34 - 8.18 (m, 2H), 8.02 (ddd, J = 8.4, 7.0, 1.3 Hz, 1H), 7.86 (ddd, J = 8.1, 6.9, 1.1 Hz, 1H), 7.81 - 7.58 (m, 3H), 7.47 - 7.33 (m, 3H), 4.92 - 4.81 (m, 1H), 3.79 (dd, J = 14.5, 4.3 Hz, 1H), 3.45 (dd, J = 14.5, 10.4 Hz, 1H)。 594.1 9.4
304
Figure 02_image866
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.27 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.89 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.46 (dd, J = 10.5, 2.8 Hz, 1H), 8.25 - 8.18 (m, 1H), 7.78 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.47 - 7.28 (m, 2H), 4.85 (s, 1H), 3.73 - 3.65 (m, 1H), 3.41 (d, J = 11.0 Hz, 1H)。 576.0 9.6
305
Figure 02_image868
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.01 (s, 1H), 8.88 (dd, J = 4.2, 1.5 Hz, 1H), 8.85 - 8.70 (m, 3H), 8.61 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.90 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 8.3, 4.1 Hz, 2H), 6.77 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 4.76 (td, J = 9.4, 8.4, 4.2 Hz, 1H), 4.30 (s, 2H), 3.82 (dd, J = 14.3, 4.3 Hz, 1H), 3.45 (dd, J = 14.4, 10.3 Hz, 1H), 2.62 - 2.56 (m, 1H), 1.77 (ddd, J = 14.0, 7.4, 3.2 Hz, 1H), 1.52 (ddd, J = 13.6, 10.3, 7.0 Hz, 1H), 1.08 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 0.92 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。 601.1 10.2
306
Figure 02_image870
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.35 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.77 (dd, J = 4.4, 1.5 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.89 - 7.68 (m, 3H), 7.51 (tt, J = 8.4, 6.5 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 8.4, 7.6 Hz, 2H), 4.83 (td, J = 9.3, 4.3 Hz, 1H), 4.58 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.85 (dd, J = 14.5, 4.4 Hz, 1H), 3.57 - 3.36 (m, 3H)。 525.9 11.2
307
Figure 02_image872
    1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.05 (s, 1H), 8.90 (dd, J = 4.2, 1.6 Hz, 1H), 8.86 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.80 - 8.70 (m, 2H), 7.98 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.79 - 7.71 (m, 2H), 6.80 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 4.79 - 4.69 (m, 1H), 4.39 - 4.23 (m, 1H), 3.83 (dd, J = 14.2, 4.3 Hz, 1H), 3.45 (dd, J = 14.3, 10.3 Hz, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 1.85 - 1.70 (m, 1H), 1.61 - 1.44 (m, 1H), 0.92 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。 587.5 11.4
308
Figure 02_image874
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.29 (dd, J = 25.4, 8.3 Hz, 1H), 8.87 (p, J = 4.1, 1.9 Hz, 1H), 8.72 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.74 - 7.61 (m, 2H), 7.52 - 7.33 (m, 4H), 6.59 (dt, J = 4.7, 1.2 Hz, 1H), 4.83 (dddd, J = 36.2, 10.6, 8.3, 3.9 Hz, 1H), 4.10 - 3.98 (m, 2H), 3.81 - 3.68 (m, 1H), 3.50 - 3.33 (m, 1H), 3.33 - 3.15 (m, 2H), 2.27 - 2.13 (m, 2H)。 589.8 11.9
309
Figure 02_image876
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.51 - 9.46 (m, 1H), 9.44 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 9.05 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.79 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.21 (dd, J = 8.7, 5.2 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 4.80 (ddd, J = 10.3, 8.3, 4.5 Hz, 1H), 4.28 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.90 (dd, J = 14.3, 4.6 Hz, 1H), 3.56 (dd, J = 14.4, 10.3 Hz, 1H), 2.70 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 1.76 (dtd, J = 14.7, 7.4, 3.2 Hz, 1H), 1.52 (dtd, J = 13.8, 7.2, 3.1 Hz, 1H), 0.91 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。 589.6 11.9
310
Figure 02_image878
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.86 (s, 1H), 8.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.78 (dd, J = 4.2, 1.5 Hz, 1H), 8.73 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.64 (dt, J = 8.7, 1.7 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.67 - 7.55 (m, 3H), 6.77 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 4.74 - 4.65 (m, 1H), 4.31 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 3.73 (dd, J = 14.5, 4.5 Hz, 1H), 3.43 (dd, J = 14.5, 10.0 Hz, 1H), 2.50 (s, 3H), 1.77 (ddd, J = 13.9, 7.2, 3.3 Hz, 1H), 1.52 (ddd, J = 13.7, 10.4, 7.1 Hz, 1H), 0.92 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。 641.8 12.3
311
Figure 02_image880
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.03 (s, 1H), 9.26 (d, J = 28.9 Hz, 2H), 8.86 (s, 1H), 8.79 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.89 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 4.75 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.29 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 3.86 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.57 - 3.48 (m, 1H), 3.09 (q, J = 7.6 Hz, 4H), 2.19 (p, J = 7.6 Hz, 2H), 1.76 (ddd, J = 10.6, 7.4, 3.6 Hz, 1H), 1.52 (ddd, J = 13.7, 10.3, 7.1 Hz, 1H), 0.91 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。 600.2 12.3
312
Figure 02_image882
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.19 (d, 1H), 9.12 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.96 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.97 (dd, J = 8.5, 4.7 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 4.95 - 4.84 (m, 1H), 4.83 - 4.73 (m, 1H), 4.54 (s, 1H), 4.16 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 4.00 - 3.67 (m, 4H), 3.60 - 3.46 (m, 4H), 3.40 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.33 (t, 2H), 3.28 - 3.18 (m, 1H), 3.05 (s, 3H)。 657.2 12.5
313
Figure 02_image884
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.95 (dd, J = 4.2, 1.4 Hz, 1H), 8.82 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.75 (dd, J = 8.8, 1.6 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.90 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.81 - 7.68 (m, 2H), 6.78 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 4.72 (ddd, J = 10.1, 8.1, 4.4 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.80 (dd, J = 14.2, 4.4 Hz, 1H), 3.44 (dd, J = 14.2, 10.3 Hz, 1H), 1.85 - 1.69 (m, 1H), 1.62 - 1.43 (m, 1H), 0.92 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。 616.3 13.3
314
Figure 02_image886
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.29 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.90 (d, J = 5.0, 0.7 Hz, 1H), 8.86 (dd, J = 4.2, 1.6 Hz, 1H), 8.70 (dd, J = 8.7, 1.7 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.76 - 7.64 (m, 3H), 7.46 - 7.35 (m, 3H), 4.92 - 4.83 (m, 1H), 3.79 (dd, J = 14.5, 4.2 Hz, 1H), 3.44 (dd, J = 14.6, 10.6 Hz, 1H)。 569.4 13.4
315
Figure 02_image888
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.96 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 8.82 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.76 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.92 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.81 - 7.67 (m, 2H), 6.78 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 4.80 - 4.67 (m, 1H), 4.30 (s, 1H), 3.81 (dd, J = 14.1, 4.4 Hz, 1H), 3.45 (dd, J = 14.2, 10.3 Hz, 1H), 1.78 (ddd, J = 13.7, 7.3, 3.3 Hz, 1H), 1.54 (dt, J = 10.2, 6.8 Hz, 1H), 0.92 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。 602.3 13.6
316
Figure 02_image890
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.26 (s, 1H), 9.23 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.93 (dd, J = 4.2, 1.5 Hz, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.67 - 8.54 (m, 2H), 7.71 (dd, J = 8.6, 4.2 Hz, 1H), 7.57 - 7.38 (m, 2H), 7.12 (dd, J = 8.5, 7.6 Hz, 2H), 4.68 (td, J = 9.0, 4.6 Hz, 1H), 3.66 (dd, J = 14.3, 4.6 Hz, 1H), 3.34 (dd, J = 14.4, 9.8 Hz, 1H)。 545.1 13.7
317
Figure 02_image892
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.67 (s, 1H), 9.11 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.84 (dd, J = 4.2, 1.6 Hz, 1H), 8.67 (dd, J = 8.7, 1.7 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.80 - 7.39 (m, 5H), 6.50 (dd, J = 3.1, 1.9 Hz, 1H), 4.87 (s, 1H), 3.76 (dd, J = 14.4, 4.1 Hz, 1H), 3.41 (dd, J = 14.5, 10.7 Hz, 1H)。 565.0 13.8
318
Figure 02_image894
    1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.42 - 9.22 (m, 1H), 8.78 (dt, J = 3.8, 1.8 Hz, 1H), 8.68 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.05 (ddd, J = 8.5, 6.9, 1.3 Hz, 1H), 7.91 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.79 - 7.58 (m, 3H), 7.56 - 7.45 (m, 1H), 7.14 (q, J = 7.9 Hz, 2H), 4.91 - 4.66 (m, 1H), 3.78 (ddd, J = 28.6, 14.5, 4.7 Hz, 1H), 3.47 (ddd, J = 24.2, 14.5, 9.8 Hz, 1H), 2.99 (d, J = 2.0 Hz, 3H)。    566.2 14.3
319
Figure 02_image896
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.02 (s, 1H), 9.46 (d, J = 4.4 Hz, 1H),9.16 (br, 1H), 8.78 - 8.62 (m, 2H), 8.24 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.68 - 7.56 (m, 3H), 7.50 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.46 - 7.35 (m, 3H), 4.75 (m, 1H), 3.85 - 3.58 (m, 1H), 3.43 (t, J = 11.9 Hz, 1H), 2.37 - 2.19 (m, 1H), 1.24 - 1.10 (m, 2H), 0.99 - 0.79 (m, 2H)。 626.0 14.4
320
Figure 02_image898
    1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.85 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 8.78 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.69 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.71 - 7.45 (m, 3H), 6.76 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 4.71 (td, J = 9.0, 4.4 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 3.76 (dd, J = 14.3, 4.5 Hz, 1H), 3.43 (dd, J = 14.3, 10.1 Hz, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 1.85 (s, 3H), 1.77 (ddd, J = 13.8, 7.2, 3.2 Hz, 1H), 1.53 (ddt, J = 17.6, 14.4, 7.3 Hz, 1H), 0.92 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。    602.2 15.3
321
Figure 02_image900
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.85 - 8.79 (m, 2H), 8.66 - 8.61 (m, 1H), 7.90 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.65 - 7.60 (m, 2H), 7.36 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 4.73 - 4.61 (m, 1H), 4.38 - 4.23 (m, 1H), 3.78 - 3.69 (m, 1H), 3.48 - 3.38 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 1.84 - 1.69 (m, 1H), 1.61 - 1.45 (m, 1H), 0.92 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。 607.2 15.8
322
Figure 02_image902
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.36 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.91 - 8.79 (m, 2H), 8.64 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.69 - 7.59 (m, 2H), 7.57 (d, J = 8.3 Hz, 3H), 4.80 (s, 1H), 4.30 (d, J = 39.4 Hz, 1H), 3.38 (s, 2H), 2.65 (s, 1H), 2.31 (s, 1H)。 639.3 16.2
323
Figure 02_image904
    1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.17 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.84 (dd, J = 4.2, 1.5 Hz, 1H), 8.67 (dd, J = 8.7, 1.7 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.17 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.72 - 7.58 (m, 4H), 7.55 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.87 (s, 1H), 3.77 (dd, J = 14.4, 4.2 Hz, 1H), 3.49 - 3.33 (m, 1H)。       564.0 17.1
324
Figure 02_image906
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.85 - 8.72 (m, 2H), 8.60 (dd, J = 8.7, 1.6 Hz, 1H), 8.15 (dd, J = 1.7, 0.4 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 7.66 - 7.50 (m, 4H), 7.49 - 7.41 (m, 2H), 7.41 - 7.24 (m, 4H), 6.43 - 6.11 (m, 3H), 5.16 - 5.04 (m, 1H), 4.64 (s, 1H), 3.70 (s, 1H), 3.37 (s, 1H)。 647.1 18.7
325
Figure 02_image908
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.86 - 8.80 (m, 2H), 8.67 - 8.62 (m, 1H), 8.47 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.63 - 7.60 (m, 2H), 7.49 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 4.74 - 4.60 (m, 1H), 4.39 - 4.25 (m, 1H), 3.74 (dd, J = 14.5, 4.5 Hz, 1H), 3.47 - 3.37 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 1.85 - 1.70 (m, 1H), 1.52 (dt, J = 17.7, 7.2 Hz, 1H), 0.92 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。 607.1 18.8
326
Figure 02_image910
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.85 - 8.73 (m, 2H), 8.61 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.15 (dd, J = 1.7, 0.4 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.66 - 7.52 (m, 4H), 7.49 - 7.42 (m, 2H), 7.41 - 7.26 (m, 4H), 6.44 - 6.10 (m, 3H), 5.10 (q, J = 12.3 Hz, 1H), 4.64 (s, 1H), 3.70 (s, 1H), 3.37 (s, 1H)。 647.2 19.1
327
Figure 02_image912
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.84 - 8.79 (m, 2H), 8.62 (dd, J = 8.7, 1.7 Hz, 1H), 8.47 - 8.43 (m, 1H), 7.88 - 7.85 (m, 1H), 7.64 - 7.59 (m, 2H), 6.78 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 4.73 - 4.63 (m, 1H), 4.37 - 4.24 (m, 1H), 3.77 - 3.67 (m, 1H), 3.48 - 3.36 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 1.83 - 1.69 (m, 1H), 1.59 - 1.45 (m, 1H), 0.92 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。 607.2 19.3
328
Figure 02_image914
    1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.88 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.85 (dd, J = 4.1, 1.6 Hz, 1H), 8.66 (dd, J = 8.7, 1.7 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 7.68 - 7.60 (m, 3H), 7.58 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 4.72 (td, J = 9.1, 8.7, 4.3 Hz, 1H), 3.91 - 3.83 (m, 1H), 3.71 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 3.65 - 3.49 (m, 3H), 3.43 (s, 2H), 2.70 (td, J = 12.1, 3.7 Hz, 1H), 2.38 (dd, J = 12.4, 10.4 Hz, 1H), 1.13 (d, J = 6.2 Hz, 3H)。    591.8 19.4
329
Figure 02_image916
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.38 (s, 1H), 9.13 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.86 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.91 - 7.45 (m, 3H), 7.37 - 7.16 (m, 2H), 6.75 (d, J = 3.0 Hz, 2H), 4.76 (td, J = 8.8, 8.1, 4.5 Hz, 1H), 4.53 (s, 2H), 3.79 - 3.73 (m, 1H), 3.57 (dd, J = 8.2, 7.4 Hz, 8H), 3.49 - 3.38 (m, 1H), 2.05 (s, 3H), 1.21 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。 608.4 20.1
330
Figure 02_image918
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.29 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 8.83 - 8.74 (m, 2H), 8.65 (dd, J = 8.7, 1.6 Hz, 1H), 7.68 - 7.58 (m, 4H), 7.48 - 7.34 (m, 3H), 4.90 - 4.74 (m, 1H), 3.74 (dt, J = 14.8 Hz, 1H), 3.42 (dd, J = 14.5, 10.2 Hz, 1H), 1.68 (ddd, J = 13.2, 8.4, 4.9 Hz, 1H), 1.07 - 0.95 (m, 2H), 0.87 - 0.78 (m, 2H)。 599.7 21.0
331
Figure 02_image920
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.90 - 8.74 (m, 2H), 8.61 (dd, J = 8.7, 1.7 Hz, 1H), 8.15 (dd, J = 1.6, 0.4 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 7.69 - 7.43 (m, 6H), 7.31 - 7.21 (m, 2H), 6.52 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 5.73 (p, J = 8.3 Hz, 1H), 4.66 (s, 1H), 3.71 (s, 1H), 3.37 (s, 1H)。 683.1 22.9
332
Figure 02_image922
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.86 - 8.76 (m, 2H), 8.63 (dd, J = 8.8, 1.6 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 7.61 (s, 2H), 7.57 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.02 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 4.78 - 4.59 (m, 1H), 4.08 - 3.95 (m, 2H), 3.72 (s, 1H), 3.41 (s, 1H)。 589.1 23.7
333
Figure 02_image924
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.86 - 8.76 (m, 2H), 8.63 (dd, J = 8.7, 1.7 Hz, 1H), 8.16 (dd, J = 1.6, 0.4 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 7.68 - 7.49 (m, 4H), 6.70 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 4.68 (s, 1H), 4.42 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 3.73 (s, 1H), 3.41 (s, 1H), 2.61 (q, J = 8.2 Hz, 1H), 1.98 - 1.71 (m, 6H)。 643.2 24.1
334
Figure 02_image926
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.86 - 8.79 (m, 2H), 8.62 (dd, J = 8.7, 1.7 Hz, 1H), 8.15 (dd, J = 1.6, 0.4 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 7.66 - 7.37 (m, 8H), 7.28 - 7.18 (m, 1H), 6.53 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 5.76 (p, J = 8.1 Hz, 1H), 4.65 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 3.77 - 3.65 (m, 1H), 3.36 (s, 1H)。 683.2 24.2
335
Figure 02_image928
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.96 (s, 1H), 11.47 (s, 1H), 9.00 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.85 (s, 1H), 7.63 (d, J = 40.1 Hz, 2H), 7.40 - 7.12 (m, 5H), 6.94 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 6.85 - 6.69 (m, 2H), 6.22 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.76 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.04 (s, 2H), 3.75 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 3.57 (dd, J = 9.5, 6.9 Hz, 1H), 1.21 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。 680.3 25.1
336
Figure 02_image930
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.92 (s, 1H), 9.27 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 9.01 (dd, J = 4.2, 1.5 Hz, 1H), 8.81 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.75 - 8.68 (m, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.97 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 8.6, 4.2 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.47 - 7.30 (m, 4H), 4.81 (td, J = 8.9, 4.9 Hz, 1H), 3.39 (dd, J = 14.5, 9.7 Hz, 2H)。 532.0 26.1
337
Figure 02_image932
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.02 (s, 1H), 9.16 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.84 (dd, J = 4.2, 1.6 Hz, 1H), 8.64 (dd, J = 8.7, 1.7 Hz, 1H), 8.15 (dd, J = 1.7, 0.4 Hz, 1H), 7.92 - 7.85 (m, 2H), 7.81 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.77 - 7.70 (m, 2H), 7.67 - 7.59 (m, 3H), 7.57 (dd, J = 7.9, 0.4 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 9.7 Hz, 2H), 4.76 (s, 1H), 3.8 (br, 1H)。 679.1 26.2
338
Figure 02_image934
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.86 - 8.74 (m, 2H), 8.63 (dd, J = 8.7, 1.7 Hz, 1H), 8.15 (dd, J = 1.6, 0.4 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.67 - 7.59 (m, 3H), 7.57 (dd, J = 7.9, 0.4 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 4.65-4.72 (m, 1H), 4.44 - 4.32 (m, 1H), 3.84 (td, J = 12.2, 4.2 Hz, 2H), 3.72 (s, 1H), 3.40 (s, 1H), 3.33 - 3.21 (m, 2H), 1.97 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 1.55 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 1.48 - 1.32 (m, 2H)。 788.1 26.5
339
Figure 02_image936
    1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.92 (dd, J = 7.9, 4.3 Hz, 1H), 8.84 (dd, J = 4.3, 1.4 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.66 (dt, J = 8.7, 4.4 Hz, 1H), 7.60 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 7.3, 2.1 Hz, 1H), 6.63 (dd, J = 12.0, 4.7 Hz, 2H), 6.56 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.69 (ddd, J = 13.2, 8.8, 4.9 Hz, 2H), 3.80 - 3.63 (m, 1H), 3.49 (d, J = 2.2 Hz, 3H), 3.48 - 3.34 (m, 1H), 3.34 - 3.21 (m, 1H), 3.21 - 3.07 (m, 1H), 2.54 (s, 3H), 1.90 (ddd, J = 14.2, 10.5, 7.1 Hz, 1H), 1.76 (ddt, J = 11.2, 7.3, 4.0 Hz, 1H), 1.61 - 1.34 (m, 2H), 0.86 (dt, J = 10.9, 7.3 Hz, 6H)。 713.2 0.6
340
Figure 02_image938
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.93 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.89 - 8.71 (m, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.62 (td, J = 18.5, 17.8, 7.5 Hz, 2H), 6.93 - 6.77 (m, 1H), 6.38 (dd, J = 11.3, 2.7 Hz, 2H), 4.76 - 4.61 (m, 1H), 4.49 (q, J = 7.5 Hz, 1H), 3.87 - 3.74 (m, 1H), 3.66 (dd, J = 14.5, 4.8 Hz, 1H), 3.54 - 3.48 (m, 1H), 3.45 (d, J = 1.7 Hz, 3H), 3.34 (dd, J = 14.4, 10.6 Hz, 1H), 3.22 (d, J = 2.5 Hz, 3H), 1.93 (d, J = 9.9 Hz, 3H), 1.25 (d, J = 6.7 Hz, 3H)。 620.2 0.6
341
Figure 02_image940
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.97 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.78 - 7.60 (m, 2H), 6.79 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.51 - 6.38 (m, 3H), 4.69 (s, 1H), 4.31 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.74 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.67 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 3.45 (s, 4H), 1.78 (dt, J = 10.8, 3.7 Hz, 1H), 1.53 (ddd, J = 13.8, 10.5, 7.1 Hz, 1H), 0.92 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。 633.2 0.6
342
Figure 02_image942
    1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.95 - 8.83 (m, 2H), 8.80 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.84 - 7.70 (m, 1H), 7.70 - 7.61 (m, 1H), 7.61 - 7.50 (m, 1H), 6.94 (dd, J = 9.5, 4.6 Hz, 1H), 6.40 (dd, J = 11.4, 3.6 Hz, 2H), 6.21 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.77 - 4.65 (m, 1H), 3.99 - 3.87 (m, 1H), 3.84 - 3.64 (m, 1H), 3.53 - 3.32 (m, 4H), 2.42 (s, 3H), 1.80 - 1.70 (m, 3H), 1.11 - 0.98 (m, 1H), 0.68 - 0.58 (m, 1H), 0.55 - 0.44 (m, 2H), 0.35 - 0.27 (m, 1H)。    629.2 0.7
343
Figure 02_image944
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.87 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 8.85 - 8.79 (m, 1H), 8.75 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.74 - 7.65 (m, 1H), 7.63 (dd, J = 7.4, 3.1 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 9.3, 3.8 Hz, 1H), 6.52 - 6.42 (m, 3H), 4.68 (qd, J = 8.4, 4.5 Hz, 1H), 4.38 - 4.19 (m, 1H), 3.74 - 3.66 (m, 1H), 3.53 - 3.37 (m, 4H), 2.46 (s, 3H), 1.77 (ddd, J = 13.6, 7.2, 3.2 Hz, 1H), 1.61 - 1.45 (m, 1H), 0.93 (t, J = 7.3 Hz, 4H)。 639.2 0.7
344
Figure 02_image946
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.76 - 8.64 (m, 2H), 7.54 - 7.42 (m, 2H), 7.32 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 6.51 (s, 1H), 5.00 - 4.85 (m, 1H), 4.36 (s, 1H), 3.73 - 3.55 (m, 2H), 3.48 (s, 3H), 3.29 (s, 3H), 3.02 (t, J = 12.1 Hz, 1H), 1.95 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 1.87 - 1.67 (m, 2H), 1.67 - 1.43 (m, 3H), 0.91 - 0.77 (m, 2H)。 697.2 0.8
345
Figure 02_image948
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.89 (s, 2H), 8.79 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 11.1, 7.4 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 9.5, 4.3 Hz, 1H), 6.41 (dd, J = 11.3, 3.2 Hz, 2H), 6.20 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 4.69 (dt, J = 13.3, 9.3 Hz, 1H), 4.29 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 3.74 (ddd, J = 46.6, 14.4, 4.6 Hz, 1H), 3.55 - 3.30 (m, 4H), 2.41 (s, 3H), 1.74 (d, J = 11.1 Hz, 3H), 1.50 (ddd, J = 13.9, 10.5, 7.1 Hz, 1H), 0.90 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。 617.2 0.8
346
Figure 02_image950
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.00 (dd, J = 12.1, 7.5 Hz, 1H), 8.82 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 8.57 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.68 - 7.56 (m, 2H), 7.44 (dd, J = 7.2, 2.9 Hz, 1H), 6.81 - 6.73 (m, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.45 (dd, J = 11.5, 5.6 Hz, 2H), 5.76 (dd, J = 11.1, 6.1 Hz, 2H), 4.74 (dd, J = 13.7, 7.1 Hz, 1H), 4.34 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 3.70 - 3.61 (m, 1H), 3.51 (s, 3H), 3.43 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 2.53 (s, 3H), 1.76 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 1.53 (dq, J = 13.7, 7.1 Hz, 1H), 1.16 (d, J = 1.9 Hz, 9H), 0.92 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。    785.2 NA
347
Figure 02_image952
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.98 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 8.82 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 8.62 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 8.5, 4.3 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.79 (dd, J = 9.5, 4.4 Hz, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.47 (dd, J = 11.4, 3.9 Hz, 2H), 4.86 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 4.69 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 4.35 - 4.28 (m, 1H), 3.82 - 3.60 (m, 3H), 3.57 - 3.36 (m, 6H), 2.53 (s, 3H), 1.85 - 1.65 (m, 3H), 1.53 (ddd, J = 17.2, 8.9, 5.3 Hz, 2H), 1.39 (t, J = 9.7 Hz, 1H), 0.93 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。 755.2 NA
348
Figure 02_image954
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.00 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 8.83 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.62 (dd, J = 8.9, 4.6 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.45 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 5.06 - 4.96 (m, 2H), 4.74 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.32 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.67 (dt, J = 12.6, 5.8 Hz, 1H), 3.49 (s, 4H), 2.53 (s, 3H), 2.14 (d, J = 3.7 Hz, 3H), 1.76 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 1.53 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 0.93 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。 783.2 NA
349
Figure 02_image956
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.06 - 8.93 (m, 1H), 8.81 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.56 (t, J = 10.6 Hz, 1H), 7.65 - 7.51 (m, 2H), 7.44 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 6.85 - 6.69 (m, 2H), 6.54 (s, 1H), 6.50 - 6.35 (m, 2H), 4.79 - 4.65 (m, 1H), 4.32 (s, 1H), 3.63 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 3.49 (s, 4H), 2.53 (s, 3H), 2.08 - 1.97 (m, 2H), 1.77 (s, 1H), 1.55 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 1.44 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 1.29 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 0.93 (q, J = 6.5, 5.8 Hz, 2H), -0.00 (d, J = 1.6 Hz, 3H)。 757.2 NA
350
Figure 02_image958
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.81 (d, J = 41.6 Hz, 1H), 9.08 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 8.83 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 8.58 (dd, J = 37.4, 9.3 Hz, 1H), 7.66 - 7.56 (m, 1H), 7.46 (dd, J = 9.5, 6.6 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.49 (dd, J = 11.5, 2.6 Hz, 2H), 4.86 - 4.76 (m, 1H), 4.47 - 4.37 (m, 1H), 4.38 - 4.29 (m, 1H), 4.24 - 4.14 (m, 1H), 3.99 - 3.90 (m, 1H), 3.73 (dd, J = 15.6, 4.8 Hz, 1H), 3.70 - 3.60 (m, 2H), 3.59 - 3.52 (m, 1H), 3.50 (s, 2H), 3.43 - 3.34 (m, 1H), 3.34 - 3.26 (m, 2H), 3.22 - 3.08 (m, 2H), 2.54 (d, J = 2.3 Hz, 3H), 1.83 - 1.72 (m, 1H), 1.57 - 1.46 (m, 1H), 0.96 - 0.90 (m, 3H)。 784.2 NA
351
Figure 02_image960
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.01 - 8.91 (m, 1H), 8.79 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 8.57 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 8.5, 4.2 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.78 (dd, J = 9.4, 6.0 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 6.44 (dd, J = 11.5, 5.7 Hz, 2H), 4.72 (dd, J = 10.4, 7.2 Hz, 1H), 4.30 (s, 1H), 3.72 - 3.29 (m, 6H), 2.51 (s, 3H), 1.80 - 1.71 (m, 1H), 1.58 - 1.45 (m, 1H), 0.91 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。 685.2 NA
352
Figure 02_image962
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.88 - 8.77 (m, 2H), 8.66 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.70 - 7.56 (m, 2H), 7.45 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.71 - 6.60 (m, 2H), 6.55 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 4.89 - 4.69 (m, 2H), 4.14 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.99 - 3.89 (m, 1H), 3.81 - 3.73 (m, 2H), 3.55 - 3.42 (m, 4H), 3.41 - 3.30 (m, 1H), 3.30 - 3.17 (m, 1H), 2.53 (s, 3H)。 698.13 NA
353
Figure 02_image964
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.78 (s, 1H), 8.64 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.52 - 7.35 (m, 2H), 7.00 (t, J = 10.6 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 30.6 Hz, 3H), 5.31 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 5.08 (s, 1H), 4.67 (s, 1H), 4.57 (s, 1H), 4.35 (s, 1H), 3.49 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 1.78 (s, 1H), 1.53 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 1.25 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 0.93 (d, J = 6.2 Hz, 3H)。 683.2 NA
354
Figure 02_image966
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.86 (m, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.60 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 5.36 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 5.03 (m, 2H), 3.79 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 3.53 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 1.79 (m, 1H), 1.55 (s, 1H), 0.94 (t, J = 7.4 Hz, 3H) 630.2 NA
表3中之實例355至實例406係藉由本文所描述之方法製備。表 3
實例 結構 1H-NMR M/Z [M+H]+ α4β7 EC50 (nM)
355
Figure 02_image968
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.05 (s, 1H), 9.00 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.85 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 8.66 (dd, J = 8.7, 1.5 Hz, 1H), 8.60 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 4.9, 3.2 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.72 - 7.58 (m, 2H), 6.79 - 6.61 (m, 2H), 4.83 (td, J = 9.2, 8.4, 4.4 Hz, 2H), 4.15 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.93 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.66 (d, J = 2.3 Hz, 4H), 3.53 (dp, J = 14.9, 5.8, 5.2 Hz, 2H), 3.40 - 3.18 (m, 2H), 2.05 (s, 3H)。 695.2 NA
356
Figure 02_image970
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.05 (s, 1H), 8.92 - 8.77 (m, 2H), 8.68 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.60 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.91 (t, J = 4.3 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 8.3, 4.5 Hz, 2H), 6.74 - 6.58 (m, 2H), 5.00 - 4.59 (m, 2H), 4.14 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.99 - 3.91 (m, 1H), 3.66 (d, J = 2.4 Hz, 4H), 3.59 - 3.40 (m, 1H), 3.31 (dd, J = 35.1, 12.3 Hz, 3H), 2.03 (s, 3H)。 681.2 0.05
357
Figure 02_image972
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.15 - 9.00 (m, 2H), 8.85 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 8.67 - 8.57 (m, 2H), 7.91 (ddd, J = 5.0, 3.1, 0.8 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.73 - 7.61 (m, 2H), 5.83 (s, 2H), 4.85 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 4.14 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 4.06 - 3.88 (m, 1H), 3.84 - 3.68 (m, 2H), 3.65 (d, J = 2.2 Hz, 3H), 3.53 (dt, J = 14.8, 9.7 Hz, 2H), 3.36 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 3.26 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 2.03 (s, 3H), 1.18 (s, 9H)。 795.3 NA
358
Figure 02_image974
 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 9.28 (dt, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 9.20 (ddd, J = 8.7, 4.6, 1.5 Hz, 1H), 8.90 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.62 (dd, J = 5.0, 1.6 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 24.7, 5.0 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 8.6, 4.7 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 1.2 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.43 - 6.27 (m, 1H), 5.18 (q, J = 7.6 Hz, 1H), 4.97 (dd, J = 12.8, 6.4 Hz, 1H), 4.53 (td, J = 9.2, 7.8, 4.6 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 4.16 (ddt, J = 19.3, 8.0, 3.3 Hz, 1H), 4.10 - 3.90 (m, 2H), 3.82 (dd, J = 12.5, 2.2 Hz,1H), 3.72 (d, J = 9.4 Hz, 3H), 3.60 (ddt, J = 32.1, 17.2, 8.3 Hz, 3H), 3.28 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.22 - 3.09 (m, 1H), 3.03 (s, 4H), 2.32 (s, 3H), 1.49 - 1.10 (m, 9H), 1.02 (d, J = 7.6 Hz, 2H)。 780.3 NA
359
Figure 02_image976
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.22 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.86 (dd, J = 4.1, 1.5 Hz, 1H), 8.76 (dd, J = 8.7, 1.5 Hz, 1H), 8.61 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 8.6, 4.2 Hz, 1H), 7.44 (td, J = 8.4, 7.9, 1.4 Hz, 2H), 7.28 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.06 (ddd, J = 8.5, 2.3, 1.1 Hz, 2H), 6.73 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 6.70 - 6.64 (m, 1H), 5.05 (q, J = 7.3 Hz, 1H), 4.93 - 4.78 (m, 1H), 4.15 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 3.95 (dd, J = 11.4, 3.6 Hz, 1H), 3.86 (dd, J = 14.6, 5.6 Hz, 1H), 3.72 (dd, J = 14.3, 9.9 Hz, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.60 - 3.49 (m, 1H), 3.37 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.26 (t, J = 12.1 Hz, 1H), 2.10 (d, J = 1.7 Hz, 3H)。 757.2 NA
360
Figure 02_image978
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.04 (s, 1H), 8.99 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.84 (dd, J = 4.2, 1.4 Hz, 1H), 8.64 (dd, J = 8.7, 1.6 Hz, 1H), 8.60 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 5.0, 2.2 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.66 (dt, J = 8.6, 2.5 Hz, 2H), 6.76 - 6.63 (m, 2H), 4.82 (td, J = 14.4, 12.1, 5.3 Hz, 2H), 4.20 - 4.04 (m, 3H), 3.95 (dd, J = 11.5, 3.6 Hz, 1H), 3.80 - 3.66 (m, 2H), 3.65 (d, J = 1.6 Hz, 3H), 3.60 - 3.46 (m, 2H), 3.36 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 3.31 - 3.18 (m, 1H), 2.07 (s, 3H), 1.16 (td, J = 7.1, 1.1 Hz, 3H)。 709.2 NA
361
Figure 02_image980
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.05 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 8.90 - 8.81 (m, 1H), 8.70 - 8.57 (m, 2H), 7.91 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.74 - 6.64 (m, 2H), 4.86 (s, 2H), 4.35 - 4.06 (m, 3H), 3.95 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.74 (d, J = 13.2 Hz, 6H), 3.53 (q, J = 14.3, 13.3 Hz, 2H), 3.42 - 3.13 (m, 2H), 2.03 (d, J = 20.9 Hz, 3H), 1.53 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 1.38 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 1.23 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。 797.2 NA
362
Figure 02_image982
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.03 (d, J = 13.5 Hz, 2H), 8.85 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 8.65 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.60 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.96 - 7.88 (m, 1H), 7.77 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.72 - 7.61 (m, 2H), 6.81 - 6.59 (m, 2H), 4.86 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 4.21 - 4.05 (m, 2H), 3.95 (dd, J = 11.7, 3.9 Hz, 1H), 3.75 (dd, J = 15.2, 9.4 Hz, 3H), 3.66 (s, 4H), 3.36 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.27 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 2.41 - 2.22 (m, 1H), 2.07 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 1.87 (ddt, J = 33.9, 14.4, 7.2 Hz, 2H), 1.76 - 1.36 (m, 1H)。 765.3 NA
363
Figure 02_image984
    1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.04 (s, 1H), 8.98 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.83 (dd, J = 4.1, 1.5 Hz, 1H), 8.68 - 8.56 (m, 2H), 7.91 (dt, J = 4.9, 1.0 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.71 - 7.60 (m, 2H), 6.76 - 6.59 (m, 2H), 4.89 - 4.72 (m, 2H), 4.14 (dt, J = 9.3, 3.7 Hz, 2H), 3.95 (dd, J = 11.1, 3.6 Hz, 1H), 3.80 - 3.62 (m, 5H), 3.52 (q, J = 14.4, 13.6 Hz, 2H), 3.36 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 3.22 (s, 1H), 2.04 (s, 3H), 0.75 - 0.52 (m, 4H)。    721.3 NA
364
Figure 02_image986
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.04 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 8.87 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 8.64 - 8.57 (m, 2H), 7.91 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.71 - 7.59 (m, 3H), 7.56 (s, 1H), 6.74 - 6.65 (m, 2H), 4.90 - 4.76 (m, 2H), 4.52 - 4.42 (m, 1H), 4.41 - 4.28 (m, 3H), 4.15 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.94 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 3.73 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.69 - 3.60 (m, 4H), 3.59 - 3.47 (m, 2H), 3.34 (d, 1H), 3.25 (t, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.03 (s, 3H)。 789.3 NA
365
Figure 02_image988
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.04 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.99 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.89 - 8.79 (m, 1H), 8.67 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.60 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.91 (dt, J = 4.9, 2.4 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 7.5, 2.1 Hz, 1H), 7.71 - 7.63 (m, 2H), 6.76 - 6.61 (m, 2H), 4.84 (d, J = 9.4 Hz, 2H), 4.14 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 4.05 (q, J = 6.7 Hz, 2H), 3.95 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.73 (dd, J = 14.0, 4.4 Hz, 2H), 3.65 (d, J = 2.3 Hz, 3H), 3.54 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 3.36 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.25 (t, J = 12.6 Hz, 1H), 2.05 (s, 3H), 1.58 (h, J = 7.0 Hz, 2H), 0.88 (td, J = 7.4, 2.1 Hz, 3H)。 723.3 NA
366
Figure 02_image990
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.05 (s, 1H), 8.97 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.84 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 8.65 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.60 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.71 - 7.62 (m, 2H), 6.71 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 6.68 - 6.63 (m, 1H), 4.97 - 4.90 (m, 1H), 4.84 (dd, J = 29.2, 20.4 Hz, 2H), 4.15 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.95 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.73 (d, J = 13.7 Hz, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.53 (q, J = 13.5, 11.7 Hz, 2H), 3.36 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 3.27 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 2.08 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.22 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.13 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。 723.3 NA
367
Figure 02_image992
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.15 - 9.00 (m, 2H), 8.85 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 8.67 - 8.57 (m, 2H), 7.91 (ddd, J = 5.0, 3.1, 0.8 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.73 - 7.61 (m, 2H), 5.83 (s, 2H), 4.85 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 4.14 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 4.06 - 3.88 (m, 1H), 3.84 - 3.68 (m, 2H), 3.65 (d, J = 2.2 Hz, 3H), 3.53 (dt, J = 14.8, 9.7 Hz, 2H), 3.36 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 3.26 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 2.03 (s, 3H), 1.18 (s, 9H)。 795.3 NA
368
Figure 02_image994
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.02 (d, J = 18.4 Hz, 2H), 8.85 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 8.63 (dd, J = 22.3, 7.3 Hz, 2H), 7.92 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.68 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 6.82 (dq, J = 27.7, 5.5 Hz, 1H), 6.75 - 6.63 (m, 2H), 4.84 (d, J = 10.7 Hz, 2H), 4.15 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.95 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.81 - 3.61 (m, 5H), 3.53 (q, J = 13.5, 12.8 Hz, 2H), 3.36 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 3.26 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 2.15 - 1.96 (m, 6H), 1.42 (dd, J = 53.9, 5.5 Hz, 3H)。 767.2 NA
369
Figure 02_image996
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.19 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.86 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 8.75 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.61 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 8.7, 4.2 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.56 - 6.47 (m, 2H), 5.00 (s, 1H), 4.90 - 4.79 (m, 1H), 4.59 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 4.15 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.99 - 3.91 (m, 1H), 3.85 (dd, J = 14.8, 5.2 Hz, 1H), 3.72 (t, J = 11.9 Hz, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.54 (dd, J = 13.2, 9.8 Hz, 1H), 3.36 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 3.27 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.17 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 2.08 (d, J = 7.3 Hz, 3H)。 799.2 NA
370
Figure 02_image998
    1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.20 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.86 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 8.74 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.61 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.74 - 7.64 (m, 2H), 6.85 (s, 1H), 6.79 - 6.64 (m, 4H), 4.99 (s, 1H), 4.85 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 4.54 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 4.15 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.96 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 3.81 (dd, J = 14.7, 6.2 Hz, 1H), 3.77 - 3.69 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.55 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 3.40 - 3.33 (m, 1H), 3.27 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 3.19 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 2.12 (d, J = 6.0 Hz, 3H)。    799.2 NA
371
Figure 02_image1000
    1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.05 (s, 1H), 8.99 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.85 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 8.60 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.91 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.64 (dt, J = 16.5, 5.8 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 4.5 Hz, 5H), 7.23 (dt, J = 8.8, 4.9 Hz, 1H), 6.76 - 6.60 (m, 2H), 4.84 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.75 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 4.31 (m, 1H), 4.15 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.95 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 3.79 - 3.69 (m, 2H), 3.56 (dt, J = 20.4, 9.0 Hz, 2H), 3.48 - 3.31 (m, 2H), 3.31 - 3.18 (m, 1H), 2.90 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.05 (s, 3H)。    785.2 NA
372
Figure 02_image1002
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.82 (s, 1H), 9.10 - 9.04 (m, 2H), 8.86 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 8.66 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.61 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.67 (dt, J = 7.9, 3.9 Hz, 2H), 6.78 - 6.64 (m, 2H), 4.96 - 4.81 (m, 2H), 4.43 (s, 1H), 4.38 - 4.26 (m, 1H), 4.16 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.96 (d, J = 11.8 Hz, 3H), 3.74 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 3.65 - 3.51 (m, 4H), 3.37 (d, J = 12.0 Hz, 4H), 3.27 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 3.10 (d, J = 43.0 Hz, 2H), 2.10 (d, J = 2.4 Hz, 3H)。 794.3 NA
373
Figure 02_image1004
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.04 (s, 1H), 8.95 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.84 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 8.65 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.60 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 6.71 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 5.16 - 5.10 (m, 1H), 4.88 - 4.75 (m, 2H), 4.15 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.95 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 3.76 - 3.67 (m, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.58 - 3.46 (m, 2H), 3.36 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 3.27 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 2.04 (s, 2H), 1.90 - 1.75 (m, 2H), 1.72 - 1.50 (m, 6H)。 749.3 NA
374
Figure 02_image1006
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.23 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.85 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 8.75 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.61 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.93 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 8.9, 4.2 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 7.14 - 7.02 (m, 2H), 6.74 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 5.03 (s, 1H), 4.85 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 4.15 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.95 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.84 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 3.74 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.55 (t, J = 11.7 Hz, 1H), 3.37 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 3.27 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 2.11 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。 775.2 NA
375
Figure 02_image1008
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.05 (s, 1H), 9.00 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.86 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.68 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.60 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.91 (t, J = 3.7 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.65 (td, J = 9.1, 3.2 Hz, 2H), 6.76 - 6.62 (m, 2H), 4.92 - 4.70 (m, 2H), 4.45 - 4.28 (m, 2H), 4.15 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.95 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 3.73 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.63 - 3.44 (m, 2H), 3.36 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 3.25 (t, J = 12.3 Hz, 1H), 3.03 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 2.04 (d, J = 5.4 Hz, 3H)。 786.2 NA
376  
Figure 02_image1010
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.05 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 9.01 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.86 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.59 (dd, J = 14.4, 6.8 Hz, 2H), 8.30 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 4.8, 2.4 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.66 (td, J = 9.4, 8.6, 5.8 Hz, 2H), 6.79 - 6.60 (m, 3H), 4.94 - 4.69 (m, 2H), 4.38 (s, 1H), 4.31 (dt, J = 11.4, 6.2 Hz, 1H), 4.15 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.95 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 3.73 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.63 - 3.45 (m, 3H), 3.36 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.27 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.12 - 2.92 (m, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.04 (d, J = 4.7 Hz, 3H)。 800.2 NA
377
Figure 02_image1012
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.05 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 9.01 - 8.94 (m, 1H), 8.84 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 8.65 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.60 (t, J = 3.7 Hz, 1H), 7.91 (q, J = 3.7 Hz, 1H), 7.81 - 7.73 (m, 1H), 7.68 (dd, J = 8.0, 2.9 Hz, 2H), 6.80 - 6.62 (m, 2H), 4.83 (s, 2H), 4.20 - 4.05 (m, 3H), 3.95 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.79 - 3.60 (m, 5H), 3.54 (s, 2H), 3.36 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 3.27 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 2.05 (s, 3H), 1.66 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 1.51 - 1.35 (m, 2H), 0.89 (dd, J = 6.8, 2.3 Hz, 6H)。 751.3 NA
378
Figure 02_image1014
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.23 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.87 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 8.71 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.61 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 8.6, 4.2 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.54 - 7.41 (m, 2H), 7.29 (d, J = 8.1, 2.7 Hz, 1H), 6.72 (dd, J = 13.2, 6.7 Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 5.24 - 5.12 (m, 1H), 4.91 - 4.76 (m, 1H), 4.14 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 4.00 - 3.87 (m, 2H), 3.72 (d, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.54 (t, J = 3.0 Hz, 1H), 3.34 (d, 1H), 3.25 (t, 1H), 2.05 (d, J = 7.6 Hz, 3H)。 841.1 NA
379
Figure 02_image1016
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.04 (s, 1H), 8.99 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.84 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 8.65 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.60 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.71 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 4.86 (s, 2H), 4.14 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.98 - 3.82 (m, 3H), 3.73 (d, J = 13.3 Hz, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.53 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 3.36 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 3.27 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 2.03 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.89 (p, J = 6.6 Hz, 1H), 0.90 (d, J = 6.7 Hz, 6H)。 737.3 NA
380
Figure 02_image1018
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.20 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.90 - 8.82 (m, 1H), 8.75 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.64 - 8.57 (m, 1H), 7.92 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 8.7, 4.2 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.81 - 6.69 (m, 2H), 6.68 (s, 1H), 5.00 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.85 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 4.15 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.95 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.84 (dd, J = 14.6, 5.7 Hz, 1H), 3.73 (d, J = 10.6 Hz, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.55 (t, J = 11.4 Hz, 1H), 3.42 - 3.32 (m, 1H), 3.26 (t, J = 12.1 Hz, 1H), 2.85 (q, J = 8.1 Hz, 4H), 2.11 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 2.04 (p, J = 7.5 Hz, 2H)。 797.3 NA
381
Figure 02_image1020
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.12 - 8.95 (m, 2H), 8.84 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 8.65 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.60 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.97 - 7.86 (m, 1H), 7.76 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.71 (dd, J = 20.6, 7.9 Hz, 2H), 4.82 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.21 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 4.15 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.95 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.73 (d, J = 14.0 Hz, 2H), 3.52 (d, J = 7.9 Hz, 4H), 3.36 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.27 (d, J = 1.5 Hz, 4H), 2.09 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。 739.2 NA
382
Figure 02_image1022
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.05 (s, 1H), 8.98 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.86 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 8.67 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.60 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.91 (t, J = 4.2 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 6.81 - 6.57 (m, 2H), 4.84 (dt, J = 10.6, 6.3 Hz, 2H), 4.15 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 4.07 (q, J = 6.4 Hz, 2H), 3.95 (dd, J = 11.5, 3.5 Hz, 1H), 3.72 (dd, J = 14.4, 5.6 Hz, 2H), 3.53 (tt, J = 9.3, 5.5 Hz, 2H), 3.36 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.30 - 3.18 (m, 1H), 2.06 (s, 3H), 1.55 (p, J = 6.8 Hz, 2H), 1.25 (d, J = 13.8 Hz, 14H), 0.83 (t, J = 6.5 Hz, 3H)。 821.4 NA
383
Figure 02_image1024
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.26 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.86 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 8.77 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.61 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.77 - 7.65 (m, 2H), 7.45 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.16 (dd, J = 9.0, 3.5 Hz, 2H), 6.78 - 6.71 (m, 1H), 6.68 (s, 1H), 5.04 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.91 - 4.79 (m, 1H), 4.15 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.95 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.85 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 3.74 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.55 (t, J = 11.5 Hz, 1H), 3.37 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.26 (t, J = 12.4 Hz, 1H), 2.12 (d, J = 6.2 Hz, 3H)。 841.1 NA
384
Figure 02_image1026
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.66 (s, 1H), 9.07 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 8.86 (s, 1H), 8.63 (dd, J = 16.9, 6.9 Hz, 2H), 7.91 (s, 1H), 7.78 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 6.79 - 6.65 (m, 2H), 4.84 (s, 2H), 4.16 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 4.08 - 3.90 (m, 4H), 3.79 - 3.48 (m, 8H), 3.37 (d, J = 11.6 Hz, 3H), 3.27 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.13 - 2.92 (m, 5H), 2.11 (d, J = 5.1 Hz, 3H), 1.94 (s, 2H)。 808.0 NA
385
Figure 02_image1028
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.03 (d, J = 16.1 Hz, 2H), 8.86 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 8.69 - 8.56 (m, 2H), 7.92 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 7.9, 4.8 Hz, 2H), 6.71 (dt, J = 24.9, 7.3 Hz, 3H), 4.84 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 4.15 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.95 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.78 - 3.62 (m, 5H), 3.61 - 3.43 (m, 2H), 3.36 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 3.27 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 2.34 (ddd, J = 20.9, 13.2, 7.6 Hz, 1H), 2.08 (s, 1H), 2.02 (s, 1H), 1.81 (s, 4H), 1.74 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 1.65 (s, 2H), 1.57 (dd, J = 10.5, 4.6 Hz, 1H), 1.50 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 1.30 (tq, J = 20.3, 9.9, 9.4 Hz, 6H)。 835.0 NA
386
Figure 02_image1030
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.06 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 8.86 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 8.66 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.60 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.92 (t, J = 4.6 Hz, 1H), 7.80 - 7.66 (m, 3H), 6.73 - 6.62 (m, 2H), 5.06 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.95 - 4.77 (m, 3H), 4.15 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 4.01 - 3.90 (m, 2H), 3.73 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.66 (t, J = 2.0 Hz, 3H), 3.53 (qd, J = 14.9, 13.4, 6.7 Hz, 2H), 3.36 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 3.25 (t, J = 12.5 Hz, 1H), 2.98 (s, 3H), 2.88 (s, 3H), 2.02 (s, 3H)。 766.6 NA
387
Figure 02_image1032
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.05 (s, 1H), 8.98 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.85 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 8.65 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.60 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 5.1, 2.5 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.74 - 6.61 (m, 2H), 4.86 (s, 2H), 4.75 (q, J = 6.7, 6.2 Hz, 1H), 4.15 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.95 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 3.73 (d, J = 13.3 Hz, 2H), 3.53 (q, J = 11.6 Hz, 2H), 3.36 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.25 (t, J = 12.7 Hz, 1H), 2.03 (s, 3H), 1.54 (dtt, J = 29.8, 14.0, 7.1 Hz, 4H), 0.89 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.82 (t, J = 7.5 Hz, 3H)。 751.3 NA
388
Figure 02_image1034
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.05 (s, 1H), 8.98 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.86 - 8.83 (m, 1H), 8.65 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.60 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.71 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 4.82 (d, J = 22.8 Hz, 3H), 4.15 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.95 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 3.76 - 3.68 (m, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.53 (q, J = 11.1, 10.3 Hz, 2H), 3.36 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.30 - 3.20 (m, 1H), 2.07 (s, 3H), 1.58 - 1.50 (m, 2H), 1.07 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 0.87 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。 737.2 NA
389
Figure 02_image1036
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.33 (s, 1H), 9.26 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.86 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 8.73 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.61 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 8.9, 4.1 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.13 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 5.04 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.85 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.35 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 4.16 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.96 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 3.90 - 3.80 (m, 1H), 3.76 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.55 (t, J = 11.5 Hz, 1H), 3.37 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 3.27 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.08 (s, 4H), 2.13 (d, J = 5.0 Hz, 3H), 1.22 (t, J = 7.2 Hz, 6H)。 842.3 NA
390
Figure 02_image1038
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.02 (d, J = 19.3 Hz, 2H), 8.86 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 8.69 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.60 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.92 (dt, J = 4.8, 2.1 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.72 - 7.60 (m, 2H), 6.75 - 6.57 (m, 2H), 4.84 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 4.15 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.94 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 3.76 - 3.59 (m, 5H), 3.54 (dd, J = 13.9, 10.1 Hz, 2H), 3.31 (dd, J = 36.7, 12.3 Hz, 2H), 2.09 (s, 3H), 1.10 - 0.98 (m, 1H), 0.51 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 0.27 (d, J = 4.5 Hz, 2H)。 735.3 NA
391
Figure 02_image1040
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.04 (s, 1H), 8.96 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.84 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 8.65 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.60 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 6.72 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 4.88 - 4.79 (m, 3H), 4.15 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 3.95 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.75 (s, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.56 - 3.48 (m, 2H), 3.36 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 3.25 (t, J = 11.4 Hz, 1H), 2.04 (s, 3H), 1.58 - 1.47 (m, 2H), 1.22 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 0.87 - 0.81 (m, 3H)。 737.2 NA
392
Figure 02_image1042
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.06 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 8.86 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 8.64 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.60 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 9.5, 7.6 Hz, 2H), 7.71 - 7.67 (m, 1H), 6.69 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 5.08 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 4.92 (d, J = 14.9 Hz, 2H), 4.85 (d, J = 16.2 Hz, 2H), 4.15 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.97 (s, 1H), 3.93 (s, 1H), 3.73 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.66 (d, J = 2.3 Hz, 3H), 3.64 - 3.55 (m, 4H), 3.48 (dd, J = 23.3, 15.5 Hz, 5H), 3.36 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.26 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 2.02 (s, 3H)。 808.3 NA
393
Figure 02_image1044
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.02 (d, J = 16.9 Hz, 2H), 8.85 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 8.66 - 8.57 (m, 2H), 7.92 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.81 - 7.73 (m, 1H), 7.68 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.71 - 6.62 (m, 2H), 4.93 - 4.75 (m, 3H), 4.15 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.95 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 3.73 (d, J = 13.5 Hz, 6H), 3.53 (q, J = 14.6, 13.8 Hz, 2H), 3.36 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.26 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 2.03 (d, J = 23.8 Hz, 3H), 1.57 - 1.31 (m, 3H), 1.25 (dd, J = 6.3, 2.9 Hz, 6H)。 811.3 NA
394
Figure 02_image1046
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.10 - 8.99 (m, 2H), 8.85 (t, J = 3.0 Hz, 1H), 8.62 (dd, J = 16.4, 6.9 Hz, 2H), 7.92 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 8.9, 4.9 Hz, 2H), 6.66 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 4.86 (s, 1H), 4.62 - 4.57 (m, 1H), 4.15 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.95 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.73 (d, J = 13.3 Hz, 5H), 3.54 (t, J = 12.6 Hz, 2H), 3.36 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.26 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 2.03 (d, J = 22.0 Hz, 3H), 1.84 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 1.76 (dd, J = 5.8, 2.0 Hz, 2H), 1.64 (s, 2H), 1.53 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 1.48 - 1.41 (m, 3H), 1.36 (t, J = 8.1 Hz, 3H), 1.26 - 1.20 (m, 1H)。 851.3 NA
395
Figure 02_image1048
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.17 (s, 1H), 9.14 - 9.00 (m, 2H), 8.86 (t, J = 2.7 Hz, 1H), 8.66 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.63 - 8.54 (m, 1H), 7.91 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 7.6, 1.9 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.77 - 6.66 (m, 2H), 4.88 (dd, J = 20.8, 9.6 Hz, 2H), 4.40 (s, 1H), 4.32 (s, 1H), 4.16 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.96 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 3.74 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 3.56 (dd, J = 23.8, 12.5 Hz, 2H), 3.47 - 3.34 (m, 3H), 3.32 - 3.17 (m, 3H), 2.94 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 2.84 (s, 1H), 2.11 (s, 3H), 1.77 (t, J = 16.7 Hz, 2H), 1.67 - 1.52 (m, 3H), 1.33 (d, J = 12.7 Hz, 1H)。 792.3 NA
396
Figure 02_image1050
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.24 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.86 (t, J = 3.0 Hz, 1H), 8.76 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.65 - 8.57 (m, 1H), 7.93 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 17.1, 7.8 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 15.0, 5.8 Hz, 2H), 6.75 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 5.03 (m, 1H), 4.99 (s, 4H), 4.88 - 4.86 (m, 1H), 4.15 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.96 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.84 - 3.69 (m, 3H), 3.67 (s, 3H), 3.55 (t, J = 11.7 Hz, 1H), 3.37 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.26 (t, J = 12.9 Hz, 1H), 2.14 (d, J = 5.4 Hz, 3H)。 799.2 NA
397
Figure 02_image1052
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.17 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.76 (dt, J = 25.0, 12.6 Hz, 3H), 7.02 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 10.1 Hz, 2H), 6.73 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 5.03 (s, 1H), 4.85 (s, 1H), 4.15 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.95 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.86 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.73 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.54 (s, 1H), 3.36 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.32 - 3.12 (m, 1H), 2.08 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.32 (s, 9H)。 843.1 NA
398
Figure 02_image1054
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.00 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.88 - 8.81 (m, 1H), 8.67 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.61 (ddd, J = 4.4, 2.1, 1.3 Hz, 1H), 8.08 (dd, J = 8.8, 1.3 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 8.6, 4.4 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.67 (dt, J = 7.8, 3.3 Hz, 2H), 6.70 (dd, J = 13.0, 2.3 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.86 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 4.83 (m, 1H), 4.14 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.95 (dd, J = 11.3, 3.7 Hz, 1H), 3.78 - 3.70 (m, 2H), 3.69 (d, J = 3.6 Hz, 3H), 3.57 (d, J = 2.4 Hz, 3H), 3.53 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 3.51 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 3.36 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 3.25 (t, J = 12.2 Hz, 1H), 2.05 (s, 3H)。 695.2 NA
399
Figure 02_image1056
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.11-12.65 (s, 1H), 8.87 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.85 - 8.83 (m, 1H), 8.73 - 8.65 (m, 1H), 8.61 (ddd, J = 4.4, 2.3, 1.2 Hz, 1H), 8.08 (dd, J = 8.8, 1.3 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 8.6, 4.4 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.71 - 7.63 (m, 2H), 6.69 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 4.88 - 4.80 (m, 1H), 4.77 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 4.14 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.94 (dd, J = 11.4, 3.6 Hz, 1H), 3.81 - 3.68 (m, 2H), 3.57 (d, J = 2.5 Hz, 3H), 3.55 - 3.42 (m, 2H), 3.35 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.25 (t, J = 12.1 Hz, 1H), 2.03 (d, J = 2.5 Hz, 3H)。 681.2 0.1
400
Figure 02_image1058
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.10 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 9.00 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.88 - 8.80 (m, 2H), 8.66 (dd, J = 8.7, 1.6 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.67 (td, J = 5.8, 5.3, 2.6 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 6.74 - 6.59 (m, 2H), 4.88 - 4.78 (m, 2H), 4.15 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.97 - 3.87 (m, 1H), 3.77 - 3.64 (m, 5H), 3.57 (d, J = 2.2 Hz, 5H), 3.36 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 3.25 (t, J = 12.1 Hz, 1H), 2.05 (s, 3H)。 695.2 NA
401
Figure 02_image1060
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.10 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 8.95 - 8.76 (m, 3H), 8.68 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.74 - 7.56 (m, 3H), 6.74 - 6.56 (m, 2H), 4.90 - 4.72 (m, 2H), 4.14 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.94 (dd, J = 11.4, 3.6 Hz, 1H), 3.75 (t, J = 13.4 Hz, 2H), 3.57 (d, J = 2.4 Hz, 3H), 3.55 - 3.48 (m, 1H), 3.47 (s, 1H), 3.35 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.25 (t, J = 12.4 Hz, 1H), 2.03 (s, 3H)。 681.2 0.1
402
Figure 02_image1062
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.86 (d, J = 8.0 Hz, 3H), 8.68 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.70 - 7.63 (m, 2H), 7.45 - 7.39 (m, 1H), 6.73 - 6.63 (m, 2H), 4.87 - 4.72 (m, 3H), 4.14 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.99 - 3.91 (m, 2H), 3.74 (s, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.58 - 3.51 (m, 1H), 3.50 - 3.42 (m, 1H), 3.38 - 3.31 (m, 1H), 3.28 - 3.21 (m, 1H), 2.03 (s, 3H)。 681.2 0.1
403
Figure 02_image1064
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.00 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.92 - 8.86 (m, 2H), 8.73 - 8.68 (m, 2H), 7.78 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.73 - 7.67 (m, 2H), 6.74 - 6.64 (m, 2H), 4.90 - 4.79 (m, 2H), 4.15 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.95 (dd, J = 11.5, 3.5 Hz, 1H), 3.80 - 3.65 (m, 5H), 3.61 (s, 3H), 3.55 (t, J = 13.9, 7.6, 2.5 Hz, 2H), 3.36 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 3.25 (t, 1H), 2.05 (s, 3H)。 696.8 NA
404
Figure 02_image1066
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.93 - 8.83 (m, 3H), 8.75 - 8.67 (m, 2H), 7.77 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.74 - 7.66 (m, 2H), 6.73 - 6.62 (m, 2H), 4.89 - 4.75 (m, 2H), 4.14 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.94 (dd, J = 11.7, 3.5 Hz, 1H), 3.81 - 3.69 (m, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.59 - 3.43 (m, 2H), 3.35 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 3.25 (t, 1H), 2.03 (d, J = 2.4 Hz, 3H)。 682.7 0.1
405
Figure 02_image1068
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.32 (s, 1H), 9.26 - 9.18 (m, 1H), 8.99 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.91 - 8.84 (m, 1H), 8.67 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.82 - 7.73 (m, 1H), 7.72 - 7.63 (m, 2H), 6.76 - 6.64 (m, 2H), 4.88 - 4.80 (m, 2H), 4.15 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.98 - 3.91 (m, 1H), 3.78 - 3.70 (m, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.61 (s, 3H), 3.58 - 3.51 (m, 2H), 3.42 - 3.32 (m, 1H), 3.30 - 3.18 (m, 1H), 2.04 (s, 3H)。 696.8 NA
406
Figure 02_image1070
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.32 (s, 1H), 9.25 - 9.18 (m, 1H), 8.91 - 8.82 (m, 2H), 8.69 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.80 - 7.73 (m, 1H), 7.73 - 7.64 (m, 2H), 6.75 - 6.60 (m, 2H), 4.90 - 4.74 (m, 2H), 4.14 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.95 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.81 - 3.68 (m, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.58 - 3.40 (m, 2H), 3.39 - 3.31 (m, 1H), 3.31 - 3.18 (m, 1H), 2.02 (s, 3H)。 682.2 0.08
407
Figure 02_image1072
 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 8.84 - 8.72 (m, 2H), 8.66 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.58 (s, 2H), 7.44 (dd, J = 8.6, 4.2 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 6.46 (s, 1H), 6.37 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 5.08 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.29 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 4.11 (dd, J = 8.2, 3.8 Hz, 1H), 4.04 (dd, J = 11.3, 3.5 Hz, 1H), 3.84 - 3.70 (m, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.65 - 3.56 (m, 1H), 3.50 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 3.26 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 2.38 (s, 3H)。 681.2 0.162
408
Figure 02_image1074
 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 8.83 - 8.72 (m, 2H), 8.64 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.59 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 7.46 (dd, J = 8.6, 4.2 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 6.47 (s, 1H), 6.38 (dd, J = 13.4, 2.4 Hz, 1H), 5.13 - 5.02 (m, 1H), 4.30 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 4.12 (dd, J = 8.0, 3.8 Hz, 1H), 4.04 (dd, J = 11.2, 3.5 Hz, 1H), 3.86 - 3.78 (m, 1H), 3.72 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.65 - 3.59 (m, 1H), 3.51 (t, J = 11.7 Hz, 1H), 3.27 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 2.39 (s, 3H)。 681.2 0.049
409      
Figure 02_image1076
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.21-12.53 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.87 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.84 (dd, J = 4.2, 1.4 Hz, 1H), 8.71 - 8.65 (m, 1H), 8.60 (dd, J = 4.9, 1.8 Hz, 1H), 7.91 (ddd, J = 5.0, 3.4, 0.7 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.71 - 7.65 (m, 2H), 6.70 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 6.64 (s, 1H), 4.83 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 4.81 - 4.73 (m, 1H), 4.14 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.94 (dd, J = 11.2, 3.6 Hz, 1H), 3.81 - 3.69 (m, 2H), 3.66 (d, J = 2.6 Hz, 3H), 3.60 - 3.51 (m, 1H), 3.46 (dd, J = 14.7, 10.6 Hz, 1H), 3.35 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 3.25 (t, J = 12.2 Hz, 1H), 2.08 - 2.01 (m, 3H)。 681.2 0.401
410
Figure 02_image1078
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.91 - 8.82 (m, 2H), 8.68 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.71 - 7.63 (m, 2H), 6.72 - 6.61 (m, 2H), 4.92 - 4.71 (m, 2H), 4.14 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.94 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.80 - 3.68 (m, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.59 - 3.40 (m, 2H), 3.35 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.26 (t, 1H), 2.86 (d, J = 1.9 Hz, 3H), 2.01 (d, 3H)。 701.7 0.054
411
Figure 02_image1080
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.89 - 8.82 (m, 2H), 8.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 7.62 (s, 2H), 6.68 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 6.64 (s, 1H), 4.84 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.78 - 4.72 (m, 1H), 4.71 - 4.61 (m, 2H), 4.16 (s, 1H), 3.93 (s, 1H), 3.82 (s, 2H), 3.73 (d, J = 14.0 Hz, 2H), 3.55 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.50 - 3.38 (m, 1H), 3.35 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.25 (s, 4H), 2.34 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 2.03 (s, 3H)。 686.2 0.06
412
Figure 02_image1082
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.88 - 8.82 (m, 2H), 8.64 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.68 - 7.64 (m, 1H), 7.62 (s, 2H), 6.68 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 6.64 (s, 1H), 4.88 - 4.79 (m, 1H), 4.79 - 4.70 (m, 1H), 4.30 (m, 2H), 4.14 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.93 (m, 3H), 3.73 (d, J = 14.6 Hz, 2H), 3.55 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.49 - 3.38 (m, 2H), 3.34 (s, 3H), 3.24 (t, J = 13.0 Hz, 1H), 2.87 - 2.68 (m, 1H), 2.02 (s, 3H)。 686.2 0.091
413
Figure 02_image1084
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.86 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 8.68 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.67 (td, J = 8.1, 4.9 Hz, 3H), 6.73 - 6.60 (m, 2H), 4.90 - 4.71 (m, 2H), 4.14 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.99 - 3.91 (m, 1H), 3.74 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 3.50 (ddd, J = 35.8, 13.4, 9.9 Hz, 2H), 3.37 (d, J = 2.3 Hz, 4H), 3.25 (t, J = 12.5 Hz, 1H), 2.03 (s, 3H)。 684.3 0.529
414   
Figure 02_image1086
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.12 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 9.05 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.88 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.76 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 8.61 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.92 (p, J = 2.0 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 7.7, 2.5 Hz, 1H), 7.72 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 6.91 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 4.92 (h, J = 7.9 Hz, 1H), 4.87 - 4.75 (m, 1H), 4.15 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.95 (dd, J = 11.7, 3.6 Hz, 1H), 3.86 - 3.69 (m, 2H), 3.60 - 3.34 (m, 3H), 3.25 (t, J = 12.2 Hz, 1H)。 701.1 0.048
415
Figure 02_image1088
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.86 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.70 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.34 - 8.30 (m, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.72 - 7.65 (m, 2H), 7.46 - 7.42 (m, 1H), 6.73 - 6.62 (m, 2H), 4.90 - 4.73 (m, 2H), 4.14 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.94 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.75 (t, 2H), 3.62 - 3.41 (m, 5H), 3.35 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 3.26 (t, 1H), 2.03 (s, 3H)。 711.3 0.091
416   
Figure 02_image1090
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.90 - 8.82 (m, 2H), 8.68 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.73 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.04 (t, J = 2.5 Hz, 1H), 6.72 - 6.62 (m, 2H), 4.82 (s, 1H), 4.79 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.14 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.94 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.80 - 3.67 (m, 2H), 3.60 - 3.53 (m, 4H), 3.47 (dd, J = 23.9, 11.6 Hz, 1H), 3.35 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.26 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.09 (s, 6H), 2.02 (s, 3H)。 724.2 0.126
417   
Figure 02_image1092
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.12-12.64 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.85 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 8.68 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.72 - 7.63 (m, 2H), 6.69 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 4.84 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.79 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 4.27 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 4.14 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.95 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 3.79 - 3.69 (m, 2H), 3.54 (t, J = 12.5 Hz, 1H), 3.50 - 3.41 (m, 1H), 3.35 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.25 (t, J = 12.3 Hz, 1H), 2.03 (s, 3H), 1.30 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。 695.3 0.117
418
Figure 02_image1094
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.94 (s, 1H), 8.87 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.84 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 8.67 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.07 (s, 2H), 7.93 (s, 1H), 7.77 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.66 (s, 1H), 6.73 - 6.63 (m, 2H), 4.90 - 4.72 (m, 3H), 4.15 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.95 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.82 - 3.70 (m, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.50 (dt, J = 33.6, 12.1 Hz, 3H), 3.35 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 3.27 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 2.04 (s, 3H)。 764.4 0.104
419
Figure 02_image1096
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.27 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.85 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 8.70 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.60 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.72 - 7.63 (m, 3H), 7.53 - 7.41 (m, 2H), 7.39 (s, 1H), 5.21 (dd, J = 13.7, 5.4 Hz, 2H), 4.88 (s, 1H), 3.82 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 3.66 (d, J = 2.9 Hz, 3H), 3.48 (dd, J = 14.7, 10.9 Hz, 1H), 2.14 (s, 3H)。 676.2 0.369
420
Figure 02_image1098
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.85 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 8.68 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 8.2, 4.8 Hz, 3H), 6.71 - 6.61 (m, 2H), 4.88 - 4.73 (m, 2H), 4.14 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.97 - 3.92 (m, 2H),3.75 (m, 1H),  3.63 (d, J = 2.5 Hz, 3H), 3.56 (dd, J = 13.0, 2.7 Hz, 1H), 3.46 (dd, J = 14.6, 10.8 Hz, 1H), 3.35 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.26 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 2.02 (s, 3H)。 699.1 0.116
421
Figure 02_image1100
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.31-12.61 (s, 1H), 11.90 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 8.87 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 8.72 (s, 1H), 8.68 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.77 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.69 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 4.84 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 4.77 (s, 1H), 4.14 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.95 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.76 (d, J = 10.6 Hz, 2H), 3.54 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 3.46 (t, J = 12.8 Hz, 1H), 3.35 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 3.25 (t, J = 12.2 Hz, 1H), 2.04 (s, 3H)。 667.2 0.191
422
Figure 02_image1102
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.10-12.83, (s, 1H), 9.01 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.84 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 8.65 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.00 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 12.1, 6.4 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 6.78 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 4.92 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 4.70 (s, 1H), 4.16 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.99 - 3.91 (m, 1H), 3.74 (d, J = 13.7 Hz, 2H), 3.57 (s, 1H), 3.55 (s, 3H), 3.44 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 3.26 (d, J = 12.7 Hz, 1H)。 720.1 0.231
423
Figure 02_image1104
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.01 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.87 - 8.82 (m, 1H), 8.67 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.14 - 8.06 (m, 1H), 7.74 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.70 - 7.62 (m, 2H), 7.53 - 7.46 (m, 1H), 7.21 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 4.96 - 4.86 (m, 1H), 4.76 - 4.65 (m, 1H), 4.16 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 4.00 - 3.90 (m, 1H), 3.78 - 3.70 (m, 2H), 3.62 - 3.39 (m, 6H), 3.24 (t, J = 12.3 Hz, 1H)。 702.2 0.08
424
Figure 02_image1106
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.02 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.84 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.80 - 7.72 (m, 2H), 7.67 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 6.78 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 4.92 (dd, J = 10.0, 3.4 Hz, 1H), 4.71 (s, 1H), 4.16 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 4.01 - 3.90 (m, 1H), 3.74 (d, J = 13.3 Hz, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.50 (dt, J = 42.0, 12.4 Hz, 3H), 3.24 (t, J = 12.3 Hz, 1H), 2.60 (s, 3H)。 700.1 0.15
425
Figure 02_image1108
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.93 - 8.81 (m, 3H), 8.68 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.81 - 7.71 (m, 2H), 7.67 (dd, J = 8.4, 4.2 Hz, 2H), 6.73 - 6.61 (m, 2H), 4.91 - 4.71 (m, 2H), 4.14 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.99 - 3.89 (m, 1H), 3.80 - 3.68 (m, 2H), 3.63 (t, J = 1.8 Hz, 3H), 3.50 (ddd, J = 33.4, 13.8, 10.0 Hz, 2H), 3.35 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 3.25 (t, J = 12.5 Hz, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.02 (s, 3H)。 695.2 0.185
426
Figure 02_image1110
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.04 (s, 1H), 8.90 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 8.85 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.60 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.51 - 8.44 (m, 1H), 7.91 (t, J = 3.9 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 2.5 Hz, 2H), 6.82 - 6.68 (m, 3H), 6.65 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 4.97 - 4.73 (m, 4H), 4.15 (dd, J = 12.7, 7.7 Hz, 2H), 4.03 - 3.87 (m, 3H), 3.84 - 3.68 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.59 - 3.40 (m, 2H), 3.40 - 3.16 (m, 3H), 2.01 (s, 3H)。 699.2 0.096
427
Figure 02_image1112
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.10 (s, 1H), 8.91 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.88 - 8.83 (m, 2H), 8.49 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 1.7 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.73 - 6.60 (m, 2H), 4.81 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 4.14 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 3.94 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 3.72 (s, 1H), 3.68 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 3.60 - 3.42 (m, 5H), 3.35 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.25 (t, J = 12.1 Hz, 1H), 2.02 (d, J = 7.4 Hz, 3H)。 699.2 0.355
428
Figure 02_image1114
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.01 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.85 (d, J = 4.2, 1.4 Hz, 1H), 8.69 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.76 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.71 - 7.64 (m, 2H), 7.29 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 4.97 - 4.86 (m, 1H), 4.76 - 4.67 (m, 1H), 4.16 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.99 - 3.91 (m, 4H), 3.75 (dd, J = 14.4, 4.4 Hz, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.58 - 3.39 (m, 3H), 3.25 (t, J = 11.2 Hz, 1H)。 715.3 0.18
429
Figure 02_image1116
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.88 - 8.84 (m, 2H), 8.70 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.76 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.71 - 7.66 (m, 2H), 7.29 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 6.72 - 6.63 (m, 2H), 4.89 - 4.73 (m, 2H), 4.14 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.99 - 3.90 (m, 4H), 3.81 - 3.69 (m, 2H), 3.60 (d, J = 2.5 Hz, 3H), 3.58 - 3.41 (m, 2H), 3.35 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 3.26 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 2.03 (s, 3H)。 711.4 0.162
430
Figure 02_image1118
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.09 (s, 1H), 9.01 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.91 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.85 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.54 - 8.41 (m, 1H), 7.74 (q, J = 7.8 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 4.98 - 4.85 (m, 1H), 4.73 (tt, J = 9.3, 4.3 Hz, 1H), 4.16 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.95 (dd, J = 11.7, 3.7 Hz, 1H), 3.76 (s, 2H), 3.66 (m, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.43 (d, J = 14.8 Hz, 2H), 3.30 - 3.17 (m, 1H)。 703.8 0.469
431
Figure 02_image1120
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.87 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.86 - 8.83 (m, 1H), 8.70 - 8.65 (m, 1H), 8.14 - 8.07 (m, 1H), 7.75 - 7.72 (m, 1H), 7.70 - 7.64 (m, 2H), 7.53 - 7.46 (m, 1H), 7.25 - 7.17 (m, 1H), 6.72 - 6.63 (m, 2H), 4.89 - 4.80 (m, 1H), 4.80 - 4.72 (m, 1H), 4.14 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.97 - 3.91 (m, 1H), 3.80 - 3.69 (m, 2H), 3.61 - 3.53 (m, 3H), 3.53 - 3.42 (m, 1H), 3.35 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.26 (d, J = 15.6 Hz, 2H), 2.03 (s, 3H)。 698.2 0.094
432
Figure 02_image1122
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.86 (d, J = 8.0 Hz, 3H), 8.68 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.70 - 7.63 (m, 2H), 7.45 - 7.39 (m, 1H), 6.73 - 6.63 (m, 2H), 4.87 - 4.72 (m, 3H), 4.14 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.99 - 3.91 (m, 2H), 3.74 (s, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.58 - 3.51 (m, 1H), 3.50 - 3.42 (m, 1H), 3.38 - 3.31 (m, 1H), 3.28 - 3.21 (m, 1H), 2.03 (s, 3H)。 681.2 0.11
433
Figure 02_image1124
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.07 (s, 1H), 8.88 (dd, J = 8.2, 3.2 Hz, 2H), 8.69 (dd, J = 8.7, 1.5 Hz, 1H), 8.63 (dd, J = 5.0, 1.4 Hz, 1H), 7.94 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 7.69 (td, J = 9.8, 9.3, 3.4 Hz, 2H), 6.79 - 6.60 (m, 2H), 4.81 (dtd, J = 12.0, 7.6, 3.7 Hz, 2H), 4.14 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.94 (dd, J = 11.5, 3.6 Hz, 1H), 3.83 (dd, J = 14.7, 3.9 Hz, 1H), 3.77 - 3.64 (m, 4H), 3.64 - 3.41 (m, 2H), 3.35 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 3.31 - 3.18 (m, 1H), 2.04 (d, J = 7.5 Hz, 3H)。 699.2 0.076
434
Figure 02_image1126
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.10 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 8.95 - 8.76 (m, 3H), 8.68 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.74 - 7.56 (m, 3H), 6.74 - 6.56 (m, 2H), 4.90 - 4.72 (m, 2H), 4.14 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.94 (dd, J = 11.4, 3.6 Hz, 1H), 3.75 (t, J = 13.4 Hz, 2H), 3.57 (d, J = 2.4 Hz, 3H), 3.55 - 3.48 (m, 1H), 3.47 (s, 1H), 3.35 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.25 (t, J = 12.4 Hz, 1H), 2.03 (s, 3H)。 681.2 0.103
435
Figure 02_image1128
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.23 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 8.82 (dt, J = 4.0, 1.9 Hz, 1H), 8.64 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.69 - 7.55 (m, 3H), 7.42 (ddd, J = 24.4, 15.8, 6.8 Hz, 4H), 6.55 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 5.24 - 5.16 (m, 2H), 4.90 - 4.80 (m, 1H), 3.86 - 3.70 (m, 1H), 3.49 (s, 2H), 3.51 - 3.32 (m, 2H), 2.53 (s, 4H), 2.18 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.10 (d, J = 3.5 Hz, 3H), 1.52 - 1.43 (m, 3H), 0.85 (t, J = 6.6 Hz, 4H)。 690.2 0.524
436
Figure 02_image1130
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.05 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.93 - 8.80 (m, 1H), 8.75 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.60 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.92 (dt, J = 5.3, 3.3 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 7.7, 2.2 Hz, 1H), 7.73 - 7.61 (m, 2H), 6.39 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 6.30 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.74 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.18 (s, 2H), 3.75 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 3.66 (d, J = 2.6 Hz, 3H), 3.44 (dd, J = 14.6, 10.8 Hz, 1H), 1.98 (s, 3H), 1.85 - 1.68 (m, 1H), 1.53 (dt, J = 15.8, 8.1 Hz, 1H), 1.01 - 0.87 (m, 3H)。 653.3 0.076
437
Figure 02_image1132
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.19 (s, 1H), 8.97 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.86 (dd, J = 4.2, 1.5 Hz, 1H), 8.68 (dd, J = 8.8, 1.7 Hz, 1H), 7.69 - 7.56 (m, 3H), 7.35 (s, 1H), 6.76 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 4.98 - 4.85 (m, 1H), 4.73 - 4.63 (m, 1H), 4.31 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 4.21 - 4.06 (m, 2H), 3.96 (dd, J = 11.5, 3.8 Hz, 1H), 3.81 - 3.66 (m, 3H), 3.61 - 3.47 (m, 4H), 3.47 - 3.36 (m, 3H), 3.31 - 3.06 (m, 3H), 2.97 (s, 3H)。 686.3 0.261
438
Figure 02_image1134
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.11 (s, 2H), 8.97 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.88 - 8.82 (m, 1H), 8.67 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.69 - 7.55 (m, 3H), 7.37 (s, 1H), 6.76 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 4.96 - 4.86 (m, 1H), 4.73 - 4.63 (m, 1H), 4.17 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 4.09 (s, 2H), 3.96 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.73 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 3.61 - 3.52 (m, 1H), 3.51 - 3.46 (m, 4H), 3.46 - 3.37 (m, 2H), 3.25 (t, J = 12.6 Hz, 1H), 3.10 - 3.02 (m, 2H)。 672.3 0.291
439   
Figure 02_image1136
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.05 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.93 - 8.80 (m, 1H), 8.75 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.60 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.92 (dt, J = 5.3, 3.3 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 7.7, 2.2 Hz, 1H), 7.73 - 7.61 (m, 2H), 6.39 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 6.30 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.74 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.18 (s, 2H), 3.75 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 3.66 (d, J = 2.6 Hz, 3H), 3.44 (dd, J = 14.6, 10.8 Hz, 1H), 1.98 (s, 3H), 1.85 - 1.68 (m, 1H), 1.53 (dt, J = 15.8, 8.1 Hz, 1H), 1.01 - 0.87 (m, 3H)。 653.3 0.049
440   
Figure 02_image1138
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.18-12.55 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 7.64 (dd, J = 18.1, 9.8 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 4.90 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 4.72 (s, 1H), 4.16 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.95 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.81 (s, 1H), 3.71 (t, J = 14.1 Hz, 2H), 3.55 (t, J = 11.9 Hz, 1H), 3.48 (s, 3H), 3.45 - 3.33 (m, 1H), 3.25 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 2.62 (d, J = 2.6 Hz, 3H), 1.86 (d, J = 10.0 Hz, 3H)。 646.3 0.25
441
Figure 02_image1140
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.84 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 8.76 (dd, J = 7.8, 2.7 Hz, 1H), 8.69 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 8.6, 4.3 Hz, 1H), 7.60 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.56 (s, 1H), 6.42 (dd, J = 11.9, 4.3 Hz, 2H), 4.69 (tt, J = 9.9, 5.6 Hz, 1H), 3.77 - 3.62 (m, 3H), 3.56 (dt, J = 11.9, 5.6 Hz, 6H), 3.49 (s, 4H), 2.54 (s, 3H), 1.84 (p, J = 5.9 Hz, 2H)。 645.2 0.412
442
Figure 02_image1142
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.90 - 8.82 (m, 1H), 8.73 - 8.63 (m, 2H), 7.73 - 7.58 (m, 2H), 7.58 - 7.50 (m, 1H), 6.41 - 6.32 (m, 2H), 6.28 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.80 - 4.68 (m, 1H), 4.25 - 4.11 (m, 1H), 3.87 - 3.72 (m, 1H), 3.51 - 3.44 (m, 3H), 3.38 - 3.27 (m, 1H), 2.60 (s, 3H), 1.92 (s, 3H), 1.89 - 1.79 (m, 3H), 1.81 - 1.67 (m, 1H), 1.60 - 1.46 (m, 1H), 0.92 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。 614.3 0.227
443
Figure 02_image1144
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.44 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 9.36 - 9.27 (m, 1H), 8.81 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.18 - 8.11 (m, 1H), 7.96 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.63 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 4.86 - 4.76 (m, 3H), 4.14 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.95 - 3.86 (m, 3H), 3.72 (m, 1H), 3.53 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 3.32 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 3.24 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 2.69 (s, 6H), 2.36 (s, 3H), 2.01 (s, 3H)。 626.2 0.714
444
Figure 02_image1146
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.93 (s, 1H), 8.91 - 8.78 (m, 2H), 7.77 (s, 1H), 7.72 - 7.62 (m, 2H), 7.40 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.72 - 6.61 (m, 2H), 6.31 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.89 - 4.70 (m, 1H), 4.14 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.94 (dd, J = 11.2, 3.6 Hz, 1H), 3.81 - 3.69 (m, 2H), 3.50 (s, 4H), 3.47 - 3.18 (m, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.00 (s, 3H)。 627.1 0.161
445
Figure 02_image1148
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.93 - 8.77 (m, 2H), 8.65 (s, 1H), 7.74 - 7.52 (m, 2H), 7.43 (dd, J = 7.4, 3.3 Hz, 1H), 6.69 - 6.48 (m, 3H), 4.75 - 4.59 (m, 1H), 3.77 - 3.56 (m, 3H), 3.55 - 3.33 (m, 4H), 3.19 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 3.17 - 3.03 (m, 2H), 2.53 (s, 3H), 1.66 (dq, J = 14.8, 7.4 Hz, 1H), 1.40 (dq, J = 14.6, 7.4 Hz, 1H), 1.09 (s, 3H), 0.83 (t, J = 7.5 Hz, 3H)。 673.2 0.984
446   
Figure 02_image1150
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.92 (s, 1H), 8.80 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.67 - 7.54 (m, 2H), 7.42 (dd, J = 11.0, 7.2 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 6.54 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.90 (s, 1H), 4.84 - 4.63 (m, 2H), 4.12 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 3.92 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 3.80 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 3.71 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 3.70 (m, 1H), 3.49 (d, J = 3.6 Hz, 3H), 3.31 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.26 (s, 3H), 1.93 (d, J = 6.7 Hz, 6H)。 691.2 0.318
447
Figure 02_image1152
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.94 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.84 - 8.77 (m, 1H), 8.68 - 8.59 (m, 1H), 7.66 - 7.53 (m, 2H), 7.43 (dd, J = 7.4, 4.0 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 11.5, 4.1 Hz, 2H), 6.54 (s, 1H), 4.75 - 4.65 (m, 1H), 4.38 - 4.24 (m, 1H), 4.09 - 4.01 (m, 1H), 3.92 - 3.85 (m, 1H), 3.78 - 3.62 (m, 3H), 3.53 - 3.37 (m, 4H), 2.92 - 2.77 (m, 2H), 2.53 (s, 3H)。 699.2 0.271
448   
Figure 02_image1154
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.07-12.69 (s, 1H), 8.87 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 8.81 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.67-7.63 (m, 1H), 7.60 (m, 2H), 6.66 (d, J = 16.6 Hz, 2H), 4.83 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.76 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 4.14 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.94 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.73 (d, J = 13.3 Hz, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.54 (dd, J = 13.7, 10.4 Hz, 1H), 3.44 - 3.38 (m, 1H), 3.35 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 3.26 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.00 (s, 3H)。 695.1 0.307
449
Figure 02_image1156
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.88 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 8.83 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 8.75 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.74 - 7.68 (m, 1H), 7.65 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 7.3, 4.5 Hz, 1H), 6.70 - 6.61 (m, 2H), 6.49 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 4.79 (dtd, J = 19.1, 11.2, 9.8, 5.4 Hz, 2H), 4.14 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.94 (dd, J = 11.5, 3.6 Hz, 1H), 3.81 - 3.69 (m, 4H), 3.45 (d, J = 3.3 Hz, 3H), 3.40 - 3.32 (m, 1H), 3.24 (t, J = 12.5 Hz, 1H), 2.46 (s, 3H), 1.98 (d, J = 6.2 Hz, 3H)。 661.1 0.092
450
Figure 02_image1158
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.95 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.89 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.83 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.82 - 7.72 (m, 2H), 7.68 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.67 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 4.82 (dt, J = 10.8, 5.4 Hz, 1H), 4.79 - 4.70 (m, 1H), 4.15 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.98 - 3.92 (m, 2H), 3.75 (s, 1H), 3.53 (s, 4H), 3.44 (dd, J = 14.6, 10.2 Hz, 1H), 3.34 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 3.29 - 3.20 (m, 1H), 2.66 (s, 6H), 2.53 (s, 4H), 2.03 (s, 3H)。 670.3 1.02
451   
Figure 02_image1160
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.90 (t, J = 4.3 Hz, 1H), 8.87 - 8.78 (m, 2H), 8.12 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.81 - 7.65 (m, 2H), 7.57 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.70 - 6.60 (m, 2H), 4.88 - 4.73 (m, 2H), 4.14 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.94 (dd, J = 11.6, 3.7 Hz, 1H), 3.84 (dd, J = 14.4, 3.9 Hz, 1H), 3.76 - 3.66 (m, 2H), 3.58 - 3.48 (m, 1H), 3.45 (d, J = 2.8 Hz, 3H), 3.41 - 3.29 (m, 1H), 3.29 - 3.18 (m, 1H), 1.98 (d, J = 3.5 Hz, 3H), 1.82 (d, J = 12.7 Hz, 3H)。 661.1 0.208
452
Figure 02_image1162
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.86 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.81 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.40 (dd, J = 10.7, 2.8 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 14.5 Hz, 2H), 4.87 - 4.79 (m, 1H), 4.73 (ddd, J = 10.1, 8.1, 4.4 Hz, 1H), 4.14 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.94 (dd, J = 11.5, 3.6 Hz, 1H), 3.73 (dt, J = 12.0, 2.9 Hz, 1H), 3.65 (dd, J = 14.6, 4.4 Hz, 1H), 3.55 (dd, J = 12.0, 3.5 Hz, 1H), 3.51 (s, 3H), 3.42 (dd, J = 14.6, 10.0 Hz, 1H), 3.35 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 3.25 (t, J = 12.2 Hz, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.06 (d, J = 8.9 Hz, 3H)。 660.2 0.232
453   
Figure 02_image1164
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.88 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 8.82 - 8.70 (m, 2H), 7.77 - 7.66 (m, 2H), 7.64 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.69 - 6.60 (m, 2H), 4.90 - 4.77 (m, 1H), 4.77 - 4.66 (m, 1H), 3.74 (dd, J = 14.3, 4.3 Hz, 1H), 3.59 - 3.48 (m, 4H), 3.44 (dd, J = 14.5, 10.2 Hz, 1H), 3.03 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 1.99 - 1.89 (m, 1H), 1.86 - 1.67 (m, 2H), 1.67 - 1.41 (m, 3H)。 640.2 0.677
454
Figure 02_image1166
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.09 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.92 - 8.83 (m, 1H), 8.78 - 8.67 (m, 1H), 7.77 - 7.58 (m, 3H), 6.95 - 6.85 (m, 2H), 4.98 - 4.86 (m, 1H), 4.80 - 4.69 (m, 1H), 4.15 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.99 - 3.91 (m, 1H), 3.77 - 3.69 (m, 2H), 3.52 (s, 3H), 3.42 - 3.35 (m, 2H), 3.30 - 3.15 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.33 (s, 3H)。 663.2 0.14
455
Figure 02_image1168
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.93 (dd, J = 17.1, 6.7 Hz, 2H), 8.81 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.95 - 7.54 (m, 3H), 7.38 (s, 1H), 6.66 (d, J = 13.4 Hz, 2H), 4.86 - 4.73 (m, 2H), 4.14 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.94 (dd, J = 11.4, 3.6 Hz, 1H), 3.78 - 3.67 (m, 2H), 3.57 (d, J = 3.2 Hz, 3H), 3.51 - 3.16 (m, 4H), 2.40 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.01 (s, 3H)。 641.2 0.211
456   
Figure 02_image1170
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.98 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 7.75 (d, J = 18.6 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 12.3, 6.4 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.68 (dd, J = 9.0, 4.8 Hz, 1H), 4.38 - 4.36 (m, 1H), 3.75 (dd, J = 14.5, 4.5 Hz, 1H), 3.53 (s, 3H), 3.44 (dd, J = 14.5, 9.9 Hz, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 1.83 - 1.70 (m, 2H), 0.92 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。 636.2 0.248
457
Figure 02_image1172
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.07-12.67 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.81 (dd, J = 8.3, 5.2 Hz, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.75-7.59 (s, 2H), 7.56-7.47 (s, 1H), 6.71 - 6.57 (m, 2H), 4.83 (s, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.14 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.94 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 3.82 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 3.70 (t, J = 14.2 Hz, 1H), 3.56 (s, 1H), 3.51 (d, J = 2.7 Hz, 3H), 3.33 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.25 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 1.97 (s, 3H), 1.83 (d, J = 12.7 Hz, 3H)。 695.2 0.238
458   
Figure 02_image1174
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.24-12.52 (s, 1H), 8.88 - 8.77 (m, 2H), 8.67 - 8.59 (m, 1H), 7.62 (ddd, J = 17.7, 8.6, 5.0 Hz, 2H), 7.49 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 6.72 - 6.59 (m, 2H), 4.83 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 4.80 - 4.70 (m, 1H), 4.14 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.94 (dd, J = 11.9, 3.6 Hz, 1H), 3.73 (q, J = 12.6, 11.1 Hz, 2H), 3.53 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 3.51 (d, J = 3.3 Hz, 3H), 3.49 - 3.38 (m, 1H), 3.34 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 3.26 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 2.66 (s, 3H), 1.96 (s, 3H)。 696.2 0.09
459
Figure 02_image1176
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.90 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 7.73 - 7.55 (m, 2H), 7.46 (s, 1H), 6.73 (dd, J = 11.5, 4.1 Hz, 2H), 6.56 (s, 1H), 4.70 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 4.41 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 3.82 - 3.61 (m, 3H), 3.57 - 3.34 (m, 6H), 3.15 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 2.54 (s, 3H)。 673.2 2.066
460
Figure 02_image1178
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.31-12.56 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.81 (dd, J = 8.3, 6.2 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 7.67 (dd, J = 17.8, 10.3 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.66 - 6.59 (m, 2H), 4.88 - 4.73 (m, 2H), 4.14 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.98 - 3.90 (m, 1H), 3.81 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.72 (d, J = 13.4 Hz, 2H), 3.53 (dd, J = 12.1, 8.6 Hz, 1H), 3.49 (d, J = 3.3 Hz, 3H), 3.34 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.24 (t, J = 12.4 Hz, 1H), 2.63 (s, 3H), 1.96 (d, J = 8.2 Hz, 3H), 1.92 (s, 3H)。 642.2 0.15
461
Figure 02_image1180
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.93 - 8.75 (m, 2H), 8.61 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.68 - 7.56 (m, 2H), 7.42 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.72 - 6.61 (m, 2H), 6.54 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 4.86 - 4.68 (m, 2H), 4.14 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 3.94 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 3.65 (m, 3H), 3.49 (d, J = 3.3 Hz, 4H), 3.30 (dd, J = 33.7, 11.9 Hz, 3H), 2.53 (s, 3H), 1.98 (d, J = 3.0 Hz, 3H)。 695.2 0.093
462
Figure 02_image1182
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.88 - 8.77 (m, 2H), 8.66 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.70 - 7.56 (m, 2H), 7.45 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.71 - 6.60 (m, 2H), 6.55 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 4.89 - 4.69 (m, 2H), 4.14 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.99 - 3.89 (m, 1H), 3.81 - 3.73 (m, 2H), 3.55 - 3.42 (m, 4H), 3.41 - 3.30 (m, 1H), 3.30 - 3.17 (m, 1H), 2.53 (s, 3H)。 698.1 0.102
463
Figure 02_image1184
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.95 (dd, J = 8.0, 2.7 Hz, 1H), 8.84 (dd, J = 4.3, 1.5 Hz, 1H), 8.74 - 8.65 (m, 1H), 7.70 - 7.64 (m, 1H), 7.62 (dd, J = 7.5, 1.7 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.62 (ddd, J = 12.8, 4.2, 2.2 Hz, 1H), 6.57 - 6.53 (m, 1H), 6.18 (dd, J = 13.7, 2.2 Hz, 1H), 4.93 - 4.71 (m, 2H), 4.13 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.93 (dd, J = 11.5, 3.6 Hz, 1H), 3.77 - 3.66 (m, 2H), 3.58 - 3.39 (m, 5H), 3.35 - 3.17 (m, 3H), 2.54 (s, 3H), 1.87 - 1.68 (m, 1H), 0.71 (dd, J = 8.2, 3.5 Hz, 2H), 0.65 - 0.51 (m, 1H)。 721.2 0.205
464
Figure 02_image1186
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.16 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.88 - 8.82 (m, 2H), 8.80 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 8.67 (dd, J = 8.7, 1.7 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.90 - 7.81 (m, 1H), 7.70 - 7.52 (m, 2H), 6.73 - 6.62 (m, 2H), 4.90 - 4.72 (m, 2H), 4.14 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.98 - 3.92 (m, 1H), 3.85 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 3.80 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.54 (dd, J = 13.7, 10.4 Hz, 1H), 3.48 - 3.40 (m, 1H), 3.40 - 3.31 (m, 1H), 3.26 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 2.04 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。 682.1 0.13
465   
Figure 02_image1188
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.86 - 8.77 (m, 2H), 8.69 - 8.56 (m, 2H), 7.62 (dd, J = 8.6, 4.2 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 6.75 - 6.62 (m, 2H), 4.83 (dd, J = 8.9, 3.4 Hz, 1H), 4.75 (ddd, J = 11.7, 8.1, 3.9 Hz, 1H), 4.14 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.95 (s, 1H), 3.75 (s, 1H), 3.71 (s, 1H), 3.54 (td, J = 11.6, 3.3 Hz, 1H), 3.43 (dd, J = 14.5, 10.8 Hz, 1H), 3.35 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 3.24 (t, J = 12.4 Hz, 1H), 2.49 (s, 3H),  2.34 (s, 3H), 2.07 (s, 3H)。 630.1 1.527
466
Figure 02_image1190
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.87 - 8.72 (m, 2H), 8.64 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.69 - 7.54 (m, 2H), 7.44 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 6.58 - 6.44 (m, 3H), 4.75 (dd, J = 19.5, 9.1 Hz, 1H), 3.81 - 3.56 (m, 3H), 3.56 - 3.25 (m, 4H), 3.19 (s, 2H), 3.12 (s, 1H), 2.53 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 0.66 (d, J = 38.0 Hz, 4H)。 653.2 0.581
467   
Figure 02_image1192
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.14-12.59 (s, 1H), 8.89 (dd, J = 4.4, 1.4 Hz, 1H), 8.81 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.70 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.69 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.74 - 6.55 (m, 2H), 4.83 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.78 - 4.70 (m, 1H), 4.14 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.94 (dd, J = 11.5, 3.7 Hz, 1H), 3.78 - 3.68 (m, 2H), 3.54 (s, 4H), 3.41 (dd, J = 14.5, 10.5 Hz, 1H), 3.34 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.24 (t, J = 12.1 Hz, 1H), 2.63 (s, 3H), 1.99 (s, 3H)。 628.2 0.238
468
Figure 02_image1194
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.90 (s, 1H), 8.95 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.80 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.65 - 7.52 (m, 2H), 7.43 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 6.79 (dd, J = 11.5, 4.4 Hz, 2H), 6.54 (s, 1H), 4.69 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 4.29 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 3.91 - 3.81 (m, 1H), 3.73 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 3.65 (dd, J = 11.9, 4.3 Hz, 1H), 3.49 (d, J = 2.2 Hz, 3H), 3.46 (s, 1H), 3.38 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 3.23 (t, J = 12.5 Hz, 1H), 2.53 (s, 3H), 1.37 (d, J = 6.6 Hz, 3H)。 713.3 0.189
469
Figure 02_image1196
  		 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.20 (s, 1H), 8.88 - 8.84 (m, 1H), 8.83 - 8.78 (m, 1H), 8.69 (dd, J = 8.7, 1.7 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.90 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.70 - 7.62 (m, 2H), 6.71 - 6.61 (m, 2H), 4.92 - 4.70 (m, 2H), 4.15 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.95 (dd, J = 11.2, 3.6 Hz, 1H), 3.78 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 3.74 (s, 4H), 3.60 - 3.50 (m, 1H), 3.43 (dd, J = 14.5, 10.5 Hz, 1H), 3.34 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 3.25 (t, J = 12.4 Hz, 1H), 2.02 (s, 3H)。 664.4 0.103
470   
Figure 02_image1198
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.92 (dd, J = 8.0, 4.6 Hz, 1H), 8.84 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.73 - 7.55 (m, 2H), 7.46 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.91 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.74 (q, J = 12.2, 10.6 Hz, 1H), 4.15 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.95 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.72 (t, J = 14.4 Hz, 2H), 3.55 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 3.49 (d, J = 3.1 Hz, 3H), 3.46 - 3.17 (m, 2H), 2.84 (dq, J = 13.7, 6.7 Hz, 1H), 2.54 (s, 3H), 1.05 (dt, J = 11.2, 5.8 Hz, 6H)。 723.2 0.181
471
Figure 02_image1200
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.85 (dd, J = 12.2, 6.2 Hz, 2H), 8.68 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.73 - 7.55 (m, 2H), 7.46 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 6.56 (s, 1H), 4.94 - 4.66 (m, 2H), 4.14 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.95 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.72 (t, J = 14.9 Hz, 2H), 3.63 - 3.31 (m, 5H), 3.27 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.39 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.06 - 0.90 (m, 3H)。 709.2 0.179
472
Figure 02_image1202
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.94 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 7.78 - 7.54 (m, 3H), 7.48 (t, J = 9.3 Hz, 2H), 7.34 (dq, J = 16.4, 7.8 Hz, 3H), 6.82 (dd, J = 12.1, 3.7 Hz, 2H), 6.56 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 6.00 (q, J = 7.9 Hz, 1H), 4.71 (s, 1H), 3.71 (dt, J = 12.2, 5.8 Hz, 2H), 3.49 (s, 4H), 3.01 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.54 (s, 3H)。 745.2 0.331
473
Figure 02_image1204
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.12 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 9.02 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.86 (t, J = 4.7 Hz, 2H), 8.69 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.71 - 7.47 (m, 3H), 6.78 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 4.91 (dd, J = 8.8, 3.6 Hz, 1H), 4.71 (dt, J = 8.6, 4.6 Hz, 1H), 4.16 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.96 (dd, J = 11.6, 3.7 Hz, 1H), 3.86 - 3.70 (m, 3H), 3.62 - 3.38 (m, 7H), 3.35 - 3.14 (m, 1H)。 685.4 0.196
474
Figure 02_image1206
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.24-12.63 (bs, 1H), 9.05 (s, 1H), 9.02 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.84 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.60 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 5.0, 2.3 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 7.6, 1.8 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.78 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 4.91 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.71 (s, 1H), 4.16 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 4.00 - 3.92 (m, 1H), 3.74 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.61 - 3.40 (m, 3H), 3.26 (d, J = 12.4 Hz, 1H)。 685.3 0.112
475
Figure 02_image1208
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.05 (s, 1H), 9.02 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.85 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.60 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.95 - 7.86 (m, 1H), 7.76 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.68 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 6.80 (dd, J = 17.6, 12.4 Hz, 5H), 4.93 (ddt, J = 17.8, 8.9, 4.6 Hz, 2H), 4.78 - 4.55 (m, 1H), 4.17 (dd, J = 12.8, 4.3 Hz, 3H), 4.00 - 3.91 (m, 3H), 3.75 (dd, J = 14.4, 4.2 Hz, 4H), 3.65 (s, 3H), 3.54 (td, J = 14.7, 13.3, 9.5 Hz, 4H), 3.44 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 3.31 - 3.14 (m, 2H)。 657.2 0.157
476
Figure 02_image1210
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.12 (dd, J = 18.2, 8.5 Hz, 1H), 9.02 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.92 (dd, J = 10.8, 8.3 Hz, 1H), 7.93 (dt, J = 32.7, 6.7 Hz, 1H), 7.82 - 7.55 (m, 2H), 6.70 (dd, J = 14.9, 11.7 Hz, 2H), 5.84 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.97 - 4.84 (m, 1H), 4.83 - 4.69 (m, 1H), 4.15 (dd, J = 12.8, 3.1 Hz, 1H), 3.94 (dd, J = 9.7, 5.7 Hz, 2H), 3.66 (ddt, J = 51.3, 42.1, 11.8 Hz, 7H), 3.37 (d, J = 6.2 Hz, 4H), 3.26 (d, J = 26.6 Hz, 2H), 2.41 (d, J = 2.9 Hz, 3H)。 722.3 0.337
477
Figure 02_image1212
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.88 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 8.82 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.74 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.71 (s, 2H), 7.64 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 14.4 Hz, 2H), 4.83 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.78 - 4.70 (m, 1H), 4.14 (s, 1H), 3.93 (s, 1H), 3.73 (s, 1H), 3.55 (d, J = 9.6 Hz, 4H), 3.44 (dd, J = 14.5, 10.2 Hz, 2H), 3.33 (s, 1H), 3.26 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.05 (s, 3H)。 642.2 0.115
478
Figure 02_image1214
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.02 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.83 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.78 - 7.61 (m, 3H), 7.46 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 9.2, 3.0 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 2.9 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 4.91 (dd, J = 9.0, 3.7 Hz, 1H), 4.71 (td, J = 8.7, 4.3 Hz, 1H), 4.16 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.95 (dd, J = 11.5, 3.8 Hz, 1H), 3.76 (d, J = 3.2 Hz, 2H), 3.53 (s, 4H), 3.46 (dd, J = 19.1, 8.8 Hz, 2H), 3.24 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 2.96 (s, 6H)。 727.3 0.394
479
Figure 02_image1216
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.85 - 8.74 (m, 2H), 8.62 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.61 (dt, J = 8.8, 4.5 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 10.4, 7.3 Hz, 1H), 6.76 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 6.44 (dd, J = 11.4, 6.3 Hz, 2H), 4.75 - 4.56 (m, 1H), 4.31 (s, 1H), 3.88 - 3.79 (m, 4H), 3.68 (ddd, J = 44.6, 14.4, 4.7 Hz, 1H), 3.35 (m, 1H), 1.90 (t, J = 1.3 Hz, 3H), 1.77 (t, J = 10.1 Hz, 1H), 1.64 - 1.41 (m, 1H), 0.93 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。 671.2 1.188
480
Figure 02_image1218
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.89 - 8.60 (m, 3H), 7.73 - 7.55 (m, 2H), 7.46 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.56 (s, 1H), 6.32 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 4.77 - 4.61 (m, 3H), 3.78 - 3.64 (m, 2H), 3.59 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 3.49 (d, J = 1.8 Hz, 3H), 3.48 - 3.38 (m, 1H), 3.00 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 2.54 (s, 3H), 1.94 - 1.87 (m, 1H), 1.84 (d, J = 9.9 Hz, 1H)。 643.2 0.297
481   
Figure 02_image1220
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.93 (s, 1H), 8.93 (dd, J = 4.4, 1.5 Hz, 1H), 8.81 (dd, J = 8.3, 3.0 Hz, 2H), 7.77 - 7.69 (m, 2H), 7.62 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 4.67 (ddd, J = 9.8, 7.9, 4.6 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.74 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.49 (s, 3H), 3.43 (dd, J = 14.5, 9.8 Hz, 1H), 1.77 (ddq, J = 11.6, 7.5, 4.3, 3.8 Hz, 1H), 1.53 (ddt, J = 17.5, 14.3, 7.2 Hz, 1H), 0.93 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。 619.3 1.483
482
Figure 02_image1222
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.39 (s, 1H), 9.34 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.83 - 8.76 (m, 2H), 8.13 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.69 - 6.57 (m, 2H), 4.83 (ddt, J = 16.3, 8.2, 3.9 Hz, 2H), 4.14 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.97 - 3.82 (m, 2H), 3.71 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.59 - 3.54 (m, 1H), 3.31 (s, 1H), 3.24 (d, J = 13.4 Hz, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.01 (s, 3H)。 612.3 1.496
483
Figure 02_image1224
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.98 (s, 1H), 8.96 (dd, J = 8.0, 5.0 Hz, 1H), 8.85 (dd, J = 4.3, 1.5 Hz, 1H), 8.70 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.72 - 7.63 (m, 1H), 7.59 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 7.3, 4.9 Hz, 1H), 6.59 - 6.49 (m, 3H), 5.02 (p, J = 5.7 Hz, 1H), 4.72 (dddd, J = 10.0, 7.4, 4.5, 2.2 Hz, 1H), 3.80 - 3.74 (m, 1H), 3.74 - 3.65 (m, 1H), 3.49 (d, J = 2.5 Hz, 3H), 3.48 - 3.36 (m, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.07 - 1.98 (m, 1H), 1.90 (dq, J = 13.1, 7.8, 6.1 Hz, 1H), 0.88 (td, J = 8.1, 5.1 Hz, 1H), 0.79 (s, 1H)。 695.3 0.544
484
Figure 02_image1226
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.99 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.85 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 8.73 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.75 - 7.62 (m, 4H), 7.44 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 4.97 - 4.86 (m, 1H), 4.75 - 4.67 (m, 1H), 4.16 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 4.00 - 3.90 (m, 1H), 3.80 - 3.71 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.61 - 3.40 (m, 3H), 3.31 - 3.18 (m, 1H)。 668.2 0.143
485
Figure 02_image1228
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.03 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.79 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 8.7, 4.2 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.60 - 6.45 (m, 3H), 4.86 - 4.69 (m, 2H), 3.67 (dd, J = 14.5, 5.5 Hz, 1H), 3.63 - 3.55 (m, 1H), 3.52 - 3.40 (m, 4H), 3.19 (q, J = 8.7 Hz, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.17 - 1.96 (m, 4H)。 683.3 0.233
486
Figure 02_image1230
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.01 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.80 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 8.60 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.55 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 6.53 (s, 1H), 5.37 (s, 1H), 4.70 (m, 1H), 3.83-3.91 (m, 4H), 3.73 (dd, J = 14.5, 4.1 Hz, 1H), 3.48 (s, 3H), 3.44 - 3.35 (m, 1H), 3.32 (s, 1H), 2.83 (bs, 3H), 2.53 (s, 3)。 712.2 1.307
487
Figure 02_image1232
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.04 (s, 1H), 8.99 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.84 (dd, J = 4.1, 1.5 Hz, 1H), 8.64 (dd, J = 8.6, 1.6 Hz, 1H), 8.60 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 4.9, 0.7 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.69 - 7.63 (m, 2H), 6.76 - 6.63 (m, 2H), 4.90 - 4.74 (m, 2H), 4.19 - 4.06 (m, 3H), 3.95 (dd, J = 11.4, 3.6 Hz, 1H), 3.78 - 3.67 (m, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.61 - 3.46 (m, 2H), 3.37 (s, 1H), 3.31 - 3.18 (m, 1H), 2.07 (s, 3H), 1.16 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。 709.2 NA
488
Figure 02_image1234
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.04 (s, 1H), 8.99 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.84 (dd, J = 4.2, 1.5 Hz, 1H), 8.64 (dd, J = 8.7, 1.6 Hz, 1H), 8.60 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.69 - 7.63 (m, 2H), 6.75 - 6.62 (m, 2H), 4.91 - 4.75 (m, 2H), 4.20 - 4.07 (m, 3H), 3.95 (dd, J = 11.4, 3.6 Hz, 1H), 3.78 - 3.67 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.60 - 3.47 (m, 2H), 3.36 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 3.25 (t, J = 12.3 Hz, 1H), 2.07 (s, 3H), 1.16 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。 709.2 NA
489
Figure 02_image1236
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.99 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.61 (s, 2H), 6.70 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 4.89 - 4.77 (m, 2H), 4.76 - 4.61 (m, 2H), 4.18 - 4.12 (m, 1H), 3.93 (s, 1H), 3.87 - 3.79 (m, 2H), 3.73 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 3.67 (s, 4H), 3.60 - 3.46 (m, 2H), 3.35 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.37 (m, 1H), 3.25 (s, 4H), 2.37 (d, J = 10.2 Hz, 3H), 2.05 (s, 3H)。 700.2 NA
490
Figure 02_image1238
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.15 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.85 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 8.65 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.00 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 12.3, 6.4 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.69 - 7.60 (m, 2H), 6.79 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 5.01 - 4.86 (m, 1H), 4.76 (q, J = 7.9 Hz, 1H), 4.17 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.96 (dd, J = 11.9, 3.6 Hz, 1H), 3.80 - 3.67 (m, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.58 (s, 1H), 3.55 (s, 3H), 3.44 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.24 (t, J = 12.4 Hz, 1H), 2.53 (s, 1H)。 733.7 NA
491
Figure 02_image1240
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.00 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.85 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 8.67 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.34 - 8.30 (m, 1H), 7.75 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.71 - 7.63 (m, 2H), 7.46 - 7.42 (m, 1H), 6.74 - 6.64 (m, 2H), 4.90 - 4.78 (m, 3H), 4.14 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.95 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.79 - 3.65 (m, 5H), 3.62 - 3.47 (m, 6H), 3.34 (d, 1H), 3.25 (t, J = 12.6 Hz, 1H), 2.05 (s, 3H)。 725.8 NA
492
Figure 02_image1242
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.00 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.84 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 8.66 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.80 - 7.73 (m, 2H), 7.67 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 6.75 - 6.61 (m, 2H), 4.84 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 4.15 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.99 - 3.89 (m, 1H), 3.77 - 3.70 (m, 2H), 3.68 (s, 2H), 3.63 (t, J = 1.7 Hz, 3H), 3.53 (dt, J = 14.6, 9.9 Hz, 2H), 3.34 (s, 1H), 2.59 (s, 3H), 2.05 (s, 3H)。 709.6 NA
493
Figure 02_image1244
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.26 - 9.06 (m, 2H), 8.88 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 8.68 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.67 (t, J = 8.3 Hz, 3H), 6.79 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 4.92 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.78 (q, J = 7.7 Hz, 1H), 4.17 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.94 (s, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.58 (m, 4H), 3.44 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.26 (d, J = 12.7 Hz, 1H)。 699.8 NA
494
Figure 02_image1246
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.15 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.86 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 8.64 (dd, J = 28.6, 6.8 Hz, 2H), 7.91 (dd, J = 4.9, 1.9 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.72 - 7.55 (m, 2H), 6.79 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 4.96 - 4.82 (m, 1H), 4.77 (q, J = 8.0 Hz, 1H), 4.17 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.96 (dd, J = 11.6, 3.6 Hz, 1H), 3.82 - 3.68 (m, 2H), 3.56 (dd, J = 14.0, 9.9 Hz, 2H), 3.44 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 3.24 (t, J = 12.0 Hz, 1H) 699.2 NA
495
Figure 02_image1248
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.19 (s, 1H), 9.11 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.86 (dd, J = 4.2, 1.6 Hz, 1H), 8.65 (dd, J = 8.7, 1.6 Hz, 1H), 7.69 - 7.54 (m, 3H), 7.34 (s, 1H), 6.78 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 4.97 - 4.86 (m, 1H), 4.80 - 4.69 (m, 1H), 4.31 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 4.21 - 4.06 (m, 2H), 3.96 (dd, J = 11.6, 3.8 Hz, 1H), 3.81 - 3.70 (m, 2H), 3.70 - 3.64 (m, 3H), 3.61 - 3.35 (m, 9H), 3.30 - 3.08 (m, 2H), 2.97 (s, 3H)。 700.3 NA
496
Figure 02_image1250
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.11 (d, J = 7.4 Hz, 3H), 8.85 (t, J = 3.1 Hz, 1H), 8.63 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.60 (dtd, J = 23.9, 7.6, 2.8 Hz, 3H), 7.36 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 4.91 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.74 (q, J = 7.8 Hz, 1H), 4.17 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 3.96 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.79 - 3.62 (m, 5H), 3.61 - 3.38 (m, 8H), 3.24 (t, J = 12.6 Hz, 1H), 3.07 (d, J = 6.3 Hz, 2H)。 686.4 NA
α4β1 細胞捕獲分析
抑制劑在阻止α4β1整合素與VCAM-1之相互作用中之效力係藉由監測重組VCAM-1細胞外域塗佈培養盤上之α4β1表現細胞的捕獲來量測。
藉由以每孔0.5 μg/ml分配20 μL VCAM-1而用VCAM-1細胞外域塗佈384孔培養盤(Corning 3702)且在4℃下培育過夜。隨後用PBS洗滌該等培養盤且用3% BSA阻斷2小時，之後再次洗滌。
將Jurkat細胞快速離心且以0.5×106 個細胞/毫升之密度再懸浮於分析培養基(DMEM+0.5% FBS+0.5 mM MnCl2 )中。隨後將細胞分配(60微升/孔)至先前用60 nL測試化合物/孔定點之384孔培養盤(Greiner 781280)。將培養盤在37℃下培育1小時。將50 μL細胞轉移至經阻斷VCAM-1塗佈培養盤且在37℃下培育30分鐘。將含有Hoechst 33342 (0.06 mg/mL)的10 μL 12%戊二醛添加至細胞(2%戊二醛及0.01 mg/mL Hoechst 33342最終濃度)。將培養盤在室溫下培育90分鐘。隨後將該等培養盤用每孔70 μL PBS洗滌3次且在Cellomics ArrayScan儀器上成像。相對於化合物濃度計數及標繪結合至培養盤之細胞，以確定測試化合物之EC50。
表3中之親本羧酸對於α4β1呈現至少70倍之選擇性，如根據α4β1及α4β7之細胞捕獲分析中之EC50值之比所計算。此等分析分別藉由重組VCAM-1或MadCAM-1細胞外域塗佈培養盤量測α4β1或α4β7表現細胞之捕獲。犬類 生物可用性實驗
遵循聯邦及人類實驗動物照護及使用委員會(IACUC)指南對非原生雄性米格魯犬(每種給藥途徑三個動物)進行藥物動力學研究。經由輸注經30分鐘給與靜脈內(iv)投與。用於犬類之靜脈內劑量係調配於無菌溶液中。一種溶液調配物為20%聚乙二醇300及80%水，pH 8至9。犬類之經口劑量係藉由管飼以溶液形式投與。用於犬類之一種調配物為72% 10 mM HCl、5% N-甲基吡咯啶酮、20%聚乙二醇200及3%維生素E TPGS，pH 2至3。經給藥後24 h週期收集血液樣本，分離血漿，且在用乙腈進行蛋白質沈澱之後用LC/MS/MS測定血漿中測試化合物之濃度。對血漿濃度-時間資料進行非室體藥物動力學分析。
生物可用性(%F)經定義為經口投與酯前藥後全身循環中親本羧酸之濃度/時間曲線下面積(AUC)除以靜脈內投與親本羧酸後循環中親本羧酸之量之AUC，其以相同劑量標準化。關於犬類經口生物可用性之結果呈現於表4中。表 4
前藥實例 %F 親本羧酸
346 5 實例91
347 11 實例91
348 3 實例91
349 9 實例91
351 35 實例91
355 18 實例356
357 9 實例356
358 2 實例356
359 12 實例356
360 37 實例356
361 5 實例356
363 37 實例356
364 3 實例356
365 16 實例356
368 8 實例356
487 20 實例408
494 8 實例474
Figure 108139358-A0101-11-0001-1

Claims (11)

  1. 一種式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，
    Figure 108139358-A0305-02-0413-1
     其中：L係選自一鍵、-O-、-O-C(O)-*、-NH-、-C(O)-N(H)-*及-N(H)-C(O)-*；其中*指示L與R1之連接點； R1係
    Figure 108139358-A0305-02-0413-2
    ；各R2、R3、R4、R5及R6係獨立地選自H、鹵基、氰基、羥基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-8鹵烷基、C1-8鹵烷氧基、-NRb1Rb2、-Rb3S(O)mRb4、-S(O)mRb4、-NRb1S(O)nRb4、-COORb1、-CONRb1Rb2、-NRb1COORb2、-NRb1CORb4、-Rb3NRb1Rb2、-S(O)nNRb1Rb2、C3-12環烷基、C6-10芳基、5員至6員雜芳基及3員至12員雜環基；其中R2、R3、R4、R5及R6之各C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-8鹵烷基及C1-8鹵烷氧基視情況經一至兩個Rc取代；其中各Rc係獨立地選自疊氮基、側氧基、氰基、鹵基、羥 基、-NRa1Ra2、C1-4烷氧基、C3-8環烷基、C6-10芳基、5員至6員雜芳基及4員至6員雜環基；其中Rc之各C3-8環烷基、C6-10芳基、5員至6員雜芳基及4員至6員雜環基視情況經一至三個獨立地選自以下之基團取代：鹵基、氰基、羥基、-NRa1Ra2、C1-4烷基、C1-6鹵烷基、C1-4烷氧基及C3-6環烷基；其中R2、R3、R4、R5及R6之各C6-10芳基及5員至6員雜芳基獨立地視情況經一至五個Rb取代；且其中R2、R3、R4、R5及R6之各C3-12環烷基及3員至12員雜環基獨立地視情況經一至六個獨立地選自=CRb1Rb2及Rb之基團取代；其中各Rb係獨立地選自疊氮基、氰基、鹵基、羥基、-NRa1Ra2、C1-6烷基、C1-8鹵烷基、C1-6烷氧基、C3-6環烷基、C6-10芳基、5員至6員雜芳基及4員至6員雜環基；其中Rb之各C3-6環烷基、C6-10芳基、5員至6員雜芳基及4員至6員雜環基獨立地視情況經一至三個獨立地選自以下之基團取代：鹵基、氰基、羥基、-NRa1Ra2、C1-4烷基、C1-4鹵烷基及C1-4烷氧基；其中各Rb1及Rb2係獨立地選自H、C1-8烷基、C1-8鹵烷基、C3-8環烷基、C6-10芳基、5員至6員雜芳基及3員至8員雜環基；其中Rb1及Rb2之各C3-8環烷基、C6-10芳基、5員至6員雜芳基及4員至6員雜環基獨立地視情況經一至三個獨立地選自以下之基團取代：鹵基、氰基、羥基、-NRa1Ra2、C1-8烷基、C1-8鹵烷基、C1-6烷氧基、C3-6環烷基、C6-10芳基、5員至6員雜芳基及4員至6員雜環基；且其中Rb1及Rb2之各C1-8烷基及C1-8鹵烷基視情況經一至兩個 Rb5取代；其中Rb3為C1-4伸烷基；其中Rb4係選自C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C3-6環烷基、C6-10芳基、5員至6員雜芳基及4員至6員雜環基；其中Rb4之各C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C3-8環烷基、C6-10芳基、5員至6員雜芳基及4員至6員雜環基視情況經一至三個Rb6取代；其中各Rb5係獨立地選自氰基、羥基、C1-4烷氧基、C3-8環烷基、C6-10芳基、5員至6員雜芳基及4員至6員雜環基；且Rb5之各C1-4烷氧基、C3-8環烷基、C6-10芳基、5員至6員雜芳基及4員至6員雜環基視情況經一至三個獨立地選自以下之基團取代：鹵基、氰基、羥基、-NRa1Ra2、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C1-4烷氧基及苯基；且其中各Rb6係獨立地選自鹵基、氰基、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C1-4烷氧基、C3-6環烷基、苯基、4員至6員雜環基及5員至6員雜芳基；其中Rb6之各C3-6環烷基、4員至6員雜環基及5員至6員雜芳基獨立地視情況經一至三個獨立地選自以下之基團取代：鹵基、氰基、-NRa1Ra2、C1-4烷基、C1-4鹵烷基及C1-4烷氧基；或R2及R3、R3及R4，或R5及R6與其所連接之原子一起形成C6-10芳基、5員至6員雜芳基、C3-6環烷基或5員至6員雜環基；其中各C6-10芳基、5員至6員雜芳基、C3-6環烷基或5員至6員雜環基獨立地視情況經一至三個獨立地選自以下之基團取代：鹵基、氰基、-NRa1Ra2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷基、C3-8環烷基、3員 至6員雜環基、C6-10芳基、5員至6員雜芳基、C1-4伸烷基-C3-8環烷基、C1-4伸烷基-C6-10芳基及C1-4伸烷基-(5員至6員雜芳基)；各R7、R8、R9、R10及R11係獨立地選自H、鹵基、羥基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷基、C1-6鹵烷氧基及-NRa1Ra2；R13係選自H、C1-4烷基及C1-4鹵烷基；且R14係選自H、C1-6烷基、-C1-4伸烷基-NRa1Ra2、-C1-4伸烷基-C(O)NRa1Ra2、-C1-4伸烷基-O-C(O)-C1-4烷基、-C1-4伸烷基-O-C(O)-O-C1-4烷基、-C1-4伸烷基-O-C(O)-C1-4伸烷基-NRa1Ra2、-C1-4伸烷基-O-C1-4烷基、C3-8環烷基、-C1-4伸烷基-C3-8環烷基、4員至6員雜環基及-C1-4伸烷基-(4員至6員雜環基)；其中R14之各C3-8環烷基、-C1-4伸烷基-C3-8環烷基、4員至6員雜環基及-C1-4伸烷基-(4員至6員雜環基)視情況經一至三個獨立地選自以下之基團取代：鹵基、C1-4烷基、C1-4烷氧基及C1-4鹵烷基；或R14與連接至R13之N一起形成5員雜環基；其中該5員雜環基視情況經一至兩個獨立地選自以下之基團取代：鹵基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷基及C6-10芳基；其中該C6-10芳基視情況經一至三個獨立地選自以下之基團取代：鹵基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷基；各Ra1及Ra2係獨立地選自H、C1-6烷基及C1-6鹵烷基；m係選自0、1及2；且n係選自1及2。
  2. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物係
    Figure 108139358-A0305-02-0417-3
  3. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物係
    Figure 108139358-A0305-02-0417-4
  4. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物係
    Figure 108139358-A0305-02-0417-5
  5. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物係
    Figure 108139358-A0305-02-0418-6
  6. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至5中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及至少一種醫藥學上可接受之載劑。
  7. 如請求項6之醫藥組合物，其進一步包含至少一或多種額外的治療劑。
  8. 如請求項7之醫藥組合物，其中該至少一或多種額外的治療劑係獨立地選自JAK酪胺酸激酶抑制劑、腫瘤進展位點2激酶(TPL2)抑制劑及IRAK4抑制劑。
  9. 如請求項7之醫藥組合物，其中該額外的治療劑係JAK酪胺酸激酶抑制劑，且其中該JAK酪胺酸激酶抑制劑係非戈替尼(filgotinib)。
  10. 一種如請求項1至5中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於製造供治療與α4β7整合素相關之發炎性疾病或病況的藥物。
  11. 如請求項10之用途，其中該發炎性疾病或病況係選自發炎性腸病(IBD)、潰瘍性結腸炎、克羅恩氏病(Crohn’s disease)、移植物抗宿主病(GVHD)及原發性硬化性膽管炎(PSC)。
TW108139358A 2018-10-30 2019-10-30 喹啉衍生物 TWI734240B (zh)

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