JPS6327468A - コレシストキニン拮抗物質としてのアミノ酸アナログ - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 コレシストキニン（ＣＣＫ）は神経ペプチドであり、最
初に単離された形は３３個のアミノ酸から成る神経ペプ
チドであるＣＣＫ−３３（マット（Ｍｕｔ、ｔ）及びジ
ョーブス（Ｊｏｒｐｅｓ）、ビオケミカル・’）　ｗ：
ｌ濾（Ｂｉｏｃｋｅｍ、Ｊ）　、　　１２５巻、６７８
ページ、１９７１年参照）、そのカルボキシル末端のオ
クタペプチドであるＣＣに−８（同じく天然に存在する
神経ペプチドであり、最小の完全活性を持つ配列である
。）及び３９個アミノ酸型、１２個アミノ酸型を含む。

ＣＣＫは生理的飽満ホルモンであり、食欲制御に重要な
役割を果たす〔ジー・ピー・スミス（Ｇ、Ｐ、Ｓｍ１ｔ
ｈ）　、イーティング・アンド・イッッ・ディスオーダ
ース（Ｅａｔｉｎｇ　ａｎｄＴｔ’ｓ　Ｄｉｓｏｒｄｃ
ｒｓ）　、ニー・ジェー・スタンカート（Ａ、Ｊ、５ｔ
ｕｎｋａｒｄ）及びイー・ステラ−（Ｅ、５Ｌｅｌｌａ
ｒ）編集（レーブンープレス（Ｒａｖｅｎ　Ｐｒｅｓｓ
）　、　＝　ｓ　−編集（レーブン・プレス（Ｒａｖｅ
ｎ　Ｐｒｅｓｓ）　、ニューヨーク（Ｎｅａ　Ｙｏｒｋ
）、１９８４年刊）、６７ページ）と信じられている。

ガストリンは３４個、１７個及び１４個アミノ酸型とし
て環状で存在し、Ｃ末端ペンタペプチドであるグリシル
−トリプトファニル−メチオニルーアスパーチル−フェ
ニルアラニル−アミド（Ｇ　ｌｙ−Ｔｒｐ−Ｍｅｔ−八
５ｐ−Ｐｈｅ−Ｎｌ１２）の同一性によりＣＣにと関連
する。ガストリン、ＣＣにはいずれも消化管組織及び中
枢神経系に存在する（ブイ・マット（Ｖ、Ｍｕｔｔ）ガ
ストロインテステイナル・ホルモンズ（Ｇａｓｔｒｏｉ
ｎｔｅｓｔｉｎａｌ　Ｈｏｒｍｏｎｅｓ）　、ジー・ビ
ー・ジェー・グラス（Ｇ、［１，Ｊ、Ｇｌａｓｓ）　！
＃４集（レーブン・プレス、ニューヨーク、１９８０年
刊）、１６９ページ及びジー・ニー　ｙ　’）　ン（Ｇ
、Ｎ１５ｓｏｎ）、■、１２７ページ参照）。

他の効果として、ＣＣＫは結腸運動性、胆嚢収縮、膵臓
酵素分泌を促進し、胃の空腹感を阻害する。ＣＣＫはあ
る種の中脳神経においてドパミンと共存するといわれ、
従って脳内のドパミン作動系の機能発揮に役割を果たし
、又当然神経伝達物質として働く、ニー・ジェー・プレ
ンジ（Ａ、Ｊ、Ｐｒ−ａｎｇｅ）外、゛ベブタイデス・
イン・ザ・セントラル・ナーバス・システム”　（Ｐｅ
ｐｔｉｄｅｓ　ｉｎ　Ｌｈｅ　Ｃｅｎｔｒａｌ　Ｎｅｒ
ｖｏｕｓ　Ｓｙｓｔｅｍ）、アニュアル・リポーツ・ブ
・メゾ　シ　ル・ケミストリー（Ａｎｎ、Ｒｅｐｊｓ。

Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ）　、　　１７巻、３１ページ及び３
３ベージ、１９８２年とその引用文献、及びジエー・ニ
ー・ウィリアムス（Ｊ、ＡｌｉＡｌｌｌｌｉａ、ビオメ
ゾイカ／Ｌ／　二’　　−（Ｂｉｎｓｅｄ、Ｒｅ５）、
３巻、１０７ページ、１９８２年、及びジェー・イー・
モージー（Ｊ、Ｅ、　Ｍｏｒｌｅｙ）　、−フ・　イエ
ンス（ＬｉｆｅＳｃｉ、）　、３０巻、４７９ページ、
１９８２年を参照。ガストリンの主要な役割は胃から水
及び電解質の分泌の促進であると見られ、それ自体はガ
ストリン酸分泌の制御下に含まれる。

ＣＣＫの拮抗物質は動物特に人間におけるＣＣにの関連
する消化管、中枢神経及び食欲−制御系の疾患の予防及
び治療に有用である。又ＣＣＫ拮抗物質は阿片剤の仲介
する無痛覚を増強し延長するのに有用であり、従って疼
痛の治療に役立つ（ビー・エル・ファリス（Ｐ、Ｌ、Ｆ
ａｒｉｓ）外サイエンス（Ｓｃｉｅｎｃｅ）　、２２６
　巻、１２１５ページ、１９８４年参照）。ガストリン
拮抗物質は潰瘍、ゾリンガーーエリソン（Ｚｏｌｌｉｎ
ｇｅｒ、Ｅｌｌｉｓｏｎ）症候群、ａｒ＋Ｌｒａｌ　Ｇ
　ｃｅｌｌ　ｈｙｐｅｒｐｌａｓｉａ及びガストリン活
性の減少が治療価値がある他の状態のような人間及び動
物における消化管組織におけるガストリン関連疾患の治
療及び予防に有用である。ＣＣに及びガストリンはある
種の腫瘍に対して栄養効果を持ち、（ケー・オーヤマ（
に、Ｏｈｙａｍａ）、杢−ツカイト−・ジャーナル・オ
ブ・メディカル・サイエンス（Ｈｏｋｋａｉｄｏ、Ｊ、
Ｍｅｄ、Ｓｃｉ、）　６０巻、２０６〜２１６ページ、
１９８５年）、又ＣＣＫ及びガストリンの拮抗物質はこ
わらの腫瘍の治療に有用である。（アール・ディー・ボ
ージャンプ（Ｒ，Ｄ、Ｂｅ−ａｕｃｈａｍｐ）外アン・
サージ（Ａｎｎ、Ｓｕｒｇ、）　、２０２巻、３０３ペ
ージ、１９８５年参照）。

ＣＣに受容体拮抗物質の三つの明白な化学的種類が報告
されている。第一・の種類は環状ヌクレチＭＰが最も強
力であることが詳細な構造機能研究の結果認められてい
る。（エヌ・バーロス（Ｎ、Ｂａ−ｒｌｏｓ）外、アメ
リカン・ジ　−ナル・オブ・フイジオロジ−（八ｍ、Ｊ
、Ｐｈｙｓｊｏ１．）　、２４２巻、Ｇ−１６１ページ
、１９８２年及びビー・ロベレクト（Ｐ、Ｒｏ−ｂｂｅ
ｒｅｃｈｔ）外、モレキュラー・７７−７　’：１０ジ
ー（Ｍｏ１．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ）　、１７巻、２６８
ページ、１９８０年参照）第二の種類はＣＣＫのＣ末端
断片で且つアナログであるペプチド拮抗物質から成り、
ＣＣＫのＣ末端断片のより短い断片（ｔｅｒｌ−プチル
オキシ力ルポニルーメチオニルーアスバーチルーフェニ
ルアラニルーアミト（［ｌｏｃ、−Ｍｅｔ−Ａｓｐ−１
’ｈｅ−Ｎｔ３、）、メチオニルーアスパーチル−フェ
ニルアラニル−アミド（ＭｅＬ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−ＮＨ
２）　）及びより長い断片Ｃカルボベンゾキシ−チロシ
ル（ＳＯ３１１）−メチオニル−グリシル−トリプトフ
ァニル−メチオニル−アスパラギン（Ｃｂｚ　　’ｒｙ
ｒ（ＳＯ３Ｈ）−Ｍｅｔ−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ−Ｍｅｔ−八
５ｐ−Ｎｌ３、）　）はＣＣＫ拮抗物質として機能し得
ることが、最近の構造機能研究で認められている（アー
ル・ティー・ジエンセン（１，Ｔ、Ｊｅｎｓｅｎ）外、
ビオキミカ・ビオフィジカ・アを一−Ｋ　（Ｂｉｏｃｈ
ｉｍ、Ｂｉｏｐｈｙｓ、ＡｃＬａ）、　　７５７　巻、
２５０ページ、１９８３年及びエム・スパナ−ケル（Ｍ
、５ｐａｎａｒｋｅ　ｌ）外、ジ　−　ル・オブ・パ　
オロジカル・ケミストリー（Ｊ、Ｂｉｏ３、Ｃｈｅｍ）
　２５８巻、６７４６！ページ、１９８３年を参照）。

後者の化合物は最近部分的ａｇｏｎｉｓｔであると報告
されてし）る（リュー・エム・ホワード（Ｊ、Ｍ、）ｌ
ｏｗａｒｄ）外、ガストロエンテロロ辷 （Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ）、８６（５）巻
、パート（Ｐａｒｔ）２．１１１８ページ、１９８４年
参照）。

次いで、ＣＣＫ受容体拮抗物質の第三の種類はグルタラ
ミン酸の誘導体であるプロゲルミド（ｐｒｏｇ−１ｕｍ
ｉｄｅ）　、及びパラ−クロロベンゾイル−し−トリプ
トファン（ベンゾトリプト（ｂｅｎｚｏｔｒｉｐｔ））
を含むＮ−アシルトリプトファンである（ダブリュー・
エフ・ヘーン（Ｗ、Ｆ、）ｌａｈｎｅ）外、プロシーデ
ィＮａｔ１．Ａｃａｄ、Ｓｃｉ、Ｕ、Ｓ、Ａ、）　、７
８　Ｊ！ｃ、　６３０４ベージ、１９８１年及びアール
・ティー・ジエンセン外、ビオキミ力・ビオフイジカ・
アクタ−１７６１巻、２６９ページ、１９８３年を参照
）。しかしながら、これらの化合物はすべて比較的弱い
ＣＣにの拮抗物質であり［ＩＣ５゜は一般に１０−４モ
ル（最近プロゲルミドのより強力なアナログが、エフ・
マコヴエク（Ｆ、Ｍａｃｏｖｅｃ）外、アルツナイミツ
テルーフォルシコング　ドラッグ・リサーチ（Ａｒｚｎ
ｅｉｍ−Ｆｏｒｓｃｈ　　Ｄｒｕｇ　Ｒｅｓ、）　　３
５　巻（Ｈ）、１０４８ページ、１９８５年及びドイツ
特許出願第ＤＥ　３５２２５０ｔｉ八１号に報告されて
いる）。であるが、ペプチドの場合は１０−’Ｍと低く
なる］、又ペプチドのＣＣに拮抗物質は実質的な安定性
と吸収の問題を持つ。

更に改良されたＣＣに拮抗物質には発酵物から得られる
新規構造の非ペプチド（アール・ニス・エル・チャン（
Ｒ，Ｓ、Ｌ、Ｃｈａｎｇ）外、　　ｓ　ｙ　２　（Ｓｃ
−ｉｅｎｃｅ）、２３０巻１７７〜１７９ページ、１９
８５年）及びこの構造に基づく３−＠換ベンゾジアゼピ
ン（欧州特許出願第０１１ｉ７９１９号、第０１８７９
２０号、及び第０１６９３９２号に公開）も報告されて
いる。

ガストリンのイン・ビボ（ｉｎ、ｖｉｖｏ）効果を持つ
頁に有効な受容体拮抗物質は報告されておらず（リュー
・ニス・モーシー（、ｒ、ｓ、Ｍｏｒｌｅｙ）、ダート
・ベブト・アルサー・ブロク（Ｇｕｊ、Ｐｅｐｔ、口１
ｃｅｒ。

Ｐｒｏｃ、）、ヒロシＶ−シンポジウム（ｌｌｉｒｏｓ
ｈｉｍａ　Ｓｙ−ｍｐ）　、第２回、１９８３年、１ペ
ージ）、プロゲルミドやある種のペプチドのような極め
て弱いイン・ビトロの拮抗物質が報告されている（ジェ
ーーマルティネッツ（Ｊ、Ｍａｒｔｉｎｅｚ）、Ｏｖ二
±基二１ブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊ、Ｍｅｄ
、Ｃｈｅｍ、）２７、ｉｊＪ、１５９７ページ、１９８
４年）。しかしながら、最近になってテトラガストリン
のシュートペプチドが従来の薬剤より有効なガストリン
拮抗物質であると報告された（リュー・マルティネッッ
外、ジャー　ル・オブ・メディシナル・ケミストリー、
２８巻、１８７４〜１８７９ページ、１９８５年）。

従って病態にある哺乳動物、特に人間におけるコレシス
トキニンの機能により有効に拮抗する物質を確認するこ
とが本発明の目的である。コレシストキニンを阻害し、
ガストリンの機能に拮抗する新規な化合物を製造するこ
とが、本発明の他の目的である。病態にある哨乳動物に
おけるコレシストキニン／ガストリンの機能に拮抗する
方法を開発することが本発明の更に他の目的である。哺
乳動物特に人間における消化管、中枢神経及び食欲制御
系の涙滴を予防又は治療する方法を開発することも本発
明の目的である。

本発明は　式 ［式中、 Ｒ１は（ＣＨ２）−−Ｒ５は又はＸＩ　−（ＣＨ２）、
、ｌ　　Ｒ６、 Ｒ２及びＲ３は、Ｒ２及びＲ３は同時にＨであることは
できないことを条件として、独立にＨ１Ｃ３〜Ｃ８直鎖
又は分枝鎖アルキル基、Ｃ１〜Ｃ８環状アルキル基、フ
ェニル基、ベンジル基、モノ又はジハロベンジル基、モ
ノ又はジハロフェニル基、 Ｒ４はＯＨ，Ｃ，〜ｃ４直鎖又は分枝鎖アルコキシ基、
Ｃ５〜Ｃ６環状アルコキシ基、ＯＣＨ２−フェニル基、
アミノ−モノ又はジｃ１〜ｃ４直鎖又は分枝鎖アルキル
基、アミノ−モノ又はジｃ３〜Ｃ６環状アルキル基、Ｎ
Ｈ−ＣＨ２−フェニル基、ピペリジノ基、ピロリジノ基
、又はモルホリノ基、 Ｒ５は、ｍが０又は１の場合のみＲ５は、であることを
条件として、α又はβナフチル基、又は Ｒ６はα又はβ−ナフチル基 モノ又はジ置換又は置換されていないフェニル基、（一
つ又は一つ以上の置換基はハロゲン、ＮＯ□、ＯＨ，Ｃ
Ｆ、、ＣＮ、Ｃ，〜Ｃ４直鎖又は分枝鎖アルキル基、Ｃ
，−Ｃ４直鎖又は分枝鎖アルキルオキシ基、Ｃ１〜Ｃ４
直鎖又は分枝鎖アルキルチオ基より選ばれる。）、 Ｒ７はＨ，Ｃ，〜Ｃ４直鎖又は分枝鎖アルキル基、 ＸＩは０又はＮＨ ｘ２及びＸ３１ｄ独ｅにＨ，ＯＨ，Ｎｏ２．　ハロ’ｆ
ン、Ｃ８〜Ｃ４直鎖又は分枝鎖アルキル基、Ｃ１〜Ｃ４
直鎖又は分枝鎖アルキルチオ基、又はＣ１〜Ｃ４直鎖又
は分枝鎖アルコキシ基、 ｘ４は０又はＨＨ ＹはＯ，Ｓ、ＣＨ２，又はＮＲ７、 ｎは１〜３、 ｍは０〜４、又 ハロゲンはＦ、　Ｃｌ３．、Ｂｒ又は■である。〕のグ
ルタミン酸及び関連するアミノ酸のアナログ又はその医
薬的に受容し得る塩に関する。

化合物の立体化学はり、Ｌ又はＤＬとすることができる
。

ここで使用する“Ｂｏｃ”はｔｅｒｔ−ブチルオキシカ
ルボニル基を、“Ｂｚｌ“はベンジル基を、ＤＣＣ”は
ジシクロへキシルカルボジイミドを、“εＤＣ″は１−
（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジ
イミド塩酸を“ＤＰＰ＾”はジフェニルホスホリルアジ
ドを、又″ＴＨＦ”はテトラビトロフランをそれぞれ表
わす。

本発明の化合物においては Ｒ２及びＲ３は独立に−（ＣＨ２）３〜５−ＣＨ３、ベ
ンジル基、若しくはモノ又はジハロベンジル基、Ｒ４は
ＯＨ，Ｃ，〜Ｃ４直鎖又は分枝鎖アルコキシ基、ＯＣＨ
２−フェニル基□、アミノ−モノ又はジＣ３〜Ｃ４直鎖
又は分枝鎖アルキル基、ＮＨ−ＣＨ２−フェニル基、ピ
ベリジノ基、ピロリジノ基又はモルホリノ基、Ｒ５はα
又はβ−ナフチル基若しくは Ｒ６はα又はβ−ナフチル基、 モノ又はジ置換又は置換されていないフェニル基、（一
つ又は一つ以上の置換基はハロゲン、ＣＦ　３　、ＣＩ
　””Ｃ４直鎖又は分枝鎖アルキル基、Ｃ１〜Ｃ４直鎖
又は分枝鎖アルコキシ基、又はＣ８〜Ｃ４直鎖又は分枝
鎖アルキルチオ基より選ばれる。）、 Ｒ７はＨ％ｘ２及Ｘ３は独立にＨ、ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ
４直鎖又は分枝鎖アルキルチオ基又はＣ１〜Ｃ４直鎖又
は分枝鎖アルコキシ基、Ｙは０又はＮＲ’、ｎは２又は
３、又ｒｎ＆ｔｏ又は１である化合物が一般に好ましい
。ＣＣＫ関連疾病の予防及び治療にはＲＩは（Ｃ）１２
）ｓａ　−Ｒ’　、Ｒ２及びＲ３は独立に（ＣＨ２）３
〜Ｓ　−ＣＨ，＋　、Ｒ’はＯＨ，Ｒ’はα又はβナフ
チル基若しくはＲ７はＨ，Ｘ２及びＸ３は独立にＨ又は
ハロゲン、ＹはＮＲ’、ｎは２又ｍは０である化合物が
一般に好ましい。ガストリン関連の疾病を予防及び治療
するためには、 Ｒ１はＸ’　　　（ＣＨ２）−−Ｒ’　、Ｒ”及びＲ３
は独立ニ（ＣＲ２）　３〜Ｓ　−ＣＲ３、Ｒ’はＣ，〜
Ｃ４直鎖又は分枝３ｎアルコキシ基、ＯＣＨ２−フェニ
ル基、アミノ−モノ又はジＣ８〜Ｃ４直鎖又は分枝鎖ア
ルキル基、ＮＨ−ＣＨ２−フェニル基、ピペリジノ基、
ピロリジノ基又はモルホリノ基、Ｒ６はα又はβ−ナフ
チル基、 置換されていない若しくはモノ又はジ置換フェニル基（
置換基はハロゲン、Ｃ８〜Ｃ４直鎖又は分枝鎖アルコキ
シ基、Ｃ１〜Ｃ４直鎖又は分枝鎖アルキル基、 Ｒ７はＨ，Ｘ”　（ｄＮ）１％Ｘ２及びｘ３は独立ニＨ
又はハロゲン、ＹはＮＲ’、ｎは２又は３、及びｍは０
である化合物が一般に好ましい。

そのような好ましい化合物には （Ｓ）−５−（ジプロピルアミノ’）　−４−［（ＩＨ
−インドール−２−イルカルボニル）アミノコ−５−オ
キソ−ペンタン酸、 （Ｒ）−５−（ジプロピルアミノ）−４−［（ＩＨ−イ
ンドール−２−イルカルボニル）アミノコ−５−オキソ
−ペンタン酸、 （Ｒ）−５−（ジプロピルアミノ）−４−［ＩＨ−イン
ドール−２−イルカルボニル）アミノ］−５−オキソ−
ペンタン酸、 （Ｒ）−５−（ジプロピルアミノ）−４−［（ＩＨ−イ
ンドール−２−イルカルボニル）アミノコ−５−オキソ
−１−（フェニルメトキシ）−ペンタン酸、 （ＲＳ）−４−［（４−クロロフェニルアミノカルボニ
ル）アミノ］　−５−（ジベンチルアミノ）−５−オキ
ソ−ペンタン酸、 （ＲＳ）−４−［（４−クロロフェニルアミノカルボニ
ル）アミノ］　−５−（ジベンチルアミノ）−５−オキ
ソ−１−（フェニルメトキシ）−ペンタン酸、 （Ｒ）−５−（ジシクロへキシルアミノ）−４−［（Ｉ
Ｈ−インドール−２−イルカルボニル）アミノコ−５−
オキソ−１−（フェニルメトキシ）−ペンタン酸、 （Ｒ）−５−（ジシクロへキシルアミノ）−４−［（Ｉ
Ｈ−インドール−２−イルカルボニル）アミノコ−５−
オキソ−ペンタン酸、 （Ｒ３）−４−［（４−クロロフェニルメチルカルボニ
ル）アミノ］　−５−（ジプロピルアミノ）−５−オキ
ソ−ペンタン酸、 （ＲＳ）−４−（（３，４−ジクロロフェニルメチルカ
ルボニル）アミノ］−５−（ジベンチルアミノ）−５−
オキソ−ペンタン酸、 （Ｒ３）−４−（（３，４−ジクロロフェニルアミノカ
ルボニル）アミノ］　−５−（ジベンチルアミノ）−５
−オキソ−ペンタン酸、 （ＲＳ）　−５−（ジベンチルアミノ）−４−［（１−
メチル−インドール−２−イルカルボニル）アミノ′］
−５−オキソーペンタン酸、（ＲＳ）−４−［（２−ベ
ンゾフラン−２−イルカルボニル）アミノ］　−５−（
ジペンチルアミノ）−５−オキソ−ペンタン酸、 （ＲＳ）−５−（ジベンチルアミノ）−４−［（２−ナ
フタレン−２−イルカルボニル）アミノコ−５−オキソ
ペンタン酸、 （ＲＳ）−５−（ジベンチルアミノ）−４−［（２−フ
ェニルエテノ−１−イルカルボニル）アミノコ−５−オ
キソペンタン酸、 （Ｒ３）−６−（ジベンチルアミノ）−１−エトキシ−
５−［（３−メトキシフェニルアミノカルボニル）アミ
ノコ−６−オキソ−ヘキサン酸、（ＲＳ）−６−（ジペ
ンチルアミノ）−５−［（３−メトキシフェニルアミノ
カルボニル）アミノコ−１−ピロリジノ−６−オキソ−
ヘキサン酸、 （ＲＳ）−４−［（３−クロロフェニルアミノカルボニ
ル）アミノ］　−５−（ジベンチルアミノ）−５−オキ
ソ−ペンタン酸、 （Ｒ３）−５−（ジベンチルアミノ）−４−［（３−メ
トキシフェニルアミノカルボニル）アミノコ−５−オキ
ソ−ペンタン酸、 （Ｒ３）−５−（ジベンチルアミノ）−１−エトキシ−
４−［（３−メトキシフェニルアミノカルボニル）アミ
ノコ−５−オキソ−ペンタン酸、が含まれる。本発明の
化合物は次の反応工程図により製造することができる。

グルタミン酸、アスパラギン酸のようなα−アミノジカ
ルボン酸又は遊離のα−カルボキシル基を含むα−アミ
ノアジピン酸から出発し、α−アミノ基はＢｏｃのよう
な適当な保護基で保護し、第二カルボキシル基はベンジ
ル基のような適当なエステル基で保護し、保護した酸を
適当なアミンとカルボキシルＦ　（ＤＣＣ，ＥＤＣ）　
、　Ｄ　Ｐ　Ｐ　Ａ（７）ヨウｆｔカップリング剤で処
理するか、二塩化メチレン、ＴＨＦ又は酢酸エチルのよ
うな適当な溶媒中、トリアルキルアミン（トリエチルア
ミン、ジイソプロピルエチルアミン）の存在下でクロー
ロギ酸アルキルで処理する。

得られる保護したアミドを酢酸エチル中ＨＣＩのような
強酸、又はトリフルオロ酢酸でそのままか二塩化メチレ
ンのような溶媒の存在下で処理してα−アミノアミド塩
が得られる。

次いでこのα−アミノアミド塩をカップリング剤、トリ
アルキルアミン及び上で述べたような溶媒の存在下で適
当な酸で処理するか、トリアルキルアミン及び上述のよ
うな溶媒の存在下で適当な酸クロリドで処理するとジア
ミド誘導体が得られる。代りにα−アミノアミド塩をト
リアルキルアミン及び上述のような溶媒の存在下で適当
なイソシアネート又は活性化したカルバミン酸話導体で
処理してウレアアミド銹導体が得られるかトリアルキル
アミン及び上述のような溶媒で適当な活性化したカルボ
ン酸誘導体で処理してカルバメートアミド誘導体が得ら
れる。

ジアミド、ウレアアミド又はカルバメートアミド誘導体
は脱保護によりカルボキシル保護基を除去するためにメ
タノール、エタノール、酢酸エチル、酢酸、水のような
溶媒、又はこれら溶媒の混合物中、Ｐｄ／ｃのような適
当な触媒の存在下で加圧下で水素で処理するか、水とＴ
ＨＦ、ジオキサン又はメタノールのような有機溶媒との
混合物中、ＮａＯＨのような金属水酸化物で鹸化する。

得られる酸はカップリング剤、トリアルキルアミン及び
上述のような溶媒の存在下で最終的に適当なアルコール
又はアミンで処理して式Ｉの化合物が得られる。

式Ｉの化合物の医薬的に受容し得る塩は式Ｉの化合物の
通常の無毒の塩を含み、式ｒの酸部分をアルカリ又はア
ルカリ土類金属例えばナトリウム、カリウム、リチウム
、カルシウム又はマグネシウムの水酸化物のような塩基
又はアミン例えばジベンジルエチレンジアミン、トリエ
チルアミン、とベリジン、ピロリジン、ベンジルアミン
などのような有機塩基、又はテトラメチルアンモニウム
ヒドロキシドなどのような第四アンモニウムヒドロキシ
ドの適当量と処理する通常の方法により製造される。一
般に塩は遊離酸を適当な溶媒又は溶媒の種々な組合せ中
で所望の塩形成無機又は有機塩基の化学量論的量又は過
剰量と反応させて製造される。

本発明の新規化合物について有意なＣＣＫ拮抗性を確認
するために生物活性を測定しそのＩＣ５０値を得る選別
法は＋２５ｔ　　ｃｃに受容体結合分析とイン・ビトロ
Ｑ’−ｆｉ組織標本を用いて実施することができる。イ
ｒ、？；！なガストリン拮抗性を確認するため！２５−
１ガストリン及び３Ｈ−ペンタガストリン結合分析が使
用される。これらの試験には以下の方法が含まれる。

ＣＣに受容体結合法 （膵　ｍ＞ サンカラ（Ｓａｎｋａｒａ）外ジャーナル・才ブ・バイ
オロジカル・ケミス　１−１２５４巻、９３４９〜９３
５１ページ、１９７９年に記載の方法に従い、１２５ｒ
−ポルトン・ハンター（Ｂｏｌｔｏｎ、Ｈｕｎｔ、ｅ−
ｒ）試薬（２ＱＯＯｃｉ／ミリモル）でＣＣＫ−３３を
放射能付標した。受容体結合はインニス（Ｉｎｎｉｓ）
及びスナイダー（Ｓｎｙｄｅｒ）の方法（プロシーデイ
ンダス・オブ・　ショナル・アカデミ−・オブ・サイエ
Ｚヌ、７７巻、６９１７〜６９２１ページ、１９８０年
）により、これにプロテアーゼ阻害剤であるフェニルメ
タンスルホニルフルオリド及び０−フェナンスロリンを
添加する小さな変更を加えたが、これは”５Ｉ−ＣＣＫ
受容体結合分析に影響を与えない。

軌首により犠牲に供した雄のスプレーグ・ドーリ−（Ｓ
ｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ）ラット（２００〜３５０
ｇ）の全膵臓を脂肪組織から切り離し、２０量の氷冷し
たブリンクｖンーポリトａ　ン（Ｂｒｉｎｋｍａｎｎ　
Ｐｏ１ｙｔｒｏｎ）　ＰＴ−１０添加５０ミリモルトリ
ス（丁ｒｉｓ）ＨＣｕ（ｐＨ１７，７，２５℃）中で磨
砕した。ポモジェネートを４８．０００ｇで１０分間遠
心分離し、ついで得られるベレットをトリス・バッファ
ー（Ｔｒｉｓ　Ｂｕｆ−ｆＩ！ｒ）に再懸濁し、上のよ
うに遠心分離し、２００量の結合分析緩衝液（５０ミリ
モルトリスＨＣＩＬ、ｐＨ７，７（２５℃）、５ミリモ
ルのジチオスレイトール、０．１ミリモルのバチドラジ
ン、１．２ミリモルのフェニルメタンスルホニルフルオ
リド及び０．５ミリモルの０−フェナンスロリン）に再
懸濁した。

結合分析のために、２５μｌの緩衝液（全結合用）、又
はＣｃに−８の１マイクロモルの最終濃度を与えるのに
十分量の付標していないＣＣＫ−８硫酸塩（非特異的結
合用）、又は本発明の化合物（”５ｌ−ＣＣＫ結合に対
する拮抗性測定用）及び２５μｎ（７）＋２５１−ＣＣ
Ｋ−３３（３０，０００〜４０．０００ｃｐｍ　）を微
小遠沈管中４５０μｆｆｉの膜懸濁液に添加した。すべ
ての分析は２回又は３回の繰り返しを行い、反応混合物
を３７℃で３０分間保温し、１１１の水冷保温用緩衝液
を添加した直後、ベックマン・マイクロフユージ（Ｂｅ
ｃｋ＋ａｎ　Ｍｉ−ｃｒｏｆｕｇｅ）で遠心分離した（
４分間）。上滑を吸引棄却し、ベレットをベックマン・
ガンマ（ＢｅｃｋｍａｎＧａｍｍａ）　５０００で計数
した。最も強力な化合物による１２Ｓ■＋　（（：に結
合阻害の機作を測定する５ｃａｔｃｈａｒｄ　Ａｎａｌ
ｙｓｉｓ（アナールス・オブφニューヨーク・アカデミ
−・オブ・サイエンス、５１巻、６６０ページ、１９４
９年）では、＋２１＋　１−〇〇に−３３を増加する濃
度のＣＣに−３３で累進的に希釈した。

ＣＣに受容体結合法（脳） ＣＣに−３３は放射能付標し、結合は膵臓法の記載によ
り、但しサイト−（Ｓａｉｔｏ）外、ジャーナル・オブ
・二ニーロケミスドリー（Ｊ、Ｎｅｗｒｏｃｈｅｍ）、
３７巻、４８３〜４９０ページ、１９８１年の記載によ
り変更を加えて行った。

雄のハートレー（）ｌａｒｔｌｅｙ）モルモット（３０
０〜５００ｇ）を斬首により犠牲に供し、脳を除去し、
水冷５０ミリモルトリスＨＣｆを添加した７、５８ｇ／
Ｌのトリス７　（Ｔｒｉｚｍａ）　−７，４（ｐＨ７，
４，２５℃）中に置いた。大脳皮質を解剖して受容体源
として使用し、新鮮なモルモット脳組織の各ｔｇをブリ
ンクマン・ポリトロンＰＴ−１０を添加したトリス／ト
リダマ緩衝液の１０ｍＪＺ中で磨砕した。ホモジェネー
トを４２０００ｇで１５分間遠心分離し、次いで得られ
るベレットを２００量の結合分析用緩衝液（１０ミリモ
ルのＮ−２−ヒドロキシ−エチル−ピペラジン−Ｎ′−
２−エタンスルホン酸（１（ＥＰＥＳ）　（ｐＨ７，７
，２５℃）、５ミリモルのＭｇＣｎ２．１ミリモルのエ
チレングリコール−ビス−β−アミノ−エチル−エーテ
ル−Ｎ、Ｎ’−四酢酸（ＥＧＴＡ）　、　０．４％ＢＳ
Ａ　（牛胎児血清アルブミン）、及び０　、　２５　ｍ
ｇ／ｍ１１．のバチドラジン、（ｐＨ６，５）に再懸濁
した。

結合分析法の残りの部分は、反応混合物は遠心分子ｉ！
而２５℃で２時間保温することを除いて膵臓法の記載に
準じて行った。

単離したモルモット胆嚢法 斬首により犠牲に供した雄のハートレーモルモッ）　（
４００〜６００ｇ）の近接組織を除いた胆嚢の２個の半
量分を１１８ミリモルのＮａＣｌ２，４．７５ミリモル
のにＣｆｆ１，２．５４ミリモルのＣａＣｌ２，１．１
９ミリモルのにＨ２ＰＯ４゜１．２ミリモルのＭｇＳＯ
４，２５ミリモルのＮａＨＣＯ３及び１１ミリモルのデ
キストロースを含むタレブス（Ｋｒｅｂ’　ｓ）重炭酸
塩溶液を含み、３２℃に保持し９５％０２と、５％Ｃ０
２の混合気体をバブリングする５　ｍｌの器官浴中に器
官の軸に沿って１ｇの張力を与えて吊るす。組織は試験
開始に先立って平衝状態にするため１時間に渡って１０
分毎に洗浄し、試料片の等悟性収縮をステーサム（Ｓｔ
ａｔｈａｍ）　（６０ｇ：０．１２ｍｍ）ストレンゲー
ジとヒユーレット・パラカード（Ｈｅｗｌｅｔｌ−Ｐａ
ｃｋａｒｄ）７７５８Ｂ記録計を用いて記録する。

ＣＣＫ−８を累加的に浴に添加し、Ｅ　Ｃｓｏを回帰分
析を用いて測定する。洗浄（１０分毎１時間）後、試験
する化合物をＣＣＫ−８添加の少なくとも５分前に添加
し、試験する化合物の存在下におけるＣＣに−８のＥＣ
，ｏを同時に測定する。

最大収縮性応答の減少を除いたＣＣに投与量反応曲線の
む方への変位は末法によるＣＣにの競走的拮抗性を表わ
す。

Ｉｌｌ　ｆｉしたモルモット回腸の縦筋肉による方法付
着した神経叢を持つ縦筋肉片をム史二ヱユクユ・ジャー
ナル・オブ・ファーマコロジー（Ｂ　ｒ　ｉ　ｔ　。

Ｊ、Ｐｈａｒｍａｃ、）　、　　２３巻、３５６〜３６
３ページ、１９６４年、及びジャーナル・オブ・フィジ
オロ’）　−（Ｊ、Ｐｈｙｓｉｏ３、）、１９４巻、１
３〜３３ページ、１９６９竿に記載の方法により調製し
た。雄のハートレー・モルモットを斬首し、回腸を除き
（末端回腸は棄却し、隣接の２０ｃｍの片を使用）、回
腸の１０ｃｒｎの片をガラスとベット上に伸ばす。

綿塗り付は具を使って腸間服付着部の一方の端から接線
方向に磨察して縦筋肉を下層の環状筋肉から分離し、次
に縦筋肉を糸に結び穏やかに引っ張って全筋肉からはぎ
取る。約２ｃｍの一片をクレブス溶液を含む５　ｒｎｌ
の器管浴に吊るし、０．５ｇの張力下３７℃で９５％０
２と５％ＣＯ２の混合ガスをバブリングする。上記の胆
嚢法プロトコールに記載のように、ＣＣＫ−８を累加的
に浴に添加し、試験する化合物の存在下、不存在下にお
けるＥＣ，。値を測定する。

モルモット胃腺におけるガストリン受容体結合モルモッ
ト胃粘膜腺をベルブリング（Ｂｅｒｇｌ　ｉｎｇ−ｈ）
及びオブリンク（Ｏｂｒｉｎｋ）、アクタ・フィ込土ユ
ジカ・スカンジナビ力（Ａｃｔａ　Ｐｈｙｓｉｏ３、５
ｃａｎｄ、）９６巻、１５０ページ、１９７６年に記載
の方法に、プレースマン（Ｐｒａｉｓｓｍａｎ）外、シ
ー・ジェー・リセブター・レス（Ｃ，Ｊ、Ｒｅｃｅｐｔ
ｏｒ、Ｒｅ５）、３巻、１９８３年の記載によりわずか
な変更を加えて調製した。雄のハートレー・モルモット
（体重３００〜５００ｇ）からの胃粘膜を十分に洗浄し
、１３０ミリモルのＮａＣ１ｔ、１２ミリモルのＮ　ａ
　ＨＣＯ３，３ミリモルのＮａＨ２ＰＯ４，３ミリモル
のＮａ２　ＨＰＯ４，３ミリモルのに２ＨＰＯ４，２ミ
リモルのＭｇＳＯ４，１ミリモルのＣａＣｌ□、５ミリ
モルのブドー糖及び４ミリモルのＬ−グルタミン、２５
ミリモルのＨＥＰＥＳから成る標準緩衝液（ｐＨ７，４
）中で鋭利なはさみで細かくきざんだ。きざんだ組織を
洗浄し、０．　１％コラゲナーゼ及び０．１％ＢＳＡを
含み、９５％０２と５％ＣＯ２の混合気体をバブリング
する緩衝液中で３７℃の振盪桟浴中で４０分間保温した
３１組織を５　ｔｎｌのガラス製注射筒を２回通過させ
て青線をｍｔｌし１次いで２００メツシユのナイロンを
通して濾過した。濾過した青線は２７０ｇで５分間遠心
分離し、再懸濁と遠心分離により２回洗浄した。

洗浄したモルモット胃腺を０　、２５　ｍｇ／ｒａｉｌ
のバチドラジンを含む２５Ｉｎｆｔの標準緩衝液に再懸
濁した。結合試験には１０μ２の緩衝液（全結合用）又
はガストリン（最終濃度１マイクロモル、非特異的結合
用）又は試験化合物及びｌＯμ２の１２ｒ、１−ガスト
リン（ＮＥＮ、２２００ｃｉ／ミリモル、最終２５ピコ
モル）又は　３Ｈ−ペンタガストリン（ＮＥＮ。

２２ｃｉ／ミリモル、最終１ナノモル）を繰返し３の管
に入れた２２０μ２の青線に添加し、それぞれに９５％
０２と５％ＣＯ２の混合気体を通気し栓をした。反応混
合物は２５℃で３０分間保温後、減圧下でガラスＧ／Ｆ
　　Ｂフィルター（ワットマン（Ｗｈａｔｍａｎ）　）
に濾過し、直ちに０．１％ＢＳＡを含む４　　ｍｌの標
準緩衝液で４回洗浄した。フィルター上の放射能を、１
２５Ｉ−ガストリンについてはベックマン・ガンマ５５
００を、３Ｈ−ペンタガストリンについて液体シンチレ
ーションカウンターをそれぞれ用いて測定した。

式■の代表的化合物の１２５Ｉ−ＣＣＫ−３３とガスト
リン受容体結合に対するイン・ビトロ効果式■の化合物
は濃度依存的に特異的 ＋２５１−　ｃ　ｃに−３３とガストリン受容体結合を
競走的に阻害し、その結果を第１表に示す。

’ＬＡ−−人 ！２’Ｉ−Ｃｃに　　１２！、　Ｉ　　ＣＣＫ　　　１
２５上シＬヨ」ｙ詰化合物　　　胚鯖払　　　　　　脳
法 ２　　　　　０．０！８　　　　　　２．２　　　　　
　　１．７３　　　　　　：１．７　　　　　　　８８
　　　　　　　　１７４　　　　　１．１　　　　　　
　４７　　　　　　　　３４５　　　　　０．００７６
　　　　　　０．２：ｌ　　　　　　　　（１１７６０
，８＋　　　　　　　　４．６　　　　　　　７．０７
　　　　　０．１４　　　　　　　０．６３　　　　　
　　０．７８　　　　　９．３　　　　　　　５．３　
　　　　　　２２９　　　　　０．２　　　　　　　３
０　　　　　　　１００１０　　　　　０．０５９　　
　　　　３．４　　　　　　　４．１上表の化合物は下
表の通りである。

１、プロゲルミド［（ＲＳ）−４−［（フェニルカルボ
ニル）アミノ］　−５−（ジプロピルアミノ）−５−オ
キソ−ペンタンＷｉ（対照）２、　　（ＲＳ）−４−［
（３，４−ジクロロフェニルカルボニル）アミノ］−５
−（ジベンチルアミノ）−５−オキソ−ペンタン酸（対
照）３、　　（Ｓ）−５−（ジプロピルアミノ）−４−
［（１）１＝インドール−２−イルカルボニル）−アミ
ノー５−オキソーペンタン酸 ４、　　（Ｒ）−５−（ジプロピルアミノ）−４−［（
ＩＨ−インドール−２−イルカルボニル）アミノコ−５
−オキソ−ペンタン酸、 ５、　　（Ｒ）−５−（ジベンチルアミノ）−４＝［（
ＩＨ−インドール−２−イルカルボニル）アミノコ−５
−オキソ−ペンタン酸、 ６、　　（Ｒ）−５−（ジプロピルアミノ）−４−［（
ＩＨ−インドール−２−イルカルボニル）アミノコ−５
−才キソー１−（フェニルメトキシ）−ペンタン酸、 ７、　　（Ｒ５）−４−［（４−クロロフェニルカルボ
ニル）アミノ］　−５−（ジベンチルアミノ）−５−オ
キソ−ペンタン酸、 ８、　　（ＲＳ）−４−［（４−クロロフェニルカルボ
ニル）アミノ］　−５−（ジベンチルアミノ）−５−オ
キソ−１−（フェニルメトキシ）−ペンタン酸、 ９、　　（Ｒ）−５−（ジシクロへキシルアミノ）−４
−［（ＩＨ−インドール−２−イルカルボニル）アミノ
コ−５−オキソ−１−（フェニルメトキシ）−ペンタン
酸、 １０、　　（Ｒ）　−５−（ジシクロへキシルアミノ）
−４−［（ＩＨ−インドール−２−イルカルボニル）ア
ミノコ−５−オキソ−ペンタン酸、本発明のアミノ酸誘
導体がｃｃにとガストリンに拮抗する能力はこれらの化
合物を咄乳動物特に人間のＣＣＫ及び／又はガストリン
が含まれる疾病の予防及び治療のための薬剤として有用
なものとする。そのような疾病の例には消化管障害、特
に刺激腸症候群又は１ｎ瘍、膵臓又は青線の過剰分泌、
急性肝臓炎又は能動性障害、次に神経弛緩障害、晩発性
運動性障害、パーキンソン病、精神病又はジルデラツー
レット症候群のようなＣＣＫとドパミンの相互作用によ
って起る中枢神経系障害、ゾリンガー・エリソン（Ｚｏ
ｌｌｉｎｇｅｒ、Ｅｌｌｉｓｏｎ）症候群、ａｎｊｒａ
ｌ　Ｇｃｅｌｌ　ｈｙｐｅｒｐｌａｓｉａ又は疼痛（阿
片無痛覚の増強）が含まれる。

本発明の化合物又はその医薬的に受容し得る塩は、単独
又は、好ましくは標準の製剤規準により医薬組成物中に
医薬的に受容可能な担体又は希釈剤、任意に明ばんのよ
うなアジュバントと組み合わせて人間患者に対して投与
することができる。

化合物は経口的又は、静脈内、筋肉内、腹腔内、皮下及
び局所を含む非経口的に投与することができる。

本発明のＣＣにの拮抗物質を経口的に使用するには、選
ばれた化合物を、例えば錠剤又はカプセル若しくは水溶
液又は水性懸濁液として投与することができる。経口用
の錠剤の場合、通常使用される担体は乳糖及びコーンス
ターチを含み、又ステアリン酸マグネシウムのような滑
沢剤が通常添加される。カプセル形体で経口投与に有用
な希釈剤には乳糖及び乾燥コーンスターチが含まれる。

水性懸ＥＪ液が経口用として要求される場合、活性成分
は乳化剤、懸濁剤と配合する。所望なら、甘味剤及び／
又は香味剤を添加することもできる。

筋肉内、腹腔内、皮下及び静脈内投与には、通常活性成
分の無菌溶液が製造され、溶液ｐＨは適当に調節し、緩
衝液化してなければならない。静脈内使用には溶質の全
濃度は等張性製剤とするように管理しなければならない
。

本発明の化合物又はその塩を人間患者に対するＣＣに又
はガストリンの拮抗物質として使用する場合、毎日の投
与量は正しくは主治医によって決定される。その上、投
与量は、年令、体重、個々の患者の応答、並びに患者の
症状の重篤塵によって変更される。しかし、大部分の場
合、有効な毎日の投与量は、体重Ｋｇ当り約０．０５Ｕ
１ｇないし約５０Ｂ、好ましくは体重Ｋｇ当り約０．５
ｍｇないし２０ｍｇの範囲にあり、単一又は分割投与さ
れる。

ある場合には、この限界から外れた投与量を用いる必要
もある。

本発明は以下の実施例によって更に定義付けられるが、
実施例は例証するのであって限定するものではない。

ジプロピルアミド １．３５ｇ（４，０ミリモル）のＮ　　−Ｂｏｃ−γ−
ベンジルーし一グルタミン酸を二塩化メチレンに溶解し
、０．４５ｇ（４，４ミリモル）のジ−ｎ−プロピルア
ミン及び０．８４３ｇ（４，４ミリモル）の１−（３−
ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド
塩酸（ＥＤＣ）をそれに添加した。

溶液のｐｌ＋はトリエチルアミン（Ｅｔ、Ｎ）で約８に
し、溶液をＴＬＣで更に反応が見られなくなるまで攪拌
した。次いで反応溶液を０．５モルクエン酸及び１規定
１■炭酸ナトリウム（ＮａＨＣＯ：＋）で抽出し、無水
硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発し、残留物をシリカゲ
ルでクロマトグラフし、クロロホルムで溶離し、精製し
た。

工程Ａからの精製したＮ　　−ＢＯＣ−γ−ベンジルー
グルタミン酸ジプロピルアミドを３０ｍ１の酢酸エチル
に溶解し、−２５℃に冷却した。塩化水素ガスを溶液に
通じた飽和点に至らしめ、溶液の温度を３０分かけて０
℃まで上昇させた。次いで窒素ガスを溶液中にフラッシ
ュシ、次いで蒸発して透明な黄色残留物を得、この物は
多少の溶媒を含んでいた。

Ｃ，（Ｓ）−５−（ジプロピルアミノ）−４−［（ＩＨ
−インドール−２−イルカルボニル）アミノコ−５−オ
キソ−１−（フェニルメトキシ）−ペンタン酸（Ｎ　−
インドール−２−カルボニル−γ−ベンジルーグルタミ
ン酸ジプロピルアミド） 工程Ｂからの透明な黄色残留物を二塩化メチレンに溶解
し、溶液を約０℃に冷却した。０．７２ｇのインドール
−２−カルボニルクロリド、次いで１　　ｔＢｎのトリ
エチルアミンを添加し、４５分間攪拌後、混合物をｉ！
！通し、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフとクロ
ロホルムによる溶離で精製した。

−５−オキソ−ペンタン　の合 ０ＯＢｚｌ ■ 実施例１、工程Ｃからの合併したクロマトグラフ分画の
生産物を３０ｒｎｌのメタノールに溶解し、酢酸の５０
％水溶液（７，５ｔｎｌＬ　）を添加し、合併した溶液
に小振盪フラスコ中で１００ｍｇのパラジウム炭素触媒
を添加し、Ｈ２と共に一夜振盪した。溶媒を蒸発し、残
留物を酢酸エチルに溶解し、次いで、石油エーテルで沈
殿して固形物を得、これをシリカゲルフラッシュクロマ
トグラフと９７＝３クロロホルム／メタノールによる溶
離で精製し、１１５．３ｍｇの生産物を得た。

ＮＭＲは予想した化学構造と一致した。

元素分析　Ｃ２０Ｈ２７Ｎ３０４　・０　、２５　Ｈ２
０計算値　Ｎ：１１．１２　　Ｃ：６３．５５Ｈニア、
３３ 実測値　Ｎ：１１．１８　　Ｃ：６３．４３Ｈニア、４
５ −５−オキソ−１−フェニルメチルオキシ　−ペンタン
　のム ミン　ジプロピルアミド 実施例１．　工程Ａに記載の方法において、α Ｎ　　−Ｂｏｃ−γ−ベンジルー〇−グルタミン酸を出
発物質として使用した。

工程Ａからの精製したＮ　　−Ｂｏｃ−γ−ベンジルー
Ｄ−グルタミン酸ジプロピルアミドを酢酸エチルに溶解
し、ドライアイス／２−プロパツール浴中で一２５℃に
冷却した。窒素ガスを窒素雰囲気となるまで溶液中にバ
ブリングし、次いで塩化水素ガスを飽和点に達するまで
溶液中にバブリングした。−２５℃で２０分間攪拌後、
窒素ガスを溶液中にフラッシュし、溶液を蒸発して透明
黄色の残留物を得た。

ペンタン　　吉芭 工程Ｂからの透明黄色残留物を約１５ＩＩ１１の二塩化
メチレンに溶解し、溶液を約０℃に冷却し、その後０．
７２ｇのインドール−２−カルボニルクロリドを添加し
た。約１　　ｔａｉｌのトリエチルアミンを添加しｐＨ
を９と１０の間に調節し、反応物を一夜攪拌し、その後
反応混合物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフカラ
ムにかけ、クロロホルムで溶離し、分画１ないし１８を
集めて合併した。

元素分析　Ｃ２７Ｈ３３Ｎ　３０４ 計算値　Ｃ：６９．９５　　Ｈニア、１８Ｎ：９ｔ０７ 実測値　Ｃニア０．２２　　Ｈニア、４２Ｎ：９．０１ ＮＭＲは予想した構造と一致した。

実施例３の生産物を３０　ｆｆ１１のメタノールに溶解
し、７．５ｍＩＬの５０％酢酸水溶液を添加した。この
溶液を小さいバー振盪フラスコ中で１００ｍｇのＰｄ／
ｃに添加し、これから窒素を除き、混合物をＨ２下、パ
ーフラスコ中で一夜攪拌し、次いで混合物を濾過し溶媒
を蒸発した。残留物をアセトンに溶解し、次いでヘキサ
ンを添加して混濁点にもたらし、室温で１時間後結晶が
形成され始めた。次いで混合物を０℃で４日間保存し、
その後結晶を濾過し分析した。

収得ｊｉ　　４７４ｍｇ　　ｍｐ１３３〜１３６℃元素
分析　Ｃ２゜Ｈ２７Ｎ３０４　・０．４Ｃ３Ｈ６０計算
値　Ｎ：１０．６１　　Ｃ：６４．２６Ｈニア、４８ 実測値　Ｎ：１０．６０　　Ｃ：６４．３２Ｈニア、６
３ ＮＭＲは予想した化学構造と一致した。

質量スペクトルではｍ／ｚ　３７３に分子イオンが観察
された。

ミン　ジベンチルアミド 実施例１、工程Ａの方法を使用し、１．３５ｇのＮ　　
−Ｂｏｃ−γ−ベンジルーＤ−グルタミン酸、０．８４
３ｇのＥＤＣ及び０．６９２ｇ（０，８９Ｉ０１）のジ
ペンチルアミンを試薬として用い、反応混合物をシリカ
ゲルカラム上でクロロホルムを溶離剤として鯖製した。

分画３ないし７を合併して恭発し、０．９２ｇの生産物 を得た。

Ｂ、　　　−ベンジル−Ｄ−グルタミン　ジペンチルア
ミド・ＨＣＩ ■程Ａからの油状物（０，９２ｇ、　１．８７ミリモル
）を６０１１ＩＩＬの酢酸エチルに溶解し実施例１、工
程Ｂに記載のように脱係ｊを行った。次いで、溶液に窒
素ガスをフラッシュし蒸発して油状残留物を得た。

ベンジル−〇−グルタミン　ジペンチルアミド０ＯＲｚ
ｌ ＣＯＯＢｚ　ｌ の１．８７ミリモルを０℃で二塩化メチレンに溶解し、
２−インドールカルボニー”ルクロリド（０，３７ｇ、
２．０５ミリモル）を添加した。約２分攪拌後、１ｒｎ
ｌｌのトリエチルアミンを添加し、溶液のｐＨな約８と
した。反応溶液を室温で一夜攪拌し、次いでシリカゲル
上でクロマトグラフしクロロホルムで溶離した。分画２
９ないし３３を合併しクロロホルムを蒸発した。

ミノ　−５−オキソ−ペンタン Ｃ００Ｂｚ文 工程Ｃから合併したクロマトグラフ分画を３０ｍ２のメ
タノールに溶解し、酢酸の５０％水溶液７．５ｍｆｔを
添加した。この溶液に小さいバー（Ｐａｒｒ）ボトル中
の１００ｍｇのＰｄ／ｃ触媒に添加し、混合物をパー振
盪装置で５時間水素添加し、その後反応物をスーパーセ
ルを通して濾過し、蒸発した。残留物をエーテルに溶解
し、石油エーテルを添加してワイン色の固形物を沈殿さ
せ、これを石油エーテルを使用して２回洗浄濾通し、は
とんど無色にした。更に石油エーテルを添加し、白色固
形物をエーテルに溶解して２０００μ調製用ＴＬＣ板に
載せ、９２：８クロロホルム−メタノールで展開した。

収得ｉｔ　　２１４．８ｍｇ　　Ｇ１．１）、　　１１
５〜１２３℃ＮＭＲ一致 元素分析　Ｃ２４Ｈ３５Ｎ　３０４　・０．５１に計算
値　Ｃ：６４．１５　　Ｈニア、６５Ｎ：９．３５ 実測値　Ｃ：６４．Ｏ５Ｈニア、８４ Ｎ：９．３３ タミン　ジベンチルアミド この合成は実施例５．工程Ａの方法により１．３５　ｇ
（４ミリモル）のＮ　　−Ｂｏｃ−γ−ベンジルーＤＬ
−グルタミン酸、０．８４３ｇ（４，４ミリモル）のＥ
ＤＣ及び０　、８９　　ｍＩｔ（０４９２ｇ、４．４　
ミリモル）のジベンチルアミンを試薬として使用して行
った。生産物はシリカゲルクロマトグラフにより精製し
た。

工程Ａからの精製した生産物を６０ｏ＋ｆｆｉの酢酸エ
チルに溶解し、実施例５、工程Ｂに記載のように脱保護
を行った。脱保護溶液に窒素ガスをフラッシュし、ＨＣ
Ｉ溶液を蒸発して残留物を得た。

収得量　０．６ｇ Ｃ，Ｒ３−４−４−クロロフェニルア ミノカルボニル　アミノ　−５−ジベンチルアミノ　−
５−オキソ−１−フェニルメチルオキ２１至λ應２溝 工程Ｂからの残留物（０，６ｇ、　１．４５ミリモル）
を乾燥Ｔ　ＨＦ　（２５ａＩＬ）に溶解し、トリエチル
アミンを添加してＨｃＩ塩を中和し、０　、　２２３　
ｇ　（１，４５ミリモル）のｐ−クロロフェニルイソシ
アネートを添加した。反応物を湿気から保護し、室温で
２４時間攪拌後、反応混合物をシリカゲルカラム上に置
き、フラッシュクロマトグラフにより鯖製した。生産物
の分画を合併し蒸発した。

収得量　　６４０　ｍｇ　　　Ｎ　Ｍ　Ｒ一致元素分析
　Ｃ２９Ｈ４゜ＣｌＮ３０４ 計算値　Ｎニア、９２　　Ｃ：６５．７０Ｈニア、６０ 実測値　Ｎニア、５４　　Ｃ：６５．５８Ｈニア、７３ ノ　−５−オキソ−ペンタン　の合 ０ＯＢｚｌ 実施例６、工程Ｃがらのベンジルエステル（２１０ｍｇ
、０．４ミリモル）をＴＨＦ（２ｍｊｌ）に溶解し、２
．５規定ＮａＯＨ（全（ｉｌｏ、１６ｍｆｔ）を分割添
加し、溶液を一夜攪拌した（ＴＬＣで反応完了を確認）
。反応物をシリカゲルクロマトグラフカラムにかけ、２
００ｍｆｆ１（７）クロロホルム、２００ｍＩＬの９７
＝３クロロホルム−メタノール、２００ｍ１の９５：５
クロロホルム−メタノール及び２００ｍＩＬの９０：１
０クロロホルム−メタノールで溶離した。分画９ないし
１５を合併し蒸発したが原点にいくらかの不純物が残っ
た。

蒸発？＆　ｉ：ｉられた残留物は更に２０００μ調製用
ＴＬＣ板で錆製し、生産物を単離し乾燥した。

元素分析　Ｃ２２Ｈ３４ＣＩ　Ｎ　３０４　・０、　８
５ＣＨ３０Ｈ 計算値　Ｎ：８．９９　　Ｃ：５８．７３Ｈ：８．０６ 実測値　Ｎ：８．７９　　Ｃ：５８．４２Ｈニア、６６ ＮＭＲ一致 よ≦仁酸 実施例５の方法により、１．３５ｇ（４ミリモル）のＮ
　　−Ｂｏｃ−γ−ベンジルーＤグルタミン酸、０．８
４３ｇ　（４ミリモル）のＥＤＣ及び１　、０２　１ｎ
ｌ　（０，７２５ｇ、４ミリモル）のジシクロヘキシル
アミンを試薬として使用して合成を行った。

クロマトグラフによる精製の代りに、混合物をｔ７．過
し、５Ｍクエン酸及び１規定重炭酸ナトリウムで抽出し
た。溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発して油状物
を得、静置して結晶化させた。

１Ｃ１ 工程Ａで得られた固形物を６０　ｍｌの酢酸エチルに溶
解し、実施例７に記載の方法により脱保護を行った。脱
保護溶液に窒素ガスをフラッシュし、蒸発してベージュ
色固形物を得た。これを次工程に使用した。

ルメ　キシ　−ベンタン ■程Ｂからの生産物を０℃で二塩化メチレンに溶解し、
２−インドールカルボニルクロリドを添加した。約２分
攪拌後、トリエチルアミンを添加して溶液のｐｌ−１を
約８とし、反応溶液を室温で−・夜攪拌し、シリカゲル
上でクロロホルム−ヘキサン溶媒系を用いてクロマトグ
ラフを行った。得られる生産物を鋼製用ＴＬＣで更にＩ
ｒｒ製し、その生産物をクロロホルム−石油エーテルで
結晶化しエーテルで洗浄し乾燥した。

元素分析　Ｃ３３Ｈ４１Ｎ　３０４ 計算値　Ｎニア、７２　　Ｃニア２．９０Ｈニア、６０ 実測値　Ｎニア、７９　　Ｃニア２．６４Ｈニア、５４ ＮＭＲ一致 ミノ　−５−オキソ−ペンタン酸のへ 実施例８の生産物を３５　ｍｌのメタノールに溶解し、
８．７５　　ｍｕ５０％酢酸水溶液を添加した。この溶
液に小パー・ボトル中で１００ｍｇのＩ’ｄ／Ｃ触媒を
添加し、混合物をバー振盪装置トに５時間］δいた。反
応物をスーパーセルを通して濾過し、触媒をメタノール
、次いでクロロホルムで洗浄し、溶液を原発して白色固
形物を得た。次いで固形物をメタノールに懸濁し、これ
にエーテルを添加し、得られる混合物を濾過し、生産物
を２０時間乾燥した。

元素分析　Ｃ２８Ｈ３Ｓ　　Ｎ３０４　・０．６５１に
計算値　Ｎ：８．７７　　Ｃ：６５．１８Ｈニア、３６ 実測値　Ｎ：８．４７　　Ｃ：６５．３８Ｈニア、２７ ＮＭＲ一致 ？ｊ量スペクトル（ＦＡＢ）　Ｍ＋Ｈ＝４５４ＣＩ＋１
４ＩｃＭ　Ｚｃ　ｕ　　ａｎ　ｍ　ｍ　＊　ｘ　＋　ｍ
　中ｘｂ　＋七＋手続補正書 昭和６２年８月２０日

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、 Ｒ＾１は（ＣＨ＿２）＿ｍ−Ｒ＾５又はＸ＾１（ＣＨ＿
   ２）＿ｍ−Ｒ＾６、 Ｒ＾２及びＲ＾３は、Ｒ＾２及びＲ＾３は同時にＨであ
   ることはできないことを条件として、Ｈ、Ｃ＿１〜Ｃ＿
   ８直鎖又は分枝鎖アルキル基、Ｃ＿３〜Ｃ＿８環状アル
   キル基、フェニル基、ベンジル基、モノ又はジハロフェ
   ニル基、及びモノ又はジハロベンジル基、Ｒ＾４はＯＨ
   、Ｃ＿１〜Ｃ＿４直鎖又は分枝鎖アルコキシ基、Ｃ＿３
   〜Ｃ＿６環状アルコキシ基、ＯＣＨ＿２−フェニル基、
   アミノ−モノ又はジＣ＿１〜Ｃ＿４直鎖又は分枝鎖アル
   キル基、アモノ−モノ又はジＣ＿３〜Ｃ＿６環状アルキ
   ル基、ＮＨ−ＣＨ＿２−フェニル基、ピペリジノ基、ピ
   ロリジノ基、又はモルホリノ基、Ｒ＾５は、ｍが０又は
   １の場合のみＲ＾５は ▲数式、化学式、表等があります▼ であることを条件として ▲数式、化学式、表等があります▼　▲数式、化学式、
   表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式
   、表等があります▼ Ｒ＾６はα又はβ−ナフチル基、 ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表
   等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼ 、モノ又はジ置換又は置換され ていないフェニル基（一つ又は一つ以上の置換基はハロ
   ゲン、ＮＯ＿２、ＯＨ、ＣＦ＿３、ＣＮ、Ｃ＿１〜Ｃ＿
   ４直鎖又は分枝鎖アルキル基、Ｃ＿１〜Ｃ＿４直鎖又は
   分枝鎖アルキルオキシ基、Ｃ＿１〜Ｃ＿４直鎖又は分枝
   鎖アルキルチオ基より選ばれる。）、 ▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式
   、表等があります▼ Ｒ＾７はＨ、Ｃ＿１〜Ｃ＿４直鎖又は分枝鎖アルキル基
   、 Ｘ＾１はＯ又はＮＨ Ｘ＾２及びＸ＾３は独立にＨ、ＯＨ、ＮＯ＿２、ハロゲ
   ン、Ｃ＿１〜Ｃ＿４直鎖又は分枝鎖アルキル基、Ｃ＿１
   〜Ｃ＿４直鎖又は分枝鎖アルキルチオ基、又はＣ＿１〜
   Ｃ＿４直鎖又は分枝鎖アルコキシ基、Ｘ＾４はＯ又はＨ
   Ｈ ＹはＯ、Ｓ、ＣＨ＿２、又はＮＲ＾７、 ｎは１〜３、 ｍは０〜４、又 ハロゲンはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩである。〕の化合物又
   はこれらの化合物の医薬的に受容し得る塩。 ２、Ｒ＾２及びＲ＾３は独立に−（ＣＨ＿２）＿３＿〜
   ＿５−ＣＨ＿３、ベンジル基若しくはモノ又はジハロベ
   ンジル基、 Ｒ＾４はＯＨ、Ｃ＿１〜Ｃ＿４直鎖又は分枝鎖アルコキ
   シ基、ＯＣＨ＿２−フェニル基、アミノ−モノ又はジＣ
   ＿１〜Ｃ＿４直鎖又は分枝鎖アルキル基、ＮＨ−ＣＨ＿
   ２−フェニル基、ピペリジノ基、ピロジノ基又はモルホ
   リノ基、Ｒ＾５はα又はβ−ナフチル基若しくは ▲数式、化学式、表等があります▼ Ｒ＾６はα又はβ−ナフチル基、 Ｒ＾７　▲数式、化学式、表等があります▼　▲数式、
   化学式、表等があります▼ 又はモノ又はジ置換又は置換されていないフェニル基（
   一つ又は一つ以上の置換基は、ハロゲン、ＣＦ＿３、Ｃ
   ＿１〜Ｃ＿４直鎖又は分枝鎖アルキル基、Ｃ＿１〜Ｃ＿
   ４直鎖又は分枝鎖アルコキシ基、又はＣ＿１〜Ｃ＿４直
   鎖又は分枝鎖アルキルチオ基より選ばれる。）、 Ｒ＾７はＨ、Ｘ＾２及びＸ＾３は独立にＨ、ハロゲ又は
   Ｃ＿１〜Ｃ＿４直鎖又は分枝鎖アルコキシ基、ＹはＯ又
   はＮＲ＾７、ｎは２又は３、又ｍは０又は１である特許
   請求の範囲第１項記載の化合物。 ３、Ｒ＾１は（ＣＨ＿２）＿ｍ−Ｒ＾５、Ｒ＾２及びＲ
   ＾３は独立に（ＣＨ＿２）＿３＿〜＿５−ＣＨ＿３、Ｒ
   ＾４はＯＨ、Ｒ＾５はα又はβ−ナフチル基若しくは▲
   数式、化学式、表等があります▼ Ｒ＾７はＨ、Ｘ＾２及 びＸ３は独立にＨ又はハロゲン、ＹはＮＲ＾７、ｎは２
   、又ｍは０である特許請求の範囲第２項記載の化合物。 ４、Ｒ＾１はＸ＾１−（ＣＨ＿２）ｍ−Ｒ＾６、Ｒ＾２
   及びＲ＾３は独立に（ＣＨ＿２）＿３＿〜＿５−ＣＨ＿
   ３、Ｒ＾４はＣ＿１〜Ｃ＿４直鎖又は分枝鎖アルコキシ
   基、ＯＣＨ＿２−フェニル基、アミノ−モノ又はジＯＣ
   Ｈ＿２−フェニル基、アミノ−モノ又はジＣ＿１〜Ｃ＿
   ４直鎖又は分枝鎖アルキル基、ＮＨ−ＣＨ＿２−フェニ
   ル基、ピペリジノ基、ピロリジノ基又はモルホリノ基、
   Ｒ＾６はα又はβ−ナフチル基、 ▲数式、化学式、表等があります▼ 置換されていない若しくはモノ又はジ置換フェニル基（
   置換基はハロゲン、Ｃ＿１〜Ｃ＿４直鎖又は分枝鎖アル
   コキシ基、Ｃ＿１〜Ｃ＿４直鎖又は分枝鎖アルキル基、 ▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式
   、表等があります▼ Ｒ＾７はＨ、Ｘ＾１はＮＨ、Ｘ＾２及びＸ＾３は独立に
   Ｈ又はハロゲン、ＹはＮＲ＾７、ｎは２又は３、及びｍ
   は０である特許請求の範囲第２項記載の化合物。 ５、（Ｓ）−５−（ジプロピルアミノ）−４−［（１Ｈ
   −インドール−２−イルカルボニル）アミノ］−５−オ
   キソ−ペンタン酸、 （Ｒ）−５−（ジプロピルアミノ）−４− ［（１Ｈ−インドール−２−イルカルボニル）アミノ］
   −５−オキソ−ペンタン酸、 （Ｒ）−５−（ジペンチルアミノ）−４− ［（１Ｈ−インドール−２−イルカルボニル）アミノ］
   −５−オキソ−ペンタン酸、 （Ｒ）−５−（ジプロピルアミノ）−４− ［（１Ｈ−インドール−２−イルカルボニル）アミノ］
   −５−オキソ−１−（フェニルメトキシ）−ペンタン酸
   、 （ＲＳ）−４−［（４−クロロフェニルアミノカルボニ
   ル）アミノ］−５−（ジペンチルアミノ）−５−オキソ
   −ペンタン酸、 （ＲＳ）−４−［（４−クロロフェニルアミノカルボニ
   ル）アミノ］−５−（ジペンチルアミノ）−５−オキソ
   −１−（フェニルメトキシ）−ペンタン酸、 （Ｒ）−５−（ジシクロヘキシルアミノ）−４−［（１
   Ｈ−インドール−２−イルカルボニル）アミノ］−５−
   オキソ−１−（フェニルメトキシ）−ペンタン酸、 （Ｒ）−５−（ジシクロヘキシルアミノ）−４−［（１
   Ｈ−インドール−２−イルカルボニル）アミノ］−５−
   オキソ−ペンタン酸、 （ＲＳ）−４−［（４−クロロフェニルメチルカルボニ
   ル）アミノ］−５−（ジペンチルアミノ）−５−オキソ
   −ペンタン酸、 （ＲＳ）−４−［（３，４−ジクロロフェニルメチルカ
   ルボニル）アミノ］−５−（ジペンチルアミノ）−５−
   オキソ−ペンタン酸、 （ＲＳ）−４−［（３，４−ジクロロフェニルアミノカ
   ルボニル）アミノ］−５−（ジペンチルアミノ）−５−
   オキソ−ペンタン酸、 （ＲＳ）−５−（ジペンチルアミノ）−４−［（１−メ
   チル−インドール−２−イルカルボニル）アミノ］−５
   −オキソ−ペンタン酸、（ＲＳ）−４−［（２−ベンゾ
   フラン−２−イルカルボニル）アミノ］−５−（ジペン
   チルアミノ）−５−オキソ−ペンタン酸、 （ＲＳ）−５−（ジペンチルアミノ）−４−［（２−ナ
   フタレン−２−イルカルボニル）アミノ］−５−オキソ
   ペンタン酸、 （ＲＳ）−５−（ジペンチルアミノ）−４−［（２−フ
   ェニルエテン−１−イルカルボニル）アミノ］−５−オ
   キソペンタン酸、 （ＲＳ）−６−（ジペンチルアミノ）−１−エトキシ−
   ５−［（３−メトキシフェニルアミノカルボニル）アミ
   ノ］−６−オキソ−ヘキサン酸、 （ＲＳ）−６−（ジペンチルアミノ）−５−［（３−メ
   トキシフェニルアミノカルボニル）アミノ］−１−ピロ
   リジノ−６−オキソ−ヘキサン酸、 （ＲＳ）−４−［（３−シクロフェニルアミノカルボニ
   ル）アミノ］−５−（ジペンチルアミノ）−５−オキソ
   −ペンタン酸、 （ＲＳ）−５−（ジペンチルアミノ）−４−［（３−メ
   トキシフェニルアミノカルボニル）アミノ］−５−オキ
   ソ−ペンタン酸、又は （ＲＳ）−５−（ジペンチルアミノ）−１−エトキシ−
   ４−［（３−メトキシフェニルアミノカルボニル）アミ
   ノ］−５−オキソ−ペンタン酸である特許請求の範囲第
   １項記載の化合物。 ６、１つ又はそれ以上の特許請求の範囲第１項記載のア
   ミノ酸アナログ又はその医薬的に受容可能な塩の哺乳動
   物の消化管、中枢神経及び食欲制御系の疾病の予防又は
   治療のための医薬的有効量及び医薬的に受容可能な担体
   を含む組成物。 ７、更にアジュバントを含む特許請求の範囲第６項記載
   の組成物。 ８、特許請求の範囲第１項記載のアミノ酸アナログにお
   いてＲ＾２及びＲ＾３は独立に− （ＣＨ＿２）＿３＿〜＿５−ＣＨ＿３、ベンジル基若し
   くはモノ又はジハロベンジル基、Ｒ＾４はＯＨ、Ｃ＿１
   〜Ｃ＿４直鎖又は分枝鎖アルコキシ基、ＯＣＨ＿２−フ
   ェニル基、アミノ−モノ又はジＣ＿１〜Ｃ＿４直鎖又は
   分枝鎖アルキル基、ＮＨ−ＣＨ＿２−フェニル基、ピペ
   リジノ基、ピロリジノ基、又はモルホリノ基、Ｒ＾５は
   α又はβ−ナフチル基若しくは ▲数式、化学式、表等があります▼ Ｒ＾６はα又はβ−ナフチル基、 ▲数式、化学式、表等があります▼　▲数式、化学式、
   表等があります▼　▲数式、化学式、表等があります▼ 又はモノ又はジ置換又は置換されていないフェニル基（
   一つ又は一つ以上の置換基はハロゲン、ＣＦ＿３、Ｃ＿
   １〜Ｃ＿４直鎖又は分枝鎖アルキル基、Ｃ＿１〜Ｃ＿４
   直鎖又は分枝鎖アルコキシ基、及びＣ＿１〜Ｃ＿４直鎖
   又は分枝鎖アルキルチオ基より選ばれる。）、Ｒ＾７は
   Ｈ、Ｘ＾２及びＸ＾３は独立にＨ、ハロゲン、Ｃ＿１〜
   Ｃ＿４直鎖又は分枝鎖アルキルチオ基又はＣ＿１〜Ｃ＿
   ４直鎖又は分枝鎖アルコキシ基、ＹはＯ又はＮＲ＾７、
   ｎは２又は３、又ｍは０又は１である特許請求の範囲第
   ６項記載の組成物。 ９、Ｒ＾１は（ＣＨ＿２）＿ｍ−Ｒ＾５、Ｒ＾２及びＲ
   ＾３は独立に（ＣＨ＿２）＿３＿〜＿５−ＣＨ＿３、Ｒ
   ＾４はＯＨ、Ｒ＾５はα又はβ−ナフチル基、若しくは ▲数式、化学式、表等があります▼ Ｒ＾７はＨ、Ｘ＾２及びＸ＾３は独立にＨ又はハロゲン
   、ＹはＮＲ＾７、ｎは２、又ｍは０である特許請求の範
   囲第６項記載の組成物。 １０、Ｒ＾１はＸ＾１−（ＣＨ＿２）＿ｍ−Ｒ＾６、Ｒ
   ＾２及びＲ＾３は独立に（ＣＨ＿２）＿３＿〜＿５−Ｃ
   Ｈ＿３、Ｒ＾４はＣ＿１〜Ｃ＿４直鎖又は分枝鎖アルコ
   キシ基、ＯＣＨ＿２−フェニル基、アミノ−モノ又はジ
   Ｃ＿１〜Ｃ＿４直鎖又は分枝鎖アルキル基、ＮＨ−ＣＨ
   ＿２−フェニル基、ピペリジノ基、ピロリジノ基又はモ
   ルホリノ基、Ｒ＾６は、α又はβ−ナフチル基、 ▲数式、化学式、表等があります▼ 置換されていない若しくはモノ又はジ置換フェニル基（
   置換基はハロゲン、Ｃ＿１〜Ｃ＿４直鎖又は分枝鎖アル
   コキシ基、Ｃ＿１〜Ｃ＿４直鎖又は分枝鎖アルキル基、 ▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式
   、表等があります▼ Ｒ＾７はＨ、Ｘ＾１はＮＨ、Ｘ＾２及びＸ＾３は独立に
   Ｈ又はハロゲン、ＹはＮＲ＾７、ｎは２又は３、及びｍ
   は０である特許請求の範囲第６項記載の組成物。 １１、アミノ酸アナログは （Ｓ）−５−（ジプロピルアミノ）−４− ［（１Ｈ−インドール−２−イルカルボニル）アミノ］
   −５−オキソ−ペンタン酸、 （Ｒ）−５−（ジプロピルアミノ）−４− ［（１Ｈ−インドール−２−イルカルボニル）アミノ］
   −５−オキソ−ペンタン酸、 （Ｒ）−Ｓ−（ジペンチルアミノ）−４− ［（１Ｈ−インドール−２−イルカルボニル）アミノ］
   −５−オキソ−ペンタン酸、 （Ｒ）−５−（ジプロピルアミノ）−４− ［（１Ｈ−インドール−２−イルカルボニル）アミノ］
   −５−オキソ−１−（フェニルメトキシ）−ペンタン酸
   、 （ＲＳ）−４−［（４−クロロフェニルアミノカルボニ
   ル）アミノ］−５−（ジペンチルアミノ）−５−オキソ
   −ペンタン酸、 （ＲＳ）−４−［（４−クロロフェニルアミノカルボニ
   ル）アミノ］−５−（ジペンチルアミノ）−５−オキソ
   −１−（フェニルメトキシ）−ペンタン酸、 （Ｒ）−５−（ジシクロヘキシルアミノ）−４−［（１
   Ｈ−インドール−２−イルカルボニル）アミノ］−５−
   オキソ−１−（フェニルメトキシ）−ペンタン酸、 （Ｒ）−５−（ジシクロヘキシルアミノ）−４−［（１
   Ｈ−インドール−２−イルカルボニル）アミノ］−５−
   オキソ−ペンタン酸、 （ＲＳ）−４−［（４−クロロフェニルメチルカルボニ
   ル）アミノ］−５−（ジペンチルアミノ）−５−オキソ
   −ペンタン酸、 （ＲＳ）−４−［（３，４−ジクロロフェニルメチルカ
   ルボニル）アミノ］−５−（ジペンチルアミノ）−５−
   オキソ−ペンタン酸、 （ＲＳ）−４−［（３，４−ジクロロフェニルアミノカ
   ルボニル）アミノ］−５−（ジペンチルアミノ）−５−
   オキソ−ペンタン酸、 （ＲＳ）−５−（ジペンチルアミノ）−４−［（１−メ
   チル−インドール−２−イルカルボニル）アミノ］−５
   −オキソ−ペンタン酸、（ＲＳ）−４−［（２−ベンゾ
   フラン−２−イルカルボニル）アミノ］−５−（ジペン
   チルアミノ）−５−オキソ−ペンタン酸、 （ＲＳ）−５−（ジペンチルアミノ）−４−［（２−ナ
   フタレン−２−イルカルボニル）アミノ］−５−オキソ
   ペンタン酸、 （ＲＳ）−５−（ジペンチルアミノ）−４−［（２−フ
   ェニルエテン−１−イルカルボニル）アミノ］−５−オ
   キソペンタン酸、 （ＲＳ）−６−（ジペンチルアミノ）−１−エトキシ−
   ５−［（３メチルフェニルアミノカルボニル）アミノ］
   −６−オキソ−ヘキサン酸、 （ＲＳ）−６−（ジペンチルアミノ）−５−［（３−メ
   トキシフェニルアミノカルボニル）アミノ］−１−ピロ
   リジノ−６−オキソ−ヘキサン酸、 （ＲＳ）−４−［（３−クロロフェニルアミノカルボニ
   ル）アミノ］−５−（ジペンチルアミノ）−５−オキソ
   −ペンタン酸、 （ＲＳ）−５−（ジペンチルアミノ）−４−［（３−メ
   トキシフェニルアミノカルボニル）アミノ］−５−オキ
   ソ−ペンタン酸、及び （ＲＳ）−５−（ジペンチルアミノ）−１−エトキシ−
   ４−［（３−メトキシフェニルアミノカルボニル）アミ
   ノ］−５−オキソ−ペンタン酸、から成る群の一つ又は
   それ以上の化合物を含む特許請求の範囲第６項記載の組
   成物。 １２、医薬的有効量は体重Ｋｇ当り約０．０５ないし５
   ０ｍｇである特許請求の範囲第６項記載の組成物。 １３、哺乳動物は人間である特許請求の範囲第６項記載
   の組成物。 １４、一つ又はそれ以上の特許請求の範囲第１項記載の
   アミノ酸アナログ又はその医薬的に受容し得る塩の医薬
   的有効量を哺乳動物に投与することを含む前記哺乳動物
   の消化管、中枢神経及び食欲制御系の疾病の予防又は治
   療の方法。 １５、哺乳動物は人間であり、医薬的有効量はＫｇ当り
   約０．０５ｍｇないし約５０ｍｇであって、単一投与又
   は分割投与し、又アミノ酸アナログにおいて、Ｒ＾２及
   びＲ＾３は独立に −（ＣＨ＿２）＿３＿〜＿５−ＣＨ＿３、ベンジル基若
   しくはモノ又はジハロベンジル基、Ｒ＾４はＯＨ、Ｃ＿
   １〜Ｃ＿４直鎖又は分枝鎖アルコキシ基、ＯＣＨ＿２−
   フェニル基、アミノ−モノ又はジＣ＿１〜Ｃ＿４直鎖又
   は分枝鎖アルキル基、ＮＨ−ＣＨ＿２−フェニル基、ピ
   ペリジノ基、ピロリジノ基又はモルホリノ基、Ｒ＾５は
   α又はβ−ナフチル基若しくは ▲数式、化学式、表等があります▼ Ｒ＾６はα又はβ −ナフチル基、 ▲数式、化学式、表等があります▼゛▲数式、化学式、
   表等があります▼　▲数式、化学式、表等があります▼ 又はモノ又はジ置換又は置換されていないフェニル基（
   一つ又は一つ以上の置換基は、ハロゲン、ＣＦ＿３、Ｃ
   ＿１〜Ｃ＿４直鎖又は分枝鎖アルキル基、Ｃ＿１〜Ｃ＿
   ４直鎖又は分枝鎖アルコキシ基、又はＣ＿１〜Ｃ＿４直
   鎖又は分枝鎖アルキルチオ基より選ばれる。）、Ｒ＾７
   はＨ、Ｘ＾２及びＸ＾３は独立にＨ、ハロゲン、Ｃ＿１
   〜Ｃ＿４直鎖又は分枝鎖アルキルチオ基又はＣ＿１〜Ｃ
   ＿４直鎖又は分枝鎖アルコキシ基、ＹはＯ又はＮＲ＾７
   、ｎは２又は３、又ｍは０又は１である特許請求の範囲
   第１４項記載の方法。