JP2022509507A - α4β7インテグリン阻害剤としてのキノリン誘導体 - Google Patents

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Abstract

Figure 2022509507000001
本開示は、本明細書中に記載される、式(I):

Description

関連出願の引用
本願は、米国特許仮出願第62/752,805号(2018年10月30日出願)、および米国特許仮出願第62/823,987号(2019年3月26日出願)に対する優先権を主張する。これらの両方は、全ての目的のためにその全体が本明細書に組み込まれる。
本開示は、一般に、α4β7インテグリン阻害作用を有する新規の化合物、α4β7インテグリン阻害作用を有する化合物のプロドラッグ、ならびにその使用および製造の方法に関する。
インテグリンは、細胞-細胞および細胞-細胞外基質相互作用を含む多数の細胞プロセスに関与する、ヘテロ二量体の細胞表面タンパク質である。細胞外リガンドに結合する際、インテグリンは細胞内部へのシグナル伝達を媒介し、結果としてリンパ球の捕捉、接着、および組織中への浸潤をもたらす。
インテグリンは、アルファおよびベータサブユニットからなるヘテロ二量体のタンパク質である。18種類の公知のアルファサブユニットおよび8種類の公知のベータサブユニットが存在する。α4β7インテグリンはリンパ球の表面に発現し、細胞外リガンドの粘膜アドレシン細胞接着分子-1(MAdCAM-1)を認識する。α4β7インテグリンは、腸管粘膜中の細動脈上および腸管関連リンパ組織(GALT)中の高内皮細静脈(HEV)上に発現するMAdCAM-1との相互作用を通して、リンパ球の腸組織への輸送およびその中での保持を支配する。インテグリンとそれらのそれぞれのリガンドとの相互作用を阻害することは、多様な自己免疫疾患および炎症性疾患を処置する有効な方法として提唱されており、α4β7-MAdCAM-1相互作用を遮断することは、炎症性腸疾患(クローン病および潰瘍性大腸炎)における治療利益を示している。
炎症性腸疾患を含む自己免疫疾患および炎症性疾患の処置のための、改善されたα4β7インテグリンアンタゴニスト分子についての必要性が存在する。
本開示は、α4β7インテグリンに対する阻害剤である化合物を提供する。本開示は、薬学的組成物を含めた組成物、本化合物を含むキット、ならびに本化合物を使用(または投与)および作製する方法も提供する。本明細書において提供される化合物は、α4β7インテグリンにより媒介される疾患、障害、または状態の処置に有用である。本開示は、治療における使用のための化合物も提供する。本開示は、α4β7インテグリンにより媒介される疾患、障害、または状態を処置する方法における使用のための化合物を、さらに提供する。さらに、本開示は、α4β7インテグリンにより媒介される疾患、障害、または状態の処置のための、医薬の製造における化合物の使用を提供する。
1つの局面において、式(I)の構造を有する化合物、またはその薬学的に受容可能な塩:
Figure 2022509507000002
が提供され、
Lは、結合、-O-、-O-C(O)-、-NH-、-C(O)-N(H)-、および-N(H)-C(O)-から選択され;ここでは、LのRへの結合点を示し;
は、A、A、A、およびAから選択され;
は、S、N、およびOから独立して選択される1個~5個のヘテロ原子を含む5員~10員ヘテロアリールであり;ここでAは、C(O)を必要に応じて含み1個~3個の;そしてここでAは、1個~6個のRで必要に応じて置換されており;
は、1個~6個のRで必要に応じて置換されたC6~10アリールであり;
は、C5~10シクロアルキルまたは5員~14員ヘテロシクリルであり;ここでAは、オキソおよびRから独立して選択される1個~4個の基で必要に応じて置換されており;そして
は-NRa1a2であり;
ここで各Rは独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、-NRa1a2、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C1~6アルコキシル、C1~6ハロアルキル、C1~6ハロアルコキシル、-S(O)-C1~6アルキル、C3~8シクロアルキル、3員~6員ヘテロシクリル、C6~10アリール、5員~6員ヘテロアリール、-O-C3~8シクロアルキル、-O-(3員~6員ヘテロシクリル)、-O-C1~4アルキレン-C3~8シクロアルキル、および-O-フェニルから選択され;
ここでRのC3~8シクロアルキル、3員~6員ヘテロシクリル、C6~10アリール、5員~6員ヘテロアリール、-O-C3~8シクロアルキル、-O-(3員~6員ヘテロシクリル)、-O-C1~4アルキレン-C3~8シクロアルキル、および-O-フェニルの各々は独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、-NRa1a2、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C1~6アルコキシル、およびC1~6ハロアルコキシルから独立して選択される1個~3個の基で必要に応じて置換されており;そして
ここでRのC1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C1~6アルコキシル、C1~6ハロアルキル、C1~6ハロアルコキシル、および-S(O)-C1~6アルキルの各々は、1個~3個のRa3で必要に応じて置換されており、ここで各Ra3は独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、-NRa1a2、C1~6アルコキシル、C3~8シクロアルキル、および3員~6員ヘテロシクリルから選択され;
ここでRa3のC3~8シクロアルキルおよび3員~6員ヘテロシクリルの各々は、1個~3個のRa4で必要に応じて置換されており;そして各Ra4は独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、-NRa1a2、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C1~6アルコキシル、C1~6ハロアルコキシル、C3~8シクロアルキル、および3員~6員ヘテロシクリルから選択され;
、R、R、R、およびRの各々は独立して、H、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C1~6アルコキシル、C1~8ハロアルキル、C1~8ハロアルコキシル、-NRb1b2、-Rb3S(O)b4、-S(O)b4、-NRb1S(O)b4、-COORb1、-CONRb1b2、-NRb1COORb2、-NRb1CORb4、-Rb3NRb1b2、-S(O)NRb1b2、C3~12シクロアルキル、C6~10アリール、5員~6員ヘテロアリール、および3員~12員ヘテロシクリルから選択され;
ここでR、R、R、R、およびRのC1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C1~6アルコキシル、C1~8ハロアルキル、およびC1~8ハロアルコキシルの各々は、1個~2個のRで必要に応じて置換されており;ここで各Rは独立して、アジド、オキソ、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、-NRa1a2、C1~4アルコキシル、C3~8シクロアルキル、C6~10アリール、5員~6員ヘテロアリール、および4員~6員ヘテロシクリルから選択され;ここでRのC3~8シクロアルキル、C6~10アリール、5員~6員ヘテロアリール、および4員~6員ヘテロシクリルの各々は、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、-NRa1a2、C1~4アルキル、C1~6ハロアルキル、C1~4アルコキシル、およびC3~6シクロアルキルから独立して選択される1個~3個の基で必要に応じて置換されており;
ここでR、R、R、R、およびRのC6~10アリール、および5員~6員ヘテロアリールの各々は独立して、1個~5個のRで必要に応じて置換されており;そして
ここでR、R、R、R、およびRのC3~12シクロアルキル、および3員~12員ヘテロシクリルの各々は独立して、=CRb1b2およびRから独立して選択される1個~6個の基で必要に応じて置換されており;
ここで各Rは独立して、アジド、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、-NRa1a2、C1~6アルキル、C1~8ハロアルキル、C1~6アルコキシル、C3~6シクロアルキル、C6~10アリール、5員~6員ヘテロアリール、および4員~6員ヘテロシクリルから選択され;ここでRのC3~6シクロアルキル、C6~10アリール、5員~6員ヘテロアリール、および4員~6員ヘテロシクリルの各々は独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、-NRa1a2、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、およびC1~4アルコキシルから独立して選択される1個~3個の基で必要に応じて置換されており;
ここでRb1およびRb2の各々は独立して、H、C1~8アルキル、C1~8ハロアルキル、C3~8シクロアルキル、C6~10アリール、5員~6員ヘテロアリール、および3員~8員ヘテロシクリルから選択され;
ここでRb1およびRb2のC3~8シクロアルキル、C6~10アリール、5員~6員ヘテロアリール、および4員~6員ヘテロシクリルの各々は独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、-NRa1a2、C1~8アルキル、C1~8ハロアルキル、C1~6アルコキシル、C3~6シクロアルキル、C6~10アリール、5員~6員ヘテロアリール、および4員~6員ヘテロシクリルから独立して選択される1個~3個の基で必要に応じて置換されており;そして
ここでRb1およびRb2のC1~8アルキルおよびC1~8ハロアルキルの各々は、1個~2個のRb5で必要に応じて置換されており;
ここでRb3はC1~4アルキレンであり;
ここでRb4は、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、C6~10アリール、5員~6員ヘテロアリール、および4員~6員ヘテロシクリルから選択され;ここでRb4のC1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、C3~8シクロアルキル、C6~10アリール、5員~6員ヘテロアリール、および4員~6員ヘテロシクリルの各々は、1個~3個のRb6で必要に応じて置換されており;
ここで各Rb5は独立して、シアノ、ヒドロキシル、C1~4アルコキシル、C3~8シクロアルキル、C6~10アリール、5員~6員ヘテロアリール、および4員~6員ヘテロシクリルから選択され;そしてRb5のC1~4アルコキシル、C3~8シクロアルキル、C6~10アリール、5員~6員ヘテロアリール、および4員~6員ヘテロシクリルの各々は、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、-NRa1a2、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、C1~4アルコキシル、およびフェニルから独立して選択される1個~3個の基で必要に応じて置換されており;そして
ここで各Rb6は独立して、ハロ、シアノ、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、C1~4アルコキシル、C3~6シクロアルキル、フェニル、4員~6員ヘテロシクリル、および5員~6員ヘテロアリールから選択され;ここでRb6のC3~6シクロアルキル、4員~6員ヘテロシクリル、および5員~6員ヘテロアリールの各々は独立して、ハロ、シアノ、-NRa1a2、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、およびC1~4アルコキシルから独立して選択される1個~3個の基で必要に応じて置換されているか;あるいは
とR、RとR、またはRとRは、これらが結合している原子と一緒になって、C6~10アリール、5員~6員ヘテロアリール、C3~6シクロアルキル、または5員~6員ヘテロシクリルを形成し;ここでC6~10アリール、5員~6員ヘテロアリール、C3~6シクロアルキル、および5員~6員ヘテロシクリルの各々は独立して、ハロ、シアノ、-NRa1a2、C1~6アルキル、C1~6アルコキシル、C1~6ハロアルキル、C3~8シクロアルキル、3員~6員ヘテロシクリル、C6~10アリール、5員~6員ヘテロアリール、C1~4アルキレン-C3~8シクロアルキル、C1~4アルキレン-C6~10アリール、およびC1~4アルキレン-(5員~6員ヘテロアリール)から独立して選択される1個~3個の基で必要に応じて置換されており;
、R、R、R10、R11、およびR12の各々は独立して、H、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、C1~6アルキル、C1~6アルコキシル、C1~6ハロアルキル、C1~6ハロアルコキシル、および-NRa1a2から選択され;
13は、H、C1~4アルキル、およびC1~4ハロアルキルから選択され;そして
14は、H、C1~6アルキル、-C1~4アルキレン-NRa1a2、-C1~4アルキレン-C(O)NRa1a2、-C1~4アルキレン-O-C(O)-C1~4アルキル、-C1~4アルキレン-O-C(O)-O-C1~4アルキル、-C1~4アルキレン-O-C(O)-C1~4アルキレン-NRa1a2、-C1~4アルキレン-O-C1~4アルキル、C3~8シクロアルキル、-C1~4アルキレン-C3~8シクロアルキル、4員~6員ヘテロシクリル、および-C1~4アルキレン-(4員~6員ヘテロシクリル)から選択され;
ここでR14のC3~8シクロアルキル、-C1~4アルキレン-C3~8シクロアルキル、4員~6員ヘテロシクリル、および-C1~4アルキレン-(4員~6員ヘテロシクリル)の各々は、ハロ、C1~4アルキル、C1~4アルコキシル、およびC1~4ハロアルキルから独立して選択される1個~3個の基で必要に応じて置換されているか;あるいは
14は、R13に結合しているNと一緒になって、5員ヘテロシクリルを形成し;ここでこの5員ヘテロシクリルは、ハロ、C1~6アルキル、C1~6アルコキシル、C1~6ハロアルキル、およびC6~10アリールから独立して選択される1個~2個の基で必要に応じて置換されており;ここでこのC6~10アリールは、ハロ、C1~6アルキル、C1~6アルコキシル、およびC1~6ハロアルキルから独立して選択される1個~3個の基で必要に応じて置換されており;
a1およびRa2の各々は独立して、H、C1~6アルキル、およびC1~6ハロアルキルから選択され;
mは、0、1、および2から選択され;そして
nは、1、および2から選択される。
定義および一般パラメーター
以下の説明は、例示的な方法、パラメーター等を明記している。しかし、そのような説明は本開示の範囲に対する制限として意図されず、代わりに例示的な実施形態の説明として提供されることが認識されるべきである。
本明細書で使用される場合、以下の語、句および記号は一般に、それらが使用される文脈がそうでないと示す場合を除き、以降に明記されているような意味を有することが意図される。
2つの文字または記号の間にないダッシュ(「-」)は、置換基の結合点を示すために使用される。例えば、-CONHは、炭素原子を通して結合する。化学基の前または末端のダッシュは便宜上のものであり、化学基は、1つまたは複数のダッシュの有無に関わらず、それらの本来の意味を失うことなく表すことができる。構造中の線を貫いて描かれた波線は、基の結合点を示す。化学的または構造的に必要とされない限り、方向性は、化学基が書かれたまたは名付けられた順序により示されも暗示されもしない。
以降に示すような化学基上の波線、例えば
Figure 2022509507000003
は結合点を示し、すなわち、それによりその基が他の記載された基と結合する壊れた結合を示す。
接頭辞「Cu~v」は、次に続く基がu~v個の炭素原子を有することを示す。例えば、「C1~8アルキル」は、そのアルキル基が1~6個の炭素原子を有することを示す。
本明細書における「約」の値またはパラメーターへの言及は、その値またはパラメーター自体を対象とする実施形態を含む(および記載する)。ある特定の実施形態では、「約」という用語は、示された量±10%を含む。他の実施形態では、「約」という用語は、示された量±5%を含む。ある特定の他の実施形態では、「約」という用語は、示された量±1%を含む。また、「約X」という用語は、「X」の記載を含む。また、単数形の「a」および「the」は、文脈がそうでないと明らかに指示しない限り、複数の指示対象を含む。よって、例えば、「その化合物(the compound)」への言及は、複数のそのような化合物を含み、「そのアッセイ(the assay)」への言及は、1つまたは複数のアッセイおよび当業者に公知のその等価物への言及を含む。
「アルキル」は、非分岐または分岐の飽和炭化水素鎖を指す。本明細書で使用される場合、アルキルは、1~20の炭素原子(すなわち、C1~20アルキル)、1~8つの炭素原子(すなわち、C1~8アルキル)、1~6つの炭素原子(すなわち、C1~6アルキル)、または1~4つの炭素原子(すなわち、C1~4アルキル)を有する。アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソ-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、2-ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、2-ヘキシル、3-ヘキシル、および3-メチルフェニルが挙げられる。特定の数の炭素を有するアルキル残基が、化学名により名付けられる、または分子式により特定されるとき、その数の炭素を有する全ての位置異性体が包含され得、よって例えば、「ブチル」は、n-ブチル(すなわち、-(CHCH)、sec-ブチル(すなわち、-CH(CH)CHCH)、イソブチル(すなわち、-CHCH(CH)およびtert-ブチル(すなわち、-C(CH)を含み、「プロピル」は、n-プロピル(すなわち、-(CHCH)およびイソプロピル(すなわち、-CH(CH)を含む。
「アルキレン」(他の基の部分であるものを含む)は、分岐および非分岐の二価「アルキル」基を指す。本明細書で使用される場合、アルキレンは、1~20の炭素原子(すなわち、C1~20アルキレン)、1~8つの炭素原子(すなわち、C1~8アルキレン)、1~6つの炭素原子(すなわち、C1~6アルキレン)、または1~4つの炭素原子(すなわち、C1~4アルキレン)を有する。例には、メチレン、エチレン、プロピレン、1-メチルエチレン、ブチレン、1-メチルプロピレン、1,1-ジメチルエチレンまたは1,2-ジメチルエチレンが挙げられる。特に指示のない限り、プロピレンおよびブチレンという定義は、同数の炭素を有する論議されている基の全ての可能な異性体形態を含む。よって例えば、プロピレンは1-メチルエチレンも含み、ブチレンは、1-メチルプロピレン、1,1-ジメチルエチレン、および1,2-ジメチルエチレンを含む。
「アルケニル」は、少なくとも1つの炭素-炭素二重結合を含み、2~20の炭素原子(すなわち、C2~20アルケニル)、2~8つの炭素原子(すなわち、C2~8アルケニル)、2~6つの炭素原子(すなわち、C2~6アルケニル)、または2~4つの炭素原子(すなわち、C2~4アルケニル)を有する脂肪族基を指す。アルケニル基の例には、エテニル、プロペニル、ブタジエニル(1,2-ブタジエニルおよび1,3-ブタジエニルを含む)が挙げられる。
「アルキニル」は、少なくとも1つの炭素-炭素三重結合を含み、2~20の炭素原子(すなわち、C2~20アルキニル)、2~8つの炭素原子(すなわち、C2~8アルキニル)、2~6つの炭素原子(すなわち、C2~6アルキニル)、または2~4つの炭素原子(すなわち、C2~4アルキニル)を有する脂肪族基を指す。「アルキニル」という用語は、1つの三重結合および1つの二重結合を有する基も含む。
「アルコキシ」および「アルコキシル」は、互換的に使用され、「アルキル-O-」基を指す。アルコキシル基およびアルコキシ基の例には、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソ-プロポキシ、n-ブトキシ、tert-ブトキシ、sec-ブトキシ、n-ペントキシ、n-ヘキソキシ、および1,2-ジメチルブトキシが挙げられる。「ハロアルコキシル」は、1つまたは複数の水素原子がハロゲンにより置き換えられている、上記で定義されたようなアルコキシル基を指す。
「アシル」は、-C(=O)R基を指し、Rは、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアルキル、またはヘテロアリールであり、その各々は、本明細書において定義されているように、必要に応じて置換され得る。アシルの例には、ホルミル、アセチル、シクロヘキシルカルボニル(cylcohexylcarbonyl)、シクロヘキシルメチル-カルボニル、およびベンゾイルが挙げられる。
「アリール」は、単一の環(例えば、単環式)または縮合系を含む複数の環(例えば、二環式または三環式)を有する芳香族炭素環式基を指す。本明細書で使用される場合、アリールは、6~20の環炭素原子(すなわち、C6~20アリール)、6~12の炭素環原子(すなわち、C6~12アリール)、または6~10の炭素環原子(すなわち、C6~10アリール)を有する。アリール基の例には、フェニル、ナフチル、フルオレニル、およびアントリルが挙げられる。しかし、アリールは、以降に定義されるヘテロアリールを決して包含することも、それと重複することもない。1つまたは複数のアリール基がヘテロアリール環と縮合する場合、結果として生じる環系はヘテロアリールである。
「アジド」は、-N基を指す。
「シアノ」または「カルボニトリル」は、-CN基を指す。
「シクロアルキル」は、単一の環または複数の環(縮合環系、有橋環系およびスピロ環系を含む)を有する、飽和または部分的に飽和した環状アルキル基を指す。「シクロアルキル」という用語は、シクロアルケニル基(すなわち、少なくとも1つの二重結合を有する環式基)を含む。本明細書で使用される場合、シクロアルキルは、3~20の環炭素原子(すなわち、C3~20シクロアルキル)、3~12の環炭素原子(すなわち、C3~12シクロアルキル)、3~10の環炭素原子(すなわち、C3~10シクロアルキル)、3~8つの環炭素原子(すなわち、C3~8シクロアルキル)、または3~6つの環炭素原子(すなわち、C3~6シクロアルキル)を有する。シクロアルキル基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルが挙げられる。シクロアルキル基は、1つの芳香環および1つの非芳香環を有する縮合環系を含むが完全な芳香環系ではない、1つまたは複数の二重結合を含む部分的に不飽和の環系も含む。
「有橋」は、環上の隣接していない原子が、二価の置換基、例えばアルキレニルもしくはヘテロアルキレニル基、または単一のヘテロ原子により連結する環縮合を指す。キヌクリジニルおよびアダマンタニルは、有橋環系の例である。
「縮合」という用語は、隣接する環と結合する環を指す。
「スピロ」は、同じ炭素原子での2つの結合により連結する環置換基を指す。スピロ基の例には、1,1-ジエチルシクロペンタン、ジメチル-ジオキソラン、および4-ベンジル-4-メチルピペリジンが挙げられ、ここでそれぞれシクロペンタンおよびピペリジンが、スピロ置換基である。
「スピロ」とはまた、2個の環が1個の共通の原子を介して結合している二環式部分もいう。スピロ化合物は、完全な炭素環式であってもヘテロ環式であってもよい。スピロ基の例としては、5-オキサ-8-アザスピロ[3.5]ノナン、7-オキサ-4-アザスピロ[2.5]オクタン、および5λ-アザスピロ[2.4]ヘプタンが挙げられる。
「ハロゲン」または「ハロ」には、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードが含まれる。「ハロアルキル」は、1つまたは複数の水素原子がハロゲンにより置き換えられている、上記で定義されたような非分岐または分岐のアルキル基を指す。例えば、残基が1つを超えるハロゲンで置換される場合、それは結合しているハロゲン部分の数に対応する接頭辞を使用することにより称され得る。ジハロアルキルおよびトリハロアルキルは、同じハロゲンであってもよいが必ずしもそうとは限らない2つ(「ジ」)または3つ(「トリ」)のハロ基で置換されているアルキルを指す。ハロアルキルの例には、ジフルオロメチル(-CHF)およびトリフルオロメチル(-CF)が挙げられる。
「ヘテロシクリル」または「複素環」という用語は、本明細書で使用される場合、環中に少なくとも1つのヘテロ原子(すなわち、O、N、S、S(O)、S(O)、およびN-オキシド基から選択される少なくとも1つの環へテロ原子)を有する単一の飽和または部分的に不飽和の非芳香環または非芳香族多環系を指す。特に指定がない限り、ヘテロシクリル基は、3~約20の環原子、例えば3~12の環原子、例えば3~10の環原子、例えば5~10の環原子または例えば5~6つの環原子を有する。よって、この用語は、環中に約1~6つの環炭素原子ならびに独立してO、N、S、S(O)、S(O)、およびN-オキシドからなる群から選択される約1~3つの環ヘテロ原子を有する、単一の飽和または部分的飽和の環(例えば3、4、5、6または7員の環)を含む。縮合多環(例えば二環式ヘテロシクリル)系の環は、原子価の要件により許容されるとき、縮合、スピロおよび架橋結合を介して互いに連結することができる。複素環には、限定されるものではないが、アゼチジン、アジリジン、イミダゾリジン、モルホリン、オキシラン(エポキシド)、オキセタン、ピペラジン、ピペリジン、ピラゾリジン、ピペリジン、ピロリジン、ピロリジノン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、テトラヒドロ-2H-チオピラン1,1-ジオキシド、キヌクリジン、N-ブロモピロリジン、N-クロロピペリジン等に由来する基が挙げられる。複素環には、スピロ環、例えばアザまたはオキソ-スピロヘプタンなどが挙げられる。ヘテロシクリル基は、1つの芳香環および1つの非芳香環を有する縮合環系を含むが完全な芳香環系ではない、1つまたは複数の二重結合を含む部分的に不飽和の環系も含む。例には、ジヒドロキノリン、例えば3,4-ジヒドロキノリン、ジヒドロイソキノリン、例えば1,2-ジヒドロイソキノリン、ジヒドロイミダゾール、テトラヒドロイミダゾール等、インドリン、イソインドリン、イソインドロン(例えば、イソインドリン-1-オン)、イサチン、ジヒドロフタラジン、キノリノン、スピロ[シクロプロパン-1,1’-イソインドリン]-3’-オン等が挙げられる。複素環の追加の例には、例えば3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタニル、2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、3,6-ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、3-オキサ-7,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナニル、およびヘキサヒドロピラジノ[2,1-c][1,4]オキサジニルが挙げられる。
「ヒドロキシル」および「ヒドロキシ」は、互換的に使用され、-OHを指す。「オキソ」は、(=O)基または(O)基を指す。化合物の互変異性体形態が存在する場合、ヒドロキシル基とオキソ基とは互換的である。
「ヘテロアリール」は、芳香族互変異性体、すなわち共鳴構造を有する基を含み、単環、多環または縮合多環を有し、環中に少なくとも1つのヘテロ原子、すなわち独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される1つまたは複数の環ヘテロ原子を有し、窒素または硫黄が酸化されていてもよい、芳香族基を指す。よって、この用語は、1つまたは複数の環O、N、S、S(O)、S(O)、およびN-オキシド基を有する環を含む。この用語は、1つまたは複数の環C(O)基を有する環を含む。本明細書で使用される場合、ヘテロアリールは、5~20の環原子(すなわち、5~20員のヘテロアリール)、5~12の環原子(すなわち、5~12員のヘテロアリール)、または5~10の環原子(すなわち、5~10員のヘテロアリール)、ならびに独立して窒素、酸素、および硫黄、ならびにこれらのヘテロ原子の酸化形態から選択される1~5つのヘテロ原子を含む。ヘテロアリール基の例には、ピリジン-2(1H)-オン、ピリダジン-3(2H)-オン、ピリミジン-4(3H)-オン、キノリン-2(1H)-オン、ピリミジニル、プリニル、ピリジル、ピリダジニル、ベンゾチアゾリル、およびピラゾリルが挙げられる。ヘテロアリールは、上記で定義されたようなアリールを包含することも、それと重複することもない。
「スルホニル」は-S(O)R基を指し、Rは、アルキル、ハロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはアリールである。スルホニルの例には、メチルスルホニル、エチルスルホニル、フェニルスルホニル、およびトルエンスルホニルがある。
基の図示が単結合の窒素原子で終わるときはいつでも、その基は特に断りのない限り-NH基を表す。同様に、特に説明のない限り、当業者の知識の観点から原子価を完成するまたは安定性を提供するために、必要な場合には水素原子(単数または複数)が存在すると暗示され、みなされる。
ある特定の一般に使用される代替の化学名を使用してもよい。例えば、二価の基、例えば二価の「アルキル」基、二価の「アリール」基等は、それぞれ「アルキレン」基または「アルキレニル」基、「アリーレン」基または「アリーレニル」基と称されてもよい。また、特に明らかな断りがない限り、基の組合せが本明細書において1つの部分、例えばアリールアルキルとして称される場合、最後に言及される基が、その部分が分子の残部に結合している原子を含む。
「必要に応じた」または「必要に応じて」という用語は、後続して記載される事象または状況が起こる場合もあり、または起こらない場合もあること、および、その記載が前記事象または状況が起こる場合と起こらない場合とを含むことを意味する。また、「必要に応じて置換されている」という用語は、指定された原子または基上の任意の1つまたは複数の水素原子が、水素以外の部分により置き換えられる場合もあり、または置き換えられない場合もあることを指す。
「置換されている」という用語は、指定された原子の正常な原子価を超えないことを条件として、指定された原子または基上の任意の1つまたは複数の水素原子が、水素以外の1つまたは複数の置換基で置き換えられていることを意味する。1つまたは複数の置換基には、限定されるものではないが、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アシル、アミノ、アミド、アミジノ、アリール、アジド、カルバモイル、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、グアニジノ、ハロ、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、ヒドラジノ、イミノ、オキソ、ニトロ、アルキルスルフィニル、スルホン酸、アルキルスルホニル、チオシアネート、チオール、チオン、またはそれらの組合せが挙げられる。さらなる置換基を無限に添えられる置換基と定義することによりもたらされるポリマーまたは類似の不定の構造(例えば、置換ヘテロアルキル基によりさらに置換されている、それ自体が置換アリール基で置換されている置換アルキルを有する置換アリール等)は、本明細書への包含を意図しない。特に断りのない限り、本明細書において記載されている化合物における連続的な置換の最大数は3である。例えば、置換されているアリール基の、2つの他の置換アリール基での連続的な置換は、((置換アリール)置換アリール)置換アリールに限定される。同様に、上記の定義は、許容されない置換パターン(例えば5つのフッ素で置換されているメチルまたは2つの隣接する酸素環原子を有するヘテロアリール基)を含むことを意図しない。そのような許容されない置換パターンは、当業者に周知である。化学基の修飾に使用される場合、「置換」という用語は、本明細書において定義される他の化学基を説明してもよい。例えば、「置換アリール」という用語は、限定されるものではないが、「アルキルアリール」を含む。特に指定がない限り、ある基が必要に応じて置換されていると説明される場合、その基の任意の置換基はそれ自体置換されていない。
一部の実施形態では、「置換アルキル」という用語は、ヒドロキシル、ハロ、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールを含む1つまたは複数の置換基を有するアルキル基を指す。追加の実施形態では、「置換シクロアルキル」は、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、ハロ、オキソ、およびヒドロキシルを含む1つまたは複数の置換基を有するシクロアルキル基を指し、「置換ヘテロシクリル」は、アルキル、ハロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、ハロ、オキソ、およびヒドロキシルを含む1つまたは複数の置換基を有するヘテロシクリル基を指し、「置換アリール」は、ハロ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルコキシ、およびシアノを含む1つまたは複数の置換基を有するアリール基を指し、「置換ヘテロアリール」は、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルコキシ、およびシアノを含む1つまたは複数の置換基を有するヘテロアリール基を指し、「置換スルホニル」は、-S(O)R基を指し、Rは、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールを含む1つまたは複数の置換基で置換されている。他の実施形態では、1つまたは複数の置換基は、その各々が置換されているハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールでさらに置換されていてもよい。他の実施形態では、置換基は、その各々が置換されていないハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールでさらに置換されていてもよい。
一部の化合物は、互変異性体として存在する。互変異性体は、互いに平衡である。例えば、アミドを含む化合物は、イミド酸互変異性体と平衡で存在してもよい。どの互変異性体が示されるかに関わらず、互変異性体中の平衡の性質に関わらず、化合物は、当業者によりアミドおよびイミド酸互変異性体の両方を含むと理解される。よって、アミドを含む化合物は、それらのイミド酸互変異性体を含むと理解される。同様に、イミド酸を含む化合物は、それらのアミド互変異性体を含むと理解される。
本明細書において示される任意の式または構造は、それらの化合物の標識されていない形態および同位体で標識された形態を表すことも意図される。同位体で標識された化合物は、1つまたは複数の原子が選択された原子量または質量数を有する原子により置き換えられていることを除いて、本明細書に与えられる式により表される構造を有する。本開示の化合物中に組み入れることのできる同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体、例えば限定されるものではないが、H(重水素、D)、H(トリチウム)、11C、13C、14C、15N、18F、31P、32P、35S、36Clおよび125Iが挙げられる。本開示の多様な同位体で標識された化合物、例えばその中に放射性同位体、例えばH、13Cおよび14Cが組み込まれたもの。そのような同位体で標識された化合物は、代謝試験、反応動力試験、検出またはイメージング技術、例えば薬物もしくは基質の組織分布アッセイを含む陽電子放射断層撮影(PET)もしくは単一光子放射断層撮影(SPECT)、または患者の放射線処置において有用であり得る。
本開示は、炭素原子に結合している1~n個の水素が重水素により置き換えられており、nは分子中の水素の数である、本開示の化合物も含む。そのような化合物は、代謝への増大した抵抗性を呈し、よって、哺乳動物、特にヒトに投与するときに、本開示の任意の化合物の半減期を増大させるために有用である。例えば、Foster, ”Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism,” Trends Pharmacol. Sci. 5(12):524-527 (1984)を参照のこと。そのような化合物は、当該技術分野において周知の方法により、例えば1つまたは複数の水素が重水素により置き換えられている出発材料を利用することにより合成される。
本開示の重水素標識または置換されている治療用化合物は、分布、代謝および排泄(ADME)に関連する改善されたDMPK(薬物代謝および薬物動態)特性を有することができる。より重い同位体、例えば重水素での置換は、より大きな代謝安定性に起因するある特定の治療利益、例えば増大したin vivo半減期、減少した投薬量要件および/または治療指数の改善をもたらし得る。18F標識された化合物は、PETまたはSPECT試験のために有用であり得る。本開示の同位体で標識された化合物およびそのプロドラッグは、一般に、同位体標識されていない試薬の代わりに容易に利用可能な同位体標識された試薬を用いることにより、以降に記載されているスキーム中または実施例および調製中に開示されている手順を実行することにより調製することができる。この文脈における重水素は、本開示の化合物の置換基として考えられることが理解される。
そのようなより重い同位体、具体的に重水素の濃度は、同位体濃縮係数により定義することができる。本開示の化合物中、特定の同位体として具体的に指定されていない任意の原子は、その原子の任意の安定した同位体を表すことを意味する。特に指示のない限り、位置が具体的に「H」または「水素」として指定されるとき、その位置はその天然に存在する同位体組成で水素を有すると理解される。したがって、本開示の化合物中、重水素(D)として具体的に指定されている任意の原子は、重水素を表すことを意味する。
多くの場合、本開示の化合物は、アミノ基および/もしくはカルボキシル基またはそれらに類似した基の存在により、酸塩および/または塩基塩を形成することが可能である。
示された化合物の「薬学的に受容可能な塩」という用語は、示された化合物の生物学的有効性および特性を保持し、生物学的にもその他の点でも所望されないものではない塩を指す。薬学的に受容可能な塩基付加塩は、無機塩基および有機塩基から調製することができる。無機塩基に由来する塩には、単に例として、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウムおよびマグネシウム塩が挙げられる。有機塩基に由来する塩には、限定されるものではないが、一級、二級および三級アミン、例えばアルキルアミン、ジアルキルアミン、トリアルキルアミン、置換アルキルアミン、ジ(置換アルキル)アミン、トリ(置換アルキル)アミン、アルケニルアミン、ジアルケニルアミン、トリアルケニルアミン、置換アルケニルアミン、ジ(置換アルケニル)アミン、トリ(置換アルケニル)アミン、モノ、ジ、もしくはトリシクロアルキルアミン、モノ、ジ、もしくはトリアリールアミンまたは混合アミン等の塩が挙げられる。好適なアミンの具体的な例には、単に例として、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリ(イソ-プロピル)アミン、トリ(n-プロピル)アミン、エタノールアミン、2-ジメチルアミノエタノール、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、N-エチルピペリジン等が挙げられる。
薬学的に受容可能な酸付加塩は、無機酸および有機酸から調製することができる。無機酸に由来する塩には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等が挙げられる。有機酸に由来する塩には、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p-トルエン-スルホン酸、サリチル酸等が挙げられる。
TFA塩などの塩は、遊離の塩基/酸、または他の薬学的に受容可能な塩に変換され得る。
本明細書で使用される場合、「薬学的に受容可能なキャリア」または「薬学的に受容可能な賦形剤」は、任意および全ての溶媒、分散媒、コーティング、抗菌剤および抗真菌剤、等張剤および吸収遅延剤等を含む。薬学的に活性な物質に対するそのような媒体および作用剤の使用は、当該技術分野において周知である。任意の従来の媒体または作用剤が活性物質と不適合でない限り、治療用組成物におけるその使用が企図される。補助的な活性成分も、組成物中に組み込むことができる。
「処置」または「処置すること」は、臨床結果を含む有益または所望の結果を得るための手法である。有益または所望の臨床結果には、以下:a)疾患または状態を阻害すること(例えば、疾患もしくは状態に起因する1つもしくは複数の症状を低減させること、および/または疾患もしくは状態の程度を減少させること);b)疾患または状態に関連する1つまたは複数の臨床症状の発現を遅らせるまたは停止させること(例えば、疾患もしくは状態を安定させること、疾患もしくは状態の悪化もしくは進行を予防もしくは遅延させること、および/または疾患もしくは状態の広がり(例えば転移)を予防もしくは遅延させること)、ならびに/あるいはc)疾患を緩和する、すなわち、臨床症状の軽減を引き起こすこと(例えば、疾患状態を改善すること、疾患もしくは状態の部分もしくは完全寛解をもたらすこと、別の薬剤の効果を強化すること、疾患の進行を遅延させること、生活の質を増大させること、および/または生存を延長すること)のうちの1つまたは複数を挙げることができる。
「予防」または「予防すること」は、疾患または状態の臨床症状が発現しないようにする、疾患または状態の任意の処置を意味する。化合物は、一部の実施形態では、疾患または状態のリスクがある、または家族歴を有する被験体(ヒトを含む)に投与されてもよい。
「被験体」は、処置、観察または実験の対象であった、またはそれらの対象となる、動物、例えば哺乳動物(ヒトを含む)を指す。本明細書において記載されている方法は、ヒトの治療および/または獣医学的用途において有用であり得る。一部の実施形態では、被験体は哺乳動物である。一実施形態では、被験体はヒトである。
本明細書において記載されている化合物またはその薬学的に受容可能な塩、異性体、もしくは混合物の「治療有効量」または「有効量」という用語は、被験体に投与されるときに、治療利益、例えば症状の改善または疾患進行の遅延をもたらすための有効な処置に十分な量を意味する。例えば、治療有効量は、α4β7インテグリン活性の阻害に応答する疾患または状態の症状を低減させるのに十分な量であり得る。治療有効量は、処置されている被験体、および疾患または状態、被験体の重量および年齢、疾患または状態の重篤度、ならびに投与の様式に依存して変動させてもよく、当業者により容易に決定することができる。
「阻害」という用語は、生物活性またはプロセスのベースライン活性の低減を示す。「α4β7インテグリンの活性の阻害」またはその変形は、本出願の化合物の非存在下におけるα4β7インテグリンの活性と比較した、本出願の化合物の存在への直接的または間接的な応答としてのα4β7インテグリンの活性の低減を指す。「α4β7の阻害」は、本明細書において記載されている化合物の非存在下におけるα4β7インテグリンの活性に対する、本明細書において記載されている化合物の存在に直接的または間接的な応答としてのα4β7インテグリン活性の低減を指す。一部の実施形態では、α4β7インテグリン活性の阻害は、処置前の同じ被験体、または処置を受けていない他の被験体において比較されてもよい。
化合物
本明細書において、α4β7インテグリンの阻害剤として機能する化合物を提供する。一態様では、式(I)
Figure 2022509507000004
(R、R、R、R、R、R、R、R、R、R10、R11、R12、R13、R14、およびLは、上で定義されたとおりである)
の構造を有する化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する。
別の局面において、式(II)の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩:
Figure 2022509507000005
が提供され、
Lは、結合、-O-、-O-C(O)-、-NH-、-C(O)-N(H)-、および-N(H)-C(O)-から選択され;ここでは、LのRへの結合点を示し;
は、A、A、およびAから選択され;
は、S、N、およびOから独立して選択される1個~5個のヘテロ原子を含む5員~10員ヘテロアリールであり;ここでAは、C(O)を必要に応じて含み1個~3個の;そしてここでAは、1個~6個のRで必要に応じて置換されており;
は、1個~6個のRで必要に応じて置換されたC6~10アリールであり;そして
は、C5~10シクロアルキルまたは5員~14員ヘテロシクリルであり;ここでAは、オキソおよびRから独立して選択される1個~4個の基で必要に応じて置換されており;そして
ここで各Rは独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、-NRa1a2、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C1~6アルコキシル、C1~6ハロアルキル、C1~6ハロアルコキシル、-S(O)-C1~6アルキル、C3~8シクロアルキル、3員~6員ヘテロシクリル、C6~10アリール、5員~6員ヘテロアリール、-O-C3~8シクロアルキル、-O-(3員~6員ヘテロシクリル)、-O-C1~4アルキレン-C3~8シクロアルキル、および-O-フェニルから選択され;
ここでRのC3~8シクロアルキル、3員~6員ヘテロシクリル、C6~10アリール、5員~6員ヘテロアリール、-O-C3~8シクロアルキル、-O-(3員~6員ヘテロシクリル)、-O-C1~4アルキレン-C3~8シクロアルキル、および-O-フェニルの各々は独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、-NRa1a2、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C1~6アルコキシル、およびC1~6ハロアルコキシルから独立して選択される1個~3個の基で必要に応じて置換されており;そして
ここでRのC1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C1~6アルコキシル、C1~6ハロアルキル、C1~6ハロアルコキシル、および-S(O)-C1~6アルキルの各々は、1個~3個のRa3で必要に応じて置換されており、ここで各Ra3は独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、-NRa1a2、C1~6アルコキシル、C3~8シクロアルキル、および3員~6員ヘテロシクリルから選択され;
ここでRa3のC3~8シクロアルキルおよび3員~6員ヘテロシクリルの各々は、1個~3個のRa4で必要に応じて置換されており;そして各Ra4は独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、-NRa1a2、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C1~6アルコキシル、C1~6ハロアルコキシル、C3~8シクロアルキル、および3員~6員ヘテロシクリルから選択され;
、R、R、R、およびRの各々は独立して、H、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C1~6アルコキシル、C1~8ハロアルキル、C1~8ハロアルコキシル、-NRb1b2、-Rb3S(O)b4、-S(O)b4、-NRb1S(O)b4、-COORb1、-CONRb1b2、-NRb1COORb2、-NRb1CORb4、-Rb3NRb1b2、-S(O)NRb1b2、C3~12シクロアルキル、C6~10アリール、5員~6員ヘテロアリール、および3員~12員ヘテロシクリルから選択され;
ここでR、R、R、R、およびRのC1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C1~6アルコキシル、C1~8ハロアルキル、およびC1~8ハロアルコキシルの各々は、1個~2個のRで必要に応じて置換されており;ここで各Rは独立して、アジド、オキソ、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、-NRa1a2、C1~4アルコキシル、C3~8シクロアルキル、C6~10アリール、5員~6員ヘテロアリール、および4員~6員ヘテロシクリルから選択され;ここでRのC3~8シクロアルキル、C6~10アリール、5員~6員ヘテロアリール、および4員~6員ヘテロシクリルの各々は、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、-NRa1a2、C1~4アルキル、C1~6ハロアルキル、C1~4アルコキシル、およびC3~6シクロアルキルから独立して選択される1個~3個の基で必要に応じて置換されており;
ここでR、R、R、R、およびRのC6~10アリール、および5員~6員ヘテロアリールの各々は独立して、1個~5個のRで必要に応じて置換されており;そして
ここでR、R、R、R、およびRのC3~12シクロアルキル、および3員~12員ヘテロシクリルの各々は独立して、=CRb1b2およびRから独立して選択される1個~6個の基で必要に応じて置換されており;
ここで各Rは独立して、アジド、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、-NRa1a2、C1~6アルキル、C1~8ハロアルキル、C1~6アルコキシル、C3~6シクロアルキル、C6~10アリール、5員~6員ヘテロアリール、および4員~6員ヘテロシクリルから選択され;ここでRのC3~6シクロアルキル、C6~10アリール、5員~6員ヘテロアリール、および4員~6員ヘテロシクリルの各々は独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、-NRa1a2、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、およびC1~4アルコキシルから独立して選択される1個~3個の基で必要に応じて置換されており;
ここでRb1およびRb2の各々は独立して、H、C1~8アルキル、C1~8ハロアルキル、C3~8シクロアルキル、C6~10アリール、5員~6員ヘテロアリール、および3員~8員ヘテロシクリルから選択され;
ここでRb1およびRb2のC3~8シクロアルキル、C6~10アリール、5員~6員ヘテロアリール、および4員~6員ヘテロシクリルの各々は独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、-NRa1a2、C1~8アルキル、C1~8ハロアルキル、C1~6アルコキシル、C3~6シクロアルキル、C6~10アリール、5員~6員ヘテロアリール、および4員~6員ヘテロシクリルから独立して選択される1個~3個の基で必要に応じて置換されており;そして
ここでRb1およびRb2のC1~8アルキルおよびC1~8ハロアルキルの各々は、1個~2個のRb5で必要に応じて置換されており;
ここでRb3はC1~4アルキレンであり;
ここでRb4は、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、C6~10アリール、5員~6員ヘテロアリール、および4員~6員ヘテロシクリルから選択され;ここでRb4のC1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、C3~8シクロアルキル、C6~10アリール、5員~6員ヘテロアリール、および4員~6員ヘテロシクリルの各々は、1個~3個のRb6で必要に応じて置換されており;
ここで各Rb5は独立して、シアノ、ヒドロキシル、C1~4アルコキシル、C3~8シクロアルキル、C6~10アリール、5員~6員ヘテロアリール、および4員~6員ヘテロシクリルから選択され;そしてRb5のC1~4アルコキシル、C3~8シクロアルキル、C6~10アリール、5員~6員ヘテロアリール、および4員~6員ヘテロシクリルの各々は、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、-NRa1a2、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、C1~4アルコキシル、およびフェニルから独立して選択される1個~3個の基で必要に応じて置換されており;そして
ここで各Rb6は独立して、ハロ、シアノ、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、C1~4アルコキシル、C3~6シクロアルキル、フェニル、4員~6員ヘテロシクリル、および5員~6員ヘテロアリールから選択され;ここでRb6のC3~6シクロアルキル、4員~6員ヘテロシクリル、および5員~6員ヘテロアリールの各々は独立して、ハロ、シアノ、-NRa1a2、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、およびC1~4アルコキシルから独立して選択される1個~3個の基で必要に応じて置換されているか;あるいは
とR、RとR、またはRとRは、これらが結合している原子と一緒になって、C6~10アリール、5員~6員ヘテロアリール、C3~6シクロアルキル、または5員~6員ヘテロシクリルを形成し;ここでC6~10アリール、5員~6員ヘテロアリール、C3~6シクロアルキル、および5員~6員ヘテロシクリルの各々は独立して、ハロ、シアノ、-NRa1a2、C1~6アルキル、C1~6アルコキシル、C1~6ハロアルキル、C3~8シクロアルキル、3員~6員ヘテロシクリル、C6~10アリール、5員~6員ヘテロアリール、C1~4アルキレン-C3~8シクロアルキル、C1~4アルキレン-C6~10アリール、およびC1~4アルキレン-(5員~6員ヘテロアリール)から独立して選択される1個~3個の基で必要に応じて置換されており;
、R、R、R10、およびR11の各々は独立して、H、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、C1~6アルキル、C1~6アルコキシル、C1~6ハロアルキル、C1~6ハロアルコキシル、および-NRa1a2から選択され;
13は、H、C1~4アルキル、およびC1~4ハロアルキルから選択され;そして
14は、H、C1~6アルキル、-C1~4アルキレン-NRa1a2、-C1~4アルキレン-C(O)NRa1a2、-C1~4アルキレン-O-C(O)-C1~4アルキル、-C1~4アルキレン-O-C(O)-O-C1~4アルキル、-C1~4アルキレン-O-C(O)-C1~4アルキレン-NRa1a2、-C1~4アルキレン-O-C1~4アルキル、C3~8シクロアルキル、-C1~4アルキレン-C3~8シクロアルキル、4員~6員ヘテロシクリル、および-C1~4アルキレン-(4員~6員ヘテロシクリル)から選択され;
ここでR14のC3~8シクロアルキル、-C1~4アルキレン-C3~8シクロアルキル、4員~6員ヘテロシクリル、および-C1~4アルキレン-(4員~6員ヘテロシクリル)は、ハロ、C1~4アルキル、C1~4アルコキシル、およびC1~4ハロアルキルから独立して選択される1個~3個の基で必要に応じて置換されているか;あるいは
14は、R13に結合しているNと一緒になって、5員ヘテロシクリルを形成し;ここでこの5員ヘテロシクリルは、ハロ、C1~6アルキル、C1~6アルコキシル、C1~6ハロアルキル、およびC6~10アリールから独立して選択される1個~2個の基で必要に応じて置換されており;ここでこのC6~10アリールは、ハロ、C1~6アルキル、C1~6アルコキシル、およびC1~6ハロアルキルから独立して選択される1個~3個の基で必要に応じて置換されており;
a1およびRa2の各々は独立して、H、C1~6アルキル、およびC1~6ハロアルキルから選択され;
mは、0、1、および2から選択され;そして
nは、1、および2から選択される。
別の局面において、式(IIa)の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩:
Figure 2022509507000006
が提供され、式(IIa)において、R、R、R、R、R、R14、Rb1、およびRb2は、上で式(I)、(II)で、または本開示中の他の箇所で定義されるとおりである。
別の局面において、式(IIb)の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩:
Figure 2022509507000007
が提供され、式(IIb)において、R、R、R、R、R、R14、およびRは、上で式(I)、(II)で、または本開示中の他の箇所で定義されるとおりである。Xは、CRx1、およびNから選択され;そしてXは、CRx1x2、NRx2、O、およびS(O)から選択される。Rx1は、H、およびRから選択され;そしてRx2は、H、C1~4アルキル、およびC1~4ハロアルキルから選択される。pは、0、1、および2から選択される。qは、0、1、2、3、および4から選択される。
別の局面において、式(IIc)の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩:
Figure 2022509507000008
が提供され、式(IIc)において、R、R、R、R、R、R14、およびRb4は、上で式(I)、(II)で、または本開示中の他の箇所で定義されるとおりである。
別の局面において、式(IId)の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩:
Figure 2022509507000009
が提供され、
、Y、Y、Y、およびYの各々は独立して、CR、およびNから選択される。Rは、H、およびRから選択される。R、R、R、R、R、R、およびR14は、上で式(I)、(II)で、または本開示中の他の箇所で定義されるとおりである。
別の局面において、式(IIe)の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩:
Figure 2022509507000010
が提供され、式(IIe)において、R、R、R、R、およびR14は、上で式(I)、(II)で、または本開示中の他の箇所で定義されるとおりである。uは、0、1、2、3、4、および5から選択される。
別の局面において、式(IIf)の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩:
Figure 2022509507000011
が提供され、式(IIf)において、Rは独立して、H、およびRから選択される。R、R、R、R、およびR14は、上で式(I)、(II)で、または本開示中の他の箇所で定義されるとおりである。
別の局面において、式(IIg)の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩:
Figure 2022509507000012
が提供され、式(IIg)において、R、R、R、R、R、R、およびR14は、上で式(I)、(II)で、または本開示中の他の箇所で定義されるとおりである。Y、Y、およびYは、上で式(IId)で、または本開示中の他の箇所で定義されるとおりである。各Rは独立して、H、およびRから選択される。
別の局面において、式(IIh)の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩:
Figure 2022509507000013
が提供され、式(IIh)において、R、R、R、R、R、およびR14は、上で式(I)、(II)で、または本開示中の他の箇所で定義されるとおりである。各Rは独立して、上で式(IId)で、または本開示の他の箇所で定義されるとおりである。
別の局面において、式(IIi)の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩:
Figure 2022509507000014
が提供され、式(IIi)において、R、R、R、R、R、R、およびR14は、上で式(I)、(II)で、または本開示中の他の箇所で定義されるとおりである。rは、0、1、2、3、4、5、および6から選択される。
式(I)、または(II)のいくつかの実施形態において、Lは結合である。いくつかの実施形態において、Lは-O-である。いくつかの実施形態において、Lは-C(O)-N(H)-である。
式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、または(IIc)のいくつかの実施形態において、Rは、フェニル、ナフチル、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、キノリニル、イソキノリニル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、ベンゾチアゾリル、ピリジノニル、キノリノニル、イソキノリノニル、キナゾリンジオニル、ピラジノニル、ピリミジノニル、ピリミジンジオニル、ピリダジノニル、キナゾリノニル、ベンゾフラニル、テトラヒドロシクロペンタ[b]ピリジノニル、ナフチリジノニル、クロマニル、イソクロマニル、およびクロメノニルから選択される。各Rは独立して、1個~4個のRで必要に応じて置換されている。いくつかの実施形態において、Rは、フェニル、ナフチル、ピリジニル、ピリミジニル、キノリニル、イソオキサゾリル、ピリジノニル、キノリノニル、キナゾリンジオニル、ピラジノニル、ピリミジノニル、ピリダジノニル、キナゾリノニル、ベンゾフラニル、およびクロメノニルから選択され、そして各Rは独立して、1個~4個のRで必要に応じて置換されている。
式(I)、または(II)のいくつかの実施形態において、「R-L-」は、
Figure 2022509507000015
から選択される。各「R-L-」は、1個~4個のRで必要に応じて置換されている。いくつかの実施形態において、各Rは独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、NRa1a2、C1~4アルキル、C1~4アルコキシル、C1~4ハロアルキル、C1~4ハロアルコキシル、C3~6シクロアルキル、-O-C3~6シクロアルキル、3員~6員ヘテロシクリル、-O-(3員~6員ヘテロシクリル)、およびフェニルから選択される。いくつかの実施形態において、各Rは独立して、F、Cl、CN、OH、-NH、-CH、-CHF、-CHF、-CF、-OCH、および-OCFから選択される。
式(I)、または(II)のいくつかの実施形態において、「R-L-」は、
Figure 2022509507000016
から選択される。各「R-L-」は、1個~4個のRで必要に応じて置換されている。いくつかの実施形態において、各Rは独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、NRa1a2、C1~4アルキル、C1~4アルコキシル、C1~4ハロアルキル、C1~4ハロアルコキシル、C3~6シクロアルキル、-O-C3~6シクロアルキル、およびフェニルから選択される。いくつかの実施形態において、各Rは独立して、F、Cl、CN、OH、-NH、-CH、-CHF、-CHF、-CF、-OCH、および-OCFから選択される。
式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、または(IIc)のいくつかの実施形態において、Rは、
Figure 2022509507000017
Figure 2022509507000018
から選択される。各Rは、1個~4個のRで必要に応じて置換されている。
式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、または(IIc)のいくつかの実施形態において、Rは、
Figure 2022509507000019
Figure 2022509507000020
から選択される。各Rは、1個~4個のRで必要に応じて置換されている。
式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、または(IIc)のいくつかの実施形態において、Rは、
Figure 2022509507000021
から選択され;各Rは、1個~4個のRで必要に応じて置換されている。いくつかの実施形態において、各Rは独立して、ハロ、CN、-OH、NRa1a2、C1~4アルキル、C1~4アルコキシル、C1~4ハロアルキル、C1~4ハロアルコキシル、C3~6シクロアルキル、-O-C3~6シクロアルキル、およびフェニルから選択される。いくつかの実施形態において、各Rは独立して、F、Cl、OH、CN、-NH、-CH、-CHF、-CHF、-CF、-OCH、および-OCFから選択される。
式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、または(IIc)のいくつかの実施形態において、Rは、
Figure 2022509507000022
から選択され;各Rは、1個~4個のRで必要に応じて置換されている。いくつかの実施形態において、各Rは独立して、ハロ、CN、-OH、NRa1a2、C1~4アルキル、C1~4アルコキシル、C1~4ハロアルキル、C1~4ハロアルコキシル、C3~6シクロアルキル、-O-C3~6シクロアルキル、およびフェニルから選択される。いくつかの実施形態において、各Rは独立して、F、Cl、OH、CN、-NH、-NH(CH)、-N(CH、-CH、-CHF、-CHF、-CF、-OCH、および-OCFから選択される。いくつかの実施形態において、各Rは独立して、F、Cl、-N(CH、-CH、-OCH、および-CFから選択される。
式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、または(IIc)のいくつかの実施形態において、Rは、1個~3個のRで必要に応じて置換された
Figure 2022509507000023
である。いくつかの実施形態において、各Rは独立して、F、Cl、-N(CH、-CH、-OCH、および-CFから選択される。いくつかの実施形態において、Rは-CHで置換されている。
式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、または(IIc)のいくつかの実施形態において、Rは、ハロ、CN、OH、NRa1a2、C1~4アルキル、C1~4アルコキシル、C1~4ハロアルキル、C1~4ハロアルコキシル、およびC3~6シクロアルキルから独立して選択される1個~3個のRで置換されている。いくつかの実施形態において、各Rは独立して、F、Cl、CN、OH、-NH、-N(CH、-CH、-CHCH、-CH(CH、-C(CH、-CHCN、-CHCHCN、-CHOH、-CHCHOH、-OCH、-OCHCH、-OCH(CH、-OC(CH、-CHOCH、-CHOCHCH、-CHOCH(CH、-CHF、-CHF、-CF、-CHCHF、-CHCHF、-CHCF、-OCHF、-OCHF、-OCF、-OCHCHF、-OCHCHF、-OCHCF、-SOCH、-SOCHCH
Figure 2022509507000024
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、-O-シクロプロピル、-O-CH-シクロプロピル、-O-シクロブチル、-O-CHシクロブチル、-O-シクロペンチル、-O-CHシクロペンチル、-O-シクロヘキシル、-O-CHシクロヘキシル、および-O-フェニルから選択される。いくつかの実施形態において、各Rは独立して、F、Cl、CN、-NH、-CH、-CHF、-CHF、-CF、-OCH、-CHOCHCH、および-OCFから選択される。
式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、または(IIc)のいくつかの実施形態において、Rは、
Figure 2022509507000025
Figure 2022509507000026
Figure 2022509507000027
から選択される。
式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、または(IIc)のいくつかの実施形態において、Rは、
Figure 2022509507000028
から選択される。
式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、または(IIc)のいくつかの実施形態において、Rは、
Figure 2022509507000029
Figure 2022509507000030
から選択される。
式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、または(IIc)のいくつかの実施形態において、Rは、
Figure 2022509507000031
から選択される。
式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、または(IIc)のいくつかの実施形態において、Rは、
Figure 2022509507000032
Figure 2022509507000033
から選択される。いくつかの実施形態において、Rは、
Figure 2022509507000034
である。
式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、または(IIc)のいくつかの実施形態において、「R-L-」は-O-C(O)-NRa1a2である。いくつかの実施形態において、Ra1およびRa2の各々は独立して、H、およびC1~4アルキルから選択される。いくつかの実施形態において、Ra1およびRa2の各々は独立して、H、CH、-CHCH、-CH(CH、および-C(CHから選択される。いくつかの実施形態において、Ra1およびRa2の各々は独立して、H、CH、および-CHCHから選択される。いくつかの実施形態において、Ra1とRa2との両方がCHである。いくつかの実施形態において、「R-L-」は-O-C(O)-N(CHである。
式(I)、または(II)のいくつかの実施形態において、RとRとは、C3~6シクロアルキル、5員~6員ヘテロシクリル、フェニル、または5員~6員ヘテロアリールを形成する。いくつかの実施形態において、この5員~6員ヘテロシクリルまたは5員~6員ヘテロアリールは、1個または2個のNを含む。いくつかの実施形態において、C3~6シクロアルキル、5員~6員ヘテロシクリル、フェニル、または5員~6員ヘテロアリールは、ハロ、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、およびC1~4アルキレン-フェニルから独立して選択される1個または2個の基で置換されている。いくつかの実施形態において、C3~6シクロアルキル、5員~6員ヘテロシクリル、フェニル、または5員~6員ヘテロアリールは、Cl、-CH、シクロプロピル、および-CH-フェニルから独立して選択される1個または2個の基で置換されている。
式(I)、または(II)のいくつかの実施形態において、RとRとは、C3~6シクロアルキル、5員~6員ヘテロシクリル、フェニル、または5員~6員ヘテロアリールを形成する。いくつかの実施形態において、この5員~6員ヘテロシクリルまたは5員~6員ヘテロアリールは、1個または2個のNを含む。いくつかの実施形態において、C3~6シクロアルキル、5員~6員ヘテロシクリル、フェニル、または5員~6員ヘテロアリールは、ハロ、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、およびC1~4アルキレン-フェニルから独立して選択される1個または2個の基で置換されている。いくつかの実施形態において、C3~6シクロアルキル、5員~6員ヘテロシクリル、フェニル、または5員~6員ヘテロアリールは、Cl、-CH、シクロプロピル、および-CH-フェニルから独立して選択される1個または2個の基で置換されている。
式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIg)、(IIh)、または(IIi)のいくつかの実施形態において、R、R、R、R、およびRの各々は独立して、H、ハロ、CN、OH、-NRb1b2、C1~6アルキル、C1~6アルコキシル、C1~6ハロアルキル、およびC1~6ハロアルコキシルから選択される。いくつかの実施形態において、R、R、R、R、およびRの各々は独立して、H、ハロ、CN、OH、-NRb1b2、C1~4アルキル、C1~4アルコキシル、C1~4ハロアルキル、およびC1~4ハロアルコキシルから選択される。いくつかの実施形態において、R、R、R、R、およびRの各々は独立して、H、F、Cl、CN、OH、-NH、-N(CH、-CH、CD、-CHF、-CHF、-CF、-OCH、および-OCFから選択される。いくつかの実施形態において、RおよびRの各々は独立して、H、ハロ、CN、OH、-NRb1b2、C1~4アルキル、C1~4アルコキシル、C1~4ハロアルキル、およびC1~4ハロアルコキシルから選択される。いくつかの実施形態において、RおよびRの各々は独立して、F、Cl、CN、OH、-NH、-N(CH、-CH、-CHF、-CHF、-CF、-OCH、-OCFから選択される。いくつかの実施形態において、RとRとの両方がFである。いくつかの実施形態において、Rは-CHである。いくつかの実施形態において、RおよびRの各々は独立して、H、C1~6アルキル、C1~6アルコキシル、C1~6ハロアルキル、C1~6ハロアルコキシル、およびC3~6シクロアルキルから選択される。いくつかの実施形態において、RおよびRの各々は独立して、H、C1~4アルキル、C1~4アルコキシル、C1~4ハロアルキル、およびC1~4ハロアルコキシルから選択される。いくつかの実施形態において、RおよびRの各々は独立して、H、F、-NH、-CH、-CHF、-CHF、-CF、および-OCHから選択される。いくつかの実施形態において、RとRとの両方がHである。
式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIg)、(IIh)、または(IIi)のいくつかの実施形態において、RはFであり、そしてRは-CHである。
式(I)、(II)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、または(IIi)のいくつかの実施形態において、Rは、H、-NRb1b2、-NRb1S(O)b4、および3員~8員ヘテロシクリルから選択される。いくつかの実施形態において、Rの3員~8員ヘテロシクリルは、S、N、O、およびS(O)から独立して選択される1個~2個のヘテロ原子または基を含む。
式(I)、(II)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、または(IIi)のいくつかの実施形態において、Rは-NRb1b2である。いくつかの実施形態において、Rb1およびRb2の各々は独立して、H、C1~8アルキル、C1~8ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、フェニル、および3員~8員ヘテロシクリルから選択される。いくつかの実施形態において、3員~8員ヘテロシクリルは、NおよびOから独立して選択される1個~2個の原子を含む。いくつかの実施形態において、Rb1は、H、C1~4アルキル、およびC1~6ハロアルキルから選択される。いくつかの実施形態において、Rb1は、H、およびCHから選択される。いくつかの実施形態において、Rb2は、C1~6アルキル、C1~8ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、C3~6シクロアルキル、および4員~6員ヘテロシクリルから選択される。いくつかの実施形態において、Rb2は、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、および4員~6員ヘテロシクリルから選択される。いくつかの実施形態において、Rb1はHであり、そしてRb2は、C1~6アルキル、C1~8ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、および5員~6員ヘテロシクリルから選択される。いくつかの実施形態において、Rb1はHであり、そしてRb2はC1~6ハロアルキルである。いくつかの実施形態において、Rb2は-C1~5アルキレン-CFである。いくつかの実施形態において、Rb2は、-メチレン-CF、-エチレン-CF、-プロピレン-CF、-ブチレン-CF、および-ペンチレン-CFから選択される。いくつかの実施形態において、Rb2は、1個または2個のRb5で置換された-C1~5アルキレン-CFである。いくつかの実施形態において、各Rb5は独立して、ヒドロキシル、C1~4アルコキシル、C3~6シクロアルキル、フェニル、および4員~6員ヘテロシクリルから選択される。いくつかの実施形態において、各Rb5は独立して、C3~6シクロアルキル、4員~6員ヘテロシクリル、およびフェニルから選択される。Rb5のC3~6シクロアルキル、4員~6員ヘテロシクリル、およびフェニルの各々は独立して、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、-NRb1b2、C1~4アルキル、C1~4アルコキシル、およびC1~4ハロアルキルから独立して選択される1個または3個の基で必要に応じて置換されている。いくつかの実施形態において、Rb5は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、およびフェニルから選択され;そして各Rb5は、F、Cl、CN、-CH、-CHF、-CHF、および-CFから選択される1個の基で必要に応じて置換されている。いくつかの実施形態において、Rb5はフェニルである。いくつかの実施形態において、Rb5は、F、Cl、CN、-CH、-CHF、-CHF、および-CFから独立して選択される1個または2個の基で置換されたフェニルである。いくつかの実施形態において、Rb5は、F、Cl、CN、および-CFから独立して選択される1個または2個の基で置換されたフェニルである。いくつかの実施形態において、Rb5は、非置換フェニルである。
式(I)、(II)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、または(IIi)のいくつかの実施形態において、Rは、
Figure 2022509507000035
から選択される。
式(I)、(II)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、または(IIi)のいくつかの実施形態において、Rは、
Figure 2022509507000036
Figure 2022509507000037
から選択される。
いくつかの実施形態において、式(I)、(II)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、または(IIi)において、R
Figure 2022509507000038
である。
式(I)、(II)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、または(IIi)のいくつかの実施形態において、Rは、1個~3個のRで必要に応じて置換された3員~8員ヘテロシクリルであり;そして各Rは独立して、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、-NRa1a2、C1~4アルキル、C1~4アルコキシル、およびC1~4ハロアルキルから選択される。いくつかの実施形態において、各Rは、F、Cl、CN、-OH、-CH、-CH(CH、および-CFから独立して選択される1個~2個の基で必要に応じて置換されている。
式(I)、(II)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、または(IIi)のいくつかの実施形態において、Rは、3員~8員のスピロ、縮合、または有橋へテロシクリルである。いくつかの実施形態において、Rは、アゼチジニル、アジリジニル、イミダゾリジニル、モルホリニル、オキセタニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピロリジノニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、1,1-ジオキシド-チオモルホリニル、およびキヌクリジニルから選択され;そして各Rは、1個~3個のRで必要に応じて置換されている。いくつかの実施形態において、Rは、モルホリニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、およびピロリジニルから選択され;各Rは、1個~3個のRで必要に応じて置換されている。いくつかの実施形態において、各Rは独立して、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、-NRa1a2、C1~4アルキル、C1~4アルコキシル、およびC1~4ハロアルキルから選択される。いくつかの実施形態において、各Rは独立して、F、Cl、CN、-OH、-CH、-CH(CH、および-CFから選択される。
式(I)、(II)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、または(IIi)のいくつかの実施形態において、Rは、1個~3個のRで必要に応じて置換されたスピロシクリルである。いくつかの実施形態において、Rはアザスピロヘプタニルである。いくつかの実施形態において、Rはアザスピロ[3.3]ヘプタニルである。いくつかの実施形態において、Rはアザスピロ[2.4]ヘプタニルである。いくつかの実施形態において、各Rは独立して、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、-NRa1a2、C1~4アルキル、C1~4アルコキシル、およびC1~4ハロアルキルから選択される。いくつかの実施形態において、各Rは独立して、F、Cl、CN、-OH、-CH、-CH(CH、および-CFから選択される。
式(I)、(II)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、または(IIi)のいくつかの実施形態において、Rは、1個~3個のRで必要に応じて置換された縮合または有橋へテロシクリルである。いくつかの実施形態において、各Rは独立して、アザビシクロ[3.1.0]ヘキサニル(azabyicyclo[3.1.0]hexanyl)、アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、アザビシクロ[2.2.2]オクタニル、およびオキサ-アザビシクロ[2.2.2]オクタニルから選択され;各Rは、1個~3個のRで必要に応じて置換されている。各Rは独立して、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、-NRa1a2、C1~4アルキル、C1~4アルコキシル、およびC1~4ハロアルキルから選択される。いくつかの実施形態において、各Rは独立して、F、Cl、CN、-OH、-CH、-CH(CH、および-CFから選択される。
式(I)、(II)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、または(IIi)のいくつかの実施形態において、Rは、
Figure 2022509507000039
から選択され;そして各Rは、ハロ、OH、CN、-NRa1a2、C1~4アルキル、C1~4アルコキシル、およびC1~4ハロアルキルから独立して選択される1個~3個の基で必要に応じて置換されている。
式(I)、(II)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、または(IIi)のいくつかの実施形態において、Rは、
Figure 2022509507000040
から選択され;そして各Rは、F、Cl、OH、CN、NH、-CH、-CH(CH、-CHF、-CHF、-CF、-CHCHF、-CHCHF、-CHCF、C3~6シクロアルキル、および-CH3~6シクロアルキルから独立して選択される1個~3個の基で必要に応じて置換されている。
式(I)、(II)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、または(IIi)のいくつかの実施形態において、Rは、
Figure 2022509507000041
Figure 2022509507000042
から選択される。
式(I)、(II)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、または(IIi)のいくつかの実施形態において、Rは、
Figure 2022509507000043
から選択される。
式(I)、(II)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、または(IIi)のいくつかの実施形態において、Rは、
Figure 2022509507000044
Figure 2022509507000045
から選択される。
いくつかの実施形態において、Rは、
Figure 2022509507000046
である。
式(I)、(II)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、または(IIi)のいくつかの実施形態において、Rは-NHS(O)b4である。いくつかの実施形態において、Rb4は、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、およびフェニルから選択される。いくつかの実施形態において、Rb4は、-CH、-CHF、-CHF、-CF、およびフェニルから選択される。いくつかの実施形態において、フェニルは、ハロ、およびC1~4アルキルから独立して選択される1個または2個の基で必要に応じて置換されたピリジニルで必要に応じて置換されている。いくつかの実施形態において、このピリジニルは、F、および-CHから独立して選択される1個または2個の基で必要に応じて置換されている。
式(I)、(II)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、または(IIi)のいくつかの実施形態において、Rは、
Figure 2022509507000047
から選択される。
式(IIb)のいくつかの実施形態において、Xは、CHまたはNである。いくつかの実施形態において、XはNである。いくつかの実施形態において、Xは、CH、NRx2、O、およびS(O)から選択される。いくつかの実施形態において、XはNであり、そしてXはOである。いくつかの実施形態において、XはNであり、そしてXはCHである。いくつかの実施形態において、XはNであり、そしてXはS(O)である。いくつかの実施形態において、各Rは独立して、F、OH、-CH、-CH(CH、-CHF、-CHF、および-CFから選択される。
式(IIb)のいくつかの実施形態において、pは0である。いくつかの実施形態において、pは1である。いくつかの実施形態において、pは2である。いくつかの実施形態において、qは1である。いくつかの実施形態において、qは2である。
式(IId)のいくつかの実施形態において、Y、Y、Y、Y、およびYはCRである。いくつかの実施形態において、Y、Y、Y、Y、およびYのうちの少なくとも1つはNである。いくつかの実施形態において、YはNであり;そしてY、Y、Y、およびYはCRである。いくつかの実施形態において、YはNであり;そしてY、Y、Y、およびYはCRである。いくつかの実施形態において、YはNであり;そしてY、Y、Y、およびYはCRである。いくつかの実施形態において、YおよびYはNであり;そしてY、Y、およびYはCRである。
式(IId)、(IIf)、(IIg)、または(IIh)のいくつかの実施形態において、各Rは独立して、H、ハロ、ヒドロキシル、CN、-NRa1a2、C1~4アルキル、C1~4アルコキシル、およびC1~4ハロアルキルから選択される。いくつかの実施形態において、各Rは独立して、H、F、Cl、CN、OH、-NH、-N(CH、-CH、-CHCH、-CH(CH、-C(CH、-CHCN、-CHCHCN、-CHOH、-CHCHOH、-OCH、-OCHCH、-OCH(CH、-OC(CH、-CHOCH、-CHOCHCH、-CHOCH(CH、-CHF、-CHF、-CF、-CHCHF、-CHCHF、-CHCF、-OCHF、-OCHF、-OCF、-OCHCHF、-OCHCHF、-OCHCF、-SOCH、-SOCHCH
Figure 2022509507000048
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、-O-シクロプロピル、-O-CH-シクロプロピル、-O-シクロブチル、-O-CHシクロブチル、-O-シクロペンチル、-O-CHシクロペンチル、-O-シクロヘキシル、-O-CHシクロヘキシル、および-O-フェニルから選択される。いくつかの実施形態において、各Rは独立して、H、F、Cl、OH、CN、-NH、-CH、-CHF、-CHF、-CF、-OCH、-CHOCHCH、および-OCFから選択される。いくつかの実施形態において、各Rは独立して、H、F、-CH、-CHF、-CHF、-CF、-OCH、-CHOCHCH、および-OCFから選択される。
式(IIe)のいくつかの実施形態において、uは、1、2、および3から選択される。いくつかの実施形態において、uは3である。
式(IIg)のいくつかの実施形態において、Y、Y、およびYは独立して、CR、およびNから選択され;ここでRは、H、およびRから選択される。いくつかの実施形態において、YはNであり;そしてYおよびYはCRである。いくつかの実施形態において、YはNであり;そしてY、およびYはCRである。いくつかの実施形態において、各Rは独立して、H、F、Cl、CN、-NH、-N(CH、-CH、-CHF、-CHF、-CF、および-OCHから選択される。いくつかの実施形態において、各Rx1は独立して、H、F、Cl、-NH、-N(CH、-CH、-CF、-OCH、および-OCFから選択される。
式(IIi)のいくつかの実施形態において、rは、1、2、および3から選択される。いくつかの実施形態において、rは3である。
式(I)または(II)のいくつかの実施形態において、R、R、R、R10、およびR11の各々は独立して、H、F、Cl、CN、-NH、-N(CH、-CH、-CHF、-CHF、-CF、-OCH、および-OCFから選択される。いくつかの実施形態において、R、R、R、R10、およびR11の各々は、H、F、CN、-N(CH、-CH、および-CFから選択される。いくつかの実施形態において、R~R11の各々は、H、F、および-N(CHから選択される。いくつかの実施形態において、R~R11はHである。いくつかの実施形態において、Rは、H、F、CN、-N(CH、-CH、および-CFから選択される。いくつかの実施形態において、RはFである。いくつかの実施形態において、Rは、H、F、CN、-N(CH、-CH、および-CFから選択される。いくつかの実施形態において、RはFである。いくつかの実施形態において、R10は、H、F、CN、-N(CH、-CH、および-CFから選択される。いくつかの実施形態において、R10は、F、または-N(CHである。いくつかの実施形態において、R11は-CHである。
式(I)のいくつかの実施形態において、R12はHである。いくつかの実施形態において、R12は-CHである。
式(I)のいくつかの実施形態において、R13はHである。いくつかの実施形態において、R13は-CHである。
式(I)のいくつかの実施形態において、R、R、R、R10、R11、R12、およびR13の各々はHである。
式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、または(IIi)のいくつかの実施形態において、R14は、C1~6アルキル、C3~8シクロアルキル、および4員~6員ヘテロシクリルから選択される。いくつかの実施形態において、R14のC3~8シクロアルキルおよび4員~6員ヘテロシクリルの各々は、ハロ、C1~4アルキル、およびC1~4ハロアルキルから独立して選択される1個~3個の基で必要に応じて置換されている。いくつかの実施形態において、R14は、-C1~4アルキレン-NRa1a2、-C1~4アルキレン-C(O)NRa1a2、-C1~4アルキレン-O-C(O)-C1~4アルキル、-C1~4アルキレン-O-C(O)-O-C1~4アルキル、-C1~4アルキレン-O-C(O)-C1~4アルキレン-NRa1a2、および-C1~4アルキレン-O-C1~4アルキルから選択される。いくつかの実施形態において、生物学的系に投与される場合、提供されるエステルは、化学反応(単数もしくは複数)、酵素触媒化学反応(単数もしくは複数)、および/または代謝化学反応(単数もしくは複数)、の結果として、R14が水素である活性成分を生成する。
式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、または(IIi)のいくつかの実施形態において、R14は、H、メチル、エチル、プロピル、ブチル、-CHC(O)N(CH、-(CHN(CHCH、-CH-O-C(O)CH、-(CH-O-C(O)CH、-CH-O-C(O)C(CH)、-(CH-O-C(O)C(CH)、-CH-O-C(O)-O-CH、-CH(CH)-O-C(O)-O-CH、-CH-O-C(O)-O-CHCH、-CH-O-C(O)-O-CH(CH、-CH-O-C(O)-O-C(CH、-(CHC(O)CH
Figure 2022509507000049
から選択される。いくつかの実施形態において、R14は、H、-CH-O-C(O)C(CH)、-CH(CH)-O-C(O)-O-CH
Figure 2022509507000050
から選択される。
いくつかの実施形態において、R14は、R13に結合しているNと一緒になって、5員ヘテロシクリルを形成する。いくつかの実施形態において、この5員ヘテロシクリルは、C1~6アルキル、C1~6アルコキシル、C1~6ハロアルキル、およびC6~10アリールから独立して選択される1個~2個の基で置換されている。いくつかの実施形態において、この5員ヘテロシクリルは、CH、CHCH、-OCH、-OCHCH、およびフェニルから独立して選択される1個~2個の基で置換されている。いくつかの実施形態において、この5員ヘテロシクリルは、フェニルで置換されており、そしてフェニルは、ハロ、C1~6アルキル、C1~6アルコキシル、およびC1~6ハロアルキルから独立して選択される1個~3個の基で必要に応じて置換されている。
いくつかの実施形態において、R14はHである。
いくつかの実施形態において、R14は、CH、またはCHCHである。いくつかの実施形態において、R14はCHである。いくつかの実施形態において、R14はCHCHである。
いくつかの実施形態において、本開示の化合物は、実施例1~354から選択される。
いくつかの実施形態において、本開示の化合物は、実施例355~406から選択される。いくつかの実施形態において、本開示の化合物は、実施例407~496から選択される。
いくつかの実施形態において、本開示の化合物は、
Figure 2022509507000051
Figure 2022509507000052
Figure 2022509507000053
から選択される。
別の局面において、式(J)の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩:
Figure 2022509507000054
またはその薬学的に受容可能な塩が提供され、式(J)において:
Lは、結合、-O-、-O-C(O)-、-NH-、-C(O)-N(H)-、および-N(H)-C(O)-から選択され;ここでは、LのRへの結合点を示し;
は、A、A、A、およびAから選択され;
は、S、N、およびOから独立して選択される1個~5個のヘテロ原子を含む5員~10員ヘテロアリールであり;ここでAは、C(O)を必要に応じて含み1個~3個の;そしてここでAは、1個~6個のRで必要に応じて置換されており;
は、1個~6個のRで必要に応じて置換されたC6~10アリールであり;
は、C5~10シクロアルキルまたは5員~14員ヘテロシクリルであり;ここでAは、オキソおよびRから独立して選択される1個~4個の基で必要に応じて置換されており;そして
は-NRa1a2であり;
ここで各Rは独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、-NRa1a2、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C1~6アルコキシル、C1~6ハロアルキル、C1~6ハロアルコキシル、-S(O)-C1~6アルキル、C3~8シクロアルキル、3員~6員ヘテロシクリル、C6~10アリール、5員~6員ヘテロアリール、-O-C3~8シクロアルキル、-O-(3員~6員ヘテロシクリル)、-O-C1~4アルキレン-C3~8シクロアルキル、および-O-フェニルから選択され;
ここでRのC3~8シクロアルキル、3員~6員ヘテロシクリル、C6~10アリール、5員~6員ヘテロアリール、-O-C3~8シクロアルキル、-O-(3員~6員ヘテロシクリル)、-O-C1~4アルキレン-C3~8シクロアルキル、および-O-フェニルの各々は独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、-NRa1a2、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C1~6アルコキシル、およびC1~6ハロアルコキシルから独立して選択される1個~3個の基で必要に応じて置換されており;そして
ここでRのC1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C1~6アルコキシル、C1~6ハロアルキル、C1~6ハロアルコキシル、および-S(O)-C1~6アルキルの各々は、1個~3個のRa3で必要に応じて置換されており、ここで各Ra3は独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、-NRa1a2、C1~6アルコキシル、C3~8シクロアルキル、および3員~6員ヘテロシクリルから選択され;
ここでRa3のC3~8シクロアルキルおよび3員~6員ヘテロシクリルの各々は、1個~3個のRa4で必要に応じて置換されており;そして各Ra4は独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、-NRa1a2、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C1~6アルコキシル、C1~6ハロアルコキシル、C3~8シクロアルキル、および3員~6員ヘテロシクリルから選択され;
、R、R、R、およびRの各々は独立して、H、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C1~6アルコキシル、C1~8ハロアルキル、C1~8ハロアルコキシル、-NRb1b2、-Rb3S(O)b4、-S(O)b4、-NRb1S(O)b4、-COORb1、-CONRb1b2、-NRb1COORb2、-NRb1CORb4、-Rb3NRb1b2、-S(O)NRb1b2、C3~12シクロアルキル、C6~10アリール、5員~6員ヘテロアリール、および3員~12員ヘテロシクリルから選択され;
ここでR、R、R、R、およびRのC1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C1~6アルコキシル、C1~8ハロアルキル、およびC1~8ハロアルコキシルの各々は、1個~2個のRで必要に応じて置換されており;ここで各Rは独立して、アジド、オキソ、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、-NRa1a2、C1~4アルコキシル、C3~8シクロアルキル、C6~10アリール、5員~6員ヘテロアリール、および4員~6員ヘテロシクリルから選択され;ここでRのC3~8シクロアルキル、C6~10アリール、5員~6員ヘテロアリール、および4員~6員ヘテロシクリルの各々は、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、-NRa1a2、C1~4アルキル、C1~6ハロアルキル、C1~4アルコキシル、およびC3~6シクロアルキルから独立して選択される1個~3個の基で必要に応じて置換されており;
ここでR、R、R、R、およびRのC6~10アリール、および5員~6員ヘテロアリールの各々は独立して、1個~5個のRで必要に応じて置換されており;そして
ここでR、R、R、R、およびRのC3~12シクロアルキル、および3員~12員ヘテロシクリルの各々は独立して、=CRb1b2およびRから独立して選択される1個~6個の基で必要に応じて置換されており;
ここで各Rは独立して、アジド、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、-NRa1a2、C1~6アルキル、C1~8ハロアルキル、C1~6アルコキシル、C3~6シクロアルキル、C6~10アリール、5員~6員ヘテロアリール、および4員~6員ヘテロシクリルから選択され;ここでRのC3~6シクロアルキル、C6~10アリール、5員~6員ヘテロアリール、および4員~6員ヘテロシクリルの各々は独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、-NRa1a2、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、およびC1~4アルコキシルから独立して選択される1個~3個の基で必要に応じて置換されており;
ここでRb1およびRb2の各々は独立して、H、C1~8アルキル、C1~8ハロアルキル、C3~8シクロアルキル、C6~10アリール、5員~6員ヘテロアリール、および3員~8員ヘテロシクリルから選択され;
ここでRb1およびRb2のC3~8シクロアルキル、C6~10アリール、5員~6員ヘテロアリール、および4員~6員ヘテロシクリルの各々は独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、-NRa1a2、C1~8アルキル、C1~8ハロアルキル、C1~6アルコキシル、C3~6シクロアルキル、C6~10アリール、5員~6員ヘテロアリール、および4員~6員ヘテロシクリルから独立して選択される1個~3個の基で必要に応じて置換されており;そして
ここでRb1およびRb2のC1~8アルキルおよびC1~8ハロアルキルの各々は、1個~2個のRb5で必要に応じて置換されており;
ここでRb3はC1~4アルキレンであり;
ここでRb4は、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、C6~10アリール、5員~6員ヘテロアリール、および4員~6員ヘテロシクリルから選択され;ここでRb4のC1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、C3~8シクロアルキル、C6~10アリール、5員~6員ヘテロアリール、および4員~6員ヘテロシクリルの各々は、1個~3個のRb6で必要に応じて置換されており;
ここで各Rb5は独立して、シアノ、ヒドロキシル、C1~4アルコキシル、C3~8シクロアルキル、C6~10アリール、5員~6員ヘテロアリール、および4員~6員ヘテロシクリルから選択され;そしてRb5のC1~4アルコキシル、C3~8シクロアルキル、C6~10アリール、5員~6員ヘテロアリール、および4員~6員ヘテロシクリルの各々は、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、-NRa1a2、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、C1~4アルコキシル、およびフェニルから独立して選択される1個~3個の基で必要に応じて置換されており;そして
ここで各Rb6は独立して、ハロ、シアノ、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、C1~4アルコキシル、C3~6シクロアルキル、フェニル、4員~6員ヘテロシクリル、および5員~6員ヘテロアリールから選択され;ここでRb6のC3~6シクロアルキル、4員~6員ヘテロシクリル、および5員~6員ヘテロアリールの各々は独立して、ハロ、シアノ、-NRa1a2、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、およびC1~4アルコキシルから独立して選択される1個~3個の基で必要に応じて置換されているか;あるいは
とR、RとR、またはRとRは、これらが結合している原子と一緒になって、C6~10アリール、5員~6員ヘテロアリール、C3~6シクロアルキル、または5員~6員ヘテロシクリルを形成し;ここでC6~10アリール、5員~6員ヘテロアリール、C3~6シクロアルキル、および5員~6員ヘテロシクリルの各々は独立して、ハロ、シアノ、-NRa1a2、C1~6アルキル、C1~6アルコキシル、C1~6ハロアルキル、C3~8シクロアルキル、3員~6員ヘテロシクリル、C6~10アリール、5員~6員ヘテロアリール、C1~4アルキレン-C3~8シクロアルキル、C1~4アルキレン-C6~10アリール、およびC1~4アルキレン-(5員~6員ヘテロアリール)から独立して選択される1個~3個の基で必要に応じて置換されており;
、R、R、R10、R11、およびR12の各々は独立して、H、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、C1~6アルキル、C1~6アルコキシル、C1~6ハロアルキル、C1~6ハロアルコキシル、および-NRa1a2から選択され;
13は、H、C1~4アルキル、およびC1~4ハロアルキルから選択され;
15は、H、C1~10アルキル、C1~10ハロアルキル、C3~10シクロアルキル、3員~14員ヘテロシクリル、C6~10アリール、5員~10員ヘテロアリール、-C1~4アルキレン-NRa1a2、-C1~4アルキレン-C(O)NRa1a2、および-L-R16から選択され;
ここでLは、-C1~4アルキレン-、-C1~4アルキレン-O-、-C1~4アルキレン-C(O)-、-C1~4アルキレン-O-C(O)-、-C1~4アルキレン-O-C(O)-C1~4アルキレン-、-C1~4アルキレン-C(O)-O-、-C1~4アルキレン-C(O)-O-C1~4アルキレン、-C1~4アルキレン-O-C(O)-O-、-C1~4アルキレン-O-C(O)-O-C1~4アルキレン-、-C1~4アルキレン-NRa1C(O)-O-、および-C1~4アルキレン-O-C(O)-NRa1-から選択され;そして
ここでR16は、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C3~10シクロアルキル、3員~14員ヘテロシクリル、C6~10アリール、および5員~10員ヘテロアリールから選択され;
ここでR15およびR16のC3~10シクロアルキル、3員~14員ヘテロシクリル、C6~10アリール、および5員~10員ヘテロアリールの各々は、ハロ、ヒドロキシル、-COORb7、-NRa1a2、-S(O)a5、C1~4アルキル、C1~4アルコキシル、C1~4ハロアルキル、C1~4ハロアルコキシル、および-C1~4アルキレン-NRa1a2から独立して選択される1個~4個の基で必要に応じて置換されており;
a1およびRa2の各々は独立して、H、C1~6アルキル、およびC1~6ハロアルキルから選択され;
a5はC1~6アルキルであり;
b7は独立して、HおよびC1~6アルキルから選択され;
mは、0、1、および2から選択され;そして
nは、1、および2から選択される。
式(J)またはその薬学的に受容可能な塩のいくつかの実施形態において、この化合物は、式(Ja):
Figure 2022509507000055
の化合物であり、式(Ja)において、Y、Y、Y、およびYの各々は独立して、CR、およびNから選択され;ここで各Rは独立して、HおよびRから選択され;そしてRは、H、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C1~6ハロアルキル、C3~8シクロアルキル、および3員~6員ヘテロシクリルから選択される。
式(J)もしくは(Ja)、またはその薬学的に受容可能な塩のいくつかの実施形態において、この化合物は、式(Jb):
Figure 2022509507000056
の化合物であり、式(Jb)において、YおよびYの各々は独立して、CR、およびNから選択される。各Rは独立して、HおよびRから選択される。Rは、H、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C1~6ハロアルキル、C3~8シクロアルキル、および3員~6員ヘテロシクリルから選択される。Xは、CRx1、およびNから選択される。Xは、CRx1x2、NRx2、O、およびS(O)から選択される。Rx1は、H、およびRから選択され;そしてRx2は、H、C1~4アルキル、およびC1~4ハロアルキルから選択される。qは、0、1、2、および3から選択され;そしてrは、0、1、および2から選択される。
式(J)もしくは(Ja)、またはその薬学的に受容可能な塩のいくつかの実施形態において、この化合物は、式(Jc):
Figure 2022509507000057
の化合物であり、式(Jc)において、Rは、H、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C1~6ハロアルキル、C3~8シクロアルキル、および3員~6員ヘテロシクリルから選択され;そしてrは、0、1、2、および3から選択される。
式(J)、(Ja)、(Jb)、もしくは(Jc)、またはその薬学的に受容可能な塩のいくつかの実施形態において、この化合物は、式(Jd):
Figure 2022509507000058
の化合物であり、式(Jd)において、Rは、H、-CH、-CD-CHF、-CHF、-CF、および-CHCHから選択され;Xは、CRx1、およびNから選択される。Xは、CRx1x2、NRx2、O、およびS(O)から選択される。Rx1は、H、およびRから選択され;そしてRx2は、H、C1~4アルキル、およびC1~4ハロアルキルから選択されqは、0、1、2、および3から選択され;そしてrは、0、1、2、および3から選択される。
式(J)、(Ja)、(Jb)、(Jc)、もしくは(Jd)、またはその薬学的に受容可能な塩のいくつかの実施形態において、この化合物は、式(Je):
Figure 2022509507000059
の化合物であり、式(Je)において、Xは、CRx1、およびNから選択される。Xは、CRx1x2、NRx2、O、およびS(O)から選択される。Rx1は、H、およびRから選択され;そしてRx2は、H、C1~4アルキル、およびC1~4ハロアルキルから選択される。qは、0、1、2、および3から選択される。
式(J)、もしくは(Ja)、またはその薬学的に受容可能な塩のいくつかの実施形態において、この化合物は、式(Jf):
Figure 2022509507000060
の化合物であり、式(Jf)において、YおよびYの各々は独立して、CR、およびNから選択される。各Rは独立して、HおよびRから選択される。Rは、H、-CH、-CD-CHF、-CHF、-CF、および-CHCHから選択される。Xは、CRx1、およびNから選択される。Xは、CRx1x2、NRx2、O、およびS(O)から選択される。Rx1は、H、およびRから選択され;そしてRx2は、H、C1~4アルキル、およびC1~4ハロアルキルから選択される。qは、0、1、2、および3から選択され;そしてrは、0、1、および2から選択される。
式(J)またはその薬学的に受容可能な塩のいくつかの実施形態において、この化合物は、式(Jg):
Figure 2022509507000061
の化合物であり、式(Jg)において、Z、Z、Z、およびZの各々は独立して、CRy1y2、NRz1、およびOから選択され;ここでRy1およびRy2の各々は独立して、HおよびRから選択され;そしてRおよびRz1の各々は独立して、H、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C1~6ハロアルキル、C3~8シクロアルキル、および3員~6員ヘテロシクリルから選択される。
式(I)、もしくは(J)、またはその薬学的に受容可能な塩のいくつかの実施形態において、Rは、
Figure 2022509507000062
から選択され;ここで各Rは、1個~4個のRで置換されている。いくつかの実施形態において、RはC1~4アルキルである。いくつかの実施形態において、Rは-CHである。いくつかの実施形態において、Rは、
Figure 2022509507000063
から選択される。
式(I)もしくは(J)、またはその薬学的に受容可能な塩のいくつかの実施形態において、Rは、
Figure 2022509507000064
から選択され;各Rは、1個~4個のRで必要に応じて置換されている。いくつかの実施形態において、各Rは独立して、ハロ、CN、-OH、NRa1a2、C1~4アルキル、C1~4アルコキシル、C1~4ハロアルキル、C1~4ハロアルコキシル、C3~6シクロアルキル、-O-C3~6シクロアルキル、およびフェニルから選択される。いくつかの実施形態において、各Rは独立して、F、Cl、OH、CN、-NH、-NH(CH)、-N(CH、-CH、-CHF、-CHF、-CF、-OCH、および-OCFから選択される。いくつかの実施形態において、各Rは独立して、-N(CH、-CH、-OCH、および-CFから選択される。
式(I)、または(J)のいくつかの実施形態において、Rは、
Figure 2022509507000065
Figure 2022509507000066
から選択される。いくつかの実施形態において、R
Figure 2022509507000067
である。
式(I)、もしくは(J)、またはその薬学的に受容可能な塩のいくつかの実施形態において、Rは、1個~2個のRで置換された
Figure 2022509507000068
である。各Rは独立して、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、C1~4アルコキシル、およびC3~6シクロアルキルから選択される。いくつかの実施形態において、R
Figure 2022509507000069
である。
式(J)、(Ja)、もしくは(Jc)、またはその薬学的に受容可能な塩のいくつかの実施形態において、RおよびRはHである。
式(J)、(Ja)、(Jb)、(Jc)、(Jd)、(Je)、もしくは(Jf)、またはその薬学的に受容可能な塩のいくつかの実施形態において、RおよびRの各々は独立して、H、ハロ、C1~4アルキル、C1~4アルコキシル、C1~4ハロアルキル、C1~4ハロアルコキシル、C3~6シクロアルキル、および3員~7員ヘテロシクリルから選択される。いくつかの実施形態において、RおよびRの各々は独立して、F、Cl、-CH、-CD、-CHCH、-OCH、-OCHCH、-CHF、-CHF、-CF、-CHCHF、-CHCHF、-CHCF、-NH、および-N(CHから選択される。いくつかの実施形態において、RおよびRの各々は独立して、F、Cl、および-CHから選択される。いくつかの実施形態において、RはFであり、そしてRは-CHである。いくつかの実施形態において、RおよびRの各々は独立して、F、およびClから選択される。いくつかの実施形態において、RおよびRはFである。
式(J)、(Ja)、(Jb)、(Jc)、(Jd)、(Je)、もしくは(Jf)、またはその薬学的に受容可能な塩のいくつかの実施形態において、Rは、1個~3個のRで置換された
Figure 2022509507000070
である。いくつかの実施形態において、各Rは独立して、C1~4アルキル、C1~4アルコキシル、C1~4ハロアルキル、およびC1~4ハロアルコキシルから選択される。いくつかの実施形態において、Rは独立して、-CH、-CF、および-OCFから選択される。いくつかの実施形態において、Rは-CFである。いくつかの実施形態において、Rは、
Figure 2022509507000071
である。
式(Ja)または(Jb)のいくつかの実施形態において、YはNである。式(Ja)または(Jb)のいくつかの実施形態において、YはNであり、そしてYはCHである。式(Ja)のいくつかの実施形態において、Y、Y、およびYはCRである。(Ja)のいくつかの実施形態において、Y、Y、Y、およびYのうちの少なくとも1つはNである。いくつかの実施形態において、YはCHである。(Ja)のいくつかの実施形態において、Y、Y、Y、およびYはCRである。
式(Jf)のいくつかの実施形態において、YはNである。いくつかの実施形態において、YはNである。いくつかの実施形態において、YとYとの両方がNである。
式(Ja)、(Jb)、(Jc)、(Jd)、もしくは(Jf)、またはその薬学的に受容可能な塩のいくつかの実施形態において、Rは-CHである。
式(Jb)、(Jd)、(Je)、もしくは(Jf)、またはその薬学的に受容可能な塩のいくつかの実施形態において、XはNである。
式(Jb)、(Jd)、(Je)、もしくは(Jf)、またはその薬学的に受容可能な塩のいくつかの実施形態において、XはOである。いくつかの実施形態において、XはNであり、そしてXはOである。
式(Jb)、(Jd)、(Je)、もしくは(Jf)、またはその薬学的に受容可能な塩のいくつかの実施形態において、qは1である。
式(Jb)、(Jd)、(Je)、または(Jf)のいくつかの実施形態において、各Rは独立して、C1~4アルキル、C1~4アルコキシル、C1~4ハロアルキル、およびC1~4ハロアルコキシルから選択される。いくつかの実施形態において、RはC1~4ハロアルキルである。いくつかの実施形態において、Rは独立して、-CHF、-CHF、および-CFから選択される。いくつかの実施形態において、RはCFである。
式(J)、(Ja)、(Jb)、(Jc)、(Jd)、(Je)、もしくは(Jf)、またはその薬学的に受容可能な塩のいくつかの実施形態において、R15は、H、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C3~8シクロアルキル、4~10員ヘテロシクリル、およびC6~10アリールから選択される。いくつかの実施形態において、R15は、H、C1~6アルキル、およびフェニルから選択され;そしてフェニルは、ハロ、C1~4アルキル、C1~4アルコキシル、C1~4ハロアルキル、およびC1~4ハロアルコキシルから独立して選択される1個~3個の基で必要に応じて置換されている。いくつかの実施形態において、R15は、H、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソ-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、2-ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、2-ヘキシル、3-ヘキシル、および3-メチルペンチル、およびフェニルから選択される。いくつかの実施形態において、R15は、H、メチル、エチル、およびフェニルから選択される。いくつかの実施形態において、R15はHである。いくつかの実施形態において、R15はメチルである。いくつかの実施形態において、R15はエチルである。いくつかの実施形態において、R15はフェニルである。いくつかの実施形態において、R15は、F、-CH、-CF、-OCF、および-(CHN(CHCHから選択される1個の基で置換されたフェニルである。いくつかの実施形態において、R15は-CHCHN(CHCHである。
式(J)、(Ja)、(Jb)、(Jc)、(Jd)、(Je)、もしくは(Jf)、またはその薬学的に受容可能な塩のいくつかの実施形態において、R15は-L-R16である。いくつかの実施形態において、Lは、-CH-、-CHCH-、-CH(CH)-、-CH-O-C(O)-C1~4アルキル、および-CH-O-C(O)-O-C1~4アルキルから選択される。いくつかの実施形態において、R16は、-CHCH、-CH(CH、-C(CH、-CHCHCH、フェニル、ピリジニル、イミダゾリル、テトラヒドロフラニル、モルホリニル、およびテトラヒドロピラニルから選択される。R16のフェニル、ピリジニル、イミダゾリル、テトラヒドロフラニル、モルホリニル、およびテトラヒドロピラニルの各々は、F、-CH、-CHCH、ヒドロキシル、および-COOHから独立して選択される1個~2個の基で必要に応じて置換されている。
式(J)、(Ja)、(Jb)、(Jc)、(Jd)、(Je)、もしくは(Jf)、またはその薬学的に受容可能な塩のいくつかの実施形態において、R15は、H、-CH、-CHCH
Figure 2022509507000072
から選択される。
式(J)、(Ja)、(Jb)、(Jc)、(Jd)、(Je)、もしくは(Jf)、またはその薬学的に受容可能な塩のいくつかの実施形態において、R15は、H、-CH、および-CHCHから選択される。いくつかの実施形態において、R15はHである。いくつかの実施形態において、R15は-CHCHである。
式(Jg)、またはその薬学的に受容可能な塩のいくつかの実施形態において、ZはOである。いくつかの実施形態において、ZはOである。いくつかの実施形態において、ZはOである。いくつかの実施形態において、ZはOである。いくつかの実施形態において、ZはNRz1である。いくつかの実施形態において、ZはNRz1である。いくつかの実施形態において、ZはNRz1である。いくつかの実施形態において、ZはNRz1である。いくつかの実施形態において、Rz1は、H、-CH、および-CHCHから選択される。いくつかの実施形態において、Rz1はHである。
式(Jg)、またはその薬学的に受容可能な塩のいくつかの実施形態において、Rは-CHである。
式(Jg)、またはその薬学的に受容可能な塩のいくつかの実施形態において、RおよびRはHである。
式(Jg)、またはその薬学的に受容可能な塩のいくつかの実施形態において、RおよびRの各々は独立して、H、ハロ、C1~4アルキル、C1~4アルコキシル、C1~4ハロアルキル、C1~4ハロアルコキシル、C3~6シクロアルキル、および3員~7員ヘテロシクリルから選択される。いくつかの実施形態において、RおよびRの各々は独立して、F、Cl、-CH、-CD、-CHCH、-OCH、-OCHCH、-CHF、-CHF、-CF、-CHCHF、-CHCHF、-CHCF、-NH、および-N(CHから選択される。いくつかの実施形態において、RおよびRの各々は独立して、F、Cl、および-CHから選択される。いくつかの実施形態において、RはFであり、そしてRは-CHである。いくつかの実施形態において、RおよびRの各々は独立して、F、およびClから選択される。いくつかの実施形態において、RおよびRはFである。
式(Jg)、またはその薬学的に受容可能な塩のいくつかの実施形態において、Rは、1個~3個のRで置換された
Figure 2022509507000073
である。いくつかの実施形態において、各Rは独立して、C1~4アルキル、C1~4アルコキシル、C1~4ハロアルキル、およびC1~4ハロアルコキシルから選択される。いくつかの実施形態において、Rは独立して、-CH、-CF、および-OCFから選択される。いくつかの実施形態において、Rは-CFである。いくつかの実施形態において、Rは、
Figure 2022509507000074
である。
式(Jg)、またはその薬学的に受容可能な塩のいくつかの実施形態において、R15は、H、-CH、-CHCH、および-CHCHCHから選択される。いくつかの実施形態において、R15はHである。いくつかの実施形態において、R15は-CHである。いくつかの実施形態において、R15は-CHCHである。いくつかの実施形態において、R15は-CHCHCHである。
いくつかの実施形態において、本開示の化合物は、
Figure 2022509507000075
Figure 2022509507000076
Figure 2022509507000077
から選択される。
いくつかの実施形態において、本開示の化合物は、
Figure 2022509507000078
から選択される。
炭素原子に結合している1~n個の水素原子が重水素原子またはDにより置き換えられていてもよく、nが分子中の水素原子の数である、本明細書において記載されている化合物またはその薬学的に受容可能な塩、異性体、もしくは混合物も提供する。当該技術分野において公知であるように、重水素原子は、水素原子の非放射性同位体である。そのような化合物は、代謝への抵抗性を増大させ得、よって、哺乳動物に投与するときに、本明細書において記載されている化合物またはその薬学的に受容可能な塩、異性体、もしくは混合物の半減期を増大させるのに有用であり得る。例えば、Foster, ”Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism”, Trends Pharmacol. Sci., 5(12):524-527 (1984)を参照のこと。そのような化合物は、当該技術分野において周知の方法により、例えば1つまたは複数の水素原子が重水素により置き換えられている出発材料を利用することにより、合成される。
一部の実施形態では、本開示の化合物は、1~6つの重水素(H、またはD)を含有する。一部の実施形態では、R、R、R、R、およびRのうちの1つは、1~6つのDを含有する。一部の実施形態では、Rは1~6つのDを含有する。一部の実施形態では、RはCDである。
本明細書において記載されている化合物の薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、互変異性体形態、多形体、およびプロドラッグも提供する。「薬学的に受容可能な」または「生理的に受容可能な」は、獣医学的またはヒトの薬学的使用に好適である薬学的組成物を調製するのに有用である、化合物、塩、組成物、剤形および他の材料を指す。「薬学的に受容可能な塩」または「生理的に受容可能な塩」には、例えば、無機酸との塩および有機酸との塩が挙げられる。加えて、本明細書において記載されている化合物が酸付加塩として得られる場合、この遊離塩基は、この酸塩の溶液を塩基性化することにより得ることができる。逆に、生成物が遊離塩基である場合、付加塩、特に薬学的に受容可能な付加塩は、塩基性化合物から酸付加塩を調製する従来の手順に従って、この遊離塩基を好適な有機溶媒中に溶解し、この溶液を酸で処理することにより製造することができる。当業者は、非毒性の薬学的に受容可能な付加塩を調製するために使用することができる多様な合成方法論を認識するであろう。
「溶媒和物」は、溶媒と化合物との相互作用により形成される。本明細書において記載されている化合物の塩の溶媒和物も提供する。本明細書において記載されている化合物の水和物も提供する。
「プロドラッグ」は、ヒトの身体への投与の際に何らかの化学的または酵素的経路に従って生物学的に活性な親薬物に変換される、薬物の生物学的に不活性な誘導体である。
ある特定の実施形態では、本明細書において記載されている化合物またはその薬学的に受容可能な塩または混合物の、光学異性体、ラセミ体、またはそれらの他の混合物を提供する。これらの状況において、単一のエナンチオマーまたはジアステレオマー、すなわち光学的に活性な形態は、不斉合成により、またはラセミ体の分割により得ることができる。ラセミ体の分割は、例えば従来の方法、例えば分割剤の存在下での結晶化、または例えばキラル高圧液体クロマトグラフィー(HPLC)カラムを使用したクロマトグラフィー等により達成することができる。加えて、本明細書において記載されているヒドロキシアミジン化合物のZおよびE形態(またはシスおよびトランス形態)も提供する。具体的に、ZおよびE形態は、炭素-炭素二重結合およびヒドロキシアミジン結合の両方について1つの名称のみが名付けられた場合でさえも含まれる。
キラリティーが特定されないが存在している場合、この実施形態は、特定のジアステレオマーもしくはエナンチオマー富化形態、またはそのような化合物(単数もしくは複数)のラセミもしくはスケールミック(scalemic)混合物のいずれかを対象とすることが理解される。
「鏡像異性体」は、互いに重ね合わせることができない鏡像である立体異性体の対である。エナンチオマーの対の1:1混合物は、「ラセミ」混合物である。エナンチオマーの1:1以外の比での混合物は、「スケールミック」混合物である。
「ジアステレオ異性体」は、少なくとも2つの不斉原子を有するが、互いに鏡像ではない立体異性体である。
「アトロプ異性体」は、単結合のまわりでの回転の障壁が個別の立体異性体を単離するのに十分なほど高い場合に、この単結合のまわりでの回転障害に起因して生じる立体異性体である。
特定の実施形態において、本明細書中に記載される化合物または薬学的に受容可能な塩の、アトロプ異性体が提供される。
本明細書において記載されている化合物またはその薬学的に受容可能な塩、異性体、または混合物を含む本明細書において提供されている組成物は、ラセミ混合物、または鏡像異性体過剰の1つのエナンチオマーを含有する混合物または単一のジアステレオマーもしくはジアステレオマーの混合物を含んでもよい。これらの化合物の全てのそのような異性体形態は、各および全ての異性体形態が具体的かつ個別に列挙されるのと同じように、本明細書に明確に含まれる。
ある特定の実施形態では、本明細書において記載されている化合物またはその薬学的に受容可能な塩、異性体、または混合物の、キレート、非共有結合的な複合体、およびそれらの混合物も提供する。「キレート」は、2つの(またはそれを超える)点での金属イオンへの化合物の配位により形成される。「非共有結合的な複合体」は、化合物と別の分子との相互作用により形成され、ここで化合物と分子との間に共有結合が形成されない。例えば複合体形成は、ファンデルワールス相互作用、水素結合、および静電的相互作用(イオン結合とも呼ばれる)により生じることができる。
化合物の治療的使用
本明細書において記載されている方法は、in vivoまたはex vivoの細胞集団に適用することができる。「in vivo」は、動物またはヒト内のような生物個体内を意味する。この文脈では、本明細書において記載されている方法は、個体において治療的に使用することができる。「ex vivo」は、生物個体外を意味する。ex vivoの細胞集団の例には、in vitroの細胞培養物および個体から得られた体液または組織サンプルを含む生体サンプルが挙げられる。そのようなサンプルは、当該技術分野において周知の方法により得ることができる。例示的な生体体液サンプルには、血液、脳脊髄液、尿、および唾液が挙げられる。例示的な組織サンプルには、腫瘍およびその生検が挙げられる。この文脈では、本発明は、治療および実験目的を含む多様な目的に使用することができる。例えば、本発明は、与えられた適応症、細胞型、個体および他のパラメーターについて、α4β7インテグリン阻害剤の投与の最適なスケジュールおよび/または投薬量を決定するために、ex vivoで使用することができる。そのような使用から収集された情報は、実験目的で、または診療所内でin vivo処置のプロトコールを設定するために、使用することができる。本発明が適合し得る他のex vivoでの使用は、以降に記載されているか、または当業者に明らかとなるであろう。選択された化合物は、ヒトまたは非ヒト被験体における安全性または耐容量を調査するために、さらに特徴付けることができる。そのような特性は、当業者に一般的に公知の方法を使用して調査することができる。
一部の実施形態では、本明細書において記載されている化合物、例えば式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、もしくは(IIi)の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体、立体異性体の混合物、互変異性体、または重水素化類似体は、α4β7インテグリン活性の阻害に応答する、または応答すると考えられている疾患状態、障害、および状態(まとめて「適応症」とも称される)を有する、またはこれらを有すると疑われる被験体を処置するために、使用することができる。一部の実施形態では、本明細書において記載されている化合物は、α4β7インテグリンの活性を阻害するために使用することができる。一部の実施形態では、本明細書において記載されている化合物は、過剰なもしくは破壊的な免疫反応、または細胞、例えばがん細胞の成長もしくは増殖を阻害するため、または免疫抑制を阻害するために使用することができる。
一部の実施形態では、本明細書において記載されている化合物、例えば式(J)、(Ja)、(Jb)、(Jc)、(Jd)、(Je)、もしくは(Jf)の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体、立体異性体の混合物、互変異性体、または重水素化類似体は、α4β7インテグリン活性の阻害に応答する、または応答すると考えられている疾患状態、障害、および状態(まとめて「適応症」とも称される)を有する、またはこれらを有すると疑われる被験体を処置するために、使用することができる。一部の実施形態では、本明細書において記載されている化合物は、α4β7インテグリンの活性を阻害するために使用することができる。一部の実施形態では、本明細書において記載されている化合物は、過剰なもしくは破壊的な免疫反応、または細胞、例えばがん細胞の成長もしくは増殖を阻害するため、または免疫抑制を阻害するために使用することができる。
方法
一部の実施形態では、本開示は、α4β7インテグリンの阻害剤として有用な、本明細書において記載されている化合物を提供する。一部の実施形態では、本開示は、炎症性疾患または状態を処置するための方法であって、本明細書において記載されている化合物を投与する工程を含む、方法を提供する。
一部の実施形態では、本開示は、本明細書において記載されている化合物および薬学的に受容可能なキャリアを含む薬学的組成物を提供する。
一部の実施形態では、本開示は、本明細書において記載されている化合物および少なくとも1つの追加の治療剤および少なくとも1つの薬学的に受容可能な賦形剤を含む薬学的組成物を提供する。
本開示は、治療における使用のための、本明細書において記載されている化合物を提供する。
別の実施形態では、本開示は、本明細書において提示されている疾患または状態を処置するための医薬の製造における使用のための、本明細書において記載されている化合物を提供する。
一部の実施形態では、α4β7インテグリンの阻害による処置に適している患者における疾患または状態の処置に有用である、本明細書において記載されている化合物を提供する。本明細書において記載されている化合物を用いて処置することのできる疾患または状態には、固形腫瘍、糖尿病、炎症性疾患、移植片対宿主病、原発性硬化性胆管炎、HIV、自己免疫疾患、炎症性腸疾患(IBD)、アルコール性肝炎、全身性エリテマトーデス(SLE)、およびループス腎炎が挙げられる。
一部の実施形態では、少なくとも部分的にα4β7インテグリンにより媒介される、患者における炎症性疾患または状態の処置に有用である、本明細書において記載されている化合物を提供する。
「投与する」または「投与」は、1つまたは複数の治療剤の患者への送達を指す。一部の実施形態では、投与は単剤療法であり、この場合、本明細書において記載されている化合物は、治療を必要とする患者に投与される唯一の活性成分である。別の実施形態では、投与は、2つまたはそれを超える治療剤が処置の過程中に一緒に送達されるような同時投与である。一部の実施形態では、2つまたはそれを超える治療剤は、単一の剤形または「組合せ投与単位」に同時に製剤化されてもよく、あるいは静脈内投与または経口投与において典型的なように、単層または二層の錠剤またはカプセル剤として別個に製剤化され、続いて組合せ投与単位へと組み合わせられてもよい。
一部の実施形態では、本明細書において記載されている化合物は、それを必要とするヒト患者に、有効量、例えば1用量あたり約0.1mg~約1000mgの前記化合物で投与される。一部の実施形態では、有効量は、1用量あたり約0.1mg~約400mgである。一部の実施形態では、有効量は、1用量あたり約0.1mg~約300mgである。一部の実施形態では、有効量は、1用量あたり約0.1mg~約200mgである。一部の実施形態では、有効量は、1用量あたり約1mg~約100mgである。他の実施形態では、有効量は、1用量あたり約1mg、約3mg、約5mg、約10mg、約15mg、約18mg、約20mg、約30mg、約40mg、約60mg、約80mg、約100mg、約200mg、または約300mgである。
一部の実施形態では、本明細書において記載されている化合物および少なくとも1つの追加の治療剤は、それを必要とするヒト患者に、各作用剤の有効量で、独立して、1化合物あたりの1用量あたり、化合物または製剤の1用量あたり約0.1mg~約1000mgで投与される。一部の実施形態では、本明細書において記載されている化合物および追加の化合物の併用処置の有効量は、独立して、1用量あたり1化合物あたり約0.1mg~約200mgである。一部の実施形態では、本明細書において記載されている化合物および追加の化合物の併用処置の有効量は、独立して、1用量あたり1化合物あたり約1mg~約100mgである。他の実施形態では、一部の実施形態では、本明細書において記載されている化合物および追加の化合物の併用処置の有効量は、各構成成分について、各1用量あたり約1mg、約3mg、約5mg、約10mg、約15mg、約18mg、約20mg、約30mg、約40mg、約60mg、約80mg、約100mg、約200mg、または約500mgである。
一部の実施形態では、本明細書において記載されている化合物の用量および/または本明細書において記載されている化合物の用量の組合せおよび/または追加の治療剤の用量は、1日1回、1日2回、または1日3回投与される。さらに別の実施形態では、本明細書において記載されている化合物の用量および/または追加の治療剤の用量は、1日目に1化合物あたり約0.1mg~約1000mgの負荷用量として投与され、その後、最大1ヶ月で各日または隔日または毎週、本明細書において記載されている化合物および/または1つもしくは複数の追加の治療剤もしくは治療の定期的なレジメンを続ける。維持用量は、多成分薬物レジメンの各構成成分について、1日1回、1日2回、1日3回、または毎週、約0.1mg~約1000mgであってもよい。有資格の介護者または主治医は、特定の患者または特定の提示されている状態についてどの用量レジメンが最良であるかを認識しており、その患者についての適切な処置レジメンの判断を行うであろう。よって、別の実施形態では、有資格の介護者は、本明細書において記載されている化合物および/または本明細書で開示されているような追加の治療剤(単数もしくは複数)の用量レジメンを、患者の特定の必要性に適するように仕立てることが可能である。よって、実際に投与される、本明細書において記載されている化合物の用量の量および追加の治療剤の用量の量は、通常、処置される状態(単数または複数)、選択される投与経路、投与される実際の化合物(例えば、塩または遊離塩基)およびその関連する活性、個別の患者の年齢、重量、および応答、患者の症状の重篤度等を含む関係する状況に照らして、医師により決定されることが理解されるであろう。
同時投与は、構成成分の薬物、例えば本明細書において記載されている1つまたは複数の化合物および1つまたは複数の追加の(第2の、第3の、第4のまたは第5の)治療剤の投与も含むことができる。本明細書において記載されている1つまたは複数の化合物および1つまたは複数の追加の治療剤のそのような組合せは、各作用剤または組合せの薬物動態および/または薬力学的特性に依存して、同時に、または順に(次々に)各投与の合理的な期間(例えば約1分~24時間)中で投与することができる。同時投与は、固定された組合せを用いた処置も伴ってもよく、処置レジメンの作用剤は、固定された投与量で組合せ可能であるか、または組み合わせた投与媒体、例えば固体、液体またはエアロゾル中で組合せ可能である。一部の実施形態では、キットは、薬物または薬物構成成分を投与するために使用することができる。
よって、本開示の一部の実施形態は、少なくとも部分的にα4β7インテグリンにより媒介された疾患または状態を処置する方法であって、1つまたは複数の本明細書において記載されている化合物および1つまたは複数の追加の治療剤の治療有効量の製剤を、それを必要とする患者に例えばキットを介することを含み投与する工程を含む、方法である。有資格の介護者は、治療有効量の本開示の化合物(単数もしくは複数)または化合物の組合せのいずれかを投与するかまたはその投与を指示することが理解されるであろう。
「静脈内投与」は、物質の、静脈中への直接投与、すなわち「静脈内」投与である。他の投与経路と比較して、静脈内(IV)経路は、流体および薬剤を身体全体により速く送達する経路である。輸液ポンプは、送達される薬剤の流速および総量を正確に管理することができる。しかし、流速の変化が重大な結果とならないであろう場合、またはポンプが利用可能でない場合、滴下は多くの場合、単にバッグを患者のレベルより上に配置し、速度を調節するためにクランプを使用することにより、流れに任せられる。代わりに、患者が高い流速を必要とする場合、およびIVアクセスデバイスがそれを収容するのに十分に大きい直径である場合、急速注射器を使用することができる。これは、患者中に流体を押し入れるために流体バッグの周囲に配置された膨張性カフ、または注射されている流体を加熱することもできる類似の電気デバイスのいずれかである。患者がある特定のときのみ薬剤を必要とするとき、追加の流体を必要としない間欠注射が使用される。これは静脈内滴下(ポンプまたは重力滴下)と同じ技術を使用することができるが、完全な用量の薬剤が与えられた後、チューブはIVアクセスデバイスから外される。いくつかの薬剤は、IVプッシュまたはIVボーラスにより与えられ得、すなわち、シリンジがIVアクセスデバイスに接続され、薬剤が直接、(静脈を刺激するまたは過度に急速な作用を引き起こすであろう場合にはゆっくりと)注射される。医薬がIVチューブの流体のストリーム中に注射されると、この医薬がチューブから患者に達することを保証する何らかの手段が存在するであろう。通常、これは流体のストリームを正常に流させ、それにより医薬を血流中に運ぶことにより達成されるが、第2の流体注射は、時々、「フラッシュ」として、注射に続き医薬をより急速に血流中に押し出すために使用される。よって、一部の実施形態では、本明細書において記載されている化合物または化合物の組合せは、IV投与単独により、または経口もしくは非経口経路による処置レジメンのある特定の構成成分の投与との組合せにより、投与することができる。
「経口投与」は、物質が口から摂取される投与経路であり、頬側、唇下および舌下投与、ならびに経腸投与、ならびに、薬剤が口腔粘膜のいずれとも直接接触しないように、例えばチューブ等を通して行われない限り、気道を通るものを含む。治療剤の経口投与についての典型的な形態には、錠剤またはカプセル剤の使用が挙げられる。よって、一部の実施形態では、本明細書において記載されている化合物または化合物の組合せは、経口投与単独、またはIVもしくは非経口経路による処置レジメンのある特定の構成成分の投与との組合せにより投与することができる。
医薬製剤
本明細書において記載されている化合物は、医薬製剤で投与することができる。本開示により企図される医薬製剤/組成物は、キャリアに加えて、本明細書において記載されている化合物、または必要に応じて追加の治療剤と組み合わせた本明細書において記載されている化合物の組合せを含む。
本開示により企図される医薬製剤/組成物は、注射による投与を意図してもよく、水溶液、油懸濁液、エマルション(ゴマ油、トウモロコシ油、綿実油、または落花生油を有する)、およびエリキシル、マンニトール、デキストロース、または滅菌水溶液、ならびに類似の薬学的ビヒクルを含んでもよい。生理食塩水中の水溶液も、従来注射のために使用される。エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコール等(およびそれらの好適な混合物)、シクロデキストリン誘導体、ならびに植物油も利用してもよい。適切な流動性は、例えば、コーティング、例えばレシチンの使用により、分散体の場合には必要とされる粒径の維持により、および/または界面活性剤の使用により、維持することができる。微生物の活動の予防は、多様な抗菌剤および抗真菌剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサール等によりもたらすことができる。
滅菌注射溶液は、構成成分(単数または複数)の化合物を、必要とされる量で、上記に列挙されたような多様な他の成分を有し、または必要に応じて続けて濾過滅菌された適切な溶媒に組み込むことにより、調製される。一般に、分散体は、多様な滅菌活性成分を、基礎分散媒および上記に列挙されたものからの必要とされる他の成分を含有する滅菌ビヒクルに組み込むことにより調製される。滅菌注射溶液の調製のための滅菌粉末の場合、好ましい調製の方法は、活性成分(単数または複数)および任意の追加の所望の成分の粉末を、以前に滅菌濾過されたその溶液から得る、真空乾燥および凍結乾燥技術である。
必要に応じて目的に有用な追加の作用剤/治療と組み合わせた、本明細書において記載されている化合物またはその薬学的に受容可能な塩を含む薬学的組成物の作製において、活性成分は、通常、賦形剤もしくはキャリアにより希釈され、および/またはカプセル、サシェ、紙もしくは他の容器の形態であり得るようなキャリアに封入されるかもしくはそれと混合される。賦形剤が希釈剤の役割を有する場合、この賦形剤は、固体、半固体、または液体材料(上記のような)であることができ、活性成分のビヒクル、キャリア、または媒体として作用する。よって、組成物は、錠剤、丸剤、散剤、ロゼンジ、サシェ剤、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁剤、エマルション、溶液、シロップ剤、エアロゾル(固体として、または液体媒体中)、例えば、最大20重量%の活性化合物を含む軟膏剤、軟質および硬質ゼラチンカプセル剤、滅菌注射溶液、および滅菌包装された散剤の形態であることができる。
好適な賦形剤の一部の例には、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカシアガム、リン酸カルシウム、アルギネート、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、滅菌水、シロップ、およびメチルセルロースが挙げられる。製剤は、滑沢剤、例えばタルク、ステアリン酸マグネシウム、および鉱物油;湿潤剤;乳化剤および懸濁化剤;保存剤、例えばメチルおよびプロピルヒドロキシベンゾエート;甘味剤;および香料をさらに含むことができる。
本開示の組成物は、当該技術分野において公知の手順を利用することにより、患者への投与後の活性成分の急速、持続または遅延放出をもたらすように製剤化することができる。一部の実施形態では、持続放出製剤が使用される。経口投与のための徐放性薬物送達システムには、ポリマー被覆リザーバーまたは薬物-ポリマーマトリックス製剤を含む浸透圧ポンプシステムおよび溶解システムが挙げられる。
ある特定の組成物は、好ましくは単位剤形に製剤化される。「単位剤形」または「組合せ投与単位」という用語は、ヒト被験体および他の哺乳動物のための単位投薬量として好適な物理的に分離した単位を指し、各単位はあらかじめ決定された量の1つまたは複数の活性な材料(例えば、必要に応じて、例えば錠剤、カプセル剤、アンプルまたは注射のためのバイアル中の好適な医薬賦形剤に関連して所望の効果をもたらすように計算された追加の治療剤と組み合わせた、本明細書において記載されている化合物)を含有する。しかし、実際に投与される各活性剤の量は、処置される状態、選択された投与経路、投与される実際の化合物およびその相対的な活性、個別の患者の年齢、体重、および応答、患者の症状の重篤度等を含む関係する状況に照らして、医師により決定されることが理解されるであろう。
固体組成物、例えば錠剤を調製するために、主な活性成分は、医薬賦形剤と混合され、本開示の化合物の均質な混合物を含有する固体の予備処方組成物を形成する。これらの予備処方組成物を均質と称するとき、組成物が等しく有効な単位剤形、例えば錠剤、丸剤およびカプセル剤に容易に小分けすることができるように、活性成分が均一に組成物全体に分散していることが意味される。
必要に応じて第2の作用剤と組み合わせた本開示の本明細書において記載されている化合物を含む錠剤または丸剤は、徐放作用の利点を与える剤形を提供するため、または胃の酸性条件から保護するために、コーティングされてもよく、または他の方法で調合されてもよい。例えば、錠剤または丸剤は、内部投与エレメントおよび外部投与エレメントを含むことができ、後者は前者を覆う外皮の形態である。一部の実施形態では、内部投与エレメントは、本明細書において記載されている化合物を含むことができ、外部投与エレメントは、第2のもしくは追加の治療剤を含むことができ、またはその逆であってもよい。代わりに、組合せ投与単位は、カプセル剤または錠剤におけるような並列構成であることができ、ここで、この錠剤またはカプセル剤の一部または半分は本明細書において記載されている化合物の製剤を充填され、この錠剤またはカプセル剤の他の一部または半分は、追加の治療剤を含む。
多様な材料が、そのような腸溶層またはコーティングに使用され得、そのような材料には多数のポリマー酸、およびポリマー酸と、シェラック、セチルアルコール、および酢酸セルロースのような材料との混合物が挙げられる。当業者は、本明細書において開示されている製剤の投与量の製造において使用される技術および材料を認識している。
「持続放出製剤」または「徐放性製剤」は、延長された期間にわたり治療剤を身体中へとゆっくりと放出するように設計された製剤であり、一方「即時放出製剤」は、短縮された期間にわたり治療剤を身体中へと急速に放出するように設計された製剤である。一部の場合では、即時放出製剤は、治療剤が身体中の所望の標的(例えば胃)に達したときにのみ放出されるように、コーティングすることができる。当業者は、過度な実験をすることなく、本開示の化合物の持続放出製剤を開発することが可能である。よって、一部の実施形態では、本明細書において記載されている化合物または化合物の組合せは、持続放出製剤単独、または経口、IVもしくは非経口経路による処置レジメンのある特定の構成成分の投与との組合せを介して送達することができる。
凍結乾燥製剤も、本明細書において記載されている化合物を単独で、または追加の治療剤と組み合わせて投与するために使用することができる。当業者は、凍結乾燥に適している原薬の凍結乾燥製剤を作製および使用する方法を認識している。
噴霧乾燥製剤も、本明細書において記載されている化合物を単独で、または追加の治療剤と組み合わせて投与するために使用することができる。当業者は、噴霧乾燥に適している原薬の噴霧乾燥製剤を作製および使用する方法を認識している。他の公知の製剤化技術も、本明細書において開示されている化合物または化合物の組合せを製剤化するために利用することができる。
本明細書において開示されている化合物は、少なくとも部分的にα4β7インテグリンにより媒介される疾患または状態の処置に有用である。少なくとも部分的にα4β7インテグリンにより媒介される疾患または状態の非限定的な例には、限定されるものではないが、にきび、酸誘発性肺傷害、アジソン病、副腎皮質過形成、副腎皮質機能不全、成人発症型スティル病、成人呼吸窮迫症候群(ARDS)、加齢黄斑変性症、老化、アルコール性肝炎、アルコール性肝疾患、アレルゲン誘発性喘息、アレルギー性気管支肺炎、アレルギー性結膜炎、アレルギー性接触皮膚炎、アレルギー、アレルギー性脳脊髄炎、アレルギー性神経炎、移植片拒絶反応、脱毛症、円形脱毛症、アルツハイマー病、アミロイドーシス、筋萎縮性側索硬化症、狭心症、血管浮腫、血管線維腫、無汗性外胚葉性異形成症ill型、抗糸球体基底膜疾患、抗原抗体複合体媒介性疾患、強直性脊椎炎、抗リン脂質症候群、アフタ性口内炎、虫垂炎、関節炎、腹水、アスペルギルス症、喘息、動脈硬化、動脈硬化性プラーク、アトピー性皮膚炎、萎縮性甲状腺炎、自己免疫疾患、自己免疫性溶血性貧血(免疫性汎血球減少症、発作性夜間血色素尿症)、自己免疫性多腺性内分泌不全症、自己免疫性血小板減少症(特発性血小板減少性紫斑病、免疫媒介性血小板減少症)、自己免疫性肝炎、自己免疫性甲状腺障害、自己炎症性疾患、背痛、Bacillus anthracis感染症、ベーチェット病、蜂刺され誘発性炎症、ベーチェット症候群、ベル麻痺、ベリリウム中毒症、ブラウ症候群、骨痛、気管支炎、水疱性類天疱瘡(BP)喘息、火傷、滑液包炎、心肥大、手根管症候群、キャッスルマン病、異化障害、白内障、セリアック病、脳動脈瘤、化学刺激物誘発性炎症、脈絡網膜炎、脂肪異栄養症および体温上昇を伴う慢性異型好中球性皮膚症(CANDLE)症候群、慢性心不全、未熟児慢性肺疾患、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、慢性膵臓炎、慢性前立腺炎、慢性再発性多巣性骨髄炎、瘢痕性脱毛症、大腸炎、複合性局所疼痛症候群、臓器移植の合併症、結膜炎、結合組織病、接触性皮膚炎、角膜移植片血管新生、角膜潰瘍、クローン病、クリオピリン関連周期性症候群、皮膚エリテマトーデス(CLE)、クリプトコックス症、嚢胞性線維症、インターロイキン-1受容体アンタゴニスト欠損(DIRA)、皮膚炎、エンドトキシン血症皮膚炎、皮膚筋炎、糖尿病黄斑浮腫、憩室炎、湿疹、脳炎、子宮内膜症、エンドトキシン血症、好酸球性肺炎、上顆炎、表皮水疱症、多形紅斑、赤芽球減少症、食道炎、家族性アミロイドーシスポリニューロパチー、家族性寒冷蕁麻疹、家族性地中海熱、胎児発育遅延、線維筋痛症、瘻孔性クローン病、食物アレルギー、巨細胞性動脈炎、緑内障、神経膠芽腫、糸球体疾患、糸球体腎炎(glomerular nephritis)、糸球体腎炎(glomerulonephritis)、グルテン過敏性腸症、痛風、痛風性関節炎、移植片対宿主病(GVHD)、肉芽腫性肝炎、グレーブス病、成長板傷害、ギラン・バレー症候群、腸疾患、脱毛、橋本甲状腺炎、頭部外傷、頭痛、難聴、心臓疾患、血管腫、溶血性貧血、血友病性関節症、ヘノッホ-シェーライン紫斑病、肝炎、遺伝性周期熱症候群、遺伝性結合組織障害、帯状疱疹および単純疱疹、化膿性汗腺炎(HS)、人工股関節置換術、ホジキン病、ハンチントン病、ヒアリン膜症、過活動性炎症反応、高アンモニア血症、高カルシウム血症、高コレステロール血症、好酸球増多症候群(HES)、再発熱を伴う高IgD血症(HIDS)、過敏性肺炎、肥大性骨形成、低形成および他の貧血、低形成貧血、魚鱗癬、特発性脱髄性多発神経炎、特発性炎症性筋疾患(皮膚筋炎、多発性筋炎)、特発性肺線維症、特発性血小板減少性紫斑病、免疫グロブリン腎症、免疫複合体腎炎、免疫性血小板減少性紫斑病(ITP)、色素失調症(IP、ブロッホ-シーメンス症候群)、伝染性単核球症、ウイルス性疾患、例えばAIDS(HIV感染症)、A、B、C、D、E型肝炎、ヘルペスを含む感染症;炎症、CNSの炎症、炎症性腸疾患(IBD)、気管支炎または慢性閉塞性肺疾患を含む下気道の炎症性疾患、鼻や副鼻腔を含む上気道の炎症性疾患、例えば鼻炎または副鼻腔炎、気道の炎症性疾患、脳卒中や心停止などの炎症性虚血性イベント、炎症性肺疾患、炎症性筋疾患、例えば心筋炎、炎症性肝疾患、炎症性神経障害、炎症性疼痛、虫刺され誘発性炎症、間質性膀胱炎、間質性肺疾患、虹彩炎、刺激物誘発性炎症、虚血/再灌流、人工関節置換、若年性関節炎、若年性関節リウマチ、角膜炎、寄生虫感染による腎傷害、腎移植拒絶、レプトスピラ症、白血球接着不全、硬化性苔癬(LS)、ランバート-イートン筋無力症症候群、ロフラー症候群、ループス、ループス腎炎、ライム病、マルファン症候群(MFS)、肥満細胞活性化症候群、肥満細胞症、髄膜炎、髄膜腫、中皮腫、混合結合組織病、マックル-ウェルズ症候群(蕁麻疹性難聴アミロイドーシス)、粘膜炎、多臓器傷害症候群、多発性硬化症、筋消耗、筋ジストロフィー、重症筋無力症(MG)、骨髄異形成症候群、心筋炎、筋炎、鼻副鼻腔炎、壊死性腸炎、新生児発症多系統炎症性疾患(NOMID)、血管新生緑内障、ネフローゼ症候群、神経炎、神経病理学的疾患、非アレルゲン誘発性喘息、肥満、眼アレルギー、視神経炎、臓器移植拒絶反応、オスラーウェーバー症候群、骨関節炎、骨形成不全、骨壊死、骨粗鬆症、骨関節炎(osterarthritis)、耳炎、先天性爪肥厚症、ページェット病、骨ページェット病、膵炎、パーキンソン病、小児リウマチ、骨盤内炎症性疾患、天疱瘡、尋常性天疱瘡(PV)、水疱性類天疱瘡(BP)、心膜炎、周期熱、歯周炎、腹膜子宮内膜症、悪性貧血(アジソン病)、百日咳、PFAPA(周期熱性アフタ性咽頭炎および頸部腺症)、咽頭炎および腺炎(PFAPA症候群)、植物刺激物誘発性炎症、pneumocystis感染症、肺炎、間質性肺炎、ツタウルシ/ウルシオール油誘発性炎症、結節性多発性関節炎、多発性軟骨炎、多発性嚢胞腎疾患、リウマチ性多発筋痛、巨細胞性動脈炎、多発性筋炎、嚢炎、再灌流傷害および移植拒絶反応、原発性胆汁性肝硬変、原発性肺高血圧症、原発性硬化性胆管炎(PSC)、直腸炎、乾癬、尋常性乾癬、関節症性乾癬、乾癬性表皮、心理社会的ストレス疾患、肺疾患、肺線維症、肺高血圧症、壊疽性膿皮症、化膿性肉芽腫 後水晶体線維増殖症、化膿性無菌性関節炎、レイノー症候群、ライター病、反応性関節炎、腎疾患、腎移植片拒絶反応、再灌流傷害、呼吸窮迫症候群、網膜疾患、後水晶体線維増殖症、レイノー症候群、リウマチ性心炎、リウマチ性疾患、リウマチ熱、関節リウマチ、鼻炎、乾癬性鼻炎、酒さ、サルコイドーシス、シュニッツラー症候群、強膜炎、硬化症、強皮症、脊柱側彎、脂漏症、敗血症、敗血症性ショック、重度疼痛、セザリー症候群、鎌状赤血球貧血、シリカ誘発性疾患(珪肺症)、シェーグレン症候群、皮膚疾患、皮膚刺激、皮膚発疹、皮膚感作(接触皮膚炎またはアレルギー性接触皮膚炎)、睡眠時無呼吸症候群、脊髄傷害、脊柱管狭窄症、脊椎関節症、スポーツ傷害、捻挫および挫傷、スティーブンス・ジョンソン症候群(SJS)、脳卒中、くも膜下出血、日焼け、滑膜炎、全身性炎症反応症候群(SIRS)、全身性エリテマトーデス、全身性肥満細胞症(SMCD)、全身性血管炎、全身型若年性特発性関節炎、側頭動脈炎、腱炎、腱鞘炎、血小板減少症、甲状腺炎(thyroditis)、甲状腺炎、組織移植、トキソプラズマ症、トラコーマ、移植拒絶反応、外傷性脳傷害、結核、尿細管間質性腎炎、腫瘍壊死因子(TNF)受容体関連周期性症候群(TRAPS)、1型糖尿病、2型糖尿病、1型糖尿病または2型糖尿病による合併症、潰瘍性大腸炎、蕁麻疹、子宮筋腫、ぶどう膜炎、ぶどう膜網膜炎、血管再狭窄、血管炎、血管炎(NHLBI)、白斑、ウェゲナー肉芽腫症、ならびにウィップル病が挙げられる。
さらなる実施形態では、本方法は、少なくとも部分的にα4β7インテグリンにより媒介される疾患または状態の症状を改善するために提供される。一部の実施形態では、本方法は、少なくとも部分的にα4β7インテグリンにより媒介される疾患または状態の症状を有する哺乳動物を特定する工程、および哺乳動物に、症状の改善(すなわち、その重篤度の減少)に有効な、本明細書において記載されているような化合物の量を提供する工程を含む。
一部の実施形態では、少なくとも部分的にα4β7インテグリンにより媒介される疾患または状態は、炎症性疾患またはLPS誘発性エンドトキシンショックである。一部の実施形態では、疾患は自己免疫疾患である。特定の実施形態では、自己免疫疾患は、全身性エリテマトーデス(SLE)、重症筋無力症、関節リウマチ(RA)、急性散在性脳脊髄炎、特発性血小板減少性紫斑病、多発性硬化症(MS)、炎症性腸疾患(IBD)、敗血症、乾癬、シェーグレン症候群、自己免疫性溶血性貧血、喘息、または慢性閉塞性肺疾患(COPD)、強直性脊椎炎、急性痛風および強直性脊椎炎、反応性関節炎、単関節炎、骨関節炎、痛風性関節炎、若年性関節炎、若年発症性関節リウマチ、若年性関節リウマチまたは関節症性乾癬である。別の実施形態では、疾患は炎症である。さらに別の実施形態では、疾患は、過剰なまたは破壊的な免疫反応、例えば喘息、関節リウマチ、多発性硬化症、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、およびループスである。
一部の実施形態では、少なくとも部分的にα4β7インテグリンにより媒介される疾患または状態は、炎症性腸疾患(IBD)である。「炎症性腸疾患」または「IBD」という用語は、本明細書で使用される場合、胃腸管の炎症性障害を説明する総称であり、その最も一般的な形態は、潰瘍性大腸炎およびクローン病である。本開示の化合物、組成物および方法を用いて処置することができる他の型のIBDには、空置性大腸炎、虚血性大腸炎、感染性大腸炎、化学的大腸炎、顕微鏡的大腸炎(コラーゲン性大腸炎、およびリンパ球性大腸炎を含む)、非定型大腸炎、偽膜性大腸炎、劇症大腸炎、自閉症腸炎、不定型大腸炎、ベーチェット病、胃十二指腸CD、空回腸炎、回腸炎、回結腸炎、クローン病(肉芽腫性)大腸炎、過敏性腸症候群、粘膜炎、放射線誘発性腸炎、短腸症候群、セリアック病、胃潰瘍、憩室炎、嚢炎、直腸炎、慢性下痢症が挙げられる。
IBDの処置または予防には、IBDの1つまたは複数の症状の改善または減少も挙げられる。本明細書で使用される場合、「IBDの症状」という用語は、検出される症状、例えば上腹部痛、下痢、直腸出血、体重減少、熱、食欲減退、ならびに他のより重篤な合併症、例えば脱水、貧血および栄養失調を指す。多数のそのような症状は、定量分析に供される(例えば、体重減少、熱、貧血等)。一部の症状は、血液検査(例えば貧血)または血液の存在(例えば直腸出血)を検出する検査から容易に決定される。「前記症状が減少する場合」という用語は、限定されるものではないが、疾患からの回復の速度に対して検出される影響(例えば体重増加速度)を含む、検出される症状の定性的または定量的減少を指す。診断は、典型的に、粘膜の内視鏡観察、および内視鏡下生検検体の病理学的検査を経て決定される。
IBDの経過は変動し、多くの場合、疾患寛解および疾患悪化の間欠周期に関連する。多様な方法が、IBDの疾患活動性および重篤度、ならびにIBDを有する被験体の処置に対する応答を特徴付けるために説明されている。本方法による処置は、一般に、任意のレベルまたは程度の疾患活動性のIBDを有する被験体に適用可能である。
一部の実施形態では、本明細書において記載されている組成物の化合物の投与により処置される疾患または状態には、急性痛風および強直性脊椎炎、アレルギー性障害、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、筋萎縮性側索硬化症および多発性硬化症、粥状動脈硬化、細菌感染症、骨がん疼痛および子宮内膜症、BRAF抵抗性黒色腫、脳幹神経膠腫または下垂体腺腫に起因する疼痛、火傷、滑液包炎、肛門部がん、内分泌系がん、腎臓または尿管がん(例えば腎細胞癌、および腎盂癌)、陰茎がん、小腸がん、甲状腺がん、尿道がん、血液がん、例えば急性骨髄性白血病、舌がん、子宮頸癌、子宮内膜癌、卵管癌、腎盂癌、膣癌または外陰癌、慢性骨髄性白血病、慢性または急性白血病、慢性疼痛、古典的バーター症候群、感冒性結膜炎、冠動脈疾患、皮膚または眼内黒色腫、皮膚炎、月経困難症、湿疹、子宮内膜症、家族性腺腫性ポリポーシス、線維筋痛症、真菌感染症、痛風、婦人科腫瘍、子宮肉腫、卵管癌、頭痛、血友病性関節症、パーキンソン病、AIDS、帯状疱疹、ホジキン病、ハンチントン病、高プロスタグランジンE症候群、インフルエンザ、虹彩炎、若年性関節炎、若年発症性関節リウマチ、若年性関節リウマチ、腰痛および頸部痛、リンパ球性リンパ腫、筋膜障害、筋炎、神経痛、神経変性疾患、例えばアルツハイマー病、神経炎症性障害、神経因性疼痛、外陰癌、パーキンソン病、小児悪性腫瘍、肺線維症 直腸がん、鼻炎、サルコイドーシス、軟部組織肉腫、強膜炎、皮膚がん、小児固形腫瘍、脊髄軸腫瘍、捻挫および挫傷、胃がん、脳卒中、亜急性および慢性の筋骨格系疼痛症候群、例えば滑液包炎、外科的または歯科的処置、インフルエンザまたは他のウイルス感染に伴う症状、滑膜炎、歯痛、潰瘍、子宮がん、子宮肉腫、ぶどう膜炎、血管炎、ウイルス感染症、ウイルス感染症{例えばインフルエンザ)、ならびに創傷治癒が挙げられる。
潰瘍性大腸炎を有する被験体における疾患活動性の評価に有用な基準は、例えばTruelove et al. (1955) Br Med J 2:1041-1048においてみられる。これらの基準を使用して、疾患活動性は、IBDを有する被験体において軽度の疾患活動性または重度の疾患活動性として特徴付けることができる。重度の疾患活動性についての全ての基準に適合するわけではなく、軽度の疾患活動性についての基準を超える被験体は、中等度の疾患活動性を有すると分類される。
本開示の治療方法は、疾患の経過における任意の点で適用することもできる。一部の実施形態では、本方法は、寛解の期間中のIBD(すなわち不活性な疾患)を有する被験体に適用される。そのような実施形態では、本方法は、寛解の期間を延長すること(例えば、不活性な疾患の期間を延長すること)により、または活性な疾患を予防する、減少させる、もしくは開始を遅延させることにより、利益をもたらす。他の実施形態では、方法は、活性な疾患の期間中のIBDを有する被験体に適用することができる。そのような方法は、活性な疾患の期間の持続期間を減少させること、IBDの1つもしくは複数の症状を減少させるかもしくは改善すること、またはIBDを処置することにより、利益をもたらす。
臨床現場におけるIBDの処置の有効性を決定するための尺度は記載されており、例えば以下:症状の管理;瘻孔閉鎖;必要とされるコルチコステロイド療法の程度;および生活の質の改善が挙げられる。健康に関連する生活の質(HRQL)は、炎症性腸疾患質問票(IBDQ)を使用して評価することができ、これはIBDを有する被験体における生活の質を評価するために臨床現場において広く使用されている。(Guyatt et al. (1989) Gastroenterology 96:804-810を参照のこと)一部の実施形態では、疾患または状態は、免疫媒介性肝臓傷害、疾患または状態である。
一部の実施形態では、少なくとも部分的にα4β7インテグリンにより媒介される疾患または状態は、アルコール性肝炎である。アルコール性肝炎は、慢性かつ活発なアルコール乱用を伴う被験体において発現する、黄疸および肝不全により特徴付けられる臨床症候群である。(Akriviadis E. et. al, Ann Gastroenterol. 2016 Apr-Jun;29(2): 236-237を参照のこと)。アルコール性肝炎は、肝細胞の硬変および線維化を引き起こすことがある。グルココルチコイド(例えばプレドニゾロン)およびホスホジエステラーゼ(phosophodiesterase)阻害剤(例えばペントキシフィリン)は、アルコール性肝炎を処置するために使用することができる。本明細書における化合物は、独立型の処置として、またはアルコール性肝炎の現行の処置と組み合わせて、使用することができる。
一態様では、本開示は、それを必要とする被験体におけるヒト免疫不全ウイルス(HIV)感染を処置または予防する方法であって、被験体に治療有効量の本明細書において提供されている化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩、または本明細書において提供されている薬学的組成物を投与する工程を含む、方法を提供する。
一部の実施形態では、少なくとも部分的にα4β7インテグリンにより媒介される疾患または状態は、全身性エリテマトーデス(SLE)、ループス腎炎、ループス関連もしくは他の自己免疫障害またはSLEの症状である。全身性エリテマトーデスの症状には、関節痛、関節腫脹、関節炎、疲労、脱毛、口内炎、リンパ節腫脹、日光過敏症、皮膚発疹、頭痛、しびれ、刺痛、痙攣、視力障害、人格変化、上腹部痛、悪心、嘔吐、心拍数異常、喀血および呼吸困難、斑状皮膚色、レイノー現象が挙げられる。
併用療法
本明細書において記載されている化合物が患者に1つもしくは複数の追加の活性剤または治療と組み合わせて与えられる処置の方法も提供する。
よって、一部の実施形態では、少なくとも部分的にα4β7インテグリンにより媒介される疾患もしくは状態、および/または少なくとも部分的にα4β7インテグリンにより媒介される疾患もしくは状態と共存するもしくはそれらにより悪化もしくは誘発される疾患もしくは症状、例えばアレルギー性障害ならびに/または自己免疫および/もしくは炎症性疾患ならびに/または急性炎症性反応を処置する方法は、それを必要とする患者に、少なくとも部分的にα4β7により媒介される疾患または状態、少なくとも部分的にα4β7インテグリンにより媒介される疾患または状態に付随する、またはそれらと共存する、アレルギー性障害ならびに/または自己免疫および/もしくは炎症性疾患、ならびに/または急性炎症性反応を処置するのに有用であり得る、必要に応じて追加の作用剤(例えば、第2の、第3の、第4のまたは第5の活性剤)と組み合わせた有効量の本明細書において記載されている化合物を投与する工程を含む。第2の、第3の、第4のまたは第5の活性剤を用いる処置は、本明細書において記載されている化合物を用いる処置の前に、それと同時に、またはそれに続けて行うことができる。一部の実施形態では、本明細書において記載されている化合物は、別の活性剤と単一の剤形に組み合わせる。本明細書において記載されている化合物と組み合わせて使用することのできる好適な治療剤には、限定されるものではないが、本明細書において提供されている治療剤、または少なくとも1つの本明細書において提供されている治療剤を含む組合せが挙げられる。
本明細書は、本明細書において記載されている化合物が炎症性疾患または状態の処置のための作用剤と組み合わせて投与される処置の方法を含む。本明細書において記載されている化合物と組み合わせて使用することのできる炎症性疾患または状態の処置のための作用剤の例には、アルファ-フェトプロテインモジュレーター;アデノシンA3受容体アンタゴニスト;アドレノメデュリンリガンド;AKT1遺伝子阻害剤;抗生物質;抗真菌剤;ASK1阻害剤;ATPアーゼ阻害剤;ベータアドレナリン受容体アンタゴニスト;BTK阻害剤;カルシニューリン阻害剤;炭水化物代謝モジュレーター;カテプシンS阻害剤;CCR9ケモカインアンタゴニスト;CD233モジュレーター;CD29モジュレーター;CD3アンタゴニスト;CD40リガンド阻害剤;CD40リガンド受容体アンタゴニスト;ケモカインCXCリガンド阻害剤;CHST15遺伝子阻害剤;コラーゲンモジュレーター;CSF-1アンタゴニスト;CX3CR1ケモカインモジュレーター;エコバイオティクス;エオタキシンリガンド阻害剤;EP4プロスタノイド受容体アゴニスト;F1F0 ATP合成酵素モジュレーター;ファルネソイドX受容体(FXRおよびNR1H4)アゴニストまたはモジュレーター;便微生物移植(FMT);フラクタルカインリガンド阻害剤;遊離脂肪酸受容体2アンタゴニスト;GATA3転写因子阻害剤;グルカゴン様ペプチド2アゴニスト;グルココルチコイドアゴニスト;グルココルチコイド受容体モジュレーター;グアニル酸シクラーゼ受容体アゴニスト;HIFプロリルヒドロキシラーゼ阻害剤;ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤;HLAクラスII抗原モジュレーター;低酸素誘導因子-1刺激物質;ICAM1遺伝子阻害剤;IL-1ベータリガンドモジュレーター;IL-12アンタゴニスト;IL-13アンタゴニスト;IL-18アンタゴニスト;IL-22アゴニスト;IL-23アンタゴニスト;IL-23A阻害剤;IL-6アンタゴニスト;IL-7受容体アンタゴニスト;IL-8受容体アンタゴニスト;インテグリンアルファ-4/ベータ-1アンタゴニスト;インテグリンアルファ-4/ベータ-7アンタゴニスト;インテグリンアンタゴニスト;インターロイキンリガンド阻害剤;インターロイキン受容体17Aアンタゴニスト;インターロイキン-1ベータリガンド;インターロイキン1様受容体2阻害剤;IL-6受容体モジュレーター;JAKチロシンキナーゼ阻害剤;Jak1チロシンキナーゼ阻害剤;Jak3チロシンキナーゼ阻害剤;ラクトフェリン刺激物質;LanC様タンパク質2モジュレーター;白血球エラスターゼ(leukocyte elastate)阻害剤;白血球プロテイナーゼ-3阻害剤;MAdCAM阻害剤;メラニン凝集ホルモン(MCH-1)アンタゴニスト;メラノコルチンアゴニスト;メタロプロテアーゼ-9阻害剤;マイクロバイオーム標的療法;ナトリウム利尿ペプチド受容体Cアゴニスト;ニューレグリン-4リガンド;NLPR3阻害剤;NKG2 D活性化NK受容体アンタゴニスト;核内因子カッパB阻害剤;オピオイド受容体アンタゴニスト;OX40リガンド阻害剤;酸化還元酵素阻害剤;P2X7プリン受容体モジュレーター;PDE4阻害剤;Pellinoホモログ1阻害剤;PPARアルファ/デルタアゴニスト;PPARガンマアゴニスト;タンパク質fimH阻害剤;P-セレクチン糖タンパク質リガンド-1阻害剤;Retチロシンキナーゼ受容体阻害剤;RIP-1キナーゼ阻害剤;RIP-2キナーゼ阻害剤;RNAポリメラーゼ阻害剤;スフィンゴシン1リン酸ホスファターゼ1刺激物質;スフィンゴシン-1-リン酸受容体-1アゴニスト;スフィンゴシン-1-リン酸受容体-5アゴニスト;スフィンゴシン-1-リン酸受容体-1アンタゴニスト;スフィンゴシン-1-リン酸受容体-1モジュレーター;幹細胞抗原-1阻害剤;スーパーオキシドジスムターゼモジュレーター;SYK阻害剤;組織トランスグルタミナーゼ阻害剤;TLR-3アンタゴニスト;TLR-4アンタゴニスト;Toll様受容体8(TLR8)阻害剤;TLR-9アゴニスト;TNFアルファリガンド阻害剤;TNFリガンド阻害剤;TNFアルファリガンドモジュレーター;TNFアンタゴニスト;TPL-2阻害剤;腫瘍壊死因子14リガンドモジュレーター;腫瘍壊死因子15リガンド阻害剤;Tyk2チロシンキナーゼ阻害剤;I型IL-1受容体アンタゴニスト;バニロイドVR1アゴニスト;およびゾヌリン阻害剤、ならびにそれらの組合せが挙げられる。
アデノシンA3受容体アンタゴニストには、PBF-677が挙げられる。
アドレノメデュリンリガンドには、アドレノメデュリンが挙げられる。
抗生物質には、シプロフロキサシン、クラリスロマイシン、メトロニダゾール、バンコマイシン、リファマイシン、リファキシミンおよびトスフロキサシンが挙げられる。
ASK1阻害剤には、GS-4997が挙げられる。
アルファ-フェトプロテインモジュレーターには、ACT-101が挙げられる。
抗CD28阻害剤には、JNJ-3133およびアバタセプトが挙げられる。
ベータアドレナリン受容体アンタゴニストには、NM-001が挙げられる。
BTK阻害剤には、GS-4059が挙げられる。
カルシニューリン阻害剤には、タクロリムス、およびシクロスポリンが挙げられる。
炭水化物代謝モジュレーターには、ASD-003が挙げられる。
カテプシンS阻害剤には、VBY-129が挙げられる。
CCR9ケモカインアンタゴニストには、CCX-507が挙げられる。
CD233モジュレーターには、GSK-2831781が挙げられる。
CD29モジュレーターには、PF-06687234が挙げられる。
CD3アンタゴニストには、NI-0401が挙げられる。
CD4アンタゴニストには、IT-1208が挙げられる。
CD40リガンド阻害剤には、SAR-441344、およびレトリズマブが挙げられる。
CD40遺伝子阻害剤には、NJA-730が挙げられる。
CD40リガンド受容体アンタゴニストには、FFP-104、BI-655064が挙げられる。
シャペロニン結合免疫グロブリンタンパク質には、IRL-201805が挙げられる。
ケモカインCXCリガンド阻害剤には、LY-3041658が挙げられる。
CHST15遺伝子阻害剤には、STNM-01が挙げられる。
コラーゲンモジュレーターには、ECCS-50(DCCT-10)が挙げられる。
COTタンパク質キナーゼ阻害剤には、GS-4875が挙げられる。
CSF-1アンタゴニストには、JNJ-40346527(PRV-6527)、およびSNDX-6352が挙げられる。
CX3CR1ケモカインモジュレーターには、E-6130が挙げられる。
エコバイオティクスには、SER-287が挙げられる。
エオタキシンリガンド阻害剤には、ベルチリムマブが挙げられる。
EP4プロスタノイド受容体アゴニストには、KAG-308が挙げられる。
F1F0 ATP合成酵素モジュレーターには、LYC-30937 ECが挙げられる。
フラクタルカインリガンド阻害剤には、クエトモリマブ(quetmolimab)(E-6011)が挙げられる。
遊離脂肪酸受容体2アンタゴニストには、GLPG-0974が挙げられる。
GATA3転写因子阻害剤には、SB-012が挙げられる。
グルカゴン様ペプチド2アゴニストには、テデュグルチドおよびアプラグルチドが挙げられる。
グルココルチコイド受容体アゴニストには、ブデソニド、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、およびリン酸デキサメタゾンナトリウムが挙げられる。
グルココルチコイド受容体モジュレーター/TNFリガンド阻害剤には、ABBV-3373が挙げられる。
グアニル酸シクラーゼ受容体アゴニストには、ドルカナチドが挙げられる。
HIFプロリルヒドロキシラーゼ阻害剤には、DS-1093およびAKB-4924が挙げられる。
HIFプロリルヒドロキシラーゼ-2阻害剤/低酸素誘導因子-1刺激物質には、GB-004が挙げられる。
ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤には、ギビノスタットが挙げられる。
ヒストン脱アセチル化酵素-6阻害剤には、CKD-506が挙げられる。
HLAクラスII抗原モジュレーターには、HLAクラスIIタンパク質モジュレーターが挙げられる。
ICAM1遺伝子阻害剤には、アリカホルセンが挙げられる。
IL-12アンタゴニストには、ウステキヌマブ(IL12/IL23)が挙げられる。
IL-13アンタゴニストには、トラロキヌマブが挙げられる。
IL-18アンタゴニストには、GSK-1070806が挙げられる。
IL-22アゴニストには、RG-7880が挙げられる。
IL-23アンタゴニストには、チルドラキズマブ、リサンキズマブ(BI-655066)、ミリキズマブ(LY-3074828)、ブラジクマブ(AMG-139)、およびPTG-200が挙げられる。
IL-23A阻害剤には、グセルクマブが挙げられる。
IL-6アンタゴニストには、オロキズマブが挙げられる。
IL-7受容体アンタゴニストには、OSE-127が挙げられる。
IL-8受容体アンタゴニストには、クロトリマゾールが挙げられる。
インテグリンアルファ-4/ベータ-1アンタゴニストには、ナタリズマブが挙げられる。
インテグリンアルファ-4/ベータ-7アンタゴニストには、エトロリズマブ(a4b7/aEb7)、ベドリズマブ、カロテグラストメチル(carotegast methyl)、TRK-170(a4b7/a4b1)、PN-10943、およびPTG-100が挙げられる。
インテグリンアンタゴニストには、E-6007が挙げられる。
インターロイキンリガンド阻害剤には、ビメキズマブ(IL-17A/IL-17F)が挙げられる。
インターロイキン受容体17Aアンタゴニストには、ブロダルマブが挙げられる。
インターロイキン-1ベータリガンドには、K(D)PTが挙げられる。
インターロイキン1様受容体2阻害剤には、BI-655130が挙げられる。
IL-6受容体モジュレーターには、オラムキセプト(olamkicept)が挙げられる。
JAKチロシンキナーゼ阻害剤には、トファシチニブ(1/3)、ペフィシチニブ(1/3)、TD-3504、およびTD-1473が挙げられる。Jak1チロシンキナーゼ阻害剤には、WO2008/109943に開示されている化合物が挙げられる。他のJAK阻害剤の例には、限定されるものではないが、AT9283、AZD1480、バリシチニブ、BMS-911543、フェドラチニブ、フィルゴチニブ(GLPG0634)、ガンドチニブ(LY2784544)、INCB039110、レスタウルチニブ、モメロチニブ(CYT0387)、NS-018、パクリチニブ(SB1518)、ペフィシチニブ(ASP015K)、ルキソリチニブ、トファシチニブ(以前はタソシチニブ)、XL019、ウパダシチニブ(ABT-494)、フィルゴチニブ、GLPG-0555、SHR-0302、およびブレポシチニブ(PF-06700841)(JAK1/Tyk2)が挙げられる。
Jak3チロシンキナーゼ阻害剤には、PF-06651600が挙げられる。
ラクトフェリン刺激物質には、組換えヒトラクトフェリン(VEN-100)が挙げられる。
LanC様タンパク質2モジュレーターには、BT-11が挙げられる。
白血球エラスターゼ阻害剤/白血球プロテイナーゼ-3阻害剤には、チプレレスタット(tiprelestat)が挙げられる。
MAdCAM阻害剤には、SHP-647(PF-547659)が挙げられる。
メラニン凝集ホルモン(MCH-1)アンタゴニストには、CSTI-100が挙げられる。
メラノコルチンMC1受容体アゴニストには、ASP-3291およびPL-8177が挙げられる。
メタロプロテアーゼ-9阻害剤には、GS-5745が挙げられる。
マイクロバイオームモジュレーターには、ABI-M201が挙げられる。
ナトリウム利尿ペプチド受容体Cアゴニストには、プレカナチドが挙げられる。
ニューレグリン-4リガンドには、NRG-4が挙げられる。
NKG2 D活性化NK受容体アンタゴニストには、JNJ-4500が挙げられる。
NLPR3阻害剤には、ダパンストリル、BMS-986299、SB-414、MCC-950、IFM-514、JT-194、PELA-167、およびNBC-6が挙げられる。
ファルネソイドX受容体(FXRおよびNR1H4)アゴニストまたはモジュレーターには、AGN-242266、シロフェキソールトロメタミン(cilofexor tromethamine)(GS-9674)、EDP-305、EYP-001、GNF-5120、MET-409、ニデュフェキソール(nidufexor)(LMB-763)、オベチコール酸、TERN-101、およびトロピフェキソールが挙げられる。
核内因子カッパB阻害剤には、テタニックス(Thetanix)が挙げられる。
オピオイド受容体アンタゴニストには、ナルトレキソンおよびIRT-103が挙げられる。
OX40リガンド阻害剤には、KHK-4083が挙げられる。
酸化還元酵素阻害剤には、オルサラジンが挙げられる。
Pellinoホモログ1阻害剤には、BBT-401が挙げられる。
P2X7プリン受容体モジュレーターには、SGM-1019が挙げられる。
PDE4阻害剤には、アプレミラストが挙げられる。
PPARアルファ/デルタアゴニストには、エラフィブラノール(GFT-1007)が挙げられる。
PPARガンマアゴニストには、GED-0507-34-Levoが挙げられる。
タンパク質fimH阻害剤には、シボフィムロク(EB-8018)が挙げられる。
P-セレクチン糖タンパク質リガンド-1阻害剤には、SEL-K2、AbGn-168Hおよびネイフリズマブが挙げられる。
Retチロシンキナーゼ受容体阻害剤には、GSK-3179106が挙げられる。
RIP-1キナーゼ阻害剤には、GSK-2982772が挙げられる。
RIP-2キナーゼ阻害剤には、GSK-2983559が挙げられる。
スフィンゴシン1リン酸ホスファターゼ1刺激物質には、エトラシモドが挙げられる。
スフィンゴシン-1-リン酸受容体-1アゴニストには、オザニモド、モクラビモド(KRP-203)、およびBMS-986166が挙げられる。
スフィンゴシン-1-リン酸受容体-1アゴニスト/スフィンゴシン-1-リン酸受容体-5アゴニストには、オザニモドが挙げられる。
スフィンゴシン-1-リン酸受容体-1アンタゴニストには、アミセリモド(MT-1303)が挙げられる。
スフィンゴシン-1-リン酸受容体-1モジュレーターには、OPL-002が挙げられる。
幹細胞抗原-1阻害剤には、Ampion(DMI-9523)が挙げられる。
スーパーオキシドジスムターゼモジュレーターには、ミジスマーゼが挙げられる。
Syk阻害剤には、GS-9876が挙げられる。
組織トランスグルタミナーゼ阻害剤には、ザンピリマブ(zampilimab)が挙げられる。
TLR-3アンタゴニストには、PRV-300が挙げられる。
TLR-4アンタゴニストには、JKB-122が挙げられる。
Toll様受容体8(TLR8)阻害剤には、E-6887、IMO-4200、IMO-8400、IMO-9200、MCT-465、MEDI-9197、モトリモド、レシキモド、VTX-1463、およびVTX-763が挙げられる。
TLR-9アゴニストには、コビトリモド、IMO-2055、IMO-2125、レフィトリモド、リテニモド、MGN-1601、およびPUL-042が挙げられる。
TNFアルファリガンド阻害剤には、アダリムマブ、セルトリズマブペゴル、インフリキシマブ、ゴリムマブ、DLX-105、Debio-0512、HMPL-004、CYT-020-TNFQb、Hemay-007、およびV-565が挙げられる。
TNFアンタゴニストには、AVX-470、ツリネルセプト(tulinercept)、およびエタネルセプトが挙げられる。
TPL-2阻害剤には、GS-4875が挙げられる。
腫瘍壊死因子14リガンドモジュレーターには、AEVI-002が挙げられる。
腫瘍壊死因子15リガンド阻害剤には、PF-06480605が挙げられる。
Tyk2チロシンキナーゼ阻害剤には、PF-06826647およびBMS-986165が挙げられる。
TrkA受容体アンタゴニストには、SNA-125が挙げられる。
I型IL-1受容体アンタゴニストには、アナキンラが挙げられる。
ゾヌリン阻害剤には、酢酸ララゾチドが挙げられる。
本明細書は、本明細書において記載されている化合物が抗炎症剤と組み合わせて投与される処置の方法を含む。抗炎症剤には、限定されるものではないが、NSAID、非特異的およびCOX-2特異的シクロオキシゲナーゼ酵素阻害剤、金化合物、コルチコステロイド、メトトレキサート、腫瘍壊死因子受容体(TNF)受容体アンタゴニスト、免疫抑制剤ならびにメトトレキサートが挙げられる。
NSAIDの例には、限定されるものではないが、イブプロフェン、フルルビプロフェン、ナプロキセンおよびナプロキセンナトリウム、ジクロフェナク、ジクロフェナクナトリウムとミソプロストールとの組合せ、スリンダク、オキサプロジン、ジフルニサル、ピロキシカム、インドメタシン、エトドラク、フェノプロフェンカルシウム、ケトプロフェン、ナブメトンナトリウム、スルファサラジン、トルメチンナトリウム、およびヒドロキシクロロキンが挙げられる。NSAIDの例には、COX-2特異的阻害剤(すなわち、COX-1についてのIC50の50分の1以下であるIC50でCOX-2を阻害する化合物)、例えばセレコキシブ、バルデコキシブ、ルミラコキシブ、エトリコキシブおよび/またはロフェコキシブも挙げられる。
さらなる一実施形態では、抗炎症剤はサリチレートである。サリチレートには、限定されるものではないが、アセチルサリチル酸またはアスピリン、サリチル酸ナトリウム、ならびにサリチル酸コリンおよびサリチル酸マグネシウムが挙げられる。
抗炎症剤はまた、コルチコステロイドであってもよい。例えば、コルチコステロイドは、コルチゾン、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、リン酸プレドニゾロンナトリウム、およびプレドニゾンから選択することができる。
一部の実施形態では、抗炎症治療剤は、金化合物、例えば金チオリンゴ酸ナトリウムまたはオーラノフィンである。
一部の実施形態では、抗炎症剤は、代謝阻害剤、例えば、ジヒドロ葉酸レダクターゼ阻害剤、例えばメトトレキサート、またはジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼ阻害剤、例えばレフルノミドである。
一部の実施形態では、抗炎症性化合物は、抗C5モノクローナル抗体(例えばエクリズマブまたはパキセリズマブ)、TNFアンタゴニスト、例えばエタネルセプト、または抗TNFアルファモノクローナル抗体であるインフリキシマブである。
本明細書は、本明細書において記載されている化合物が免疫抑制剤と組み合わせて投与される処置の方法を含む。一部の実施形態では、免疫抑制剤は、メトトレキサート、レフルノミド、シクロスポリン、タクロリムス、アザチオプリン、またはミコフェノール酸モフェチルである。
本明細書は、本明細書において記載されている化合物がIBDの処置のための作用剤のクラスと組み合わせて投与される処置の方法を含む。本明細書において記載されている化合物と組み合わせて使用することのできるIBDの処置のための作用剤のクラスの例には、ASK1阻害剤、ベータアドレナリン受容体アンタゴニスト、BTK阻害剤、ベータ-グルクロニダーゼ阻害剤、ブラジキニン受容体モジュレーター、カルシニューリン阻害剤、カルシウムチャネル阻害剤、カテプシンS阻害剤、CCR3ケモカインアンタゴニスト、CD40リガンド受容体アンタゴニスト、ケモカインCXCリガンド阻害剤、CHST15遺伝子阻害剤、コラーゲンモジュレーター、CSF-1アンタゴニスト、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、シトクロムP450 3A4阻害剤、エオタキシンリガンド阻害剤、EP4プロスタノイド受容体アゴニスト、エリスロポエチン受容体アゴニスト、フラクタルカインリガンド阻害剤、遊離脂肪酸受容体2アンタゴニスト、GATA3転写因子阻害剤、グルカゴン様ペプチド2アゴニスト、グルココルチコイドアゴニスト、グアニル酸シクラーゼ受容体アゴニスト、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤、HLAクラスII抗原モジュレーター、IL-12アンタゴニスト、IL-13アンタゴニスト、IL-23アンタゴニスト、IL-6アンタゴニスト、IL-6受容体モジュレーター、インターロイキン-7受容体モジュレーター、IL-7アンタゴニスト、IL-8アンタゴニスト、インテグリンアルファ-4/ベータ-1アンタゴニスト、インテグリンアルファ-4/ベータ-7アンタゴニスト、インテグリンアルファ-Eアンタゴニスト、インテグリンアンタゴニスト、インテグリンベータ-7アンタゴニスト、インターロイキンリガンド阻害剤、インターロイキン-2リガンド、インターロイキン受容体17Aアンタゴニスト、インターロイキン-1ベータリガンド、インターロイキン-1ベータリガンドモジュレーター、IRAK4阻害剤、JAKチロシンキナーゼ阻害剤、Jak1チロシンキナーゼ阻害剤、Jak3チロシンキナーゼ阻害剤、LanC様タンパク質2モジュレーター、リポキシゲナーゼモジュレーター、MAdCAM阻害剤、マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤、メラノコルチンアゴニスト、メタロプロテアーゼ-9阻害剤、ナトリウム利尿ペプチド受容体Cアゴニスト、ニューレグリン-4リガンド、NKG2 D活性化NK受容体アンタゴニスト、オピオイド受容体アンタゴニスト、オピオイド受容体デルタアンタゴニスト、酸化還元酵素阻害剤、P2X7プリン受容体アゴニスト、PDE4阻害剤、ファゴサイトーシス刺激ペプチドモジュレーター、カリウムチャネル阻害剤、PPARアルファアゴニスト、PPARデルタアゴニスト、PPARガンマアゴニスト、タンパク質fimH阻害剤、P-セレクチン糖タンパク質リガンド-1阻害剤、RNAポリメラーゼ阻害剤、スフィンゴシン1リン酸ホスファターゼ1刺激物質、スフィンゴシン1リン酸ホスファターゼモジュレーター、スフィンゴシン-1-リン酸受容体-1アゴニスト、スフィンゴシン-1-リン酸受容体-1アンタゴニスト、スフィンゴシン-1-リン酸受容体-1モジュレーター、スフィンゴシン-1-リン酸受容体-5モジュレーター、STAT3遺伝子阻害剤、幹細胞抗原-1阻害剤、スーパーオキシドジスムターゼモジュレーター、スーパーオキシドジスムターゼ刺激物質、SYK阻害剤、TGFベータ1リガンド阻害剤、チムリンアゴニスト、TLRアンタゴニスト、TLRアゴニスト、TNFアルファリガンド阻害剤、TNFアンタゴニスト、腫瘍壊死因子14リガンドモジュレーター、II型TNF受容体モジュレーター、Tpl2阻害剤、およびゾヌリン阻害剤が挙げられる。
本明細書は、本明細書において記載されている化合物がIBDの処置のための作用剤と組み合わせて投与される処置の方法を含む。本明細書において記載されている化合物またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体、立体異性体の混合物、互変異性体、もしくは重水素化類似体と組み合わせて使用することのできるIBDの処置のための作用剤の例には、炎症性疾患または状態の処置のために本明細書において提供されているもの、およびABX-464、アダリムマブ;アリカホルセン、ALLO-ASC-CD、AMG-966、アナキンラ、アプレミラスト;Alequel;AMG-139;アミセリモド、ASD-003、ASP-3291、AX-1505、BBT-401、バルサラジド;ジプロピオン酸ベクロメタゾン;BI-655130、BMS-986184;ブデソニド;CEQ-508;セルトリズマブ;ChAdOx2-HAV、リン酸デキサメタゾンナトリウム、DNVX-078、エタネルセプト;シビネチド;Clostridium butyricum;ETX-201、ゴリムマブ;GS-4997、GS-9876、GS-4875、GS-4059、インフリキシマブ;メサラジン、HLD-400、LYC-30937 EC;IONIS-JBI1-2.5Rx、JNJ-64304500、JNJ-4447、ナルトレキソン;ナタリズマブ;ネイフリズマブ、オルサラジン;PH-46-A、プロピオニル-L-カルニチン;PTG-100;レメステムセル-L;タクロリムス;テデュグルチド;トファシチニブ;ASP-1002;ウステキヌマブ;ベドリズマブ;AVX-470;INN-108;SGM-1019;PF-06480605;PF-06651600;PF-06687234;RBX-8225、SER-287;テタニックス;TOP-1288;VBY-129;99mTc-アネキシンV-128;ベルチリムマブ;DLX-105;ドルカナチド;FFP-104;フィルゴチニブ;フォラルマブ;GED-0507-34-Levo;ギビノスタット;GLPG-0974;イベロガスト;JNJ-40346527;K(D)PT;KAG-308;KHK-4083;KRP-203;酢酸ララゾチド;LY-3074828、ミジスマーゼ;オロキズマブ;OvaSave;P-28-GST;PF-547659;プレドニゾロン;QBECO;RBX-2660、RG-7835;JKB-122;SB-012;STNM-01;Debio-0512;TRK-170;ズカプサイシン;ABT-494;Ampion;BI-655066;カロテグラストメチル;コビトリモド;エラフィブラノール;エトロリズマブ;GS-5745;HMPL-004;LP-02、オザニモド;ペフィシチニブ;クエトモリマブ(E-6011);RHB-104;リファキシミン;チルドラキズマブ;トラロキヌマブ;ブロダルマブ;ラキニモド;プレカナチド;ビドフルジムス;およびAZD-058が挙げられる。
本明細書は、本明細書において記載されている化合物が移植片対宿主病の処置のための作用剤と組み合わせて投与される処置の方法を含む。本明細書において記載されている化合物と組み合わせて使用することのできる移植片対宿主病の処置のための作用剤の例には、炎症性疾患または状態の処置のために本明細書において提供されているもの、および[18F]F-AraG、AM-01、アルファ1アンチトリプシン刺激物質:AAT-IVおよびCSL-964;Allocetra、エファバロイキンアルファ(AMG-592)、三酸化ヒ素、ATIR-101、ベラタセプト、ベリムマブ、ベータラクタマーゼモジュレーター:リバキサマーゼ、ボルテゾミブ、ブレンツキシマブベドチン、ブリモニジン、ブリモニジン酒石酸塩、カンナビジオール、シクロスポリン、CYP-001、um、dilanubicel、ドルナーゼアルファ、DSM-9843、エクリズマブ、EDP-1066、エベロリムス、Furestem、GL-101、イブルチニブ、IMSUT-CORD、IRX-4204、イトリズマブ、KD-025、MaaT-013、ミラツズマブ、ミゾリビン、ミコフェノール酸モフェチル、MSCTC-0010、nalotimagene carmaleucel、MET-2、ニロチニブ、ナルソプリマブ(OMS-721)、パクリチニブ、PF-05285401、ProTmune、QPI-1002、レメステムセル-L、RGI-2001、サラチン、SCM-CGH、シロリムス、T-allo10、テルミサルタン、TOP-1288、TZ-101、ボクロスポリン;CCR5ケモカインアンタゴニスト:レロンリマブ(PRO-140);CD40リガンド受容体アンタゴニスト:イスカリマブ;補体C1sサブコンポーネント阻害剤:CE-1145、スチムリマブ、Cinryze、BIVV-009;B-リンパ球抗原CD20阻害剤:オビヌツズマブ、リツキシマブ;CASP9遺伝子刺激物質:リボジェンレクルーセル;CD3アンタゴニストまたはCD7阻害剤:T-Guard;補体C5a因子阻害剤:オレンダリズマブ;ジペプチジルペプチダーゼIV阻害剤:ベゲロマブ;JAK1/2チロシンキナーゼ阻害剤:ルキソリチニブ;Jak1チロシンキナーゼ阻害剤:イタシチニブ;インターロイキン-2リガンド:アルデスロイキン;インターロイキン22リガンド:F-652;IL-2受容体アルファサブユニット阻害剤:バシリキシマブおよびイノリモマブ;IL-6受容体アゴニスト:PLX-1;IL-6受容体アンタゴニスト:クラザキズマブ;OX40リガンド阻害剤:KY-1005;そのようなOX40阻害剤の例は、U.S.8,450,460において開示されている化合物であり、その全体の内容は参照により本明細書に組み込まれる;シグナル伝達物質CD24モジュレーター:CD24-IgFc;ソマトスタチン受容体アゴニスト:サイモグロブリン;およびスフィンゴシン-1-リン酸受容体-1アゴニスト:ポネシモドが挙げられる。
本明細書は、本明細書において記載されている化合物が原発性硬化性胆管炎の処置のための作用剤と組み合わせて投与される処置の方法を含む。本明細書において記載されている化合物と組み合わせて使用することのできる原発性硬化性胆管炎の処置のための作用剤の例には、炎症性疾患または状態の処置のために本明細書において提供されているもの、およびBTT-1023、CM-101、Doconexent、GRI-0124、HTD-1801、HTD-2802、ヒメクロモン、IDN-7314、NGM-282、ノルウルソデオキシコール酸、ORBCEL-C、インテグリンアルファ-V/ベータ-1およびベータ-6アンタゴニスト:PLN-74809;PPARデルタアゴニスト:セラデルパルリシン;SCT-5-27、PTGS2遺伝子およびTGFベータ1遺伝子阻害剤:SCT-5-27、およびSTP-705;ファルネソイドX受容体(FXR、NR1H4)アゴニストまたはモジュレーター:AGN-242266、シロフェキソールトロメタミン(GS-9674)、EDP-305、EYP-001、GNF-5120、MET-409、ニデュフェキソール(LMB-763)、オベチコール酸、TERN-101、トロピフェキソール;肝臓X受容体アンタゴニスト:DUR-928;およびCCR5/CCR2ケモカインアンタゴニスト:セニクリビロックが挙げられる。
一部の実施形態では、1つまたは複数の追加の治療剤は:HIVのための組合せ薬物、HIVの処置のための他の薬物、HIVプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素のHIV非ヌクレオシドまたは非ヌクレオチド阻害剤、逆転写酵素のHIVヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤、HIVインテグラーゼ阻害剤、HIV非触媒部位(またはアロステリック)インテグラーゼ阻害剤、HIV侵入阻害剤、HIV成熟阻害剤、潜伏感染再活性化剤、HIVカプシドを標的とする化合物、免疫ベース療法、ホスファチジルイノシトール-3キナーゼ(PI3K)阻害剤、HIV抗体、二重特異性抗体および「抗体様」治療用タンパク質、HIV p17マトリックスタンパク質阻害剤、IL-13アンタゴニスト、ペプチジル-プロリルシス-トランス異性化酵素Aモジュレーター、タンパク質ジスルフィド異性化酵素阻害剤、補体C5a受容体アンタゴニスト、DNAメチルトランスフェラーゼ阻害剤、HIV vif遺伝子モジュレーター、Vif二量体化アンタゴニスト、HIV-1ウイルス感染力因子阻害剤、TATタンパク質阻害剤、HIV-1Nefモジュレーター、Hckチロシンキナーゼモジュレーター、混合系統キナーゼ-3(MLK-3)阻害剤、HIV-1スプライシング阻害剤、Revタンパク質阻害剤、インテグリンアンタゴニスト、核タンパク質阻害剤、スプライシング因子モジュレーター、COMMドメイン含有タンパク質1モジュレーター、HIVリボヌクレアーゼH阻害剤、レトロサイクリンモジュレーター、CDK-9阻害剤、樹状細胞ICAM-3結合ノンインテグリン1阻害剤、HIV GAGタンパク質阻害剤、HIV POLタンパク質阻害剤、補体因子Hモジュレーター、ユビキチンリガーゼ阻害剤、デオキシシチジンキナーゼ阻害剤、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤、プロタンパク質変換酵素PC9刺激物質、ATP依存性RNAヘリカーゼDDX3X阻害剤、逆転写酵素プライミング複合体阻害剤、G6PDおよびNADH-オキシダーゼ阻害剤、薬物動態学的賦活薬、HIV遺伝子治療、ならびにHIVワクチン、または先行するもののいずれかの薬学的に受容可能な塩、あるいはそれらの任意の組合せからなる群から選択される。
一部の実施形態では、1つまたは複数の追加の治療剤は、HIVプロテアーゼ阻害化合物、逆転写酵素のHIV非ヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のHIV非ヌクレオチド阻害剤、逆転写酵素のHIVヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のHIVヌクレオチド阻害剤、HIVインテグラーゼ阻害剤、gp41阻害剤、CXCR4阻害剤、gp120阻害剤、CCR5阻害剤、カプシド重合阻害剤、薬物動態学的賦活薬、およびHIVの処置のための他の薬物、または先行するもののいずれかの薬学的に受容可能な塩、あるいはそれらの任意の組合せからなる群から選択される。
一部の実施形態では、1つまたは複数の追加の治療剤は、免疫調節剤、例えば免疫刺激剤または免疫抑制剤である。ある特定の他の実施形態では、免疫調節剤は、CTLA-4、LAG-3、B7-H3、B7-H4、Tim3、BTLA、KIR、A2aR、CD200および/またはPD-1経路を含む免疫チェックポイントの機能を変更することが可能な作用剤である。他の実施形態では、免疫調節剤は、免疫チェックポイント調節剤である。例示的な免疫チェックポイント調節剤には、抗CTLA-4抗体(例えばイピリムマブ)、抗LAG-3抗体、抗B7-H3抗体、抗B7-H4抗体、抗Tim3抗体、抗BTLA抗体、抗KIR抗体、抗A2aR抗体、抗CD200抗体、抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体、抗CD28抗体、抗CD80または抗CD86抗体、抗B7RP1抗体、抗B7-H3抗体、抗HVEM抗体、抗CD137または抗CD137L抗体、抗OX40または抗OX40L抗体、抗CD40または抗CD40L抗体、抗GAL9抗体、抗IL-10抗体およびA2aR薬が挙げられる。ある特定のそのような免疫経路遺伝子産物については、そのような遺伝子産物の低分子モジュレーターのように、そのような遺伝子産物のアンタゴニストまたはアゴニストのいずれかの使用が企図される。一部の実施形態では、免疫調節剤には、サイトカイン媒介シグナル伝達経路における媒介物質の機能を変更することが可能な作用剤が挙げられる。
一部の実施形態では、本明細書において開示されている化合物(例えば、本明細書において記載されている化合物は、1つまたは複数の(例えば1、2、3、4、1もしくは2、1~3、または1~4の)追加の治療剤と、本明細書において記載されている化合物の任意の投薬量(例えば10mg~1000mgの化合物)で組み合わせることができる。
本明細書において記載されている化合物は、各投薬の組合せが具体的かつ個別に列挙されているのと同じように、本明細書において提供されている作用剤と、化合物の任意の投薬量(例えば50mg~500mgの化合物)で組み合わせることができる。
一部の実施形態では、本明細書において記載されている化合物、または本明細書において記載されている化合物および少なくとも1つの追加の治療剤、もしくはその薬学的に受容可能な塩、および少なくとも1つの薬学的に受容可能なキャリアを含む、薬学的組成物を含むキットを提供する。一部の実施形態では、本明細書において開示されている化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体、立体異性体の混合物、互変異性体、もしくは重水素化類似体を、1つまたは複数の(例えば1、2、3、4、1もしくは2、1~3、または1~4の)追加の治療剤と組み合わせて含むキットを提供する。本開示において提供されている任意の薬学的組成物を、各および全ての組成物がキットにおける使用について具体的かつ個別に列挙されているのと同じように、キットに使用することができる。一部の実施形態では、キットは、炎症性疾患または状態の処置における使用のための使用説明書を含む。一部の実施形態では、キット中の使用説明書は、IBDの処置のための薬学的組成物の使用を対象とする。
Figure 2022509507000079
Figure 2022509507000080
Figure 2022509507000081
Figure 2022509507000082
Figure 2022509507000083
合成
本開示の化合物は、本明細書において開示されている方法、および本明細書における開示を考慮して明らかとなるであろうその慣習的な修正物、ならびに当該技術分野において周知の方法を使用して調製することができる。従来かつ周知の合成方法を、本明細書における教示に加えて使用することができる。式(I)の典型的な化合物、例えば式(I)もしくは他の式の1つもしくは複数により説明される構造を有する化合物、または本明細書において開示されている化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体、立体異性体の混合物、互変異性体、もしくは重水素化類似体の合成は、以降の実施例に記載されているように達成することができる。
TFA塩などの塩は、遊離の塩基/酸、または他の薬学的に受容可能な塩に変換され得る。
一般的なスキーム
本開示による化合物の典型的な実施形態は、以下に記載する一般的な反応スキームおよび/または実施例を使用して合成することができる。一般的なスキームは、出発材料の、類似の構造を有する他の材料との置換により変更され、結果としてそれに応じて異なる生成物をもたらすことができることが、本明細書における記載を考慮して明らかとなるであろう。それに応じた生成物をもたらすために出発材料をどのように変更し得るかについての無数の実施例を提供するために、合成を以下に記載する。出発材料は、典型的に、商業的供給源から得るか、または本開示の実施形態である化合物を合成するための公開された方法を使用して合成され、合成される化合物の構造の検査は、各置換基の同一性を提示するであろう。最終生成物の同一性は、一般的に、本明細書における実施例を考慮して、単純な検査の方法により必要な出発材料の同一性を明らかにするであろう。
一般的なスキーム1
Figure 2022509507000084
スキーム1は、いくつかの式(I)の化合物を調製するために使用された一般的な経路を記載する。ヒドロキシルまたはハロゲン基をZとして有し、ハロゲン基をXとして有する中間体AA1から、アミノ酸エステル(AA2)を多様な条件下で調製することができる(例えば、Schollkopf、丸岡等)。保護基(PG)、例えばトリチル、Boc等を用いた遊離アミンの適切な保護の後、AA2を、標準的な条件下(例えば宮浦)でボロン酸またはボロン酸エステル(AA3)へと変換した。Rを多様なクロスカップリング条件下で導入し、AA4を得た。適切な条件下でのアミン保護基(PG)の除去の後、アミンを酸とカップリングし、複素環式化合物AA5を生成した。
一般的なスキーム2
Figure 2022509507000085
スキーム2は、いくつかの式(I)の化合物を調製するために使用された一般的な経路を記載する。ハロゲン基をZとして有する中間体BB1から、アミノ酸エステル(BB2)が、種々の条件下(主に根岸による)で調製され得る。保護基(例えば、ベンジルオキシカルボニル、CBZ)の適切な除去後に、BB2をその遊離アミン(BB3)に、標準的な条件下(例えば、Pd/H)で変換した。Rを、種々の尿素形成条件下で、適切なカルボン酸またはアミンを用いて導入して、BB4を得た。アミン保護基(PG)の適切な条件下での除去後、このアミンを、カルボン酸または酸塩化物とカップリングさせて、複素環式化合物BB5を得た。
実施例1
8-ブロモ-5-メチルキノリン(1A)の合成: 2-ブロモ-5-メチルアニリン(1200g、6.45mol)のニトロベンゼン(660mL)および75%のHSO(3.6L)中の撹拌溶液に、グリセロール(1180g、6.45mol)を室温で添加し、次いで、150℃まで3時間ゆっくりと加熱した。この混合物を室温まで冷却し、そしてその温度を10℃未満に維持しながら氷水に注いだ。そのpHを、水性10NのNaOHで約10に調整し、そしてその生成物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水NaSOで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して物質を得、これをDCM/ヘキサン(5:1)に溶解させ、そして30分間撹拌した。その固体を濾別し、そしてその濾液を減圧下でエバポレートして、1Aを得た。
Figure 2022509507000086
8-ブロモ-5-(ブロモメチル)キノリン(1B)の合成: 化合物1A(500g、2.25mol)のベンゼン(7.5L)中の撹拌溶液に、NBS(481g、2.7mol)を室温で添加した。この反応混合物をタングステン灯下で80℃まで12時間加熱した。この反応物を室温まで冷却し、水を添加し、そして酢酸エチルで抽出した。その有機層を分離し、水、ブラインで洗浄し、そして無水NaSOで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。この物質を室温で、ヘキサン中20%の酢酸エチルで磨砕した。この物質を濾過し、ヘキサンで洗浄し、そして減圧下で乾燥させて、1Bを得た。
(S)-3-(8-ブロモキノリン-5-イル)-2-((ジフェニルメチレン)アミノ)プロパン酸メチル(1C)の合成: 1B(392g、1.3mol)のDCM(9L)中の撹拌溶液に、(-)-シンコニジン(35g、0.12mol)を室温で添加した。この反応混合物を10℃まで冷却し、KOH(2.4L、50% aq)を添加し、その後、2-((ジフェニルメチレン)アミノ)酢酸メチル(300g、1.2mol)を添加した。この反応混合物を室温で6時間撹拌した。この反応混合物を水で希釈し、そして15分間撹拌した。DCMを添加し、そしての有機層をブラインで洗浄し、無水NaSOで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。この物質を、100~200メッシュのシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中10~15%の酢酸エチルで溶出して精製して、化合物1Cを得た。
(S)-2-アミノ-3-(8-ブロモキノリン-5-イル)プロパン酸メチル(1D)の合成: 1C(400g、845mmol)のメタノール(2L)中の撹拌溶液に、その温度を5℃未満に維持しながら、1,4-ジオキサン中のHCl(2.8L、4N)を添加した。この反応混合物を室温で48時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、水に溶解させ、そして酢酸エチルで洗浄した。その水層を、飽和NaHCOを使用しておよそpH8まで調整し、そしてDCMで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水NaSOで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、ラセミ体の1Dの70:30の混合物を得た。この物質のMTBE中の懸濁物を1時間加熱還流させた。この反応混合物を室温まで冷却し、その固体を濾別し、そしてその濾液を減圧下でエバポレートして固体を得、これを再度MTBEと一緒に室温で撹拌した。その固体を濾別し、そしてその濾液を減圧下でエバポレートして、1Dを得た。この物質を酢酸エチルに溶解させ、0℃まで冷却し、その後、4NのHClを添加し、そして室温で1時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、そしてMTBEで磨砕して、1Dを得た。
(S)-2-アミノ-3-(8-(2-クロロ-4-シアノフェニル)キノリン-5-イル)プロパン酸メチル(1E)の合成: マイクロ波バイアルに、DME(2mL)中の1D(50mg、0.145mmol)、(2-クロロ-4-シアノフェニル)ボロン酸(45mg、0.246mmol)、Pd(PPh(8mg、0.007mmol)、およびaq NaCO(0.217mL、2M)を添加した。この反応混合物を120℃で20分間撹拌した。EAおよび水をこの反応混合物に添加した。その有機層をブラインで洗浄し、無水NaSOで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。この物質を、EA中0~30%のMeOHを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。
(S)-3-(8-(2-クロロ-4-シアノフェニル)キノリン-5-イル)-2-(2-フルオロ-6-メチルベンズアミド)プロパン酸メチル(1F)の合成: 1E(29mg、0.08mmol)のTHF(2mL)中の撹拌溶液に、2-フルオロ-6-メチルベンゾイルクロリド(21mg、0.12mmol)およびDIEA(0.07mL、0.4mmol)を添加した。この反応混合物を1時間撹拌し、次いでDCMで希釈し、そして濃縮した。その物質を、DCM中のMeOH(0~30%)で溶出してシリカゲルで精製して、表題化合物を得た。
(S)-3-(8-(2-クロロ-4-シアノフェニル)キノリン-5-イル)-2-(2-フルオロ-6-メチルベンズアミド)プロパン酸(1)の合成: 1F(35mg、0.07mmol)のTHF(3mL)中の撹拌溶液に、水性LiOH(0.35mL、0.035mmol)を添加した。この反応混合物を1時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。この物質を逆相HPLCにより精製して、表題化合物を得た。MS (m/z) 488.1 [M+H]+1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.03 (d, J = 8.4 Hz, 1H),8.84 (dd, J = 4.2, 1.6 Hz, 1H), 8.64 (dd, J = 8.7, 1.7 Hz, 1H), 8.16 (d, J =1.7 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.68 - 7.60 (m, 3H), 7.55 (d, J = 7.9Hz, 1H), 7.26 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 4.82 (t, J = 9.9Hz, 1H), 3.39 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 2.65 (s, 1H), 2.31 (s, 1H), 2.07 (s, 1H),1.96 (s, 3H)。
実施例2
Figure 2022509507000087
(S)-3-(8-(2-クロロ-4-シアノフェニル)キノリン-5-イル)-2-(2-クロロ-6-フルオロベンズアミド)プロパン酸(2)の合成: 表題化合物を、化合物1Fおよび1の合成について提示された方法に従って、2-クロロ-6-フルオロベンゾイルクロリドおよび1Eで出発して調製した。MS (m/z) 508.1 [M+H]+1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.27 (d, J = 8.3 Hz, 1H),8.84 (dd, J = 4.1, 1.6 Hz, 1H), 8.65 (dd, J = 8.6, 1.7 Hz, 1H), 8.16 (dd, J =1.7, 0.4 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.68 - 7.60 (m, 3H), 7.54 (d, J =7.9 Hz, 1H), 7.42 (td, J = 8.3, 6.1 Hz, 1H), 7.30 - 7.19 (m, 2H), 4.82 (s, 1H),3.77 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 3.38 (dd, J = 14.6, 10.6 Hz, 1H)。
実施例3
(S)-3-(8-ブロモキノリン-5-イル)-2-(2,6-ジフルオロベンズアミド)プロパン酸メチル(3A)の合成: 表題化合物を、化合物1Fの合成について提示された方法に従って、2,6-ジフルオロベンゾイルクロリドおよび1Dで出発して調製した。
(S)-3-(8-(2-クロロ-4-シアノフェニル)キノリン-5-イル)-2-(2,6-ジフルオロベンズアミド)プロパン酸メチル(3B)の合成: 表題化合物を、化合物1Eの合成について提示された方法に従って、3Aで出発して調製した。
Figure 2022509507000088
(S)-3-(8-(2-クロロ-4-シアノフェニル)キノリン-5-イル)-2-(2,6-ジフルオロベンズアミド)プロパン酸(3)の合成: 表題化合物を、化合物1Fの合成について提示された方法に従って、3Bで出発して調製した。MS (m/z) 492.1 [M+H]+1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.25 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.84(dd, J = 4.1, 1.6 Hz, 1H), 8.64 (dd, J = 8.8, 1.7 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 1.7 Hz,1H), 7.90 (dd, J = 8.0, 1.7 Hz, 1H), 7.66 - 7.61 (m, 3H), 7.57 (d, J = 7.9 Hz,1H), 7.53 - 7.41 (m, 1H), 7.10 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 4.77 (s, 1H), 3.76 (s, 1H),3.41 (s, 1H)。
実施例4
Figure 2022509507000089
(S)-3-(8-ブロモキノリン-5-イル)-2-(2,6-ジクロロベンズアミド)プロパン酸メチル(4A)の合成: 表題化合物を、化合物3Aの合成について提示された方法に従って、2,6-ジクロロベンゾイルクロリドおよび1Dで出発して調製した。
(S)-(5-(2-(2,6-ジクロロベンズアミド)-3-メトキシ-3-オキソプロピル)キノリン-8-イル)ボロン酸(4B)の合成: 4A(0.61g、1.4mmol)のジオキサン中の撹拌溶液に、ビス(ピナコラト)ジボロン(0.42g、1.6mmol)を添加した、その後、KOAc(0.4g、4.1mmol)、Pd(dppf)Cl(0.03g、0.03mmol)およびcataCXium A(0.04g、0.08mmol)を添加した。この反応容器を窒素でフラッシュし、次いで100℃まで4時間加熱した。EAを添加し、次いでセライトで濾過し、そして減圧下で濃縮して、表題化合物を得、これをさらに精製せずに使用した。
(S)-3-(8-(2,6-ジクロロ-4-シアノフェニル)キノリン-5-イル)-2-(2,6-ジクロロベンズアミド)プロパン酸メチル(4C)の合成: 4B(0.08g、0.017mmol)のDME中の撹拌溶液に、4-ブロモ-3,5-ジクロロベンゾニトリル(0.08g、0.034mmol)、XPhos Pd G3(0.014g、0.0017mmol)およびaq.KPO(0.6mL、1M)を添加した。この反応物を窒素で脱気し、そして90℃で30分間加熱した。この反応混合物を減圧下で濃縮して、表題化合物を得、これをさらに精製せずに使用した。
(S)-3-(8-(2,6-ジクロロ-4-シアノフェニル)キノリン-5-イル)-2-(2,6-ジクロロベンズアミド)プロパン酸(4)の合成: 表題化合物を、化合物1の合成について提示された方法に従って、4Cで出発して調製した。MS (m/z) 558.0 [M+H]+1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.28 (d, J = 8.4 Hz, 1H),8.82 (dd, J = 4.2, 1.6 Hz, 1H), 8.65 (dd, J = 8.7, 1.6 Hz, 1H), 8.25 - 8.15 (m,2H), 7.74 - 7.62 (m, 2H), 7.60 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.45 - 7.32 (m, 3H), 4.83(ddd, J = 11.8, 8.6, 3.7 Hz, 1H), 3.78 (dd, J = 14.5, 3.8 Hz, 1H), 3.38 (dd, J= 14.5, 11.0 Hz, 1H)。
実施例5
(S)-(5-(2-(2,6-ジフルオロベンズアミド)-3-メトキシ-3-オキソプロピル)キノリン-8-イル)ボロン酸(5A)の合成: 表題化合物を、実施例4の化合物4Bの合成について提示された方法に従って、3Aで出発して調製した。
(S)-3-(8-(4,5-ジクロロ-2-メトキシフェニル)キノリン-5-イル)-2-(2,6-ジフルオロベンズアミド)プロパン酸メチル(5B)の合成: マイクロ波バイアルに、DME(2mL)中の5A(145mg、0.234mmol)、1-ブロモ-4,5-ジクロロ-2-メトキシベンゼン(50mg、0.195mmol)、Pd(PPh(11mg、0.01mmol)、およびaq NaCO(0.293mL、2M)を添加した。この反応混合物を120℃で30分間撹拌した。EAおよび水をこの反応混合物に添加した。その有機層をブラインで洗浄し、無水NaSOで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、表題化合物を得た。
(S)-3-(8-(4,5-ジクロロ-2-メトキシフェニル)キノリン-5-イル)-2-(2,6-ジフルオロベンズアミド)プロパン酸(5)の合成: 表題化合物を、化合物1の合成について提示された方法に従って、5Bで出発して調製した。MS (m/z) 530.7 [M+H]+1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.27 (d, J = 8.1 Hz, 1H),8.86 (dd, J = 4.3, 1.6 Hz, 1H), 8.73 - 8.61 (m, 1H), 7.66 (dd, J = 8.6, 4.3 Hz,1H), 7.60 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 7.52 - 7.43 (m, 1H), 7.40 (d, J = 8.7 Hz, 2H),7.16 - 7.05 (m, 2H), 4.78 - 4.70 (m, 1H), 3.74 (dd, J = 14.5, 4.4 Hz, 1H), 3.64(s, 3H), 3.39 (dd, J = 14.6, 10.1 Hz, 1H), 1.05 (s, 1H)。
Figure 2022509507000090
実施例6
Figure 2022509507000091
2-ブロモ-5-フルオロ-1-メトキシ-3-(トリフルオロメチル)ベンゼン(6A)の合成: 2-ブロモ-5-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェノール(0.21g、0.64mmol)のDMF中の撹拌溶液に、KCO(133mg、0.96mmol)およびヨードメタン(0.105g、0.74mmol)を添加した。この反応混合物を室温で撹拌した。EAおよび水をこの反応混合物に添加した。その有機層をブラインで洗浄し、無水NaSOで乾燥させ、そして減圧下で濃縮し、そしてヘキサン/EAを溶出液として使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。
(2S)-2-(2,6-ジフルオロベンズアミド)-3-(8-(4-フルオロ-2-メトキシ-6-(トリフルオロメチル)フェニル)キノリン-5-イル)プロパン酸メチル(6B)の合成: 表題化合物を、化合物5Bの合成について提示された方法に従って、5Aおよび6Aで出発して調製した。
(2S)-2-(2,6-ジフルオロベンズアミド)-3-(8-(4-フルオロ-2-メトキシ-6-(トリフルオロメチル)フェニル)キノリン-5-イル)プロパン酸(6)の合成: 表題化合物を、化合物1の合成について提示された方法に従って、6Bで出発して調製した。MS (m/z) 549.1 [M+H]+1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.28 (dd, J = 12.4, 8.1Hz, 1H), 8.81 (dd, J = 4.2, 1.6 Hz, 1H), 8.67 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.67 - 7.56 (m,2H), 7.49 (dqd, J = 8.2, 6.6, 1.6 Hz, 2H), 7.41 - 7.34 (m, 1H), 7.29 (dd, J =9.1, 2.5 Hz, 1H), 7.11 (ddd, J = 8.3, 7.4, 3.8 Hz, 2H), 4.84 - 4.75 (m, 1H),3.76 (dd, J = 31.6, 4.3 Hz, 1H), 3.59 (d, J = 5.7 Hz, 3H), 3.42 (ddd, J = 21.3,14.6, 10.4 Hz, 1H)。
実施例7および8
Figure 2022509507000092
(S)-2-(2,6-ジフルオロベンズアミド)-3-((R)-8-(4-フルオロ-2-メトキシ-6-(トリフルオロメチル)フェニル)キノリン-5-イル)プロパン酸(7)の調製: 6を、その2つのジアステレオマーアトロプ異性体に、25%のEtOH/TFA共溶媒を使用して、50mL/分の流量で、AD-H 5μm 21×250mmカラムを使用して、超臨界流体クロマトグラフィーにより分離した。表題化合物を、最初に溶出するピークとして同定した。MS(m/z) 549.1 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4)δ 9.36 (dd, J = 8.7, 1.6 Hz, 1H), 8.95 (dd, J = 5.0, 1.5 Hz, 1H), 8.00 (dd, J =8.7, 5.0 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 7.4, 0.9 Hz, 1H),7.45 (tt, J = 8.4, 6.4 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.02 - 6.95 (m,2H), 5.12 (dd, J = 9.8, 5.2 Hz, 1H), 4.03 (dd, J = 14.4, 5.2 Hz, 1H), 3.71 -3.63 (m, 4H)。
(S)-2-(2,6-ジフルオロベンズアミド)-3-((S)-8-(4-フルオロ-2-メトキシ-6-(トリフルオロメチル)フェニル)キノリン-5-イル)プロパン酸(8)の調製: 6を、その2つのジアステレオマーアトロプ異性体に、25%のEtOH/TFA共溶媒を使用して、50mL/分の流量で、AD-H 5μm 21×250mmカラムを使用して、超臨界流体クロマトグラフィーにより分離した。表題化合物を、2番目に溶出するピークとして同定した。MS(m/z) 549.1 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4)δ 9.35 (dd, J = 8.7, 1.5 Hz, 1H), 8.95 (dd, J = 5.0, 1.5 Hz, 1H), 7.99 (dd, J =8.6, 5.0 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.45 (tt,J = 8.6, 6.4 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.03 - 6.96 (m, 2H), 5.14(dd, J = 9.9, 5.0 Hz, 1H), 4.04 (dd, J = 14.6, 5.1 Hz, 1H), 3.69 - 3.61 (m, 4H)。
実施例9
Figure 2022509507000093
(S)-2-(2,6-ジフルオロベンズアミド)-3-(8-(3-メトキシナフタレン-2-イル)キノリン-5-イル)プロパン酸メチル(9A)の合成: 表題化合物を、化合物5Bの合成について提示された方法に従って、2-ブロモ-3-メトキシナフタレンおよび5Aで出発して調製した。
(S)-2-(2,6-ジフルオロベンズアミド)-3-(8-(3-メトキシナフタレン-2-イル)キノリン-5-イル)プロパン酸(9)の合成: 表題化合物を、化合物1の合成について提示された方法に従って、9Aで出発して調製した。MS (m/z) 513.0 [M+H]+。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 9.30 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.86 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 7.95 -7.83 (m, 2H), 7.81 - 7.64 (m, 3H), 7.55 - 7.43 (m, 3H), 7.38 (ddd, J = 8.1,6.9, 1.2 Hz, 1H), 7.17 - 7.08 (m, 2H), 4.80 (ddd, J = 10.1, 8.1, 4.4 Hz, 1H),3.80 (dd, J = 14.6, 4.5 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.45 (dd, J = 14.6, 10.1 Hz, 1H)。
実施例10
Figure 2022509507000094
1-ブロモ-2-(シクロプロピルメトキシ)-4,5-ジフルオロベンゼン(10A)の合成: 2-ブロモ-4,5-ジフルオロフェノール(1.2g、5.5mmol)のMeCN中の撹拌溶液に、KCO(2.3g、16.4mmol)および(ブロモメチル)シクロプロパン(0.82g、6.0mmol)を添加した。この反応混合物を70℃で2時間撹拌した。EAおよび水をこの反応混合物に添加した。その有機層をブラインで洗浄し、無水NaSOで乾燥させ、減圧下で濃縮し、そしてヘキサン/EAを溶出液として使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。
(S)-3-(8-(2-(シクロプロピルメトキシ)-4,5-ジフルオロフェニル)キノリン-5-イル)-2-(2,6-ジフルオロベンズアミド)プロパン酸メチル(10B)の合成: 表題化合物を、化合物5Bの合成について提示された方法に従って、10Aおよび5Aで出発して調製した。
(S)-3-(8-(2-(シクロプロピルメトキシ)-4,5-ジフルオロフェニル)キノリン-5-イル)-2-(2,6-ジフルオロベンズアミド)プロパン酸(10)の合成: 表題化合物を、化合物1の合成について提示された方法に従って、10Bで出発して調製した。MS (m/z) 538.6 [M+H]+1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.81(s, 1H), 9.28 (d, J =8.1 Hz, 1H), 8.89 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 8.69 (s, 2H), 7.66 (d, J = 7.3 Hz, 2H),7.60 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.55 - 7.45 (m, 1H), 7.37 - 7.21 (m, 2H), 7.16 - 7.08(m, 2H), 4.76 (td, J = 10.3, 9.2, 4.2 Hz, 1H), 3.78 - 3.74 (m, 2H), 3.41 (dd, J= 14.6, 10.0 Hz, 1H), 3.10 (p, J = 4.8 Hz, 2H), 0.81 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 0.24(dt, J = 9.0, 2.9 Hz, 2H), -0.01 - -0.05 (m, 2H)。
実施例11
(S)-2-(2,6-ジフルオロベンズアミド)-3-(8-(3,5,6-トリメチルピリジン-2-イル)キノリン-5-イル)プロパン酸メチル(11A)の合成: 表題化合物を、実施例4の化合物4Cの合成について提示された方法に従って、2-ブロモ-3,5,6-トリメチルピリジンおよび5Aで出発して調製した。
Figure 2022509507000095
(S)-2-(2,6-ジフルオロベンズアミド)-3-(8-(3,5,6-トリメチルピリジン-2-イル)キノリン-5-イル)プロパン酸(11)の合成: 表題化合物を、化合物1の合成について提示された方法に従って、11Aで出発して調製した。MS (m/z) 476.2 [M+H]+1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.33 (d, J = 8.3 Hz, 1H),8.89 (dd, J = 4.2, 1.6 Hz, 1H), 8.78 - 8.72 (m, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.92 (d, J =7.5 Hz, 1H), 7.78 - 7.69 (m, 2H), 7.49 (tt, J = 8.5, 6.6 Hz, 1H), 7.11 (dd, J =8.4, 7.6 Hz, 2H), 4.84 - 4.74 (m, 1H), 3.85 (dd, J = 14.3, 4.2 Hz, 1H), 3.43(dd, J = 14.4, 10.4 Hz, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.05 (s, 3H)。
実施例12
Figure 2022509507000096
(S)-2-(2,6-ジフルオロベンズアミド)-3-(8-(5,6-ジメチル-3-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)キノリン-5-イル)プロパン酸メチル(12A)の合成: 表題化合物を、実施例4の化合物4Cの合成について提示された方法に従って、2-ブロモ-5,6-ジメチル-3-(トリフルオロメチル)ピリジンおよび5Aで出発して、Pd XPhos G4を用いて調製した。
(S)-2-(2,6-ジフルオロベンズアミド)-3-(8-(5,6-ジメチル-3-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)キノリン-5-イル)プロパン酸(12)の合成: 表題化合物を、化合物1の合成について提示された方法に従って、12Aで出発して調製した。MS (m/z) 530.1 [M+H]+。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.28 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.77 (dd, J = 4.1, 1.6 Hz,1H), 8.62 (dd, J = 8.7, 1.6 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.62 - 7.54 (m, 3H), 7.52 -7.43 (m, 1H), 7.11 (dd, J = 8.5, 7.5 Hz, 2H), 4.74 (td, J = 9.0, 4.3 Hz, 1H),3.75 (m, 1H), 3.40 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.41 (s, 3H)。
実施例13
Figure 2022509507000097
(S)-2-(2,6-ジフルオロベンズアミド)-3-(8-(4-メトキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)キノリン-5-イル)プロパン酸メチル(13A)の合成: 表題化合物を、実施例4の化合物4Cの合成について提示された方法に従って、3-ブロモ-4-メトキシ-1-メチルピリジン-2(1H)-オンおよび5Aで出発して調製した。
(S)-2-(2,6-ジフルオロベンズアミド)-3-(8-(4-メトキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)キノリン-5-イル)プロパン酸(13)の合成: 表題化合物を、化合物1の合成について提示された方法に従って、13Aで出発して調製した。MS (m/z) 464.1 [M+H]+。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.32 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 9.08 - 8.98 (m, 1H), 8.96(d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.91 - 7.83 (m, 1H), 7.75 - 7.65(m, 2H), 7.50 (tt, J = 8.4, 6.5 Hz, 1H), 7.16 - 7.08 (m, 2H), 6.49 (dd, J =7.7, 3.5 Hz, 1H), 4.84 - 4.72 (m, 1H), 3.85 - 3.75 (m, 1H), 3.68 (d, J = 7.5Hz, 3H), 3.55 - 3.40 (m, 4H)。
実施例14
Figure 2022509507000098
(S)-2-(2,6-ジフルオロベンズアミド)-3-(1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[3,8’-ビキノリン]-5’-イル)プロパン酸メチル(14A)の合成: 表題化合物を、実施例4の化合物4Cの合成について提示された方法に従って、3-ブロモ-1-メチルキノリン-2(1H)-オンおよび5Aで出発して調製した。
(S)-2-(2,6-ジフルオロベンズアミド)-3-(1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[3,8’-ビキノリン]-5’-イル)プロパン酸(14)の合成: 表題化合物を、化合物1の合成について提示された方法に従って、14Aで出発して調製した。MS (m/z) 514.1 [M+H]+。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.30 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.88 (d, J = 4.3 Hz, 1H),8.77 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.78 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 7.3Hz, 1H), 7.70 - 7.56 (m, 3H), 7.49 (tt, J = 8.4, 6.5 Hz, 1H), 7.35 - 7.27 (m,1H), 7.18 - 7.08 (m, 2H), 4.75 (td, J = 9.5, 4.5 Hz, 1H), 3.77 (dd, J = 14.5,4.5 Hz, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.44 (dd, J = 14.5, 9.9 Hz, 1H)。
実施例15
(S)-2-(2,6-ジフルオロベンズアミド)-3-(5’-フルオロ-[8,8’-ビキノリン]-5-イル)プロパン酸メチル(15A)の合成: 表題化合物を、化合物3Bの合成について提示された方法に従って、(5-フルオロキノリン-8-イル)ボロン酸および3Aで出発して調製した。
(S)-2-(2,6-ジフルオロベンズアミド)-3-(5’-フルオロ-[8,8’-ビキノリン]-5-イル)プロパン酸(15)の合成: 表題化合物を、化合物1の合成について提示された方法に従って、15Aで出発して調製した。MS (m/z) 502.9 [M+H]+。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.32 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.74 (dd, J = 4.2, 1.8 Hz,1H), 8.70 (s, 1H), 8.56 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.77 - 7.43 (m, 8H), 7.19 - 7.05(m, 2H), 4.79 (m, 1H), 3.77 - 3.65 (m, J = 1H), 3.56 - 3.40 (m, 1H)。
Figure 2022509507000099
実施例16
Figure 2022509507000100
(S)-3-(8-(2-クロロ-4-シアノフェニル)キノリン-5-イル)-2-(3-(ジフルオロメトキシ)-2,6-ジフルオロベンズアミド)プロパン酸メチル(16A)の合成: 1E(0.15g、0.41mmol)のDCM中の撹拌溶液に、3-(ジフルオロメトキシ)-2,6-ジフルオロ安息香酸(0.11g、0.49mmol)、HATU(0.187g、0.49mmol)およびTEA(0.36mL、2.1mmol)を添加した。この反応混合物を室温で2時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、そしてさらに精製せずに使用した。
(S)-3-(8-(2-クロロ-4-シアノフェニル)キノリン-5-イル)-2-(3-(ジフルオロメトキシ)-2,6-ジフルオロベンズアミド)プロパン酸(16)の合成: 表題化合物を、化合物1の合成について提示された方法に従って、16Aで出発して調製した。MS (m/z) 559.9 [M+H]+。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.16 (m, J = 8.4 Hz, 3H), 7.67 (d, J = 8.5 Hz, 2H),7.56 - 7.21 (m, 6H), 4.75 (ddd, J = 11.7, 8.4, 3.7 Hz, 1H), 3.10 (m, 2H) 2.99(dd, J = 14.3, 11.3 Hz, 1H)。
実施例17
Figure 2022509507000101
(S)-2-(6-クロロ-2,3-ジフルオロベンズアミド)-3-(8-(2-クロロ-4-シアノフェニル)キノリン-5-イル)プロパン酸(17)の合成: 表題化合物を、化合物1Fおよび1の合成について提示された方法に従って、6-クロロ-2,3-ジフルオロベンゾイルクロリドおよび1Eで出発して調製した。MS (m/z) 559.9 [M+H]+。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.37 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.84 (dd, J = 4.1, 1.6 Hz,1H), 8.64 (dd, J = 8.6, 1.6 Hz, 1H), 8.16 (dd, J = 1.6, 0.4 Hz, 1H), 7.91 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.67 - 7.64 (m, 1H), 7.63 (s, 2H), 7.55 (d, J = 7.9 Hz, 1H),7.33 (td, J = 8.7, 3.8 Hz, 1H), 4.83 (s, 1H), 3.84 - 3.74 (m, 1H), 3.38 (dd, J= 14.6, 10.6 Hz, 1H)。
実施例18
Figure 2022509507000102
(S)-2-(2,6-ジフルオロベンズアミド)-3-(8-(4-(エトキシメチル)-2,6-ジメトキシフェニル)キノリン-5-イル)プロパン酸(18)の合成: 表題化合物を、化合物3Bおよび3の合成について提示された方法に従って、(4-(エトキシメチル)-2,6-ジメトキシフェニル)ボロン酸および3Aで出発して調製した。MS (m/z) 551.1 [M+H]+。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.09 (s, 1H), 9.30 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 9.10 - 8.69(m, 2H), 7.96 - 7.30 (m, 4H), 7.11 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 6.75 (d, J = 3.4 Hz,2H), 4.85 - 4.74 (m, 1H), 4.53 (s, 2H), 3.86 - 3.66 (m, 1H), 3.64 - 3.53 (m,8H), 3.45 (dd, J = 14.7, 10.1 Hz, 1H), 1.21 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。
実施例19
Figure 2022509507000103
(S)-3-(8-(2,6-ジクロロ-4-フルオロフェニル)キノリン-5-イル)-2-(2,6-ジフルオロベンズアミド)プロパン酸(19)の合成: 表題化合物を、化合物5Bおよび5の合成について提示された方法に従って、2-ブロモ-1,3-ジクロロ-5-フルオロベンゼンおよび5Aで出発して調製した。MS (m/z) 518.9 [M+H]+。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.02 (s, 1H), 9.26 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.82 (dd, J =4.1, 1.6 Hz, 1H), 8.68 - 8.58 (m, 1H), 7.70 - 7.59 (m, 3H), 7.57 (d, J = 7.3Hz, 1H), 7.47 (tt, J = 8.5, 6.5 Hz, 1H), 7.15 - 7.03 (m, 2H), 4.78 (ddd, J =10.2, 8.1, 4.4 Hz, 1H), 3.76 (dd, J = 14.5, 4.4 Hz, 1H), 3.41 (dd, J = 14.6,10.3 Hz, 1H)。
実施例20
Figure 2022509507000104
(S)-3-(8-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)キノリン-5-イル)-2-(2,6-ジフルオロベンズアミド)プロパン酸(20)の合成: 表題化合物を、化合物5Bおよび5の合成について提示された方法に従って、4-ブロモ-3,5-ジクロロピリジンおよび5Aで出発して調製した。MS (m/z) 501.9 [M+H]+。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.27 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.83 (dd, J = 4.1, 1.6 Hz,1H), 8.75 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 8.66 (dd, J = 8.7, 1.7 Hz, 1H), 7.69 - 7.60 (m, 3H),7.47 (tt, J = 8.5, 6.5 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 8.4, 7.5 Hz, 2H), 4.80 (ddd, J =10.4, 8.2, 4.4 Hz, 1H), 3.78 (dd, J = 14.5, 4.4 Hz, 1H), 3.43 (dd, J = 14.6,10.4 Hz, 1H)。
実施例21
(S)-3-(8-(2-クロロ-4-シアノフェニル)キノリン-5-イル)-2-(2,6-ジフルオロ-4-メトキシベンズアミド)プロパン酸(21)の合成: 表題化合物を、化合物16Aおよび16の合成について提示された方法に従って、2,6-ジフルオロ-4-メトキシ安息香酸および1Eで出発して調製した。MS (m/z) 523.2 [M+H]+。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.41 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.15 - 7.98(m, 4H), 7.11 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 6.82 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.67 (s, 2H), 4.47(s, 2H), 3.62 (s, 6H), 3.53 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.18 (dd, J = 124.4, 13.3 Hz,2H), 1.28 (s, 3H), 1.19 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。
Figure 2022509507000105
実施例22
(S)-3-(8-(2-クロロ-4-シアノフェニル)キノリン-5-イル)-2-(2,6-ジクロロ-4-フルオロベンズアミド)プロパン酸(22)の合成: 表題化合物を、化合物3A、3B、および3の合成について提示された方法に従って、2,6-ジクロロ-4-フルオロベンゾイルクロリドおよび1Dで出発して調製した。MS (m/z) 541.9 [M+H]+。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.26 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.83 (dd, J = 4.1, 1.6 Hz,1H), 8.65 (dd, J = 8.7, 1.7 Hz, 1H), 8.15 (dd, J = 1.6, 0.4 Hz, 1H), 7.94 -7.87 (m, 1H), 7.69 - 7.58 (m, 3H), 7.50 (d, J = 8.6 Hz, 3H), 4.84 (s, 1H), 3.76(dd, J = 14.5, 4.1 Hz, 1H), 3.37 (s, 1H)。
Figure 2022509507000106
実施例23
Figure 2022509507000107
(S)-3-(8-(2-クロロ-4-シアノフェニル)キノリン-5-イル)-2-(2-フルオロ-6-メトキシベンズアミド)プロパン酸(23)の合成: 表題化合物を、化合物1Fおよび1の合成について提示された方法に従って、2-フルオロ-6-メトキシベンゾイルクロリドおよび1Eで出発して調製した。MS (m/z) 504.2 [M+H]+。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.92 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.84 (dd, J = 4.1, 1.6 Hz,1H), 8.64 (dd, J = 8.7, 1.7 Hz, 1H), 8.16 (dd, J = 1.6, 0.4 Hz, 1H), 7.90 (dd,J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 7.68 - 7.64 (m, 2H), 7.58 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.35 (td,J = 8.4, 6.8 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.78 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 4.80- 4.68 (m, 1H), 3.69 - 3.65 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.50 - 3.40 (m, 1H)。
実施例24
Figure 2022509507000108
2,6-ジフルオロ-4-(2-オキソプロピル)安息香酸メチル(24A)の合成: 4-ブロモ-2,6-ジフルオロ安息香酸メチル(0.15g、0.41mmol)の1,4-ジオキサン中の撹拌溶液に、アセトン(1.8mL)、Pd(OAc)(18mg、0.081mmol)、CsCO(1.05g、3.2mmol)、および4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(93.98mg、0.16mmol)を添加した。この混合物をNで5分間フラッシュし、次いで100℃まで2.5時間加熱した。この反応混合物をセライトで濾過し、EAですすぎ、そしてヘキサン中のEAを溶出液として使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。
2,6-ジフルオロ-4-(2-ヒドロキシプロピル)安息香酸メチル(24B)の合成: 24A(306.4mg、1.34mmol)のMeOH中の撹拌溶液に、酢酸アンモニウム(1.04g、13.43mmol)を添加した。次いで、NaBH(83.81mg、2.22mmol)を、大きな発熱を防ぐようにゆっくりと添加した。この反応混合物を室温で2時間撹拌し、その後、NaOH(1M)およびDCMを添加した。その有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。この物質を、EAおよびヘキサンを溶出液として使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。
2,6-ジフルオロ-4-(2-ヒドロキシプロピル)安息香酸(24C)の合成: 24B(87.3mg、0.38mmol)のTHF中の撹拌溶液に、LiOH(79.56mg、1.9mmol)を添加した。この反応混合物を室温で3時間撹拌し、次いでHCl(1M)およびEAを添加した。その有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、表題化合物を得、これをさらに精製せずに使用した。
(2S)-3-(8-(2-クロロ-4-シアノフェニル)キノリン-5-イル)-2-(2,6-ジフルオロ-4-(2-ヒドロキシプロピル)ベンズアミド)プロパン酸(24): 表題化合物を、化合物16Aおよび16の合成について提示された方法に従って、1Eおよび24Cで出発して調製した。MS (m/z) 550.2 [M+H]+。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.18 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.84 (dd, J = 4.2, 1.6 Hz, 1H), 8.64(dd, J = 8.6, 1.6 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 7.9, 1.6 Hz,1H), 7.68 - 7.59 (m, 3H), 7.57 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.8 Hz, 2H),4.80 - 4.69 (m, 1H), 3.80 (pd, J = 8.9, 7.6, 3.0 Hz, 2H), 3.40 (s, 1H), 2.62(d, J = 6.2 Hz, 2H), 1.02 (d, J = 6.1 Hz, 3H)。
実施例25
(S)-4-((3-(8-(2-クロロ-4-シアノフェニル)キノリン-5-イル)-1-メトキシ-1-オキソプロパン-2-イル)カルバモイル)-3,5-ジフルオロ安息香酸tert-ブチル(25A)の合成: 表題化合物を、化合物16Aの合成について提示された方法に従って、4-(tert-ブトキシカルボニル)-2,6-ジフルオロ安息香酸および1Eで出発して調製した。
(S)-4-((3-(8-(2-クロロ-4-シアノフェニル)キノリン-5-イル)-1-メトキシ-1-オキソプロパン-2-イル)カルバモイル)-3,5-ジフルオロ安息香酸(25B)の合成: 25A(150mg、0.25mmol)のDCM中の撹拌溶液に、TFA(1.5mL)を添加した。この反応混合物を室温で2時間撹拌し、減圧下で濃縮し、次いでDCMおよびMeOHを溶出液として使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。
Figure 2022509507000109
(S)-4-((1-カルボキシ-2-(8-(2-クロロ-4-シアノフェニル)キノリン-5-イル)エチル)カルバモイル)-3,5-ジフルオロ安息香酸(25): 表題化合物を、化合物1の合成について提示された方法に従って、25Bで出発して調製した。MS (m/z) 535.8 [M+H]+。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.40 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.84 (dd, J = 4.1, 1.6 Hz, 1H), 8.64(dd, J = 8.7, 1.7 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.95 - 7.86 (m, 1H), 7.64(t, J = 4.3 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 7.7, 6.0 Hz, 2H),4.80 (t, J = 11.5 Hz, 1H), 3.79 (s, 1H), 3.41 (s, 1H)。
実施例26
Figure 2022509507000110
(S)-3-(8-(2-クロロ-4-シアノフェニル)キノリン-5-イル)-2-(2,6-ジフルオロ-4-(フェニルカルバモイル)ベンズアミド)プロパン酸(26): 表題化合物を、化合物16Aおよび16の合成について提示された方法に従って、25Bおよびアニリンで出発して調製した。MS (m/z) 611.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz,DMSO-d6) δ 10.35 (s, 1H), 9.41 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.88 - 8.80 (m, 1H), 8.65(d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.76 -7.61 (m, 7H), 7.57 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.42 - 7.29 (m, 2H), 7.12 (t, J = 7.4Hz, 1H), 4.81 (s, 1H), 3.76 (s, 1H), 3.25 - 3.17 (m, 1H)。
実施例27
Figure 2022509507000111
(R)-2,6-ジフルオロ-4-((1-フェニルエチル)カルバモイル)安息香酸メチル(27A)の合成: 3,5-ジフルオロ-4-(メトキシカルボニル)安息香酸(20mg、0.093mmol)のDMF中の撹拌溶液に、(R)-1-フェニルエタン-1-アミン(13.46mg、0.11mmol)、HATU(42mg、0.11mmol)、およびTEA(0.06mL、0.463mmol)を添加した。この反応物を室温で1時間撹拌し、減圧下で濃縮し、次いでDCM/MeOHを溶出液として使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。
(R)-2,6-ジフルオロ-4-((1-フェニルエチル)カルバモイル)安息香酸(27B)の合成: 27A(29.5mg、0.09mmol)のTHF中の撹拌溶液に、水性LiOH(0.46mL、1M)を添加した。この混合物を室温で3時間撹拌し、減圧下で濃縮し、次いでDCM/MeOHを溶出液として使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。
(S)-3-(8-(2-クロロ-4-シアノフェニル)キノリン-5-イル)-2-(2,6-ジフルオロ-4-(((R)-1-フェニルエチル)カルバモイル)ベンズアミド)プロパン酸(27): 表題化合物を、化合物16Aおよび16の合成について提示された方法に従って、27Bで出発して調製した。MS (m/z) 639.2 [M+H]+。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.35 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.98 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.84 (dd, J= 4.1, 1.6 Hz, 1H), 8.64 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.90(d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.66 - 7.53 (m, 6H), 7.32 (dt, J = 15.1, 7.5 Hz, 4H), 7.21(t, J = 7.1 Hz, 1H), 5.11 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 4.80 (s, 1H), 3.50-3.40 (m, 1H),1.45 (d, J = 7.0 Hz, 3H)。
実施例28
Figure 2022509507000112
(S)-3-(8-(2-クロロ-4-シアノフェニル)キノリン-5-イル)-2-(2,6-ジフルオロ-4-((2,2,2-トリフルオロエチル)カルバモイル)ベンズアミド)プロパン酸(28): 表題化合物を、化合物16Aおよび16の合成について提示された方法に従って、25Bで出発して調製した。MS (m/z) 616.9 [M+H]+。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.38 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 9.29 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 8.84 (dd, J= 4.2, 1.6 Hz, 1H), 8.68 - 8.60 (m, 1H), 8.16 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.90 (d, J =8.1 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.62 - 7.58 (m, 3H), 7.57 (d, J = 7.9Hz, 1H), 4.80 (s, 1H), 4.09 (dd, J = 9.8, 6.4 Hz, 1H), 3.75-3.60 (m, 1H)。
実施例29
(S)-3-(8-(2-クロロ-4-シアノフェニル)キノリン-5-イル)-2-(2,6-ジクロロ-4-ヨードベンズアミド)プロパン酸エチル(29A)の合成: 表題化合物を、化合物16Aの合成について提示された方法に従って、2,6-ジクロロ-4-ヨード安息香酸および1Eで出発して調製した。
(S)-3-(8-(2-クロロ-4-シアノフェニル)キノリン-5-イル)-2-(2,6-ジクロロ-4-(3-ヒドロキシ-3-メチルブタ-1-イン-1-イル)ベンズアミド)プロパン酸メチル(29B)の合成: 29A(60mg、0.09mmol)のTHF中の撹拌溶液に、2-メチルブタ-3-イン-2-オール(0.02ml、0.27mmol)<CuI(3.44mg、0.02mmol)、PdCl(PPh(12.71mg、0.02mmol)、およびDIEA(0.08ml、0.45mmol)を添加した。この反応混合物を60℃で1時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮し、そしてさらに精製せずに使用した。
(S)-3-(8-(2-クロロ-4-シアノフェニル)キノリン-5-イル)-2-(2,6-ジクロロ-4-(3-ヒドロキシ-3-メチルブタ-1-イン-1-イル)ベンズアミド)プロパン酸(29): 表題化合物を、化合物1の合成について提示された方法に従って、29Bで出発して調製した。MS (m/z) 606.0 [M+H]+。1H NMR (400 MHz,DMSO-d6) δ 13.04 (s, 1H), 9.30 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.83 (dd, J = 4.1, 1.6 Hz,1H), 8.64 (dd, J = 8.6, 1.7 Hz, 1H), 8.18 - 8.13 (m, 1H), 7.91 (d, J = 8.2 Hz,1H), 7.68 - 7.57 (m, 2H), 7.61 - 7.48 (m, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.41 - 7.30 (m,3H), 4.85 (s, 1H), 3.76 (dd, J = 14.4, 4.2 Hz, 1H), 3.39 (t, J = 12.4 Hz, 1H),1.43 (d, J = 3.7 Hz, 6H)。
Figure 2022509507000113
実施例30
キノリン-5-カルボン酸メチル(30A)の合成: 3-ニトロ安息香酸(244.0g、1.46mol)のconc.HSO(750mL)中の撹拌溶液に、グリセロール(1.17L、15.33mol)および3-アミノ安息香酸(500.0g、3.65mol)を添加した。得られた反応混合物を150℃まで7時間加熱した。次いで、この反応混合物を0℃まで冷却し、そしてメタノール(5.0L)で処理し、そして得られた反応混合物を12時間加熱還流させた。この反応混合物を0℃まで冷却し、そして氷水でクエンチし、そして固体のNaCOで中和した。その水性物質をEA(4L×2)で抽出し、その有機層を分離してNaSOで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その物質を、EA/石油エーテルを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、30Aを得た。
5-(メトキシカルボニル)キノリン1-オキシド(30C)の合成: m-CPBA(604.8g、2.19mol)を、化合物30A(205.0g、1.095mol)のクロロホルム(4.1L)中の溶液に0℃で添加した。得られた反応混合物を室温まで昇温させ、そして6時間撹拌した。この反応混合物を0℃まで冷却し、そして飽和NaHCO溶液でクエンチし、そしてDCMで抽出した。その有機層を分離し、NaSOで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。この化合物を、5%のMeOH/DCMを溶出液として使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、30Cを得た。
Figure 2022509507000114
5-(メトキシカルボニル)-3-ニトロキノリン1-オキシド(30D)の合成: t-BuONO(708.1mL、5.9mol)を、化合物30C(120.0g、0.59mol)のアセトニトリル(6.0L)中の溶液に室温で添加し、そして得られた反応混合物をオートクレーブ内で100℃まで8時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、そして減圧下で濃縮した。その化合物をEAで洗浄して、化合物30Dを得た。
3-アミノキノリン-5-カルボン酸メチル(30E)の合成: Fe粉末(39.38g、0.705mol)およびconc.HCl(50.0mL)を、化合物30D(25.0g、0.1mol)エタノール(500mL)および水(500mL)の混合物中の溶液に70℃で添加し、そして得られた反応混合物を18時間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、セライトで濾過し、減圧下で濃縮し、そしてDCMで抽出した。その有機層を分離し、NaSOで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。この化合物を、petエーテル中50%のEAを溶出液として使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、30Eを得た。
3-フルオロキノリン-5-カルボン酸メチル(30F)の合成: 亜硝酸ナトリウム(13.64g、0.197mol)の水(60.0mL)中の溶液を、化合物30E(20.0g、0.0989mol)の、50%のHBF(200mL)中の溶液に0℃で添加した。この反応混合物を室温まで昇温させ、そして2時間撹拌し、次いで減圧下で濾過した。濾過した化合物をクロロベンゼンに添加し、そしてこの反応混合物を125℃で2時間還流させた。このクロロベンゼンを蒸留により除去して物質を得、これをDCMおよび水に溶解させた。その有機層を水およびブラインで洗浄し、NaSOで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。この化合物を、石油エーテル中4~5%のEAを溶出液として使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、30Fを得た。
8-ブロモ-3-フルオロキノリン-5-カルボン酸メチル(30G)の合成: NBS(41.89g、0.243mol)を、30F(25.0g、0.121mol)のHSO(500.0mL)中の撹拌溶液に、0℃で添加し、そして得られた反応混合物を室温まで昇温させ、そして24時間撹拌した。この反応混合物をクラッシュアイス上に注ぎ、そして得られた固体を濾過し、そして減圧下で乾燥させて、化合物30Gを得た。
(8-ブロモ-3-フルオロキノリン-5-イル)メタノール(31H)の合成: 30G(26.0g、0.091mol)のTHF(260mL)中の撹拌溶液に、THF中2MのLiBH(137mL、0.274mol)を0℃でゆっくりと添加した。この反応混合物を40℃で2時間加熱し、次いで0℃まで冷却し、氷水でクエンチし、そして30分間撹拌した。この反応混合物をaq.2N HClで酸性にし(pH4~5)、そして40℃まで2時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、そして飽和NaHCO溶液で塩基性にし(pH8~9)、DCM(250mL×2)で抽出した。その有機層を分離し、NaSOで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その化合物をペンタンで洗浄して、31Hを得た。
8-ブロモ-5-(ブロモメチル)-3-フルオロキノリン(30I)の合成: PBr(48.5g、0.179mol)を、31H(23.0g、0.0897mol)のDCM(230mL)中の撹拌溶液に0℃で添加し、この混合物を室温まで昇温させ、そして18時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、0℃まで冷却し、そして飽和NaCO溶液で塩基性にして(PH8~9)、固体を得、これを濾過により集め、そして減圧下で乾燥させて、30Iを得た。
(S)-3-(8-ブロモ-3-フルオロキノリン-5-イル)-2-((ジフェニルメチレン)アミノ)プロパン酸メチル(30J)の合成: 2-((ジフェニルメチレン)アミノ)酢酸メチル(16.6g、0.0655mol)のDCM(500mL)中の撹拌溶液に、(-)-シンコニジン(1.93g、0.0065mol)を室温で添加した。この反応混合物を0℃まで冷却した。KOH溶液(50%)(133mL)および30I(23.0g、0.0721)を添加し、そしてこの反応混合物を室温で6時間撹拌した。この反応混合物を水(200mL)で希釈し、そして15分間撹拌した。水およびEAで洗浄した後に、合わせた有機層を無水NaSOで乾燥させ、セライトで濾過し、EAで洗浄し、そして減圧下で濃縮して、30Jを得た。
遊離塩基(S)-2-アミノ-3-(8-ブロモ-3-フルオロキノリン-5-イル)プロパン酸メチル(30K)の合成: 1,4-ジオキサン中4MのHCl(720mL)を、30J(60g、0.1221mol)のメタノール(420mL)中の撹拌溶液に0℃で添加した。この反応混合物を室温で36時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、水(100mL)に溶解させ、そしてEA(100mL×2L)で洗浄した。その水層を分離し、そしてSat.NaCOを使用して塩基性(pH約8)にし、そしてDCM(500mL×5)で抽出した。合わせた有機層を無水NaSOで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、30Kを得た。
(S)-2-アミノ-3-(8-ブロモ-3-フルオロキノリン-5-イル)プロパン酸メチル塩酸塩(30K)のキラル精製: 30Kを、50%の(IPA中0.5%のTEA)共溶媒を使用して、100mL/分の流量で、Chiralpak IC(30×250mm)、5μmのカラムを使用して、超臨界流体クロマトグラフィーによって、所望のエナンチオマーに濃縮した。
(S)-2-アミノ-3-(8-ブロモ-3-フルオロキノリン-5-イル)プロパン酸メチル塩酸塩(30K)の合成: 遊離アミンをDCM(300mL)に溶解させ、そして1,4-ジオキサン中4MのHCl(100mL)で0℃で処理し、そしてこの反応混合物を室温で30分間撹拌し、次いで減圧下で濃縮して、30KをそのHCl塩として得た。
(S)-3-(8-ブロモ-3-フルオロキノリン-5-イル)-2-(2,6-ジクロロベンズアミド)プロパン酸メチル(30L)の合成: 表題化合物を、化合物1Fの合成について提示された方法に従って、30Kおよび2,6-ジクロロベンゾイルクロリドで出発して調製した。
(S)-3-(8-(2-クロロ-4-シアノフェニル)-3-フルオロキノリン-5-イル)-2-(2,6-ジクロロベンズアミド)プロパン酸(30)の合成: 表題化合物を、化合物3Bおよび3の合成について提示された方法に従って、30Lで出発して調製した。MS (m/z) 542.0 [M+H]+。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.24 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.90 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.46 (d, J= 10.3 Hz, 1H), 8.16 (dd, J = 1.6, 0.4 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.73(d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.43 -7.24 (m, 3H), 4.87 (s, 1H), 3.69 (dd, J = 14.6, 4.2 Hz, 1H), 3.45 - 3.35 (m,1H)。
実施例31
5-ブロモ-8-ヨード-2-メチルキノリン(31A)の合成: 2-ヨード-5-ブロモアニリン(5g、17mmol)の、ニトロベンゼン(1.7mL)および75%のHSO(15mL)中の撹拌溶液に、ブタ-2-エナール(2.35g、34mmol)を室温で添加し、次いで、150℃までゆっくりと3時間加熱した。注意:非常に発熱性の反応。この混合物を室温まで冷却し、そしてその温度を10℃未満に維持しながら氷水に注いだ。そのpHを、固体のKOHで約12に調整し、そして得られた物質を集めた。この物質を水で3回洗浄し、次いで酢酸エチルに入れ、そして濾過した。その有機溶液を濃縮し、次いで5~100%のDCM/ヘキサンの直線勾配で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、31Aを得た。
Figure 2022509507000115
5-ブロモ-8-(4-(エトキシメチル)-2,6-ジメトキシフェニル)-2-メチルキノリン(31B)の合成: 化合物31A(850mg、2.44mmol)および(4-(エトキシメチル)-2,6-ジメトキシフェニル)ボロン酸(586mg、2.44mmol)の、1,2-ジメトキシエタン(12mL)中の撹拌溶液に、水中2Mの炭酸ナトリウム(2.44mL、4.9mmol)を添加し、そしてこの反応物を乾燥窒素で脱気した。これに、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(141mg、0.12mmol)を添加し、この反応物を密封し、そしてこれを80℃まで16時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、そして水およびブラインで洗浄した。次いで、これを無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、そして5~50%の酢酸エチル/ヘキサンの直線勾配で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、31Bを得た。
2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(8-(4-(エトキシメチル)-2,6-ジメトキシフェニル)-2-メチルキノリン-5-イル)アクリル酸メチル(31C)の合成: 31B(190mg、0.46mmol)のDMF(4.7mL)中の撹拌溶液に、酢酸パラジウム(II)を添加し、そしてこの反応物を窒素で30分間脱気した。これに、2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)アクリル酸メチル(230mg、1.1mmol)、テトラブチルアンモニウムクロリド(152mg、0.55mmol)、およびトリメチルアミン(0.074mL、0.53mmol)を添加し、そしてこの反応物を密封し、そして90℃まで3時間加熱した。これを室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、そして10%のクエン酸、飽和重炭酸ナトリウム、および飽和塩化ナトリウムで洗浄した。これを無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。これを、5~100%の酢酸エチル/ヘキサンの直線勾配で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、化合物31Cを得た。
2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(8-(4-(エトキシメチル)-2,6-ジメトキシフェニル)-2-メチルキノリン-5-イル)プロパン酸メチル(31D)の合成: 31C(150mg、0.28mmol)およびトシルヒドラジド(781mg、4mmol)のTHF(3mL)中の撹拌溶液に、水(3mL)中の酢酸ナトリウム(609mg、4mmol)を60℃で滴下により添加し、次いでこの反応物を一晩加熱還流させた。これを酢酸エチルと水との間で分配し、次いでその水層を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機物を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣をこれらの条件にさらに2回供して、31Dを得た。
2-アミノ-3-(8-(4-(エトキシメチル)-2,6-ジメトキシフェニル)-2-メチルキノリン-5-イル)プロパン酸メチル二塩酸塩(31E)の合成: 化合物31D(150mg、0.28mmol)の酢酸エチル(2mL)中の撹拌溶液に、ジオキサン中4Mの塩化水素(0.7mL、1.8mmol)を添加し、そしてこの反応物を室温で一晩撹拌した。これをEAで希釈し、そして生じた固体を磨砕により集めて、31Eを得た。
2-(2,6-ジフルオロベンズアミド)-3-(8-(4-(エトキシメチル)-2,6-ジメトキシフェニル)-2-メチルキノリン-5-イル)プロパン酸メチル(31F)の合成: 表題化合物を、化合物1Fの合成について提示された方法に従って、31Eおよび2,6-ジフルオロベンゾイルクロリドで出発して調製した。
2-(2,6-ジフルオロベンズアミド)-3-(8-(4-(エトキシメチル)-2,6-ジメトキシフェニル)-2-メチルキノリン-5-イル)プロパン酸(31G)の合成: 水酸化ナトリウム法を介して合成して、31Gを得た。
(S)-2-(2,6-ジフルオロベンズアミド)-3-(8-(4-(エトキシメチル)-2,6-ジメトキシフェニル)-2-メチルキノリン-5-イル)プロパン酸(31)の合成: 2-(2,6-ジフルオロベンズアミド)-3-(8-(4-(エトキシメチル)-2,6-ジメトキシフェニル)-2-メチルキノリン-5-イル)プロパン酸(31G)を、その2つのエナンチオマーに、20%のMeOH/DEA共溶媒を使用する、IC SFCカラムでの超臨界流体クロマトグラフィーにより分離して、所望のエナンチオマー31Hを2番目に溶出するピークとして得た。MS (m/z) 565.2 [M+H]+。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.56 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.51 - 7.41 (m, 1H), 7.38 (d, J = 7.4Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.15 - 7.05 (m,2H), 6.68 (s, 2H), 4.50 (s, 2H), 4.40 (s, 1H), 3.68 - 3.49 (m, 9H), 3.42 - 3.34(m, 1H), 2.45 (s, 3H), 1.20 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。
実施例32
Figure 2022509507000116
(8-ブロモ-3-フルオロキノリン-5-イル)メタノール(32A)の合成: THF(19mL)中の8-ブロモ-3-フルオロキノリン-5-カルボン酸メチル(1.06g、3.73mmol)を含むフラスコをNでフラッシュし、次いでLiBH(813mg、37.3mmol)を一度に添加した。室温で1時間撹拌した後に、この反応混合物を0℃まで冷却し、そして水(6mL)を添加し、その後、1MのHCl(84mL)を滴下により添加した。この反応混合物を40℃で2.5時間加熱し、次いで室温まで冷却し、その後、水およびEAで希釈した。水性物質を抽出し、そしてその有機層を無水MgSOで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。この物質を、ヘキサン中0~100%のEAを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。
8-ブロモ-5-(ブロモメチル)-3-フルオロキノリン(32B)の合成: トリフェニルホスフィン(1.12g、4.27mmol)およびCBr(1.42g、4.27mmol)を、32A(729mg、2.85mmol)のDCM(5.7mL)中の撹拌溶液に添加し、そしてこれを室温で20分間撹拌した。次いで、この反応混合物を、ヘキサン中0~40%のEAを使用するシリカゲルクロマトグラフィーに供して、表題化合物を得た。
(S)-3-(8-ブロモ-3-フルオロキノリン-5-イル)-2-((ジフェニルメチレン)アミノ)プロパン酸tert-ブチル(32C)の合成: 2-((ジフェニルメチレン)アミノ)酢酸tert-ブチル(270mg、0.914mmol)のDCM(7mL)中の撹拌溶液に、(-)-シンコニジン(27mg、0.091mmol)を添加した。この混合物を、氷浴を用いて0℃まで冷却し、その後、50%のKOH水溶液(1.8mL)を添加し、その後、32B(321mg、1.01mmol)を添加した。この反応物を氷浴内で撹拌し、そのときにこれをゆっくりと室温まで昇温させた。3.5時間後、この反応物を水およびDCMで希釈し、そして水性物質を抽出した。その有機層をMgSOで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。この物質を、ヘキサン中0~30%のEAを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。
(S)-3-(8-(2,6-ジクロロ-4-フルオロフェニル)-3-フルオロキノリン-5-イル)-2-((ジフェニルメチレン)アミノ)プロパン酸tert-ブチル(32D)の合成: 32C(65mg、0.122mmol)、(2,6-ジクロロ-4-フルオロフェニル)ボロン酸(51mg、0.244mmol)、KPO(91mg、0.426mmol)、SPhos Pd G3(95mg、0.122mmol)をトルエン(2.4mL)に溶解させ、そして100℃まで3時間加熱した。室温まで冷却した後に、この反応混合物をEAで希釈し、そしてセライトで濾過した。その濾液を減圧下で濃縮し、そしてその残渣を、ヘキサン中0~50%のEAを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。
(S)-2-アミノ-3-(8-(2,6-ジクロロ-4-フルオロフェニル)-3-フルオロキノリン-5-イル)プロパン酸tert-ブチル(32E)の合成: 2MのHCl(0.43mmol、0.21mL)を、32D(88.2mg、0.14mmol)のTHF(0.84mL)中の撹拌溶液に添加した。室温で2時間撹拌した後に、飽和NaHCOおよびEAを添加した。水性物質を抽出し、そしてその有機層をMgSOで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。この物質を、1%のTEAを含むヘキサン中0~90%のEAを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。
(S)-3-(8-(2,6-ジクロロ-4-フルオロフェニル)-3-フルオロキノリン-5-イル)-2-(2,6-ジフルオロベンズアミド)プロパン酸tert-ブチル(32F)の合成: 32E(36.6mg、0.081mmol)のDCM(0.54mL)中の撹拌溶液に、TEA(23μL、0.161mmol)を添加した。この反応物を0℃まで冷却し、その後、2,6-ジフルオロベンゾイルクロリド(15μL、0.121mmol)を滴下により添加した。室温で1.25時間撹拌した後に、水およびDCMを添加した。水層を抽出し、そしてその有機層をMgSOで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。この物質を、ヘキサン中0~40%のEAを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。
(S)-3-(8-(2,6-ジクロロ-4-フルオロフェニル)-3-フルオロキノリン-5-イル)-2-(2,6-ジフルオロベンズアミド)プロパン酸(32)の合成: TFA(0.12mL、1.61mmol)を、32F(47.9mg、0.081mmol)のDCM(0.40mL)中の撹拌溶液に添加した。室温で3時間撹拌した後に、さらなるTFA(0.06mL、0.81mmol)を添加した。この反応物を室温でさらに1時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。この物質を、1%のTFAを含む水中0~100%のMeCNを使用するprep HPLCにより精製して、表題化合物を得た。MS (m/z) 537.0 [M+H]+。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 13.04 (s, 1H), 9.27 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.90 (d, J = 2.7 Hz,1H), 8.45 (dd, J = 10.5, 2.8 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.65 (d, J =8.6 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.48 (ddd, J = 8.5, 6.5, 1.9 Hz, 1H),7.15 - 7.05 (m, 2H), 4.82 (ddd, J = 10.2, 8.1, 4.5 Hz, 1H), 3.78-3.55 (m, 1H),3.43 (dd, J = 14.7, 10.3 Hz, 1H)。
実施例33
Figure 2022509507000117
(S)-2-(4-アセチル-2,6-ジフルオロベンズアミド)-3-(8-(2-クロロ-4-シアノフェニル)キノリン-5-イル)プロパン酸メチル(33A)の合成: 表題化合物を、化合物16Aの合成について提示された方法に従って、1Eおよび4-アセチル-2,6-ジフルオロ安息香酸で出発して調製した。
(2S)-3-(8-(2-クロロ-4-シアノフェニル)キノリン-5-イル)-2-(2,6-ジフルオロ-4-(1-ヒドロキシエチル)ベンズアミド)プロパン酸(33): 表題化合物を、化合物24Bおよび16の合成について提示された方法に従って、33Aで出発して調製した。MS (m/z) 563.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz,DMSO-d6) δ 9.19 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.83 (dd, J = 4.2, 1.6 Hz, 1H), 8.63 (dd,J = 8.7, 1.6 Hz, 1H), 8.16 (dd, J = 1.6, 0.4 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 7.6 Hz, 1H),7.73 - 7.50 (m, 4H), 7.03 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.71 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 1.27(d, J = 6.5 Hz, 3H)。
実施例34
8-ブロモ-7-フルオロ-5-メチルキノリン(34A)の合成: 表題化合物を、実施例1の化合物1Aの合成について提示された方法に従って、2-ブロモ-3-フルオロ-5-メチルアニリンで出発して調製した。MS (m/z) 240.0 [M+H]
8-ブロモ-5-(ブロモメチル)-7-フルオロキノリン34Bの合成: 表題化合物を、実施例1の化合物1Bの合成について提示された方法に従って、34Aで出発して調製した。MS (m/z) 317.9 [M+H]
8-ブロモ-7-フルオロ-5-(((2S,5S)-5-イソプロピル-3,6-ジメトキシ-2,5-ジヒドロピラジン-2-イル)メチル)キノリン(34C)の合成: (R)-2-イソプロピル-3,6-ジメトキシ-2,5-ジヒドロピラジン(0.365mL、2.04mmol)のTHF(10mL)中の溶液を、撹拌しながら、窒素の陽圧下で-78℃まで冷却した。この混合物をn-BuLi(0.98mL、1.6M、1.57mmol)で滴下により処理した。次いで、34B(497mg、1.57mmol)の溶液を、THF溶液(1.0M)として添加した。30分後、この反応混合物を冷却浴から外し、NHClの飽和水溶液でクエンチし、そして激しく撹拌しながら室温まで昇温させた。得られた混合物をEAで2回抽出し、そして合わせた有機層を減圧下で濃縮した。その残渣を、ヘキサン中0~20%のEAを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。MS (m/z) 422.1 [M+H]
(S)-2-アミノ-3-(8-ブロモ-7-フルオロキノリン-5-イル)プロパン酸メチル二塩酸塩(34D)の合成: 34C(380mg、0.9mmol)のTHF(3.6mL)中の撹拌溶液に、2Mの水性塩酸(2.7mL、5.4mmol)を添加した。3時間後、この反応混合物を減圧下で濃縮して、表題化合物を(バリンメチルエステル塩酸塩との混合物として)得、これをさらに精製せずに先に進めた。MS (m/z) 327.0 [M+H]
Figure 2022509507000118
(S)-3-(8-ブロモ-7-フルオロキノリン-5-イル)-2-(2,6-ジフルオロベンズアミド)プロパン酸メチル(34E)の合成: 表題化合物を、実施例1の化合物1Fの合成について提示された方法に従って、34で出発して調製した。MS (m/z) 467.0 [M+H]
(2S)-3-(8-(2-クロロ-4-シアノフェニル)-7-フルオロキノリン-5-イル)-2-(2,6-ジフルオロベンズアミド)プロパン酸(34)の合成: 表題化合物を、化合物3Bおよび3の合成について提示された方法に従って、34Eで出発して調製した。MS (m/z) 510.1 [M+H]+。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.27 (dd, J = 8.3, 1.3 Hz, 1H), 8.87 (dt, J = 3.9, 1.8Hz, 1H), 8.67 (dd, J = 8.6, 1.6 Hz, 1H), 8.24 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.95 (ddd, J= 7.9, 4.2, 1.7 Hz, 1H), 7.67 - 7.57 (m, 3H), 7.49 (ttd, J = 8.7, 6.6, 2.3 Hz,1H), 7.16 - 7.08 (m, 2H), 4.82 (dddd, J = 10.8, 8.4, 4.2, 2.2 Hz, 1H), 3.85(ddd, J = 18.1, 14.5, 4.1 Hz, 1H), 3.42 (ddd, J = 19.5, 14.6, 10.8 Hz, 1H)。
実施例35
Figure 2022509507000119
(S)-(5-(2-(2,6-ジクロロベンズアミド)-3-メトキシ-3-オキソプロピル)-3-フルオロキノリン-8-イル)ボロン酸(35A)の合成: 表題化合物を、化合物5Aの合成について提示された方法に従って、30Lで出発して調製した。
(S)-2-(2,6-ジクロロベンズアミド)-3-(3-フルオロ-8-(4-(トリフルオロメチル)イソキノリン-3-イル)キノリン-5-イル)プロパン酸(35)の合成: 表題化合物を、化合物4Cおよび4の合成について提示された方法に従って、35Aおよび3-ブロモ-4-(トリフルオロメチル)イソキノリン(71B)で出発して調製した。MS (m/z) 601.9 [M+H]+。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 9.60 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 9.29 (dd, J = 14.2, 8.4 Hz, 1H),8.81 (dd, J = 3.4, 2.8 Hz, 1H), 8.46 (ddd, J = 10.1, 6.9, 2.8 Hz, 1H), 8.38(dd, J = 8.2, 1.1 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.10 - 8.01 (m, 1H), 7.94- 7.85 (m, 1H), 7.74 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 7.3, 1.9 Hz, 1H), 7.45- 7.35 (m, 3H), 4.85 (dtd, J = 23.5, 9.2, 4.5 Hz, 1H), 3.69 (dt, J = 14.4, 4.4Hz, 1H), 3.44 (dd, J = 14.6, 10.1 Hz, 1H)。
実施例36
(S)-3-(8-ブロモ-3-ヨードキノリン-5-イル)-2-(2,6-ジフルオロベンズアミド)プロパン酸メチル(36A)の合成: 3A(300mg、0.67mmol)のAcOH(2.5mL)中の溶液をN-ヨードスクシンイミド(300mg、1.34mmol)で処理し、そして70℃で24時間撹拌した。2番目の量のN-ヨードスクシンイミド(300mg、1.34mmol)を添加し、そして撹拌を70℃でさらに24時間続けた。この混合物を室温まで冷却し、そして減圧下で濃縮した。得られた残渣をDCMに溶解させ、そして飽和水性NaHCOで洗浄し、その水性物質をDCMで2回逆抽出した。合わせた有機層を、ヘキサン中0~100%のEAを使用するシリカゲルクロマトグラフィーによる精製のためにシリカゲルに吸着させて、表題化合物を得た。MS (m/z) 575.0 [M+H]+。
(S)-3-(8-ブロモ-3-シアノキノリン-5-イル)-2-(2,6-ジフルオロベンズアミド)プロパン酸メチル(36B)の合成: 36A(50mg、0.087mmol)およびシアン化第一銅(12mg、0.130mmol)のDMF(1.5mL)中の懸濁物を、マイクロ波照射下で135℃で30分間撹拌した。次いで、この反応混合物を室温まで冷却し、EAおよび飽和水性NaClで希釈し、そしてセライトで濾過した。その相を分離し、そしてその水層をEAでさらに2回抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、そして得られた残渣を、ヘキサン中0~40%のEAを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。MS (m/z) 474.0 [M+H]+。
Figure 2022509507000120
(S)-3-(3-シアノ-8-(4-(エトキシメチル)-2,6-ジメトキシフェニル)キノリン-5-イル)-2-(2,6-ジフルオロベンズアミド)プロパン酸(36)の合成: 表題化合物を、化合物18の合成について提示された方法に従って、36Bで出発して調製した。MS (m/z) 576.2 [M+H]+。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.27 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 9.21 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 9.02 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.49 (tt, J= 8.4, 6.6 Hz, 1H), 7.15 - 7.08 (m, 2H), 6.71 (q, J = 1.3 Hz, 2H), 4.82 (ddd, J= 10.0, 8.2, 4.5 Hz, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.77 - 3.70 (m, 1H), 3.61 - 3.45 (m,9H), 1.21 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。
実施例37
(S)-3-(8-ブロモ-3-(トリフルオロメチル)キノリン-5-イル)-2-(2,6-ジフルオロベンズアミド)プロパン酸メチル(37A)の合成: バイアルに、36A(50mg、0.087mmol)および(1,10-フェナントロリン)(トリフルオロメチル)銅(I)(98mg、0.313mmol)を入れ、セプタムキャップで密封し、そして窒素で15分間パージした。DMF(1mL、予め窒素で15分間脱気した)を添加し、そしてこの混合物を50℃で1時間激しく撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、EAで希釈し、そしてセライトで濾過した。得られた濾液を飽和水性NaHCOで洗浄し、そしてその水層をEAで2回逆抽出した。合わせた有機層を、ヘキサン中0~50%のEAを使用するシリカゲルクロマトグラフィーのために、シリカゲルに吸着させ、表題化合物を得た。MS (m/z) 517.1 [M+H]+。
Figure 2022509507000121
(S)-2-(2,6-ジフルオロベンズアミド)-3-(8-(4-(エトキシメチル)-2,6-ジメトキシフェニル)-3-(トリフルオロメチル)キノリン-5-イル)プロパン酸(37)の合成: 表題化合物を、化合物18の合成について提示された方法に従って、37Aで出発して調製した。MS (m/z) 619.2 [M+H]+。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.31 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 9.08 - 9.06 (m, 1H), 8.97 (dd, J =2.3, 1.1 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.50 (tt,J = 8.5, 6.6 Hz, 1H), 7.15 - 7.08 (m, 2H), 6.72 (q, J = 1.3 Hz, 2H), 4.78 (ddd,J = 9.7, 8.0, 4.6 Hz, 1H), 4.53 (s, 2H), 3.77 (dd, J = 14.8, 4.6 Hz, 1H), 3.61- 3.43 (m, 9H), 1.22 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。
実施例38
4-((2-ブロモ-5-メチルフェニル)アミノ)-1,1,1-トリフルオロブタ-3-エン-2-オン(38A)の合成: 2-ブロモ-5-メチルアニリン(2.149g、12mmol)および4-(tert-ブチルアミノ)-1,1,1-トリフルオロブタ-3-エン-2-オン(2.05g、10.5mmol)の氷酢酸(4mL)中の撹拌溶液に、TFA(4mL)を添加し、そしてこの反応物を75℃まで16時間加熱した。これを室温まで冷却し、水に注ぎ、そしてその固体を濾過により集めて、38Aを得た。
8-ブロモ-5-メチル-2-(トリフルオロメチル)キノリン(38B)の合成: 化合物38A(2.81g、9.1mmol)のヘプタン(9mL)中の撹拌懸濁物に、POCl(0.855mL、9.12mmol)を添加し、そしてこの反応物を100℃まで一晩加熱した。これを水中2Mの炭酸ナトリウムの溶液に注いだ。これを酢酸エチルで2回抽出し、そして合わせた有機物を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。これを、1~20%の酢酸エチル/ヘキサンの直線勾配で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、38Bを得た。
8-ブロモ-5-(ブロモメチル)-2-(トリフルオロメチル)キノリン(38C)の合成: 38B(1.32g、4.6mmol)のベンゼン(10mL)中の撹拌溶液に、N-ブロモスクシンイミド(0.97g、5.5mmol)を添加し、そしてこの反応物をタングステン作業灯下で16時間加熱還流させた。これを室温まで冷却し、濾過し、そして濃縮した。その残渣を酢酸エチルに溶解させ、水で2回、および飽和塩化ナトリウム溶液で1回洗浄した。これを、5~70%のDCM/ヘキサンの直線勾配で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、化合物38Cを得た。
Figure 2022509507000122
3-(8-ブロモ-2-(トリフルオロメチル)キノリン-5-イル)-2-((ジフェニルメチレン)アミノ)プロパン酸tert-ブチル(38D)の合成: 2-((ジフェニルメチレン)アミノ)酢酸tert-ブチル(260mg、0.88mmol)のテトラヒドロフラン(3mL)中の撹拌溶液を、乾燥窒素下で-78℃まで冷却した。THF中1Mのリチウムヘキサメチルジシラジド(0.968mL、0.968mmol)を滴下により添加し、次いでこの反応物をこの温度で15分間撹拌した。これに、38C(357mg、0.97mmol)のTHF(2mL)中の溶液を添加し、そしてこの反応物を室温まで昇温させ、そして16時間撹拌した。これを、飽和塩化アンモニウムの添加によりクエンチし、そしてこれを水と酢酸エチルとの間で分配した。その水性物質を酢酸エチルで抽出し、そして合わせた有機物を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。これを、5~50%の酢酸エチル/ヘキサンの直線勾配で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、化合物38Dを得た。
2-アミノ-3-(8-ブロモ-2-(トリフルオロメチル)キノリン-5-イル)プロパン酸tert-ブチル(38E)の合成: 化合物38D(335mg、0.57mmol)のテトラヒドロフラン(6mL)中の撹拌溶液に、水中0.5Mのクエン酸(5.7mL、2.87mmol)を添加し、そしてこの反応物を室温で1時間撹拌した。これを水で希釈し、そしてジエチルエーテルで1回洗浄した。その水性物質を水中1Mの水酸化ナトリウムで、約8のpHに達するまで処理し、そしてこれをジエチルエーテルで2回抽出した。合わせた抽出物を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、38Eを得た。
3-(8-ブロモ-2-(トリフルオロメチル)キノリン-5-イル)-2-(2,6-ジフルオロベンズアミド)プロパン酸tert-ブチル(38F)の合成: 表題化合物を、化合物1Fの合成について提示された方法に従って、38Eおよび2,6-ジフルオロベンゾイルクロリドで出発して調製した。
2-(2,6-ジフルオロベンズアミド)-3-(8-(4-(エトキシメチル)-2,6-ジメトキシフェニル)-2-(トリフルオロメチル)キノリン-5-イル)プロパン酸tert-ブチル(38G)の合成: 38F(187mg、0.33mmol)および(4-(エトキシメチル)-2,6-ジメトキシフェニル)ボロン酸(104mg、0.44mmol)の1,2-ジメトキシエタン(3mL)中の溶液に、水中2Mの炭酸ナトリウム水(0.5mL、0.67mmol)を添加し、そしてこの反応物を窒素で脱気した。これに、XPhos Pd G3(14mg、0.017mmol)を添加し、この反応物を密封し、そしてこれを85℃まで1時間加熱した。これを室温まで冷却し、そして1~10%のMeOH/DCMの直線勾配で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、38Gを得た。
2-(2,6-ジフルオロベンズアミド)-3-(8-(4-(エトキシメチル)-2,6-ジメトキシフェニル)-2-(トリフルオロメチル)キノリン-5-イル)プロパン酸(38)の合成: 38G(214mg、0.32mmol)のDCM(1mL)中の溶液に、TFA(723mg、6mmol)を添加し、そしてこの反応物を室温で4時間撹拌した。これを濃縮し、そして分取HPLCにより精製して、38を得た。MS (m/z) 619.2 [M+H]+。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.30 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.85 (dd, J = 8.9, 0.8 Hz, 1H), 7.95(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.48(tt, J = 8.4, 6.5 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 8.5, 7.5 Hz, 2H), 6.72 (q, J = 1.3 Hz,2H), 4.77 (ddd, J = 10.1, 8.0, 4.5 Hz, 1H), 4.52 (d, J = 0.7 Hz, 2H), 3.76 (dd,J = 14.7, 4.5 Hz, 1H), 3.64 - 3.50 (m, 8H), 3.44 (dd, J = 14.8, 10.1 Hz, 1H),1.20 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。
実施例39
Figure 2022509507000123
8-ブロモ-6-フルオロ-5-メチルキノリン(39A)の合成。表題化合物を、実施例1の化合物1Aの合成について提示された方法に従って、2-ブロモ-4-フルオロ-5-メチルアニリンを使用して調製した。MS (m/z) 240.0 [M+H]+。
8-ブロモ-5-(ブロモメチル)-6-フルオロキノリン(39B)の合成: 表題化合物を、実施例1の化合物1Bの合成について提示された方法に従って、39Aを使用して調製した。MS (m/z) 317.9 [M+H]+。
8-ブロモ-6-フルオロ-5-(((2S,5S)-5-イソプロピル-3,6-ジメトキシ-2,5-ジヒドロピラジン-2-イル)メチル)キノリン(39C)の合成: 表題化合物を、化合物34C4の合成について提示された方法に従って、39Bを使用して調製した。MS (m/z) 422.1 [M+H]+。
(S)-2-アミノ-3-(8-ブロモ-6-フルオロキノリン-5-イル)プロパン酸メチル(39D)の合成: 表題化合物を、化合物34の合成について提示された方法に従って、39Cを使用して調製した。MS (m/z) 327.0 [M+H]+。
(S)-3-(8-ブロモ-6-フルオロキノリン-5-イル)-2-(2,6-ジフルオロベンズアミド)プロパン酸メチル(39E)の合成: 表題化合物を、実施例16の化合物16Aの合成について提示された方法に従って、39Dを使用して調製した。MS (m/z) 467.0 [M+H]+。
(S)-2-(2,6-ジフルオロベンズアミド)-3-(8-(4-(エトキシメチル)-2,6-ジメトキシフェニル)-6-フルオロキノリン-5-イル)プロパン酸(39)の合成: 表題化合物を、化合物18の合成について提示された方法に従って、39Eを使用して調製した。MS (m/z) 569.2 [M+H]+。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.30 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.83 - 8.70 (m, 2H), 7.68 (dd, J =8.8, 4.3 Hz, 1H), 7.55 - 7.44 (m, 2H), 7.11 (dd, J = 8.5, 7.6 Hz, 2H), 6.75 (s,2H), 4.77 (td, J = 8.5, 6.2 Hz, 1H), 4.54 (s, 2H), 3.70 - 3.50 (m, 11H), 1.22(t, J = 7.0 Hz, 3H)。
実施例40
Figure 2022509507000124
(S)-2-(2,6-ジフルオロベンズアミド)-3-(8-(4-(エトキシメチル)-2,6-ジメトキシフェニル)-7-フルオロキノリン-5-イル)プロパン酸(40): 表題化合物を、化合物18の合成について提示された方法に従って、34Eを使用して調製した。MS (m/z) 569.2 [M+H]+。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.32 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.83 (dd, J = 4.3, 1.5 Hz, 1H), 8.70(d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 8.0, 3.9 Hz, 1H), 7.56 - 7.46 (m, 2H), 7.18- 7.10 (m, 2H), 6.75 (d, J = 1.7 Hz, 2H), 4.80 (ddd, J = 10.6, 8.1, 4.1 Hz,1H), 4.54 (s, 2H), 3.80 (dd, J = 14.6, 4.1 Hz, 1H), 3.62 - 3.55 (m, 8H), 3.43(dd, J = 14.8, 10.5 Hz, 1H), 1.22 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。
実施例41
2,6-ジフルオロ-4-((フェノキシカルボニル)アミノ)安息香酸(41A)の合成: 4-アミノ-2,6-ジフルオロ安息香酸(504mg、2.16mmol)のDCM中の撹拌溶液に、クロロギ酸フェニル(0.41ml、3.24mmol)およびピリジン(0.87ml、10.81mmol)を添加した。この反応混合物を室温で3時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、そして水性0.1% TFA/MeCNを溶出液として使用する逆相分取クロマトグラフィーにより精製した。
(S)-3-(8-(2-クロロ-4-シアノフェニル)キノリン-5-イル)-2-(2,6-ジフルオロ-4-((フェノキシカルボニル)アミノ)ベンズアミド)プロパン酸(41)の合成: 表題化合物を、化合物16Aおよび16の合成について提示された方法に従って、41Aおよび1Eで出発して調製した。MS (m/z) 686.5 [M+H]+。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.04 (s, 1H), 10.76 (s, 1H), 9.18 (d, J = 8.0 Hz,1H), 8.81 (s, 1H), 7.85 - 7.37 (m, 6H), 7.32 - 7.13 (m, 5H), 6.72 (s, 2H), 4.74(s, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.85-3.75 (m, 1H), 3.60 - 3.51 (m, 8H), 1.20 (t, J = 7.0Hz, 3H)。
Figure 2022509507000125
実施例42および実施例43
Figure 2022509507000126
(S)-3-(8-ブロモキノリン-5-イル)-2-(4-シアノ-2,6-ジフルオロベンズアミド)プロパン酸メチル(42A)の合成: 4-シアノ-2,6-ジフルオロ安息香酸(0.12g、0.65mmol)のDCM中の撹拌溶液に、1D(0.2g、0.65mmol)、HATU(0.25g、0.65mmol)およびTEA(1mL)を添加した。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、そしてヘキサン中のEAを溶出液として使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。
(S)-2-(4-シアノ-2,6-ジフルオロベンズアミド)-3-(8-(4-(エトキシメチル)-2,6-ジメトキシフェニル)キノリン-5-イル)プロパン酸(42): マイクロ波バイアルに、ジオキサン(2mL)中の42A(0.24g、0.5mmol)、(4-(エトキシメチル)-2,6-ジメトキシフェニル)ボロン酸(200mg、0.5mmol)、XPhos Pd G3(0.043g、0.05mmol)、およびKPO(0.21g、0.15mmol)を添加した。この反応混合物を120℃で30分間撹拌した。EAおよび水をこの反応混合物に添加した。その有機層をブラインで洗浄し、無水NaSOで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。この混合物を、MeOHおよびDCMを溶出液として使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、42と43との両方を得た。MS (m/z) 576.2 [M+H]+。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.72 (dd, J = 4.1, 1.6 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.15 (s,1H), 7.72 (s, 1H), 7.57 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.53 - 7.46 (m, 2H), 7.36 (d, J =7.3 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 2.3 Hz, 2H), 4.61 (s, 1H), 4.50 (s, 2H), 3.68 (dd, J= 14.0, 4.7 Hz, 1H), 3.56 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 3.52 (d, J = 7.1 Hz, 6H), 3.44 -3.33 (m, 1H),1.20 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。
(S)-2-(4-カルバモイル-2,6-ジフルオロベンズアミド)-3-(8-(4-(エトキシメチル)-2,6-ジメトキシフェニル)キノリン-5-イル)プロパン酸(43)。MS (m/z) 595.5 [M+H]+。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.15 (s, 1H), 9.48 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.74 (dd, J =4.1, 1.7 Hz, 1H), 8.53 (dd, J = 8.7, 1.7 Hz, 1H), 8.01 - 7.73 (m, 2H), 7.53 (dd,J = 8.6, 4.1 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.76- 6.63 (m, 2H), 4.75 (td, J = 8.8, 4.4 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 3.91 - 3.61 (m,1H), 3.55 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.53 (s, 3H), 3.46 - 3.22 (m, 4H), 1.20 (t, J =7.0 Hz, 3H)。
実施例44
(S)-2-アミノ-3-(8-(4-(エトキシメチル)-2,6-ジメトキシフェニル)キノリン-5-イル)プロパン酸メチル(44A)の合成: 表題化合物を、化合物1Eの合成について提示された方法に従って、(4-(エトキシメチル)-2,6-ジメトキシフェニル)ボロン酸で出発して調製した。
(S)-2-(4-アミノ-2,6-ジフルオロベンズアミド)-3-(8-(4-(エトキシメチル)-2,6-ジメトキシフェニル)キノリン-5-イル)プロパン酸(44): 表題化合物を、化合物16Aおよび16の合成について提示された方法に従って、44Aおよび4-アミノ-2,6-ジフルオロ安息香酸で出発して調製した。MS (m/z) 567.6 [M+H]+。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.84 (s, 2H), 8.67 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.64 (t, J =37.5 Hz, 3H), 6.74 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 6.11 (d, J = 10.7 Hz, 2H), 4.75 - 4.62(m, 1H), 4.53 (s, 2H), 3.81 - 3.65 (m, 1H), 3.58 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 3.55 (d,J = 6.1 Hz, 7H), 1.20 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。
Figure 2022509507000127
実施例45
Figure 2022509507000128
2,6-ジフルオロ-4-(メチルスルホンアミド)安息香酸メチル(45A)の合成: 4-アミノ-2,6-ジフルオロ安息香酸メチル(500mg、0.3mmol)のDCM中の撹拌溶液に、メチルスルホニルクロリド(0.31ml、0.4mmol)、およびピリジン(1.08mL、1.3mmol)を添加した。この反応物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物をEAで希釈し、1MのHCl、重炭酸塩、ブラインで洗浄し、そして乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。この物質をEA/ヘキサンから再結晶して、表題化合物を得た。
2,6-ジフルオロ-4-(メチルスルホンアミド)安息香酸(45B)の合成: 45A(534mg、0.2mmol)のTHF中の撹拌溶液に、水性LiOH(5mL、2M)を添加した。この混合物を室温で2日間撹拌し、水で希釈し、そして1MのHClで酸性にした。この物質をDCMで抽出し、乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。この物質を、EA/ヘキサンを溶出液として使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。
(S)-3-(8-(2-クロロ-4-シアノフェニル)キノリン-5-イル)-2-(2,6-ジフルオロ-4-(メチルスルホンアミド)ベンズアミド)プロパン酸(45): 表題化合物を、化合物16Aおよび16の合成について提示された方法に従って、45Bで出発して調製した。MS (m/z) 585.1 [M+H]+。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.46 (s, 1H), 9.15 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.85 (dd, J = 4.1, 1.6Hz, 1H), 8.65 (dd, J = 8.7, 1.7 Hz, 1H), 8.17 (dd, J = 1.6, 0.4 Hz, 1H), 7.92(dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.70 - 7.55 (m, 4H), 6.83 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 4.83- 4.68 (m, 1H), 3.87 - 3.66 (m, 1H), 3.51 - 3.33 (m, 1H), 3.14 (s, 3H)。
実施例46
Figure 2022509507000129
(S)-3-(8-(2-クロロ-4-シアノフェニル)キノリン-5-イル)-2-(2,6-ジフルオロ-4-(フェニルスルホンアミド)ベンズアミド)プロパン酸(46): 表題化合物を、化合物45A、45B、および45の合成について提示された方法に従って、フェニルスルホニルクロリドで出発して調製した。MS (m/z) 647.1 [M+H]+。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.09 (s, 1H), 9.12 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.84 (dd, J = 4.2, 1.6Hz, 1H), 8.63 - 8.60 (m, 1H), 8.17 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 7.9, 1.7Hz, 1H), 7.89 - 7.82 (m, 2H), 7.73 - 7.53 (m, 7H), 6.75 (d, J = 9.2 Hz, 2H),4.75 - 4.65 (m, 1H), 3.82 - 3.65 (m, 1H), 3.47 - 3.27 (m, 1H)。
実施例47
Figure 2022509507000130
(S)-3-(8-ブロモキノリン-5-イル)-2-(2,6-ジフルオロ-4-((4-(2-フルオロピリジン-4-イル)フェニル)スルホンアミド)ベンズアミド)プロパン酸メチル(47A)の合成: 表題化合物を、実施例16の化合物16の合成について提示された方法に従って、2,6-ジフルオロ-4-((4-(2-フルオロピリジン-4-イル)フェニル)スルホンアミド)安息香酸で出発して調製した。
(S)-3-(8-(2-クロロ-4-シアノフェニル)キノリン-5-イル)-2-(2,6-ジフルオロ-4-((4-(2-フルオロピリジン-4-イル)フェニル)スルホンアミド)ベンズアミド)プロパン酸(47)の合成: 表題化合物を、化合物3Bおよび3の合成について提示された方法に従って、47Aで出発して調製した。MS (m/z) 742.4 [M+H]+。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.21 (s, 1H), 9.11 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.81 (dd, J =4.1, 1.6 Hz, 1H), 8.59 (dd, J = 8.6, 1.7 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 5.3 Hz, 1H),8.14 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.09 - 8.03 (m, 2H), 8.01 - 7.94 (m, 2H), 7.89 (dd, J= 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.72 (dt, J = 5.4, 1.8 Hz, 1H), 7.64 - 7.51 (m, 5H), 6.78(d, J = 9.2 Hz, 2H), 4.83 - 4.59 (m, 1H), 3.71 (s, 1H), 3.34 (s, 1H)。
実施例48
2,6-ジフルオロ-4-((メチルスルホニル)メチル)安息香酸(48A)の合成: 4-(ブロモメチル)-2,6-ジフルオロ安息香酸メチル(125mg、0.47mmol)のDMF中の撹拌溶液に、スルフィン酸メチルナトリウム(96.28mg、0.94mmol)を添加した。これを65℃まで加熱し、そして1時間撹拌した。EAおよび水を添加した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、乾燥させ、そして濃縮した。次いで、この物質を、化合物1Gの合成について提示された方法に従って、表題化合物に転換した。
Figure 2022509507000131
(S)-3-(8-(2-クロロ-4-シアノフェニル)キノリン-5-イル)-2-(2,6-ジフルオロ-4-((メチルスルホニル)メチル)ベンズアミド)プロパン酸(48): 表題化合物を、化合物16Aおよび16の合成について提示された方法に従って、48Aで出発して調製した。MS (m/z) 584.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz,DMSO-d6) δ 9.30 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.84 (dd, J = 4.2, 1.6 Hz, 1H), 8.65 (dd,J = 8.7, 1.6 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H),7.68 - 7.53 (m, 4H), 7.16 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.84 - 4.73 (m, 1H), 4.55 (s,2H), 3.77 (s, 1H), 3.40 (s, 1H), 2.93 (s, 3H)。
実施例49
Figure 2022509507000132
(S)-3-(8-(2-クロロ-4-シアノフェニル)キノリン-5-イル)-2-(2,6-ジフルオロ-4-((フェニルスルホニル)メチル)ベンズアミド)プロパン酸(49): 表題化合物を、実施例48の化合物48Aの合成について提示された方法に従ってスルフィン酸フェニルナトリウムで出発して、その後、16および16Cについて提示された方法従って49Aで出発して、調製した。MS (m/z) 646.3 [M+H]+。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.28 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.83 (dd, J = 4.1, 1.6 Hz, 1H), 8.64(dd, J = 8.7, 1.7 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 7.9, 1.7 Hz,1H), 7.81 - 7.69 (m, 3H), 7.69 - 7.50 (m, 6H), 6.88 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.82 -4.73 (m, 1H), 4.77 (s, 2H), 3.76 (s, 1H), 3.40 (s, 1H)。
実施例50
Figure 2022509507000133
(S)-2-(2,6-ジフルオロ-4-((4-(2-フルオロピリジン-4-イル)フェニル)スルホンアミド)ベンズアミド)-3-(8-(4-(エトキシメチル)-2,6-ジメトキシフェニル)キノリン-5-イル)プロパン酸(50): 表題化合物を、化合物3Bおよび3の合成について提示された方法に従って、47Aおよび(4-(エトキシメチル)-2,6-ジメトキシフェニル)ボロン酸で出発して調製した。MS (m/z) 802.4 [M+H]+。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.24 (s, 1H), 9.16 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.83 (s, 2H), 8.35 (d,J = 5.3 Hz, 1H), 8.12 - 8.04 (m, 2H), 8.03 - 7.95 (m, 2H), 7.82 - 7.43 (m, 5H),6.81 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.74 (s, 2H), 4.72 (q, J = 8.3 Hz, 1H), 4.54 (s, 2H),3.73 (dd, J = 13.3, 3.5 Hz, 1H), 3.59 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 3.54 (d, J = 2.0 Hz,6H), 3.43 (s, 1H), 1.22 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。
実施例51
Figure 2022509507000134
(S)-3-(8-(2-クロロ-4-シアノフェニル)キノリン-5-イル)-2-(2,6-ジフルオロ-4-((メチルスルホニル)メチル)ベンズアミド)プロパン酸(51): 表題化合物を、化合物3Bおよび3の合成について提示された方法に従って、47Aおよび(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-5-イル)ボロン酸で出発して調製した。MS (m/z) 741.4 [M+H]+。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.21 (s, 1H), 9.12 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.71 (s,1H), 8.38 - 8.26 (m, 1H), 8.10 - 8.02 (m, 2H), 8.02 - 7.93 (m, 2H), 7.78 - 7.47(m, 5H), 6.90 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 6.79 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 4.67 (s, 1H), 4.20(s, 2H), 4.05 (s, 2H), 3.71 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.42 - 3.27 (m, 1H)。
実施例52
Figure 2022509507000135
(S)-2-(2,6-ジフルオロ-4-((4-(2-フルオロピリジン-4-イル)フェニル)スルホンアミド)ベンズアミド)-3-(8-(チオフェン-3-イル)キノリン-5-イル)プロパン酸(52): 表題化合物を、化合物3Bおよび3の合成について提示された方法に従って、47Aおよびチオフェン-3-イルボロン酸で出発して調製した。MS (m/z) 689.2 [M+H]+。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.23 (s, 1H), 9.11 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.97 (dd, J = 4.1, 1.7Hz, 1H), 8.60 (dd, J = 8.6, 1.7 Hz, 1H), 8.37 - 8.32 (m, 1H), 8.09 - 8.04 (m,3H), 8.01 - 7.96 (m, 2H), 7.86 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.74 (dt, J = 5.4, 1.8 Hz,1H), 7.69 - 7.59 (m, 4H), 7.51 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 9.1 Hz, 2H),4.66 (ddd, J = 10.1, 8.1, 4.4 Hz, 1H), 3.69 (dd, J = 14.3, 4.4 Hz, 1H), 3.31(dd, J = 14.5, 10.1 Hz, 1H)。
実施例53
(S)-3-(8-ボロノキノリン-5-イル)-2-(2,6-ジフルオロ-4-((4-(2-フルオロピリジン-4-イル)フェニル)スルホンアミド)ベンズアミド)プロパン酸(53A)の合成: 表題化合物を、化合物4Bの合成について提示された方法に従って、47Aで出発して調製した。
Figure 2022509507000136
(S)-3-(8-(2-クロロ-4-(シアノメチル)フェニル)キノリン-5-イル)-2-(2,6-ジフルオロ-4-((4-(2-フルオロピリジン-4-イル)フェニル)スルホンアミド)ベンズアミド)プロパン酸(53): 表題化合物を、化合物5Bおよび5の合成について提示された方法に従って、53Aおよび2-(4-ブロモ-3-クロロフェニル)アセトニトリルで出発して調製した。MS (m/z) 756.1 [M+H]+。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.19 (s, 1H), 9.10 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.81 (dd, J = 4.1, 1.6Hz, 1H), 8.58 (dd, J = 8.7, 1.7 Hz, 1H), 8.33 (dt, J = 5.3, 0.6 Hz, 1H), 8.09 -8.02 (m, 2H), 8.01 - 7.94 (m, 2H), 7.72 (dt, J = 5.4, 1.8 Hz, 1H), 7.62 - 7.49(m, 5H), 7.43 - 7.32 (m, 2H), 6.79 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 4.67 (d, J = 11.2 Hz,1H), 4.14 (s, 2H), 3.36 (s, 2H)。
実施例54
Figure 2022509507000137
(S)-3-(8-(2-クロロ-4-シクロプロピルフェニル)キノリン-5-イル)-2-(2,6-ジフルオロ-4-((4-(2-フルオロピリジン-4-イル)フェニル)スルホンアミド)ベンズアミド)プロパン酸(54): 表題化合物を、化合物3Bおよび3の合成について提示された方法に従って、47Aおよび(2-クロロ-4-シクロプロピルフェニル)ボロン酸で出発して調製した。MS (m/z) 757.2 [M+H]+。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.23 (s, 1H), 9.12 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.82 (d, J = 4.3 Hz,1H), 8.61 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.13 - 8.05 (m, 2H),8.03 - 7.95 (m, 2H), 7.74 (dt, J = 5.3, 1.8 Hz, 1H), 7.66 - 7.52 (m, 4H), 7.25(d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H),6.80 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 4.76 - 4.64 (m, 1H), 3.82 - 3.62 (m, 1H), 3.45 - 3.25(m, 1H), 2.02 (tt, J = 8.4, 5.1 Hz, 1H), 1.07 - 0.99 (m, 2H), 0.84 - 0.73 (m,2H)。
実施例55
Figure 2022509507000138
(S)-2-(2,6-ジフルオロ-4-((4-(2-フルオロピリジン-4-イル)フェニル)スルホンアミド)ベンズアミド)-3-(8-(3,5-ジメチルシロキサゾール-4-イル)キノリン-5-イル)プロパン酸(55): 表題化合物を、化合物3Bおよび3の合成について提示された方法に従って、47Aおよび3,5-ジメチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)イソオキサゾールで出発して調製した。MS (m/z) 702.2 [M+H]+。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.19 (s, 1H), 9.07 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.88 (dd, J = 4.1, 1.6Hz, 1H), 8.58 (dd, J = 8.7, 1.6 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.05 (s,1H), 8.01 - 7.93 (m, 2H), 7.72 (dt, J = 5.4, 1.8 Hz, 1H), 7.65 - 7.57 (m, 3H),7.52 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 4.69 (s, 1H), 3.75-3.60 (m,1 H), 3.30 (dd, J = 14.4, 10.6 Hz, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.01 (s, 3H)。
実施例56
(S)-2-(2,6-ジフルオロ-4-((4-(2-フルオロピリジン-4-イル)フェニル)スルホンアミド)ベンズアミド)-3-(8-(ピリミジン-4-イル)キノリン-5-イル)プロパン酸(56): 表題化合物を、化合物5Bおよび5の合成について提示された方法に従って、53Aおよび4-ブロモピリミジンで出発して調製した。MS (m/z) 685.4 [M+H]+。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.21 (s, 1H), 9.30 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 9.11 (d, J = 8.2 Hz,1H), 8.99 (dd, J = 4.2, 1.6 Hz, 1H), 8.86 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.67 (dd, J =8.7, 1.7 Hz, 1H), 8.42 - 8.25 (m, 2H), 8.19 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.10 - 8.00(m, 2H), 8.01 - 7.92 (m, 2H), 7.74 - 7.70 (m, 1H), 7.71 - 7.66 (m, 1H), 7.63(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 4.68(ddd, J = 10.3, 8.2, 4.4 Hz, 1H), 3.81 - 3.65 (m, 1H), 3.34 (d, J = 7.0 Hz, 1H)。
Figure 2022509507000139
実施例57
Figure 2022509507000140
(S)-2-(2,6-ジフルオロ-4-((4-(2-フルオロピリジン-4-イル)フェニル)スルホンアミド)ベンズアミド)-3-(8-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)キノリン-5-イル)プロパン酸(57): 表題化合物を、化合物5Bおよび5の合成について提示された方法に従って、53Aおよび2-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)ピリジンで出発して調製した。MS (m/z) 752.4 [M+H]+。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.21 (s, 1H), 9.20 - 9.05 (m, 2H), 8.98 (dd, J = 4.2, 1.6 Hz,1H), 8.69 (dd, J = 8.7, 1.7 Hz, 1H), 8.38 - 8.23 (m, 3H), 8.11 (d, J = 7.5 Hz, 1H),8.09 - 8.02 (m, 2H), 8.00 - 7.90 (m, 2H), 7.76 - 7.65 (m, 2H), 7.63 (d, J = 7.5Hz, 1H), 7.58 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 4.78 - 4.62 (m,1H), 3.74 (dd, J = 14.5, 4.4 Hz, 1H), 3.36 (dd, J = 14.5, 10.2 Hz, 1H)。
実施例58
Figure 2022509507000141
(S)-2-(2,6-ジフルオロ-4-((4-(2-フルオロピリジン-4-イル)フェニル)スルホンアミド)ベンズアミド)-3-(8-(ピリミジン-2-イル)キノリン-5-イル)プロパン酸(58): 表題化合物を、化合物5Bおよび5の合成について提示された方法に従って、53Aおよび2-ブロモピリミジンで出発して調製した。MS (m/z) 685.4 [M+H]+。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.22 (s, 1H), 9.29 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 9.23 (d, J = 8.7 Hz,1H), 9.15 - 9.02 (m, 3H), 8.76 (s, 1H), 8.33 (dd, J = 5.3, 0.6 Hz, 1H), 8.10 -8.00 (m, 2H), 8.00 - 7.92 (m, 2H), 7.86 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.71 (dt, J = 5.3,1.8 Hz, 1H), 7.67 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 7.58 (p, J = 0.7 Hz, 1H), 6.76 (d, J =9.1 Hz, 2H), 4.77 (ddd, J = 10.4, 8.3, 4.4 Hz, 1H), 3.92 - 3.79 (m, 1H), 3.47(dd, J = 14.6, 10.4 Hz, 1H)。
実施例59
(S)-3-(8-(2-シアノフェニル)キノリン-5-イル)-2-(2,6-ジフルオロ-4-((4-(2-フルオロピリジン-4-イル)フェニル)スルホンアミド)ベンズアミド)プロパン酸(59): 表題化合物を、化合物5Bおよび5の合成について提示された方法に従って、53Aおよび2-ブロモベンゾニトリルで出発して調製した。MS (m/z) 708.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz,DMSO-d6) δ 11.22 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 9.23 - 9.03 (m, 1H), 8.90 - 8.77 (m,1H), 8.77 - 8.47 (m, 1H), 8.33 (dd, J = 5.3, 2.2 Hz, 1H), 8.18 - 7.82 (m, 5H),7.82 - 7.15 (m, 7H), 6.89 - 6.72 (m, 2H), 4.78 - 4.36 (m, 1H), 3.72 (d, J =10.6 Hz, 1H), 3.30 (m, 1H)。
Figure 2022509507000142
実施例60
Figure 2022509507000143
(S)-2-(2,6-ジフルオロ-4-((4-(2-フルオロピリジン-4-イル)フェニル)スルホンアミド)ベンズアミド)-3-(8-(3-フルオロ-2-メトキシフェニル)キノリン-5-イル)プロパン酸(60): 表題化合物を、化合物3Bおよび3の合成について提示された方法に従って、47Aおよび(3-フルオロ-2-メトキシフェニル)ボロン酸で出発して調製した。MS (m/z) 731.2 [M+H]+。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.20 (s, 1H), 9.11 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.85 (dd, J = 4.1, 1.6Hz, 1H), 8.61 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.37 - 8.29 (m, 1H), 8.11 - 8.02 (m, 2H),8.02 - 7.93 (m, 2H), 7.72 (dt, J = 5.3, 1.8 Hz, 1H), 7.65 - 7.50 (m, 4H), 7.31(ddd, J = 11.8, 8.2, 1.6 Hz, 1H), 7.15 (td, J = 8.0, 5.1 Hz, 1H), 7.06 - 7.01(m, 1H), 6.79 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 4.74 - 4.62 (m, 1H), 3.71 (dd, J = 14.4, 4.4Hz, 1H), 3.48 (d, J = 1.4 Hz, 3H), 3.38 - 3.28 (m, 1H)。
実施例61
Figure 2022509507000144
(S)-2-(2,6-ジフルオロ-4-((4-(2-フルオロピリジン-4-イル)フェニル)スルホンアミド)ベンズアミド)-3-(8-(4-フルオロ-2-(メチルスルホニル)フェニル)キノリン-5-イル)プロパン酸(61): 表題化合物を、化合物3Bおよび3の合成について提示された方法に従って、47Aおよび(4-フルオロ-2-(メチルスルホニル)フェニル)ボロン酸で出発して調製した。MS (m/z) 779.3 [M+H]+。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) (50:50のジアステレオマーの混合物) δ 11.21 (s, 1H), 9.12 (dd, J = 8.1, 3.4 Hz,1H), 8.80 (td, J = 3.8, 3.3, 1.5 Hz, 1H), 8.60 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 8.33 (d, J= 5.3 Hz, 1H), 8.10 - 8.02 (m, 2H), 8.01 - 7.94 (m, 2H), 7.87 (ddd, J = 8.9,2.8, 1.2 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 5.3, 1.7 Hz, 1H), 7.68 - 7.57 (m, 3H), 7.61 -7.48 (m, 2H), 7.41 - 7.32 (m, 1H), 6.79 (dd, J = 9.1, 1.9 Hz, 2H), 4.76 - 4.61(m, 1H), 3.77 (dd, J = 14.3, 4.0 Hz, 0.5H), 3.62 (dd, J = 14.7, 5.1 Hz, 0.5H),3.44 (dd, J = 14.6, 9.6 Hz, 0.5H), 3.27 (dd, J = 14.5, 10.5 Hz, 0.5H), 2.85 (s,1.5H), 2.80 (s, 1.5H)。
実施例62
(S)-3-(8-(クロマン-8-イル)キノリン-5-イル)-2-(2,6-ジフルオロ-4-((4-(2-フルオロピリジン-4-イル)フェニル)スルホンアミド)ベンズアミド)プロパン酸(62): 表題化合物を、化合物3Bおよび3の合成について提示された方法に従って、47Aおよびクロマン-8-イルボロン酸で出発して調製した。MS (m/z) 739.2 [M+H]+。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.22 (s, 1H), 9.12 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.33(dt, J = 5.4, 0.6 Hz, 1H), 8.10 - 8.01 (m, 2H), 8.01 - 7.90 (m, 2H), 7.72 (dt,J = 5.4, 1.8 Hz, 1H), 7.59 (q, J = 1.1 Hz, 3H), 7.14 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.01(d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.91 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.86 - 6.64 (m, 2H), 4.75 - 4.57(m, 1H), 3.97 - 3.85 (m, 2H), 3.72 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 3.43 - 3.27 (m, 1H),2.82 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 1.87 (t, J = 5.6 Hz, 3H)。
Figure 2022509507000145
実施例63
Figure 2022509507000146
(S)-2-(2,6-ジフルオロ-4-((4-(2-フルオロピリジン-4-イル)フェニル)スルホンアミド)ベンズアミド)-3-(8-(o-トリル)キノリン-5-イル)プロパン酸(63): 表題化合物を、化合物3Bおよび3の合成について提示された方法に従って、47Aおよびo-トリルボロン酸で出発して調製した。MS (m/z) 697.2 [M+H]+。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.20 (s, 1H), 9.09 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.81 (dd, J = 4.2, 1.6Hz, 1H), 8.62 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.36 - 8.28 (m, 1H), 8.11 - 8.01 (m, 2H),7.97 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.72 (dt, J = 5.4, 1.8 Hz, 1H), 7.65 - 7.55 (m, 2H),7.55 - 7.41 (m, 2H), 7.34 - 7.17 (m, 3H), 7.13 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.78 (d, J= 9.5 Hz, 2H), 4.70 (s, 1H), 3.72 (dd, J = 14.4, 4.4 Hz, 1H), 3.32 (dd, J =14.4, 10.3 Hz, 1H), 1.87 (s, 3H)。
実施例64
Figure 2022509507000147
(2S)-2-(2,6-ジフルオロ-4-((4-(2-フルオロピリジン-4-イル)フェニル)スルホンアミド)ベンズアミド)-3-(8-(2-メトキシ-6-メチルフェニル)キノリン-5-イル)プロパン酸(64): 表題化合物を、化合物3Bおよび3の合成について提示された方法に従って、47Aおよび(2-メトキシ-6-メチルフェニル)ボロン酸で出発して調製した。MS (m/z) 727.5 [M+H]+。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 13.03 (s, 1H), 11.20 (s, 1H), 9.08 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.73(d, J = 42.8 Hz, 2H), 8.33 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.13 - 7.89 (m, 4H), 7.72 (dt,J = 5.3, 1.7 Hz, 1H), 7.69 - 7.37 (m, 4H), 7.28 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.90 (t, J= 8.9 Hz, 2H), 6.83 - 6.71 (m, 2H), 4.79 - 4.66 (m, 1H), 3.77 (d, J = 14.2 Hz,1H), 3.49 (s, 3H), 3.28 (dd, J = 14.4, 10.6 Hz, 1H), 1.74 (s, 3H)。
実施例65
Figure 2022509507000148
(S)-2-(2,6-ジフルオロ-4-((4-(2-フルオロピリジン-4-イル)フェニル)スルホンアミド)ベンズアミド)-3-(8-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)キノリン-5-イル)プロパン酸(65): 表題化合物を、化合物3Bおよび3の合成について提示された方法に従って、47Aおよび(2-(トリフルオロメチル)フェニル)ボロン酸で出発して調製した。MS (m/z) 751.5 [M+H]+。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.20 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 9.10 (dd, J = 8.2, 6.2 Hz, 1H), 8.77(dt, J = 4.0, 1.9 Hz, 1H), 8.59 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 5.3 Hz, 1H),8.10 - 8.02 (m, 2H), 8.01 - 7.93 (m, 2H), 7.82 (dt, J = 7.9, 1.9 Hz, 1H), 7.75- 7.54 (m, 6H), 7.51 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 7.32 (dd, J = 7.7, 4.4 Hz, 1H), 6.78(dd, J = 9.0, 3.5 Hz, 2H), 4.69 (ddd, J = 10.2, 8.1, 4.6 Hz, 1H), 3.71 (ddd, J= 29.9, 14.4, 4.4 Hz, 1H), 3.34 (ddd, J = 25.9, 14.5, 10.2 Hz, 1H)。
実施例66
Figure 2022509507000149
(S)-3-(8-(4-クロロイソキノリン-3-イル)キノリン-5-イル)-2-(2,6-ジフルオロベンズアミド)プロパン酸(66): 表題化合物を、化合物5Bおよび5の合成について提示された方法に従って、5Aおよび3-ブロモ-4-クロロイソキノリンで出発して調製した。MS (m/z) 514.1 [M+H]+。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.30 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.88 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 8.77 (s,1H), 7.98 (s, 1H), 7.78 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 7.3 Hz, 1H),7.70 - 7.56 (m, 3H), 7.49 (tt, J = 8.4, 6.5 Hz, 1H), 7.35 - 7.27 (m, 1H), 7.18- 7.08 (m, 2H), 4.75 (td, J = 9.5, 4.5 Hz, 1H), 3.77 (dd, J = 14.5, 4.5 Hz,1H), 3.68 (s, 3H), 3.44 (dd, J = 14.5, 9.9 Hz, 1H)。
実施例67
Figure 2022509507000150
(S)-2-(2,6-ジフルオロベンズアミド)-3-(4-メトキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[3,8’-ビキノリン]-5’-イル)プロパン酸(67): 表題化合物を、化合物11Aおよび11の合成について提示された方法に従って、5Aおよび3-ブロモ-4-メトキシ-1-メチルキノリン-2(1H)-オンで出発して調製した。MS (m/z) 518.1 [M+H]+。1H NMR (400 MHz,DMSO-d6) δ 9.41 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 9.31 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.81 (dd, J =4.2, 1.6 Hz, 1H), 8.72 (dd, J = 8.7, 1.7 Hz, 1H), 8.38 - 8.29 (m, 1H), 8.24(dq, J = 8.5, 0.9 Hz, 1H), 8.02 (ddd, J = 8.4, 6.9, 1.3 Hz, 1H), 7.87 (ddd, J =8.1, 7.0, 1.1 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.72 - 7.64 (m, 2H), 7.48 (tt,J = 8.5, 6.6 Hz, 1H), 7.16 - 7.07 (m, 2H), 4.80 (ddd, J = 10.1, 8.1, 4.4 Hz,1H), 3.81 (dd, J = 14.5, 4.4 Hz, 1H), 3.46 (dd, J = 14.5, 10.1 Hz, 1H)。
実施例68
Figure 2022509507000151
(S)-2-(2,6-ジクロロベンズアミド)-3-(8-(6-メチル-3-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)キノリン-5-イル)プロパン酸(68): 表題化合物を、化合物4Cおよび4の合成について提示された方法に従って、4Bおよび2-クロロ-6-メチル-3-(トリフルオロメチル)ピリジンで出発して調製した。MS (m/z) 549.5 [M+H]+。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.31 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.81 (dd, J = 4.2, 1.6 Hz, 1H), 8.69(dd, J = 8.7, 1.7 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.70 - 7.52 (m, 4H), 7.48- 7.35 (m, 3H), 4.84 (td, J = 9.3, 4.3 Hz, 1H), 3.75 (dd, J = 14.6, 4.4 Hz,1H), 3.44 (dd, J = 14.6, 10.1 Hz, 1H), 2.58 (s, 3H)。
実施例69
Figure 2022509507000152
(S)-2-(2,6-ジクロロベンズアミド)-3-(8-(6-メトキシ-3-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)キノリン-5-イル)プロパン酸(69): 表題化合物を、化合物4Cおよび4の合成について提示された方法に従って、4Bおよび2-クロロ-6-メトキシ-3-(トリフルオロメチル)ピリジンで出発して調製した。MS (m/z) 565.9 [M+H]+。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.28 (s, 1H), 8.83 (dd, J = 4.2, 1.6 Hz, 1H), 8.68 (dd, J =8.7, 1.7 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.70 - 7.58 (m, 3H), 7.47 - 7.34(m, 3H), 7.06 (dt, J = 8.7, 0.8 Hz, 1H), 4.86 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.78 (m,1H), 3.43 (m, 1H)。
実施例70
Figure 2022509507000153
(S)-2-(2,6-ジフルオロベンズアミド)-3-(8-(5-メトキシ-2-メチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロピリダジン-4-イル)キノリン-5-イル)プロパン酸(70): 表題化合物を、化合物11Aおよび11の合成について提示された方法に従って、5Aおよび4-クロロ-5-メトキシ-2-メチルピリダジン-3(2H)-オンで出発して調製した。MS (m/z) 495.1 [M+H]+。1H NMR (400 MHz,DMSO-d6) δ 9.30 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.88 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.75 (d, J = 8.6Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.77 - 7.65 (m, 1H), 7.59 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.48 (tt,J = 8.5, 6.6 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 8.4, 7.6 Hz, 2H), 4.74 (s, 1H), 3.86 - 3.63(m, 7H), 3.43 (q, J = 13.6 Hz, 1H)。
実施例71
Figure 2022509507000154
4-(トリフルオロメチル)イソキノリン-3-アミン(71A)の合成: 3-アミノイソキノリン(150mg、1.04mmol)のMeCN中の撹拌溶液に、3,3-ジメチル-1-(トリフルオロメチル)-1,2-ベンゾヨードキソール(412.1mg、1.25mmol)およびトリス(トリメチルシリル)シリルクロリド(0.35ml、1.25mmol)を添加した。この混合物を80℃まで1時間加熱した。この反応混合物をセライトで濾過し、EAですすぎ、そしてヘキサン中のEAを溶出液として使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。
3-ブロモ-4-(トリフルオロメチル)イソキノリン(71B)の合成: 71A(91mg、0.43mmol)のHBr(6.9mL)中の撹拌溶液に、Br(0.13ml、2.57mmol)を添加した。この反応混合物を0℃で10分間で維持し、この時点で、NaNO(147.96mg、2.14mmol)を、水(5mL)中の予め調製した溶液として添加した。この反応混合物を0℃で30分間撹拌し、次いで室温まで60分間昇温させた。この反応を重炭酸ナトリウムでクエンチし、DCMで抽出し、濃縮し、そしてHex/EAで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。
(S)-2-(2,6-ジフルオロベンズアミド)-3-(8-(4-(トリフルオロメチル)イソキノリン-3-イル)キノリン-5-イル)プロパン酸(71): 表題化合物を、化合物5Bおよび5の合成について提示された方法に従って、4Bおよび71Bで出発して調製した。MS (m/z) 552.2 [M+H]+。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.60 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 9.29 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 8.75 (dt, J= 3.9, 1.8 Hz, 1H), 8.65 (ddd, J = 8.7, 5.6, 1.7 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 8.2 Hz,1H), 8.18 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.05 (ddd, J = 8.6, 6.9, 1.4 Hz, 1H), 7.90 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 7.3, 4.7 Hz, 1H), 7.66 - 7.58 (m, 2H), 7.55 - 7.41(m, 1H), 7.12 (q, J = 8.2 Hz, 2H), 4.77 (dtd, J = 18.5, 8.8, 4.4 Hz, 1H), 3.77(ddd, J = 25.7, 14.5, 4.5 Hz, 1H), 3.49 - 3.34 (m, 1H)。
実施例72
Figure 2022509507000155
(S)-3-(8-(6-アミノ-3-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)キノリン-5-イル)-2-(2,6-ジクロロベンズアミド)プロパン酸(72): 表題化合物を、化合物4Cおよび4の合成について提示された方法に従って、4Bおよび6-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-アミンで出発して調製した。MS (m/z) 550.4 [M+H]+。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.33 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.89 (dd, J = 4.1, 1.6 Hz, 1H), 8.70(dd, J = 8.7, 1.6 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.74 - 7.63 (m, 3H), 7.49- 7.36 (m, 3H), 6.81 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.80 (td, J = 9.2, 4.4 Hz, 1H), 3.74(dd, J = 14.5, 4.4 Hz, 1H), 3.43 (dd, J = 14.6, 9.9 Hz, 1H)。
実施例73
Figure 2022509507000156
(S)-2-(2,6-ジクロロベンズアミド)-3-(8-(1,6-ジメチル-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)キノリン-5-イル)プロパン酸(73): 表題化合物を、化合物11Aおよび11の合成について提示された方法に従って、4Bおよび3-ヨード-1,6-ジメチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2(1H)-オンで出発して調製した。MS (m/z) 578.1 [M+H]+。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 13.00 (s, 1H), 9.27 (dd, J = 27.2, 8.3 Hz, 1H), 8.83 (dt, J =4.2, 2.0 Hz, 1H), 8.69 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.72 - 7.59 (m, 2H), 7.49 - 7.31(m, 4H), 6.55 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 4.90 - 4.71 (m, 1H), 3.73 (td, J = 14.4, 4.0Hz, 1H), 3.47 (d, J = 4.2 Hz, 3H), 3.38 (ddd, J = 24.5, 14.7, 10.5 Hz, 1H),2.52 (m, 3H)。
実施例74
4-ブロモ-2,6-ジフルオロ安息香酸tert-ブチル(74A)の合成: 4-ブロモ-2,6-ジフルオロ安息香酸(5g、21.1mmol)の、DCM(50mL)およびtert-ブチルアルコール(50mL)中の撹拌溶液に、ジ炭酸ジ-tert-ブチル(9.2g、42.2mol)を添加し、その後、4-ジメチルアミノピリジン(0.8g、6.3mmol)を添加した。この反応混合物を室温で12時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、酢酸エチル(100mL)に溶解させ、そして10%のクエン酸水溶液(100mL)で洗浄した。その有機層をブラインで洗浄し、無水NaSOで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、物質を得た。この物質をヘキサンに懸濁させ、その固体を濾別し、そしてその濾液を減圧下でエバポレートして、化合物74Aを得た。MS (m/z) 236.6 [M+H-C4H8]+1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 7.69 - 7.56 (m, 2H), 1.50 (s, 9H)。
(R)-2,6-ジフルオロ-4-((1,1,1-トリフルオロブタン-2-イル)アミノ)安息香酸tert-ブチル(74B)の合成: 4-ブロモ-2,6-ジフルオロ安息香酸tert-ブチル(74A)(250mg、0.55mmol)、(R)-1,1,1-トリフルオロブタン-2-アミン(85mg、0.67mmol)、および炭酸セシウム(904mg、2.8mmol)のトルエン(5mL)中の撹拌懸濁物に、XPhos Pd G3(42mg、0.06mmol)を添加した。この反応混合物を窒素でスパージし、次いで90℃まで12時間加熱した。この混合物を室温まで冷却し、そして酢酸エチル(50mL)で希釈した。得られた懸濁物をセライトのパッドで濾過し、そしてその濾液を減圧下でエバポレートして、化合物74Bを得た。MS (m/z) 284.1 [M+H-C4H8]+
Figure 2022509507000157
(R)-2,6-ジフルオロ-4-((1,1,1-トリフルオロブタン-2-イル)アミノ)安息香酸(74C)の合成: (R)-2,6-ジフルオロ-4-((1,1,1-トリフルオロブタン-2-イル)アミノ)安息香酸tert-ブチル(74B)(188mg、0.55mmol)のDCM(1mL)中の撹拌溶液に、TFA(1mL)を添加した。この反応混合物を室温で20分間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮して物質を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、そしてヘキサン中の酢酸エチルにより溶出して、化合物74Cを得た。MS (m/z) 338.1 [M+H]
(S)-3-(8-(2-クロロ-4-シアノフェニル)キノリン-5-イル)-2-(2,6-ジフルオロ-4-(((R)-1,1,1-トリフルオロブタン-2-イル)アミノ)ベンズアミド)プロパン酸(74): 表題化合物を、化合物16Aおよび16の合成について提示された方法に従って、74Cで出発して調製した。MS (m/z) 617.2 [M+H]+。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.87 - 8.77 (m, 2H), 8.64 (dd, J = 8.7, 1.7 Hz, 1H), 8.15 (dd,J = 1.7, 0.4 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 7.73 - 7.44 (m, 4H), 6.76(d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 4.68 (s, 1H), 4.29 (d, J = 10.2Hz, 1H), 3.73 (s, 1H), 3.49 - 3.33 (m, 1H), 1.75 (ddt, J = 10.1, 7.5, 3.8 Hz,1H), 1.51 (ddt, J = 17.6, 14.4, 7.3 Hz, 1H), 0.90 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。
実施例75
Figure 2022509507000158
(R)-2,6-ジフルオロ-4-(2-(トリフルオロメチル)ピペリジン-1-イル)安息香酸(75A)の合成: 撹拌棒を入れた150mLの耐圧容器に、4-ブロモ-2,6-ジフルオロ安息香酸メチル(700mg、1.8mmol)、RuPhos(169mg、0.36mmol)、tBuBrettPhos Pd G3(155mg、0.18mmol)、CsCO(2.95g、9.1mmol)、(R)-2-(トリフルオロメチル)ピペリジン(416mg、2.7mmol)およびトルエン(18mL)を添加した。次いで、この反応容器を密封し、そして90℃で一晩加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、そしてセライトのパッドで濾過し、EAですすぎ、そしてその濾液を減圧下でエバポレートして乾固させた。この物質を、ヘキサン中のEAを溶出液として使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。この物質に、THF(6mL)および水性LiOH(6.2mL、1.0M)を添加した。この反応混合物を60℃で20時間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、そして1.0MのHClで酸性にし、その後、EAで希釈した。有機層を合わせ、そしてNaSOで乾燥させた。その溶媒を減圧下で除去して、75Aを得た。
(S)-3-(8-(2-クロロ-4-シアノフェニル)キノリン-5-イル)-2-(2,6-ジフルオロ-4-((R)-2-(トリフルオロメチル)ピペリジン-1-イル)ベンズアミド)プロパン酸(75): 表題化合物を、化合物16Aおよび16の合成について提示された方法に従って、75Aで出発して調製した。MS (m/z) 645.2 [M+H]+。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.90 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.83 (dd, J = 4.2, 1.6 Hz, 1H), 8.64(dd, J = 8.6, 1.7 Hz, 1H), 8.15 (dd, J = 1.7, 0.4 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 7.9,1.7 Hz, 1H), 7.67 - 7.52 (m, 4H), 6.72 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 4.93 (d, J = 9.0Hz, 1H), 4.70 (dt, J = 9.7, 4.9 Hz, 1H), 3.74 (s, 1H), 3.59 (d, J = 12.9 Hz,1H), 3.41 (s, 1H), 2.99 (t, J = 12.2 Hz, 1H), 1.94 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 1.85 -1.67 (m, 2H), 1.67 - 1.42 (m, 3H)。
実施例76
(R)-2,6-ジフルオロ-4-(2-(トリフルオロメチル)ピロリジン-1-イル)安息香酸(76A)の合成: 表題化合物を、化合物75Aの合成について提示された方法に従って、(R)-2-(トリフルオロメチル)ピロリジンで出発して調製した。
(S)-3-(8-(2-クロロ-4-シアノフェニル)キノリン-5-イル)-2-(2,6-ジフルオロ-4-((R)-2-(トリフルオロメチル)ピロリジン-1-イル)ベンズアミド)プロパン酸(76): 表題化合物を、化合物16Aおよび16の合成について提示された方法に従って、76Aで出発して調製した。MS (m/z) 629.5 [M+H]+。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.88 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.83 (dd, J = 4.1, 1.6 Hz, 1H), 8.65(dd, J = 8.7, 1.7 Hz, 1H), 8.15 (dd, J = 1.7, 0.4 Hz, 1H), 7.96 - 7.83 (m, 1H),7.66 - 7.58 (m, 3H), 7.56 (dt, J = 7.9, 0.6 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 11.5 Hz, 2H),4.82 - 4.63 (m, 2H), 3.72 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.56 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 3.41(s, 1H), 3.15 (q, J = 8.7 Hz, 1H), 2.16 - 1.91 (m, 4H)。
Figure 2022509507000159
実施例77
Figure 2022509507000160
(R)-2,6-ジフルオロ-4-(2-(トリフルオロメチル)ピペラジン-1-イル)安息香酸(77A)の合成: 表題化合物を、化合物75Aの合成について提示された方法に従って、(R)-2-(トリフルオロメチル)ピペラジンで出発して調製した。
(S)-3-(8-(2-クロロ-4-シアノフェニル)キノリン-5-イル)-2-(2,6-ジフルオロ-4-((R)-2-(トリフルオロメチル)ピペラジン-1-イル)ベンズアミド)プロパン酸(77): 表題化合物を、化合物16Aおよび16の合成について提示された方法に従って、77Aで出発して調製した。MS (m/z) 644.1 [M+H]+。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.94 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.83 (dd, J = 4.1, 1.6 Hz, 1H), 8.63(dd, J = 8.7, 1.7 Hz, 1H), 8.15 (dd, J = 1.6, 0.4 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 7.9,1.6 Hz, 1H), 7.67 - 7.57 (m, 3H), 7.58 - 7.53 (m, 1H), 6.79 (d, J = 11.5 Hz,2H), 4.71 (td, J = 9.2, 8.2, 4.3 Hz, 1H), 4.26 (br, 1H), 4.05 (d, J = 13.2 Hz,1H), 3.84 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 3.75 (s, 1H), 3.42 (s, 1H), 3.29 (d, J = 10.7Hz, 1H), 3.12 - 2.96 (m, 3H)。
実施例78
Figure 2022509507000161
2,6-ジフルオロ-4-(2-(トリフルオロメチル)アゼチジン-1-イル)安息香酸(78A)の合成: 表題化合物を、化合物75Aの合成について提示された方法に従って、2-(トリフルオロメチル)アゼチジン塩酸塩で出発して調製した。
(2S)-3-(8-(2-クロロ-4-シアノフェニル)キノリン-5-イル)-2-(2,6-ジフルオロ-4-(2-(トリフルオロメチル)アゼチジン-1-イル)ベンズアミド)プロパン酸(78): 表題化合物を、化合物16Aおよび16の合成について提示された方法に従って、78Aで出発して調製した。MS (m/z) 617.1 [M+H]+。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.93 (dd, J = 8.1, 3.2 Hz, 1H), 8.87 - 8.77 (m, 1H), 8.64 (dd,J = 8.7, 1.7 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H),7.67 - 7.50 (m, 4H), 6.24 (d, J = 9.9 Hz, 2H), 4.91 (q, J = 6.3 Hz, 1H), 4.71(d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.16 - 3.97 (m, 1H), 3.84 - 3.62 (m, 2H), 3.40 (s, 1H),2.68 - 2.53 (m, 1H), 2.37 (ddd, J = 11.7, 5.6, 2.6 Hz, 1H)。
実施例79
Figure 2022509507000162
2,6-ジフルオロ-4-モルホリノ安息香酸(79A)の合成: 表題化合物を、化合物75Aの合成について提示された方法に従って、モルホリンで出発して調製した。
(S)-3-(8-(2-クロロ-4-シアノフェニル)キノリン-5-イル)-2-(2,6-ジフルオロ-4-モルホリノベンズアミド)プロパン酸(79): 表題化合物を、化合物16Aおよび16の合成について提示された方法に従って、79Aで出発して調製した。MS (m/z) 577.3 [M+H]+。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.87 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.83 (dd, J = 4.1, 1.6 Hz, 1H), 8.64(dd, J = 8.7, 1.7 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.96 - 7.84 (m, 1H), 7.67- 7.58 (m, 3H), 7.56 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 4.69 (q, J= 5.9, 4.3 Hz, 1H), 3.74 (s, 1H), 3.70 - 3.61 (m, 4H), 3.42 (s, 1H), 3.22 -3.12 (m, 4H)。
実施例80
Figure 2022509507000163
4-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)-2,6-ジフルオロ安息香酸(80A)の合成: 表題化合物を、化合物75Aの合成について提示された方法に従って、チオモルホリン1,1-ジオキシドで出発して調製した。
(S)-3-(8-(2-クロロ-4-シアノフェニル)キノリン-5-イル)-2-(4-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)-2,6-ジフルオロベンズアミド)プロパン酸(80): 表題化合物を、化合物16Aおよび16の合成について提示された方法に従って、80Aで出発して調製した。MS (m/z) 625.5 [M+H]+。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.90 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.84 (dd, J = 4.1, 1.6 Hz, 1H), 8.64(dd, J = 8.6, 1.7 Hz, 1H), 8.15 (dd, J = 1.7, 0.4 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 7.9,1.7 Hz, 1H), 7.67 - 7.58 (m, 3H), 7.56 (dd, J = 7.9, 0.4 Hz, 1H), 6.76 (d, J =11.7 Hz, 2H), 4.78 - 4.64 (m, 1H), 3.85 (s, 4H), 3.75 (s, 1H), 3.42 (s, 1H),3.06 (s, 4H)。
実施例81
2,6-ジフルオロ-4-モルホリノ安息香酸(81A)の合成: 表題化合物を、化合物75Aの合成について提示された方法に従って、3-(トリフルオロメチル)モルホリン塩酸塩で出発して調製した。
Figure 2022509507000164
2,6-ジフルオロ-4-(3-(トリフルオロメチル)モルホリノ)安息香酸(81): 表題化合物を、化合物16Aおよび16の合成について提示された方法に従って、81Aで出発して調製した。MS (m/z) 645.1 [M+H]+。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.96 (dd, J = 8.0, 2.7 Hz, 1H), 8.84 (dd, J = 4.1, 1.6 Hz, 1H),8.65 (dd, J = 8.7, 1.7 Hz, 1H), 8.16 (dd, J = 1.6, 0.4 Hz, 1H), 7.90 (dd, J =7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.68 - 7.59 (m, 3H), 7.57 (dt, J = 7.9, 0.6 Hz, 1H), 6.74 (d,J = 11.7 Hz, 2H), 4.89 (dd, J = 8.7, 3.6 Hz, 1H), 4.71 (d, J = 6.2 Hz, 1H),4.14 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.93 (dd, J = 11.5, 3.8 Hz, 1H), 3.72 (d, J = 13.0Hz, 2H), 3.59 - 3.45 (m, 1H), 3.40 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 3.21 (t, J = 12.2 Hz,1H)。
実施例82および83
Figure 2022509507000165
(S)-3-(8-(2-クロロ-4-シアノフェニル)キノリン-5-イル)-2-(2,6-ジフルオロ-4-((R)-3-(トリフルオロメチル)モルホリノ)ベンズアミド)プロパン酸(82)の調製: 81を、その2つの立体異性体に、25%のMeOH/DEA共溶媒を使用して、50mL/分の流量で、Chiralpak AD-H 5um 21×250mmカラムを使用して、超臨界流体クロマトグラフィーにより分離した。表題化合物を、最初に溶出するピークとして同定した。MS (m/z) 645.1 [M+H]+。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.78 (dd, J = 4.2, 1.6 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.14(dd, J = 1.6, 0.4 Hz, 1H), 8.0-8.4 (br, 1H), 7.88 (dd, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H),7.61 - 7.49 (m, 4H), 6.74 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 4.88 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.43(s, 1H), 4.14 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.93 (dd, J = 11.5, 3.7 Hz, 1H), 3.72 (d, J= 12.6 Hz, 2H), 3.60 - 3.48 (m, 1H), 3.41 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.21 (t, J =13.1 Hz, 2H)。
(S)-3-(8-(2-クロロ-4-シアノフェニル)キノリン-5-イル)-2-(2,6-ジフルオロ-4-((S)-3-(トリフルオロメチル)モルホリノ)ベンズアミド)プロパン酸(83)の調製: 81を、その2つの立体異性体に、25%のEtOH/TFA共溶媒を使用して、50mL/分の流量で、Chiralpak AD-H 5 μm 21×250mmカラムを使用して、超臨界流体クロマトグラフィーにより分離した。表題化合物を、2番目に溶出するピークとして同定した。MS(m/z) 645.1 [M+H]+。1H NMR (400 MHz,DMSO-d6) δ 8.77 (dd, J = 4.1, 1.5 Hz, 2H), 8.13 (dd, J = 1.7, 0.4 Hz, 1H), 8.08(s, 1H), 7.88 (dd, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 7.65 - 7.42 (m, 4H), 6.74 (d, J = 11.9Hz, 2H), 4.88 (dt, J = 9.4, 4.7 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.14 (d, J =12.7 Hz, 1H), 3.93 (dd, J = 11.5, 3.7 Hz, 1H), 3.71 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 3.60 -3.46 (m, 1H), 3.41 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 3.23 (d, J = 11.8 Hz, 1H)。
実施例84
Figure 2022509507000166
(S)-2,6-ジフルオロ-4-(2-メチルモルホリノ)安息香酸(84A)の合成: 表題化合物を、化合物75Aの合成について提示された方法に従って、(S)-2-メチルモルホリンで出発して調製した。
(S)-3-(8-(2-クロロ-4-シアノフェニル)キノリン-5-イル)-2-(2,6-ジフルオロ-4-((S)-2-メチルモルホリノ)ベンズアミド)プロパン酸(84): 表題化合物を、化合物16Aおよび16の合成について提示された方法に従って、84Aで出発して調製した。MS (m/z) 591.8 [M+H]+。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.88 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.85 (dd, J = 4.2, 1.5 Hz, 1H), 8.65(d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H),7.69 - 7.55 (m, 4H), 6.62 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 4.71 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 3.87(dd, J = 11.2, 3.4 Hz, 1H), 3.71 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 3.66 - 3.50 (m, 3H),3.44 (s, 1H), 2.70 (td, J = 11.8, 3.6 Hz, 1H), 2.38 (dd, J = 12.3, 10.4 Hz,1H), 1.13 (d, J = 6.2 Hz, 3H)。
実施例85
(S)-2,6-ジフルオロ-4-(2-メチルモルホリノ)安息香酸(85A)の合成: 表題化合物を、化合物75Aの合成について提示された方法に従って、(S)-2-(トリフルオロメチル)モルホリンで出発して調製した。
(S)-3-(8-(2-クロロ-4-シアノフェニル)キノリン-5-イル)-2-(2,6-ジフルオロ-4-((S)-2-(トリフルオロメチル)モルホリノ)ベンズアミド)プロパン酸(85): 表題化合物を、化合物16Aおよび16の合成について提示された方法に従って、85Aで出発して調製した。MS (m/z) 645.1 [M+H]+。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.93 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.83 (dd, J = 4.1, 1.6 Hz, 1H), 8.64(dd, J = 8.7, 1.7 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 7.9, 1.7 Hz,1H), 7.67 - 7.57 (m, 3H), 7.56 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 11.6 Hz, 2H),4.77 - 4.66 (m, 1H), 4.29 (dq, J = 6.7, 3.3 Hz, 1H), 4.03 (dd, J = 10.9, 3.3Hz, 1H), 3.86 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 3.75 (m, 1H), 3.69 (t, J = 10.4 Hz, 2H),3.41 (s, 1H), 2.92 - 2.72 (m, 2H)。
Figure 2022509507000167
実施例86
Figure 2022509507000168
(R)-2,6-ジフルオロ-4-((2,2,2-トリフルオロ-1-フェニルエチル)アミノ)安息香酸(86A)の合成: 表題化合物を、化合物75Aの合成について提示された方法に従って、(R)-2,2,2-トリフルオロ-1-フェニルエタン-1-アミンで出発して調製した。
(S)-3-(8-(2-クロロ-4-シアノフェニル)キノリン-5-イル)-2-(2,6-ジフルオロ-4-(((R)-2,2,2-トリフルオロ-1-フェニルエチル)アミノ)ベンズアミド)プロパン酸(86): 表題化合物を、化合物16Aおよび16の合成について提示された方法に従って、86Aで出発して調製した。MS (m/z) 665.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz,DMSO-d6) δ 8.85 - 8.77 (m, 2H), 8.61 (dd, J = 8.8, 1.7 Hz, 1H), 8.15 (dd, J =1.6, 0.4 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.66 - 7.48 (m, 7H), 7.46 -7.32 (m, 3H), 6.53 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 5.67 (q, J = 8.7 Hz, 1H), 4.64 (d, J =11.6 Hz, 1H), 3.71 (s, 1H), 3.37 (s, 1H)。
実施例87
Figure 2022509507000169
(R)-2,6-ジフルオロ-4-(メチル(1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル)アミノ)安息香酸(87A)の合成: 表題化合物を、化合物75Aの合成について提示された方法に従って、(R)-1,1,1-トリフルオロ-N-メチルプロパン-2-アミンで出発して調製した。
(S)-3-(8-(2-クロロ-4-シアノフェニル)キノリン-5-イル)-2-(2,6-ジフルオロ-4-(メチル((R)-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル)アミノ)ベンズアミド)プロパン酸(87): 表題化合物を、化合物16Aおよび16の合成について提示された方法に従って、87Aで出発して調製した。MS (m/z) 617.2 [M+H]+。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.92 - 8.81 (m, 2H), 8.65 (dd, J = 8.7, 1.7 Hz, 1H), 8.16 (dd,J = 1.7, 0.4 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.68 - 7.53 (m, 4H), 6.63(d, J = 12.0 Hz, 2H), 4.93 (p, J = 7.4 Hz, 1H), 4.70 (s, 1H), 3.74 (s, 1H),3.41 (s, 1H), 2.83 - 2.77 (m, 3H), 1.36 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。
実施例88
Figure 2022509507000170
2,6-ジフルオロ-4-((1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イル)アミノ)安息香酸(88A)の合成: 表題化合物を、化合物75Aの合成について提示された方法に従って、1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-アミンで出発して調製した。
(S)-3-(8-(2-クロロ-4-シアノフェニル)キノリン-5-イル)-2-(2,6-ジフルオロ-4-((1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イル)アミノ)ベンズアミド)プロパン酸(88): 表題化合物を、化合物16Aおよび16の合成について提示された方法に従って、88Aで出発して調製した。MS (m/z) 657.1 [M+H]+。1H NMR (400 MHz,DMSO-d6) δ 8.93 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.83 (dd, J = 4.1, 1.6 Hz, 1H), 8.66 -8.59 (m, 1H), 8.15 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.67 -7.53 (m, 5H), 6.69 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 5.93 (s, 1H), 4.70 (s, 1H), 3.62 (s,1H), 3.40 (s, 1H)。
実施例89
Figure 2022509507000171
4-((1-シクロプロピル-2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ)-2,6-ジフルオロ安息香酸(89A)の合成: 表題化合物を、化合物75Aの合成について提示された方法に従って、1-シクロプロピル-2,2,2-トリフルオロエタン-1-アミンで出発して調製した。
(2S)-3-(8-(2-クロロ-4-シアノフェニル)キノリン-5-イル)-2-(4-((1-シクロプロピル-2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ)-2,6-ジフルオロベンズアミド)プロパン酸(89): 表題化合物を、化合物16Aおよび16の合成について提示された方法に従って、89Aで出発して調製した。MS (m/z) 629.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz,DMSO-d6) δ 8.86 - 8.75 (m, 2H), 8.63 (dd, J = 8.7, 1.6 Hz, 1H), 8.15 (dd, J =1.7, 0.4 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.67 - 7.53 (m, 4H), 6.93 (d,J = 9.5 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 4.67 (s, 1H), 3.91 (q, J = 8.1 Hz,1H), 3.72 (s, 1H), 3.40 (s, 1H), 1.08 - 0.96 (m, 1H), 0.60 (dq, J = 8.5, 4.1,3.3 Hz, 1H), 0.49 (dd, J = 11.1, 5.8 Hz, 2H), 0.34 - 0.23 (m, 1H)。
実施例90
Figure 2022509507000172
(S)-3-(8-(2-クロロ-4-シアノフェニル)キノリン-5-イル)-2-(2,6-ジフルオロ-4-((R)-3-(トリフルオロメチル)モルホリノ)ベンズアミド)プロパン酸(90)の調製: 89を、その2つの立体異性体に、30%のEtOH/TFA共溶媒を使用して、45mL/分の流量で、IE 5 μm 21×250mmカラムを使用して超臨界流体クロマトグラフィーにより分離した。表題化合物を、最初に溶出するピークとして同定した。MS(m/z) 629.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz,DMSO-d6) δ 8.86 - 8.75 (m, 2H), 8.66 - 8.59 (m, 1H), 8.15 (dd, J = 1.7, 0.4 Hz,1H), 7.90 (dd, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 7.67 - 7.49 (m, 4H), 6.92 (d, J = 9.5 Hz,1H), 6.40 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 4.67 (s, 1H), 3.91 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.72(s, 1H), 3.39 (s, 1H), 1.08 - 1.00 (m, 1H), 0.66 - 0.56 (m, 1H), 0.53 - 0.42(m, 2H), 0.33 - 0.26 (m, 1H)。
実施例91
Figure 2022509507000173
(S)-3-(8-ブロモキノリン-5-イル)-2-(トリチルアミノ)プロパン酸メチル(91A)の合成: 1D(15g、43.4mmol)のDCM中の撹拌溶液に、TEA(15.12mL、108.5mmol)およびトリチルクロリド(12.7g、45.57mmol)を添加した。この反応混合物を2時間撹拌し、次いでセライトで濾過し、そしてEAで3回洗浄した。その濾液を濃縮し、そしてEA/ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。
(S)-(5-(3-メトキシ-3-オキソ-2-(トリチルアミノ)プロピル)キノリン-8-イル)ボロン酸(91B)の合成: 表題化合物を、化合物4Bの合成について提示された方法に従って、91Aで出発して調製した。
(S)-3-(8-(1,6-ジメチル-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)キノリン-5-イル)-2-(トリチルアミノ)プロパン酸メチル(91C)の合成: 表題化合物を、化合物11Aの合成について提示された方法に従って、91Bおよび3-ヨード-1,6-ジメチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2(1H)-オンで出発して調製した。
(S)-2-アミノ-3-(8-(1,6-ジメチル-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)キノリン-5-イル)プロパン酸メチル(91D)の合成: 91C(0.3g、0.46mmol)のDCM中の撹拌溶液に、トリエチルシラン(0.064g、0.49mmol)およびTFA(0.18mL、2.0mmol)を添加した。この反応混合物を室温で1時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮して物質を得、これをさらに精製せずに使用した。
(S)-2-(2,6-ジフルオロ-4-(((R)-1,1,1-トリフルオロブタン-2-イル)アミノ)ベンズアミド)-3-(8-(1,6-ジメチル-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)キノリン-5-イル)プロパン酸(91): 表題化合物を、化合物74の合成について提示された方法に従って、91Dで出発して調製した。MS (m/z) 671.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz,DMSO-d6) δ 8.84 - 8.70 (m, 2H), 8.62 (s, 1H), 7.55 (s, 2H), 7.42 (s, 1H), 6.75(dd, J = 9.4, 5.5 Hz, 1H), 6.54 (s, 1H), 6.42 (dd, J = 11.4, 4.2 Hz, 2H), 4.66(s, 1H), 4.29 (s, 1H), 3.66 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.59 - 3.21 (m, 5H), 2.51 (s,2H), 1.79 - 1.70 (m, 1H), 1.51 (ddd, J = 13.7, 10.4, 7.1 Hz, 1H), 0.91 (t, J =7.3 Hz, 3H)。
実施例92
2-クロロ-4-メトキシ-3-(トリフルオロメチル)ピリジン(92A)の合成: 2,4-ジクロロ-3-(トリフルオロメチル)ピリジン(157.5mg、0.729mmol)のメタノール中の0℃の撹拌溶液に、ナトリウムメトキシド粉末(118.19mg、2.188mmol)を添加した。この反応混合物を室温まで昇温させ、そして16時間撹拌した。その溶媒を減圧下で除去し、そしてその残渣を、ヘキサン中のEAを溶出液として使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。
(S)-2-アミノ-3-(8-(4-メトキシ-3-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)キノリン-5-イル)プロパン酸メチル(92B)の合成: 表題化合物を、化合物91Cおよび91Dの合成について提示された方法に従って、92Aで出発して調製した。
(S)-2-(2,6-ジフルオロ-4-(((R)-1,1,1-トリフルオロブタン-2-イル)アミノ)ベンズアミド)-3-(8-(4-メトキシ-3-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)キノリン-5-イル)プロパン酸(92): 表題化合物を、化合物74の合成について提示された方法に従って、92Bで出発して調製した。MS (m/z) 657.8 [M+H]+。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.80 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 8.73 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 8.62 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 7.60 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 7.44 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.76 (t, J =8.2 Hz, 1H), 6.45 (dd, J = 11.7, 7.2 Hz, 2H), 4.68 (d, J = 19.6 Hz, 1H), 4.30(s, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.74 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 3.69 - 3.64 (m, 1H), 1.77 (s,1H), 1.53 (s, 1H), 0.93 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。
Figure 2022509507000174
実施例93
Figure 2022509507000175
(R)-2,6-ジフルオロ-4-(3-(トリフルオロメチル)モルホリノ)安息香酸(93A)の合成: 表題化合物を、化合物75Aの合成について提示された方法に従って、(R)-3-(トリフルオロメチル)モルホリンで出発して調製した。
(S)-2-(2,6-ジフルオロ-4-((R)-3-(トリフルオロメチル)モルホリノ)ベンズアミド)-3-(8-(4-メトキシ-3-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)キノリン-5-イル)プロパン酸(93): 表題化合物を、化合物16Aおよび16の合成について提示された方法に従って、92Bおよび93Aで出発して調製した。MS (m/z) 685.9 [M+H]+。1H NMR (500 MHz,DMSO-d6) δ 8.95 (dd, J = 11.7, 8.0 Hz, 1H), 8.80 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 8.74 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 8.63 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 13.0, 5.4 Hz, 3H),7.46 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 6.76 (t, J = 11.2 Hz, 2H), 4.91 (d, J = 9.3 Hz, 1H),4.77 - 4.64 (m, 1H), 4.19 - 4.13 (m, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.95 (d, J = 11.7 Hz,1H), 3.80 - 3.66 (m, 2H), 3.55 (t, J = 11.8 Hz, 1H), 3.51 - 3.36 (m, 2H), 3.23(t, J = 12.5 Hz, 1H)。
実施例94
Figure 2022509507000176
(S)-3-(8-ブロモキノリン-5-イル)-2-(2,6-ジフルオロ-4-((R)-3-(トリフルオロメチル)モルホリノ)ベンズアミド)プロパン酸メチル(94A)の合成: 表題化合物を、実施例16の化合物16Aの合成について提示された方法に従って、93Aで出発して調製した。
(5-((S)-2-(2,6-ジフルオロ-4-((R)-3-(トリフルオロメチル)モルホリノ)ベンズアミド)-3-メトキシ-3-オキソプロピル)キノリン-8-イル)ボロン酸(94B)の合成: 表題化合物を、化合物4Bの合成について提示された方法に従って、94Aで出発して調製した。
(S)-2-(2,6-ジフルオロ-4-((R)-3-(トリフルオロメチル)モルホリノ)ベンズアミド)-3-(8-(5,6-ジメチル-3-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)キノリン-5-イル)プロパン酸(94): 表題化合物を、化合物11Aおよび11の合成について提示された方法に従って、94Bおよび2-クロロ-5,6-ジメチル-3-(トリフルオロメチル)ピリジンで出発して調製した。MS (m/z) 683.2 [M+H]+。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.96 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.77 (dd, J = 4.0, 1.5 Hz, 1H), 8.67- 8.59 (m, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.68 - 7.47 (m, 3H), 6.74 (d, J = 11.7 Hz, 2H),4.95 - 4.84 (m, 1H), 4.72 - 4.61 (m, 1H), 4.14 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.98 -3.86 (m, 1H), 3.72 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 3.58 - 3.30 (m, 3H), 3.21 (s, 1H),2.50 (s, 3H), 2.41 (s, 3H)。
実施例95
Figure 2022509507000177
(S)-2-(2,6-ジフルオロ-4-((R)-3-(トリフルオロメチル)モルホリノ)ベンズアミド)-3-(8-(1,4,6-トリメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)キノリン-5-イル)プロパン酸(95): 表題化合物を、化合物11Aおよび11の合成について提示された方法に従って、94Bおよび3-クロロ-1,4,6-トリメチルピリジン-2(1H)-オンで出発して調製した。MS (m/z) 645.2 [M+H]+。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.99 - 8.81 (m, 3H), 7.76 (s, 1H), 7.65 (dd, J = 13.5, 7.3 Hz,1H), 7.53 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.72 (dd, J = 11.5, 2.7 Hz, 2H), 6.20 (s, 1H),4.88 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 4.74 - 4.69 (m, 1H), 4.14 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.93(dd, J = 11.5, 3.8 Hz, 1H), 3.79 (s, 1H), 3.70 (t, J = 9.9 Hz, 1H), 3.51 (d, J= 10.7 Hz, 2H), 3.46 - 3.34 (m, 4H), 3.21 (t, J = 12.3 Hz, 1H), 2.40 (s, 3H),1.73 (d, J = 10.6 Hz, 3H)。
実施例96
Figure 2022509507000178
(S)-2-(2,6-ジフルオロ-4-((R)-3-(トリフルオロメチル)モルホリノ)ベンズアミド)-3-(8-(1,6-ジメチル-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)キノリン-5-イル)プロパン酸(96): 表題化合物を、化合物11Aおよび11の合成について提示された方法に従って、94Bおよび3-ヨード-1,6-ジメチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2(1H)-オンで出発して調製した。MS (m/z) 699.2 [M+H]+。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.96 (dd, J = 7.9, 4.2 Hz, 1H), 8.86 - 8.79 (m, 1H), 8.67 (s,1H), 7.60 (dt, J = 25.1, 8.5 Hz, 2H), 7.48 - 7.39 (m, 1H), 6.74 (dd, J = 11.6,4.3 Hz, 2H), 6.54 (s, 1H), 4.90 (dd, J = 8.7, 3.6 Hz, 1H), 4.72 - 4.63 (m, 1H),4.14 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.93 (dd, J = 11.5, 3.8 Hz, 1H), 3.75 - 3.62 (m,2H), 3.60 - 3.32 (m, 6H), 3.23 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 2.52 (s, 3H)。
実施例97
Figure 2022509507000179
(S)-2-(2,6-ジフルオロ-4-((R)-3-(トリフルオロメチル)モルホリノ)ベンズアミド)-3-(8-(4,5-ジメチルピリミジン-2-イル)キノリン-5-イル)プロパン酸(97): 表題化合物を、化合物11Aおよび11の合成について提示された方法に従って、94Bおよび2-クロロ-4,5-ジメチルピリミジンで出発して調製した。MS (m/z) 617.0 [M+H]+。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.37 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 8.94 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.78 (s,2H), 8.11 (s, 1H), 7.93 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 37.8, 12.3 Hz, 2H),4.97 - 4.75 (m, 2H), 4.16 (dd, J = 12.9, 8.0 Hz, 1H), 3.91 (ddd, J = 25.2,12.9, 4.2 Hz, 2H), 3.72 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.59-3.53 (m, 2H),3.41-3.36 (m,1H), 3.22 (dd, J = 14.4, 11.1 Hz, 1H), 2.66 (s, 3H), 2.39 (s, 3H)。
実施例98
(S)-2-(2,6-ジフルオロ-4-((R)-3-(トリフルオロメチル)モルホリノ)ベンズアミド)-3-(8-(1-メチル-2-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)キノリン-5-イル)プロパン酸(98): 表題化合物を、化合物11Aおよび11の合成について提示された方法に従って、94Bおよび3-ブロモ-1-メチル-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2(1H)-オンで出発して調製した。MS (m/z) 685.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz,DMSO-d6) δ 12.96 (s, 1H), 8.96 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.89 (d, J = 4.2 Hz, 1H),8.71 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.73 - 7.64 (m, 3H), 7.61 (d, J = 7.3Hz, 1H), 6.76 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 4.91 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 4.68 (s, 1H),4.16 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.95 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.73 (d, J = 13.4 Hz,2H), 3.57 (s, 4H), 3.44 (dd, J = 14.0, 9.3 Hz, 2H), 3.24 (t, J = 12.5 Hz, 1H)。
Figure 2022509507000180
実施例99
Figure 2022509507000181
(S)-2-(2,6-ジフルオロ-4-((R)-3-(トリフルオロメチル)モルホリノ)ベンズアミド)-3-(8-(4-メトキシ-6-メチルピリミジン-2-イル)キノリン-5-イル)プロパン酸(99): 表題化合物を、化合物11Aおよび11の合成について提示された方法に従って、94Bおよび2-クロロ-4-メトキシ-6-メチルピリミジンで出発して調製した。MS (m/z) 632.2 [M+H]+。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.49 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 9.39 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 9.04 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 8.95 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 8.7, 5.0 Hz, 1H), 8.00(d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.72 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 4.94 - 4.78 (m,2H), 4.15 (s, 4H), 4.00 - 3.84 (m, 2H), 3.74 (t, J = 16.0 Hz, 1H), 3.65 - 3.46(m, 2H), 3.39 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.21 (t, J = 12.5 Hz, 1H), 2.70 (s, 3H)。
実施例100
Figure 2022509507000182
(S)-2-アミノ-3-(8-(4-クロロ-1,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)キノリン-5-イル)プロパン酸メチル(100A)の合成: 表題化合物を、化合物91Cおよび91Dの合成について提示された方法に従って、4-クロロ-3-ヨード-1,6-ジメチルピリジン-2(1H)-オンで出発して調製した。
(S)-3-(8-(4-クロロ-1,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)キノリン-5-イル)-2-(2,6-ジフルオロ-4-((R)-3-(トリフルオロメチル)モルホリノ)ベンズアミド)プロパン酸(100): 表題化合物を、化合物93の合成について提示された方法に従って、100Aで出発して調製した。MS (m/z) 665.7 [M+H]+。1H NMR (400 MHz,DMSO-d6) δ 8.98 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.87 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 8.73 (s, 1H),7.67 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 7.6, 4.2 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 7.3 Hz,1H), 6.76 (dd, J = 11.7, 3.9 Hz, 2H), 6.49 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.91 (dd, J =8.9, 3.6 Hz, 1H), 4.70 (dd, J = 12.5, 7.4 Hz, 1H), 4.16 (d, J = 12.7 Hz, 1H),3.97 - 3.93 (m, 2H), 3.73 (dd, J = 12.0, 8.5 Hz, 2H), 3.52 (d, J = 22.8 Hz,1H), 3.45 (d, J = 1.9 Hz, 3H), 3.41 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 3.24 (t, J = 12.4 Hz,1H), 2.46 (s, 3H)。
実施例101
(S)-2-アミノ-3-(8-(3-(ジメチルアミノ)ピリジン-2-イル)キノリン-5-イル)プロパン酸メチル(101A)の合成: 表題化合物を、化合物91Cおよび91Dの合成について提示された方法に従って、2-ブロモ-N,N-ジメチルピリジン-3-アミンで出発して調製した。
(S)-2-(2,6-ジフルオロ-4-((R)-3-(トリフルオロメチル)モルホリノ)ベンズアミド)-3-(8-(3-(ジメチルアミノ)ピリジン-2-イル)キノリン-5-イル)プロパン酸(101): 表題化合物を、化合物93の合成について提示された方法に従って、101Aで出発して調製した。MS (m/z) 630.3 [M+H]+。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.04 - 8.92 (m, 2H), 8.77 (dd, J = 8.8, 1.6 Hz, 1H), 8.32 (d, J= 5.3 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.91 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.81 - 7.71(m, 2H), 6.74 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 4.90 (dd, J = 8.8, 3.5 Hz, 1H), 4.81 - 4.72(m, 1H), 4.16 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.96 (dd, J = 11.4, 3.7 Hz, 1H), 3.82 (dd,J = 14.2, 4.4 Hz, 1H), 3.73 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.62 - 3.36 (m, 3H), 3.23 (t,J = 12.1 Hz, 1H), 2.50 (m, 6H)。
Figure 2022509507000183
実施例102
Figure 2022509507000184
(S)-2-アミノ-3-(8-(4-メトキシ-1,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)キノリン-5-イル)プロパン酸メチル(102A)の合成: 表題化合物を、化合物91Cおよび91Dの合成について提示された方法に従って、3-ブロモ-4-メトキシ-1,6-ジメチルピリジン-2(1H)-オンで出発して調製した。
(S)-2-(2,6-ジフルオロ-4-((R)-3-(トリフルオロメチル)モルホリノ)ベンズアミド)-3-(8-(4-メトキシ-1,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)キノリン-5-イル)プロパン酸(102): 表題化合物を、化合物93の合成について提示された方法に従って、102Aで出発して調製した。MS (m/z) 661.2 [M+H]+。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 13.02 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 9.04 - 8.93 (m, 2H), 7.91 (s, 1H),7.71 (d, J = 14.6 Hz, 2H), 6.76 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 6.46 (s, 1H), 4.92 (s,1H), 4.72 (s, 1H), 4.16 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 4.00 - 3.91 (m, 1H), 3.70 (m,5H), 3.61 - 3.37 (m, 6H), 3.23 (t, J = 12.3 Hz, 1H)。
実施例103
Figure 2022509507000185
4-メチルベンゼンスルホン酸1,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イル(103A)の合成: 4-ヒドロキシ-1,6-ジメチルピリジン-2(1H)-オン(1.5g、10.8mmol)のTEA(1.8mL、12.9mmol)およびDMF(27mL)中の撹拌懸濁物に、N-Phトリフルイミド(N-Ph triflimide)(3.85g、10.8mmol)を添加した。この反応混合物を15分間撹拌し、この間に、懸濁していた固体が溶液になった。この溶液を減圧下で濃縮し、そしてヘキサン中のEAを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。
4-(アゼチジン-1-イル)-1,6-ジメチルピリジン-2(1H)-オン(103B)の合成: 耐圧チューブに、トルエン(5.5mL)中の103A(450mg、1.66mmol)、アゼチジン(0.11mL、1.66mmol)、XPhos Pd G3(140mg、0.17mmol)、およびCsCO(1.08g、3.3mmol)を添加した。Nでスパージした後に、この混合物を90℃で加熱し、そして90分間激しく撹拌した。この反応混合物を冷却し、そしてEAですすぎながらセライトのパッドで濾過した。この溶液を減圧下で濃縮し、そしてDCM中のMeOHを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。
4-(アゼチジン-1-イル)-3-ヨード-1,6-ジメチルピリジン-2(1H)-オン(103C)の合成: 103B(90mg、0.5mmol)の酢酸(0.5mL)中の撹拌溶液に、N-ヨードスクシンイミド(125mg、0.56mmol)を添加した。10分後、濃縮し、そしてaq sat NaHCOとaq sat Naとの1:1の混合物を添加した。その水層をEAで抽出した。その有機層をブラインで洗浄し、無水NaSOで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。この物質を、ヘキサン中のEAを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。
(S)-2-アミノ-3-(8-(4-(アゼチジン-1-イル)-1,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)キノリン-5-イル)プロパン酸メチル(103D)の合成: 表題化合物を、化合物91Cおよび91Dの合成について提示された方法に従って、103Cで出発して調製した。
(S)-3-(8-(4-(アゼチジン-1-イル)-1,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)キノリン-5-イル)-2-(2,6-ジフルオロ-4-((R)-3-(トリフルオロメチル)モルホリノ)ベンズアミド)プロパン酸(103E): 表題化合物を、化合物93の合成について提示された方法に従って、103Dで出発して調製した。MS (m/z) 686.4 [M+H]+。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.20 (s, 1H), 9.05 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.91 (dd, J = 8.3, 3.5Hz, 1H), 7.98 (d, J = 27.1 Hz, 1H), 7.84 - 7.55 (m, 2H), 6.73 (dd, J = 17.5,11.8 Hz, 2H), 5.74 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.90 (s, 1H), 4.82 - 4.70 (m, 1H), 4.16(dd, J = 12.6, 4.0 Hz, 1H), 4.01 - 3.88 (m, 1H), 3.73 (d, J = 13.2 Hz, 1H),3.68 - 3.48 (m, 2H), 3.35 (d, J = 5.2 Hz, 4H), 3.21 (s, 3H), 2.42 - 2.36 (m,3H), 1.83 (dt, J = 27.5, 7.6 Hz, 1H)。
実施例104
Figure 2022509507000186
(S)-2-アミノ-3-(1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[3,8’-ビキノリン]-5’-イル)プロパン酸メチル(104A)の合成: 表題化合物を、化合物91Cおよび91Dの合成について提示された方法に従って、3-ブロモ-1-メチルキノリン-2(1H)-オンで出発して調製した。
(S)-2-(2,6-ジフルオロ-4-((R)-3-(トリフルオロメチル)モルホリノ)ベンズアミド)-3-(1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[3,8’-ビキノリン]-5’-イル)プロパン酸(104): 表題化合物を、化合物93の合成について提示された方法に従って、104Aで出発して調製した。MS (m/z) 667.2 [M+H]+。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.99 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.90 (1H, d, J = 4.2 Hz), 8.79 (1H,m), 7.99 (1H, s), 7.82 - 7.58 (6H, m), 7.32 (1H, t, J = 7.4 Hz), 6.78 (2H, d, J= 11.8 Hz), 4.95 - 4.88 (1H, m), 4.76 - 4.66 (1H, m), 4.16 (1H, d, J = 12.7Hz), 3.96 (2H, dd, J = 11.4, 3.9 Hz), 3.70 (4H, m), 3.50 (3H, ddd, J = 44.1,17.5, 11.8 Hz), 3.24 (1H, t, J = 12.6 Hz)。
実施例105
Figure 2022509507000187
2-クロロ-N,N-ジメチル-3-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-アミン(105A)の合成: 表題化合物を、実施例92の化合物92Aの合成について提示された方法に従って、ジメチルアミンで出発して調製した。
(S)-2-アミノ-3-(8-(4-(ジメチルアミノ)-3-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)キノリン-5-イル)プロパン酸メチル(105B)の合成: 表題化合物を、化合物91Cおよび91Dの合成について提示された方法に従って、105Aで出発して調製した。
(S)-2-(2,6-ジフルオロ-4-((R)-3-(トリフルオロメチル)モルホリノ)ベンズアミド)-3-(8-(4-(ジメチルアミノ)-3-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)キノリン-5-イル)プロパン酸(105): 表題化合物を、化合物93の合成について提示された方法に従って、105Bで出発して調製した。MS (m/z) 698.3 [M+H]+。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 13.08 (s, 1H), 9.00 (dd, J = 30.1, 6.7 Hz, 2H), 8.74 (s, 1H),8.38 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.72 (d, J = 21.3 Hz, 2H), 7.43 (d, J =7.4 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 4.91 (s, 1H), 4.74 (s, 1H), 4.16 (d, J= 12.7 Hz, 1H), 3.96 (dd, J = 11.4, 3.8 Hz, 1H), 3.85 (d, J = 14.5 Hz, 1H),3.74 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 3.55 (t, J = 12.1 Hz, 1H), 3.41 (d, J = 12.5 Hz,1H), 3.31 (s, 6H), 3.23 (s, 1H)。
実施例106
Figure 2022509507000188
1,4-ジメチル-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2(1H)-オン(106A)の合成: 4-メチル-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2(1H)-オン(100mg、0.056mmol)のDMF中の撹拌溶液に、NaH(25mg、0.62mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を30分間撹拌し、この時点で、発泡が止んだ。この反応混合物を0℃まで冷却し、そしてp-トルエンスルホン酸メチル(116mg、0.062mmol)を滴下により添加した。4時間後、この反応混合物を室温まで昇温させ、減圧下で濃縮し、そしてHex/EA 0~100%で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た。
3-ヨード-1,4-ジメチル-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2(1H)-オン(106B)の合成: 106A(0.72g、4mmol)のニートなTFA中の撹拌溶液に、TFAA(1.6g、8mmol)を添加した。この反応混合物を密封バイアル内で100℃で5分間加熱し、その後、NIS(1.08g、5mmol)を添加し、そして60℃で3時間さらに加熱した。この反応混合物を冷却し、そしてTFAを減圧下で除去した。その残渣をEAに溶解させ、そして飽和重炭酸ナトリウム、次いでブラインで洗浄した。その有機層を濾過し、次いで濃縮して、表題化合物をさらに精製せずに得た。
(S)-2-アミノ-3-(8-(1,4-ジメチル-2-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)キノリン-5-イル)プロパン酸(106C)の合成: 表題化合物を、化合物91Cおよび91Dの合成について提示された方法に従って、106Bで出発して調製した。
(S)-2-(2,6-ジフルオロ-4-((R)-3-(トリフルオロメチル)モルホリノ)ベンズアミド)-3-(8-(1,4-ジメチル-2-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)キノリン-5-イル)プロパン酸(106): 表題化合物を、化合物93の合成について提示された方法に従って、106Cで出発して調製した。MS (m/z) 699.3 [M+H]+。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.94 (s, 1H), 8.94 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 8.86 (t, J = 3.0 Hz,1H), 8.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.74 - 7.58 (m, 2H), 7.53 (dd, J =11.4, 7.3 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 4.90 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.74(dd, J = 9.1, 5.0 Hz, 1H), 4.16 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 4.00 - 3.90 (m, 1H), 3.86- 3.64 (m, 2H), 3.56 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.51 (d, J = 1.7 Hz, 3H), 3.46 -3.31 (m, 2H), 3.23 (t, J = 12.4 Hz, 1H), 1.83 (d, J = 10.2 Hz, 3H)。
実施例107
Figure 2022509507000189
(S)-2-(2,6-ジフルオロ-4-(((R)-1,1,1-トリフルオロブタン-2-イル)アミノ)ベンズアミド)-3-(8-(1,6-ジメチル-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)キノリン-5-イル)プロパン酸(107)の調製: 91を、その2つのアトロプ異性体エナンチオマーに、30%のMeOH共溶媒を使用して、60mL/分の流量で、IC 5 μm 21×250mmカラムを使用して、超臨界流体クロマトグラフィーにより分離した。表題化合物を、最初に溶出するピークとして同定した。MS(m/z) 671.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz,DMSO-d6) δ 8.85 - 8.72 (m, 2H), 8.63 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.67 - 7.60 (m, 1H),7.54 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 9.2 Hz, 1H),6.54 (s, 1H), 6.42 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 4.66 (s, 1H), 4.29 (s, 1H), 3.75 -3.66 (m, 1H), 3.41 (m, 7H), 1.75 (s, 1H), 1.58 - 1.46 (m, 1H), 0.91 (t, J = 7.3Hz, 3H)。
実施例108
(S)-3-(8-アミノキノリン-5-イル)-2-(トリチルアミノ)プロパン酸メチル(108A)の合成。(91A)(1.148g、2.08mmol)のジオキサン(5mL)中の撹拌溶液に、炭酸セシウム(2.04g、6mmol)、ベンゾフェノンイミン(755mg、4.16mmol)、rac-Binap-Pd-G3(103mg、0.1mmol)を添加した。この混合物を90℃で一晩加熱し、室温まで冷却し、THFで希釈し、そしてヒドロキシルアミン塩酸塩(289mg、4.1mmol)および酢酸ナトリウム(850mg、6mmol)およびメタノール(1mL)を添加し、そして4時間撹拌した。この混合物を酢酸エチルで希釈し、そして水で洗浄した。その有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ヘキサンおよび酢酸エチルで溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーで分離して、表題化合物を得た。
(S)-3-(8-(5-(ジメチルアミノ)-2-((エトキシカルボニル)アミノ)ベンズアミド)キノリン-5-イル)-2-(トリチルアミノ)プロパン酸メチル(108B)の合成。2-アミノ-5-(ジメチルアミノ)安息香酸(299mg、1.6mmol)およびアセトニトリル(3mL)の撹拌溶液を0℃まで冷却し、そしてピリジン(672uL、8.3mmol)、およびクロロギ酸エチル(0.635mL、6.645mmol)を添加した。この混合物を氷浴から外し、そして30分間かけて室温まで昇温させた。次いで、エタノールを添加し、そしてこの混合物をさらに1時間撹拌した。次いで、この混合物全体を、DMF(4mL)に溶解させた108A(675mg、1.38mmol)に添加し、そして4時間撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、そしてその生成物混合物をDCMでスラリー化し、そしシリカゲルに添加し、これをヘキサンおよび酢酸エチルで溶出して、表題化合物を得た。
Figure 2022509507000190
(S)-3-(8-(6-(ジメチルアミノ)-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロキナゾリン-3(2H)-イル)キノリン-5-イル)-2-(トリチルアミノ)プロパン酸メチル(108C)の合成。108B(100mg、0.14mmol)のDMF(2mL)中の撹拌溶液に、炭酸カリウム(96mg、0.695mmol)およびメタノール(1mL)を添加した。この混合物を一晩撹拌し、次いでシリカゲルに直接吸着させ、そしてヘキサンおよび酢酸エチルで溶出するクロマトグラフィーで分離して、表題化合物を得た。
(S)-3-(8-(6-(ジメチルアミノ)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロキナゾリン-3(2H)-イル)キノリン-5-イル)-2-(トリチルアミノ)プロパン酸メチル(108D)の合成: 108C(250mg、0.37mol)のDMF(1mL)中の撹拌溶液に、炭酸カリウム(51mg、0.37mmol)およびトシル酸メチル(103mg、0.55mmol)を添加した。この反応混合物を一晩撹拌し、そして減圧下で濃縮して物質を得、これを、ヘキサン中のEAで溶出するシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーで分離して、表題化合物を得た。
(S)-2-アミノ-3-(8-(6-(ジメチルアミノ)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロキナゾリン-3(2H)-イル)キノリン-5-イル)プロパン酸メチル(108E)の合成。108DをDCM(1mL)に溶解させ、そして、TFA(1mL)を添加し、そして4時間撹拌した。この混合物を濃縮し、そしてさらに精製せずに使用した。
(S)-2-(2,6-ジフルオロ-4-(((R)-1,1,1-トリフルオロブタン-2-イル)アミノ)ベンズアミド)-3-(8-(6-(ジメチルアミノ)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロキナゾリン-3(2H)-イル)キノリン-5-イル)プロパン酸(108): 表題化合物を、化合物74の合成について提示された方法に従って、108Eで出発して調製した。MS (m/z) 699.8 [M+H]+。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.00 - 8.79 (m, 2H), 8.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.78 - 7.55 (m,3H), 7.44 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 9.5, 2.9 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H),6.78 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 11.7 Hz, 3H), 5.74 (s, 1H), 4.66 (s,1H), 3.51 (d, J = 1.7 Hz, 3H), 3.49 - 3.30 (m, 1H), 2.94 (s, 6H)。
実施例109
Figure 2022509507000191
N-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-3-オキソブタンアミド(109A)の合成: 開放バイアル内(アセトン副生成物を留去するため)の、4-フルオロ-N-メチルアニリン(0.500g、4.00mmol)のトルエン(4.0mL)中の110℃の溶液に、2,2,6-トリメチル-4H-1,3-ジオキシン-4-オン(0.568g、4.00mmol)を添加し、そしてこの混合物を110℃で3時間加熱した。完了したら、その溶媒を減圧下でエバポレートして除去した。この物質を、ヘキサン中のEAを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、生成物(ケト体とエノール体との混合物)を得た。
6-フルオロ-1,4-ジメチルキノリン-2(1H)-オン(109B)の合成: 109A(0.250g、1.20mmol)と濃HSO(5.53g、56.4mmol)との混合物を95℃で2時間加熱した。完了したら、この反応混合物を氷上に注いだ。その沈殿物を濾別して生成物を得、これをさらに精製せずに使用した。
6-フルオロ-1,4-ジメチルキノリン-2(1H)-オン(109C)の合成: マイクロ波バイアルに、109B(0.210g、1.10mmol)、NBS(0.489g、2.75mmol)およびCHCN(11mL)を添加し、そしてこの混合物を100℃で1時間加熱した。その沈殿物を濾別して表題化合物を得、そしてさらに精製せずに使用した。
(S)-2-(2,6-ジフルオロ-4-(((R)-1,1,1-トリフルオロブタン-2-イル)アミノ)ベンズアミド)-3-(6-フルオロ-1,4-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[3,8’-ビキノリン]-5’-イル)プロパン酸(109): 表題化合物を、化合物113の合成について提示された方法に従って、109Cで出発して調製した。MS (m/z) 671.2 [M+H]+。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (dd, J = 9.8, 6.2 Hz, 3H), 7.80 - 7.49 (m, 6H), 6.76 (d, J= 9.4 Hz, 1H), 6.49 - 6.38 (m, 2H), 4.72 (ddd, J = 10.6, 8.3, 4.2 Hz, 1H), 4.29(d, J = 8.5 Hz, 2H), 3.81 (d, J = 4.1 Hz, 3H), 3.65 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 3.35(dd, J = 14.3, 10.5 Hz, 1H), 2.06 (d, J = 9.3 Hz, 3H), 1.75 (ddd, J = 13.8,7.4, 3.3 Hz, 1H), 1.51 (ddd, J = 13.7, 10.4, 7.0 Hz, 1H), 0.91 (t, J = 7.3 Hz,3H)。
実施例110
Figure 2022509507000192
2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,7-ナフチリジン-3-カルボン酸(110A)の合成: 2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,7-ナフチリジン-3-カルボン酸メチル(0.109g、0.534mmol)のTHF/HO(1:1/0.76mL)中の懸濁物に、LiOH(64.0mg、2.67mmol)を添加し、そしてこの混合物を65℃で3時間加熱した。その沈殿物を濾別して表題化合物を得、そしてさらに精製せずに使用した。
2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,7-ナフチリジン-3-カルボン酸(110B)の合成: マイクロ波バイアルに、110A(0.200g、1.05mmol)、NIS(0.828g、3.68mmol)、LiOAc(0.104g、1.58mmol)、およびDMF/水の混合物(9:1、12mL)を添加した。次いで、この反応混合物を、マイクロ波下で120℃で加熱しながら1時間撹拌した。その溶媒を減圧下で除去し、そしてその物質をさらに精製せずに使用した。
2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,7-ナフチリジン-3-カルボン酸(110C)の合成: 110B(0.275g、1.01mmol)のDMF(5mL)中の0℃の溶液に、NaH(32.0mg、1.00mmol)を添加した。この混合物を0℃で5分間撹拌し、その後、ヨードメタン(0.187g、1.31mmol)を添加した。その冷浴を外し、そしてこの混合物を室温で45分間撹拌した。完了したら、その溶媒を減圧下で除去し、そしてこの物質を、DCM中のMeOH(0~25%)を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。
(S)-2-(2,6-ジフルオロ-4-(((R)-1,1,1-トリフルオロブタン-2-イル)アミノ)ベンズアミド)-3-(8-(1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,7-ナフチリジン-3-イル)キノリン-5-イル)プロパン酸(110): 表題化合物を、化合物113の合成について提示された方法に従って、110Cで出発して調製した。MS (m/z) 640.2 [M+H]+。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.01 (s, 1H), 8.87 - 8.79 (m, 2H), 8.65 (s, 1H), 8.49 (d, J =5.1 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.77 - 7.68 (m, 2H), 7.65 - 7.57 (m, 2H), 6.78 (d, J= 9.4 Hz, 1H), 6.50 - 6.42 (m, 2H), 4.72 - 4.64 (m, 1H), 4.36 - 4.25 (m, 1H),3.77 (s, 5H), 3.75 - 3.69 (m, 8H), 3.43 (dd, J = 13.8, 9.4 Hz, 3H), 1.83 - 1.73(m, 1H), 1.60 - 1.47 (m, 1H), 0.93 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。
実施例111
2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,7-ナフチリジン-3-カルボン酸(111A)の合成: 2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)-1,2-ジヒドロ-1,7-ナフチリジン-3-カルボン酸メチル(0.109g、0.534mmol)のTHF/HO(1:1/0.76mL)中の懸濁物に、LiOH(64.0mg、2.67mmol)を添加し、そしてこの混合物を65℃で3時間加熱した。その沈殿物を濾別して表題化合物を得、そしてさらに精製せずに使用した。
2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,7-ナフチリジン-3-カルボン酸(111B)の合成: マイクロ波バイアルに、111A(0.200g、1.05mmol)、NIS(0.828g、3.68mmol)、LiOAc(0.104g、1.58mmol)およびDMF/水の混合物(9:1、12mL)を添加した。次いで、この反応混合物を、マイクロ波下で120℃で加熱しながら1時間撹拌した。その溶媒を減圧下で除去し、そしてその物質をさらに精製せずに使用した。
Figure 2022509507000193
2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,7-ナフチリジン-3-カルボン酸(111C)の合成: 111B(0.275g、1.01mmol)のDMF(5mL)中の0℃の溶液に、NaH(32.0mg、1.00mmol)を添加した。この混合物を0℃で5分間撹拌し、その後、ヨードメタン(0.187g、1.31mmol)を添加した。その冷浴を外し、そしてこの混合物を室温で45分間撹拌した。完了したら、その溶媒を減圧下で除去し、そしてこの物質を、DCM中のMeOH(0~25%)を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。
(S)-2-(2,6-ジフルオロ-4-(((R)-1,1,1-トリフルオロブタン-2-イル)アミノ)ベンズアミド)-3-(8-(1-メチル-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)-1,2-ジヒドロ-1,7-ナフチリジン-3-イル)キノリン-5-イル)プロパン酸(111): 表題化合物を、化合物113の合成について提示された方法に従って、111Cで出発して調製した。MS (m/z) 708.1 [M+H]+。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.15 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.86 - 8.75 (m, 2H), 8.61 (t, J = 8.8Hz, 2H), 7.76 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.60 (ddd, J = 18.7, 8.8, 5.3 Hz, 3H), 7.24(dd, J = 36.0, 7.8 Hz, 1H), 6.76 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.57 - 6.36 (m, 2H), 4.70(s, 1H), 4.32 (s, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.77 - 3.61 (m, 1H), 2.89 (d, J = 2.2 Hz,1H), 2.81 - 2.65 (m, 1H), 1.77 (dd, J = 14.3, 7.2 Hz, 1H), 1.61 - 1.44 (m, 1H),1.24 (s, 1H), 0.93 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。
実施例112
2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-3-カルボン酸(112A)の合成: 4-アミノニコチンアルデヒド(0.15g、1.2mmol)のEtOH(2mL)中の撹拌溶液に、Meldrum酸(0.17g、1.2mmol)、ピペリジン(10μL、0.13mmol)、および酢酸(20μL、0.36mmol)を添加した。この反応混合物を室温で20分間撹拌し、次いで100℃で2時間加熱した。室温まで冷却した後に、その生成物を濾過し、EtOHで洗浄し、そして減圧中で乾燥させて、表題化合物を得た。
Figure 2022509507000194
3-ヨード-1,6-ナフチリジン-2(1H)-オン(112B)の合成: 化合物112A(80mg、0.42mmol)の、DMF/水(9:1、5mL)の混合物中の溶液を含むマイクロ波バイアル(10mL)内に、NIS(331mg、1.47mmol)およびLiOAc(42mg、0.63mmol)を添加した。このバイアルを密封し、次いでマイクロ波下で、120℃で加熱しながら30分間加熱した。冷却後、水を添加し、そしてこの混合物をDCMで抽出した。その有機層をブラインで洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、表題化合物を得、これをさらに精製せずに使用した。
3-ヨード-1-メチル-1,6-ナフチリジン-2-オン(112C)の合成: 化合物112B(114mg、0.42mmol)のDMF(4mL)中の0℃の撹拌溶液に、水素化ナトリウム(60%、20mg、0.5mmol)を添加し、そしてこの混合物を0℃で10分間撹拌し、その後、MeI(31μL、0.5mmol)を添加した。氷浴を外し、そしてこの反応混合物を室温で30分間撹拌した。EAおよび水をこの反応混合物に添加した。その有機層をブラインで洗浄し、無水NaSOで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。この物質を、DCM中のMeOHを溶出液として使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。
(S)-2-(2,6-ジフルオロ-4-(((R)-1,1,1-トリフルオロブタン-2-イル)アミノ)ベンズアミド)-3-(8-(1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-3-イル)キノリン-5-イル)プロパン酸(112): 表題化合物を、化合物113の合成について提示された方法に従って、112Cで出発して調製した。MS (m/z) 640.3 [M+H]+。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.16 (s, 1H), 8.87 - 8.81 (m, 2H), 8.79 (d, J = 6.6 Hz, 1H),8.67 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.87 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.72 (d, J =7.3 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 8.6, 4.2 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.78 (d,J = 9.4 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 4.76 - 4.61 (m, 1H), 4.31 (d, J =8.8 Hz, 1H), 3.76 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.43 (dd, J = 14.5, 9.9Hz, 1H), 1.78 (ddd, J = 13.7, 7.2, 3.2 Hz, 1H), 1.61 - 1.50 (m, 1H), 0.93 (t, J= 7.3 Hz, 3H)。
実施例113
Figure 2022509507000195
(S)-3-(8-ブロモキノリン-5-イル)-2-(2,6-ジフルオロ-4-((R)-3-(トリフルオロメチル)モルホリノ)ベンズアミド)プロパン酸メチル(113A)の合成: 表題化合物を、実施例16の化合物16Aの合成について提示された方法に従って、74Cで出発して調製した。
(5-((S)-2-(2,6-ジフルオロ-4-((R)-3-(トリフルオロメチル)モルホリノ)ベンズアミド)-3-メトキシ-3-オキソプロピル)キノリン-8-イル)ボロン酸(113B)の合成: 表題化合物を、化合物4Bの合成について提示された方法に従って、113Aで出発して調製した。
(S)-2-(2,6-ジフルオロ-4-(((R)-1,1,1-トリフルオロブタン-2-イル)アミノ)ベンズアミド)-3-(8-(1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)キノリン-5-イル)プロパン酸(113): 表題化合物を、化合物11Aおよび11の合成について提示された方法に従って、113Bおよび5-ブロモ-1,3-ジメチルピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオンで出発して調製した。MS (m/z) 620.2 [M+H]+。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.98 - 8.83 (m, 1H), 8.78 (dd, J = 15.0, 8.3 Hz, 2H), 7.92 (s,1H), 7.79 - 7.64 (m, 2H), 7.60 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.84 - 6.69 (m, 1H), 6.43(d, J = 11.6 Hz, 2H), 4.63 (td, J = 9.3, 4.5 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 10.0 Hz,1H), 3.70 (dd, J = 14.4, 4.5 Hz, 1H), 3.39 (s, 4H), 3.24 (s, 3H), 1.75 (ddt, J= 15.0, 7.7, 3.9 Hz, 1H), 1.51 (ddt, J = 17.8, 14.5, 7.3 Hz, 1H), 0.91 (t, J =7.3 Hz, 3H)。
実施例114
Figure 2022509507000196
(S)-2-(2,6-ジフルオロ-4-(((R)-1,1,1-トリフルオロブタン-2-イル)アミノ)ベンズアミド)-3-(8-(1,3,6-トリメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)キノリン-5-イル)プロパン酸(114): 表題化合物を、化合物11Aおよび11の合成について提示された方法に従って、113Bおよび5-ブロモ-1,3,6-トリメチルピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオンで出発して調製した。MS (m/z) 634.2 [M+H]+。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.91 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 8.78 (dd, J = 8.0, 2.3 Hz, 1H), 7.76- 7.44 (m, 3H), 6.78 - 6.67 (m, 1H), 6.41 (dd, J = 11.3, 3.5 Hz, 2H), 4.73 -4.57 (m, 1H), 4.29 (s, 1H), 3.72 (ddd, J = 56.2, 14.3, 4.5 Hz, 1H), 3.45 (d, J= 1.6 Hz, 4H), 3.21 (d, J = 2.4 Hz, 3H), 1.92 (d, J = 10.1 Hz, 3H), 1.75 (ddd,J = 13.6, 7.3, 3.2 Hz, 1H), 1.50 (ddd, J = 13.7, 10.3, 7.0 Hz, 1H), 0.90 (t, J= 7.3 Hz, 3H)。
実施例115
Figure 2022509507000197
(S)-2-(2,6-ジフルオロ-4-(((R)-1,1,1-トリフルオロブタン-2-イル)アミノ)ベンズアミド)-3-(8-(1,4,5,6-テトラメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)キノリン-5-イル)プロパン酸(115): 表題化合物を、化合物11Aおよび11の合成について提示された方法に従って、113Bおよび3-ブロモ-1,4,5,6-テトラメチルピリジン-2(1H)-オンで出発して調製した。MS (m/z) 631.2 [M+H]+。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.91 - 8.86 (m, 1H), 8.79 (dd, J = 7.8, 3.0 Hz, 1H), 7.80 -7.71 (m, 1H), 7.66 (dd, J = 11.8, 7.3 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.76(dd, J = 9.2, 4.4 Hz, 1H), 6.47 - 6.39 (m, 2H), 4.77 - 4.66 (m, 1H), 4.36 -4.25 (m, 1H), 3.71 - 3.64 (m, 2H), 3.53 (s, 1H), 3.49 (s, 3H), 3.37 (dd, J =13.8, 10.2 Hz, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.32 (s, 1H), 2.09 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.75 (d,J = 10.8 Hz, 3H), 1.58 - 1.47 (m, 1H), 0.92 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。
実施例116
Figure 2022509507000198
(S)-3-(8-(5-クロロ-1,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)キノリン-5-イル)-2-(2,6-ジフルオロ-4-(((R)-1,1,1-トリフルオロブタン-2-イル)アミノ)ベンズアミド)プロパン酸(116): 表題化合物を、化合物11Aおよび11の合成について提示された方法に従って、113Bおよび3-ブロモ-5-クロロ-1,6-ジメチルピリジン-2(1H)-オンで出発して調製した。MS (m/z) 637.3 [M+H]+。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.96 (dd, J = 4.5, 1.5 Hz, 1H), 8.87 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.81(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.82 - 7.72 (m, 2H), 7.65 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.58 (s,1H), 6.78 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 4.72 - 4.62 (m, 1H),4.37 - 4.23 (m, 1H), 3.74 (dd, J = 14.5, 4.6 Hz, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.44 (dd, J= 14.5, 9.8 Hz, 1H), 2.58 (s, 3H), 1.84 - 1.70 (m, 1H), 1.60 - 1.45 (m, 1H),0.93 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。
実施例117
(S)-2-(2,6-ジフルオロ-4-(((R)-1,1,1-トリフルオロブタン-2-イル)アミノ)ベンズアミド)-3-(8-(4,5,6-トリメチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロピラジン-2-イル)キノリン-5-イル)プロパン酸(117): 表題化合物を、化合物11Aおよび11の合成について提示された方法に従って、113Bおよび3-クロロ-1,5,6-トリメチルピラジン-2(1H)-オンで出発して調製した。MS (m/z) 618.2 [M+H]+。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.91 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.80 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.84 - 7.69(m, 2H), 7.64 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 11.6Hz, 2H), 4.68 (dt, J = 8.6, 4.1 Hz, 1H), 4.36 - 4.29 (m, 1H), 3.73 (dd, J =14.4, 4.6 Hz, 1H), 3.53 (s, 3H), 3.45 (dd, J = 14.4, 9.7 Hz, 1H), 2.42 (s, 3H),2.34 (s, 3H), 1.77 (ddd, J = 13.8, 7.2, 3.3 Hz, 1H), 1.57 - 1.47 (m, 1H), 0.93(t, J = 7.3 Hz, 3H)。
Figure 2022509507000199
実施例118
Figure 2022509507000200
(S)-2-(2,6-ジフルオロ-4-(((R)-1,1,1-トリフルオロブタン-2-イル)アミノ)ベンズアミド)-3-(8-(1,2-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-5-イル)キノリン-5-イル)プロパン酸(118): 表題化合物を、化合物11Aおよび11の合成について提示された方法に従って、113Bおよび5-ブロモ-2,3-ジメチルピリミジン-4(3H)-オンで出発して調製した。MS (m/z) 604.2 [M+H]+。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.89 (dd, J = 4.3, 1.5 Hz, 1H), 8.80 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.70(d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.68 (dd, J = 7.9, 3.9 Hz, 2H), 7.59 (d, J =7.4 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 4.70 - 4.55(m, 1H), 4.30 (s, 1H), 3.70 (dd, J = 14.4, 4.6 Hz, 1H), 3.53 (s, 3H), 3.41 (dd,J = 14.5, 9.8 Hz, 1H), 2.62 (s, 3H), 1.77 (ddd, J = 13.7, 7.3, 3.2 Hz, 1H),1.52 (ddd, J = 13.7, 10.4, 7.2 Hz, 1H), 0.92 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。
実施例119
Figure 2022509507000201
(S)-2-(2,6-ジフルオロ-4-(((R)-1,1,1-トリフルオロブタン-2-イル)アミノ)ベンズアミド)-3-(8-(1,4-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イル)キノリン-5-イル)プロパン酸(119): 表題化合物を、化合物11Aおよび11の合成について提示された方法に従って、113Bおよび6-クロロ-2,5-ジメチルピリダジン-3(2H)-オンで出発して調製した。MS (m/z) 604.2 [M+H]+。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.87 (dd, J = 4.2, 1.5 Hz, 1H), 8.76 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.64(dd, J = 8.7, 1.6 Hz, 1H), 7.70 - 7.56 (m, 3H), 6.86 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 6.75(d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 4.67 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 4.29(d, J = 9.4 Hz, 1H), 3.72 (dd, J = 14.3, 4.5 Hz, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.39 (dd, J= 14.3, 10.1 Hz, 1H), 1.74 (d, J = 1.2 Hz, 4H), 1.50 (ddd, J = 13.7, 10.4, 7.1Hz, 1H), 0.90 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。
実施例120
Figure 2022509507000202
(S)-2-(2,6-ジフルオロ-4-(((R)-1,1,1-トリフルオロブタン-2-イル)アミノ)ベンズアミド)-3-(8-(3-メトキシ-6-メチルピリジン-2-イル)キノリン-5-イル)プロパン酸(120): 表題化合物を、化合物11Aおよび11の合成について提示された方法に従って、113Bおよび2-ブロモ-3-メトキシ-6-メチルピリジンで出発して調製した。MS (m/z) 603.2 [M+H]+。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.88 (dd, J = 11.7, 5.9 Hz, 2H), 8.74 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.16(s, 1H), 7.85 (d, J = 24.9 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 6.79 (d, J = 9.4Hz, 1H), 6.46 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 4.70 (s, 1H), 4.31 (d, J = 10.1 Hz, 1H),3.79 (s, 4H), 3.50 - 3.41 (m, 1H), 2.62 (s, 3H), 1.77 (s, 1H), 1.54 (dd, J =15.7, 7.7 Hz, 1H), 0.93 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。
実施例121
Figure 2022509507000203
4-(4-ブロモ-3,5-ジメトキシベンジル)モルホリン(121A)の合成: (4-ブロモ-3,5-ジメトキシフェニル)メタノール(300mg、1.214mmol)のDCM(3mL)中の撹拌溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.306mL、2.428mmol)を添加した。メタンスルホニルクロリド(0.094mL、1.214mmol)を滴下により添加し、そしてこの反応混合物を室温で5分間撹拌した。モルホリン(0.134mL、3.642mmol)を滴下により添加し、そしてこの反応混合物を室温で14時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、トルエン(2mL)に溶解させ、そして減圧下で再度濃縮して、表題化合物をさらに精製せずに得た。
(S)-2-(2,6-ジフルオロ-4-(((R)-1,1,1-トリフルオロブタン-2-イル)アミノ)ベンズアミド)-3-(8-(2,6-ジメトキシ-4-(モルホリノメチル)フェニル)キノリン-5-イル)プロパン酸(121): 表題化合物を、化合物5Bおよび5の合成について提示された方法に従って、113Bおよび121Aで出発して調製した。MS (m/z) 717.3 [M+H]+。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.93 (s, 1H), 10.01 (s, 1H), 8.84 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.75(dd, J = 4.2, 1.6 Hz, 1H), 8.60 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 16.9, 8.0Hz, 2H), 7.40 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.91 (q, J = 1.3 Hz, 2H), 6.78 (d, J = 9.4Hz, 1H), 6.44 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 4.66 (td, J = 8.8, 8.1, 4.3 Hz, 1H), 4.39(s, 2H), 4.30 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.02 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 3.70 (t, J = 12.1Hz, 5H), 3.58 (d, J = 5.6 Hz, 6H), 3.38 (dd, J = 14.2, 10.2 Hz, 3H), 3.19 (d, J= 10.8 Hz, 3H), 1.76 (ddt, J = 10.7, 7.3, 3.1 Hz, 1H), 1.51 (ddt, J = 17.5,14.2, 7.3 Hz, 1H), 0.91 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。
実施例122
(S)-2-アミノ-3-(4-メトキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[3,8’-ビキノリン]-5’-イル)プロパン酸メチル(122A)の合成: 表題化合物を、化合物91Cおよび91Dの合成について提示された方法に従って、3-ブロモ-4-メトキシ-1-メチルキノリン-2(1H)-オンで出発して調製した。
Figure 2022509507000204
(S)-2-(2,6-ジフルオロ-4-(((R)-1,1,1-トリフルオロブタン-2-イル)アミノ)ベンズアミド)-3-(4-メトキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[3,8’-ビキノリン]-5’-イル)プロパン酸(122): 表題化合物を、化合物74の合成について提示された方法に従って、122Aで出発して調製した。MS (m/z) 669.3 [M+H]+。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.95 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 8.81 (dd, J = 8.2, 2.6 Hz, 1H), 7.97(dt, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 7.89 - 7.66 (m, 4H), 7.68 - 7.59 (m, 1H), 7.42 -7.32 (m, 1H), 6.77 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.44 (dd, J = 11.5, 8.0 Hz, 2H), 4.80 -4.69 (m, 1H), 4.37 - 4.22 (m, 1H), 3.76 - 3.52 (m, 4H), 3.30 (d, J = 2.1 Hz,3H), 1.84 - 1.70 (m, 1H), 1.61 - 1.44 (m, 1H), 0.92 (td, J = 7.4, 2.4 Hz, 3H)。
実施例123
Figure 2022509507000205
3-ヨード-1-メチル-4-(トリフルオロメチル)キノリン-2(1H)-オン(123A)の合成: 1-メチル-4-(トリフルオロメチル)キノリン-2(1H)-オン(243mg、1.07mmol)のTHF中の撹拌溶液に、LiMg-TMP(1.74mL、1M)を-78℃で滴下により添加した。この反応混合物を30分間撹拌し、次いでヨウ素(488mg、2mmol)のTHF中の溶液を-78℃で添加した。この反応混合物を室温まで昇温させ、次いで減圧下で濃縮し、そしてEA/ヘキサンを溶出液として使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。
(S)-2-(2,6-ジフルオロ-4-(((R)-1,1,1-トリフルオロブタン-2-イル)アミノ)ベンズアミド)-3-(1-メチル-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)-1,2-ジヒドロ-[3,8’-ビキノリン]-5’-イル)プロパン酸(123): 表題化合物を、化合物11Aおよび11の合成について提示された方法に従って、113Bおよび123Aで出発して調製した。MS (m/z) 707.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz,DMSO-d6) δ 8.85 - 8.77 (m, 2H), 8.65 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.1 Hz,1H), 7.85 - 7.72 (m, 2H), 7.67 - 7.57 (m, 2H), 7.54 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.46(t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 9.4, 5.6 Hz, 1H), 6.45 (dd, J = 11.4, 3.7Hz, 2H), 4.70 (tt, J = 8.8, 4.7 Hz, 1H), 4.39 - 4.24 (m, 1H), 3.80 - 3.63 (m,4H), 3.44 (ddd, J = 35.4, 14.5, 9.8 Hz, 1H), 1.85 - 1.69 (m, 1H), 1.60 - 1.43(m, 1H), 0.93 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。
実施例124
Figure 2022509507000206
3-ヨード-1-メチル-4-(トリフルオロメチル)キノリン-2(1H)-オン(124A)の合成: 表題化合物を、化合物123Aの合成について提示された方法に従って、6-フルオロ-1-メチル-4-(トリフルオロメチル)キノリン-2(1H)-オンで出発して調製した。
(S)-2-(2,6-ジフルオロ-4-(((R)-1,1,1-トリフルオロブタン-2-イル)アミノ)ベンズアミド)-3-(1-メチル-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)-1,2-ジヒドロ-[3,8’-ビキノリン]-5’-イル)プロパン酸(124): 表題化合物を、化合物11Aおよび11の合成について提示された方法に従って、113Bおよび124Aで出発して調製した。MS (m/z) 724.9 [M+H]+。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.95 - 8.70 (m, 2H), 8.62 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.75 (dd, J =9.4, 5.6 Hz, 1H), 6.43 (dd, J = 11.3, 3.7 Hz, 2H), 4.76 - 4.62 (m, 1H), 4.28(s, 2H), 3.69 (d, J = 2.0 Hz, 3H), 3.43 (d, J = 47.0 Hz, 1H), 1.89 - 1.69 (m,1H), 1.51 (dt, J = 17.5, 7.4 Hz, 1H), 0.91 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。
実施例125
Figure 2022509507000207
3-ヨード-1-メチル-4-(トリフルオロメチル)キノリン-2(1H)-オン(125A)の合成: 表題化合物を、化合物123Aの合成について提示された方法に従って、6-(ジメチルアミノ)-1-メチル-4-(トリフルオロメチル)キノリン-2(1H)-オンで出発して調製した。
(S)-2-(2,6-ジフルオロ-4-(((R)-1,1,1-トリフルオロブタン-2-イル)アミノ)ベンズアミド)-3-(6-(ジメチルアミノ)-1-メチル-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)-1,2-ジヒドロ-[3,8’-ビキノリン]-5’-イル)プロパン酸(125): 表題化合物を、化合物11Aおよび11の合成について提示された方法に従って、113Bおよび125Aで出発して調製した。MS (m/z) 724.9 [M+H]+。1H NMR (400 MHz,DMSO-d6) δ 8.95 - 8.70 (m, 2H), 8.62 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 9.4,5.6 Hz, 1H), 6.43 (dd, J = 11.3, 3.7 Hz, 2H), 4.76 - 4.62 (m, 1H), 4.28 (s,2H), 3.69 (d, J = 2.0 Hz, 3H), 3.43 (d, J = 47.0 Hz, 1H), 1.89 - 1.69 (m, 1H),1.51 (dt, J = 17.5, 7.4 Hz, 1H), 0.91 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。
実施例126
Figure 2022509507000208
3-ヨード-1-メチル-4-(トリフルオロメチル)-1,5,6,7-テトラヒドロ-2H-シクロペンタ[b]ピリジン-2-オン(126A)の合成: 表題化合物を、化合物123Aの合成について提示された方法に従って、1-メチル-4-(トリフルオロメチル)-1,5,6,7-テトラヒドロ-2H-シクロペンタ[b]ピリジン-2-オンで出発して調製した。
(S)-2-(2,6-ジフルオロ-4-(((R)-1,1,1-トリフルオロブタン-2-イル)アミノ)ベンズアミド)-3-(8-(1-メチル-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)-2,5,6,7-テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ピリジン-3-イル)キノリン-5-イル)プロパン酸(126): 表題化合物を、化合物11Aおよび11の合成について提示された方法に従って、113Bおよび126Aで出発して調製した。MS (m/z) 697.3 [M+H]+。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.89 - 8.75 (m, 2H), 8.68 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.65 (dt, J =8.9, 4.9 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 7.4, 5.8 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 7.3, 5.4 Hz,1H), 6.76 (dd, J = 9.4, 6.4 Hz, 1H), 6.56 (q, J = 1.1 Hz, 1H), 6.44 (dd, J =11.4, 4.9 Hz, 2H), 4.77 - 4.53 (m, 1H), 4.30 (s, 1H), 3.86 - 3.56 (m, 1H), 3.10(q, J = 7.2, 6.8 Hz, 2H), 2.98 (dt, J = 17.6, 7.4 Hz, 3H), 2.85 - 2.72 (m, 2H),2.24 - 1.98 (m, 3H), 1.89 - 1.67 (m, 1H), 1.53 (ddd, J = 13.7, 10.3, 7.0 Hz,1H), 0.93 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。
実施例127
Figure 2022509507000209
(S)-2-(2,6-ジフルオロ-4-(((R)-1,1,1-トリフルオロブタン-2-イル)アミノ)ベンズアミド)-3-(6-フルオロ-1,2-ジメチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-[3,8’-ビキノリン]-5’-イル)プロパン酸(127): 表題化合物を、化合物11Aおよび11の合成について提示された方法に従って、113Bおよび3-ブロモ-6-フルオロ-1,2-ジメチルキノリン-4(1H)-オンで出発して調製した。MS (m/z) 671.2 [M+H]+。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.87 (d, J = 3.9 Hz, 2H), 8.84 - 8.78 (m, 1H), 8.01 (dd, J =9.6, 4.4 Hz, 1H), 7.84 - 7.79 (m, 1H), 7.78 - 7.65 (m, 3H), 7.60 (dd, J = 12.7,8.4 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 10.0, 2.5 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 4.78 -4.68 (m, 1H), 4.35 - 4.25 (m, 2H), 3.90 - 3.88 (m, 3H), 3.84 (dd, J = 14.8, 3.8Hz, 1H), 3.71 - 3.66 (m, 1H), 3.58 - 3.51 (m, 1H), 3.38 (dd, J = 14.6, 10.5 Hz,1H), 2.16 (d, J = 8.7 Hz, 3H), 1.83 - 1.71 (m, 1H), 1.59 - 1.47 (m, 1H), 0.93(t, J = 7.4 Hz, 3H)。
実施例128
(R)-2,6-ジフルオロ-4-((1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル)アミノ)安息香酸(128A)の合成: 表題化合物を、実施例75の化合物75Aの合成について提示された方法に従って、(R)-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-アミンで出発して調製した。
Figure 2022509507000210
(S)-2-(2,6-ジフルオロ-4-(((R)-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル)アミノ)ベンズアミド)-3-(8-(1,6-ジメチル-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)キノリン-5-イル)プロパン酸(128): 表題化合物を、化合物16Aおよび16の合成について提示された方法に従って、91Dおよび128Aで出発して調製した。MS (m/z) 657.2 [M+H]+。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.80 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 8.60 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.63 - 7.51(m, 2H), 7.46 - 7.33 (m, 1H), 6.88 - 6.76 (m, 1H), 6.53 (s, 1H), 6.40 (dd, J =11.2, 4.3 Hz, 2H), 4.65 (dt, J = 13.4, 4.7 Hz, 1H), 4.50 (dd, J = 15.4, 7.7 Hz,1H), 3.73 - 3.56 (m, 2H), 3.47 (d, J = 2.2 Hz, 4H), 3.16 - 3.03 (m, 1H), 2.51(s, 2H), 1.27 - 1.23 (m, 4H)。
実施例129
Figure 2022509507000211
(S)-2-(2,6-ジフルオロ-4-((R)-2-(トリフルオロメチル)ピペリジン-1-イル)ベンズアミド)-3-(8-(1,6-ジメチル-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)キノリン-5-イル)プロパン酸(129): 表題化合物を、化合物75の合成について提示された方法に従って、91Dで出発して調製した。MS (m/z) 697.8 [M+H]+。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.92 (dd, J = 7.8, 4.2 Hz, 1H), 8.86 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.73(d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.74 - 7.64 (m, 1H), 7.61 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.48 (dd, J= 7.1, 3.7 Hz, 1H), 6.73 (dd, J = 11.9, 4.0 Hz, 2H), 6.57 (s, 1H), 5.00 - 4.87(m, 1H), 4.77 - 4.71 (m, 1H), 3.73 (td, J = 19.1, 14.5, 4.2 Hz, 1H), 3.66 -3.56 (m, 1H), 3.53 - 3.37 (m, 4H), 3.02 (t, J = 12.4 Hz, 1H), 2.54 (s, 3H),1.97 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 1.87 - 1.67 (m, 2H), 1.67 - 1.43 (m, 3H)。
実施例130
Figure 2022509507000212
(S)-4-(3-(2,2-ジフルオロエチル)モルホリノ)-2,6-ジフルオロ安息香酸(130A)の合成: 表題化合物を、化合物75Aの合成について提示された方法に従って、(S)-3-(2,2-ジフルオロエチル)モルホリンで出発して調製した。
(S)-2-(4-((S)-3-(2,2-ジフルオロエチル)モルホリノ)-2,6-ジフルオロベンズアミド)-3-(8-(1,6-ジメチル-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)キノリン-5-イル)プロパン酸(130): 表題化合物を、化合物16Aおよび16の合成について提示された方法に従って、91Dおよび130Aで出発して調製した。MS (m/z) 695.2 [M+H]+。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.85 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 8.72 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.52 (d,J = 10.0 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 6.40 (d,J = 3.6 Hz, 1H), 4.67 (s, 1H), 4.32 (s, 1H), 3.66 (d, J = 3.2 Hz, 7H), 3.44 (s,5H), 1.77 (s, 1H), 1.55 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 0.93 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。
実施例131
Figure 2022509507000213
(S)-2,6-ジフルオロ-4-(3-(2,2,2-トリフルオロエチル)モルホリノ)安息香酸(131A)の合成: 表題化合物を、化合物75Aの合成について提示された方法に従って、(S)-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)モルホリンで出発して調製した。
(S)-2-(2,6-ジフルオロ-4-((S)-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)モルホリノ)ベンズアミド)-3-(8-(1,6-ジメチル-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)キノリン-5-イル)プロパン酸(131): 表題化合物を、化合物16Aおよび16の合成について提示された方法に従って、91Dおよび131Aで出発して調製した。MS (m/z) 713.2 [M+H]+。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.90 (dd, J = 7.9, 4.2 Hz, 1H), 8.86 - 8.77 (m, 1H), 8.65 (s,1H), 7.63 (dd, J = 8.7, 4.4 Hz, 1H), 7.57 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.44 (dd, J =7.3, 4.5 Hz, 1H), 6.66 - 6.50 (m, 3H), 4.78 - 4.66 (m, 1H), 4.28 (s, 1H), 3.89(dd, J = 11.4, 3.6 Hz, 1H), 3.78 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 3.67 (dd, J = 22.0, 13.3Hz, 2H), 3.57 - 3.36 (m, 6H), 3.07 (td, J = 12.6, 3.8 Hz, 1H), 2.77 (ddd, J =15.4, 11.8, 8.1 Hz, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.39 - 2.20 (m, 1H)。
実施例132
Figure 2022509507000214
(S)-2-(2,6-ジフルオロ-4-((R)-2-(トリフルオロメチル)ピロリジン-1-イル)ベンズアミド)-3-(8-(1,6-ジメチル-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)キノリン-5-イル)プロパン酸(132): 表題化合物を、化合物76の合成について提示された方法に従って、91Dで出発して調製した。MS (m/z) 683.7 [M+H]+。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.89 (dd, J = 8.0, 3.8 Hz, 1H), 8.84 (dd, J = 4.3, 1.5 Hz, 1H),8.70 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.71 - 7.63 (m, 1H), 7.60 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.47(dd, J = 7.3, 4.1 Hz, 1H), 6.56 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 6.49 (dd, J = 11.3, 4.1Hz, 2H), 4.83 - 4.66 (m, 2H), 3.72 (td, J = 15.5, 4.6 Hz, 1H), 3.58 (t, J = 8.5Hz, 1H), 3.53 - 3.36 (m, 4H), 3.18 (q, J = 8.8 Hz, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.19 -1.93 (m, 4H)。
実施例133
2,6-ジフルオロ-4-(プロピルアミノ)安息香酸(133A)の合成: 表題化合物を、化合物75Aの合成について提示された方法に従って、プロパン-1-アミンで出発して調製した。
(S)-2-(2,6-ジフルオロ-4-(プロピルアミノ)ベンズアミド)-3-(8-(1,6-ジメチル-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)キノリン-5-イル)プロパン酸(133): 表題化合物を、化合物16Aおよび16の合成について提示された方法に従って、91Dおよび133Aで出発して調製した。MS (m/z) 603.2 [M+H]+。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 8.65 (dd, J = 7.8, 5.4 Hz, 2H), 7.63(dd, J = 8.4, 4.1 Hz, 1H), 7.60 - 7.53 (m, 1H), 7.44 (dd, J = 7.3, 3.0 Hz, 1H),6.55 (s, 1H), 6.15 (dd, J = 11.6, 4.4 Hz, 2H), 4.74 - 4.61 (m, 1H), 3.78 - 3.61(m, 1H), 3.49 (d, J = 1.9 Hz, 3H), 3.47 - 3.36 (m, 1H), 2.97 (t, J = 7.0 Hz,2H), 2.53 (s, 3H), 1.51 (h, J = 7.3 Hz, 2H), 0.91 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。
Figure 2022509507000215
実施例134
Figure 2022509507000216
(S)-4-(sec-ブチルアミノ)-2,6-ジフルオロ安息香酸(134A)の合成: 表題化合物を、化合物75Aの合成について提示された方法に従って、(S)-ブタン-2-アミンで出発して調製した。
(S)-2-(4-(((S)-sec-ブチル)アミノ)-2,6-ジフルオロベンズアミド)-3-(8-(1,6-ジメチル-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)キノリン-5-イル)プロパン酸(134): 表題化合物を、化合物16Aおよび16の合成について提示された方法に従って、91Dおよび134Aで出発して調製した。MS (m/z) 617.2 [M+H]+。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.86 - 8.77 (m, 1H), 8.73 - 8.57 (m, 2H), 7.63 (dd, J = 8.4,4.1 Hz, 1H), 7.58 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 7.48 - 7.40 (m, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.33(s, 1H), 6.15 (dd, J = 11.7, 4.4 Hz, 2H), 4.67 (dt, J = 14.5, 5.6 Hz, 1H), 3.77- 3.62 (m, 1H), 3.49 (d, J = 2.0 Hz, 3H), 3.47 - 3.24 (m, 2H), 2.53 (s, 3H),1.57 - 1.31 (m, 2H), 1.06 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.87 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。
実施例135
Figure 2022509507000217
(S)-2-(2,6-ジフルオロ-4-(メチル((R)-1,1,1-トリフルオロブタン-2-イル)アミノ)ベンズアミド)-3-(8-(1,6-ジメチル-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)キノリン-5-イル)プロパン酸(135): 表題化合物を、化合物87の合成について提示された方法に従って、91Dで出発して調製した。MS (m/z) 671.2 [M+H]+。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.89 (dd, J = 7.9, 2.5 Hz, 1H), 8.84 (dd, J = 4.3, 1.5 Hz, 1H),8.69 (s, 1H), 7.72 - 7.54 (m, 2H), 7.46 (dd, J = 7.4, 3.3 Hz, 1H), 6.64 (dd, J= 12.0, 4.4 Hz, 2H), 6.56 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 5.02 - 4.90 (m, 1H), 4.70 (dt, J= 4.7, 2.4 Hz, 1H), 3.72 (td, J = 15.0, 4.5 Hz, 1H), 3.54 - 3.35 (m, 4H), 2.82(s, 3H), 2.54 (s, 3H), 1.38 (d, J = 6.7 Hz, 3H)。
実施例136
Figure 2022509507000218
2,6-ジフルオロ-4-((2R,5R)-2-メチル-5-(トリフルオロメチル)モルホリノ)安息香酸(136A)の合成: 表題化合物を、化合物75Aの合成について提示された方法に従って、2-メチル-5-(トリフルオロメチル)モルホリンで出発して調製した。立体異性体の混合物を、EtOH中5%のTFAで溶出するキラルSFC(OJ-Hカラム)による超臨界流体クロマトグラフィーにより4つのピークに分離して、中間体136Aを得た。表題化合物を、最初に溶出するピークとして同定した。
(S)-2-(2,6-ジフルオロ-4-((2R,5R)-2-メチル-5-(トリフルオロメチル)モルホリノ)ベンズアミド)-3-(8-(1,6-ジメチル-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)キノリン-5-イル)プロパン酸(136): 表題化合物を、化合物16Aおよび16の合成について提示された方法に従って、91Dおよび136Aで出発して調製した。MS (m/z) 713.2 [M+H]+。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.95 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.80 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 8.61 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.66 - 7.51 (m, 2H), 7.47 - 7.35 (m, 1H), 6.75 (dd, J = 11.5,4.4 Hz, 2H), 6.54 (s, 1H), 4.85 (s, 1H), 4.70 (s, 1H), 4.10 (s, 13H), 3.87 (d,J = 12.9 Hz, 1H), 3.69 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 3.49 (d, J = 2.1 Hz, 3H), 3.42 (d,J = 20.5 Hz, 4H), 2.53 (s, 4H), 1.20 (d, J = 6.6 Hz, 3H)。
実施例137
Figure 2022509507000219
2,6-ジフルオロ-4-((2R,3R)-2-メチル-3-(トリフルオロメチル)モルホリノ)安息香酸(137A)の合成: 表題化合物を、化合物75Aの合成について提示された方法に従って、(cis)-2-メチル-3-(トリフルオロメチル)モルホリンで出発して調製した。立体異性体の混合物を、EtOH中10%のTFAで溶出するキラルSFC(IG-Hカラム)による超臨界流体クロマトグラフィーにより2つのピークに分離して、中間体137Aを得た。表題化合物を、最初に溶出するピークとして同定した。
(S)-2-(2,6-ジフルオロ-4-((2R,3R)-2-メチル-3-(トリフルオロメチル)モルホリノ)ベンズアミド)-3-(8-(1,6-ジメチル-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)キノリン-5-イル)プロパン酸(137): 表題化合物を、化合物16Aおよび16の合成について提示された方法に従って、91Dおよび137Aで出発して調製した。MS (m/z) 712.7 [M+H]+。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.95 (dd, J = 7.9, 3.4 Hz, 1H), 8.80 (dd, J = 4.2, 1.5 Hz, 1H),8.61 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.65 - 7.52 (m, 2H), 7.48 - 7.38 (m, 1H), 6.74 (dd, J= 11.7, 4.5 Hz, 2H), 6.53 (s, 1H), 4.86 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.69 (td, J = 9.1,8.7, 4.3 Hz, 1H), 3.94 (dd, J = 11.4, 3.7 Hz, 1H), 3.85 (s, 1H), 3.48 (d, J =2.0 Hz, 3H), 3.46 (s, 2H), 3.39 (dd, J = 13.9, 9.6 Hz, 1H), 3.08 (dd, J = 14.3,10.6 Hz, 1H), 2.52 (s, 4H), 1.34 - 1.24 (m, 3H)。
実施例138
7-フルオロ-5-(((2S,5R)-5-イソプロピル-3,6-ジメトキシ-2,5-ジヒドロピラジン-2-イル)メチル)-8-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)キノリン(138A)の合成: 34C(676mg、1.601mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(813mg、3.202mmol)、酢酸カリウム(471mg、4.802mmol)、CataCXium A(86mg、0.192mmol)、およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(46mg、0.080mmol)に、ジオキサン(13.5mL)を添加し、そしてこの反応混合物をNで10分間パージした。この反応混合物を密封し、Nバルーンを取り付け、そして105℃で14時間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、EAで希釈し、そして濾過した。その濾液を集め、そして減圧下で濃縮して、表題化合物をさらに精製せずに得た。
Figure 2022509507000220
3-(7-フルオロ-5-(((2S,5R)-5-イソプロピル-3,6-ジメトキシ-2,5-ジヒドロピラジン-2-イル)メチル)キノリン-8-イル)-4-メトキシ-1,6-ジメチルピリジン-2(1H)-オン(138B)の合成: 138A(325mg、0.277mmol)、3-ブロモ-4-メトキシ-1,6-ジメチルピリジン-2(1H)-オン(128mg、0.554mmol)、およびXPhos Pd G3(70mg、0.083mmol)のジオキサン(5mL)中の撹拌溶液に、1Mのリン酸カリウム(0.96mL、0.989mmol)を添加した。この反応混合物をNで5分間パージし、密封し、そして90℃で2時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、そしてHex/EA 0~100%、次いでDCM/MeOH 0~30%で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た。
(S)-2-アミノ-3-(7-フルオロ-8-(4-メトキシ-1,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)キノリン-5-イル)プロパン酸メチル(138C)の合成: 138B(80mg、0.162mmol)のアセトニトリル(3.8mL)中の撹拌溶液に、2MのHCl(0.404mL、0.809mmol)を添加した。この反応混合物を室温で2時間撹拌した。次いで減圧下で濃縮して、表題化合物をさらに精製せずに得た。
(S)-2-(2,6-ジフルオロ-4-(((R)-1,1,1-トリフルオロブタン-2-イル)アミノ)ベンズアミド)-3-(7-フルオロ-8-(4-メトキシ-1,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)キノリン-5-イル)プロパン酸(138): 表題化合物を、化合物74の合成について提示された方法に従って、137Cで出発して調製した。MS (m/z) 650.6 [M+H]+。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.85 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 8.72 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.52 (d,J = 10.0 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 6.40 (d,J = 3.6 Hz, 1H), 4.67 (s, 1H), 4.32 (s, 1H), 3.66 (d, J = 3.2 Hz, 7H), 3.44 (s,5H), 1.77 (s, 1H), 1.55 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 0.93 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。
実施例139
(S)-3-(8-ブロモ-3-フルオロキノリン-5-イル)-2-(トリチルアミノ)プロパン酸メチル(139A)の合成: 表題化合物を、化合物91Aの合成について提示された方法に従って、30Kで出発して調製した。
(S)-3-(8-ブロモ-3-(ジメチルアミノ)キノリン-5-イル)-2-(トリチルアミノ)プロパン酸メチル(139B)の合成: 139A(445mg、0.781mmol)をDMF(2.4mL)に溶解させ、そしてこれにKCO(113mg、0.82mmol)およびジメチルアミン(4.69mmol、2.3mL、THF中2.0M)を添加した。この反応物を100℃まで加熱し、そして21.5時間撹拌した。室温まで冷却した後に、EAおよび水をこの反応混合物に添加した。その水層を抽出し、そしてその有機層を無水MgSOで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。この物質を、ヘキサン中0~50%のEAを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。
(S)-(3-(ジメチルアミノ)-5-(3-メトキシ-3-オキソ-2-(トリチルアミノ)プロピル)キノリン-8-イル)ボロン酸(139C)の合成: 表題化合物を、化合物4Bの合成について提示された方法に従って、91Aで出発して調製した。
(S)-2-アミノ-3-(8-(1,6-ジメチル-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)-3-(ジメチルアミノ)キノリン-5-イル)プロパン酸メチル(139D)の合成: 表題化合物を、化合物91Cおよび91Dの合成について提示された方法に従って、139Cおよび-ヨード-1,6-ジメチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2(1H)-オンで出発して調製した。
(S)-2-(2,6-ジフルオロ-4-(((R)-1,1,1-トリフルオロブタン-2-イル)アミノ)ベンズアミド)-3-(8-(1,6-ジメチル-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)-3-(ジメチルアミノ)キノリン-5-イル)プロパン酸(139): 表題化合物を、化合物74の合成について提示された方法に従って、139Dで出発して調製した。MS (m/z) 714.5 [M+H]+。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.83 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.62 (t, J = 3.0 Hz, 1H), 7.58 (s,1H), 7.44 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.84 - 6.73 (m, 1H),6.55 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.45 (dd, J = 11.3, 3.9 Hz, 2H), 4.67 (dt, J = 13.4,9.0 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.65 - 3.54 (m, 1H), 3.48 (d, J = 1.7Hz, 3H), 3.39 - 3.26 (m, 1H), 3.10 (d, J = 3.9 Hz, 6H), 2.53 (s, 3H), 1.77(ddd, J = 10.7, 7.5, 3.7 Hz, 1H), 1.61 - 1.46 (m, 1H), 0.93 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。
Figure 2022509507000221
実施例140
(S)-(3-フルオロ-5-(3-メトキシ-3-オキソ-2-(トリチルアミノ)プロピル)キノリン-8-イル)ボロン酸(140A)の合成: 表題化合物を、化合物4Bの合成について提示された方法に従って、139Aで出発して調製した。
Figure 2022509507000222
(S)-2-アミノ-3-(8-(1,6-ジメチル-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)-3-フルオロキノリン-5-イル)プロパン酸メチル(140B)の合成: 表題化合物を、化合物91Cおよび91Dの合成について提示された方法に従って、140Aおよび3-ヨード-1,6-ジメチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2(1H)-オンで出発して調製した。
(S)-2-(2,6-ジフルオロ-4-(((R)-1,1,1-トリフルオロブタン-2-イル)アミノ)ベンズアミド)-3-(8-(1,6-ジメチル-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)-3-フルオロキノリン-5-イル)プロパン酸(140): 表題化合物を、化合物74の合成について提示された方法に従って、140Bで出発して調製した。MS (m/z) 689.0 [M+H]+。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.85 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.81 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.37 (dt, J= 10.6, 3.3 Hz, 1H), 7.60 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 7.3, 5.2 Hz, 1H),6.77 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.54 (s, 1H), 6.44 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 4.68 (td, J= 8.8, 4.5 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.62 (td, J = 14.1, 4.4 Hz, 1H),3.48 (d, J = 1.7 Hz, 3H), 3.41 (td, J = 15.3, 9.9 Hz, 1H), 2.52 (s, 3H), 1.77(ddd, J = 13.9, 7.1, 3.3 Hz, 1H), 1.52 (ddd, J = 13.6, 10.2, 6.9 Hz, 1H), 0.92(t, J = 7.3 Hz, 3H)。
実施例141
Figure 2022509507000223
(R)-2-フルオロ-6-メチル-4-(3-(トリフルオロメチル)モルホリノ)安息香酸(141A)の合成: 表題化合物を、化合物93Aの合成について提示された方法に従って、4-ブロモ-2-フルオロ-6-メチル安息香酸メチルで出発して調製した。
(S)-3-(8-(1,6-ジメチル-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)キノリン-5-イル)-2-(2-フルオロ-6-メチル-4-((R)-3-(トリフルオロメチル)モルホリノ)ベンズアミド)プロパン酸(141): 表題化合物を、化合物16Aおよび16の合成について提示された方法に従って、141Aおよび91Dで出発して調製した。MS (m/z) 695.2 [M+H]+。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.89 - 8.77 (m, 2H), 8.63 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.68 - 7.53 (m,2H), 7.43 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.71 - 6.61 (m, 2H), 6.55 (d, J = 3.2 Hz, 1H),4.89 - 4.69 (m, 2H), 4.14 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.94 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.80- 3.64 (m, 2H), 3.59 - 3.19 (m, 7H), 2.53 (s, 3H), 1.99 - 1.97 (m, 3H)。
実施例142
Figure 2022509507000224
(R)-2-フルオロ-6-メチル-4-((1,1,1-トリフルオロブタン-2-イル)アミノ)安息香酸(142A)の合成: 表題化合物を、化合物74Bおよび74Cの合成について提示された方法に従って、4-ブロモ-2-フルオロ-6-メチル安息香酸メチルで出発して調製した。
(S)-3-(8-(1,6-ジメチル-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)キノリン-5-イル)-2-(2-フルオロ-6-メチル-4-(((R)-1,1,1-トリフルオロブタン-2-イル)アミノ)ベンズアミド)プロパン酸(142): 表題化合物を、化合物16Aおよび16の合成について提示された方法に従って、142Aおよび91Dで出発して調製した。MS (m/z) 667.2 [M+H]+。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.81 (dt, J = 3.9, 1.8 Hz, 1H), 8.71 (dd, J = 9.9, 8.1 Hz, 1H),8.63 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.61 (ddd, J = 20.7, 9.0, 4.6 Hz, 2H), 7.43 (t, J =6.8 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.41 - 6.34 (m, 2H), 6.28 (d, J = 9.2Hz, 1H), 4.80 - 4.67 (m, 1H), 4.18 (br s, 1H), 3.71 (ddd, J = 28.0, 14.6, 4.0Hz, 1H), 3.53 - 3.29 (m, 4H), 2.53 (s, 3H), 1.95 - 1.91 (m, 3H), 1.80 - 1.70(m, 1H), 1.59 - 1.47 (m, 1H), 0.96 - 0.87 (m, 3H)。
実施例143
(R)-2,6-ジクロロ-4-((1,1,1-トリフルオロブタン-2-イル)アミノ)安息香酸(143A)の合成: 表題化合物を、化合物74Bおよび74Cの合成について提示された方法に従って、4-ブロモ-2,6-ジクロロ安息香酸tert-ブチルで出発して調製した。
Figure 2022509507000225
(S)-2-(2,6-ジクロロ-4-(((R)-1,1,1-トリフルオロブタン-2-イル)アミノ)ベンズアミド)-3-(8-(1,6-ジメチル-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)キノリン-5-イル)プロパン酸(143): 表題化合物を、化合物16Aおよび16の合成について提示された方法に従って、143Aおよび91Dで出発して調製した。MS (m/z) 703.1 [M+H]+。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.01 (dd, J = 26.1, 8.3 Hz, 1H), 8.82 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 8.66(d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 18.5, 9.6 Hz, 2H), 7.43 (dd, J = 7.4, 3.8Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.55 (q, J = 5.9 Hz, 2H), 4.85 - 4.63 (m, 1H), 4.33 (s,1H), 3.69 (ddd, J = 19.3, 14.5, 4.0 Hz, 1H), 3.49 (d, J = 4.0 Hz, 3H), 3.42 -3.31 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 1.85 - 1.60 (m, 1H), 1.51 (dt, J = 11.8, 7.9 Hz,1H), 0.93 (td, J = 7.3, 3.0 Hz, 3H)。
実施例144
(R)-2-クロロ-6-フルオロ-4-((1,1,1-トリフルオロブタン-2-イル)アミノ)安息香酸(144A)の合成: 表題化合物を、化合物74Bおよび74Cの合成について提示された方法に従って、4-ブロモ-2-クロロ-6-フルオロ安息香酸tert-ブチルで出発して調製した。
Figure 2022509507000226
(S)-2-(2-クロロ-6-フルオロ-4-(((R)-1,1,1-トリフルオロブタン-2-イル)アミノ)ベンズアミド)-3-(8-(1,6-ジメチル-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)キノリン-5-イル)プロパン酸(144): 表題化合物を、化合物16Aおよび16の合成について提示された方法に従って、144Aおよび91Dで出発して調製した。MS (m/z) 687.2 [M+H]+。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.97 (dd, J = 12.0, 8.1 Hz, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.65 (s, 1H),7.69 - 7.54 (m, 2H), 7.43 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 6.67 - 6.61 (m, 2H), 6.61 - 6.51(m, 2H), 4.71 (dd, J = 23.5, 11.8 Hz, 1H), 4.31 (s, 1H), 3.76 - 3.63 (m, 1H),3.49 (d, J = 3.4 Hz, 3H), 3.48 - 3.28 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 1.75 (d, J = 8.3Hz, 1H), 1.66 - 1.46 (m, 1H), 1.01 - 0.88 (m, 3H)。
実施例145
Figure 2022509507000227
(R)-2-フルオロ-5-メチル-4-((1,1,1-トリフルオロブタン-2-イル)アミノ)安息香酸tert-ブチル(145B)の合成: 表題化合物を、化合物74Bおよび74Cの合成について提示された方法に従って、4-ブロモ-2-フルオロ-5-メチル安息香酸tert-ブチルで出発して調製した。
(S)-3-(8-(1,6-ジメチル-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)キノリン-5-イル)-2-(2-フルオロ-5-メチル-4-(((R)-1,1,1-トリフルオロブタン-2-イル)アミノ)ベンズアミド)プロパン酸(145): 表題化合物を、化合物16Aおよび16の合成について提示された方法に従って、145Bおよび91Dで出発して調製した。MS (m/z) 667.2 [M+H]+。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.83 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.75 (t, J = 11.1 Hz, 1H), 7.94 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 24.9, 7.1 Hz, 2H), 7.53 - 7.41 (m, 1H), 7.36 -7.18 (m, 1H), 6.76 - 6.61 (m, 1H), 6.55 (s, 1H), 5.52 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.78(s, 1H), 4.38 (s, 1H), 3.73 (t, J = 13.5 Hz, 1H), 3.59 (dd, J = 15.9, 9.6 Hz,1H), 3.53 - 3.41 (m, 3H), 2.53 (d, J = 2.3 Hz, 3H), 2.10 (t, J = 2.9 Hz, 3H),1.96 - 1.62 (m, 2H), 0.98 - 0.82 (m, 3H)。
実施例146
(R)-3-ブロモ-2,6-ジフルオロ-4-((1,1,1-トリフルオロブタン-2-イル)アミノ)安息香酸(146A)の合成。74C(216mg、0.76mmol)のジクロロエタン(4mL)中の撹拌溶液に、TFA(0.292mL、3.8mmol)、およびN-ブロモスクシンイミド(143mg、0.80mmol)を添加し、そしてこの混合物を50℃まで加熱した。1時間後、この混合物をシリカゲルに添加し、そしてヘキサン中の酢酸エチルで溶出するクロマトグラフィーで分離して、表題化合物を得た。
2,6-ジフルオロ-3-((E)-3-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)プロパ-1-エン-1-イル)-4-(((R)-1,1,1-トリフルオロブタン-2-イル)アミノ)安息香酸(トリメチルシリル)メチル(146B)の合成。マイクロ波バイアルに、146A(230mg、0.635mmol)、ジオキサン(4mL)、(トリメチルシリル)ジアゾメタン溶液(1Nエーテル)(0.635mL、0.635mmol)、炭酸カリウム(176mg、1.3mmol)、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン(73.4mg、0.06mmol)、および(E)-(3-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)プロパ-1-エン-1-イル)ボロン酸(236.31mg、1.27mmol)を添加した。この容器を密封し、そして110℃まで35分間加熱した。次いで、この混合物をシリカゲルに添加し、そしてヘキサン中の酢酸エチルで溶出するクロマトグラフィーで分離して、表題化合物を得た。
(R)-2,6-ジフルオロ-3-(3-ヒドロキシプロピル)-4-((1,1,1-トリフルオロブタン-2-イル)アミノ)安息香酸(トリメチルシリル)メチル(146C)の合成。146B(160mg、0.314mmol)を、5%の活性炭担持パラジウム(25mg)を含むParrシェーカー瓶に添加し、そしてこの混合物を50PSIのH2下で一晩振盪した。この混合物を濾過し、そしてメタノール中のHClを添加し(9mL、3N)、そしてこの混合物を4時間撹拌した。この混合物の揮発性成分をロータリーエバポレーターで除去し、DCMに溶解させ、重炭酸ナトリウム(aq)で洗浄し、そしてその残渣を、DCM中のメタノールで溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーで分離して、表題化合物を得た。
Figure 2022509507000228
(R)-5,7-ジフルオロ-1-(1,1,1-トリフルオロブタン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸(トリメチルシリル)メチル(146D)の合成。146C(107mg、0.215mmol)、およびTEA(0.1ml、0.9mmol)のDCM(1mL)中の撹拌溶液に、メタンスルホニルクロリド(39uL、0.5mmol)を添加し、そして10分間撹拌した。この混合物を重炭酸ナトリウム(aq)で洗浄し、そしてその有機層の揮発性成分をロータリーエバポレーターで除去し、そしてTHF(2mL)で希釈し、そして炭酸カリウムを添加し(173mg、1.25mmol)、そしてこの混合物を70℃まで一晩加熱した。この混合物を、ヘキサン中の酢酸エチルで溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーで分離して、表題化合物を得た。
(R)-5,7-ジフルオロ-1-(1,1,1-トリフルオロブタン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸(146E)の合成。146D(95mg、0.2mmol)に、メタノール(10mL)および水酸化リチウム(4mg)および水(2mL)を添加し、そしてこの混合物を85℃で週末にわたり撹拌した。この混合物をジオキサン中のHClで中和し、そしてその溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。このように得られた表題化合物を、さらに精製せずに使用した。
(S)-2-(5,7-ジフルオロ-1-((R)-1,1,1-トリフルオロブタン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボキサミド)-3-(8-(1,6-ジメチル-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)キノリン-5-イル)プロパン酸(146): 表題化合物を、化合物16Aおよび16の合成について提示された方法に従って、91Dおよび146Eで出発して調製した。MS (m/z) 711.3 [M+H]+。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 9.30 (dd, J = 86.9, 8.7 Hz, 1H), 7.87 - 7.50 (m, 3H), 7.00 (d,J = 35.4 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 6.24 (dd, J = 14.4, 6.2 Hz, 1H),5.00 (dd, J = 29.5, 6.2 Hz, 1H), 4.22 - 3.85 (m, 1H), 3.89 - 3.64 (m, 1H), 3.56(d, J = 7.5 Hz, 3H), 3.25 (s, 2H), 2.74 - 2.61 (m, 2H), 2.10 - 1.66 (m, 4H),0.95 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
実施例147
Figure 2022509507000229
(S)-2-(2,6-ジフルオロ-4-(((R)-1,1,1-トリフルオロブタン-2-イル)アミノ)ベンズアミド)-3-(8-(1,6-ジメチル-2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)キノリン-5-イル)プロパン酸(147)の調製: 91を、その2つのアトロプ異性体エナンチオマーに、30%のMeOH共溶媒を使用して、60mL/分の流量で、IC 5 μm 21×250mmカラムを使用して、超臨界流体クロマトグラフィーにより分離した。表題化合物を、2番目に溶出するピークとして同定した。MS(m/z) 671.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz,DMSO-d6) δ 8.82 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 8.67 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.70 - 7.50 (m,2H), 7.45 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.43 (d,J = 11.9 Hz, 2H), 4.68 (m, 1H), 4.37 - 4.24 (m, 1H), 3.67 - 3.63 (m, 1H), 3.48(m, 4H), 2.52 (s, 3H), 1.74 (m, 1H), 1.53 (m, 1H), 0.91 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。
実施例148
(S)-3-(8-(2-クロロ-4-シアノフェニル)キノリン-5-イル)-2-(2,6-ジフルオロ-4-((R)-3-(トリフルオロメチル)モルホリノ)ベンズアミド)プロパン酸(148)の調製: 89を、その2つのエナンチオマーに、30%のEtOH/TFA共溶媒を使用して、45mL/分の流量で、IE 5 μm 21×250mmカラムを使用して、超臨界流体クロマトグラフィーにより分離した。表題化合物を、2番目に溶出するピークとして同定した。MS(m/z) 629.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz,DMSO-d6) δ 8.86 - 8.75 (m, 2H), 8.63 (dd, J = 8.6, 1.6 Hz, 1H), 8.15 (dd, J = 1.6,0.4 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 7.66 - 7.51 (m, 4H), 6.92 (d, J =9.4 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 4.67 (s, 1H), 3.97 - 3.89 (m, 1H), 3.72(s, 1H), 3.40 (s, 1H), 1.03 (ddt, J = 13.0, 8.1, 4.2 Hz, 1H), 0.66 - 0.55 (m,1H), 0.55 - 0.43 (m, 2H), 0.30 (dd, J = 9.7, 4.9 Hz, 1H)。
Figure 2022509507000230
実施例355
(S)-3-(8-((ジフェニルメチレン)アミノ)キノリン-5-イル)-2-(トリチルアミノ)プロパン酸メチル(355A)の合成: 撹拌棒をを備え付けた火炎乾燥させた200mLのフラスコに、ジオキサン(101mL、0.2M)中の2,2′-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1′-ビナフタレン(Binap配位子)(1.26g、2.029mmol、0.10当量)を添加し、そしてこのフラスコを減圧パージし、次いでNで3回フラッシュした。ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(パラジウムdba)(0.93g、1.015mmol、0.05当量)を添加し、そしてこの反応物を室温で10分間撹拌した。炭酸セシウム(19.83g、60.87mmol、3当量)、ベンゾフェノンイミン(6.81mL、40.58mmol、2当量)、および(S)-3-(8-ブロモキノリン-5-イル)-2-(トリチルアミノ)プロパン酸メチル(91A)(11.19g、20.29mmol、1当量)を添加し、そしてこの反応物をNバルーン下で100℃まで加熱し、そして一晩撹拌した。この反応物を室温まで冷却し、そして水(100mL)の添加によりクエンチした。次いで、この反応混合物を酢酸エチルで抽出し(100mL、3回)、合わせた有機相をブライン(100mL)で洗浄し、そしてシリカゲルに乾式充填した。精製を、ヘキサン中20%のEtOAcで、過剰なベンゾフェノンイミンが溶出するまで(約20分)溶出し、次いで生成物を溶出させるためにEtOAcの百分率をヘキサン中25%まで増大させるシリカゲルクロマトグラフィーにより行った。生成物を含有する画分を減圧下で濃縮した。
(S)-3-(8-アミノキノリン-5-イル)-2-(トリチルアミノ)プロパン酸メチル(355B)の合成: 355A(11.19g、17.17mmol、1当量)をTHF(100mL)に溶解させ、これにヒドロキシルアミンHCl(4.77g、68.67mmol、4当量)、および酢酸ナトリウム三水和物(14.02g、103.01mmol、6当量)を添加した。MeOH(50mL)を添加し、そしてこの反応物を室温で3時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、そして予め充填したシリカゲルに吸着させた。精製を、ヘキサン中20%のEtOAcで、過剰なヒドロキシルイミンが溶出するまで(約20分)溶出し、次いで生成物を溶出させるためにEtOAcの百分率をヘキサン中25%まで増大させるシリカゲルクロマトグラフィーにより行った。生成物を含有する画分を減圧下で濃縮した。
Figure 2022509507000231
(S)-3-(3-(5-(3-メトキシ-3-オキソ-2-(トリチルアミノ)プロピル)キノリン-8-イル)ウレイド)イソニコチン酸メチル(355C)の合成: 撹拌棒をを備え付けた火炎乾燥させたフラスコに、4-メトキシカルボニルピリジン-3-カルボン酸(0.22g、1.23mmol、1.2当量)、トリエチルアミン(0.43ml、3.08mmol、3当量)、DPPA(0.24mL、1.13mmol、1.1当量)、355B、およびトルエン(5.12mL、0.2M)を添加した。この反応物に冷却器を取り付け(大気に対して開いている)、そして50℃まで2時間加熱した。この反応を水(50mL)でクエンチし、そしてEtOAcで抽出した(50mL、3回)。合わせた有機相を飽和重炭酸ナトリウム(25mL)、ブラインで洗浄し、そして無水NaSOで乾燥させた。有機相を濃縮し、そしてさらに精製せずに使用した。
(S)-3-(8-(2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-3(2H)-イル)キノリン-5-イル)-2-(トリチルアミノ)プロパン酸メチル(355D)の合成: 355C(0.68g、1.03mmol、1.0当量)をTHF(4mL)およびMeOH(4mL)に溶解させ、これに固体の炭酸カリウム(0.71g、5.13mmol、5当量)を添加した。この反応混合物を室温で1時間撹拌した。この反応物を水および飽和NHCl(4mL)で希釈し、EtOAcで抽出し(20mL、3回)、ブラインで洗浄し、そしてNaSOで乾燥させた。合わせた有機相を濃縮し、EtOAc(約10mL)を添加し、次いでヘキサンを撹拌しながら滴下により添加して、沈殿物を形成させた。その濾液を集め、そして高真空下で乾燥させた。
(S)-3-(8-(1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-3(2H)-イル)キノリン-5-イル)-2-(トリチルアミノ)プロパン酸メチル(355E)の合成: 火炎乾燥させたフラスコに、中間体355D(4.05g、6.396mmol、1.0当量)、炭酸カリウム(0.88g、6.4mmol、1.0当量)およびDMF(32mL、0.2M)を添加した。この反応混合物を室温で10分間撹拌し、次いでトシル酸メチル(0.97mL、6.4mmol、1.0当量)を添加し、そしてこの反応物を室温で一晩撹拌した。この反応物を濃縮し、そしてDCM/MeOH 0~5%で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。
(S)-2-(2-フルオロ-6-メチル-4-((R)-3-(トリフルオロメチル)モルホリノ)ベンズアミド)-3-(8-(1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-3(2H)-イル)キノリン-5-イル)プロパン酸メチル(355)の合成: 355E(1.49g、2.29mmol、1当量)をDCM(51mL)に溶解させ、そしてトリエチルシラン(0.44mL、2.75mmol、1.2当量)、およびTFA(0.53ml、6.88mmol、3当量)を添加した。この反応混合物を室温で2時間撹拌し、次いで濃縮した。得られた物質をDCMに再度懸濁させ、そして減圧下で再度濃縮して、残留するTFAを除去した。その物質をさらに精製せずに使用した。得られた物質(1.47g、2.31mmol、1.0当量)、141A(0.85g、2.78mmol、1.2当量)、およびHATU(1.06g、2.78mmol、1.2当量)をバイアルに添加し、そしてDMF(10mL)に溶解させた。DIEA(2.42mL、13.89mmol、6.0当量)を添加し、そしてこの反応物を室温で2時間撹拌した。この反応を水でクエンチし、そしてEtOAcで抽出し、有機相をブラインで洗浄し、そしてNaSOで乾燥させた。その有機相を濃縮し、そしてDCM/MeOH 0~5%を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。ES/MS m/z [M+H]: 695.198;1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.05 (s, 1H), 8.95 - 8.80 (m, 2H), 8.71 (dd, J = 8.7, 1.6 Hz,1H), 8.60 (dd, J = 4.9, 1.4 Hz, 1H), 7.92 (ddd, J = 4.8, 3.8, 0.7 Hz, 1H), 7.77(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.75 - 7.63 (m, 2H), 6.73 - 6.63 (m, 2H), 4.90 - 4.72 (m,2H), 4.14 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.94 (dd, J = 11.4, 3.6 Hz, 1H), 3.83 - 3.69(m, 3H), 3.66 (d, J = 2.5 Hz, 3H), 3.51 (ddd, J = 25.5, 13.6, 9.8 Hz, 2H), 3.35(d, J = 12.2 Hz, 1H), 3.26 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 2.09 - 1.95 (m, 3H)。
実施例356
Figure 2022509507000232
(S)-2-(2-フルオロ-6-メチル-4-((R)-3-(トリフルオロメチル)モルホリノ)ベンズアミド)-3-(8-(1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-3(2H)-イル)キノリン-5-イル)プロパン酸(356): 355(0.49g、0.70mmol、1.0当量)をTHF(10mL)に溶解させ、そして1MのLiOH(3.5ml、5当量)を添加した。この反応混合物を室温で2時間撹拌した。次いで、ジオキサン中4MのHCl(1.75mL、10当量)を添加して再度環化させ、そしてこの反応混合物を1時間撹拌しこの反応物を濃縮し、そして逆相HPLCにより精製し、凍結乾燥させて、表題化合物をモノ-TFA塩として得た。ES/MS (m/z) [M+H]: 681.151 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 9.05 (s, 1H), 8.92 - 8.77 (m, 2H), 8.68 (d, J = 8.6 Hz,1H), 8.60 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.91 (t, J = 4.3 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 7.6 Hz,1H), 7.67 (dd, J = 8.3, 4.5 Hz, 2H), 6.74 - 6.58 (m, 2H), 5.00 - 4.59 (m, 2H),4.14 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.99 - 3.91 (m, 1H), 3.66 (d, J = 2.4 Hz, 4H), 3.59- 3.40 (m, 1H), 3.31 (dd, J = 35.1, 12.3 Hz, 3H), 2.03 (s, 3H)。
実施例357
Figure 2022509507000233
ピバル酸(((S)-2-(2-フルオロ-6-メチル-4-((R)-3-(トリフルオロメチル)モルホリノ)ベンズアミド)-3-(8-(1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-3(2H)-イル)キノリン-5-イル)プロパノイル)オキシ)メチル(357): 356(611mg、0.898mmol)をアセトニトリル(44mL)に溶解させ、そして2,2-ジメチルプロパン酸ヨードメチル(434.6mg、1.8mmol)、およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.31mL、2mmol)を添加し、そして1時間撹拌し溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、そしてこの混合物を逆相クロマトグラフィーで分離して、表題化合物をTFA塩として得た。ES/MS (m/z) 735.063 [M+H];1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 9.15 - 9.00 (m, 2H), 8.85 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 8.67 - 8.57(m, 2H), 7.91 (ddd, J = 5.0, 3.1, 0.8 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.73 -7.61 (m, 2H), 5.83 (s, 2H), 4.85 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 4.14 (d, J = 12.6 Hz,1H), 4.06 - 3.88 (m, 1H), 3.84 - 3.68 (m, 2H), 3.65 (d, J = 2.2 Hz, 3H), 3.53(dt, J = 14.8, 9.7 Hz, 2H), 3.36 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 3.26 (d, J = 12.1 Hz,1H), 2.03 (s, 3H), 1.18 (s, 9H)。
実施例358
Figure 2022509507000234
(S)-2-(2-フルオロ-6-メチル-4-((R)-3-(トリフルオロメチル)モルホリノ)ベンズアミド)-3-(8-(1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-3(2H)-イル)キノリン-5-イル)プロパン酸2-(ジエチルアミノ)エチル(358): 356(45mg、0.066mmol)に、THF(3mL)、2-(ジエチルアミノ)エタノール(23.24mg、0.2mmol)、トリフェニルホスフィン(0.05g、0.2mmol)、アゾジカルボン酸ジエチル,95%(0.1ml、0.2mmol)、およびDIEA(0.41ml、2.28mmol)を添加した。この混合物を1時間撹拌し、次いで溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、そしてこの混合物を逆相クロマトグラフィーで分離して、凍結乾燥後に、表題化合物をTFA塩として得た。 ES/MS (m/z) 780.300 [M+H];1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d) δ 9.28 (dt, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 9.20 (ddd, J = 8.7, 4.6,1.5 Hz, 1H), 8.90 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.62 (dd, J = 5.0, 1.6 Hz, 1H), 8.04(dd, J = 24.7, 5.0 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 8.6, 4.7 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 1.2Hz, 2H), 7.46 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.43 - 6.27 (m,1H), 5.18 (q, J = 7.6 Hz, 1H), 4.97 (dd, J = 12.8, 6.4 Hz, 1H), 4.53 (td, J =9.2, 7.8, 4.6 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 4.16 (ddt, J = 19.3, 8.0, 3.3Hz, 1H), 4.10 - 3.90 (m, 2H), 3.82 (dd, J = 12.5, 2.2 Hz,1H), 3.72 (d, J = 9.4Hz, 3H), 3.60 (ddt, J = 32.1, 17.2, 8.3 Hz, 3H), 3.28 (d, J = 12.0 Hz, 1H),3.22 - 3.09 (m, 1H), 3.03 (s, 4H), 2.32 (s, 3H), 1.49 - 1.10 (m, 9H), 1.02 (d,J = 7.6 Hz, 2H)。
実施例359
(S)-2-(2-フルオロ-6-メチル-4-((R)-3-(トリフルオロメチル)モルホリノ)ベンズアミド)-3-(8-(1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-3(2H)-イル)キノリン-5-イル)プロパン酸フェニル(359): 356(567mg、0.833mmol)をTHF(5mL)に溶解させ、フェノール(0.12g、1.25mmol)、TBTU(0.4g、1.25mmol)、DIEA(0.44mL、2.5mmol)、およびDMAP(0.1g、0.83mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を1時間撹拌した。次いで、この反応混合物をシリカに直接装填し、そしてメタノール中の酢酸エチル(0~10%)で溶出するクロマトグラフィーで分離して、表題化合物を得た。ES/MS (m/z) 757.213 [M+H];1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 9.22 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.89 - 8.83 (m,1H), 8.76 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.61 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 5.0 Hz,1H), 7.85 - 7.77 (m, 1H), 7.77 - 7.71 (m, 1H), 7.71 - 7.64 (m, 1H), 7.48 - 7.38(m, 2H), 7.31 - 7.23 (m, 1H), 7.10 - 7.01 (m, 2H), 6.77 - 6.69 (m, 1H), 6.68(s, 1H), 5.09 - 4.99 (m, 1H), 4.91 - 4.79 (m, 1H), 4.15 (d, J = 12.7 Hz, 1H),4.00 - 3.89 (m, 1H), 3.89 - 3.82 (m, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.61 - 3.49 (m, 2H),3.43 - 3.32 (m, 1H), 3.32 - 3.19 (m, 1H), 2.15 - 2.05 (m, 3H)。
Figure 2022509507000235
実施例360
Figure 2022509507000236
(S)-2-(2-フルオロ-6-メチル-4-((R)-3-(トリフルオロメチル)モルホリノ)ベンズアミド)-3-(8-(1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-3(2H)-イル)キノリン-5-イル)プロパン酸エチル(360): 356(150mg、0.22mmol)のDMF(1.0mL)中の溶液に、トリフェニルホスフィン(173mg、0.66mmol)を添加し、その後、DIEA(117μL、0.66mmol)およびエタノール(129μL、2.2mmol)を添加した。次いで、DIAD(217μL、1.1mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を2時間撹拌した。次いで、この反応混合物をEtOAcで希釈し、そして水、10%のクエン酸、飽和重炭酸ナトリウム、およびブラインで洗浄し、その後、合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、その溶媒を減圧下で除去し、そしてその生成物を、DCM中0~30%、30~60%、および60~100%の、9:1のDCM:MeOHの溶出勾配を使用する順相により精製した。ES/MS (m/z) [M+H]: 709.2。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.04 (s, 1H), 8.99 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.84 (dd, J = 4.2, 1.4Hz, 1H), 8.64 (dd, J = 8.7, 1.6 Hz, 1H), 8.60 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.91 (dd, J= 5.0, 2.2 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.66 (dt, J = 8.6, 2.5 Hz, 2H),6.76 - 6.63 (m, 2H), 4.82 (td, J = 14.4, 12.1, 5.3 Hz, 2H), 4.20 - 4.04 (m,3H), 3.95 (dd, J = 11.5, 3.6 Hz, 1H), 3.80 - 3.66 (m, 2H), 3.65 (d, J = 1.6 Hz,3H), 3.60 - 3.46 (m, 2H), 3.36 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 3.31 - 3.18 (m, 1H), 2.07(s, 3H), 1.16 (td, J = 7.1, 1.1 Hz, 3H)。
実施例361
Figure 2022509507000237
(2S)-2-(2-フルオロ-6-メチル-4-((R)-3-(トリフルオロメチル)モルホリノ)ベンズアミド)-3-(8-(1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-3(2H)-イル)キノリン-5-イル)プロパン酸1-((エトキシカルボニル)オキシ)エチル(361): 356(30mg、0.044mmol)のDMF(1mL)中の溶液に、炭酸カリウム(8.2mg、0.132mmol)を添加し、その後、ヨウ化ナトリウム(26mg、0.176mmol)および炭酸1-クロロエチルエチル(20mg、0.132mmol)を添加した。この反応混合物を65℃で2時間加熱した。次いで、この反応混合物を室温まで冷却し、そして濾過した。得られた濾液を逆相HPLCにより精製して、表題化合物をTFA塩として得た。ES/MS (m/z) [M+H]: 797.2 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.05 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 8.90 - 8.81 (m, 1H), 8.70 - 8.57 (m,2H), 7.91 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 7.9 Hz,2H), 6.74 - 6.64 (m, 2H), 4.86 (s, 2H), 4.35 - 4.06 (m, 3H), 3.95 (d, J = 11.0Hz, 1H), 3.74 (d, J = 13.2 Hz, 6H), 3.53 (q, J = 14.3, 13.3 Hz, 2H), 3.42 -3.13 (m, 2H), 2.03 (d, J = 20.9 Hz, 3H), 1.53 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 1.38 (d, J =5.4 Hz, 2H), 1.23 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
実施例362
(R)-テトラヒドロフラン-2-イル)メチル=(S)-2-(2-フルオロ-6-メチル-4-((R)-3-(トリフルオロメチル)モルホリノ)ベンズアミド)-3-(8-(1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-3(2H)-イル)キノリン-5-イル)プロパノエート(362): 356(0.52g、0.76mmol)をDMF(3mL)に溶解させ、そしてトリフェニルホスフィン(0.6g、2.28mmol)、アゾジカルボン酸ジイソプロピル(0.46mL、2.28mmol)、(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メタノール(0.23g、2.28mmol)、およびジイソプロピルエチルアミン(0.41ml、2.28mmol)を添加した。この混合物を1時間撹拌し、酢酸エチルおよびメタノール(0~10%)で溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーで分離して、表題化合物を得た。ES/MS (m/z) 735.063 [M+H];1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 9.02 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.80(d, J = 11.8 Hz, 3H), 5.05 - 4.84 (m, 1H), 4.58 (q, J = 7.5, 6.9 Hz, 1H), 4.17(d, J = 12.7 Hz, 1H), 4.09 - 3.92 (m, 7H), 3.74 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 3.70 -3.54 (m, 2H), 3.24 (t, J = 12.5 Hz, 1H), 3.10 (dd, J = 14.5, 5.1 Hz, 1H), 2.96(dd, J = 14.4, 9.3 Hz, 1H), 2.76 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.26 (s,3H), 1.86 (ddq, J = 40.9, 13.8, 6.4 Hz, 6H), 1.57 (q, J = 8.7, 8.1 Hz, 1H), 1.26(d, J = 12.8 Hz, 2H), 0.97 - 0.74 (m, 2H)。
Figure 2022509507000238
実施例363
Figure 2022509507000239
(S)-2-(2-フルオロ-6-メチル-4-((R)-3-(トリフルオロメチル)モルホリノ)ベンズアミド)-3-(8-(1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-3(2H)-イル)キノリン-5-イル)プロパン酸シクロプロピル(363): 356(0.650g、0.955mmol)のTHF(4.80mL)中の溶液に、シクロプロピルアルコール(0.166g、2.87mmol)、DMAP(0.117g、0.955mmol)、DIEA(0.370g、2.87mmol)、およびTBTU(0.920g、2.87mmol)を添加し、そしてこの混合物を50℃で25分間撹拌した。完了したら、この反応混合物をEtOAcで希釈し、そして水で洗浄した(2回)。次いで、その有機層を減圧下で濃縮し、そしてその残渣を、ヘキサン中のEtOAc 0~100%、その後、EtOAc中のMeOH 0~50%で溶出するフラッシュクロマトグラフィーを使用して精製した。適切な画分を合わせ、そして濃縮して、生成物を得た。次いで、その生成物をDMSO(12mL)に溶解させ、そして逆相HPLCを使用して精製して、表題化合物を得た。ES/MS (m/z) 721.3 [M+H];1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.04 (s, 1H), 8.98 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.83 (d, J = 4.2 Hz,1H), 8.61 (dd, J = 11.5, 6.8 Hz, 2H), 7.91 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.75 (d, J =7.6 Hz, 1H), 7.72 - 7.59 (m, 2H), 6.79 - 6.61 (m, 2H), 4.79 (dd, J = 21.2, 12.1Hz, 2H), 4.22 - 4.05 (m, 2H), 4.05 - 3.87 (m, 1H), 3.80 - 3.43 (m, 7H), 3.42 -3.21 (m, 4H), 3.21 - 3.10 (m, 1H), 2.69 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 2.05 (d, J = 7.2Hz, 3H), 0.80 - 0.48 (m, 3H)。
実施例364
Figure 2022509507000240
(S)-2-(2-フルオロ-6-メチル-4-((R)-3-(トリフルオロメチル)モルホリノ)ベンズアミド)-3-(8-(1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-3(2H)-イル)キノリン-5-イル)プロパン酸2-(2-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)エチル(364): 356(438.6mg、0.64mmol)および1-(2-クロロエチル)-2-メチル-1H-イミダゾール(279.6mg、1.93mmol)のDMF(4.3mL)中の撹拌溶液に、ヨウ化ナトリウム(289.8mg、1.93mmol)を添加し、その後、トリエチルアミン(0.27mL、1.93mmol)を添加した。この反応混合物を、マイクロ波照射を使用して120℃で45分間加熱した。室温まで冷却した後に、この反応物を減圧下で濃縮し、そしてその物質を、逆相prep HPLCを使用して精製して、表題化合物を得た。MS (m/z) 789.3 [M+H]+。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.04 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 8.87 (d, J = 4.1 Hz, 1H),8.64 - 8.57 (m, 2H), 7.91 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.71 - 7.59 (m,3H), 7.56 (s, 1H), 6.74 - 6.65 (m, 2H), 4.90 - 4.76 (m, 2H), 4.52 - 4.42 (m,1H), 4.41 - 4.28 (m, 3H), 4.15 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.94 (d, J = 3.5 Hz, 1H),3.73 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.69 - 3.60 (m, 4H), 3.59 - 3.47 (m, 2H), 3.34 (d,1H), 3.25 (t, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.03 (s, 3H)。
実施例365
(S)-2-(2-フルオロ-6-メチル-4-((R)-3-(トリフルオロメチル)モルホリノ)ベンズアミド)-3-(8-(1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-3(2H)-イル)キノリン-5-イル)プロパン酸プロピル(365): 356(30mg、0.044mmol)のアセトニトリル(1mL)中の撹拌溶液に、炭酸セシウム(72mg、0.22mmol)およびヨウ化n-プロピル(15mg、0.088mmol)を添加した。この混合物を50℃まで16時間加熱した。この混合物を周囲温度まで冷却し、ジメチルスルホキシドおよびトリフルオロ酢酸で希釈し、次いでこの混合物を分取HPLCにより精製して、表題化合物を得た。ES/MS (m/z) 723.3 (M+H)+。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.05 (s, 1H), 8.99 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.84 (d, J = 4.2 Hz,1H), 8.66 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.60 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 4.9, 2.4Hz, 1H), 7.76 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 8.0, 2.7 Hz, 2H), 6.71 (dd, J= 13.7, 5.1 Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 4.85 (s, 2H), 4.15 (d, J = 12.6 Hz, 1H),4.05 (q, J = 6.3 Hz, 2H), 4.00 - 3.89 (m, 1H), 3.73 (d, J = 13.5 Hz, 2H), 3.66(s, 3H), 3.54 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 3.36 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.25 (t, J = 12.1Hz, 1H), 2.05 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.58 (h, J = 7.2 Hz, 2H), 0.88 (t, J = 7.4Hz, 3H)。
Figure 2022509507000241
実施例366
Figure 2022509507000242
(S)-2-(2-フルオロ-6-メチル-4-((R)-3-(トリフルオロメチル)モルホリノ)ベンズアミド)-3-(8-(1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-3(2H)-イル)キノリン-5-イル)プロパン酸イソプロピル(366): 356(30mg、0.044mmol)のアセトニトリル(1mL)中の撹拌溶液に、炭酸セシウム(72mg、0.22mmol)およびヨウ化イソプロピル(15mg、0.088mmol)を添加した。この混合物を50℃まで16時間加熱した。この混合物を周囲温度まで冷却し、ジメチルスルホキシドおよびトリフルオロ酢酸で希釈し、次いでこの混合物を分取HPLCにより精製して、366を得た。ES/MS (m/z) 723.3 (M+H)+。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.05 (s, 1H), 8.97 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.84 (d, J = 4.1 Hz,1H), 8.65 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.60 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 5.0 Hz,1H), 7.76 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.71 - 7.62 (m, 2H), 6.71 (d, J = 13.1 Hz, 1H),6.68 - 6.63 (m, 1H), 4.97 - 4.90 (m, 1H), 4.84 (dd, J = 29.2, 20.4 Hz, 2H),4.15 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.95 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.73 (d, J = 13.7 Hz,2H), 3.66 (s, 3H), 3.53 (q, J = 13.5, 11.7 Hz, 2H), 3.36 (d, J = 12.3 Hz, 1H),3.27 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 2.08 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.22 (d, J = 6.2 Hz, 3H),1.13 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。
実施例398
Figure 2022509507000243
(S)-3-(3-(5-(3-メトキシ-3-オキソ-2-(トリチルアミノ)プロピル)キノリン-8-イル)ウレイド)ピコリン酸メチル(398A)の合成: バイアルに、355B(50mg、0.1mmol)、2-メトキシカルボニルピリジン-3-カルボン酸(27.86mg、0.15mmol)、トリエチルアミン(0.04mL、0.31mmol)を添加し、そして0.2Mのトルエン(0.51ml)に溶解させた。DPPA(0.03mL、0.12mmol)を添加し、そして反応混合物を密封し、そして90℃まで20分間加熱した。この反応を水(20mL)でクエンチし、EtOAc(3×40mL)で抽出し、有機相をブライン(20mL)で洗浄し、そして濃縮して、表題化合物を得た。
(S)-3-(8-(1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-3(2H)-イル)キノリン-5-イル)-2-(トリチルアミノ)プロパン酸メチル(398B)の合成: 表題化合物を、化合物355Eの合成について提示された方法に従って、398Aで出発して調製した。
(S)-2-(2-フルオロ-6-メチル-4-((R)-3-(トリフルオロメチル)モルホリノ)ベンズアミド)-3-(8-(1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-3(2H)-イル)キノリン-5-イル)プロパン酸メチル(398): 表題化合物を、化合物355の合成について提示された方法に従って、398Bで出発して調製した。ES/MS (m/z) 695.2 (M+H)+。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 13.11-12.65 (s, 1H), 8.87 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.85 - 8.83 (m,1H), 8.73 - 8.65 (m, 1H), 8.61 (ddd, J = 4.4, 2.3, 1.2 Hz, 1H), 8.08 (dd, J =8.8, 1.3 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 8.6, 4.4 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 7.6 Hz, 1H),7.71 - 7.63 (m, 2H), 6.69 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 4.88 - 4.80 (m,1H), 4.77 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 4.14 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.94 (dd, J = 11.4,3.6 Hz, 1H), 3.81 - 3.68 (m, 2H), 3.57 (d, J = 2.5 Hz, 3H), 3.55 - 3.42 (m,2H), 3.35 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.25 (t, J = 12.1 Hz, 1H), 2.03 (d, J = 2.5 Hz,3H)。
実施例399
Figure 2022509507000244
(S)-2-(2-フルオロ-6-メチル-4-((R)-3-(トリフルオロメチル)モルホリノ)ベンズアミド)-3-(8-(1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-3(2H)-イル)キノリン-5-イル)プロパン酸(399): 表題化合物を、化合物356の合成について提示された方法に従って、398で出発して調製した。ES/MS (m/z) 681.2 (M+H)+。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.00 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.88 - 8.81 (m, 1H), 8.67 (d, J = 8.6Hz, 1H), 8.61 (ddd, J = 4.4, 2.1, 1.3 Hz, 1H), 8.08 (dd, J = 8.8, 1.3 Hz, 1H),7.87 (dd, J = 8.6, 4.4 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.67 (dt, J = 7.8,3.3 Hz, 2H), 6.70 (dd, J = 13.0, 2.3 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.86(d, J = 4.3 Hz, 1H), 4.83 (m, 1H), 4.14 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.95 (dd, J =11.3, 3.7 Hz, 1H), 3.78 - 3.70 (m, 2H), 3.69 (d, J = 3.6 Hz, 3H), 3.57 (d, J =2.4 Hz, 3H), 3.53 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 3.51 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 3.36 (d, J =12.3 Hz, 1H), 3.25 (t, J = 12.2 Hz, 1H), 2.05 (s, 3H)。
実施例400
(S)-4-(3-(5-(3-メトキシ-3-オキソ-2-(トリチルアミノ)プロピル)キノリン-8-イル)ウレイド)ニコチン酸メチル(400A)の合成: ホスゲン(トルエン中15%の溶液、2.18mL、3.06mmol、2当量)を、4-アミノニコチン酸メチル(0.466g、3.06mmol、2当量)、DIEA(0.8mL、4.59mmol、3当量)、およびDCM (2mL)の溶液を含む火炎乾燥させたバイアルに添加した。合わせた試薬を室温で1時間撹拌し、次いで355B(0.746g、1.53mmol、1当量)を添加した。この反応物を室温で1時間撹拌した。次いで、この反応混合物をシリカゲルに吸着させ、そしてDCM中のメタノール(0~5%)を溶出液として使用するカラムクロマトグラフィーにより精製した。次いで、適切な画分を合わせ、そして減圧下で濃縮して、表題化合物を得た。
(S)-3-(8-(1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-3(2H)-イル)キノリン-5-イル)-2-(トリチルアミノ)プロパン酸メチル(400B)の合成: 表題化合物を、化合物355Eの合成について提示された方法に従って、400Aで出発して調製した。
Figure 2022509507000245
(S)-2-(2-フルオロ-6-メチル-4-((R)-3-(トリフルオロメチル)モルホリノ)ベンズアミド)-3-(8-(1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-3(2H)-イル)キノリン-5-イル)プロパン酸メチル(400): 表題化合物を、化合物355の合成について提示された方法に従って、400Bで出発して調製した。ES/MS (m/z) 695.2 (M+H)+。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.10 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 9.00 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.88 - 8.80(m, 2H), 8.66 (dd, J = 8.7, 1.6 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.67 (td, J= 5.8, 5.3, 2.6 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 6.74 - 6.59 (m, 2H), 4.88 -4.78 (m, 2H), 4.15 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.97 - 3.87 (m, 1H), 3.77 - 3.64 (m,5H), 3.57 (d, J = 2.2 Hz, 5H), 3.36 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 3.25 (t, J = 12.1 Hz,1H), 2.05 (s, 3H)。
実施例401
(S)-2-(2-フルオロ-6-メチル-4-((R)-3-(トリフルオロメチル)モルホリノ)ベンズアミド)-3-(8-(1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-3(2H)-イル)キノリン-5-イル)プロパン酸(401): 表題化合物を、化合物356の合成について提示された方法に従って、400で出発して調製した。ES/MS (m/z) 681.2 (M+H)+。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.10 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 8.95 - 8.76 (m, 3H), 8.68 (d, J = 8.7Hz, 1H), 7.76 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.74 - 7.56 (m, 3H), 6.74 - 6.56 (m, 2H),4.90 - 4.72 (m, 2H), 4.14 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.94 (dd, J = 11.4, 3.6 Hz,1H), 3.75 (t, J = 13.4 Hz, 2H), 3.57 (d, J = 2.4 Hz, 3H), 3.55 - 3.48 (m, 1H),3.47 (s, 1H), 3.35 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.25 (t, J = 12.4 Hz, 1H), 2.03 (s,3H)。
Figure 2022509507000246
実施例402
Figure 2022509507000247
(S)-2-(3-(5-(3-メトキシ-3-オキソ-2-(トリチルアミノ)プロピル)キノリン-8-イル)ウレイド)ニコチン酸メチル(402A)の合成: 火炎乾燥したバイアル内の、355B(60.0mg、0.123mmol)のDCM(0.62mL、0.2mmol)中の溶液に、2-アミノニコチン酸メチル(37.0mg、0.246mmol)およびDIEA(48.0mg、0.369mmol)を添加し、そしてこの混合物を室温で2分間撹拌した。ホスゲンのトルエン中の溶液(162mg、0.246mmol)を滴下により添加し、そして反応混合物を室温でさらに1時間撹拌した。完了したら、その溶媒を減圧下で除去し、そしてその生成物を、ジクロロメタン中のMeOH 0~20%で溶出するフラッシュクロマトグラフィーを使用して精製して、表題化合物を得た。
(S)-3-(8-(1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-3(2H)-イル)キノリン-5-イル)-2-(トリチルアミノ)プロパン酸メチル(400B)の合成: 表題化合物を、化合物355Eの合成について提示された方法に従って、402Aで出発して調製した。
(S)-2-(2-フルオロ-6-メチル-4-((R)-3-(トリフルオロメチル)モルホリノ)ベンズアミド)-3-(8-(1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-3(2H)-イル)キノリン-5-イル)プロパン酸メチル(402C): 表題化合物を、化合物355の合成について提示された方法に従って、402Bで出発して調製した。
Figure 2022509507000248
(S)-2-(2-フルオロ-6-メチル-4-((R)-3-(トリフルオロメチル)モルホリノ)ベンズアミド)-3-(8-(1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-3(2H)-イル)キノリン-5-イル)プロパン酸(402): 表題化合物を、化合物356の合成について提示された方法に従って、402Cで出発して調製した。ES/MS (m/z) 681.2 (M+H)+。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.86 (d, J = 8.0 Hz, 3H), 8.68 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.42 (d, J= 9.3 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.70 - 7.63 (m, 2H), 7.45 - 7.39 (m,1H), 6.73 - 6.63 (m, 2H), 4.87 - 4.72 (m, 3H), 4.14 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.99- 3.91 (m, 2H), 3.74 (s, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.58 - 3.51 (m, 1H), 3.50 - 3.42(m, 1H), 3.38 - 3.31 (m, 1H), 3.28 - 3.21 (m, 1H), 2.03 (s, 3H)。
実施例403
(S)-3-(3-(5-(3-メトキシ-3-オキソ-2-(トリチルアミノ)プロピル)キノリン-8-イル)ウレイド)ピラジン-2-カルボン酸メチル(403A)の合成: 撹拌棒を備え付けたバイアルに、3-(メトキシカルボニル)ピラジン-2-カルボン酸(0.18g、1.01mmol、1.5当量)、トリエチルアミン(0.28mL、2.02mmol、3.0当量)、DPPA(0.17mL、0.81mmol、1.2当量)、355B(0.33g、0.67mmol、1.0当量)、およびトルエン(3.36mL、0.2M)を添加した。次いで、この反応物を100℃まで30分間加熱した。この反応を水(10mL)でクエンチし、そしてEtOAcで抽出した(25mL、3回)。合わせた有機相を飽和重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、そして無水NaSOで乾燥させた。有機相を濃縮し、そしてその生成物を、ヘキサン中0~100%のEtOAcの段階的な溶出勾配を使用するカラムクロマトグラフィーにより精製した。
(S)-3-(8-(1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロプテリジン-3(2H)-イル)キノリン-5-イル)-2-(トリチルアミノ)プロパン酸メチル(403B)の合成: 表題化合物を、化合物355Eの合成について提示された方法に従って、403Aで出発して調製した。
Figure 2022509507000249
(S)-2-(2-フルオロ-6-メチル-4-((R)-3-(トリフルオロメチル)モルホリノ)ベンズアミド)-3-(8-(1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロプテリジン-3(2H)-イル)キノリン-5-イル)プロパン酸メチル(403): 表題化合物を、化合物355の合成について提示された方法に従って、403Bで出発して調製した。ES/MS (m/z) 696.1 (M+H)+。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.00 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.92 - 8.86 (m, 2H), 8.73 - 8.68 (m,2H), 7.78 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.73 - 7.67 (m, 2H), 6.74 - 6.64 (m, 2H), 4.90 -4.79 (m, 2H), 4.15 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.95 (dd, J = 11.5, 3.5 Hz, 1H), 3.80- 3.65 (m, 5H), 3.61 (s, 3H), 3.55 (t, J = 13.9, 7.6, 2.5 Hz, 2H), 3.36 (d, J =11.8 Hz, 1H), 3.25 (t, 1H), 2.05 (s, 3H)。
実施例404
(S)-2-(2-フルオロ-6-メチル-4-((R)-3-(トリフルオロメチル)モルホリノ)ベンズアミド)-3-(8-(1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロプテリジン-3(2H)-イル)キノリン-5-イル)プロパン酸(404): 表題化合物を、化合物356の合成について提示された方法に従って、403で出発して調製した。ES/MS (m/z) 682.7 (M+H)+。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.93 - 8.83 (m, 3H), 8.75 - 8.67 (m, 2H), 7.77 (d, J = 7.5 Hz,1H), 7.74 - 7.66 (m, 2H), 6.73 - 6.62 (m, 2H), 4.89 - 4.75 (m, 2H), 4.14 (d, J= 12.6 Hz, 1H), 3.94 (dd, J = 11.7, 3.5 Hz, 1H), 3.81 - 3.69 (m, 2H), 3.61 (s,3H), 3.59 - 3.43 (m, 2H), 3.35 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 3.25 (t, 1H), 2.03 (d, J =2.4 Hz, 3H)。
Figure 2022509507000250
実施例405
Figure 2022509507000251
(S)-4-(3-(5-(3-メトキシ-3-オキソ-2-(トリチルアミノ)プロピル)キノリン-8-イル)ウレイド)ピリミジン-5-カルボン酸メチル(405A)の合成: DIEA(0.5mL、3.1mmol、3当量)およびトリホスゲン(212mg、0.72mmol、0.7当量)を、4-アミノピリミジン-5-カルボン酸メチル(314mg、2.0mmol、2当量)のDCM中の溶液(0.2M)に添加した。この溶液を周囲温度で1時間撹拌した。次いで、355B(500mg、1mmol、1当量)をこの溶液に添加し、そして周囲温度で1時間撹拌した。この反応混合物をシリカゲル上に直接濃縮し、そしてヘキサン中0~100%の酢酸エチルで溶出するクロマトグラフィーで分離した。生成物は75%で溶出した。
(S)-3-(8-(1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-3(2H)-イル)キノリン-5-イル)-2-(トリチルアミノ)プロパン酸メチル(405B)の合成: 表題化合物を、化合物355Eの合成について提示された方法に従って、405Aで出発して調製した。
(S)-2-(2-フルオロ-6-メチル-4-((R)-3-(トリフルオロメチル)モルホリノ)ベンズアミド)-3-(8-(1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-3(2H)-イル)キノリン-5-イル)プロパン酸メチル(405): 表題化合物を、化合物355の合成について提示された方法に従って、405Bで出発して調製した。ES/MS (m/z) 696.8 (M+H)+。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.32 (s, 1H), 9.26 - 9.18 (m, 1H), 8.99 (d, J = 7.8 Hz, 1H),8.91 - 8.84 (m, 1H), 8.67 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.82 - 7.73 (m, 1H), 7.72 - 7.63(m, 2H), 6.76 - 6.64 (m, 2H), 4.88 - 4.80 (m, 2H), 4.15 (d, J = 12.6 Hz, 1H),3.98 - 3.91 (m, 1H), 3.78 - 3.70 (m, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.61 (s, 3H), 3.58 -3.51 (m, 2H), 3.42 - 3.32 (m, 1H), 3.30 - 3.18 (m, 1H), 2.04 (s, 3H)。
実施例406
Figure 2022509507000252
(S)-2-(2-フルオロ-6-メチル-4-((R)-3-(トリフルオロメチル)モルホリノ)ベンズアミド)-3-(8-(1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-3(2H)-イル)キノリン-5-イル)プロパン酸(406): 表題化合物を、化合物356の合成について提示された方法に従って、405で出発して調製した。ES/MS (m/z) 682.2 (M+H)+。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.32 (s, 1H), 9.25 - 9.18 (m, 1H), 8.91 - 8.82 (m, 2H), 8.69(d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.80 - 7.73 (m, 1H), 7.73 - 7.64 (m, 2H), 6.75 - 6.60 (m,2H), 4.90 - 4.74 (m, 2H), 4.14 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.95 (d, J = 10.8 Hz, 1H),3.81 - 3.68 (m, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.58 - 3.40 (m, 2H), 3.39 - 3.31 (m, 1H),3.31 - 3.18 (m, 1H), 2.02 (s, 3H)。
実施例407および408
Figure 2022509507000253
(S)-2-(2-フルオロ-6-メチル-4-((R)-3-(トリフルオロメチル)モルホリノ)ベンズアミド)-3-(8-(1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-3(2H)-イル)キノリン-5-イル)プロパン酸(407)の調製: 356を、その2つのアトロプ異性体エナンチオマーに、30%のEtOH共溶媒を使用して、3mL/分の流量で、AD-H 5 μm 4.6×100mmカラムを使用して、超臨界流体クロマトグラフィーにより分離した。表題化合物を、2番目に溶出するピークとして同定した。ES/MS(m/z) 681.2 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ8.84 - 8.72 (m, 2H), 8.66 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.58(s, 2H), 7.44 (dd, J = 8.6, 4.2 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 6.46 (s,1H), 6.37 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 5.08 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.29 (d, J = 12.4 Hz,1H), 4.11 (dd, J = 8.2, 3.8 Hz, 1H), 4.04 (dd, J = 11.3, 3.5 Hz, 1H), 3.84 -3.70 (m, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.65 - 3.56 (m, 1H), 3.50 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 3.26(d, J = 12.2 Hz, 1H), 2.38 (s, 3H)。
(S)-2-(2-フルオロ-6-メチル-4-((R)-3-(トリフルオロメチル)モルホリノ)ベンズアミド)-3-(8-(1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-3(2H)-イル)キノリン-5-イル)プロパン酸(408)の調製: 356を、その2つのアトロプ異性体エナンチオマーに、30%のEtOH共溶媒を使用して、3mL/分の流量で、AD-H 5 μm 4.6×100mmカラムを使用して、超臨界流体クロマトグラフィーにより分離した。表題化合物を、最初に溶出するピークとして同定した。ES/MS(m/z) 681.2 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ8.83 - 8.72 (m, 2H), 8.64 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.03(d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.59 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 7.46 (dd, J = 8.6, 4.2 Hz, 1H),6.63 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 6.47 (s, 1H), 6.38 (dd, J = 13.4, 2.4 Hz, 1H), 5.13 -5.02 (m, 1H), 4.30 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 4.12 (dd, J = 8.0, 3.8 Hz, 1H), 4.04(dd, J = 11.2, 3.5 Hz, 1H), 3.86 - 3.78 (m, 1H), 3.72 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.69(s, 3H), 3.65 - 3.59 (m, 1H), 3.51 (t, J = 11.7 Hz, 1H), 3.27 (d, J = 12.3 Hz,1H), 2.39 (s, 3H)。
実施例487および488
(S)-2-(2-フルオロ-6-メチル-4-((R)-3-(トリフルオロメチル)モルホリノ)ベンズアミド)-3-(8-(1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-3(2H)-イル)キノリン-5-イル)プロパン酸エチル(487)の調製: 360を、その2つのアトロプ異性体エナンチオマーに、30%のEtOH共溶媒を使用して、3mL/分の流量で、AD-H 5 μm 4.6×100mmカラムを使用して、超臨界流体クロマトグラフィーにより分離した。表題化合物を、最初に溶出するピークとして同定した。ES/MS(m/z) 709.2 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.04 (s, 1H), 8.99 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.84 (dd, J = 4.1, 1.5 Hz, 1H), 8.64(dd, J = 8.6, 1.6 Hz, 1H), 8.60 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 4.9, 0.7 Hz,1H), 7.75 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.69 - 7.63 (m, 2H), 6.76 - 6.63 (m, 2H), 4.90 -4.74 (m, 2H), 4.19 - 4.06 (m, 3H), 3.95 (dd, J = 11.4, 3.6 Hz, 1H), 3.78 - 3.67(m, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.61 - 3.46 (m, 2H), 3.37 (s, 1H), 3.31 - 3.18 (m, 1H),2.07 (s, 3H), 1.16 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
Figure 2022509507000254
(S)-2-(2-フルオロ-6-メチル-4-((R)-3-(トリフルオロメチル)モルホリノ)ベンズアミド)-3-(8-(1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-3(2H)-イル)キノリン-5-イル)プロパン酸エチル(488)の調製: 360を、その2つのアトロプ異性体エナンチオマーに、EA/ヘプタン(80/20)を使用し、ChiralPak ICカラムを使用して、シミュレート移動床(SMB)クロマトグラフィーにより分離した。表題化合物を、2番目に溶出するピークとして同定した。ES/MS (m/z) 709.2 (M+H)+。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.04 (s, 1H), 8.99 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.84 (dd, J = 4.2, 1.5Hz, 1H), 8.64 (dd, J = 8.7, 1.6 Hz, 1H), 8.60 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.91 (d, J =4.9 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.69 - 7.63 (m, 2H), 6.75 - 6.62 (m, 2H),4.91 - 4.75 (m, 2H), 4.20 - 4.07 (m, 3H), 3.95 (dd, J = 11.4, 3.6 Hz, 1H), 3.78- 3.67 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.60 - 3.47 (m, 2H), 3.36 (d, J = 12.3 Hz, 1H),3.25 (t, J = 12.3 Hz, 1H), 2.07 (s, 3H), 1.16 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
α4β7インテグリン細胞捕捉アッセイ
α4β7インテグリンのMadCAM-1との相互作用の予防における阻害剤の効力を、組換えMadCAM-1細胞外ドメインコーティングプレート上のα4β7インテグリン発現細胞の捕捉をモニタリングすることにより測定した。384ウェルプレート(Corning 3702)を、20μLのMAdCAM-1を1ウェルあたり1.0μg/mLで分配して終夜4℃でインキュベートすることにより、MadCAM-1細胞外ドメインでコーティングした。プレートを、次いで、PBSで洗浄し、3%BSAで2時間ブロッキングし、その後、再度洗浄した。
RPMI8866細胞をスピンダウンし、アッセイ培地(DMEM+0.5%FBS+0.5mM MnCl)中に0.5×10細胞/mLの密度で再懸濁した。細胞を、次いで、1ウェルあたり60nLの試験化合物で事前にスポッティングした384ウェルプレート(Greiner 781280)へと分配した(60μL/ウェル)。プレートを、37℃で1時間インキュベートした。50μLの細胞を、ブロッキングされたMadCAM-1コーティングプレートへと移し、30分、37℃でインキュベートした。Hoechst33342(0.06mg/mL)を含有する10μLの12%グルタルアルデヒドを、細胞へと添加した(2%グルタルアルデヒドおよび0.01mg/mLの最終濃度)。プレートを、90分、室温でインキュベートした。プレートを、次いで、1ウェルあたり70μLのPBSで3回洗浄し、Cellomics ArrayScan機器で撮像した。プレートに結合した細胞を数え、化合物濃度に対してプロットし、試験化合物のEC50を決定した。結果を表1および表2に示した。
Figure 2022509507000255
Figure 2022509507000256
表2の実施例149~354を、本明細書において記載されているプロセスにより調製した。
Figure 2022509507000257
Figure 2022509507000258
Figure 2022509507000259
Figure 2022509507000260
Figure 2022509507000261
Figure 2022509507000262
Figure 2022509507000263
Figure 2022509507000264
Figure 2022509507000265
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Figure 2022509507000267
Figure 2022509507000268
Figure 2022509507000269
Figure 2022509507000270
Figure 2022509507000271
Figure 2022509507000272
Figure 2022509507000273
Figure 2022509507000274
Figure 2022509507000275
Figure 2022509507000276
Figure 2022509507000277
Figure 2022509507000278
Figure 2022509507000279
Figure 2022509507000280
Figure 2022509507000281
Figure 2022509507000282
Figure 2022509507000283
Figure 2022509507000284
Figure 2022509507000285
Figure 2022509507000286
Figure 2022509507000287
Figure 2022509507000288
Figure 2022509507000289
Figure 2022509507000290
Figure 2022509507000291
Figure 2022509507000292
Figure 2022509507000293
Figure 2022509507000294
Figure 2022509507000295
Figure 2022509507000296
Figure 2022509507000297
Figure 2022509507000298
Figure 2022509507000299
Figure 2022509507000300
Figure 2022509507000301
Figure 2022509507000302
Figure 2022509507000303
Figure 2022509507000304
Figure 2022509507000305
Figure 2022509507000306
Figure 2022509507000307
Figure 2022509507000308
Figure 2022509507000309
表3の実施例355~406を、本明細書において記載されているプロセスにより調製した。
Figure 2022509507000310
Figure 2022509507000311
Figure 2022509507000312
Figure 2022509507000313
Figure 2022509507000314
Figure 2022509507000315
Figure 2022509507000316
Figure 2022509507000317
Figure 2022509507000318
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Figure 2022509507000320
Figure 2022509507000321
Figure 2022509507000322
Figure 2022509507000323
Figure 2022509507000324
Figure 2022509507000325
Figure 2022509507000326
Figure 2022509507000327
Figure 2022509507000328
Figure 2022509507000329
Figure 2022509507000330
Figure 2022509507000331
Figure 2022509507000332
Figure 2022509507000333
Figure 2022509507000334
Figure 2022509507000335
Figure 2022509507000336
Figure 2022509507000337
Figure 2022509507000338
Figure 2022509507000339
Figure 2022509507000340
Figure 2022509507000341
Figure 2022509507000342
Figure 2022509507000343
Figure 2022509507000344
Figure 2022509507000345
Figure 2022509507000346
Figure 2022509507000347
Figure 2022509507000348
Figure 2022509507000349
Figure 2022509507000350
α4β1細胞捕捉アッセイ
α4β1インテグリンのVCAM-1との相互作用の予防における阻害剤の効力を、組換えVCAM-1細胞外ドメインコーティングプレート上のα4β1発現細胞の捕捉をモニタリングすることにより測定した。
384ウェルプレート(Corning 3702)を、20μLのVCAM-1を1ウェルあたり0.5μg/mLで分配して終夜4℃でインキュベートすることにより、VCAM-1細胞外ドメインでコーティングした。プレートを、次いで、PBSで洗浄し、3%BSAで2時間ブロッキングし、その後、再度洗浄した。
Jurkat細胞をスピンダウンし、アッセイ培地(DMEM+0.5%FBS+0.5mM MnCl)中に0.5×10細胞/mLの密度で再懸濁した。細胞を、次いで、1ウェルあたり60nLの試験化合物で事前にスポッティングした384ウェルプレート(Greiner 781280)へと分配した(60μL/ウェル)。プレートを、37℃で1時間インキュベートした。50μLの細胞を、ブロッキングされたVCAM-1コーティングプレートへと移し、30分、37℃でインキュベートした。Hoechst33342(0.06mg/mL)を含有する10μLの12%グルタルアルデヒドを、細胞へと添加した(2%グルタルアルデヒドおよび0.01mg/mLのHoechst 33342の最終濃度)。プレートを、90分、室温でインキュベートした。プレートを、次いで、1ウェルあたり70μLのPBSで3回洗浄し、Cellomics ArrayScan機器で撮像した。プレートに結合した細胞を数え、化合物濃度に対してプロットし、試験化合物のEC50を決定した。
表3の親カルボン酸は、α4β1およびα4β7についての細胞捕捉アッセイにおけるEC50値の比から計算すると、α4β1よりも少なくとも70倍の選択性を示す。これらのアッセイは、α4β1またはα4β7を発現する細胞の、それぞれ組換えVCAM-1またはMadCAM-1細胞外ドメインコーティングプレートによる捕捉を測定する。
イヌのバイオアベイラビリティ実験
薬物動態研究を、非ナイーブなビーグル犬(1つの投与経路につき3匹の動物)に対して、連邦およびヒトの動物実験委員会(IACUC)の指針に従って行った。静脈内(iv)投与を、30分間にわたる注入により投与した。イヌのための静脈内投与量を、滅菌溶液中に製剤化した。1つの溶液製剤は、20%のポリエチレングリコール300および80%の水(pH8~9)であった。イヌにおける経口投与量を、溶液として胃内栄養法により投与した。イヌのための1つの製剤は、72%の10mM HCl、5%のN-メチルピロリドン、20%のポリエチレングリコール200、および3%のビタミンE TPGS(pH 2~3)であった。血液サンプルを、投与後24時間にわたり回収し、血漿を単離し、そして血漿中の試験化合物の濃度を、アセトニトリルでのタンパク質沈殿後にLC/MS/MSで決定した。ノンコンパートメント薬物動態分析を、血漿濃度-時間データに対して行った。
バイオアベイラビリティ(%F)を、エステルプロドラッグの経口投与後の体循環中の親カルボン酸の濃度/時間曲線下面積(AUC)を、親カルボン酸の静脈内投与語の循環中の親カルボン酸の量のAUCを同じ用量に対して標準化したもので割ったものと定義する。イヌの経口バイオアベイラビリティについての結果を表4に示す。
Figure 2022509507000351
Figure 2022509507000352
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
(項目1)
式(I):
Figure 2022509507000499
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、式(I)において:
Lは、結合、-O-、-O-C(O)- 、-NH-、-C(O)-N(H)- 、および-N(H)-C(O)- から選択され;ここで は、LのR への結合点を示し;
は、A 、A 、A 、およびA から選択され;
は、S、N、およびOから独立して選択される1個~5個のヘテロ原子を含む5員~10員ヘテロアリールであり;ここでA は、1個~3個のC(O)を必要に応じて含み;そしてA は、1個~6個のR で必要に応じて置換されており;
は、1個~6個のR で必要に応じて置換されたC 6~10 アリールであり;
は、C 5~10 シクロアルキルまたは5員~14員ヘテロシクリルであり;ここでA は、オキソおよびR から独立して選択される1個~4個の基で必要に応じて置換されており;そして
は、-NR a1 a2 であり;
ここで各R は独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、-NR a1 a2 、C 1~6 アルキル、C 2~6 アルケニル、C 2~6 アルキニル、C 1~6 アルコキシル、C 1~6 ハロアルキル、C 1~6 ハロアルコキシル、-S(O) -C 1~6 アルキル、C 3~8 シクロアルキル、3員~6員ヘテロシクリル、C 6~10 アリール、5員~6員ヘテロアリール、-O-C 3~8 シクロアルキル、-O-(3員~6員ヘテロシクリル)、-O-C 1~4 アルキレン-C 3~8 シクロアルキル、および-O-フェニルから選択され;
ここでR のC 3~8 シクロアルキル、3員~6員ヘテロシクリル、C 6~10 アリール、5員~6員ヘテロアリール、-O-C 3~8 シクロアルキル、-O-(3員~6員ヘテロシクリル)、-O-C 1~4 アルキレン-C 3~8 シクロアルキル、および-O-フェニルの各々は独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、-NR a1 a2 、C 1~6 アルキル、C 1~6 ハロアルキル、C 1~6 アルコキシル、およびC 1~6 ハロアルコキシルから独立して選択される1個~3個の基で必要に応じて置換されており;そして
ここでR のC 1~6 アルキル、C 2~6 アルケニル、C 2~6 アルキニル、C 1~6 アルコキシル、C 1~6 ハロアルキル、C 1~6 ハロアルコキシル、および-S(O) -C 1~6 アルキルの各々は、1個~3個のR a3 で必要に応じて置換されており、ここで各R a3 は独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、-NR a1 a2 、C 1~6 アルコキシル、C 3~8 シクロアルキル、および3員~6員ヘテロシクリルから選択され;
ここでR a3 のC 3~8 シクロアルキルおよび3員~6員ヘテロシクリルの各々は、1個~3個のR a4 で必要に応じて置換されており;そして各R a4 は独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、-NR a1 a2 、C 1~6 アルキル、C 1~6 ハロアルキル、C 1~6 アルコキシル、C 1~6 ハロアルコキシル、C 3~8 シクロアルキル、および3員~6員ヘテロシクリルから選択され;
、R 、R 、R 、およびR の各々は独立して、H、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、C 1~6 アルキル、C 2~6 アルケニル、C 2~6 アルキニル、C 1~6 アルコキシル、C 1~8 ハロアルキル、C 1~8 ハロアルコキシル、-NR b1 b2 、-R b3 S(O) b4 、-S(O) b4 、-NR b1 S(O) b4 、-COOR b1 、-CONR b1 b2 、-NR b1 COOR b2 、-NR b1 COR b4 、-R b3 NR b1 b2 、-S(O) NR b1 b2 、C 3~12 シクロアルキル、C 6~10 アリール、5員~6員ヘテロアリール、および3員~12員ヘテロシクリルから選択され;
ここでR 、R 、R 、R 、およびR のC 1~6 アルキル、C 2~6 アルケニル、C 2~6 アルキニル、C 1~6 アルコキシル、C 1~8 ハロアルキル、およびC 1~8 ハロアルコキシルの各々は、1個~2個のR で必要に応じて置換されており;ここで各R は独立して、アジド、オキソ、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、-NR a1 a2 、C 1~4 アルコキシル、C 3~8 シクロアルキル、C 6~10 アリール、5員~6員ヘテロアリール、および4員~6員ヘテロシクリルから選択され;ここでR のC 3~8 シクロアルキル、C 6~10 アリール、5員~6員ヘテロアリール、および4員~6員ヘテロシクリルの各々は、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、-NR a1 a2 、C 1~4 アルキル、C 1~6 ハロアルキル、C 1~4 アルコキシル、およびC 3~6 シクロアルキルから独立して選択される1個~3個の基で必要に応じて置換されており;
ここでR 、R 、R 、R 、およびR のC 6~10 アリール、および5員~6員ヘテロアリールの各々は独立して、1個~5個のR で必要に応じて置換されており;そして
ここでR 、R 、R 、R 、およびR のC 3~12 シクロアルキル、および3員~12員ヘテロシクリルの各々は独立して、=CR b1 b2 およびR から独立して選択される1個~6個の基で必要に応じて置換されており;
ここで各R は独立して、アジド、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、-NR a1 a2 、C 1~6 アルキル、C 1~8 ハロアルキル、C 1~6 アルコキシル、C 3~6 シクロアルキル、C 6~10 アリール、5員~6員ヘテロアリール、および4員~6員ヘテロシクリルから選択され;ここでR のC 3~6 シクロアルキル、C 6~10 アリール、5員~6員ヘテロアリール、および4員~6員ヘテロシクリルの各々は独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、-NR a1 a2 、C 1~4 アルキル、C 1~4 ハロアルキル、およびC 1~4 アルコキシルから独立して選択される1個~3個の基で必要に応じて置換されており;
ここでR b1 およびR b2 の各々は独立して、H、C 1~8 アルキル、C 1~8 ハロアルキル、C 3~8 シクロアルキル、C 6~10 アリール、5員~6員ヘテロアリール、および3員~8員ヘテロシクリルから選択され;
ここでR b1 およびR b2 のC 3~8 シクロアルキル、C 6~10 アリール、5員~6員ヘテロアリール、および4員~6員ヘテロシクリルの各々は独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、-NR a1 a2 、C 1~8 アルキル、C 1~8 ハロアルキル、C 1~6 アルコキシル、C 3~6 シクロアルキル、C 6~10 アリール、5員~6員ヘテロアリール、および4員~6員ヘテロシクリルから独立して選択される1個~3個の基で必要に応じて置換されており;そして
ここでR b1 およびR b2 のC 1~8 アルキルおよびC 1~8 ハロアルキルの各々は、1個~2個のR b5 で必要に応じて置換されており;
ここでR b3 はC 1~4 アルキレンであり;
ここでR b4 は、C 1~4 アルキル、C 1~4 ハロアルキル、C 3~6 シクロアルキル、C 6~10 アリール、5員~6員ヘテロアリール、および4員~6員ヘテロシクリルから選択され;ここでR b4 のC 1~4 アルキル、C 1~4 ハロアルキル、C 3~8 シクロアルキル、C 6~10 アリール、5員~6員ヘテロアリール、および該4員~6員ヘテロシクリルの各々は、1個~3個のR b6 で必要に応じて置換されており;
ここで各R b5 は独立して、シアノ、ヒドロキシル、C 1~4 アルコキシル、C 3~8 シクロアルキル、C 6~10 アリール、5員~6員ヘテロアリール、および4員~6員ヘテロシクリルから選択され;そしてR b5 のC 1~4 アルコキシル、C 3~8 シクロアルキル、C 6~10 アリール、5員~6員ヘテロアリール、および4員~6員ヘテロシクリルの各々は、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、-NR a1 a2 、C 1~4 アルキル、C 1~4 ハロアルキル、C 1~4 アルコキシル、およびフェニルから独立して選択される1個~3個の基で必要に応じて置換されており;そして
ここで各R b6 は独立して、ハロ、シアノ、C 1~4 アルキル、C 1~4 ハロアルキル、C 1~4 アルコキシル、C 3~6 シクロアルキル、フェニル、4員~6員ヘテロシクリル、および5員~6員ヘテロアリールから選択され;ここでR b6 のC 3~6 シクロアルキル、4員~6員ヘテロシクリル、および5員~6員ヘテロアリールの各々は独立して、ハロ、シアノ、-NR a1 a2 、C 1~4 アルキル、C 1~4 ハロアルキル、およびC 1~4 アルコキシルから独立して選択される1個~3個の基で必要に応じて置換されているか;あるいは
とR 、R とR 、またはR とR は、これらが結合している原子と一緒になって、C 6~10 アリール、5員~6員ヘテロアリール、C 3~6 シクロアルキル、または5員~6員ヘテロシクリルを形成し;ここでC 6~10 アリール、5員~6員ヘテロアリール、C 3~6 シクロアルキル、および5員~6員ヘテロシクリルの各々は独立して、ハロ、シアノ、-NR a1 a2 、C 1~6 アルキル、C 1~6 アルコキシル、C 1~6 ハロアルキル、C 3~8 シクロアルキル、3員~6員ヘテロシクリル、C 6~10 アリール、5員~6員ヘテロアリール、C 1~4 アルキレン-C 3~8 シクロアルキル、C 1~4 アルキレン-C 6~10 アリール、およびC 1~4 アルキレン-(5員~6員ヘテロアリール)から独立して選択される1個~3個の基で必要に応じて置換されており;
、R 、R 、R 10 、R 11 、およびR 12 の各々は独立して、H、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、C 1~6 アルキル、C 1~6 アルコキシル、C 1~6 ハロアルキル、C 1~6 ハロアルコキシル、および-NR a1 a2 から選択され;
13 は、H、C 1~4 アルキル、およびC 1~4 ハロアルキルから選択され;そして
14 は、H、C 1~6 アルキル、-C 1~4 アルキレン-NR a1 a2 、-C 1~4 アルキレン-C(O)NR a1 a2 、-C 1~4 アルキレン-O-C(O)-C 1~4 アルキル、-C 1~4 アルキレン-O-C(O)-O-C 1~4 アルキル、-C 1~4 アルキレン-O-C(O)-C 1~4 アルキレン-NR a1 a2 、-C 1~4 アルキレン-O-C 1~4 アルキル、C 3~8 シクロアルキル、-C 1~4 アルキレン-C 3~8 シクロアルキル、4員~6員ヘテロシクリル、および-C 1~4 アルキレン-(4員~6員ヘテロシクリル)から選択され;
ここでR 14 のC 3~8 シクロアルキル、-C 1~4 アルキレン-C 3~8 シクロアルキル、4員~6員ヘテロシクリル、および-C 1~4 アルキレン-(4員~6員ヘテロシクリル)の各々は、ハロ、C 1~4 アルキル、C 1~4 アルコキシル、およびC 1~4 ハロアルキルから独立して選択される1個~3個の基で必要に応じて置換されているか;あるいは
14 は、R 13 に結合しているNと一緒になって、5員ヘテロシクリルを形成し;ここで該5員ヘテロシクリルは、ハロ、C 1~6 アルキル、C 1~6 アルコキシル、C 1~6 ハロアルキル、およびC 6~10 アリールから独立して選択される1個~2個の基で必要に応じて置換されており;ここでC 6~10 アリールは、ハロ、C 1~6 アルキル、C 1~6 アルコキシル、C 1~6 ハロアルキルから独立して選択される1個~3個の基で必要に応じて置換されており;
a1 およびR a2 の各々は独立して、H、C 1~6 アルキル、およびC 1~6 ハロアルキルから選択され;
mは、0、1、および2から選択され;そして
nは、1、および2から選択される、
化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目2)
前記化合物が、式(II):
Figure 2022509507000500
の化合物である、項目1に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、式(II)において:
Lは、結合、-O-、-O-C(O)- 、-NH-、-C(O)-N(H)- 、および-N(H)-C(O)- から選択され;ここで は、LのR への結合点を示し;
は、A 、A 、およびA から選択され;
は、S、N、およびOから独立して選択される1個~5個のヘテロ原子を含む5員~10員ヘテロアリールであり;ここでA は、1個~3個のC(O)を必要に応じて含み;そしてA は、1個~6個のR で必要に応じて置換されており;
は、1個~6個のR で必要に応じて置換されたC 6~10 アリールであり;そして
は、C 5~10 シクロアルキルまたは5員~14員ヘテロシクリルであり;ここでA は、オキソおよびR から独立して選択される1個~4個の基で必要に応じて置換されており;
ここで各R は独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、-NR a1 a2 、C 1~6 アルキル、C 2~6 アルケニル、C 2~6 アルキニル、C 1~6 アルコキシル、C 1~6 ハロアルキル、C 1~6 ハロアルコキシル、-S(O) -C 1~6 アルキル、C 3~8 シクロアルキル、3員~6員ヘテロシクリル、C 6~10 アリール、5員~6員ヘテロアリール、-O-C 3~8 シクロアルキル、-O-(3員~6員ヘテロシクリル)、-O-C 1~4 アルキレン-C 3~8 シクロアルキル、および-O-フェニルから選択され;
ここでR のC 3~8 シクロアルキル、3員~6員ヘテロシクリル、C 6~10 アリール、5員~6員ヘテロアリール、-O-C 3~8 シクロアルキル、-O-(3員~6員ヘテロシクリル)、-O-C 1~4 アルキレン-C 3~8 シクロアルキル、および-O-フェニルの各々は独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、-NR a1 a2 、C 1~6 アルキル、C 1~6 ハロアルキル、C 1~6 アルコキシル、およびC 1~6 ハロアルコキシルから独立して選択される1個~3個の基で必要に応じて置換されており;そして
ここでR のC 1~6 アルキル、C 2~6 アルケニル、C 2~6 アルキニル、C 1~6 アルコキシル、C 1~6 ハロアルキル、C 1~6 ハロアルコキシル、および-S(O) -C 1~6 アルキルの各々は、1個~3個のR a3 で必要に応じて置換されており、ここで各R a3 は独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、-NR a1 a2 、C 1~6 アルコキシル、C 3~8 シクロアルキル、および3員~6員ヘテロシクリルから選択され;
ここでR a3 のC 3~8 シクロアルキルおよび3員~6員ヘテロシクリルの各々は、1個~3個のR a4 で必要に応じて置換されており;そして各R a4 は独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、-NR a1 a2 、C 1~6 アルキル、C 1~6 ハロアルキル、C 1~6 アルコキシル、C 1~6 ハロアルコキシル、C 3~8 シクロアルキル、および3員~6員ヘテロシクリルから選択され;
、R 、R 、R 、およびR の各々は独立して、H、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、C 1~6 アルキル、C 2~6 アルケニル、C 2~6 アルキニル、C 1~6 アルコキシル、C 1~8 ハロアルキル、C 1~8 ハロアルコキシル、-NR b1 b2 、-R b3 S(O) b4 、-S(O) b4 、-NR b1 S(O) b4 、-COOR b1 、-CONR b1 b2 、-NR b1 COOR b2 、-NR b1 COR b4 、-R b3 NR b1 b2 、-S(O) NR b1 b2 、C 3~12 シクロアルキル、C 6~10 アリール、5員~6員ヘテロアリール、および3員~12員ヘテロシクリルから選択され;
ここでR 、R 、R 、R 、およびR のC 1~6 アルキル、C 2~6 アルケニル、C 2~6 アルキニル、C 1~6 アルコキシル、C 1~8 ハロアルキル、およびC 1~8 ハロアルコキシルの各々は、1個~2個のR で必要に応じて置換されており;ここで各R は独立して、アジド、オキソ、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、-NR a1 a2 、C 1~4 アルコキシル、C 3~8 シクロアルキル、C 6~10 アリール、5員~6員ヘテロアリール、および4員~6員ヘテロシクリルから選択され;ここでR のC 3~8 シクロアルキル、C 6~10 アリール、5員~6員ヘテロアリール、および4員~6員ヘテロシクリルの各々は、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、-NR a1 a2 、C 1~4 アルキル、C 1~6 ハロアルキル、C 1~4 アルコキシル、およびC 3~6 シクロアルキルから独立して選択される1個~3個の基で必要に応じて置換されており;
ここでR 、R 、R 、R 、およびR のC 6~10 アリール、および5員~6員ヘテロアリールの各々は独立して、1個~5個のR で必要に応じて置換されており;そして
ここでR 、R 、R 、R 、およびR のC 3~12 シクロアルキル、および3員~12員ヘテロシクリルの各々は独立して、=CR b1 b2 およびR から独立して選択される1個~6個の基で必要に応じて置換されており;
ここで各R は独立して、アジド、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、-NR a1 a2 、C 1~6 アルキル、C 1~8 ハロアルキル、C 1~6 アルコキシル、C 3~6 シクロアルキル、C 6~10 アリール、5員~6員ヘテロアリール、および4員~6員ヘテロシクリルから選択され;ここでR のC 3~6 シクロアルキル、C 6~10 アリール、5員~6員ヘテロアリール、および4員~6員ヘテロシクリルの各々は独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、-NR a1 a2 、C 1~4 アルキル、C 1~4 ハロアルキル、およびC 1~4 アルコキシルから独立して選択される1個~3個の基で必要に応じて置換されており;
ここでR b1 およびR b2 の各々は独立して、H、C 1~8 アルキル、C 1~8 ハロアルキル、C 3~8 シクロアルキル、C 6~10 アリール、5員~6員ヘテロアリール、および3員~8員ヘテロシクリルから選択され;
ここでR b1 およびR b2 のC 3~8 シクロアルキル、C 6~10 アリール、5員~6員ヘテロアリール、および4員~6員ヘテロシクリルの各々は独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、-NR a1 a2 、C 1~8 アルキル、C 1~8 ハロアルキル、C 1~6 アルコキシル、C 3~6 シクロアルキル、C 6~10 アリール、5員~6員ヘテロアリール、および4員~6員ヘテロシクリルから独立して選択される1個~3個の基で必要に応じて置換されており;そして
ここでR b1 およびR b2 のC 1~8 アルキルおよびC 1~8 ハロアルキルの各々は、1個~2個のR b5 で必要に応じて置換されており;
ここでR b3 は、C 1~4 アルキレンであり;
ここでR b4 は、C 1~4 アルキル、C 1~4 ハロアルキル、C 3~6 シクロアルキル、C 6~10 アリール、5員~6員ヘテロアリール、および4員~6員ヘテロシクリルから選択され;ここでR b4 のC 1~4 アルキル、C 1~4 ハロアルキル、C 3~8 シクロアルキル、C 6~10 アリール、5員~6員ヘテロアリール、および該4員~6員ヘテロシクリルの各々は、1個~3個のR b6 で必要に応じて置換されており;
ここで各R b5 は独立して、シアノ、ヒドロキシル、C 1~4 アルコキシル、C 3~8 シクロアルキル、C 6~10 アリール、5員~6員ヘテロアリール、および4員~6員ヘテロシクリルから選択され;そしてR b5 のC 1~4 アルコキシル、C 3~8 シクロアルキル、C 6~10 アリール、5員~6員ヘテロアリール、および4員~6員ヘテロシクリルの各々は、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、-NR a1 a2 、C 1~4 アルキル、C 1~4 ハロアルキル、C 1~4 アルコキシル、およびフェニルから独立して選択される1個~3個の基で必要に応じて置換されており;そして
ここで各R b6 は独立して、ハロ、シアノ、C 1~4 アルキル、C 1~4 ハロアルキル、C 1~4 アルコキシル、C 3~6 シクロアルキル、フェニル、4員~6員ヘテロシクリル、および5員~6員ヘテロアリールから選択され;ここでR b6 のC 3~6 シクロアルキル、4員~6員ヘテロシクリル、および5員~6員ヘテロアリールの各々は独立して、ハロ、シアノ、-NR a1 a2 、C 1~4 アルキル、C 1~4 ハロアルキル、およびC 1~4 アルコキシルから独立して選択される1個~3個の基で必要に応じて置換されているか;あるいは
とR 、R とR 、またはR とR は、これらが結合している原子と一緒になって、C 6~10 アリール、5員~6員ヘテロアリール、C 3~6 シクロアルキル、または5員~6員ヘテロシクリルを形成し;ここでC 6~10 アリール、5員~6員ヘテロアリール、C 3~6 シクロアルキル、および5員~6員ヘテロシクリルの各々は独立して、ハロ、シアノ、-NR a1 a2 、C 1~6 アルキル、C 1~6 アルコキシル、C 1~6 ハロアルキル、C 3~8 シクロアルキル、3員~6員ヘテロシクリル、C 6~10 アリール、5員~6員ヘテロアリール、C 1~4 アルキレン-C 3~8 シクロアルキル、C 1~4 アルキレン-C 6~10 アリール、およびC 1~4 アルキレン-(5員~6員ヘテロアリール)から独立して選択される1個~3個の基で必要に応じて置換されており;
、R 、R 、R 10 、およびR 11 の各々は独立して、H、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、C 1~6 アルキル、C 1~6 アルコキシル、C 1~6 ハロアルキル、C 1~6 ハロアルコキシル、および-NR a1 a2 から選択され;
13 は、H、C 1~4 アルキル、およびC 1~4 ハロアルキルから選択され;そして
14 は、H、C 1~6 アルキル、-C 1~4 アルキレン-NR a1 a2 、-C 1~4 アルキレン-C(O)NR a1 a2 、-C 1~4 アルキレン-O-C(O)-C 1~4 アルキル、-C 1~4 アルキレン-O-C(O)-O-C 1~4 アルキル、-C 1~4 アルキレン-O-C(O)-C 1~4 アルキレン-NR a1 a2 、-C 1~4 アルキレン-O-C 1~4 アルキル、C 3~8 シクロアルキル、-C 1~4 アルキレン-C 3~8 シクロアルキル、4員~6員ヘテロシクリル、および-C 1~4 アルキレン-(4員~6員ヘテロシクリル)から選択され;
ここでR 14 のC 3~8 シクロアルキル、-C 1~4 アルキレン-C 3~8 シクロアルキル、4員~6員ヘテロシクリル、および-C 1~4 アルキレン-(4員~6員ヘテロシクリル)の各々は、ハロ、C 1~4 アルキル、C 1~4 アルコキシル、およびC 1~4 ハロアルキルから独立して選択される1個~3個の基で必要に応じて置換されているか;あるいは
14 は、R 13 に結合しているNと一緒になって、5員ヘテロシクリルを形成し;ここで該5員ヘテロシクリルは、ハロ、C 1~6 アルキル、C 1~6 アルコキシル、C 1~6 ハロアルキル、およびC 6~10 アリールから独立して選択される1個~2個の基で必要に応じて置換されており;ここで該C 6~10 アリールは、ハロ、C 1~6 アルキル、C 1~6 アルコキシル、C 1~6 ハロアルキルから独立して選択される1個~3個の基で必要に応じて置換されており;
a1 およびR a2 の各々は独立して、H、C 1~6 アルキル、およびC 1~6 ハロアルキルから選択され;
mは、0、1、および2から選択され;そして
nは、1、および2から選択される、
化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目3)
前記化合物が、式(IIa):
Figure 2022509507000501
の化合物である、項目1または2に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目4)
前記化合物が、式(IIb):
Figure 2022509507000502
の化合物であり、式(IIb)において、X は、CR x1 、およびNから選択され;
は、CR x1 x2 、NR x2 、O、およびS(O) から選択され;
ここでR x1 は、H、およびR から選択され;そして
x2 は、H、C 1~4 アルキル、およびC 1~4 ハロアルキルから選択され;
pは、0、1、および2から選択され;そして
qは、0、1、2、3、および4から選択される、
項目1または2に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目5)
前記化合物が、式(IIc):
Figure 2022509507000503
の化合物である、項目1または2に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目6)
前記化合物が、式(IId):
Figure 2022509507000504
の化合物であり、式(IId)において、Y 、Y 、Y 、Y 、およびY の各々は独立して、CR 、およびNから選択され;ここで各R は独立して、HおよびR から選択される、項目1または2に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目7)
前記化合物が、式(IIe):
Figure 2022509507000505
の化合物であり、式(IIe)において、uは、0、1、2、3、4、および5から選択される、項目6に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目8)
前記化合物が、式(IIf):
Figure 2022509507000506
の化合物であり、式(IIf)において、各R は独立して、HおよびR から選択される、項目1、2、および6のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目9)
前記化合物が、式(IIg):
Figure 2022509507000507
の化合物であり、式(IIg)において、Y 、Y 、およびY は独立して、CR 、およびNから選択され;ここで各R は独立して、HおよびR から選択される、項目1または2に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目10)
前記化合物が、式(IIh):
Figure 2022509507000508
の化合物であり、式(IIh)において、各R は独立して、HおよびR から選択される、項目1または2に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目11)
前記化合物が、式(IIi):
Figure 2022509507000509
の化合物であり、式(IIi)において、rは、0、1、2、3、4、5、および6から選択される、項目1または2に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目12)
Lは結合である、項目1または2に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目13)
は、フェニル、ナフチル、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、キノリニル、イソキノリニル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、ベンゾチアゾリル、ピリジノニル、キノリノニル、イソキノリノニル、キナゾリンジオニル、ピラジノニル、ピリミジノニル、ピリミジンジオニル、ピリダジノニル、キナゾリノニル、ベンゾフラニル、テトラヒドロシクロペンタ[b]ピリジノニル、ナフチリジノニル、クロマニル、イソクロマニル、およびクロメノニルから選択され;ここで各R は独立して、1個~4個のR で必要に応じて置換されている、項目1~5のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目14)
-L-は、
Figure 2022509507000510
から選択され;ここで各R -L-は、1個~4個のR で必要に応じて置換されている、項目1~2のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目15)
は、
Figure 2022509507000511
Figure 2022509507000512
から選択され;ここで各R は、1個~4個のR で必要に応じて置換されている、項目1~5のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目16)
は、1個~4個のR で置換されており;ここで各R は独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、-NR a1 a2 、C 1~4 アルキル、C 2~6 アルケニル、C 2~6 アルキニル、C 1~4 アルコキシル、C 1~4 ハロアルキル、C 1~4 ハロアルコキシル、-S(O) -C 1~6 アルキル、C 3~6 シクロアルキル、3員~6員ヘテロシクリル、-O-C 3~6 シクロアルキル、-O-(3員~6員ヘテロシクリル)、およびフェニルから選択される、項目1~5、および12~15のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目17)
は、1個~3個のR で置換されており;ここで各R は独立して、F、Cl、シアノ、ヒドロキシル、-NH 、-N(CH 、-CH 、-CH CH 、-CH(CH 、-C(CH 、-CH CN、-CH CH CN、-CH OH、-CH CH OH、-OCH 、-OCH CH 、-OCH(CH 、-OC(CH 、-CH OCH 、-CH OCH CH 、-CH OCH(CH 、-CH F、-CHF 、-CF 、-CH CH F、-CH CHF 、-CH CF 、-OCH F、-OCHF 、-OCF 、-OCH CH F、-OCH CHF 、-OCH CF 、-SO CH 、-SO CH CH
Figure 2022509507000513
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、-O-シクロプロピル、-O-CH -シクロプロピル、-O-シクロブチル、-O-CH -シクロブチル、-O-シクロペンチル、-O-CH -シクロペンチル、-O-シクロヘキシル、-O-CH -シクロヘキシル、および-O-フェニルから選択される、項目1~5および12~15のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目18)
は、
Figure 2022509507000514
Figure 2022509507000515
から選択される、項目1~5、および12~17のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目19)
、R 、R 、R 、およびR の各々は独立して、H、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、C 1~4 アルキル、C 1~4 アルコキシル、C 1~4 ハロアルキル、C 1~4 ハロアルコキシル、C 3~6 シクロアルキル、-O-C 3~6 シクロアルキル、および-NR b1 b2 から選択される、項目1~18のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目20)
、R 、R 、R 、およびR の各々は独立して、F、Cl、シアノ、ヒドロキシル、-CH 、-CD 、-CH CH 、-CH(CH 、-C(CH 、シクロプロピル、-OCH 、-OCH CH 、-CH F、-CHF 、-CF 、-CH CH F、-CH CHF 、-CH CF 、-NH 、および-N(CH から選択される、項目1~19のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目21)
、R 、R 、R 、およびR の各々は独立して、F、Cl、-CH 、-CD 、-CH CH 、-CH(CH 、シクロプロピル、および-CF から選択される、項目1~20のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目22)
は-CD である、項目1~21のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目23)
およびR の各々は独立して、H、ハロ、C 1~6 アルキル、C 1~6 アルコキシル、C 1~6 ハロアルキル、C 1~6 ハロアルコキシル、およびC 3~6 シクロアルキルから選択される、項目1~20のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目24)
およびR の各々はHである、項目1~20および23のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目25)
は、H、-NR b1 b2 、-NR b1 S(O) b4 、および3員~12員ヘテロシクリルから選択される、項目1~2、6~18、および22~24のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目26)
は-NHR b2 であり;ここでR b2 は、C 1~6 アルキル、C 1~8 ハロアルキル、C 3~6 シクロアルキル、および3員~8員ヘテロシクリルから選択される、項目1~2、6~18、および22~25のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目27)
は、
Figure 2022509507000516
から選択される、項目1~2、6~18、および22~25のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目28)
は、
Figure 2022509507000517
Figure 2022509507000518
から選択される、項目1~2、6~18、および22~26のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目29)
は、1個~3個のR で必要に応じて置換された3員~12員ヘテロシクリルであり;ここで各R は独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、-NR a1 a2 、C 1~4 アルキル、C 1~4 ハロアルキル、およびC 1~4 アルコキシルから選択される、項目1~2、6~18、および22~24のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目30)
は、
Figure 2022509507000519
から選択され;ここで各R は、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、-NR a1 a2 、C 1~4 アルキル、C 1~4 アルコキシル、およびC 1~4 ハロアルキルから選択される1個~3個のR で必要に応じて置換されている、項目1~2、6~18、22~24、および29のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目31)
は、
Figure 2022509507000520
から選択され;ここで各R は、F、Cl、シアノ、ヒドロキシル、NH 、-CH 、-CH(CH 、-CH F、-CHF 、-CF 、-CH CH F、-CH CHF 、-CH CF 、C 3~6 シクロアルキル、および-CH 3~6 シクロアルキルから独立して選択される1個~3個の基で必要に応じて置換されている、項目1~2、6~18、22~24、および29のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目32)
は、
Figure 2022509507000521
から選択される、項目1~2、6~18、22~24、および29のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目33)
は、
Figure 2022509507000522
から選択される、項目1~2、6~18、22~24、および29のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目34)
は-NHS(O) b4 であり;ここでR b4 は、C 1~4 アルキル、C 1~4 ハロアルキル、C 3~6 シクロアルキル、およびフェニルから選択され;そしてフェニルは、ハロ、およびC 1~4 アルキルから独立して選択される1個または2個の基で必要に応じて置換されたピリジニルで必要に応じて置換されている、項目1~2、6~18、および22~24のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目35)
は-NHS(O) b4 であり;ここでR b4 は、-CH 、-CH F、-CHF 、-CF 、およびフェニルから選択され;ここでR b4 のフェニルは、ハロ、およびC 1~4 アルキルから独立して選択される1個または2個の基で必要に応じて置換されたピリジニルで必要に応じて置換されている、項目1~2、6~18、22~24、および34のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目36)
は、
Figure 2022509507000523
Figure 2022509507000524
から選択される、項目1~2、6~18、22~24、および34~35のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目37)
、R 、R 、R 10 、R 11 、R 12 、およびR 13 の各々がHである、項目1~36のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目38)
14 は、H、メチル、エチル、プロピル、ブチル、-CH C(O)N(CH 、-(CH N(CH CH 、-CH -O-C(O)CH 、-(CH -O-C(O)CH 、-CH -O-C(O)C(CH) 、-(CH -O-C(O)C(CH) 、-CH -O-C(O)-O-CH 、-CH(CH )-O-C(O)-O-CH 、-CH -O-C(O)-O-CH CH 、-CH -O-C(O)-O-CH(CH 、-CH -O-C(O)-O-C(CH 、-(CH C(O)CH
Figure 2022509507000525
から選択される、項目1~37のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目39)
14 はHである、項目1~38のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目40)
化合物が、
Figure 2022509507000526
Figure 2022509507000527
Figure 2022509507000528
Figure 2022509507000529
Figure 2022509507000530
Figure 2022509507000531
から選択される、化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目41)
化合物が、
Figure 2022509507000532
Figure 2022509507000533
Figure 2022509507000534
Figure 2022509507000535
から選択される、化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目42)
化合物が、
Figure 2022509507000536
Figure 2022509507000537
Figure 2022509507000538
Figure 2022509507000539
Figure 2022509507000540
Figure 2022509507000541
Figure 2022509507000542
Figure 2022509507000543
Figure 2022509507000544
から選択される、化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目43)
化合物が、
Figure 2022509507000545
Figure 2022509507000546
Figure 2022509507000547
Figure 2022509507000548
Figure 2022509507000549
Figure 2022509507000550
Figure 2022509507000551
Figure 2022509507000552
Figure 2022509507000553
Figure 2022509507000554
Figure 2022509507000555
から選択される、化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目44)
前記化合物が、
Figure 2022509507000556
Figure 2022509507000557
から選択される、項目1~39のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目45)
化合物が、
Figure 2022509507000558
Figure 2022509507000559
から選択される、化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目46)
項目1~45のいずれか1項に記載の化合物、および少なくとも1つの薬学的に受容可能なキャリアを含有する、薬学的組成物。
(項目47)
α4β7インテグリンに関連する疾患または状態を処置するための方法であって、被験体に、有効量の、項目1~45のいずれか1項に記載の化合物、もしくはその薬学的に受容可能な塩、または項目46に記載の組成物を投与する工程を包含する、方法。
(項目48)
前記疾患または状態は炎症性疾患である、項目47に記載の方法。
(項目49)
前記疾患または状態は、炎症性腸疾患(IBD)、潰瘍性大腸炎、クローン病、移植片対宿主病(GVHD)、および原発性硬化性胆管炎(PSC)から選択される、項目47~48のいずれか1項に記載の方法。
(項目50)
さらなる治療用化合物の投与をさらに包含する、項目44~49のいずれか1項に記載の方法。
(項目51)
α4β7インテグリンによって媒介される疾患または状態を処置するための医薬の製造における、項目1~45のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩の使用。
(項目52)
炎症性疾患を処置するための医薬の製造における、項目1~45のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩の使用。
(項目53)
炎症性腸疾患(IBD)を処置するための医薬の製造における、項目1~45のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩の使用。
(項目54)
式(J):
Figure 2022509507000560
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、式(J)において:
Lは、結合、-O-、-O-C(O)- 、-NH-、-C(O)-N(H)- 、および-N(H)-C(O)- から選択され;ここで は、LのR への結合点を示し;
は、A 、A 、A 、およびA から選択され;
は、S、N、およびOから独立して選択される1個~5個のヘテロ原子を含む5員~10員ヘテロアリールであり;ここでA は、1個~3個のC(O)を必要に応じて含み;そしてA は、1個~6個のR で必要に応じて置換されており;
は、1個~6個のR で必要に応じて置換されたC 6~10 アリールであり;
は、C 5~10 シクロアルキルまたは5員~14員ヘテロシクリルであり;ここでA は、オキソおよびR から独立して選択される1個~4個の基で必要に応じて置換されており;そして
は-NR a1 a2 であり;
ここで各R は独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、-NR a1 a2 、C 1~6 アルキル、C 2~6 アルケニル、C 2~6 アルキニル、C 1~6 アルコキシル、C 1~6 ハロアルキル、C 1~6 ハロアルコキシル、-S(O) -C 1~6 アルキル、C 3~8 シクロアルキル、3員~6員ヘテロシクリル、C 6~10 アリール、5員~6員ヘテロアリール、-O-C 3~8 シクロアルキル、-O-(3員~6員ヘテロシクリル)、-O-C 1~4 アルキレン-C 3~8 シクロアルキル、および-O-フェニルから選択され;
ここでR のC 3~8 シクロアルキル、3員~6員ヘテロシクリル、C 6~10 アリール、5員~6員ヘテロアリール、-O-C 3~8 シクロアルキル、-O-(3員~6員ヘテロシクリル)、-O-C 1~4 アルキレン-C 3~8 シクロアルキル、および-O-フェニルの各々は独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、-NR a1 a2 、C 1~6 アルキル、C 1~6 ハロアルキル、C 1~6 アルコキシル、およびC 1~6 ハロアルコキシルから独立して選択される1個~3個の基で必要に応じて置換されており;そして
ここでR のC 1~6 アルキル、C 2~6 アルケニル、C 2~6 アルキニル、C 1~6 アルコキシル、C 1~6 ハロアルキル、C 1~6 ハロアルコキシル、および-S(O) -C 1~6 アルキルの各々は、1個~3個のR a3 で必要に応じて置換されており、ここで各R a3 は独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、-NR a1 a2 、C 1~6 アルコキシル、C 3~8 シクロアルキル、および3員~6員ヘテロシクリルから選択され;
ここでR a3 のC 3~8 シクロアルキルおよび3員~6員ヘテロシクリルの各々は、1個~3個のR a4 で必要に応じて置換されており;そして各R a4 は独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、-NR a1 a2 、C 1~6 アルキル、C 1~6 ハロアルキル、C 1~6 アルコキシル、C 1~6 ハロアルコキシル、C 3~8 シクロアルキル、および3員~6員ヘテロシクリルから選択され;
、R 、R 、R 、およびR の各々は独立して、H、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、C 1~6 アルキル、C 2~6 アルケニル、C 2~6 アルキニル、C 1~6 アルコキシル、C 1~8 ハロアルキル、C 1~8 ハロアルコキシル、-NR b1 b2 、-R b3 S(O) b4 、-S(O) b4 、-NR b1 S(O) b4 、-COOR b1 、-CONR b1 b2 、-NR b1 COOR b2 、-NR b1 COR b4 、-R b3 NR b1 b2 、-S(O) NR b1 b2 、C 3~12 シクロアルキル、C 6~10 アリール、5員~6員ヘテロアリール、および3員~12員ヘテロシクリルから選択され;
ここでR 、R 、R 、R 、およびR のC 1~6 アルキル、C 2~6 アルケニル、C 2~6 アルキニル、C 1~6 アルコキシル、C 1~8 ハロアルキル、およびC 1~8 ハロアルコキシルの各々は、1個~2個のR で必要に応じて置換されており;ここで各R は独立して、アジド、オキソ、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、-NR a1 a2 、C 1~4 アルコキシル、C 3~8 シクロアルキル、C 6~10 アリール、5員~6員ヘテロアリール、および4員~6員ヘテロシクリルから選択され;ここでR のC 3~8 シクロアルキル、C 6~10 アリール、5員~6員ヘテロアリール、および4員~6員ヘテロシクリルの各々は、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、-NR a1 a2 、C 1~4 アルキル、C 1~6 ハロアルキル、C 1~4 アルコキシル、およびC 3~6 シクロアルキルから独立して選択される1個~3個の基で必要に応じて置換されており;
ここでR 、R 、R 、R 、およびR のC 6~10 アリール、および5員~6員ヘテロアリールの各々は独立して、1個~5個のR で必要に応じて置換されており;そして
ここでR 、R 、R 、R 、およびR のC 3~12 シクロアルキル、および3員~12員ヘテロシクリルの各々は独立して、=CR b1 b2 およびR から独立して選択される1個~6個の基で必要に応じて置換されており;
ここで各R は独立して、アジド、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、-NR a1 a2 、C 1~6 アルキル、C 1~8 ハロアルキル、C 1~6 アルコキシル、C 3~6 シクロアルキル、C 6~10 アリール、5員~6員ヘテロアリール、および4員~6員ヘテロシクリルから選択され;ここでR のC 3~6 シクロアルキル、C 6~10 アリール、5員~6員ヘテロアリール、および4員~6員ヘテロシクリルの各々は独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、-NR a1 a2 、C 1~4 アルキル、C 1~4 ハロアルキル、およびC 1~4 アルコキシルから独立して選択される1個~3個の基で必要に応じて置換されており;
ここでR b1 およびR b2 の各々は独立して、H、C 1~8 アルキル、C 1~8 ハロアルキル、C 3~8 シクロアルキル、C 6~10 アリール、5員~6員ヘテロアリール、および3員~8員ヘテロシクリルから選択され;
ここでR b1 およびR b2 のC 3~8 シクロアルキル、C 6~10 アリール、5員~6員ヘテロアリール、および4員~6員ヘテロシクリルの各々は独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、-NR a1 a2 、C 1~8 アルキル、C 1~8 ハロアルキル、C 1~6 アルコキシル、C 3~6 シクロアルキル、C 6~10 アリール、5員~6員ヘテロアリール、および4員~6員ヘテロシクリルから独立して選択される1個~3個の基で必要に応じて置換されており;そして
ここでR b1 およびR b2 のC 1~8 アルキルおよびC 1~8 ハロアルキルの各々は、1個~2個のR b5 で必要に応じて置換されており;
ここでR b3 はC 1~4 アルキレンであり;
ここでR b4 は、C 1~4 アルキル、C 1~4 ハロアルキル、C 3~6 シクロアルキル、C 6~10 アリール、5員~6員ヘテロアリール、および4員~6員ヘテロシクリルから選択され;ここでR b4 のC 1~4 アルキル、C 1~4 ハロアルキル、C 3~8 シクロアルキル、C 6~10 アリール、5員~6員ヘテロアリール、および該4員~6員ヘテロシクリルの各々は、1個~3個のR b6 で必要に応じて置換されており;
ここで各R b5 は独立して、シアノ、ヒドロキシル、C 1~4 アルコキシル、C 3~8 シクロアルキル、C 6~10 アリール、5員~6員ヘテロアリール、および4員~6員ヘテロシクリルから選択され;そしてR b5 のC 1~4 アルコキシル、C 3~8 シクロアルキル、C 6~10 アリール、5員~6員ヘテロアリール、および4員~6員ヘテロシクリルの各々は、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、-NR a1 a2 、C 1~4 アルキル、C 1~4 ハロアルキル、C 1~4 アルコキシル、およびフェニルから独立して選択される1個~3個の基で必要に応じて置換されており;そして
ここで各R b6 は独立して、ハロ、シアノ、C 1~4 アルキル、C 1~4 ハロアルキル、C 1~4 アルコキシル、C 3~6 シクロアルキル、フェニル、4員~6員ヘテロシクリル、および5員~6員ヘテロアリールから選択され;ここでR b6 のC 3~6 シクロアルキル、4員~6員ヘテロシクリル、および5員~6員ヘテロアリールの各々は独立して、ハロ、シアノ、-NR a1 a2 、C 1~4 アルキル、C 1~4 ハロアルキル、およびC 1~4 アルコキシルから独立して選択される1個~3個の基で必要に応じて置換されているか;あるいは
とR 、R とR 、またはR とR は、これらが結合している原子と一緒になって、C 6~10 アリール、5員~6員ヘテロアリール、C 3~6 シクロアルキル、または5員~6員ヘテロシクリルを形成し;ここでC 6~10 アリール、5員~6員ヘテロアリール、C 3~6 シクロアルキル、および5員~6員ヘテロシクリルの各々は独立して、ハロ、シアノ、-NR a1 a2 、C 1~6 アルキル、C 1~6 アルコキシル、C 1~6 ハロアルキル、C 3~8 シクロアルキル、3員~6員ヘテロシクリル、C 6~10 アリール、5員~6員ヘテロアリール、C 1~4 アルキレン-C 3~8 シクロアルキル、C 1~4 アルキレン-C 6~10 アリール、およびC 1~4 アルキレン-(5員~6員ヘテロアリール)から独立して選択される1個~3個の基で必要に応じて置換されており;
、R 、R 、R 10 、R 11 、およびR 12 の各々は独立して、H、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、C 1~6 アルキル、C 1~6 アルコキシル、C 1~6 ハロアルキル、C 1~6 ハロアルコキシル、および-NR a1 a2 から選択され;
13 は、H、C 1~4 アルキル、およびC 1~4 ハロアルキルから選択され;そして
15 は、H、C 1~10 アルキル、C 1~10 ハロアルキル、C 3~10 シクロアルキル、3員~14員ヘテロシクリル、C 6~10 アリール、5員~10員ヘテロアリール、-C 1~4 アルキレン-NR a1 a2 、-C 1~4 アルキレン-C(O)NR a1 a2 、および-L -R 16 から選択され;
ここでL は、-C 1~4 アルキレン-、-C 1~4 アルキレン-O-、-C 1~4 アルキレン-C(O)-、-C 1~4 アルキレン-O-C(O)-、-C 1~4 アルキレン-O-C(O)-C 1~4 アルキレン-、-C 1~4 アルキレン-C(O)-O-、-C 1~4 アルキレン-C(O)-O-C 1~4 アルキレン、-C 1~4 アルキレン-O-C(O)-O-、-C 1~4 アルキレン-O-C(O)-O-C 1~4 アルキレン-、-C 1~4 アルキレン-NR a1 C(O)-O-、および-C 1~4 アルキレン-O-C(O)-NR a1 -から選択され;そして
ここでR 16 は、C 1~6 アルキル、C 1~6 ハロアルキル、C 3~10 シクロアルキル、3員~14員ヘテロシクリル、C 6~10 アリール、および5員~10員ヘテロアリールから選択され;
ここでR 15 およびR 16 のC 3~10 シクロアルキル、3員~14員ヘテロシクリル、C 6~10 アリール、および5員~10員ヘテロアリールの各々は、ハロ、ヒドロキシル、-COOR b7 、NR a1 a2 、-S(O) a5 、C 1~4 アルキル、C 1~4 アルコキシル、C 1~4 ハロアルキル、C 1~4 ハロアルコキシル、および-C 1~4 アルキレン-NR a1 a2 から独立して選択される1個~4個の基で必要に応じて置換されており;
a1 およびR a2 の各々は独立して、H、C 1~6 アルキル、およびC 1~6 ハロアルキルから選択され;
a5 はC 1~6 アルキルであり;
b7 は独立して、HおよびC 1~6 アルキルから選択され;
mは、0、1、および2から選択され;そして
nは、1、および2から選択される、
化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目55)
前記化合物が、式(Ja):
Figure 2022509507000561
の化合物であり、式(Ja)において、Y 、Y 、Y 、およびY の各々は独立して、CR 、およびNから選択され;ここで各R は独立して、HおよびR から選択され;そしてR は、H、C 1~6 アルキル、C 2~6 アルケニル、C 2~6 アルキニル、C 1~6 ハロアルキル、C 3~8 シクロアルキル、および3員~6員ヘテロシクリルから選択される、項目54に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目56)
前記化合物が、式(Jb):
Figure 2022509507000562
の化合物であり、式(Jb)において、Y およびY の各々は独立して、CR 、およびNから選択され;ここで各R は独立して、HおよびR から選択され;
は、H、C 1~6 アルキル、C 2~6 アルケニル、C 2~6 アルキニル、C 1~6 ハロアルキル、C 3~8 シクロアルキル、および3員~6員ヘテロシクリルから選択され;
は、CR x1 、およびNから選択され;
は、CR x1 x2 、NR x2 、O、およびS(O) から選択され;
ここでR x1 は、H、およびR から選択され;そして
x2 は、H、C 1~4 アルキル、およびC 1~4 ハロアルキルから選択され;
qは、0、1、2および3から選択され;そして
rは、0、1、および2から選択される、
項目54もしくは55に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目57)
前記化合物が、式(Jc):
Figure 2022509507000563
の化合物であり、式(Jc)において、R は、H、C 1~6 アルキル、C 2~6 アルケニル、C 2~6 アルキニル、C 1~6 ハロアルキル、C 3~8 シクロアルキル、および3員~6員ヘテロシクリルから選択され;そして
rは、0、1、2、および3から選択される、
項目54もしくは55に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目58)
前記化合物が、式(Jd):
Figure 2022509507000564
の化合物であり、式(Jd)において、R は、H、-CH 、-CD 、-CH F、-CHF 、-CF 、および-CH CH から選択され;
は、CR x1 、およびNから選択され;
は、CR x1 x2 、NR x2 、O、およびS(O) から選択され;
ここでR x1 は、H、およびR から選択され;そして
x2 は、H、C 1~4 アルキル、およびC 1~4 ハロアルキルから選択され;
qは、0、1、2、および3から選択され;そして
rは、0、1、2、および3から選択される、
項目54~57のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目59)
前記化合物が、式(Je):
Figure 2022509507000565
の化合物であり、式(Je)において、X は、CR x1 、およびNから選択され;
は、CR x1 x2 、NR x2 、およびOから選択され;
ここでR x1 は、H、およびR から選択され;そして
x2 は、H、C 1~4 アルキル、およびC 1~4 ハロアルキルから選択され;そして
qは、0、1、2、および3から選択される、
項目54~58のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目60)
は、
Figure 2022509507000566
から選択され;ここで各R は、1個~4個のR で置換されている、
項目1~54に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目61)
は、1個~2個のR で置換された
Figure 2022509507000567
であり;そして各R は独立して、C 1~4 アルキル、C 1~4 ハロアルキル、C 1~4 アルコキシル、およびC 3~6 シクロアルキルから選択される、項目1、54および60のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目62)
は、
Figure 2022509507000568
から選択される、項目1、54、および60のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目63)
およびR はHである、項目54、55、および57のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目64)
およびR の各々は独立して、H、ハロ、C 1~4 アルキル、C 1~4 アルコキシル、C 1~4 ハロアルキル、C 1~4 ハロアルコキシル、C 3~6 シクロアルキル、および3員~7員ヘテロシクリルから選択される、項目54~63のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目65)
およびR の各々は独立して、F、Cl、-CH 、-CD 、-CH CH 、-OCH 、-OCH CH 、-CH F、-CHF 、-CF 、-CH CH F、-CH CHF 、-CH CF 、-NH 、および-N(CH から選択される、項目54~64のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目66)
およびR の各々は独立して、Fおよび-CH から選択される、項目54~65のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目67)
はFであり、そしてR は-CH である、項目54~66のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目68)
およびR はFである、項目54~66のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目69)
は、1個~3個のR で置換された
Figure 2022509507000569
である、項目54~55、および57のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目70)
は、1個~3個のR で置換された
Figure 2022509507000570
であり;ここで各R は独立して、C 1~4 アルキル、C 1~4 アルコキシル、C 1~4 ハロアルキル、およびC 1~4 ハロアルコキシルから選択される、項目54~55、57、および69のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目71)
は、-CF で置換された
Figure 2022509507000571
である、項目54~55、57、および69~70のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目72)
はNである、項目55もしくは56に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目73)
はCHである、項目55、56および72のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目74)
は-CH である、項目55~58および72~73のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目75)
はNである、項目56、58、および59のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目76)
はOである、項目56、58、59、および75のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目77)
各R は独立して、C 1~4 アルキル、C 1~4 アルコキシル、C 1~4 ハロアルキル、およびC 1~4 ハロアルコキシルから選択される、項目56、58、59、および75~76のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目78)
qは1であり、そしてR はCF である、項目56、58、59、および75~76のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目79)
15 は、H、C 1~6 アルキル、およびフェニルから選択され;ここでフェニルは、ハロ、C 1~4 アルキル、C 1~4 アルコキシル、C 1~4 ハロアルキル、およびC 1~4 ハロアルコキシルから独立して選択される1個~3個の基で必要に応じて置換されている、項目54~78のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目80)
15 は、H、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソ-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、2-ペンチル、3-ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、2-ヘキシル、3-ヘキシル、および3-メチルペンチル、シクロプロピル、シクロペンチル、およびフェニルから選択される、項目54~79のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目81)
15 は、H、メチル、エチル、およびフェニルから選択される、項目54~80のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目82)
15 はHである、項目54~81のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目83)
15 はメチルである、項目54~81のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目84)
15 はフェニルである、項目54~81のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目85)
15 は、F、-CH 、-CF 、-OCF 、および-(CH N(CH CH から選択される1個の基で置換されたフェニルである、項目54~79のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目86)
15 は、H、-CH 、-CH CH
Figure 2022509507000572
Figure 2022509507000573
から選択される、項目54~78のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目87)
化合物が、
Figure 2022509507000574
Figure 2022509507000575
Figure 2022509507000576
Figure 2022509507000577
Figure 2022509507000578
Figure 2022509507000579
Figure 2022509507000580
から選択される、化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目88)
化合物が、
Figure 2022509507000581
から選択される、化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目89)
化合物が、
Figure 2022509507000582
から選択される、化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目90)
化合物が、実施例355~406から選択される、化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目91)
化合物が、実施例407~496から選択される、化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目92)
項目54~91のいずれか1項に記載の化合物、および少なくとも1つの薬学的に受容可能なキャリアを含有する、薬学的組成物。
(項目93)
α4β7インテグリンに関連する疾患または状態を処置するための方法であって、被験体に、有効量の、項目54~91のいずれか1項に記載の化合物、もしくはその薬学的に受容可能な塩、または項目92に記載の組成物を投与する工程を包含する、方法。
(項目94)
前記疾患または状態は炎症性疾患である、項目93に記載の方法。
(項目95)
前記疾患または状態は、炎症性腸疾患(IBD)、潰瘍性大腸炎、クローン病、移植片対宿主病(GVHD)、および原発性硬化性胆管炎(PSC)から選択される、項目93~94のいずれか1項に記載の方法。
(項目96)
さらなる治療用化合物の投与をさらに包含する、項目93~95のいずれか1項に記載の方法。
(項目97)
α4β7インテグリンによって媒介される疾患または状態を処置するための医薬の製造における、項目54~91のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩の使用。
(項目98)
炎症性疾患を処置するための医薬の製造における、項目54~91のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩の使用。
(項目99)
炎症性腸疾患(IBD)を処置するための医薬の製造における、項目54~91のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩の使用。
定義および一般パラメーター
以下の説明は、例示的な方法、パラメーター等を明記している。しかし、そのような説明は本開示の範囲に対する制限として意図されず、代わりに例示的な実施形態の説明として提供されることが認識されるべきである。

Claims (99)

  1. 式(I):
    Figure 2022509507000353
    の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、式(I)において:
    Lは、結合、-O-、-O-C(O)-、-NH-、-C(O)-N(H)-、および-N(H)-C(O)-から選択され;ここでは、LのRへの結合点を示し;
    は、A、A、A、およびAから選択され;
    は、S、N、およびOから独立して選択される1個~5個のヘテロ原子を含む5員~10員ヘテロアリールであり;ここでAは、1個~3個のC(O)を必要に応じて含み;そしてAは、1個~6個のRで必要に応じて置換されており;
    は、1個~6個のRで必要に応じて置換されたC6~10アリールであり;
    は、C5~10シクロアルキルまたは5員~14員ヘテロシクリルであり;ここでAは、オキソおよびRから独立して選択される1個~4個の基で必要に応じて置換されており;そして
    は、-NRa1a2であり;
    ここで各Rは独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、-NRa1a2、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C1~6アルコキシル、C1~6ハロアルキル、C1~6ハロアルコキシル、-S(O)-C1~6アルキル、C3~8シクロアルキル、3員~6員ヘテロシクリル、C6~10アリール、5員~6員ヘテロアリール、-O-C3~8シクロアルキル、-O-(3員~6員ヘテロシクリル)、-O-C1~4アルキレン-C3~8シクロアルキル、および-O-フェニルから選択され;
    ここでRのC3~8シクロアルキル、3員~6員ヘテロシクリル、C6~10アリール、5員~6員ヘテロアリール、-O-C3~8シクロアルキル、-O-(3員~6員ヘテロシクリル)、-O-C1~4アルキレン-C3~8シクロアルキル、および-O-フェニルの各々は独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、-NRa1a2、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C1~6アルコキシル、およびC1~6ハロアルコキシルから独立して選択される1個~3個の基で必要に応じて置換されており;そして
    ここでRのC1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C1~6アルコキシル、C1~6ハロアルキル、C1~6ハロアルコキシル、および-S(O)-C1~6アルキルの各々は、1個~3個のRa3で必要に応じて置換されており、ここで各Ra3は独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、-NRa1a2、C1~6アルコキシル、C3~8シクロアルキル、および3員~6員ヘテロシクリルから選択され;
    ここでRa3のC3~8シクロアルキルおよび3員~6員ヘテロシクリルの各々は、1個~3個のRa4で必要に応じて置換されており;そして各Ra4は独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、-NRa1a2、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C1~6アルコキシル、C1~6ハロアルコキシル、C3~8シクロアルキル、および3員~6員ヘテロシクリルから選択され;
    、R、R、R、およびRの各々は独立して、H、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C1~6アルコキシル、C1~8ハロアルキル、C1~8ハロアルコキシル、-NRb1b2、-Rb3S(O)b4、-S(O)b4、-NRb1S(O)b4、-COORb1、-CONRb1b2、-NRb1COORb2、-NRb1CORb4、-Rb3NRb1b2、-S(O)NRb1b2、C3~12シクロアルキル、C6~10アリール、5員~6員ヘテロアリール、および3員~12員ヘテロシクリルから選択され;
    ここでR、R、R、R、およびRのC1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C1~6アルコキシル、C1~8ハロアルキル、およびC1~8ハロアルコキシルの各々は、1個~2個のRで必要に応じて置換されており;ここで各Rは独立して、アジド、オキソ、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、-NRa1a2、C1~4アルコキシル、C3~8シクロアルキル、C6~10アリール、5員~6員ヘテロアリール、および4員~6員ヘテロシクリルから選択され;ここでRのC3~8シクロアルキル、C6~10アリール、5員~6員ヘテロアリール、および4員~6員ヘテロシクリルの各々は、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、-NRa1a2、C1~4アルキル、C1~6ハロアルキル、C1~4アルコキシル、およびC3~6シクロアルキルから独立して選択される1個~3個の基で必要に応じて置換されており;
    ここでR、R、R、R、およびRのC6~10アリール、および5員~6員ヘテロアリールの各々は独立して、1個~5個のRで必要に応じて置換されており;そして
    ここでR、R、R、R、およびRのC3~12シクロアルキル、および3員~12員ヘテロシクリルの各々は独立して、=CRb1b2およびRから独立して選択される1個~6個の基で必要に応じて置換されており;
    ここで各Rは独立して、アジド、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、-NRa1a2、C1~6アルキル、C1~8ハロアルキル、C1~6アルコキシル、C3~6シクロアルキル、C6~10アリール、5員~6員ヘテロアリール、および4員~6員ヘテロシクリルから選択され;ここでRのC3~6シクロアルキル、C6~10アリール、5員~6員ヘテロアリール、および4員~6員ヘテロシクリルの各々は独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、-NRa1a2、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、およびC1~4アルコキシルから独立して選択される1個~3個の基で必要に応じて置換されており;
    ここでRb1およびRb2の各々は独立して、H、C1~8アルキル、C1~8ハロアルキル、C3~8シクロアルキル、C6~10アリール、5員~6員ヘテロアリール、および3員~8員ヘテロシクリルから選択され;
    ここでRb1およびRb2のC3~8シクロアルキル、C6~10アリール、5員~6員ヘテロアリール、および4員~6員ヘテロシクリルの各々は独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、-NRa1a2、C1~8アルキル、C1~8ハロアルキル、C1~6アルコキシル、C3~6シクロアルキル、C6~10アリール、5員~6員ヘテロアリール、および4員~6員ヘテロシクリルから独立して選択される1個~3個の基で必要に応じて置換されており;そして
    ここでRb1およびRb2のC1~8アルキルおよびC1~8ハロアルキルの各々は、1個~2個のRb5で必要に応じて置換されており;
    ここでRb3はC1~4アルキレンであり;
    ここでRb4は、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、C6~10アリール、5員~6員ヘテロアリール、および4員~6員ヘテロシクリルから選択され;ここでRb4のC1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、C3~8シクロアルキル、C6~10アリール、5員~6員ヘテロアリール、および該4員~6員ヘテロシクリルの各々は、1個~3個のRb6で必要に応じて置換されており;
    ここで各Rb5は独立して、シアノ、ヒドロキシル、C1~4アルコキシル、C3~8シクロアルキル、C6~10アリール、5員~6員ヘテロアリール、および4員~6員ヘテロシクリルから選択され;そしてRb5のC1~4アルコキシル、C3~8シクロアルキル、C6~10アリール、5員~6員ヘテロアリール、および4員~6員ヘテロシクリルの各々は、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、-NRa1a2、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、C1~4アルコキシル、およびフェニルから独立して選択される1個~3個の基で必要に応じて置換されており;そして
    ここで各Rb6は独立して、ハロ、シアノ、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、C1~4アルコキシル、C3~6シクロアルキル、フェニル、4員~6員ヘテロシクリル、および5員~6員ヘテロアリールから選択され;ここでRb6のC3~6シクロアルキル、4員~6員ヘテロシクリル、および5員~6員ヘテロアリールの各々は独立して、ハロ、シアノ、-NRa1a2、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、およびC1~4アルコキシルから独立して選択される1個~3個の基で必要に応じて置換されているか;あるいは
    とR、RとR、またはRとRは、これらが結合している原子と一緒になって、C6~10アリール、5員~6員ヘテロアリール、C3~6シクロアルキル、または5員~6員ヘテロシクリルを形成し;ここでC6~10アリール、5員~6員ヘテロアリール、C3~6シクロアルキル、および5員~6員ヘテロシクリルの各々は独立して、ハロ、シアノ、-NRa1a2、C1~6アルキル、C1~6アルコキシル、C1~6ハロアルキル、C3~8シクロアルキル、3員~6員ヘテロシクリル、C6~10アリール、5員~6員ヘテロアリール、C1~4アルキレン-C3~8シクロアルキル、C1~4アルキレン-C6~10アリール、およびC1~4アルキレン-(5員~6員ヘテロアリール)から独立して選択される1個~3個の基で必要に応じて置換されており;
    、R、R、R10、R11、およびR12の各々は独立して、H、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、C1~6アルキル、C1~6アルコキシル、C1~6ハロアルキル、C1~6ハロアルコキシル、および-NRa1a2から選択され;
    13は、H、C1~4アルキル、およびC1~4ハロアルキルから選択され;そして
    14は、H、C1~6アルキル、-C1~4アルキレン-NRa1a2、-C1~4アルキレン-C(O)NRa1a2、-C1~4アルキレン-O-C(O)-C1~4アルキル、-C1~4アルキレン-O-C(O)-O-C1~4アルキル、-C1~4アルキレン-O-C(O)-C1~4アルキレン-NRa1a2、-C1~4アルキレン-O-C1~4アルキル、C3~8シクロアルキル、-C1~4アルキレン-C3~8シクロアルキル、4員~6員ヘテロシクリル、および-C1~4アルキレン-(4員~6員ヘテロシクリル)から選択され;
    ここでR14のC3~8シクロアルキル、-C1~4アルキレン-C3~8シクロアルキル、4員~6員ヘテロシクリル、および-C1~4アルキレン-(4員~6員ヘテロシクリル)の各々は、ハロ、C1~4アルキル、C1~4アルコキシル、およびC1~4ハロアルキルから独立して選択される1個~3個の基で必要に応じて置換されているか;あるいは
    14は、R13に結合しているNと一緒になって、5員ヘテロシクリルを形成し;ここで該5員ヘテロシクリルは、ハロ、C1~6アルキル、C1~6アルコキシル、C1~6ハロアルキル、およびC6~10アリールから独立して選択される1個~2個の基で必要に応じて置換されており;ここでC6~10アリールは、ハロ、C1~6アルキル、C1~6アルコキシル、C1~6ハロアルキルから独立して選択される1個~3個の基で必要に応じて置換されており;
    a1およびRa2の各々は独立して、H、C1~6アルキル、およびC1~6ハロアルキルから選択され;
    mは、0、1、および2から選択され;そして
    nは、1、および2から選択される、
    化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
  2. 前記化合物が、式(II):
    Figure 2022509507000354
    の化合物である、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、式(II)において:
    Lは、結合、-O-、-O-C(O)-、-NH-、-C(O)-N(H)-、および-N(H)-C(O)-から選択され;ここでは、LのRへの結合点を示し;
    は、A、A、およびAから選択され;
    は、S、N、およびOから独立して選択される1個~5個のヘテロ原子を含む5員~10員ヘテロアリールであり;ここでAは、1個~3個のC(O)を必要に応じて含み;そしてAは、1個~6個のRで必要に応じて置換されており;
    は、1個~6個のRで必要に応じて置換されたC6~10アリールであり;そして
    は、C5~10シクロアルキルまたは5員~14員ヘテロシクリルであり;ここでAは、オキソおよびRから独立して選択される1個~4個の基で必要に応じて置換されており;
    ここで各Rは独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、-NRa1a2、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C1~6アルコキシル、C1~6ハロアルキル、C1~6ハロアルコキシル、-S(O)-C1~6アルキル、C3~8シクロアルキル、3員~6員ヘテロシクリル、C6~10アリール、5員~6員ヘテロアリール、-O-C3~8シクロアルキル、-O-(3員~6員ヘテロシクリル)、-O-C1~4アルキレン-C3~8シクロアルキル、および-O-フェニルから選択され;
    ここでRのC3~8シクロアルキル、3員~6員ヘテロシクリル、C6~10アリール、5員~6員ヘテロアリール、-O-C3~8シクロアルキル、-O-(3員~6員ヘテロシクリル)、-O-C1~4アルキレン-C3~8シクロアルキル、および-O-フェニルの各々は独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、-NRa1a2、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C1~6アルコキシル、およびC1~6ハロアルコキシルから独立して選択される1個~3個の基で必要に応じて置換されており;そして
    ここでRのC1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C1~6アルコキシル、C1~6ハロアルキル、C1~6ハロアルコキシル、および-S(O)-C1~6アルキルの各々は、1個~3個のRa3で必要に応じて置換されており、ここで各Ra3は独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、-NRa1a2、C1~6アルコキシル、C3~8シクロアルキル、および3員~6員ヘテロシクリルから選択され;
    ここでRa3のC3~8シクロアルキルおよび3員~6員ヘテロシクリルの各々は、1個~3個のRa4で必要に応じて置換されており;そして各Ra4は独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、-NRa1a2、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C1~6アルコキシル、C1~6ハロアルコキシル、C3~8シクロアルキル、および3員~6員ヘテロシクリルから選択され;
    、R、R、R、およびRの各々は独立して、H、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C1~6アルコキシル、C1~8ハロアルキル、C1~8ハロアルコキシル、-NRb1b2、-Rb3S(O)b4、-S(O)b4、-NRb1S(O)b4、-COORb1、-CONRb1b2、-NRb1COORb2、-NRb1CORb4、-Rb3NRb1b2、-S(O)NRb1b2、C3~12シクロアルキル、C6~10アリール、5員~6員ヘテロアリール、および3員~12員ヘテロシクリルから選択され;
    ここでR、R、R、R、およびRのC1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C1~6アルコキシル、C1~8ハロアルキル、およびC1~8ハロアルコキシルの各々は、1個~2個のRで必要に応じて置換されており;ここで各Rは独立して、アジド、オキソ、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、-NRa1a2、C1~4アルコキシル、C3~8シクロアルキル、C6~10アリール、5員~6員ヘテロアリール、および4員~6員ヘテロシクリルから選択され;ここでRのC3~8シクロアルキル、C6~10アリール、5員~6員ヘテロアリール、および4員~6員ヘテロシクリルの各々は、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、-NRa1a2、C1~4アルキル、C1~6ハロアルキル、C1~4アルコキシル、およびC3~6シクロアルキルから独立して選択される1個~3個の基で必要に応じて置換されており;
    ここでR、R、R、R、およびRのC6~10アリール、および5員~6員ヘテロアリールの各々は独立して、1個~5個のRで必要に応じて置換されており;そして
    ここでR、R、R、R、およびRのC3~12シクロアルキル、および3員~12員ヘテロシクリルの各々は独立して、=CRb1b2およびRから独立して選択される1個~6個の基で必要に応じて置換されており;
    ここで各Rは独立して、アジド、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、-NRa1a2、C1~6アルキル、C1~8ハロアルキル、C1~6アルコキシル、C3~6シクロアルキル、C6~10アリール、5員~6員ヘテロアリール、および4員~6員ヘテロシクリルから選択され;ここでRのC3~6シクロアルキル、C6~10アリール、5員~6員ヘテロアリール、および4員~6員ヘテロシクリルの各々は独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、-NRa1a2、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、およびC1~4アルコキシルから独立して選択される1個~3個の基で必要に応じて置換されており;
    ここでRb1およびRb2の各々は独立して、H、C1~8アルキル、C1~8ハロアルキル、C3~8シクロアルキル、C6~10アリール、5員~6員ヘテロアリール、および3員~8員ヘテロシクリルから選択され;
    ここでRb1およびRb2のC3~8シクロアルキル、C6~10アリール、5員~6員ヘテロアリール、および4員~6員ヘテロシクリルの各々は独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、-NRa1a2、C1~8アルキル、C1~8ハロアルキル、C1~6アルコキシル、C3~6シクロアルキル、C6~10アリール、5員~6員ヘテロアリール、および4員~6員ヘテロシクリルから独立して選択される1個~3個の基で必要に応じて置換されており;そして
    ここでRb1およびRb2のC1~8アルキルおよびC1~8ハロアルキルの各々は、1個~2個のRb5で必要に応じて置換されており;
    ここでRb3は、C1~4アルキレンであり;
    ここでRb4は、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、C6~10アリール、5員~6員ヘテロアリール、および4員~6員ヘテロシクリルから選択され;ここでRb4のC1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、C3~8シクロアルキル、C6~10アリール、5員~6員ヘテロアリール、および該4員~6員ヘテロシクリルの各々は、1個~3個のRb6で必要に応じて置換されており;
    ここで各Rb5は独立して、シアノ、ヒドロキシル、C1~4アルコキシル、C3~8シクロアルキル、C6~10アリール、5員~6員ヘテロアリール、および4員~6員ヘテロシクリルから選択され;そしてRb5のC1~4アルコキシル、C3~8シクロアルキル、C6~10アリール、5員~6員ヘテロアリール、および4員~6員ヘテロシクリルの各々は、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、-NRa1a2、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、C1~4アルコキシル、およびフェニルから独立して選択される1個~3個の基で必要に応じて置換されており;そして
    ここで各Rb6は独立して、ハロ、シアノ、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、C1~4アルコキシル、C3~6シクロアルキル、フェニル、4員~6員ヘテロシクリル、および5員~6員ヘテロアリールから選択され;ここでRb6のC3~6シクロアルキル、4員~6員ヘテロシクリル、および5員~6員ヘテロアリールの各々は独立して、ハロ、シアノ、-NRa1a2、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、およびC1~4アルコキシルから独立して選択される1個~3個の基で必要に応じて置換されているか;あるいは
    とR、RとR、またはRとRは、これらが結合している原子と一緒になって、C6~10アリール、5員~6員ヘテロアリール、C3~6シクロアルキル、または5員~6員ヘテロシクリルを形成し;ここでC6~10アリール、5員~6員ヘテロアリール、C3~6シクロアルキル、および5員~6員ヘテロシクリルの各々は独立して、ハロ、シアノ、-NRa1a2、C1~6アルキル、C1~6アルコキシル、C1~6ハロアルキル、C3~8シクロアルキル、3員~6員ヘテロシクリル、C6~10アリール、5員~6員ヘテロアリール、C1~4アルキレン-C3~8シクロアルキル、C1~4アルキレン-C6~10アリール、およびC1~4アルキレン-(5員~6員ヘテロアリール)から独立して選択される1個~3個の基で必要に応じて置換されており;
    、R、R、R10、およびR11の各々は独立して、H、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、C1~6アルキル、C1~6アルコキシル、C1~6ハロアルキル、C1~6ハロアルコキシル、および-NRa1a2から選択され;
    13は、H、C1~4アルキル、およびC1~4ハロアルキルから選択され;そして
    14は、H、C1~6アルキル、-C1~4アルキレン-NRa1a2、-C1~4アルキレン-C(O)NRa1a2、-C1~4アルキレン-O-C(O)-C1~4アルキル、-C1~4アルキレン-O-C(O)-O-C1~4アルキル、-C1~4アルキレン-O-C(O)-C1~4アルキレン-NRa1a2、-C1~4アルキレン-O-C1~4アルキル、C3~8シクロアルキル、-C1~4アルキレン-C3~8シクロアルキル、4員~6員ヘテロシクリル、および-C1~4アルキレン-(4員~6員ヘテロシクリル)から選択され;
    ここでR14のC3~8シクロアルキル、-C1~4アルキレン-C3~8シクロアルキル、4員~6員ヘテロシクリル、および-C1~4アルキレン-(4員~6員ヘテロシクリル)の各々は、ハロ、C1~4アルキル、C1~4アルコキシル、およびC1~4ハロアルキルから独立して選択される1個~3個の基で必要に応じて置換されているか;あるいは
    14は、R13に結合しているNと一緒になって、5員ヘテロシクリルを形成し;ここで該5員ヘテロシクリルは、ハロ、C1~6アルキル、C1~6アルコキシル、C1~6ハロアルキル、およびC6~10アリールから独立して選択される1個~2個の基で必要に応じて置換されており;ここで該C6~10アリールは、ハロ、C1~6アルキル、C1~6アルコキシル、C1~6ハロアルキルから独立して選択される1個~3個の基で必要に応じて置換されており;
    a1およびRa2の各々は独立して、H、C1~6アルキル、およびC1~6ハロアルキルから選択され;
    mは、0、1、および2から選択され;そして
    nは、1、および2から選択される、
    化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
  3. 前記化合物が、式(IIa):
    Figure 2022509507000355
    の化合物である、請求項1または2に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
  4. 前記化合物が、式(IIb):
    Figure 2022509507000356
    の化合物であり、式(IIb)において、Xは、CRx1、およびNから選択され;
    は、CRx1x2、NRx2、O、およびS(O)から選択され;
    ここでRx1は、H、およびRから選択され;そして
    x2は、H、C1~4アルキル、およびC1~4ハロアルキルから選択され;
    pは、0、1、および2から選択され;そして
    qは、0、1、2、3、および4から選択される、
    請求項1または2に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
  5. 前記化合物が、式(IIc):
    Figure 2022509507000357
    の化合物である、請求項1または2に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
  6. 前記化合物が、式(IId):
    Figure 2022509507000358
    の化合物であり、式(IId)において、Y、Y、Y、Y、およびYの各々は独立して、CR、およびNから選択され;ここで各Rは独立して、HおよびRから選択される、請求項1または2に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
  7. 前記化合物が、式(IIe):
    Figure 2022509507000359
    の化合物であり、式(IIe)において、uは、0、1、2、3、4、および5から選択される、請求項6に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
  8. 前記化合物が、式(IIf):
    Figure 2022509507000360
    の化合物であり、式(IIf)において、各Rは独立して、HおよびRから選択される、請求項1、2、および6のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
  9. 前記化合物が、式(IIg):
    Figure 2022509507000361
    の化合物であり、式(IIg)において、Y、Y、およびYは独立して、CR、およびNから選択され;ここで各Rは独立して、HおよびRから選択される、請求項1または2に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
  10. 前記化合物が、式(IIh):
    Figure 2022509507000362
    の化合物であり、式(IIh)において、各Rは独立して、HおよびRから選択される、請求項1または2に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
  11. 前記化合物が、式(IIi):
    Figure 2022509507000363
    の化合物であり、式(IIi)において、rは、0、1、2、3、4、5、および6から選択される、請求項1または2に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
  12. Lは結合である、請求項1または2に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
  13. は、フェニル、ナフチル、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、キノリニル、イソキノリニル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、ベンゾチアゾリル、ピリジノニル、キノリノニル、イソキノリノニル、キナゾリンジオニル、ピラジノニル、ピリミジノニル、ピリミジンジオニル、ピリダジノニル、キナゾリノニル、ベンゾフラニル、テトラヒドロシクロペンタ[b]ピリジノニル、ナフチリジノニル、クロマニル、イソクロマニル、およびクロメノニルから選択され;ここで各Rは独立して、1個~4個のRで必要に応じて置換されている、請求項1~5のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
  14. -L-は、
    Figure 2022509507000364
    から選択され;ここで各R-L-は、1個~4個のRで必要に応じて置換されている、請求項1~2のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
  15. は、
    Figure 2022509507000365
    Figure 2022509507000366
    から選択され;ここで各Rは、1個~4個のRで必要に応じて置換されている、請求項1~5のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
  16. は、1個~4個のRで置換されており;ここで各Rは独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、-NRa1a2、C1~4アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C1~4アルコキシル、C1~4ハロアルキル、C1~4ハロアルコキシル、-S(O)-C1~6アルキル、C3~6シクロアルキル、3員~6員ヘテロシクリル、-O-C3~6シクロアルキル、-O-(3員~6員ヘテロシクリル)、およびフェニルから選択される、請求項1~5、および12~15のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
  17. は、1個~3個のRで置換されており;ここで各Rは独立して、F、Cl、シアノ、ヒドロキシル、-NH、-N(CH、-CH、-CHCH、-CH(CH、-C(CH、-CHCN、-CHCHCN、-CHOH、-CHCHOH、-OCH、-OCHCH、-OCH(CH、-OC(CH、-CHOCH、-CHOCHCH、-CHOCH(CH、-CHF、-CHF、-CF、-CHCHF、-CHCHF、-CHCF、-OCHF、-OCHF、-OCF、-OCHCHF、-OCHCHF、-OCHCF、-SOCH、-SOCHCH
    Figure 2022509507000367
    シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、-O-シクロプロピル、-O-CH-シクロプロピル、-O-シクロブチル、-O-CH-シクロブチル、-O-シクロペンチル、-O-CH-シクロペンチル、-O-シクロヘキシル、-O-CH-シクロヘキシル、および-O-フェニルから選択される、請求項1~5および12~15のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
  18. は、
    Figure 2022509507000368
    Figure 2022509507000369
    から選択される、請求項1~5、および12~17のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
  19. 、R、R、R、およびRの各々は独立して、H、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、C1~4アルキル、C1~4アルコキシル、C1~4ハロアルキル、C1~4ハロアルコキシル、C3~6シクロアルキル、-O-C3~6シクロアルキル、および-NRb1b2から選択される、請求項1~18のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
  20. 、R、R、R、およびRの各々は独立して、F、Cl、シアノ、ヒドロキシル、-CH、-CD、-CHCH、-CH(CH、-C(CH、シクロプロピル、-OCH、-OCHCH、-CHF、-CHF、-CF、-CHCHF、-CHCHF、-CHCF、-NH、および-N(CHから選択される、請求項1~19のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
  21. 、R、R、R、およびRの各々は独立して、F、Cl、-CH、-CD、-CHCH、-CH(CH、シクロプロピル、および-CFから選択される、請求項1~20のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
  22. は-CDである、請求項1~21のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
  23. およびRの各々は独立して、H、ハロ、C1~6アルキル、C1~6アルコキシル、C1~6ハロアルキル、C1~6ハロアルコキシル、およびC3~6シクロアルキルから選択される、請求項1~20のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
  24. およびRの各々はHである、請求項1~20および23のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
  25. は、H、-NRb1b2、-NRb1S(O)b4、および3員~12員ヘテロシクリルから選択される、請求項1~2、6~18、および22~24のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
  26. は-NHRb2であり;ここでRb2は、C1~6アルキル、C1~8ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、および3員~8員ヘテロシクリルから選択される、請求項1~2、6~18、および22~25のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
  27. は、
    Figure 2022509507000370
    から選択される、請求項1~2、6~18、および22~25のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
  28. は、
    Figure 2022509507000371
    Figure 2022509507000372
    から選択される、請求項1~2、6~18、および22~26のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
  29. は、1個~3個のRで必要に応じて置換された3員~12員ヘテロシクリルであり;ここで各Rは独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、-NRa1a2、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、およびC1~4アルコキシルから選択される、請求項1~2、6~18、および22~24のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
  30. は、
    Figure 2022509507000373
    から選択され;ここで各Rは、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、-NRa1a2、C1~4アルキル、C1~4アルコキシル、およびC1~4ハロアルキルから選択される1個~3個のRで必要に応じて置換されている、請求項1~2、6~18、22~24、および29のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
  31. は、
    Figure 2022509507000374
    から選択され;ここで各Rは、F、Cl、シアノ、ヒドロキシル、NH、-CH、-CH(CH、-CHF、-CHF、-CF、-CHCHF、-CHCHF、-CHCF、C3~6シクロアルキル、および-CH3~6シクロアルキルから独立して選択される1個~3個の基で必要に応じて置換されている、請求項1~2、6~18、22~24、および29のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
  32. は、
    Figure 2022509507000375
    から選択される、請求項1~2、6~18、22~24、および29のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
  33. は、
    Figure 2022509507000376
    から選択される、請求項1~2、6~18、22~24、および29のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
  34. は-NHS(O)b4であり;ここでRb4は、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、およびフェニルから選択され;そしてフェニルは、ハロ、およびC1~4アルキルから独立して選択される1個または2個の基で必要に応じて置換されたピリジニルで必要に応じて置換されている、請求項1~2、6~18、および22~24のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
  35. は-NHS(O)b4であり;ここでRb4は、-CH、-CHF、-CHF、-CF、およびフェニルから選択され;ここでRb4のフェニルは、ハロ、およびC1~4アルキルから独立して選択される1個または2個の基で必要に応じて置換されたピリジニルで必要に応じて置換されている、請求項1~2、6~18、22~24、および34のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
  36. は、
    Figure 2022509507000377
    Figure 2022509507000378
    から選択される、請求項1~2、6~18、22~24、および34~35のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
  37. 、R、R、R10、R11、R12、およびR13の各々がHである、請求項1~36のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
  38. 14は、H、メチル、エチル、プロピル、ブチル、-CHC(O)N(CH、-(CHN(CHCH、-CH-O-C(O)CH、-(CH-O-C(O)CH、-CH-O-C(O)C(CH)、-(CH-O-C(O)C(CH)、-CH-O-C(O)-O-CH、-CH(CH)-O-C(O)-O-CH、-CH-O-C(O)-O-CHCH、-CH-O-C(O)-O-CH(CH、-CH-O-C(O)-O-C(CH、-(CHC(O)CH
    Figure 2022509507000379
    から選択される、請求項1~37のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
  39. 14はHである、請求項1~38のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
  40. 化合物が、
    Figure 2022509507000380
    Figure 2022509507000381
    Figure 2022509507000382
    Figure 2022509507000383
    Figure 2022509507000384
    Figure 2022509507000385
    から選択される、化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
  41. 化合物が、
    Figure 2022509507000386
    Figure 2022509507000387
    Figure 2022509507000388
    Figure 2022509507000389
    から選択される、化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
  42. 化合物が、
    Figure 2022509507000390
    Figure 2022509507000391
    Figure 2022509507000392
    Figure 2022509507000393
    Figure 2022509507000394
    Figure 2022509507000395
    Figure 2022509507000396
    Figure 2022509507000397
    Figure 2022509507000398
    から選択される、化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
  43. 化合物が、
    Figure 2022509507000399
    Figure 2022509507000400
    Figure 2022509507000401
    Figure 2022509507000402
    Figure 2022509507000403
    Figure 2022509507000404
    Figure 2022509507000405
    Figure 2022509507000406
    Figure 2022509507000407
    Figure 2022509507000408
    Figure 2022509507000409
    から選択される、化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
  44. 前記化合物が、
    Figure 2022509507000410
    Figure 2022509507000411
    から選択される、請求項1~39のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
  45. 化合物が、
    Figure 2022509507000412
    Figure 2022509507000413
    から選択される、化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
  46. 請求項1~45のいずれか1項に記載の化合物、および少なくとも1つの薬学的に受容可能なキャリアを含有する、薬学的組成物。
  47. α4β7インテグリンに関連する疾患または状態を処置するための方法であって、被験体に、有効量の、請求項1~45のいずれか1項に記載の化合物、もしくはその薬学的に受容可能な塩、または請求項46に記載の組成物を投与する工程を包含する、方法。
  48. 前記疾患または状態は炎症性疾患である、請求項47に記載の方法。
  49. 前記疾患または状態は、炎症性腸疾患(IBD)、潰瘍性大腸炎、クローン病、移植片対宿主病(GVHD)、および原発性硬化性胆管炎(PSC)から選択される、請求項47~48のいずれか1項に記載の方法。
  50. さらなる治療用化合物の投与をさらに包含する、請求項44~49のいずれか1項に記載の方法。
  51. α4β7インテグリンによって媒介される疾患または状態を処置するための医薬の製造における、請求項1~45のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩の使用。
  52. 炎症性疾患を処置するための医薬の製造における、請求項1~45のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩の使用。
  53. 炎症性腸疾患(IBD)を処置するための医薬の製造における、請求項1~45のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩の使用。
  54. 式(J):
    Figure 2022509507000414
    の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、式(J)において:
    Lは、結合、-O-、-O-C(O)-、-NH-、-C(O)-N(H)-、および-N(H)-C(O)-から選択され;ここでは、LのRへの結合点を示し;
    は、A、A、A、およびAから選択され;
    は、S、N、およびOから独立して選択される1個~5個のヘテロ原子を含む5員~10員ヘテロアリールであり;ここでAは、1個~3個のC(O)を必要に応じて含み;そしてAは、1個~6個のRで必要に応じて置換されており;
    は、1個~6個のRで必要に応じて置換されたC6~10アリールであり;
    は、C5~10シクロアルキルまたは5員~14員ヘテロシクリルであり;ここでAは、オキソおよびRから独立して選択される1個~4個の基で必要に応じて置換されており;そして
    は-NRa1a2であり;
    ここで各Rは独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、-NRa1a2、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C1~6アルコキシル、C1~6ハロアルキル、C1~6ハロアルコキシル、-S(O)-C1~6アルキル、C3~8シクロアルキル、3員~6員ヘテロシクリル、C6~10アリール、5員~6員ヘテロアリール、-O-C3~8シクロアルキル、-O-(3員~6員ヘテロシクリル)、-O-C1~4アルキレン-C3~8シクロアルキル、および-O-フェニルから選択され;
    ここでRのC3~8シクロアルキル、3員~6員ヘテロシクリル、C6~10アリール、5員~6員ヘテロアリール、-O-C3~8シクロアルキル、-O-(3員~6員ヘテロシクリル)、-O-C1~4アルキレン-C3~8シクロアルキル、および-O-フェニルの各々は独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、-NRa1a2、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C1~6アルコキシル、およびC1~6ハロアルコキシルから独立して選択される1個~3個の基で必要に応じて置換されており;そして
    ここでRのC1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C1~6アルコキシル、C1~6ハロアルキル、C1~6ハロアルコキシル、および-S(O)-C1~6アルキルの各々は、1個~3個のRa3で必要に応じて置換されており、ここで各Ra3は独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、-NRa1a2、C1~6アルコキシル、C3~8シクロアルキル、および3員~6員ヘテロシクリルから選択され;
    ここでRa3のC3~8シクロアルキルおよび3員~6員ヘテロシクリルの各々は、1個~3個のRa4で必要に応じて置換されており;そして各Ra4は独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、-NRa1a2、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C1~6アルコキシル、C1~6ハロアルコキシル、C3~8シクロアルキル、および3員~6員ヘテロシクリルから選択され;
    、R、R、R、およびRの各々は独立して、H、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C1~6アルコキシル、C1~8ハロアルキル、C1~8ハロアルコキシル、-NRb1b2、-Rb3S(O)b4、-S(O)b4、-NRb1S(O)b4、-COORb1、-CONRb1b2、-NRb1COORb2、-NRb1CORb4、-Rb3NRb1b2、-S(O)NRb1b2、C3~12シクロアルキル、C6~10アリール、5員~6員ヘテロアリール、および3員~12員ヘテロシクリルから選択され;
    ここでR、R、R、R、およびRのC1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C1~6アルコキシル、C1~8ハロアルキル、およびC1~8ハロアルコキシルの各々は、1個~2個のRで必要に応じて置換されており;ここで各Rは独立して、アジド、オキソ、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、-NRa1a2、C1~4アルコキシル、C3~8シクロアルキル、C6~10アリール、5員~6員ヘテロアリール、および4員~6員ヘテロシクリルから選択され;ここでRのC3~8シクロアルキル、C6~10アリール、5員~6員ヘテロアリール、および4員~6員ヘテロシクリルの各々は、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、-NRa1a2、C1~4アルキル、C1~6ハロアルキル、C1~4アルコキシル、およびC3~6シクロアルキルから独立して選択される1個~3個の基で必要に応じて置換されており;
    ここでR、R、R、R、およびRのC6~10アリール、および5員~6員ヘテロアリールの各々は独立して、1個~5個のRで必要に応じて置換されており;そして
    ここでR、R、R、R、およびRのC3~12シクロアルキル、および3員~12員ヘテロシクリルの各々は独立して、=CRb1b2およびRから独立して選択される1個~6個の基で必要に応じて置換されており;
    ここで各Rは独立して、アジド、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、-NRa1a2、C1~6アルキル、C1~8ハロアルキル、C1~6アルコキシル、C3~6シクロアルキル、C6~10アリール、5員~6員ヘテロアリール、および4員~6員ヘテロシクリルから選択され;ここでRのC3~6シクロアルキル、C6~10アリール、5員~6員ヘテロアリール、および4員~6員ヘテロシクリルの各々は独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、-NRa1a2、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、およびC1~4アルコキシルから独立して選択される1個~3個の基で必要に応じて置換されており;
    ここでRb1およびRb2の各々は独立して、H、C1~8アルキル、C1~8ハロアルキル、C3~8シクロアルキル、C6~10アリール、5員~6員ヘテロアリール、および3員~8員ヘテロシクリルから選択され;
    ここでRb1およびRb2のC3~8シクロアルキル、C6~10アリール、5員~6員ヘテロアリール、および4員~6員ヘテロシクリルの各々は独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、-NRa1a2、C1~8アルキル、C1~8ハロアルキル、C1~6アルコキシル、C3~6シクロアルキル、C6~10アリール、5員~6員ヘテロアリール、および4員~6員ヘテロシクリルから独立して選択される1個~3個の基で必要に応じて置換されており;そして
    ここでRb1およびRb2のC1~8アルキルおよびC1~8ハロアルキルの各々は、1個~2個のRb5で必要に応じて置換されており;
    ここでRb3はC1~4アルキレンであり;
    ここでRb4は、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、C6~10アリール、5員~6員ヘテロアリール、および4員~6員ヘテロシクリルから選択され;ここでRb4のC1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、C3~8シクロアルキル、C6~10アリール、5員~6員ヘテロアリール、および該4員~6員ヘテロシクリルの各々は、1個~3個のRb6で必要に応じて置換されており;
    ここで各Rb5は独立して、シアノ、ヒドロキシル、C1~4アルコキシル、C3~8シクロアルキル、C6~10アリール、5員~6員ヘテロアリール、および4員~6員ヘテロシクリルから選択され;そしてRb5のC1~4アルコキシル、C3~8シクロアルキル、C6~10アリール、5員~6員ヘテロアリール、および4員~6員ヘテロシクリルの各々は、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、-NRa1a2、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、C1~4アルコキシル、およびフェニルから独立して選択される1個~3個の基で必要に応じて置換されており;そして
    ここで各Rb6は独立して、ハロ、シアノ、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、C1~4アルコキシル、C3~6シクロアルキル、フェニル、4員~6員ヘテロシクリル、および5員~6員ヘテロアリールから選択され;ここでRb6のC3~6シクロアルキル、4員~6員ヘテロシクリル、および5員~6員ヘテロアリールの各々は独立して、ハロ、シアノ、-NRa1a2、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、およびC1~4アルコキシルから独立して選択される1個~3個の基で必要に応じて置換されているか;あるいは
    とR、RとR、またはRとRは、これらが結合している原子と一緒になって、C6~10アリール、5員~6員ヘテロアリール、C3~6シクロアルキル、または5員~6員ヘテロシクリルを形成し;ここでC6~10アリール、5員~6員ヘテロアリール、C3~6シクロアルキル、および5員~6員ヘテロシクリルの各々は独立して、ハロ、シアノ、-NRa1a2、C1~6アルキル、C1~6アルコキシル、C1~6ハロアルキル、C3~8シクロアルキル、3員~6員ヘテロシクリル、C6~10アリール、5員~6員ヘテロアリール、C1~4アルキレン-C3~8シクロアルキル、C1~4アルキレン-C6~10アリール、およびC1~4アルキレン-(5員~6員ヘテロアリール)から独立して選択される1個~3個の基で必要に応じて置換されており;
    、R、R、R10、R11、およびR12の各々は独立して、H、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、C1~6アルキル、C1~6アルコキシル、C1~6ハロアルキル、C1~6ハロアルコキシル、および-NRa1a2から選択され;
    13は、H、C1~4アルキル、およびC1~4ハロアルキルから選択され;そして
    15は、H、C1~10アルキル、C1~10ハロアルキル、C3~10シクロアルキル、3員~14員ヘテロシクリル、C6~10アリール、5員~10員ヘテロアリール、-C1~4アルキレン-NRa1a2、-C1~4アルキレン-C(O)NRa1a2、および-L-R16から選択され;
    ここでLは、-C1~4アルキレン-、-C1~4アルキレン-O-、-C1~4アルキレン-C(O)-、-C1~4アルキレン-O-C(O)-、-C1~4アルキレン-O-C(O)-C1~4アルキレン-、-C1~4アルキレン-C(O)-O-、-C1~4アルキレン-C(O)-O-C1~4アルキレン、-C1~4アルキレン-O-C(O)-O-、-C1~4アルキレン-O-C(O)-O-C1~4アルキレン-、-C1~4アルキレン-NRa1C(O)-O-、および-C1~4アルキレン-O-C(O)-NRa1-から選択され;そして
    ここでR16は、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C3~10シクロアルキル、3員~14員ヘテロシクリル、C6~10アリール、および5員~10員ヘテロアリールから選択され;
    ここでR15およびR16のC3~10シクロアルキル、3員~14員ヘテロシクリル、C6~10アリール、および5員~10員ヘテロアリールの各々は、ハロ、ヒドロキシル、-COORb7、NRa1a2、-S(O)a5、C1~4アルキル、C1~4アルコキシル、C1~4ハロアルキル、C1~4ハロアルコキシル、および-C1~4アルキレン-NRa1a2から独立して選択される1個~4個の基で必要に応じて置換されており;
    a1およびRa2の各々は独立して、H、C1~6アルキル、およびC1~6ハロアルキルから選択され;
    a5はC1~6アルキルであり;
    b7は独立して、HおよびC1~6アルキルから選択され;
    mは、0、1、および2から選択され;そして
    nは、1、および2から選択される、
    化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
  55. 前記化合物が、式(Ja):
    Figure 2022509507000415
    の化合物であり、式(Ja)において、Y、Y、Y、およびYの各々は独立して、CR、およびNから選択され;ここで各Rは独立して、HおよびRから選択され;そしてRは、H、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C1~6ハロアルキル、C3~8シクロアルキル、および3員~6員ヘテロシクリルから選択される、請求項54に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
  56. 前記化合物が、式(Jb):
    Figure 2022509507000416
    の化合物であり、式(Jb)において、YおよびYの各々は独立して、CR、およびNから選択され;ここで各Rは独立して、HおよびRから選択され;
    は、H、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C1~6ハロアルキル、C3~8シクロアルキル、および3員~6員ヘテロシクリルから選択され;
    は、CRx1、およびNから選択され;
    は、CRx1x2、NRx2、O、およびS(O)から選択され;
    ここでRx1は、H、およびRから選択され;そして
    x2は、H、C1~4アルキル、およびC1~4ハロアルキルから選択され;
    qは、0、1、2および3から選択され;そして
    rは、0、1、および2から選択される、
    請求項54もしくは55に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
  57. 前記化合物が、式(Jc):
    Figure 2022509507000417
    の化合物であり、式(Jc)において、Rは、H、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C1~6ハロアルキル、C3~8シクロアルキル、および3員~6員ヘテロシクリルから選択され;そして
    rは、0、1、2、および3から選択される、
    請求項54もしくは55に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
  58. 前記化合物が、式(Jd):
    Figure 2022509507000418
    の化合物であり、式(Jd)において、Rは、H、-CH、-CD、-CHF、-CHF、-CF、および-CHCHから選択され;
    は、CRx1、およびNから選択され;
    は、CRx1x2、NRx2、O、およびS(O)から選択され;
    ここでRx1は、H、およびRから選択され;そして
    x2は、H、C1~4アルキル、およびC1~4ハロアルキルから選択され;
    qは、0、1、2、および3から選択され;そして
    rは、0、1、2、および3から選択される、
    請求項54~57のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
  59. 前記化合物が、式(Je):
    Figure 2022509507000419
    の化合物であり、式(Je)において、Xは、CRx1、およびNから選択され;
    は、CRx1x2、NRx2、およびOから選択され;
    ここでRx1は、H、およびRから選択され;そして
    x2は、H、C1~4アルキル、およびC1~4ハロアルキルから選択され;そして
    qは、0、1、2、および3から選択される、
    請求項54~58のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
  60. は、
    Figure 2022509507000420
    から選択され;ここで各Rは、1個~4個のRで置換されている、
    請求項1~54に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
  61. は、1個~2個のRで置換された
    Figure 2022509507000421
    であり;そして各Rは独立して、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、C1~4アルコキシル、およびC3~6シクロアルキルから選択される、請求項1、54および60のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
  62. は、
    Figure 2022509507000422
    から選択される、請求項1、54、および60のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
  63. およびRはHである、請求項54、55、および57のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
  64. およびRの各々は独立して、H、ハロ、C1~4アルキル、C1~4アルコキシル、C1~4ハロアルキル、C1~4ハロアルコキシル、C3~6シクロアルキル、および3員~7員ヘテロシクリルから選択される、請求項54~63のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
  65. およびRの各々は独立して、F、Cl、-CH、-CD、-CHCH、-OCH、-OCHCH、-CHF、-CHF、-CF、-CHCHF、-CHCHF、-CHCF、-NH、および-N(CHから選択される、請求項54~64のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
  66. およびRの各々は独立して、Fおよび-CHから選択される、請求項54~65のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
  67. はFであり、そしてRは-CHである、請求項54~66のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
  68. およびRはFである、請求項54~66のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
  69. は、1個~3個のRで置換された
    Figure 2022509507000423
    である、請求項54~55、および57のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
  70. は、1個~3個のRで置換された
    Figure 2022509507000424
    であり;ここで各Rは独立して、C1~4アルキル、C1~4アルコキシル、C1~4ハロアルキル、およびC1~4ハロアルコキシルから選択される、請求項54~55、57、および69のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
  71. は、-CFで置換された
    Figure 2022509507000425
    である、請求項54~55、57、および69~70のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
  72. はNである、請求項55もしくは56に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
  73. はCHである、請求項55、56および72のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
  74. は-CHである、請求項55~58および72~73のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
  75. はNである、請求項56、58、および59のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
  76. はOである、請求項56、58、59、および75のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
  77. 各Rは独立して、C1~4アルキル、C1~4アルコキシル、C1~4ハロアルキル、およびC1~4ハロアルコキシルから選択される、請求項56、58、59、および75~76のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
  78. qは1であり、そしてRはCFである、請求項56、58、59、および75~76のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
  79. 15は、H、C1~6アルキル、およびフェニルから選択され;ここでフェニルは、ハロ、C1~4アルキル、C1~4アルコキシル、C1~4ハロアルキル、およびC1~4ハロアルコキシルから独立して選択される1個~3個の基で必要に応じて置換されている、請求項54~78のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
  80. 15は、H、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソ-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、2-ペンチル、3-ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、2-ヘキシル、3-ヘキシル、および3-メチルペンチル、シクロプロピル、シクロペンチル、およびフェニルから選択される、請求項54~79のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
  81. 15は、H、メチル、エチル、およびフェニルから選択される、請求項54~80のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
  82. 15はHである、請求項54~81のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
  83. 15はメチルである、請求項54~81のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
  84. 15はフェニルである、請求項54~81のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
  85. 15は、F、-CH、-CF、-OCF、および-(CHN(CHCHから選択される1個の基で置換されたフェニルである、請求項54~79のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
  86. 15は、H、-CH、-CHCH
    Figure 2022509507000426
    Figure 2022509507000427
    から選択される、請求項54~78のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
  87. 化合物が、
    Figure 2022509507000428
    Figure 2022509507000429
    Figure 2022509507000430
    Figure 2022509507000431
    Figure 2022509507000432
    Figure 2022509507000433
    Figure 2022509507000434
    から選択される、化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
  88. 化合物が、
    Figure 2022509507000435
    から選択される、化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
  89. 化合物が、
    Figure 2022509507000436
    から選択される、化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
  90. 化合物が、実施例355~406から選択される、化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
  91. 化合物が、実施例407~496から選択される、化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
  92. 請求項54~91のいずれか1項に記載の化合物、および少なくとも1つの薬学的に受容可能なキャリアを含有する、薬学的組成物。
  93. α4β7インテグリンに関連する疾患または状態を処置するための方法であって、被験体に、有効量の、請求項54~91のいずれか1項に記載の化合物、もしくはその薬学的に受容可能な塩、または請求項92に記載の組成物を投与する工程を包含する、方法。
  94. 前記疾患または状態は炎症性疾患である、請求項93に記載の方法。
  95. 前記疾患または状態は、炎症性腸疾患(IBD)、潰瘍性大腸炎、クローン病、移植片対宿主病(GVHD)、および原発性硬化性胆管炎(PSC)から選択される、請求項93~94のいずれか1項に記載の方法。
  96. さらなる治療用化合物の投与をさらに包含する、請求項93~95のいずれか1項に記載の方法。
  97. α4β7インテグリンによって媒介される疾患または状態を処置するための医薬の製造における、請求項54~91のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩の使用。
  98. 炎症性疾患を処置するための医薬の製造における、請求項54~91のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩の使用。
  99. 炎症性腸疾患(IBD)を処置するための医薬の製造における、請求項54~91のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩の使用。
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