JP2020524686A5 - - Google Patents
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前述から、具体的な実施形態を例示の目的で本明細書に記載してきたが、本明細書で提供されるものの趣旨及び範囲を逸脱することなく、種々の変更がなされ得ることを理解されたい。上で参照された参考文献の全ては、参照によりそれら全体が本明細書に組み込まれる。
本件出願は、以下の態様の発明を提供する。
（態様１）
患者におけるＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）感染を特徴とする肝細胞癌（ＨＣＣ）を治療または予防するための方法であって、有効量の７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（トランス）−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンまたはその薬学的に許容される塩もしくは互変異生体を、ＨＢＶ感染を特徴とするＨＣＣを有する前記患者に投与することを含む、前記方法。
（態様２）
患者におけるＨＢＶ感染を特徴とするＨＣＣを治療または予防するための方法であって、前記患者のＨＣＣをＨＢＶ感染についてスクリーニングすることと、有効量の７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（トランス）−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンまたはその薬学的に許容される塩もしくは互変異生体を、ＨＢＶ感染を特徴とするＨＣＣを有する前記患者に投与することと、を含む、前記方法。
（態様３）
７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（トランス）−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンまたはその薬学的に許容される塩もしくは互変異生体による治療のための、ＨＣＣを有する患者を選択するための方法であって、ａ）前記患者から生体検査試料を得ることと、ｂ）前記試料をＨＢＶ感染について分析することと、ｃ）前記試料においてＨＢＶ感染が判定された場合、７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（トランス）−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンまたはその薬学的に許容される塩もしくは互変異生体による治療のための、ＨＣＣを有する前記患者を選択することと、を含む、前記方法。
（態様４）
ＨＣＣを有する患者における７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（トランス）−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンまたはその薬学的に許容される塩もしくは互変異生体による治療に対する反応を予測するための方法であって、ａ）前記患者から生体検査試料を得ることと、ｂ）前記試料をＨＢＶ感染について分析することと、ｃ）前記試料においてＨＢＶ感染が判定された場合、ＨＣＣを有する前記患者における７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（トランス）−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンまたはその薬学的に許容される塩もしくは互変異生体による治療に対する反応の可能性の増大を予測することと、を含む、前記方法。
（態様５）
ＨＣＣを有する患者における７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（トランス）−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンまたはその薬学的に許容される塩もしくは互変異生体の治療効果を予測するための方法であって、ａ）前記患者から生体検査試料を得ることと、ｂ）前記試料をＨＢＶ感染について分析することと、ｃ）前記試料においてＨＢＶ感染が判定された場合、ＨＣＣを有する前記患者における７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（トランス）−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンまたはその薬学的に許容される塩もしくは互変異生体の治療効果の可能性の増大を予測することと、を含む、前記方法。
（態様６）
ｄ）有効量の７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（トランス）−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンまたはその薬学的に許容される塩もしくは互変異生体を、ＨＣＣを有する前記患者に投与するステップを更に含む、態様３〜５のいずれか１項に記載の方法。
（態様７）
患者におけるＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）感染を特徴とする肝細胞癌（ＨＣＣ）を治療または予防するための方法における使用のための化合物であって、前記化合物が、７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（トランス）−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンまたはその薬学的に許容される塩もしくは互変異生体であり、前記方法が、有効量の前記化合物を、ＨＢＶ感染を特徴とするＨＣＣを有する前記患者に投与することを含む、前記化合物。
（態様８）
患者におけるＨＢＶ感染を特徴とするＨＣＣを治療または予防するための方法における使用のための化合物であって、前記化合物が、７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（トランス）−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンまたはその薬学的に許容される塩もしくは互変異生体であり、前記方法が、前記患者のＨＣＣをＨＢＶ感染についてスクリーニングすることと、有効量の前記化合物を、ＨＢＶ感染を特徴とするＨＣＣを有する前記患者に投与することと、を含む、前記化合物。
（態様９）
前記方法が、ｄ）有効量の７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（トランス）−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンまたはその薬学的に許容される塩もしくは互変異生体を、ＨＣＣを有する前記患者に投与するステップを更に含む、態様３〜５のいずれか１項に記載の方法における使用のための化合物。
（態様１０）
ＨＢＶ感染が、ＨＢＶの患者履歴、ＨＢＶに対する以前または現在の治療、ＨＢＶに起因する硬変、ＨＢＶタンパク質または抗原の存在、ＨＢＶタンパク質または抗原に対する抗体の存在、ＨＢＶウイルス負荷、及びＨＢＶ ＤＮＡの存在からなる群から選択される変数のうちの少なくとも１つによって判定される、態様１〜６のいずれか１項に記載の方法または態様７〜９のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
（態様１１）
ＨＢＶ感染が、ＨＢＶの患者履歴によって判定される、態様１０に記載の方法または態様１０に記載の使用のための化合物。
（態様１２）
ＨＢＶ感染が、ＨＢＶの以前の治療によって判定される、態様１０に記載の方法または態様１０に記載の使用のための化合物。
（態様１３）
ＨＢＶ感染が、ＨＢＶの現在の治療によって判定される、態様１０に記載の方法または態様１０に記載の使用のための化合物。
（態様１４）
ＨＢＶ感染が、ＨＢＶに起因する硬変によって判定される、態様１０に記載の方法または態様１０に記載の使用のための化合物。
（態様１５）
ＨＢＶ感染が、ＨＢＶタンパク質または抗原の存在によって判定される、態様１０に記載の方法または態様１０に記載の使用のための化合物。
（態様１６）
ＨＢＶ感染が、ＨＢＶタンパク質または抗原に対する抗体の存在によって判定される、態様１０に記載の方法または態様１０に記載の使用のための化合物。
（態様１７）
ＨＢＶ感染が、ＨＢＶウイルス負荷によって判定される、態様１０に記載の方法または態様１０に記載の使用のための化合物。
（態様１８）
ＨＢＶ感染が、ＨＢＶ ＤＮＡの存在によって判定される、態様１０に記載の方法または態様１０に記載の使用のための化合物。
（態様１９）
ＨＢＶ感染が、ＨＢＶ表面抗原（ＨＢｓＡＧ）の存在、ＨＢＶコア抗原（ＨＢｃＡＧ）の存在、ＨＢＶエンベロープ抗原（ＨＢｅＡｇ）の存在、ＨＢＶｘ抗原（ＨＢｘＡｇ）の存在、ＨＢＶコア関連抗原（ＨＢｃｒＡｇ）の存在、ＨＢＶ表面抗原に対する抗体（抗ＨＢｓＡｇ）の存在、ＨＢＶコア抗原に対する抗体（抗ＨＢｃＡｇ）の存在、ＨＢＶエンベロープ抗原に対する抗体（抗ＨＢｅＡｇ）の存在、ＨＢＶｘ抗原に対する抗体（抗ＨＢｘＡｇ）の存在、ＨＢＶコア関連抗原に対する抗体（抗ＨＢｃｒＡｇ）の存在、ＨＢＶ薬物の使用、ＨＢＶウイルス負荷、ＨＢＶ ＤＮＡの存在、ＨＢＶ ｍＲＮＡの存在、及びＨＢＶタンパク質の存在からなる群から選択される変数のうちの少なくとも１つによって判定される、態様１〜６のいずれか１項に記載の方法または態様７〜９のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
（態様２０）
ＨＢＶ感染が、ＨＢｓＡｇの存在によって判定される、態様１９に記載の方法または態様１９に記載の使用のための化合物。
（態様２１）
ＨＢＶ感染が、ＨＢｃＡｇの存在によって判定される、態様１９に記載の方法または態様１９に記載の使用のための化合物。
（態様２２）
ＨＢＶ感染が、ＨＢｅＡｇの存在によって判定される、態様１９に記載の方法または態様１９に記載の使用のための化合物。
（態様２３）
ＨＢＶ感染が、ＨＢｘＡｇの存在によって判定される、態様１９に記載の方法または態様１９に記載の使用のための化合物。
（態様２４）
ＨＢＶ感染が、ＨＢｃｒＡｇの存在によって判定される、態様１９に記載の方法または態様１９に記載の使用のための化合物。
（態様２５）
ＨＢＶ感染が、抗ＨＢｓＡｇの存在によって判定される、態様１９に記載の方法または態様１９に記載の使用のための化合物。
（態様２６）
ＨＢＶ感染が、抗ＨＢｃＡｇの存在によって判定される、態様１９に記載の方法または態様１９に記載の使用のための化合物。
（態様２７）
ＨＢＶ感染が、抗ＨＢｅＡｇの存在によって判定される、態様１９に記載の方法または態様１９に記載の使用のための化合物。
（態様２８）
ＨＢＶ感染が、抗ＨＢｘＡｇの存在によって判定される、態様１９に記載の方法または態様１９に記載の使用のための化合物。
（態様２９）
ＨＢＶ感染が、抗ＨＢｃｒＡｇの存在によって判定される、態様１９に記載の方法または態様１９に記載の使用のための化合物。
（態様３０）
ＨＢＶ感染が、ＨＢＶ薬物の使用によって判定される、態様１９に記載の方法または態様１９に記載の使用のための化合物。
（態様３１）
ＨＢＶ感染が、ＨＢＶウイルス負荷によって判定される、態様１９に記載の方法または態様１９に記載の使用のための化合物。
（態様３２）
ＨＢＶ感染が、ＨＢＶ ＤＮＡの存在によって判定される、態様１９に記載の方法または態様１９に記載の使用のための化合物。
（態様３３）
ＨＢＶ感染が、ＨＢＶ ｍＲＮＡの存在によって判定される、態様１９に記載の方法または態様１９に記載の使用のための化合物。
（態様３４）
ＨＢＶ感染が、ＨＢＶタンパク質の存在によって判定される、態様１９に記載の方法または態様１９に記載の使用のための化合物。
（態様３５）
７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（トランス）−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンまたはその薬学的に許容される塩もしくは互変異生体が、第２の治療剤と組み合わせて、ＨＢＶ感染を特徴とする前記ＨＣＣ患者に投与される、態様１〜６もしくは１０〜３４のいずれか１項に記載の方法または態様７〜３４のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
（態様３６）
前記第２の治療剤が、ソラフェニブである、態様３５に記載の方法または態様３５に記載の使用のための化合物。
（態様３７）
前記第２の治療剤が、３−（５−アミノ−２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−ピペリジン−２，６−ジオン（化合物２）である、態様３５に記載の方法または態様３５に記載の使用のための化合物。
（態様３８）
前記第２の治療剤が、免疫チェックポイント阻害剤である、態様３５に記載の方法または態様３５に記載の使用のための化合物。
（態様３９）
７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（トランス）−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンまたはその薬学的に許容される塩もしくは互変異生体が、第２及び第３の治療剤と組み合わせて、ＨＢＶ感染を特徴とする前記ＨＣＣ患者に投与される、態様１〜６もしくは１０〜３４のいずれか１項に記載の方法または態様７〜３４のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
（態様４０）
前記第２及び前記第３の治療剤が、ソラフェニブ、化合物２、及び免疫チェックポイント阻害剤からなる群から選択される、態様３９に記載の方法または態様３９に記載の使用のための化合物。
（態様４１）
前記免疫チェックポイント阻害剤が、ニボルマブである、態様４０に記載の方法または態様４０に記載の使用のための化合物。
（態様４２）
前記ＨＣＣが、切除不能なＨＣＣである、態様１〜６もしくは１０〜４１のいずれか１項に記載の方法または態様７〜４１のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
（態様４３）
前記ＨＣＣが、以前に治療されていないＨＣＣである、態様１〜６もしくは１０〜４２のいずれか１項に記載の方法または態様７〜４２のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
（態様４４）
前記ＨＣＣが、以前に治療されたＨＣＣであり、前記以前の治療が、ソラフェニブを含む、態様１〜６もしくは１０〜４２のいずれか１項に記載の方法または態様７〜４２のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
（態様４５）
前記ＨＣＣが、以前に治療されたＨＣＣであり、前記以前の治療が、化学療法を含む、態様１〜６もしくは１０〜４２のいずれか１項に記載の方法または態様７〜４２のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
本件出願は、以下の態様の発明を提供する。
（態様１）
患者におけるＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）感染を特徴とする肝細胞癌（ＨＣＣ）を治療または予防するための方法であって、有効量の７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（トランス）−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンまたはその薬学的に許容される塩もしくは互変異生体を、ＨＢＶ感染を特徴とするＨＣＣを有する前記患者に投与することを含む、前記方法。
（態様２）
患者におけるＨＢＶ感染を特徴とするＨＣＣを治療または予防するための方法であって、前記患者のＨＣＣをＨＢＶ感染についてスクリーニングすることと、有効量の７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（トランス）−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンまたはその薬学的に許容される塩もしくは互変異生体を、ＨＢＶ感染を特徴とするＨＣＣを有する前記患者に投与することと、を含む、前記方法。
（態様３）
７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（トランス）−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンまたはその薬学的に許容される塩もしくは互変異生体による治療のための、ＨＣＣを有する患者を選択するための方法であって、ａ）前記患者から生体検査試料を得ることと、ｂ）前記試料をＨＢＶ感染について分析することと、ｃ）前記試料においてＨＢＶ感染が判定された場合、７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（トランス）−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンまたはその薬学的に許容される塩もしくは互変異生体による治療のための、ＨＣＣを有する前記患者を選択することと、を含む、前記方法。
（態様４）
ＨＣＣを有する患者における７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（トランス）−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンまたはその薬学的に許容される塩もしくは互変異生体による治療に対する反応を予測するための方法であって、ａ）前記患者から生体検査試料を得ることと、ｂ）前記試料をＨＢＶ感染について分析することと、ｃ）前記試料においてＨＢＶ感染が判定された場合、ＨＣＣを有する前記患者における７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（トランス）−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンまたはその薬学的に許容される塩もしくは互変異生体による治療に対する反応の可能性の増大を予測することと、を含む、前記方法。
（態様５）
ＨＣＣを有する患者における７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（トランス）−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンまたはその薬学的に許容される塩もしくは互変異生体の治療効果を予測するための方法であって、ａ）前記患者から生体検査試料を得ることと、ｂ）前記試料をＨＢＶ感染について分析することと、ｃ）前記試料においてＨＢＶ感染が判定された場合、ＨＣＣを有する前記患者における７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（トランス）−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンまたはその薬学的に許容される塩もしくは互変異生体の治療効果の可能性の増大を予測することと、を含む、前記方法。
（態様６）
ｄ）有効量の７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（トランス）−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンまたはその薬学的に許容される塩もしくは互変異生体を、ＨＣＣを有する前記患者に投与するステップを更に含む、態様３〜５のいずれか１項に記載の方法。
（態様７）
患者におけるＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）感染を特徴とする肝細胞癌（ＨＣＣ）を治療または予防するための方法における使用のための化合物であって、前記化合物が、７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（トランス）−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンまたはその薬学的に許容される塩もしくは互変異生体であり、前記方法が、有効量の前記化合物を、ＨＢＶ感染を特徴とするＨＣＣを有する前記患者に投与することを含む、前記化合物。
（態様８）
患者におけるＨＢＶ感染を特徴とするＨＣＣを治療または予防するための方法における使用のための化合物であって、前記化合物が、７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（トランス）−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンまたはその薬学的に許容される塩もしくは互変異生体であり、前記方法が、前記患者のＨＣＣをＨＢＶ感染についてスクリーニングすることと、有効量の前記化合物を、ＨＢＶ感染を特徴とするＨＣＣを有する前記患者に投与することと、を含む、前記化合物。
（態様９）
前記方法が、ｄ）有効量の７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（トランス）−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンまたはその薬学的に許容される塩もしくは互変異生体を、ＨＣＣを有する前記患者に投与するステップを更に含む、態様３〜５のいずれか１項に記載の方法における使用のための化合物。
（態様１０）
ＨＢＶ感染が、ＨＢＶの患者履歴、ＨＢＶに対する以前または現在の治療、ＨＢＶに起因する硬変、ＨＢＶタンパク質または抗原の存在、ＨＢＶタンパク質または抗原に対する抗体の存在、ＨＢＶウイルス負荷、及びＨＢＶ ＤＮＡの存在からなる群から選択される変数のうちの少なくとも１つによって判定される、態様１〜６のいずれか１項に記載の方法または態様７〜９のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
（態様１１）
ＨＢＶ感染が、ＨＢＶの患者履歴によって判定される、態様１０に記載の方法または態様１０に記載の使用のための化合物。
（態様１２）
ＨＢＶ感染が、ＨＢＶの以前の治療によって判定される、態様１０に記載の方法または態様１０に記載の使用のための化合物。
（態様１３）
ＨＢＶ感染が、ＨＢＶの現在の治療によって判定される、態様１０に記載の方法または態様１０に記載の使用のための化合物。
（態様１４）
ＨＢＶ感染が、ＨＢＶに起因する硬変によって判定される、態様１０に記載の方法または態様１０に記載の使用のための化合物。
（態様１５）
ＨＢＶ感染が、ＨＢＶタンパク質または抗原の存在によって判定される、態様１０に記載の方法または態様１０に記載の使用のための化合物。
（態様１６）
ＨＢＶ感染が、ＨＢＶタンパク質または抗原に対する抗体の存在によって判定される、態様１０に記載の方法または態様１０に記載の使用のための化合物。
（態様１７）
ＨＢＶ感染が、ＨＢＶウイルス負荷によって判定される、態様１０に記載の方法または態様１０に記載の使用のための化合物。
（態様１８）
ＨＢＶ感染が、ＨＢＶ ＤＮＡの存在によって判定される、態様１０に記載の方法または態様１０に記載の使用のための化合物。
（態様１９）
ＨＢＶ感染が、ＨＢＶ表面抗原（ＨＢｓＡＧ）の存在、ＨＢＶコア抗原（ＨＢｃＡＧ）の存在、ＨＢＶエンベロープ抗原（ＨＢｅＡｇ）の存在、ＨＢＶｘ抗原（ＨＢｘＡｇ）の存在、ＨＢＶコア関連抗原（ＨＢｃｒＡｇ）の存在、ＨＢＶ表面抗原に対する抗体（抗ＨＢｓＡｇ）の存在、ＨＢＶコア抗原に対する抗体（抗ＨＢｃＡｇ）の存在、ＨＢＶエンベロープ抗原に対する抗体（抗ＨＢｅＡｇ）の存在、ＨＢＶｘ抗原に対する抗体（抗ＨＢｘＡｇ）の存在、ＨＢＶコア関連抗原に対する抗体（抗ＨＢｃｒＡｇ）の存在、ＨＢＶ薬物の使用、ＨＢＶウイルス負荷、ＨＢＶ ＤＮＡの存在、ＨＢＶ ｍＲＮＡの存在、及びＨＢＶタンパク質の存在からなる群から選択される変数のうちの少なくとも１つによって判定される、態様１〜６のいずれか１項に記載の方法または態様７〜９のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
（態様２０）
ＨＢＶ感染が、ＨＢｓＡｇの存在によって判定される、態様１９に記載の方法または態様１９に記載の使用のための化合物。
（態様２１）
ＨＢＶ感染が、ＨＢｃＡｇの存在によって判定される、態様１９に記載の方法または態様１９に記載の使用のための化合物。
（態様２２）
ＨＢＶ感染が、ＨＢｅＡｇの存在によって判定される、態様１９に記載の方法または態様１９に記載の使用のための化合物。
（態様２３）
ＨＢＶ感染が、ＨＢｘＡｇの存在によって判定される、態様１９に記載の方法または態様１９に記載の使用のための化合物。
（態様２４）
ＨＢＶ感染が、ＨＢｃｒＡｇの存在によって判定される、態様１９に記載の方法または態様１９に記載の使用のための化合物。
（態様２５）
ＨＢＶ感染が、抗ＨＢｓＡｇの存在によって判定される、態様１９に記載の方法または態様１９に記載の使用のための化合物。
（態様２６）
ＨＢＶ感染が、抗ＨＢｃＡｇの存在によって判定される、態様１９に記載の方法または態様１９に記載の使用のための化合物。
（態様２７）
ＨＢＶ感染が、抗ＨＢｅＡｇの存在によって判定される、態様１９に記載の方法または態様１９に記載の使用のための化合物。
（態様２８）
ＨＢＶ感染が、抗ＨＢｘＡｇの存在によって判定される、態様１９に記載の方法または態様１９に記載の使用のための化合物。
（態様２９）
ＨＢＶ感染が、抗ＨＢｃｒＡｇの存在によって判定される、態様１９に記載の方法または態様１９に記載の使用のための化合物。
（態様３０）
ＨＢＶ感染が、ＨＢＶ薬物の使用によって判定される、態様１９に記載の方法または態様１９に記載の使用のための化合物。
（態様３１）
ＨＢＶ感染が、ＨＢＶウイルス負荷によって判定される、態様１９に記載の方法または態様１９に記載の使用のための化合物。
（態様３２）
ＨＢＶ感染が、ＨＢＶ ＤＮＡの存在によって判定される、態様１９に記載の方法または態様１９に記載の使用のための化合物。
（態様３３）
ＨＢＶ感染が、ＨＢＶ ｍＲＮＡの存在によって判定される、態様１９に記載の方法または態様１９に記載の使用のための化合物。
（態様３４）
ＨＢＶ感染が、ＨＢＶタンパク質の存在によって判定される、態様１９に記載の方法または態様１９に記載の使用のための化合物。
（態様３５）
７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（トランス）−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンまたはその薬学的に許容される塩もしくは互変異生体が、第２の治療剤と組み合わせて、ＨＢＶ感染を特徴とする前記ＨＣＣ患者に投与される、態様１〜６もしくは１０〜３４のいずれか１項に記載の方法または態様７〜３４のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
（態様３６）
前記第２の治療剤が、ソラフェニブである、態様３５に記載の方法または態様３５に記載の使用のための化合物。
（態様３７）
前記第２の治療剤が、３−（５−アミノ−２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−ピペリジン−２，６−ジオン（化合物２）である、態様３５に記載の方法または態様３５に記載の使用のための化合物。
（態様３８）
前記第２の治療剤が、免疫チェックポイント阻害剤である、態様３５に記載の方法または態様３５に記載の使用のための化合物。
（態様３９）
７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（トランス）−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンまたはその薬学的に許容される塩もしくは互変異生体が、第２及び第３の治療剤と組み合わせて、ＨＢＶ感染を特徴とする前記ＨＣＣ患者に投与される、態様１〜６もしくは１０〜３４のいずれか１項に記載の方法または態様７〜３４のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
（態様４０）
前記第２及び前記第３の治療剤が、ソラフェニブ、化合物２、及び免疫チェックポイント阻害剤からなる群から選択される、態様３９に記載の方法または態様３９に記載の使用のための化合物。
（態様４１）
前記免疫チェックポイント阻害剤が、ニボルマブである、態様４０に記載の方法または態様４０に記載の使用のための化合物。
（態様４２）
前記ＨＣＣが、切除不能なＨＣＣである、態様１〜６もしくは１０〜４１のいずれか１項に記載の方法または態様７〜４１のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
（態様４３）
前記ＨＣＣが、以前に治療されていないＨＣＣである、態様１〜６もしくは１０〜４２のいずれか１項に記載の方法または態様７〜４２のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
（態様４４）
前記ＨＣＣが、以前に治療されたＨＣＣであり、前記以前の治療が、ソラフェニブを含む、態様１〜６もしくは１０〜４２のいずれか１項に記載の方法または態様７〜４２のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
（態様４５）
前記ＨＣＣが、以前に治療されたＨＣＣであり、前記以前の治療が、化学療法を含む、態様１〜６もしくは１０〜４２のいずれか１項に記載の方法または態様７〜４２のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
Claims (19)
- ７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（トランス）−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンまたはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体を含む、患者におけるＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）感染を特徴とする肝細胞癌（ＨＣＣ）を治療または予防するための薬学的組成物。
- ７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（トランス）−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンまたはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体を含む、患者におけるＨＢＶ感染を特徴とするＨＣＣを治療または予防するための薬学的組成物であって、前記患者のＨＣＣのＨＢＶ感染についてのスクリーニングが行われるように用いられることを特徴とする、前記薬学的組成物。
- ７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（トランス）−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンまたはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体による治療のための、ＨＣＣを有する患者を選択するための方法であって、ａ）前記患者から生体検査試料を得ることと、ｂ）前記試料をＨＢＶ感染について分析することと、ｃ）前記試料においてＨＢＶ感染が判定された場合、７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（トランス）−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンまたはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体による治療のための、ＨＣＣを有する前記患者を選択することと、を含む、前記方法。
- ＨＣＣを有する患者における７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（トランス）−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンまたはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体による治療に対する反応を予測するための方法であって、ａ）前記患者から生体検査試料を得ることと、ｂ）前記試料をＨＢＶ感染について分析することと、ｃ）前記試料においてＨＢＶ感染が判定された場合、ＨＣＣを有する前記患者における７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（トランス）−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンまたはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体による治療に対する反応の可能性の増大を予測することと、を含む、前記方法。
- ＨＣＣを有する患者における７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（トランス）−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンまたはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体の治療効果を予測するための方法であって、ａ）前記患者から生体検査試料を得ることと、ｂ）前記試料をＨＢＶ感染について分析することと、ｃ）前記試料においてＨＢＶ感染が判定された場合、ＨＣＣを有する前記患者における７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（トランス）−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンまたはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体の治療効果の可能性の増大を予測することと、を含む、前記方法。
- 請求項３〜５のいずれか１項に記載の方法における使用のための、７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（トランス）−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンまたはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体を含む薬学的組成物であって、前記方法が、ｄ）７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（トランス）−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンまたはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体を、ＨＣＣを有する前記患者に投与するステップを更に含む、前記薬学的組成物。
- ＨＢＶ感染が、ＨＢＶの患者履歴、ＨＢＶに対する以前または現在の治療、ＨＢＶに起因する硬変、ＨＢＶタンパク質または抗原の存在、ＨＢＶタンパク質または抗原に対する抗体の存在、ＨＢＶウイルス負荷、及びＨＢＶ ＤＮＡの存在からなる群から選択される変数のうちの少なくとも１つによって判定される、請求項３〜５のいずれか１項に記載の方法または請求項１、２及び６のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
- ＨＢＶ感染が、ＨＢＶ表面抗原（ＨＢｓＡＧ）の存在、ＨＢＶコア抗原（ＨＢｃＡＧ）の存在、ＨＢＶエンベロープ抗原（ＨＢｅＡｇ）の存在、ＨＢＶｘ抗原（ＨＢｘＡｇ）の存在、ＨＢＶコア関連抗原（ＨＢｃｒＡｇ）の存在、ＨＢＶ表面抗原に対する抗体（抗ＨＢｓＡｇ）の存在、ＨＢＶコア抗原に対する抗体（抗ＨＢｃＡｇ）の存在、ＨＢＶエンベロープ抗原に対する抗体（抗ＨＢｅＡｇ）の存在、ＨＢＶｘ抗原に対する抗体（抗ＨＢｘＡｇ）の存在、ＨＢＶコア関連抗原に対する抗体（抗ＨＢｃｒＡｇ）の存在、ＨＢＶ薬物の使用、ＨＢＶウイルス負荷、ＨＢＶ ＤＮＡの存在、ＨＢＶ ｍＲＮＡの存在、及びＨＢＶタンパク質の存在からなる群から選択される変数のうちの少なくとも１つによって判定される、請求項３〜５のいずれか１項に記載の方法または請求項１、２及び６のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
- ７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（トランス）−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンまたはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体が、第２の治療剤と組み合わせて、ＨＢＶ感染を特徴とする前記ＨＣＣ患者に投与されるように用いられることを特徴とする、請求項１、２及び６〜８のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
- 前記第２の治療剤が、ソラフェニブである、請求項９に記載の薬学的組成物。
- 前記第２の治療剤が、３−（５−アミノ−２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−ピペリジン−２，６−ジオン（化合物２）である、請求項９に記載の薬学的組成物。
- 前記第２の治療剤が、免疫チェックポイント阻害剤である、請求項９に記載の薬学的組成物。
- ７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（トランス）−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンまたはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体が、第２及び第３の治療剤と組み合わせて、ＨＢＶ感染を特徴とする前記ＨＣＣ患者に投与されるように用いられることを特徴とする、請求項１、２及び６〜８のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
- 前記第２及び前記第３の治療剤が、ソラフェニブ、化合物２、及び免疫チェックポイント阻害剤からなる群から選択される、請求項１３に記載の薬学的組成物。
- 前記免疫チェックポイント阻害剤が、ニボルマブである、請求項１４に記載の薬学的組成物。
- 前記ＨＣＣが、切除不能なＨＣＣである、請求項３〜５、７及び８のいずれか１項に記載の方法または請求項１、２及び６〜１５のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
- 前記ＨＣＣが、以前に治療されていないＨＣＣである、請求項３〜５、７、８及び１６のいずれか１項に記載の方法または請求項１、２及び６〜１６のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
- 前記ＨＣＣが、以前に治療されたＨＣＣであり、前記以前の治療が、ソラフェニブを含む、請求項３〜５、７、８及び１６のいずれか１項に記載の方法または請求項１、２及び６〜１６のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
- 前記ＨＣＣが、以前に治療されたＨＣＣであり、前記以前の治療が、化学療法を含む、請求項３〜５、７、８及び１６のいずれか１項に記載の方法または請求項１、２及び６〜１６のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
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