JP2022509507A - α4β7インテグリン阻害剤としてのキノリン誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、米国特許仮出願第62/752,805号(2018年10月30日出願)、および米国特許仮出願第62/823,987号(2019年3月26日出願)に対する優先権を主張する。これらの両方は、全ての目的のためにその全体が本明細書に組み込まれる。
Lは、結合、-O-、-O-C(O)-*、-NH-、-C(O)-N(H)-*、および-N(H)-C(O)-*から選択され;ここで*は、LのR1への結合点を示し;
R1は、A1、A2、A3、およびA4から選択され;
A1は、S、N、およびOから独立して選択される1個~5個のヘテロ原子を含む5員~10員ヘテロアリールであり;ここでA1は、C(O)を必要に応じて含み1個~3個の;そしてここでA1は、1個~6個のRaで必要に応じて置換されており;
A2は、1個~6個のRaで必要に応じて置換されたC6~10アリールであり;
A3は、C5~10シクロアルキルまたは5員~14員ヘテロシクリルであり;ここでA3は、オキソおよびRaから独立して選択される1個~4個の基で必要に応じて置換されており;そして
A4は-NRa1Ra2であり;
ここで各Raは独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、-NRa1Ra2、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C1~6アルコキシル、C1~6ハロアルキル、C1~6ハロアルコキシル、-S(O)m-C1~6アルキル、C3~8シクロアルキル、3員~6員ヘテロシクリル、C6~10アリール、5員~6員ヘテロアリール、-O-C3~8シクロアルキル、-O-(3員~6員ヘテロシクリル)、-O-C1~4アルキレン-C3~8シクロアルキル、および-O-フェニルから選択され;
ここでRaのC3~8シクロアルキル、3員~6員ヘテロシクリル、C6~10アリール、5員~6員ヘテロアリール、-O-C3~8シクロアルキル、-O-(3員~6員ヘテロシクリル)、-O-C1~4アルキレン-C3~8シクロアルキル、および-O-フェニルの各々は独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、-NRa1Ra2、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C1~6アルコキシル、およびC1~6ハロアルコキシルから独立して選択される1個~3個の基で必要に応じて置換されており;そして
ここでRaのC1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C1~6アルコキシル、C1~6ハロアルキル、C1~6ハロアルコキシル、および-S(O)m-C1~6アルキルの各々は、1個~3個のRa3で必要に応じて置換されており、ここで各Ra3は独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、-NRa1Ra2、C1~6アルコキシル、C3~8シクロアルキル、および3員~6員ヘテロシクリルから選択され;
ここでRa3のC3~8シクロアルキルおよび3員~6員ヘテロシクリルの各々は、1個~3個のRa4で必要に応じて置換されており;そして各Ra4は独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、-NRa1Ra2、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C1~6アルコキシル、C1~6ハロアルコキシル、C3~8シクロアルキル、および3員~6員ヘテロシクリルから選択され;
R2、R3、R4、R5、およびR6の各々は独立して、H、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C1~6アルコキシル、C1~8ハロアルキル、C1~8ハロアルコキシル、-NRb1Rb2、-Rb3S(O)mRb4、-S(O)mRb4、-NRb1S(O)nRb4、-COORb1、-CONRb1Rb2、-NRb1COORb2、-NRb1CORb4、-Rb3NRb1Rb2、-S(O)nNRb1Rb2、C3~12シクロアルキル、C6~10アリール、5員~6員ヘテロアリール、および3員~12員ヘテロシクリルから選択され;
ここでR2、R3、R4、R5、およびR6のC1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C1~6アルコキシル、C1~8ハロアルキル、およびC1~8ハロアルコキシルの各々は、1個~2個のRcで必要に応じて置換されており;ここで各Rcは独立して、アジド、オキソ、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、-NRa1Ra2、C1~4アルコキシル、C3~8シクロアルキル、C6~10アリール、5員~6員ヘテロアリール、および4員~6員ヘテロシクリルから選択され;ここでRcのC3~8シクロアルキル、C6~10アリール、5員~6員ヘテロアリール、および4員~6員ヘテロシクリルの各々は、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、-NRa1Ra2、C1~4アルキル、C1~6ハロアルキル、C1~4アルコキシル、およびC3~6シクロアルキルから独立して選択される1個~3個の基で必要に応じて置換されており;
ここでR2、R3、R4、R5、およびR6のC6~10アリール、および5員~6員ヘテロアリールの各々は独立して、1個~5個のRbで必要に応じて置換されており;そして
ここでR2、R3、R4、R5、およびR6のC3~12シクロアルキル、および3員~12員ヘテロシクリルの各々は独立して、=CRb1Rb2およびRbから独立して選択される1個~6個の基で必要に応じて置換されており;
ここで各Rbは独立して、アジド、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、-NRa1Ra2、C1~6アルキル、C1~8ハロアルキル、C1~6アルコキシル、C3~6シクロアルキル、C6~10アリール、5員~6員ヘテロアリール、および4員~6員ヘテロシクリルから選択され;ここでRbのC3~6シクロアルキル、C6~10アリール、5員~6員ヘテロアリール、および4員~6員ヘテロシクリルの各々は独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、-NRa1Ra2、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、およびC1~4アルコキシルから独立して選択される1個~3個の基で必要に応じて置換されており;
ここでRb1およびRb2の各々は独立して、H、C1~8アルキル、C1~8ハロアルキル、C3~8シクロアルキル、C6~10アリール、5員~6員ヘテロアリール、および3員~8員ヘテロシクリルから選択され;
ここでRb1およびRb2のC3~8シクロアルキル、C6~10アリール、5員~6員ヘテロアリール、および4員~6員ヘテロシクリルの各々は独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、-NRa1Ra2、C1~8アルキル、C1~8ハロアルキル、C1~6アルコキシル、C3~6シクロアルキル、C6~10アリール、5員~6員ヘテロアリール、および4員~6員ヘテロシクリルから独立して選択される1個~3個の基で必要に応じて置換されており;そして
ここでRb1およびRb2のC1~8アルキルおよびC1~8ハロアルキルの各々は、1個~2個のRb5で必要に応じて置換されており;
ここでRb3はC1~4アルキレンであり;
ここでRb4は、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、C6~10アリール、5員~6員ヘテロアリール、および4員~6員ヘテロシクリルから選択され;ここでRb4のC1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、C3~8シクロアルキル、C6~10アリール、5員~6員ヘテロアリール、および4員~6員ヘテロシクリルの各々は、1個~3個のRb6で必要に応じて置換されており;
ここで各Rb5は独立して、シアノ、ヒドロキシル、C1~4アルコキシル、C3~8シクロアルキル、C6~10アリール、5員~6員ヘテロアリール、および4員~6員ヘテロシクリルから選択され;そしてRb5のC1~4アルコキシル、C3~8シクロアルキル、C6~10アリール、5員~6員ヘテロアリール、および4員~6員ヘテロシクリルの各々は、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、-NRa1Ra2、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、C1~4アルコキシル、およびフェニルから独立して選択される1個~3個の基で必要に応じて置換されており;そして
ここで各Rb6は独立して、ハロ、シアノ、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、C1~4アルコキシル、C3~6シクロアルキル、フェニル、4員~6員ヘテロシクリル、および5員~6員ヘテロアリールから選択され;ここでRb6のC3~6シクロアルキル、4員~6員ヘテロシクリル、および5員~6員ヘテロアリールの各々は独立して、ハロ、シアノ、-NRa1Ra2、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、およびC1~4アルコキシルから独立して選択される1個~3個の基で必要に応じて置換されているか;あるいは
R2とR3、R3とR4、またはR5とR6は、これらが結合している原子と一緒になって、C6~10アリール、5員~6員ヘテロアリール、C3~6シクロアルキル、または5員~6員ヘテロシクリルを形成し;ここでC6~10アリール、5員~6員ヘテロアリール、C3~6シクロアルキル、および5員~6員ヘテロシクリルの各々は独立して、ハロ、シアノ、-NRa1Ra2、C1~6アルキル、C1~6アルコキシル、C1~6ハロアルキル、C3~8シクロアルキル、3員~6員ヘテロシクリル、C6~10アリール、5員~6員ヘテロアリール、C1~4アルキレン-C3~8シクロアルキル、C1~4アルキレン-C6~10アリール、およびC1~4アルキレン-(5員~6員ヘテロアリール)から独立して選択される1個~3個の基で必要に応じて置換されており;
R7、R8、R9、R10、R11、およびR12の各々は独立して、H、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、C1~6アルキル、C1~6アルコキシル、C1~6ハロアルキル、C1~6ハロアルコキシル、および-NRa1Ra2から選択され;
R13は、H、C1~4アルキル、およびC1~4ハロアルキルから選択され;そして
R14は、H、C1~6アルキル、-C1~4アルキレン-NRa1Ra2、-C1~4アルキレン-C(O)NRa1Ra2、-C1~4アルキレン-O-C(O)-C1~4アルキル、-C1~4アルキレン-O-C(O)-O-C1~4アルキル、-C1~4アルキレン-O-C(O)-C1~4アルキレン-NRa1Ra2、-C1~4アルキレン-O-C1~4アルキル、C3~8シクロアルキル、-C1~4アルキレン-C3~8シクロアルキル、4員~6員ヘテロシクリル、および-C1~4アルキレン-(4員~6員ヘテロシクリル)から選択され;
ここでR14のC3~8シクロアルキル、-C1~4アルキレン-C3~8シクロアルキル、4員~6員ヘテロシクリル、および-C1~4アルキレン-(4員~6員ヘテロシクリル)の各々は、ハロ、C1~4アルキル、C1~4アルコキシル、およびC1~4ハロアルキルから独立して選択される1個~3個の基で必要に応じて置換されているか;あるいは
R14は、R13に結合しているNと一緒になって、5員ヘテロシクリルを形成し;ここでこの5員ヘテロシクリルは、ハロ、C1~6アルキル、C1~6アルコキシル、C1~6ハロアルキル、およびC6~10アリールから独立して選択される1個~2個の基で必要に応じて置換されており;ここでこのC6~10アリールは、ハロ、C1~6アルキル、C1~6アルコキシル、およびC1~6ハロアルキルから独立して選択される1個~3個の基で必要に応じて置換されており;
Ra1およびRa2の各々は独立して、H、C1~6アルキル、およびC1~6ハロアルキルから選択され;
mは、0、1、および2から選択され;そして
nは、1、および2から選択される。
以下の説明は、例示的な方法、パラメーター等を明記している。しかし、そのような説明は本開示の範囲に対する制限として意図されず、代わりに例示的な実施形態の説明として提供されることが認識されるべきである。
化合物
の構造を有する化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する。
Lは、結合、-O-、-O-C(O)-*、-NH-、-C(O)-N(H)-*、および-N(H)-C(O)-*から選択され;ここで*は、LのR1への結合点を示し;
R1は、A1、A2、およびA3から選択され;
A1は、S、N、およびOから独立して選択される1個~5個のヘテロ原子を含む5員~10員ヘテロアリールであり;ここでA1は、C(O)を必要に応じて含み1個~3個の;そしてここでA1は、1個~6個のRaで必要に応じて置換されており;
A2は、1個~6個のRaで必要に応じて置換されたC6~10アリールであり;そして
A3は、C5~10シクロアルキルまたは5員~14員ヘテロシクリルであり;ここでA3は、オキソおよびRaから独立して選択される1個~4個の基で必要に応じて置換されており;そして
ここで各Raは独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、-NRa1Ra2、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C1~6アルコキシル、C1~6ハロアルキル、C1~6ハロアルコキシル、-S(O)m-C1~6アルキル、C3~8シクロアルキル、3員~6員ヘテロシクリル、C6~10アリール、5員~6員ヘテロアリール、-O-C3~8シクロアルキル、-O-(3員~6員ヘテロシクリル)、-O-C1~4アルキレン-C3~8シクロアルキル、および-O-フェニルから選択され;
ここでRaのC3~8シクロアルキル、3員~6員ヘテロシクリル、C6~10アリール、5員~6員ヘテロアリール、-O-C3~8シクロアルキル、-O-(3員~6員ヘテロシクリル)、-O-C1~4アルキレン-C3~8シクロアルキル、および-O-フェニルの各々は独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、-NRa1Ra2、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C1~6アルコキシル、およびC1~6ハロアルコキシルから独立して選択される1個~3個の基で必要に応じて置換されており;そして
ここでRaのC1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C1~6アルコキシル、C1~6ハロアルキル、C1~6ハロアルコキシル、および-S(O)m-C1~6アルキルの各々は、1個~3個のRa3で必要に応じて置換されており、ここで各Ra3は独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、-NRa1Ra2、C1~6アルコキシル、C3~8シクロアルキル、および3員~6員ヘテロシクリルから選択され;
ここでRa3のC3~8シクロアルキルおよび3員~6員ヘテロシクリルの各々は、1個~3個のRa4で必要に応じて置換されており;そして各Ra4は独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、-NRa1Ra2、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C1~6アルコキシル、C1~6ハロアルコキシル、C3~8シクロアルキル、および3員~6員ヘテロシクリルから選択され;
R2、R3、R4、R5、およびR6の各々は独立して、H、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C1~6アルコキシル、C1~8ハロアルキル、C1~8ハロアルコキシル、-NRb1Rb2、-Rb3S(O)mRb4、-S(O)mRb4、-NRb1S(O)nRb4、-COORb1、-CONRb1Rb2、-NRb1COORb2、-NRb1CORb4、-Rb3NRb1Rb2、-S(O)nNRb1Rb2、C3~12シクロアルキル、C6~10アリール、5員~6員ヘテロアリール、および3員~12員ヘテロシクリルから選択され;
ここでR2、R3、R4、R5、およびR6のC1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C1~6アルコキシル、C1~8ハロアルキル、およびC1~8ハロアルコキシルの各々は、1個~2個のRcで必要に応じて置換されており;ここで各Rcは独立して、アジド、オキソ、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、-NRa1Ra2、C1~4アルコキシル、C3~8シクロアルキル、C6~10アリール、5員~6員ヘテロアリール、および4員~6員ヘテロシクリルから選択され;ここでRcのC3~8シクロアルキル、C6~10アリール、5員~6員ヘテロアリール、および4員~6員ヘテロシクリルの各々は、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、-NRa1Ra2、C1~4アルキル、C1~6ハロアルキル、C1~4アルコキシル、およびC3~6シクロアルキルから独立して選択される1個~3個の基で必要に応じて置換されており;
ここでR2、R3、R4、R5、およびR6のC6~10アリール、および5員~6員ヘテロアリールの各々は独立して、1個~5個のRbで必要に応じて置換されており;そして
ここでR2、R3、R4、R5、およびR6のC3~12シクロアルキル、および3員~12員ヘテロシクリルの各々は独立して、=CRb1Rb2およびRbから独立して選択される1個~6個の基で必要に応じて置換されており;
ここで各Rbは独立して、アジド、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、-NRa1Ra2、C1~6アルキル、C1~8ハロアルキル、C1~6アルコキシル、C3~6シクロアルキル、C6~10アリール、5員~6員ヘテロアリール、および4員~6員ヘテロシクリルから選択され;ここでRbのC3~6シクロアルキル、C6~10アリール、5員~6員ヘテロアリール、および4員~6員ヘテロシクリルの各々は独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、-NRa1Ra2、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、およびC1~4アルコキシルから独立して選択される1個~3個の基で必要に応じて置換されており;
ここでRb1およびRb2の各々は独立して、H、C1~8アルキル、C1~8ハロアルキル、C3~8シクロアルキル、C6~10アリール、5員~6員ヘテロアリール、および3員~8員ヘテロシクリルから選択され;
ここでRb1およびRb2のC3~8シクロアルキル、C6~10アリール、5員~6員ヘテロアリール、および4員~6員ヘテロシクリルの各々は独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、-NRa1Ra2、C1~8アルキル、C1~8ハロアルキル、C1~6アルコキシル、C3~6シクロアルキル、C6~10アリール、5員~6員ヘテロアリール、および4員~6員ヘテロシクリルから独立して選択される1個~3個の基で必要に応じて置換されており;そして
ここでRb1およびRb2のC1~8アルキルおよびC1~8ハロアルキルの各々は、1個~2個のRb5で必要に応じて置換されており;
ここでRb3はC1~4アルキレンであり;
ここでRb4は、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、C6~10アリール、5員~6員ヘテロアリール、および4員~6員ヘテロシクリルから選択され;ここでRb4のC1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、C3~8シクロアルキル、C6~10アリール、5員~6員ヘテロアリール、および4員~6員ヘテロシクリルの各々は、1個~3個のRb6で必要に応じて置換されており;
ここで各Rb5は独立して、シアノ、ヒドロキシル、C1~4アルコキシル、C3~8シクロアルキル、C6~10アリール、5員~6員ヘテロアリール、および4員~6員ヘテロシクリルから選択され;そしてRb5のC1~4アルコキシル、C3~8シクロアルキル、C6~10アリール、5員~6員ヘテロアリール、および4員~6員ヘテロシクリルの各々は、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、-NRa1Ra2、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、C1~4アルコキシル、およびフェニルから独立して選択される1個~3個の基で必要に応じて置換されており;そして
ここで各Rb6は独立して、ハロ、シアノ、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、C1~4アルコキシル、C3~6シクロアルキル、フェニル、4員~6員ヘテロシクリル、および5員~6員ヘテロアリールから選択され;ここでRb6のC3~6シクロアルキル、4員~6員ヘテロシクリル、および5員~6員ヘテロアリールの各々は独立して、ハロ、シアノ、-NRa1Ra2、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、およびC1~4アルコキシルから独立して選択される1個~3個の基で必要に応じて置換されているか;あるいは
R2とR3、R3とR4、またはR5とR6は、これらが結合している原子と一緒になって、C6~10アリール、5員~6員ヘテロアリール、C3~6シクロアルキル、または5員~6員ヘテロシクリルを形成し;ここでC6~10アリール、5員~6員ヘテロアリール、C3~6シクロアルキル、および5員~6員ヘテロシクリルの各々は独立して、ハロ、シアノ、-NRa1Ra2、C1~6アルキル、C1~6アルコキシル、C1~6ハロアルキル、C3~8シクロアルキル、3員~6員ヘテロシクリル、C6~10アリール、5員~6員ヘテロアリール、C1~4アルキレン-C3~8シクロアルキル、C1~4アルキレン-C6~10アリール、およびC1~4アルキレン-(5員~6員ヘテロアリール)から独立して選択される1個~3個の基で必要に応じて置換されており;
R7、R8、R9、R10、およびR11の各々は独立して、H、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、C1~6アルキル、C1~6アルコキシル、C1~6ハロアルキル、C1~6ハロアルコキシル、および-NRa1Ra2から選択され;
R13は、H、C1~4アルキル、およびC1~4ハロアルキルから選択され;そして
R14は、H、C1~6アルキル、-C1~4アルキレン-NRa1Ra2、-C1~4アルキレン-C(O)NRa1Ra2、-C1~4アルキレン-O-C(O)-C1~4アルキル、-C1~4アルキレン-O-C(O)-O-C1~4アルキル、-C1~4アルキレン-O-C(O)-C1~4アルキレン-NRa1Ra2、-C1~4アルキレン-O-C1~4アルキル、C3~8シクロアルキル、-C1~4アルキレン-C3~8シクロアルキル、4員~6員ヘテロシクリル、および-C1~4アルキレン-(4員~6員ヘテロシクリル)から選択され;
ここでR14のC3~8シクロアルキル、-C1~4アルキレン-C3~8シクロアルキル、4員~6員ヘテロシクリル、および-C1~4アルキレン-(4員~6員ヘテロシクリル)は、ハロ、C1~4アルキル、C1~4アルコキシル、およびC1~4ハロアルキルから独立して選択される1個~3個の基で必要に応じて置換されているか;あるいは
R14は、R13に結合しているNと一緒になって、5員ヘテロシクリルを形成し;ここでこの5員ヘテロシクリルは、ハロ、C1~6アルキル、C1~6アルコキシル、C1~6ハロアルキル、およびC6~10アリールから独立して選択される1個~2個の基で必要に応じて置換されており;ここでこのC6~10アリールは、ハロ、C1~6アルキル、C1~6アルコキシル、およびC1~6ハロアルキルから独立して選択される1個~3個の基で必要に応じて置換されており;
Ra1およびRa2の各々は独立して、H、C1~6アルキル、およびC1~6ハロアルキルから選択され;
mは、0、1、および2から選択され;そして
nは、1、および2から選択される。
Y1、Y2、Y3、Y4、およびY5の各々は独立して、CRy、およびNから選択される。Ryは、H、およびRaから選択される。Ra、R2、R3、R4、R5、R6、およびR14は、上で式(I)、(II)で、または本開示中の他の箇所で定義されるとおりである。
Lは、結合、-O-、-O-C(O)-*、-NH-、-C(O)-N(H)-*、および-N(H)-C(O)-*から選択され;ここで*は、LのR1への結合点を示し;
R1は、A1、A2、A3、およびA4から選択され;
A1は、S、N、およびOから独立して選択される1個~5個のヘテロ原子を含む5員~10員ヘテロアリールであり;ここでA1は、C(O)を必要に応じて含み1個~3個の;そしてここでA1は、1個~6個のRaで必要に応じて置換されており;
A2は、1個~6個のRaで必要に応じて置換されたC6~10アリールであり;
A3は、C5~10シクロアルキルまたは5員~14員ヘテロシクリルであり;ここでA3は、オキソおよびRaから独立して選択される1個~4個の基で必要に応じて置換されており;そして
A4は-NRa1Ra2であり;
ここで各Raは独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、-NRa1Ra2、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C1~6アルコキシル、C1~6ハロアルキル、C1~6ハロアルコキシル、-S(O)m-C1~6アルキル、C3~8シクロアルキル、3員~6員ヘテロシクリル、C6~10アリール、5員~6員ヘテロアリール、-O-C3~8シクロアルキル、-O-(3員~6員ヘテロシクリル)、-O-C1~4アルキレン-C3~8シクロアルキル、および-O-フェニルから選択され;
ここでRaのC3~8シクロアルキル、3員~6員ヘテロシクリル、C6~10アリール、5員~6員ヘテロアリール、-O-C3~8シクロアルキル、-O-(3員~6員ヘテロシクリル)、-O-C1~4アルキレン-C3~8シクロアルキル、および-O-フェニルの各々は独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、-NRa1Ra2、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C1~6アルコキシル、およびC1~6ハロアルコキシルから独立して選択される1個~3個の基で必要に応じて置換されており;そして
ここでRaのC1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C1~6アルコキシル、C1~6ハロアルキル、C1~6ハロアルコキシル、および-S(O)m-C1~6アルキルの各々は、1個~3個のRa3で必要に応じて置換されており、ここで各Ra3は独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、-NRa1Ra2、C1~6アルコキシル、C3~8シクロアルキル、および3員~6員ヘテロシクリルから選択され;
ここでRa3のC3~8シクロアルキルおよび3員~6員ヘテロシクリルの各々は、1個~3個のRa4で必要に応じて置換されており;そして各Ra4は独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、-NRa1Ra2、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C1~6アルコキシル、C1~6ハロアルコキシル、C3~8シクロアルキル、および3員~6員ヘテロシクリルから選択され;
R2、R3、R4、R5、およびR6の各々は独立して、H、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C1~6アルコキシル、C1~8ハロアルキル、C1~8ハロアルコキシル、-NRb1Rb2、-Rb3S(O)mRb4、-S(O)mRb4、-NRb1S(O)nRb4、-COORb1、-CONRb1Rb2、-NRb1COORb2、-NRb1CORb4、-Rb3NRb1Rb2、-S(O)nNRb1Rb2、C3~12シクロアルキル、C6~10アリール、5員~6員ヘテロアリール、および3員~12員ヘテロシクリルから選択され;
ここでR2、R3、R4、R5、およびR6のC1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C1~6アルコキシル、C1~8ハロアルキル、およびC1~8ハロアルコキシルの各々は、1個~2個のRcで必要に応じて置換されており;ここで各Rcは独立して、アジド、オキソ、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、-NRa1Ra2、C1~4アルコキシル、C3~8シクロアルキル、C6~10アリール、5員~6員ヘテロアリール、および4員~6員ヘテロシクリルから選択され;ここでRcのC3~8シクロアルキル、C6~10アリール、5員~6員ヘテロアリール、および4員~6員ヘテロシクリルの各々は、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、-NRa1Ra2、C1~4アルキル、C1~6ハロアルキル、C1~4アルコキシル、およびC3~6シクロアルキルから独立して選択される1個~3個の基で必要に応じて置換されており;
ここでR2、R3、R4、R5、およびR6のC6~10アリール、および5員~6員ヘテロアリールの各々は独立して、1個~5個のRbで必要に応じて置換されており;そして
ここでR2、R3、R4、R5、およびR6のC3~12シクロアルキル、および3員~12員ヘテロシクリルの各々は独立して、=CRb1Rb2およびRbから独立して選択される1個~6個の基で必要に応じて置換されており;
ここで各Rbは独立して、アジド、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、-NRa1Ra2、C1~6アルキル、C1~8ハロアルキル、C1~6アルコキシル、C3~6シクロアルキル、C6~10アリール、5員~6員ヘテロアリール、および4員~6員ヘテロシクリルから選択され;ここでRbのC3~6シクロアルキル、C6~10アリール、5員~6員ヘテロアリール、および4員~6員ヘテロシクリルの各々は独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、-NRa1Ra2、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、およびC1~4アルコキシルから独立して選択される1個~3個の基で必要に応じて置換されており;
ここでRb1およびRb2の各々は独立して、H、C1~8アルキル、C1~8ハロアルキル、C3~8シクロアルキル、C6~10アリール、5員~6員ヘテロアリール、および3員~8員ヘテロシクリルから選択され;
ここでRb1およびRb2のC3~8シクロアルキル、C6~10アリール、5員~6員ヘテロアリール、および4員~6員ヘテロシクリルの各々は独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、-NRa1Ra2、C1~8アルキル、C1~8ハロアルキル、C1~6アルコキシル、C3~6シクロアルキル、C6~10アリール、5員~6員ヘテロアリール、および4員~6員ヘテロシクリルから独立して選択される1個~3個の基で必要に応じて置換されており;そして
ここでRb1およびRb2のC1~8アルキルおよびC1~8ハロアルキルの各々は、1個~2個のRb5で必要に応じて置換されており;
ここでRb3はC1~4アルキレンであり;
ここでRb4は、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、C6~10アリール、5員~6員ヘテロアリール、および4員~6員ヘテロシクリルから選択され;ここでRb4のC1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、C3~8シクロアルキル、C6~10アリール、5員~6員ヘテロアリール、および4員~6員ヘテロシクリルの各々は、1個~3個のRb6で必要に応じて置換されており;
ここで各Rb5は独立して、シアノ、ヒドロキシル、C1~4アルコキシル、C3~8シクロアルキル、C6~10アリール、5員~6員ヘテロアリール、および4員~6員ヘテロシクリルから選択され;そしてRb5のC1~4アルコキシル、C3~8シクロアルキル、C6~10アリール、5員~6員ヘテロアリール、および4員~6員ヘテロシクリルの各々は、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、-NRa1Ra2、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、C1~4アルコキシル、およびフェニルから独立して選択される1個~3個の基で必要に応じて置換されており;そして
ここで各Rb6は独立して、ハロ、シアノ、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、C1~4アルコキシル、C3~6シクロアルキル、フェニル、4員~6員ヘテロシクリル、および5員~6員ヘテロアリールから選択され;ここでRb6のC3~6シクロアルキル、4員~6員ヘテロシクリル、および5員~6員ヘテロアリールの各々は独立して、ハロ、シアノ、-NRa1Ra2、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、およびC1~4アルコキシルから独立して選択される1個~3個の基で必要に応じて置換されているか;あるいは
R2とR3、R3とR4、またはR5とR6は、これらが結合している原子と一緒になって、C6~10アリール、5員~6員ヘテロアリール、C3~6シクロアルキル、または5員~6員ヘテロシクリルを形成し;ここでC6~10アリール、5員~6員ヘテロアリール、C3~6シクロアルキル、および5員~6員ヘテロシクリルの各々は独立して、ハロ、シアノ、-NRa1Ra2、C1~6アルキル、C1~6アルコキシル、C1~6ハロアルキル、C3~8シクロアルキル、3員~6員ヘテロシクリル、C6~10アリール、5員~6員ヘテロアリール、C1~4アルキレン-C3~8シクロアルキル、C1~4アルキレン-C6~10アリール、およびC1~4アルキレン-(5員~6員ヘテロアリール)から独立して選択される1個~3個の基で必要に応じて置換されており;
R7、R8、R9、R10、R11、およびR12の各々は独立して、H、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、C1~6アルキル、C1~6アルコキシル、C1~6ハロアルキル、C1~6ハロアルコキシル、および-NRa1Ra2から選択され;
R13は、H、C1~4アルキル、およびC1~4ハロアルキルから選択され;
R15は、H、C1~10アルキル、C1~10ハロアルキル、C3~10シクロアルキル、3員~14員ヘテロシクリル、C6~10アリール、5員~10員ヘテロアリール、-C1~4アルキレン-NRa1Ra2、-C1~4アルキレン-C(O)NRa1Ra2、および-L1-R16から選択され;
ここでL1は、-C1~4アルキレン-、-C1~4アルキレン-O-、-C1~4アルキレン-C(O)-、-C1~4アルキレン-O-C(O)-、-C1~4アルキレン-O-C(O)-C1~4アルキレン-、-C1~4アルキレン-C(O)-O-、-C1~4アルキレン-C(O)-O-C1~4アルキレン、-C1~4アルキレン-O-C(O)-O-、-C1~4アルキレン-O-C(O)-O-C1~4アルキレン-、-C1~4アルキレン-NRa1C(O)-O-、および-C1~4アルキレン-O-C(O)-NRa1-から選択され;そして
ここでR16は、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C3~10シクロアルキル、3員~14員ヘテロシクリル、C6~10アリール、および5員~10員ヘテロアリールから選択され;
ここでR15およびR16のC3~10シクロアルキル、3員~14員ヘテロシクリル、C6~10アリール、および5員~10員ヘテロアリールの各々は、ハロ、ヒドロキシル、-COORb7、-NRa1Ra2、-S(O)2Ra5、C1~4アルキル、C1~4アルコキシル、C1~4ハロアルキル、C1~4ハロアルコキシル、および-C1~4アルキレン-NRa1Ra2から独立して選択される1個~4個の基で必要に応じて置換されており;
Ra1およびRa2の各々は独立して、H、C1~6アルキル、およびC1~6ハロアルキルから選択され;
Ra5はC1~6アルキルであり;
Rb7は独立して、HおよびC1~6アルキルから選択され;
mは、0、1、および2から選択され;そして
nは、1、および2から選択される。
化合物の治療的使用
方法
医薬製剤
併用療法
一般的なスキーム
一般的なスキーム1
一般的なスキーム2
8-ブロモ-5-メチルキノリン(1A)の合成: 2-ブロモ-5-メチルアニリン(1200g、6.45mol)のニトロベンゼン(660mL)および75%のH2SO4(3.6L)中の撹拌溶液に、グリセロール(1180g、6.45mol)を室温で添加し、次いで、150℃まで3時間ゆっくりと加熱した。この混合物を室温まで冷却し、そしてその温度を10℃未満に維持しながら氷水に注いだ。そのpHを、水性10NのNaOHで約10に調整し、そしてその生成物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して物質を得、これをDCM/ヘキサン(5:1)に溶解させ、そして30分間撹拌した。その固体を濾別し、そしてその濾液を減圧下でエバポレートして、1Aを得た。
実施例2
実施例3
実施例4
実施例5
実施例7および8
実施例9
実施例10
実施例11
実施例12
実施例13
実施例14
実施例15
実施例17
実施例18
実施例19
実施例20
実施例21
実施例24
実施例25
実施例26
実施例27
実施例28
実施例29
実施例31
実施例32
実施例33
実施例34
実施例35
実施例36
実施例37
実施例38
実施例39
実施例40
実施例41
実施例44
実施例46
実施例47
実施例48
実施例49
実施例50
実施例51
実施例52
実施例53
実施例54
実施例55
実施例56
実施例58
実施例59
実施例61
実施例62
実施例64
実施例65
実施例66
実施例67
実施例68
実施例69
実施例70
実施例71
実施例72
実施例73
実施例74
実施例75
実施例76
実施例78
実施例79
実施例80
実施例81
実施例82および83
実施例84
実施例85
実施例87
実施例88
実施例89
実施例90
実施例91
実施例92
実施例94
実施例95
実施例96
実施例97
実施例98
実施例100
実施例101
実施例103
実施例104
実施例105
実施例106
実施例107
実施例108
実施例109
実施例110
実施例111
実施例112
実施例113
実施例114
実施例115
実施例116
実施例117
実施例119
実施例120
実施例121
実施例122
実施例123
実施例124
実施例125
実施例126
実施例127
実施例128
実施例129
実施例130
実施例131
実施例132
実施例133
実施例135
実施例136
実施例137
実施例138
実施例139
実施例141
実施例142
実施例143
実施例144
実施例145
実施例146
実施例147
実施例148
実施例356
実施例357
実施例358
実施例359
実施例361
実施例362
実施例364
実施例365
実施例398
実施例399
実施例400
実施例401
実施例403
実施例404
実施例406
実施例407および408
実施例487および488
α4β7インテグリン細胞捕捉アッセイ
イヌのバイオアベイラビリティ実験
(項目1)
式(I):
Lは、結合、-O-、-O-C(O)- * 、-NH-、-C(O)-N(H)- * 、および-N(H)-C(O)- * から選択され;ここで * は、LのR 1 への結合点を示し;
R 1 は、A 1 、A 2 、A 3 、およびA 4 から選択され;
A 1 は、S、N、およびOから独立して選択される1個~5個のヘテロ原子を含む5員~10員ヘテロアリールであり;ここでA 1 は、1個~3個のC(O)を必要に応じて含み;そしてA 1 は、1個~6個のR a で必要に応じて置換されており;
A 2 は、1個~6個のR a で必要に応じて置換されたC 6~10 アリールであり;
A 3 は、C 5~10 シクロアルキルまたは5員~14員ヘテロシクリルであり;ここでA 3 は、オキソおよびR a から独立して選択される1個~4個の基で必要に応じて置換されており;そして
A 4 は、-NR a1 R a2 であり;
ここで各R a は独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、-NR a1 R a2 、C 1~6 アルキル、C 2~6 アルケニル、C 2~6 アルキニル、C 1~6 アルコキシル、C 1~6 ハロアルキル、C 1~6 ハロアルコキシル、-S(O) m -C 1~6 アルキル、C 3~8 シクロアルキル、3員~6員ヘテロシクリル、C 6~10 アリール、5員~6員ヘテロアリール、-O-C 3~8 シクロアルキル、-O-(3員~6員ヘテロシクリル)、-O-C 1~4 アルキレン-C 3~8 シクロアルキル、および-O-フェニルから選択され;
ここでR a のC 3~8 シクロアルキル、3員~6員ヘテロシクリル、C 6~10 アリール、5員~6員ヘテロアリール、-O-C 3~8 シクロアルキル、-O-(3員~6員ヘテロシクリル)、-O-C 1~4 アルキレン-C 3~8 シクロアルキル、および-O-フェニルの各々は独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、-NR a1 R a2 、C 1~6 アルキル、C 1~6 ハロアルキル、C 1~6 アルコキシル、およびC 1~6 ハロアルコキシルから独立して選択される1個~3個の基で必要に応じて置換されており;そして
ここでR a のC 1~6 アルキル、C 2~6 アルケニル、C 2~6 アルキニル、C 1~6 アルコキシル、C 1~6 ハロアルキル、C 1~6 ハロアルコキシル、および-S(O) m -C 1~6 アルキルの各々は、1個~3個のR a3 で必要に応じて置換されており、ここで各R a3 は独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、-NR a1 R a2 、C 1~6 アルコキシル、C 3~8 シクロアルキル、および3員~6員ヘテロシクリルから選択され;
ここでR a3 のC 3~8 シクロアルキルおよび3員~6員ヘテロシクリルの各々は、1個~3個のR a4 で必要に応じて置換されており;そして各R a4 は独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、-NR a1 R a2 、C 1~6 アルキル、C 1~6 ハロアルキル、C 1~6 アルコキシル、C 1~6 ハロアルコキシル、C 3~8 シクロアルキル、および3員~6員ヘテロシクリルから選択され;
R 2 、R 3 、R 4 、R 5 、およびR 6 の各々は独立して、H、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、C 1~6 アルキル、C 2~6 アルケニル、C 2~6 アルキニル、C 1~6 アルコキシル、C 1~8 ハロアルキル、C 1~8 ハロアルコキシル、-NR b1 R b2 、-R b3 S(O) m R b4 、-S(O) m R b4 、-NR b1 S(O) n R b4 、-COOR b1 、-CONR b1 R b2 、-NR b1 COOR b2 、-NR b1 COR b4 、-R b3 NR b1 R b2 、-S(O) n NR b1 R b2 、C 3~12 シクロアルキル、C 6~10 アリール、5員~6員ヘテロアリール、および3員~12員ヘテロシクリルから選択され;
ここでR 2 、R 3 、R 4 、R 5 、およびR 6 のC 1~6 アルキル、C 2~6 アルケニル、C 2~6 アルキニル、C 1~6 アルコキシル、C 1~8 ハロアルキル、およびC 1~8 ハロアルコキシルの各々は、1個~2個のR c で必要に応じて置換されており;ここで各R c は独立して、アジド、オキソ、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、-NR a1 R a2 、C 1~4 アルコキシル、C 3~8 シクロアルキル、C 6~10 アリール、5員~6員ヘテロアリール、および4員~6員ヘテロシクリルから選択され;ここでR c のC 3~8 シクロアルキル、C 6~10 アリール、5員~6員ヘテロアリール、および4員~6員ヘテロシクリルの各々は、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、-NR a1 R a2 、C 1~4 アルキル、C 1~6 ハロアルキル、C 1~4 アルコキシル、およびC 3~6 シクロアルキルから独立して選択される1個~3個の基で必要に応じて置換されており;
ここでR 2 、R 3 、R 4 、R 5 、およびR 6 のC 6~10 アリール、および5員~6員ヘテロアリールの各々は独立して、1個~5個のR b で必要に応じて置換されており;そして
ここでR 2 、R 3 、R 4 、R 5 、およびR 6 のC 3~12 シクロアルキル、および3員~12員ヘテロシクリルの各々は独立して、=CR b1 R b2 およびR b から独立して選択される1個~6個の基で必要に応じて置換されており;
ここで各R b は独立して、アジド、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、-NR a1 R a2 、C 1~6 アルキル、C 1~8 ハロアルキル、C 1~6 アルコキシル、C 3~6 シクロアルキル、C 6~10 アリール、5員~6員ヘテロアリール、および4員~6員ヘテロシクリルから選択され;ここでR b のC 3~6 シクロアルキル、C 6~10 アリール、5員~6員ヘテロアリール、および4員~6員ヘテロシクリルの各々は独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、-NR a1 R a2 、C 1~4 アルキル、C 1~4 ハロアルキル、およびC 1~4 アルコキシルから独立して選択される1個~3個の基で必要に応じて置換されており;
ここでR b1 およびR b2 の各々は独立して、H、C 1~8 アルキル、C 1~8 ハロアルキル、C 3~8 シクロアルキル、C 6~10 アリール、5員~6員ヘテロアリール、および3員~8員ヘテロシクリルから選択され;
ここでR b1 およびR b2 のC 3~8 シクロアルキル、C 6~10 アリール、5員~6員ヘテロアリール、および4員~6員ヘテロシクリルの各々は独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、-NR a1 R a2 、C 1~8 アルキル、C 1~8 ハロアルキル、C 1~6 アルコキシル、C 3~6 シクロアルキル、C 6~10 アリール、5員~6員ヘテロアリール、および4員~6員ヘテロシクリルから独立して選択される1個~3個の基で必要に応じて置換されており;そして
ここでR b1 およびR b2 のC 1~8 アルキルおよびC 1~8 ハロアルキルの各々は、1個~2個のR b5 で必要に応じて置換されており;
ここでR b3 はC 1~4 アルキレンであり;
ここでR b4 は、C 1~4 アルキル、C 1~4 ハロアルキル、C 3~6 シクロアルキル、C 6~10 アリール、5員~6員ヘテロアリール、および4員~6員ヘテロシクリルから選択され;ここでR b4 のC 1~4 アルキル、C 1~4 ハロアルキル、C 3~8 シクロアルキル、C 6~10 アリール、5員~6員ヘテロアリール、および該4員~6員ヘテロシクリルの各々は、1個~3個のR b6 で必要に応じて置換されており;
ここで各R b5 は独立して、シアノ、ヒドロキシル、C 1~4 アルコキシル、C 3~8 シクロアルキル、C 6~10 アリール、5員~6員ヘテロアリール、および4員~6員ヘテロシクリルから選択され;そしてR b5 のC 1~4 アルコキシル、C 3~8 シクロアルキル、C 6~10 アリール、5員~6員ヘテロアリール、および4員~6員ヘテロシクリルの各々は、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、-NR a1 R a2 、C 1~4 アルキル、C 1~4 ハロアルキル、C 1~4 アルコキシル、およびフェニルから独立して選択される1個~3個の基で必要に応じて置換されており;そして
ここで各R b6 は独立して、ハロ、シアノ、C 1~4 アルキル、C 1~4 ハロアルキル、C 1~4 アルコキシル、C 3~6 シクロアルキル、フェニル、4員~6員ヘテロシクリル、および5員~6員ヘテロアリールから選択され;ここでR b6 のC 3~6 シクロアルキル、4員~6員ヘテロシクリル、および5員~6員ヘテロアリールの各々は独立して、ハロ、シアノ、-NR a1 R a2 、C 1~4 アルキル、C 1~4 ハロアルキル、およびC 1~4 アルコキシルから独立して選択される1個~3個の基で必要に応じて置換されているか;あるいは
R 2 とR 3 、R 3 とR 4 、またはR 5 とR 6 は、これらが結合している原子と一緒になって、C 6~10 アリール、5員~6員ヘテロアリール、C 3~6 シクロアルキル、または5員~6員ヘテロシクリルを形成し;ここでC 6~10 アリール、5員~6員ヘテロアリール、C 3~6 シクロアルキル、および5員~6員ヘテロシクリルの各々は独立して、ハロ、シアノ、-NR a1 R a2 、C 1~6 アルキル、C 1~6 アルコキシル、C 1~6 ハロアルキル、C 3~8 シクロアルキル、3員~6員ヘテロシクリル、C 6~10 アリール、5員~6員ヘテロアリール、C 1~4 アルキレン-C 3~8 シクロアルキル、C 1~4 アルキレン-C 6~10 アリール、およびC 1~4 アルキレン-(5員~6員ヘテロアリール)から独立して選択される1個~3個の基で必要に応じて置換されており;
R 7 、R 8 、R 9 、R 10 、R 11 、およびR 12 の各々は独立して、H、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、C 1~6 アルキル、C 1~6 アルコキシル、C 1~6 ハロアルキル、C 1~6 ハロアルコキシル、および-NR a1 R a2 から選択され;
R 13 は、H、C 1~4 アルキル、およびC 1~4 ハロアルキルから選択され;そして
R 14 は、H、C 1~6 アルキル、-C 1~4 アルキレン-NR a1 R a2 、-C 1~4 アルキレン-C(O)NR a1 R a2 、-C 1~4 アルキレン-O-C(O)-C 1~4 アルキル、-C 1~4 アルキレン-O-C(O)-O-C 1~4 アルキル、-C 1~4 アルキレン-O-C(O)-C 1~4 アルキレン-NR a1 R a2 、-C 1~4 アルキレン-O-C 1~4 アルキル、C 3~8 シクロアルキル、-C 1~4 アルキレン-C 3~8 シクロアルキル、4員~6員ヘテロシクリル、および-C 1~4 アルキレン-(4員~6員ヘテロシクリル)から選択され;
ここでR 14 のC 3~8 シクロアルキル、-C 1~4 アルキレン-C 3~8 シクロアルキル、4員~6員ヘテロシクリル、および-C 1~4 アルキレン-(4員~6員ヘテロシクリル)の各々は、ハロ、C 1~4 アルキル、C 1~4 アルコキシル、およびC 1~4 ハロアルキルから独立して選択される1個~3個の基で必要に応じて置換されているか;あるいは
R 14 は、R 13 に結合しているNと一緒になって、5員ヘテロシクリルを形成し;ここで該5員ヘテロシクリルは、ハロ、C 1~6 アルキル、C 1~6 アルコキシル、C 1~6 ハロアルキル、およびC 6~10 アリールから独立して選択される1個~2個の基で必要に応じて置換されており;ここでC 6~10 アリールは、ハロ、C 1~6 アルキル、C 1~6 アルコキシル、C 1~6 ハロアルキルから独立して選択される1個~3個の基で必要に応じて置換されており;
R a1 およびR a2 の各々は独立して、H、C 1~6 アルキル、およびC 1~6 ハロアルキルから選択され;
mは、0、1、および2から選択され;そして
nは、1、および2から選択される、
化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目2)
前記化合物が、式(II):
Lは、結合、-O-、-O-C(O)- * 、-NH-、-C(O)-N(H)- * 、および-N(H)-C(O)- * から選択され;ここで * は、LのR 1 への結合点を示し;
R 1 は、A 1 、A 2 、およびA 3 から選択され;
A 1 は、S、N、およびOから独立して選択される1個~5個のヘテロ原子を含む5員~10員ヘテロアリールであり;ここでA 1 は、1個~3個のC(O)を必要に応じて含み;そしてA 1 は、1個~6個のR a で必要に応じて置換されており;
A 2 は、1個~6個のR a で必要に応じて置換されたC 6~10 アリールであり;そして
A 3 は、C 5~10 シクロアルキルまたは5員~14員ヘテロシクリルであり;ここでA 3 は、オキソおよびR a から独立して選択される1個~4個の基で必要に応じて置換されており;
ここで各R a は独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、-NR a1 R a2 、C 1~6 アルキル、C 2~6 アルケニル、C 2~6 アルキニル、C 1~6 アルコキシル、C 1~6 ハロアルキル、C 1~6 ハロアルコキシル、-S(O) m -C 1~6 アルキル、C 3~8 シクロアルキル、3員~6員ヘテロシクリル、C 6~10 アリール、5員~6員ヘテロアリール、-O-C 3~8 シクロアルキル、-O-(3員~6員ヘテロシクリル)、-O-C 1~4 アルキレン-C 3~8 シクロアルキル、および-O-フェニルから選択され;
ここでR a のC 3~8 シクロアルキル、3員~6員ヘテロシクリル、C 6~10 アリール、5員~6員ヘテロアリール、-O-C 3~8 シクロアルキル、-O-(3員~6員ヘテロシクリル)、-O-C 1~4 アルキレン-C 3~8 シクロアルキル、および-O-フェニルの各々は独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、-NR a1 R a2 、C 1~6 アルキル、C 1~6 ハロアルキル、C 1~6 アルコキシル、およびC 1~6 ハロアルコキシルから独立して選択される1個~3個の基で必要に応じて置換されており;そして
ここでR a のC 1~6 アルキル、C 2~6 アルケニル、C 2~6 アルキニル、C 1~6 アルコキシル、C 1~6 ハロアルキル、C 1~6 ハロアルコキシル、および-S(O) m -C 1~6 アルキルの各々は、1個~3個のR a3 で必要に応じて置換されており、ここで各R a3 は独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、-NR a1 R a2 、C 1~6 アルコキシル、C 3~8 シクロアルキル、および3員~6員ヘテロシクリルから選択され;
ここでR a3 のC 3~8 シクロアルキルおよび3員~6員ヘテロシクリルの各々は、1個~3個のR a4 で必要に応じて置換されており;そして各R a4 は独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、-NR a1 R a2 、C 1~6 アルキル、C 1~6 ハロアルキル、C 1~6 アルコキシル、C 1~6 ハロアルコキシル、C 3~8 シクロアルキル、および3員~6員ヘテロシクリルから選択され;
R 2 、R 3 、R 4 、R 5 、およびR 6 の各々は独立して、H、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、C 1~6 アルキル、C 2~6 アルケニル、C 2~6 アルキニル、C 1~6 アルコキシル、C 1~8 ハロアルキル、C 1~8 ハロアルコキシル、-NR b1 R b2 、-R b3 S(O) m R b4 、-S(O) m R b4 、-NR b1 S(O) n R b4 、-COOR b1 、-CONR b1 R b2 、-NR b1 COOR b2 、-NR b1 COR b4 、-R b3 NR b1 R b2 、-S(O) n NR b1 R b2 、C 3~12 シクロアルキル、C 6~10 アリール、5員~6員ヘテロアリール、および3員~12員ヘテロシクリルから選択され;
ここでR 2 、R 3 、R 4 、R 5 、およびR 6 のC 1~6 アルキル、C 2~6 アルケニル、C 2~6 アルキニル、C 1~6 アルコキシル、C 1~8 ハロアルキル、およびC 1~8 ハロアルコキシルの各々は、1個~2個のR c で必要に応じて置換されており;ここで各R c は独立して、アジド、オキソ、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、-NR a1 R a2 、C 1~4 アルコキシル、C 3~8 シクロアルキル、C 6~10 アリール、5員~6員ヘテロアリール、および4員~6員ヘテロシクリルから選択され;ここでR c のC 3~8 シクロアルキル、C 6~10 アリール、5員~6員ヘテロアリール、および4員~6員ヘテロシクリルの各々は、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、-NR a1 R a2 、C 1~4 アルキル、C 1~6 ハロアルキル、C 1~4 アルコキシル、およびC 3~6 シクロアルキルから独立して選択される1個~3個の基で必要に応じて置換されており;
ここでR 2 、R 3 、R 4 、R 5 、およびR 6 のC 6~10 アリール、および5員~6員ヘテロアリールの各々は独立して、1個~5個のR b で必要に応じて置換されており;そして
ここでR 2 、R 3 、R 4 、R 5 、およびR 6 のC 3~12 シクロアルキル、および3員~12員ヘテロシクリルの各々は独立して、=CR b1 R b2 およびR b から独立して選択される1個~6個の基で必要に応じて置換されており;
ここで各R b は独立して、アジド、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、-NR a1 R a2 、C 1~6 アルキル、C 1~8 ハロアルキル、C 1~6 アルコキシル、C 3~6 シクロアルキル、C 6~10 アリール、5員~6員ヘテロアリール、および4員~6員ヘテロシクリルから選択され;ここでR b のC 3~6 シクロアルキル、C 6~10 アリール、5員~6員ヘテロアリール、および4員~6員ヘテロシクリルの各々は独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、-NR a1 R a2 、C 1~4 アルキル、C 1~4 ハロアルキル、およびC 1~4 アルコキシルから独立して選択される1個~3個の基で必要に応じて置換されており;
ここでR b1 およびR b2 の各々は独立して、H、C 1~8 アルキル、C 1~8 ハロアルキル、C 3~8 シクロアルキル、C 6~10 アリール、5員~6員ヘテロアリール、および3員~8員ヘテロシクリルから選択され;
ここでR b1 およびR b2 のC 3~8 シクロアルキル、C 6~10 アリール、5員~6員ヘテロアリール、および4員~6員ヘテロシクリルの各々は独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、-NR a1 R a2 、C 1~8 アルキル、C 1~8 ハロアルキル、C 1~6 アルコキシル、C 3~6 シクロアルキル、C 6~10 アリール、5員~6員ヘテロアリール、および4員~6員ヘテロシクリルから独立して選択される1個~3個の基で必要に応じて置換されており;そして
ここでR b1 およびR b2 のC 1~8 アルキルおよびC 1~8 ハロアルキルの各々は、1個~2個のR b5 で必要に応じて置換されており;
ここでR b3 は、C 1~4 アルキレンであり;
ここでR b4 は、C 1~4 アルキル、C 1~4 ハロアルキル、C 3~6 シクロアルキル、C 6~10 アリール、5員~6員ヘテロアリール、および4員~6員ヘテロシクリルから選択され;ここでR b4 のC 1~4 アルキル、C 1~4 ハロアルキル、C 3~8 シクロアルキル、C 6~10 アリール、5員~6員ヘテロアリール、および該4員~6員ヘテロシクリルの各々は、1個~3個のR b6 で必要に応じて置換されており;
ここで各R b5 は独立して、シアノ、ヒドロキシル、C 1~4 アルコキシル、C 3~8 シクロアルキル、C 6~10 アリール、5員~6員ヘテロアリール、および4員~6員ヘテロシクリルから選択され;そしてR b5 のC 1~4 アルコキシル、C 3~8 シクロアルキル、C 6~10 アリール、5員~6員ヘテロアリール、および4員~6員ヘテロシクリルの各々は、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、-NR a1 R a2 、C 1~4 アルキル、C 1~4 ハロアルキル、C 1~4 アルコキシル、およびフェニルから独立して選択される1個~3個の基で必要に応じて置換されており;そして
ここで各R b6 は独立して、ハロ、シアノ、C 1~4 アルキル、C 1~4 ハロアルキル、C 1~4 アルコキシル、C 3~6 シクロアルキル、フェニル、4員~6員ヘテロシクリル、および5員~6員ヘテロアリールから選択され;ここでR b6 のC 3~6 シクロアルキル、4員~6員ヘテロシクリル、および5員~6員ヘテロアリールの各々は独立して、ハロ、シアノ、-NR a1 R a2 、C 1~4 アルキル、C 1~4 ハロアルキル、およびC 1~4 アルコキシルから独立して選択される1個~3個の基で必要に応じて置換されているか;あるいは
R 2 とR 3 、R 3 とR 4 、またはR 5 とR 6 は、これらが結合している原子と一緒になって、C 6~10 アリール、5員~6員ヘテロアリール、C 3~6 シクロアルキル、または5員~6員ヘテロシクリルを形成し;ここでC 6~10 アリール、5員~6員ヘテロアリール、C 3~6 シクロアルキル、および5員~6員ヘテロシクリルの各々は独立して、ハロ、シアノ、-NR a1 R a2 、C 1~6 アルキル、C 1~6 アルコキシル、C 1~6 ハロアルキル、C 3~8 シクロアルキル、3員~6員ヘテロシクリル、C 6~10 アリール、5員~6員ヘテロアリール、C 1~4 アルキレン-C 3~8 シクロアルキル、C 1~4 アルキレン-C 6~10 アリール、およびC 1~4 アルキレン-(5員~6員ヘテロアリール)から独立して選択される1個~3個の基で必要に応じて置換されており;
R 7 、R 8 、R 9 、R 10 、およびR 11 の各々は独立して、H、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、C 1~6 アルキル、C 1~6 アルコキシル、C 1~6 ハロアルキル、C 1~6 ハロアルコキシル、および-NR a1 R a2 から選択され;
R 13 は、H、C 1~4 アルキル、およびC 1~4 ハロアルキルから選択され;そして
R 14 は、H、C 1~6 アルキル、-C 1~4 アルキレン-NR a1 R a2 、-C 1~4 アルキレン-C(O)NR a1 R a2 、-C 1~4 アルキレン-O-C(O)-C 1~4 アルキル、-C 1~4 アルキレン-O-C(O)-O-C 1~4 アルキル、-C 1~4 アルキレン-O-C(O)-C 1~4 アルキレン-NR a1 R a2 、-C 1~4 アルキレン-O-C 1~4 アルキル、C 3~8 シクロアルキル、-C 1~4 アルキレン-C 3~8 シクロアルキル、4員~6員ヘテロシクリル、および-C 1~4 アルキレン-(4員~6員ヘテロシクリル)から選択され;
ここでR 14 のC 3~8 シクロアルキル、-C 1~4 アルキレン-C 3~8 シクロアルキル、4員~6員ヘテロシクリル、および-C 1~4 アルキレン-(4員~6員ヘテロシクリル)の各々は、ハロ、C 1~4 アルキル、C 1~4 アルコキシル、およびC 1~4 ハロアルキルから独立して選択される1個~3個の基で必要に応じて置換されているか;あるいは
R 14 は、R 13 に結合しているNと一緒になって、5員ヘテロシクリルを形成し;ここで該5員ヘテロシクリルは、ハロ、C 1~6 アルキル、C 1~6 アルコキシル、C 1~6 ハロアルキル、およびC 6~10 アリールから独立して選択される1個~2個の基で必要に応じて置換されており;ここで該C 6~10 アリールは、ハロ、C 1~6 アルキル、C 1~6 アルコキシル、C 1~6 ハロアルキルから独立して選択される1個~3個の基で必要に応じて置換されており;
R a1 およびR a2 の各々は独立して、H、C 1~6 アルキル、およびC 1~6 ハロアルキルから選択され;
mは、0、1、および2から選択され;そして
nは、1、および2から選択される、
化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目3)
前記化合物が、式(IIa):
(項目4)
前記化合物が、式(IIb):
X 2 は、CR x1 R x2 、NR x2 、O、およびS(O) 2 から選択され;
ここでR x1 は、H、およびR b から選択され;そして
R x2 は、H、C 1~4 アルキル、およびC 1~4 ハロアルキルから選択され;
pは、0、1、および2から選択され;そして
qは、0、1、2、3、および4から選択される、
項目1または2に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目5)
前記化合物が、式(IIc):
(項目6)
前記化合物が、式(IId):
(項目7)
前記化合物が、式(IIe):
(項目8)
前記化合物が、式(IIf):
(項目9)
前記化合物が、式(IIg):
(項目10)
前記化合物が、式(IIh):
(項目11)
前記化合物が、式(IIi):
(項目12)
Lは結合である、項目1または2に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目13)
R 1 は、フェニル、ナフチル、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、キノリニル、イソキノリニル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、ベンゾチアゾリル、ピリジノニル、キノリノニル、イソキノリノニル、キナゾリンジオニル、ピラジノニル、ピリミジノニル、ピリミジンジオニル、ピリダジノニル、キナゾリノニル、ベンゾフラニル、テトラヒドロシクロペンタ[b]ピリジノニル、ナフチリジノニル、クロマニル、イソクロマニル、およびクロメノニルから選択され;ここで各R 1 は独立して、1個~4個のR a で必要に応じて置換されている、項目1~5のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目14)
R 1 -L-は、
(項目15)
R 1 は、
(項目16)
R 1 は、1個~4個のR a で置換されており;ここで各R a は独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、-NR a1 R a2 、C 1~4 アルキル、C 2~6 アルケニル、C 2~6 アルキニル、C 1~4 アルコキシル、C 1~4 ハロアルキル、C 1~4 ハロアルコキシル、-S(O) 2 -C 1~6 アルキル、C 3~6 シクロアルキル、3員~6員ヘテロシクリル、-O-C 3~6 シクロアルキル、-O-(3員~6員ヘテロシクリル)、およびフェニルから選択される、項目1~5、および12~15のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目17)
R 1 は、1個~3個のR a で置換されており;ここで各R a は独立して、F、Cl、シアノ、ヒドロキシル、-NH 2 、-N(CH 3 ) 2 、-CH 3 、-CH 2 CH 3 、-CH(CH 3 ) 2 、-C(CH 3 ) 3 、-CH 2 CN、-CH 2 CH 2 CN、-CH 2 OH、-CH 2 CH 2 OH、-OCH 3 、-OCH 2 CH 3 、-OCH(CH 3 ) 2 、-OC(CH 3 ) 3 、-CH 2 OCH 3 、-CH 2 OCH 2 CH 3 、-CH 2 OCH(CH 3 ) 2 、-CH 2 F、-CHF 2 、-CF 3 、-CH 2 CH 2 F、-CH 2 CHF 2 、-CH 2 CF 3 、-OCH 2 F、-OCHF 2 、-OCF 3 、-OCH 2 CH 2 F、-OCH 2 CHF 2 、-OCH 2 CF 3 、-SO 2 CH 3 、-SO 2 CH 2 CH 3 、
(項目18)
R 1 は、
(項目19)
R 2 、R 3 、R 4 、R 5 、およびR 6 の各々は独立して、H、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、C 1~4 アルキル、C 1~4 アルコキシル、C 1~4 ハロアルキル、C 1~4 ハロアルコキシル、C 3~6 シクロアルキル、-O-C 3~6 シクロアルキル、および-NR b1 R b2 から選択される、項目1~18のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目20)
R 2 、R 3 、R 4 、R 5 、およびR 6 の各々は独立して、F、Cl、シアノ、ヒドロキシル、-CH 3 、-CD 3 、-CH 2 CH 3 、-CH(CH 3 ) 2 、-C(CH 3 ) 3 、シクロプロピル、-OCH 3 、-OCH 2 CH 3 、-CH 2 F、-CHF 2 、-CF 3 、-CH 2 CH 2 F、-CH 2 CHF 2 、-CH 2 CF 3 、-NH 2 、および-N(CH 3 ) 2 から選択される、項目1~19のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目21)
R 2 、R 3 、R 4 、R 5 、およびR 6 の各々は独立して、F、Cl、-CH 3 、-CD 3 、-CH 2 CH 3 、-CH(CH 3 ) 2 、シクロプロピル、および-CF 3 から選択される、項目1~20のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目22)
R 6 は-CD 3 である、項目1~21のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目23)
R 3 およびR 5 の各々は独立して、H、ハロ、C 1~6 アルキル、C 1~6 アルコキシル、C 1~6 ハロアルキル、C 1~6 ハロアルコキシル、およびC 3~6 シクロアルキルから選択される、項目1~20のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目24)
R 3 およびR 5 の各々はHである、項目1~20および23のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目25)
R 4 は、H、-NR b1 R b2 、-NR b1 S(O) n R b4 、および3員~12員ヘテロシクリルから選択される、項目1~2、6~18、および22~24のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目26)
R 4 は-NHR b2 であり;ここでR b2 は、C 1~6 アルキル、C 1~8 ハロアルキル、C 3~6 シクロアルキル、および3員~8員ヘテロシクリルから選択される、項目1~2、6~18、および22~25のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目27)
R 4 は、
(項目28)
R 4 は、
(項目29)
R 4 は、1個~3個のR b で必要に応じて置換された3員~12員ヘテロシクリルであり;ここで各R b は独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、-NR a1 R a2 、C 1~4 アルキル、C 1~4 ハロアルキル、およびC 1~4 アルコキシルから選択される、項目1~2、6~18、および22~24のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目30)
R 4 は、
(項目31)
R 4 は、
(項目32)
R 4 は、
(項目33)
R 4 は、
(項目34)
R 4 は-NHS(O) 2 R b4 であり;ここでR b4 は、C 1~4 アルキル、C 1~4 ハロアルキル、C 3~6 シクロアルキル、およびフェニルから選択され;そしてフェニルは、ハロ、およびC 1~4 アルキルから独立して選択される1個または2個の基で必要に応じて置換されたピリジニルで必要に応じて置換されている、項目1~2、6~18、および22~24のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目35)
R 4 は-NHS(O) 2 R b4 であり;ここでR b4 は、-CH 3 、-CH 2 F、-CHF 2 、-CF 3 、およびフェニルから選択され;ここでR b4 のフェニルは、ハロ、およびC 1~4 アルキルから独立して選択される1個または2個の基で必要に応じて置換されたピリジニルで必要に応じて置換されている、項目1~2、6~18、22~24、および34のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目36)
R 4 は、
(項目37)
R 7 、R 8 、R 9 、R 10 、R 11 、R 12 、およびR 13 の各々がHである、項目1~36のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目38)
R 14 は、H、メチル、エチル、プロピル、ブチル、-CH 2 C(O)N(CH 3 ) 2 、-(CH 2 ) 2 N(CH 2 CH 3 ) 2 、-CH 2 -O-C(O)CH 3 、-(CH 2 ) 2 -O-C(O)CH 3 、-CH 2 -O-C(O)C(CH) 3 、-(CH 2 ) 2 -O-C(O)C(CH) 3 、-CH 2 -O-C(O)-O-CH 3 、-CH(CH 3 )-O-C(O)-O-CH 3 、-CH 2 -O-C(O)-O-CH 2 CH 3 、-CH 2 -O-C(O)-O-CH(CH 3 ) 2 、-CH 2 -O-C(O)-O-C(CH 3 ) 3 、-(CH 2 ) 2 C(O)CH 3 、
(項目39)
R 14 はHである、項目1~38のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目40)
化合物が、
(項目41)
化合物が、
(項目42)
化合物が、
(項目43)
化合物が、
(項目44)
前記化合物が、
(項目45)
化合物が、
(項目46)
項目1~45のいずれか1項に記載の化合物、および少なくとも1つの薬学的に受容可能なキャリアを含有する、薬学的組成物。
(項目47)
α4β7インテグリンに関連する疾患または状態を処置するための方法であって、被験体に、有効量の、項目1~45のいずれか1項に記載の化合物、もしくはその薬学的に受容可能な塩、または項目46に記載の組成物を投与する工程を包含する、方法。
(項目48)
前記疾患または状態は炎症性疾患である、項目47に記載の方法。
(項目49)
前記疾患または状態は、炎症性腸疾患(IBD)、潰瘍性大腸炎、クローン病、移植片対宿主病(GVHD)、および原発性硬化性胆管炎(PSC)から選択される、項目47~48のいずれか1項に記載の方法。
(項目50)
さらなる治療用化合物の投与をさらに包含する、項目44~49のいずれか1項に記載の方法。
(項目51)
α4β7インテグリンによって媒介される疾患または状態を処置するための医薬の製造における、項目1~45のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩の使用。
(項目52)
炎症性疾患を処置するための医薬の製造における、項目1~45のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩の使用。
(項目53)
炎症性腸疾患(IBD)を処置するための医薬の製造における、項目1~45のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩の使用。
(項目54)
式(J):
Lは、結合、-O-、-O-C(O)- * 、-NH-、-C(O)-N(H)- * 、および-N(H)-C(O)- * から選択され;ここで * は、LのR 1 への結合点を示し;
R 1 は、A 1 、A 2 、A 3 、およびA 4 から選択され;
A 1 は、S、N、およびOから独立して選択される1個~5個のヘテロ原子を含む5員~10員ヘテロアリールであり;ここでA 1 は、1個~3個のC(O)を必要に応じて含み;そしてA 1 は、1個~6個のR a で必要に応じて置換されており;
A 2 は、1個~6個のR a で必要に応じて置換されたC 6~10 アリールであり;
A 3 は、C 5~10 シクロアルキルまたは5員~14員ヘテロシクリルであり;ここでA 3 は、オキソおよびR a から独立して選択される1個~4個の基で必要に応じて置換されており;そして
A 4 は-NR a1 R a2 であり;
ここで各R a は独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、-NR a1 R a2 、C 1~6 アルキル、C 2~6 アルケニル、C 2~6 アルキニル、C 1~6 アルコキシル、C 1~6 ハロアルキル、C 1~6 ハロアルコキシル、-S(O) m -C 1~6 アルキル、C 3~8 シクロアルキル、3員~6員ヘテロシクリル、C 6~10 アリール、5員~6員ヘテロアリール、-O-C 3~8 シクロアルキル、-O-(3員~6員ヘテロシクリル)、-O-C 1~4 アルキレン-C 3~8 シクロアルキル、および-O-フェニルから選択され;
ここでR a のC 3~8 シクロアルキル、3員~6員ヘテロシクリル、C 6~10 アリール、5員~6員ヘテロアリール、-O-C 3~8 シクロアルキル、-O-(3員~6員ヘテロシクリル)、-O-C 1~4 アルキレン-C 3~8 シクロアルキル、および-O-フェニルの各々は独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、-NR a1 R a2 、C 1~6 アルキル、C 1~6 ハロアルキル、C 1~6 アルコキシル、およびC 1~6 ハロアルコキシルから独立して選択される1個~3個の基で必要に応じて置換されており;そして
ここでR a のC 1~6 アルキル、C 2~6 アルケニル、C 2~6 アルキニル、C 1~6 アルコキシル、C 1~6 ハロアルキル、C 1~6 ハロアルコキシル、および-S(O) m -C 1~6 アルキルの各々は、1個~3個のR a3 で必要に応じて置換されており、ここで各R a3 は独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、-NR a1 R a2 、C 1~6 アルコキシル、C 3~8 シクロアルキル、および3員~6員ヘテロシクリルから選択され;
ここでR a3 のC 3~8 シクロアルキルおよび3員~6員ヘテロシクリルの各々は、1個~3個のR a4 で必要に応じて置換されており;そして各R a4 は独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、-NR a1 R a2 、C 1~6 アルキル、C 1~6 ハロアルキル、C 1~6 アルコキシル、C 1~6 ハロアルコキシル、C 3~8 シクロアルキル、および3員~6員ヘテロシクリルから選択され;
R 2 、R 3 、R 4 、R 5 、およびR 6 の各々は独立して、H、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、C 1~6 アルキル、C 2~6 アルケニル、C 2~6 アルキニル、C 1~6 アルコキシル、C 1~8 ハロアルキル、C 1~8 ハロアルコキシル、-NR b1 R b2 、-R b3 S(O) m R b4 、-S(O) m R b4 、-NR b1 S(O) n R b4 、-COOR b1 、-CONR b1 R b2 、-NR b1 COOR b2 、-NR b1 COR b4 、-R b3 NR b1 R b2 、-S(O) n NR b1 R b2 、C 3~12 シクロアルキル、C 6~10 アリール、5員~6員ヘテロアリール、および3員~12員ヘテロシクリルから選択され;
ここでR 2 、R 3 、R 4 、R 5 、およびR 6 のC 1~6 アルキル、C 2~6 アルケニル、C 2~6 アルキニル、C 1~6 アルコキシル、C 1~8 ハロアルキル、およびC 1~8 ハロアルコキシルの各々は、1個~2個のR c で必要に応じて置換されており;ここで各R c は独立して、アジド、オキソ、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、-NR a1 R a2 、C 1~4 アルコキシル、C 3~8 シクロアルキル、C 6~10 アリール、5員~6員ヘテロアリール、および4員~6員ヘテロシクリルから選択され;ここでR c のC 3~8 シクロアルキル、C 6~10 アリール、5員~6員ヘテロアリール、および4員~6員ヘテロシクリルの各々は、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、-NR a1 R a2 、C 1~4 アルキル、C 1~6 ハロアルキル、C 1~4 アルコキシル、およびC 3~6 シクロアルキルから独立して選択される1個~3個の基で必要に応じて置換されており;
ここでR 2 、R 3 、R 4 、R 5 、およびR 6 のC 6~10 アリール、および5員~6員ヘテロアリールの各々は独立して、1個~5個のR b で必要に応じて置換されており;そして
ここでR 2 、R 3 、R 4 、R 5 、およびR 6 のC 3~12 シクロアルキル、および3員~12員ヘテロシクリルの各々は独立して、=CR b1 R b2 およびR b から独立して選択される1個~6個の基で必要に応じて置換されており;
ここで各R b は独立して、アジド、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、-NR a1 R a2 、C 1~6 アルキル、C 1~8 ハロアルキル、C 1~6 アルコキシル、C 3~6 シクロアルキル、C 6~10 アリール、5員~6員ヘテロアリール、および4員~6員ヘテロシクリルから選択され;ここでR b のC 3~6 シクロアルキル、C 6~10 アリール、5員~6員ヘテロアリール、および4員~6員ヘテロシクリルの各々は独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、-NR a1 R a2 、C 1~4 アルキル、C 1~4 ハロアルキル、およびC 1~4 アルコキシルから独立して選択される1個~3個の基で必要に応じて置換されており;
ここでR b1 およびR b2 の各々は独立して、H、C 1~8 アルキル、C 1~8 ハロアルキル、C 3~8 シクロアルキル、C 6~10 アリール、5員~6員ヘテロアリール、および3員~8員ヘテロシクリルから選択され;
ここでR b1 およびR b2 のC 3~8 シクロアルキル、C 6~10 アリール、5員~6員ヘテロアリール、および4員~6員ヘテロシクリルの各々は独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、-NR a1 R a2 、C 1~8 アルキル、C 1~8 ハロアルキル、C 1~6 アルコキシル、C 3~6 シクロアルキル、C 6~10 アリール、5員~6員ヘテロアリール、および4員~6員ヘテロシクリルから独立して選択される1個~3個の基で必要に応じて置換されており;そして
ここでR b1 およびR b2 のC 1~8 アルキルおよびC 1~8 ハロアルキルの各々は、1個~2個のR b5 で必要に応じて置換されており;
ここでR b3 はC 1~4 アルキレンであり;
ここでR b4 は、C 1~4 アルキル、C 1~4 ハロアルキル、C 3~6 シクロアルキル、C 6~10 アリール、5員~6員ヘテロアリール、および4員~6員ヘテロシクリルから選択され;ここでR b4 のC 1~4 アルキル、C 1~4 ハロアルキル、C 3~8 シクロアルキル、C 6~10 アリール、5員~6員ヘテロアリール、および該4員~6員ヘテロシクリルの各々は、1個~3個のR b6 で必要に応じて置換されており;
ここで各R b5 は独立して、シアノ、ヒドロキシル、C 1~4 アルコキシル、C 3~8 シクロアルキル、C 6~10 アリール、5員~6員ヘテロアリール、および4員~6員ヘテロシクリルから選択され;そしてR b5 のC 1~4 アルコキシル、C 3~8 シクロアルキル、C 6~10 アリール、5員~6員ヘテロアリール、および4員~6員ヘテロシクリルの各々は、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、-NR a1 R a2 、C 1~4 アルキル、C 1~4 ハロアルキル、C 1~4 アルコキシル、およびフェニルから独立して選択される1個~3個の基で必要に応じて置換されており;そして
ここで各R b6 は独立して、ハロ、シアノ、C 1~4 アルキル、C 1~4 ハロアルキル、C 1~4 アルコキシル、C 3~6 シクロアルキル、フェニル、4員~6員ヘテロシクリル、および5員~6員ヘテロアリールから選択され;ここでR b6 のC 3~6 シクロアルキル、4員~6員ヘテロシクリル、および5員~6員ヘテロアリールの各々は独立して、ハロ、シアノ、-NR a1 R a2 、C 1~4 アルキル、C 1~4 ハロアルキル、およびC 1~4 アルコキシルから独立して選択される1個~3個の基で必要に応じて置換されているか;あるいは
R 2 とR 3 、R 3 とR 4 、またはR 5 とR 6 は、これらが結合している原子と一緒になって、C 6~10 アリール、5員~6員ヘテロアリール、C 3~6 シクロアルキル、または5員~6員ヘテロシクリルを形成し;ここでC 6~10 アリール、5員~6員ヘテロアリール、C 3~6 シクロアルキル、および5員~6員ヘテロシクリルの各々は独立して、ハロ、シアノ、-NR a1 R a2 、C 1~6 アルキル、C 1~6 アルコキシル、C 1~6 ハロアルキル、C 3~8 シクロアルキル、3員~6員ヘテロシクリル、C 6~10 アリール、5員~6員ヘテロアリール、C 1~4 アルキレン-C 3~8 シクロアルキル、C 1~4 アルキレン-C 6~10 アリール、およびC 1~4 アルキレン-(5員~6員ヘテロアリール)から独立して選択される1個~3個の基で必要に応じて置換されており;
R 7 、R 8 、R 9 、R 10 、R 11 、およびR 12 の各々は独立して、H、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、C 1~6 アルキル、C 1~6 アルコキシル、C 1~6 ハロアルキル、C 1~6 ハロアルコキシル、および-NR a1 R a2 から選択され;
R 13 は、H、C 1~4 アルキル、およびC 1~4 ハロアルキルから選択され;そして
R 15 は、H、C 1~10 アルキル、C 1~10 ハロアルキル、C 3~10 シクロアルキル、3員~14員ヘテロシクリル、C 6~10 アリール、5員~10員ヘテロアリール、-C 1~4 アルキレン-NR a1 R a2 、-C 1~4 アルキレン-C(O)NR a1 R a2 、および-L 1 -R 16 から選択され;
ここでL 1 は、-C 1~4 アルキレン-、-C 1~4 アルキレン-O-、-C 1~4 アルキレン-C(O)-、-C 1~4 アルキレン-O-C(O)-、-C 1~4 アルキレン-O-C(O)-C 1~4 アルキレン-、-C 1~4 アルキレン-C(O)-O-、-C 1~4 アルキレン-C(O)-O-C 1~4 アルキレン、-C 1~4 アルキレン-O-C(O)-O-、-C 1~4 アルキレン-O-C(O)-O-C 1~4 アルキレン-、-C 1~4 アルキレン-NR a1 C(O)-O-、および-C 1~4 アルキレン-O-C(O)-NR a1 -から選択され;そして
ここでR 16 は、C 1~6 アルキル、C 1~6 ハロアルキル、C 3~10 シクロアルキル、3員~14員ヘテロシクリル、C 6~10 アリール、および5員~10員ヘテロアリールから選択され;
ここでR 15 およびR 16 のC 3~10 シクロアルキル、3員~14員ヘテロシクリル、C 6~10 アリール、および5員~10員ヘテロアリールの各々は、ハロ、ヒドロキシル、-COOR b7 、NR a1 R a2 、-S(O) 2 R a5 、C 1~4 アルキル、C 1~4 アルコキシル、C 1~4 ハロアルキル、C 1~4 ハロアルコキシル、および-C 1~4 アルキレン-NR a1 R a2 から独立して選択される1個~4個の基で必要に応じて置換されており;
R a1 およびR a2 の各々は独立して、H、C 1~6 アルキル、およびC 1~6 ハロアルキルから選択され;
R a5 はC 1~6 アルキルであり;
R b7 は独立して、HおよびC 1~6 アルキルから選択され;
mは、0、1、および2から選択され;そして
nは、1、および2から選択される、
化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目55)
前記化合物が、式(Ja):
(項目56)
前記化合物が、式(Jb):
R z は、H、C 1~6 アルキル、C 2~6 アルケニル、C 2~6 アルキニル、C 1~6 ハロアルキル、C 3~8 シクロアルキル、および3員~6員ヘテロシクリルから選択され;
X 1 は、CR x1 、およびNから選択され;
X 2 は、CR x1 R x2 、NR x2 、O、およびS(O) 2 から選択され;
ここでR x1 は、H、およびR b から選択され;そして
R x2 は、H、C 1~4 アルキル、およびC 1~4 ハロアルキルから選択され;
qは、0、1、2および3から選択され;そして
rは、0、1、および2から選択される、
項目54もしくは55に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目57)
前記化合物が、式(Jc):
rは、0、1、2、および3から選択される、
項目54もしくは55に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目58)
前記化合物が、式(Jd):
X 1 は、CR x1 、およびNから選択され;
X 2 は、CR x1 R x2 、NR x2 、O、およびS(O) 2 から選択され;
ここでR x1 は、H、およびR b から選択され;そして
R x2 は、H、C 1~4 アルキル、およびC 1~4 ハロアルキルから選択され;
qは、0、1、2、および3から選択され;そして
rは、0、1、2、および3から選択される、
項目54~57のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目59)
前記化合物が、式(Je):
X 2 は、CR x1 R x2 、NR x2 、およびOから選択され;
ここでR x1 は、H、およびR b から選択され;そして
R x2 は、H、C 1~4 アルキル、およびC 1~4 ハロアルキルから選択され;そして
qは、0、1、2、および3から選択される、
項目54~58のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目60)
R 1 は、
項目1~54に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目61)
R 1 は、1個~2個のR a で置換された
(項目62)
R 1 は、
(項目63)
R 3 およびR 5 はHである、項目54、55、および57のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目64)
R 2 およびR 6 の各々は独立して、H、ハロ、C 1~4 アルキル、C 1~4 アルコキシル、C 1~4 ハロアルキル、C 1~4 ハロアルコキシル、C 3~6 シクロアルキル、および3員~7員ヘテロシクリルから選択される、項目54~63のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目65)
R 2 およびR 6 の各々は独立して、F、Cl、-CH 3 、-CD 3 、-CH 2 CH 3 、-OCH 3 、-OCH 2 CH 3 、-CH 2 F、-CHF 2 、-CF 3 、-CH 2 CH 2 F、-CH 2 CHF 2 、-CH 2 CF 3 、-NH 2 、および-N(CH 3 ) 2 から選択される、項目54~64のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目66)
R 2 およびR 6 の各々は独立して、Fおよび-CH 3 から選択される、項目54~65のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目67)
R 2 はFであり、そしてR 6 は-CH 3 である、項目54~66のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目68)
R 2 およびR 6 はFである、項目54~66のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目69)
R 4 は、1個~3個のR b で置換された
(項目70)
R 4 は、1個~3個のR b で置換された
(項目71)
R 4 は、-CF 3 で置換された
(項目72)
Y 2 はNである、項目55もしくは56に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目73)
Y 4 はCHである、項目55、56および72のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目74)
R z は-CH 3 である、項目55~58および72~73のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目75)
X 1 はNである、項目56、58、および59のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目76)
X 2 はOである、項目56、58、59、および75のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目77)
各R b は独立して、C 1~4 アルキル、C 1~4 アルコキシル、C 1~4 ハロアルキル、およびC 1~4 ハロアルコキシルから選択される、項目56、58、59、および75~76のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目78)
qは1であり、そしてR b はCF 3 である、項目56、58、59、および75~76のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目79)
R 15 は、H、C 1~6 アルキル、およびフェニルから選択され;ここでフェニルは、ハロ、C 1~4 アルキル、C 1~4 アルコキシル、C 1~4 ハロアルキル、およびC 1~4 ハロアルコキシルから独立して選択される1個~3個の基で必要に応じて置換されている、項目54~78のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目80)
R 15 は、H、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソ-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、2-ペンチル、3-ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、2-ヘキシル、3-ヘキシル、および3-メチルペンチル、シクロプロピル、シクロペンチル、およびフェニルから選択される、項目54~79のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目81)
R 15 は、H、メチル、エチル、およびフェニルから選択される、項目54~80のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目82)
R 15 はHである、項目54~81のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目83)
R 15 はメチルである、項目54~81のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目84)
R 15 はフェニルである、項目54~81のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目85)
R 15 は、F、-CH 3 、-CF 3 、-OCF 3 、および-(CH 2 ) 2 N(CH 2 CH 3 ) 2 から選択される1個の基で置換されたフェニルである、項目54~79のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目86)
R 15 は、H、-CH 3 、-CH 2 CH 3 、
(項目87)
化合物が、
(項目88)
化合物が、
(項目89)
化合物が、
(項目90)
化合物が、実施例355~406から選択される、化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目91)
化合物が、実施例407~496から選択される、化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目92)
項目54~91のいずれか1項に記載の化合物、および少なくとも1つの薬学的に受容可能なキャリアを含有する、薬学的組成物。
(項目93)
α4β7インテグリンに関連する疾患または状態を処置するための方法であって、被験体に、有効量の、項目54~91のいずれか1項に記載の化合物、もしくはその薬学的に受容可能な塩、または項目92に記載の組成物を投与する工程を包含する、方法。
(項目94)
前記疾患または状態は炎症性疾患である、項目93に記載の方法。
(項目95)
前記疾患または状態は、炎症性腸疾患(IBD)、潰瘍性大腸炎、クローン病、移植片対宿主病(GVHD)、および原発性硬化性胆管炎(PSC)から選択される、項目93~94のいずれか1項に記載の方法。
(項目96)
さらなる治療用化合物の投与をさらに包含する、項目93~95のいずれか1項に記載の方法。
(項目97)
α4β7インテグリンによって媒介される疾患または状態を処置するための医薬の製造における、項目54~91のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩の使用。
(項目98)
炎症性疾患を処置するための医薬の製造における、項目54~91のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩の使用。
(項目99)
炎症性腸疾患(IBD)を処置するための医薬の製造における、項目54~91のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩の使用。
定義および一般パラメーター
以下の説明は、例示的な方法、パラメーター等を明記している。しかし、そのような説明は本開示の範囲に対する制限として意図されず、代わりに例示的な実施形態の説明として提供されることが認識されるべきである。
Claims (99)
- 式(I):
Lは、結合、-O-、-O-C(O)-*、-NH-、-C(O)-N(H)-*、および-N(H)-C(O)-*から選択され;ここで*は、LのR1への結合点を示し;
R1は、A1、A2、A3、およびA4から選択され;
A1は、S、N、およびOから独立して選択される1個~5個のヘテロ原子を含む5員~10員ヘテロアリールであり;ここでA1は、1個~3個のC(O)を必要に応じて含み;そしてA1は、1個~6個のRaで必要に応じて置換されており;
A2は、1個~6個のRaで必要に応じて置換されたC6~10アリールであり;
A3は、C5~10シクロアルキルまたは5員~14員ヘテロシクリルであり;ここでA3は、オキソおよびRaから独立して選択される1個~4個の基で必要に応じて置換されており;そして
A4は、-NRa1Ra2であり;
ここで各Raは独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、-NRa1Ra2、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C1~6アルコキシル、C1~6ハロアルキル、C1~6ハロアルコキシル、-S(O)m-C1~6アルキル、C3~8シクロアルキル、3員~6員ヘテロシクリル、C6~10アリール、5員~6員ヘテロアリール、-O-C3~8シクロアルキル、-O-(3員~6員ヘテロシクリル)、-O-C1~4アルキレン-C3~8シクロアルキル、および-O-フェニルから選択され;
ここでRaのC3~8シクロアルキル、3員~6員ヘテロシクリル、C6~10アリール、5員~6員ヘテロアリール、-O-C3~8シクロアルキル、-O-(3員~6員ヘテロシクリル)、-O-C1~4アルキレン-C3~8シクロアルキル、および-O-フェニルの各々は独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、-NRa1Ra2、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C1~6アルコキシル、およびC1~6ハロアルコキシルから独立して選択される1個~3個の基で必要に応じて置換されており;そして
ここでRaのC1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C1~6アルコキシル、C1~6ハロアルキル、C1~6ハロアルコキシル、および-S(O)m-C1~6アルキルの各々は、1個~3個のRa3で必要に応じて置換されており、ここで各Ra3は独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、-NRa1Ra2、C1~6アルコキシル、C3~8シクロアルキル、および3員~6員ヘテロシクリルから選択され;
ここでRa3のC3~8シクロアルキルおよび3員~6員ヘテロシクリルの各々は、1個~3個のRa4で必要に応じて置換されており;そして各Ra4は独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、-NRa1Ra2、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C1~6アルコキシル、C1~6ハロアルコキシル、C3~8シクロアルキル、および3員~6員ヘテロシクリルから選択され;
R2、R3、R4、R5、およびR6の各々は独立して、H、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C1~6アルコキシル、C1~8ハロアルキル、C1~8ハロアルコキシル、-NRb1Rb2、-Rb3S(O)mRb4、-S(O)mRb4、-NRb1S(O)nRb4、-COORb1、-CONRb1Rb2、-NRb1COORb2、-NRb1CORb4、-Rb3NRb1Rb2、-S(O)nNRb1Rb2、C3~12シクロアルキル、C6~10アリール、5員~6員ヘテロアリール、および3員~12員ヘテロシクリルから選択され;
ここでR2、R3、R4、R5、およびR6のC1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C1~6アルコキシル、C1~8ハロアルキル、およびC1~8ハロアルコキシルの各々は、1個~2個のRcで必要に応じて置換されており;ここで各Rcは独立して、アジド、オキソ、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、-NRa1Ra2、C1~4アルコキシル、C3~8シクロアルキル、C6~10アリール、5員~6員ヘテロアリール、および4員~6員ヘテロシクリルから選択され;ここでRcのC3~8シクロアルキル、C6~10アリール、5員~6員ヘテロアリール、および4員~6員ヘテロシクリルの各々は、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、-NRa1Ra2、C1~4アルキル、C1~6ハロアルキル、C1~4アルコキシル、およびC3~6シクロアルキルから独立して選択される1個~3個の基で必要に応じて置換されており;
ここでR2、R3、R4、R5、およびR6のC6~10アリール、および5員~6員ヘテロアリールの各々は独立して、1個~5個のRbで必要に応じて置換されており;そして
ここでR2、R3、R4、R5、およびR6のC3~12シクロアルキル、および3員~12員ヘテロシクリルの各々は独立して、=CRb1Rb2およびRbから独立して選択される1個~6個の基で必要に応じて置換されており;
ここで各Rbは独立して、アジド、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、-NRa1Ra2、C1~6アルキル、C1~8ハロアルキル、C1~6アルコキシル、C3~6シクロアルキル、C6~10アリール、5員~6員ヘテロアリール、および4員~6員ヘテロシクリルから選択され;ここでRbのC3~6シクロアルキル、C6~10アリール、5員~6員ヘテロアリール、および4員~6員ヘテロシクリルの各々は独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、-NRa1Ra2、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、およびC1~4アルコキシルから独立して選択される1個~3個の基で必要に応じて置換されており;
ここでRb1およびRb2の各々は独立して、H、C1~8アルキル、C1~8ハロアルキル、C3~8シクロアルキル、C6~10アリール、5員~6員ヘテロアリール、および3員~8員ヘテロシクリルから選択され;
ここでRb1およびRb2のC3~8シクロアルキル、C6~10アリール、5員~6員ヘテロアリール、および4員~6員ヘテロシクリルの各々は独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、-NRa1Ra2、C1~8アルキル、C1~8ハロアルキル、C1~6アルコキシル、C3~6シクロアルキル、C6~10アリール、5員~6員ヘテロアリール、および4員~6員ヘテロシクリルから独立して選択される1個~3個の基で必要に応じて置換されており;そして
ここでRb1およびRb2のC1~8アルキルおよびC1~8ハロアルキルの各々は、1個~2個のRb5で必要に応じて置換されており;
ここでRb3はC1~4アルキレンであり;
ここでRb4は、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、C6~10アリール、5員~6員ヘテロアリール、および4員~6員ヘテロシクリルから選択され;ここでRb4のC1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、C3~8シクロアルキル、C6~10アリール、5員~6員ヘテロアリール、および該4員~6員ヘテロシクリルの各々は、1個~3個のRb6で必要に応じて置換されており;
ここで各Rb5は独立して、シアノ、ヒドロキシル、C1~4アルコキシル、C3~8シクロアルキル、C6~10アリール、5員~6員ヘテロアリール、および4員~6員ヘテロシクリルから選択され;そしてRb5のC1~4アルコキシル、C3~8シクロアルキル、C6~10アリール、5員~6員ヘテロアリール、および4員~6員ヘテロシクリルの各々は、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、-NRa1Ra2、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、C1~4アルコキシル、およびフェニルから独立して選択される1個~3個の基で必要に応じて置換されており;そして
ここで各Rb6は独立して、ハロ、シアノ、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、C1~4アルコキシル、C3~6シクロアルキル、フェニル、4員~6員ヘテロシクリル、および5員~6員ヘテロアリールから選択され;ここでRb6のC3~6シクロアルキル、4員~6員ヘテロシクリル、および5員~6員ヘテロアリールの各々は独立して、ハロ、シアノ、-NRa1Ra2、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、およびC1~4アルコキシルから独立して選択される1個~3個の基で必要に応じて置換されているか;あるいは
R2とR3、R3とR4、またはR5とR6は、これらが結合している原子と一緒になって、C6~10アリール、5員~6員ヘテロアリール、C3~6シクロアルキル、または5員~6員ヘテロシクリルを形成し;ここでC6~10アリール、5員~6員ヘテロアリール、C3~6シクロアルキル、および5員~6員ヘテロシクリルの各々は独立して、ハロ、シアノ、-NRa1Ra2、C1~6アルキル、C1~6アルコキシル、C1~6ハロアルキル、C3~8シクロアルキル、3員~6員ヘテロシクリル、C6~10アリール、5員~6員ヘテロアリール、C1~4アルキレン-C3~8シクロアルキル、C1~4アルキレン-C6~10アリール、およびC1~4アルキレン-(5員~6員ヘテロアリール)から独立して選択される1個~3個の基で必要に応じて置換されており;
R7、R8、R9、R10、R11、およびR12の各々は独立して、H、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、C1~6アルキル、C1~6アルコキシル、C1~6ハロアルキル、C1~6ハロアルコキシル、および-NRa1Ra2から選択され;
R13は、H、C1~4アルキル、およびC1~4ハロアルキルから選択され;そして
R14は、H、C1~6アルキル、-C1~4アルキレン-NRa1Ra2、-C1~4アルキレン-C(O)NRa1Ra2、-C1~4アルキレン-O-C(O)-C1~4アルキル、-C1~4アルキレン-O-C(O)-O-C1~4アルキル、-C1~4アルキレン-O-C(O)-C1~4アルキレン-NRa1Ra2、-C1~4アルキレン-O-C1~4アルキル、C3~8シクロアルキル、-C1~4アルキレン-C3~8シクロアルキル、4員~6員ヘテロシクリル、および-C1~4アルキレン-(4員~6員ヘテロシクリル)から選択され;
ここでR14のC3~8シクロアルキル、-C1~4アルキレン-C3~8シクロアルキル、4員~6員ヘテロシクリル、および-C1~4アルキレン-(4員~6員ヘテロシクリル)の各々は、ハロ、C1~4アルキル、C1~4アルコキシル、およびC1~4ハロアルキルから独立して選択される1個~3個の基で必要に応じて置換されているか;あるいは
R14は、R13に結合しているNと一緒になって、5員ヘテロシクリルを形成し;ここで該5員ヘテロシクリルは、ハロ、C1~6アルキル、C1~6アルコキシル、C1~6ハロアルキル、およびC6~10アリールから独立して選択される1個~2個の基で必要に応じて置換されており;ここでC6~10アリールは、ハロ、C1~6アルキル、C1~6アルコキシル、C1~6ハロアルキルから独立して選択される1個~3個の基で必要に応じて置換されており;
Ra1およびRa2の各々は独立して、H、C1~6アルキル、およびC1~6ハロアルキルから選択され;
mは、0、1、および2から選択され;そして
nは、1、および2から選択される、
化合物またはその薬学的に受容可能な塩。 - 前記化合物が、式(II):
Lは、結合、-O-、-O-C(O)-*、-NH-、-C(O)-N(H)-*、および-N(H)-C(O)-*から選択され;ここで*は、LのR1への結合点を示し;
R1は、A1、A2、およびA3から選択され;
A1は、S、N、およびOから独立して選択される1個~5個のヘテロ原子を含む5員~10員ヘテロアリールであり;ここでA1は、1個~3個のC(O)を必要に応じて含み;そしてA1は、1個~6個のRaで必要に応じて置換されており;
A2は、1個~6個のRaで必要に応じて置換されたC6~10アリールであり;そして
A3は、C5~10シクロアルキルまたは5員~14員ヘテロシクリルであり;ここでA3は、オキソおよびRaから独立して選択される1個~4個の基で必要に応じて置換されており;
ここで各Raは独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、-NRa1Ra2、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C1~6アルコキシル、C1~6ハロアルキル、C1~6ハロアルコキシル、-S(O)m-C1~6アルキル、C3~8シクロアルキル、3員~6員ヘテロシクリル、C6~10アリール、5員~6員ヘテロアリール、-O-C3~8シクロアルキル、-O-(3員~6員ヘテロシクリル)、-O-C1~4アルキレン-C3~8シクロアルキル、および-O-フェニルから選択され;
ここでRaのC3~8シクロアルキル、3員~6員ヘテロシクリル、C6~10アリール、5員~6員ヘテロアリール、-O-C3~8シクロアルキル、-O-(3員~6員ヘテロシクリル)、-O-C1~4アルキレン-C3~8シクロアルキル、および-O-フェニルの各々は独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、-NRa1Ra2、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C1~6アルコキシル、およびC1~6ハロアルコキシルから独立して選択される1個~3個の基で必要に応じて置換されており;そして
ここでRaのC1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C1~6アルコキシル、C1~6ハロアルキル、C1~6ハロアルコキシル、および-S(O)m-C1~6アルキルの各々は、1個~3個のRa3で必要に応じて置換されており、ここで各Ra3は独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、-NRa1Ra2、C1~6アルコキシル、C3~8シクロアルキル、および3員~6員ヘテロシクリルから選択され;
ここでRa3のC3~8シクロアルキルおよび3員~6員ヘテロシクリルの各々は、1個~3個のRa4で必要に応じて置換されており;そして各Ra4は独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、-NRa1Ra2、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C1~6アルコキシル、C1~6ハロアルコキシル、C3~8シクロアルキル、および3員~6員ヘテロシクリルから選択され;
R2、R3、R4、R5、およびR6の各々は独立して、H、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C1~6アルコキシル、C1~8ハロアルキル、C1~8ハロアルコキシル、-NRb1Rb2、-Rb3S(O)mRb4、-S(O)mRb4、-NRb1S(O)nRb4、-COORb1、-CONRb1Rb2、-NRb1COORb2、-NRb1CORb4、-Rb3NRb1Rb2、-S(O)nNRb1Rb2、C3~12シクロアルキル、C6~10アリール、5員~6員ヘテロアリール、および3員~12員ヘテロシクリルから選択され;
ここでR2、R3、R4、R5、およびR6のC1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C1~6アルコキシル、C1~8ハロアルキル、およびC1~8ハロアルコキシルの各々は、1個~2個のRcで必要に応じて置換されており;ここで各Rcは独立して、アジド、オキソ、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、-NRa1Ra2、C1~4アルコキシル、C3~8シクロアルキル、C6~10アリール、5員~6員ヘテロアリール、および4員~6員ヘテロシクリルから選択され;ここでRcのC3~8シクロアルキル、C6~10アリール、5員~6員ヘテロアリール、および4員~6員ヘテロシクリルの各々は、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、-NRa1Ra2、C1~4アルキル、C1~6ハロアルキル、C1~4アルコキシル、およびC3~6シクロアルキルから独立して選択される1個~3個の基で必要に応じて置換されており;
ここでR2、R3、R4、R5、およびR6のC6~10アリール、および5員~6員ヘテロアリールの各々は独立して、1個~5個のRbで必要に応じて置換されており;そして
ここでR2、R3、R4、R5、およびR6のC3~12シクロアルキル、および3員~12員ヘテロシクリルの各々は独立して、=CRb1Rb2およびRbから独立して選択される1個~6個の基で必要に応じて置換されており;
ここで各Rbは独立して、アジド、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、-NRa1Ra2、C1~6アルキル、C1~8ハロアルキル、C1~6アルコキシル、C3~6シクロアルキル、C6~10アリール、5員~6員ヘテロアリール、および4員~6員ヘテロシクリルから選択され;ここでRbのC3~6シクロアルキル、C6~10アリール、5員~6員ヘテロアリール、および4員~6員ヘテロシクリルの各々は独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、-NRa1Ra2、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、およびC1~4アルコキシルから独立して選択される1個~3個の基で必要に応じて置換されており;
ここでRb1およびRb2の各々は独立して、H、C1~8アルキル、C1~8ハロアルキル、C3~8シクロアルキル、C6~10アリール、5員~6員ヘテロアリール、および3員~8員ヘテロシクリルから選択され;
ここでRb1およびRb2のC3~8シクロアルキル、C6~10アリール、5員~6員ヘテロアリール、および4員~6員ヘテロシクリルの各々は独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、-NRa1Ra2、C1~8アルキル、C1~8ハロアルキル、C1~6アルコキシル、C3~6シクロアルキル、C6~10アリール、5員~6員ヘテロアリール、および4員~6員ヘテロシクリルから独立して選択される1個~3個の基で必要に応じて置換されており;そして
ここでRb1およびRb2のC1~8アルキルおよびC1~8ハロアルキルの各々は、1個~2個のRb5で必要に応じて置換されており;
ここでRb3は、C1~4アルキレンであり;
ここでRb4は、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、C6~10アリール、5員~6員ヘテロアリール、および4員~6員ヘテロシクリルから選択され;ここでRb4のC1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、C3~8シクロアルキル、C6~10アリール、5員~6員ヘテロアリール、および該4員~6員ヘテロシクリルの各々は、1個~3個のRb6で必要に応じて置換されており;
ここで各Rb5は独立して、シアノ、ヒドロキシル、C1~4アルコキシル、C3~8シクロアルキル、C6~10アリール、5員~6員ヘテロアリール、および4員~6員ヘテロシクリルから選択され;そしてRb5のC1~4アルコキシル、C3~8シクロアルキル、C6~10アリール、5員~6員ヘテロアリール、および4員~6員ヘテロシクリルの各々は、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、-NRa1Ra2、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、C1~4アルコキシル、およびフェニルから独立して選択される1個~3個の基で必要に応じて置換されており;そして
ここで各Rb6は独立して、ハロ、シアノ、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、C1~4アルコキシル、C3~6シクロアルキル、フェニル、4員~6員ヘテロシクリル、および5員~6員ヘテロアリールから選択され;ここでRb6のC3~6シクロアルキル、4員~6員ヘテロシクリル、および5員~6員ヘテロアリールの各々は独立して、ハロ、シアノ、-NRa1Ra2、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、およびC1~4アルコキシルから独立して選択される1個~3個の基で必要に応じて置換されているか;あるいは
R2とR3、R3とR4、またはR5とR6は、これらが結合している原子と一緒になって、C6~10アリール、5員~6員ヘテロアリール、C3~6シクロアルキル、または5員~6員ヘテロシクリルを形成し;ここでC6~10アリール、5員~6員ヘテロアリール、C3~6シクロアルキル、および5員~6員ヘテロシクリルの各々は独立して、ハロ、シアノ、-NRa1Ra2、C1~6アルキル、C1~6アルコキシル、C1~6ハロアルキル、C3~8シクロアルキル、3員~6員ヘテロシクリル、C6~10アリール、5員~6員ヘテロアリール、C1~4アルキレン-C3~8シクロアルキル、C1~4アルキレン-C6~10アリール、およびC1~4アルキレン-(5員~6員ヘテロアリール)から独立して選択される1個~3個の基で必要に応じて置換されており;
R7、R8、R9、R10、およびR11の各々は独立して、H、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、C1~6アルキル、C1~6アルコキシル、C1~6ハロアルキル、C1~6ハロアルコキシル、および-NRa1Ra2から選択され;
R13は、H、C1~4アルキル、およびC1~4ハロアルキルから選択され;そして
R14は、H、C1~6アルキル、-C1~4アルキレン-NRa1Ra2、-C1~4アルキレン-C(O)NRa1Ra2、-C1~4アルキレン-O-C(O)-C1~4アルキル、-C1~4アルキレン-O-C(O)-O-C1~4アルキル、-C1~4アルキレン-O-C(O)-C1~4アルキレン-NRa1Ra2、-C1~4アルキレン-O-C1~4アルキル、C3~8シクロアルキル、-C1~4アルキレン-C3~8シクロアルキル、4員~6員ヘテロシクリル、および-C1~4アルキレン-(4員~6員ヘテロシクリル)から選択され;
ここでR14のC3~8シクロアルキル、-C1~4アルキレン-C3~8シクロアルキル、4員~6員ヘテロシクリル、および-C1~4アルキレン-(4員~6員ヘテロシクリル)の各々は、ハロ、C1~4アルキル、C1~4アルコキシル、およびC1~4ハロアルキルから独立して選択される1個~3個の基で必要に応じて置換されているか;あるいは
R14は、R13に結合しているNと一緒になって、5員ヘテロシクリルを形成し;ここで該5員ヘテロシクリルは、ハロ、C1~6アルキル、C1~6アルコキシル、C1~6ハロアルキル、およびC6~10アリールから独立して選択される1個~2個の基で必要に応じて置換されており;ここで該C6~10アリールは、ハロ、C1~6アルキル、C1~6アルコキシル、C1~6ハロアルキルから独立して選択される1個~3個の基で必要に応じて置換されており;
Ra1およびRa2の各々は独立して、H、C1~6アルキル、およびC1~6ハロアルキルから選択され;
mは、0、1、および2から選択され;そして
nは、1、および2から選択される、
化合物またはその薬学的に受容可能な塩。 - Lは結合である、請求項1または2に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
- R1は、フェニル、ナフチル、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、キノリニル、イソキノリニル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、ベンゾチアゾリル、ピリジノニル、キノリノニル、イソキノリノニル、キナゾリンジオニル、ピラジノニル、ピリミジノニル、ピリミジンジオニル、ピリダジノニル、キナゾリノニル、ベンゾフラニル、テトラヒドロシクロペンタ[b]ピリジノニル、ナフチリジノニル、クロマニル、イソクロマニル、およびクロメノニルから選択され;ここで各R1は独立して、1個~4個のRaで必要に応じて置換されている、請求項1~5のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
- R1は、1個~4個のRaで置換されており;ここで各Raは独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、-NRa1Ra2、C1~4アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C1~4アルコキシル、C1~4ハロアルキル、C1~4ハロアルコキシル、-S(O)2-C1~6アルキル、C3~6シクロアルキル、3員~6員ヘテロシクリル、-O-C3~6シクロアルキル、-O-(3員~6員ヘテロシクリル)、およびフェニルから選択される、請求項1~5、および12~15のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
- R1は、1個~3個のRaで置換されており;ここで各Raは独立して、F、Cl、シアノ、ヒドロキシル、-NH2、-N(CH3)2、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CH2CN、-CH2CH2CN、-CH2OH、-CH2CH2OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-OC(CH3)3、-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3、-CH2OCH(CH3)2、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CH2F、-CH2CHF2、-CH2CF3、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-OCH2CH2F、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、-SO2CH3、-SO2CH2CH3、
- R2、R3、R4、R5、およびR6の各々は独立して、H、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、C1~4アルキル、C1~4アルコキシル、C1~4ハロアルキル、C1~4ハロアルコキシル、C3~6シクロアルキル、-O-C3~6シクロアルキル、および-NRb1Rb2から選択される、請求項1~18のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
- R2、R3、R4、R5、およびR6の各々は独立して、F、Cl、シアノ、ヒドロキシル、-CH3、-CD3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、シクロプロピル、-OCH3、-OCH2CH3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CH2F、-CH2CHF2、-CH2CF3、-NH2、および-N(CH3)2から選択される、請求項1~19のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
- R2、R3、R4、R5、およびR6の各々は独立して、F、Cl、-CH3、-CD3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、シクロプロピル、および-CF3から選択される、請求項1~20のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
- R6は-CD3である、請求項1~21のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
- R3およびR5の各々は独立して、H、ハロ、C1~6アルキル、C1~6アルコキシル、C1~6ハロアルキル、C1~6ハロアルコキシル、およびC3~6シクロアルキルから選択される、請求項1~20のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
- R3およびR5の各々はHである、請求項1~20および23のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
- R4は、H、-NRb1Rb2、-NRb1S(O)nRb4、および3員~12員ヘテロシクリルから選択される、請求項1~2、6~18、および22~24のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
- R4は-NHRb2であり;ここでRb2は、C1~6アルキル、C1~8ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、および3員~8員ヘテロシクリルから選択される、請求項1~2、6~18、および22~25のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
- R4は、1個~3個のRbで必要に応じて置換された3員~12員ヘテロシクリルであり;ここで各Rbは独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、-NRa1Ra2、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、およびC1~4アルコキシルから選択される、請求項1~2、6~18、および22~24のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
- R4は-NHS(O)2Rb4であり;ここでRb4は、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、およびフェニルから選択され;そしてフェニルは、ハロ、およびC1~4アルキルから独立して選択される1個または2個の基で必要に応じて置換されたピリジニルで必要に応じて置換されている、請求項1~2、6~18、および22~24のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
- R4は-NHS(O)2Rb4であり;ここでRb4は、-CH3、-CH2F、-CHF2、-CF3、およびフェニルから選択され;ここでRb4のフェニルは、ハロ、およびC1~4アルキルから独立して選択される1個または2個の基で必要に応じて置換されたピリジニルで必要に応じて置換されている、請求項1~2、6~18、22~24、および34のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
- R7、R8、R9、R10、R11、R12、およびR13の各々がHである、請求項1~36のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
- R14はHである、請求項1~38のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
- 請求項1~45のいずれか1項に記載の化合物、および少なくとも1つの薬学的に受容可能なキャリアを含有する、薬学的組成物。
- α4β7インテグリンに関連する疾患または状態を処置するための方法であって、被験体に、有効量の、請求項1~45のいずれか1項に記載の化合物、もしくはその薬学的に受容可能な塩、または請求項46に記載の組成物を投与する工程を包含する、方法。
- 前記疾患または状態は炎症性疾患である、請求項47に記載の方法。
- 前記疾患または状態は、炎症性腸疾患(IBD)、潰瘍性大腸炎、クローン病、移植片対宿主病(GVHD)、および原発性硬化性胆管炎(PSC)から選択される、請求項47~48のいずれか1項に記載の方法。
- さらなる治療用化合物の投与をさらに包含する、請求項44~49のいずれか1項に記載の方法。
- α4β7インテグリンによって媒介される疾患または状態を処置するための医薬の製造における、請求項1~45のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩の使用。
- 炎症性疾患を処置するための医薬の製造における、請求項1~45のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩の使用。
- 炎症性腸疾患(IBD)を処置するための医薬の製造における、請求項1~45のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩の使用。
- 式(J):
Lは、結合、-O-、-O-C(O)-*、-NH-、-C(O)-N(H)-*、および-N(H)-C(O)-*から選択され;ここで*は、LのR1への結合点を示し;
R1は、A1、A2、A3、およびA4から選択され;
A1は、S、N、およびOから独立して選択される1個~5個のヘテロ原子を含む5員~10員ヘテロアリールであり;ここでA1は、1個~3個のC(O)を必要に応じて含み;そしてA1は、1個~6個のRaで必要に応じて置換されており;
A2は、1個~6個のRaで必要に応じて置換されたC6~10アリールであり;
A3は、C5~10シクロアルキルまたは5員~14員ヘテロシクリルであり;ここでA3は、オキソおよびRaから独立して選択される1個~4個の基で必要に応じて置換されており;そして
A4は-NRa1Ra2であり;
ここで各Raは独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、-NRa1Ra2、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C1~6アルコキシル、C1~6ハロアルキル、C1~6ハロアルコキシル、-S(O)m-C1~6アルキル、C3~8シクロアルキル、3員~6員ヘテロシクリル、C6~10アリール、5員~6員ヘテロアリール、-O-C3~8シクロアルキル、-O-(3員~6員ヘテロシクリル)、-O-C1~4アルキレン-C3~8シクロアルキル、および-O-フェニルから選択され;
ここでRaのC3~8シクロアルキル、3員~6員ヘテロシクリル、C6~10アリール、5員~6員ヘテロアリール、-O-C3~8シクロアルキル、-O-(3員~6員ヘテロシクリル)、-O-C1~4アルキレン-C3~8シクロアルキル、および-O-フェニルの各々は独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、-NRa1Ra2、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C1~6アルコキシル、およびC1~6ハロアルコキシルから独立して選択される1個~3個の基で必要に応じて置換されており;そして
ここでRaのC1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C1~6アルコキシル、C1~6ハロアルキル、C1~6ハロアルコキシル、および-S(O)m-C1~6アルキルの各々は、1個~3個のRa3で必要に応じて置換されており、ここで各Ra3は独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、-NRa1Ra2、C1~6アルコキシル、C3~8シクロアルキル、および3員~6員ヘテロシクリルから選択され;
ここでRa3のC3~8シクロアルキルおよび3員~6員ヘテロシクリルの各々は、1個~3個のRa4で必要に応じて置換されており;そして各Ra4は独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、-NRa1Ra2、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C1~6アルコキシル、C1~6ハロアルコキシル、C3~8シクロアルキル、および3員~6員ヘテロシクリルから選択され;
R2、R3、R4、R5、およびR6の各々は独立して、H、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C1~6アルコキシル、C1~8ハロアルキル、C1~8ハロアルコキシル、-NRb1Rb2、-Rb3S(O)mRb4、-S(O)mRb4、-NRb1S(O)nRb4、-COORb1、-CONRb1Rb2、-NRb1COORb2、-NRb1CORb4、-Rb3NRb1Rb2、-S(O)nNRb1Rb2、C3~12シクロアルキル、C6~10アリール、5員~6員ヘテロアリール、および3員~12員ヘテロシクリルから選択され;
ここでR2、R3、R4、R5、およびR6のC1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C1~6アルコキシル、C1~8ハロアルキル、およびC1~8ハロアルコキシルの各々は、1個~2個のRcで必要に応じて置換されており;ここで各Rcは独立して、アジド、オキソ、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、-NRa1Ra2、C1~4アルコキシル、C3~8シクロアルキル、C6~10アリール、5員~6員ヘテロアリール、および4員~6員ヘテロシクリルから選択され;ここでRcのC3~8シクロアルキル、C6~10アリール、5員~6員ヘテロアリール、および4員~6員ヘテロシクリルの各々は、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、-NRa1Ra2、C1~4アルキル、C1~6ハロアルキル、C1~4アルコキシル、およびC3~6シクロアルキルから独立して選択される1個~3個の基で必要に応じて置換されており;
ここでR2、R3、R4、R5、およびR6のC6~10アリール、および5員~6員ヘテロアリールの各々は独立して、1個~5個のRbで必要に応じて置換されており;そして
ここでR2、R3、R4、R5、およびR6のC3~12シクロアルキル、および3員~12員ヘテロシクリルの各々は独立して、=CRb1Rb2およびRbから独立して選択される1個~6個の基で必要に応じて置換されており;
ここで各Rbは独立して、アジド、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、-NRa1Ra2、C1~6アルキル、C1~8ハロアルキル、C1~6アルコキシル、C3~6シクロアルキル、C6~10アリール、5員~6員ヘテロアリール、および4員~6員ヘテロシクリルから選択され;ここでRbのC3~6シクロアルキル、C6~10アリール、5員~6員ヘテロアリール、および4員~6員ヘテロシクリルの各々は独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、-NRa1Ra2、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、およびC1~4アルコキシルから独立して選択される1個~3個の基で必要に応じて置換されており;
ここでRb1およびRb2の各々は独立して、H、C1~8アルキル、C1~8ハロアルキル、C3~8シクロアルキル、C6~10アリール、5員~6員ヘテロアリール、および3員~8員ヘテロシクリルから選択され;
ここでRb1およびRb2のC3~8シクロアルキル、C6~10アリール、5員~6員ヘテロアリール、および4員~6員ヘテロシクリルの各々は独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、-NRa1Ra2、C1~8アルキル、C1~8ハロアルキル、C1~6アルコキシル、C3~6シクロアルキル、C6~10アリール、5員~6員ヘテロアリール、および4員~6員ヘテロシクリルから独立して選択される1個~3個の基で必要に応じて置換されており;そして
ここでRb1およびRb2のC1~8アルキルおよびC1~8ハロアルキルの各々は、1個~2個のRb5で必要に応じて置換されており;
ここでRb3はC1~4アルキレンであり;
ここでRb4は、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、C6~10アリール、5員~6員ヘテロアリール、および4員~6員ヘテロシクリルから選択され;ここでRb4のC1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、C3~8シクロアルキル、C6~10アリール、5員~6員ヘテロアリール、および該4員~6員ヘテロシクリルの各々は、1個~3個のRb6で必要に応じて置換されており;
ここで各Rb5は独立して、シアノ、ヒドロキシル、C1~4アルコキシル、C3~8シクロアルキル、C6~10アリール、5員~6員ヘテロアリール、および4員~6員ヘテロシクリルから選択され;そしてRb5のC1~4アルコキシル、C3~8シクロアルキル、C6~10アリール、5員~6員ヘテロアリール、および4員~6員ヘテロシクリルの各々は、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、-NRa1Ra2、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、C1~4アルコキシル、およびフェニルから独立して選択される1個~3個の基で必要に応じて置換されており;そして
ここで各Rb6は独立して、ハロ、シアノ、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、C1~4アルコキシル、C3~6シクロアルキル、フェニル、4員~6員ヘテロシクリル、および5員~6員ヘテロアリールから選択され;ここでRb6のC3~6シクロアルキル、4員~6員ヘテロシクリル、および5員~6員ヘテロアリールの各々は独立して、ハロ、シアノ、-NRa1Ra2、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、およびC1~4アルコキシルから独立して選択される1個~3個の基で必要に応じて置換されているか;あるいは
R2とR3、R3とR4、またはR5とR6は、これらが結合している原子と一緒になって、C6~10アリール、5員~6員ヘテロアリール、C3~6シクロアルキル、または5員~6員ヘテロシクリルを形成し;ここでC6~10アリール、5員~6員ヘテロアリール、C3~6シクロアルキル、および5員~6員ヘテロシクリルの各々は独立して、ハロ、シアノ、-NRa1Ra2、C1~6アルキル、C1~6アルコキシル、C1~6ハロアルキル、C3~8シクロアルキル、3員~6員ヘテロシクリル、C6~10アリール、5員~6員ヘテロアリール、C1~4アルキレン-C3~8シクロアルキル、C1~4アルキレン-C6~10アリール、およびC1~4アルキレン-(5員~6員ヘテロアリール)から独立して選択される1個~3個の基で必要に応じて置換されており;
R7、R8、R9、R10、R11、およびR12の各々は独立して、H、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、C1~6アルキル、C1~6アルコキシル、C1~6ハロアルキル、C1~6ハロアルコキシル、および-NRa1Ra2から選択され;
R13は、H、C1~4アルキル、およびC1~4ハロアルキルから選択され;そして
R15は、H、C1~10アルキル、C1~10ハロアルキル、C3~10シクロアルキル、3員~14員ヘテロシクリル、C6~10アリール、5員~10員ヘテロアリール、-C1~4アルキレン-NRa1Ra2、-C1~4アルキレン-C(O)NRa1Ra2、および-L1-R16から選択され;
ここでL1は、-C1~4アルキレン-、-C1~4アルキレン-O-、-C1~4アルキレン-C(O)-、-C1~4アルキレン-O-C(O)-、-C1~4アルキレン-O-C(O)-C1~4アルキレン-、-C1~4アルキレン-C(O)-O-、-C1~4アルキレン-C(O)-O-C1~4アルキレン、-C1~4アルキレン-O-C(O)-O-、-C1~4アルキレン-O-C(O)-O-C1~4アルキレン-、-C1~4アルキレン-NRa1C(O)-O-、および-C1~4アルキレン-O-C(O)-NRa1-から選択され;そして
ここでR16は、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C3~10シクロアルキル、3員~14員ヘテロシクリル、C6~10アリール、および5員~10員ヘテロアリールから選択され;
ここでR15およびR16のC3~10シクロアルキル、3員~14員ヘテロシクリル、C6~10アリール、および5員~10員ヘテロアリールの各々は、ハロ、ヒドロキシル、-COORb7、NRa1Ra2、-S(O)2Ra5、C1~4アルキル、C1~4アルコキシル、C1~4ハロアルキル、C1~4ハロアルコキシル、および-C1~4アルキレン-NRa1Ra2から独立して選択される1個~4個の基で必要に応じて置換されており;
Ra1およびRa2の各々は独立して、H、C1~6アルキル、およびC1~6ハロアルキルから選択され;
Ra5はC1~6アルキルであり;
Rb7は独立して、HおよびC1~6アルキルから選択され;
mは、0、1、および2から選択され;そして
nは、1、および2から選択される、
化合物またはその薬学的に受容可能な塩。 - 前記化合物が、式(Jb):
Rzは、H、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C1~6ハロアルキル、C3~8シクロアルキル、および3員~6員ヘテロシクリルから選択され;
X1は、CRx1、およびNから選択され;
X2は、CRx1Rx2、NRx2、O、およびS(O)2から選択され;
ここでRx1は、H、およびRbから選択され;そして
Rx2は、H、C1~4アルキル、およびC1~4ハロアルキルから選択され;
qは、0、1、2および3から選択され;そして
rは、0、1、および2から選択される、
請求項54もしくは55に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。 - R3およびR5はHである、請求項54、55、および57のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
- R2およびR6の各々は独立して、H、ハロ、C1~4アルキル、C1~4アルコキシル、C1~4ハロアルキル、C1~4ハロアルコキシル、C3~6シクロアルキル、および3員~7員ヘテロシクリルから選択される、請求項54~63のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
- R2およびR6の各々は独立して、F、Cl、-CH3、-CD3、-CH2CH3、-OCH3、-OCH2CH3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CH2F、-CH2CHF2、-CH2CF3、-NH2、および-N(CH3)2から選択される、請求項54~64のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
- R2およびR6の各々は独立して、Fおよび-CH3から選択される、請求項54~65のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
- R2はFであり、そしてR6は-CH3である、請求項54~66のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
- R2およびR6はFである、請求項54~66のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
- Y2はNである、請求項55もしくは56に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
- Y4はCHである、請求項55、56および72のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
- Rzは-CH3である、請求項55~58および72~73のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
- X1はNである、請求項56、58、および59のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
- X2はOである、請求項56、58、59、および75のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
- 各Rbは独立して、C1~4アルキル、C1~4アルコキシル、C1~4ハロアルキル、およびC1~4ハロアルコキシルから選択される、請求項56、58、59、および75~76のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
- qは1であり、そしてRbはCF3である、請求項56、58、59、および75~76のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
- R15は、H、C1~6アルキル、およびフェニルから選択され;ここでフェニルは、ハロ、C1~4アルキル、C1~4アルコキシル、C1~4ハロアルキル、およびC1~4ハロアルコキシルから独立して選択される1個~3個の基で必要に応じて置換されている、請求項54~78のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
- R15は、H、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソ-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、2-ペンチル、3-ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、2-ヘキシル、3-ヘキシル、および3-メチルペンチル、シクロプロピル、シクロペンチル、およびフェニルから選択される、請求項54~79のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
- R15は、H、メチル、エチル、およびフェニルから選択される、請求項54~80のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
- R15はHである、請求項54~81のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
- R15はメチルである、請求項54~81のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
- R15はフェニルである、請求項54~81のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
- R15は、F、-CH3、-CF3、-OCF3、および-(CH2)2N(CH2CH3)2から選択される1個の基で置換されたフェニルである、請求項54~79のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
- 化合物が、実施例355~406から選択される、化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
- 化合物が、実施例407~496から選択される、化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
- 請求項54~91のいずれか1項に記載の化合物、および少なくとも1つの薬学的に受容可能なキャリアを含有する、薬学的組成物。
- α4β7インテグリンに関連する疾患または状態を処置するための方法であって、被験体に、有効量の、請求項54~91のいずれか1項に記載の化合物、もしくはその薬学的に受容可能な塩、または請求項92に記載の組成物を投与する工程を包含する、方法。
- 前記疾患または状態は炎症性疾患である、請求項93に記載の方法。
- 前記疾患または状態は、炎症性腸疾患(IBD)、潰瘍性大腸炎、クローン病、移植片対宿主病(GVHD)、および原発性硬化性胆管炎(PSC)から選択される、請求項93~94のいずれか1項に記載の方法。
- さらなる治療用化合物の投与をさらに包含する、請求項93~95のいずれか1項に記載の方法。
- α4β7インテグリンによって媒介される疾患または状態を処置するための医薬の製造における、請求項54~91のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩の使用。
- 炎症性疾患を処置するための医薬の製造における、請求項54~91のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩の使用。
- 炎症性腸疾患(IBD)を処置するための医薬の製造における、請求項54~91のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩の使用。
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