JP7282045B2 - Ｂ型肝炎ウイルス感染を特徴とする肝細胞癌の治療 - Google Patents

Ｂ型肝炎ウイルス感染を特徴とする肝細胞癌の治療 Download PDF

Info

Publication number
JP7282045B2
JP7282045B2 JP2019570538A JP2019570538A JP7282045B2 JP 7282045 B2 JP7282045 B2 JP 7282045B2 JP 2019570538 A JP2019570538 A JP 2019570538A JP 2019570538 A JP2019570538 A JP 2019570538A JP 7282045 B2 JP7282045 B2 JP 7282045B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
hbv
hcc
patient
compound
hbv infection
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
JP2019570538A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2020524686A (ja
JP2020524686A5 (ja
Inventor
フィルバロフ エレン
エム．ヘゲ クリステン
リ シャオイ
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Celgene Corp
Original Assignee
Celgene Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Celgene Corp filed Critical Celgene Corp
Publication of JP2020524686A publication Critical patent/JP2020524686A/ja
Publication of JP2020524686A5 publication Critical patent/JP2020524686A5/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP7282045B2 publication Critical patent/JP7282045B2/ja
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4412—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Description

本出願は、２０１７年６月２２日に出願された米国仮特許出願第６２／５２３，６８８号の利益及び優先権を主張するものであり、このそれぞれの内容全体が、参照により本明細書に組み込まれる。
１．分野
本明細書では、患者におけるＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）感染を特徴とする肝細胞癌（ＨＣＣ）を治療及び／または予防するための方法であって、有効量の７－（６－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリジン－３－イル）－１－（（トランス）－４－メトキシシクロヘキシル）－３，４－ジヒドロピラジノ［２，３－ｂ］ピラジン－２（１Ｈ）－オンまたはその薬学的に許容される塩もしくは互変異生体（本明細書では「化合物１」と総称する）を、ＨＢＶ感染を特徴とするＨＣＣを有する患者に投与することを含む方法が提供される。本明細書では、そのような方法における使用のための化合物が更に提供される。特に本明細書では、そのような方法における使用のための７－（６－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリジン－３－イル）－１－（（トランス）－４－メトキシシクロヘキシル）－３，４－ジヒドロピラジノ［２，３－ｂ］ピラジン－２（１Ｈ）－オンまたはその薬学的に許容される塩もしくは互変異生体が提供される。
２．背景
異常なタンパク質リン酸化と疾患の原因または結果との関係は、２０年にもわたって知られている。したがって、タンパク質キナーゼは、非常に重要な薬物標的群になっている。Ｃｏｈｅｎ，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃ．，２００２，１：３０９－３１５、Ｇｒｉｍｍｉｇｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃ．，２０１０，９（１２）：９５６－９７０を参照されたい。様々なタンパク質キナーゼ阻害剤は、がん及び慢性炎症性疾患（糖尿病及び脳卒中を含む）などの多種多様な疾患の治療において臨床的に使用されている。Ｃｏｈｅｎ，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，２００１，２６８：５００１－５０１０，Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｋｉｎａｓｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｄｉｓｅａｓｅ：Ｔｈｅ Ｐｒｏｍｉｓｅ ａｎｄ ｔｈｅ Ｐｒｏｂｌｅｍｓ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ Ｂｅｒｌｉｎ Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ，２００５，１６７を参照されたい。
タンパク質キナーゼは、タンパク質リン酸化を触媒し、細胞シグナル伝達において重要な役割を果たす酵素の大きく多様なファミリーに属する。タンパク質キナーゼは、それらの標的タンパク質に応じて、正または負の調節効果を及ぼし得る。タンパク質キナーゼは、限定されないが、代謝、細胞周期進行、細胞接着、血管機能、アポトーシス、及び血管新生などの細胞機能を調節する特定のシグナル伝達経路に関与する。細胞シグナル伝達の不具合は、多くの疾患と関連しており、それらのうち最も特徴的なものには、がん及び糖尿病が含まれる。サイトカインによるシグナル伝達の調節及びシグナル分子とがん原遺伝子及び腫瘍抑制遺伝子との関連は、明確に文書化されている。同様に、糖尿病及び関連病態と脱調節レベルのタンパク質キナーゼとの間の関係も実証されている。例えば、Ｓｒｉｄｈａｒ ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．，２０００，１７（１１）：１３４５－１３５３を参照されたい。ウイルス感染及びそれに関連した病態もまた、タンパク質キナーゼの調節と関連している。Ｐａｒｋ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ，２０００，１０１（７）：７７７－７８７。
ｍＴＯＲ（哺乳類ラパマイシン標的）という名のタンパク質（ＦＲＡＰ、ＲＡＦＴＩ、またはＲＡＰＴ１とも呼ばれる）は、細胞の成長及び増殖を調節するｍＴＯＲ／ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路において最も重要なタンパク質のうちの１つであることが示された２５４９アミノ酸Ｓｅｒ／Ｔｈｒタンパク質キナーゼである。Ｇｅｏｒｇａｋｉｓ ａｎｄ Ｙｏｕｎｅｓ，Ｅｘｐｅｒｔ Ｒｅｖ．Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ．，２００６，６（１）：１３１－１４０。ｍＴＯＲは、２つの複合体ｍＴＯＲＣ１及びｍＴＯＲＣ２内に存在する。ｍＴＯＲＣ１は、ラパマイシン類似体（テムシロリムスまたはエベロリムスなど）に感受性であり、一方ｍＴＯＲＣ２は、主としてラパマイシン非感受性である。とりわけ、ラパマイシンは、ＴＯＲキナーゼ阻害剤ではない。いくつかのｍＴＯＲ阻害剤は、がんの治療のための臨床試験において評価されてきた、または評価されている。テムシロリムスは、２００７年に腎細胞癌における使用に対して承認され、エベロリムスは、２００９年に血管内皮成長因子受容体阻害剤で進行した腎細胞癌患者に対して承認された。更に、シロリムスは、１９９９年に腎移植拒絶反応の予防のために承認された。これらのｍＴＯＲＣ１阻害化合物の興味深いが限定された臨床成功は、がん及び移植拒絶反応の治療におけるｍＴＯＲ阻害剤の有用性、ならびにｍＴＯＲＣ１及びｍＴＯＲＣ２両方の阻害活性を有する化合物の能力の増大を実証する。
ＨＣＣは、悪性ヘパトーマとしても知られており、肝臓で最も一般的な原発性悪性腫瘍であり、原発性肝臓腫瘍の８０～９０％を占めている。ＨＣＣは、世界で最も一般的で破壊的な悪性疾患の１つであり、世界で年間１００万人を超える死亡の原因である（Ｐａｒｋｉｎ ｅｔ ａｌ．，ＣＡ Ｃａｎｃｅｒ Ｊ．Ｃｌｉｎ．１９９９，４９：３３－６４、Ｂｒｕｉｘ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ，２００４，５：２１５－２１９）。
ＨＣＣ発症の主要な危険因子には、Ｂ型またはＣ型肝炎ウイルス感染及びアルコール性肝疾患が含まれる（Ｒｕｓｔｇｉ，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．Ｃｌｉｎ．Ｎｏｒｔｈ Ａｍ．１９８７，１６，５４５－５５１、Ｂｏｓｃｈ ｅｔ ａｌ．，Ｓｅｍｉｎ．Ｌｉｖｅｒ Ｄｉｓ．，１９９９，１９：２７１－２８５、Ｂｏｓｃｈ ｅｔ ａｌ．，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，２００４，１２７：Ｓ５－Ｓ１６、Ｍｏｒａｄｐｏｕｒ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｇａｓｔｒｏ＆Ｈｅｐａｔｏｌ．，２００５，１７：４７７－４８３、Ｋｏｉｋｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．Ｈｅｐａｔｏｌ．，２００８，２３：Ｓ８７－Ｓ９１、ｄｅ Ｏｌｉｖｅｒｉａ Ａｎｄｒａｄｅ，Ｊ．Ｇｌｏｂ．Ｉｎｆｅｃｔ．Ｄｉｓ．，２００９，１：３３－３７）。ＨＣＣは、ＨＢＶまたはＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）の感染後の硬変肝において最も発症しやすい（Ｌｉａｗ，Ｓｅｍｉｎ．Ｌｉｖｅｒ Ｄｉｓ．，２００５，２５：４０－４７、Ｋｏｉｋｅ，Ｃｌｉｎ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．Ｈｅｐａｔｏｌ．，２００５，３：１３２－１３５）。ＨＣＣは、その約５０％の症例がＨＢＶ感染症と関連している（Ｌｉａｗ，Ｓｅｍｉｎ．Ｌｉｖｅｒ Ｄｉｓ．，２００５，２５：４０－４７）。ＨＣＶ感染は、日本におけるＨＣＣ症例の７０％の原因である（Ｈａｓａｎ，ｅｔ ａｌ．，Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，１９９０，１２：５８９－５９１、Ｅｌ－Ｓｅｒａｇ ｅｔ ａｌ．，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，１９９９，３４０：７４５－７５０）。ＨＣＣ罹患率は、ＨＣＶ感染の広がり（Ｅｌ－Ｓｅｒａｇ，Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，２００２，３６：Ｓ７４－８３、Ｔｒｅｖｉｓａｎｉ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ，２００８，２９：１２９９－１３０５）及び非アルコール性脂肪症の罹患率の増加（Ｔｏｒｒｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｓｅｍｉｎ．Ｌｉｖｅｒ．Ｄｉｓ．，２０１２，３２（１）：３０－３８）により、欧米諸国で近年増加している。
ＨＣＣは、不良な予後を有し、生存期間中央値は予後の日付から２年未満である。ＨＣＣ生存率は、研究によって異なるが、一般に５年生存は１０～２０％である。ＨＢＶ関連ＨＣＣは、極めて不良な予後を有し、生存期間中央値は１６ヶ月未満である。ＨＢＶ関連ＨＣＣの生存率は、診断の１年後に３６％～６７％及び５年後に１５％～２６％の範囲であった。（Ｎｇｕｙｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｖｉｒａｌ．Ｈｅｐａｔ．，２００９，１６（７）：４５３－４６３）。
様々な化学療法レジメンが使用可能であるが、伝統的に、化学療法は、ＨＣＣに対する有効な治療オプションとは考えられていない。１０％の全身化学療法奏効率が見られ得て、動脈内化学療法を使用すると奏効率は最大２０％である。切除不能なＨＣＣを有する対象の治療オプションは、非常に限定されており、この疾患における有効な治療法に対する高いアンメットメディカルニーズが依然として存在する。
本出願の第２節におけるいずれの参考文献の引用または特定も、その参考文献が本出願の先行技術であるという承認として解釈されるべきではない。
３．要約
一態様では、有効量の化合物１を、ＨＢＶ感染を特徴とするＨＣＣを有する患者に投与することを含む、患者におけるＨＢＶ感染を特徴とするＨＣＣを治療及び／または予防するための方法が、本明細書に提供される。患者におけるＨＢＶ感染を特徴とするＨＣＣを治療及び／または予防するためのそのような方法における使用のための化合物１が、本明細書に提供される。ある特定の実施形態では、有効量の化合物１を、ＨＢＶ感染を特徴とするＨＣＣを有する患者に投与することを含む、患者におけるＨＢＶ感染を特徴とするＨＣＣを治療するための方法が、本明細書に提供される。患者におけるＨＢＶ感染を特徴とするＨＣＣを治療するためのそのような方法における使用のための化合物１が、本明細書に提供される。他の実施形態では、有効量の化合物１を、ＨＢＶ感染を特徴とするＨＣＣを有する患者に投与することを含む、患者におけるＨＢＶ感染を特徴とするＨＣＣを予防するための方法が、本明細書に提供される。患者におけるＨＢＶ感染を特徴とするＨＣＣを予防するためのそのような方法方法における使用のための化合物１が、本明細書に提供される。
ある特定の実施形態では、ＨＢＶ感染を特徴とするＨＣＣは、ＨＢＶ感染を特徴とする切除不能なＨＣＣである。したがって、いくつかの実施形態では、有効量の化合物１を、ＨＢＶ感染を特徴とするＨＣＣを有する患者に投与することを含む、患者におけるＨＢＶ感染を特徴とする切除不能なＨＣＣを治療するための方法が、本明細書に提供される。患者におけるＨＢＶ感染を特徴とする切除不能なＨＣＣを治療するためのそのような方法における使用のための化合物１が、本明細書に提供される。他の実施形態では、有効量の化合物１を、ＨＢＶ感染を特徴とするＨＣＣを有する患者に投与することを含む、患者におけるＨＢＶ感染を特徴とする切除不能なＨＣＣを予防するための方法が、本明細書に提供される。患者におけるＨＢＶ感染を特徴とする切除不能なＨＣＣを予防するためのそのような方法における使用のための化合物１が、本明細書に提供される。
別の態様では、患者からの生体検査試料をＨＢＶ感染についてスクリーニングすることと、有効量の化合物１を、ＨＢＶ感染を特徴とするＨＣＣを有する患者に投与することとを含む、患者におけるＨＢＶ感染を特徴とするＨＣＣを治療及び／または予防するための方法が、本明細書に提供される。患者におけるＨＢＶ感染を特徴とするＨＣＣを治療及び／または予防するためのそのような方法における使用のための化合物１が、本明細書に提供され、この方法は、患者からの生体検査試料をＨＢＶ感染についてスクリーニングすることと、有効量の化合物１を、ＨＢＶ感染を特徴とするＨＣＣを有する患者に投与することとを含む。ある特定の態様では、患者からの生体検査試料をＨＢＶ感染についてスクリーニングすることと、有効量の化合物１を、ＨＢＶ感染を特徴とするＨＣＣを有する患者に投与することとを含む、患者におけるＨＢＶ感染を特徴とするＨＣＣを治療するための方法が、本明細書に提供される。患者におけるＨＢＶ感染を特徴とするＨＣＣを治療するためのそのような方法における使用のための化合物１が、本明細書に提供され、この方法は、患者からの生体検査試料をＨＢＶ感染についてスクリーニングすることと、有効量の化合物１を、ＨＢＶ感染を特徴とするＨＣＣを有する患者に投与することとを含む。他の実施形態では、患者からの生体検査試料をＨＢＶ感染についてスクリーニングすることと、有効量の化合物１を、ＨＢＶ感染を特徴とするＨＣＣを有する患者に投与することとを含む、患者におけるＨＢＶ感染を特徴とするＨＣＣを予防するための方法が、本明細書に提供される。患者におけるＨＢＶ感染を特徴とするＨＣＣを予防するためのそのような方法における使用のための化合物１が、本明細書に提供され、この方法は、患者からの生体検査試料をＨＢＶ感染についてスクリーニングすることと、有効量の化合物１を、ＨＢＶ感染を特徴とするＨＣＣを有する患者に投与することとを含む。
ある特定の実施形態では、ＨＢＶ感染を特徴とするＨＣＣは、ＨＢＶ感染を特徴とする切除不能なＨＣＣである。したがって、いくつかの実施形態では、患者からの生体検査試料をＨＢＶ感染についてスクリーニングすることと、有効量の化合物１を、ＨＢＶ感染を特徴とする切除不能なＨＣＣを有する患者に投与することとを含む、患者におけるＨＢＶ感染を特徴とする切除不能なＨＣＣを治療するための方法が、本明細書に提供される。患者におけるＨＢＶ感染を特徴とする切除不能なＨＣＣを治療するためのそのような方法における使用のための化合物１が、本明細書に提供され、この方法は、患者からの生体検査試料をＨＢＶ感染についてスクリーニングすることと、有効量の化合物１を、ＨＢＶ感染を特徴とする切除不能なＨＣＣを有する患者に投与することとを含む。更に他の実施形態では、患者からの生体検査試料をＨＢＶ感染についてスクリーニングすることと、有効量の化合物１を、ＨＢＶ感染を特徴とするＨＣＣを有する患者に投与することとを含む、患者におけるＨＢＶ感染を特徴とする切除不能なＨＣＣを予防するための方法が、本明細書に提供される。患者におけるＨＢＶ感染を特徴とする切除不能なＨＣＣを予防するためのそのような方法における使用のための化合物１が、本明細書に提供され、この方法は、患者からの生体検査試料をＨＢＶ感染についてスクリーニングすることと、有効量の化合物１を、ＨＢＶ感染を特徴とするＨＣＣを有する患者に投与することとを含む。
更に別の態様では、ａ）患者から生体検査試料を得ることと、ｂ）試料をＨＢＶ感染について分析することと、ｃ）試料においてＨＢＶ感染が判定された場合、化合物１治療のためのＨＣＣを有する患者を選択することとを含む、化合物１治療のためのＨＣＣを有する患者を選択するための方法が、本明細書に提供される。ある特定の実施形態では、この方法は、ｄ）有効量の化合物１を、ＨＢＶ感染を特徴とするＨＣＣを有する患者に投与するステップを更に含む。したがって、いくつかの実施形態では、ａ）患者から生体検査試料を得ることと、ｂ）試料をＨＢＶ感染について分析することと、ｃ）試料においてＨＢＶ感染が判定された場合、化合物１治療のためのＨＣＣを有する患者を選択することと、ｄ）有効量の化合物１を、ＨＢＶ感染を特徴とするＨＣＣを有する患者に投与することとを含む、化合物１治療のためのＨＣＣを有する患者を選択するための方法が、本明細書に提供される。したがって、化合物１治療のためのＨＣＣを有する患者を選択するための方法における使用のための化合物１もまた、本明細書に提供され、この方法は、ａ）患者から生体検査試料を得ることと、ｂ）試料をＨＢＶ感染について分析することと、ｃ）試料においてＨＢＶ感染が判定された場合、化合物１治療のためのＨＣＣを有する患者を選択することと、ｄ）有効量の化合物１を、ＨＢＶ感染を特徴とするＨＣＣを有する患者に投与することとを含む。
ある特定の実施形態では、ＨＣＣは、切除不能なＨＣＣである。したがって、いくつかの実施形態では、ａ）患者から生体検査試料を得ることと、ｂ）試料をＨＢＶ感染について分析することと、ｃ）試料においてＨＢＶ感染が判定された場合、化合物１治療のための切除不能なＨＣＣを有する患者を選択することとを含む、化合物１治療のための切除不能なＨＣＣを有する患者を選択するための方法が、本明細書に提供される。他の実施形態では、ａ）患者から生体検査試料を得ることと、ｂ）試料をＨＢＶ感染について分析することと、ｃ）試料においてＨＢＶ感染が判定された場合、化合物１治療のための切除不能なＨＣＣを有する患者を選択することと、ｄ）有効量の化合物１を、ＨＢＶ感染を特徴とする切除不能なＨＣＣを有する患者に投与することとを含む、化合物１治療のための切除不能なＨＣＣを有する患者を選択するための方法が、本明細書に提供される。したがって、化合物１治療のための切除不能なＨＣＣを有する患者を選択するための方法における使用のための化合物１もまた、本明細書に提供され、この方法は、ａ）患者から生体検査試料を得ることと、ｂ）試料をＨＢＶ感染について分析することと、ｃ）試料においてＨＢＶ感染が判定された場合、化合物１治療のための切除不能なＨＣＣを有する患者を選択することと、ｄ）有効量の化合物１を、ＨＢＶ感染を特徴とする切除不能なＨＣＣを有する患者に投与することとを含む。
更に別の態様では、ＨＣＣを有する患者における化合物１による治療に対する反応を予測するための方法が、本明細書に提供され、この方法は、ａ）患者から生体検査試料を得ることと、ｂ）試料をＨＢＶ感染について分析することと、ｃ）試料においてＨＢＶ感染が判定された場合、患者のＨＣＣの、化合物１治療に対する反応の可能性の増大を予測することとを含む。ある特定の実施形態では、この方法は、ｄ）有効量の化合物１を、ＨＢＶ感染を特徴とするＨＣＣを有する患者に投与するステップを更に含む。したがって、いくつかの実施形態では、ＨＣＣを有する患者における化合物１による治療に対する反応を予測するための方法が、本明細書に提供され、この方法は、ａ）患者から生体検査試料を得ることと、ｂ）試料をＨＢＶ感染について分析することと、ｃ）試料においてＨＢＶ感染が判定された場合、患者のＨＣＣの、化合物１治療に対する反応の可能性の増大を予測することと、ｄ）有効量の化合物１を、ＨＢＶ感染を特徴とするＨＣＣを有する患者に投与することとを含む。したがって、ＨＣＣを有する患者における化合物１による治療に対する反応を予測するための方法における使用のための化合物１もまた、本明細書に提供され、この方法は、ａ）患者から生体検査試料を得ることと、ｂ）試料をＨＢＶ感染について分析することと、ｃ）試料においてＨＢＶ感染が判定された場合、患者のＨＣＣの、化合物１治療に対する反応の可能性の増大を予測することと、ｄ）有効量の化合物１を、ＨＢＶ感染を特徴とするＨＣＣを有する患者に投与することとを含む。
ある特定の実施形態では、ＨＣＣは、切除不能なＨＣＣである。したがって、いくつかの実施形態では、切除不能なＨＣＣを有する患者における化合物１による治療に対する反応を予測するための方法が、本明細書に提供され、この方法は、ａ）患者から生体検査試料を得ることと、ｂ）試料をＨＢＶ感染について分析することと、ｃ）試料においてＨＢＶ感染が判定された場合、患者の切除不能なＨＣＣの、化合物１治療に対する反応の可能性の増大を予測することとを含む。他の実施形態では、切除不能なＨＣＣを有する患者における化合物１による治療に対する反応を予測するための方法が、本明細書に提供され、この方法は、ａ）患者から生体検査試料を得ることと、ｂ）試料をＨＢＶ感染について分析することと、ｃ）試料においてＨＢＶ感染が判定された場合、患者の切除不能なＨＣＣの、化合物１治療に対する反応の可能性の増大を予測することと、ｄ）有効量の化合物１を、ＨＢＶ感染を特徴とする切除不能なＨＣＣを有する患者に投与することとを含む。したがって、切除不能なＨＣＣを有する患者における化合物１による治療に対する反応を予測するための方法における使用のための化合物１もまた、本明細書に提供され、この方法は、ａ）患者から生体検査試料を得ることと、ｂ）試料をＨＢＶ感染について分析することと、ｃ）試料においてＨＢＶ感染が判定された場合、患者の切除不能なＨＣＣの、化合物１治療に対する反応の可能性の増大を予測することと、ｄ）有効量の化合物１を、ＨＢＶ感染を特徴とする切除不能なＨＣＣを有する患者に投与することとを含む。
別の態様では、ＨＣＣを有する患者における化合物１の治療効果を予測するための方法が、本明細書に提供され、この方法は、ａ）患者から生体検査試料を得ることと、ｂ）試料をＨＢＶ感染について分析することと、ｃ）試料においてＨＢＶ感染が判定された場合、患者のＨＣＣにおける化合物１の治療効果の可能性の増大を予測することとを含む。ある特定の実施形態では、この方法は、ｄ）有効量の化合物１を、ＨＢＶ感染を特徴とするＨＣＣを有する患者に投与するステップを更に含む。したがって、いくつかの実施形態では、ＨＣＣを有する患者における化合物１の治療効果を予測するための方法が、本明細書に提供され、この方法は、ａ）患者から生体検査試料を得ることと、ｂ）試料をＨＢＶ感染について分析することと、ｃ）試料においてＨＢＶ感染が判定された場合、患者のＨＣＣにおける化合物１の治療効果の可能性の増大を予測することと、ｄ）有効量の化合物１を、ＨＢＶ感染を特徴とするＨＣＣを有する患者に投与することとを含む。したがって、ＨＣＣを有する患者における化合物１の治療効果を予測するための方法における使用のための化合物１もまた、本明細書に提供され、この方法は、ａ）患者から生体検査試料を得ることと、ｂ）試料をＨＢＶ感染について分析することと、ｃ）試料においてＨＢＶ感染が判定された場合、患者のＨＣＣにおける化合物１の治療効果の可能性の増大を予測することと、ｄ）有効量の化合物１を、ＨＢＶ感染を特徴とするＨＣＣを有する患者に投与することとを含む。
ある特定の実施形態では、ＨＣＣは、切除不能なＨＣＣである。したがって、いくつかの実施形態では、切除不能なＨＣＣを有する患者における化合物１の治療効果を予測するための方法が、本明細書に提供され、この方法は、ａ）患者から生体検査試料を得ることと、ｂ）試料をＨＢＶ感染について分析することと、ｃ）試料においてＨＢＶ感染が判定された場合、患者の切除不能なＨＣＣにおける化合物１の治療効果の可能性の増大を予測することとを含む。他の実施形態では、切除不能なＨＣＣを有する患者における化合物１の治療効果を予測するための方法が、本明細書に提供され、この方法は、ａ）患者から生体検査試料を得ることと、ｂ）試料をＨＢＶ感染について分析することと、ｃ）試料においてＨＢＶ感染が判定された場合、患者の切除不能なＨＣＣにおける化合物１の治療効果の可能性の増大を予測することと、ｄ）有効量の化合物１を、ＨＢＶ感染を特徴とする切除不能なＨＣＣを有する患者に投与することとを含む。したがって、切除不能なＨＣＣを有する患者における化合物１の治療効果を予測するための方法における使用のための化合物１もまた、本明細書に提供され、この方法は、ａ）患者から生体検査試料を得ることと、ｂ）試料をＨＢＶ感染について分析することと、ｃ）試料においてＨＢＶ感染が判定された場合、患者の切除不能なＨＣＣにおける化合物１の治療効果の可能性の増大を予測することと、ｄ）有効量の化合物１を、ＨＢＶ感染を特徴とする切除不能なＨＣＣを有する患者に投与することとを含む。
本実施形態は、非限定的な実施形態を例示することを目的とする詳細な説明及び実施例を参照することによって、更に十分に理解することができる。
４．図面の簡単な説明
実施例６．１の臨床研究のパートＢについての研究設計を描く。
バートＢ ＨＣＣコホートの患者特徴を示す。
図３Ａ及び３Ｂは、ＨＣＣ－ＨＢＶ陽性患者（ｎ＝１２）及びＨＣＣ－ＨＢＶ陰性患者（ｎ＝３９）における化合物１（図３Ａ）及びその代謝産物Ｍ１（図３Ｂ）の薬物動態（ＰＫ）データを示す。
ＨＢＶ状態別のＨＣＣ治療した集団（ＴＰ）の性質を示す。
ＨＣＣコホートの全生存期間（ＯＳ）についてのカプラン・マイヤー曲線を示す。図５Ａは、ＨＢＶ感染患者と非ＨＢＶ感染患者とを区別することなく、全てのＨＣＣ患者のＯＳを示す。図５Ｂは、ＨＣＣコホートのＨＢＶ状態別のＯＳを示す（ｐ＝０．１９）。
ＨＣＣコホートの無憎悪生存期間（ＰＦＳ）についてのカプラン・マイヤー曲線を示す。図６Ａは、ＨＢＶ感染患者と非ＨＢＶ感染患者とを区別することなく、全てのＨＣＣ患者のＰＦＳを示す。図６Ｂは、ＨＣＣコホートのＨＢＶ状態別のＰＦＳを示す。
化合物１を受ける非ＨＢＶ感染患者に対する有効性評価可能なＨＢＶ感染患者における標的病変の全長のベースラインからの最良変化率を示す。
化合物１を受ける非ＨＢＶ感染患者に対するＨＢＶ感染患者の生存期間及び反応データを要約する。
化合物１で治療した２名のＨＢＶ感染ＨＣＣ患者からの例示的な放射線反応を示す。患者Ａは、ベースラインと比較した第１のオントリートメント再分類における胸腔内転位の退縮を示す。患者Ｂは、ベースラインと比較した第１のオントリートメント再分類における胸腔内腫瘍退縮を示す。
化合物１治療を受ける部分奏効（ＰＲ）を有する２名のＨＣＣ患者における例示的なα－フェトプロテイン（ＡＦＰ）反応を示す。両患者は、ベースライン上昇レベルと比較して、治療中のＡＦＰの早期の臨床的に有意な著しい低減を示す。
５．詳細な説明
５．１ 定義
「ａ」または「ａｎ」という単語の使用は、特許請求の範囲及び／または明細書中で「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語と一緒に使用される場合、「１つの」を意味することが可能であるが、「１つ以上の」、「少なくとも１つの」、及び「１つまたは１つより多くの」という意味とも矛盾しない。
本明細書で使用される場合、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」及び「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」という用語は、同義で使用可能である。「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」及び「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」という用語は、表明された特長または構成要素が称されるとおりに存在することを指定すると解釈されるべきであるが、１つ以上の特長、または構成要素、またはそれらの群の存在または追加を排除しない。更に、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ））」及び「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ」という用語は、「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」という用語により包含される例を含むものとする。したがって、「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」という用語は、本発明のより具体的な実施形態を提供するために「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」及び「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」という用語に代わって使用可能である。
「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」という用語は、主題が、それを構成する表明された特長または構成要素を少なくとも９０％、９５％、９７％、９８％、または９９％有することを意味する。別の実施形態では、「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」という用語は、その後に続くいかなる記述範囲からも、他のいかなる特長または構成要素も排除するが、ただし達成されるべき技術効果に対して必須ではないものは例外とする。
本明細書で使用される場合、「または」という用語は、任意の１つまたは任意の組み合わせを意味する包括的な「または」と解釈される。したがって、「Ａ、ＢまたはＣ」は、以下のいずれかを意味する。「Ａ；Ｂ；Ｃ；Ａ及びＢ；Ａ及びＣ；Ｂ及びＣ；Ａ、Ｂ、及びＣ」。この定義の例外は、要素、機能、工程、または作用の組み合わせが、何らかの形で、本質的に互いに相反する場合にのみ生じる。
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される塩（複数可）」という用語は、無機酸及び塩基ならびに有機酸及び塩基を含めた薬学的に許容される非毒性の酸または塩基から調製される塩を指す。化合物１の好適な薬学的に許容される塩基付加塩としては、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、及び亜鉛から製造される金属塩、またはリシン、Ｎ，Ｎ′－ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ－メチルグルカミン）、及びプロカインから製造される有機塩が挙げられるが、これらに限定されない。好適な非毒性の酸としては、無機酸及び有機酸、例えば、酢酸、アルギン酸、アントラニル酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エテンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、フロン酸、ガラクツロン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、グリコール酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、リン酸、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファニル酸、硫酸、酒石酸、及びｐ－トルエンスルホン酸が挙げられるが、これらに限定されない。具体的な非毒性の酸としては、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、及びメタンスルホン酸が挙げられる。具体的な塩の例としては、したがって、塩酸塩及びメシル酸塩が挙げられる。他のものは当技術分野で周知であり、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ′ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ ｅｄｓ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，Ｅａｓｔｏｎ ＰＡ（１９９０）またはＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，１９ｔｈ ｅｄｓ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，Ｅａｓｔｏｎ ＰＡ（１９９５）を参照されたい。
「互変異性体」は、互いに平衡状態にある化合物の異性体型を指す。異性体型の濃度は、化合物が見出される環境に依存し、例えば、当該化合物が固体であるか、または有機溶液もしくは水溶液中にあるのかどうかに応じて異なり得る。例えば、水溶液において、ピラゾールは、以下の異性体型を示す場合があり、これらは、互いの互変異性体と称される。
Figure 0007282045000001
当業者に容易に理解されるように、多種多様な官能基及び他の構造が、互変異性を示し得、化合物１の全ての互変異性体は、本発明の範囲内にある。
本明細書で使用される場合、「治療すること」とは、障害もしくは疾患（例えば、ＨＢＶ感染を特徴とするＨＣＣ）に関連する症候の全体的もしくは部分的な軽減、またはそれら症候の更なる進行もしくは悪化の遅延もしくは停止を意味する。
本明細書で使用される場合、「予防すること」とは、疾患もしくは障害（例えば、ＨＢＶ感染を特徴とするＨＣＣ）またはその症候の全体的または部分的な発症、再発、または拡散の予防を意味する。
本明細書で使用する場合、「投与する」または「投与」とは、物質を体外で存在している際の状態で、患者に、経口送達、粘膜送達、皮内送達、静脈内送達、筋肉内送達及び／または本明細書に記載されているかもしくは当該技術分野において知られているいずれかの他の物理的送達方法などによって物理的に送達する行為を指す。疾患、障害もしくは病態、またはその症候を治療するとき、物質の投与は、典型的には疾患、障害もしくは病態、またはその症候の発症、再発、または拡散後に行う。疾患、障害もしくは病態、またはその症候を予防するとき、物質の投与は、典型的には疾患、障害もしくは病態、またはその症候の発症、再発、または拡散前に行う。
化合物１に関して「有効量」という用語は、単独でまたは組み合わせて、ＨＣＣに関連する症候を、全体的または部分的に軽減する、またはそれらの症候の更なる進行もしくは悪化を遅延もしくは停止させる、またはＨＣＣを有する、もしくは有する危険性のある対象におけるＨＣＣを治療もしくは予防することができる量を意味する。例えば、薬学的組成物中の化合物１の有効量は、所望の効果を発揮するレベル、例えば、経口及び非経口の両方の投与に関して、単位用量で、患者の体重の約０．００５ｍｇ／ｋｇ～対象の体重の約１０ｍｇ／ｋｇであってもよい。
本明細書で使用される場合、「組み合わせ」または「組み合わせて」の投与という用語には、混合物としての投与、別個の製剤を使用した同時投与、及び任意の順序での逐次投与が含まれる。
「逐次」は、活性作用剤の投与間にある特定の時間が経過したことを意味する。例えば、「逐次」は、別個の活性作用剤の投与間に１０分超が経過した場合がある。そのため、時間の長さは、１０分超、３０分超、１時間超、３時間超、６時間超、または１２時間超が可能である。
本明細書で使用される場合、「免疫チェックポイント阻害剤」または「チェックポイント阻害剤」という用語は、１種以上のチェックポイントタンパク質を、完全にまたは部分的に低減、阻害、干渉、または変調する分子を指す。特定の理論に限定されるものではないが、チェックポイントタンパク質は、Ｔ細胞活性化または機能を調節する。チェックポイント阻害剤の非限定例としては、ＣＴＬＡ－４、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌｌ、及びＰＤ－Ｌ２が挙げられる（Ｐａｒｄｏｌｌ，Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ，２０１２，１２：２５２－２６４）。
本明細書で使用される場合、「患者」及び「対象」という用語には、限定されないが、ウシ、サル、ウマ、ヒツジ、ブタ、ニワトリ、シチメンチョウ、ウズラ、ネコ、イヌ、マウス、ラット、ウサギ、またはモルモットなどの動物を含めた動物、一実施形態では哺乳類、別の実施形態ではヒトが含まれる。
本明細書で使用される場合、「治療集団」または「ＴＰ」という用語は、少なくとも１用量の化合物１を摂取した全ての登録対象を指す。薬物曝露及び全ての安全性分析は、治療集団に基づいている。
本明細書で使用される場合、「有効性評価可能集団」または「ＥＥ集団」という用語は、適格基準を満たし、少なくとも１サイクルの化合物１治療を完了し、ベースライン及び少なくとも１回のベースライン後有効性評価を有していた全ての対象を指す。有効性評価は、所与の腫瘍タイプの放射線もしくは臨床評価、または関連腫瘍反応基準によって説明される他の適切な手段による腫瘍評価を意味する。具体的に、有効性評価は、ＨＣＣを有する対象の有効な放射線腫瘍評価を含み得る。更に、対象は、サイクル１中の化合物１の割り当て日の少なくとも７０％を要することになるか、または少なくとも１治療サイクルを完了したと定義されるサイクル２投与記録を有する。
本明細書で使用される場合、「生体検査試料」という用語は、血清、血漿、血液、乾燥血液／血漿スポット、肝細胞、原発性腫瘍、または肺、リンパ節、副腎、骨、腹膜、門脈、脳、唾液、耳下腺組織などを含むが、これらに限定されないＨＣＣの転位部位から採取された試料を指す。
本明細書で同義に使用される「ＨＢＶ陽性」または「ＨＢＶ感染」という用語は、ＨＢＶに感染したと考えられるＨＣＣを有する対象を特定するためにアルゴリズムによって判定されるＨＣＣ患者のＨＢＶ状態を指す。アルゴリズムに使用可能な変数としては、以下に限定されないが、ＨＢＶの病歴、予防接種歴、ＨＢＶに関する以前または現在の治療、ＨＢＶに起因する硬変、ＨＢＶ抗原及び／または抗体についての血清学的試験、ＨＢＶ負荷、ならびにＨＢＶ ＤＮＡの存在が挙げられる。そのような変数の非限定例は、ＨＢＶ表面抗原（ＨＢｓＡｇ）の存在、ＨＢＶ表面抗原に対する抗体（抗ＨＢｓＡｇ）の存在、ＨＢＶコア抗原（ＨＢｃＡｇ）の存在、ＨＢＶコア抗原に対する抗体（抗ＨＢｃＡｇ）の存在、ＨＢＶエンベロープタンパク質抗原（ＨＢｅＡｇ）の存在、ＨＢＶエンベロープタンパク質抗原に対する抗体（抗ＨＢｅＡｇ）の存在、ＨＢＶｘタンパク質抗原（ＨＢｘＡｇ）の存在、ＨＢＶｘタンパク質抗原に対する抗体（抗ＨＢｘＡｇ）の存在、ＨＢＶコア関連抗原（ＨＢｃｒＡｇ）の存在、ＨＢＶコア関連抗原に対する抗体（抗ＨＢｃｒＡｇ）の存在、ＨＢＶウイルス負荷、抗ＨＢＶ薬物の使用、ＨＢＶ ＤＮＡの存在、ＨＢＶ ｍＲＮＡの存在、及びＨＢＶタンパク質の存在である。同様に、本明細書で同義に使用される「ＨＢＶ陰性」または「非ＨＢＶ感染」という用語は、ＨＢＶ感染もその履歴も有しないと考えられるＨＣＣ患者のＨＢＶ状態を指す。
本明細書で使用される場合、「Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）感染を特徴とする肝細胞癌（ＨＣＣ）」という用語は、「ＨＢＶ感染に伴うＨＣＣ」、「ＨＢＶ感染に関連したＨＣＣ」、「ＨＢＶ感染の履歴を有するＨＣＣ」、「ＨＢＶ陽性ＨＣＣ」、「ＨＢＶに伴うＨＣＣ」、「ＨＢＶ関連ＨＣＣ」、または「ＨＢＶ感染ＨＣＣ」という用語と同義であると定義される。
「可能性」という用語は、概して、ある事象の確率の増加を指す。「可能性」という用語は、がん患者反応の有効性に関して使用される場合、概して、がんもしくは腫瘍症候群、またはその症候が軽減または減少する確率の増加を意図する。
「予測する」という用語は、概して、事前に判定したり、見定めたりすることを意味する。例えば、がん治療の有効性を「予測する」ために使用される場合、「予測する」という用語は、治療が開始される前、または治療期間が実質的に進む前に、治療の転帰の可能性を最初に判定できることを意味し得る。
本明細書で使用される場合、「判定する」、「測定する」、「評価する（ｅｖａｌｕａｔｉｎｇ）」、「評価する（ａｓｓｅｓｓｉｎｇ）」、及び「アッセイする」という用語は、概して、任意の測定形態を指し、要素が存在するか否かを判定することを含む。これらの用語は、定量的判定及び／または定性的判定の両方を含む。
ＨＣＣの文脈において、阻害は、とりわけ、疾患進行の阻害、腫瘍成長の阻害、原発性腫瘍の減少、腫瘍関連症候の軽減、腫瘍分泌因子の阻害（例えば、ＡＦＰなど）、原発性または続発性腫瘍の出現の遅延、原発性または続発性腫瘍の発達の鈍化、原発性または続発性腫瘍の発生の減少、疾患の二次的影響の遅延またはその重篤度の低下、腫瘍成長の停止及び腫瘍退縮、腫瘍増殖停止期間（ＴＴＰ）の延長、無増悪生存期間（ＰＦＳ）の延長、全生存期間（ＯＳ）の延長により評価することができる。本明細書で使用される場合、ＯＳは、無作為化（例えば、最初の投与日）から、何らかの原因による死亡までの時間を意味し、治療意図集団において測定される。本明細書で使用される場合、ＴＴＰは、無作為化（例えば、最初の投与日）から、目的の腫瘍進行までの時間を意味し、ＴＴＰは死亡を含まない。本明細書で使用される場合、ＰＦＳは、無作為化（例えば、最初の投与日）から、目的の腫瘍進行または死亡までの時間を意味する。一実施形態では、ＰＦＳ率は、カプラン・マイヤー推定法を使用して計算される。一実施形態では、生存率は、６、９、１２ヶ月生存の対象のカプラン・マイヤー推定比率として定義される。本明細書で使用される場合、疾患制御率（ＤＣＲ）は、完全奏効（ＣＲ）または部分奏効（ＰＲ）または安定な疾患（ＳＤ）を有する対象のパーセンテージを意味する。本明細書で使用される場合、反応までの時間（ＴＴＲ）は、無作為化（例えば、最初の投与日）からＰＲまたはそれ以上の反応の最初の文書化までの時間を意味する。本明細書で使用される場合、反応期間（ＤＯＲ）は、ＣＲ／ＰＲ（どちらか最初に記録された方）の基準が最初に満たされた時点から、再発性または進行性疾患が客観的に文書化された最初の日までの時間を意味する。
ある特定の実施形態では、ＨＣＣの治療は、固形腫瘍の奏効評価基準（ＲＥＣＩＳＴ １．１）によって評価することができる（Ｔｈｅｒｅａｓｓｅ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ，２０００，９２：２０５－２１６及びＥｉｓｅｎｈａｕｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ，２００９，４５：２２８－２４７を参照）。新規病変の出現を伴うまたは伴わない標的及び非標的病変における腫瘍反応の可能な組み合わせ全てについての総合効果は、以下の通りである：
Figure 0007282045000002
 ＣＲ＝完全奏効；ＰＲ＝部分奏効；ＳＤ＝安定な疾患；及びＰＤ＝進行性疾患。
標的病変の評価に関して、完全奏効（ＣＲ）とは、全ての標的病変の消失であり、部分奏効（ＰＲ）とは、ベースライン長径和を基準として、標的病変の長径和の少なくとも３０％減少であり、進行性疾患（ＰＤ）とは、治療開始以来記録された長径和の最小値を基準として、標的病変の長径和の少なくとも２０％増加、または１つ以上の新規病変の出現であり、安定な疾患（ＳＤ）とは、治療開始以来の長径和の最小値を基準として、部分奏効とするのに十分な収縮もなければ、進行性疾患とするのに十分な増大もないことである。
非標的病変の評価に関して、ＣＲとは、全ての非標的病変の消失及び腫瘍マーカーレベルの正常化であり；不完全奏効／ＳＤとは、１つ以上の非標的病変（複数可）の残存及び／または腫瘍マーカーレベルが基準値上限を超えたままであり、ＰＤとは、１つ以上の新規病変の出現及び／または既存の非標的病変の明らかな増悪である。
いくつかの実施形態では、ＨＣＣの治療はまた、固形腫瘍の修正奏功評価基準（ｍＲＥＣＩＳＴ ｆｏｒ ＨＣＣ）によって評価することができる（Ｌｅｎｃｉｏｎｉ ｅｔ ａｌ．Ｓｅｍｉｎ Ｌｉｖｅｒ Ｄｉｓ．２０１０ Ｆｅｂ；３０（１）：５２－６０を参照。
５．２ 化合物１
本明細書では、以下の構造を有し、
Figure 0007282045000003
 ７－（６－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリジン－３－イル）－１－（（トランス）－４－メトキシシクロヘキシル）－３，４－ジヒドロピラジノ［２，３－ｂ］ピラジン－２（１Ｈ）－オンという名称を有する化合物（その薬学的に許容される塩もしくは互変異生体を含む）（本明細書では「化合物１」と総称する）の使用が提供される。
化合物１は、当該技術分野において既知の試薬及び方法を使用して調製することができ、方法には、２０１２年２月７日に発行された米国特許第８，１１０，５７８号、２０１３年１０月２９日に発行された米国特許第８，５６９，４９４号、及び２０１６年６月７日に発行された米国特許第９，３５９，３６４号に提供される方法が含まれ、それぞれの内容全体が、参照により本明細書に組み込まれる。
本明細書で使用される場合、「代謝産物Ｍ１」は、以下の構造を有し、
Figure 0007282045000004
 １－（（トランス）－４－ヒドロキシシクロヘキシル）－７－（６－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリジン－３－イル）－３，４－ジヒドロピラジノ［２，３－ｂ］－ピラジン－２（１Ｈ）－オンという名称を有する化合物、またはその互変異生体を指す。
示されている構造とその構造に与えられた名称との間に矛盾がある場合には、示されている構造が優先されることに留意されたい。加えて、構造または構造の一部の立体化学が、例えば、太字または破線で示されていない場合、その構造またはその構造の一部は、その全ての立体異性体を包含するものと解釈するものとする。
５．３ 使用方法及びそのような方法における使用のための化合物１
本明細書に提供される化合物１は、本明細書に提供される全ての方法で使用可能である。一態様では、有効量の化合物１を、ＨＢＶ感染を特徴とするＨＣＣを有する患者に投与することを含む、患者におけるＨＢＶ感染を特徴とするＨＣＣを治療及び／または予防するための方法が、本明細書に提供される。患者におけるＨＢＶ感染を特徴とするＨＣＣを治療及び／または予防するためのそのような方法における使用のための化合物１が、本明細書に提供される。ある特定の実施形態では、有効量の化合物１を、ＨＢＶ感染を特徴とするＨＣＣを有する患者に投与することを含む、患者におけるＨＢＶ感染を特徴とするＨＣＣを治療するための方法が、本明細書に提供される。患者におけるＨＢＶ感染を特徴とするＨＣＣを治療するためのそのような方法における使用のための化合物１が、本明細書に提供される。他の実施形態では、有効量の化合物１を、ＨＢＶ感染を特徴とするＨＣＣを有する患者に投与することを含む、患者におけるＨＢＶ感染を特徴とするＨＣＣを予防するための方法が、本明細書に提供される。有効量の化合物１を、ＨＢＶ感染を特徴とするＨＣＣを有する患者に投与することを含む、患者におけるＨＢＶ感染を特徴とするＨＣＣを予防するためのそのような方法における使用のための化合物１が、本明細書に提供される。ある特定の実施形態では、ＨＢＶ感染を特徴とするＨＣＣは、ＨＢＶ感染を特徴とする切除不能なＨＣＣである。したがって、いくつかの実施形態では、有効量の化合物１を、ＨＢＶ感染を特徴とする切除不能なＨＣＣを有する患者に投与することを含む、患者におけるＨＢＶ感染を特徴とする切除不能なＨＣＣを治療するための方法が、本明細書に提供される。患者におけるＨＢＶ感染を特徴とする切除不能なＨＣＣを治療するためのそのような方法における使用のための化合物１が、本明細書に提供される。他の実施形態では、有効量の化合物１を、ＨＢＶ感染を特徴とする切除不能なＨＣＣを有する患者に投与することを含む、患者におけるＨＢＶ感染を特徴とする切除不能なＨＣＣを予防するための方法が、本明細書に提供される。患者におけるＨＢＶ感染を特徴とする切除不能なＨＣＣを予防するためのそのような方法における使用のための化合物１が、本明細書に提供される。
いくつかの実施形態では、有効量の化合物１を、ＨＢＶ感染に伴うＨＣＣを有する患者に投与することを含む、患者におけるＨＢＶ感染に伴うＨＣＣを治療及び／または予防するための方法が、本明細書に提供される。患者におけるＨＢＶ感染に伴うＨＣＣを治療及び／または予防するためのそのような方法における使用のための化合物１が、本明細書に提供される。ある特定の実施形態では、有効量の化合物１を、ＨＢＶ感染に伴うＨＣＣを有する患者に投与することを含む、患者におけるＨＢＶ感染に伴うＨＣＣを治療するための方法が、本明細書に提供される。患者におけるＨＢＶ感染に伴うＨＣＣを治療するためのそのような方法における使用のための化合物１が、本明細書に提供される。他の実施形態では、有効量の化合物１を、ＨＢＶ感染に伴うＨＣＣを有する患者に投与することを含む、患者におけるＨＢＶ感染に伴うＨＣＣを予防するための方法が、本明細書に提供される。患者におけるＨＢＶ感染に伴うＨＣＣを予防するためのそのような方法における使用のための化合物１が、本明細書に提供される。一実施形態では、ＨＢＶ感染に伴うＨＣＣは、ＨＢＶ感染に伴う切除不能なＨＣＣである。
いくつかの実施形態では、有効量の化合物１を、ＨＢＶ感染に関連したＨＣＣを有する患者に投与することを含む、患者におけるＨＢＶ感染に関連したＨＣＣを治療及び／または予防するための方法が、本明細書に提供される。患者におけるＨＢＶ感染に関連したＨＣＣを治療及び／または予防するためのそのような方法における使用のための化合物１が、本明細書に提供される。ある特定の実施形態では、有効量の化合物１を、ＨＢＶ感染に関連したＨＣＣを有する患者に投与することを含む、患者におけるＨＢＶ感染に関連したＨＣＣを治療するための方法が、本明細書に提供される。患者におけるＨＢＶ感染に関連したＨＣＣを治療するためのそのような方法における使用のための化合物１が、本明細書に提供される。他の実施形態では、有効量の化合物１を、ＨＢＶ感染に関連したＨＣＣを有する患者に投与することを含む、患者におけるＨＢＶ感染に関連したＨＣＣを予防するための方法が、本明細書に提供される。患者におけるＨＢＶ感染に関連したＨＣＣを予防するためのそのような方法における使用のための化合物１が、本明細書に提供される。一実施形態では、ＨＢＶ感染に関連したＨＣＣは、ＨＢＶ感染に関連した切除不能なＨＣＣである。
いくつかの実施形態では、有効量の化合物１を、ＨＢＶ感染の履歴を有するＨＣＣ患者に投与することを含む、患者におけるＨＢＶ感染の履歴を有するＨＣＣを治療及び／または予防するための方法が、本明細書に提供される。患者におけるＨＢＶ感染の履歴を有するＨＣＣを治療及び／または予防するためのそのような方法における使用のための化合物１が、本明細書に提供される。ある特定の実施形態では、有効量の化合物１を、ＨＢＶ感染の履歴を有するＨＣＣ患者に投与することを含む、患者におけるＨＢＶ感染の履歴を有するＨＣＣを治療するための方法が、本明細書に提供される。患者におけるＨＢＶ感染の履歴を有するＨＣＣを治療するためのそのような方法における使用のための化合物１が、本明細書に提供される。他の実施形態では、有効量の化合物１を、ＨＢＶ感染の履歴を有するＨＣＣ患者に投与することを含む、患者におけるＨＢＶ感染の履歴を有するＨＣＣを予防するための方法が、本明細書に提供される。患者におけるＨＢＶ感染の履歴を有するＨＣＣを予防するためのそのような方法における使用のための化合物１が、本明細書に提供される。一実施形態では、ＨＢＶ感染の履歴を有するＨＣＣは、ＨＢＶ感染の履歴を有する切除不能なＨＣＣである。
いくつかの実施形態では、有効量の化合物１を、ＨＢＶ陽性ＨＣＣを有する患者に投与することを含む、患者におけるＨＢＶ陽性ＨＣＣを治療及び／または予防するための方法が、本明細書に提供される。患者におけるＨＢＶ陽性ＨＣＣを治療及び／または予防するためのそのような方法における使用のための化合物１が、本明細書に提供される。ある特定の実施形態では、有効量の化合物１を、ＨＢＶ陽性ＨＣＣを有する患者に投与することを含む、患者におけるＨＢＶ陽性ＨＣＣを治療するための方法が、本明細書に提供される。患者におけるＨＢＶ陽性ＨＣＣを治療するためのそのような方法における使用のための化合物１が、本明細書に提供される。他の実施形態では、有効量の化合物１を、ＨＢＶ陽性ＨＣＣを有する患者に投与することを含む、患者におけるＨＢＶ陽性ＨＣＣを予防するための方法が、本明細書に提供される。患者におけるＨＢＶ陽性ＨＣＣを予防するためのそのような方法における使用のための化合物１が、本明細書に提供される。一実施形態では、ＨＢＶ陽性ＨＣＣは、切除不能なＨＢＶ陽性ＨＣＣである。
いくつかの実施形態では、有効量の化合物１を、ＨＢＶに伴うＨＣＣを有する患者に投与することを含む、患者におけるＨＢＶに伴うＨＣＣを治療及び／または予防するための方法が、本明細書に提供される。患者におけるＨＢＶに伴うＨＣＣを治療及び／または予防するためのそのような方法における使用のための化合物１が、本明細書に提供される。ある特定の実施形態では、有効量の化合物１を、ＨＢＶに伴うＨＣＣを有する患者に投与することを含む、患者におけるＨＢＶに伴うＨＣＣを治療するための方法が、本明細書に提供される。患者におけるＨＢＶに伴うＨＣＣを治療するためのそのような方法における使用のための化合物１が、本明細書に提供される。他の実施形態では、有効量の化合物１を、ＨＢＶに伴うＨＣＣを有する患者に投与することを含む、患者におけるＨＢＶに伴うＨＣＣを予防するための方法が、本明細書に提供される。患者におけるＨＢＶに伴うＨＣＣを予防するためのそのような方法における使用のための化合物１が、本明細書に提供される。一実施形態では、ＨＢＶに伴うＨＣＣは、切除不能なＨＢＶに伴うＨＣＣである。
いくつかの実施形態では、有効量の化合物１を、ＨＢＶ関連ＨＣＣを有する患者に投与することを含む、患者におけるＨＢＶ関連ＨＣＣを治療及び／または予防するための方法が、本明細書に提供される。患者におけるＨＢＶ関連ＨＣＣを治療及び／または予防するためのそのような方法における使用のための化合物１が、本明細書に提供される。ある特定の実施形態では、有効量の化合物１を、ＨＢＶ関連ＨＣＣを有する患者に投与することを含む、患者におけるＨＢＶ関連ＨＣＣを治療するための方法が、本明細書に提供される。患者におけるＨＢＶ関連ＨＣＣを治療するためのそのような方法における使用のための化合物１が、本明細書に提供される。他の実施形態では、有効量の化合物１を、ＨＢＶ関連ＨＣＣを有する患者に投与することを含む、患者におけるＨＢＶ関連ＨＣＣを予防するための方法が、本明細書に提供される。患者におけるＨＢＶ関連ＨＣＣを予防するためのそのような方法における使用のための化合物１が、本明細書に提供される。一実施形態では、ＨＢＶ関連ＨＣＣは、切除不能なＨＢＶ関連ＨＣＣである。
いくつかの実施形態では、有効量の化合物１を、ＨＢＶ感染ＨＣＣを有する患者に投与することを含む、患者におけるＨＢＶ感染ＨＣＣを治療及び／または予防するための方法が、本明細書に提供される。患者におけるＨＢＶ感染ＨＣＣを治療及び／または予防するためのそのような方法における使用のための化合物１が、本明細書に提供される。ある特定の実施形態では、有効量の化合物１を、ＨＢＶ感染ＨＣＣを有する患者に投与することを含む、患者におけるＨＢＶ感染ＨＣＣを治療するための方法が、本明細書に提供される。患者におけるＨＢＶ感染ＨＣＣを治療するためのそのような方法における使用のための化合物１が、本明細書に提供される。他の実施形態では、有効量の化合物１を、ＨＢＶ感染ＨＣＣを有する患者に投与することを含む、患者におけるＨＢＶ感染ＨＣＣを予防するための方法が、本明細書に提供される。患者におけるＨＢＶ感染ＨＣＣを予防するためのそのような方法における使用のための化合物１が、本明細書に提供される。一実施形態では、ＨＢＶ感染ＨＣＣは、切除不能なＨＢＶ感染ＨＣＣである。
別の態様では、患者からの生体検査試料をＨＢＶ感染についてスクリーニングすることと、有効量の化合物１を、ＨＢＶ感染を特徴とするＨＣＣを有する患者に投与することとを含む、患者におけるＨＢＶ感染を特徴とするＨＣＣを治療及び／または予防するための方法が、本明細書に提供される。患者におけるＨＢＶ感染を特徴とするＨＣＣを治療及び／または予防するためのそのような方法における使用のための化合物１が、本明細書に提供され、この方法は、患者からの生体検査試料をＨＢＶ感染についてスクリーニングすることと、有効量の化合物１を、ＨＢＶ感染を特徴とするＨＣＣを有する患者に投与することとを含む。ある特定の態様では、患者からの生体検査試料をＨＢＶ感染についてスクリーニングすることと、有効量の化合物１を、ＨＢＶ感染を特徴とするＨＣＣを有する患者に投与することとを含む、患者におけるＨＢＶ感染を特徴とするＨＣＣを治療するための方法が、本明細書に提供される。患者におけるＨＢＶ感染を特徴とするＨＣＣを治療するためのそのような方法における使用のための化合物１が、本明細書に提供され、この方法は、患者からの生体検査試料をＨＢＶ感染についてスクリーニングすることと、有効量の化合物１を、ＨＢＶ感染を特徴とするＨＣＣを有する患者に投与することとを含む。他の実施形態では、患者からの生体検査試料をＨＢＶ感染についてスクリーニングすることと、有効量の化合物１を、ＨＢＶ感染を特徴とするＨＣＣを有する患者に投与することとを含む、患者におけるＨＢＶ感染を特徴とするＨＣＣを予防するための方法が、本明細書に提供される。患者におけるＨＢＶ感染を特徴とするＨＣＣを予防するためのそのような方法における使用のための化合物１が、本明細書に提供され、この方法は、患者からの生体検査試料をＨＢＶ感染についてスクリーニングすることと、有効量の化合物１を、ＨＢＶ感染を特徴とするＨＣＣを有する患者に投与することとを含む。
ある特定の実施形態では、ＨＢＶ感染を特徴とするＨＣＣは、ＨＢＶ感染を特徴とする切除不能なＨＣＣである。したがって、いくつかの実施形態では、患者からの生体検査試料をＨＢＶ感染についてスクリーニングすることと、有効量の化合物１を、ＨＢＶ感染を特徴とする切除不能なＨＣＣを有する患者に投与することとを含む、患者におけるＨＢＶ感染を特徴とする切除不能なＨＣＣを治療するための方法が、本明細書に提供される。患者におけるＨＢＶ感染を特徴とする切除不能なＨＣＣを治療するためのそのような方法における使用のための化合物１が、本明細書に提供され、この方法は、患者からの生体検査試料をＨＢＶ感染についてスクリーニングすることと、有効量の化合物１を、ＨＢＶ感染を特徴とする切除不能なＨＣＣを有する患者に投与することとを含む。更に他の実施形態では、患者からの生体検査試料をＨＢＶ感染についてスクリーニングすることと、有効量の化合物１を、ＨＢＶ感染を特徴とする切除不能なＨＣＣを有する患者に投与することとを含む、患者におけるＨＢＶ感染を特徴とする切除不能なＨＣＣを予防するための方法が、本明細書に提供される。患者におけるＨＢＶ感染を特徴とする切除不能なＨＣＣを予防するためのそのような方法における使用のための化合物１が、本明細書に提供され、この方法は、患者からの生体検査試料をＨＢＶ感染についてスクリーニングすることと、有効量の化合物１を、ＨＢＶ感染を特徴とする切除不能なＨＣＣを有する患者に投与することとを含む。
ある特定の実施形態では、ＨＢＶ感染を特徴とするＨＣＣは、ＨＢＶ感染を特徴とする以前に治療されていないＨＣＣである。したがって、いくつかの実施形態では、患者からの生体検査試料をＨＢＶ感染についてスクリーニングすることと、有効量の化合物１を、ＨＢＶ感染を特徴とする以前に治療されていないＨＣＣを有する患者に投与することとを含む、患者におけるＨＢＶ感染を特徴とする以前に治療されていないＨＣＣを治療するための方法が、本明細書に提供される。患者におけるＨＢＶ感染を特徴とする以前に治療されていないＨＣＣを治療するためのそのような方法における使用のための化合物１が、本明細書に提供され、この方法は、患者からの生体検査試料をＨＢＶ感染についてスクリーニングすることと、有効量の化合物１を、ＨＢＶ感染を特徴とする以前に治療されていないＨＣＣを有する患者に投与することとを含む。他の実施形態では、ＨＢＶ感染を特徴とするＨＣＣは、ＨＢＶ感染を特徴とする以前に治療されたＨＣＣである。したがって、いくつかの実施形態では、患者からの生体検査試料をＨＢＶ感染についてスクリーニングすることと、有効量の化合物１を、ＨＢＶ感染を特徴とする以前に治療されたＨＣＣを有する患者に投与することとを含む、患者におけるＨＢＶ感染を特徴とする以前に治療されたＨＣＣを治療するための方法が、本明細書に提供される。患者におけるＨＢＶ感染を特徴とする以前に治療されたＨＣＣを治療するためのそのような方法における使用のための化合物１が、本明細書に提供され、この方法は、患者からの生体検査試料をＨＢＶ感染についてスクリーニングすることと、有効量の化合物１を、ＨＢＶ感染を特徴とする以前に治療されたＨＣＣを有する患者に投与することとを含む。いくつかの実施形態では、ＨＢＶ感染を特徴とするＨＣＣは、少なくとも１つの治療法で以前に治療されている。いくつかのそのような実施形態では、ＨＢＶ感染を特徴とするＨＣＣは、少なくともソラフェニブ及び／または化学療法で以前に治療された。一実施形態では、ＨＢＶ感染を特徴とするＨＣＣは、１つの治療法で以前に治療されている。別の実施形態では、ＨＢＶ感染を特徴とするＨＣＣは、２つの治療法で以前に治療されている。更に別の実施形態では、ＨＢＶ感染を特徴とするＨＣＣは、３つの治療法で以前に治療されている。更に他の実施形態では、ＨＢＶ感染を特徴とするＨＣＣは、４つの治療法で以前に治療されている。いくつかのそのような実施形態では、ＨＢＶ感染を特徴とするＨＣＣは、以前に治療されたＨＣＣであり、以前の治療は、ソラフェニブ及び／または化学療法を含む。いくつかのそのような実施形態では、ＨＢＶ感染を特徴とするＨＣＣは、以前に治療されたＨＣＣであり、以前の治療は、少なくともソラフェニブ及び／または化学療法を含む。いくつかのそのような実施形態では、ＨＢＶ感染を特徴とするＨＣＣは、以前に治療されたＨＣＣであり、以前の治療は、ソラフェニブを含む。いくつかの他のそのような実施形態では、ＨＢＶ感染を特徴とするＨＣＣは、以前に治療されたＨＣＣであり、以前の治療は、少なくとも化学療法を含む。
更に別の態様では、ａ）患者から生体検査試料を得ることと、ｂ）試料をＨＢＶ感染について分析することと、ｃ）試料においてＨＢＶ感染が判定された場合、化合物１治療のためのＨＣＣを有する患者を選択することとを含む、化合物１治療のためのＨＣＣを有する患者を選択するための方法が、本明細書に提供される。ある特定の実施形態では、この方法は、ｄ）有効量の化合物１を、ＨＢＶ感染を特徴とするＨＣＣを有する患者に投与するステップを更に含む。したがって、いくつかの実施形態では、ａ）患者から生体検査試料を得ることと、ｂ）試料をＨＢＶ感染について分析することと、ｃ）試料においてＨＢＶ感染が判定された場合、化合物１治療のためのＨＣＣを有する患者を選択することと、ｄ）有効量の化合物１を、ＨＢＶ感染を特徴とするＨＣＣを有する患者に投与することとを含む、化合物１治療のためのＨＣＣを有する患者を選択するための方法が、本明細書に提供される。したがって、化合物１治療のためのＨＣＣを有する患者を選択するためのそのような方法における使用のための化合物１もまた、本明細書に提供され、この方法は、ａ）患者から生体検査試料を得ることと、ｂ）試料をＨＢＶ感染について分析することと、ｃ）試料においてＨＢＶ感染が判定された場合、化合物１治療のためのＨＣＣを有する患者を選択することと、ｄ）有効量の化合物１を、ＨＢＶ感染を特徴とするＨＣＣを有する患者に投与することとを含む。
ある特定の実施形態では、ＨＣＣは、切除不能なＨＣＣである。いくつかの実施形態では、ａ）患者から生体検査試料を得ることと、ｂ）試料をＨＢＶ感染について分析することと、ｃ）試料においてＨＢＶ感染が判定された場合、化合物１治療のための切除不能なＨＣＣを有する患者を選択することとを含む、化合物１治療のための切除不能なＨＣＣを有する患者を選択するための方法が、本明細書に提供される。他の実施形態では、ａ）患者から生体検査試料を得ることと、ｂ）試料をＨＢＶ感染について分析することと、ｃ）試料においてＨＢＶ感染が判定された場合、化合物１治療のための切除不能なＨＣＣを有する患者を選択することと、ｄ）有効量の化合物１を、ＨＢＶ感染を特徴とする切除不能なＨＣＣを有する患者に投与することとを含む、化合物１治療のための切除不能なＨＣＣを有する患者を選択するための方法が、本明細書に提供される。したがって、化合物１治療のための切除不能なＨＣＣを有する患者を選択するためのそのような方法における使用のための化合物１もまた、本明細書に提供され、この方法は、ａ）患者から生体検査試料を得ることと、ｂ）試料をＨＢＶ感染について分析することと、ｃ）試料においてＨＢＶ感染が判定された場合、化合物１治療のための切除不能なＨＣＣを有する患者を選択することと、ｄ）有効量の化合物１を、ＨＢＶ感染を特徴とする切除不能なＨＣＣを有する患者に投与することとを含む。
更に別の態様では、ＨＣＣを有する患者における化合物１による治療に対する反応を予測するための方法が、本明細書に提供され、この方法は、ａ）患者から生体検査試料を得ることと、ｂ）試料をＨＢＶ感染について分析することと、ｃ）試料においてＨＢＶ感染が判定された場合、患者のＨＣＣの、化合物１治療に対する反応の可能性の増大を予測することとを含む。ある特定の実施形態では、この方法は、ｄ）有効量の化合物１を、ＨＢＶ感染を特徴とするＨＣＣを有する患者に投与するステップを更に含む。したがって、いくつかの実施形態では、ＨＣＣを有する患者における化合物１による治療に対する反応を予測するための方法が、本明細書に提供され、この方法は、ａ）患者から生体検査試料を得ることと、ｂ）試料をＨＢＶ感染について分析することと、ｃ）試料においてＨＢＶ感染が判定された場合、患者のＨＣＣの、化合物１治療に対する反応の可能性の増大を予測することと、ｄ）有効量の化合物１を、ＨＢＶ感染を特徴とするＨＣＣを有する患者に投与することとを含む。したがって、ＨＣＣを有する患者における化合物１による治療に対する反応を予測するためのそのような方法における使用のための化合物１が、本明細書において更に提供され、この方法は、ａ）患者から生体検査試料を得ることと、ｂ）試料をＨＢＶ感染について分析することと、ｃ）試料においてＨＢＶ感染が判定された場合、患者のＨＣＣの、化合物１治療に対する反応の可能性の増大を予測することと、ｄ）有効量の化合物１を、ＨＢＶ感染を特徴とするＨＣＣを有する患者に投与することとを含む。
ある特定の実施形態では、ＨＣＣは、切除不能なＨＣＣである。いくつかの実施形態では、切除不能なＨＣＣを有する患者における化合物１による治療に対する反応を予測するための方法が、本明細書に提供され、この方法は、ａ）患者から生体検査試料を得ることと、ｂ）試料をＨＢＶ感染について分析することと、ｃ）試料においてＨＢＶ感染が判定された場合、患者の切除不能なＨＣＣの、化合物１治療に対する反応の可能性の増大を予測することとを含む。他の実施形態では、切除不能なＨＣＣを有する患者における化合物１による治療に対する反応を予測するための方法が、本明細書に提供され、この方法は、ａ）患者から生体検査試料を得ることと、ｂ）試料をＨＢＶ感染について分析することと、ｃ）試料においてＨＢＶ感染が判定された場合、患者の切除不能なＨＣＣの、化合物１治療に対する反応の可能性の増大を予測することと、ｄ）有効量の化合物１を、ＨＢＶ感染を特徴とする切除不能なＨＣＣを有する患者に投与することとを含む。したがって、切除不能なＨＣＣを有する患者における化合物１による治療に対する反応を予測するためのそのような方法における使用のための化合物１が、本明細書において更に提供され、この方法は、ａ）患者から生体検査試料を得ることと、ｂ）試料をＨＢＶ感染について分析することと、ｃ）試料においてＨＢＶ感染が判定された場合、患者の切除不能なＨＣＣの、化合物１治療に対する反応の可能性の増大を予測することと、ｄ）有効量の化合物１を、ＨＢＶ感染を特徴とする切除不能なＨＣＣを有する患者に投与することとを含む。
別の態様では、ＨＣＣを有する患者における化合物１の治療効果を予測するための方法が、本明細書に提供され、この方法は、ａ）患者から生体検査試料を得ることと、ｂ）試料をＨＢＶ感染について分析することと、ｃ）試料においてＨＢＶ感染が判定された場合、患者のＨＣＣにおける化合物１の治療効果の可能性の増大を予測することとを含む。ある特定の実施形態では、この方法は、ｄ）有効量の化合物１を、ＨＢＶ感染を特徴とするＨＣＣを有する患者に投与するステップを更に含む。したがって、いくつかの実施形態では、ＨＣＣを有する患者における化合物１の治療効果を予測するための方法が、本明細書に提供され、この方法は、ａ）患者から生体検査試料を得ることと、ｂ）試料をＨＢＶ感染について分析することと、ｃ）試料においてＨＢＶ感染が判定された場合、患者のＨＣＣにおける化合物１の治療効果の可能性の増大を予測することと、ｄ）有効量の化合物１を、ＨＢＶ感染を特徴とするＨＣＣを有する患者に投与することとを含む。したがって、ＨＣＣを有する患者における化合物１の治療効果を予測するためのそのような方法における使用のための化合物１が、本明細書において更に提供され、この方法は、ａ）患者から生体検査試料を得ることと、ｂ）試料をＨＢＶ感染について分析することと、ｃ）試料においてＨＢＶ感染が判定された場合、患者のＨＣＣにおける化合物１の治療効果の可能性の増大を予測することと、ｄ）有効量の化合物１を、ＨＢＶ感染を特徴とするＨＣＣを有する患者に投与することとを含む。
ある特定の実施形態では、ＨＣＣは、切除不能なＨＣＣである。いくつかの実施形態では、切除不能なＨＣＣを有する患者における化合物１の治療効果を予測するための方法が、本明細書に提供され、この方法は、ａ）患者から生体検査試料を得ることと、ｂ）試料をＨＢＶ感染について分析することと、ｃ）試料においてＨＢＶ感染が判定された場合、患者の切除不能なＨＣＣにおける化合物１の治療効果の可能性の増大を予測することとを含む。他の実施形態では、切除不能なＨＣＣを有する患者における化合物１の治療効果を予測するための方法が、本明細書に提供され、この方法は、ａ）患者から生体検査試料を得ることと、ｂ）試料をＨＢＶ感染について分析することと、ｃ）試料においてＨＢＶ感染が判定された場合、患者の切除不能なＨＣＣにおける化合物１の治療効果の可能性の増大を予測することと、ｄ）有効量の化合物１を、ＨＢＶ感染を特徴とする切除不能なＨＣＣを有する患者に投与することとを含む。したがって、切除不能なＨＣＣを有する患者における化合物１の治療効果を予測するためのそのような方法における使用のための化合物１が、本明細書において更に提供され、この方法は、ａ）患者から生体検査試料を得ることと、ｂ）試料をＨＢＶ感染について分析することと、ｃ）試料においてＨＢＶ感染が判定された場合、患者の切除不能なＨＣＣにおける化合物１の治療効果の可能性の増大を予測することと、ｄ）有効量の化合物１を、ＨＢＶ感染を特徴とする切除不能なＨＣＣを有する患者に投与することとを含む。
本明細書に提供される様々な方法では、ＨＢＶ感染は、ＨＢＶの患者履歴、ＨＢＶに対する以前または現在の治療、ＨＢＶに起因する硬変、ＨＢＶタンパク質または抗原の存在、ＨＢＶタンパク質または抗原に対する抗体の存在、ＨＢＶウイルス負荷、及びＨＢＶ ＤＮＡの存在からなる群から選択される変数のうちの少なくとも１つによって判定される。一実施形態では、ＨＢＶ感染は、ＨＢＶの患者履歴によって判定される。別の実施形態では、ＨＢＶ感染は、ＨＢＶの以前の治療によって判定される。更に別の実施形態では、ＨＢＶ感染は、ＨＢＶの現在の治療によって判定される。更に別の実施形態では、ＨＢＶ感染は、ＨＢＶに起因する硬変によって判定される。別の実施形態では、ＨＢＶ感染は、ＨＢＶタンパク質または抗原の存在によって判定される。別の実施形態では、ＨＢＶ感染は、ＨＢＶタンパク質または抗原に対する抗体の存在によって判定される。更に別の実施形態では、ＨＢＶ感染は、ＨＢＶウイルス負荷によって判定される。更に別の実施形態では、ＨＢＶ感染は、ＨＢＶ ＤＮＡの存在によって判定される。ある特定の実施形態では、ＨＢＶ感染は、ＨＢＶの患者履歴、ＨＢＶに対する以前の治療、ＨＢＶに対する現在の治療、ＨＢＶに起因する硬変、ＨＢＶタンパク質の存在、ＨＢＶ抗原の存在、ＨＢＶタンパク質に対する抗体の存在、ＨＢＶ抗原に対する抗体の存在、ＨＢＶウイルス負荷、及びＨＢＶ ＤＮＡの存在からなる群から選択される変数のうちの２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、または全てによって判定される。
別の実施形態では、本明細書で提供される様々な方法において、ＨＢＶ感染は、ＨＢｓＡｇの存在、ＨＢｃＡｇの存在、ＨＢｅＡｇの存在、ＨＢｘＡｇの存在、ＨＢｃｒＡｇの存在、抗ＨＢｓＡｇの存在、抗ＨＢｃＡｇの存在、抗ＨＢｅＡｇの存在、抗ＨＢｘＡｇの存在、抗ＨＢｃｒＡｇの存在、ＨＢＶウイルス負荷、ＨＢＶ薬物の使用、ＨＢＶ ＤＮＡの存在、ＨＢＶ ｍＲＮＡの存在、及びＨＢＶタンパク質の存在からなる群から選択される変数のうちの少なくとも１つによって判定される。一実施形態では、ＨＢＶ感染は、ＨＢｓＡｇの存在によって判定される。別の実施形態では、ＨＢＶ感染は、ＨＢｃＡｇの存在によって判定される。別の実施形態では、ＨＢＶ感染は、ＨＢｅＡｇの存在によって判定される。別の実施形態では、ＨＢＶ感染は、ＨＢｘＡｇの存在によって判定される。別の実施形態では、ＨＢＶ感染は、ＨＢｃｒＡｇの存在によって判定される。更に別の実施形態では、ＨＢＶ感染は、抗ＨＢｓＡｇの存在によって判定される。更に別の実施形態では、ＨＢＶ感染は、抗ＨＢｃＡｇの存在によって判定される。更に別の実施形態では、ＨＢＶ感染は、抗ＨＢｅＡｇの存在によって判定される。更に別の実施形態では、ＨＢＶ感染は、抗ＨＢｘＡｇの存在によって判定される。更に別の実施形態では、ＨＢＶ感染は、抗ＨＢｃｒＡｇの存在によって判定される。更に別の実施形態では、ＨＢＶ感染は、ＨＢＶウイルス負荷によって判定される。一実施形態では、ＨＢＶ感染は、ＨＢＶ薬物の使用によって判定される。一実施形態では、ＨＢＶ感染は、ＨＢＶ ＤＮＡの存在によって判定される。別の実施形態では、ＨＢＶ感染は、ＨＢＶ ｍＲＮＡの存在によって判定される。更に別の実施形態では、ＨＢＶ感染は、ＨＢＶタンパク質の存在によって判定される。別の実施形態では、ＨＢＶ感染は、免疫付与の欠失に関連する。いくつかの実施形態では、ＨＢＶ感染は、ＨＢｓＡｇの存在、ＨＢｃＡｇの存在、ＨＢｅＡｇの存在、ＨＢｘＡｇの存在、ＨＢｃｒＡｇの存在、抗ＨＢｓＡｇの存在、抗ＨＢｃＡｇの存在、抗ＨＢｅＡｇの存在、抗ＨＢｘＡｇの存在、抗ＨＢｃｒＡｇの存在、ＨＢＶウイルス負荷、ＨＢＶ薬物の使用、ＨＢＶ ＤＮＡの存在、ＨＢＶ ｍＲＮＡの存在、及びＨＢＶタンパク質の存在からなる群から選択される変数のうちの２、３、４、５、６、７、８、９、１０、または全てによって判定される。
検出されたＨＢＶ ＤＮＡは、ＨＢＶタンパク質をコードするか否かにかかわらず、ＨＢＶゲノムの任意の断片であり得る。検出されたＨＢＶ ｍＲＮＡは、ＨＢＶ ｍＲＮＡプールの任意の断片であり得る。検出されたＨＢＶタンパク質は、任意のＨＢＶタンパク質またはその断片であり得る。
いくつかの実施形態では、ＨＢＶ ＤＮＡは、ＨＢｘＡｇをコードするＤＮＡまたはその断片である。ある特定の実施形態では、ＨＢＶ ｍＲＮＡは、ＨＢｘＡｇのｍＲＮＡまたはその断片である。他の実施形態では、ＨＢＶタンパク質は、ＨＢｘＡｇまたはその断片である。
いくつかの実施形態では、ＨＢＶ ＤＮＡは、ＨＢｓＡｇをコードするＤＮＡまたはその断片である。ある特定の実施形態では、ＨＢＶ ｍＲＮＡは、ＨＢｓＡｇのｍＲＮＡまたはその断片である。他の実施形態では、ＨＢＶタンパク質は、ＨＢｓＡｇまたはその断片である。
いくつかの実施形態では、ＨＢＶ ＤＮＡは、ＨＢｃＡｇをコードするＤＮＡまたはその断片である。ある特定の実施形態では、ＨＢＶ ｍＲＮＡは、ＨＢｃＡｇのｍＲＮＡまたはその断片である。他の実施形態では、ＨＢＶタンパク質は、ＨＢｃＡｇまたはその断片である。
いくつかの実施形態では、ＨＢＶ ＤＮＡは、ＨＢｅＡｇをコードするＤＮＡまたはその断片である。ある特定の実施形態では、ＨＢＶ ｍＲＮＡは、ＨＢｅＡｇのｍＲＮＡまたはその断片である。他の実施形態では、ＨＢＶタンパク質は、ＨＢｅＡｇまたはその断片である。
いくつかの実施形態では、ＨＢＶ ＤＮＡは、ＨＢｃｒＡｇをコードするＤＮＡまたはその断片である。ある特定の実施形態では、ＨＢＶ ｍＲＮＡは、ＨＢｃｒＡｇのｍＲＮＡまたはその断片である。他の実施形態では、ＨＢＶタンパク質は、ＨＢｃｒＡｇまたはその断片である。
本明細書に提供される様々な方法では、ＨＢＶ感染は、患者からの生体試料中で検出され得る。いくつかの実施形態では、生体試料は、血清、血漿、血液、乾燥血液／血漿スポット、肝細胞、原発性腫瘍、または肺、リンパ節、副腎、骨、腹膜、門脈、脳、唾液、耳下腺組織などを含むが、これらに限定されないＨＣＣの転位部位からの試料である。いくつかの実施形態では、ＨＢＶ感染は、血清学的方法によって検出される。他の実施形態では、ＨＢＶ感染は、分子法によって検出される。血清学的方法としては、酵素結合免疫吸着測定法（ＥＬＩＳＡ）、化学発光酵素免疫測定法または化学発光免疫測定法（ＣＬＥＩＡまたはＣＬＩＡ）、時間分解蛍光免疫測定法（ＴＲＦＩＡ）、化学発光微粒子免疫測定法（ＣＭＩＡ）、電子化学発光免疫測定法（ＥＣＬＩＡ）、及び金免疫クロマトグラフィー測定法（ＧＩＣＡ）が挙げられるが、これらに限定されない。分子法としては、核酸ハイブリダイゼーション、核酸増幅（例えば、ＰＣＲ、リアルタイムＰＣＲ、多重ＰＣＲ、及び分岐ＤＮＡ測定法）、配列判定、ならびに核酸の酵素消化が挙げられるが、これらに限定されない。血清学的方法及び分子法の両方を、自動化システム（例えば、Ａｂｂｏｔｔ ＡｘＳＹＭ、Ｒｏｃｈｅ Ｅｌｅｃｓｙｓ、Ａｂｂｏｔｔ Ａｒｃｈｉｔｅｃｔ、ＣｏｂａｓＡｍｐｌｉＰｒｅｐ／ＣｏｂａｓＴａｑＭａｎ（ＣＡＰ／ＣＴＭ）のバージョン２．０）上で行うことができる。
ある特定の実施形態では、様々なアッセイが、ＨＢｓＡｇ、抗ＨＢｓＡｇ、ＨＢｃＡｇ、抗ＨＢｃＡｇ、ＨＢｅＡｇ、抗ＨＢｅＡｇ、ＨＢｘＡｇ、抗ＨＢｘＡｇ、ＨＢｃｒＡｇ、及び抗ＨＢｃｒＡｇからなる群から選択されるＨＢＶの少なくとも１つのバイオマーカーを検出する。一実施形態では、バイオマーカーは、ＨＢｓＡｇである。別の実施形態では、バイオマーカーは、抗ＨＢｓＡｇである。更に別の実施形態では、バイオマーカーは、ＨＢｃＡｇである。更に別の実施形態では、バイオマーカーは、抗ＨＢｃＡｇである。一実施形態では、バイオマーカーは、ＨＢｅＡｇである。別の実施形態では、バイオマーカーは、抗ＨＢｅＡｇである。一実施形態では、バイオマーカーは、ＨＢｘＡｇである。更に別の実施形態では、バイオマーカーは、抗ＨＢｘＡｇである。更に別の実施形態では、バイオマーカーは、ＨＢｃｒＡｇである。別の実施形態では、バイオマーカーは、抗ＨＢｃｒＡｇである。更に別の実施形態では、様々なアッセイが、ＨＢｓＡｇ、抗ＨＢｓＡｇ、ＨＢｃＡｇ、抗ＨＢｃＡｇ、ＨＢｅＡｇ、抗ＨＢｅＡｇ、ＨＢｘＡｇ、抗ＨＢｘＡｇ、ＨＢｃｒＡｇ、及び抗ＨＢｃｒＡｇからなる群から選択されるＨＢＶの２、３、４、５、６、７、８、９、または全てのバイオマーカーを検出する。
本明細書に提供される様々な方法では、化合物１は、第２の治療剤と組み合わせて、ＨＢＶ感染を特徴とするＨＣＣ患者に投与される。一実施形態では、第２の治療剤は、ソラフェニブである。別の実施形態では、第２の治療剤は、３－（５－アミノ－２－メチル－４－オキソ－４Ｈ－キナゾリン－３－イル）－ピペリジン－２，６－ジオン（化合物２）である。更に別の実施形態では、第２の治療剤は、免疫チェックポイント阻害剤である（例えば、ＣＴＬＡ－４阻害剤、ＰＤ－１阻害剤、ＰＤ－Ｌ１阻害剤、ＰＤ－Ｌ２阻害剤、ＬＡＧ－３阻害剤、ＴＩＭ３阻害剤、ＩＤＯ阻害剤、ＯＸ４０アゴニスト、ＧＩＴＲアゴニスト、ＣＤ１３７アゴニスト、ＣＤ４０アゴニスト、組み換えヒトインターロイキン－１５）。更に別の実施形態では、化合物１は、第２及び第３の治療剤と組み合わせて、ＨＢＶ感染を特徴とするＨＣＣ患者に投与される。いくつかの実施形態では、第２及び第３の治療剤は、ソラフェニブ、化合物２、及び免疫チェックポイント阻害剤（例えば、ＰＤ－１阻害剤）からなる群から選択される。一実施形態では、第２及び第３の治療剤は、ソラフェニブ及び化合物２である。別の実施形態では、第２及び第３の治療剤は、ソラフェニブ及び免疫チェックポイント阻害剤（例えば、ＰＤ－１阻害剤）である。更に別の実施形態では、第２及び第３の治療剤は、化合物２及び免疫チェックポイント阻害剤（例えば、ＰＤ－１阻害剤）である。更に別の実施形態では、第２及び第３の治療剤は、２つの異なる免疫チェックポイント阻害剤（例えば、ＰＤ－１阻害剤及びＣＴＬＡ－４阻害剤）である。
一実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ－４阻害剤である。一実施形態では、ＣＴＬＡ－４阻害剤は、抗ＣＴＬＡ－４抗体である。抗ＣＴＬＡ－４抗体の例としては、米国特許第５，８１１，０９７号、同第５，８１１，０９７号、同第５，８５５，８８７号、同第６，０５１，２２７号、同第６，２０７，１５７号、同第６，６８２，７３６号、同第６，９８４，７２０号、及び同第７，６０５，２３８号に記載されるものが挙げられるが、これらに限定されず、これらは全て、それら全体が本明細書に組み込まれる。一実施形態では、抗ＣＴＬＡ－４抗体は、トレメリムマブ（チシリムマブ（ｔｉｃｉｌｉｍｕｍａｂ）またはＣＰ－６７５，２０６としても知られる）である。別の実施形態では、抗ＣＴＬＡ－４抗体は、イピリムマブ（ＭＤＸ－０１０またはＭＤＸ－１０１としても知られる）である。イピリムマブは、ＣＴＬＡ－４に結合する完全ヒトモノクローナルＩｇＧ抗体である。イピリムマブは、Ｙｅｒｖｏｙ（商標）の商品名で販売されている。
一実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤である。ＰＤ－ｌ／ＰＤ－Ｌ１阻害剤の例としては、米国特許第７，４８８，８０２号、同第７，９４３，７４３号、同第８，００８，４４９号、同第８，１６８，７５７号、同第８，２１７，１４９号、ならびにＰＣＴ特許出願公開第ＷＯ２００３０４２４０２号、同第ＷＯ２００８１５６７１２号、同第ＷＯ２０１００８９４１１号、同第ＷＯ２０１００３６９５９号、同第ＷＯ２０１１０６６３４２号、同第ＷＯ２０１１１５９８７７号、同第ＷＯ２０１１０８２４００号、及び同第ＷＯ２０１１１６１６９９号に記載のものが挙げられるが、これらに限定されず、これらは全て、それら全体が本明細書に組み込まれる。
一実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ＰＤ－１阻害剤である。一実施形態では、ＰＤ－１阻害剤は、抗ＰＤ－１抗体である。一実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、ＢＧＢ－Ａ３１７、ニボルマブ（ＯＮＯ－４５３８、ＢＭＳ－９３６５５８、もしくはＭＤＸ１１０６としても知られる）、またはペンブロリズマブ（ＭＫ－３４７５、ＳＣＨ９００４７５、もしくはランブロリズマブとしても知られる）である。一実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、ニボルマブである。ニボルマブは、ヒトＩｇＧ４抗ＰＤ－１モノクローナル抗体であり、Ｏｐｄｉｖｏ（商標）の商品名で販売されている。特定の実施形態では、化合物１は、ニボルマブと組み合わせて、ＨＢＶ感染を特徴とするＨＣＣを有する患者に投与される。したがって、ＨＢＶ感染を特徴とするＨＣＣを治療する方法が提供され、この方法は、有効量の化合物１をニボルマブと組み合わせて該患者に投与することを含む。ＨＢＶ感染を特徴とするＨＣＣを治療する方法における使用のための化合物１が本明細書に提供され、この方法は、有効量の化合物１をニボルマブと組み合わせて該患者に投与することを含む。特定の実施形態では、化合物１は、ニボルマブと組み合わせて、ＨＢＶ感染を特徴とするＨＣＣを有する患者に投与され、ＨＣＣは、少なくとも１つの治療法で以前に治療されている。したがって、少なくとも１つの治療法で以前に治療されたＨＢＶ感染を特徴とするＨＣＣを治療する方法が提供され、この方法は、有効量の化合物１をニボルマブと組み合わせて該患者に投与することを含む。そのような一実施形態では、以前の治療法は、ソラフェニブまたは化学療法を含む。そのような一実施形態では、以前の治療法は、ソラフェニブ及び化学療法を含む。少なくとも１つの治療法で以前に治療されたＨＢＶ感染を特徴とするＨＣＣを治療する方法における使用のための化合物１が本明細書に提供され、この方法は、有効量の化合物１をニボルマブと組み合わせて該患者に投与することを含む。特定の実施形態では、化合物１は、ニボルマブと組み合わせて、ＨＢＶ感染を特徴とするＨＣＣを有する患者に投与され、ＨＣＣは、ソラフェニブで以前に治療されている。したがって、ソラフェニブで以前に治療されたＨＢＶ感染を特徴とするＨＣＣを治療する方法が提供され、この方法は、有効量の化合物１をニボルマブと組み合わせて該患者に投与することを含む。ソラフェニブで以前に治療されたＨＢＶ感染を特徴とするＨＣＣを治療する方法における使用のための化合物１が本明細書に提供され、この方法は、有効量の化合物１をニボルマブと組み合わせて該患者に投与することを含む。特定の実施形態では、化合物１は、ニボルマブと組み合わせて、ＨＢＶ感染を特徴とするＨＣＣを有する患者に投与され、ＨＣＣは、化学療法で以前に治療されている。したがって、化学療法で以前に治療されたＨＢＶ感染を特徴とするＨＣＣを治療する方法が提供され、この方法は、有効量の化合物１をニボルマブと組み合わせて該患者に投与することを含む。化学療法で以前に治療されたＨＢＶ感染を特徴とするＨＣＣを治療する方法における使用のための化合物１が本明細書に提供され、この方法は、有効量の化合物１をニボルマブと組み合わせて該患者に投与することを含む。
別の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、ペンブロリズマブである。ペンブロリズマブは、ヒト化モノクローナルＩｇＧ４抗であり、Ｋｅｙｔｒｕｄａ（商標）の商品名で販売されている。更に別の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、ＣＴ－０１１というヒト化抗体である。更に別の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、ＡＭＰ－２２４という融合タンパク質である。別の実施形態では、ＰＤ－１抗体は、ＢＧＢ－Ａ３１７である。ＢＧＢ－Ａ３１７は、Ｆｃγ受容体Ｉに結合する能力が特異的に操作されており、高い親和性及び優れた標的特異性でもってＰＤ－１との独自の結合シグネチャを有するモノクローナル抗体である。
一実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ＰＤ－Ｌ１阻害剤である。一実施形態では、ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、抗ＰＤ－Ｌ１抗体である。一実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ＭＥＤＩ４７３６（デュルバルマブ）である。別の実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ＢＭＳ－９３６５５９（ＭＤＸ－１１０５－０１としても知られる）である。更に別の実施形態では、ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ、及びＴｅｃｅｎｔｒｉｑ（登録商標）としても知られる）である。
一実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ＰＤ－Ｌ２阻害剤である。一実施形態では、ＰＤ－Ｌ２阻害剤は、抗ＰＤ－Ｌ２抗体である。一実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ２抗体は、ｒＨＩｇＭ１２Ｂ７Ａである。
一実施形態では、チェックポイント阻害剤は、リンパ球活性化遺伝子３（ＬＡＧ－３）阻害剤である。一実施形態では、ＬＡＧ－３阻害剤は、ＩＭＰ３２１という可溶性Ｉｇ融合タンパク質である（Ｂｒｉｇｎｏｎｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２００７，１７９，４２０２－４２１１）。別の実施形態では、ＬＡＧ－３阻害剤は、ＢＭＳ－９８６０１６である。
一実施形態では、チェックポイント阻害剤は、Ｂ７阻害剤である。一実施形態では、Ｂ７阻害剤は、Ｂ７－Ｈ３阻害剤またはＢ７－Ｈ４阻害剤である。一実施形態では、Ｂ７－Ｈ３阻害剤は、ＭＧＡ２７１という抗Ｂ７－Ｈ３抗体である（Ｌｏｏ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，２０１２，３８３４）。
一実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ＴＩＭ３（Ｔ細胞免疫グロブリンドメイン及びムチンドメイン３）阻害剤である（Ｆｏｕｒｃａｄｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，２０１０，２０７，２１７５－８６、Ｓａｋｕｉｓｈｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，２０１０，２０７，２１８７－９４）。
一実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ＯＸ４０（ＣＤ１３４）アゴニストである。一実施形態では、チェックポイント阻害剤は、抗ＯＸ４０抗体である。一実施形態では、抗ＯＸ４０抗体は、抗ＯＸ－４０である。別の実施形態では、抗ＯＸ４０抗体は、ＭＥＤＩ６４６９である。
一実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ＧＩＴＲアゴニストである。一実施形態では、チェックポイント阻害剤は、抗ＧＩＴＲ抗体である。一実施形態では、抗ＧＩＴＲ抗体は、ＴＲＸ５１８である。
一実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ＣＤ１３７アゴニストである。一実施形態では、チェックポイント阻害剤は、抗ＣＤ１３７抗体である。一実施形態では、抗ＣＤ１３７抗体は、ウレルマブである。別の実施形態では、抗ＣＤ１３７抗体は、ＰＦ－０５０８２５６６である。
一実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ＣＤ４０アゴニストである。一実施形態では、チェックポイント阻害剤は、抗ＣＤ４０抗体である。一実施形態では、抗ＣＤ４０抗体は、ＣＦ－８７０，８９３である。
一実施形態では、チェックポイント阻害剤は、組み換えヒトインターロイキン－１５（ｒｈＩＬ－１５）である。
一実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ＩＤＯ阻害剤である。一実施形態では、ＩＤＯ阻害剤は、ＩＮＣＢ０２４３６０である。別の実施形態では、ＩＤＯ阻害剤は、インドキシモドである。
そのような追加の薬剤の例としては、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）（注入可能な懸濁液のパクリタキセルタンパク質結合粒子（アルブミン結合））、ａｃｅ－１１、アシビシン、アクラルビシン、塩酸アコダゾール、アクロニン、アドゼレシン、アルデスロイキン、アルトレタミン、アンボマイシン、酢酸アメタントロン、アムルビシン、アムサクリン、アナストロゾール、アントラマイシン、アスパラギナーゼ、アスペルリン、アザシチジン、アゼテパ、アゾトマイシン、バチマスタット、ベンゾデパ、ビカルタミド、塩酸ビサントレン、ジメシル酸ビスナフィド、ビゼレシン、硫酸ブレオマイシン、ブレキナルナトリウム、ブロピリミン、ブスルファン、カクチノマイシン、カルステロン、カラセミド、カルベチマー、カルボプラチン、カルムスチン、塩酸カルビシン、カルゼレシン、セデフィンゴール、セレコキシブ（ＣＯＸ－２阻害剤）、クロラムブシル、シロレマイシン、シスプラチン、クラドリビン、メシル酸クリスナトール、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、塩酸ダウノルビシン、デシタビン、デキソルマプラチン、デザグアニン、メシル酸デザグアニン、ジアジクオン、ドセタキセル、ドキソルビシン、塩酸ドキソルビシン、ドロロキシフェン、クエン酸ドロロキシフェン、プロピオン酸ドロモスタノロン、デュアゾマイシン、エダトレキサート、塩酸エフロルニチン、エルサミトルシン、エンロプラチン、エンプロマート、エピプロピジン、塩酸エピルビシン、エルブロゾール、塩酸エソルビシン、エストラムスチン、リン酸エストラムスチンナトリウム、エタニダゾール、エトポシド、リン酸エトポシド、エトプリン、塩酸ファドロゾール、ファザラビン、フェンレチニド、フロキシウリジン、リン酸フルダラビン、フルオロウラシル、フルオロシタビン、フォスキドン、フォストレシンナトリウム、ゲムシタビン、塩酸ゲムシタビン、ハーセプチン、ヒドロキシウレア、塩酸イダルビシン、イホスファミド、イルモフォシン、イプロプラチン、イリノテカン、塩酸イリノテカン、酢酸ランレオチド、ラパチニブ、レトロゾール、酢酸ロイプロリド、塩酸リアロゾール、ロメトレキソールナトリウム、ロムスチン、塩酸ロソキサントロン、マソプロコール、メイタンシン、塩酸メクロレタミン、酢酸メゲストロール、酢酸メレンゲストロール、メルファラン、メノガリル、メルカプトプリン、メトトレキサート、メトトレキサートナトリウム、メトプリン、メツレデパ、ミチンドミド、ミトカルシン、ミトクロミン、ミトギリン、ミトマルシン、ミトマイシン、ミトスペル、ミトタン、塩酸ミトキサントロン、ミコフェノール酸、ノコダゾール、ノガラマイシン、オルマプラチン、オキシスラン、パクリタキセル、ペガスパルガーゼ、ペリオマイシン、ペンタムスチン、硫酸ペプロマイシン、ペルホスファミド、ピポブロマン、ピポスルファン、塩酸ピロキサントロン、プリカマイシン、プロメスタン、ポリフィマーナトリウム、ポルフィロマイシン、プレドニムスチン、塩酸プロカルバジン、ピューロマイシン、塩酸ピューロマイシン、ピラゾフリン、リボプリン、ロミデプシン、サフィンゴール、塩酸サフィンゴール、セムスチン、スムトラゼン、スパルフォサートナトリウム、スパルソマイシン、塩酸スピロゲルマニウム、スピロムスチン、スピロプラチン、ＰＤＡ－００１などの幹細胞治療薬、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、スロフェヌル、タリソマイシン、テコガランナトリウム、タキソテール、テガフール、塩酸テロキサントロン、テモポルフィン、テニポシド、テロキシロン、テストラクトン、チアミプリン、チオグアニン、チオテパ、チアゾフリン、チラパザミン、クエン酸トレミフェン、酢酸トレストロン、リン酸トリシリビン、トリメトレキサート、グルクロン酸トリメトレキサート、トリプトレリン、塩酸ツブロゾール、ウラシルマスタード、ウレデパ、バプレオチド、ベルテポルフィン、硫酸ビンブラスチン、硫酸ビンクリスチン、ビンデシン、硫酸ビンデシン、硫酸ビネピジン、硫酸ビングリシナート、硫酸ビンロイロシン、酒石酸ビノレルビン、硫酸ビンロシジン、硫酸ビンゾリジン、ボロゾール、ゼニプラチン、ジノスタチン、及び塩酸ゾルビシンが挙げられるが、これらに限定されない。
他の例としては、２０－ｅｐｉ－１，２５ジヒドロキシビタミンＤ３、５－エチニルウラシル、アビラテロン、アクラルビシン、アシルフルベン、アデシペノール、アドゼレシン、アルデスロイキン、ＡＬＬ－ＴＫアンタゴニスト、アルトレタミン、アンバムスチン、アミドックス、アミフォスチン、アミノレブリン酸、アムルビシン、アムサクリン、アナグレリド、アナストロゾール、アンドログラホリド、血管新生阻害剤、アンタゴニストＤ、アンタゴニストＧ、アンタレリックス、抗背側化形成タンパク質－１、抗アンドロゲン、前立腺癌、抗エストロゲン、抗ネオプラストン、アンチセンスオリゴヌクレオチド、グリシン酸アフィジコリン、アポトーシス遺伝子変調剤、アポトーシス調節剤、アプリン酸、ａｒａ－ＣＤＰ－ＤＬ－ＰＴＢＡ、アルギニンデアミナーゼ、アスラクリン、アタメスタン、アトリムスチン、アキシナスタチン１、アキシナスタチン２、アキシナスタチン３、アザセトロン、アザトキシン、アザチロシン、バッカチンＩＩＩ誘導体、バラノール、バチマスタット、ＢＣＲ／ＡＢＬアンタゴニスト、ベンゾクロリン、ベンゾイルスタウロスポリン、βラクタム誘導体、β－アレチン、βクラマイシンＢ、ベツリン酸、ｂ－ＦＧＦ阻害剤、ビカルタミド、ビサントレン、ビサジリジニルスペルミン、ビスナフィド、ビストラテンＡ、ビゼレシン、ブレフレート、ブロピリミン、ブドチタン、ブチオニンスルホキシミン、カルシポトリオール、カルホスチンＣ、カンプトテシン誘導体、カペシタビン、カルボキシアミド－アミノ－トリアゾール、カルボキシアミドトリアゾール、ＣａＲｅｓｔ Ｍ３、ＣＡＲＮ ７００、軟骨由来阻害剤、カルゼレシン、カゼインキナーゼ阻害剤（ＩＣＯＳ）、カスタノスペルミン、セクロピンＢ、セトロレリックス、クロリン、クロロキノキサリンスルホンアミド、シカプロスト、シス－ポルフィリン、クラドリビン、クロミフェン類似体、クロトリマゾール、コリスマイシンＡ、コリスマイシンＢ、コンブレタスタチンＡ４、コンブレタスタチン類似体、コナゲニン、クランベシジン８１６、クリスナトール、クリプトフィシン８、クリプトフィシンＡ誘導体、クラシンＡ、シクロペンタンセラキノン、シクロプラタム、シペマイシン、シタラビンオクホスファート、細胞溶解因子、サイトスタチン、ダクリキシマブ、デシタビン、デヒドロジデムニンＢ、デスロレリン、デキサメタゾン、デキシホスファミド、デキシラゾキサン、デキシベラパミル、ジアジコン、ジデムニンＢ、ジドックス、ジエチルノルスペルミン、ジヒドロ－５－アザシチジン、ジヒドロタキソール９－、ジオキサマイシン、ジフェニルスピロムスチン、ドセタキセル、ドコサノール、ドラセトロン、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ドロロキシフェン、ドロナビノール、デュオカルマイシンＳＡ、エブセレン、エコムスチン、エデルホシン、エドレコロマブ、エフロルニチン、エレメン、エミテフール、エピルビシン、エプリステリド、エストラムスチン類似体、エストロゲンアゴニスト、エストロゲンアンタゴニスト、エタニダゾール、リン酸エトポシド、エキセメスタン、ファドロゾール、ファザラビン、フェンレチニド、フィルグラスチム、フィナステリド、フラボピリドール、フレゼラスチン、フルアステロン、フルダラビン、塩酸フルオロダウノルニシン、ホルフェニメックス、ホルメスタン、フォストリエシン、フォテムスチン、ガドリニウムテキサフィリン、硝酸ガリウム、ガロシタビン、ガニレリックス、ゲラチナーゼ阻害剤、ゲムシタビン、グルタチオン阻害剤、ヘプスルファム、ヘレグリン、ヘキサメチレンビスアセトアミド、ヒペリシン、イバンドロン酸、イダルビシン、イドキシフェン、イドラマントン、イルモフォシン、イロマスタット、イマチニブ（例えば、ＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標））、イミキモド、免疫賦活剤ペプチド、インスリン様成長因子－１受容体阻害剤、インターフェロンアゴニスト、インターフェロン、インターロイキン、ヨーベングアン、ヨードドキソルビシン、イポメアノール４－、イロプラクト、イルソグラジン、イソベンガゾール、イソホモハリコンドリンＢ、イタセトロン、ジャスプラキノリド、カハラリドＦ、ラメラリン－Ｎトリアセテート、ランレオチド、レイナマイシン、レノグラスチム、硫酸レンチナン、レプトルスタチン、レトロゾール、白血病阻害因子、白血球αインターフェロン、ロイプロリド＋エストロゲン＋プロゲステロン、ロイプロレリン、レバミソール、リアロゾール、線形ポリアミン類似体、脂溶性二糖ペプチド、脂溶性白金化合物、リッソクリナミド７、ロバプラチン、ロムブリシン、ロメトレキソール、ロニダミン、ロソキサントロン、ロキソリビン、ルルトテカン、ルテチウムテキサフィリン、リソフィリン、溶解性ペプチド、マイタンシン、マンノスタチンＡ、マリマスタット、マソプロコール、マスピン、マトリリシン阻害剤、マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤、メノガリル、メルバロン、メテレリン、メチオニナーゼ、メトクロプラミド、ＭＩＦ阻害剤、ミフェプリストン、ミルテフォシン、ミリモスチム、ミトグアゾン、ミトラクトール、ミトマイシン類似体、ミトナフィド、ミトトキシン線維芽細胞成長因子－サポリン、ミトキサントロン、モファロテン、モルグラモスチム、Ｅｒｂｉｔｕｘヒト絨毛性ゴナドトロピン、モノホスホリル脂質Ａ＋マイコバクテリア細胞壁ｓｋ、モピダモール、マスタード抗癌剤、ミカペルオキシドＢ、マイコバクテリア細胞壁抽出物、ミリアポロン、Ｎ－アセチルジナリン、Ｎ－置換ベンズアミド、ナファレリン、ナグレスチップ、ナロキソン＋ペンタゾシン、ナパビン、ナフテルピン、ナルトグラスチム、ネダプラチン、ネモルビシン、ネリドロン酸、ニルタミド、ニサマイシン、一酸化窒素変調剤、ニトロキシド抗酸化剤、ニトルリン、オブリメルセン（ＧＥＮＡＳＥＮＳＥ（登録商標））、Ｏ６－ベンジルグアニン、オクトレオチド、オキセノン、オリゴヌクレオチド、オナプリストン、オンダンセトロン、オラシン、経口サイトカイン誘導剤、オルマプラチン、オサテロン、オキサリプラチン、オキサウノマイシン、パクリタキセル、パクリタキセル類似体、パクリタキセル誘導体、パラウアミン、パルミトイルリゾキシン、パミドロン酸、パナキシトリオール、パノミフェン、パラバクチン、パゼリプチン、ペガスパルガーゼ、ペルデシン、ペントサンポリ硫酸ナトリウム、ペントスタチン、ペントロゾール、ペルフルブロン、ペルホスファミド、ペリリルアルコール、フェナジノマイシン、フェニル酢酸、ホスファターゼ阻害剤、ピシバニル、塩酸ピロカルピン、ピラルビシン、ピリトレキシム、プラセチンＡ、プラセチンＢ、プラスミノゲン活性因子阻害剤、白金複合体、白金化合物、白金－トリアミン複合体、ポルフィマーナトリウム、ポルフィロマイシン、プレドニゾン、プロピルビス－アクリドン、プロスタグランジンＪ２、プロテアソーム阻害剤、タンパク質Ａ系免疫変調剤、タンパク質キナーゼＣ阻害剤、タンパク質キナーゼＣ阻害剤、微細藻類、タンパク質チロシンホスファターゼ阻害剤、プリンヌクレオシドホスホリラーゼ阻害剤、プルプリン、ピラゾロアクリジン、ピリドキシル化ヘモグロビンポリオキシエチレン共役体、ｒａｆアンタゴニスト、ラルチトレキセド、ラモセトロン、ｒａｓファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、ｒａｓ阻害剤、ｒａｓ－ＧＡＰ阻害剤、脱メチル化レテリプチン、レニウムＲｅ １８６エチドロネート、リゾキシン、リボザイム、ＲＩＩレチナミド、ロヒツキン、ロムルチド、ロキニメックス、ルビギノンＢ１、ルボキシル、サフィンゴール、サイントピン、ＳａｒＣＮＵ、サルコフィトールＡ、サルグラモスチム、Ｓｄｉ １模倣体、セムスチン、老化由来阻害剤１、センスオリゴヌクレオチド、シグナル伝達阻害剤、シゾフィラン、ソブゾキサン、ボロカプテイトナトリウム、フェニル酢酸ナトリウム、ソルベロール、ソマトメジン結合タンパク質、ソネルミン、スパルフォシン酸、スピカマイシンＤ、スピロムスチン、スプレノペンチン、スポンジスタチン１、スクアラミン、スチピアミド、ストロメリシン阻害剤、スルフィノシン、超活性血管作動性腸ペプチドアンタゴニスト、スラジスタ、スラミン、スワインソニン、タリムスチン、タモキシフェンメチオジド、タウロムスチン、タザロテン、テコガランナトリウム、テガフール、テルラピリリウム、テロメラーゼ阻害剤、テモポルフィン、テニポシド、テトラクロロデカオキシド、テトラゾミン、サリブラスチン、チオコラリン、トロンボポエチン、トロンボポエチン模倣体、チマルファシン、チモポエチン受容体アゴニスト、チモトリナン、甲状腺刺激ホルモン、エチルエチオプルプリンスズ、チラパザミン、二塩化チタノセン、トプセンチン、トレミフェン、翻訳阻害剤、トレチノイン、トリアセチルウリジン、トリシリビン、トリメトレキサート、トリプトレリン、トロピセトロン、ツロステリド、チロシンキナーゼ阻害剤、チロホスチン、ＵＢＣ阻害剤、ウベニメックス、泌尿生殖洞由来成長阻害因子、ウロキナーゼ受容体アンタゴニスト、バプレオチド、バリオリンＢ、ベラレゾール、ベラミン、ベルジン、ベルテポルフィン、ビノレルビン、ビンキサルチン、ビタキシン、ボロゾール、ザノテロン、ゼニプラチン、ジラスコルブ、及びジノスタチンスチマラマーが挙げられるが、これらに限定されない。
一実施形態では、患者は、ＨＣＣについて少なくとも１つの以前の治療法を受けている。別の実施形態では、患者は、ＨＣＣについて１つの以前の治療法を受けている。更に別の実施形態では、患者は、ＨＣＣについて２つの以前の治療法を受けている。更に別の実施形態では、患者は、ＨＣＣについて３つの以前の治療法を受けている。別の実施形態では、患者は、ＨＣＣについて以前の治療法を受けていない。いくつかの実施形態では、以前の治療法は、全身療法（例えば、薬物治療）である。他の実施形態では、以前の治療法は、局所領域的療法（例えば、放射線療法）である。
一実施形態では、有効量の化合物１を、ＨＢＶ感染を特徴とするＨＣＣを有する患者に投与することを含む、ＨＢＶ感染を特徴とするＨＣＣを有する患者におけるＰＤのＲＥＣＩＳＴ（例えば、ＲＥＣＩＳＴ１．１）を予防または遅延させるための方法が、本明細書に提供される。ＨＢＶ感染を特徴とするＨＣＣを有する患者におけるＰＤのＲＥＣＩＳＴ（例えば、ＲＥＣＩＳＴ１．１）を予防または遅延させるためのそのような方法における使用のための化合物１が、本明細書に提供される。一実施形態では、有効量の化合物１を、ＨＢＶ感染を特徴とするＨＣＣを有する患者に投与することを含む、ＨＢＶ感染を特徴とするＨＣＣを有する患者におけるＰＤのＨＣＣのｍＲＥＣＩＳＴを予防または遅延させるための方法が、本明細書に提供される。ＨＢＶ感染を特徴とするＨＣＣを有する患者におけるＰＤのＨＣＣのｍＲＥＣＩＳＴを予防または遅延させるためのそのような方法における使用のための化合物１が、本明細書に提供される。一実施形態では、ＰＤの予防または遅延は、例えば、治療前と比較して－３０％～－２０％の、標的病変の全体サイズの変化を特徴とする、またはそれによって達成される。別の実施形態では、標的病変のサイズの変化は、治療前と比較して３０％超の全体サイズの低減、例えば５０％超の標的病変サイズの低減である。別では、予防は、治療前と比較して、サイズの低減または非標的病変の進行の遅延を特徴とする、またはそれによって達成される。一実施形態では、予防は、治療前と比較して、標的病変の数の低減によって達成される、またはそれを特徴とする。別では、予防は、治療前と比較して、非標的病変の数または質の低減によって達成される、またはそれを特徴とする。一実施形態では、予防は、治療前と比較して、標的病変の不在または消失によって達成される、またはそれを特徴とする。別では、予防は、治療前と比較して、非標的病変の不在または消失によって達成される、またはそれを特徴とする。別の実施形態では、予防は、治療前と比較して、新たな病変の予防によって達成される、またはそれを特徴とする。更に別の実施形態では、予防は、ＨＣＣ関連の悪液質または疼痛の増大などの、治療前と比較した疾患進行の臨床兆候または症候の予防によって達成される、またはそれを特徴とする。
ある特定の実施形態では、有効量の化合物１を、ＨＢＶ感染を特徴とするＨＣＣを有する患者に投与することを含む、治療前と比較して、ＨＢＶ感染を特徴とするＨＣＣを有する患者における標的病変のサイズを減少させるための方法が、本明細書に提供される。治療前と比較して、ＨＢＶ感染を特徴とするＨＣＣを有する患者における標的病変のサイズを減少させるためのそのような方法における使用のための化合物１が、本明細書に提供される。
ある特定の実施形態では、有効量の化合物１を、ＨＢＶ感染を特徴とするＨＣＣを有する患者に投与することを含む、治療前と比較して、ＨＢＶ感染を特徴とするＨＣＣを有する患者における非標的病変のサイズを減少させるための方法が、本明細書に提供される。治療前と比較して、ＨＢＶ感染を特徴とするＨＣＣを有する患者における非標的病変のサイズを減少させるためのそのような方法における使用のための化合物１が、本明細書に提供される。
ある特定の実施形態では、有効量の化合物１を、ＨＢＶ感染を特徴とするＨＣＣを有する患者に投与することを含む、治療前と比較して、ＨＢＶ感染を特徴とするＨＣＣを有する患者における標的病変の数の低減を達成するための方法が、本明細書に提供される。治療前と比較して、ＨＢＶ感染を特徴とするＨＣＣを有する患者における標的病変の数の低減を達成するためのそのような方法における使用のための化合物１が、本明細書に提供される。
ある特定の実施形態では、有効量の化合物１を、ＨＢＶ感染を特徴とするＨＣＣを有する患者に投与することを含む、治療前と比較して、ＨＢＶ感染を特徴とするＨＣＣを有する患者における非標的病変の数の低減を達成するための方法が、本明細書に提供される。治療前と比較して、ＨＢＶ感染を特徴とするＨＣＣを有する患者における非標的病変の数の低減を達成するためのそのような方法における使用のための化合物１が、本明細書に提供される。
ある特定の実施形態では、有効量の化合物１を、ＨＢＶ感染を特徴とするＨＣＣを有する患者に投与することを含む、ＨＢＶ感染を特徴とするＨＣＣを有する患者における全ての標的病変の不在を達成するための方法が、本明細書に提供される。ＨＢＶ感染を特徴とするＨＣＣを有する患者における全ての標的病変の不在を達成するためのそのような方法における使用のための化合物１が、本明細書に提供される。
ある特定の実施形態では、有効量の化合物１を、ＨＢＶ感染を特徴とするＨＣＣを有する患者に投与することを含む、ＨＢＶ感染を特徴とするＨＣＣを有する患者における全ての非標的病変の不在を達成するための方法が、本明細書に提供される。ＨＢＶ感染を特徴とするＨＣＣを有する患者における全ての非標的病変の不在を達成するためのそのような方法における使用のための化合物１が、本明細書に提供される。
ある特定の実施形態では、ＨＢＶ感染を特徴とするＨＣＣを治療するための方法が、本明細書に提供され、これらの方法は、有効量の化合物１を、ＨＢＶ感染を特徴とするＨＣＣを有する患者に投与することを含み、この治療は、ＲＥＣＩＳＴ（例えば、ＨＣＣのＲＥＣＩＳＴ１．１またはｍＲＥＣＩＳＴ）によって判定される、ＣＲ、ＰＲ、またはＳＤをもたらす。ＨＢＶ感染を特徴とするＨＣＣを治療するためのそのような方法における使用のための化合物１が、本明細書に提供され、これらの方法は、有効量の化合物１を、ＨＢＶ感染を特徴とするＨＣＣを有する患者に投与することを含み、この治療は、ＲＥＣＩＳＴ（例えば、ＨＣＣのＲＥＣＩＳＴ１．１またはｍＲＥＣＩＳＴ）によって判定される、ＣＲ、ＰＲ、またはＳＤをもたらす。
ある特定の実施形態では、ＨＢＶ感染を特徴とするＨＣＣを治療するための方法が、本明細書に提供され、これらの方法は、有効量の化合物１を、ＨＢＶ感染を特徴とするＨＣＣを有する患者に投与することを含み、この治療は、治療前と比較して、標的病変サイズの低減、非標的病変サイズの低減、標的病変数の低減、非標的病変数の低減、及び／または全ての標的及び／または非標的病変の不在をもたらす。ＨＢＶ感染を特徴とするＨＣＣを治療するためのそのような方法における使用のための化合物１が、本明細書に提供され、これらの方法は、有効量の化合物１を、ＨＢＶ感染を特徴とするＨＣＣを有する患者に投与することを含み、この治療は、治療前と比較して、標的病変サイズの低減、非標的病変サイズの低減、標的病変数の低減、非標的病変数の低減、及び／または全ての標的及び／または非標的病変の不在をもたらす。
ある特定の実施形態では、ＨＢＶ感染を特徴とするＨＣＣを治療するための方法が、本明細書に提供され、これらの方法は、有効量の化合物１を、ＨＢＶ感染を特徴とするＨＣＣを有する患者に投与することを含み、この治療は、ＨＣＣ関連の悪液質または疼痛の増大などの臨床進行の予防または遅延をもたらす。ＨＢＶ感染を特徴とするＨＣＣを治療するためのそのような方法における使用のための化合物１が、本明細書に提供され、これらの方法は、有効量の化合物１を、ＨＢＶ感染を特徴とするＨＣＣを有する患者に投与することを含み、この治療は、ＨＣＣ関連の悪液質または疼痛の増大などの臨床進行の予防または遅延をもたらす。
一実施形態では、有効量の化合物１を、ＨＢＶ感染を特徴とするＨＣＣを有する患者に投与することを含む、ＨＢＶ感染を特徴とするＨＣＣを有する患者の米国東海岸癌臨床試験グループ（Ｅａｓｔｅｒｎ Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｇｒｏｕｐ（ＥＣＯＧ））パフォーマンスステータスを改善するための方法が、本明細書に提供される。ＨＢＶ感染を特徴とするＨＣＣを有する患者の米国東海岸癌臨床試験グループ（ＥＣＯＧ）パフォーマンスステータスを改善するためのそのような方法における使用のための化合物１が、本明細書に提供される。
別の実施形態では、有効量の化合物１を、ＨＢＶ感染を特徴とするＨＣＣを有する患者に投与することを含む、ＨＢＶ感染を特徴とするＨＣＣを有する患者のポジトロン放射断層撮影（Ｐｏｓｉｔｒｏｎ Ｅｍｉｓｓｉｏｎ Ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ（ＰＥＴ））結果によって評価される治療反応を誘導するための方法が、本明細書に提供される。ＨＢＶ感染を特徴とするＨＣＣを有する患者のポジトロン放射断層撮影（ＰＥＴ）結果によって評価される治療反応を誘導するためのそのような方法における使用のための化合物１が、本明細書に提供される。ある特定の実施形態では、ＨＢＶ感染を特徴とするＨＣＣを治療するための方法が、本明細書に提供され、これらの方法は、有効量の化合物１を、ＨＢＶ感染を特徴とするＨＣＣを有する患者に投与することを含み、この治療は、例えばフルオロデオキシグルコース（ＦＤＧ）－ＰＥＴ造影によって測定される、腫瘍代謝活性の低減をもたらす。ＨＢＶ感染を特徴とするＨＣＣを治療するためのそのような方法における使用のための化合物１が、本明細書に提供され、これらの方法は、有効量の化合物１を、ＨＢＶ感染を特徴とするＨＣＣを有する患者に投与することを含み、この治療は、例えばフルオロデオキシグルコース（ＦＤＧ）－ＰＥＴ造影によって測定される、腫瘍代謝活性の低減をもたらす。ＰＥＴのための他の分子造影剤、例えばコリン、フルオロコリン（ＦＣＨ）、またはフルオロチルコリン（ＦＥＣ）もまた企図される。
更に別の実施形態では、有効量の化合物１を、ＨＢＶ感染を特徴とするＨＣＣを有する患者に投与することを含む、ＨＢＶ感染を特徴とするＨＣＣを有する患者の血管造影結果によって評価される治療反応を誘導するための方法が、本明細書に提供される。ＨＢＶ感染を特徴とするＨＣＣを有する患者の血管造影結果によって評価される治療反応を誘導するためのそのような方法における使用のための化合物１が、本明細書に提供される。ある特定の実施形態では、ＨＢＶ感染を特徴とするＨＣＣを治療するための方法が、本明細書に提供され、これらの方法は、有効量の化合物１を、ＨＢＶ感染を特徴とするＨＣＣを有する患者に投与することを含み、この治療は、血管造影によって評価される、腫瘍血管の低減をもたらす。ＨＢＶ感染を特徴とするＨＣＣを治療するためのそのような方法における使用のための化合物１が、本明細書に提供され、これらの方法は、有効量の化合物１を、ＨＢＶ感染を特徴とするＨＣＣを有する患者に投与することを含み、この治療は、血管造影によって評価される、腫瘍血管の低減をもたらす。
更に別の実施形態では、有効量の化合物１を、ＨＢＶ感染を特徴とするＨＣＣを有する患者に投与することを含む、ＨＢＶ感染を特徴とするＨＣＣを有する患者の超音波診断結果によって評価される治療反応を誘導するための方法が、本明細書に提供される。ＨＢＶ感染を特徴とするＨＣＣを有する患者の超音波診断結果によって評価される治療反応を誘導するためのそのような方法における使用のための化合物１が、本明細書に提供される。ある特定の実施形態では、ＨＢＶ感染を特徴とするＨＣＣを治療するための方法が、本明細書に提供され、これらの方法は、有効量の化合物１を、ＨＢＶ感染を特徴とするＨＣＣを有する患者に投与することを含み、この治療は、超音波診断によって評価される、腫瘍質量の低減をもたらす。ＨＢＶ感染を特徴とするＨＣＣを治療するためのそのような方法における使用のための化合物１が、本明細書に提供され、これらの方法は、有効量の化合物１を、ＨＢＶ感染を特徴とするＨＣＣを有する患者に投与することを含み、この治療は、超音波診断によって評価される、腫瘍質量の低減をもたらす。
別の実施形態では、有効量の化合物１を、ＨＢＶ感染を特徴とするＨＣＣを有する患者に投与することを含む、ＨＢＶ感染を特徴とするＨＣＣを有する患者の拡散強調ＭＲＩ結果によって評価される治療反応を誘導するための方法が、本明細書に提供される。ＨＢＶ感染を特徴とするＨＣＣを有する患者の拡散強調ＭＲＩ結果によって評価される治療反応を誘導するためのそのような方法における使用のための化合物１が、本明細書に提供される。ある特定の実施形態では、ＨＢＶ感染を特徴とするＨＣＣを治療するための方法が、本明細書に提供され、これらの方法は、有効量の化合物１を、ＨＢＶ感染を特徴とするＨＣＣを有する患者に投与することを含み、この治療は、拡散強調ＭＲＩによって評価される、腫瘍病変の低減をもたらす。ＨＢＶ感染を特徴とするＨＣＣを治療するためのそのような方法における使用のための化合物１が、本明細書に提供され、これらの方法は、有効量の化合物１を、ＨＢＶ感染を特徴とするＨＣＣを有する患者に投与することを含み、この治療は、拡散強調ＭＲＩによって評価される、腫瘍病変の低減をもたらす。
更に別の実施形態では、有効量の化合物１を、ＨＢＶ感染を特徴とするＨＣＣを有する患者に投与することを含む、ＨＢＶ感染を特徴とするＨＣＣを有する患者の音響放射力インパルス（ａｃｏｕｓｔｉｃ ｒａｄｉａｔｉｏｎ ｆｏｒｃｅ ｉｍｐｕｌｓｅ（ＡＲＦＩ））造影結果によって評価される治療反応を誘導するための方法が、本明細書に提供される。ＨＢＶ感染を特徴とするＨＣＣを有する患者の音響放射力インパルス（ＡＲＦＩ）造影結果によって評価される治療反応を誘導するためのそのような方法における使用のための化合物１が、本明細書に提供される。ある特定の実施形態では、ＨＢＶ感染を特徴とするＨＣＣを治療するための方法が、本明細書に提供され、これらの方法は、有効量の化合物１を、ＨＢＶ感染を特徴とするＨＣＣを有する患者に投与することを含み、この治療は、ＡＲＦＩ造影によって評価される、腫瘍剛性の低減をもたらす。ＨＢＶ感染を特徴とするＨＣＣを治療するためのそのような方法における使用のための化合物１が、本明細書に提供され、これらの方法は、有効量の化合物１を、ＨＢＶ感染を特徴とするＨＣＣを有する患者に投与することを含み、この治療は、ＡＲＦＩ造影によって評価される、腫瘍剛性の低減をもたらす。
ある特定の実施形態では、ＨＢＶ感染を特徴とするＨＣＣを治療するための方法が、本明細書に提供され、これらの方法は、有効量の化合物１を、ＨＢＶ感染を特徴とするＨＣＣを有する患者に投与することを含み、この治療は、ＡＦＰのレベルの低減をもたらす。ＨＢＶ感染を特徴とするＨＣＣを治療するためのそのような方法における使用のための化合物１が、本明細書に提供され、これらの方法は、有効量の化合物１を、ＨＢＶ感染を特徴とするＨＣＣを有する患者に投与することを含み、この治療は、ＡＦＰのレベルの低減をもたらす。いくつかの実施形態では、有効量の化合物１を、ＨＢＶ感染を特徴とするＨＣＣを有する患者に投与することを含む、ＨＢＶ感染を特徴とするＨＣＣを有する患者におけるＡＦＰのレベルを低減するための方法が、本明細書に提供される。ＨＢＶ感染を特徴とするＨＣＣを有する患者におけるＡＦＰのレベルを低減するためのそのような方法における使用のための化合物１が、本明細書に提供される。いくつかのそのような実施形態では、ＡＦＰのレベルは、患者の生体試料中、例えば循環血細胞及び／または腫瘍生検中で評価される。そのような実施形態では、ＡＦＰのレベルは、化合物１の投与前及び投与後のＡＦＰのレベルの比較によって評価される。ある特定の実施形態では、有効量の化合物１を、ＨＢＶ感染を特徴とするＨＣＣを有する患者に投与することと、患者におけるＡＦＰのレベルを測定することと、化合物１の投与前と投与後のＡＦＰのレベルを比較することとを含む、ＨＢＶ感染を特徴とするＨＣＣを有する患者におけるＡＦＰレベルの低減を測定するための方法が、本明細書に提供される。有効量の化合物１を、ＨＢＶ感染を特徴とするＨＣＣを有する患者に投与することと、患者におけるＡＦＰのレベルを測定することと、化合物１の投与前と投与後のＡＦＰのレベルを比較することとを含む、ＨＢＶ感染を特徴とするＨＣＣを有する患者におけるＡＦＰレベルの低減を測定するためのそのような方法における使用のための化合物１が、本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、ＡＦＰレベルの低減は、循環血細胞中で評価される。いくつかの実施形態では、ＡＦＰレベルの低減は、腫瘍生検中で評価される。ある特定の実施形態では、ＡＦＰレベルは、ＡＦＰのｍＲＮＡレベルである。他の実施形態では、ＡＦＰレベルは、ＡＦＰのタンパク質レベルである。
一実施形態では、有効量の化合物１を、ＨＢＶ感染を特徴とするＨＣＣを有する患者に投与することを含む、ＨＢＶ感染を特徴とするＨＣＣを有する患者におけるＳ６ＲＰ、４Ｅ－ＢＰ１、及び／またはＡＫＴのリン酸化を阻害するための方法が、本明細書に提供される。ＨＢＶ感染を特徴とするＨＣＣを有する患者におけるＳ６ＲＰ、４Ｅ－ＢＰ１、及びＡＫＴのリン酸化を阻害するためのそのような方法における使用のための化合物１が、本明細書に提供される。いくつかのそのような実施形態では、リン酸化の阻害は、患者の生体試料中、例えば循環血細胞及び／または腫瘍生検中で評価される。そのような実施形態では、リン酸化の阻害量は、化合物１の投与前と投与後のホスホ－Ｓ６ＲＰ、４Ｅ－ＢＰ１、及び／またはＡＫＴの量の比較によって評価される。ある特定の実施形態では、有効量の化合物１を、ＨＢＶ感染を特徴とするＨＣＣを有する患者に投与することと、患者におけるリン酸化Ｓ６ＲＰ、４Ｅ－ＢＰ１、及び／またはＡＫＴの量を測定することと、化合物１の投与前と投与後のリン酸化Ｓ６ＲＰ、４Ｅ－ＢＰ１、及び／またはＡＫＴの量を比較することとを含む、ＨＢＶ感染を特徴とするＨＣＣを有する患者におけるＳ６ＲＰ、４Ｅ－ＢＰ１、及び／またはＡＫＴのリン酸化の阻害を測定するための方法が、本明細書に提供される。ＨＢＶ感染を特徴とするＨＣＣを有する患者におけるＳ６ＲＰ、４Ｅ－ＢＰ１、及び／またはＡＫＴのリン酸化の阻害を測定するためのそのような方法における使用のための化合物１が、本明細書に提供され、この方法は、有効量の化合物１を、ＨＢＶ感染を特徴とするＨＣＣを有する患者に投与することと、患者におけるリン酸化Ｓ６ＲＰ、４Ｅ－ＢＰ１、及び／またはＡＫＴの量を測定することと、化合物１の投与前と投与後のリン酸化Ｓ６ＲＰ、４Ｅ－ＢＰ１、及び／またはＡＫＴの量を比較することとを含む。いくつかの実施形態では、Ｓ６ＲＰ、４Ｅ－ＢＰ１、及び／またはＡＫＴのリン酸化の阻害は、循環血細胞中で評価される。いくつかの実施形態では、Ｓ６ＲＰ、４Ｅ－ＢＰ１、及び／またはＡＫＴのリン酸化の阻害は、腫瘍生検中で評価される。
ある特定の実施形態では、有効量の化合物１を、ＨＢＶ感染を特徴とするＨＣＣを有する患者に投与することと、化合物１の投与前と投与後に得られた患者の生体試料中のリン酸化Ｓ６ＲＰ、４Ｅ－ＢＰ１、及び／またはＡＫＴの量を比較することとを含む、ＨＢＶ感染を特徴とするＨＣＣを有する患者の生体試料中のＳ６ＲＰ、４Ｅ－ＢＰ１、及び／またはＡＫＴのリン酸化を阻害するための方法が、本明細書に提供され、化合物１の投与前に得られた生体試料中のリン酸化Ｓ６ＲＰ、４Ｅ－ＢＰ１、及び／またはＡＫＴの量に対して、化合物１の投与後に得られた生体試料中のより少ないリン酸化Ｓ６ＲＰ、４Ｅ－ＢＰ１、及び／またはＡＫＴが、阻害を示す。ＨＢＶ感染を特徴とするＨＣＣを有する患者の生体試料中のＳ６ＲＰ、４Ｅ－ＢＰ１、及び／またはＡＫＴのリン酸化を阻害するためのそのような方法における使用のための化合物１が、本明細書に提供され、この方法は、有効量の化合物１を、ＨＢＶ感染を特徴とするＨＣＣを有する患者に投与することと、化合物１の投与前と投与後に得られた患者の生体試料中のリン酸化Ｓ６ＲＰ、４Ｅ－ＢＰ１、及び／またはＡＫＴの量を比較することとを含み、化合物１の投与前に得られた生体試料中のリン酸化Ｓ６ＲＰ、４Ｅ－ＢＰ１、及び／またはＡＫＴの量に対して、化合物１の投与後に得られた生体試料中のより少ないリン酸化Ｓ６ＲＰ、４Ｅ－ＢＰ１、及び／またはＡＫＴが、阻害を示す。いくつかの実施形態では、Ｓ６ＲＰ、４Ｅ－ＢＰ１、及び／またはＡＫＴのリン酸化の阻害は、循環血細胞中で評価される。いくつかの実施形態では、Ｓ６ＲＰ、４Ｅ－ＢＰ１、及び／またはＡＫＴのリン酸化の阻害は、腫瘍生検中で評価される。Ｓ６ＲＰ（Ｓｅｒ２３５／２３６及び／またはＳｅｒ２４０／２４４）、４Ｅ－ＢＰ１（Ｔｈｒ３７／４６）、及び／またはＡＫＴ（Ｓｅｒ４７３）のリン酸化の阻害は、リン酸化特異的抗体を使用する、フローサイトメトリー、ＥＬＩＳＡ、免疫組織化学（ＩＨＣ）、免疫蛍光（ＩＦ）を含む様々な方法論によって測定され得る。
いくつかの実施形態では、ＨＢＶ感染を特徴とするＨＣＣを治療するための方法が、本明細書に提供され、これらの方法は、有効量の化合物１を、ＨＢＶ感染を特徴とするＨＣＣを有する患者に投与することを含み、この治療は、とりわけ、疾患進行の阻害、腫瘍成長の阻害、原発性腫瘍の減少、腫瘍関連症候の軽減、腫瘍分泌因子（例えば、ＡＦＰ）の阻害、原発性または続発性腫瘍の出現の遅延、原発性または続発性腫瘍の発達の鈍化、原発性または続発性腫瘍の発生の減少、疾患の二次的影響の遅延またはその重篤度の低下、腫瘍成長の停止及び腫瘍退縮、ＴＴＰの増加、ＰＦＳの増加、及び／またはＯＳの増加のうちの１つ以上をもたらす。ＨＢＶ感染を特徴とするＨＣＣを治療するためのそのような方法における使用のための化合物１が、本明細書に提供され、これらの方法は、有効量の化合物１を、ＨＢＶ感染を特徴とするＨＣＣを有する患者に投与することを含み、この治療は、とりわけ、疾患進行の阻害、腫瘍成長の阻害、原発性腫瘍の減少、腫瘍関連症候の軽減、腫瘍分泌因子（例えば、ＡＦＰ）の阻害、原発性または続発性腫瘍の出現の遅延、原発性または続発性腫瘍の発達の鈍化、原発性または続発性腫瘍の発生の減少、疾患の二次的影響の遅延またはその重篤度の低下、腫瘍成長の停止及び腫瘍退縮、ＴＴＰの増加、ＰＦＳの増加、及び／またはＯＳの増加のうちの１つ以上をもたらす。
以前にＨＣＣの治療を受けたことがある患者、ならびに以前に治療を受けたことがない患者を治療するための方法が、本明細書において更に提供される。以前にＨＣＣの治療を受けたことがある患者、ならびに以前に治療を受けたことがない患者を治療するためのそのような方法における使用のための化合物１が、本明細書に提供される。ＨＣＣを治療しようとして外科手術を受けたことのある患者、ならびに受けたことのない患者を治療するための方法が、本明細書において更に提供される。ＨＣＣを治療しようとして外科手術を受けたことのある患者、ならびに受けたことのない患者を治療するためのそのような方法における使用のための化合物１が、本明細書に提供される。ＨＣＣを有する患者は、臨床症候が一様ではなく、様々な臨床転帰を有するため、患者が受ける治療も、患者の予後に応じて変わり得る。当業者であれば、過度の実験を行わずに、具体的な第二作用剤（例えば、米国仮特許出願第６１／９８０，１２４号及び同第６１／９８０，１２５号、ならびに米国特許公開第２０１５／０２９７５９０号及び同第２０１５／０２９７６０５号を参照。それぞれが参照によりそれら全体が本明細書に組み込まれる）、外科手術の種類、及びＨＣＣを有する個々の患者を治療するために有効に使用され得る薬以外に基づく標準療法の種類を容易に判定することができる。
化合物１は、放射線療法、化学塞栓療法、高周波アブレーション、温熱技法（例えば、マイクロ波アブレーション、レーザーアブレーション、及び冷凍アブレーション）、非温熱技法（例えば、可逆電気穿孔、不可逆電気穿孔、及び光活性化薬物療法）、または外科手術と組み合わせることができる。ある特定の実施形態では、化合物１は、放射線療法を受けている、放射線療法を以前に受けたことがある、または放射線療法を受けるであろう患者に投与される。いくつかの実施形態では、化合物１は、化学塞栓を受けている、化学塞栓を以前に受けたことがある、または化学塞栓を受けるであろう患者に投与される。他の実施形態では、化合物１は、高周波アブレーションを受けている、高周波アブレーションを以前に受けたことがある、または高周波アブレーションを受けるであろう患者に投与される。更に他の実施形態では、化合物１は、マイクロ波アブレーションを受けている、マイクロ波アブレーションを以前に受けたことがある、またはマイクロ波アブレーションを受けるであろう患者に投与される。更に他の実施形態では、化合物１は、レーザーアブレーションを受けている、レーザーアブレーションを以前に受けたことがある、またはレーザーアブレーションを受けるであろう患者に投与される。ある特定の実施形態では、化合物１は、冷凍アブレーションを受けている、冷凍アブレーションを以前に受けたことがある、または冷凍アブレーションを受けるであろう患者に投与される。いくつかの実施形態では、化合物１は、可逆電気穿孔を受けている、可逆電気穿孔を以前に受けたことがある、または可逆電気穿孔を受けるであろう患者に投与される。他の実施形態では、化合物１は、不可逆電気穿孔を受けている、不可逆電気穿孔を以前に受けたことがある、または不可逆電気穿孔を受けるであろう患者に投与される。更に他の実施形態では、化合物１は、光活性化薬物療法を受けている、光活性化薬物療法を以前に受けたことがある、または光活性化薬物療法を受けるであろう患者に投与される。更に他の実施形態では、化合物１は、腫瘍除去手術を受けている、腫瘍除去手術を以前に受けたことがある、または腫瘍除去手術を受けるであろう患者に投与される。
外科手術、化学療法、放射線療法、ホルモン療法、生物学的療法、及び免疫療法が挙げられるが、これらに限定されない従来の療法に伴う副作用または望ましくない効果を低減、治療、及び／または予防する方法が、本明細書において更に提供される。外科手術、化学療法、放射線療法、ホルモン療法、生物学的療法、及び免疫療法が挙げられるが、これらに限定されない従来の療法に伴う副作用または望ましくない効果を低減、治療、及び／または予防するそのような方法における使用のための化合物１が、本明細書に提供される。化合物１及び他の活性成分は、患者に、従来の治療法に伴う有害作用の発生前、発生中、または発生後に投与され得る。
いくつかの実施形態では、ＨＣＣは、切除不能なＨＣＣである。ある特定の実施形態では、ＨＣＣは、少なくとも１つの抗がん療法に対して耐性がある。他の実施形態では、ＨＣＣは、少なくとも１つの抗がん療法に対して再発または難治性である。更に他の実施形態では、ＨＣＣは、転移性である。
本明細書に提供される実施形態のそれぞれでは、「ＨＢＶ感染を特徴とするＨＣＣ」という用語は、「ＨＢＶ感染に伴うＨＣＣ」、「ＨＢＶ感染に関連したＨＣＣ」、「ＨＢＶ感染の履歴を有するＨＣＣ」、「ＨＢＶ陽性ＨＣＣ」、「ＨＢＶに伴うＨＣＣ」、「ＨＢＶ関連ＨＣＣ」、または「ＨＢＶ感染ＨＣＣ」という用語と同義である。
５．４ 薬学的組成物及び投与経路
本明細書に提供される組成物は、本明細書に提供される全ての方法で使用可能である。
有効量の化合物１を含む組成物、ならびに有効量の化合物１及び薬学的に許容される担体またはビヒクルを含む組成物が、本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される薬学的組成物は、経口、非経口、粘膜、経皮、または局所投与に好適である。
化合物１の組成物としては、２０１６年８月２日に発行された米国特許第９，４０３，８２９号、及び２０１７年３月２８日に発行された米国特許第９，６０４，９３９号に提供される薬学的組成物が挙げられ、それぞれの内容全体が参照により本明細書に組み込まれる。
化合物１は、経口的にまたは非経口的に、従来の調製物の形態、例えばカプセル剤、マイクロカプセル剤、錠剤、顆粒、粉末、トローチ剤、丸剤、坐剤、注射、懸濁液、及びシロップで患者に投与され得る。好適な製剤は、一般に用いられている方法により、従来の有機または無機添加剤、例えば、賦形剤（例えば、スクロース、デンプン、マンニトール、ソルビトール、ラクトース、グルコース、セルロース、タルク、リン酸カルシウム、もしくは炭酸カルシウム）、結合剤（例えば、セルロース、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ポリプロピルピロリドン、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、アラビアゴム、ポリエチレングリコール、スクロース、もしくはデンプン）、崩壊剤（例えば、デンプン、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルデンプン、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、重炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム、もしくはクエン酸カルシウム）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、軽質無水ケイ酸、タルク、もしくはラウリル硫酸ナトリウム）、着香料（例えば、クエン酸、メントール、グリシン、もしくは粉末オレンジ）、防腐剤（例えば、安息香酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、メチルパラベン、もしくはプロピルパラベン）、安定剤（例えば、クエン酸、クエン酸ナトリウム、もしくは酢酸）、懸濁剤（例えば、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、もしくはステアリン酸アルミニウム）、分散剤（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、希釈剤（例えば、水）、及びベースワックス（例えば、ココアバター、白色ワセリン、もしくはポリエチレングリコール）を使用して調製することができる。薬学的組成物中の化合物１の有効量は、所望の効果を発揮するレベル、例えば、経口及び非経口の両方の投与に関して、単位用量で、患者の体重の約０．００５ｍｇ／ｋｇ～対象の体重の約１０ｍｇ／ｋｇであってもよい。ある特定の実施形態では、薬学的組成物は、化合物１及び好適な添加剤を含む。他の実施形態では、薬学的組成物は、化合物１のみを含む。更に他の実施形態では、薬学的組成物は、化合物１及び好適な添加剤をカプセルに含む。更に他の実施形態では、薬学的組成物は、化合物１のみをカプセルに含む。
患者に投与される化合物１の用量は、かなり広範に変化し、患者は医療実践者の判断に依存し得る。一般に、化合物１は、１日１～４回、患者の体重の約０．００５ｍｇ／ｋｇ～患者の体重の約１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与することができるが、上記投与量は、患者の年齢、体重、及び医学的状態、ならびに投与の種類に応じて適宜変化してもよい。一実施形態では、用量は、患者の体重の約０．０１ｍｇ／ｋｇ～患者の体重の約５ｍｇ／ｋｇ、患者の体重の約０．０５ｍｇ／ｋｇ～患者の体重の約１ｍｇ／ｋｇ、患者の体重の約０．１ｍｇ／ｋｇ～患者の体重の約０．７５ｍｇ／ｋｇ、または患者の体重の約０．２５ｍｇ／ｋｇ～患者の体重の約０．５ｍｇ／ｋｇである。一実施形態では、１日当たり１用量が与えられる。別の実施形態では、１日当たり２用量が与えられる。いずれの場合も、投与される化合物１の量は、活性成分の溶解性、使用される製剤、及び投与経路などの要因に依存する。いくつかの実施形態では、薬学的組成物中の化合物１の有効量は、経口投与のための単位用量で患者の体重の約０．０１、０．２５、０．０５、０．７５、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１．０、２．０、３．０、４．０、５．０ｍｇ／ｋｇである。一実施形態では、薬学的組成物中の化合物１の有効量は、経口投与のための単位用量で患者の体重の約０．２１ｍｇ／ｋｇである。別の実施形態では、薬学的組成物中の化合物１の有効量は、経口投与のための単位用量で患者の体重の約０．４３ｍｇ／ｋｇである。更に別の実施形態では、薬学的組成物中の化合物１の有効量は、経口投与のための単位用量で患者の体重の約０．６４ｍｇ／ｋｇである。
別の実施形態では、約０．３７５ｍｇ／日～約７５０ｍｇ／日、約０．７５ｍｇ／日～約３７５ｍｇ／日、約３．７５ｍｇ／日～約７５ｍｇ／日、約７．５ｍｇ／日～約５５ｍｇ／日、または約１８ｍｇ／日～約３７ｍｇ／日の化合物１を、それを必要とする患者に投与することを含む、ＨＢＶ感染を特徴とするＨＣＣの治療または予防のための方法が、本明細書に提供される。ＨＢＶ感染を特徴とするＨＣＣの治療または予防のためのそのような方法における使用のための化合物１が、本明細書に提供され、この方法は、約０．３７５ｍｇ／日～約７５０ｍｇ／日、約０．７５ｍｇ／日～約３７５ｍｇ／日、約３．７５ｍｇ／日～約７５ｍｇ／日、約７．５ｍｇ／日～約５５ｍｇ／日、または約１８ｍｇ／日～約３７ｍｇ／日の化合物１を、それを必要とする患者に投与することを含む。特定の実施形態では、本明細書に開示される方法は、１５ｍｇ／日、３０ｍｇ／日、４５ｍｇ／日、または６０ｍｇ／日の化合物１を、それを必要とする患者に投与することを含む。別の実施形態では、本明細書に開示される方法は、０．５ｍｇ／日、１ｍｇ／日、２ｍｇ／日、４ｍｇ／日、８ｍｇ／日、１６ｍｇ／日、２０ｍｇ／日、２５ｍｇ／日、３０ｍｇ／日、または４０ｍｇ／日の化合物１を、それを必要とする患者に投与することを含む。特定の実施形態では、本明細書に開示される方法は、１５ｍｇ／日、２０ｍｇ／日、または３０ｍｇ／日の化合物１を、それを必要とする患者に投与することを含む。いくつかのそのような実施形態では、これらの方法は、追加として、２４０ｍｇのニボルマブを２週間毎に投与することを含む。いくつかのそのような実施形態では、これらの方法は、追加として、４８０ｍｇのニボルマブを４週間毎に投与することを含む。
別の実施形態では、約０．１ｍｇ／日～約１２００ｍｇ／日、約１ｍｇ／日～約１００ｍｇ／日、約１０ｍｇ／日～約１２００ｍｇ／日、約１０ｍｇ／日～約１００ｍｇ／日、約１００ｍｇ／日～約１２００ｍｇ／日、約４００ｍｇ／日～約１２００ｍｇ／日、約６００ｍｇ／日～約１２００ｍｇ／日、約４００ｍｇ／日～約８００ｍｇ／日、または約６００ｍｇ／日～約８００ｍｇ／日の化合物１を、それを必要とする患者に投与することを含む、ＨＢＶ感染を特徴とするＨＣＣの治療または予防のための方法が、本明細書に提供される。ＨＢＶ感染を特徴とするＨＣＣの治療または予防のためのそのような方法における使用のための化合物１が、本明細書に提供され、この方法は、約０．１ｍｇ／日～約１２００ｍｇ／日、約１ｍｇ／日～約１００ｍｇ／日、約１０ｍｇ／日～約１２００ｍｇ／日、約１０ｍｇ／日～約１００ｍｇ／日、約１００ｍｇ／日～約１２００ｍｇ／日、約４００ｍｇ／日～約１２００ｍｇ／日、約６００ｍｇ／日～約１２００ｍｇ／日、約４００ｍｇ／日～約８００ｍｇ／日、または約６００ｍｇ／日～約８００ｍｇ／日の化合物１を、それを必要とする患者に投与することを含む。特定の実施形態では、本明細書に開示される方法は、０．１ｍｇ／日、０．５ｍｇ／日、１ｍｇ／日、１０ｍｇ／日、１５ｍｇ／日、２０ｍｇ／日、３０ｍｇ／日、４０ｍｇ／日、４５ｍｇ／日、５０ｍｇ／日、６０ｍｇ／日、７５ｍｇ／日、１００ｍｇ／日、１２５ｍｇ／日、１５０ｍｇ／日、２００ｍｇ／日、２５０ｍｇ／日、３００ｍｇ／日、４００ｍｇ／日、６００ｍｇ／日、または８００ｍｇ／日の化合物１を、それを必要とする患者に投与することを含む。特定の実施形態では、本明細書に開示される方法は、０．１ｍｇ／日の化合物１を、それを必要とする患者に投与することを含む。特定の実施形態では、本明細書に開示される方法は、０．５ｍｇ／日の化合物１を、それを必要とする患者に投与することを含む。特定の実施形態では、本明細書に開示される方法は、１ｍｇ／日の化合物１を、それを必要とする患者に投与することを含む。特定の実施形態では、本明細書に開示される方法は、１０ｍｇ／日の化合物１を、それを必要とする患者に投与することを含む。特定の実施形態では、本明細書に開示される方法は、１５ｍｇ／日の化合物１を、それを必要とする患者に投与することを含む。特定の実施形態では、本明細書に開示される方法は、２０ｍｇ／日の化合物１を、それを必要とする患者に投与することを含む。特定の実施形態では、３０ｍｇ／日の化合物１を、それを必要とする患者に投与することを含む、ＨＢＶ感染を特徴とするＨＣＣの治療または予防のための方法が、本明細書に提供される。ＨＢＶ感染を特徴とするＨＣＣの治療または予防のためのそのような方法における使用のための化合物１が、本明細書に提供され、この方法は、３０ｍｇ／日の化合物１を、それを必要とする患者に投与することを含む。特定の実施形態では、本明細書に開示される方法は、４０ｍｇ／日の化合物１を、それを必要とする患者に投与することを含む。別の特定の実施形態では、４５ｍｇ／日の化合物１を、それを必要とする患者に投与することを含む、ＨＢＶ感染を特徴とするＨＣＣの治療または予防のための方法が、本明細書に提供される。ＨＢＶ感染を特徴とするＨＣＣの治療または予防のためのそのような方法における使用のための化合物１が、本明細書に提供され、この方法は、４５ｍｇ／日の化合物１を、それを必要とする患者に投与することを含む。特定の実施形態では、本明細書に開示される方法は、５０ｍｇ／日の化合物１を、それを必要とする患者に投与することを含む。特定の実施形態では、本明細書に開示される方法は、６０ｍｇ／日の化合物１を、それを必要とする患者に投与することを含む。特定の実施形態では、本明細書に開示される方法は、７５ｍｇ／日の化合物１を、それを必要とする患者に投与することを含む。特定の実施形態では、本明細書に開示される方法は、１００ｍｇ／日の化合物１を、それを必要とする患者に投与することを含む。特定の実施形態では、本明細書に開示される方法は、１２５ｍｇ／日の化合物１を、それを必要とする患者に投与することを含む。特定の実施形態では、本明細書に開示される方法は、１５０ｍｇ／日の化合物１を、それを必要とする患者に投与することを含む。特定の実施形態では、本明細書に開示される方法は、２００ｍｇ／日の化合物１を、それを必要とする患者に投与することを含む。特定の実施形態では、本明細書に開示される方法は、２５０ｍｇ／日の化合物１を、それを必要とする患者に投与することを含む。特定の実施形態では、本明細書に開示される方法は、３００ｍｇ／日の化合物１を、それを必要とする患者に投与することを含む。特定の実施形態では、本明細書に開示される方法は、４００ｍｇ／日の化合物１を、それを必要とする患者に投与することを含む。特定の実施形態では、本明細書に開示される方法は、６００ｍｇ／日の化合物１を、それを必要とする患者に投与することを含む。特定の実施形態では、本明細書に開示される方法は、８００ｍｇ／日の化合物１を、それを必要とする患者に投与することを含む。いくつかのそのような実施形態では、これらの方法は、追加として、２４０ｍｇのニボルマブを２週間毎に投与することを含む。いくつかのそのような実施形態では、これらの方法は、追加として、４８０ｍｇのニボルマブを４週間毎に投与することを含む。
別の実施形態では、約０．１ｍｇ～約２０００ｍｇ、約１ｍｇ～約２００ｍｇ、約３５ｍｇ～約１４００ｍｇ、約１２５ｍｇ～約１０００ｍｇ、約２５０ｍｇ～約１０００ｍｇ、または約５００ｍｇ～約１０００ｍｇの化合物１を含む単位用量製剤が、本明細書に提供される。一実施形態では、約０．１ｍｇ～約２０００ｍｇの化合物１を含む単位用量製剤が、本明細書に提供される。一実施形態では、約１ｍｇ～約２００ｍｇの化合物１を含む単位用量製剤が、本明細書に提供される。一実施形態では、約３５ｍｇ～約１４００ｍｇの化合物１を含む単位用量製剤が、本明細書に提供される。一実施形態では、約１２５ｍｇ～約１０００ｍｇの化合物１を含む単位用量製剤が、本明細書に提供される。一実施形態では、約２５０ｍｇ～約１０００ｍｇの化合物１を含む単位用量製剤が、本明細書に提供される。一実施形態では、約５００ｍｇ～約１０００ｍｇの化合物１を含む単位用量製剤が、本明細書に提供される。
特定の実施形態では、約０．１ｍｇ、０．２５ｍｇ、０．５ｍｇ、１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、６００ｍｇ、または８００ｍｇの化合物１を含む単位用量製剤が、本明細書に提供される。
別の実施形態では、０．１ｍｇ、０．２５ｍｇ、０．５ｍｇ、１ｍｇ、２．５ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、５０ｍｇ、７０ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１４０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、２８０ｍｇ、３５０ｍｇ、５００ｍｇ、５６０ｍｇ、７００ｍｇ、７５０ｍｇ、１０００ｍｇ、または１４００ｍｇの化合物１を含む単位用量製剤が本明細書に提供される。特定の実施形態では、約５ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４５ｍｇ、及び約５０ｍｇの化合物１を含む単位用量製剤が、本明細書に提供される。一実施形態では、０．１ｍｇの化合物１を含む単位用量製剤が、本明細書に提供される。一実施形態では、０．２５ｍｇの化合物１を含む単位用量製剤が、本明細書に提供される。一実施形態では、０．５ｍｇの化合物１を含む単位用量製剤が、本明細書に提供される。一実施形態では、１ｍｇの化合物１を含む単位用量製剤が、本明細書に提供される。一実施形態では、２．５ｍｇの化合物１を含む単位用量製剤が、本明細書に提供される。別の実施形態では、５ｍｇの化合物１を含む単位用量製剤が、本明細書に提供される。更に別の実施形態では、１０ｍｇの化合物１を含む単位用量製剤が、本明細書に提供される。一実施形態では、１５ｍｇの化合物１を含む単位用量製剤が、本明細書に提供される。更に別の実施形態では、２０ｍｇの化合物１を含む単位用量製剤が、本明細書に提供される。一実施形態では、３０ｍｇの化合物１を含む単位用量製剤が、本明細書に提供される。一実施形態では、３５ｍｇの化合物１を含む単位用量製剤が、本明細書に提供される。別の実施形態では、４５ｍｇの化合物１を含む単位用量製剤が、本明細書に提供される。一実施形態では、５０ｍｇの化合物１を含む単位用量製剤が、本明細書に提供される。一実施形態では、６０ｍｇの化合物１を含む単位用量製剤が、本明細書に提供される。一実施形態では、７０ｍｇの化合物１を含む単位用量製剤が、本明細書に提供される。一実施形態では、１００ｍｇの化合物１を含む単位用量製剤が、本明細書に提供される。一実施形態では、１２５ｍｇの化合物１を含む単位用量製剤が、本明細書に提供される。一実施形態では、１４０ｍｇの化合物１を含む単位用量製剤が、本明細書に提供される。一実施形態では、１７５ｍｇの化合物１を含む単位用量製剤が、本明細書に提供される。一実施形態では、２００ｍｇの化合物１を含む単位用量製剤が、本明細書に提供される。一実施形態では、２５０ｍｇの化合物１を含む単位用量製剤が、本明細書に提供される。一実施形態では、２８０ｍｇの化合物１を含む単位用量製剤が、本明細書に提供される。一実施形態では、３５０ｍｇの化合物１を含む単位用量製剤が、本明細書に提供される。一実施形態では、５００ｍｇの化合物１を含む単位用量製剤が、本明細書に提供される。一実施形態では、５６０ｍｇの化合物１を含む単位用量製剤が、本明細書に提供される。一実施形態では、７００ｍｇの化合物１を含む単位用量製剤が、本明細書に提供される。一実施形態では、７５０ｍｇの化合物１を含む単位用量製剤が、本明細書に提供される。一実施形態では、１０００ｍｇの化合物１を含む単位用量製剤が、本明細書に提供される。一実施形態では、１４００ｍｇの化合物１を含む単位用量製剤が、本明細書に提供される。
化合物１は、１日１回（ＱＤ）、または複数の１日用量に分割して、例えば１日２回（ＢＩＤ）、１日３回（ＴＩＤ）、及び１日４回（ＱＩＤ）投与することができる。特定の実施形態では、化合物１は、ＱＤで投与される。別の実施形態では、化合物１は、ＢＩＤで投与される。更に別の実施形態では、化合物１は、ＴＩＤで投与される。更に別の実施形態では、化合物１は、ＱＩＤで投与される。また、投与は、連続的（すなわち、連続した日で日ごとに、または毎日）、断続的、例えば、周期（すなわち、休薬期間を数日、数週間、または数ヶ月含む）であることが可能である。好ましい実施形態では、投与は、連続的である。別の好ましい実施形態では、化合物１は、２８日周期で投与される。好ましい実施形態では、化合物１は、連続的に一日量で２８日周期で投与される。好ましい実施形態では、化合物１は、連続的に一日量で２８日周期で３０ｍｇ／日の用量で投与される。好ましい実施形態では、化合物１は、連続的に一日量で２８日周期で４５ｍｇ／日の用量で投与される。好ましい実施形態では、化合物１は、連続的に一日量で２８日周期で３０ｍｇ／日の用量で、各２８日周期の間に休止期間を伴わずに投与される。好ましい実施形態では、化合物１は、連続的に一日量で２８日周期で４５ｍｇ／日の用量で、各２８日周期の間に休止期間を伴わずに投与される。
化合物１は、便宜上、経口投与することができる。一実施形態では、経口投与されるとき、化合物１は、食事及び水とともに投与される。別の実施形態では、化合物１は、水またはジュース（例えば、リンゴジュースもしくはオレンジジュース）に分散され、懸濁液として経口投与される。別の実施形態では、経口投与されるとき、化合物１は、絶食状態で投与される。好ましくは、化合物１は、経口投与される。好ましい一実施形態では、化合物１は、３０ｍｇ／日の用量で経口投与される。別の好ましい実施形態では、化合物１は、４５ｍｇ／日の用量で経口投与される。好ましい実施形態では、化合物１は、連続的に一日経口量で２８日周期で３０ｍｇ／日の用量で投与される。別の好ましい実施形態では、化合物１は、連続的に一日経口量で２８日周期で４５ｍｇ／日の用量で投与される。好ましい実施形態では、化合物１は、連続的に一日経口量で２８日周期で３０ｍｇ／日の用量で、各２８日周期の間に休止期間を伴わずに投与される。別の好ましい実施形態では、化合物１は、連続的に一日経口量で２８日周期で４５ｍｇ／日の用量で、各２８日周期の間に休止期間を伴わずに投与される。
化合物１はまた、皮内に、筋肉内に、腹腔内に、経皮的に、静脈内に、皮下に、鼻腔内に、硬膜外に、舌下に、大脳内に、膣内に、経皮的に、直腸に、粘膜に、吸入により、または局所的に耳、鼻、目、もしくは皮膚に対して投与することもできる。投与方法は、医療従事者の裁量に任され、ある程度医学的状態の部位に依存する場合がある。
一実施形態では、化合物１を含み、追加の担体、賦形剤、またはビヒクルを含まないカプセル剤が、本明細書に提供される。
別の実施形態では、有効量の化合物１及び薬学的に許容される担体またはビヒクルを含む組成物が、本明細書に提供され、薬学的に許容される担体またはビヒクルは、賦形剤、希釈剤、またはそれらの混合物を含むことができる。一実施形態では、組成物は、薬学的組成物である。
組成物は、錠剤、チュアブル錠、カプセル剤、液剤、非経口液剤、トローチ剤、坐剤、及び懸濁液剤などの形態であることができる。組成物は、１日用量、または、使いやすい１日用量の一部を用量単位に含むように製剤化することができ、これは、単一の錠剤もしくはカプセル剤、または使いやすい量の液体であってよい。一実施形態では、液剤は、水溶性の塩、例えば、塩酸塩から調製される。一般に、組成物は全て、薬化学において既知の方法に従って調製される。カプセル剤は、化合物１を好適な担体または希釈剤と混合し、適量の混合物をカプセルに充填することによって調製することができる。通常の担体及び希釈剤としては、不活性粉末物質、例えば、多くの異なる種類のデンプン、粉末セルロース、特に結晶性及び微結晶性セルロース、糖類、例えば、フルクトース、マンニトール、及びスクロース、穀物粉、ならびに同様の食用粉末が挙げられるがこれらに限定されない。
錠剤は、直接圧縮により、湿式造粒により、または乾式造粒により調製することができる。それらの製剤は、通常、希釈剤、結合剤、滑沢剤、及び崩壊剤ならびに該化合物を含む。典型的な希釈剤としては、例えば、様々な種類のデンプン、ラクトース、マンニトール、カオリン、リン酸カルシウムまたは硫酸カルシウム、無機塩、例えば、塩化ナトリウム及び粉糖が挙げられる。粉末セルロース誘導体もまた有用である。一実施形態では、薬学的組成物は、ラクトースを含まない。典型的な錠剤結合剤は、デンプン、ゼラチン、及びラクトース、フルクトース、グルコースなどの糖類などの物質である。天然及び合成ゴムもまた都合がよく、アカシアゴム、アルギネート、メチルセルロース、ポリビニルピロリドンなど含まれる。ポリエチレングリコール、エチルセルロース、及びワックスもまた、結合剤として役割を果たすことができる。
滑沢剤は、錠剤及びパンチがダイに固着するのを防ぐために、錠剤製剤に必要な場合がある。滑沢剤は、タルク、ステアリン酸マグネシウム及びステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、ならびに水添植物油のような滑りやすい固体から選択され得る。錠剤崩壊剤は、濡れたときに膨潤して錠剤を崩壊し、化合物を放出させる物質である。それらとしては、デンプン、クレー、セルロース、アルギン、及びガムが挙げられる。より具体的には、トウモロコシ及びジャガイモデンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、木材セルロース、粉末海綿、カチオン交換樹脂、アルギン酸、グアーガム、柑橘パルプ、ならびにカルボキシメチルセルロースを、例えば、ラウリル硫酸ナトリウムと同様に使用することができる。錠剤を、香味料及びシーラントとしての糖で、または、膜形成性保護剤でコートし、その錠剤の溶解特性を修飾することができる。組成物はまた、チュアブル錠として、例えば、マンニトールなどの物質を製剤に使用することによって製剤化することもできる。
化合物１を坐剤として投与することが望ましい場合、典型的な基剤を使用することができる。ココアバターは従来の坐剤の基剤であり、これは、ワックスの添加によってその融点をわずかに上げるように修飾され得る。特に、様々な分子量のポリエチレングリコールを含む水混和性の坐剤の基剤が広く使用されている。
化合物１の効果は、適切な製剤によって遅らせる、または延長させることができる。例えば、徐々に溶解する化合物１のペレットを調製し、錠剤もしくはカプセル剤の中に、または徐放性の埋め込み型デバイスとして組み込むことができる。この技術はまた、いくつかの異なる溶解速度のペレットを製造し、それらのペレットの混合物をカプセルに充填することも含む。錠剤またはカプセル剤は、予測可能な期間にわたって溶解に耐える膜でコーティングすることができる。非経口製剤でも、化合物１を油性もしくは乳化ビヒクル中に溶解もしくは懸濁して、それが血清中にゆっくり分散するのを可能にすることによって、長期間作用させることができる。
５．５ キット
ある特定の実施形態では、化合物１を含むキットが、本明細書に提供される。特定の実施形態では、密封容器に化合物１を含む単位剤形を含むキットが、本明細書に提供され、この単位剤形は、約１ｍｇ～約１００ｍｇの化合物１を含む。特定の実施形態では、密封容器に化合物１を含む単位剤形を含むキットが、本明細書に提供され、この単位剤形は、約５ｍｇ、約２０ｍｇ、または約５０ｍｇの化合物１を含む。
他の実施形態では、化合物１と、化合物１の投与に対する患者反応を監視するための手段とを含むキットが、本明細書に提供される。ある特定の実施形態では、患者は、ＨＢＶ感染を特徴とするＨＣＣを有する。特定の実施形態では、測定される患者反応は、疾患進行の阻害、腫瘍成長の阻害、原発性及び／または続発性腫瘍（複数可）の低減、腫瘍関連症候の軽減、生活の質の改善、腫瘍分泌因子（例えば、ＡＦＰ）の阻害、原発性及び／または続発性腫瘍（複数可）の出現の遅延、原発性及び／または続発性腫瘍（複数可）の発達の鈍化、原発性及び／または続発性腫瘍（複数可）の発生の減少、疾患の二次的影響の鈍化またはその重篤度の低下、腫瘍成長の停止及び／または腫瘍退縮である。
他の実施形態では、化合物１と、化合物１の投与に対する患者反応を監視するための手段とを含むキットが、本明細書に提供され、当該反応は、ＲＥＣＩＳＴ（例えば、ＨＣＣのＲＥＣＩＳＴ１．１もしくはｍＲＥＣＩＳＴ）またはＥＣＯＧである。
他の実施形態では、化合物１と、患者におけるＳ６ＲＰ、４Ｅ－ＢＰ１、及び／またはＡＫＴのリン酸化の阻害の量を測定するための手段とを含むキットが、本明細書に提供される。ある特定の実施形態では、キットは、患者の循環血及び／または腫瘍生検中のＳ６ＲＰ、４Ｅ－ＢＰ１、及び／またはＡＫＴのリン酸化の阻害を測定するための手段を含む。ある特定の実施形態では、化合物１と、化合物１の投与前、投与中、及び／または投与後のホスホ－Ｓ６ＲＰ、４Ｅ－ＢＰ１、及び／またはＡＫＴの量の比較によって評価される、リン酸化の阻害の量を測定するための手段とを含むキットが、本明細書に提供される。ある特定の実施形態では、患者は、ＨＢＶ感染を特徴とするＨＣＣを有する。
Ｓ６ＲＰ、４Ｅ－ＢＰ１、及び／またはＡＫＴのリン酸化の阻害は、リン酸化特異的抗体を使用する、フローサイトメトリー、ＥＬＩＳＡ、ＩＨＣを含む様々な方法論によって、血液、皮膚、腫瘍、及び／または血液中の循環腫瘍細胞（ＣＴＣ）中で測定され得る。
ある特定の実施形態では、本明細書に提供されるキットは、ＨＢＶ感染を特徴とするＨＣＣを治療または予防するのに有効な量の化合物１を含む。
ある特定の実施形態では、本明細書に提供されるキットは、例えば化合物１を投与するため、及び／または化合物１の投与に対する患者反応を監視するための使用指示書を更に含む。
６．実施例
６．１ 臨床試験１
ＨＣＣを有する対象に経口投与される化合物１の安全性、耐性、ＰＫ及び予備的有効性を評価するための第１／２相多施設非盲検用量設定試験を有する対象に経口投与される化合物１の安全性、耐性、ＰＫ及び予備的有効性を評価するための第１／２相多施設非盲検用量設定試験を有する対象に経口投与される化合物１の安全性、耐性、ＰＫ及び予備的有効性を評価するための第１／２相多施設非盲検用量設定試験を有する対象に経口投与される化合物１の安全性、耐性、ＰＫ及び予備的有効性を評価するための第１／２相多施設非盲検用量設定試験。
この研究は、２つの部分、用量漸増（パートＡ）及び用量拡張（パートＢ）からなる第１／２相治験として設計された。
パートＡは、様々な血液学的または固形悪性腫瘍を有する対象の非盲検用量漸増試験であった。主目的は、化合物１の最大耐量（ＭＴＤ）及び予備的ＰＫを判定することであった。化合物１のＭＴＤは、４５ｍｇ／日であると判定され、非耐性量（ＮＴＤ）は、６０ｍｇ／日であると判定された。ＰＫ及びＰＤデータは、化合物１による１日１回の投与を支持した。
パートＢの予備的有効性探求相は、ＨＣＣを有する対象に関する非盲検用量拡張試験であった。
パートＢの主目的は、（ａ）経口投与された場合の化合物１の安全性及び耐性を判定すること、及び（ｂ）化合物１の単回及び複数回経口投与の両方に続く化合物１の予備的ＰＫを判定することであった。
パートＢの副次的目的は、（ａ）化合物１の予備的有効性に関する情報を提供すること、（ｂ）化合物１の経口投与に続くＭ１（化合物１の代謝産物）のＰＫを特徴付けること、（ｃ）ＨＣＣを有する対象における化合物１及びＭ１のＰＫを特徴付けること、ならびに（ｄ）化合物１による治療に続く末梢血試料及び腫瘍生検中の、ｍＴＯＲＣ１活性についてはＳ６ＲＰ及び／または４Ｅ－ＢＰ１、ｍＴＯＲＣ２活性についてはＡＫＴ及び／または他の関連バイオマーカーのリン酸化の阻害の程度を評価することであった。
対象は、化合物１の連続一日量を２８日周期で受けた（図１）。疾患進行の証拠があった場合は治療を中断したが、対象が治療から利益を得ていると治験者がみなす限り、対象は化合物１を受け続けた。許容されない毒性があった場合、または対象が試験から離脱すると決めた場合は治療を中断した。有害事象（ＡＥ）の状態を評価し、任意の新たな事象または死亡が起こったかどうかを判定するために、試験薬物の最後の投与から２８日後に対象に接触した。試験で死亡していた対象に加えて、およそ２８名の対象が、死亡日を判定し、全生存分析を完了するために、治療相を完了した後２ヶ月（±１週間）毎のフォローアップに同意した。
試験集団の選択のための包含基準としては、以下が挙げられる。（１）任意の試験関連評価／手順が実行される前にインフォームドコンセント文書を理解し、自由意志で署名する、（２）標準抗がん療法で進行していた（もしくは耐えることができなかった）対象または標準抗がん療法が存在しない対象を含む、組織学的または細胞学的に確認された進行した切除不能なＨＣＣを有する１８歳以上の男性及び女性、（３）０または１のＥＣＯＧパフォーマンスステータス、（４）対象は、以下の臨床検査値を有していなければならない：１．５×１０９／Ｌ以上の好中球絶対数、９ｇ／ｄＬ以上のヘモグロビン、１００×１０９／Ｌ以上の血小板、正常範囲内または補助剤で修正可能なカリウム、２．５×正常値上限（ＵＬＮ）以下または５．０×ＵＬＮ以下のアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）及びアラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）、１．５×ＵＬＮ以下または２×ＵＬＮ以下の血清ビリルビン、１．５×ＵＬＮ以下の血清クレアチニンまたは５０ｍＬ／分以上の２４時間クリアランス、妊娠可能な女性において試験治療を開始する前４８時間以内の陰性血清または尿妊娠検査、（５）試験来診スケジュール及び他のプロトコル要件を守ることができる、（６）遺伝子突然変異及び／またはＩＨＣバイオマーカーアッセイのための腫瘍ブロックまたは切片化／剥製標本のいずれかにおけるホルマリン固定、パラフィン包埋されたアーカイブ腫瘍組織の検索。例外的状況においてのみ、除外放棄がスポンサーにより付与された。（７）アクセス可能な腫瘍の遺伝子突然変異及び／またはＩＨＣバイオマーカーアッセイのための良好なスクリーニング生検、（８）測定可能な疾患を伴う組織学的に確認されたＨＣＣ。該当する場合、以下の基準が上記の基準に加えられる、または取って代わる。門脈高血庄症が存在した場合、６０×１０９／Ｌ以上の血小板数、７未満のチャイルド・ピュー分類（すなわち、クラスＡ以上の肝機能）、α－インターフェロン及び／またはリバビリンの最後の投与から少なくとも４週間、進行性または再発性疾患の記録を有する前の経皮的エタノール注射、高周波アブレーション、経動脈的塞栓、または寒冷療法から少なくとも４週間。
試験集団の選択のための除外基準としては、以下が挙げられる。（１）症候的中枢神経系転移。以前に治療されており、６週間にわたって安定な脳転移を有する対象は許可された。（２）既知の急性もしくは慢性膵炎、（３）米国国立がん研究所有害事象共通用語基準（ＮＣＩ ＣＴＣＡＥ）グレード２以上の任意の末梢神経傷害を有する対象、（４）医療管理にもかかわらず、グレード２以上の持続的下痢または吸収不良を有する対象、（５）以下のうちのいずれかを含む心機能不全または臨床的に重大な心疾患：マルチゲート取得（ＭＵＧＡ）走査または心電図によって判定される４５％未満の左室駆出率（ＬＶＥＦ）、完全左脚または二束ブロック、先天性ＱＴ延長症候群、持続性または臨床的に意味のある心室性不整脈または心房細動、スクリーニングＥＣＧで４６０ｍｓｅｃ（三重記録の平均）を超えるフリデリシア補正を伴うＱＴ間隔（ＱＴｃＦ）、化合物１を開始する前３ヶ月以内の不安定な狭心症または心筋梗塞、治療を必要とするうっ血性心不全または管理されていない高血圧（１６０／９５ｍｍＨｇ以上の血圧）などの他の臨床的に重大な心疾患、（６）活発な治療で糖尿病を有する対象または以下のうちのいずれかを有する対象：１２６ｍｇ／ｄＬ（７．０ｍｍｏｌ／Ｌ）以上の空腹時血糖または６．５％以上の糖化ヘモグロビン（ＨｂＡ１ｃ）、（７）許容されない安全リスクを引き起こし得るまたはプロトコルの準拠を損ない得る他の同時発生の重度及び／または制御されていない随伴性健康状態（例えば、活発なまたは制御されていない感染）、（８）試験薬物を開始する前の５半減期または４週間以下の短い方の以前の全身性がん対象治療もしくは治験モダリティ、またはそのような治療法の副作用から回復していない対象。対象は、治験薬物の安全性評価を混同させ得る最近の放射線療法のいかなる影響からも回復していなければならない。（９）試験薬物を開始する前の２週間以内に大手術を受けていた対象またはそのような治療法の副作用から回復していなかった対象、（１０）妊娠または授乳中の女性。２つの産児制限の形態を用いていない生殖能のある成人：（ａ）妊娠可能な女性対象は、化合物１の最後の投与から２８日後までにインフォームドコンセントを与えた時点から２つの適切な形態の避妊方法（１つは非ホルモン性でなければならない）を同時に使用することに同意しなければならない。妊娠可能な女性対象は、子宮摘出もしくは両側卵巣摘出を受けていない、または少なくとも２４ヶ月間連続して自然に閉経後（すなわち、全く月経がない）でない性的に成熟した女性として定義される。（ｂ）妊娠可能な女性のパートナーを有する男性対象は、彼らまたは彼らのパートナーが、試験期間中に生殖行為を行うときに、少なくとも２つの有効な避妊方法（１つのバリア法を含む）を使用し、化合物１の最後の投与後２８日間は妊娠を避けることに同意しなければならない。（１１）既知のヒト免疫不全ウイルス感染を有する対象、（１２）任意の重大な健康状態、臨床検査値異常、または対象が試験に参加するのを妨げる精神疾患、（１３）試験に参加する場合、対象を許容されない危険性にさらす臨床検査値異常の存在を含む任意の状態、（１４）試験からのデータを解釈する能力を混同させる任意の状態、（１５）非黒色腫性皮膚癌または子宮頸部の上皮内癌を除く、対象が治療を受けている同時発生の活発な二次がん。
化合物１は、経口投与のための赤茶色のサイズ番号１のゼラチンカプセルに有効薬学的成分のみを含有する、３つの強度２．５ｍｇ、１０ｍｇ、及び２０ｍｇで供給された。他の賦形剤は使用しなかった。
ＨＣＣ患者のＨＢＶ状態
慢性ＨＢＶまたはその履歴のいずれかを有すると考えられるＨＣＣを有する試験対象を特定するために、アルゴリズムを開発した。このアルゴリズムに使用される臨床治験データベースにおける変数としては、以下が挙げられる：ＨＢＶの履歴、以前または現在のＨＢＶ治療、ＨＢＶに起因する硬変、及び肝炎血清学（表１）。このアルゴリズムを使用するレビューは、１２名の対象をＨＢＶ陽性として特定した。
表１．アルゴリズムを使用した対象のＨＢＶ状態の判定
Figure 0007282045000005
 抗ＨＢｃ＝Ｂ型肝炎コア抗原に対する抗体、抗ＨＢｓ＝Ｂ型肝炎表面抗原に対する抗体、ＨＢｓＡＧ＝Ｂ型肝炎表面抗原、ＨＢＶ＝Ｂ型肝炎ウイルス。
ａ：「＋」＝スクリーニング時または周期１の１日目におけるＨＢｓＡｇ、抗ＨＢｓ、抗ＨＢｃ、またはＨＢＶウイルス負荷について陽性血清学。
パートＢの本来のプロトコルに従って、２５名のＨＣＣ患者が、４５ｍｇ／日で化合物１の治療を開始した。プロトコル補正９の後、追加コホートの２８名の新たなＨＣＣ対象が、３０ｍｇ／日で開始した。３０ｍｇ／日用量の適切性は、パートＡからのＰＫ及びＰＤデータによって支持された。化合物１は、各２８日周期の間に休止期間を伴わずに、不断の１日１回スケジュールで経口投与された。対象は、治療から利益を得ると治験者によって判断される限り、化合物１を受け続けた。ＨＣＣ患者の患者特性を図２に示す。
ＰＫ分析
化合物１及びその代謝産物Ｍ１のＰＫプロファイルは、第１の治療周期中の連続採血及び採尿から判定した。血漿及び尿化合物１及びＭ１は、有効なキラル液体クロマトグラフィー質量分析法を使用して測定した。血漿中の定量下限（ＬＬＯＱ）は、化合物１の場合１．００または２．００ｎｇ／ｍＬ、Ｍ１の場合１０．０ｎｇ／ｍＬであった。尿中のＬＬＯＱは、化合物１の場合５．００ｎｇ／ｍＬ、Ｍ１の場合２０ｎｇ／ｍＬであった。
以下の一般的なＰＫパラメータを評価した。
・ＡＵＣ∞：化合物１の投与後の血漿濃度－時間曲線下面積
・ＡＵＣｔ：時間０から時間ｔにおける最後の測定可能な濃度までの血漿濃度－時間曲線下面積
・ＡＵＣτ：時間０からτまでの血漿濃度－時間曲線下面積（τは、投与間隔である）
・ＡＵＣ％ｅｘｔｒａｐ：最後の定量可能な時間から無限大までの外挿に起因するＡＵＣ∞のパーセンテージ
・Ｃｍａｘ：ピーク（最大）血漿濃度
・Ｔｍａｘ：ピーク（最大）血漿濃度までの時間
・ＣＬ／Ｆ：全身クリアランス
・ＣＬｓｓ／Ｆ：安定した状態での全身クリアランス
・Ｖｚ／Ｆ：見掛けの分布量
・Ｒａｃ（ＡＵＣτ）：ＡＵＣτに基づく蓄積比
・Ｔｌａｓｔ：最後の測定可能な濃度の時間
・Ｃｌａｓｔ：最後の測定可能な濃度
・λｚ：末端排出率定数（一次）
・λｚ下限：λｚの計算に含まれる時間（ｈ）の下限
・λｚＮ：λｚの計算に使用されるデータ点の数
・λｚ上限：λｚの計算に含まれる時間（ｈ）の上限
・ＨＬλｚ：末端半減期
図３Ａ及び３Ｂは、ＨＢＶ感染ＨＣＣ患者（ｎ＝１２）及び非ＨＢＶ感染ＨＣＣ患者（ｎ＝３９）における化合物１（図３Ａ）及びその代謝産物Ｍ１（図３Ｂ）の血漿濃度を示す。図３Ａでは、ＨＢＶ感染ＨＣＣ患者及び非ＨＢＶ感染ＨＣＣ患者の曝露データの重複は、ＨＢＶ感染ＨＣＣ患者における化合物１曝露が、非ＨＢＶ感染ＨＣＣ患者において観察される曝露に相当することを示す。Ｍ１曝露についての同様の結果を図３Ｂに示す。
ＨＣＣ患者の対象内訳
パートＢに登録された全ての対象を、対象内訳の分析に含めた。試験中断の理由としては、以下のカテゴリー：有害作用、疾患進行、同意の取り下げ、死亡、フォローアップからの喪失、プロトコル違反などが挙げられる。
ＴＰにおけるＨＢＶ状態別のＨＣＣ患者内訳に関する情報を図４に示す。４５ｍｇ／日の化合物１治療に登録された２５名のＨＣＣ患者のうち、１７名をＥＥと判定した。３０ｍｇ／日の化合物１治療に登録された２８名のＨＣＣ患者のうち、２４名をＥＥと判定した。したがって、合計５３名のＨＣＣ患者のうち、１３名が最初の有効な再分類前に離脱した後、４１名の患者が有効性について評価可能であった。合計５３名のＨＣＣ患者のうち、１２名がＨＢＶ感染であると判定され、４１名が非ＨＢＶ感染であった。
有効性分析
全ての有効性分析は、ＴＰ及びＥＥ集団の両方に基づいた。対象は、周期２、４、６の間及び周期６後３ヶ月毎に有効性を評価した。主要な有効性評価変数は、奏効率であった。全ての登録した対象が試験から離脱すると、ＨＣＣの有効性エンドポイントは完成した。
ＨＣＣの腫瘍反応は、ＲＥＣＩＳＴを用いた治験者の全体評価に基づいた。奏効率は、ＣＲまたはＰＲのいずれかの最良全奏功によって判定した。疾患制御率（ＤＣＲ）は、ＣＲ、ＰＲ、及びＳＤを含んでいた。
ＯＳは、最初の投与から死亡までの時間として定義した。死因にかかわらず、全ての死亡を含めた。死亡しなかった対象は、対象が生きていることがわかっている場合は最後の接触日、または臨床打ち切り日のどちらか早い方に打ち切りとした。
ＯＳ時間の中央値は、カプラン・マイヤー法を使用して計算し、対応する９５％ ＣＩを提示した。カプラン・マイヤー生存曲線を図５Ａ及び５Ｂに提示する。
ＨＣＣコホートのＯＳ中央値は、６．９ヶ月であり（図５Ａ）、ＰＦＳ中央値は、１６週間であった（図６Ａ）。統計的に有意ではなかったが、非ＨＢＶ感染ＨＣＣ患者に対するＨＢＶ感染ＨＣＣ患者におけるＯＳの増加に向かう傾向が観察された。例えば、ＨＢＶ感染ＨＣＣ患者のＯＳ中央値は、１２．０７ヶ月であったが、非ＨＢＶ感染ＨＣＣ患者のＯＳ中央値は、５．１６ヶ月であった（ｐ＝０．１９）（図５Ｂ及び８）。標的病変の放射線反応をウォーターフォールプロットに要約する（図７）。５名の対象は、標的腫瘍病変の３０％超の退縮を有し、ＲＥＣＩＳＴ１．１による最良の全奏功は３ＰＲ、１ＳＤ、及び１ＰＤであった。これら５名の対象のうち、ＰＲを有する３名の対象はＨＢＶ陽性であり、ＳＤを有する対象はＨＢＶ陰性であり、ＰＤを有する対象はＨＢＶ陰性であった。更に、全ての対象の疾患制御率（ＤＣＲ）は、５４．７％（９５％ ＣＩ：４０．４％、６８．４％）であった。ＨＢＶ状態別に、ＤＣＲは、ＨＢＶ陽性であった対象の場合９１．７％（９５％ＣＩ：６１．５％、９９．８％）であり、ＨＢＶ陰性であった対象の場合４３．９％（９５％ＣＩ：２８．５％、６０．３％）であった（ｐ＝０．００６６）（図８）。
全ての対象の標的腫瘍縮小率（すなわち、スクリーニングに対してサイズが低減した病変）は、４５．３％（９５％ＣＩ：３１．６％、５９．６％）であった。ＨＢＶ状態別に、標的収容の縮小は、ＨＢＶ陽性であった対象の場合６６．７％（９５％ＣＩ：３４．９％、９０．１％）であり、ＨＢＶ陰性であった対象の場合は３９．０％（９５％ＣＩ：２４．２％、５５．５％）であった（データ図示せず）。
化合物１で治療した２名の患者における放射線改善の例示的な実施例を図９に示す。患者Ａは、ベースラインと比較した第１のオントリートメント再分類における胸腔内転位の退縮を示す。患者Ｂは、ベースラインと比較した第１のオントリートメント再分類における胸腔内腫瘍退縮を示す。
ＨＣＣ患者のＡＦＰ及びＨＢＶウイルス負荷の評価
ＨＣＣ対象の場合、ＡＦＰ及びＨＢＶウイルス負荷におけるベースライン及びベースラインからの変化（ＨＢｓＡｇ陽性対象のみ）を記述統計で要約した。更に、ウィルコクソン符号順位検定を行い、選択された予定来診時におけるＡＦＰのベースラインからの変化を分析した。そのような試験のｐ値を提供した。ＨＢＶウイルス負荷のベースラインからの変化を同様に分析した。ＡＦＰのベースラインから５０％超の低下を有する対象のパーセンテージをＴＰについて要約した。
化合物１で治療され、ＰＲを示した２名のＨＢＶ陽性患者におけるＡＦＰ低減の例を図１０に示す。両患者は、ベースライン上昇レベルと比較して、治療中のＡＦＰの早期の臨床的に有意な著しい低減を示す。
考察．ＨＣＣ ＴＰについて、全奏効率（ＯＲＲ）は５．７％であった。どの対象もＣＲを経験しなかった。中度であるが、奏効率は、進行したＨＣＣの治療のために承認された化合物である、ソラフェニブについて報告されたものに相当する（Ｌｌｏｖｅｔ ｅｔ ａｌ，Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ，２００８，３５９：７８－９０）。対象の合計４９．１％は、ＳＤの最良反応を示し、５４．７％のＤＣＲをもたらした。治療前に対して、対象の４５．３％が標的病変の退縮を示した。早期相試験における腫瘍反応について評価するために重要なサブグループとしてもみなされるＥＥ集団について、ＯＲＲは７．３％であり、ＤＣＲは６８．３％であり、治療前に対する腫瘍退縮率は５６．１％であった。ＰＲに到達した３名の対象について、反応期間（ＤＯＲ）の中央値は、１２４．０日であった。ＳＤの最良反応を有する２６名の対象について、ＳＤの期間の中央値は、１１２．０日であった。ＴＰについて、ＰＦＳの中央値は３．７ヶ月であり、ＯＳの中央値は３０．０週間であり、ＥＥ集団の転帰は非常に類似していた。
必ずしも統計的に有意ではないが、全ての反応転帰は、他の危険因子（Ｃ型肝炎ウイルスまたは非感染性）を有する対象と比較して、ＨＢＶ陽性であったＨＣＣ対象のサブセットにおいて数値的により好適であった。ＰＲを達成した３名の対象は全てＨＢＶ陽性であり、ＨＢＶ陰性サブグループにおける０％と比較して、２５％のＯＲＲをもたらした。ＤＣＲは９１．７％対４３．９％であり、ベースラインに対する腫瘍退縮率は６６．７％対３９．０％であり、ＰＦＳの中央値は１４．８週間対１４．４週間であり、ＯＳの中央値は５２．４週間対２２．４週間であった。ＨＢＶ陽性対象は、主としてアジア人の若い男性であったが、これらの差異は、ベースライン疾患特性の不均衡によって完全に説明することができなかった。
結論．化合物１での治療は、ＨＣＣを有する対象における抗腫瘍活性の心強い予備的証拠を示した。これは、ＨＢＶ陽性とみなされるＨＣＣ対象のサブセットに対して特に真であった。化合物１は、これらの対象において良好に耐容され、ｍＴＯＲ経路を標的とする他の薬物に相当する副作用プロファイルを有していた。この試験における安全性、ＰＤ、及び有効性データに基づいて、１日３０ｍｇの開始用量が提案される。
６．２ 臨床試験２
少なくとも１つの全身療法を以前に受けたことがあるＨＢＶ＋進行した肝細胞癌（ＨＣＣ）対象における二重ＴＯＲＣ１／ＴＯＲＣ２阻害剤化合物１の非盲検第２相治験
適応症．少なくとも１つの全身療法を以前に受けたことがあるＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）陽性の切除不能なＨＣＣ対象
目的．治験の主目的は、以下の通りである。少なくとも１つの全身療法を以前に受けたことがあるＨＢＶ＋ＨＣＣ対象における化合物１の薬物動態（ＰＫ）、安全性、耐性、及び全奏効率（ＯＲＲ）を評価すること。
治験の副次的目的は、以下の通りである。全生存期間（ＯＳ）、進行までの時間（ＴＴＰ）、無憎悪生存期間（ＰＦＳ）、疾患制御率（ＤＣＲ）、反応期間（ＤＯＲ）、反応までの時間（ＴＴＲ）、及び生存率を評価すること。
治験設計．この治験は、化合物１が少なくとも１つの全身療法を以前に受けたことがあるＢ型肝炎陽性（ＨＢＶ＋）ＨＣＣ対象に経口投与される、アジアの多領域臨床治験（ＭＲＣＴ）である。放射線疾患進行（ＲＥＣＩＳＴ１．１）または耐えられない毒性まで毎日投与される経口化合物１の薬物動態（ＰＫ）、安全性、耐性、及び有効性を評価する非盲検第２相治験として設計される。
試験集団．対象の数及び集団：１５ｍｇの用量で６名及び３０ｍｇの用量で２４名を含む、少なくとも１つの全身療法を受けたことがあるおよそ３０名のＨＢＶ＋の切除不能なＨＣＣ対象が、この治験に登録される。３０ｍｇの開始用量を有する対象におけるＯＲＲが１５％超である場合、次いでこの試験を拡張し、ＯＲＲを一次エンドポイントとして使用して更におよそ９６名の対象（合計３０ｍｇの開始用量レベルを受けるおよそ１２０名の対象）を登録し、有効性及び安全性を更に評価することができる。
包含基準：ＩＣＦが署名された時点で１８歳以上の男性または女性；米国肝臓学会（ＡＡＳＬＤ）ガイドラインに従うＨＣＣの確認された病理学的または放射線学的診断；バルセロナ臨床肝癌（ＢＣＬＣ）分類に従う切除不能なステージＢ（中度）またはＣ（進行）ＨＣＣ。ステージＢの場合、対象は外科的または局所領域的療法後に進行していなければならない、または治療の対象外でなければならない。ＨＢＶ＋は、以下の血清学的結果のうちのいずれかに基づいて、慢性ＨＢＶ感染またはＨＢＶ感染の履歴として定義される：ＨＢｃＡｂ＋、ＨＢｓＡｇ＋、ＨＢＶ－ＤＮＡ＋；少なくとも１つの全身療法を以前に受けたことがある（ソラフェニブ及び／または化学療法中または後に放射線疾患進行を有する）。地域の保健局によって承認されたレゴラフェニブ及び／または抗ＰＤ－１抗体などの代替治療を受けている対象は、全ての他の包含／除外基準を満たす場合、試験に参加することが許可される。化学療法は、ＦＯＬＦＯＸ（フルオロウラシル、ロイコボリン、及びオキサリプラチン）または任意の他の白金含有レジメンを含む；２周期以上の化学療法；０または１のＥＣＯＧパフォーマンスステータススコア；以下によって証明される良好な血清化学結果：５×正常値上限（ＵＬＮ）以下のＡＳＴ（ＳＧＯＴ）及びＡＬＴ（ＳＧＰＴ）；２×ＵＬＮ以下の全ビリルビン；１．５×ＵＬＮ以下のクレアチニンまたは５０ｍＬ／分以上の２４時間クリアランス；以下によって証明される適切な骨髄機能：１．５×１０９細胞／Ｌ以上の好中球絶対数（ＡＮＣ）、７５×１０９細胞／Ｌ以上の血小板、９ｇ／ｄＬ以上のヘモグロビン、脳症のないチャイルド・ピューＡ（スコア５または６のみ）；男性対象（精管切除を受けた対象を含む）は、妊娠可能な女性との性行為中にコンドームを使用することに同意しなければならず、ＩＣＦ署名の時点から、試験薬を受けている間、及び試験薬の最後の投与後３ヶ月間は子供を授かってはならない；妊娠可能な女性対象は、以下の両方を有していなければならない：２つの試験医師が承認した避妊方法の同時使用に同意する、またはＩＣＦ署名の時点から、試験薬を受けている間、及び試験薬の最後の投与後２８日間は完全な禁欲を実践する。真の禁欲：これが対象の好ましく通常の生活様式に一致する場合。周期的禁欲（例えば、カレンダー、排卵法、徴候体温法（ｓｙｍｐｔｏｔｈｅｒｍａｌ）、排卵後法）及び膣外射精法は、許容されない避妊方法である。許容される避妊方法としては、以下が挙げられる：経口、注射可能、もしくは埋め込み可能なホルモン避妊薬；子宮内デバイス；殺精子剤を伴うバリア避妊薬；または少なくとも１つのバリア法とともに、精管切除されたパートナー。スクリーニング時に陰性の血清妊娠検査結果を有する、試験薬の最初の投与前７２時間以内に陰性尿妊娠検査で確認された（最初の投与から７２時間を超えて血清検査を行った場合）；妊娠検査は、少なくとも２５ｍＩＵ／ｍＬの感受性を有していなければならない。
除外基準：以下のうちいずれかが存在する場合、対象を登録から除外する：ソラフェニブ／レゴラフェニブに耐えられない。例えば、対象は毒性に起因していずれかの薬物を中断しなければならない。症候的中枢神経系転位。以前に治療されており、最初の投与日前４週間にわたって安定な脳転移は許可される；スクリーニング前１４日以内にソラフェニブ／レゴラフェニブを受けた；局所領域的ＨＣＣ療法（例えば、ＴＡＣＥ、ＲＦＡ）、全身性化学療法、ホルモン療法（例えば、タモキシフェン）またはスクリーニング前４週間以内（または５半減期のどちらか短い方）の調査的治療；ＨＢＶ及びＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）の両方に対して陽性を試験。（ＨＣＶ陽性は、抗ＨＣＶまたはＨＣＶ－ＲＮＡ陽性として定義される）；３ヶ月未満の寿命；シロリムス、テムシロリムス、エベロリムス、及び他の調査的または承認されたｍＴＯＲ／ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ阻害剤を含むｍＴＯＲ（ＴＯＲＣ１及び／またはＴＯＲＣ２）阻害剤による以前の治療法；スクリーニング前２８日以内の大手術または重大な外傷；スクリーニング時に以前の抗癌療法の急性毒性作用、放射線または大手術／重大な外傷から回復していない；スクリーニング前７日以内の小手術（中心線／外周線の配置または皮膚生検を除外する）；１日１０ｍｇ以上のプレドニゾン等価用量で全身性コルチコステロイドまたは他の全身性免疫系変調剤による活発な進行中の治療を受けている；８％超のＨｂＡ１ｃとして定義される制御されていない糖尿病；以前の臓器移植；医療管理にかかわらず、米国国立がん研究所（ＮＣＩ）有害事象共通用語基準（ＣＴＣＡＥ、バージョン４．０３）グレード２以上の持続的下痢もしくは吸収不良、または試験薬の吸収に影響を及ぼし得る任意の重大な胃腸障害；スクリーニング前２８日以内に医療介入を必要とする、特に食道静脈瘤からの臨床的に重大な出血；治療状況にかかわらず、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染の既知の履歴または現在の診断；非黒色腫性皮膚癌、ホルモン療法で治療された非進行性前立腺癌、または子宮頸部の上皮内癌を除く、対象が治療を受けている同時発生の第２の活性悪性腫瘍。参加の５年超前に治癒的に治療された任意のがんは許される；抗生物質、抗菌薬、または抗ウイルス薬療法（抗ＨＢＶ療法以外）を必要とする進行性または活発な感染（例えば、結核）、症候的心不全、心不整脈、急性もしくは慢性膵炎、または試験要件の準拠を制限する精神疾患／社会情勢を含むが、これらに限定されない制御されていない介入性疾病；重大な健康状態、臨床検査値異常、または対象がこのプロトコルを完全に準拠することを妨げ得る精神疾患；治験に参加している場合に対象を許容されない危険性にさらす臨床検査値異常の存在を含む任意の病態；治験からのデータを解釈する能力を混同させる任意の病態。
治験の長さ．推定３０名の対象の登録は、およそ４ヶ月を要すると予想される。ＰＫ、安全性、及び予備的有効性評価を完了するには、およそ４ヶ月を要すると予想される。試験の終了は、最後の対象の最後の来診によって治験が完了した日付、または一次分析に必要な最後の対象から最後のデータ点（例えば、死亡日）を受領した日付の、どちらかより早い日付として定義される。
試験治療．化合物１の開始用量は、最初の６名の完全に評価可能な（ＰＫ転帰を含む）対象について、２８日の各周期にわたって１日１５ｍｇとなる。用量制限毒性（ＤＬＴ）の提供は、周期１を完了する６名の対象のうち２名未満で発生し、更に２４名の対象が、１日３０ｍｇの開始用量で登録されることになる。次いで、１５ｍｇの用量レベルに耐えた対象は、３０ｍｇ群の登録が始まるまで、治験者の裁量で３０ｍｇに用量漸増されてもよい。３０ｍｇの開始用量を有する対象におけるＯＲＲが１５％超である場合、次いでこの試験を拡張し、ＯＲＲを一次エンドポイントとして使用して更におよそ９６名の対象（合計およそ１２０名の対象）を登録し、有効性及び安全性を更に評価することができる。
全ての対象は、放射線疾患進行、毒性、対象または医師の決定または死亡が生じるまで、連続２８日周期（周期１を除く）において１日１回化合物１を受ける。治験者の裁量で、他の治療選択肢が使用可能でない場合、明らかな症候的悪化まで放射線進行後も治療を続けることができる。３週間まで、及び２つの（２０ｍｇ及び１５ｍｇへの）用量低減までの用量中断は、毒性を軽減するために許可される。用量再漸増は、同じ毒性が少なくとも１周期（４週間）にわたって低減用量で再発しない場合、１回のみ許可される。
抗ウイルス療法が必要とされ、ＨＢＶ－ＤＮＡウイルス負荷が、慢性ＨＢＶ感染を有する全ての対象において監視される。血清ＡＳＴ／ＡＬＴもまた監視される。
試験薬治療を中止後、後次の抗がん療法及び生存状況が、全ての対象において死亡まで追跡される。
有効性評価の概要．対象は、放射線疾患進行、死亡、または同意の取り下げまで、８週間（±５日）毎にＲＥＣＩＳＴ１．１ガイドラインに従って腫瘍反応及び進行について評価される。治験が拡張される場合、必要に応じてｍＲＥＣＩＳＴを使用することもできる。
試験薬の最後の投与に続く、特にＨＣＣに対して投与される全ての抗がん治療は、死亡または同意の取り下げまで捕捉される。各後次の治療における疾患の進行及び進行の日付を記録する。疾患の進行に続いて、死亡または同意の取り下げまで８週間（±１週間）毎に生存を追跡する。
安全性評価の概要．全ての対象は、対象がインフォームドコンセントフォーム（ＩＣＦ）に署名した時点から開始して、試験薬の最後の投与後２８日まで有害事象について監視される。健康状態の完全な評価は、適格性についてのスクリーニング中に行う。バイタルサイン、実験室評価（例えば、血清化学、血液学、空腹時血漿グルコース、糖化ヘモグロビン［ＨｂＡ１ｃ］）、１２－誘導心電図（ＥＣＧ）、及びＥＣＯＧパフォーマンスステータスを監視する。治験対象及びパートナーにおける妊娠を避けるために、治験中は避妊を実践しなければならず、妊娠可能な女性は、定期的な妊娠検査を受ける。
薬物動態評価の概要．アジア人対象における化合物１及び代謝産物のＰＫを推定するために、３０名の対象全てにおける集中的サンプリングのための血液試料を採取する。
曝露反応分析の概要．曝露反応分析を行い、化合物１及び／またはＭ１曝露と有効性及び安全性の臨床転帰との関係を評価する。
バイオマーカー評価の概要．バイオマーカーを評価する。ｐＡＫＴ、ｐＳ６ＲＰ、ｐ４ＥＢ－Ｐ１、及び／または他の関連バイオマーカーの阻害を、末梢血及び腫瘍においてアッセイする。必要に応じて、薬物曝露、有害事象、及び臨床転帰について相関分析を完了する。
６．３ 臨床試験３
ソラフェニブで以前に治療されたＨＢＶ＋進行肝細胞癌（ＨＣＣ）対象におけるニボルマブと組み合わされた二重ＴＯＲＣ１／ＴＯＲＣ２阻害剤化合物１の第２相非盲検治験
適応症．ソラフェニブで以前に治療されたＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）陽性、切除不能なＨＣＣ対象
目的．治験の主目的は、以下の通りである。ソラフェニブで以前に治療されたＨＢＶ＋ＨＣＣ対象におけるニボルマブと組み合わされた化合物１の安全性、耐性、及び全奏効率（ＯＲＲ）を評価すること。
治験の副次的目的は、以下の通りである。反応期間（ＤＯＲ）、生存率、疾患制御率（ＤＣＲ）、反応までの時間（ＴＴＲ）、進行までの時間（ＴＴＰ）、無憎悪生存期間（ＰＦＳ）、及び全生存期間（ＯＳ）を評価すること。
治験設計．この治験は、低用量、続いて高用量の化合物１が、ソラフェニブで以前に治療されたＨＢＶ＋進行ＨＣＣ対象における標準用量ニボルマブと組み合わせて経口投与される、アジアの多領域臨床治験（ＭＲＣＴ）である。これは、ニボルマブと組み合わせた化合物１の耐性、安全性、及び有効性を評価するための非盲検第２相治験である。
試験集団．対象の数及び集団：ソラフェニブで以前に治療されたおよそ３０～４２名のＨＢＶ＋、切除不能なＨＣＣ対象を最初に登録する。複合療法の観察されたＯＲＲがおよそ２０％に達する場合、次いでこの治験を、ＯＲＲを一次エンドポイントとして使用して合計およそ１２６名の対象まで拡張して、有効性及び安全性を更に評価することができる。
包含基準：ＩＣＦが署名された時点で１８歳以上の男性または女性；米国肝臓学会（ＡＡＳＬＤ）ガイドラインに従うＨＣＣの確認された病理学的または放射線学的診断；バルセロナ臨床肝癌（ＢＣＬＣ）分類に従う切除不能なステージＢ（中度）またはＣ（進行）ＨＣＣ。ステージＢの場合、対象は外科的または局所領域的療法後に進行していなければならない、または治療の対象外でなければならない；ＲＥＣＩＳＴ１．１によって定義される測定可能な疾患；ソラフェニブ治療に続く放射線疾患進行。地域の保健局によって承認されたレゴラフェニブなどの代替治療を受ける対象は、他の包含／除外基準を全て満たす場合、試験に参加することが許可される；ＨＢＶ＋は、以下の血清学的結果のうちのいずれかに基づいて、慢性ＨＢＶ感染またはＨＢＶ感染の履歴として定義される：ＨＢｃＡｂ＋、ＨＢｓＡｇ＋、ＨＢＶ－ＤＮＡ＋；活発なＨＢＶ感染を有する患者は、有効な抗ウイルス療法を受けている必要があり、ウイルス負荷は、最初の試験投与前に５００ＩＵ／ｍＬ未満でなければならない；０または１のＥＣＯＧパフォーマンスステータススコア；以下によって証明される良好な血化学結果：５×正常値上限（ＵＬＮ）以下のＡＳＴ（ＳＧＯＴ）及びＡＬＴ（ＳＧＰＴ）、２×ＵＬＮ以下の全ビリルビン、１．５×ＵＬＮ以下のクレアチニン、または５０ｍＬ／分以上の２４時間クリアランス；以下によって証明される適切な骨髄機能：１．５×１０９細胞／Ｌ以上の好中球絶対数（ＡＮＣ）、７５×１０９細胞／Ｌ以上の血小板、９ｇ／ｄＬ以上のヘモグロビン、脳症のないチャイルド・ピューＡ（スコア５または６のみ）；男性対象（精管切除を受けた対象を含む）は、妊娠可能な女性との性行為中にコンドームを使用することに同意しなければならず、ＩＣＦ署名の時点から、試験薬を受けている間、及び試験薬の最後の投与後５ヶ月間は子供を授かってはならない；妊娠可能な女性対象は、以下の両方を有していなければならない：２つの試験医師が承認した避妊方法の同時使用に同意する、またはＩＣＦ署名の時点から、試験薬を受けている間、及び試験薬の最後の投与後５ヶ月間は完全な禁欲を実践する。真の禁欲：これが対象の好ましく通常の生活様式に一致する場合。周期的禁欲（例えば、カレンダー排卵法、徴候体温法（ｓｙｍｐｔｏｔｈｅｒｍａｌ）、排卵後法）及び膣外射精法は、許容されない避妊方法である。許容される避妊方法としては、以下が挙げられる：経口、注射可能、もしくは埋め込み可能なホルモン避妊薬；子宮内デバイス；殺精子剤を伴うバリア避妊薬；または少なくとも１つのバリア法とともに、精管切除されたパートナー。スクリーニング時に陰性の血清妊娠検査結果を有する、試験薬の最初の投与前７２時間以内に陰性尿妊娠検査で確認された（最初の投与から７２時間を超えて血清検査を行った場合）；妊娠検査は、少なくとも２５ｍＩＵ／ｍＬの感受性を有していなければならない。
除外基準：以下のうちいずれかが存在する場合、対象を登録から除外する：ソラフェニブに耐えられない。すなわち、対象は毒性に起因して薬物を中断しなければならない；症候的中枢神経系転位。以前に治療され、最初の投与日前４週間以上にわたって安定な転位は許容される。肝性脳症の履歴；試験薬の最初の投与前１４日以内にソラフェニブを受けた；試験薬の最初の投与前４週間（または５半減期のどちらか短い方）以内の局所領域的ＨＣＣ療法（例えば、ＴＡＣＥ、ＲＦＡ）、全身性化学療法、ホルモン療法（例えば、タモキシフェン）、または調査的療法；治験中に局所領域的ＨＣＣ療法（例えば、ＴＡＣＥ、ＲＦＡ）を受ける予定；ＨＢＶ及びＨＣＶ／ＨＤＶ肝炎ウイルス感染との共感染；３ヶ月未満の寿命；シロリムス、テムシロリムス、エベロリムス、及び他の調査的または承認されたｍＴＯＲ／ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ阻害剤を含むｍＴＯＲ（ＴＯＲＣ１及び／またはＴＯＲＣ２）阻害剤による以前の治療法；任意の薬物標的Ｔ細胞活性化またはチェックポイント経路（ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、またはＰＤ－Ｌ２、ＣＤ１３７、または細胞毒性Ｔリンパ細胞抗原［ＣＴＬＡ－４］を標的とするものを含む）を伴う以前の治療；自己免疫疾患の履歴；以前または現在の臨床的に重大な腹水；スクリーニング前２８日以内の大手術または重大な外傷；スクリーニング時に以前の抗癌療法の急性毒性作用、放射線または大手術／重大な外傷から回復していない；スクリーニング前７日以内の小手術（中心線／外周線の配置または皮膚生検を除外する）；１日１０ｍｇ以上のプレドニゾン等価用量で全身性コルチコステロイドまたは他の全身性免疫系変調剤による活発な進行中の治療を受けている；８％超のＨｂＡ１ｃとして定義される制御されていない糖尿病；以前の臓器移植；医療管理にかかわらず、米国国立がん研究所（ＮＣＩ）有害事象共通用語基準（ＣＴＣＡＥ、バージョン４．０３）グレード２以上の持続的下痢もしくは吸収不良、または試験薬の吸収に影響を及ぼし得る任意の重大な胃腸障害；スクリーニング前２８日以内に医療介入を必要とする、特に食道静脈瘤からの臨床的に重大な出血；治療状況にかかわらず、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染の既知の履歴または現在の診断；非黒色腫性皮膚癌、ホルモン療法で治療された非進行性前立腺癌、または子宮頸部の上皮内癌を除く、対象が治療を受けている同時発生の第２の活性悪性腫瘍。参加の５年超前に治癒的に治療された任意のがんは許される；抗生物質、抗菌薬、または抗ウイルス薬療法（抗ＨＢＶ療法以外）を必要とする進行性または活発な感染（例えば、結核）、症候的心不全、心不整脈、急性もしくは慢性膵炎、または試験要件の準拠を制限する精神疾患／社会情勢を含むが、これらに限定されない制御されていない介入性疾病；重大な健康状態、臨床検査値異常、または対象がこのプロトコルを完全に準拠することを妨げ得る精神疾患；治験に参加している場合に対象を許容されない危険性にさらす臨床検査値異常の存在を含む任意の病態；治験からのデータを解釈する能力を混同させる任意の病態。
治験の長さ．推定３０～４２名の対象の登録は、およそ５ヶ月を要すると予想される。耐性、安全性、及び予備的有効性評価を完了するには、およそ８ヶ月を要すると予想される。試験の終了は、最後の対象の最後の来診によって治験が完了した日付、または一次分析に必要な最後の対象から最後のデータ点（例えば、死亡日）を受領した日付の、どちらかより早い日付として定義される。
試験治療．化合物１は、標準スケジュール（２週間毎に２４０ｍｇ、静脈内注入）で与えられるニボルマブと組み合わせて、以下のスケジュールで異なる１日用量レベル（１５ｍｇ、３０ｍｇ、または２０ｍｇ）で経口投与される。用量漸増スキームは、修正された３＋３設計に基づく。
最初に３名の対象を化合物１（１５ｍｇ）複合療法のコホートに登録する。用量制限毒性（ＤＬＴ）が起こらない場合、３名の新たな対象を化合物１（３０ｍｇ）複合療法のコホートに登録する。１ＤＬＴが起こった場合、更に３名の対象を化合物１（１５ｍｇ）複合コホートに登録する。更なるＤＬＴが起こらない場合、３名の新たな対象を化合物１（３０ｍｇ）複合のコホートにおいて評価する。２以上のＤＬＴが起こった場合、安全性検討委員会及び治験責任者（複数可）と話し合って治験を中断する、または他の適切な治験設計を探す。
化合物１（３０ｍｇ）複合のコホートにおける最初の３名の対象について、ＤＬＴが起こらない場合、２４名の新たな対象を化合物１（３０ｍｇ）複合の用量レベルで登録する。１ＤＬＴが起こった場合、更に３名の対象を化合物１（３０ｍｇ）複合コホートに登録する。化合物１（３０ｍｇ）複合のコホートにおける６名の対象で１以下のＤＬＴが起こった場合、更に２４名の対象を化合物１（３０ｍｇ）複合のコホートに登録する。化合物１（３０ｍｇ）複合療法の用量レベルにおける３または６名の対象のうちの２名がＤＬＴを経験する場合、３名の新たな対象を化合物１（２０ｍｇ）複合のコホートに登録する。化合物１（２０ｍｇ）複合の用量レベルで３名の対象においてＤＬＴが起こらない場合、試験を進めて更に２４名の対象を化合物１（２０ｍｇ）複合療法の用量レベルで登録する。１ＤＬＴが起こった場合、更に３名の対象を化合物１（２０ｍｇ）複合の同じ用量レベルで登録する。化合物１（２０ｍｇ）複合のコホートにおける６名の対象のうち２名未満でＤＬＴが起こった場合、試験を進めて、更に２４名の対象を化合物１（２０ｍｇ）複合のコホートに登録する。化合物１（２０ｍｇ）複合療法の用量レベルにおける３または６名の対象のうちの２名がＤＬＴを経験した場合、試験を進めて更に２４名の対象を化合物１（１５ｍｇ）複合のコホートに登録する。
最適用量レベルでの複合療法のＯＲＲが約２０％に達する場合、有効性及び安全性を更に評価するために、この試験を、ＯＲＲを一次エンドポイントとして使用して合計約１２６名の対象に拡張する。
ＤＬＴとしては、早期高血糖、発疹、疲労、及び粘膜炎（それらのうちのいずれかがグレード３以上）、及び最初の投与の６週間以内に始まる試験ＣｈｅｃｋＭａｔｅ ０４０結果に従う肝不全が挙げられる。
全ての対象は、放射線疾患進行（ＲＥＣＩＳＴ１．１に従う）、許容されない毒性、対象または医師の決定、同意の取り下げ、または死亡が生じるまで、２週間毎にニボルマブの静脈内注入と組み合わせて、連続２８日周期で１日１回化合物１を経口で受ける。治験者の裁量で、他の治療選択肢が使用可能でない場合、明らかな症候的悪化まで放射線進行後も治療を続けることができる。
抗ウイルス療法が必要とされ、ＨＢＶ－ＤＮＡウイルス負荷が、慢性ＨＢＶ感染を有する全ての対象において監視される。血清ＡＳＴ／ＡＬＴもまた監視される。
試験薬治療を中止後、後次の抗がん療法及び生存状況が、全ての対象において死亡まで追跡される。
有効性評価の概要．対象は、放射線疾患進行、死亡、または同意の取り下げまで、ＲＥＣＩＳＴ１．１ガイドラインに従って腫瘍反応及び進行について評価される。治験が拡張される場合、必要に応じてｍＲＥＣＩＳＴを使用することもできる。腫瘍反応評価は、最初の２４週間は６週間（±５日間）毎、その後は１２週間（±１週間）毎に行われる。
複合治療の最後の投与に続く、特にＨＣＣに対して投与される全ての抗がん治療は、死亡または同意の取り下げまで捕捉される。各後次の治療における疾患の進行及び進行の日付を記録する。疾患の進行に続いて、死亡または同意の取り下げまで１２週間（±１週間）毎に生存を追跡する。
安全性評価の概要．全ての対象は、対象がインフォームドコンセントフォーム（ＩＣＦ）に署名した時点から開始して、複合治療の最後の投与後２８日まで有害事象について監視される。健康状態の完全な評価は、適格性についてのスクリーニング中に行う。バイタルサイン、実験室評価（例えば、血清化学、血液学、空腹時血漿グルコース、糖化ヘモグロビン［ＨｂＡ１ｃ］）、１２－誘導心電図（ＥＣＧ）、及びＥＣＯＧパフォーマンスステータスを監視する。治験対象及びパートナーにおける妊娠を避けるために、治験中は避妊を実践しなければならず、妊娠可能な女性は、定期的な妊娠検査を受ける。
バイオマーカー評価の概要．バイオマーカーを評価する。ｐＡＫＴ、ｐＳ６ＲＰ、ｐ４ＥＢ－Ｐ１、及び／または他の関連バイオマーカーの阻害を、末梢血及び腫瘍組織においてアッセイする。必要に応じて、薬物曝露、有害事象、及び臨床転帰について相関分析を完了する。
前述から、具体的な実施形態を例示の目的で本明細書に記載してきたが、本明細書で提供されるものの趣旨及び範囲を逸脱することなく、種々の変更がなされ得ることを理解されたい。上で参照された参考文献の全ては、参照によりそれら全体が本明細書に組み込まれる。
本件出願は、以下の態様の発明を提供する。
（態様１）
患者におけるＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）感染を特徴とする肝細胞癌（ＨＣＣ）を治療または予防するための方法であって、有効量の７－（６－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリジン－３－イル）－１－（（トランス）－４－メトキシシクロヘキシル）－３，４－ジヒドロピラジノ［２，３－ｂ］ピラジン－２（１Ｈ）－オンまたはその薬学的に許容される塩もしくは互変異生体を、ＨＢＶ感染を特徴とするＨＣＣを有する前記患者に投与することを含む、前記方法。
（態様２）
患者におけるＨＢＶ感染を特徴とするＨＣＣを治療または予防するための方法であって、前記患者のＨＣＣをＨＢＶ感染についてスクリーニングすることと、有効量の７－（６－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリジン－３－イル）－１－（（トランス）－４－メトキシシクロヘキシル）－３，４－ジヒドロピラジノ［２，３－ｂ］ピラジン－２（１Ｈ）－オンまたはその薬学的に許容される塩もしくは互変異生体を、ＨＢＶ感染を特徴とするＨＣＣを有する前記患者に投与することと、を含む、前記方法。
（態様３）
７－（６－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリジン－３－イル）－１－（（トランス）－４－メトキシシクロヘキシル）－３，４－ジヒドロピラジノ［２，３－ｂ］ピラジン－２（１Ｈ）－オンまたはその薬学的に許容される塩もしくは互変異生体による治療のための、ＨＣＣを有する患者を選択するための方法であって、ａ）前記患者から生体検査試料を得ることと、ｂ）前記試料をＨＢＶ感染について分析することと、ｃ）前記試料においてＨＢＶ感染が判定された場合、７－（６－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリジン－３－イル）－１－（（トランス）－４－メトキシシクロヘキシル）－３，４－ジヒドロピラジノ［２，３－ｂ］ピラジン－２（１Ｈ）－オンまたはその薬学的に許容される塩もしくは互変異生体による治療のための、ＨＣＣを有する前記患者を選択することと、を含む、前記方法。
（態様４）
ＨＣＣを有する患者における７－（６－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリジン－３－イル）－１－（（トランス）－４－メトキシシクロヘキシル）－３，４－ジヒドロピラジノ［２，３－ｂ］ピラジン－２（１Ｈ）－オンまたはその薬学的に許容される塩もしくは互変異生体による治療に対する反応を予測するための方法であって、ａ）前記患者から生体検査試料を得ることと、ｂ）前記試料をＨＢＶ感染について分析することと、ｃ）前記試料においてＨＢＶ感染が判定された場合、ＨＣＣを有する前記患者における７－（６－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリジン－３－イル）－１－（（トランス）－４－メトキシシクロヘキシル）－３，４－ジヒドロピラジノ［２，３－ｂ］ピラジン－２（１Ｈ）－オンまたはその薬学的に許容される塩もしくは互変異生体による治療に対する反応の可能性の増大を予測することと、を含む、前記方法。
（態様５）
ＨＣＣを有する患者における７－（６－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリジン－３－イル）－１－（（トランス）－４－メトキシシクロヘキシル）－３，４－ジヒドロピラジノ［２，３－ｂ］ピラジン－２（１Ｈ）－オンまたはその薬学的に許容される塩もしくは互変異生体の治療効果を予測するための方法であって、ａ）前記患者から生体検査試料を得ることと、ｂ）前記試料をＨＢＶ感染について分析することと、ｃ）前記試料においてＨＢＶ感染が判定された場合、ＨＣＣを有する前記患者における７－（６－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリジン－３－イル）－１－（（トランス）－４－メトキシシクロヘキシル）－３，４－ジヒドロピラジノ［２，３－ｂ］ピラジン－２（１Ｈ）－オンまたはその薬学的に許容される塩もしくは互変異生体の治療効果の可能性の増大を予測することと、を含む、前記方法。
（態様６）
ｄ）有効量の７－（６－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリジン－３－イル）－１－（（トランス）－４－メトキシシクロヘキシル）－３，４－ジヒドロピラジノ［２，３－ｂ］ピラジン－２（１Ｈ）－オンまたはその薬学的に許容される塩もしくは互変異生体を、ＨＣＣを有する前記患者に投与するステップを更に含む、態様３～５のいずれか１項に記載の方法。
（態様７）
患者におけるＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）感染を特徴とする肝細胞癌（ＨＣＣ）を治療または予防するための方法における使用のための化合物であって、前記化合物が、７－（６－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリジン－３－イル）－１－（（トランス）－４－メトキシシクロヘキシル）－３，４－ジヒドロピラジノ［２，３－ｂ］ピラジン－２（１Ｈ）－オンまたはその薬学的に許容される塩もしくは互変異生体であり、前記方法が、有効量の前記化合物を、ＨＢＶ感染を特徴とするＨＣＣを有する前記患者に投与することを含む、前記化合物。
（態様８）
患者におけるＨＢＶ感染を特徴とするＨＣＣを治療または予防するための方法における使用のための化合物であって、前記化合物が、７－（６－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリジン－３－イル）－１－（（トランス）－４－メトキシシクロヘキシル）－３，４－ジヒドロピラジノ［２，３－ｂ］ピラジン－２（１Ｈ）－オンまたはその薬学的に許容される塩もしくは互変異生体であり、前記方法が、前記患者のＨＣＣをＨＢＶ感染についてスクリーニングすることと、有効量の前記化合物を、ＨＢＶ感染を特徴とするＨＣＣを有する前記患者に投与することと、を含む、前記化合物。
（態様９）
前記方法が、ｄ）有効量の７－（６－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリジン－３－イル）－１－（（トランス）－４－メトキシシクロヘキシル）－３，４－ジヒドロピラジノ［２，３－ｂ］ピラジン－２（１Ｈ）－オンまたはその薬学的に許容される塩もしくは互変異生体を、ＨＣＣを有する前記患者に投与するステップを更に含む、態様３～５のいずれか１項に記載の方法における使用のための化合物。
（態様１０）
ＨＢＶ感染が、ＨＢＶの患者履歴、ＨＢＶに対する以前または現在の治療、ＨＢＶに起因する硬変、ＨＢＶタンパク質または抗原の存在、ＨＢＶタンパク質または抗原に対する抗体の存在、ＨＢＶウイルス負荷、及びＨＢＶ ＤＮＡの存在からなる群から選択される変数のうちの少なくとも１つによって判定される、態様１～６のいずれか１項に記載の方法または態様７～９のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
（態様１１）
ＨＢＶ感染が、ＨＢＶの患者履歴によって判定される、態様１０に記載の方法または態様１０に記載の使用のための化合物。
（態様１２）
ＨＢＶ感染が、ＨＢＶの以前の治療によって判定される、態様１０に記載の方法または態様１０に記載の使用のための化合物。
（態様１３）
ＨＢＶ感染が、ＨＢＶの現在の治療によって判定される、態様１０に記載の方法または態様１０に記載の使用のための化合物。
（態様１４）
ＨＢＶ感染が、ＨＢＶに起因する硬変によって判定される、態様１０に記載の方法または態様１０に記載の使用のための化合物。
（態様１５）
ＨＢＶ感染が、ＨＢＶタンパク質または抗原の存在によって判定される、態様１０に記載の方法または態様１０に記載の使用のための化合物。
（態様１６）
ＨＢＶ感染が、ＨＢＶタンパク質または抗原に対する抗体の存在によって判定される、態様１０に記載の方法または態様１０に記載の使用のための化合物。
（態様１７）
ＨＢＶ感染が、ＨＢＶウイルス負荷によって判定される、態様１０に記載の方法または態様１０に記載の使用のための化合物。
（態様１８）
ＨＢＶ感染が、ＨＢＶ ＤＮＡの存在によって判定される、態様１０に記載の方法または態様１０に記載の使用のための化合物。
（態様１９）
ＨＢＶ感染が、ＨＢＶ表面抗原（ＨＢｓＡＧ）の存在、ＨＢＶコア抗原（ＨＢｃＡＧ）の存在、ＨＢＶエンベロープ抗原（ＨＢｅＡｇ）の存在、ＨＢＶｘ抗原（ＨＢｘＡｇ）の存在、ＨＢＶコア関連抗原（ＨＢｃｒＡｇ）の存在、ＨＢＶ表面抗原に対する抗体（抗ＨＢｓＡｇ）の存在、ＨＢＶコア抗原に対する抗体（抗ＨＢｃＡｇ）の存在、ＨＢＶエンベロープ抗原に対する抗体（抗ＨＢｅＡｇ）の存在、ＨＢＶｘ抗原に対する抗体（抗ＨＢｘＡｇ）の存在、ＨＢＶコア関連抗原に対する抗体（抗ＨＢｃｒＡｇ）の存在、ＨＢＶ薬物の使用、ＨＢＶウイルス負荷、ＨＢＶ ＤＮＡの存在、ＨＢＶ ｍＲＮＡの存在、及びＨＢＶタンパク質の存在からなる群から選択される変数のうちの少なくとも１つによって判定される、態様１～６のいずれか１項に記載の方法または態様７～９のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
（態様２０）
ＨＢＶ感染が、ＨＢｓＡｇの存在によって判定される、態様１９に記載の方法または態様１９に記載の使用のための化合物。
（態様２１）
ＨＢＶ感染が、ＨＢｃＡｇの存在によって判定される、態様１９に記載の方法または態様１９に記載の使用のための化合物。
（態様２２）
ＨＢＶ感染が、ＨＢｅＡｇの存在によって判定される、態様１９に記載の方法または態様１９に記載の使用のための化合物。
（態様２３）
ＨＢＶ感染が、ＨＢｘＡｇの存在によって判定される、態様１９に記載の方法または態様１９に記載の使用のための化合物。
（態様２４）
ＨＢＶ感染が、ＨＢｃｒＡｇの存在によって判定される、態様１９に記載の方法または態様１９に記載の使用のための化合物。
（態様２５）
ＨＢＶ感染が、抗ＨＢｓＡｇの存在によって判定される、態様１９に記載の方法または態様１９に記載の使用のための化合物。
（態様２６）
ＨＢＶ感染が、抗ＨＢｃＡｇの存在によって判定される、態様１９に記載の方法または態様１９に記載の使用のための化合物。
（態様２７）
ＨＢＶ感染が、抗ＨＢｅＡｇの存在によって判定される、態様１９に記載の方法または態様１９に記載の使用のための化合物。
（態様２８）
ＨＢＶ感染が、抗ＨＢｘＡｇの存在によって判定される、態様１９に記載の方法または態様１９に記載の使用のための化合物。
（態様２９）
ＨＢＶ感染が、抗ＨＢｃｒＡｇの存在によって判定される、態様１９に記載の方法または態様１９に記載の使用のための化合物。
（態様３０）
ＨＢＶ感染が、ＨＢＶ薬物の使用によって判定される、態様１９に記載の方法または態様１９に記載の使用のための化合物。
（態様３１）
ＨＢＶ感染が、ＨＢＶウイルス負荷によって判定される、態様１９に記載の方法または態様１９に記載の使用のための化合物。
（態様３２）
ＨＢＶ感染が、ＨＢＶ ＤＮＡの存在によって判定される、態様１９に記載の方法または態様１９に記載の使用のための化合物。
（態様３３）
ＨＢＶ感染が、ＨＢＶ ｍＲＮＡの存在によって判定される、態様１９に記載の方法または態様１９に記載の使用のための化合物。
（態様３４）
ＨＢＶ感染が、ＨＢＶタンパク質の存在によって判定される、態様１９に記載の方法または態様１９に記載の使用のための化合物。
（態様３５）
７－（６－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリジン－３－イル）－１－（（トランス）－４－メトキシシクロヘキシル）－３，４－ジヒドロピラジノ［２，３－ｂ］ピラジン－２（１Ｈ）－オンまたはその薬学的に許容される塩もしくは互変異生体が、第２の治療剤と組み合わせて、ＨＢＶ感染を特徴とする前記ＨＣＣ患者に投与される、態様１～６もしくは１０～３４のいずれか１項に記載の方法または態様７～３４のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
（態様３６）
前記第２の治療剤が、ソラフェニブである、態様３５に記載の方法または態様３５に記載の使用のための化合物。
（態様３７）
前記第２の治療剤が、３－（５－アミノ－２－メチル－４－オキソ－４Ｈ－キナゾリン－３－イル）－ピペリジン－２，６－ジオン（化合物２）である、態様３５に記載の方法または態様３５に記載の使用のための化合物。
（態様３８）
前記第２の治療剤が、免疫チェックポイント阻害剤である、態様３５に記載の方法または態様３５に記載の使用のための化合物。
（態様３９）
７－（６－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリジン－３－イル）－１－（（トランス）－４－メトキシシクロヘキシル）－３，４－ジヒドロピラジノ［２，３－ｂ］ピラジン－２（１Ｈ）－オンまたはその薬学的に許容される塩もしくは互変異生体が、第２及び第３の治療剤と組み合わせて、ＨＢＶ感染を特徴とする前記ＨＣＣ患者に投与される、態様１～６もしくは１０～３４のいずれか１項に記載の方法または態様７～３４のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
（態様４０）
前記第２及び前記第３の治療剤が、ソラフェニブ、化合物２、及び免疫チェックポイント阻害剤からなる群から選択される、態様３９に記載の方法または態様３９に記載の使用のための化合物。
（態様４１）
前記免疫チェックポイント阻害剤が、ニボルマブである、態様４０に記載の方法または態様４０に記載の使用のための化合物。
（態様４２）
前記ＨＣＣが、切除不能なＨＣＣである、態様１～６もしくは１０～４１のいずれか１項に記載の方法または態様７～４１のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
（態様４３）
前記ＨＣＣが、以前に治療されていないＨＣＣである、態様１～６もしくは１０～４２のいずれか１項に記載の方法または態様７～４２のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
（態様４４）
前記ＨＣＣが、以前に治療されたＨＣＣであり、前記以前の治療が、ソラフェニブを含む、態様１～６もしくは１０～４２のいずれか１項に記載の方法または態様７～４２のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
（態様４５）
前記ＨＣＣが、以前に治療されたＨＣＣであり、前記以前の治療が、化学療法を含む、態様１～６もしくは１０～４２のいずれか１項に記載の方法または態様７～４２のいずれか１項に記載の使用のための化合物。

Claims (25)

  1. ７－（６－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリジン－３－イル）－１－（（トランス）－４－メトキシシクロヘキシル）－３，４－ジヒドロピラジノ［２，３－ｂ］ピラジン－２（１Ｈ）－オンまたはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体を含む、患者におけるＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）感染を特徴とする肝細胞癌（ＨＣＣ）を治療または予防するための薬学的組成物。
  2. ７－（６－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリジン－３－イル）－１－（（トランス）－４－メトキシシクロヘキシル）－３，４－ジヒドロピラジノ［２，３－ｂ］ピラジン－２（１Ｈ）－オンまたはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体を含む、患者におけるＨＢＶ感染を特徴とするＨＣＣを治療または予防するための薬学的組成物であって、前記患者からの生体検査試料がＨＢＶ感染についてスクリーニングされ、該患者がＨＢＶ感染を特徴とするＨＣＣを有する、前記薬学的組成物。
  3. ７－（６－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリジン－３－イル）－１－（（トランス）－４－メトキシシクロヘキシル）－３，４－ジヒドロピラジノ［２，３－ｂ］ピラジン－２（１Ｈ）－オンまたはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体を含む、患者におけるＨＢＶ感染を特徴とするＨＣＣを治療または予防するための薬学的組成物であって、前記患者が、ａ）前記患者から生体検査試料を得ることと、ｂ）前記試料をＨＢＶ感染について分析することと、ｃ）前記試料においてＨＢＶ感染が判定された場合、７－（６－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリジン－３－イル）－１－（（トランス）－４－メトキシシクロヘキシル）－３，４－ジヒドロピラジノ［２，３－ｂ］ピラジン－２（１Ｈ）－オンまたはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体による治療のための、ＨＣＣを有する前記患者を選択することと、を含む方法によって選択される、前記薬学的組成物。
  4. ７－（６－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリジン－３－イル）－１－（（トランス）－４－メトキシシクロヘキシル）－３，４－ジヒドロピラジノ［２，３－ｂ］ピラジン－２（１Ｈ）－オンまたはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体を含む、患者におけるＨＢＶ感染を特徴とするＨＣＣを治療または予防するための薬学的組成物であって、７－（６－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリジン－３－イル）－１－（（トランス）－４－メトキシシクロヘキシル）－３，４－ジヒドロピラジノ［２，３－ｂ］ピラジン－２（１Ｈ）－オンまたはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体による治療に対する反応が、ａ）前記患者から生体検査試料を得ることと、ｂ）前記試料をＨＢＶ感染について分析することと、ｃ）前記試料においてＨＢＶ感染が判定された場合、ＨＣＣを有する前記患者における７－（６－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリジン－３－イル）－１－（（トランス）－４－メトキシシクロヘキシル）－３，４－ジヒドロピラジノ［２，３－ｂ］ピラジン－２（１Ｈ）－オンまたはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体による治療に対する反応の可能性の増大を予測することと、を含む方法によって予測される、前記薬学的組成物。
  5. ７－（６－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリジン－３－イル）－１－（（トランス）－４－メトキシシクロヘキシル）－３，４－ジヒドロピラジノ［２，３－ｂ］ピラジン－２（１Ｈ）－オンまたはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体を含む、患者におけるＨＢＶ感染を特徴とするＨＣＣを治療または予防するための薬学的組成物であって、７－（６－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリジン－３－イル）－１－（（トランス）－４－メトキシシクロヘキシル）－３，４－ジヒドロピラジノ［２，３－ｂ］ピラジン－２（１Ｈ）－オンまたはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体の治療効果が、ａ）前記患者から生体検査試料を得ることと、ｂ）前記試料をＨＢＶ感染について分析することと、ｃ）前記試料においてＨＢＶ感染が判定された場合、ＨＣＣを有する前記患者における７－（６－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリジン－３－イル）－１－（（トランス）－４－メトキシシクロヘキシル）－３，４－ジヒドロピラジノ［２，３－ｂ］ピラジン－２（１Ｈ）－オンまたはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体の治療効果の可能性の増大を予測することと、を含む方法によって予測される、前記薬学的組成物。
  6. 請求項３～５のいずれか１項に記載の方法における使用のための、７－（６－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリジン－３－イル）－１－（（トランス）－４－メトキシシクロヘキシル）－３，４－ジヒドロピラジノ［２，３－ｂ］ピラジン－２（１Ｈ）－オンまたはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体を含む薬学的組成物であって、前記方法が、ｄ）７－（６－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリジン－３－イル）－１－（（トランス）－４－メトキシシクロヘキシル）－３，４－ジヒドロピラジノ［２，３－ｂ］ピラジン－２（１Ｈ）－オンまたはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体を、ＨＣＣを有する前記患者に投与するステップを更に含む、前記薬学的組成物。
  7. ＨＢＶ感染が、ＨＢＶの患者履歴、ＨＢＶに対する以前または現在の治療、ＨＢＶに起因する硬変、ＨＢＶタンパク質または抗原の存在、ＨＢＶタンパク質または抗原に対する抗体の存在、ＨＢＶウイルス負荷、及びＨＢＶ ＤＮＡの存在からなる群から選択される変数のうちの少なくとも１つによって判定される、請求項１、２及び６のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
  8. ＨＢＶ感染が、ＨＢＶ表面抗原（ＨＢｓＡＧ）の存在、ＨＢＶコア抗原（ＨＢｃＡＧ）の存在、ＨＢＶエンベロープ抗原（ＨＢｅＡｇ）の存在、ＨＢＶｘ抗原（ＨＢｘＡｇ）の存在、ＨＢＶコア関連抗原（ＨＢｃｒＡｇ）の存在、ＨＢＶ表面抗原に対する抗体（抗ＨＢｓＡｇ）の存在、ＨＢＶコア抗原に対する抗体（抗ＨＢｃＡｇ）の存在、ＨＢＶエンベロープ抗原に対する抗体（抗ＨＢｅＡｇ）の存在、ＨＢＶｘ抗原に対する抗体（抗ＨＢｘＡｇ）の存在、ＨＢＶコア関連抗原に対する抗体（抗ＨＢｃｒＡｇ）の存在、ＨＢＶ薬物の使用、ＨＢＶウイルス負荷、ＨＢＶ ＤＮＡの存在、ＨＢＶ ｍＲＮＡの存在、及びＨＢＶタンパク質の存在からなる群から選択される変数のうちの少なくとも１つによって判定される、請求項１、２及び６のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
  9. ７－（６－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリジン－３－イル）－１－（（トランス）－４－メトキシシクロヘキシル）－３，４－ジヒドロピラジノ［２，３－ｂ］ピラジン－２（１Ｈ）－オンまたはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体が、第２の治療剤と組み合わせて、ＨＢＶ感染を特徴とする前記ＨＣＣ患者に投与されるように用いられることを特徴とする、請求項１、２及び６～８のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
  10. 前記第２の治療剤が、ソラフェニブである、請求項９に記載の薬学的組成物。
  11. 前記第２の治療剤が、３－（５－アミノ－２－メチル－４－オキソ－４Ｈ－キナゾリン－３－イル）－ピペリジン－２，６－ジオン（化合物２）である、請求項９に記載の薬学的組成物。
  12. 前記第２の治療剤が、免疫チェックポイント阻害剤である、請求項９に記載の薬学的組成物。
  13. ７－（６－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリジン－３－イル）－１－（（トランス）－４－メトキシシクロヘキシル）－３，４－ジヒドロピラジノ［２，３－ｂ］ピラジン－２（１Ｈ）－オンまたはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体が、第２及び第３の治療剤と組み合わせて、ＨＢＶ感染を特徴とする前記ＨＣＣ患者に投与されるように用いられることを特徴とする、請求項１、２及び６～８のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
  14. 前記第２及び前記第３の治療剤が、ソラフェニブ、化合物２、及び免疫チェックポイント阻害剤からなる群から選択される、請求項１３に記載の薬学的組成物。
  15. 前記免疫チェックポイント阻害剤が、ニボルマブである、請求項１４に記載の薬学的組成物。
  16. 前記ＨＣＣが、切除不能なＨＣＣである、請求項１、２及び６～１５のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
  17. 前記ＨＣＣが、以前に治療されていないＨＣＣである、請求項１、２及び６～１６のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
  18. 前記ＨＣＣが、以前に治療されたＨＣＣであり、前記以前の治療が、ソラフェニブを含む、請求項１、２及び６～１６のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
  19. 前記ＨＣＣが、以前に治療されたＨＣＣであり、前記以前の治療が、化学療法を含む、請求項１、２及び６～１６のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
  20. ＨＢＶ感染が、ＨＢＶの患者履歴、ＨＢＶに対する以前または現在の治療、ＨＢＶに起因する硬変、ＨＢＶタンパク質または抗原の存在、ＨＢＶタンパク質または抗原に対する抗体の存在、ＨＢＶウイルス負荷、及びＨＢＶ ＤＮＡの存在からなる群から選択される変数のうちの少なくとも１つによって判定される、請求項３～５のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
  21. ＨＢＶ感染が、ＨＢＶ表面抗原（ＨＢｓＡＧ）の存在、ＨＢＶコア抗原（ＨＢｃＡＧ）の存在、ＨＢＶエンベロープ抗原（ＨＢｅＡｇ）の存在、ＨＢＶｘ抗原（ＨＢｘＡｇ）の存在、ＨＢＶコア関連抗原（ＨＢｃｒＡｇ）の存在、ＨＢＶ表面抗原に対する抗体（抗ＨＢｓＡｇ）の存在、ＨＢＶコア抗原に対する抗体（抗ＨＢｃＡｇ）の存在、ＨＢＶエンベロープ抗原に対する抗体（抗ＨＢｅＡｇ）の存在、ＨＢＶｘ抗原に対する抗体（抗ＨＢｘＡｇ）の存在、ＨＢＶコア関連抗原に対する抗体（抗ＨＢｃｒＡｇ）の存在、ＨＢＶ薬物の使用、ＨＢＶウイルス負荷、ＨＢＶ ＤＮＡの存在、ＨＢＶ ｍＲＮＡの存在、及びＨＢＶタンパク質の存在からなる群から選択される変数のうちの少なくとも１つによって判定される、請求項３～５のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
  22. 前記ＨＣＣが、切除不能なＨＣＣである、請求項３～５、２０及び２１のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
  23. 前記ＨＣＣが、以前に治療されていないＨＣＣである、請求項３～５、２０、２１及び２２のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
  24. 前記ＨＣＣが、以前に治療されたＨＣＣであり、前記以前の治療が、ソラフェニブを含む、請求項３～５、２０、２１及び２２のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
  25. 前記ＨＣＣが、以前に治療されたＨＣＣであり、前記以前の治療が、化学療法を含む、請求項３～５、２０、２１及び２２のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
JP2019570538A 2017-06-22 2018-06-21 Ｂ型肝炎ウイルス感染を特徴とする肝細胞癌の治療 Active JP7282045B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201762523688P 2017-06-22 2017-06-22
US62/523,688 2017-06-22
PCT/US2018/038697 WO2018237114A1 (en) 2017-06-22 2018-06-21 TREATMENT OF HEPATOCELLULAR CARCINOMA CHARACTERIZED BY HEPATITIS B VIRUS INFECTION

Publications (3)

Publication Number Publication Date
JP2020524686A JP2020524686A (ja) 2020-08-20
JP2020524686A5 JP2020524686A5 (ja) 2021-08-12
JP7282045B2 true JP7282045B2 (ja) 2023-05-26

Family

ID=64735796

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2019570538A Active JP7282045B2 (ja) 2017-06-22 2018-06-21 Ｂ型肝炎ウイルス感染を特徴とする肝細胞癌の治療

Country Status (15)

Country Link
US (2) US11096940B2 (ja)
EP (1) EP3641772B1 (ja)
JP (1) JP7282045B2 (ja)
KR (1) KR20200019229A (ja)
CN (1) CN110996955A (ja)
AU (1) AU2018289539A1 (ja)
BR (1) BR112019027402A2 (ja)
CA (1) CA3067585A1 (ja)
EA (1) EA202090103A1 (ja)
ES (1) ES2959860T3 (ja)
IL (1) IL271491B2 (ja)
MX (1) MX2019015731A (ja)
SG (1) SG11201912403SA (ja)
TW (1) TWI787284B (ja)
WO (1) WO2018237114A1 (ja)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EA202090103A1 (ru) * 2017-06-22 2020-04-24 Селджин Корпорейшн Лечение гепатоцеллюлярной карциномы, которая характеризуется вирусной инфекцией гепатита b
CN114159572B (zh) * 2022-01-27 2023-01-24 中以海德人工智能药物研发股份有限公司 一种用于治疗病毒性肝炎的药物组合物

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2007139742A (ja) 2005-11-18 2007-06-07 Chi Mei Foundation Medical Center 肝細胞癌の素因および／または予後を決定するためのバイオマーカー
JP2014528450A (ja) 2011-10-04 2014-10-27 インスティテュート フォー ヘパタイティス アンド ウィルス リサーチＩｎｓｔｉｔｕｔｅ Ｆｏｒ Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ａｎｄ Ｖｉｒｕｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ 肝細胞癌を含む癌の阻害剤、および肝炎ウイルス複製の阻害剤としての置換アミノチアゾール
JP2015500236A5 (ja) 2012-11-30 2015-12-24
WO2017004267A1 (en) 2015-06-29 2017-01-05 Abraxis Bioscience, Llc Methods of treating solid tumors using nanoparticle mtor inhibitor combination therapy
JP2017514806A (ja) 2014-04-16 2017-06-08 シグナル ファーマシューティカルズ，エルエルシー Ｔｏｒキナーゼ阻害剤組み合わせ療法を使用して癌を治療する方法

Family Cites Families (200)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE262026C (ja)
US3507866A (en) 1967-08-08 1970-04-21 Merck & Co Inc 1h - imidazo(4,5-b)pyrazin - 2 - one and processes for their preparation
US3567725A (en) 1968-11-20 1971-03-02 Merck & Co Inc Process for preparation of 1h-imidazo-(4,5-b)pyrazin-2-ones
US4294836A (en) 1980-03-24 1981-10-13 Sterling Drug Inc. 1,3-Dihydro-6-(pyridinyl)-2H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-ones and -imidazo[4,5-b]-pyridine-2-thiones and their cardiotonic use
US4317909A (en) 1980-03-24 1982-03-02 Sterling Drug Inc. Preparation of 1,3-dihydro-5-(pyridinyl)-2H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-ones
US4294837A (en) 1980-03-28 1981-10-13 Sterling Drug Inc. 1,3-Dihydro-6-(pyridinyl)-2H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-ones and -imidazo[4,5-b]pyridine-2-thiones and their cardiotonic use
US4309537A (en) 1980-03-28 1982-01-05 Sterling Drug Inc. Production of imidazo[4,5-b]pyridin-2-ones or thiones
GB8709448D0 (en) 1987-04-21 1987-05-28 Pfizer Ltd Heterobicyclic quinoline derivatives
JPS63275582A (ja) 1987-05-02 1988-11-14 Naade Kenkyusho:Kk ２−アミノイミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジン誘導体の製造方法
FR2643903A1 (fr) 1989-03-03 1990-09-07 Union Pharma Scient Appl Nouveaux derives de benzimidazole, leurs procedes de preparation, intermediaires de synthese, compositions pharmaceutiques les contenant, utiles notamment pour le traitement des maladies cardiovasculaires, et des ulceres duodenaux
US4963561A (en) 1990-02-28 1990-10-16 Sterling Drug Inc. Imidazopyridines, their preparation and use
TW274550B (ja) 1992-09-26 1996-04-21 Hoechst Ag
US6051227A (en) 1995-07-25 2000-04-18 The Regents Of The University Of California, Office Of Technology Transfer Blockade of T lymphocyte down-regulation associated with CTLA-4 signaling
US5811097A (en) 1995-07-25 1998-09-22 The Regents Of The University Of California Blockade of T lymphocyte down-regulation associated with CTLA-4 signaling
US5855887A (en) 1995-07-25 1999-01-05 The Regents Of The University Of California Blockade of lymphocyte down-regulation associated with CTLA-4 signaling
DE19601627A1 (de) 1996-01-18 1997-07-24 Bayer Ag Heteroatomhaltige Cyclopentanopyridyl-Oxazolidinone
US6031105A (en) 1996-04-09 2000-02-29 Pfizer Inc Substituted pyridines
US6207157B1 (en) 1996-04-23 2001-03-27 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Conjugate vaccine for nontypeable Haemophilus influenzae
JP2001517699A (ja) 1997-09-26 2001-10-09 アスタ メディカ アクチエンゲゼルシャフト セリン／トレオニンプロテインキナーゼ作用の変性のためのアザベンズイミダゾールを基礎とする化合物
WO1999028459A1 (en) 1997-11-27 1999-06-10 Chugai Research Institute For Molecular Medicine, Inc. Examination method, examination reagent and remedy for diseases caused by variation in lkb1 gene
ZA9810490B (en) 1997-12-03 1999-05-20 Dainippon Pharmaceutical Co 2-Aryl-8-oxodihydropurine derivative process for the preparation thereof pharmaceutical composition containing the same and intermediate therefor
EE05627B1 (et) 1998-12-23 2013-02-15 Pfizer Inc. CTLA-4 vastased inimese monoklonaalsed antikehad
JP2003146987A (ja) 1999-05-31 2003-05-21 Dainippon Pharmaceut Co Ltd ２−アリールプリン−９−アセトアミド誘導体
AU4951300A (en) 1999-05-31 2000-12-18 Chugai Research Institute For Molecular Medicine, Inc. Lkb1 gene knockout animals
JP3814125B2 (ja) 1999-06-02 2006-08-23 大日本住友製薬株式会社 ２−アリール−８−オキソジヒドロプリン誘導体からなる医薬
US7605238B2 (en) 1999-08-24 2009-10-20 Medarex, Inc. Human CTLA-4 antibodies and their uses
CN1371416B (zh) 1999-08-24 2012-10-10 梅达里克斯公司 人ctla-4抗体及其应用
JP2002100363A (ja) 2000-09-25 2002-04-05 Mitsubishi Chemicals Corp リチウム二次電池用正極材料、リチウム二次電池用正極及びリチウム二次電池
JP2002167387A (ja) 2000-11-29 2002-06-11 Dainippon Pharmaceut Co Ltd ２−（７，８−ジヒドロ−８−オキソ−９ｈ−プリン−９−イル）酢酸誘導体
ES2249384T3 (es) 2000-12-12 2006-04-01 Neurogen Corporation Espiro(isobenzofuran-1,4'-piperadin)-3-onas y 3h-espirobenzofuran-1,4-piperidinas.
WO2002076954A1 (en) 2001-03-23 2002-10-03 Smithkline Beecham Corporation Compounds useful as kinase inhibitors for the treatment of hyperproliferative diseases
JP3876254B2 (ja) 2001-09-04 2007-01-31 ベーリンガー インゲルハイム ファルマ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ウント コンパニー コマンディトゲゼルシャフト 新規なジヒドロプテリジノン、その製造方法及びその医薬組成物としての使用
WO2003032989A1 (en) 2001-10-18 2003-04-24 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. 1,4-disubstituted benzo-fused urea compounds as cytokine inhibitors
PE20030968A1 (es) 2002-02-28 2004-01-12 Novartis Ag Derivados de 5-feniltiazol como inhibidores de cinasas
US7247621B2 (en) 2002-04-30 2007-07-24 Valeant Research & Development Antiviral phosphonate compounds and methods therefor
RU2004135392A (ru) 2002-05-06 2005-06-27 Дженелэбс Текнолоджиз, Инк. (Us) Производные нуклеозидов для лечения инфекции, вызываемой вирусом гепатита с
US7323479B2 (en) 2002-05-17 2008-01-29 Celgene Corporation Methods for treatment and management of brain cancer using 1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-methylisoindoline
US20040204420A1 (en) 2002-08-05 2004-10-14 Rana Tariq M. Compounds for modulating RNA interference
JP2006512313A (ja) 2002-10-31 2006-04-13 アムジェン インコーポレイテッド 抗炎症剤
EP2316831B1 (en) 2002-11-21 2013-03-06 Novartis AG 2-(morpholin-4-yl)pyrimidines as phosphotidylinositol (PI) 3-kinase inhibitors and their use in the treatment of cancer
WO2004056875A1 (en) 2002-12-23 2004-07-08 Wyeth Antibodies against pd-1 and uses therefor
BRPI0406809A (pt) 2003-01-17 2005-12-27 Warner Lambert Co Heterociclos substituìdos de 2-aminopiridina como inibidores da proliferação celular
EP1599478B1 (de) 2003-02-26 2007-05-09 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG Dihydropteridinone, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel
GB0305152D0 (en) 2003-03-06 2003-04-09 Novartis Ag Organic compounds
US7135298B2 (en) 2003-03-26 2006-11-14 The Burnham Institute For Medical Research Screening assay for agents that alter target of Rapamycin activity
GB2400101A (en) 2003-03-28 2004-10-06 Biofocus Discovery Ltd Compounds capable of binding to the active site of protein kinases
US20040213757A1 (en) 2003-04-23 2004-10-28 Wyeth Holdings Corporation Water soluble wortmannin derivatives
AR044519A1 (es) 2003-05-02 2005-09-14 Novartis Ag Derivados de piridin-tiazol amina y de pirimidin-tiazol amina
BRPI0410846B8 (pt) 2003-05-30 2021-05-25 Gilead Pharmasset Llc nucleosídeo e composição farmacêutica compreendendo o mesmo
US7476665B2 (en) 2003-06-26 2009-01-13 Merck & Co., Inc. Benzodiazepine CGRP receptor antagonists
GB0315259D0 (en) 2003-06-30 2003-08-06 Cyclacel Ltd Use
WO2005010174A2 (en) 2003-07-17 2005-02-03 University Of Dundee Methods for use of an lkb1/strad7mo25 complex
GB0320197D0 (en) 2003-08-28 2003-10-01 Novartis Ag Organic compounds
US20080194019A1 (en) 2003-09-09 2008-08-14 Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. Tumor Suppressor Lkb1 Kinase Directly Activates Amp-Activated Kinase
US20090186929A1 (en) 2003-11-10 2009-07-23 U.S. Department Of Veterans Affairs Method and agent for inducing apoptosis/cell death in leukemia cells
EP1750715A1 (en) 2004-06-04 2007-02-14 Icos Corporation Methods for treating mast cell disorders
DE102004029784A1 (de) 2004-06-21 2006-01-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 2-Benzylaminodihydropteridinone, Verfahren zur deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
WO2006001266A1 (ja) 2004-06-23 2006-01-05 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. ２－アリールプリン誘導体の製造方法
WO2006020755A2 (en) 2004-08-10 2006-02-23 Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. Methods for identifying inhibitors of the mtor pathway as diabetes therapeutics
US20060058311A1 (en) 2004-08-14 2006-03-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combinations for the treatment of diseases involving cell proliferation
GB0420719D0 (en) 2004-09-17 2004-10-20 Addex Pharmaceuticals Sa Novel allosteric modulators
JP2008514628A (ja) 2004-09-24 2008-05-08 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ 蛋白質キナーゼ類のイミダゾ｛４，５−ｂ｝ピラジノン阻害剤
GB0423653D0 (en) 2004-10-25 2004-11-24 Piramed Ltd Pharmaceutical compounds
CN101048410B (zh) 2004-10-29 2010-06-23 泰博特克药品有限公司 抑制hiv的双环嘧啶衍生物
US7855205B2 (en) 2004-10-29 2010-12-21 Janssen Pharmaceutica Nv Pyrimidinyl substituted fused-pyrrolyl compounds useful in treating kinase disorders
SE0403006D0 (sv) 2004-12-09 2004-12-09 Biovitrum Ab New compounds
CA2590294A1 (en) 2004-12-13 2006-06-22 Sunesis Pharmaceuticals, Inc. Pyrido pyrimidinones, dihydro pyrimido pyrimidinones and pteridinones useful as raf kinase inhibitors
AU2006215386B2 (en) 2005-02-16 2009-06-11 Astrazeneca Ab Chemical compounds
WO2006091737A1 (en) 2005-02-24 2006-08-31 Kemia, Inc. Modulators of gsk-3 activity
US20100130473A1 (en) 2005-02-25 2010-05-27 Marc Geoffrey Hummersone Compounds
JP2008531538A (ja) 2005-02-25 2008-08-14 クドス ファーマシューティカルズ リミテッド ２，４−ジアミノ−ピリドピリミジン誘導体とｍＴＯＲ阻害剤としてのその使用
MX2007012393A (es) 2005-04-05 2008-02-22 Pharmacopeia Inc Derivados de purina e imidazopiridina para la inmunosupresion.
EP1899463A4 (en) 2005-05-09 2009-11-25 Ariad Pharma Inc BIOMARKERS FOR EVALUATING THE PROBABILITY THAT A TUMOR IS SENSITIVE TO A MTOR INHIBITOR
CA2607147C (en) 2005-05-09 2018-07-17 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Human monoclonal antibodies to programmed death 1 (pd-1) and methods for treating cancer using anti-pd-1 antibodies alone or in combination with other immunotherapeutics
GB0509748D0 (en) 2005-05-13 2005-06-22 Univ Glasgow Materials and methods relating to cell based therapies
US7709517B2 (en) 2005-05-13 2010-05-04 The Regents Of The University Of California Diarylhydantoin compounds
JP5252635B2 (ja) 2005-07-01 2013-07-31 メダレックス インコーポレーティッド プログラム死リガンド１（ｐｄ−ｌ１）に対するヒトモノクローナル抗体
DK1931645T3 (da) 2005-10-07 2014-09-29 Exelixis Inc N-(3-aminoquinoxalin-2-yl)-sulfonamidderivater og deres anvendelse som inhibitorer af phosphatidylinositol-3-kinase
CA2624965A1 (en) 2005-10-07 2007-04-19 Exelixis, Inc. Pyridopyrimidinone inhibitors of pi3k.alpha.
PL1940839T3 (pl) 2005-10-07 2013-12-31 Exelixis Inc Pirydopirymidynonowe inhibitory PI3Kalfa
CA2626456C (en) 2005-10-18 2018-01-09 George Mason Intellectual Properties, Inc. Mtor pathway theranostic
PT1951724E (pt) 2005-11-17 2011-08-02 Osi Pharm Inc Inibidores mtor fundidos bicíclicos
PL2275103T3 (pl) 2005-11-21 2014-09-30 Novartis Ag Inhibitory mTOR w leczeniu nowotworów neuroendokrynnych
PL1954699T3 (pl) 2005-11-22 2013-01-31 Kudos Pharm Ltd Pochodne pirydo-, pirazo- i pirymidopirymidyny jako inhibitory mTOR
AR057960A1 (es) 2005-12-02 2007-12-26 Osi Pharm Inc Inhibidores de proteina quinasa biciclicos
GB0525081D0 (en) 2005-12-09 2006-01-18 Astrazeneca Ab Pyrimidine derivatives
GB0525080D0 (en) 2005-12-09 2006-01-18 Astrazeneca Ab Pyrimidine derivatives
GB0525083D0 (en) 2005-12-09 2006-01-18 Astrazeneca Ab Pyrimidine derivatives
JP2009523161A (ja) 2006-01-11 2009-06-18 アストラゼネカ アクチボラグ モルホリノピリミジン誘導体と療法におけるその使用
US20090281075A1 (en) 2006-02-17 2009-11-12 Pharmacopeia, Inc. Isomeric purinones and 1h-imidazopyridinones as pkc-theta inhibitors
US7651687B2 (en) 2006-03-13 2010-01-26 Osi Pharmaceuticals, Inc. Combined treatment with an EGFR kinase inhibitor and an agent that sensitizes tumor cells to the effects of EGFR kinase inhibitors
WO2007121088A2 (en) 2006-04-05 2007-10-25 Novartis Ag Combinations of therapeutic agents for treating cancer
US20070238745A1 (en) 2006-04-07 2007-10-11 University Of South Florida PI3K-Akt Pathway Inhibitors
US8796293B2 (en) 2006-04-25 2014-08-05 Astex Therapeutics Limited Purine and deazapurine derivatives as pharmaceutical compounds
DE602007007323D1 (de) 2006-04-26 2010-08-05 Hoffmann La Roche Thienoä3,2-düpyrimidin-derivat geeignet als pi3k inhibitor
WO2007129044A1 (en) 2006-05-03 2007-11-15 Astrazeneca Ab Thiazole derivatives and their use as anti-tumour agents
JP2009535388A (ja) 2006-05-03 2009-10-01 アストラゼネカ アクチボラグ ピラゾール誘導体、及びそのｐｉ３ｋ阻害薬としての使用
EP2029593A1 (en) 2006-05-22 2009-03-04 AstraZeneca AB Indole derivatives
US20090311249A1 (en) 2006-06-02 2009-12-17 Luca Gianni Capecitabine Combination Therapy
DK2069352T5 (en) 2006-08-02 2017-04-03 Cytokinetics Inc SPECIFIC CHEMICAL UNITS, COMPOSITIONS AND PROCEDURES
KR101438245B1 (ko) 2006-08-23 2014-09-04 쿠도스 파마슈티칼스 리미티드 Ｍｔｏｒ 억제제로서의 2-메틸모르폴린 피리도-, 피라조- 및 피리미도-피리미딘 유도체
EP2471529A3 (en) 2006-09-05 2012-10-10 Emory University Kinase Inhibitors for Preventing or Treating Pathogen Infection and Method of Use Thereof
WO2008030744A2 (en) 2006-09-05 2008-03-13 Board Of Regents, The University Of Texas System Inhibitors of c-met and uses thereof
WO2008032077A1 (en) 2006-09-14 2008-03-20 Astrazeneca Ab Pyrimidine derivatives
WO2008032060A1 (en) 2006-09-14 2008-03-20 Astrazeneca Ab 4-benzimidaz0lyl-6-m0rph0lin0-2-piperazinylpyrimidine derivatives as p13k and mtor inhibitors for the treatment of proliferative disorders
WO2008032033A1 (en) 2006-09-14 2008-03-20 Astrazeneca Ab 4-benzimidazolyl-2-morpholino-6-piperazinylpyrimidine derivatives as pi3k and mtor inhibitors for the treatment of proliferative disorders
US20090270390A1 (en) 2006-09-14 2009-10-29 Astrazeneca Pyrimidine derivatives
WO2008032091A1 (en) 2006-09-14 2008-03-20 Astrazeneca Ab 4-benzimidaz0lyl-6-m0rph0lin0-2-piperidin-4-ylpyrimidine derivatives as pi3k and mtor inhibitors for the treatment of proliferative disorders
WO2008032036A1 (en) 2006-09-14 2008-03-20 Astrazeneca Ab 6-benzimidaz0lyl-2-m0rph0lin0-4- (azetidine, pyrrolidine, piperidine or azepine) pyrimidine derivatives as pi3k and mtor inhibitors for the treatment of proliferative disorders
US20090233926A1 (en) 2006-09-14 2009-09-17 Astrazeneca 2-benzimidazolyl-6-morpholino-4-piperidin-4-ylpyrimidine derivatives as pi3k and mtor inhibitors for the treatment of proliferative disorders
CN101563339A (zh) 2006-09-14 2009-10-21 阿斯利康(瑞典)有限公司 作为 p i 3 k和 m t o r抑制剂用于治疗增殖性疾病的 2 -苯并咪唑基 - 6 -吗啉代 - 4 - (氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶或氮杂)嘧啶衍生物
WO2008032027A1 (en) 2006-09-14 2008-03-20 Astrazeneca Ab Pyrimidine derivatives
WO2008032089A1 (en) 2006-09-14 2008-03-20 Astrazeneca Ab 4-benzimidaz0lyl-2-m0rph0lin0-6-piperidin-4-ylpyrimidine derivatives as pi3k and mtor inhibitors for the treatment of proliferative disorders
US7919490B2 (en) 2006-10-04 2011-04-05 Wyeth Llc 6-substituted 2-(benzimidazolyl)purine and purinone derivatives for immunosuppression
US7902187B2 (en) 2006-10-04 2011-03-08 Wyeth Llc 6-substituted 2-(benzimidazolyl)purine and purinone derivatives for immunosuppression
NZ576279A (en) 2006-10-19 2011-12-22 Signal Pharm Llc Heteroaryl compounds, compositions thereof, and use thereof as protein kinase inhibitors
EP2078016B1 (en) 2006-10-19 2012-02-01 Signal Pharmaceuticals LLC Heteroaryl compounds, compositions thereof, and methods of treatment therewith
US20080161335A1 (en) 2006-11-14 2008-07-03 Vladyka Ronald S Oral formulations
JP5562033B2 (ja) 2006-11-20 2014-07-30 ノバルティス アーゲー ２−メチル−２−［４−（３−メチル−２−オキソ−８−キノリン−３−イル−２，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−フェニル］−プロピオニトリルの塩および結晶形態
US20080234262A1 (en) 2007-03-21 2008-09-25 Wyeth Pyrazolopyrimidine analogs and their use as mtor kinase and pi3 kinase inhibitors
US8263329B2 (en) 2007-03-29 2012-09-11 University Of Pittsburgh - Of The Commonwealth System Of Higher Education Genetic changes in ATM and ATR/CHEK1 as prognostic indicators in cancer
UA99284C2 (ru) 2007-05-11 2012-08-10 Елі Ліллі Енд Компані ИНГИБИТОРЫ р70 S6-КИНАЗЫ
CN104945508B (zh) 2007-06-18 2019-02-22 默沙东有限责任公司 针对人程序性死亡受体pd-1的抗体
US20090274698A1 (en) 2007-07-06 2009-11-05 Shripad Bhagwat Combination anti-cancer therapy
EP2178866A2 (en) 2007-07-09 2010-04-28 AstraZeneca AB Trisubstituted pyrimidine derivatives for the treatment of proliferative diseases
CN101809002B (zh) 2007-07-09 2013-03-27 阿斯利康(瑞典)有限公司 用于与mtor激酶和/或pi3k相关的疾病中的吗啉代嘧啶衍生物
KR20100042643A (ko) 2007-07-09 2010-04-26 아스트라제네카 아베 증식성 질환을 치료하기 위한 삼중치환된 피리미딘 유도체
EP2074118A2 (en) 2007-07-09 2009-07-01 AstraZeneca AB Trisubstituted pyrimidine derivatives for the treatment of proliferative diseases
FR2920428B1 (fr) 2007-08-29 2012-06-15 Univ Rouen Procede de dedoublement de sels de l'omeprazole
NZ583824A (en) 2007-09-26 2012-06-29 Sinai School Medicine Azacytidine analogues and uses thereof
MX2010004260A (es) 2007-10-16 2010-04-30 Wyeth Llc Compuestos de tienopirimidina y pirazolopirimidina y su uso como inhibidores de mtor cinasa y pi3 cinasa.
CA2709784A1 (en) 2007-12-21 2009-07-09 University Of Rochester Method for altering the lifespan of eukaryotic organisms
CN102014914A (zh) 2008-01-15 2011-04-13 惠氏有限责任公司 3h-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶化合物、其作为mtor激酶和pi3激酶抑制剂的用途、以及它们的合成
US20110091574A1 (en) 2008-02-15 2011-04-21 Catholic Healthcare West Treatment of adenocarcinoma expressing lkb1 with mtor inhibitor in combination with cox2 inhibitor
US8168757B2 (en) 2008-03-12 2012-05-01 Merck Sharp & Dohme Corp. PD-1 binding proteins
CA2721072A1 (en) 2008-04-11 2009-10-15 Bionovo, Inc. Anticancer methods employing extracts of gleditsia sinensis lam
KR20110025224A (ko) 2008-06-27 2011-03-09 아빌라 테라퓨틱스, 인크. 헤테로아릴 화합물 및 이의 용도
US8338439B2 (en) 2008-06-27 2012-12-25 Celgene Avilomics Research, Inc. 2,4-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors
WO2010006072A2 (en) 2008-07-08 2010-01-14 The Regents Of The University Of California Mtor modulators and uses thereof
WO2010022243A1 (en) 2008-08-20 2010-02-25 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Chemoprevention of head and neck squamous cell carcinomas
EP3133086B1 (en) 2008-09-26 2018-08-01 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Human anti-pd-1, pd-l1, and pd-l2 antibodies and uses thereof
WO2010044893A1 (en) 2008-10-17 2010-04-22 Merck & Co. Combination therapy
US8110578B2 (en) 2008-10-27 2012-02-07 Signal Pharmaceuticals, Llc Pyrazino[2,3-b]pyrazine mTOR kinase inhibitors for oncology indications and diseases associated with the mTOR/PI3K/Akt pathway
US8846664B2 (en) 2008-11-12 2014-09-30 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Pyrazinopyrazines and derivatives as kinase inhibitors
CN102271683B (zh) 2008-11-13 2014-07-09 吉里德卡利斯托加公司 恶性血液病的治疗
EP2379561B1 (en) 2008-11-25 2015-11-04 University Of Rochester Mlk inhibitors and methods of use
LT4209510T (lt) 2008-12-09 2024-03-12 F. Hoffmann-La Roche Ag Anti-pd-l1 antikūnai ir jų panaudojimas t ląstelių funkcijos pagerinimui
EP2393835B1 (en) 2009-02-09 2017-04-05 Université d'Aix-Marseille Pd-1 antibodies and pd-l1 antibodies and uses thereof
WO2010093435A1 (en) 2009-02-10 2010-08-19 Celgene International Sarl Methods for treating non-small cell lung cancer using 5-azacytidine
AR076418A1 (es) 2009-04-27 2011-06-08 Reddys Lab Inc Dr Preparacion de decitabina
EP2477987B1 (en) 2009-09-14 2018-01-10 Gilead Sciences, Inc. Modulators of toll-like receptors
CN102686225A (zh) 2009-10-26 2012-09-19 西格诺药品有限公司 杂芳基化合物的合成和纯化方法
EP2504028A4 (en) 2009-11-24 2014-04-09 Amplimmune Inc SIMULTANEOUS INHIBITION OF PD-L1 / PD-L2
US8445503B2 (en) 2009-12-23 2013-05-21 Elan Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of polo-like kinase
WO2011082400A2 (en) 2010-01-04 2011-07-07 President And Fellows Of Harvard College Modulators of immunoinhibitory receptor pd-1, and methods of use thereof
US9555033B2 (en) 2010-02-03 2017-01-31 Signal Pharmaceuticals, Llc Identification of LKB1 mutation as a predictive biomarker for sensitivity to TOR kinase inhibitors
JP2013522215A (ja) 2010-03-09 2013-06-13 オーエスアイ・ファーマシューティカルズ，エルエルシー 組合わせ抗癌療法
KR20130038838A (ko) 2010-03-12 2013-04-18 셀진 코포레이션 레날리도미드, 및 예측 인자로서 유전자 및 단백질 바이오마커를 사용한 비호지킨 림프종의 치료 방법
US20110318336A1 (en) 2010-03-29 2011-12-29 George Mason Intellectual Properties, Inc. Identification and Treatment of Aggressive Lung Cancer Tumors
WO2011133668A2 (en) 2010-04-20 2011-10-27 President And Fellows Of Harvard College Methods and compositions for the treatment of cancer
CA2802344C (en) 2010-06-18 2023-06-13 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Bi-specific antibodies against tim-3 and pd-1 for immunotherapy in chronic immune conditions
US8907053B2 (en) 2010-06-25 2014-12-09 Aurigene Discovery Technologies Limited Immunosuppression modulating compounds
US20120028972A1 (en) 2010-07-30 2012-02-02 Lilly Wong Biomarker assays for detecting or measuring inhibition of tor kinase activity
CA2807051A1 (en) 2010-08-10 2012-02-16 Celgene Avilomics Research, Inc. Besylate salt of a btk inhibitor
US20120238562A1 (en) 2011-03-09 2012-09-20 Cedars-Sinai Medical Center Treatment of cancer by targeting molecules that influence mst1/stk4 signaling
EA201391319A1 (ru) * 2011-03-11 2014-03-31 Селджин Корпорейшн Способ лечения рака с использованием 3-(5-амино-2-метил-4-оксо-4h-хиназолин-3-ил)пиперидин-2,6-диона
PT2739153T (pt) 2011-07-29 2018-11-28 Univ Colorado Regents Tratamento de cancro da mama
CN103857804A (zh) 2011-08-03 2014-06-11 西格诺药品有限公司 作为lkb1状态的预测性生物标志物的基因表达谱的鉴定
EP3659599B1 (en) 2011-10-19 2022-12-21 Signal Pharmaceuticals, LLC 1-ethyl-7-(2-methyl-6-(1h-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-3-yl)-3,4-dihydropyrazino[2,3-b]pyrazin-2(1h)-one for use in the treatment of glioblastoma multiforme
EP2770830A4 (en) 2011-10-28 2015-05-27 Celgene Avilomics Res Inc METHODS OF TREATING A DISEASE OR DISEASE ASSOCIATED WITH TYROSINE KINASE BTK (BRUTON'S TYROSINE KINASE)
WO2013075059A1 (en) 2011-11-18 2013-05-23 Vanderbilt University Markers of triple-negative breast cancer and uses thereof
CN104093398B (zh) * 2011-12-02 2017-03-15 西格诺药品有限公司 7‑(6‑(2‑羟基丙烷‑2‑基)吡啶‑3‑基)‑1‑((反式)‑4‑甲氧基环己基)‑3,4‑二氢吡嗪并[2,3‑b]吡嗪‑2(1h)‑酮、其固体形式的药物组合物及其使用方法
WO2013096907A1 (en) 2011-12-22 2013-06-27 Tokai Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for combination therapy using p13k/mtor inhibitors
KR102064626B1 (ko) 2012-02-24 2020-01-09 시그날 파마소티칼 엘엘씨 Tor 키나제 억제자 복합 치료법을 사용한 비소세포 폐암의 치료 방법
AU2013202992B2 (en) 2012-03-15 2015-09-03 Signal Pharmaceuticals, Llc Treatment of cancer with TOR kinase inhibitors
EP2825168B1 (en) 2012-03-15 2018-05-09 Signal Pharmaceuticals, LLC Treatment of cancer with tor kinase inhibitors
TWI635862B (zh) 2012-03-15 2018-09-21 美商標誌製藥公司 使用ｔｏｒ激酶抑制劑之癌症治療
KR20200070416A (ko) 2012-03-15 2020-06-17 시그날 파마소티칼 엘엘씨 Tor 키나제 억제자를 사용하는 암의 치료
US9857359B2 (en) 2012-06-29 2018-01-02 Celgene Corporation Methods for determining drug efficacy using cereblon-associated proteins
EP3524598B1 (en) 2012-08-09 2021-07-07 Celgene Corporation A solid form of (s)-3-(4-((4-morpholinomethyl)benzyl)oxy)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione hydrochloride
HUE057701T2 (hu) 2012-09-11 2022-05-28 Medivation Prostate Therapeutics Llc Enzalutamid kiszerelési formái
AU2013202768B2 (en) 2012-10-18 2015-11-05 Signal Pharmaceuticals, Llc Treatment of cancer with TOR kinase inhibitors
AU2013203714B2 (en) 2012-10-18 2015-12-03 Signal Pharmaceuticals, Llc Inhibition of phosphorylation of PRAS40, GSK3-beta or P70S6K1 as a marker for TOR kinase inhibitory activity
EP2922546A4 (en) 2012-11-20 2016-06-08 Celgene Avilomics Res Inc METHOD FOR THE TREATMENT OF A DISEASE OR DISEASE RELATED TO BRUTON TYROSINE KINASE
AU2014254057A1 (en) 2013-04-17 2015-11-05 Signal Pharmaceuticals, Llc Combination therapy comprising a TOR kinase inhibitor and N-(3-(5-fluoro-2-(4-(2-methoxyethoxy)phenylamino)pyrimidin-4-ylamino)phenyl)acrylamide for treating cancer
TW201526897A (zh) 2013-04-17 2015-07-16 Signal Pharm Llc 使用ｔｏｒ激酶抑制劑組合療法以治療癌症之方法
WO2014172424A1 (en) 2013-04-17 2014-10-23 Signal Pharmaceuticals, Llc Treatment of cancer with dihydropyrazino-pyrazines
WO2014172436A1 (en) * 2013-04-17 2014-10-23 Signal Pharmaceuticals, Llc Combination therapy comprising a tor kinase inhibitor and a 5-substituted quinazolinone compound for treating cancer
US9782427B2 (en) 2013-04-17 2017-10-10 Signal Pharmaceuticals, Llc Methods for treating cancer using TOR kinase inhibitor combination therapy
WO2014172423A1 (en) 2013-04-17 2014-10-23 Signal Pharmaceuticals, Llc Pharmaceutical formulations, processes, solid forms and methods of use relating to 1-ethyl-7-(2-methyl-6-(1h-1,2,4-triazol-3-yl) pyridin-3-yl) -3,4-dihydropyrazino[2,3-b]pyrazin-2(1h)-one
BR112015026292B1 (pt) 2013-04-17 2022-04-12 Signal Pharmaceuticals, Llc Uso de 1-etil-7-(2-metil-6-(1h-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-3,4-dihidropirazino [2,3-b]pirazin-2(1h)- ona e métodos in vitro
EA029072B1 (ru) 2013-04-17 2018-02-28 СИГНАЛ ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ, ЭлЭлСи Комбинированная терапия, включающая соединение дигидропиразинопиразина и антагонист рецептора андрогена для лечения рака простаты
BR112015026238A8 (pt) 2013-04-17 2019-12-24 Signal Pharm Llc composto dihidropirazino-pirazina, composição farmacêutica que o compreende, uso do composto, métodos para inibir ou medir a fosforilação e para inibir a atividade da proteína quinase, bem como kit
US9604939B2 (en) 2013-05-29 2017-03-28 Signal Pharmaceuticals, Llc Pharmaceutical compositions of 7-(6-(2-hydroxypropan-2-YL)pyridin-3-YL)-1-((trans)-4-methoxycyclohexyl)-3,4-dihydropyrazino [2,3-B]pyrazin-2(1H)-one, a solid form thereof and methods of their use
CN105792816A (zh) 2013-10-04 2016-07-20 西格诺药品有限公司 以基因突变为特征的癌症的预防或治疗中的tor激酶抑制剂
US9415049B2 (en) 2013-12-20 2016-08-16 Celgene Avilomics Research, Inc. Heteroaryl compounds and uses thereof
WO2015160869A1 (en) 2014-04-16 2015-10-22 Signal Pharmaceuticals, Llc Methods for treating cancer using tor kinase inhibitor combination therapy
NZ714742A (en) 2014-04-16 2017-04-28 Signal Pharm Llc Solid forms of 1-ethyl-7-(2-methyl-6-(1h-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-3-yl)-3,4-dihydropyrazino[2,3-b]pyrazin-2(1h)-one, compositions thereof and methods of their use
EP3131551A4 (en) 2014-04-16 2017-09-20 Signal Pharmaceuticals, LLC SOLID FORMS COMPRISING 1-ETHYL-7-(2-METHYL-6-(1H-1,2,4-TRIAZOL-3-YL) PYRIDIN-3-YL)-3,4-DIHYDROPYRAZINO(2,3-b)PYRAZIN-2(1H)-ONE, AND A COFORMER, COMPOSITIONS AND METHODS OF USE THEREOF
EA202090103A1 (ru) * 2017-06-22 2020-04-24 Селджин Корпорейшн Лечение гепатоцеллюлярной карциномы, которая характеризуется вирусной инфекцией гепатита b

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2007139742A (ja) 2005-11-18 2007-06-07 Chi Mei Foundation Medical Center 肝細胞癌の素因および／または予後を決定するためのバイオマーカー
JP2014528450A (ja) 2011-10-04 2014-10-27 インスティテュート フォー ヘパタイティス アンド ウィルス リサーチＩｎｓｔｉｔｕｔｅ Ｆｏｒ Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ａｎｄ Ｖｉｒｕｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ 肝細胞癌を含む癌の阻害剤、および肝炎ウイルス複製の阻害剤としての置換アミノチアゾール
JP2015500236A5 (ja) 2012-11-30 2015-12-24
JP2016516821A5 (ja) 2014-04-16 2017-05-25
JP2017514806A (ja) 2014-04-16 2017-06-08 シグナル ファーマシューティカルズ，エルエルシー Ｔｏｒキナーゼ阻害剤組み合わせ療法を使用して癌を治療する方法
WO2017004267A1 (en) 2015-06-29 2017-01-05 Abraxis Bioscience, Llc Methods of treating solid tumors using nanoparticle mtor inhibitor combination therapy

Non-Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
A PHASE 1/2, MULTI-CENTER, OPEN-LABEL, DOSE FINDING STUDY TO ASSESS THESAFETY, TOLERABILITY, PHARMACOKINETICS AND PRELIMINARY EFFICACY OF THE MTORKINASE INHIBITOR CC-223 ADMINISTERED ORALLY TO SUBJECTS WITH ADVANCED SOLIDTUMORS, NONHODGKIN LYMPHOMA OR MULTIPLE MYELOMA，Protocol CC-223-ST-001，Celgene Corporation，2014年，p.1-86
GASTROENTEROLOGY，1986年，Vol.90，p.263-267
Nature Reviews Cancer，2013年，Vol.13，p.123-135
PLOS ONE，2012年，Vol.7, No.7，p.1-11，doi:10.1371/journal.pone.0041931
PLOS ONE，2017年03月23日，Vol.12, No.3，p.1-12，doi:10.1371/journal.pone.0173252
World Journal of Gastroenterology，2016年，Vol.22, No.33，p.7486-7499

Also Published As

Publication number Publication date
TW201904576A (zh) 2019-02-01
CN110996955A (zh) 2020-04-10
ES2959860T3 (es) 2024-02-28
JP2020524686A (ja) 2020-08-20
EP3641772A1 (en) 2020-04-29
KR20200019229A (ko) 2020-02-21
EA202090103A1 (ru) 2020-04-24
IL271491A (en) 2020-02-27
US20220175770A1 (en) 2022-06-09
IL271491B1 (en) 2023-05-01
US11096940B2 (en) 2021-08-24
CA3067585A1 (en) 2018-12-27
BR112019027402A2 (pt) 2020-07-07
IL271491B2 (en) 2023-09-01
EP3641772B1 (en) 2023-08-02
MX2019015731A (es) 2020-08-03
NZ760205A (en) 2023-09-29
TWI787284B (zh) 2022-12-21
US20200121676A1 (en) 2020-04-23
EP3641772A4 (en) 2021-03-10
SG11201912403SA (en) 2020-01-30
WO2018237114A1 (en) 2018-12-27
AU2018289539A1 (en) 2020-01-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2014254056B2 (en) Combination therapy comprising a TOR kinase inhibitor and an IMiD compound for treating cancer
TWI643633B (zh) 用於治療腫瘤之抗ｂ７－ｈ１抗體
US9358232B2 (en) Methods for treating cancer using TOR kinase inhibitor combination therapy
JP2016534157A (ja) ブルトンチロシンキナーゼ阻害剤および免疫療法を使用する処置
JP7388635B2 (ja) 免疫チェックポイント阻害薬の有効性判定バイオマーカー
CN114144182A (zh) 使用2-(2,6-二氧代哌啶-3-基-4-((2-氟-4-((3-吗啉代氮杂环丁烷-1-基)甲基)苄基)氨基)异二氢吲哚-1,3-二酮治疗非霍奇金淋巴瘤的方法
EP2986322A1 (en) Combination therapy comprising a tor kinase inhibitor and a 5-substituted quinazolinone compound for treating cancer
KR20170029565A (ko) 암 치료를 위한 병용요법
US20220175770A1 (en) Treatment of hepatocellular carcinoma characterized by hepatitis b virus infection
WO2021158884A1 (en) Treatment regimen for cancer using immunomodulation
JP2016540726A (ja) 遺伝子突然変異を特徴とする癌の予防又は治療におけるｔｏｒキナーゼ阻害剤
US20240050432A1 (en) Eganelisib for use in the treatment of pd-l1 negative cancer
EA043796B1 (ru) Лечение гепатоцеллюлярной карциномы, которая характеризуется вирусной инфекцией гепатита b
NZ760205B2 (en) Treatment of hepatocellular carcinoma characterized by hepatitis b virus infection
US20230340089A1 (en) Smc1a antibodies and uses thereof
WO2023136837A1 (en) Use of tivozanib and durvalumab for treating hepatocellular carcinoma (hcc)
WO2022197866A1 (en) Anti-hvem antibodies
EP4192870A1 (en) Treatment of cll

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20210618

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20210618

A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20220309

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20220329

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20220628

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20221018

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20230117

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20230425

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20230516

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 7282045

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150