PT98059B - Processo de preparacao d derivados de tetrapeptidos agonistas do receptor da colecistoquinina e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents
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Description
Processo de preparação de derivados de tetrapéptidos agonistas do receptor da colecistoquinina e de composições farmacêuticas que os contêm
para que
ABBOTT LABORATORIES, pretende obter privilégio de invenção em Portugal.
RESUMO
O presente invento refere-se ao processo de preparação de compostos que são agonistas selectivos e potentes do receptor de colecistoquinina, os quais possuem a fórmula (I)
X-Y-Z-Q (I) onde
e
Q é
-2ί.1''
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ou de seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
O processo compreende:
(a) acoplar passo a passo os aminoácidos adequadamente protegidos ou análogos de aminoácidos representados por X, Y, Z e Q, definidos como anteriormente, remover os grupos protectores e funcionalizar a cadeia lateral do aminoácido ou do análogo de aminoácido representado por Y; ou (b) acoplar passo a passo os aminoácidos adequadamente protegidos ou análogos de aminoácidos representados por X, Y, onde a cadeia lateral está adequadamente funcionalizada, Z e Q são definidos como anteriormente e se removerem os grupos protectores; ou (c) acoplar os fragmentos do tamanho de dipéptidos ou superior, adequadamente protegidos, compreendendo os referidos fragmentos os aminoácidos ou análogos de aminoácidos representados por X, Y, Z e Q, definidos como anteriormente, funcionalizar a cadeia lateral do aminoácido ou do análogo de aminoácido representado por Y e remover os grupos protectores; ou (d) acoplar os fragmentos do tamanho de dipéptidos ou superior, adequadamente protegidos, compreendendo os referidos fragmentos os aminoácidos ou análogos de aminoácidos representados por X, Y, onde a cadeia lateral está apropriadamente funcionalizada, Z e Q, definidos como anteriormente, e remover os grupos protectores; ou (e) acoplar passo a passo os aminoácidos adequadamente protegidos ou análogos de aminoácidos representados por X, onde a cadeia lateral está adequadamente funcionalizada, Y, Z e Q são definidos como anteriormente e se removerem os grupos protectores; ou (f) acoplar os fragmentos do tamanho de dipéptidos ou superior, adequadamente protegidos, compreendendo os referidos fragmentos os aminoácidos ou análogos de aminoácidos representados por X, onde a cadeia lateral está apropriadamente funcionalizada, Y, Z e Q, definidos como anteriormente, e remover os grupos protectores; ou (g) acoplar passo a passo os aminoácidos adequadamente protegidos ou análogos de aminoácidos representados por X, Y, onde a cadeia lateral está adequadamente funcionalizada, Z e Q, definidos como anteriormente, remover os grupos protectores e funcionalizar a cadeia lateral do aminoácido ou do análogo de aminoácido
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-3representado por X; ou ΰ ~ ** (h) acoplar os fragmentos do tamanho de dipéptidos ou superior, adequadamente protegidos, compreendendo os referidos fragmentos os aminoácidos ou análogos de aminoácidos representados por X, Y, onde a cadeia lateral está adequadamente funcionalizada, Z e Q, definidos como anteriormente, funcionalizar a cadeia lateral do aminoácido ou do análogo de aminoácido representado por X e remover os grupos protectores.
O invento refere-se ainda ao processo de preparação de composições farmacêuticas compreendendo os compostos preparados.
Estes compostos são úteis no tratamento de desordens gastrintestinais (incluindo desordens da vesícula biliar), desordens do sistema nervoso central, desordens relacionadas com a insulina e da dor, bem como na regulação do apetite.
J
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-4MEMÓRIA DESCRITIVA
REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS RELACIONADOS
Esta é uma continuação em parte do Pedido de Patente do E.U.A. Na. 541 230 co-pendente, depositado em 20 de Junho de 1990, o qual é uma continuação em parte do Pedido de Patente do PCT com o Na. de Série PCT/US 89/05673, depositado em 18 de Dezembro de 1989, o qual é uma continuação em parte do Pedido de Patente dos E.U.A. com o Na. de Série 287 955, depositado em 21 de Dezembro de 1988, agora abandonado.
ÂMBITO TÉCNICO presente invento refere-se a novos compostos orgânicos e composições que mimetizam os efeitos da colecistoquinina, aos processos de preparação dos referidos compostos, a intermediários sintéticos empregues nestes processos e a um método de tratamento de desordens gastro-intestinais (incluindo desordens da vesícula biliar), desordens do sistema nervoso central, desordens relacionadas com a insulina e de dor, ou de regulação do apetite com os referidos compostos.
ANTECEDENTES DO INVENTO
A colecistoquinina (CCK) é uma hormona polipeptídica encontrada quer na periferia quer no cérebro, que desempenha um papel importante na função do intestino, no processo digestivo e no controlo dos comportamentos de alimentação. Relativamente a outros neuropéptidos, são encontradas concentrações elevadas de CCK e receptores da CCK no cérebro, e a CCK satisfaz muitos dos critérios para consideração como um neurotransmissor (J. F. Rehfeld, J. Neurochem. . 1985, 448:1-8), sugerindo, para este péptido, funções importantes no SNC. A CCK ocorre em múltiplas formas biologicamente activas (CCK-58, CCK-39, CCK-33, CCK-8 e CCK-4), com as CCK-33, CCK-8 e CCK-4 predominando na periferia (J. Martinez em Comprehensive Medicinal Chemistrv, Vol. 3, J. C. Emmett, ed., Pergamon Press, Oxford, England, 1990, pág. 925), e com o octapéptido do terminal c, CCK-8, predominando no cérebro.
A CCK apresenta uma diversidade de papéis reguladores na pe-
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riferia, incluindo contracção da vesícula biliar e segregação de enzima pancreático (V. Mutt em Gastrointestinal Hormones. G.B. J. Glass, ed., Raven Press, New York, 1980, pág. 169; J.A. Williams, Biomed. Res.. 1982, 3:107)), inibição do esvaziamento gástrico, e supressão do consumo de alimentos. Acredita-se gue a CCK e os seus fragmentos desempenhem um papel importante na regulação do apetite e saciedade (Della-Fera, Science. 1979, 206:471; Saito e colab., Nature. 1981, 289:599; e Smith, Eating and Its Disorders. A.J. Stunkard e E. Stellar, eds., Raven Press, New York, 1984, pág. 67) e, recentemente, mostrou-se que doentes com bulímia possuiam níveis de CCK no seu plasma inferiores aos normais (Gera cioti e colab., New Enqland Journal of Medicine. 1988, 319:683). Um papel adicional da CCK na periferia é a regulação da libertação de insulina. Mostrou-se que a CCK, quando administrada a mamíferos, aumenta os níveis de insulina (Rushakoff e colab., J. Clin. Endocrinol. Metab., 1987, 65:395).
Sugeriu-se que a CCK no cérebro possua um papel na esquizofrenia (N.P.V. Nair e colab., Proq. Brain Res.. 1986, 65:237), memória e cognição (S. Itoh e H. Lai, Drug Dev. Res., 1990, 21:257), e foi sugerido que os antagonistas da CCK seriam potencialmente úteis na terapia do abuso de drogas (B. Costall e colab., em Proceedings of the Cambridge Symposia, The Neurological Basis of Anxiety, Robinson College, Cambridge, UK, 7 e 8 de Setembro de 1990).
Foram identificados dois subtipos de receptor da CCK. Os receptores da CCK do tipo A, habitualmente designados como receptores tipo periférico, são primariamente encontrados no pâncreas, vesícula biliar, íleo e nas fibras nervosas vagais aferentes. Os receptores da CCK do tipo A ligam a CCK-8 com afinidade elevada, mas apresentam afinidade baixa para a CCK-8 dessulfatada e para a CCK-4. 0 cérebro contém predominantemente receptores do tipo B que ligam CCK-8, CCK-8 dessulfatada e CCK-4 com afinidade elevada. São encontrados receptores da CCK do tipo A no cérebro, embora com pouca abundância (D.R. Hill e colab., Brain Res. 1988, 454:101-5; D.R. Hill e colab., Neurosci Lett.. 1988, 89:133-9; R.W. Barrett e colab., Mol. Pharmacol. 1989,
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36:285-90; e D.R. Hill e colab., J. Neurosci, 1990, 10:1070-81), e também aí desempenham um papel importante (V. Dauge e colab., Pharmacol. Biochem Behav.. 1989, 34:157-63; J. Soar e colab., Pharmacol. Biochem. Behav.. 1989, 33:637-40). Os agonistas da CCK selectivos para o receptor do tipo A são correntemente de interesse particular como agentes anorexigénicos potenciais dada a capacidade da CCK-8 e dos agonistas selectivos da CCK do tipo A para suprimir o consumo de alimentos em diversas espécies animais (Della-Fera e colab., Science. 1979, 206:471; K.E, Asin e colab., Intl. Conference on Obesity. 1990, Resumo pág. 40).
A obesidade é uma doença importante afectando tanto quanto um terço da população da América do Norte. Vários estudos demonstraram que os referidos indivíduos apresentam risco aumentado de desenvolvimento de doença cardiovascular (hipertensão e hipercolesterolêmia), diabetes e diversos tipos de cancro. Contudo, o tratamento eficaz da obesidade permanece um objectivo largamente não atingido. As abordagens farmacoterapêuticas existentes para perda de peso envolvem a utilização de agentes baseados era anfetamina, tais como anfetamina, dietilpropion, mazindol e fenfluramina, os quais actuam directamente sobre o SNC para baixar o consumo de alimentos por modulação de mecanismos dopaminérgicos, adrenérgicos e/ou serotoninérgicos. Embora a perda ponderai possa ser alcançada com os referidos agentes, a sua utilização encontra-se restringida devido a efeitos colaterais no SNC, potencial riscos de dependência e produção de tolerância às suas acções com a administração crónica conduzindo a depressão, distúrbios vestibulares, alucinações e dependência potenciais, bem como a interferência com as acções de outras drogas tais como inibidores da MAO e anti-hipertensores. Existe ainda uma subpopulação de doentes obesos que são refractários aos tratamentos com as presentes drogas anorexigénicos. É grande a necessidade médica de um agente anorexigénico eficaz que ultrapasse as desvantagens anteriores das terapias existentes. São particularmente necessários agentes que actuem por mecanismos alternativos, modulando o consumo de alimentos e/ou o metabolismo.
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-7Diversas referências descrevem agonistas da CCK ou análogos da CCK-8. Por exemplo, a Patente dos E.U.A. Na. 4 490 364, concedida em 25 de Dezembro de 1984 a Rivier, descreve análogos heptapeptídicos, octapeptídicos e nonapeptídicos da CCK-8 como agonistas da CCK para estimulação de contracções da vesícula biliar, interrupção da segregação de ácido gástrico e tratamento de convulsões. J. D. Rosamond no Pedido de Patente Europeia EP 381 340, publicado em 8 de Agosto de 1990, e no Pedido de Patente Europeia EP 268 297, publicado em 25 de Maio de 1988, descreve hepta, e octa-péptidos com grupos éster-sulfato que são úteis no tratamento da obesidade.
Foi recentemente descrito que fragmentos do terminal C da CCK actuam como antagonistas do receptor da CCK ou como antagonistas do receptor da gastrina (Jensen e colab., Biochem, Biophvs. Acta. 1983, 757:250; Spanarkel, J. Biol. Chem.. 1983, 258:6746). 0 Pedido de Patente Japonesa 45/10506 de Miyao e colab. , descreve um derivado tetrapeptídico da sequência do terminal carboxi da gastrina (L-Trp-L-Lys-L-Asp-L-PheNH2), o qual actua como antagonista da gastrina.
Em contraste, o presente invento refere-se a análogos tetrapeptídicos que funcionam como agonistas da actividade do receptor do tipo A da CCK. Estes agonistas da CCK são úteis no tratamento e prevenção de desordens relacionadas com a CCK dos sistemas reguladores da insulina, do apetite, e gastrintestinal de animais, especialmente humanos. Também são úteis como supressores do sistema nervoso central, os quais podem exibir efeitos anti-psicóticos, neurolépticos, ansiolíticos e anticonvulsivantes, entre outros efeitos sobre as desordens do sistema nervoso central.
(I)
SUMÁRIO DO INVENTO presente invento refere-se a agonistas do receptor da colecistoquinina de fórmula:
X-Y-Z-Q ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, na qual
X é seleccionado de entre
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O presente invento também se refere a composições farmacêuticas compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I) e um diluente ou portador farmaceuticamente aceitável, bem como a um método de tratamento de desordens gastrintestinais (incluindo desordens da vesícula biliar), desordens do sistema nervoso central, desordens relacionadas com a insulina e de dor, ou de regulação do apetite em humanos e mamíferos inferiores, por administração de um composto de fórmula (I).
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
A Figura 1 é um traçado comparando o nível médio de consumo de alimentos líquidos (ml) para ratazanas após administração crónica de veículo, CCK-8 (10 nmol/kg) ou do composto do Exemplo 33 (1 nmol/kg ou 10 nmol/kg).
A Figura 2 é um traçado comparando a variação média no peso
J
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-9corporal (gramas) para ratazanas após administração crónica de veículo, CCK-8 (10 nmol/kg) ou do composto do Exemplo 33 (1 nmol/kg ou 10 nmol/kg).
DESCRIÇÃO DETALHADA DO INVENTO
Este invento refere-se a novos compostos tetrapeptídicos de fórmula (I), os quais são agonistas selectivos e potentes do receptor da CCK do tipo A e, consequentemente, podem ser utilizados no tratamento de desordens gastrintestinais (incluindo desordens da vesícula biliar), desordens do sistema nervoso central, desordens relacionadas com a insulina e de dor, bem como na regulação do apetite.
Em particular, o invento refere-se a compostos de fórmula (I):
X-Y-Z-Q ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, na qual
X é seleccionado do grupo consistindo em (A)
na qual n é 1 ou 2;
R1 é seleccionado do grupo consistindo em (1) hidrogénio, (2) hidroxi, (3) halogéneo, (4) alquilo Ci“C4, (5) alcoxi C-^-C4, (6) haloalquilo C^-C,^, (7) alcanoilo C^-C^, (8) alcoxiC-^-C^jCarbonilo, (9) alcoxiC1“C4carboniloxi, (10) aminocarbonilo,
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(11) (12) (13) alquilC1-C4aminocarbonilo, ciano,
R6HN- onde
R6 é seleccionado do grupo consistindo em (a) hidrogénio, (b) alquilo C^-Cg, (c) -C(O)-R7, onde
R7 é seleccionado do grupo consistindo em (i) alquilo C^-Cg, onde o grupo alquilo pode estar substituído com 1 a 3 halogéneos ou 1 substituinte seleccionado de entre carboxi, alcoxiC^-C4carbonilo, aminocarbonilo, alquilC1-C4aminocarbonilo, (alquil C1-C4)2-aminocarbonilo e ciano, (ii) cicloalquilo C3-C10, (iii) arilo C6-C10 não substituído ou substituído com 1 a 3 substituintes seleccionados de entre halogéneo, hidroxi e alcoxi C^-C4, (iv) arilalquilo C7-C14 não substituído ou substituído com 1 a 3 substituintes seleccionados de entre halogéneo, hidroxi e alcoxi (v) difenil-(alquilo C1-C4), (vi) alcoxi Cj-Cg, onde o grupo alquilo pode estar substituído com 1 a 3 halogéneos ou com um substituinte seleccionado de entre carboxi, alcoxic1-c4carbonilo, aminocarbonilo, alquilC1_4aminocarbonilo, (alquil C1-C4)2-aminocarbonilo, hidroxialquilC1-C4aminocarbonilo, morfolinocarbonilo, tiomorfolinocarbonilo, piperidinilcarbonilo, 4-metil-l-piperazinilcarbonilo, hidroxi ou alcoxi C^-C4, (vii) cicloalcoxi C3-C10, (viii) arilo Cg-C10 não substituído ou subs-
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(d) tituído cora 1 a 3 substituintes seleccionados de entre halogéneo, hidroxi e alcoxi C^-C^, (ix) arilalquilo C7-C14, onde o arilo pode estar substituído com 1 a 3 substituintes seleccionados de entre halogéneo, hidroxi e alcoxi Cj-C4, (x) alquilamino C^-Cg, (xi) cicloalquilamino C3-C10, (xii) arilamino c6-cio' onde o arilo pode estar substituído com 1 a 3 substituintes seleccionados de entre halogéneo, hidroxi e alcoxi ^-04, e (xiii) aril Cg-C10-alquilaraino Ci-C4, onde o arilo pode estar substituído com 1 a 3 substituintes seleccionados de entre halogéneo, hidroxi e alcoxi <^-04, e
-S(O)2R8/ onde rS é seleccionado de entre (i) alquilo ¢^-04, não substituído ou mono-, di- ou tri-substituído com 1 a
halogéneos, (ii) arilo C6-C10, e (iii) arilalquilo C7-C14;
R2 é hidrogénio ou alquilo <^-€4;
R2 é um carbocíclo bicíclico ou heterocíclo bicíclico definido como abaixo; e
R4 e R5 são, cada um, hidrogénio ou, tomados em conjunto são =0;
onde R4 e R5 são definidos como acima, e o anel indol está não substituído ou substituído com um substituinte seleccionado do
J
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-12grupo consistindo em hidroxi, halo, alquilamino C^-C^, (alquil cl“c4) 2amino' alcoxi tioalcoxi CyC^, carboxi, alcoxiC1-C4carbonilo, alquilo ^-04, cicloalquilo C3-C8, -OSO3H e haloalquilo
Y é seleccionado de entre
na qual m é 3, 4 ou 5;
R9 é hidrogénio ou alquilo 0-^-04/ r10 θ seleccionado do grupo consistindo em (D
G
na qual G é O ou S; e r13 θ seleccionado do grupo consistindo em (i) alquilo C^Cg, (ii) alcenilo C2“Cg, (iii) cicloalquilo C3-C^q, (iv) heterociclo monocíclico, definido como abaixo, (v) heterociclo bicíclico, definido como abaixo, (vi) arilo C6-C10, e (vii) arilo Cg-C^Q mono- ou di-substituído, onde 1 ou 2 substituintes no arilo são seleccionados do grupo consistindo em (a) hidroxi, (b) halogéneo, (c) -OSO3H, (d) nitro, (e) ciano, (f) amino, (g) alquilamino ^-04, (h) (alquil ^-04)3amino
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-13(i) alquilo 0^04, (j) haloalquilo 02-04, (k) alcoxi 0^-04, (l) alcanoílo 0^04, (m) alcoxic1-C4carbonilo, e (n) fenoxi;
(2) -C(O)-(CH2)p“R14, onde p é 0, 1 ou 2, e
R14 é seleccionado do grupo consistindo em (i) cicloalquilo C3-C10, (ii) heterociclo monocíclico, definido como abaixo, (iii) heterociclo bicíclico, definido como abaixo, (iv) arilo Cg-C^Q, e (v) arilo Cg-C10 mono- ou dissubstituído, onde 1 ou 2 substituintes no arilo são selec cionados do grupo consistindo em
(a) hidroxi, (b) halogéneo, (c) -OSO3H, (d) nitro, (e) ciano, (f) amino, (g) alquilamino 0^-04, (h) (alquil ^-04) 2amino, (i) alquilo 0-^04, (j) haloalquilo C1-C4, (k) alcoxi 0^-04, (l) alcanoí lo 0^04, (m) alcoxiC1-C4carbonilo, e (n) fenoxi?
(3) -0(0)-(CH2)q-CR15=CH-R14, onde R14 é definido como acima, q é 0 ou 1, e
R15 é hidrogénio ou ciano; e
R11 e R1^ são, cada um, hidrogénio ou tomados em conjunto são =1 (B) (segue fórmula)
J
802
Case 4641.PG.02
R9, R11, R12 e R13 são como se definiu acima independentemente; Z é
onde U é -C(O)-, -CH2-, ou -CH2C(O)-;
r é 1 quando U é -C(0)- ou -CH2-, e r é 0 quando U é -CH2C(O)-; R16 é hidrogénio ou alquilo Cj-C^; e r17 θ seleccionado de entre (A) -COOH, (B) grupos éster pró-droga de fórmula:
O
onde R18 é seleccionado de entre (1) alquilo C^Cg, (2) alcenilo C2-Cg, (3) cicloalquilo Cg-C^, (4) -(CH2)t-NR19R20, onde t é 1, 2 ou 3, e R19 e R20 são seleccionados, independentemente um do outro, de entre hidrogénio, alquilo ^-04, alcenilo C2-C4 e hidroxialquilo ¢^-04, ou R20 e R21 são tomados em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados para formar
>
802
Case 4641.PG.02
-15##;· Z
(C) Q é
onde V é -CH2-, -CH2CH2-, -CH2-O-, -CH2-S- ou -CH2-N(CH3)-, e R21 é hidrogénio ou carboxi, e (5) -(CH2)t-OR22, onde t é definido como acima e R22 é hidrogénio ou alquilo C^-C^, (6) -CH2“C(O)NR19R20, onde R19 e R20 são como se definiu acima independentemente, (7) -CH2-C(O)OR19, onde R19 é seleccionado de entre hidrogénio, alquilo C^-C^, alcenilo C2-C4 e hidroxialquilo , e (8) benzilo; e 5-tetrazolilo; e
R25 onde s é 1 ou 2,
R23 é hidrogénio ou alquilo C^-C^,
R24 é hidrogénio ou metilo, ou
R23 e R24 em conjunto formam -CH2CH2CH2-,
R25 é seleccionado de entre (1) arilo C6-C10, (2) heterociclo monocíclico ou bicíclico definidos como abaixo, e (3) cicloalquilo C3-C10, e r26 seleccionado do grupo consistindo em (1) onde R2? e R23 são, hidrogénio ou metilo, independentemente um do outro, (2) -C(O)O-alquilo ¢^-04, (3) -CH2OH, (4) -C=N, (5) -CsCH, e (6) C(O)NHNH2.
Numa concretização preferida do presente invento, encontram-
-se compostos, representados pela fórmula:
na qual R^, R2, R^3, r16 e R2^ são definidos como acima, e R9, R16 e R23 são, independentemente uns dos outros, hidrogénio ou metilo.
Numa segunda concretização preferida do presente invento, encontram-se compostos, representados pela fórmula:
na qual R10 é seleccionado de entre as opções 2 e 3 da sua definição anterior, R1, R2, R10, R17 e R25 são definidos como acima, e R9 e R23 são, independentemente um do outro, hidrogénio ou metilo.
Os termos alcenilo C2-C4 e alcenilo C2-Cg tal como aqui utilizados referem-se a uma cadeia, linear ou ramificada, de 2 a 4 ou 2 a 6 átomos de carbono a qual contém uma ligação dupla car-
802
Case 4641.PG.02
-17bono-carbono, tal como alilo, propenilo, butenilo, similares.
isoprenilo e
Os termos alquilo Cj-C4 e alquilo Cj-Cg tal como aqui utilizados referem-se a radicais alquilo de cadeia linear ou ramificada possuindo de 1 a 4 ou 1 a 6 átomos de carbono, incluindo, mas não estando limitados a metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, pentilo, neopentil hexilo e similares.
O termo arilo c6-cio tal como aqui utilizado refere-se a fenilo ou a um grupo carbocíclico bicíclico ou carbociclo bicíclico possuindo dois anéis carbocíclicos condensados, cada anel possuindo 5, 6 ou 7 átomos de carbono, e cada anel sendo completamente saturado, parcialmente saturado ou aromático. Os grupos carbocíclicos bicíclicos incluem, mas não estão limitados a naftilo, tetra-hidronaftilo, decalino, indanilo, indenilo, e similares.
O termo arilalquilo C7-C14 tal como aqui utilizado refere-se a um grupo arilo ligado a um radical alquilo C^-C4 incluindo mas não estando limitado a benzilo, fenetilo, naftilmetilo, e similares.
termo heterociclo bicíclico tal como aqui utilizado refere-se a um grupo possuindo dois anéis condensados, um ou ambos dos quais são anéis heterocíclicos definidos como aqui. Quando ambos os anéis não são heterocíclicos, o outro anel é carbocíclico e é saturado, parcialmente saturado ou aromático, preferivelmente um anel benzeno. Os grupos heterocíclicos bicíclicos podem ser não substituídos ou mono-substituídos ou dissubstituídos com substituintes independentemente seleccionados de entre hidroxi, halo, oxo (=0), amino, alquilamino C1-C4, dialquilamino C1-C4, alcoxi C^-C^, tioalcoxi C1-C4, carboxi, alcoxi C1-C4 carbonilo, alquilo ¢^-04, cicloalquilo C3-C8, -OSO3H e haloalquilo ¢^-04. Exemplos de heterociclos bicíclos incluem indol, 5-hidroxi-indol, quinolina, isoquinolina, tetra-hidro-isoquinolina, quinoxalina, benzimidazol, benzofurano e
J
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Case 4641.PG.02
similares.
O termo cicloalquilo C3-C^q tal como aqui utilizado refere-se a um monociclico alifático de 3 a 10 ou um grupo bicíclico possuindo 6 a 10 átomos de carbono, incluindo, mas não estando limitado a ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, ciclo-octilo, adamantilo e similares.
termo halo ou halogéneo tal como aqui utilizado refere-se a cloro, bromo, iodo ou flúor.
O termo haloalquilo C-l-C^' tal como aqui utilizado referese a um radical alquilo inferior no qual um a três átomos de hidrogénio foram substituídos com um halogéneo, incluindo, mas não estando limitado a clorometilo, 2-fluoroetilo, trifluorometilo e similares.
O termo grupo heterocíclico monociclico ou heterociclo monociclico tal como aqui utilizado refere-se a qualquer anel de 3 ou 4 membros contendo um heteroátomo seleccionado de entre oxigénio, azoto e enxofre, ou um anel de 5 ou 6 membros contendo átomos de carbono e um, dois ou três átomos de azoto; um átomo de azoto e um átomo de enxofre; ou um átomo de azoto e um átomo de oxigénio; onde o anel de 5 membros possui 0-2 ligações duplas e o anel de 6 membros possui 0-3 ligações duplas; onde os heteroátomos azoto e enxofre podem ser opcionalmente oxidados; e onde o heteroátomo azoto pode ser opcionalmente oxidado. Os heterociclos incluem, mas não estão limitado a piridilo, imidazolilo, furilo, tienilo, pirazinilo, pirrolilo, pirimidilo e similares. Os heterocíclicos podem ser não substituídos, ou monoou dissubstituídos com substituintes independentemente seleccionados de entre hidroxi, halo, oxo (=0), amino, alquilamino (C^—C4), alquil (C^-C^^ amino Cj-C^., alcoxi C^-C^, tioalcoxi C^-C^, carboxi, alcoxiC1-C4-carbonilo, alquilo C^-C^, cicloalquilo C3-C8, -OSO3H e haloalquilo Cj-C^..
Todos os resíduos de aminoácido aqui identificados encontram-se na configuração natural L, excepto se de outro modo
J
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Case 4641.PG.02
designados com D (por ex., D-Trp). Os compostos de fórmula (I) contêm dois ou mais átomos de carbono assimétricos e, consequentemente, podem existir como diastereómeros puros, misturas de diastereómeros, racematos diastereoméricos ou misturas de racematos diastereoméricos. O presente invento inclui, dentro do seu âmbito, todas as formas isoméricas. De acordo com a nomenclatura peptídica padrão, J. Biol. Chem.. 1969, 243:3557-59, são aqui utilizadas abreviaturas para os resíduos de aminoácido. As abreviaturas aqui utilizadas são como representadas na Tabela de Correspondência seguinte:
TABELA DE CORRESPONDÊNCIA
| SÍMBOLO | REPRESENTA |
| Ala | L-alanina |
| Arg | L-arginina |
| Asp | L-ácido aspártico |
| Cha | L-ciclo-hexilalanina |
| Cys | L-cisteína |
| Gin | L-glutamina |
| Glu | L-ácido glutâmico |
| Gly | glicina |
| His | L-histidina |
| hLys | homo-L-lisina |
| Ile | L-isoleucina |
| Leu | L-leucina |
| Lys | L-lisina |
| Met | L-metionina |
| a-Nal | alfa-naftilalanina |
| p-Nal | beta-naftilalanina |
| Nle | norleucina |
| Orn | L-ornitina |
| Phe | L-fenilalanina |
| hPhe | homo-L-fenilalanina |
| Pro | L-prolina |
| Ser | L-serina |
| Thr | L-treonina |
| Trp | L-triptofano |
| Tyr | L-tirosina |
| Vai | L-vaiina |
ctp
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Case 4641.PG.02
-20A abreviaturaΫ(CH2NH) indica que a ligação amida (-C(O)NH-) de um péptido foi substituída pela forma reduzida -CH2NH-. Por exemplo, Trp ψ(CH2NH)Lys representa um resíduo de triptofano ligado a um resíduo de lisina, onde a ligação amida está reduzida, como representado abaixo.
h (CS2)4
Note-se que todas as sequências de resíduos de aminoácido são aqui representadas por fórmulas cuja orientação da esquerda para a direita se encontra na direcção convencional do terminal amino para o terminal carboxi.
t-BOC é a abreviatura padrão para um grupo t-butoxicarbonilo.
Compostos ilustrativos do presente invento incluem: t-BOC-Trp-Lys(e-N-(3-(4-hidroxifenil)propionil))-Asp-PheNH2 7 t-BOC-Trp-Lys(e-N-(3-fenilpropionil))-Asp-PheNH2;
t-BOC-0-Nal-Lys(e-N-(3-(4-hidroxifenil)propionil))-Asp-PheNH2! t-BOC-Trp-Lys(e-N-(3-(4-sulfatilfenil)propionil))-Asp-PheNH2 ,· t-BOC-Trp-Lys(e-N-(3-carboxiquinolil))-Asp-PheNH2;
t-BOC-Trp-Lys(e-N-(4-hidroxifenilacetil))-Asp-PheNH2;
t-BOC-Trp-Lys(e-N-(4-hidroxicinamoil))-Asp-PheNH2;
t-BOC-Trp-Lys(e-N-(4-sulfatilcinamoil))-Asp-PheNH2,· t-BOC-Trp-Lys(e-N-(3-(3-hidroxifenil)propionil))-Asp-PheNH27 t-BOC-Trp-Lys(e-N-(3-(3-sulfatilfenil)propionil)-Asp-PheNH2; t-BOC-Trp-Lys(e-N-(3-(4-clorofenil)propionil))-Asp-PheNH27 t-BOC-Trp-Lys(e-N-(4-fenilbutiril))-Asp-PheNH2;
t-BOC-Trp-Lys(e-N-(3-(4-metoxifenil)propionil))-Asp-PheNH2 7 t-BOC-Trp-Lys(e-N-(3-(4-metilfenil)propionil))-Asp-PheNH2; t-BOC-Trp-Lys(e-N-(3-hidroxicinamoil))-Asp-PheNH2; t-BOC-Trp-Lys(e-N-(3-sulfatilcinamoil))-Asp-PheNH2; t-BOC-Trp-Lys(e-N-(4-metilcinamoil))-Asp-PheNH2;
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Case 4641.PG.02
t-BOC-Trp-Lys(e-N-(4-fluorocinamoil))-Asp-PheNH2;
t-BOC-Trp-Lys(e-N-(4-trifluorometilcinamoil))-Asp-PheNH2; t-BOC-Trp-Lys(e-N-(3-(3-piridil)acrilil))-Asp-PheNH2; t-BOC-Trp-Lys(e-N-(3-(4-fluorofenil)propionil))-Asp-PheNH2; t-BOC-Trp-Lys(e-N-(3-(4-trifluorometilfenil)propionil))-Asp-PheNH2;
t-BOC-Trp-Lys(e-N-(3-(3-indolil)acrilil))-Asp-PheNH2;
t-BOC-Trp-Lys(e-N-(a-naftoil))-Asp-PheNH2;
t-BOC-Trp-Lys(e-N-(3-(2-tienil)acrilil))-Asp-PheNH2;
t-BOC-Trp-Lys (e-N-(j0-naf toil)) -Asp-PheNH2;
t-BOC-Trp-Lys(e-N-(4-clorocinamoil))-Asp-PheNH2;
t-BOC-Trp-Lys(e-N-(3-(3,4-di-hidroxifenil)propionil))-Asp-PheNH2; t-BOC-Trp-Lys(e-N-(6-acetoxi-0-naftoil))-Asp-PheNH2; t-BOC-Trp-Lys(e-N-(a-ciano-3-hidroxicinamoil))-Asp-PheNH2; t-BOC-Trp-Lys(e-N-(cinamoil))-Asp-PheNH2;
t-BOC-Trp-Lys(e-N-(1-adamantanoil))-Asp-PheNH2;
t-BOC-Trp-Lys(e-N-(l-adamantanoacetil))-Asp-PheNH2;
t-BOC-Trp-Lys(e-N-(4-metoxicinamoil))-Asp-PheNH2;
t-BOC-Trp-Lys(e-N-(4-dimetilaminocinamoil))-Asp-PheNH2;
t-BOC-Trp-Lys(e-N-(4-bromocinamoil))-Asp-PheNH2;
t-BOC-Trp-Lys (e-N-(6-hidroxi-/J-naftoil)) -Asp-PheNH2;
t-BOC-Trp-Lys(e-N-(2,4-diclorocinamoil))-Asp-PheNH2;
t-BOC-Trp-Lys(e-N-(4-nitrocinamoil))-Asp-PheNH2;
t-BOC-Trp-Lys(e-N-(3,4-dimetoxicinamoil))-Asp-PheNH2 ?
t-BOC-Trp-Lys(e-N-(4-(3-quinolil)-3-butenoil))-Asp-PheNH2; t-BOC-Trp-Lys(e-N-(3,4-di-hidroxicinamoil))-Asp-PheNH2; t-BOC-Trp-Lys(e-N-(3,4-diclorocinamoil))-Asp-PheNH2; t-BOC-D-Trp-Lys(e-N-(3-(4-hidroxifenil)propionil))-Asp-PheNH2; t-BOC-D-Trp-Lys(e-N-(4-hidroxicinamoil))-Asp-PheNH2; t-BOC-a-Nal-Lys(e-N-(3-(4-hidroxifenil)propionil))-Asp-PheNH2; t-BOC-a-Nal-Lys(e-N-(4-hidroxicinamoil))-Asp-PheNH2; t-BOC-0-Nal-Lys(e-N-(3-(4-hidroxifenil)propionil))-Asp-PheNH2í t-BOC-j8-Nal-Lys(e-N-(4-hidroxicinamoil)) -Asp-PheNH2; t-BOC-Trp-Lys(e-N-(3-(4-hidroxifenil)propionil))-Asp-(NMe)PheNH2; t-BOC-Trp-Lys(e-N-(4-hidroxicinamoil))-Asp-(NMe)PheNH2; t-BOC-Trp-Lys(e-N-(4-clorocinamoil))-Asp-(NMe)PheNH2; t-BOC-Trp-Lys (e-N-(6-hidroxi-/J-naftoil)) -Asp-(NMe)PheNH2; t-BOC-Trp-Lys (e-N- (6-acetoxi-/3-naf toil)) -Asp-(NMe)PheNH2;
802
Case 4641.PG.02
t-BOC-D-Trp-Lys(e-N-(3-(4-hidroxifenil)propionil))-Asp-(NMe)PheNH2;
t-BOC-D-Trp-Lys(e-N-(4-hidroxicinamoil))-Asp-(NMe)PheNH27 t-BOC-Trp-Lys(e-N-(3-(4-hidroxifenil)propionil))-Asp-a-NalNH2; t-BOC-Trp-Lys(e-N-(2-hidroxicinamoil))-Asp-PheNH27 t-BOC-Trp-Lys(e-N-(3-clorocinamoil))-Asp-PheNH2;
t-BOC-Trp-Lys(e-N-((6-sulfatil-jS-naftoil))-Asp-PheNH27 t-BOC-Trp-Lys(e-N-(2,4-dimetoxicinamoil))-Asp-PheNH2;
t-BOC-Trp-Lys(e-N-(4-(0-naftil)3-butenoil))-Asp-PheNH2;
Ctp-Lys(e-N-(3-(4-hidroxifenil)-propionil))-Asp-PheNH2?
0-Naftoxiacetil-Lys(e-N-(4-hidroxicinamoil))-Asp-PheNH27
3- (3-Indolil)propionil-Lys(e-N-(3-(4-hidroxifenil)propionil))-Asp-PheNH2 7 t-BOC-Trp-Lys(e-N-(3-(3-indolil)propionil)-Asp-PheNH2 7 t-BOC-Trp-Lys(e-N-(t-BOC-Tyr))-Asp-PheNH2 7 t-BOC-Trp-Lys(e-N-(t-BOC-O-sulfatil-tirosil))-Asp-PheNH27 t-BOC-Trp-Lys(e-N-(t-BOC-Trp))-Asp-PheNH2 7 t-BOC-Trp-(2-ácido aminopimélico(7-tiramida))-Asp-PheNH2 7 t-BOC-Trp-Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil))-Asp-PheNH2 7 t-BOC-Trp-Lys(e-N-(3-ciclo-hexilpropionil))-Asp-PheNH27 t-BOC-Trp-Lys(e-N-(8-hidroxiquinolil-2-carbonil))-Asp-PheNH2 7 t-BOC-Trp-Lys(e-N-(5-metoxiindolil-2-carbonil))-Asp-PheNH2 7 t-BOC-Trp-Lys(e-N-t-BOC-D-Trp)-Asp-PheNH2 7 t-BOC-Trp-Lys(e-N-t-BOC-D-Tyr)-Asp-PheNH2;
t-BOC-Trp-Lys(e-N-(5-(benziloxi)indol-2-carbonil))-Asp-PheNH2 7 t-BOC-Trp-Lys(e-N-(5-cloro-indol-2-carbonil))-Asp-PheNH27 t-BOC-Trp-Lys(e-N-(5-hidroxiindol-2-carbonil))-Asp-PheNH2 7 t-BOC-Trp-Lys(e-N-(3-metilfenil)aminocarbonil)-Asp-PheNH2 7 t-BOC-Trp-Lys(e-N-(4-clorofenil)aminocarbonil)-Asp-PheNH2 7 t-BOC-Trp-Lys(e-N-(2-clorofenil)aminocarbonil)-Asp-PheNH2 7 t-BOC-Trp-Lys(e-N-(α-naftilaminocarbonil))-Asp-PheNH2 7 t-BOC-Trp-Lys(e-N-(fenilaminocarbonil))-Asp-PheNH2 7 t-BOC-Trp-Lys(e-N-(ciclo-hexilaminocarbonil))-Asp-PheNH2 7 t-BOC-Trp-Lys(e-N-(3-clorofenil)aminocarbonil)-Asp-PheNH2 7 t-BOC-Trp-Lys(e-N-(3-metilfenil)aminotiocarbonil))-Asp-PheNH2 7 t-BOC-Trp-Lys(e-N-(t-butilaminocarbonil))-Asp-PheNH2; t-BOC-Trp-Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-Asp-(NMe)PheNH2; t-BOC-Trp ψ(CH2NH)Lys(e-N-4-hidroxicinamoil)-Asp-PheNH2 7
802
Case 4641.PG.02
t-BOC-Trp-Lys(e-N-4-hidroxicinamoil)Y(CH2NH)Asp-PheNH2;
t-BOC-Trp-Lys(e-N-(2-nitrofenil)aminocarbonil)-Asp-PheNH2; t-BOC-Trp-Lys(e-N-(2-trifluormetilfenil)aminocarbonil)-Asp-Phe-
NH27 t-BOC-Trp-Lys(e-N-(2-bromofenil)aminocarbonil)-Asp-PheNH2; t-BOC-Trp-Lys(e-N-(2-clorofenil)aminotiocarbonil)-Asp-PheNH2; t-BOC-Trp-Lys(e-N-(2-metilfenil)aminotiocarbonil)-Asp-PheNH2 i t-BOC-Trp-Lys(e-N-(3-acetilfenil)aminocarbonil)-Asp-PheNH2; t-BOC-Trp-Lys(e-N-(4-acetilfenil)aminocarbonil)-Asp-PheNH2; t-BOC-Trp-Lys(e-N-(4-fenoxifenil)aminocarbonil)-Asp-PheNH2? t-BOC-Trp-Lys(e-N-(2-isopropilfenil)aminocarbonil)-Asp-PheNH2; t-BOC-Trp-Lys(e-N-(S-2-(α-naftil)etilaminocarbonil))-Asp-PheNH2; t-BOC-Trp-Lys(e-N-(4-metilfenil)aminocarbonil)-Asp-PheNH2; t-BOC-Trp-Lys(e-N-(2-metoxifenil)aminocarbonil)-Asp-PheNH2 i t-BOC-Trp-Lys(e-N-(0-naftil)aminocarbonil)-Asp-PheNH2! t-BOC-Trp-Lys(e-N-(2-(metoxicarbonilf eni1)aminocarbonil))-Asp-PheNH2;
t-BOC-Trp-Lys(e-N-(3-(metoxicarbonil)fenil)aminocarbonil)-Asp-PheNH2;
t-BOC-Trp-Lys(e-N-(2,6-diclorofenil)aminocarbonil)-Asp-PheNH2; t-BOC-Trp-Lys(e-N-(2,6-dimetilfenil)aminocarbonil)-Asp-PheNH2; t-BOC-Trp-Lys(e-N-(alilaminocarbonil))-Asp-PheNH2;
t-BOC-Trp-Lys(e-N-(4-nitrofenil)aminocarbonil)-Asp-PheNH2; t-BOC-Trp-Lys(e-N-(benzilaminocarbonil))-Asp-PheNH2; t-BOC-Trp-Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-Asp-hPheNH2; t-BOC-Trp-Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-Asp-fenilalaninol; t-BOC-Trp-Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-Asp-(NMe)fenil-alaninol;
(Isobutoxicarbonil)indol-lactoil-Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil )-Asp-PheNH2;
Indol-lactoil-Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-Asp-PheNH2; t-BOC-Trp-Lys(e-N-(4-hidroxicinamoil))-Asp-PheNH2; t-BOC-Trp-Orn(6-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-Asp-PheNH2; t-BOC-Trp-Orn(δ-N-(4-hidroxicinamoil))-Asp-PheNH2; t-BOC-Trp-hLys(-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-Asp-PheNH2; t-BOC-Trp-hLys(u) -N-(4-hidroxifenilcinamoil))-Asp-PheNH2; t-BOC-Trp-Lys(e-N-(3-piridil-3-acrilil))-Asp-(NMe)PheNH2; t-BOC-Trp-(6-amino-l-(4-hidroxifenetilamido)-hept-2-enoil)-Asp72 802
Case 4641.PG.02
-PheNH2;
t-BOC-Trp-Lys(e-N-(4-sulfatilcinamoil))-Asp-(NMe)PheNH2; t-BOC-Trp-Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-Asp(β-Me)-PheNH2; Trp-Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-Asp-(NMe)PheNH2; D-Trp-Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-Asp-(NMe)PheNH2; t-BOC-Trp-Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-0-Asp-PheNH2; Acetil-Trp-Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-Asp-PheNH2; t-BOC-Trp-(NMe)Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-Asp-PheNH2; t-BOC-Trp-(NMe)Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-Asp-(NMe)-
PheNH2;
t-BOC-Trp-Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-(NMe)Asp-PheNH2 ? t-BOC-Trp-Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-(NMe)Asp-(NMe)PheNH2;
t-BOC-Trp-Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-Asp-PheNHMe; t-BOC-Trp-Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-Asp-PheNMe2; t-BOC-Trp-Lys (e-N- (2-metilf enil) aminocarbonil )Ψ (CH2NH) Asp-PheNH2;
2-Fluoro-3-(indol-3-il)propionil-Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil )-Asp-PheNH2;
2- Ciano-3-(indol-3-il)-propionil-Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil )-Asp-PheNH2;
t-BOC-Trp-Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-Asp-PheOMe.
3- (3-Indolil)propionil-Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-(NMe)Asp-PheNH2!
t-BOC-Trp-Lys(e-N-3-(2-tienil)acrilil)-(NMe)Asp-PheNH2;
t-BOC-Trp-Lys(e-N-3-(3-piridil)acrilil)-(NMe)Asp-PheNH2 i t-BOC-Trp-Lys(e-N-3-(3-piridil)acrilil)- (NMe) Asp- (N-Me)PheNH2 i (NMe)Trp-Lys(e-N-(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-(NMe)Asp-PheNH2;
3-(Indol-3-il)propionil-Lys(e-N-(2-metilfenilaminocarbonil))-Asp-(NMe)PheNH2· t-BOC-Trp-Lys(e-N-(4-hidroxicinamoil))-(NMe)Asp-PheNH27 t-BOC-Trp-Lys(e-N-(4-hidroxicinamoil))-(NMe)Asp-(NMe)PheNH2; t-BOC-Trp-Lys (e -N- (6 -hidroxi-jS-naf toil) - (NMe) Asp- (NMe) PheNH2;
2-Adamantiloxicarbonil-Trp-Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-Asp-(NMe)PheNH2;
1-Adamantiloxicarbonil-Trp-Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-Asp-(NMe)PheNH2;
Benziloxicarbonil-Trp-Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-Asp-
J
802
Case 4641.PG.02
-(NMe)PheNH2;
Isobutiloxicarbonil-Trp-Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-Asp- (NMe) PheNH2 ,·
Isopropiloxicarbonil-Trp-Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-Asp-(NMe)PheNH2;
Fenoxicarbonil-Trp-Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-Asp-(NMe)PheNH2?
Metoxicarbonil-Trp-Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-Asp-(NMe)PheNH2;
Metoxicarbonil-Trp-Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-(NMe)Asp-PheNH2?
t-Butilaminocarbonil-Trp-Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-Asp-(NMe)PheNH2;
Metilaminocarbonil-Trp-Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-Asp-(NMe)PheNH2;
Fenilaminocarbonil-Trp-Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-Asp-(NMe)PheNH2;
Acetil-Trp-Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-Asp-(NMe)PheNH2 i Acetil-Trp-Lys (e-N- (2-metilf enil) aminocarbonil) - (NMe) Asp-PheNH2; t-Butilacetil-Trp-Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-Asp-(NMe)-
PheNH2;
Trifluoroacetil-Trp-Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-(NMe)Asp-PheNH2;
t-Butilacetil-Trp-Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-(NMe) Asp-PheNH2;
Benzoil-Trp-Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-Asp-(NMe)PheNH2; Benzoil-Trp-Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-(NMe)Asp-PheNH2; Fenilacetil-Trp-Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-Asp-(NMe)PheNH2 ?
(3,3-Difenilpropionil)-Trp-Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-Asp-(NMe)PheNH2 J (3-(4-Hidroxi-3-iodofenil)propionil)-Trp-Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-Asp-(NMe)PheNH2;
(3-Carboxilpropionil)-Trp-Lys(e-N-(2-metilfenil)-aminocarbonil)-Asp-(NMe)PheNH2;
Metilsulfonamil-Trp-Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-Asp-(NMe)PheNH2;
t-BOC-D,L-(α-metil)Trp-Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-Asp-
802
Case 4641.PG.02
-PheNH2;
D,L-(α-Metil)-Trp-Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-Asp-PheNH2;
t-BOC-(α-Metil)Trp-Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-Asp-(NMe)PheNH2 (Isómero A);
t-BOC-(α-Metil)Trp-Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-Asp-(NMe)PheNH2 (Isómero B);
(NMe)Trp-Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-(NMe)Asp-a-NalNH2;
(NMe)Trp-Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-Asp-(NMe)PheNH2!
(3-(3-Indolil)propionil-Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-(NMe)Asp-(NMe)PheNH2;
(3-(3-Indolil)propionil)-Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-(NMe)Asp-a-NalNH2;
(2-Metil-3-(3-indolil)propionil)-Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil )-Asp-(NMe)PheNH2;
(2-Ciano-3-(3-indolil)propionil)-Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil )-Asp-(NMe)PheNH2;
(2-Aminocarbonil-3-(3-indolil)propionil)-Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-Asp-(NMe)PheNH2?
(2-Carbometoxi-3-(3-indolil)propionil)-Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-Asp-(NMe)PheNH2;
(2-Carboxi-3-(3-indolil)propionil)-Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil )-Asp-(NMe)PheNH2;
(2-Carboetoxi-2-metil-3-(3-indolil)propionil)-Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-Asp-(NMe)PheNH2;
(2-Fluoro-3-(3-indolil)propionil)-Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil )-Asp-(NMe)PheNH2;
(2-Fluoro-3-(3-indolil)propionil)-Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil ) - (NMe) Asp-PheNH2 ,· (3 - (/3-Naf til )propionil) -Lys (e-N- (2-metilf enil) aminocarbonil) -Asp-PheNH2;
(3-(α-Naftil)propionil)-Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-(NMe)Asp-PheNH2;
Ctp-Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-Asp-(NMe)PheNH2; t-BOC-Trp-Lys(e-N-(3-trifluorometilfenil)aminocarbonil)-Asp-PheNH2;
t-BOC-Trp-Nle(6-((2-metilfenil)aminocarbonil)oxi)-Asp-(NMe)PheNH2 t-BOC-Trp-Lys ( e-N- (2-metilf enil) aminocarbonil) -Asp (s.) -a-benzil-
802
Case 4641.PG.02
-27propilamida;
t-BOC-Trp-Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-Asp-CHaNH2; t-BOC-Trp-Lys-(e-N-3-(3-piridil)acrilil)-(NMe)Asp(OMe)-(NMe)PheNH2;
(NMe)Trp-Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-(NMe)Asp(OMe)-(NMe)Phe-NH2;
Isobutiloxicarbonil-Trp-Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-Asp(p-éster benzílico)-(NMe)PheNH2;
t-BOC-Trp-Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-Asp(β-2-(1-morfolino)etil)-(NMe)PheNH2;
t-BOC-Trp-Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-Asp(β-(OCH2-CO-N(CH3)2))-(NMe)PheNH2;
(N-((morfolinocarbonilmetil)oxicarbonil)-Trp-Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-Asp(OMe)-(NMe)PheNH2;
a-Metil-Trp-Lys( (e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-(NMe)Asp(j8-metil)-PheNH2?
Metoxicarbonil-Trp-Lys((e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-(NMe)Asp-(NMe)PheNH2;
Metoxicarbonil-Trp-Lys((e-N-3-(tienil)acrilil)-(NMe)Asp-(NMe)PheNH2;
t-BOC-Trp-Lys(e-N-(2,3-diclorofenil)aminocarbonil)-Asp-PheNH2; Metoxicarbonil-Trp-Lys((e-N-3-(tienil)acrilil)-(NMe)Asp-PheNH2;
(2-Carboetoxi-2-metil-3-(3-indolilJpropionil)-Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-Asp(OBn)-(NMe)PheNH2 i t-BOC-Trp-Lys(e-N-(4-trifluorometilfenil)aminocarbonil)-Asp-PheNH2;
t-BOC-Trp-Lys(e-N-(2,4-diclorofenil)aminocarbonil)-Asp-PheNH2;
(3-Carboxilpropionil)-Trp-Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-Asp(OBn)-(NMe)PheNH2;
t-BOC-Trp-Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-(R)-a-benzilprolamida;
3-(3-Indolil)propionil-Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-Asp-PheNH2;
(NMe)Trp-Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-Asp-(NMe)Phe-NH2 i t-BOC-Trp-hLys(GJ -N-(6-hidroxi-2-naftil)carbonil)-Asp-PheNH2; t-BOC-Trp-Lys(3-quinolinocarbonil)-(NMe)Asp-PheNH2;
t-BOC-Trp-Lys(e-N-(2-tienilacriloil)-(NMe)Asp-(NMe)PheNH2; t-BOC-Trp-Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-Asp(OBn)-(NMe)72 802
Case 4641.PG.02
PheNH2 ?
Propionil-Trp-Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-Asp-(NMe)PheNH2;
t-BOC-Trp-Lys (e-N- (2-metilf enil) aminocarbonil) -Asp- (2S.) -2-benzil-2-aminoacetonitrilo;
t-BOC-Trp-Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-Asp-(2S.)-2-benzil-2-(N-metilamino)acetonitrilo;
t-BOC-Trp-Lys ( e-N- (2-metilf enil) aminocarbonil) - (NMe) Asp- (2S.) -2-benzil-2-aminoacetonitrilo;
t-BOC-Trp-Lys(e-N-(2-metilfenil)-aminocarbonil)-Asp-(2S.) -2-benzil-2-aminopropino;
t-BOC-Trp-Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-Asp-L-piridilalaninaNH2;
t-BOC-Trp-Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil) Ψ(CH2NH)Asp-PheNH2? e t-BOC-Trp-Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-(NMe)Asp-(2S)benzilaminoacetonitrilo;
bem como os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Os compostos preferidos do invento incluem: t-BOC-Trp-Lys(e-N-(3-(4-hidroxifenil)propionil))-Asp-PheNH2; t-BOC-Trp-Lys(e-N-(3-(4-sulfatilfenil)propionil))-Asp-PheNH2; t-BOC-Trp-Lys(e-N-(4-sulfatilcinamoil))-Asp-PheNH2; t-BOC-Trp-Lys(e-N-(3-(4-metoxifenil)propionil))-Asp-PheNH2; t-BOC-Trp-Lys(e-N-(3-hidroxicinamoil))-Asp-PheNH2;
t-BOC-Trp-Lys(e-N-(4-metilcinamoil))-Asp-PheNH2;
t-BOC-Trp-Lys(e-N-(4-fluorocinamoil))-Asp-PheNH2;
t-BOC-Trp-Lys(e-N-(4-trifluorometilcinamoil))-Asp-PheNH2 i t-BOC-Trp-Lys(e-N-(3-(3-piridil)acrilil))-Asp-PheNH2; t-BOC-Trp-Lys(e-N-(α-naftoil))-Asp-PheNH2;
t-BOC-Trp-Lys(e-N-(3-(2-tienil)acril))-Asp-PheNH2;
t-BOC-Trp-Lys(e-N-(4-clorocinamoil))-Asp-PheNH2;
t-BOC-Trp-Lys(e-N-(4(dimetilamino)cinamoil))-Asp-PheNH2;
t-BOC-Trp-Lys(e-N-(3,4-di-hidroxicinamoil))-Asp-PheNH2;
t-BOC-Trp-Lys(e-N-(3,4-diclorocinamoil))-Asp-PheNH2;
t-BOC-Trp-Lys(e-N-(3-(4-hidroxifenil)propionil))-Asp-(NMe)PheNH2; t-BOC-Trp-Lys(e-N-(4-hidroxicinamoil))-Asp-(NMe)PheNH2; t-BOC-Trp-Lys(e-N-(4-clorocinamoil))-Asp-(NMe)PheNH2?
J
802
Case 4641.PG.02
-29t-BOC-Trp-Lys (e-N- (6-hidroxi-/?-naftoil)) -Asp- (NMe) PheNH2 ? t-BOC-Trp-Lys (e-N-(6-acetoxi-j8-naf toil) )-Asp-(NMe)PheNH2; t-BOC-Trp-Lys(e-N-(3-(4-hidroxifenil)propionil))-Asp-a-NalNH2 i t-BOC-Trp-Lys(e-N-(2-hidroxicinamoil))-Asp-PheNH2; t-BOC-Trp-Lys(e-N-(2,4-dimetoxicinamoil))-Asp-PheNH2; t-BOC-Trp-Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-Asp-PheNH2; t-BOC-Trp-Lys(e-N-(3-metilfenil)aminocarbonil)-Asp-PheNH2; t-BOC-Trp-Lys(e-N-(4-clorofenil)aminocarbonil)-Asp-PheNH2; t-BOC-Trp-Lys(e-N-(2-clorofenil)aminocarbonil)-Asp-PheNH2 i t-BOC-Trp-Lys(e-N-(α-naftil)aminocarbonil)-Asp-PheNH2; t-BOC-Trp-Lys(e-N-(fenilaminocarbonil))-Asp-PheNH2; t-BOC-Trp-Lys(e-N-(ciclo-hexilaminocarbonil)-Asp-PheNH2; t-BOC-Trp-Lys(e-N-(3-clorofenil)aminocarbonil)-Asp-PheNH2; t-BOC-Trp-Lys(e-N-(t-butilaminocarbonil)-Asp-PheNH2; t-BOC-Trp-Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-Asp-(NMe)PheNH2; t-BOC-Trp-Lys(e-N-(2-nitrofenil)aminocarbonil)-Asp-PheNH2; t-BOC-Trp-Lys(e-N-(2-trifluormetilfenil)aminocarbonil)-Asp-PheNH2 t-BOC-Trp-Lys(e-N-(2-bromofenil)aminocarbonil)-Asp-PheNH2; t-BOC-Trp-Lys(e-N-(2-clorofenil)aminotiocarbonil)-Asp-PheNH2; t-BOC-Trp-Lys(e-N-(2-metilfenil)aminotiocarbonil)-Asp-PheNH2; t-BOC-Trp-Lys(e-N-(3-acetilfenil)aminocarbonil)-Asp-PheNH2; t-BOC-Trp-Lys(e-N-(4-acetilfenil)aminocarbonil)-Asp-PheNH2; t-BOC-Trp-Lys(e-N-(2-isopropilfenil)aminocarbonil)-Asp-PheNH2; t-BOC-Trp-Lys(e-N-(4-metilfenil)aminocarbonil)-Asp-PheNH2; t-BOC-Trp-Lys(e-N-(2-metoxifenil)aminocarbonil)-Asp-PheNH2; t-BOC-Trp-Lys(e-N-(0-naftil)aminocarbonil)-Asp-PheNH2; t-BOC-Trp-Lys(e-N-(2-(metoxicarbonil)fenil)aminocarbonil)-Asp-PheNH2;
t-BOC-Trp-Lys(e-N-(3-(metoxicarbonil)fenil)aminocarbonil)-Asp-PheNH2;
t-BOC-Trp-Lys(e-N-(2,6-diclorofenil)aminocarbonil)-Asp-PheNH2; t-BOC-Trp-Lys(e-N-(4-nitrofenil)aminocarbonil)-Asp-PheNH2; t-BOC-Trp-Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-Asp-hPheNH2;
(Isobutoxicarbonil)indol-lactoil-Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil )-Asp-PheNH2;
Indol-lactoil-Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-Asp-PheNH2; t-BOC-Trp-hLys(ú)-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-Asp-PheNH2 ? t-BOC-Trp-Lys(e-N-(3-piridil-3-acrilil))-Asp-(NMe)PheNH2;
802
Case 4641.PG.02
t-BOC-Trp-Lys(e-N-(4-sulfatil-cinamoil))-Asp-(NMe)PheNH2; t-BOC-Trp-Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-Asp(OMe)-(NMe)PheNH2;
Trp-Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-Asp-(NMe)PheNH2; D-Trp-Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-Asp-(NMe)PheNH2; Ac-Trp-Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-Asp-PheNH2 t-BOC-Trp-(NMe)Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-Asp-(NMe)PheNH2;
t-BOC-Trp-Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-(NMe)Asp-PheNH2; t-BOC-Trp-Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-(NMe)Asp-(NMe)PheNH2;
t-BOC-Trp-Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil) ψ (CH2NH)-Asp-PheNH2?
2- Fluoro-3-(indol-3-il)propionil-Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil )-Asp-PbeNH2;
(2-Ciano-3-(3-indolilJpropionil)-Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil )-Asp-PheNH2;
3- (3-Indolil)propionil-Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-(NMe)Asp-PheNH2;
t-BOC-Trp-Lys-(e-N-3-(2-tienil)acrilil)-(NMe)Asp-PheNH2;
t-BOC-Trp-Lys-(e-N-3-(3-piridil)acrilil)-(NMe)Asp-PheNH2; t-BOC-Trp-Lys-(e-N-3-(3-piridi1)acrilil)-(NMe)Asp-(NMe)PheNH2;
(NMe)Trp-Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-(NMe)Asp-PheNH2;
3-(Indol-3-il)propionil-Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-Asp-(NMe)PheNH2;
t-BOC-Trp-Lys(e-N-(4-hidroxicinamoil))-(NMe)Asp-PheNH2;
t-BOC-Trp-Lys(e-N-(4-hidroxicinamoil))-(NMe)Asp-(NMe)PheNH2; t-BOC-Trp-Lys(e-N-(6-hidroxi-/3-naftoil) )-(NMe)Asp-(NMe)PheNH2; 2-Adamantiloxicarbonil-Trp-Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-Asp-(NMe)PheNH2;
l-Adamantiloxicarbonil-Trp-Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-Asp-(NMe)PheNH2;
Benziloxicarbonil-Trp-Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-Asp-(NMe)PheNH2;
Isobutiloxicarbonil-Trp-Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-Asp-(NMe)PheNH2;
Isopropiloxicarbonil-Trp-Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-Asp-(NMe)PheNH2;
802
Case 4641.PG.02
-31Fenoxicarbonil-Trp-Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-Asp-
-(NMe)PheNH2;
Metoxicarbonil-Trp-Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-Asp-(NMe)PheNH27
Metoxicarbonil-Trp-Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-(NMe)Asp-PheNH2;
t-Butilaminocarbonil-Trp-Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-Asp-(NMe)PheNH27
Metilaminocarbonil-Trp-Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-Asp-(NMe)PheNH27
Fenilaminocarbonil-Trp-Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-Asp-(NMe)PheNH2;
Acetil-Trp-Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-Asp-(NMe)PheNH2; Acetil-Trp-Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-(NMe)Asp-PheNH2 ? t-Butilacetil-Trp-Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-Asp-(NMe)PheNH27
Trifluoroacetil-Trp-Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-(NMe)Asp-PheNH27 t-Butilacetil-Trp-Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-(NMe)Asp-
-PheNH27
Benzoil-Trp-Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-Asp-(NMe)PheNH2 7 Benzoil-Trp-Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-(NMe)Asp-PheNH2 7 Fenilacetil-Trp-Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-Asp-(NMe)PheNH27 (3,3-Difenilpropionil)-Trp-Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-Asp-(NMe)PheNH2 7 (3-(4-Hidroxi-3-iodofenil)propionil)-Trp-Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-Asp-(NMe)PheNH2 7 (3-Carboxilpropionil)-Trp-Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-Asp-(NMe)PheNH2 7
Metilsulfonamil-Trp-Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-Asp-(NMe)PheNH27 t-BOC-D,L-(α-metil)Trp-Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-Asp-PheNH27
D,L-(α-Metil)Trp-Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-Asp-PheNH2 7 (α-Metil)-L-Trp-Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-Asp-(NMe)PheNH27 (α-Metil)-L-Trp-Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-(NMe) Asp72 802
Case 4641.PG.02
-PheNH2:
(NMe)Trp-Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-(NMe)Asp-a-NalNH2?
(NMe) Trp-Lys (e-N- (2-metilf enil) aminocarbonil) -Asp- (NMe) PheNH2;
(3-(3-Indolil)propionil-Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-(NMe)Asp-(NMe)PheNH2;
(3-(3-Indolil)propionil-Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-(NMe)Asp-a-NalNH2 i (2-Metil-3-(3-indolil)propionil-Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil )-Asp-(NMe)PheNH2;
(2-Ciano-3-(3-indolil)propionil-Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil )-Asp-(NMe)PheNH2;
(2-Aminocarbonil-3-(3-indolil)propionil-Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-Asp-(NMe)PheNH2;
(2-Carboetoxi-2-metil-3-(3-indolil)propionil-Lys(e-N-(2-metil-
fenil)aminocarbonil)-Asp-(NMe)PheNH2;
(2-Fluoro-3-(3-indolil)propionil-Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil )-Asp-(NMe)PheNH2;
(2-Fluoro-3-(3-indolil)propionil-Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil )-(NMe)Asp-PheNH2 í (3 - (β-NaftilJpropionil)-Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-Asp-PheNH2;
(3-(α-Naftil)propionil)-Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-(NMe)Asp-PheNH2;
Ctp-Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-Asp-(NMe)PheNH2; t-BOC-Trp-Lys(e-N-(3-trifluorometilfenil)aminocarbonil)-Asp-Phenh2;
t-BOC-Trp-Nle(6-((2-metilfenil)aminocarbonil)oxi)-Asp-(NMe)PheNH2;
t-BOC-Trp-Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-Asp-(S)-a-benzilprolinamida;
t-BOC-Trp-Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-Asp-ChaNH2; t-BOC-Trp-Lys(e-N-3-(3-piridil)acrilil))-(NMe)Asp(OMe)-(NMe)PheNH2;
(NMe)Trp-Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-(NMe)Asp(OMe)-(NMe)Phe-NH2;
Isobutiloxicarbonil-Trp-Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-Asp(OBn)-(NMe)PheNH2;
t-BOC-Trp-Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-Asp()3-2-(1-morfo-
802
Case 4641.PG.02
1ino)etί1)-NMe)PheNH2 i ** * t-BOC-Trp-Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-Asp(β-(OCH2-CO-N(CH3)2))-(NMe)PheNH2;
(N-((morfolinocarbonilmetil)oxicarbonil)-Trp-Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-Asp(OMe)-(NMe)PheNH2;
α-Metil-Trp-Lys((e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-(NMe)Asp(OMe)PheNH2;
Metoxicarbonil-Trp-Lys((e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-(NMe)Asp-(NMe)PheNH2;
Metoxicarbonil-Trp-Lys((e-N-3-(tienil)acrilil)-(NMe)Asp-(NMe)PheNH2;
Metoxicarbonil-Trp-Lys((e-N-3-(tienil)acrilil)-(NMe)Asp-PheNH2;
2- Carboetoxi-2-metil-3-(indol-3-il)propionil-Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-Asp(OBn)-(NMe)PheNH2;
t-BOC-Trp-Lys(e-N-(4-trifluorometilfenil)aminocarbonil)-Asp-PheNH2;
t-BOC-Trp-Lys(e-N-(2,4-diclorofenil)aminocarbonil)-Asp-PheNH2;
(3-Carboxilpropionil)-Trp-Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-Asp(OBn)-(NMe)PheNH2;
t-BOC-Trp-Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-(R) -a-benzilprolamida;
t-BOC-Trp-Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-Asp-fenilalaninol;
3- (3-(Indolil)propionil-Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-Asp-PheNH2;
(NMe)Trp-Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-Asp-PheNH2; t-BOC-Trp-hLys(co -N-(6-hidroxi-2-naftil)carbonil)-Asp-PheNH2; t-BOC-Trp-Lys(3-quinolinocarbonil)-(NMe)Asp-PheNH2 ?
t-BOC-Trp-Lys(e-N-(2-tienilacriloil)-(NMe)Asp-(NMe)PheNH2; t-BOC-Trp-Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-Asp(OBn)-(NMe)PheNH2;
Propionilil-Trp-Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-Asp-(NMe)PheNH2; e
Isobutiloxicarbonil-Trp-Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-(NMe)Asp-PheNH2;
bem como os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Os compostos mais preferidos do presente invento incluem: t-BOC-Trp-Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-Asp-PheNH2;
J
802
Case 4641.PG.02
-34r“í**W t-BOC-Trp-Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-Asp-(NMe)PheNH2; t-BOC-Trp-Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-(NMe)Asp-PheNH2; t-BOC-Trp-Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-(NMe)Asp-(NMe)Phe
NH2;
3-(3-Indolil)propionil-Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-(NMe)Asp-PheNH2;
t-BOC-Trp-Lys(e-N-3-(2-tienil)acrilil)-(NMe)Asp-PheNH2;
t-BOC-Trp-Lys(e-N-3-(3-piridil)acrilil)-(NMe)Asp-PheNH2; t-BOC-Trp-Lys(e-N-3-(3-piridil)acrilil)-(NMe)Asp-(NMe))PheNH2;
(NMe)Trp-Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-(NMe)Asp-PheNH2;
3-(3-Indolil)propionil-Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-Asp-(NMe)PheNH27 t-BOC-Trp-Lys(e-N-(4-hidroxicinamoil))-(NMe)Asp-PheNH2;
t-BOC-Trp-Lys(e-N-(4-hidroxicinamoil))-(NMe)Asp-(NMe)PheNH2; t-BOC-Trp-Lys(e-N-(6-hidroxi-0-naftoil)-(NMe)Asp-(NMe)PheNH2;
1-Adamantiloxicarbonil-Trp-Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-Asp-(NMe)PheNH2;
Benziloxicarbonil-Trp-Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-Asp-(NMe)PheNH2;
Isobutiloxicarbonil-Trp-Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-Asp-(NMe)PheNH2;
Isopropiloxicarbonil-Trp-Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-Asp-(NMe)PheNH2;
Metoxicarbonil-Trp-Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-Asp-(NMe)PheNH2;
Metoxicarbonil-Trp-Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-(NMe)Asp -PheNH2;
t-Butilaminocarbonil-Trp-Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-Asp-(NMe)PheNH2;
Metilaminocarbonil-Trp-Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-Asp-(NMe)PheNH2;
Fenilaminocarbonil-Trp-Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-Asp-(NMe)PheNH2;
Acetil-Trp-Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-Asp-(NMe)PheNH2; Acetil-Trp-Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-(NMe)Asp-PheNH2; t-Butilacetil-Trp-Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-Asp-(NMe) PheNH2;
Trifluoroacetil-Trp-Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-(NMe)
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Case 4641.PG.02
-35- ...... ΐ··- <
Asp-PheNH2;
t-Butilacetil-Trp-Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-(NMe)Asp-PheNH2;
Benzoil-Trp-Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-Asp-(NMe)PheNH2 7 Benzoil-Trp-Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-(NMe)Asp-PheNH2;
(3,3-Difenilpropionil)-Trp-Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-Asp-(NMe)PheNH2 7 (3-Carboxilpropionil)-Trp-Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-Asp-(NMe)PheNH2:
t-BOC-D,L-(α-metil)Trp-Lys(e-N-(2.metilfenil)aminocarbonil)-Asp-PheNH27
D,L-(α-Metil)Trp-Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-Asp-PheNH2 7 (α-Metil)-L-Trp-Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-Asp-(NMe)PheNH2 7 (α-Metil)-L-Trp-Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-(NMe)Asp-PheNH27 (NMe)Trp-Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-(NMe)Asp-a-NalNH2 ?
(NMe)Trp-Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-Asp-(NMe)PheNH27 (3-(3-Indolil)propionil-Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-(NMe)Asp-(NMe)PheNH2 7 (3-(3-Indolil)propionil-Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-(NMe)Asp-a-NalNH2;
(2-Metil-3-(3-indolil)propionil-Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil )-Asp-(NMe)PheNH2 7 (2-Ciano-3-(3-indolil)propionil-Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil )-Asp(NMe)PheNH2 7 (2-Carboetoxi-2-metil-3-(3-indolil)propionil-Lys(e-N-(2-metilfenil)-aminocarbonil)-Asp-(NMe)PheNH2 7 (2-Fluoro-3-(3-indolil)propionil-Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil )-Asp-(NMe)PheNH2 ΐ (2-Fluoro-3-(3-indolil)propionil-Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil )-(NMe)Asp-PheNH2 7
Ctp-Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-Asp-(NMe)PheNH2 i t-BOC-Trp-Nle(6-((2-metilfenil)aminocarbonil)oxi)-Asp-(NMe)PheNH27 t-BOC-Trp-Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-Asp-ChaNH2;
Asp(OBn)-(NMe)PheNH2 ?
t-BOC-Trp-Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-Asp( jS-2-(l-morfoJ
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Case 4641.PG.02
-36lino)etil)-(NMe)PheNH2;
α-Metil-Trp-Lys((e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-(NMe)Asp(OMe)-PheNH2;
Metoxicarbonil-Trp-Lys((e-N-3-(tienil)acrilil)-(NMe)Asp-(NMe)PheNH2;
Metoxicarbonil-Trp-Lys((e-N-3-(tienil)acrilil)-(NMe)Asp-PheNH2; t-BOC-Trp-Lys(3-guinolinocarbonil)-(NMe)Asp-PheNH2; t-BOC-Trp-Lys(e-N-(2-tienilacriloil)-(NMe)Asp-(NMe)PheNH2; Propionilil-Trp-Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-Asp-(NMe)Phe NH2; e
Isobutiloxicarbonil-Trp-Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-(NMe)Asp-PheNH2;
bem como os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Os compostos particularmente preferidos do presente invento incluem:
t-BOC-Trp-Lys (e-N- (2-metilf enil) aminocarbonil) -Asp- (NMe) PheNH2 ,· t-BOC-Trp-Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-(NMe)Asp-PheNH2; t-BOC-Trp-Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-(NMe)Asp-(NMe)PheNH2;
(NMe)Trp-Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-(NMe)Asp-PheNH2; Benziloxicarbonil-Trp-Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-Asp- (NMe) PheNH2 ;
Isopropiloxicarbonil-Trp-Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-Asp-(NMe)PheNH2;
Metoxicarbonil-Trp-Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-Asp-(NMe)PheNH2;
Metoxicarbonil-Trp-Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-(NMe)Asp-PheNH2;
Acetil-Trp-Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-Asp-(NMe)PheNH2; Acetil-Trp-Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-(NMe)Asp-PheNH2; t-Butilacetil-Trp-Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-Asp-(NMe)PheNH2;
Trifluoroacetil-Trp-Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-(NMe)Asp-PheNH2;
t-Butilacetil-Trp-Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-(NMe)Asp-PheNH2;
Benzoil-Trp-Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-(NMe)Asp-PheNH2;
J
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Case 4641.PG.02 z z
-37D,L-(α-Metil)Trp-Lys(e-N-(2-raetilfenil)aminocarbonil)-Asp-PheNH2: (NMe)Trp-Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-(NMe)Asp-a-NalNH2f (NMe)Trp-Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-Asp-(NMe)PheNH2;
(3-(3-Indolil)propionil)-Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-(NMe)Asp-a-NalNH2;
t-BOC-Trp-Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-Asp-ChaNH2; α-Meti1-Trp-Lys((e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-(NMe)Asp(0Me)-PheNH2;
Metoxicarbonil-Trp-Lys((e-N-3-(tienil)acrilil)-(NMe)Asp-(NMe)PheNH2;
Propionilil-Trp-Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-Asp-(NMe)-
PheNH2; e
Isobutiloxicarbonil-Trp-Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)(NMe)Asp-PheNH2 ?
bem como os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Os compostos do presente invento, representados pela fórmula (I), podem ser preparados por meio de um certo número de processos os quais foram desenvolvidos para a síntese peptidica. Uma descrição detalhada destes processos encontra-se contida em The Peptides, Vol. 1, Gross e Meinenhofer, eds, Academic Press, New York, 1979. Os processo de acoplamento empregues incluem o processo da carbodiimida (1,3-diciclo-hexilcarbodiimida [DCC], hidrocloreto de l-(3-dimetilaminopropil-3-etilcarbodiimida [EDCI]) com a opção de aditivos que impedem a racemização (1-hidroxibenzotriazol [HOBT]), o processo do anidro misto, o processo da azida, o processo do cloreto de ácido, o processo do anidrido simétrico, a utilização de cloreto bis(2-oxo-3-oxazolidinil)fosfínico (BOP-C1), e o processo do éster activo (ésteres de N-hidroxi-succinimida, ésteres de 4-nitrofenol, ésteres de 2,4,5-triclorofenol, e similares).
Os compostos do invento são preparado por acoplamento passo a passo dos aminoácidos ou por acoplamento de fragmentos do tamanho de dipéptidos ou superior. Assim, a porção ácido carboxílico livre de um aminoácido ou fragmento peptídico é activada e deixada condensar com o grupo azoto livre do segundo aminoácido ou fragmento peptídico. As reacções de acoplamento são conduzidas
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Case 4641.PG.02
-38em solventes tais como diclorometano (CH2C12)/ tetra-hidrofurano (THF), dimetilformamida (DMF) ou outros solventes, sob uma atmosfera inerte tal como azoto (N2) ou árgon (Ar).
Durante o processo de acoplamento, os ácidos carboxilicos ou aminas não participantes no conjunto reaccional de aminoácidos ou fragmentos peptídicos, são protegidos por um grupo protector o qual pode ser selectivamente removido mais tarde, se desejado. Uma descrição detalhada destes grupos e da sua selecção e química encontra-se contida em ”The Peptides, Vol. 3”, Gross e Meinenhofer, Eds., Academic Press, New York, 1981. Assim, grupos protectores úteis para o grupo amino são benziloxicarbonilo (Cbz), t-butiloxicarbonilo (t-BOC), 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo (Troe), t-amiloxicarbonilo, 4-metoxibenziloxicarbonilo, 2-(tricloro-silil)etoxicarbonilo, 9-fluorenilmetoxicarbonilo (Fmoc), ftaloilo, acetilo (Ac), formilo, trifluoroacetilo e similares.
Exemplos de grupos protectores úteis para o ácido carboxílico incluem ésteres, tais como ésteres de metilo, de etilo, de benzilo, de t-butilo, de 2,2,2-tricloroetilo, de alilo, de
4-nitrobenzilo, e similares. A remoção destes grupos protectores pode ser selectivamente alcançada pelo emprego de diversas condições hidrolíticas, hidrogenolíticas, térmicas ou de metal de dissolução catalisadas por ácido ou base.
Para a produção de um composto do invento onde qualquer um ou diversos dos aminoácidos constituintes possuem um grupo N-alquilo, especificamente metilo, o aminoácido N-alquilo correspondente pode ser preparado por meio do processo descrito por Benoiton (Can. J. Chem.. 1977, 55:906) ou Shuman (Peptides: Proceedings of the 7^ American peptide Symposium, D. Rich, E. Gross, Eds., Pierce Chemical Co., Rockford, IL, 1981, pág. 617), onde o aminoácido protegido com t-BOC ou Cbz é tratado com uma base na presença de um agente quelante tal como um éter coroa e de seguida extinto com iodeto de metilo, Também pode ser utilizado um processo alternativo descrito por Freidinger (J. Oro. Chem.. 1983, 48:77) no qual a redução com trietilsilano da oxazolidinona de um aminoácido produz directamente o derivado N-metilo.
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Case 4641.PG.02
Os substitutos para ligação carbonil-amida reduzida podem ser preparados duma forma semelhante àquela descrita por Martinez (J. Med. Chem.. 1987, 30:1366). 0 aminoácido N-a-t-BOC-protegido (com protecção apropriada dos grupos funcionais da cadeia lateral) é convertido no 3,5-dimetilpirazolido, o qual é então reduzido com hidreto-aluminato de litio. O aldeído resultante é, de seguida, deixado condensar com um aminoácido ou péptido possuidor dum terminal amino livre. A redução da base de Schiff, a qual é formada como um resultado da condensação, é alcançada utilizando cianoboro-hidreto de sódio para produzir o composto desejado possuindo uma ligação amida reduzida.
A funcionalização do grupo e-amino da lisina (Lys) ou resíduo homólogo (por ex., Orn) é alcançada por meio da activação do fragmento ácido como o éster activo (N-hidroxi-succinimida; 2,4,5-triclorofenol, etc.) ou, se não se encontra presente no péptido qualquer outra função de ácido carboxílico livre, é aplicável o acoplamento utilizando qualquer um dos processos anteriormente mencionados. Além disso, a funcionalização do grupo e-amino pode ser alcançada por reacção com diversos isocianatos de alquilo e arilo, bem como com isotiocianatos de alquilo e arilo.
A esterificação com ácido sulfúrico dos resíduos fenólicos pode ser conduzida utilizando uma variedade de reagentes conhecidos, tais como os complexos de piridina-trióxido de enxofre ou piridina-anidrido sulfúrico. A utilização de acetilsulfato de piridínio, tal como descrita por Penke e Rivier (Proceedings of the 8th American Peptide Symposium, V. Hruby, D. Rich, Eds., Pierce Chemical Company, Rockford, IL; 1983; pág. 119), também pode ser aplicada para preparar o derivado de éster de ácido sulfúrico dos tetrapéptidos.
Os exemplos seguintes, os quais são fornecidos para ilustração e não para limitação do invento, servirão para ilustrar melhor a preparação dos novos compostos do invento. São utilizadas as seguintes abreviaturas: THF para tetra-hidrofurano,
DMF para Ν,Ν-dimetilformamida, CDC13 para deuteroclorofórmio,
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Case 4641.PG.02
-40DMSO-d6 para deuterodimetilsulfóxido, t-BOC para t-buíiWxicarbonilo, DCC para diciclo-hexilcarbodiimida, DIEA para diisopropiletilamina, EDCI para hidrocloreto de l-(3-dimetil-aminopropil)-3-etilcarbodiimida, IBCF para cloroformato de isobutilo, HOBT para
1-hidroxibenzotriazol e NMM para N-metilmorfolina.
4-Carboetoxi-3,4,5,6-tetra-hidro-lH,5H-azocinr4,5,6-clindol
A uma solução do produto do Exemplo 112c (53 mg, 0,19 mmol) em THF (6 ml) foi adicionado reagente de Lawesson (118 mg, 0,29 mmol) à temperatura ambiente. Após agitação durante 25 minutos, a mistura reaccional foi concentrada, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia flash em gel de sílica eluído com acetato de etilo/hexano (2:3) para originar 33 mg da tiol-lactama correspondente. (TLC Rf = 0,40 (acetato de etilo/hexano = 1:1). A uma solução da tiol-lactama (33 mg, 0,11 mmol) em diclorometano (2 ml) foi adicionada uma solução 1 M de tetrafluoroborato de trietiloxónio em diclorometano (130 ml, 0,13 mmol) a 0°C sob azoto. Após agitação durante toda a noite à temperatura ambiente, o solvente foi evaporado e foi adicionado etanol (92 ml) ao resíduo resultante, seguido por boro-hidreto de sódio (5 mg, 0,13 mmol), e a mistura reaccional foi agitada durante 2 horas. A mistura reaccional foi lavada com solução de NaHCO3 aquosa saturada e extractada, diversas vezes, com acetato de etilo. A fase orgânica foi seca (Na2SO4), concentrada, e o resíduo resultante purificado por cromatografia flash em gel de sílica eluído com MeOH a 10%/CHCl3 para originar 12 mg do composto do título como um óleo viscoso. TLC Rf=0,38 (MeOH a 10%/CHCl3). EM(DCl) m/e 259 (M+H)+. ^H RMN (CDC13, 300 MHz) δ 8,07 (br, indol NH), 7,25 (m, 1H) 7,12 (t, J=7,0 HZ, 1H), 6,89 (d, J=2,2 Hz, 1H), 6,83 (d, J=7,0 HZ, 1H), 4,18 (q, J=7,0 Hz, 2H), 3,89 (dd, J=7,0, 3,7 Hz, 1H), 3,52 (br dd, J=15,l, 7,0 Hz, 1H), 3,45-3,15 (m, 4H), 2,95 (dt, J=13,0, 4,4Hz, 1H), 1,27 (t, J=7,0 Hz, 3H).
Exemplo 1 t-BOC-Trp-Lys f e-N-f 3-(4-hidroxifenil)propionil)-Asp-PheNH2
a. t-BOC-Asp(OBn)-PheNH2
A uma solução de hidrocloreto de fenilalaninamida (19,4 g, 0,06 mol) em 100 ml de dimetilformamida (DMF) arrefecida até 0°C
J
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Case 4641.PG.02
-41—41 — f wl foram adicionados N-metilmorfolina (NMM; 7,2 ml, 0,065 mol), uma solução de éster jS-benzílico de t-BOC-Asp (12,0 g, 0,06 mol), comercialmente disponível na Sigma Chemical Company, em diclorometano (80 ml), l-hidroxibenzotriazol (HOBT; 12,2 g, 0,09 mol) e hidrocloreto de l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (ED-
CI; 12,4 g, 0,065 mol). A reacção foi agitada durante toda a noite com aquecimento até à temperatura ambiente. O solvente foi removido in vacuo. e o resíduo resultante foi dissolvido em acetato de etilo e lavado 3x com solução aquosa 1 M de ácido fosfórico (H3PO4), 3x com solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada (NaHC03), e uma vez com salmoura. Após secagem sobre sulfato de magnésio anidro (MgSO4), o solvente foi evaporado. O resíduo foi dissolvido em acetato de etilo quente, e o produto precipitado com a adição gota a gota de hexano. 0 produto foi recolhido e seco para originar 25 g do composto do título como um sólido branco. EM (CI/NH3) m/e 470 (M+H) + , 487 (M+NH4) + . ·*·Η RMN (CDC13, 300 MHz) δ 1,39 (s, 9H), 2,78 (dd, J=18 Hz, 1H), 2,92-3,05 (m, 2H), 3,21 (dd, 1H), 4,38-4,45 (m, 1H), 4,65 (q, J=6 Hz, 1H), 5,36 (br s, 1H), 5,49 (br d, J=7,5 Hz, 1H), 6,09 (br s, 1H), 6,82 (br d, J=7 Hz, 1H), 7,21-7,40 (m, 10H).
b. Hidrocloreto de Asp (OBn)-PheNHo
Uma solução do Exemplo la (16,2 g, 34 mmol) em 50 ml) de cloreto de hidrogénio 1,5 M em ácido acético foi agitada à temperatura ambiente durante 1,5 horas. A reacção foi extinta com a adição de éter dietílico, o qual precipitou o produto. O sólido foi recolhido, lavado com éter fresco e seco para produzir 12,9 g do composto do título como um pó branco. EM (C1/NH3) m/e 370 (M+H) + . l-H RMN (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2,74-2,91 (m, 2H), 2,98-3,09 (m, 2H), 4,08-4,12 (m, 1H), 4,42-4,51 (m, 1H), 5,17 (br s, 2H),
7,14-7,59 (m, 10H), 8,26 (br s, 1H), 8,71 (br d, J=7 Hz, 1H).
c. t-B0C-Lvs(e-N-benziloxicarbonil)-Asp(0Bn)-PheNH2
A uma solução do hidrocloreto do Exemplo lb (12,9 g, 32 mmol) em DMF (20 ml) e diclorometano (20 ml) arrefecida até -10°C foram adicionados NMM (3,9 ml, 35 mmol), t-BOC-Lys(e-N-benziloxicarbonilo) (12,1 g, 32 mmol), HOBT (6,5 g, 48 mmol), e EDCI (6,7 g, 35 mmol). A reacção foi agitada durante toda a noite com aqueJ
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Case 4641.PG.02
-42cimento até à temperatura ambiente. Os solventes foram removidos in vacuo. e o resíduo foi dissolvido em acetato de etilo e lavado sucessivamente com soluções de H3PO4 1 Μ (3x), de NaHCO3 saturada (3x) e salmoura. O solvente foi removido in vacuo e o resíduo sólido foi dissolvido em acetona com aquecimento. O produto foi precipitado com a adição gota a gota de água, recolhido e seco
para originar 22,3 g do composto do título como um pó branco. EM (C1/NH3) m/e 732 (M+H) + , 749 (M+NH4)+. 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz) S 1,13-1,54 (m, 6H), 1,37 (br s, 9H), 2,51-3,05 (m, 6H), 3,86 (br s, 1H), 4,38 (br s, 1H), 4,61 (br s, 1H), 5,00 (s, 2H), 5,07 (s, 2H), 6,87 (br d, J=7 Hz, 1H), 7,12-7,38 (m, 16H), 7,85 (br d, 1H), 8,15 (br d, 1H). Análise calculada para C3gH4gN4Og: C, 64,00; H, 6,75; N, 9,57. Encontrado: c, 63,92; H, 6,82; N, 9,54.
d. Hidrocloreto de Lvsfε-Ν-benziloxicarbonil)-AspfOBn)-PheNH2
Uma solução do Exemplo lc (19 g, 26 mmol) em 80 ml de cloreto de hidrogénio 1,5 M em ácido acético foi agitada à temperatura ambiente durante 1,5 horas. O produto foi precipitado com a adição de éter dietílico (1 1), recolhido e seco para originar
17,2 g do composto do título como um pó branco. EM (C1/NH3) m/e 632 (M+H) + . ^H RMN (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1,21-1,43 (m, 4H), 1,59-1,70 (m, 2H), 2,59-2,69 (m, 4H), 2,78-3,06 (m, 5H), 3,69 (br S, 1H), 4,36-4,45 (m, 1H), 4,62-4,72 (m, 1H), 5,00 (br s, 2H), 5,10 (br s, 2H), 7,11-7,40 (m, 16H), 8,17 (br d, J=7 Hz, 1H), 8,76 (br d, J=7 Hz, 1H).
e. t-BOC-Trp-Lvsfe-N-benziloxicarbonil)-Asp(OBn)-PheNH2
A uma solução do sal hidrocloreto do Exemplo ld (9,8 g, 15,5 mmol) em DMF (100 ml) arrefecida até 0°C foram adicionados N-metilmorfolina (1,9 ml, 17 mmol) e éster de N-hidroxi-succinimida de t-BOC-Trp (6,15 g, 15,5 mmol). A reacção foi agitada durante toda a noite com aquecimento até à temperatura ambiente. 0 solvente foi removido in vacuo, e o resíduo submetido a partição entre uma solução de ácido cítrico e acetato de etilo. A fase orgânica foi adicionalmente lavada com soluções de NaHCOg (3x) e água (3x). Após secagem sobre MgSO4, o solvente foi removido in vacuo. e o resíduo sólido dissolvido em acetato de etilo/acetona e precipitado com a adição de água. O produto foi recolhido e seco pa-
802
Case 4641.PG.02 —43 — ra originar 11,9 g do composto do título como um sólido branco. EM (FAB+) m/e 918 (M+H)+, 940 (M+Na)+. 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1,01-1,66 (m, 6H), 1,29 (br s, 9H), 2,52-3,31 (m, 8H), 4,18-4,31 (m, 2H), 4,36-4,45 (m, 1H), 4,57-4,68 (m, 1H), 4,99 (br s, 2H), 5,06 (br s, 2H), 6,82-7,39 (m, 20H), 7,58 (br d, J=7J=7 Hz, 1H), 7,82 (br, d, 1H), 7,92 (br s, 1H), 8,29 (br d, J=7 Hz, 1H),
10,78 (br s, 1H). Análise calculada para C50H5gN70.0,25H2O: C, 65,09; H, 6,57; N, 10,62. Encontrada: C, 64,80; H, 6,49; N, 10,65.
f. t-BOC-Trp-Lys-Asp-PheNHn
Uma mistura do Exemplo le (5,0 g, 5,45 mmol) e Pd a 10%/C (1,0 g) em ácido acético (100 ml) foi hidrogenada sob l,013xl05 Pa de hidrogénio à temperatura ambiente durante toda a noite. 0 catalisador foi removido por filtração e o filtrado foi concentrado in vacuo. O resíduo foi triturado com éter para originar 3,95 g do composto do título como um pó rosa claro. EM (FAB+) m/e 694 (M+H)+. ΧΗ RMN (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1,11-1,62 (m, 6H), 1,32 (br s, 1H), 2,25-3,18 (m, 8H), 4,10-4,43 (m, 4H), 6,78-7,34 (m, 12H), 7,51-7,62 (m, 2H), 8,05 (br d, J=7 Hz, 1H), 8,17 (br, d, J=7 Hz, 1H), 10,91 (br, s, 1H). Análise calculada para C35H47N7°8-1^75CH3CO2H: C' 57/θθ» H, 6,81; N, 12,27. Encontrada: C, 57,84; H, 6,92; N, 12,64.
q.t-BOC-Trp-Lys f e-N-(3-f 4-hidroxifenil)propionil))-Aso-PheNH2
A uma solução do Exemplo lf (670 mg) em DMF (20 ml) arrefecida até 0°C, foram adicionados diisopropiletilamina (130 mg) e éster N-hidroxi-succinimida do ácido 3-(4-hidroxifenil)-propiónico (271 mg). A mistura foi agitada durante toda a noite com aquecimento até à temperatura ambiente. A DMF foi removida in vacuo. e o resíduo foi submetido a cromatografia em gel de sílica utilizando acetato de etilo/piridina/ácido acético/água (42:3,3:1:1,8). Os solventes foram removidos in vacuo. e o resí-duo foi dissolvido em acetona aquosa e liofilizado para originar 515 mg do composto do título como um sólido flocoso branco. EM (FAB+) m/e 842 (M+H)+. 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz) 6
1,12-1,58 (m, 6H), 1,31 (br, s, 9H) , 2,28 (br, t, J=9 Hz, 2H) ,
2,40-2,52 (m, 2H), 2,69 (t, J=9 Η, 2H), 2,81-3,20 (m, 8H), 4,23
802
Case 4641.PG.02
-tf,*»
-44(br S, 2H), 4,36 (m, 1H), 4,49 (m, 1H), 6,63 (d, J=9 Hz, 1H),
6,78 (br d, J=8 HZ, 1H), 6,91-7,38 (m, 10H), 7,58 (br d, J=7 HZ, 1H), 7,73 (br, t, 1H), 7,89-7,99 (m, 2H), 8,23 (br d, J=7 Hz, 1H), 10,81 (br s, 1H). Análise calculada para C44H55N7O10.H2O: C, 61,45; H, 6,68; N, 11,40. Encontrada: c, 61,12; H, 6,48; N,
11,14.
Exemplo 2 t-BOC-Trp-Lvsf e-N-f3-f4-sulfatilfenil)propionil))-Asp-PheNH2
A uma solução do Exemplo 1 g (103 mg, 0,12 mmol) em DMF (4 ml) e piridina (4 ml), foi adicionado acetilsulfato de piridínio (270 mg, 1,23 mmol). A reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas, em seguida vertida em água (50 ml) e tornada básica com solução aquosa de hidróxido de sódio 1 M (NaOH) até um pH na gama de 7,0 a 7,5. A mistura foi concentrada in vacuo. e o resíduo suspenso em metanol e filtrado. 0 filtrado foi evaporado in vacuo. e o resíduo submetido a cromatografia por meio de HPLC de fase inversa preparativa utilizando acetonitrilo e tampão de acetato de amónio 0,05 M a pH 4,5 como eluentes. O produto foi liofilizado para originar 52 mg do composto do título como um pó flocoso branco. EM (FAB+) m/e 922 (M+H)+. 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1,08-1,60 (m, 6H), 1,31 (br s, 9H), 2,33 (t, J=9 Hz, 2 Η),
2,41-3,18 (m, 10 Η), 4,23 (br s, 2 Η), 4,38 (m, 1 Η), 4,50 (m, 1 Η) , 6,80 (br S, 1 H), 6,91-7,33 (m, 12 Η), 7,57 (br, d, 1 Η),
7,78 (br d, 1 H), 7,89 (br t, 2 H), 8,25 (m, 1 H), 10,66 (br S, 1 H). Análise calculada para C44H55N7O13SNH4OH: C, 55,22; H, 6,32; N, 11,71. Encontrada: C, 55,35; H, 6,22; N, 11,52.
Exemplo 3 t-BOC-Trp-Lysf e-N-f 4-sulfatilcinamoil))-Asp-PheNH2
a. Éster N-hidroxi-succinimida do ácido 4-hidroxicinâmico
Uma solução de ácido 4-hidroxicinâmico (300 mg; comercialmente disponível na Àldrich Chemical Company), N-hidroxi-succinimida (252 mg) e EDCI (385 mg) em diclorometano (20 ml), foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. 0 produto foi isolado como descrito no Exemplo (antigo) lg para originar 280 mg do composto do título como um sólido branco. EM (C1/NH3) ra/e 262 / £, OU £
Case 4641.PG.02 —45 —
(M+H)+. ΧΗ RMN (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2,85 (br s, 4 Η),
J=15 Hz, 1 H), 6,83 (d, J=8 Hz, 2 Η), 7,68 (d, 2 Η), 7,85 (d H).
b. t-BOC-Trp-Lvs(e-N-(4-hidroxicinamoil))-Asp-PheNHn
O tetrapéptido do Exemplo lf (120 mg), éster activo do Exemplo 3a (60 mg) e NMM (20 mg) reagiram sob condições semelhantes àquelas descritas no Exemplo lg. O produto foi isolado duma forma semelhante para originar 96 mg do composto do título como um pó flocoso branco. EM (FAB+) m/e 840 (M+H)+. XH RMN (DMSO-d6, 300 MHZ) δ 1,12-1,68 (m, 6 Η), 1,32 (br S, 9 Η), 2,38-2,68 (m, 4 Η),
2,82-3,19 (m, 4 H), 4,19-4,31 (m, 2 Η), 4,32-4,41 (m, 1 Η), 4,45-4,53 (m, 1H), 6,41 (d, J=15 Hz, 1 Η), 6,76 (d, J=8 Hz, 2 Η),
6,92-7,45 (m, 13 Η), 7,58 (d, J=7 Hz, 1 Η), 7,92-8,05 (m, 3 Η), 8,25 (br d, J=7 Hz, 1 H), 10,82 (br s, 1 H). Análise calculada para C44H53N7O10: C, 62,92; H, 6,36; N, 11,67. Encontrada: C, 63,24; H, 6,43; N, 11,64.
c. t-BOC-Trp-Lvs(e-N-(4-sulfatilcinamoil))-Asp-PheNHo tetrapéptido do Exemplo 3b (50 mg) foi tratado duma forma semelhante à do Exemplo 2, empregando acetilsulfato de piridínio (131 mg) numa solução de DMF e píridina. 0 produto foi isolado e purificado sob condições idênticas para originar 34 mg do composto do título como um sólido branco. EM (FAB-) m/e 918 (M+H)+.
RMN (DMSO-d6, 300 MHz) 6 1,12-1,18 (m, 6 Η), 1,32 (br s, 9 Η), 2,45-2,75 (m, 4 Η), 2,82-3,24 (m, 4 Η), 4,21-4,32 (m, 2 Η), 4,38-4,44 (m, 1 H), 4,49-4,58 (m, 1 Η), 6,51 (d, J=15 Hz, 1 Η), 6,78 (br S, 1 H), 6,92-7,46 (m, 16 Η), 7,58 (br d, J=7 HZ, 1 Η), 7,82 (br d, J=7 Hz, 1 Η), 7,92 (br d, J=7 Hz, 1 Η), 8,01 (br s, 1 Η),
8,27 (br s, 1 H), 10,72 (br s, 1 H). Análise calculada para C44H53N7O13S.NH4OH: C, 53,81; H, 6,26; N, 11,41. Encontrada: C, 53,81; H, 5,79; N, 11,24.
Exemplo 4 t-BOC-Trp-Lys(e-N-(3- (4-metoxifenil)propionil))-Asp-PheNH2
a. Éster N-hidroxi-succinimida do ácido 3-(4-metoxifenil)propiónico
Uma solução de ácido 3-(4-metoxifenil)propiónico (512 mg,
802
Case 4641.PG.02
-46comercialmente disponível na Aldrich Chemical Company), N-hidroxi-succinimida (392 mg) e EDCI (599 mg) em diclorometano (20 ml), foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. 0 produto foi isolado como descrito no Exemplo 3a para originar 650 mg do composto do título como um sólido branco. EM (Cl/NH^) m/e 277 M+, 295 (M+NH4) + . RMN (CDC13, 300 MHz) δ 2,82-2,93 (m, 6 Η), 4,98-3,04 (m, 2 H), 3,29 (s, 3 Η), 6,85 (dt, J=9 Hz, 2 Η), 7,15 (dt, 2 H) .
b. t-BOC-Trp-Lvsfe-N-f3-f4-metoxifenil)propionil))-Asp-PheNH2 tetrapéptido do Exemplo lf (50 mg), éster activo do Exemplo 4a (25 mg) e NMM (8 mg) reagiram sob condições semelhantes àquelas descritas no Exemplo 1 g. 0 produto foi isolado duma forma semelhante para originar 31 mg do composto do título como um sólido flocoso branco. EM (FAB+) m/e 878 (M+Na) + . -^H RMN (DMSO-d6, 300 MHZ) δ 1,12-1,61 (m, 6 Η), 1,32 (br S, 9 Η) ,
2,25-3,25 (m, 12 Η), 3,70 (s, 3 Η), 4,21-4,49 (m, 4H), 6,74-7,35 (m, 13 H), 7,58 (br d, 1 Η), 7,29 (br s, 2 Η), 7,95 (br d, 1 Η),
8,13-8,30 (m, 2 Η), 11,00 (br s, 1 H). Análise calculada para C45H57N7O10.0,5H2O: C, 62,48; H, 6,76; N, 11,34. Encontrada: C, 62,42; H, 6,73; N, 11,26.
Exemplo 5 t-BOC-Trp-Lvs f e-N-f 3-hidroxicinamoil)-Asp-PheNHo
a. Éster N-hidroxi-succinimida do ácido 3-hidroxicinâmico éster activo foi preparado duma forma semelhante àquela descrita para o Exemplo 3a, utilizando ácido 3-hidroxicinâmico (300 mg), N-hidroxi-succinimida (252 mg) e EDCI (385 mg). 0 produto foi isolado como descrito no Exemplo 3a para originar 375 mg do composto do título como um sólido branco. EM (C1/NH3) m/e 279 (M+NH4)+. 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz) 6 2,85 (br s, 4 Η), 6,76-6,96 (m, 2 H), 7,17 (br s, 1 Η), 7,25 (br d, 2 Η), 7,87 (d, J=16 Hz, 1 H).
b. t-BOC-Trp-Lys(e-N-(3-hidroxicinamoil))-Asp-PheNH2 tetrapéptido do Exemplo lf (97 mg), éster activo do Exemplo 5a (44 mg) e NMM (16 mg) reagiram sob condições semelhantes àquelas descritas no Exemplo lg. 0 produto foi isolado duma forma
802
Case 4641.PG.02
semelhante para originar 85 mg do composto do título como um sólido branco. EM (FAB+) m/e 841 (M+H)+. 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz) S 1,13-1,68 (m, 6 Η), 1,32 (br s, 9 Η), 2,23-3,19 (m, 8 Η),
4,21-4,48 (m, 4 H), 6,61 (d, J=16 Hz, 1 Η), 6,72-7,33 (m, 13 Η),
7,57 (br, d, J=8 HZ, 1 H), 7,82 (br S, 1 H), 7,99 (br d, 1 H),
8,19 (br d, 2 Η), 8,50 (br, s, 1 Η), 11,01 (br, s, 1 H). Análise calculada para £44^53^0^0: C, 62,92; H, 6,36; N, 11,67. Encontrada: C, 62,59; H, 6,40; N, 11,54.
Exemplo 6 t-BOC-Trp-Lys(e-N-(4-metilcinamoil)-Asp-PheNH2
a. Éster N-hidroxi-succinimida do ácido 4-metilcinâmico
Uma solução de ácido 4-metilcinâmico (500 mg; comercialmente disponível na Aldrich Chemical Company), N-hidroxi-succinimida (425 mg) e EDCI (650 mg) em diclorometano (20 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. 0 éster activo foi isolado como descrito no Exemplo 3a para originar 680 mg do composto do título como um sólido branco. EM (Cl/NHg) m/e 260 (M+H)+, 277 (M+NH4)+, XH RMN (CDC13, 300 MHz) δ 2,38 (s, 3 Η), 2,86 (br s, 4 H), 6,89 (d, J=16,5 Hz, 1 Η), 7,28 (d, J=9 Hz, 2 Η), 7,72 (d, 2 H), 7,92 (d, 1 H).
b. t-BOC-Trp-Lvs(e-N-(4-metilcinamoil))-Asp-PheNHg tetrapéptido do Exemplo lf (75 mg), éster activo do Exemplo 6a (34 mg) e NMM (12 mg) foram deixados reagir sob condições semelhantes àquelas descritas no Exemplo lg. O produto final foi isolado duma forma semelhante para originar 48 mg do composto do título como um sólido flocoso branco. EM (FAB+) m/e 860 (M+Na)+.
l-H RMN (DMSO-d6, 300 MHZ) 6 1,12-1,68 (m, 6 Η), 1,31 (br S, 9 Η), 2,32 (S, 3 H), 2,38-2,69 (m, 2 Η), 2,80-3,20 (m, 6 Η), 4,26 (br s, 2 H), 4,32-4,42 (m, 1 Η), 4,45-4,55 (m, 1 Η), 6,57 (d, J=16,5 Hz. 1 H), 6,79 (br d, J=9 Hz, 1 Η), 6,92-7,43 (m, 16 Η), 7,50 (br d, 1 H), 7,92-8,00 (m, 2 Η), 8,05 (br t, 1 Η), 8,26 (br d, 1 Η), 10,81 (br s, 1 H). Análise calculada para C45H57N7O10.H20: C, 63,14; H, 6,71; N, 11,45. Encontrada: C, 63,06; H, 6,43; N, 11,34.
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Case 4641.PG.02 “48“
Exemplo 7 t-BOC-Trp-Lys(ε-Ν-f 4-fluorocinamoil)-Asp-PheNH2
a. Éster N-hidroxi-succinimida do ácido 4-fluorocinâmico
Uma solução de ácido 4-fluorocinâmico (500 mg; comercialmente disponível na Aldrich Chemical Company), N-hidroxi-succinimida (415 mg) e EDCI (634 mg) em diclorometano (20 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. O produto foi submetido a crornatografia e isolado como descrito no Exemplo 3a para originar 680 mg do composto do título como um sólido branco. EM (C1/NH3) m/e 281 (M+NH4) + . ·*-Η RMN (CDCI3, 300 MHz) 62,87 (br s, 4 Η), 6,95 (d, J=15 HZ, 1 H), 7,30 (t, J=10 Hz, 2 Η), 7,91-8,01 (m, 3 H) .
b. t-BOC-Trp-Lvs(e-N-(4-fluorocinamoil))-Asp-PheNH2
O tetrapéptido do Exemplo lf (75 mg), éster activo do Exemplo 7a (34 mg) e NMM (12 mg) foram deixados reagir sob condições semelhantes àquelas descritas no Exemplo lg. O péptido foi isolado duma forma idêntica para originar 50 mg do composto do título como um sólido branco. EM (FAB+) m/e 842 (M+H)+. 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz) S 1,08-1,67 (m, 6 Η), 1,29 (br s, 9 Η), 2,38-2,66 (m, 2 H), 2,79-3,18 (m, 6 Η), 4,17-4,40 (m, 3 Η), 4,49 (q, J=7 Hz, 1 H), 6,58 (d, J=15 Hz, 1 Η), 6,80-7,45 (m, 16 Η), 7,54-7,62 (m, 2 H), 7,90-8,00 (m, 2 Η), 8,11 (br t, 1 Η), 8,26 (br d, 1 Η),
10,84 (br s, 1 H). Análise calculada para C44H52FN7Og.l,5H2O: C, 60,82; H, 6,38; N, 11,28. Encontrada: C, 60,56; H, 6,09; N,
11,18.
Exemplo 8 t-BOC-Trp-Lys(e-N-(4-trifluorometilcinamoil)-Asp-PheNH2
a. Éster N-hidroxi-succinimida do ácido 4-trifluorometilcinâmico
Uma solução de ácido 4-trifluorometilcinâmico (500 mg; comercialmente disponível na Aldrich Chemical Company), N-hidroxi-succinimida (319 mg) e EDCI (488 mg) em diclorometano (20 mg), foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. 0 produto foi isolado como anteriormente descrito no Exemplo 3a para originar 580 mg do composto do título como um sólido branco. EM (C1/NH3) m/e 331 (M+NH4) + . ^H RMN (CDC13, 300 MHz) δ 2,87 (br S, 4 H), 7,15 (d, J=16 Hz, 1 Η), 7,82 (d, J=7 Hz, 2 Η), 8,01-8,11 (m, 3 H).
J
802
Case 4641.PG.02
-49«5*
V
b. t-BOC-Trp-Lys(e-N-(4-trifluorometilcinamoil))-Asp-PheNHn
O tetrapéptido do Exemplo lf (75 mg), éster activo do Exemplo 8a (41 mg) e NMM (12 mg), foram deixados reagir sob condições semelhantes àquelas descritas no Exemplo lg. O péptido foi isolado duma forma idêntica para originar 64 mg do composto do título como um sólido branco. EM (FAB+) m/e 892 (M+H)+. RMN (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1,05-1,65 (m, 6 h), 1,29 (br s, 9 Η), 2,36-2,65 (m, 2 H), 2,78-3,75 (m, 6 h), 4,16-4,41 (m, 3 Η), 4,48 (q, J=8 Hz, 1 H), 6,77 (d, J=16 Hz, 1 Η), 6,83 (d, J=9 Hz, 1 Η), 6,92-7,34 (m, 15 H), 7,48 (d, 1 Η), 7,59 (br d, 1 Η), 7,92-8,03 (m, 2 Η), 8,24 (br t, 2 Η), 10,84 (br s, 1 H). Análise calculada para C45H52F3N7°9·1'5H2O: c· 58,81; H, 6,03; N, 10,67. Encontrada: C, 58,60; H, 5,86; N, 10,65.
Exemplo 9 t-BOC-Trp-Lvs(e-N-í 3-(3-piridil^acrilil-Asp-PheNHo
a. Éster N-hidroxi-succinimida do ácido 3-(3-piridil)acrílico
Uma solução de ácido 3-(3-piridil)acrílico (500 mg; comercialmente disponível na Aldrich Chemical Company), N-hidroxi-succinimida (463 mg) e EDCI (707 mg) em diclorometano (20 ml) e DMF (10 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. 0 produto foi isolado como descrito no Exemplo 3a para originar 740 mg do composto do título como um sólido branco. EM (C1/NH3) m/e 247 (M+H)+. XH RMN (CDClg, 300 MHz) δ 2,87 (br s, 4 Η), 7,15 (d, J=16 Hz, 1 H), 7,48-7,53 (m, 1 Η), 8,02 (d, 1 Η), 8,31 (dt, J=9 HZ, 1 H), 8,66 (dd, J=6 Hz, 1 Η), 8,99 (d, J=2 Hz, 1 H).
b. t-BOC-Trp-Lvs(e-N-(3-(3-piridil)acrilil))-Asp-PheNHn tetrapéptido do Exemplo lf (75 mg), éster activo do Exemplo 9a (32 mg) e NMM (12 mg) foram deixados reagir sob condições semelhantes àquelas descritas no Exemplo lg. O péptido foi isolado da forma habitual para originar 53 mg do composto do título como um sólido branco. EM (FAB+) m/e 825 (M+H)+. 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1,09-1,67 (m, 6 Η), 1,29 (br S, 9 Η), 2,40-2,69 (m, 2 H), 2,79-3,20 (m, 6 Η), 4,16-4,41 (m, 3 Η), 4,50 (q, J=7 Hz, 1 H), 6,62 (d, J=17 HZ, 1 Η), 6,83 (br d, J=6 Hz, 1 Η), 6,91-7,48 (m, 15 H), 7,58 (d, J=8 Hz, 1 Η), 7,86-7,95 (m, 2 Η), 8,17 (br t, 1 H), 8,27 (br d, 1 Η), 8,52 (dd, J=5 Hz, 1 H), 8,72 (br d, 1 Η),
J
802
Case 4641.PG.02
e*
10,80 (br s, 1 H). Análise calculada para C43H52N8O9.1,5H2O: C, 60,62; H, 6,51; N, 13,15. Encontrada: C, 60,70; H, 6,23; N, 13,05.
Exemplo 10 t-BOC-Trp-Lys(e-N-(α-naftoil))-Asp-PheNHg
a. Éster N-hidroxi-succinimida do ácido a-naftóico
Uma solução de ácido a-naftóico (500 mg), N-hidroxi-succinimida (400 mg) e EDCI (610 mg) em diclorometano (20 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. O éster activo foi isolado como descrito no Exemplo 3a para originar 660 mg do composto do título como um sólido branco. EM (C1/NH3) m/e 270 (M+H)+. 1H RMN (DMSO-dõ, 300 MHz) S 2,95 (br S, 4 Η), 7,18-7,32 (m, 3 H), 8,15 (d, J=8 Hz, 1 Η), 8,40 (t, J=9 Hz, 2 Η), 8,65 (d, 1 H).
b. t-BOC-Trp-Lvs(e-N-(a-naftoil))-Asp-PheNH2
O tetrapéptido do Exemplo lf (70 mg), éster activo do Exemplo 10a (33 mg) e NMM (11 mg) foram deixados reagir sob condições semelhantes àquelas descritas no Exemplo lg. O péptido foi isolado duma forma idêntica para originar 42 mg do composto do título como um sólido flocoso branco. EM (FAB+) m/e 848 (M+H)+. 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz) 6 1,08-1,71 (m, 6 Η), 1,30 (br s, 9 Η), 2,38-2,68 (m, 2 H), 2,78-3,18 (m, 6 Η), 4,17-4,40 (m, 3 Η), 4,46-4,55 (m, 1 H), 6,81 (d, J=7 Hz, 1 Η), 6,92-7,62 (m, 10H), 7,92-8,02 (m, 2H), 8,16-8,29 (m, 2 Η), 8,51 (br t, 1 Η), 10,83 (br s, 1 H). Análise calculada para c46H53N7o9.H2o.o,5CH3co2H: C, 63,00; H, 6,41; N, 10,94. Encontrada: C, 62,93; H, 6,15; N, 11,16.
Exemplo 11 t-BOC-Trp-Lys(e-N-(3—f 2-tienil)acrilil)-Asp-PheNH2
a. Éster N-hidroxi-succinimida do ácido 3-(2-tienil)acrílico
Uma solução de ácido 3-(2-tienil)acrílico (500 mg), Nhidroxi-succinimida (450 mg) e EDCI (680 mg) em diclorometano (20 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. 0 éster activo foi isolado como descrito no Exemplo 3a para originar 630 mg do composto do título como um sólido branco. EM (C1/NH3) m/e 252 (M+H)+. ^H RMN (CDC13, 300 MHz) δ 2,87 (br s, 4 Η), 6,37 (d, >
802
Case 4641.PG.02
-51J=16 HZ, 1 H), 7,11 (m, 1 H), 7,38 (d, J=3 Hz, 1 H) HZ, 1 H), 8,01 (d, 1 H).
7,50 (d, J=5
b. t-BOC-Trp-Lvsfe-N-(3-f2-tienil)acrilil))-Asp-PheNH2
O tetrapéptido do Exemplo lf (70 mg), éster activo do Exemplo 11a (31 mg) e NMM (11 mg) foram deixados reagir sob condições semelhantes àquelas descritas no Exemplo lg. O produto foi isolado duma forma semelhante para originar 47 mg do composto do título como um sólido branco. EM (FAB+) m/e 830 (M+H)+. XH RMN (DMSO—d6, 300 MHZ) δ 1,10-1,68 (m, 6 Η), 1,30 (br S, 9 Η) , 2,36-2,68 (m, 2 H), 2,78-3,18 (m, 6 Η), 4,18-4,40 (m, 3 Η), 4,49 (q,
J=7 HZ, 1 H), 6,38 (d, J=16 Hz, 1 Η), 6,82 (d, J=8 Hz, 1 Η) ,
6,92-7,62 (m, 9 Η), 7,90-8,02 (m, 2 Η), 8,10 (br t, 1 Η), 8,24 (br d, 1 H), 10,83 (br s, 1 H). Análise calculada para C42^51^7°9®^2°5 C/ 59,49; H, 6,30; N, 11,56. Encontrada: C, 59,55; H, 6,15; N, 11,49.
Exemplo 12 t-BOC-Trp-Lys(e-N-(4-clorocinamoil))-Asp-PheNHn
a. Éster N-hidroxi-succinimida do ácido 4-clorocinâmico
Uma solução de ácido 4-clorocinâmico (0,08 g; comercialmente disponível na Aldrich Chemical Company), N-hidroxi-succinimida (0,55 g) e EDCI (0,88 g) em diclorometano foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. O produto foi isolado como descrito no Exemplo 3a para originar 550 mg do composto do título como cristais brancos, p.f. 192-193°C. EM (DCI/NH3) m/e 297 (M+NH4) + . 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2,87 (br s, 4 Η), 7,05 (d, J=17 HZ, 1 H), 7,56 (d, J=9 HZ, 1 Η), 7,92 (d, 1 Η), 7,99 (d, 1 H).
b. t-BOC-Trp-Lvs(e-N-f 4-clorocinamoil))-Asp-PheNHg tetrapéptido do Exemplo lf (100 mg), éster activo do Exemplo 12a (47 mg) e NMM (17 mg) foram deixados reagir sob condições semelhantes àquelas descritas no Exemplo lg. O produto foi isolado duma forma idêntica para originar 85 mg do composto do título como um sólido branco. EM (FAB+) m/e 858 (M+H)+. ^H RMN (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1,08-1,65 (m, 6 Η), 1,30 (br s, 9 Η), 2,35-2,62 (m, 2 H), 2,78-3,20 (m, 6 Η), 4,15-4,40 (m, 3 Η), 4,48 (q, >
802
Case 4641.PG.02
J=7 Hz, 1 H), 6,64 (d, J=16 Hz, 1 Η), 6,83 (br, d, J=7 Hz, 1 Η) , 6,91-7,62 (m, 15 Η), 7,95 (br d, 1 Η), 8,03 (br s, 1 Η), 8,17 (br s, 1 H), 8,25 (br d, 1 H), 8,57 (br d, 1 H), 10,87 (br s, 1 H). Análise calculada para C44H52C1N7O9.H2O: C, 60,30; H, 6,21; N,
11,19. Encontrada: c, 60,65; H, 6,18; N, 11,06.
Exemplo 13 t-BOC-Trp-Lys(e-N-(4-dimetilamino)cinamoil-Asp-PheNHo
a. Éster N-hidroxi-succinimido do ácido 4-(dimetilaminoIcinâmico
Uma solução de ácido 4-(dimetilamino)cinâmico (0,50 g; comercialmente disponível na Aldrich Chemical Company), N-hidroxi-succinimida (0,37 g) e EDCI (0,56 g) em diclorometano (20 ml) e DMF (5 ml), foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas . 0 produto foi isolado como descrito no Exemplo 3a para originar 0,15 g do composto do título como um sólido amarelo. EM (C1/NH3) m/e 289 (M+H)+. XH RMN (CDC13, 300 MHz) δ 2,86 (br S, 4H), 3,05 (s, 6 H), 6,32 (d, J=16 Hz, 1 Η), 6,67 (dt, J=9 Hz, 2 Η), 7,46 (dt, 2 Η), 7,83 (d, 1 H).
b. t-BOC-Trp-Lys(e-N-(4-fdimetilamino)cinamoil))-Asp-PheNHg tetrapéptido do Exemplo lf (70 mg), éster activo do Exemplo 13a (37 mg) e NMM (11 mg) foram deixados reagir sob condições semelhantes àquelas descritas no Exemplo lg. O péptido foi isolado duma forma idêntica para originar 31 mg do composto do título como um sólido branco. EM (FAB+) m/e 867 (M+H) + . ΣΗ RMN (DMSO-d6, 300 MHZ) δ 1,06-1,68 (m, 6 Η), 1,30 (br S, 9 Η), 2,41-2,71 (m, 2 H), 2,78-3,25 (m, 6 Η), 4,16-4,31 (m, 2 Η), 4,32-4,41 (m, 1 Η),
4,51 (q, J=7 Hz, 1 Η), 6,25 (d, J=16 Hz, 1 Η), 6,68 (d, J=9 Hz, 2 H), 6,82-7,48 (m, 11 Η), 7,59 (d, J=8 Hz, 1 Η), 7,82-7,97 (m, 3 Η), 8,28 (br d, 1 H). Análise calculada para C46H58N8Og.0,5H20: C, 63,07; H, 6,79; N, 12,79. Encontrada: C, 62,97; H, 6,68; N,
12,69.
Exemplo 14 t-BOC-Trp-Lys f e-N-(3,4-di-hidroxicinamoil))-Asp-PheNHo Uma solução de ácido 3,4-di-hidroxicinâmico (80 mg; comercialmente disponível na Aldrich Chemical Company), N-hidroxi-succinimida (50 mg) e 1,3-diciclo-hexilcarbodiimida (95 mg) em DMF,
802
Case 4641.PG.02
-53foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. ATitistura reaccional foi arrefecida até 0“C, e o tetrapéptido do Exemplo lf (320 mg) e NMM (92 mg) foram adicionados e deixados reagir durante 24 horas. O produto foi isolado duma forma semelhante à descrita no Exemplo lg, para originar o composto do título como um sólido branco. EM (FAB+) m/e 856 (M+H)+. ΧΗ RMN (DMSO-d6, 500 MHz) δ 1,06-1,66 (m, 6H), 1,29 (br s, 9 Η), 2,40-2,55 (m, 2 Η), 2,81-3,17 (m, 6 H), 4,17-4,32 (m, 2 Η), 4,33-4,40 (m, 1 Η), 4,50 (q, 1 H), 6,13 (d, J=16 Hz, 1 Η), 6,42-6,54 (m, 1 Η), 6,72 (d, J=7 Hz, 1 H), 6,77-6,85 (m, 2 Η), 6,92-7,42 (m, 12 Η), 7,58 (d, 1 Η), 7,88-7,97 (m, 2 Η), 8,23 (d, 1 H). Análise calculada para C44^53N7O11,®2°’CH3CO2H: C' 59,15; H, 6,37; N, 10,50. Encontrada: C, 59,44; H, 6,21; N, 10,52.
Exemplo 15 t-BOC-Trp-Lvs ( e-N- (3,4-diclorocinaitioil) -Asp-PheNHo a. Éster N-hidroxi-succinimida do ácido 3,4-diclorocinâmico
Uma solução de ácido 3,4-diclorocinâmico (1,0 g; comercialmente disponível na Aldrich Chemical Company), N-hidroxi-succinimida (0,6 g) e EDCI (0,9 g) em diclorometano foi agitada à temperatura ambiente. O solvente foi removido in vacuo. e o resíduo foi dissolvido em acetato de etilo e lavado diversas vezes com água. Após secagem (MgSO4), o acetato de etilo foi removido in vacuo e o sólido resultante foi recristalizado (acetato de etilo) para originar 1,19 g do composto do título como um sólido branco, p.f. 192-196°C. EM (C1/NH3) m/e 314 (M+H)+. 1H RMN (CD3OD, 300 MHZ) δ 2,87 (S, 4 H), 6,86 (d, J=17 Hz, 1 Η), 7,61 (d, J=8 Hz, 1 H), 7,68 (dd, J=2 Hz, 1 Η), 7,91 (d, 1 Η), 7,94 (d, 1 H).
b. t-BOC-Trp-Lvs(e-N-(3,4-diclorocinamoil))-Asp-PheNH2 tetrapéptido do Exemplo lf (100 mg), éster activo do Exemplo 15a (43 mg) e NMM (15 mg) foram deixados reagir sob condições semelhantes àquelas descritas no Exemplo lg. 0 produto final foi isolado como descrito para originar 62 mg do composto do título como um sólido branco. EM (FAB+) m/e 892 (M+H) + . 1H RMN (DMSO-d6, 500 MHz) δ 1,06-1,66 (m, 6 Η), 1,29 (br s, 9 Η), 2,35-2,55 (m, 2 Η) , 2,81-3,81 (m, 6 Η), 4,19-4,32 (m, 2 Η), 4,36 (m, 1 Η), 4,47
802
Case 4641.PG.02
-W
-54.Z'—·(q, 1 H), 6,72 (d, J=16 Hz, 1 Η), 6,78 (br d, 1 Η), 6,95 (br t, 1 H), 7,02-7,65 (m, 12 Η), 7,79 (d, J=3 Hz, 1 H), 7,91 (br d, 1 Η), 8,04 (br s, 1 H), 8,14-8,24 (m, 2 H). Análise calculada para C44H51C12N7O9*CH3CO2H-1<75H2O: C> 56,18; H, 5,98; N, 9,97. Encontrada; C, 55,94; H, 5,59; N, 10,23.
Exemplo 16 t-BOC-Trp-Lys(e-N-(3-(4-hidroxifenil)propionil))-Asp-(NMe)PheNH2
a. Benziloxicarbonil-(NMe)PheNH2
A uma solução a -10°C de benziloxicarbonil-(NMe)Phe (20,6 g) e NMM (7,01 g) em THF (500 ml), foi adicionado cloroformato de isobutilo (9,5 g; comercialmente disponível na Aldrich Chemical Company). Após agitação durante 5 minutos, foi adicionada uma solução de hidróxido de amónio aquoso (12 ml). Após agitação durante mais 15 minutos a -10°C, a reacção foi deixada aquecer até à temperatura ambiente. A mistura foi extinta com a adição de água, e o produto foi recolhido e seco para originar 18 g do composto do título como um sólido branco. EM (CI/NH3) m/e 313 (M+H)+. 1H RMN (DMSO-dg, 300 MHz) S 2,82-2,97 (m, 1 Η), 3,13-3,28 (m, 1 H), 3,35 (S, 3 H), 4,75-5,05 (m, 3 Η), 7,13-7,55 (m, 10 H).
b. (NMe)PheNH2
O composto do título foi preparado a partir do Exemplo 16a utilizando condições idênticas às descritas no Exemplo lf.
J
c. t-BOÇ-Asp(OBn)-fNMe)PheNH2
A uma solução a 0°C de t-BOC-(OBn)Asp (39,9 g; comercialmente disponível na Sigma Chemical Company) em diclorometano (350 ml) foi adicionado EDCI (11,6 g). Após agitação durante 1 hora, a amida do Exemplo 16b (8,33 g) foi adicionada à reacção e deixada repousar à temperatura ambiente durante 18 horas. O solvente foi removido in vacuo. e o resíduo foi dissolvido em acetato de etilo e lavado com H3PO4 1 M, seguido de solução de bicarbonato de sódio, saturada. Após secagem (MgSO4), o acetato de etilo foi evaporado in vacuo para originar 25,4 g do composto do título como um sólido branco.
802
Case 4641.PG.02
d. Hidrocloreto de Asp(OBn)-(NMe)PheNHo composto do título foi preparado a partir do Exemplo 16c empregando condições reaccionais semelhantes àquelas descritas no Exemplo lb.
e. t-BOC-Lvs(ε-Ν-benziloxicarbonil)-Asp(OBn)-fNMe)PheNHg
O acoplamento de t-BOC-Lys(e-N-benziloxicarbonilo) com o dipéptido do Exemplo 16d foi conduzido sob condições semelhantes àquelas descritas no Exemplo lc para originar o composto do título.
k f. Hidrocloreto de Lys(e-N-benziloxicarbonil)-Asp(OBn)-(NMe)Phenh2 composto do título foi preparado a partir do Exemplo I6e duma forma semelhante àquela descrita para o Exemplo ld.
q. t-BOC-Trp-Lys(e-N-benziloxicarbonil)-Asp(OBn)-(NMe)PheNH2
O acoplamento de t-BOC-Trp com o tripéptido do Exemplo 16f foi executado sob condições idênticas àquelas descritas para o Exemplo le para originar o composto do título.
h. t-BOC-Trp-Lys-Asp-(NMe)PheNH2
O composto do título foi preparado a partir do Exemplo 16g empregando o processo descrito para o Exemplo lf.
»
i. t-BOC-Trp-Lys(e-N-(3-(4-hidroxifenil)propionil-Asp-(NMe)PheNH2 tetrapéptido do Exemplo 16h (43 mg), NMM (8 μΐ) e éster N-hidroxi-succinimida do ácido 3-(4-hidroxifenil)propiónico (20 mg) foram deixados reagir sob condições semelhantes àquelas descritas no Exemplo lg. 0 produto foi isolado duma forma idêntica para originar 26 mg do composto do título como um sólido branco. EM (FAB+) m/e 856 (M+H)+. ^-H RMN (DMSO-d6, 300 MHz) 5 1,08-1,61 (rn, 6 Η) , 1,29 (br S, 9 H), 2,21-2,34 (m, 4 Η) , 2,62-3,25 (m, 11 H), 4,12-5,27 (m, 4 Η), 6,62 (d, J=8 Hz, 2 Η), 6,74-7,84 (m, 13 Η), 8,18 (br d, 1 Η), 8,58 (br d, 2 H). Análise calculada para C45H57N7O10.CH3CO2H.1,5H2O; C, 59,86; H, 6,84; N, 10,40. Encontrada: C, 59,54; H, 6,52; N, 10,32.
802
Case 4641.PG.02
-56Exemplo 17 t-BOC-Trp-Lvsfe-N-(4-hidroxicinamoil))-Asp-(NMe)PheNHo O tetrapéptido do Exemplo 16h (107 mg), éster activo do
Exemplo 3a (48 mg) e NMM (20 μΐ) foram deixados reagir sob condições semelhantes àquelas descritas no Exemplo lg. 0 produto foi isolado duma forma idêntica para originar 48 mg do composto do título como um sólido branco. EM (FAB+) m/e 854 (M+H) + . ·*Ή RMN (DMSO-d6, 300 MHz) «5 1,05-1,62 (m, 6 Η), 1,29 (br s, 9 Η), 2,26-2,54 (m, 2 H), 2,69-3,26 (m, 9 Η), 4,15-5,20 (m, 4 Η), 6,42 (d, J=16 HZ, 1 H), 6,72-6,85 (m, 3 Η), 6,90-7,65 (m, 14 Η), 7,79-8,00 (m, 2 H), 8,24 (br d, 1 H), 8,59 (m, 1 H), 9,82 (br S, 1 H). Análise calculada para C45H56N7O10.CH3CO2H.0,5H2O: C, 61,09; H, 6,65; N, 10,61. Encontrada: C, 60,66; H, 6,26; N, 11,00.
Exemplo 18 t-BOC-Trp-Lvs f e-N-(4-clorocinamoil))-Asp-(NMe)PheNHo O tetrapéptido do Exemplo 16h (113 mg), éster activo do
Exemplo 12a (50 mg) e NMM (18 μΐ) foram deixados reagir sob condições semelhantes àquelas descritas no Exemplo lg. O produto foi purificado empregando condições idênticas para originar 44 mg do composto do título como um pó branco. EM (FAB+) m/e 87 2 (M+H) + . XH RMN (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1,06-1,51 (m, 6 Η), 1,28 (br S, 9 H), 2,22-2,51 (m, 2 Η), 2,69-3,31 (m, 9 Η), 4,13-5,18 (M, 4 Η), 6,55-8,31 (m, 18 H). Análise calculada para C45H57ClN7Og.l,5h2o: c, 60,02; H, 6,49; N, 10,89. Encontrada: c, 60,16; H, 6,14; N, 10,88.
Exemplo 19 t-BOC-Trp-Lys (e-N- (6-hidroxi-iS-naf toil) -Asp- (NMe) PheNHn
a. Éster N-hidroxi-succinimida do ácido 6-hidroxi-6-naftóico
Uma solução de ácido 6-hidroxi-6-naftóico (1,0 g), N-hidroxi-6-naftóico (1,0 g), N-hidroxi-succinimida (0,65 g) e EDCI (1,1 g) em diclorometano foi agitada à temperatura ambiente. 0 produto foi isolado como descrito no Exemplo 3a para originar 0,32 g do composto do título como um sólido branco. EM (C1/NH3) m/e 303
802
Case 4641.PG.02 'JL
H), 7,22-7,29
8,71 (S, 1 H),
-57(M+NH3) + . 1H RMN (DMSO-Ú6 (m, 2 H). 7,91 (s, 2 Η), 10,49 (S, 1 H).
300 MHZ) δ 2,92 (br S,
8,10 (d, J=8 HZ, 1 H),
b. t-BOC-Trp-Lvs (e-N-(6-hidroxi-i8-naf toil))-Asp-fNMe)PheNH2
O tetrapéptido do Exemplo 16h (156 mg), éster activo do
Exemplo 19a (64 mg) e NMM (24 μΐ) foram deixados reagir sob condições semelhantes àquelas descritas para o Exemplo lg. O produto foi isolado como descrito para originar 78 mg do composto do título como um sólido branco. EM (FAB+) m/e 878 (M+H)+. ΧΗ RMN (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1,04-1,65 (m, 6 Η), 1,28 (br d, 9 Η) , 2,25-2,59 (m, 2 H), 2,69-3,35 (m, 9 Η), 4,15-5,15 (m, 4 Η), 6,81 (br t, 1 H), 6,91-7,98 (m, 12 Η), 8,22-8,62 (m, 4 H). Análise calculada para C47H55N7O10.H20: C, 63,00; H, 6,41; N, 10,94. Encontrada: C, 63,27; H, 6,38; N, 10,66.
Exemplo 20 t-BOC-Trp-Lys (e-N- f 6-acetoxi-iS-naf toil) -Asp- (NMe) PheNHn
a. Éster N-hidroxi-succinimida do ácido 6-acetoxi-6-naftóico
Uma solução de ácido 6-acetoxi-6-naftóico (1,00 g), N.hidroxi-succinimida (0,53 g) e EDCI (0,95 g) em diclorometano foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. O produto foi isolado como descrito no Exemplo 3a para originar 0,90 g do composto do título como um sólido branco. EM (C1/NH3) m/e 345 (M+NH4)+. ^H RMN (CDC13, 300 MHz) 6 2,39 (S, 3 Η), 2,94 (br S, 4 Η), 7,36 (dd, J=9 HZ, 1 H), 7,66 (d, J=2 Hz, 1 Η), 7,91 (d, J=8 Hz, 1 Η), 8,00 (d, 1 H), 8,10 (dd, 1 H), 8,75 (br S, 1 H).
b. t-BOC-Trp-Lvsf e-N-f 6-acetoxi-i8-naftoil))-Asp-fNMe)PheNH2
O tetrapéptido do Exemplo 16h (105 mg), éster activo do
Exemplo 20a (54 mg) e NMM (17 μΐ) foram deixados reagir sob condições semelhantes às empregues no Exemplo lg. o produto foi purificado como descrito para originar 59 mg do composto do título como um sólido flocoso. EM (FAB+) m/e 920 (M+H)+. XH RMN (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1,06-1,65 (m, 6 Η), 1,28 (br d, 9 Η), 2,34 (s, 3 H), 2,68-3,95 (m, 9 Η), 4,14-5,18 (m, 4 Η), 6,81 (br t, 1 H), 6,91-8,07 (m, 12 Η), 8,26 (br d, 1 Η), 8,48 (br d, 1 Η) , 8,55-8,70 (m, 3 H). Análise calculada para C4gH57N7O11.l,5H2O: C,
Case 4641.PG.02
802
Exemplo 21 t-BOC-Trp-Lys(e-N-(3-(4-hidroxifenil)propionil))-Asp-a-NalNHn
a. t-BOC-g-NalNHn
Uma solução de t-BOC-a-Nal-OH (1,5 g, 4,75 mmol) em THF (85 ml) foi arrefecida até -20°C e tratada com NMM (0,63 ml, 5,7 mmol) e cloroformato de isobutilo (0,75 ml, 5,7 mmol). Após agitação durante 5 min., foram rapidamente adicionados 2,7 ml de NH4OH conc., e a mistura foi agitada e deixada aquecer até à temperatura ambiente. A mistura foi concentrada, e o resíduo foi dissolvido em acetato de etilo e lavado com ácido cítrico aquoso, NaHCO3 aquoso e H20, seco (MgSO4), e evaporado até 1,25 g de produto. ^-H-RMN parcial (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,25 (s, Boc), 3,11 (dd, J=10, 14 Hz, j8-H), 3,52 (dd, J=4, 14 Hz, jS-H), 4,23 (m, a-H)
b. Hidrocloreto de α-Νβ1ΝΗ2
O produto do Exemplo 21a (1,2 g, 3,8 mmol) foi tratado com 25 ml de HCl 4N/dioxano durante 1 h, de seguida o produto foi precipitado pela adição de éter e hexano e recolhido por filtração para originar 0,8 g do hidrocloreto. EM (Cl) m/e 215 (M+H)+, 232 (M+NH4)+, 429 (2M+H)+. 1H-RMN parcial (300 MHZ, DMSO-d6) δ 4,0 (m, α-H).
c. t-BOC-Asp(OBn)-a-NalNH2 composto do título foi preparado por meio do acoplamento de t-BOC-Asp(OBn) com o aminoácido do Exemplo 21b empregando as condições descritas no Exemplo la.
d. Hidrocloreto de Asp(OBn)-a-NalNH2
A desprotecção do composto do Exemplo 21c foi conduzida sob condições semelhantes àquelas descritas no Exemplo lb para originar o composto do título.
e. t-BOC-Lys(e-N-benziloxicarbonil)-Asp(OBn)-a-NalNH2 composto do título foi preparado a partir do acoplamento de t-BOC-Lys(e-N-benziloxicarbonilo) com o composto do Exemplo
802
Case 4641.PG.02
-5921d sob as condições descritas para o Exemplo lc.
f. Hidrocloreto de Lvsfe-N-benziloxicarbonil)-AspfOBn)-a-NalNHn composto do título foi preparado a partir do composto do Exemplo 21 e duma forma idêntica à do Exemplo ld.
g. t-BOC-Trp-Lysf e-N-benziloxicarbonil)-AspfOBn)-a-NalNHo composto do título foi preparado por acoplamento de t-BOCTrp com o tripéptido do Exemplo 21f utilizando as condições descritas no Exemplo le.
h. t-BOC-Trp-Lys-Asp-g-NalNHo composto do título foi preparado a partir do Exemplo 21g utilizando as condições descritas para o Exemplo lf.
i. t-BOC-Trp-Lvsfe-N-f 3-f4-hidroxifenil)propionil))-Asp-a-NalNH2 composto do título foi preparado a partir do composto do Exemplo 21h duma forma semelhante àquela descrita para o Exemplo lg. EM (FAB+) m/e 892 (M+H)+. XH RMN (DMSO-d6, 300 MHz) S 1,05-1,79 (m, 6 H), 1,29 (br s, 9 Η), 2,28 (t, J=8 Hz, 2 H), 2,40-2,72 (m, 4 Η), 2,85-3,64 (m, 6 Η), 4,15-4,26 (m, 2 H),
4,42-4,55 (m, 2 Η), 6,63 (d, J=8 Hz, 1 Η), 6,83-8,35 (m, 16 Η),
9,14 (s, 1 H). Análise calculada para C48H57N7O10.0,5H2O: C, 63,98; H, 6,49; N, 10,88. Encontrada: C, 63,86; H, 6,44; N, 10,75.
Exemplo 22 t-BOC-Trp-Lvs f ε-N-f 2-hidroxicinamoil)-Asp-PheNH2
a. Éster N-hidroxi-succinimida do ácido 2-hidroxicinâmico
Uma solução de ácido 2-hidroxicinâmico (1,00 g; comercialmente disponível na Aldrich Chemical Company), N-hidroxisuccinimida (0,72 g) e EDCI (1,20 g) em diclorometano (15 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. 0 composto do título foi isolado duma forma idêntica à descrita no Exemplo 3a. EM (C1/NH3) m/e 262 (M+H)+. XH RMN (CDC13, 300 MHz) δ 2,90 (br s, 4 H), 6,72 (d, J=15 Hz, 1 Η), 6,81 (dd, J=7 Hz, 1 Η), 6,93 (t, 1 H), 7,28 (t, 1 H), 7,38 (dd, J=7 Hz, 1 Η), 8,03 (d, 1 H).
Case 4641.PG.02
802
b. t-BOC-Trp-Lys(e-N-(2-hidroxicinamoil))-Asp-PheNHn
O tetrapéptido do Exemplo lf (100 mg), éster activo do Exemplo 22a (38 mg) e NMM (28 mg) foram deixados reagir sob condições idênticas àquelas descritas no Exemplo lg. 0 produto foi isolado duma forma semelhante para originar 49 mg do composto do título como um sólido branco. EM (FAB+) m/e 840 (M+H) + . ^H RMN (DMSO-d6, 300 MHz) 8 1,04-1,66 (m, 6 Η), 1,30 (br s, 9 Η), 2,38-2,51 (m, 2 H), 2,58-2,69 (m, 2 Η), 2,79-3,17 (m, 4 Η), 4,16-4,42 (m, 3 Η), 4,50 (br q, 1 Η), 6,65 (d, J=16 Hz, 1 Η), 6,77-7,44 (m, 15 Η) ,
7,58 (br s, 1 H), 7,62 (d, 1 Η), 7,95 (d, 1 Η), 8,06 (br t, 1 Η), 8,28 (d, 1 Η), 10,83 (br s, 1 H). Análise calculada para c44H53N7°10·1·75H2°: cz 60,64; H, 6,54; N, 11,25. Encontrada: C, 60,48; H, 6,36; N, 10,97.
Exemplo 23 t-BOC-Trp-Lvs(e-N-f 2,4-dimetoxicinamoil))-Asp-PheNHn
a. Éster N-hidroxi-succinimida do ácido 2,4-dimetoxicinâmico
Uma solução de ácido 2,4-dimetoxicinâmico (1,00 g; comercialmente disponível na Aldrich Chemical Company), N-hidroxisuccinimida (0,56 g) e EDCI (0,95 g) em diclorometano foi deixado sob agitação à temperatura ambiente durante 18 horas. 0 produto foi isolado como descrito no Exemplo 3a para originar 1,04 g do composto do título como um sólido branco. EM (CI/NH3) m/e 306 (M+H) + . RMN (CDCI3, 300 MHz) 8 2,87 (br s, 4 Η) , 3,85 (s, 3 H), 3,88 (S, 3 H), 6,46 (d, J=2 Hz, 1 Η), 6,52 (dd, J=9 Hz, 1 Η), 6,62 (d, J=16 Hz, 1 H), 7,46 (d, 1 Η), 8,09 (d, 1 H).
b. t-BOC-Trp-Lvs f e-N-f 2,4-dimetoxicinamoil))-Asp-PheNH2
O tetrapéptido do Exemplo lf (100 mg), éster activo do Exemplo 23a (44 mg) e NMM (29 mg) foram deixados reagir sob as condições descritas no Exemplo 1 g. 0 produto foi isolado duma forma semelhante para originar 77 mg do composto do título como um sólido branco. EM (FAB+) m/e 884 (M+H) + . 1H RMN (DMSO-d6, 500 MHz) 8 1,06-1,61 (m, 6 Η), 1,28 (br s, 9 Η), 2,36-2,43 (m, 1 Η) ,
802 case 4641.PG.02
7,02 (t, 1 H), 7,05-7,40 (m, 7 Η), 7,51-7,58 (m, 2 Η), 7,88-7,98 (m, 3 Η), 8,21 (d, 1 Η), 10,80 (br s, 1 H). Análise calculada para C46H57N7O11.o,5H2o: c, 61,87; H, 6,55; N, 10,98. Encontrada: C, 61,47; H, 6,43; N, 10,84.
Exemplo 24 t-BOC-Trp-Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-Asp-PheNH2
Uma solução do tetrapéptido do Exemplo lf (50 mg), isocianato de 2-metilfenilo (15 mg; comercialmente disponível na Aldrich Chemical Company) e NMM (18 mg) em DMF (5 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. O produto foi isolado como descrito no Exemplo lg para originar 36 mg do composto do título como um sólido branco. EM (FAB+) m/e 827 (M+H)+. 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHZ) S 1,05-1,69 (m, 6 Η), 1,30 (br s, 9 Η), 2,16 (s, 3 Η),
2,35-3,25 (m, 10 Η), 4,16-4,40 (m, 3 Η), 4,48 (q, 1 Η), 6,78-7,42 (m, 16 H), 7,59 (br d, J=7 Hz, 1 H), 7,75-8,05 (m, 4 Η), 8,26 (d, 1 Η), 8,58 (m, 1 Η), 10,82 (br s, 1 H). Análise calculada para c43h54n8°9,CH3CO2H: C/ 60,94; H, 6,59; N, 12,63. Encontrada: C, 60,92; H, 6,58; N, 12,54.
Exemplo 25 t-BOC-Trp-Lvs(e-N-(3-metilfenil)aminocarbonil)-Asp-PheNH2
Uma solução do tetrapéptido do Exemplo lf (110 mg), isocianato de 3-metilf enilo (25 /il, comercialmente disponível na Aldrich Chemical Company) e NMM (33 mg) em DMF (5 ml) foi deixada reagir como descrito no Exemplo 24. O produto foi isolado duma forma semelhante para originar 86 mg do composto do título como um sólido branco. EM (FAB+) m/e 827 (M+H)+. 1H RMN (DMSO-d6, 500 MHZ) δ 1,08-1,66 (m, 6 Η), 1,31 (br s, 9 Η), 2,22 (s, 3 Η) , 2,32-2,39 (m, 1 Η), 2,44-2,55 (m, 1 Η), 2,81-3,25 (m, 8 Η), 4,16-4,29 (m, 2 H), 4,35 (m, 1 Η), 4,42 (br q, 1 Η), 6,65 (br d, J=7,5 Hz, 1 H), 6,77 (br d, 1 Η), 6,94 (br, t, 1 Η), 7,03-7,40 (m, 15 H), 7,54 (br d, 1 Η), 7,88 (br d, 1 Η), 7,98 (br d, 1 Η), 8,09 (br d, 1 H). Análise calculada para C43H54N8°9.CH3CO2H.0,75H2O: C, 59,96; H, 6,66; N, 12,43. Encontrada: C, 59,97; H, 6,31; N, 12,45.
Exemplo 26
Case 4641.PG.02
802
t-BOC-Trp-Lvs(e-N-(4-clorofenil)aminocarbonil)-Asp-PneNHg
Uma solução do tetrapéptido do Exemplo lf (100 mg), NMM (40 μΐ) e isocianato de 4-clorofenilo (40 mg; comercialmente disponível na Aldrich Chemical Company) em DMF (5 ml) reagiu de acordo com o processo do Exemplo 24. 0 produto foi isolado sob condições idênticas para originar 38 mg do composto do título como um sólido branco. EM (FAB+) m/e 847 (M+H)+. 1H RMN (DMSO-d6, 500 MHz) S 1,08-1,68 (m, 6 Η), 1,29 (br s, 9 Η), 2,40-2,64 (m, 2 H), 2,80-3,16 (m, 8 Η), 4,22 (br s, 2 Η), 4,37 (br m, 1 Η), 4,48 (br, m, 1 H), 6,74 (br m, 1 Η), 6,95 (t, 1 Η), 7,02-7,38 (m, 14 H), 7,41 (d, 1 H), 7,57 (br d, 1 Η), 7,75 (br, d, 1 Η), 7,88 (br s, 1 H), 8,14 (br s, 1 H). Análise calculada para c42H51N8o9cl-H2°-°/5CH3co2H: c> 57,68; H, 6/19? N, 12,51. Encontrada: C, 57,67; H, 5,99; N, 12,43.
Exemplo 27 t-BOC-Trp-Lvs(e-N-(2-clorofenil)aminocarbonil)-Asp-PheNHn
Uma solução do tetrapéptido do Exemplo lf (100 mg), isocianato de 2-clorofenilo (30 μΐ; comercialmente disponível na Aldrich Chemical Company) e NMM (35 μΐ) em DMF (5 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. O produto foi purificado como descrito no Exemplo 24 para originar 72 mg do composto do título como um sólido branco. EM (FAB+) m/e 847 (M+H)+. 1h RMN (DMSO-d6, 500 MHz) S 1,10-1,66 (m, 6 Η), 1,31 (br s, 9 Η), 2,41 (dd, J=6 Hz, J=17 HZ, 1 H), 2,63 (dd, 1 Η), 2,83-3,14 (m, 8 Η) ,
4,20-4,30 (m, 2 Η), 4,38 (m, 1 Η), 4,51 (q, 1 Η), 6,77 (br d, 1 H), 6,90-7,40 (m, 14 Η), 7,58 (d, 1 Η), 7,86 (d, 1 Η), 7,90 (d, 1 H), 8,00 (s, 1 H), 8,14 (d, 1 Η), 8,21 (d. 1 H). Análise calculada para C42H51N809C1.H20.0,5CH3C02H: C, 57,68; H, 6,19; N, 12,51. Encontrada: C, 57,68; H, 6,03; N, 12,51.
Exemplo 28 t-BOC-Trp-Lvs f e-N-(α-naftil)aminocarbonil)-Asp-PheNH2
Uma solução de tetrapéptido do Exemplo lf (100 mg), isocianato de a-naftilo (30 μΐ; comercialmente disponível na Aldrich Chemical Company) e NMM (30 μΐ) em DMF (5 ml) foi deixada reagir como descrito no Exemplo 24. O produto final foi purificado duma forma semelhante para originar 54 mg do composto do título como um sólido branco. EM (FAB+) m/e 863 (M+H)+. RMN (DMSO-d6, 500
H)
802 ff /
Case 4641.PG.02 -63MHz) δ 1,10-1,68 (m, 6 Η), 1,30 (br s, 9 Η), 2,39-2,60 (m, 2
2,82-3,18 (m, 8 H), 4,24 (br S, 2 Η), 4,36 (m, 1 Η), 4,45 (m, 1 H), 6,78 (br d, 1 Η), 6,91-7,68 (m, 18 Η), 7,84-8,05 (m, 3 Η) ,
8,17 (br s, 1 H). Análise calculada para C46H54N8°9-CH3CO2H-°/6~ H2O: C, 61,74; H, 6,39; N, 11,99. Encontrada: C, 61,67; H, 6,19; N, 11,99
Exemplo 29 t-BOC-Trp-Lys(e-N-(fenilaminocarbonil))-Asp-PheNH2
Uma solução do tetrapéptido do Exemplo lf (100 mg), isocianato de fenilo (20 μΐ; coraercialraente disponível na Aldrich Chemical Company) e NMM (30 μΐ) em DMF (5 ml) reagiu duma forma semelhante à descrita no Exemplo 24. 0 produto foi purificado sob condições idênticas para originar 47 mg do composto do título como um pó branco. EM (FAB+) m/e 813 (M+H)+. ΧΗ RMN (DMSO-d6, 500 MHz) δ 1,08-1,66 (m, 6 Η), 1,30 (br s, 9 Η), 2,35-2,60 (m, 2 Η), 2,81-3,14 (m, 6 Η), 4,17-4,28 (br m, 2 Η), 4,35 (m, 1 Η), 4,45 (m, 1 H), 6,82 (q, 2 Η), 6,95 (t, 1 Η), 7,04 (t, 1 Η), 7,09-7,45 (m, 14 H), 7,58 (d, 1 Η), 7,86 (d, 1 Η), 7,98 (br d, 1 Η), 8,18 (br d, 1 H). Análise calculada para C42H52N8°9’H20: C, 60,71; H, 6,55; N, 13,49. Encontrada: C, 60,76; H, 6,50; N, 13,14.
Exemplo 30 t-BOC-Trp-Lvs(e-N-(ciclo-hexilaminocarbonil))-Asp-PheNHn
Uma solução do tetrapéptido do Exemplo lf (100 mg), isocianato de ciclo-hexilo (25 μΐ; comercialmente disponível na Aldrich Chemical Company) e NMM (33 μΐ) em DMF (5 ml) foi deixada reagir como descrito no Exemplo 24. 0 produto foi purificado duma forma semelhante àquela descrita para originar 44 mg do composto do título como um sólido branco. EM (FAB+) m/e 819 (M+H)+. 1-H RMN (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1,00-1,76 (m, 17 Η), 1,30 (br s, 9 Η), 2,42 (dd, J=7 Hz, J=16 Hz, 1 Η), 2,59 (dd, 1 Η), 2,81-2,95 (m, 4 Η), 3,01-3,12 (m, 2 H), 4,22 (m, 2 Η), 4,36 (m, 1 Η), 4,48 (q, 1 Η),
6,78 (d, 1 H), 6,95 (t, J=7 Hz, 1 Η), 7,04 (t, 1 Η), 7,08-7,38 (m, 8 H), 7,58 (d, 1 Η), 7,85-7,95 (m, 2 Η), 8,21 (d, 1 H). Análise calculada para C42H58N8O9.H2O.0,75CH3CO2H: C, 59,17; H, 7,20z N, 12,66. Encontrada: C, 59,11; H, 6,83' N, 12,82.
J
802
Case 4641.PG.02
-64Exemplo 31
t-BOC-Trp-Lys(e-N-(3-clorofenil)aminocarbonil)-Asp-PheNHo
Uma solução do tetrapéptido do Exemplo lf (100 mg), isocianato de 3-clorofenilo (40 /il; comercialmente disponível na Aldrich Chemical Company) e NMM (35 /il) em DMF (5 ml) foi deixada reagir sob as condições descritas no Exemplo 24. O produto final foi purificado sob condições idênticas para originar 46 mg do composto do título como um pó branco. EM (FAB+) m/e 847 (M+H)+. 1H RMN (DMSO-d6, 500 MHz) δ 1,08-1,65 (m, 6 Η), 1,30 (br S, 9 Η), 2,44 (dd, 1 H), 2,62 (dd, 1 Η), 2,81-2,96 (m, 2 Η), 3,00-3,15 (m, 4 H), 4,22 (br S, 2 H), 4,36 (br m, 1 H), 4,48 (q, 1 Η), 6,81 (d, 1 Η) , 6,89 (m, 1 H), 6,95 (t, J=5 HZ, 1 H), 7,04 (t, 1 H), 7,09-7,33 (m, 10 H), 7,58 (d, 1 Η), 7,67 (S, 1 Η), 7,82 (d, 1 Η),
7,94 (d, 1 H), 8,20 (d, 1 H), 10,76 (br s, 1 H). Análise calculada para C42H51N8OgCl.H2O.0,5CH3CO2H: C, 57,68; H, 6,19; N, 12,51. Encontrada: C, 57,63; H, 5,84; N, 12,48.
Exemplo 32 t-BOC-Trp-Lvs( e-N-ft-butilaminocarbonil))-Asp-PheNH2 Uma solução do tetrapéptido do Exemplo lf (100 mg), isocianato de t-butilo (30 /il; comercialmente disponível na Aldrich Chemical Company) e NMM (30 /il) em DMF (5 ml) foi deixada reagir sob as condições descritas no Exemplo 24. O produto foi purificado duma forma semelhante para originar 67 mg do composto do título como um sólido branco. EM (FAB+) m/e 793 (M+H)+. ^H RMN (DMSO-d6, 300 MHZ) δ 1,03-1,58 (m, 6 Η), 1,20 (br S, 9 Η), 1,30 (br S, 9 H), 2,40 (dd, J=HZ, J=16 HZ, 1 Η), 2,58 (dd, 1 Η), 2,78-2,98 (m, 4 H), 3,02-3,14 (m, 2 Η), 4,15-4,29 (m, 2 Η), 4,35 (m, 1 H), 4,47 (q, 1 Η), 6,82 (d, J=8 Hz, 1 Η), 6,91-7,49 (m, 10 Η),
7,58 (d, 1 H), 7,90-8,02 (m, 2 Η), 8,22 (d, 1 Η), 10,85 (br S, 1 H). Análise calculada para C40H56N8Og.H2O.0,75CH3CO2H: C, 58,23; H, 7,18; N, 13,09. Encontrada: C, 58,21; H, 6,87; N, 13,20.
Exemplo 3 3 t-BOC-Trp-Lys f e-N-f 2-metilfenil)aminocarbonil)-Asp-(NMe)PheNHn
Uma solução do tetrapéptido do Exemplo 16h (219 mg), isocianato de 2-metilf enilo (100 /il) e NMM (35 /il) em DMF foi deixada reagir como descrito no Exemplo lg. 0 produto foi purificado sob
J
802
Case 4641.PG.02
-65condições semelhante para originar o composto do título como um sólido branco. EM (FAB+) m/e 841 (M+H)+. 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1,14-1,56 (m, 6 Η), 1,29 (br s, 9 Η), 2,05-2,40 (m, 2 Η),
2,15 (S, 3 H), 2,27 (S, 3 Η), 2,67-3,29 (m, 8 Η), 2,97 (s, 3 Η),
4,20-4,39 (m, 2 Η), 4,71-5,27 (m, 2 Η), 6,78-7,98 (m, 16 Η), 8,24 (s, 1 Η), 8,58 (br s, 1 Η), 10,82 (br s, 1 H). Análise calculada para C44H56N8O9.CH3CO2H: C, 61,32; H, 6,61; N, 12,44. Encontrada: C, 61,46; H, 6,22; N, 12,18.
Exemplo 34 t-BOC-Trp-Lvs(e-N-f 2-nitrofenil)aminocarbonil)-Asp-PheNH2 tetrapéptido do Exemplo lf, isocianato de 2-nitrofenilo (comercialmente disponível na Aldrich Chemical Company) e NMM em DMF foram deixados reagir da forma descrita no Exemplo 24. Uma purificação semelhante originou o composto do título como um sólido branco. EM (FAB+) m/e 858 (M+H)+. 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHZ) δ 1,08-1,65 (m, 8 Η), 1,30 (s, 9 Η), 2,41-2,53 (d, 1 Η), 2,66 (dd, 1 H), 2,70-3,13 (m, 6 Η), 4,16-4,32 (br s, 2 Η), 4,33-4,43 (m, 1 H), 4,46-4,55 (m, 1 Η), 6,84 (d, 1 Η), 6,95 (t, 1 Η),
7,02-7,34 (m, 9 H), 7,55-7,65 (m, 2 Η), 7,86 (d, 1 Η), 7,95 (d, 1
Η) , 8,03 (d, 1 Η), 8,28 (t, 1 H). Análise calculada para C42H51N9°11,CH3CO2H: c> 57,57j H, 6,04; N, 13,73. Encontrada: C, 57,93; H, 5,90; N, 13,90.
Exemplo 35 t-BOC-Trp-Lvs f e-N-f 2-trifluorometilfenil)aminocarbonil)-Asp-Phenh2 tetrapéptido do Exemplo lf (175 mg, 0,26 mmol), NMM (0,06 ml) e isocianato de 2-trifluorometilfenilo (0,05 ml, 0,28 mmol) em DMF (5 ml) foram deixados reagir da forma descrita no Exemplo 24. Uma purificação semelhante originou 135 mg do composto do título como um sólido branco. EM (FAB+) m/e 881 (M+H) + . RMN (DMSO-d6, 500 MHz) δ 1,09-1,66 (m, 8 Η), 1,31 (s, 9 Η), 2,47 (dd, 1 H), 2,65 (dd, 1 H), 2,82-2,96 (m, 2 Η), 2,99-3,13 (m, 4 Η) ,
4,19-4,32 (m, 2 H), 4,34-4,40 (m, 1 Η), 4,48-4,54 (m, 1 Η), 6,80 (d, 1 H), 6,95 (t, 1 H), 7,02-7,33 (m, 9 Η), 7,51-7,61 (m, 2 Η),
7,27 (s, 1 H), 7,92 (d, 1 Η), 7,96 (d, 1 Η), 8,25 (d, 1 H). Análise calculada para C43H51F3NgOg: C, 58,63; H, 5,84; N, 12,72.
J
802
Case 4641.PG.02
-66Encontrada: C, 58,26; H, 5,81; N, 12,46.
Exemplo 36 t-BOC-Trp-Lvs(e-N-(2-bromofenil)aminocarbonil)-Asp-PheNHo
Uma solução do tetrapéptido do Exemplo lf (175 mg, 0,26 mmol), NMM (0,06 ml, 0,52 mmol) e isocianato de 2-bromofenilo (0,034 ml, 0,28 mmol; comercialmente disponível na Aldrich Chemical Company) em DMF (5 ml) foi deixada reagir como descrito no Exemplo 24, e o produto foi purificado duma forma semelhante para originar 130 mg do composto do título como um sólido branco. EM (FAB+) m/e 893 (M+H)+. RMN (DMSO-d6, 500 MHz) δ 1,07-1,66 (m, 8 H), 1,30 (S, 9 H), 2,44 (dd, 1 Η), 2,61 (dd, 1 Η), 2,82-2,95 (m, 2 H), 3,01-3,13 (m, 4 Η), 4,19-4,30 (m, 2 Η), 4,33-4,39 (m, 1
H), 4,49 (q, 1 Η), 6,79 (d, 1 Η), 6,95 (t, 1 Η), 7,02-7,39 (Hl, 8
H), 7,53 (d, 1 H), 7,58 (d, 1 Η), 7,88 (s, 1 Η), 7,93 (d, 1 Η),
8,06 (d, 1 Η) , 8,22 (d, 1 H). Análise calculada para c42H51BrN8°9,h20: 55/44'* H, 5,99; N, 12,32. Encontrada; C,
55,70; H, 5,70; N, 12,16.
Exemplo 37 t-BOC-Trp-Lvs(e-N-(2-clorofenil)aminotiocarbonil)-Asp-PheNH2
Uma solução do tetrapéptido do Exemplo lf (160 mg, 0,23 mmol), NMM (0,06 ml, 0,52 mmol) e isotiocianato de 2-clorofenilo (0,05 ml, 0,26 mmol; comercialmente disponível na Aldrich Chemical Company) em DMF (5 ml) foi deixada reagir como descrito no Exemplo 24. Uma purificação semelhante originou 138 mg do composto do título como um sólido branco. EM (FAB+) m/e 863 (M+H) + .
RMN (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1,09-1,65 (m, 8 Η), 1,30 (S, 9 Η), 2,44 (dd, 1 H), 2,63 (dd, 1 Η) , 2,80-2,96 (Hl, 2 Η) , 3,00-3,18 (m, 4 H), 4,17-4,30 (m, 2 Η), 4,31-4,40 (m, 1 Η), 4,45-4,53 (m, 1 Η),
6,84 (d, 1 H), 6,95 (t, 1 Η), 7,11-7,34 (m, 8 Η), 7,46 (d, 1 Η),
7,59 (d, 1 H), 7,67 (d, 1 Η), 7,87 (d, 1 Η), 7,98 (d, 1 H). Análise calculada para C42H51C1N8O8S.H20: c, 57,23; H, 6,06; N, 12,71. Encontrada; C, 57,42; H, 5,87; N, 12,63.
Exemplo 38 t-BOC-Trp-Lvs(e-N-(2-metilfenil)aminotiocarbonil)-Asp-PheNH2
Uma solução do tetrapéptido do Exemplo lf (160 mg, 0,23
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Case 4641.PG.02
mmol), NMM (0,06 ml, 0,52 mmol) e isotiocianato de 2-metilfeniío (0,04 ml, 0,26 mmol? comercialmente disponível na Aldrich Chemical Company) em DMF (5 ml) foi deixada reagir duma forma semelhante àquela descrita no Exemplo 24. A purificação da mistura originou 54 mg do composto do título como um sólido branco. EM (FAB+) m/e 843 (M+H)+. 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz) S 1,09-1,67 (m, 8 H), 1,30 (br s, 9 Η), 2,44-2,66 (m, 2 Η), 2,78-2,97 (m, 2 Η), 3,01-3,19 (m, 2 Η), 4,16-4,29 (m, 2 Η), 4,30-4,39 (m, 1 Η),
4,42-4,54 (m, 1 Η), 6,82 (d, 1 Η), 6,95 (t, 1 Η), 7,10-7,37 (m, 7 H), 7,58 (d, 1 H), 7,87 (d, 1 Η), 7,98 (d, 1 Η), 8,22 (d, 1 H). Análise calculada para C43H54N8O8S.H20: C, 59,99; H, 6,32; N, 13,02. Encontrada: C, 60,15; H, 6,34; N, 12,96.
Exemplo 39 t-BOC-Trp-Lys(e-N-(3-acetilfenil)aminocarbonil)-Asp-PheNH2
O tetrapéptido do Exemplo lf (160 mg, 0,23 mmol), NMM (0,06 ml, 0,52 mmol) e isocianato de 3-acetilfenilo (0,05 ml, 0,26 mmol) foram deixados reagir em DMF (5 ml) como descrito no Exemplo 24. Uma purificação semelhante originou 96 mg do composto do título como um sólido branco. EM (FAB+) m/e 855 (M+H)+. 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1,08-1,66 (m, 8 Η), 1,31 (br s, 9 Η), 2,52 (S, 3 H), 2,39-2,66 (m, 2 Η), 2,79-2,96 (m, 2 Η), 2,98-3,15 (m, 4 H), 4,18-4,28 (m, 2 Η), 4,31-4,40 (m, 1 Η), 4,43-4,53 (m, 1 Η),
6,85 (d, 1 H), 6,95 (t, 1 Η), 7,05 (t, 1 Η), 7,11-7,41 (m, 9 Η), 7,47 (d, 1 H), 7,55-7,66 (m, 2 Η), 7,86 (d, 1 Η), 7,95-8,04 (m, 2 Η) , 8,24 (d, 1 H). Análise calculada para C44H54N8O10.H20: C, 60,54? H, 6,47; N, 12,84. Encontrada: C, 60,32; H, 6,28; N, 12,64.
Exemplo 40 t-BOC-Trp-Lvs(e-N-(4-acetilfenil)aminocarbonil)-Asp-PheNH2
Uma solução do tetrapéptido do Exemplo lf (160 mg, 0,23 mmol), NMM (0,06 ml, 0,52 mmol) e isocianato de 4-acetilfenilo (0,05 ml, 0,26 mmol) em DMF (5 ml) foi deixada reagir como descrito no Exemplo 24. O produto foi purificado duma forma idêntica para originar 125 mg do composto do título como um sólido branco. EM (FAB+) m/e 855 (M+H) + . ΧΗ RMN (DMSO-d6, 300 MHZ) S 1,09-1,65 (m, 8 H), 1,30 (br S, 9 Η), 2,33-2,67 (m, 2 Η), 2,47 (s, 3 Η),
802
Case 4641.PG.02
2,80-2,95 (m, 2 H), 3,01-3,14 (m, 4 Η), 4,17-4,28 (m, 2 H)J*4,32< -4,40 (m, 1 H), 4,43-4,53 (m, 1 Η), 6,85 (d, 1 Η), 6,95 (t, 1 Η), 7,05 (t, 1 H), 7,10-7,35 (m, 8 Η), 7,52 (d, 1 Η), 7,58 (d, 1 Η) , 7,79-7,87 (m, 2 Η), 7,99 (d, 1 H). Análise calculada para C44H54N8°10’lz25^2O: 60z22» H, 6,46; N, 12,77. Encontrada: C,
60,07; H, 6,24; N, 12,62.
Exemplo 41 t-BOC-Trp-Lvs(e-N-(2-isopropilfenil)aminocarbonil)-Asp-PheNH2
Uma solução do tetrapéptido do Exemplo lf (160 mg, 0,23 mmol), isocianato de 2-isopropilfenilo (0,042 ml) e NMM em DMF, foi deixada reagir como descrito no Exemplo 24. O produto foi isolado duma forma semelhante para originar 60 mg do composto do título como um sólido branco. EM (FAB+) m/e 855 (M+H)+. ^H RMN (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1,09-1,65 (m, 8 Η), 1,14 (d, J=7 Hz, 6 Η),
1,30 (S, 9 H), 2,78-3,17 (m, 6 Η), 4,18-4,29 (m, 2 Η), 4,31-4,40 (m, 1 H), 4,42-4,51 (m, 1 Η) , 6,83 (d, 1 Η), 6,91-7,33 (m, 8 Η),
7,40 (br s, 1 Η), 7,55-7,66 (m, 2 Η), 7,97 (t, 1 Η) , 8,22 (d, 1 H). Análise calculada para C45HggNgOg.H2O.0,75CH3CO2H: C, 60,90; H, 6,91; N, 12,25. Encontrada: C, 60,90; H, 6,76; N, 12,30.
Exemplo 42 t-BOC-Trp-Lvs(e-N-(4-metilfenil)aminocarbonil)-Asp-PheNHo
Uma solução do tetrapéptido do Exemplo lf (100 mg, 0,15 mmol), NMM (0,035 ml) e isocianato de 4-metilfenilo (0,08 ml; comercialmente disponível na Aldrich Chemical Company) em DMF reagiu sob as condições descritas no Exemplo 24, e foi isolada para originar 31 mg de um sólido branco. EM (FAB+) m/e (M+H) + . 1H RMN (DMSO-d6, 500 MHz) δ 1,11-1,66 (m, 8 Η), 1,32 (s, 9 Η), 2,19 (S,
H), 2,34-2,43 (m, 1 Η), 2,47-2,59 (m, 1 Η), 2,82-3,15 (m, 4 Η), 4,17-4,27 (m, 2 H), 4,32-4,39 (m, 1 Η), 4,41-4,47 (m, 1 Η), 6,79 (d, 1 H), 6,92-7,33 (m, 10 Η), 7,57 (d, 1 Η), 7,85 (d, 1 Η), 7,97 (d, 1 Η) , 8,15 (d, 1 H) . Análise calculada para C43H54N8°9C2H4°2-1^75H2O: c> 58/90'' Hz 6,74; N, 12,21. Encontrada: C, 58,80; H, 6,36; N, 12,44.
802
Case 4641.PG.02
Exemplo 43 t-BOC-Trp-Lvs(e-N-(2-metoxifenil)aminocarbonil)-Asp-PheNHo
Uma solução do tetrapéptido do Exemplo lf (100 mg, 0,15 mmol), NMM (0,35 ml) e isocianato de 2-metoxifenilo (0,05 ml; comercialmente disponível na Aldrich Chemical Company) em DMF foi deixada reagir como descrito no Exemplo 24. A purificação originou 47 mg do composto do título como um sólido branco. EM (FAB+) m/e 843 (M+H) + . 1H RMN (DMSO-d6, 500 MHz) δ 1,1-1,66 (m, 8 Η),
1,31 (S, 9 H), 2,44 (dd, 1 Η), 2,61 (dd, 1 Η), 2,81-2,95 (m, 2 H), 2,99-3,14 (m, 3 Η), 3,79 (s, 3 Η), 4,19-4,31 (m, 2 Η), 4,33-4,40 (m, 1 H), 4,47-4,53 (m, 1 Η), 6,76-6,88 (m, 3 Η), 6,91-6,99 (m, 2 H), 7,04 (t, 1 H), 7,08-7,41 (m, 5 Η), 7,58 (d, 1 Η), 7,85-7,96 (m, 2 H), 8,08 (dd, 1 Η), 8,22 (d, 1 H). Análise calculada para C^gHg^NgOg.0,õCHgCO^: C, 60,68; H, 6,46; N, 12,92. Encontrada: C, 60,85; H, 6,60; N, 12,84.
Exemplo 44 t-BOC-Trp-Lys(e-N-(B-naftil)aminocarbonil)-Asp-PheNHn Uma solução do tetrapéptido do Exemplo lf (100 mg, 0,14 mmol), NMM e isocianato de /í-naftilo (0,03 ml) foram deixados reagir como descrito no Exemplo 24. A purificação originou 50 mg do composto do título como um sólido branco. EM (FAB+) m/e 863 (M+H) + . ΧΗ RMN (DMSO-d6, 500 MHz) δ 1,07-1,49 (m, 8 Η) , 1,30 (s, 9 H), 2,45 (dd, 1 Η), 2,64 (dd, 1 Η), 2,78-3,17 (m, 4 Η), 4,17-4,30 (m, 2 H), 4,31-4,41 (m, 1 Η), 4,40-4,55 (m, 1 Η), 6,87 (d, 1 H), 6,95 (t, 1 H), 7,05 (t, 1 Η), 7,11-7,46 (m, 10 Η), 7,59 (m, 1 H). Análise calculada para C46H56NgO9.H2O: C, 62,71; H, 6,41; N, 12,72. Encontrada: C, 62,34? H, 6,21; N, 12,35.
Exemplo 45 t-BOC-Trp-Lvs(e-N-(2-(metoxicarbonil)fenil)aminocarbonil)-Asp-PheNH2
Uma solução do péptido do Exemplo lf (100 mg, 0,14 mmol), isocianato de 2-(metoxicarbonil)fenilo (0,03 ml) e NMM em DMF foi deixada reagir como descrito no Exemplo 24. O produto foi purificado duma forma semelhante para originar 50 mg do composto do título como um sólido branco. EM (FAB+) m/e 871 (M+H) + . XH RMN (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1,08-1,66 (m, 8 Η), 1,30 (s, 9 Η), 2,45 (dd, >
802
Case 4641.PG.02
Η), 2,64 (dd, 1 H), 2,79-3,14 (m, 4 H), 3,83 (s, 3 H), 4,16-4,31 (m, 2 H), 4,32-4,42 (m, 1 Η), 4,46-4,57 (m, 1 Η), 6,83 (d, 1 H), 6,91-7,38 (m, 10 Η), 7,44-7,53 (m, 3 Η), 7,58 (d, 1 Η),
7,86-7,98 (m, 3), 8,28 (d, 1 Η), 8,37 (d, 1 H). Análise calculada para C44H54N801:L.0,5H20.0,5CH3C02H: C, 59,52; H, 6,31; N, 12,40. Encontrada: C, 59,54; H, 6,24; N, 12,39.
Exemplo 46 t-BOC-Trp-Lys f e-N-f 3-metoxicarbonil)fenil)aminocarbonil)-Asp-PheNH2
O processo descrito para o Exemplo 45, utilizando isocianato de 3-(metoxicarbonil)fenilo em vez de isocianato de 2-(metoxicarbonil)fenilo, originou o composto do título como um sólido branco. EM (FAB+) m/e 893 (M+Na) + . 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1,08-1,46 (m, 8 H), 1,30 (s, 9 Η), 2,43 (dd, 1 Η), 2,62 (dd, 1 Η), 2,78-3,83 (m, 6 Η), 3,82 (S, 3 Η), 4,18-4,28 (m, 2 Η), 4,31-4,39 (m, 1 H), 4,41-4,53 (m, 1 Η), 6,87 (d, 1 Η), 6,95 (t, 1 Η), 7,04 (t, 1 H), 7,10-7,38 (m, 10 Η), 7,46 (d, 1 Η), 7,59 (d, 2 Η), 7,36 (d, 1 H), 8,00 (d, 1 H) . Análise calculada para C44H54N8°11*H2O*°'75CH3CO2H: C' 58,45; H, 6,37; N, 11,96. Encontrada: C, 58,59; H, 6,04; N, 12,28.
Exemplo 47 t-BOC-Trp-Lvs(e-N-(2.6-diclorofenil)aminocarbonil)-Asp-PheNHo
Uma solução de tetrapéptido do Exemplo lf (100 mg), isocianato de 2,6-diclorofenilo e NMM em DMF, foi deixada reagir como descrito no Exemplo 24. 0 produto foi purificado para originar 66 mg do composto do título como um sólido branco. EM (FAB+) m/e 881 (M+H)+. XH RMN (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1,10-1,47 (m, 8 Η), 1,31 (s,
H), 2,42 (dd, 1 Η), 2,60 (dd, 1 Η), 2,79-3,17 (m, 4 Η), 4,14-4,29 (m, 2 H), 4,31-4,41 (m, 1 Η), 4,43-4,52 (m, 1 Η), 6,81 (d,
H), 6,95 (t, 1 H), 7,04 (t, 1 Η), 7,10-7,38 (m, 8 Η), 7,47 (d,
H), 7,57 (d, 1 H), 7,86-7,98 (m, 3 Η), 8,22 (d, 1 H). Análise calculada para C^HgQNgOgC^.H^O: C, 56,06; H, 5,83; N, 12,45. Encontrada: C, 56,04; H, 5,69; N, 12,11.
J
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Case 4641.PG.02 «!
-71Exemplo 48 t-BOC-Trp-Lvs(e-N-f 4-nitrofenil)aminocarbonil)-Asp-PheNH2
Uma solução do tetrapéptido do Exemplo lf (100 mg), isocianato de 4-nitrofenilo (24 mg) e NMM (0,03 ml), foi deixada reagir como descrito no Exemplo 24. A reacção foi submetida a cromatografia para originar 70 mg do composto do título como um sólido branco. EM (FAB+) m/e 858 (M+H)+. 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz) δ
| 1, | 05-1,69 | (m, | 8 H), | 1,29 (s, 9 H), 2,43 | (dd, | 1 H), 2, | 61 (dd, 1 |
| H) | , 2,80- | 3,16 | (m, 4 | H), 4,15-4,28 (m, 2 | H), 4 | ,31-4,40 | (m, 1 H), |
| 4, | 42-4,53 | (m, | 1 H), | 6,86 (d, 1 H), 6,95 | (t, 1 | H), 7,04 | (t, 1 H), |
| 7, | 10-7,35 | (m, | 10 H), | 7,58 (d, 1 H), 7,62 | (d, 1 | H), 7,84 | (d, 1 H), |
| 8, | 00 (d, | 1 H) | , 8,10 | (d, 1 H), 8,20 (d, | 1 H). | Análise | calculada |
para C42M5]_NgO3_2_,0,5H2O.0,5CH3CO2H: C, 57,47; H, 6,08; N, 14,03. Encontrada: C, 57,48; H, 5,94; N, 14,14.
Exemplo 49 t-BOC-Trp-Lvs(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil-Asp-hPheNH2
a. t-BOC-homofenilalanina-amida
Uma solução de homofenilalanina (95 mg), trietilamina (0,18 ml) e dicarbonato de di-t-butilo (180 mg) em 10 ml de água e 10 ml de acetona foi agitada à temperatura ambiente durante toda a noite. A acetona foi removida in vacuo, a fase aquosa diluída com água e extractada, três vezes, com acetato de etilo. A fase orgânica foi lavada com ácido fosfórico 1 M (3x), solução de bicarbonato de sódio saturada (3x), salmoura, e seca sobre sulfato de magnésio. 0 solvente foi removido in vacuo para originar 127 mg (86%) dum óleo viscoso. O óleo (127 mg) foi dissolvido em THF (15 ml), e arrefecido até -15°C, e foram-lhe adicionados NMM (0,051 ml) e cloroformato de isobutilo (0,60 ml) e agitado durante 5 minutos a 10°C. Foi então adicionada uma solução de hidróxido de amónio (2 ml), a solução foi agitada durante 15 minutos e, de seguida, deixada aquecer até à temperatura ambiente. Após 4 horas, a mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada sucessivamente com ácido fosfórico 1 M, solução de bicarbonato de sódio saturada e salmoura. Após secagem sobre sulfato de magnésio, o solvente foi removido in vacuo para originar 116 mg do composto do título como um Sólido branco. TH RMN (CDC13, 300 MHz) δ 1,46 (s, 9 Η) ,
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Case 4641.PG.02
-721,87-2,00 (m, 1 H), 2,13-2,28 (m, 1 Η), 4,05-4,16 (m, 1 H), 7,16-7,33 (m, 5 H).
2,72 (t, J=7 Hz, 2 Η),
b. HCl-Asp(OBn)-hPheNHo
Uma solução do composto do Exemplo 49a (112 mg) em 10 ml de cloreto de hidrogénio em ácido acético foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. 0 produto foi precipitado com a adição de éter dietílico, recolhido e seco. O sal (35 mg) foi então acoplado com t-BOC-Asp(OBn) activado com cloroformato de isobutilo na presença de NMM. Um processamento semelhante ao descrito no Exemplo 49a origina o dipéptido, o qual foi desprotegido utilizando cloreto de hidrogénio em ácido acético para originar o sal hidrocloreto. EM (CDI/NH3) m/e 384 (M+H) + . ·*·Η RMN (DMSO-d6, 300 MHZ) δ 1,77-1,91 (m, 1 Η), 1,93-2,03 (m, 1 Η), 2,55-2,69 (m, 2 H), 2,88 (dd, 1 H), 3,07 (dd, 1 Η), 4,19-4,30 (m, 1 Η), 5,17 (s, 2 H), 7,14-7,47 (m, 5 H).
c. t-BOC-Trp-Lvs(e-N-(2-metilfenilaminocarbonil))-OH
Uma solução de H-Lys(benziloxicarbonil)-OH em MeOH é tratada com 1 equivalente de hidróxido de N-benziltrimetilamónio, e o solvente é evaporado, e o resíduo dissolvido em dimetilformamida e tratado com 1 equivalente de éster N-hidroxi-succinimida de t-BOC-triptofano comercialmente disponível. Após 18 h à temperatura ambiente, o solvente é evaporado, o resíduo é submetido a partição entre acetato de etilo e ácido cítrico a 10%, e a camada orgânica é sucessivamente lavada com H20 e salmoura, de seguida seca e concentrada até um resíduo oleoso. A cristalização em acetato de etilo/heptano produziu um sólido branco com rendimento de 88%. Este dipéptido (6,05 g, 10,7 mmol) em DMF foi submetido a hidrogenólise durante 3 h na presença de 1,21 g de Pd a 10%/C, após o que o catalisador foi removido por filtração, e o filtrado foi arrefecido até 0°C e tratado com NMM (1,29 ml, 11,8 mmol) e isocianato de 0-tolilo (1,46 ml, 11,8 mmol). A mistura foi deixada aquecer até à temperatura ambiente e agitada durante toda a noite. 0 solvente foi evaporado, e o resíduo submetido a partição entre acetato de etilo e água, e a camada orgânica foi lavada sucessivamente com ácido cítrico a 10%, água e salmoura, e de seguida seca e concentrada. 0 resíduo foi recristalizado em acetato
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de etilo/heptano para originar 4,77 g (79%) do compato do título.
d. t-BOC-Trp-Lvs(e-N-f 2-metilfenil)aminocarbonil-Asp-hPheNH2
A uma solução a -10°C de t-BOC-Trp-Lys(e-N-(2-metilfenilaminocarbonil))-OH (99 mg), do passo c, em 10 ml de THF, foram adicionados NMM (0,02 ml) e cloroformato de isobutilo (0,024 ml). A suspensão heterogénea foi agitada durante 3 minutos, e foi adicionada uma solução do composto do Exemplo 49b (70 mg) e NMM (0,02 ml) em THF (5 ml). Após agitação durante 15 minutos a -10°C, a reacção foi aquecida até à temperatura ambiente, deixada repousar durante 4 horas e processada por diluição com acetato de etilo, e sucessivamente lavada com ácido fosfórico l M, solução de bicarbonato de sódio saturada e salmoura, seguida por secagem sobre sulfato de magnésio. Após evaporação do solvente, o resíduo foi submetido a cromatografia em gel de sílica utilizando acetato de etilo/piridina/água/ácido acético para originar um sólido branco após liofilização. O péptido foi então hidrogenolizado como no Exemplo lf, e o produto em bruto foi purificado em gel de sílica eluindo com acetato de etilo/piridina/ácido acético/água para originar o composto do título como um sólido branco após liofilização. EM (FAB+) m/e 841 (M+H)+. 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1,11-1,42 (m, 6 H), 1,30 (s, 9 H), 1,49-1,72 (m, 2 H),
1,77-1,89 (m, 1 H), 1,94-2,06 (m, 2 Η), 2,30 (dd, 1 Η), 4,02-4,13 (m, 1 H), 4,18-4,34 (m, 2 Η), 4,50-4,58 (m, 1 Η), 6,82 (t, 1 Η),
6,94 (t, 1 H), 7,01-7,35 (m, 10 Η), 7,58 (d, 1 Η), 7,81 (d, 1 H). Análise calculada para C44H56N8Og.H2O.l,5CH3CO2H: C, 59,53; H, 6,84; N, 12,07. Encontrada: C, 59,58; H, 6,38; N, 12,47.
Exemplo 50 (Isobutoxicarbonil)indol-lactoil-Lvs(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil )-Asp-PheNHg
A uma solução a -10°C de ácido indol-láctico (100 mg) em 10 ml de THF foram adicionados NMM (0,059 ml) e cloroformato de isobutilo (0,07 ml) para formar uma suspensão heterogénea que foi agitada durante cinco minutos. A esta mistura foram adicionados HCl.Lys(benziloxicarbonil)-Asp(OBn)-PheNH2 (325 mg), o produto do Exemplo lc, e NMM (0,06 ml) em 2 ml de DMF, e agitados durante
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mais 15 minutos a -10°C. A reacção foi deixada aquecer até à temperatura ambiente e agitada durante 4 horas. O produto foi precipitado pela adição de diclorometano, recolhido de seguida hidrogenolisado como no Exemplo lf. 0 péptido resultante foi então dissolvido em DMF, à qual foram adicionados NMM e isocianato de
2-metilfenilo, e deixado repousar durante toda a noite. 0 produto foi purificado por cromatografia em gel de sílica eluindo com acetato de etilo/piridina/ácido acético/água para originar o composto do título como um sólido branco após liofilização. EM (FAB+) m/e 828 (M+H)+. 1H RMN (DMSO-d6, 500 MHz) 6 0,80-0,85 (m, 6 Η) , 1,08-1,63 (m, 6 Η), 1,75-1,85 (m, 1 Η), 2,15 (s, 1,5 Η) ,
2,17 (S, 1,5 H), 2,38-2,66 (m, 2 Η), 2,80-2,87 (m, 1 Η), 2,97-3,25 (m, 6 H), 3,75-3,81 (m, 1 Η), 4,19-4,28 (m, 1 Η), 4,32-4,38 (m, 1 H), 4,43-4,52 (m, 1 Η), 5,08-5,15 (m, 1 Η), 6,83 (t, 1 Η) , 6,97 (t, 1 H), 7,03-7,26 (m, 1 Η), 7,32 (d, 1 Η), 7,61-7,65 (m, 1 Η), 7,78-7,88 (m, 2 H). Análise calculada para C43H53N7O10.H2O: C, 61,05? H, 6,55? N, 11,59. Encontrada; C, 61,05; H, 6,38; N, 11,59.
Exemplo 51
Indol-lactoil-Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-Asp-PheNH2
O composto do título foi preparado duma forma idêntica à descrita no Exemplo 50, utilizando cloroformato de benzilo em vez de cloroformato de isobutilo no acoplamento do ácido indolláctico com HCl-Lys(benziloxicarbonil)-Asp(OBn)-PheNH2, o produto do Exemplo ld. EM (FAB+) m/e 728 (M+H)+. 1H RMN (DMSO-d6, 500 MHZ) δ 1,00-1,65 (rn, 6 Η), 2,17 (br s, 3 Η), 2,38-2,48 (m, 1 Η), 2,61 (dd, 1 H), 2,78-3,36 (m, 6 Η), 4,15-4,20 (m, 1 Η), 4,22-4,28 (m, 1 H), 4,32-4,38 (m, 1 Η), 4,43-4,52 (m, 1 Η), 6,85 (t, 1 Η),
6,94 (q, 1 H), 7,01-7,39 (m, 9 Η), 7,53 (dd, 1 Η), 7,59 (d, 1 Η), 7,72-7,92 (m, 3 H). Análise calculada para C38H45N7O8.H20: C, 61,20; H, 6,35; N, 13,15. Encontrada: C, 60,88; H, 6,11? N, 12,97.
Exemplo 52 t-BOC-Trp-hLys(-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-Asp-PheNH2
a. N-a-t-BOC.N CD -(2-metilfenil)aminocarbonil)-L-homolisina
N-a-t-BOC-3,4-desidro-L-homolisina (0,153 g, 0,59 mmol) pre
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ji— parada a partir de t-BOC-D-serina pela modificação do processo de Schiller e Beaulieu, Tetrahedron Lett.. 1988, 29:2019, foi dissolvida em DMF (2 ml) contendo diisopropiletilamina (DIEA) (0,115 ml, 0,65 mmol) e tratada com isocianato de 2-metilfenilo (0,085 ml, 0,67 mmol). 0 balão foi tapado com um tubo de secagem cheio com drierite e o conteúdo foi deixado sob agitação à temperatura ambiente durante toda a noite. A mistura reaccional foi subsequentemente submetida a partição entre acetato de etilo e HCI aquoso diluído. A fase orgânica foi seca (MgSO4), filtrada e concentrada in vacuo para originar o produto em bruto, o qual foi purificado por cromatografia flash em gel de sílica eluindo com acetato de etilo/hexano/ácido acético e, de seguida, com acetato de etilo/acetona/ácido acético, para originar 0,131 g (0,355 mmol) de um óleo. EM (EI) m/e 392 (M+H)+. O produto insaturado foi dissolvido em acetato de etilo e hidrogenado (Pd a 10%/C, 4,052xl05 Pa de H2) à temperatura ambiente. A filtração através de um auxiliar de filtragem de Celite ® e a concentração in vacuo originaram 0,102 g (0,26 mmol) do composto do título como um óleo.
b. N-g-t-BOC (N tí) - (2-metilf enil) aminocarbonil) hLvs-Asp-PheNH2
O produto do Exemplo 52a (0,098 g, 0,25 mmol) foi acoplado com o sal hidrocloreto de Asp-PheNH2 (0,08 g, 0,25 mmol) (preparado como descrito por J. M. Davey, e colab., em J. Chem. Soc. (C), 1966, 555) por meio da metodologia padrão do anidrido misto (M. Bodanszky, A. Bodanszky, The Practice of Peptide Chemistry, Springer Verlag, Berlim, 1984, pág. 109). A mistura reaccional foi subsequentemente adicionada gota a gota a um grande volume de ácido clorídrico aquoso diluído, com agitação vigorosa. 0 produto em bruto foi recolhido por filtração em vácuo, lavado com água e seco in vacuo à temperatura ambiente para originar 0,102 g (0,155 mmol) do composto do título como um produto sólido suficientemente puro para utilização ulterior como isolado. EM (FAB+) m/e 655 (M+H)+ m/e 677 (M+Na)+.
c. t-BOC-Trp-hLys (N6J - ( 2-metilfenil)aminocarbonil-Asp-PheNHg produto do Exemplo 52b (0,102 g, 0,155 mmol) foi tratado com cloreto de hidrogénio 1,5 N em ácido acético glacial (7 ml),
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-76à temperatura ambiente, num balão hermeticamente ta minutos a mistura reaccional foi congelada e liofilizada. 0 hidrocloreto (0,155 mmol) foi combinado com t-BOC-Trp-OSu (0,062 g, 0,155 mmol) em DMF (2 ml) contendo DIEA (0,06 ml, 0,34 mmol) sob azoto à temperatura ambiente, e foi deixado sob agitação durante toda a noite. A mistura reaccional foi subsequentemente adicionada gota a gota a um grande volume de solução de ácido clorídrico diluído, e o produto em bruto foi recolhido por filtração em vácuo, lavado com água e seco in vacuo à temperatura ambiente. A purificação por recristalização em etanol aquoso originou 0,110 g (0,131 mmol) do composto do título como um sólido opaco granuloso. EM (FAB+) m/e 841 (M+H)+ m/e, 863 (M+Na)+. RMN (DMSO-d6, 300 MHZ) δ 1,1-1,7 (m, 8 Η), 1,31 (s, 9 Η), 2,4-3,15 (m, 8 Η) ,
4,15-4,45 (m, 3 Η), 4,52 (m, 1 Η), 6,52 (t, 1 Η), 6,8-7,35 (m, 15 H), 7,55-7,65 (m, 2 Η), 7,8-8,0 (m, 3 Η), 8,29 (db, J=7,5 Hz, 1 Η), 10,8 (s, 1 H). Análise calculada para C44H56N8Og.H20: C, 61,51? H, 6,82; N, 13,05. Encontrada: C, 61,61; H, 6,73; N, 12,95.
Exemplo 53 t-BOC-Trp-Lys(e-N-f3-piridil-3-acrilil))-Asp-(NMe)PheNH2 produto do Exemplo 16h (0,153 g), o éster activo do Exemplo 9a (0,059 g), e NMM foram deixados reagir como no Exemplo lg. 0 produto em bruto foi submetido a cromatografia em gel de sílica eluindo com acetato de etilo/piridina/ácido acético/água para obter 80 mg do composto do título como um sólido branco após liofilização. EM (FAB+) m/e 839 (M+H)+. 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1,08-1,48 (m, 15 Η), 2,74-3,35 (m, 11 Η), 4,14-4,25 (m, 2 Η),
4,62-4,68 (m, 1 Η), 4,84-5,02 (Hl, 2 Η), 5,10-5,20 (m, 1 Η), 6,68-6,83 (m, 2 Η), 6,93-7,50 (m, 12 Η), 7,57-7,63 (m, 1 H), 7,90-7,93 (m, 1 H), 8,12-8,25 (m, 2 Η), 8,52-8,54 (Hl, 1 Η), 8,71-8,73 (m, 1 Η), 10,75-10,82 (m, 1 H). Análise calculada para C44H54N8Og.l,5H2O: c, 61,03, H, 6,63, N, 12,95. Encontrada: C 61,00, H 6,35, N 12,82.
Exemplo 54 t-BOC-Trp-Lys(e-N-(4-sulfatil-cinamoil))-Asp-(NMe)PheNHo tetrapéptido do Exemplo 17 foi deixado reagir como descri-
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Case 4641.PG.02 to no Exemplo 3. A purificação sob condições idênticas originou o composto do título como um sólido branco. EM (FAB+) m/e 932
| (M-H)+. 1 | H RMN | (DMSO-d6, | 300 | MHZ) | δ 1,04-1,43 (m, 15 | H) , |
| 2,02-2,12 | (m, 1 | H), 2,34-2 | ,42 | (m, 1 | H), 2,73-2,94 (m, 5 | H), |
| 3,03-3,32 | (m, 4 | H), 4,16-4 | ,30 | (m, 2 | H), 4,61-4,70 (m, 1 | H), |
| 4,84-4,92 | (m, 1 | H), 4,93-5 | ,02 | (m, 1 | H), 5,09-5,17 (m, 1 | H), |
| 6,43-6,57 | (m, 2 | H), 6,78-6, | ,84 | (m, 1 | H), 6,93-7,52 (m, 12 | H), |
| 7,58-7,64 | (m, 1 | H), 7,80-7 | ,93 | (m, 1 | H), 8,00-8,09 (m, 2 | H), |
| 8,27-8,31 | (m, 1 | H), 8,59-8,63 (m, 1 H). Análise calculada | para | |||
| c45h55n7o | 13S.2H20.0,9NH3 | : C | , 54,1 | 85; H, 6,31; N, 11 | , 23 . |
Encontrada: C, 54,61; H, 6,08; N, 10,85.
Exemplo 55 t-BOC-Trp-Lvs(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-Asp(OMe)-(NMe)Phenh2
O composto do título foi preparado num processo semelhante àquele descrito para o Exemplo 21 excepto que, na preparação do tetrapéptido, foi utilizado t-BOC-Asp(OMe) em vez de t-BOCAsp(OBn). EM (FAB+) m/e 855 (M+H) + . ·*·Η RMN (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1,10-1,46 (m, 15 H),l,91 (s, 3 H), 2,72-2,94 (m, 7 H), 3,00-3,36 (m, 5 H), 3,454 (d, 2 H), 4,48-4,53 (m, 1 H), 4,90-5,00 (m, 2 H), 5,38-5,43 (m, 1 H), 6,48-6,53 (m, 1 H), 8,81-7,01 (m, 3 H), 7,02-7,28 m, 9 H), 7,29-7,34 (m, 2 H), 7,47 (s, 1 H), 7,54-7,63 (m, 3 H), 7,78-7,98 (m, 2 H), 8,28-8,32 (m, 1 H). Análise calculada para C45H58N8Og.0,5H2O: C, 62,42; H, 6,83; N, 12,66. Encontrada: C, 62,26; H, 6,80; N, 12,90.
Exemplo 56
Trp-Lvs(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-Asp-(NMe)PheNH2 a, t-Boc-Lys(e-N-(2-metilfenilaminocarbonil)-Asp-(NMe)PheNH2
Boc-Lys(e-N-(metilfenil)aminocarbonil)-OH, o produto do Exemplo 74b, é acoplado com HClAsp(OBn)-(NMe)PheNH2, o produto do Exemplo 16d, utilizando o processo do anidrido misto do Exemplo 52b. 0 produto é desbenzilado como no Exemplo lf.
b. Trifluoroacetato de Lvs(e-N-(2-metilfenilaminocarbonil)-Asp-NMe)PheNH2
O produto do passo a. (12,3 g, 18,8 mmol) em diclorometano
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(100 ml) foi tratado com ácido trifluoroacético (40 ml) a 17°C durante 2 horas. A solução foi concentrada, tratada com álcool isopropílico (50 ml) e novamente concentrada, 0 resíduo foi tratado com éter etílico anidro para originar um sólido branco o qual foi recolhido por filtração para produzir 11,7 g (93%) do sal trifluoroacetato.
c. Hidrocloreto de Trp-Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil))-Asp-(NMe)PheNHn
N-Benziloxicarbonil-Trp foi acoplado com o produto do passo b por meio do processo padrão de acoplamento do anidrido misto do Exemplo 52b. 0 produto foi submetido a hidrogenólise como no Exemplo lf, e o produto em bruto foi dissolvido em HCl em ácido acético e liofilizado para originar o composto do título como um pó branco. EM (FAB+) m/e 741 (M+H)+. ΧΗ RMN (DMSO-d6, 300 MHz) δ
1.20- 1,48 (m, 6 Η), 2,72-3,27 (m, 14 Η), 4,03-4,10 (m, 1 Η) ,
4.20- 4,38 (m, 1 Η), 4,62-4,93 (m, 1 Η), 4,97-5,09 (m, 1 Η), 6,61-6,72 (m, 1 H), 6,83-6,87 (m, 1 Η), 6,93-7,28 (Hl, 1 Η), 7,47-7,52 (m, 1 H), 7,70-7,83 (m, 4 Η), 7,84-7,89 (m, 1 Η), 7,98-8,03 (m, 2 H), 8,48-8,52 (m, 1 Η), 8,70-8,72 (m, 1 Η), 10,97-11,02 (m, 1 H). Análise calculada para C39H48N8O7.2HC1.1,5H2O: C, 55,71; H, 6,35; N, 13,33. Encontrada: C, 55,53; H, 6,22; N, 13,15.
Exemplo 57
Hidrocloreto de D-Trp-Lvsfe-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-Asp-(NMe)PheNH2
O composto do título foi preparado duma forma idêntica à descrita no Exemplo 56 utilizando benziloxicarbonil-D-Trp. EM (FAB+) Hl/e 741 (M+H) + . ^-H RMN (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1,00-1,38 (m, 6 H), 2,25-2,41 (m 1 Η), 2,72-3,28 (m, 13 Η), 4,03-4,10 (m, 1 Η),
4,19-4,34 (m, 1 H), 4,55-5,01 (m, 1 Η), 4,94-5,14 (m, 1 Η), 6,58-6,68 (m, 1 H), 6,84 (t, 1 Η), 6,95-7,50 (m, 16 Η), 7,62-7,84 (m, 2 H), 8,04-8,12 (m, 1 Η), 8,40-8,43 (m, 1 Η), 8,68-8,84 (m, 1 Η), 11,02 (m, 1 H). Análise calculada para C39H48N8O7.2HC1.NH3.H20: C, 52,93; H, 6,62; N, 14,25. Encontrada: C, 52,97; H, 6,29; N,
14,17.
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5>···
Exemplo 58
Ac-Trp-Lvs(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-Asp-PheNH2 A uma solução de t-BOC-Trp-Lys(e-N-benziloxicarbonilo)-Asp(0Bn)-PheNH2 (0,52 g), o produto do Exemplo le, em ácido acético (5 ml) foi adicionado cloreto de hidrogénio 1,4 N em ácido acético (5 ml). A mistura foi agitada durante 2 horas, o ácido acético foi removido in vacuo e o resíduo resultante retomado em THF (10 ml) e arrefecido até 0°C. Foram adicionados anidrido acético (0,064 ml) e NMM (0,075 ml), e a reacção foi deixada aquecer até à temperatura ambiente e agitada durante toda a noite. A reacção foi vertida em água e extractada três vezes com acetato de etilo, o qual foi lavado com solução de ácido fosfórico, solução de bicarbonato e salmoura, seguido por secagem com sulfato de sódio. Após remoção do solvente por evaporação, o resíduo foi submetido a hidrogenólise como no Exemplo lf, e o produto em bruto foi liofilizado a partir de água. 0 produto resultante reagiu com isocianato de 2-metilfenilo e NMM em DMF durante 16 horas. A mistura reaccional foi diluída com isopropanol a 25% em clorofórmio e lavada com ácido fosfórico. Após secagem sobre sulfato de sódio, os solventes foram evaporados e o resíduo purificado numa coluna C-18 de fase inversa, preparativa, utilizando acetonitrilo e solução de acetato de amónio 0,05 M (pH 4,5) como eluentes, para originar o composto do título. EM (FAB+) m/e 769 (M+H)+. fH RMN (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1,20-1,55 (m, 6 Η),
1,78 (S, 3 H), 2,16 (s, 3 Η), 2,43-2,75 (m, 3 Η), 2,80-3,19 (m, 5 H), 4,16-4,27 (m, 1 Η), 4,31-4,38 (m, 1 Η), 4,45-4,58 (m, 2 Η), 6,50-6,53 (m, 1 H), 6,85 (t, 1 Η), 6,95 (t, 1 Η), 7,02-7,34 (m, 14 H), 7,58-7,63 (m, 1 Η), 7,78-7,86 (m, 1 Η), 8,07 (t, 1 Η),
8,18 (d, 1 Η) , 10,78 (s, 1 H). Análise calculada para C40H48N8°8,4'5H20: c' 56/θ6' H, 6,20; N, 13,26. Encontrada: C, 57,19; H, 5,95; N, 12,77.
Exemplo 59 t-BOC-Trp-(NMe)Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-Asp-(NMe)PheNH2
a. t-BOC-(NMe)Lvs(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-OH
Uma solução de 1,25 g, 3,1 mmol de benziloxicarbonil-(NMe)Lys(ftaloil)-OH (Freidinger, R.M.; Hinkle, J.S.; Perlow,
802
Case 4641.PG.02
D.S.: Arison, B.H. J. Org. Chem. 1983, 48:77-81) em 4 ml de MeOH foi adicionada a uma suspensão de 100 mg de Pd a 10%/C em 4 ml de MeOH, e a mistura foi agitada sob uma atmosfera de hidrogénio durante cerca de 18 horas. A mistura resultante foi diluída com 8 ml de água, tratada com trletilamina (457 ml, 3,3 mmol) e dicarbonato de di-t-butilo (720 mg, 3,3 mmol), e agitada durante toda a noite. A mistura foi diluída com ácido acético aquoso (HOAc) e filtrada. 0 filtrado foi concentrado, e a solução aquosa restante foi extractada com acetato de etilo. Os extractos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos (Na2SO4) e evaporados até 280 mg de resíduo oleoso. Uma amostra de 239 mg (0,64 mmol) do produto foi dissolvida em etanol absoluto e tratada com 34 μΐ (0,7 μιηοΐ) de hidrato de hidrazina. A solução foi aquecida em refluxo durante 1 hora, após o que foram adicionados mais 34 μΐ de hidrato de hidrazina, e o aquecimento em refluxo continuou durante 2 horas. A mistura foi concentrada sob vácuo, diluída com HOAc aquoso, e filtrada para remover a ftal-hidrazida precipitada. O filtrado foi lavado com acetato de etilo, e liofilizado para originar 190 mg de pó branco, o qual foi seco sob pressão reduzida a 50°C. Uma porção de 185 mg (0,76 mmol) do produto foi suspensa em DMF seca e tratada com trletilamina (115 ml, 0,83 mmol) e isocianato de 2-metilfenilo (104 μΐ, 0,83 mmol). A mistura foi agitada durante 1 hora, de seguida tratada com mais trietilamina (115 ml, 0,83 mmol) e isocianato de 2-metilfenilo (104 ml, 0,83 mmol), e agitada durante mais 0,25 hora, após o que a mistura foi diluída com acetato de etilo e NaHCO3 aquoso. As camadas foram misturadas e separadas, e de seguida a camada aquosa foi acidificada com KHSO4 aquoso e extractada com acetato de etilo. A camada orgânica que continha o produto ácido foi seca sobre Na2SO4 e evaporada até 258 mg do produto em bruto, o qual foi submetido a cromatografia sobre gel de sílica eluindo com hexano/acetato de etilo/ácido acético (10:9:1) para originar 125 mg do composto do título puro. EM (C1/NH3) m/e 394 (M+H) + , 411. 1H RMN (CDC13) δ 1,32 (m, 2 Η),
1,45 (S, 9 H), 1,52 (m, 1 Η), 1,75 (m, 1 Η), 1,97 (m, 1 Η), 2,29 (s, 3 H), 2,80 (br s, 3 Η), 3,22 (m, 2 Η), 4,43 (m, 0,4 Η), 4,70 (m, 1,6 H), 7,0 (s, 1 H), 7,07-7,35 (m, 4 H).
802
Case 4641.PG.02
-81b. fNMe)Lysfe-N-f2-metilfenil)aminocarbonil)-Asp(OBn)-(NMe)Phenh2-cf3co2h
O produto do Exemplo 59a (67 mg, 0,17 mmol) foi acoplado ao sal hidrocloreto de Asp(OBn)-(NMe)PheNH2 (107 mg, 0,26 mmol), o produto do Exemplo 16d, pelo processo habitual do anidrido isobu-
tilcarbónico misto indicado no Exemplo 52b, para originar o produto em bruto com rendimento quantitativo. 0 tratamento cora ácido trifluoroacético/diclorometano, 1:1, à temperatura ambiente durante 1 hora, seguido por evaporação de componentes voláteis e precipitação do produto com éter dietílico anidro forneceu 96 mg (rendimento de 72%) do composto do título. EM (FAB+) m/e 659 (M+H)+, 681 (M+NH4)+. 1H RMN (DMSO-d6) (dois conformeros) δ 1,2 (m, 2 H), 1,4 (m, 2 H), 1,57 (m, 1 Η), 1,7 (m, 1 Η), 2,15 e 2,17 (dois s, 3 H), 2,4 (dois br s, 3 H), 2,65 (dd, J=8 e 16 Hz, 1 H), 2,8 (s, 1 Η), 2,9 (m, 1 Η), 2,95 (S, 2 Η), 3,04 (m, 2 Η), 3,15-3,3 (m, 2 H, parcialmente obscurecido), 3,62 (m, 1 H), 4,22 (m, 1 Η), 4,33 (m, 1 H), 5,02-5,11 (m, 2 Η), 5,13 (m, 1 Η), 6,52 (m, 1 H), 6,87 (t, J=6,5 Hz, 1 Η), 7,1 (m, 3 Η), 7,2 (m, 5 Η), 7,4 (rn, 5 H), 7,6 (m, 2 H), 7,8 (m, 1 H), 8,8 (br S), 9,0 (d, J=9 Hz, 0,5 H), 9,19 (d, J=6 Hz, 0,5 H).
c. t-B0C-Trp-fNMe)Lvsfe-N-f2-metilfenil)aminocarbonil)-Ãsp(0Bn)-fNMe)PheNH2
Uma solução de BOC-Trp-OH (79 mg, 0,26 mmol) em diclorometano (4 ml) a 0°C foi tratada com meto-p-tolueno-sulfonato de 1-ciclo-hexil-3-(2-morfolinoetil)carbodiimida (CMC). Após agitação durante 0,5 hora, a solução resultante do anidrido simétrico foi adicionado a uma solução em DMF do produto do Exemplo 59b (50 mg, 0,065 mmol) a 0°C. A mistura foi deixada aquecer até à temperatura ambiente e agitada durante toda a noite, de seguida foi diluída com acetato de etilo e submetida a processamento ácido-base seguido de cromatografia em gel de sílica (MeOH a 2%/CHCl3) para originar 46 mg do composto do título. EM (FAB+) m/e 945 (M+H)+, 928, (M+H-Boc)+.
d. t-BOC-Trp-(NMe)Lvsfε-N-f2-metilfenil)aminocarbonil))-Asp-fNMe)PheNH2 produto do Exemplo 59c (42 mg, 0,044 mmol) em MeOH (2 ml)
β
Case 4641.PG.02
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foi agitado durante 2 h sob uma atmosfera de azoto na presença de 20 mg de Pd a 10%/C. O catalisador foi separado por filtração, e o produto em bruto foi purificado por cromatografia em gel de sílica eluindo com acetato de etilo/piridina/água/ácido acético (62:3:2:1) para originar o composto do título com um rendimento global de 50%. EM (FAB+) m/e 855 (M+H)+, 755,562. 1H RMN (DMSO-d6, 148°C) δ 1,15-1,45 (m, 13 H, inclui δ 1,32 (s, 9 H)), 1,75 (m, 2 H), 2,05 (s, 0,5 Η), 2,16 (s, 2,5 Η), 2,35 (m, 1 Η) ,
2,6-2,85 obscurecido, 2,9 (s, 3 Η), 2,95 (dd, J=5 e 9 Hz, 1 Η), 3,05 (m, 1 H), 3,10 (dd, J=3 e 9 Hz, 1 Η), 3,28 (dd, J=3 e 9 Hz, 1 H), 4,7 (m, 2 Η), 4,95 (m, 1 Η), 5,05 (m, 1 Η), 6,03 (br m, 1 H), 6,10 (br m, 1 Η), 6,61 (m, 2 Η), 6,87 (m, 1 Η) , 6,96 (t, J=4 HZ, 1 H), 7,05 (t, J=4,5 HZ, 2 Η), 7,08 (br S, 2 Η), 7,15-7,30 (m, 7 H), 7,32 (d, J=5 Hz, 1 Η), 7,64 (d, J=5 Hz, 1 Η), 10,35 (br s, 1 H). Análise calculado para C45H58N8O9.H2O: C, 61,91; H, 6,93; N, 12,84. Encontrada: C, 61,96; H, 6,81; N, 12,62.
Exemplo 60 t-BOC-Trp-Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-(NMe)Asp-PheNHo
a. 9-Fluorenilmetoxicarbonil-(NMe)Asp(OBn)-OH
De acordo com o processo geral descrito em Freidinger, R.M.; Hinkle, J.S.; Perlow, D.S.; Arison, B.H. J. Org. Chem. 1983, 48:77-81, 15 g de 9-fluorenilmetoxicarbonil-Asp(0Bn)-0H foram convertidos no composto do título (obtido como um sólido após trituração com éter dietílico/hexano) com rendimento de 78%. EM (FAB+) m/e 460 (M+H)+, 482 (M+Na)+. 1H RMN (CDCl3) (dois conformeros) δ 2,35 (dd, J=7,5 e 17 Hz, 0,5 Η), 2,72 (dd, J=6 e 16 Hz, 0,5 H), 2,6 (s, 1,5 Η), 2,95 (1 H, obscurecido), 3,0 (s, 1,5 Η),
3,18 (dd, J=6 e 17 Hz, 0,5 Η), 4,15 (m, 0,5 Η), 4,25 (t, J=7,5
HZ, 0,5 H), 4,42 (m, 1,5 Η), 4,5 (dd, J=5 e 10,5 Hz, 0,5 Η), 4,62 (m, 0,5 H), 4,8 (dd, J=6 e 8 Hz, 0,5 Η), 5,13 (m, 2 Η), 7,3 (m, 9
H), 7,52 (m, 2 Η), 7,68 (d, J=7,5 Hz, 0,5 Η), 7,75 (d, J=7,5 Hz,
1,5 H).
b. 9-Fluorenilmetoxicarbonil-fNMe)Asp(OBn)-PheNHn produto do Exemplo 60a (4,45 g, 9,69 mmol) foi acoplado com PheNH2 (1,6 g, 9,69 mmol) utilizando cloreto bis(2-oxo-3-oxazolidinil)fosfínico (BOP-C1) (5 g, 11 mmol) e NMM (1,1 ml, 10
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Case 4641.PG.02
mmol) em DMF, com agitação a 0°C, seguido por aquecimento até à temperatura ambiente e agitação durante toda a noite. A mistura foi concentrada, diluída com acetato de etilo, e a solução foi lavada com ácido cítrico aquoso, NaHCO3 aquoso, e salmoura, seca (MgSO4) e evaporada até 2,88 g (rendimento de 49%) do composto do título. EM (FAB+) m/e 606 (M+H)+, 628 (M+Na)+. 1H RMN (CDC13) (dois conformeros) S 2,34 (m, 1 Η), 2,46-2,70 (m, 4 H, inclui 2,59, s), 2,99 (m, 1 Η), 3,1-3,3 (m, 2 Η), 4,22 (m, 2 Η), 4,48 (m, 1 H), 4,70 (m, 1 Η), 5,0-5,15 (m, 2 Η), 5,32 (principal) e
5,41 (br m's, 1 Η), 6,05 (principal) e 6,25 (br m's, 1 Η), 6,51 (d, J=7,5 Hz, 1 H), 6,9-7,5 (m, 14 Η), 7,56 (d, J=7,5 HZ, 1 Η), 7,8 (d, J=7,5 HZ, 1 H).
c. t-BOC-Lvs(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-(NMe)Asp(OBn)-Phenh2
O produto do Exemplo 60b (510 mg, 0,84 mmol) foi tratado com dietilamina a 50%/acetonitrilo durante 40 minutos e, em seguida, os componentes voláteis foram evaporados sob pressão reduzida. Foi adicionado mais acetonitrilo e evaporado para originar 438 mg do produto em bruto. Uma porção de 225 mg do produto em bruto em 2 ml de DMF a 0°C foi tratada com uma solução do anidrido simétrico preparado pelo tratamento de t-BOC-Lys(e-N-[2-metilfenilaminocarbonil])-0H (407 mg, 1,075 mmol) em diclorometano (4 ml) com EDCI (103 mg, 0,54 mmol) durante 0,5 h a 0°C. A solução foi deixada aquecer até à temperatura ambiente e agitada durante cerca de 18 horas. Após processamento extractivo, o produto em bruto foi submetido a cromatografia em gel de sílica, eluindo com MeOH a 5%/CHCl3 para originar 160 mg (rendimento de 50%) do tripéptido protegido puro. EM (FAB+) m/e 745, 767.
d. t-BOC-Trp-Lvs (e-N-( 2-metilf enil) aminocarbonil)-(NMe )Asp-PheNH2 produto do Exemplo 60c (86 mg, 0,12 mmol) foi tratado com ácido trifluoroacético/diclorometano, 1:1, e deixado repousar à temperatura ambiente durante 1 h. Os voláteis foram evaporados, e o resíduo foi mantido sob vácuo na presença de pastilhas de KOH durante 2 h. 0 sal em diclorometano a 0°C foi tratado com BOC-Trp-OSu (51 mg, 0,13 mmol) e DIEA (0,022 ml, 0,13 mmol); foi adicionado mais DIEA até a solução ser básica e, em seguida,
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Case 4641.PG.02
após agitação durante toda a noite, a mistura foi diluída com acetato de etilo e submetida a processamento ácido-base. 0 tetrapéptido em bruto foi então submetido a clivagem de éster benzílico por hidrogenólise em MeOH como no Exemplo 59d. O produto foi purificado por crornatografia em gel de sílica, eluindo com acetato de etilo/piridina/água/ácido acético (56:3:2:1). As fracções puras foram combinadas, concentradas, diluídas com água e liofilizadas para originar 42 mg do composto do título, puro. EM (FAB+) m/e 841 (M+H)+, 741,577. 1H RMN (DMSO-d6) (dois conformeros) δ 1,05-1,9 (m, 15 H, inclui 1,30, S e 1,31, S, total 9 Η), 2,10-2,25 (m, 5 H, inclui 2,15, s e 2,20, S), 2,58 (m, 1,5 Η), 2,7 (dd, J=6 e 9 Hz, 0,5 Η), 2,75-3,2 (m, 3 Η), 3,41 (0,5 H, obscurecido), 4,21 (m, 0,5 Η), 4,32 (m, 1 Η),
4,40 (m, 0,5 H), 4,59 (br m, 1 Η), 4,9 (m, 0,5 Η), 5,08 (m, 0,5 H), 5,22 (m, 0,5 H), 6,67 (m, 0,5 Η), 6,82 (m, 1 Η), 6,87 (m, 0,5 H), 6,95 (m, 1 H), 7,05 (m, 4 Η), 7,11-7,28 (m, 5,5 Η), 7,30 (d, J=5 Hz, 1 H), 7,45 (s, 0,5 Η), 7,50 (s, 0,5 Η), 7,57 (t, J=4 Hz, 1 H), 7,18 (d, J=5 Hz, 0,5 Η), 7,63 (br s, 0,5 Η) , 7,81 (d, J=5 Hz, 0,5 H), 8,02 (d, J=5 Hz, 0,5 Η), 8,10 (br m, 0,5 Η), 8,26 (br m, 0,5 H), 8,35 (m, 1 H), 8,45 (br m, 0,5 H), 8,59 (br m, 0,5 Η), 8,81 (br m, 0,5 Η), 10,8 (s, 0,5 H), 10,97 (br s, 0,5 H). Análise calculada para C44H56N8Og.0,8.CH3CO2H.l,2H2O: C, 60,14; H, 6,81; N, 12,31. Encontrada: C, 60,06; H, 6,49; N, 12,37.
Exemplo 61 t-BOC-Trp-Lvs(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-(NMe)Asp-(NMe)Phenh2
a. 9-Fluorenilmetoxicarbonil-(NMe)Asp(OBn)-(NMe)PheNH2
O produto do Exemplo 60a (540 mg, 1,18 mmol), CF3COOH(NMe)PheNH2 (344 mg, 1,18 mmol) e trietilamina (538 ml, 3,89 mmol) foram combinados em diclorometano a 0°C e, em seguida, foi adicionado BOP-Cl. A mistura foi deixada aquecer até à temperatura ambiente e agitada durante toda a noite. A solução foi diluída com acetato de etilo e submetida a processamento extractivo ácido-base, seguido por cromatografia do produto em bruto em gel de sílica, eluindo com hexano/acetona (2:1) para originar 360 mg (rendimento de 49%) do composto do título. EM (FAB+) m/e 642 (M+Na)+. 1H RMN (CDC13) (conformeros múltiplos) S 1,9-3,0 (m, 11
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Case 4641.PG.02
6,98-7,62 (m, 15 Η), 7,65-7,87 (m, 3 H).
b. t-BOC-Trp-Lvsf e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-(NMe)Asp(NMe)PheNHo produto do Exemplo 61a foi ampliado até ao composto do título por um processo análogo ao descrito no Exemplo 60c e d. EM (PAB+) m/e 577 (M+H) + . XH RMN (DMSO-d6) δ 1,15 (m, 1 Η) , 1,20-1,35 (m, 10 H, inclui 1,30 (s, 9 H)) 1,35-1,52 (m, 4 H), 2,0 (dd, J=2 e 10 Hz, 1 Η), 2,06 (s, 3 Η), 2,17 (m, 4 H, inclui s, 3 H), 2,75 (m, 1 H e s, 3 Η), 2,9 (m, 2 Η), 3,04 (dd, J=3 e 9 Hz, 1
H), 3,1 (m, 1 H), 3,21 (dd, J=3 e 9 Hz, 1 Η), 4,2 (m, 1 Η), 4,42 (g, J=4 Hz, 1 H), 5,33 (dd, J=2 e 7 Hz, 1 Η), 5,51 (dd, J=3 e 9 Hz, 1 H), 6,58 (t, J=3 Hz, 1 Η), 6,73 (d, J=5 Hz, 1 Η), 6,85 (t,
J=4 Hz, 1 H), 6,95 (t, J=5 Hz, 1 Η), 7,08 (m, 6 Η), 7,15-7,4 (m,
H), 7,59 (m, 2 Η), 7,83 (d, J=5 Hz, 1 Η), 7,95 (d, J=5 Hz, 1 H), 10,8 (s, 1 H). Análise calculada para C45H58N8O9.1,2CH3CO2H: C, 61,41; H, 6,82; N, 12,09. Encontrada: C, 61,36; H, 6,64; N,
12,17.
ffl2
a. t-BOC-Lys(e-N-benziloxicarbonil)-3,5-dimetilpirazolido t-BOC-Lys(e-N-benziloxicarbonil) (2,00 g), 3,5-dimetilpirazolo (0,61 g), HOBT (0,85 g) e EDCI (1,11 g) foram deixados reagir como descrito no Exemplo 3 para originar 2,32 g do composto do título como um sólido branco. EM (DC1/NH3) m/e 458 (M+H) + . ^H RMN (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1,13-1,77 (m, 6 Η), 2,18 (S, 3 Η) , 2,44 (S, 3 H), 2,99 (br s, 2 Η), 5,00 (s, 2 Η), 5,17 (br m, 1 Η), 6,20 (S, 1 H), 7,20-7,40 (m, 5 H).
b, t-BOC-Trp-Lvsfe-N-benziloxicarbonil)(CHgNHJAspfOBnJ-PheN^ pirazolido do Exemplo 62a (403 g) reagiu com hidreto-
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Case 4641.PG.02
-aluminato de lítio (52 mg), de seguida foi condensado com a base livre do Exemplo lb (287 mg), seguido por reacção com ácido acético (50 μΐ) e cianoboro-hidreto de sódio (62 mg), de acordo com o processo descrito por J. Martinez e colab., em J. Med. Chem., 1985, 28:1874-1879, para produzir 326 mg do composto do título como um sólido branco. EM (FAB+) m/e 718 (M+H) + . -*-H RMN (DMSO-d6, 300 MHZ) δ 1,10-1,40 (m, 6 Η), 1,37 (br S, 9 Η), 1,98 (br m, 1 H), 2,09-2,24 (m, 2 Η), 2,37 (dd, 1 Η), 2,56 (dd, 1 Η), 2,75-3,07 (m, 3 H), 4,43-4,52 (m, 1 Η), 5,00 (s, 2 Η), 5,06 (s, 2 H), 6,40 (br d, 1 Η), 7,08-7,41 (m, 15 Η), 8,14 (d, 1 H).
c. Di-hidrocloreto de Lys(e-N-benziloxicarbonil)(CH2NH)Asp(OBn)-PheNH2 péptido do Exemplo 62b (250 mg) foi agitado numa solução de cloreto de hidrogénio (g) em ácido acético durante 2 horas. O solvente foi removido in vacuo, e o resíduo foi dissolvido em água e liofilizado para originar 239 mg do composto do título como um sólido branco. EM (FAB+) m/e 618 (M+H)+.
d. t-BOC-Trp-Lvsfe-N-benziloxicarbonil) ^(CH2NH)Asp(OBn)-PheNH2
Uma solução do péptido do Exemplo 62c (150 mg), NMM (50 μΐ) e éster de N-hidroxi-succinimida de t-BOC-Trp (96 mg) em dicloro-
metano (15 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. A mistura reaccional foi diluída com diclorometano, de seguida foi lavada com água e seca sobre sulfato de sódio. 0 solvente foi removido in vacuo, e o resíduo foi submetido a cromatografia em gel de sílica eluído com metanol a 3% em clorofórmio para produzir 152 mg do composto do título como um sólido branco. EM (FAB+) m/e 905 (M+H) + . ΧΗ RMN (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1,08-l,46(m, 6 H), 1,29 (br S, 9 Η), 2,28-2,62 (m, 2 Η), 2,76-3,11 (m, 4 H), 3,64 (br s, 1 Η), 4,16 (br m, 1 Η), 4,49 (br m, 1 Η), 4,99 (S, 2 H), 5,02 (s, 2 Η), 6,74 (br d, 1 Η), 6,92-7,66 (m, 21 H), 8,13 (br d, 1 H).
e. t-BOC-Trp-Lvs ^(CH2NH)Asp-PheNH2
O péptido do Exemplo 62d (135 mg) reagiu, como descrito no
Exemplo 59d, para produzir 82 mg do composto do título como um sólido branco. EM (FAB+) m/e 680 (M+H)+.
802
Case 4641.PG.02
-87““ 8 7 “ J - '
At
f. t-BOC-Trp-Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)47 f CHoNH)-Asp-
-PheNH2
O péptido do Exemplo 62e, NMM e isocianato de 2-metilfenilo reagiram como descrito no Exemplo lg para produzir, após um processo de purificação semelhante, o composto do título. EM (FAB+) m/e 813 (M+H) + . 1H RMN (DMSO-d6, 500 MHz) S 1,04-1,42 (m, 6 Η) , 1,23 (br S, 9 H), 1,98-2,00 (m, 1 Η), 2,10 (S, 3 Η), 2,19-2,29 (m, 2 H), 2,39 (dd, 1 Η), 2,73 (dd, 1 Η), 2,83-2,91 (m, 1 Η) , 2,95-3,12 (m, 4 H), 3,38 (t, 1 Η), 3,66 (m, 1 Η), 4,10-4,17 (m, 1 H), 4,45 (dd, 1 H), 6,89 (t, 1 Η), 6,95 (t, 1 Η), 7,02-7,22 (m, 11 H), 7,32 (d, 1 H), 7,56 (br t, 2 H). Análise calculada para ^43^56^8θ8^2^4θ2**^^2θ* 60,05; H, 7,06; N, 12,45. Encontrada: C, 60,17; H, 6,65; N, 12,75.
Exemplo 63
2-Fluoro-3-findol-3-il)propionil-Lvsf e-N-f 2-metilfenil)aminocarbonil ) -Asp-PheNH_2
a. Éster etílico do ácido 2-Fluoro-3-(indol-3-il)-2-propenóico
A uma solução de α-fluoro-fosfonoacetato de tríetilo (4,6 g, 19 mmol), cloreto de litio (860 mg, 20 mmol) e diazabicicloundecano (DBU; 3,2 ml, 23 mmol) foi adicionado indol-3-carboxaldeído (2,9; 20 mmol; comercialmente disponível na Àldrich Chemical Company) . A reacção foi deixada à temperatura ambiente durante toda a noite e, em seguida, adicionada a ácido cítrico a 10% e extractada com diclorometano. Após secagem sobre sulfato de sódio anidro, a solução foi filtrada e o solvente foi removido in vacuo. 0 produto em bruto foi submetido a cromatografia em gel de sílica eluindo com acetato de etilo/hexano (gradiente de 1:6 a 1:4), de seguida recristalizado (éter dietílico/hexano) para originar 3,1 g (rendimento de 66%) do composto do título como um sólido branco. EM (Cl) 251 (M+NH4)+. •’-Η RMN (CDC13, 300 MHz) δ
1,40 (2 t, 3 H), 4,37 (q, 2 Η), 7,20-7,32 (m, 4 Η), 7,38-7,45 (m, 1 H), 7,78-83 (m, 1 Η), 8,52 (br d, 1 H).
b. Ácido 2-fluoro-3-findol-3-il)propiónico produto do Exemplo 63a (500 mg, 2,14 mmol) e Pd a 10%/C (50 mg) em metanol (20 ml) foram hidrogenados à temperatura ambiente durante toda a noite. 0 catalisador foi filtrado e o solven72 802
Case 4641.PG.02
-88O O . «5, .
te foi removido in vacuo. 0 resíduo foi redissolvido em metanol (4 ml) e de seguida arrefecido até 0°C. Foi adicionado NaOH 1 N aquoso (4 ml), e a reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 10 horas, acidificada até pH de cerca de 2 a cerca de 3 e extractada com acetato de etilo (4x). Após secagem sobre Na2SO4, a solução foi filtrada e o solvente foi removido in vacuo. 0 resíduo foi submetido a cromatografia em gel de sílica eluindo com acetato de etilo/hexano contendo ácido acético a 5% (gradiente de 1:3 a 1:2), com ácido acético a 2% para originar 160 mg (rendimento de 36%) do composto do título. EM (Cl) 225 (M+NH4)+. 1H RMN (CD3OD, 300 MHz) δ 3,20-3,48 (m, 2 Η), 5,17 (ddd, 1 Η) , 7,01 (br t, 1 H), 7,08 (br t, 1 Η), 7,13 (br s, 1 Η), 7,32 (br d, 1 H), 7,54 (br d, 1 H).
c. Éster de 2,4,5-triclorofenilo do ácido 2-fluoro-3-(indol-3-il)propiónico
A uma solução do Exemplo 63b (104 mg, 0,5 mmol) em 2 ml de diclorometano anidro, foram adicionados 2,4,5-triclorofenol (150 mg, 0,75 mmol), HOBT (81 mg, 0,6 mmol) e EDCI (120 mg, 0,6 mmol).
A solução foi agitada à temperatura ambiente durante 24 horas e, de seguida, lavada com ácido cítrico a 10% (lx), água (lx) e salmoura. Após secagem sobre Na2SO4, a solução foi filtrada e o solvente evaporado. O resíduo foi submetido a cromatografia em gel de sílicliclica eluindo com acetato de etilo/hexano (1:5) para originar 125 mg do composto do título como um sólido branco. EM (Cl) 403, 405, 409 (M+NH4)+. 1H RMN (CDC13, 300 MHz) δ 3,56 (ddd, 2 Η),
5,45 (ddd, 1 Η), 7,13-7,30 (b m, 5 Η), 7,42 (br d, 1 Η), 7,64 (br d, 1 Η), 8,15 (br s, 1 H).
d. Trífluoroacetato de Lvs(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-Asp-PheNH2
B0C-Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-OH, o produto do Exemplo 74b, é acoplado com hidrocloreto de Asp-PheNH2, obtido como descrito no Exemplo 52b, utilizando o processo padrão do anidrido misto indicado no Exemplo 52b. O produto é tratado com ácido trifluoroacético/diclorometano (1:1) e isolado como descrito no Exemplo 59b.
/ & OUZ.
J
Case 4641.PG.02
e. 2-Fluoro-3-(indol-3-il)propionil-Lvs(e-N-(metilfenil)aminocarbonil )-Asp-PheNHg
A uma solução do sal do ácido trifluoroacético do Exemplo 63d (210 mg, 0,32 mmol) em DMF (2 ml) a 4°C, foram adicionados diisopropiletilamina (0,12 ml, 0,69 mmol) e o éster activo do Exemplo 63c (124 mg, 0,32 mmol). A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 10 horas e, de seguida foi vertida numa solução fria, com agitação rápida, de ácido cítrico a 10% originando um precipitado branco o qual foi recolhido por filtração. O produto em bruto foi suspenso em acetato de etilo quente durante 30 minutos com agitação vigorosa, arrefecida até à temperatura ambiente, e o sólido foi recolhido por filtração para produzir 170 mg (rendimento de 73%) do composto do título como um sólido branco. A análise por HPLC (C-18-ultraesfera octadecilsilano (ODS) com acetonitrilo/tampão de acetato de amónio 50 mM como eluente) mostrou uma razão diastereomérica de 1/1 no carbono portador do átomo de flúor. EM (FAB+) m/e 730 (M+H)+. -4l RMN (DMSO-d6/D2O, 300 MHz) S 1,21-1,62 (m, 6 Η), 2,15 (2 S, 3 Η) , 2,30-3,32 (m, 8 H), 4,26 (m, 1 Η), 4,37 (m, 1 Η), 4,51 (m, 1 Η),
5,18 (2 m, 1 H), 6,87 (br t, 1 Η), 6,97 (br t, 1 Η), 7,06-7,30 (m, 9 H), 7,34 (br d, 1 Η), 7,55 (br t, 1 Η), 7,84 (2 d, 1 H). Análise calculada para C38H44FN7O7.0,5H2O: C, 61,78; H, 6,14; N,
13,27. Encontrada: C, 61,48; H, 6,09; N, 12,91.
Exemplo 64
2-Ciano-3-(3-indolil)propionil)-Lvsf e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-Asp-PheNHo
a. Ácido 2-ciano-3-(3-indolil)propiónico
2-ciano-3-(3-indolil)propionato de etilo (350 mg, 1,45 mmol) S. Masanori e colab., Heterocvcles, 1981, 16:941-9) foi dissolvido em etanol (6 ml). Foi adicionada uma solução de hidróxido de sódio 2 N (4 ml), e a mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 20 horas. Foi adicionada água (10 ml), e o etanol foi removido sob pressão reduzida. 0 pH da solução aquosa foi ajustado até aproximadamente 1 com solução de ácido clorídrico 6 N e foi extractada com acetato de etilo. A solução de acetato de etilo foi concentrada in vacuo para originar o composto do título o qual foi retomado no passo
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Case 4641.PG.02
seguinte sem purificação.
b. Éster 2,4,5-triclorofenilo do ácido 2-ciano-3-f3-indolil)propiónico ácido 2-ciano-3-(3-indolil)propiónico do Passo a, 2,4,5-triclorofenol(394 mg, 2 mmol) e EDCI (392 mg, 2 mmol), foram combinados em diclorometano (10 ml), e a mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante toda a noite. A mistura reaccional foi adicionada a 20 ml de solução de ácido cítrico a 10%, e a mistura aquosa foi extractada com diclorometano. 0 diclorometano foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia flash em gel de sílica eluindo com acetato de etilo/hexano (1:4 a 1:2) para originar 210 mg (rendimento de 37% a partir de 2-ciano-3-(3-indolil)propionato de etilo) do composto do título.
c. (2-Ciano-3-í3-indolil)propionil)-Lvs(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil )-Asp-PheNH2 éster 2,4,5-triclorofenilo do ácido 2-ciano-3-(3indolil)propiónico (210 mg, 0,53 mmol) do Exemplo 64b e o sal do TFA de Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-Asp-PheNH2 (200 mg, 0,3 mmol), o produto do Exemplo 63d, foram dissolvidos em 4 ml de DMF. Foi adicionada DIEA (110 μΐ, 0,6 mmol), e a mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante toda a noite. A mistura reaccional foi então adicionada a 40 ml de solução de ácido cítrico a 10%, gelada. O precipitado foi filtrado e seco num forno de vácuo à temperatura ambiente durante toda a noite. 0 sólido foi suspenso em acetato de etilo, e a suspensão foi agitada durante 1 hora e filtrada. 0 sólido foi lavado com éter dietílico, suspenso em ácido acético (5 ml) e liofilizado para originar 160 mg do composto do título, p.f. 211-214°C. EM (FAB+) m/e 737 (M+H)+. 1H RMN (DMSO/D2O): (mistura de um par de diastereómeros e dois conformeros) δ Ar-CH3: 2,14, 2,16 (2 s, 3 H); protões a: 4,12-4,41, 4,47-4,56 (4 H). Análise calculada para C39H44N8°7,1/°H2O: C' 62/06? H/ 6,14; N, 14,85. Encontrada: C, 61,89: H, 5,97; N, 14,60.
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Case 4641.PG.02 _
-91Exemplo 65 **
3-(3-Indolil)propionil-Lvs(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)(NMe)Asp-PheNH2
Ácido 3-indolil-3-propiónico (34 mg, 0,17 mmol) foi acoplado com TFA-Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-(NMe)Asp(OBn)-PheNH2 (90 mg, 0,11 mmol), (obtido como descrito no Exemplo 60d) pelo processo do anidrido carbónico misto do Exemplo 52b. 0 produto em bruto em DMF foi agitado sob uma atmosfera de hidrogénio na presença de 30 mg de Pd a 10%/C durante 18 horas, de seguida foi filtrada e lavado com metanol. A solução foi concentrada, dissolvida em acetato de etilo, e lavada sequencialmente com KHSO4 aquoso saturado, água e salmoura, e de seguida concentrada. 0 produto em bruto foi submetido a cromatografia em gel de sílica eluindo com EtOAc/S2 (S2 = MeOH/HOAc/água 8:1:1) (8:1), e as fracções puras reunidas foram liofilizadas para originar 47 mg do composto do título como um pó. EM (FAB+) m/e 748 (M+Na)+, 726 (M+H)+. ΧΗ RMN (DMSO-d6, 500 MHz) (dois conformeros, ca. 1:1) δ l, 20-1,65 (m, 5 Η), 1,76 (m, 1 Η) , 2,10 (s, 1,5 Η), 2,25 (s, 1,5 H), 2,26 (s, 1,5 H), 2,40 (m, 1 Η), 2,40-3,18 (m, 7,5 H, parcialmente obscurecido por solvente), 3,30 (m, 1 H, visível após adição de DCl), 4,32 (m, 0,5 Η), 4,42 (m, 0,5 Η), 4,52 (m, 0,5 H), 4,83 (m, 0,5 Η), 5,08 (m, 0,5 Η), 5,29 (m, 0,5 Η), 6,60 (br m, 0,5 H), 6,83 (m, 1 Η), 6,95 (t, J = 7,5 Hz, 1 Η), 7,00-7,30 (m, 8 H), 7,30-7,37 (m, 1,5 Η), 7,45-7,52 (m, 1,5 Η), 7,66 (m, 0,5 H), 7,71 (m, 0,5 H), 7,81 (d, J = 9 Hz, 0,5 Η), 7,92 (br m, 0,5 H), 8,08 (d, J = 9 Hz, 0,5 Η), 8,51 (d, J = 9 Hz, 0,5 Η), 8,58 (d, J = 6 Hz, 0,5 Η), 10,75 (s, 0,5 Η), 10,79 (S, 0,5 H) . Análise calculada para C39H47N7O7.0,8H2O.l,lCH3CO2H: C, 61,37; H, 6,62; N, 12,16. Encontrada: C, 61,27; H, 6,35; N, 12,15.
Exemplo 66 t-BOC-Trp-Lys-(e-N-3-(2-tienil)acrilil)~(NMe)Asp-PheNH2
a. t-BOC-Lvs(e-N-benziloxicarbonil)-fNMe)Asp(OBn)-PheNH2 (NMe)Asp(OBn)-PheNH2, obtido como descrito no Exemplo 60c (3,31 mmol), foi tratado com o anidrido simétrico preparado a partir de t-BOC-Lys(e-N-benziloxicarbonil)-OH (2,65 g, 6,96 mmol) e EDCI (667 mg, 3,48 mmol) em diclorometano a 0°C. A solução foi deixada aquecer até à temperatura ambiente e foi agitada durante
802 * Ζ
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-92- <
cerca de 18 horas. Após processamento extractivo, o produto em bruto foi submetido a cromatografia em gel de sílica eluindo com HOAc a 3%/hexano a 50% em acetato de etilo, seguido por HOAc a 3%/hexano a 25% em acetato de etilo. As fracções puras foram combinadas, concentradas, diluídas com água e liofilizadas para originar 706 mg (rendimento de 30%) do composto do título como um sólido branco. EM (FAB+) m/e 768 (M+Na)+, 746 (M+H) + . ΧΗ RMN (DMSO-d6) (dois conformeros ca. 1:1) δ 1,20-1,55 (m, 15 H, inclui
1,31 (s), 1,36 (S), 1,43 (s)), 2,08 (s, 1,5 Η) , 2,23-2,50 (m, 2,5 H, inclui 2,35 (s), 2,70-3,25 (m, 4,5 Η), 3,45 (dd, J=5 e 14 Hz, 1 H, parcialmente obscurecido), 4,12 (m, 0,5 H), 4,30 (m, 0,5 H), 4,38 (m, 0,5 H), 4,48-4,53 (m, 1 Η), 4,72 (m, 0,5 Η), 4,97-5,10 (m, 4,5 H), 5,15-5,28 (m, 1,5 Η), 7,12-7,43 (m, 15,5 Η), 7,51 (d, J=6 HZ, 0,5 Η), 7,97 (d, J=9 Hz, 0,5 Η), 8,32 (d, J=9 Hz, 0,5 H).
b. t-BOC-Trp-Lys-(NMe)Asp-PheNHo
O produto do Exemplo 66a (545 mg, 0,73 mmol) foi desprotegido em N com ácido trifluoroacético como no Exemplo 60d, de seguida foi acoplado com o anidrido simétrico preparado a partir de t-BOC-Trp-OH (466 mg, 1,53 mmol) e EDCI (147 mg, 0,77 mmol) utilizando um processo análogo àquele descrito no Exemplo 59c. Após processamento extractivo, o produto em bruto foi combinado com material de uma reacção de ensaio (0,14 mmol). A purificação foi efectuada por cromatografia em gel de sílica eluindo com HOAc a 3%/hexano a 25% em acetato de etilo, e as fracções puras foram combinadas e liofilizadas da mesma forma como a descrita para originar 555 mg (rendimento de 68%) de t-BOC-Trp-Lys(e-benziloxicarbonil)-(NMe)Asp(OBn)-PheNH2 puro. Este material (522 mg) foi então submetido a hidrogenólise utilizando Pd a 10%/C em DMF. Após filtração, a mistura foi diluída com água e HOAc, e a mistura foi liofilizada. A recristalização em EtOH/hexano originou o composto do título puro isolado como sal de ácido acético (290 mg, rendimento de 67%). EM (FAB+) m/e 730 (M+Na)+, 708 (M+H)+. -41
RMN (DMSO-d6) δ 1,10-1,70 (m, 15 H, inclui 1,30, s), 2,03-2,15 (m, 4 H, inclui 2,08, S), 2,21-2,38 (líl, 2 Η), 2,63-3,17 (m, 7 Η) ,
4,22-4,38 (m, 3 Η), 4,79 (m, 1 Η), 5,31 (d, J = 10 Hz, 1 Η) ,
6,89-7,35 (m, 11,5 Η), 7,49-7,68 (m, 1,5 Η), 8,22 (d, J = 9 Hz,
0,5 H), 8,54 (d, J = 6 Hz, 0,5 Η), 10,83 (br s, 1 H).
c. t-BOC-Trp-Lys-fe-N-3-(2-tienil)acrilil)-(NMe)Asp-PheNH2 tetrapéptido do Exemplo 66b (88 mg, 0,115 mrnol), o éster activo do Exemplo lia (29 mg, 0,115 mrnol) e NMM (0,025 ml) foram deixados reagir sob condições semelhantes àquelas descritas no Exemplo 1 g. A DMF foi removida in vacuo. e o resíduo foi purificado por HPLC de fase inversa preparativa, e o produto foi isolado duma forma semelhante àquela descrita no Exemplo 2 para originar 60 mg (rendimento de 62%) do composto do título como um sólido branco. EM (FAB+) m/e 866 (M+Na) + , 844 (M+H) + . ΣΗ RMN (DMSO-dõ) (dois conformeros ca. 1:1) δ 1,04-1,75 (m, 15 H, inclui
1,31 (s)), 2,09-2,17 (m, 2,5 H, inclui 2,14 (s)), 2,34-2,56 (m,
2,5 H, parcialmente obscurecido, inclui 2,38 (s)), 2,68-2,97 (m, 3 H), 3,01-3,44 (m, 3 H, parcialmente obscurecido), 4,19 (m, 0,5 Η) , 4,29-4,38 (m, 1 Η), 4,44 (m, 0,5 Η), 4,53 (m, 0,5 Η), 4,84 (m, 0,5 Η), 5,14 (dd, J=5 e 10 Hz, 0,5 Η), 5,21 (m, 0,5 H),
6,36-6,44 (m, 1 Η), 6,72 (br d, J=10 HZ, 0,5 Η), 6,87 (d, J=10 HZ, 0,5 H), 6,92-7,59 (m, 16 Η) , 7,98 (br d, J=9 Hz, 0,5 Η) , 8,04-8,13 (m, 1,5 Η), 8,26-8,55 (m, 1 Η), 10,78 (br S, 0,5 Η) , 10,87 (br s, 0,5 H) . Análise calculada para c43H53N7°9S’0'6CH3CO2H-0'3NH4°Ac: C· 59/58' H, 6/42; N, 11,32; S, 3,55. Encontrada: C, 59,52; H, 6,27; N, 11,62; S, 2,95.
Exemplo 67 t-BOC-Trp-Lys-í ε-Ν-3-f 3-piridil)acrilil)-(NMe)Asp-PheNH2
O tetrapéptido do Exemplo 66b (87 mg, 0,113 mrnol), o éster activo do Exemplo 9a (28 mg, 0,113 mrnol) e NMM (0,025 ml) reagiram sob as mesmas condições que aquelas descritas no Exemplo 140c, e o produto foi isolado da mesma forma para originar 63 mg (rendimento de 64%) do composto do título como um sólido branco. EM (FAB+) m/e 839 (M+H)+. 1H RMN (DMSO-d6) (dois conformeros ca. 1:1) δ 0,99-1,68 (rn, 15 Η), inclui 1,22 (s)), 2,03-2,10 (m, 1,5 H, inclui 2,08 (s)), 2,28-2,4 (m, 1,5 H, inclui 2,3 (s)),
2,63-2,93 (m, 4 Η), 2,95-3,43 (m, 4 H, parcialmente obscurecido), 4,14 (m, 0,5 H), 4,23-4,34 (ra, 1 Η), 4,40 (m, 0,5 Η), 4,47 (m, 0,5 H), 4,79 (m, 0,5 Η), 5,07 (dd, J=5 e 10 Hz, 0,5 Η), 5,16 (m, 0,5 H), 6,63-7,40 (m, 13 Η), 7,48-7,55 (m, 1 Η), 7,82-8,00 (m, 2 Η) , 8,08-8,13 (m, 1 H), 8,31-8,48 (m, 2 Η), 8,65 (br S, 1 Η) ,
802
Case 4641.PG.02
-9410,72-10,78 (m, 1 H) . Análise C44H54N8°9*H20,0'3“CH3C02H: C> 61,22'' Encontrada: C, 61,24; H, 6,44; N, 12,82.
Exemplo 68 t-BOC-Trp-Lvs-(e-N-3-(3-piridil)acrilil)-(NMe)Asp-(NMe)PheNHo
a. t-BOC-Lvs(e-N-benziloxicarbonil)-(NMe)Asp(OBn)-(NMe)PheNH2
H-(NMe)Asp(OBn)-(NMe)PheNH2 (1,04 g, 2,40 mmol), obtido como descrito no Exemplo 61b, foi tratado com o anidrido simétrico preparado a partir de t-BOC-Lys(e-benziloxicarbonil)-OH (1,92 g, 5,04 mmol) e EDCI (483 mg, 2,52 mmol) utilizando um processo semelhante àquele descrito no Exemplo 66a. Após processamento extractivo, o material em bruto foi triturado com EtOH/hexano para originar o composto do título puro com rendimento quantitativo (1,82 g). EM (FAB+) m/e 782 (M+Na)+, 760 (M+H)+. ΧΗ RMN (DMSO-d6, dois conformeros, ca. 2:1) 5 singuleto de t-BOC (principal): 1,32; singuletos de metilo (principal): 2,02, 2,71; protões a (principal): 4,02 (m, inclui sobreposição Ha com sinal do conformero secundário), 5,36 (dd, J = 5 e 12 Hz), 5,60 (dd, J = 6 e 12 Hz); singuleto de t-BOC (secundário): 1,37; singuletos de metilo (secundário) 2,66, 2,94; protões α (secundário): 4,02 (m, inclui sobreposição com sinal do conformero principal), 4,14 (t, J = 6 Hz), 4,33 (t, 5 HZ).
b. t-BOC-Trp-Lvs-(NMe)Asp-(NMe)PheNHo produto do Exemplo 68a (900 mg, 1,19 mmol) foi desprotegido em N com ácido trifluoroacético da forma habitual e, de seguida, foi acoplado com o anidrido simétrico preparado a partir de t-BOC-Trp-OH (905 mg, 2,98 mmol) e EDCI (285 mg, 1,49 mmol) duma maneira semelhante àquela utilizada no Exemplo 66a. Após processamento extractivo, o produto em bruto foi combinado com material de uma reacção de ensaio (0,13 mmol) e purificado por cromatografia em gel de sílica eluindo com acetato de etilo: Sl, 50:1 (piridina: H2O:CH3CO2H, Sl=20:ll:6). As fracções puras foram combinadas, concentradas, diluídas com água e liofilizadas para originar 730 mg (rendimento de 58% de tetrapéptido protegido, o qual foi de seguida submetido a hidrogenólise e isolamento duma forma semelhante àquela utilizada no Exemplo 66b para originar o com-
posto do título como um sal de ácido acético (506 mg, rendimento de 86%). EM (FAB)+) m/e 744 (M+Na)+ 722 (M+H)+. 1H RMN (MeOH-d4) (conformeros principal e secundário discerníveis em sinais de N-Me) δ 1,27-1,46 (m, 12 H, inclui 1,40 (br s)), 1,50-1,71 (m, 3 Η), 2,03-2,17 (m, 4 H, inclui 2,11 (br s, conformero principal)), 2,58-3,25 (m, 8 H, parcialmente obscurecido, inclui 2,86 (s com ombro, conformeros principal e secundário), e 2,98 (j8, conformero secundário)), 3,38 (d, J = 6 Hz, 1 Η), 4,43 (d, J = 6 Hz, 1 Η),
4,28 (rn, 1 H), 4,41 (m, 1 Η), 5,31 (m, 1 Η), 5,54 (m, 1 Η),
6,93-7,38 (m, 9 Η), 7,38 (br d, J = 9 Hz, 1 Η), 7,97 (br S, conformero secundário).
J
c. t-BOC-Trp-Lys-(ε-3-f3-piridil)acrilil)l-fNMelAsp-fNMe^PheNHg
O tetrapéptido do Exemplo 68b (80 mg, 0,102 mmol) e o éster activo do Exemplo 9a (25 mg, 0,102 mmol) reagiram e foram isolados da mesma forma como foi descrito no Exemplo 66c para originar 57 mg (rendimento de 66%) do composto do título. EM (FAB+) m/e 875 (M+Na) + , 853 (M+H) + . 1H RMN (DMSO-d6) δ 1,08-1,57 (m, 15 H, inclui 1,28 (s)), 1,95-2,07 (m, 3 H, inclui 2,04 (br s)),
2,42-2,97 (m, 5 H, inclui 2,73 (s)), 3,04 (dd, J = 5 e 15 Hz, 2 Η), 3,14-3,25 (m, 3 H, parcialmente obscurecido), 4,17 (m, 1 Η),
4,40 (m, 1 H), 5,32 (dd, J = 5 e 13 Hz, 1 Η), 5,50 (dd, J = 4 e 10 HZ, 1 H), 6,68-6,77 (m, 2 Η), 6,91-7,32 (m, 11 Η), 7,39 (m, 1 H), 7,43 (S, 0,5 H), 7,47 (s, 0,5 Η), 7,56 (m, 1 Η), 7,89-7,96 (m, 2 H), 8,21 (m, 1 Η), 8,53 (d, J = 5 Hz, 1 Η), 8,71 (br S, 1 Η), 10,79 (br s, 1 H). Análise calculada para C45H56N8O9.0,8H20 0,2-CH3C02H: C, 62,01; H, 6,69; N, 12,74. Encontrada: C, 62,05; H, 6,74; N, 12,72.
Exemplo 69
HCI-(NMe) Trp-Lys f e-N-( 2-metilf enil) aminocarbonil )-f NMe) Asp-PHeNH2 a, t-BOC-fNMe)Trp-OH
A uma solução de (NMe)Trp (5 g, 23 mmol) em água/dioxano (1:1) foram adicionados diisopropiletilamina (9 ml) e dicarbonato de di-t-butilo (6 g, 27,6 mmol), e a mistura foi agitada durante toda a noite à temperatura ambiente. Os solventes foram removidos sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi diluído com água e acidificado até pH2 utilizando HCI 1 N. A mistura foi
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-96extractada com acetato de etilo, e os extractos de acetato de etilo combinados foram lavados sucessivamente com água e salmoura, e de seguida secos (MgSO4) para originar 7,26 g (rendimento de 90%) do composto do título como um produto espumoso branco, o qual foi retomado no passo seguinte sem purificação. EM (FAB+) m/e 319 (M+H)+. 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1,06 (S, 9 H), 2,65 (bs, 3 Η), 3,02-3,30 (m, 2 Η), 4,28 (m, 2 H), 6,98 (t, J = 9 Hz, 1 H), 7,1 (m, 3 Η), 7,32 (d, J = 12 Hz, 1 H), 7,53 (d, J = 12 Hz, 1 Η), 10,82 (bs, 1 Η), 12,85 (bs, 1 H).
b. HCl-(NMe)Trp-Lysf e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-(NMe)Asp-PheNH2 t-BOC-Lys(e-N-(2-metilfenilaminocarbonil))-(NMe)Asp(OBn)-PheNH2 do Exemplo 60c (135 mg, 0,19 mmol) foi desprotegido em N com HCl 4 N/dioxano da forma habitual. 0 sal hidrocloreto resultante foi acoplado com t-BOC-(NMe)Trp utilizando EDCI e HOBT como no Exemplo lc. A precipitação a partir de acetona/água originou 115 mg de produto. 0 tetrapéptido em bruto foi submetido a clivagem de éster benzilico por hidrogenação em metanol como descrito no Exemplo 59d. Uma solução do tetrapéptido resultante (0,05 g, 0,0585 mmol) em 8 ml de HCl 1,5 M em ácido acético foi agitada à temperatura ambiente durante 1,5 horas. O produto foi precipitado com éter dietílico. o sólido foi recolhido, lavado com éter fresco e seco para originar 35 mg (rendimento de 79%) do composto do título, p.f. 169-171°C. EM (FAB+) m/e 755 (M+H)+, 777 (M+Na)+. ΧΗ RMN (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1,3-1,68 (m, 6 Η), 2,20 (s, 3 H), 2,25 (S, 3 H), 2,43 (s, 3 Η), 2,5 (m, 2 Η), 2,68-2,85 (m, 2 H), 3,02-3,24 (m, 6 Η), 4,1 (m, 1 Η), 4,5 (m, 2 Η), 5,1 (m, 1 Η), 6,84 (t, J = 7 Hz, 1 H), 6,88-7,02 (m, 2 Η), 7,09-7,12 (m, 3 Η) ,
7,13-7,3 (m, 6 Η), 7,32 (m, 1 Η), 7,60 (d, J = 10 Hz, 1 Η), 7,84 (m, 2 H), 8,00 (S, 1 H), 8,85 (d, J = 10 HZ, 1 Η), 8,93-9,30 (m, 2 Η), 10,98 (s, 1 H). Análise calculada para C40H50N8°7 * 2H2°·2_ HCl: C, 55,61; H, 6,50; N, 12,97. Encontrada: C, 55,84; H, 6,02; N, 12,92.
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Exemplo 70
3-(Indol-3-il)propionil-Lvs(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-Asp-(NMe)PheNH2
A uma solução de trifluoroacetato de Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-Asp-(NMe)PheNH2 (205 mg, 0,31 mmol), preparado como descrito no Exemplo 56b, em DMF (2 ml) a 4°C, foram adicionados diisopropiletilamina (0,068 ml, 0,62 mmol) e éster de 2,4,5-triclorofenilo do ácido 3-(indol-3-il)propiónico (113 mg, 0,31 mmol), o qual foi preparado de acordo com o processo descrito no Exemplo 63c, substituindo o ácido 2-fluoro-3-(indol-3-il)propiónico pelo ácido 3-(indol-3-il)propiónico. A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 10 horas, e de seguida foi vertida numa solução fria, e sob agitação rápida, de ácido cítrico a 10%. O precipitado branco resultante foi recolhido por filtração. O produto em bruto foi suspenso em acetato de etilo quente durante 30 minutos com agitação vigorosa. A suspensão foi arrefecida até à temperatura ambiente e o sólido foi recolhido por filtração para produzir 97 mg (rendimento de 43%) do composto do título como um sólido branco. EM (FAB+) m/e 726 (M+H)+. 1H RMN (DMSO-d6/D2O, 300 MHz) δ 1,21-1,62 (m, 6 Η), 2,14 & 2,16 (2 S, 3 H), 2,33-2,57 (itl, 4 Η) , 2,72 & 2,92 (2 S, 3 Η) , 2,75-3,30 (m, 6 Η) , 4,12 (t) & 4,19-5,13 (5 m, 3 Η), 6,85 (br.t, 1 H), 6,96 (br.t, 1 H), 7,06-7,26 (m, 9 Η), 7,32 (d, 1 Η), 7,52 (br. d, 1 Η), 7,72-7,38 (m, 1 H). Análise calculada para C3gH47N7O7.2.1H2O: C, 61,34; H, 6,76; N, 12,84. Encontrada: C, 61,51; H, 6,46; N, 12,44·
Exemplo 71 t-BOC-Trp-Lvs(e-N-(4-hidroxicinamoil)-(NMe)Asp-PheNH2 O tetrapéptido do Exemplo 66b, o éster activo do Exemplo 3a e NMM foram deixados reagir como descrito no Exemplo lg para originar o composto do título. EM (FAB+) m/e 876 (M+Na)+, 854 (M+H)+. ΧΗ RMN (DMSO-d6) (dois conformeros, ca. 1:1) δ 0,94-1,73 (m, 14 H, inclui 1,20 (s)), 2,02-2,13 (m, 2 H, inclui 2,11 (s)), 2,24-2,41 (m, 2 H, parcialmente obscurecido, inclui 2,40 (s)), 2,61-3,12 (m, 8 H, parcialmente obscurecido), 4,14 (m, 0,5 Η),
4,19-4,32 (m, 1 H), 4,37 (m, 0,5 Η), 4,49 (m, 0,5 Η), 4,80 (m, 0,5 Η), 5,05-5,16 (m, 1 H, inclui 5,07 (dd, J = 5, 10 Hz, 0,5
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H) ) , 6,34 (d, J = 15 Hz, 0,5 Η), 6,46 (br d, J = 15 Hz, 0,5 Η),
6,59 (m, 0,5 H), 6,67-6,76 (m, 1 Η), 6,81 (m, 0,5 Η) , 6,89 (m, 0,5 H), 6,94-7,65 (cm,, 15,5 Η), 7,87-8,03 (m, 1 Η), 8,22-8,48 (m, 1 H), 10,74 (s, 0,5 Η), 10,94 (br s, 0,5 H). Análise calculada para C45H55N7O10.2,6H2O: C, 60,00; H, 6,74; N, 10,88. Encontrada: C, 59,90; N, 6,47; N, 11,04.
Exemplo 72 t-BOC-Trp-Lvs(e-N-(4-hidroxicinamoil))-(NMe)Asp-(NMe)PheNH2
O tetrapéptido do Exemplo 68b, o éster activado do Exemplo 3a e NMM foram deixados reagir como descrito no Exemplo lg para originar o composto do título. EM (FAB+) m/e 890 (M+Na)+, 868 (M+H)+. ^H RMN (DMSO-d6) δ t-Boc singuleto: 1,28; singuletos de metilo: 2,06, 2,77: protões a: 4,19 (m), 4,42 (m), 5,34 (dd, J = =5, 15 Hz), 5,51 (dd, J = 5, 13 Hz). Análise calculada para C46H57N7010’1'7H2°-0^5CH3C02H: C' 6θ/79<· H/ 6,77; N, 10,56. Encontrada: C, 60,74; H, 6,38; N, 10,71.
Exemplo 73 t-BOC-Trp-Lys (e-N-(6-hidroxi-ff-naftoil)-(NMe)Asp-(NMe)PheNH2
a. Éster N-hidroxi-succinimida do ácido 6-Hidroxi-g-naftóico
Uma solução de ácido 6-hidroxi-)S-naftóico (1,0 g), N-hidroxi-succinimida (0,65 g) e EDCI (1,1 g) em diclorometano foi agitada à temperatura ambiente. O produto foi isolado como descrito no Exemplo 3a para produzir 0,32 g do composto do título como um sólido branco. EM (C1/NH3) m/e 303 (M+NH3)+. τΗ RMN (DMSO-d6, 300 MHZ) δ 2,92 (br S, 4 H), 7,22-7,29 (m, 2 Η), 7,91 (s, 2 Η), 8,10 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8,71 (s, 1 Η), 10,49 (s, 1 H).
b. t-B0C-Trp-Lys(e-N-(6-hidroxi-g-naftoil)-(NMe)Asp-(NMe)PheNH2 tetrapéptido do Exemplo 68b, o éster activado do Exemplo 73a e NMM foram deixados reagir como descrito no Exemplo lg para originar o composto do título. EM (FAB-) m/e 891 (M-H)-. ^H RMN (DMSO-d6) δ t-BOC singuleto: 1,21; singuletos de metilo: 1,99, 2,67; protões a: 4,13 (m), 4,36 (m), 5,26 (dd, J = 6, 14 Hz), 5,44 (dd, J = 5, 12 Hz). Análise calculada para C48H57N7O10.0,6H2o,0,5CH3CO2H: C, 63,09; H, 6,50; N, 10,51. Encontrada: C, 63,06; H, 6,35; N, 10,58.
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Exemplo 74
2-Adamantiloxicarbonil-Trp-Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-Asp-(NMe)PheNH2
a. Cloro formato de 2-Adamantilo
A uma solução de 2-adamantanol (912 mg, 5,99 mmol) em diclorometano (15 ml), a 0°C sob azoto, foi adicionada uma solução de trifosgénio (652 mg, 2,2 mmol)) e piridina (484 μΐ, 5,99 mmol) em diclorometano. A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas e, de seguida, concentrada até à secura sob pressão reduzida. Foi adicionado acetato de etilo ao resíduo, e a mistura resultante foi filtrada. O filtrado foi concentrado in vacuo para originar 980 mg do composto do título como um pó branco. -41 RMN (CDC13) δ 1,5-2,2 (m, 14 H), 5,02 (m, 1 H).
b. t-B0C-Lvs(6-N-f2-metilfenil)aminocarbonil)-OH
A uma solução de Na-BOC-Lys-OH (1,0 g, 4,1 mmol) em H2O (5 ml) dioxano (7 ml) e NaOH 2 N (2 ml) a 0°C, foram adicionados, em porções, isocianato de o-tolilo (1,12 g, 8,4 mmol) e mais NaoH 2 N (4,2 ml, 8,4 mmol). A mistura foi agitada e deixada aquecer até à temperatura ambiente, e de seguida foi tornada básica com NaOH aq. adicional. A solução foi lavada com acetato de etilo, e de seguida foi acidificada com KHS04 aq. A solução foi novamente extractada com acetato de etilo, e a última fase orgânica foi seca (Na2SO4) e concentrada. 0 resíduo foi cristalizado em éter/hexano para originar 1,2 g de produto. EM (Cl) m/e 380 (M+H)+. RMN (300 MHz, CDC13) d 1,41 (s, 9 Η), 1,30-1,55 (m, 3 Η), 1,70-1,90 (m, 3 H), 2,28 (s, 3 Η), 3,22 (m, 2 Η), 4,29 (m, 1 Η), 4,90 (br m, 2 Η), 5,23 (br d, J = 7,5 Hz, 1 Η), 7,10-7,31 (m, 4 H).
c. t-BOC-Lvs(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-Asp(0Bn)-(NMe)Phenh2 produto do Passo b (1,36 g, 3,57 mmol) foi acoplado com HClAsp(OBn)-(NMe)PheNH2 do Exemplo 16d (1,50 g, 3,57 mmol) utilizando o processo do anidrido carbónico de isobutilo, misto, do Exemplo 52b. A mistura reaccional foi concentrada, dissolvida em acetato de etilo, submetida a processamento ácido/base, e de seguida o produto em bruto foi purificado por cromatografia em gel
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-100de sílica eluindo com MeOH a 2%/CHCl3 para originar o produto puro como um sólido branco (1,97 g, 74%). EM (FAB+) m/e 745 (M+H)+, 767 (M-Na)+. ^H-RMN(DMSO-d6) dois conformeros ca 1:1; 1,35 (s, 9 H), singuletos de metilo δ 2,15, 2,16 (s, 3 H); 2,72, 2,88 (3 H); protões α 3,84, 4,65, 4,90, 4,98-5,12 (m, 3).
d. Trifluoroacetato de Lvs(2-metilfenilaminocarbonil)-Asp(OBn)-N(Me)PheNH2
A uma solução de BOC-Lys(2-metilfenilaminocarbonil)-Asp(OBn)-N(Me)PheNH2 (197 mg, 0,4 mmol) em diclorometano (3 ml) a 0'C, foi adicionado ácido trifluoroacético (3 ml), e a mistura reaccional foi agitada durante 2,5 horas à temperatura ambiente. A mistura reaccional foi então concentrada in vacuo e liofilizada a partir de MeOH/H2O para originar o produto como um pó branco (263 mg, 86%). EM (FAB+) m/e 645 (M+H)+, 628 (M-NH2)+. 1H-RMN (DMSO-d6) dois conformeros ca. 1:1; singuletos de metilo δ 2,13,
2,15 (s, 3 H); 2,74, 2,92 (3 H); protões α 4,65, 4,77, 4,97-5,18 (m, 3).
e. t-BOC-Trp-Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-Asp(OBn)-(NMe)PheNH2
A uma solução de trifluoroacetato de Lys(2-metilfenilaminocarbonil)-Asp(OBn)-N(Me)PheNH2 do passo d (2,27 g, 3,0 mmol) e BOC-TrpOH (913 mg, 3 mmol) em DMF (12 ml), foi adicionado HOBt (405 mg, 3,0 mmol), N-metilmorfolina (395 ml, 3,6 mmol) e EDCI (632 mg, 3,3 mmol), e a mistura reaccional foi agitada durante 22 horas à temperatura ambiente. A mistura reaccional foi então diluída com ácido cítrico a 10% (150 ml) e filtrada, e o precipitado branco foi lavado com H2O (2x50 ml) e hexano (50 ml) para originar o tetrapéptido (2,72 g, 95%). EM (FAB+) m/e 931 (M+H)+, 914 (M-NH2)+. ^H-RMN (DMSO-d6) dois conformeros ca. 1:1; singuletos de metilo δ 2,15 (s, 3 H); 2,74, 2,89 (3 H); protões α 4,22, 4,28, 4,66, 4,88, 4,98-5,12 (m, 2); 10,78 (br. s., 1). Análise calculada para c5oH61N8°9 x 1,5 H2O: C, 64,00; H, 6,74; N, 11,71. Encontrada: C, 64,14; H, 6,56; N, 12,10.
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Case 4641.PG.02
-101f. Trifluoroacetato de Trp-Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil )-Asp f OBn)-(NMe)PheNH2
A uma solução de t-BOC-Trp-Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil) -Asp(OBn)-(NMe)PheNH2 (930 mg, 1 mmol), do passo e, em diclorometano (10 ml) a 0°C, foi adicionada água (1,0 ml), seguida por ácido trifluoroacético (10 ml). A mistura reaccional foi deixada aquecer até à temperatura ambiente durante um período de 1 hora e de seguida foi concentrada in vacuo para originar uma espuma. A espuma foi triturada com éter dietílico (3x10 ml) para produzir 873 mg (rendimento de 92%) do composto do título como um sólido branco. EM (FAB+) m/e 831 (M+H)+, 814 (M-NH2)+. 1H-RMN (DMSO-d6) dois conformeros ca. 1:1; singuletos de metilo δ 2,15, 2,16 (s, 3 H); 2,75, 2,92 (3 H); protões a 4,05, 4,24, 4,33, 4,68, 4,87.
q. 2-Adamantiloxicarbonil-Trp-Lysfe-N-f2-metilfenil)aminocarbonil) -Asp(OBn)-(NMe)PheNHn
A uma solução de cloroformato de 2-adamantilo (14,5 mg, 0,067 mmol), do passo a, e de Trp-Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil )-Asp(OBn)-(NMe)PheNH2 (58 mg, 0,061 mmol), do passo f, em DMF (500 μΐ), foi adicionada diisopropiletilamina (26,7 μΐ, 0,153 mmol) à temperatura ambiente. Após agitação durante 3 horas, a mistura reaccional foi extinta com água (2 ml), sonicada durante 30 minutos e de seguida filtrada. O precipitado branco foi seco para originar 47 mg do composto do título como um pó branco. EM (FAB+) m/e 1010 (M+H)+, 1048 (M+K)+. 1H-RMN (DMSO-d6) (dois conformeros ca. 1:1) 6 singuletos de metilo: 2,14, 2,15 (2 s, 3 H);
2,74, 2,90 (2 s, 3 H).
h. 2-Adamantiloxicarbonil-Trp-Lvsf e-N-f 2-metilfenil)aminocarbonil )-Asp-fNMe)PheNHn tetrapéptido do Passo g foi desbenzilado por hidrogenólise como descrito no Exemplo lf para originar o composto do título. EM (FAB+) m/e 902 (M-NH2)+, 919 (M+H)+, 941 (M+H+Na)+. 1H-RMN (DMSO-d6) (dois conformeros ca. 1:1) δ singuletos de metilo: 2,6 (3 H); 2,74, 2,95 (3 H); protões a: 4,21, 4,28, 4,54, 4,71, 4,88, 4,96, 5,15 (5 H). Análise calculada para C50H62N8°9-2H2O-°'6 CH3CO2H: C· 62z05? Hz 6,96; N, 11,31. Encontrada: C, 61,98; H, 6,60; N, 11,40.
Exemplo 75
1-Adamantiloxicarbonil-Trp-Lys(e-N-f 2-metilfenil)aminocarbonil)-Asp-(NMe)PheNHo composto do título foi preparado pelo processo descrito no Exemplo 74g e h, substituindo o cloroformato de 2-adamantilo pelo oxifluoroformato de 1-adamantilo comercialmente disponível. EM (FAB+) m/e 919 (M+H)+, 902 (M-NH2)+. 1H-RMN (DMSO-d6) (dois conformeros ca. 1:1) δ singuletos de metilo: 2,13, 2,14 (2 s, 3 H) ? 2,72, 2,88 (2 S, 3 H); protões a 4,18, 4,29, 4,67, 4,85, 4,97,
5,11 (4 H). Análise calculada para C50H62N8O9.2H2O: C, 62,88; H, 6,96; N, 11,73. Encontrada: C, 63,13; H, 6,74; N, 11,76.
J
Exemplo 76
Benziloxicarbonil-Trp-Lvs f e-N-f 2-metilfenil)aminocarbonil)-Asp-ÍNMe)PheNH2 composto do título foi preparado a partir do tripéptido do Exemplo 56b e de benziloxicarbonil-Trp-OSu pelo processo descrito no Exemplo le. EM (FAB+) m/e 875 (M+H)+, 897 (M+Na)+. 1H-RMN (DMSO-d6/D2O): (dois conformeros ca. 1:1) δ Ar-CH3; 2,15, 2,17 (2 s, 3 H); N-CH3: 2,76, 2,94 (2 s, 3 h); protões a: 4,17-4,35,
4,63-4,71, 4,83-5,02 & 5,07-5,15 (4 H). Análise calculada para C47H54N8°11’3H2O: C/ H, 6,51; N, 12,06. Encontrada: C,
60,42; H, 6,09; N, 11,80.
Exemplo 77
Isobutlloxicarbonil-Trp-Lys f e-N-f 2-metilfenil)aminocarbonil)-Asp~(NMe)PheNH2 composto do título foi preparado a partir do tetrapéptido do Exemplo 119b pelo processo de desbenzilação descrito no Exemplo lf. EM (FAB+) m/e 841 (M+H)+. XH RMN (DMSO-d6): (dois conformeros ca. 1:1) δ (CH3)2C-: 0,70, 0,71 (2 s, 6 H); Ar-CH3: 2,14,
2,15 (2 s, 3 H); N-CH3: 2,73, 2,94 (2 s, 3 H); protões a e (CH3)2CH-CH2-O-: 4,17-4,30, 4,65-4,72, 4,83-4,89, 4,93-5,00,
5,09-5,13 (6 H). Análise calculada para C44H56N8O9-0'5H2O-°/5CH3”CO2H:C^ 61,42; H, 6,76; N, 12,73.
Encontrada: C, 61,23; H, 6,54; N, 12,88.
802
Case 4641.PG.02
-103-
£
Exemplo 78
Isopropiloxicarbonil-Trp-Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-Asp- (NMe)PheNH2 composto do título foi preparado pelo processo descrito no Exemplo 63e, substituindo o éster activo do Exemplo 63c pelo éster de isopropiloxicarbonil-Trp-OTCP, o qual foi preparado pelo processo descrito no Exemplo 63c. EM (FAB+) m/e 827 (M+H) + . -*-H RMN (DMSO-d6/D2O): (dois conformeros ca. 1:1) δ (CH3)2C-: 0,99, 1,08 (2 d, 6 H); Ar-CH3: 2,10, 2,11 (2 s, 3 H); N-CH3: 2,70, 2,90 (2 s, 3 H); protões a e (CH3)2CH-O-: 4,08-4,14, 4,16-4,24, 4,53-4,63, 4,80-4,85, 4,87-4,92, 5,07-5,13 (5 H). Análise calculada para C43H54NgOg.1,5CH3CO2H: C, 60,25; H, 6,60; N, 12,22. Encontrada: C, 60,42; H, 6,37; N, 12,68.
Exemplo 79
Fenoxicarbonil-Trp-Lvs(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-Asp-ÍNMe)PheNH2 composto do título foi preparado pelo processo descrito no Exemplo 74g e h, substituindo o cloroformato de 2-adamantilo pelo cloroformato de fenilo comercialmente disponível. EM (FAB+) m/e 861 (M+H)+. 1H RMN (DMSO-d6): (dois conformeros ca. 1:1) δ singuletos de metilo: 2,1-2,18, 2,73, 2,97; 3,43; protões a: 4,22, 4,32, 4,38, 4,5, 4,62, 4,71, 4,9. 4,98, 5,18 (4 Η), NH-indol: 10,83, 10,88 (1 H). Análise calculada para C46H52N8°9·2’41H20: C' 61,10; H, 6,33; N, 12,39. Encontrada: C, 60,81; H, 5,95; N, 12,33.
Exemplo 80
Metoxicarbonil-Trp-Lvs f e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-Asp~(NMe)PheNH2 composto do título foi preparado pelo processo descrito no Exemplo 74g e h, substituindo o cloroformato de 2-adamantilo pelo cloroformato de metilo, comercialmente disponível. EM (FAB+) m/e (M+H)+, (M+Na)+. -^H RMN (DMSO-d6) (dois conformeros ca. 1:1) δ singuletos de metilo: 2,13, 2,15 (3 H); 2,73, 2,92 (3 H); 3,43 (s, 3); protões a: 4,18, 4,26, 4,66, 4,86, 4,98, 5,10 (4 H). Análise calculada para C41H50N8Og.l,5H2O: C, 59,63; H, 6,47; N, 13,57. Encontrada: c, 59,51; H, 6,37; N, 13,51.
802
Case 4641.PG.02
-104-
Exemplo 81
Metoxicarbonil-Trp-Lvs f e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-(NMe)Asp-PheNHn
a. Metoxicarbonil-Trp-OH
Uma solução de L-triptofano (1,0 g, 4,9 mmol), DIEA (0,94 ml, 5,4 mmol), e pirocarbonato de dimetilo (0,58 ml, 5,4 mmol) em 15 ml de água/dioxano, 1:1, foi agitada à temperatura ambiente durante toda a noite. 0 isolamento do produto ácido por processos extractivos padrão originou 740 mg do produto em bruto o qual foi cristalizado em éter dietílico/hexano para produzir 580 mg do composto do título como cristais incolores. 1H RMN (300 MHz, CDC13) $ 3,35 (m, 2 H), 3,65 (S, 3 Η), 4,70 (m, 1 Η), 5,20 (m, 1 H), 7,05-7,40 (aromático), 7,60 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 8,10 (br s, 1 H).
b. Metoxicarbonil-Trp-Lvs(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-fNMe)Asp-PheNHn
O produto do Exemplo 81a (47 mg, 0,18 mmol) foi acoplado com o sal do TFA do tripéptido Lys(2-metilfenilaminocarbonil)-(NMe)Asp(OBn)-PheNH2 (125 mg, 0,16 mmol), obtido como descrito no Exemplo 60d, utilizando o processo padrão do anidrido carbónico de isobutilo, misto, como descrito no Exemplo 52b. O processamento extractivo ácido-básico padrão forneceu 155 mg de produto em bruto, o qual foi submetido a desbenzilação como descrito no Exemplo lf. A purificação por HPLC de fase inversa, preparativa, com CH3CN/NH4OAc 50 mM como a fase móvel originou, após liofilização, 71 mg do composto do título. EM (FAB+) m/e 799 (M+H)+, 821 (M+Na) + . 1H RMN (DMSO-dg) (dois conformeros ca. 1:1) δ singuletos de metilo: 2,11, 2,17 (3 Η), 2,35, 3,42, 3,46; protões a: 4,27, 4,32, 4,41, 4,48, 4,51, 4,85, 5,14, 5,25. Análise calculada para C41H50N8°9,H20,0'5CH3C02H: c' 59'56' H, 6/43' N, 13,23. Encontrada: C, 59,62; H, 6,18; N, 13,33.
Exemplo 82 t-Butilaminocarbonil-Trp-Lvs(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-Asp-(NMe)PheNH2
a. Trifluoroacetato de H-Trp-Lvsf2-metilfenilaminocarbonil)-AspN (Me) PheNH2
A uma solução de BOC-Trp-Lys(2-metilfenilaminocarbonil)AspN-
802
Case 4641.PG.02
-105-
(Me)PheNH2, o produto do Exemplo 33 (2,0 g, 2,37 mmol), em diclorometano (16 ml), foi adicionado anisol (2,6 ml, 23,7 mmol), fosfito de dimetilo (2,16 ml, 23,7 mmol) e ácido trifluoroacético (16 ml), e a mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 6 horas. Os solventes foram então removidos in vacuo. e o produto em bruto foi triturado com éter (3x50 ml) para originar o produto como um sólido opaco (2,0 g, 98%). EM (FAB+) m/e 741 (M+H)+, 724 (M-NH2)+. ^H-RMN (DMSO-d6) dois conformeros ca. 1:1; singuletos de metilo δ 2,15, 2,16 (s, 3 H); 2,74, 2,95 (3 H); protões α 4,04, 4,22, 4,33, 4,68, 4,86, 5,01, 5,14.
b. t-Butilaminocarbonil-Trp-Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-Asp-(NMe)PheNH2
A uma solução do sal do TFA de Trp-Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-Asp-(NMe)PheNH2 (85 mg, 0,1 mmol) do passo a, e piridina (28 μΐ, 0,35 mmol) em DMF (1 ml), à temperatura ambiente sob árgon, foi adicionado isocianato de t-butilo (12,5 μΐ, 0,11 mmol). A reacção ficou incompleta após 1 dia, e foi adicionada uma quantidade catalítica de Ν,Ν-dimetilaminopiridina (DMAP). Após agitação durante mais um dia à temperatura ambiente, foi adicionada uma segunda porção (12 μΐ) de isocianato de t-butilo, e a mistura reaccional foi agitada durante outro dia. A mistura reaccional foi então extinta com ácido cítrico a 10% (6 ml) e filtrada. 0 precipitado foi lavado sucessivamente com porções de 2 ml de ácido cítrico a 10% (2x), água (2x) e hexano (2x) para obter o produto em bruto (55 mg). A purificação cromatográfica do produto em bruto em gel de sílica eluído com acetato de etilo/S3, 6:1 (S3 = piridina/água/ácido acético 20/11/6), originou o composto do título (16,3 mg) como um pó branco. EM (FAB+) m/e 840 (M+H)+, 862 (M-Na)+; 1H RMN (DMSO-d6, T=135°C) δ singuletos de metilo? 120 (s, 9 Η), 2,17 (s, 3 H); protões a: 4,22, 4,38, 4,92, 5,01 (4 s, 4 H). Análise calculada para C44H57N908.0,5H20.0,5CH3CO2H: C, 61,49; H, 6,88; N, 14,38. Encontrada: C, 61,36; H, 6,71; N, 14,40.
802
Case 4641.PG.02
-106-
*
Exemplo 83
Metilaminocarbonil-Trp-Lvs(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-Asp-
-ÍNMe)PheNH2
a. Metilaminocarbonil-Trp-Lvs(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-Asp(OBn)-(NMe)PheNHo
A uma solução do sal do ácido trifluoroacético de Trp-Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-Asp(OBn)-(NMe)PheNH2 (125 mg, 0,13 mmol), o produto do Exemplo 74f, em DMF (2 ml), à temperatura ambiente, foi adicionada diisopropiletilamina (0,065 ml, 0,4 mmol), seguida pela adição de isocianato de metilo (0,01 ml, 0,16 mmol). Após agitação durante toda a noite, foi adicionada água à mistura reaccional, e o precipitado foi recolhido por filtração. 0 precipitado foi lavado com solução aquosa de ácido cítrico a 10%, e seco a 40°C in vacuo para originar 105 mg (rendimento de 88%) do composto do título como um sólido branco. EM (FAB+) m/e 888 (M+H) + ; XH RMN (DMSO-d6) (dois conformeros ca. 1:1) δ singuletos de metilo: 2,14, 2,15 (2 s, 3 Η), 2,42, 2,43 (2 s, 3 Η) ,
2,69, 2,72 (2 S, 3 H).
b. Metilaminocarbonil-Trp-Lvs(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-Asp-(NMe)PheNH2
O produto do Exemplo 83a foi desbenzilado pelo processo descrito no Exemplo lf para originar o composto do título. EM (FAB+): m/e 796 (M+H), 798 (M+H)+. 1H RMN (DMSO-d6) (dois conformeros ca. 2:1) δ singuletos de metilo: 2,14, 2,15 (3 H), protões a 4,18, 4,24, 4,41, 4,72, 4,88, 4,92, 5,16 (4 Η), indol NH 10,78, 10,84 (1 H).
Exemplo 84
Fenilaminocarbonil-Trp-Lvs(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-Asp-ÍNMe)PheNH2
a. Fenilaminocarbonil-Trp-Lysí e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-Asp(OBn)-(NMe)PheNHn composto do título foi preparado de acordo com o processo descrito no Exemplo 83a, substituindo o isocianato de metilo pelo isocianato de fenilo, comercialmente disponível.
b, Fenilaminocarbonil-Trp-Lvs(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)Asp-(NMe)PheNH2 produto do Exemplo 84a foi desbenzilado pelo processo descrito no Exemplo lf para originar o composto do título. EM (FAB+): m/e 860 (M+H)+, 862 (M+Na)+. 1H RMN (DMSO-d6) (dois conformeros, ca. 2:1) δ 2,14, 2,15 (2 s, 3 Η), 2,72, 2,84 (2 s, 3 H), 4,21, 4,28, 4,57, 4,58, 4,72, 4,9, 5,00, 5,15 (a, 4 Η), 6,22 (NH, 1 H), 6,6 (NH, 1 Η), 10,75, 10,84 (NH, indol, 1 H).
Exemplo 85
Acetil-Trp-Lvs (e-N- (2-metilfenil) aminocarbonil) -Asp- (NMe) PheNHo
De acordo com o processo do Exemplo 74g e h, substituindo o cloroformato de adamantilo pelo cloreto de acetilo, comercialmente disponível, o tetrapéptido do Exemplo 74f foi acetilado e desbenzilado para originar o composto do título. EM (FAB+) m/e 783 (M+H)+, 766 (M-NH2)+. 1H RMN (DMSO-d6) (dois conformeros ca. 1:1) δ singuletos de metilo 1,75, 1,76 (2 s, 3 H); 2,14, 2,15 (2 s, 3 H); 2,74, 2,93 (2 S, 3 H); protões a 4,16, 4,25, 4,53, 4,66, 4,87, 4,98, 5,10 (4 H). Análise calculada para C41H50N8O8.l,5H2O: C, 60,80; H, 6,60; N, 13,84. Encontrada: C, 61,09; H, 6,44; N, 13,63.
Exemplo 86
Acetil-Trp-Lvs (e-N-(2-metilfenil) aminocarbonil) -f NMe )Asp-PheNH2
BOC-Trp-Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-(NMe)Asp(OBn)-PheNH2, preparado como descrito no Exemplo 60d, foi desprotegido no sal do TFA por tratamento com ácido trifluoroacético (diclorometano como descrito no Exemplo 59b. Uma solução do sal do TFA do tetrapéptido em DMF foi tratada de acordo com o processo do Exemplo 74 g e h, substituindo o cloroformato de adamantilo pelo anidrido acético, comercialmente disponível, para efectuar a acetilação e a desbenzilação para originar o composto do título. EM (FAB+) m/e 805 (M+Na)+, 783 (M+H)+. ΧΗ RMN (DMSO-d6) (dois conformeros, ca. 1:1) 6 1,14-1,76 (cm, 9 H, inclui 1,69 (s), 1,72 (S)), 2,03-2,14 (m, 4,5 H, inclui 2,06 (br s), 2,08 (s)), 2,24-3,12 (cm, 9,5 H, inclui 2,27 (br s)), 4,27 (m, 0,5 Η),
4,36-4,50 (m, 1,5 Η), 4,60 (m, 0,5 Η), 4,77 (m, 0,5 Η), 5,06 (dd, J = 5, 10 HZ, 0,5 H), 5,18 (m, 0,5 Η), 6,44 (m, 0,5 Η), 6,74-6,80
J
802
Case 4641.PG.02
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(m, 1 Η) , 6,85-6,93 (m, 1 Η) , 6,95-7,26 (cm, 11,5 Η) , 7,35 (br s, 0,5 H), 7,48-7,54 (m, 1,5 Η), 7,68-7,84 (m, 2 Η), 7,88-7,95 (m,
1,5 H, inclui 2,91 (d, J = 10 Hz), 2,94 (d, J = 10 Hz)), 8,04 (br d, J = 10 Hz, 0,5 H), 8,32 (br d, J = 10 Hz, 0,5 Η), 8,55 (m, 0,5
Η) , 10,71 (br d, J = 5 Hz, 1 H). Análise calculada para C41H50N8°8·θΛ8^2O; 61,77; Η, 6,52; Ν, 14,05. Encontrada: C,
61,66; Η, 6,53;: Ν, 14,20.
Exemplo 87 t-Butilacetil-Trp-Lvs(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-Asp-(NMe)PheNH2
De acordo com os processos do Exemplo 74 g e h, substituindo o cloroformato de adamantilo pelo cloreto de t-butilacetilo comercialmente disponível, o tetrapéptido do Exemplo 74f foi acilado e desbenzilado para originar o composto do título. EM (FAB+) m/e 839 (M+H)+, 861 (M+Na)+. 1H RMN (DMSO-d6) (dois conformeros ca. 1) δ singuletos de metilo 0,81, 0,82 (2 s, 9 H); 1,92 (m, 2 H); 2,15 (s, 3 H); 2,73, 2,95 (2 s, 3 H); protões α 4,18, 4,26, 4,57, 4,69, 4,87, 4,94, 5,15 (4 H). Análise calculada para C45H58N8°8,1H20,0'5CH3C02H: C' 62/28'* H, 7,04; N, 12,63. Encontrada: C, 62,27; H, 6,91; N, 12,69.
Exemplo 88
Trifluoroacetil-Trp-Lvs(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-(NMe)Asp-PheNHn e t-Butilacetil-Trp-Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil ) - ( NMe)Asp-PheNHn
Ao tetrapéptido trifluoroacetato de Trp-Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-(NMe)Asp(OBn)-PheNH2 (500 mg, 0,54 mmol), obtido como descrito no Exemplo 86, em 2 ml de diclorometano à temperatura ambiente, foram adicionados DIEA (104 μΐ, 0,59 mmol) e cloreto de t-butilacetilo (83 μΐ, 0,59 mmol), seguidos por mais 208 μΐ de DIEA. Após agitação à temperatura ambiente durante 0,5 hora, a reacção foi diluída com diclorometano e submetida ao processamento extractivo ácido/base padrão. O produto em bruto (380 mg) foi purificado por cromatografia em gel de sílica, eluindo com acetato de etilo/hexano (9:1) contendo ácido acético a 2%, para originar dois produtos. 0 primeiro produto foi 210 mg do derivado Asp(OBn) de trifluoroacetil-Trp-Lys(e-N-(2-metilfenil)amiJ
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Case 4641.PG.02
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nocarbonil)-(NMe)Asp-PheNH2, o qual foi desbenzilado como descrito no Exemplo lf para originar trifluoroacetil-Trp-Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-(NMe)Asp-PheNH2 (Exemplo 88A). 88A: EM (FAB+) m/e 875 (M+K)+, 859 (M+Na)+, 837 (M+H)+. 1H RMN (DMSO-dg) (dois conformeros, ca. 2:1) δ singuletos de metilo: 2,15 (4 H), 2,35 (2 H); protões a: 4,34 (m, 0,33 Η), 4,45-4,56 (m, 1,33 Η), 4,63 (m, 0,66 Η), 4,74 (m, 0,33 Η), 4,88 (m, 0,33 Η), 5,16 (dd, J = 5, 13 Hz, 0,66 H), 5,22 (m, 0,33 H). Análise calculada para C41H47N8°8F3·0a7H2O: ci 57,97; H, 5,74; N, 13,19. Encontrada: C, 58,00; H, 5,61; N, 13,27. O segundo produto foi 80 mg do derivado Asp(OBn) de t-butilacetil-Trp-Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-(NMe)Asp-PheNH2 o qual foi desbenzilado como descrito no Exemplo lf para originar t-butilacetil-Trp-Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-(NMe)Asp-PheNH2 (Exemplo 88B). 88B: EM (FAB+) m/e 839 (M+H)+. 1H RMN (DMSO-d6) (dois conformeros, ca. 2:1) δ singuletos de t-butilo: 0,82, 0,83; singuletos de metilo: 2,15 (3 Η), 2,16 (1,5 h), 2,43 (1,5 H); protões a: 427 (m), 4,42 (m),
4,51 (m), 4,57 (m), 4,69 (m), 4,85 (m), 5,08 (m), 5,24 (m).
Exemplo 89
Benzoil-Trp-Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-Asp-(NMe)PheNH2
De acordo com o processo do Exemplo 74g e h, substituindo o cloroformato de adamantilo pelo cloreto de benzoílo comercialmente disponível, o tetrapéptido do Exemplo 74f foi acetilado e desbenzilado para originar o composto do título. EM (FAB) m/e 845 (M+H) + . -*-H RMN (DMSO-dg): dois conformeros, ca. 2:1 δ 2,1, 2,13, (2 S, 3 H), 2,72, 2,93 (2 S, 3 Η) , 4,22, 4,28, 4,68, 4,72, 4,75, 4,86, 4,98, 5,1 (protões a, 4 Η), 6,5 (NH, 2 H), 10,71, 10,73 (NH, indol, 1 H). Análise calculada para C46H52N8Og.l,5H2O: C, 63,36; H, 6,36; N, 12,85. Encontrada: C, 63,3; H, 6,16; N, 12,47.
Exemplo 90
Benzoil-Trp-Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-(NMe)Asp-PheNH2
Partindo de trifluoroacetato de Trp-Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-(NMe)Asp(OBn)-PheNH2, obtido como descrito no Exemplo 86, o composto do título foi preparado de acordo com o processo do Exemplo 74 g e h, substituindo o cloroformato de adamantilo pelo anidrido benzóico comercialmente disponível. A
purificação final foi efectuada por HPLC de fase inversa como no Exemplo 2. EM (FAB+) m/e 867 (M+Na) + , 845 (M+H) + . -’-Η RMN (DMSO-dg) (dois conformeros, ca. 1:1) 5 singuletos de metilo: 2,13 (3 H), 2,14 (1,5 H), 2,37 (1,5 H); protões a: 4,35 (m, 0,5 H), 4,47 (m, 0,5 H), 4,55 (m, 0,5 Η), 4,74 (m, 0,5 Η), 4,84-4,94 (m, 1 H), 5,16 (dd, J = 7, 14 Hz, 0,5 Η), 5,26 (m, 0,5 H). Análise calculada para C4gHp;2NgO8.0,8H20.0,2CH3CO2H: C, 83,96; H, 6,29; N, 12,86. Encontrada: C, 63,95; H, 6,09; N, 12,91.
Exemplo 91
Fenilacetil-Trp-Lysf e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-AspfNMe)PheNH2
De acordo com o processo do Exemplo 74g e h, substituindo o cloroformato de adamantilo pelo cloreto de fenilacetilo comercialmente disponível, o tetrapéptido do Exemplo 74f foi convertido no composto do título. EM (FAB+) m/e (M+H)+. 1H RMN (DMSO-d6) (dois conformeros, ca. 1:1) 5 singuletos de metilo: 2,14 (s, 3 H); 2,74, 2,97 (2 s, 3 H); 3,39 (br.s., 2 H); protões a: 4,19, 4,26, 4,58, 4,72, 4,88, 4,95, 5,16 (4 H).
Exemplo 92 (3,3-Difenilpropionil)-Trp-Lys(e-N-f 2-metilfenil)aminocarbonil)-Asp-(NMe)PheNH2
Ácido 3,3-difenilpropiónico foi acoplado com o tetrapéptido do Exemplo 74f pelo processo padrão, utilizando EDCI e HOBT, para originar o composto do título. EM (FAB+) m/e 971 (M+Na) + . -’-Η RMN (DMSO-dg) (dois conformeros ca. 2:1) δ 2,12, 2,15 (3 H, CH3), 2,7, 2,93 (3 H, CH3), 4,12, 4,18, 4,36, 4,43, 4,71, 4,88, 4,93,
5,15 (4 H, protões a), 10,71, 10,75 (NH, indol). Análise calculada para c54Hg0N8O8.H2O: c, 67,06; H, 6,46; N, 11,58; Encontrada: C, 66,77; H, 6,47; N, 11,31.
Exemplo 93 (3-(4-Hidroxi-3-iodofenil)propionil)-Trp-Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-Asp-(NMe)PheNH2
a. (3-f4-Hidroxi-3-iodofenil)propionil)-Trp-Lys(e-N-(2-metilfenil)-aminocarbonil)-Asp-(NMe)PheNH2
De acordo com o processo do Exemplo le, o éster N-hidroxi72 802
Case 4641.PG.02
-111-
-succinimida do ácido 3-(4-hidroxi-3-iodofenil)propiónico (L. J. Miller e colab., J. Biol. Chem. 256, 12417, 1981) e o tetrapéptido do Exemplo 74f foram acoplados para originar o composto do título. EM (FAB+) m/e 1015 (M+H) + . 1H RMN (DMSO-dg) (dois conformeros ca. 1:1) S Ar-CH3: 2,09 (3 s, 3 H); N-CH3: 2,67, 2,89 (2 s, 3 H); protões a: 4,11, 4,18, 4,48, 4,67, 4,83, 4,89, 5,11 (4
H), OH fenólico: 10,66, 10,71 (2 br s, 1 H). Análise calculada
Exemplo 94 (3-Carboxilpropionil)-Trp-Lvs(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-Asp-(NMe)PheNH2
De acordo com o processo do Exemplo 74g e h, substituindo o cloroformato de adamantilo pelo anidrido succínico comercialmente disponível, o tetrapéptido do Exemplo 74f foi convertido no composto do título. EM (FAB-) m/e 839 (M-H)+. 1 RMN (DMSO-dg) (dois conformeros, ca. 2:1) δ 2,08, 2,13 (2 S, 3 H, CH3), 2,65, 2,87 (2 s, 3 H, CH3), 4,08, 4,22, 4,31, 4,35, 4,7, 4,49, 4,82, 4,97 (a, 4 H), 10,68, 10,7 (NH, indol).
Exemplo 95
Metilsulfonamil-Trp-Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-Asp-ÍNMe)PheNH2
O tetrapéptido do Exemplo 74f, Trp-Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-Asp(OBn)-(NMe)PheNH2, foi acilado utilizando cloreto de metano-sulfonilo e DIEA. Após processamento ácido-básico padrão, o produto em bruto foi submetido a cromatografia em gel de sílica eluindo com metanol a 5% em acetato de etilo. O tetrapéptido protegido foi hidrogenado com paládio em DMF como descrito no Exemplo 65, e o produto em bruto foi submetido a cromatografia em gel de sílica eluindo com acetato de etilo/piridina/ /ácido acético/água para originar o composto do título. EM (FAB+) m/e 841 (M+H)+. ΧΗ RMN (DMSO-dg) (dois conformeros ca. 2:1) δ singuleto de metilo: 2,15 (3 H), 2,72, 2,98 (3 H); protões a:
4,14, 4,21, 4,28, 4,72, 4,89, 5,18 (4 H), indol NH: 10,85, 10,9. Análise calculada para C40H50lN8O9S.l,5H2O: c, 56,79; H, 6,26; N, 13,25. Encontrada: C, 56,90; H, 6,11; N, 12,84.
t-BOC-D,L-(α-metil)Trp-Lvs(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-Asp-PheNHn
a. Éster metílico de t-BOC-ΓΡ.LI-(α-Me)Trp-Lvs(e-N-benziloxicarbonilo) t-BOC-a-Me-[D,L]-Trp-OH foi preparado como descrito na literatura (Horwell e colab., Eur. J. Med. Chem.. 1990, 25:53-60). A uma solução de HCl.Lys-(e-N-benziloxicarbonil)-OCH3 (0,78 g, 2,35 mmol) em diclorometano (5 ml), arrefecida até 0°C, foram adicionados NMM (0,275 ml, 2,5 mmol), t-BOC-[D,L] (α-metil)Trp-OH (0,75 g, 2,35 mmol), HOBt (0,48 g, 3,5 mmol) e EDCI (0,58 g, 3 mmol). A reacção foi agitada durante toda a noite com aquecimento até à temperatura ambiente. Os solventes foram removidos in vacuo. e o resíduo foi dissolvido em acetato de etilo e lavado sucessivamente com soluções de H3PO4 1 Μ (3x), NaHCO-j, água e salmoura. O solvente foi removido após secagem com MgSO4, e o resíduo foi dissolvido num mínimo de acetato de etilo e precipitado com hexano para originar 1,23 g (rendimento de 88%) do composto do título como um sólido. EM (Cl) m/e 595 (M+H). ΧΗ RMN (CDC13) δ 1,43,
1,45 (2 s, 9 H), 3,66, 3,69 (2 s, 3 Η), 5,1 (s, 2 H) .
b. t-BOC-D,L-(a-Me)Trp-Lvs(e-N-benziloxicarbonil)-OH
A uma solução de t-BOC-[D,L]-(α-Me)Trp-Lys(e-N-benziloxicarbonil ) -OMe (1,2 g, 2,02 mmol), do passo a, em metanol (10 ml) foi adicionada uma solução 2 M de KOH (1 ml), e a reacção foi agitada à temperatura ambiente durante uma hora (monitorizada por TLC). 0 solvente foi evaporado in vacuo e o resíduo foi extinto com HC1 0,5 M. 0 produto foi extractado com acetato de etilo (2x), e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, secas (MgSO4), e os solventes foram removidos in vacuo para produzir 1,1 g (Rendimento de 93%) do produto semi-sólido. EM (FAB+): m/e 581 (M+H)+, 603 (M+Na)+. ΧΗ RMN (DMSO-dg) δ 1,43 (s, 9 H), 2,03 (s, 3 H), 4,5 (s, 1 Η, a), 5,2 (s, 2 H).
c. t-BOC-D,L-(a-metil)Trp-Lvs(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-Asp-PheNHn ácido dipeptídico do Exemplo 96b foi acoplado com o sal do TFA de Asp-PheNH2 pelo processo do anidrido carbónico de isobutiJ
802
Case 4641.PG.02
-113lo, misto, como indicado no Exemplo 52b. A hidrogenóli^
Exemplo lf, e a formação de ureia, como no Exemplo 24, originaram o composto do título. EM (FAB+): m/e 863 (M+Na) + . -’-Η RMN (DMSO-dg) (dois diastereoisómeros ca. 1:1) δ 1,18, 1,22 (2 s, metilo a, 3 Η), 1,42, 1,44 (2 s, 9 Η), 2,16, 2,17 (2 S, 3 Η), 4,03, 4,33, 4,48 (3 m, protões a, 3 Η), 7,25 (1 H, NH), 7,3 (2 H, NH), 8,05 (1 H, NH). Análise calculada para C44H56N8°9-2-1H2°-2'1CH3CO2H: C' 57/61; Hz 6,88; N, 11,15. Encontrada: C, 57,20; H, 6,25; N, 11,50.
Exemplo 97
D, L- (α-Metil)Trp-Lvs(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-Asp-PheNHg grupo t-BOC foi removido do tetrapéptido do Exemplo 96c de acordo com o processo descrito no Exemplo 74f para originar o composto do título. EM (FAB+) m/e 741 (M+H)+. XH RMN (DMSO-dg) (dois diastereoisómeros, ca. 1:1) S 1,49, 1,51 (2 s, 3 H, metilo a), 2,08, 2,10 (2 s, 3 Η), 4,29, 4,38, 4,40, 4,20, 4,50, 4,59 (protões a), 6,22 (s, 1 H, NH), 7,95 (bs, 1 H, NH) , 8,03 (bs, 1 H, NH), 8,30 (d, J = 7 Hz, 1 H, NH), 8,5 (d, J = 7 Hz, 1 H, NH), 11,04, 11,08 (s, 1 H, indol NH).
Exemplo 98 (a-Metil)Trp-Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-Asp-(NMe)PheNHo (Isómero A)
a. (α-Metil)Trp-Lvs(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-Asp(OBn)-(NMe)PheNH2
A uma solução de BOC-a-metil-Trp-OH (48 mg, 0,15 mmol) e de sal do TFA de Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-Asp(OBn)-N(Me)PheNH2 (113 mg, 0,15 mmol) em diclorometano (2 ml), arrefecida até 0°C, foi adicionada N-metilmorfolina (20 μΐ, 0,18 mmol) seguida por EDCI (31 mg, 0,165 mmol), e a reacção foi deixada aquecer até à temperatura ambiente. Após um dia, o solvente foi removido in vacuo. e o produto em bruto foi lavado com porções de 1 ml de ácido cítrico a 10% (4x) e água (2x), e seco para originar o composto do título (mistura de diastereómeros) como um sólido branco (97 mg). Estes isómeros podem ser separados por cromatografia flash em gel de sílica (eluído com acetato de etilo).
802
Case 4641.PG.02
-114
ISÓMERO A: (material com Rf mais elevado) EM (FAB+) m/e 845 (M+H) + , 883 (M+K)+. 1H-RMN (DMSO-d6) (dois conformeros ca. 1:1) δ singuletos de metilo: 1,20 (3 H); 2,15, 2,16 (3 H); 2,71, 2,85 (3 H); protões a: 4,12, 4,62, 4,87 (3 H). Análise calculada para
65,18; H, 6,77; N, 12,71.
ISÓMERO B: (raaterial com Rf mais baixo) EM (FAB+) m/e 845 (M+H) + , 867 (M+Na) + , 883 (M+K) + . -*-H-RMN (DMSO-d6) (dois conformeros ca. 1:1) singuletos de metilo: δ 1,15 (3 H); 2,14, 2,16 (3 H); 2,72, 2,86 (3 H); protões a: 4,20, 4,62, 4,88 (3 H).
b. (a-Metil)Trp-Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-Asp-(NMe)PheNH2 (Isómero A) grupo protector do benzilo foi removido do Isómero A do tetrapéptido do Passo a, como descrito no Exemplo lf, para originar o composto do título. EM (FAB+) m/e 755 (M+H)+, 738 (M-NH2)+. ^H RMN (DMSO-d6) (dois conformeros ca. 1:1) δ singuletos de metilo: 1,23, 1,26 (2 s, 3 H); 2,16, 2,17 (2 s, 3 H); 2,71, 2,92 (2 s, 3 H); protões a: 4,15, 4,64, 4,86, 4,94, 5,12 (3 H). Análise calculada para C40H50N8O7.2,2H2O: C, 60,47; H, 6,90; N, 14,10. Encontrada: C, 60,56; H, 6,66; N, 13,73.
Exemplo 99 (g-Metil)Trp-Lvs(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-Asp-(NMe)-PheNH2 (Isómero B) grupo protector do benzilo foi removido do Isómero B do tetrapéptido do Exemplo 174a, como descrito no Exemplo lf, para originar o composto do título. EM (FAB+) m/e 755 (M+H)+, 738 (M-NH2)+. ^H-RMN (DMSO-d6) (dois conformeros, ca. 1:1) δ singuletos de metilo: 1,23, 1,25 (3 H); 2,14, 2,15 (3 H); 2,73,
2,94 (3 H); protões a: 4,19, 4,25, 4,65, 4,86, 4,91, 5,16 (3 H).
Exemplo 100 (NMe)Trp-Lys( e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-(NMe)Asp-Q!-NalNH2
a. t-BOC-(NMe)Asp(OBn)-OH produto do Exemplo 60a (83 g) em 300 ml de diclorometano foi tratado com piperidina (100 ml), seguida por éter isopropíJ
72 802 Λ' f
Case 4641.PG.02
-115lico (1000 ml). Após cerca de 2 horas, foi adicionado mais éter isopropílico ao precipitado do produto, o qual foi recolhido por filtração para originar 31,3 g de material. Uma suspensão deste intermediário em diclorometano (200 ml) foi adicionada a uma mistura, sob agitação, de dicarbonato de di-t-butilo (42,33 g), diclorometano (200 ml), água (100 ml) e DIEA (para manter o pH entre 8-8,3). Após agitação a 35°C durante 1 h, o produto ácido foi isolado por processos extractivos padrão, seguidos por cristalização em acetato de etilo/heptano para originar 32,6 g do composto do título. ·*-Η RMN (CDC13, 300 MHz) (dois conformeros, ca. 1:1) 5 1,41 (s) e 1,43 (s) (total 9 Η), 2,83 (m, 1 Η), 2,39 (s) e 2,45 (s) (total 3 Η), 3,15 (dd, J = 6,16 Hz, 1 Η), 4,60 (m) e 4,75 (m) (total 1 Η), 5,15 (s, 2 Η), 7,35 (m, 5 H). EM (Cl) m/e 338 (M+H)+, 355 (M+NH4)+.
b. t-BOC-fNMe)ASPfOBn)-a-NalNH2
O sal hidrocloreto de a-Nal-NH2 (o produto do Exemplo 21b) foi acoplado com o produto do passo a de acordo com o processo descrito no Exemplo la.
c. t—BOC—Lvsfε-Ν-f 2-metilfenil)aminocarbonil)-fNMe)Aspf OBn)-g-NalNH2 t-BOC-(NMe)Asp(OBn)-g-NalNH2, do passo a, foi tratado com cloreto de hidrogénio 1,3 N em ácido acético glacial como descrito no Exemplo ld, para originar o correspondente sal hidrocloreto do dipéptido. O dipéptido foi então acoplado com t-BOC-Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-OH, o produto do Exemplo 74b, de acordo com o processo descrito no Exemplo la, para originar o composto do título.
d. t-BOC-fNMe)Trp-Lysfe-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-(NMe)Asp(OBn)-g-NalNH2 t-BOC-Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-(NMe)Asp(OBn)-g-NalNH2, do passo c, foi tratado com cloreto de hidrogénio 1,5 N em ácido acético glacial como descrito no Exemplo ld, para originar o correspondente sal hidrocloreto do tripéptido. O tripéptido foi então acoplado com t-BOC-(NMe)Trp-OH, o produto do Exemplo 69a, de acordo com o processo descrito no Exemplo la, para origiJ
802
Case 4641.PG.02
-116
nar o composto do título.
e. t-BOC-(NMe)Trp-Lvs(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-(NMe)Asp(OBn)-a-NalNH2
A uma suspensão de 55 mg de paládio a 10% sobre carbono em ácido acético, sob uma atmosfera de azoto, foi adicionada uma solução do éster benzílico do passo d (50 mg, 0,53 mmol) em 10 ml de ácido acético e 300 μΐ de ciclo-hexadieno. A reacção foi monitorizada por TLC quanto ao desaparecimento do material de partida. Quando a reacção se completou, de acordo com a análise de TLC, a mistura reaccional foi filtrada através de Celite® e refiltrada através de um filtro de membrana. 0 filtrado foi concentrado in vacuo. e o resíduo foi liofilizado para originar 35 mg (rendimento de 73%) do composto do título.
f. (NMe)Trp-Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-(NMe)Asp-a-NalNH2
Uma solução de t-BOC-(NMe)Trp-Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-Asp-(NMe)-a-NalNH2 (0,03 g, 0,033 mmol) em 2-3 ml de HC1 1,5 N em ácido acético foi agitada à temperatura ambiente durante aproximadamente 0,5 hora. A adição, gota a gota, lenta de éter dietílico, precipitou o produto, o qual foi recolhido por filtração e seco para produzir o produto em bruto. A HPLC preparativa (acetonitrilo/acetato de amónio 50 mM) originou o composto do título puro (10 mg, rendimento de 37%). EM (FAB+) m/e 805 (M+H)+, 827 (M+Na)+. 1H RMN (DMSO-d6) (dois conformeros, ca. 2:1) singuletos de metilo: δ 2,09, 2,13 (2 s, 3 Η), 2,4, 2,48 (2 s, 3 H), 3,13, 3,16 (2 s, 3 H); protões a: 3,55, 3,65, 4,05,
4,15, 4,41, 4,53, 4,95, 5,0.
Exemplo 101 (NMe)Trp-Lvs(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-Asp-(NMe)PheNH2
a. t-BOC-(NMe)Trp-Lvs(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-Asp(0Bn)-(NMe)PheNH2
O tripéptido do Exemplo 74d, Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil) -Asp(OBn)-(NMe)PheNH2, foi acoplado com t-BOC-(NMe)Trp-OH, o produto do Exemplo 69a, de acordo com o processo descrito no Exemplo la, para originar o composto do título. EM (FAB+) m/e 945
802
Case 4641.PG.02
-117(M+H) + , 967 (M+Na)+. ΧΗ RMN (DMSO-dg) δ singuletos de metilo: 2,15, 2,17 (2 H); protões a: 4,18-4,32, 4,61-4,69, jS-CH2-benzilo: 5,1-5,15 (2 Η), protão
S, 3 H), 2,72, 2,89 (2 S, 3 4,85-4,96 (4 Η), protões de indol NH 10,8 (1 H).
b. t-BOC-(NMe)Trp-Lvs(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-Asp-(NMe)PheNH2 tetrapéptido do Passo a foi desbenzilado por hidrogenólise de acordo com o processo descrito no Exemplo lf para originar o composto do título. EM (FAB+) m/e 855 (M+H)+. 1H RMN (DMSO-dg) (dois conformeros, ca. 1:1) δ singuletos de metilo: 2,14, 2,16 (2 s, 3 H), 2,68, 2,69 (2 s, 3 H); protões a: 4,12, 4,28, 4,68, 4,89, 4,96, 5,12 (4 Η), protão NH: 6,56 (1 H), protão indol NH
10,28 (1 H). Análise calculada para C45H58NgOg.2,8H2O: C, 59,69; H, 7,05; N, 12,38. Encontrada: c, 59,51; H, 6,53; N, 12,48.
c. (NMe) Trp-Lvs (e-N-(2-metilfenil) aminocarbonil) -Asp-(NMe)PheNHo composto do título foi preparado de acordo com o processo descrito no Exemplo 69b, substituindo t-BOC-Lys(e-N-(2-metilfenil-aminocarbonil))-(NMe)Asp(OBn)-PheNH2 pelo tetrapéptido do Passo b, t-BOC-(NMe)Trp-Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-Asp(NMe)- PheNH2. EM (FAB+) m/e 755 (M+H)+, 777 (M+Na)+. RMN (DMSO-dg) (dois conformeros ca. 1:1) δ singuletos de metilo: 2,22,
2,28 (2 s, 3 Η), protões a: 4,25, 4,95, 5,05 (4 Η), protão indol NH 10,4 (1 H). Análise calculada para C40H50N8O7.l,0HC1.2,8H2O: C, 59,23; H, 6,61; N, 13,81. Encontrada: C, 59,29; H, 6,62; N, 13,44.
Exemplo 102 (3-(3-Indolil)propionil-Lvs(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-(NMe)Asp-(NMe)PheNHo éster N-hidroxi-succinimida do ácido 3-indolil-3-propiónico foi acoplado com Lys(e-benziloxicarbonil)-(NMe)Asp(OBn)-(NMe)PheNH2 (obtido como descrito no Exemplo 59b a partir do péptido do Exemplo 68a), por um processo análogo àquele descrito no Exemplo le. A hidrogenólise como no Exemplo lf, e a acilação com isocianato de 2-metilfenilo e NMM em DMF como descrito no Exemplo lg, originou o composto do título. EM (FAB+) m/e
Exemplo paládio amónio, (M+H)+. 2,10 (2 H, NH), H.
802
Case 4641.PG.02
-118762 (M+Na)+, 740 (M+H) + . τΗ RMN (DMSO-dg) δ singuletos 2,09, 2,17, 2,24; protões a: 4,41 (m), 5,34 (dd, J =
5,52 (dd, J = 5, 10 Hz). Análise calculada para C40H4gN707.0,5— NH40Ac: C, 63,26; H, 6,80; N, 13,50. Encontrada: C, 63,19; H, 6,59; N, 13,55.
Exemplo 103 (3-(3-Indolil)propionil)-Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-(NMe)Asp-a-NalNH2
a. (3-(3“Indolil)propionil)-Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-(NMe)Asp(OBn)-tt-NalNH2
A (3-(3-Indolil)propionil) N-hidroxi-succinimida foi acoplada com HCl.Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil-(NMe)Asp(OBn)-a-Nal-NH2, do Exemplo lOOe, sob condições padrão utilizando N-metil-morfolina em diclorometano e DMF para originar o composto do título.
b. (3-(3-Indolil)propionil)-Lvs(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil) -(NMe)Asp-a-NalNH2
O tetrapéptido do Passo a foi desbenzilado como descrito no #100d com ciclo-hexadieno na presença do catalisador de sobre carbono e de uma quantidade vestigial de formato de para originar o composto do título. EM (FAB+) m/e 776 1H RMN (DMSO-dg) (dois conformeros, ca. 1:1): δ 2,03, S, 3 Η), 4,36, 4,88, 5,32 (3 m, 3 H, protões a), 7,5 (1 7,65 (2 H, NH), 8,5 (1 H, NH), 8,65 (1 H, NH), 10,78 (1 indol NH). Análise calculada para C43H49N707-1/°H2°-1'5CH3C02H: C' 61,50; H, 6/49; N, 11,09. Encontrada: C, 61,18; H, 6,28; N, 11,14.
Exemplo 104 (2-Metil-3-(3-indolil)propionil)-Lvs(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-Asp-(NMe)PheNHn
a. Ácido 2-carboetoxi-3-(3-indolil)-2-metilpropiónico
2-carboetoxi-3-(3-indolil)-2-metilpropionato de etilo (1,8 g, 5,95 mmol) (S. Masanori, e colab., Heterocycles, 1981, 16:941-9) foi adicionado a uma solução de hidróxido de potássio (380 mg, 5,76 mmol) em 4 ml de etanol. A mistura reaccional foi agita72 802
Case 4641.PG.02 —119— da à temperatura ambiente durante toda a noite e, de seguida zv aquecida num banho de vapor durante 2 horas. O etanol foi evaporado, e foi adicionada água (20 ml). A mistura aquosa foi extractada com éter dietílico (3x20 ml). O pH da camada aquosa foi ajustado até aproximadamente 1, e de seguida foi extractada com acetato de etilo. A solução de acetato de etilo foi seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada in vacuo para originar 1,5 g (rendimento de 92%) do composto do título.
b. Éster 2,4,5-triclorofenilo do ácido 3-(3-indolil)-2-metilpropiónico produto do passo a foi adicionado a diglima (15 ml), e a mistura reaccional foi aquecida em refluxo durante 6 horas. A diglima foi removida por destilação em vácuo. 0 resíduo foi purificado por cromatografia flash em gel de sílica eluindo com acetato de etilo/hexano (1:4) para originar propionato de 3-(3-indolil)-2-metilo. 0 éster etílico foi o convertido no ácido carboxílico como descrito no Exemplo 64a, e foi subsequentemente convertido no éster activo de TCP, como descrito no Exemplo 64b, para originar o composto do título.
c. (2-Metil-3-(3-indolil)propionil)-Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil )-Asp-f NMe)PheNHn
O éster do passo b (300 mg, 0,83 mmol), o sal do TFA de Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-Asp-(NMe)PheNH2 (553 mg, 0,83 mmol), o produto do Exemplo 74d, e NMM (182 μ.1, 0,83 mmol) foram combinados em 4,5 ml de DMF, e a mistura reaccional foi deixada sob agitação à temperatura ambiente durante aproximadamente 18 horas. A reacção foi então extinta ao ser vertida numa solução de ácido fosfórico/salmoura. 0 precipitado foi filtrado, dissolvido em ácido acético e liofilizado para originar 267 mg do produto em bruto. 0 produto em bruto foi submetido a cromatografia em gel de sílica eluindo com solução não diluída de Bodansky a 20% e de seguida a 30% em acetato de etilo (solução não diluída de Bodansky = purina/água/ácido acético, 20:11:6). As fracções contendo o produto desejado foram combinadas e concentradas, e o resíduo foi dissolvido em tolueno. A solução de tolueno foi concentrada in vacuo até um óleo amarelo, e este foi dissolvido
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em DMF (1 ml). A solução de DMF foi adicionada, gota a gora, a uma solução de ácido fosfórico fria. 0 sólido foi filtrado, dissolvido em ácido acético e liofilizado para originar 41 mg do composto do título. EM (FAB+) m/e 740 (M+H)+. 1H RMN (DMSO/D2O) (mistura de um par de diastereómeros e dois conformeros) δ Ar-CH3: 2,15, 2,17 (2 S, 3 H); N-CH3: 2,73, 2,75, 2,91, 2,94 (4 s, 3 H); protões a: 4,07-4,30, 4,55-4,68, 4,81-5,00, 5,05-5,15 (4 H). Análise calculada para C40H4gN7O7.l,0H2O: C, 63,39; H, 6,78; N, 12,94. Encontrada: C, 63,59; H, 6,55; N, 12,75.
Exemplo 105 (2-Ciano-3-f3-indolil)propionil)-Lvsf e-N-f 2-metilfenil)aminocarboni1)-Asp-f NMe)PheNH2
O composto do título foi preparado, de acordo com o processo do Exemplo 64, substituindo o tripéptido Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-Asp-PheNH2, pelo tripéptido do Exemplo 56a, Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-Asp-(NMe)PheNH2. EM (FAB+) m/e 773 (M+Na) + . RMN (DMSO-d6/D2O) (mistura de um par de diastereómeros e dois conformeros) δ Ar-CH3: 2,13, 2,15, 2,17 (3 s, 3 H); N-CH3: 2,74, 2,76, 2,93, 2,94 (4 s, 3 H); protões a: 4,08-4,30, 4,57-4,66, 4,84-5,02, 5,08-5,17 (4 H). Análise calculada para c40H46N8°7·1h20: C' 62r49' H, 6,29; N, 14,57. Encontrada: C, 62,32; H, 6,17; N, 14,31.
Exemplo 106 f 2-Aminocarbonil-3-f 3-indolil)propionil)-Lys f e-N-f 2-metilfenil)aminocarbonil)-Asp-f NMe)PheNH2
a. 2-Aminocarbonil-3-(3-indolil)propionato de etilo
O composto do título foi preparado com rendimento de 83% (2,6 g) a partir de gramina e monoamidamalonato de éster monoetílico duma forma semelhante ao processo utilizado por S. Masaroni e colab. fHeterocycles. 1981, 16:941-9) para produzir o 2-ciano-3-(3-indolilJpropionato de etilo.
b. Éster 2,4,5-triclorofenilo do ácido 2-aminocarbonil-3-(3-indolil)propiónico
De acordo com o processo descrito no Exemplo 64a e b, o 2-aminocarbonil-3-(3-indolil)propionato de etilo do Passo a (300
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mg) foi convertido no éster de triclorofenilo (tcp) correspondente com rendimento de 14% (65 mg).
c. (2-Aminocarbonil-3-f 3-indolil)propionil)-Lysfe-N-f 2-metilfenil)aminocarbonil)-Asp-f NMe)PheNHn
O tripéptido do Exemplo 56b, Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil) -Asp-(NMe)PheNH2 (116 mg, 0,174 mmol), foi condensado com o éster de triclorofenilo do Passo b (65 mg, 0,16 mmol) por um processo semelhante àquele descrito no Exemplo le. O produto foi adsorvido sobre gel de sílica e purificado por cromatografia de flash em gel de sílica eluindo com solução não diluída de Bodansky em acetato de etilo, 1:4 (solução não diluída de Bodansky = piridina/água/ácido acético, 20:11:6) e liofilizado a partir de ácido acético para originar 70 mg do composto do título. EM (FAB+) m/e 769 (M+H)+, 791 (M+Na) + . RMN (DMSO/D2O): mistura de um par de diastereómeros e dois conformeros Ar-CH3: 2,11, 2,12 (2 s, 3 H); N-CH3: 2,69, 2,71, 2,90, 2,92 (4 s, 3 H); Protões ai 4,03-4,22, 4,57-4,63, 4,81-4,91, 5,08-5,15 (4 H) . Análise calculada para C40H4gNgOg.l,5H2O.l,5CH3CO2H: C, 58,30; H, 6,48;
N, 12,65. Encontrada: C, 58,20; H, 6,01; N, 12,95.
Exemplo 107 (2-Carboetoxi-2-metil-3-(3-indolil)propionil)-Lvsf e-N-f 2-metilfenil)aminocarbonil)-Asp-(NMe)PheNHn a, f2-Carboetoxi-2-metil-3-f3-indolil)propionil)-Lys(e-N-(2-metilf enil )aminocarbonil)-Asp(OBn)-f NMe)PheNHn
Ácido 2-carboetoxi-3-(3-indolil)-2-metilpropiónico (151 mg,
O, 55 mmol), do Exemplo 104a, o sal do TFA de Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-Asp(OBn)-(NMe)Phe (553 mg, 0,83 mmol), o produto do Exemplo 74d, NMM (0,26 ml, 2,4 mmol) e HOBT (81 mg, 0,6 mmol) foram dissolvidos em diclorometano, e a solução resultante foi arrefecida até 0°C. Foi adicionado EDCI (0,23 g, 1,2 mmol), e a mistura reaccional foi deixada aquecer até à temperatura ambiente. A mistura reaccional foi agitada durante todo o fim-de-semana, e de seguida foi diluída com diclorometano, lavada com solução de ácido clorídrico 1 N e solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada, seca sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada in vacuo. O resíduo foi dissolvido em acetato de
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etilo e filtrado através de uma almofada de gel de sílica. O acetato de etilo foi evaporado in vacuo para originar 0,34 g (rendimento de 69%) do composto do título.
b. 2-Carboetoxi-2-metil-3-(3-indolil)propionil)-Lvs(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-Asp-(NMe)PheNH2
O produto tetrapeptídico do Passo a (0,28 g, 0,31 mmol) foi dissolvido em etanol e hidrogenolisado sobre paládio a 10% sobre carbono. A mistura reaccional foi filtrada através de Celite^ e o filtrado foi concentrado in vacuo para originar 152 mg (rendimento de 60%) do composto do título. EM (FAB+) m/e 812 (M+H)+, 834 (M+Na) + . RMN (DMSO-d6/D2O): (mistura de um par de diastereomeros e dois conformeros) δ -O-CH2CH3: 1,11 (t, 3 H); 2-CH3: 1,13, 1,16, 1,24, 1,27 (3 s, 3 H); Ar-CH3: 2,16, 2,17 (3 s, 3 H); N-CH3: 2,75, 2,76, 2,95, 2,96 (4 S, 3 H)? -O-CH2“CH3: 3,98-4,11 (2 H); protões a: 4,16-4,30, 4,60-4,70, 4,85-5,03, 5,12-5,20 (4 H). Análise calculada para C43H53N3Og.l,5H20: C, 61,56; H, 6,73; N, 11,69. Encontrada: C, 61,66; H, 6,70; N, 11,36.
Exemplo 108 (2-Fluoro-3-(3-indolil)propionil)-Lvs(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil )-Asp-(NMe)PheNHn
O éster 2,4,5-triclorofenilo do ácido 2-fluoro-3-(indol-3-il)propiónico, o produto do Exemplo 63c, foi acoplado com o tripéptido do Exemplo 56b, Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-Asp-(NMe)PheNH2, de acordo com o processo descrito no Exemplo 63d para originar o composto do título. EM (FAB+) m/e 766 (M+Na) + . RMN (DMSO-d6): (mistura de um par de diastereomeros e dois conformeros) δ Ar-CH3: 2,15, 2,16, 2,17 (3 s, 3 H); N-CH3:
2,74, 2,75, 2,91, 2,92 (4 s, 3 H); três protões a e CHF: 4,13-4,17, 4,19-4,24, 4,59-4,66, 4,81-4,90, 4,92-4,98, 5,06-5,14,
5,16-5,24 (4 H). Análise calculada para C3gH4gN7O7F.l,5H2O.l,5CH3CO2H: C, 58,60; H, 6,44; N, 11,39. Encontrada: C, 58,60; H, 6,07; N, 11,42.
J
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Exemplo 109 (2-Fluoro-3-f 3-indolil)propionil)-Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil )-(NMe)Asp-PheNH2 o éster 2,4,5-triclorofenilo do ácido 2-fluoro-3(indol—3—il)propiónico, o produto do Exemplo 63c, foi acoplado com Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-(NMe)Asp-PheNH2, preparado como descrito no Exemplo 60d, de acordo com o processo descrito no Exemplo 64c, para originar o composto do título. EM (FAB+) m/e 744 (M+H)+ 766 (M+Na)+. 1H RMN (DMSO-d6) a 80°C: (mistura de um par de diastereomeros e dois conformeros) Ar-CH3: 2,12, 2,13 (2 s, 3 H); N-CH3: 2,49 (s, 3 H); Três protões a e CH-F: 4,38-4,53, 4,71-4,78, 4,93-5,19 (4 H).
Exemplo 110 (3-f β-Naftil)propionil)-Lys(e-N-f 2-metilfenil)aminocarbonil)-Asp-PheNH2
a. Éster 2,4,5-triclorofenilo do ácido 3-(ff-naftil)propiónico
A uma solução de 388 mg (2,43 mmol) de β-naftaldeído (comercialmente disponível na Aldrich Chemical Company) em THF (10 ml), foi adicionado (carboetoximetileno)trifenilfosforano e, em seguida, a reacção foi deixada à temperatura ambiente durante dois dias. 0 solvente foi evaporado in vacuo. e o resíduo foi submetido a cromatografia em gel de sílica eluido com acetato de etilo/hexanos (1:2) para originar um produto, o qual foi de seguida dissolvido numa mistura de acetato de etilo/metanol, e foi adicionada Pd a 10%/C. A mistura reaccional foi vigorosamente agitada sob 1,013x10^ Pa de hidrogénio durante 2,5 horas, após o que o catalisador foi removido por filtração através de Celite® , e os solventes foram evaporado. 0 resíduo foi dissolvido numa mistura de hidróxido de sódio 1 N/THF/metanol e deixado à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura reaccional foi acidificada com ácido clorídrico 1 N, e o produto foi extractado com acetato de etilo. A evaporação dos solventes in vacuo originou 200 mg de um resíduo, o qual foi dissolvido numa mistura de acetato de etilo, diclorometano e THF. À solução foram adicionados diciclo-hexilcarbodiimida (DCC, 205 mg, l mmol) e 2,4,5-triclorofenol (200 mg, 1 mmol), e a mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. Os solventes
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foram evaporados in vacuo. e o produto foi purificado por cromatografia em gel de sílica eluindo com acetato de etilo/hexanos (2:3) para originar 355 mg do composto do título como um óleo incolor. 1H RMN (CDC13, 300 MHz) 63,03 (t, 2 H, J = 7,0 Hz), 3,25 (t, 2 H, J = 7,0 Hz), 7,15 (s, 1 Η), 7,35-7,51 (m, 3 H), 7,52 (s, 1 H), 7,70 (br s, 1 Η), 7,78-7,84 (m, 3 H).
b. (3-f6-Naftil)propionil)-Lvs(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-Asp-PheNHg
O éster do Passo a e o tripéptido TFA.Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-Asp-PheNH2 do Exemplo 63d e NMM foram deixados reagir sob as condições reaccionais descritas mp Exemplo lg. O péptido final foi isolado duma forma semelhante para originar o composto do título. EM (FAB+) m/e 723 (M+H)+. 1H RMN (DMSO-dg) 6
1,2 (m, 2 H), 1,35 (m, 2 Η), 1,45 (m, 1 Η), 1,55 (m, 1 Η), 2,15 (s, 3 H), 2,5-2,68 (m, 2 Η), 2,92-3,08 (m, 4 Η), 4,18, 4,35, 4,48 (3 H, protões a), 6,48 (bs, NH), 6,82 (t, 1 H, J = 7 Hz), 7,08 (m, 2 H), 7,12-7,28 (m, 5 Η), 7,33 (d, 1 H, J = 7 Hz), 7,45 (m, 2 H), 7,5 (s, NH), 7,66 (s, 1 Η), 7,8 (m, 4 Η), 7,95 (S, 1 Η), 8,04 (d, J = 6 Hz, NH), 8,23 (d, J = 6 Hz, NH). Análise calculada para C40H46N6°7·Η2Ο: C' 64,85; H, 6,53; N, 11,34. Encontrada: C, 64,10; H, 6,19; N, 11,31.
Exemplo lll (3-(a-Naftil)propionil)-Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-Asp-(NMe)PheNH2
a. Éster 2,4.5-triclorofenilo do ácido 3-(g-naftil)propiónico composto do título foi preparado, de acordo com o processo descrito por Shiosaki e colab. no Pedido Europeu Número 405 506, publicado em 2 de Janeiro de 1991 (Exemplo lia), substituindo o quinolino-3-carboxaldeído pelo α-naftaldeído (comercialmente disponível na Aldrich Chemical Company).
b. (3-(a-Naftil)propionil)-Lvs(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-Asp (OBn) - (NMe) PheNH2
De acordo com o processo descrito no Exemplo 64c, o éster activado do Exemplo Illa e o tripéptido do Exemplo 74d foram acoplados para originar o composto do título.
c. (3-(2-Naftil)propionil)-Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-Asp-(NMe)PheNH2
De acordo com o processo do Exemplo 74h, o produto do Exemplo 111b foi desbenzilado por hidrogenólise para originar o composto do título.
Exemplo 112
Ctp-Lvs(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-Asp-(NMe)PheNHn a-d: preparação alternativa de 4-carboxi-6-oxo-3,4,5,6-tetra-hidro-lH,5H-azocinr4,5,6-clindol (CtpOH)
a. a- (Hidroxi-imino)-0-(4-(carboetoximetil)indol-3-il)propanoato de etilo
A uma solução de 4-(carboetoximetil)indol (830 mg, 4,12 mmol) e etil-bromopiruvato-2-oxima (866 mg, 4,12 mmol) em diclorometano (40 ml), foi adicionado Na2CO3 anidro (2,40 g, 22,66 mmol) à temperatura ambiente. Após agitação à temperatura ambiente durante 16 horas, a mistura foi filtrada e concentrada até à secura. O resíduo foi submetido a cromatografia em gel de sílica eluido com MeOH a 10% em CHCl3/hexano (1:1—>2:1) para originar 0,98 g do composto do título.
b. a-(Amino)-/3-(4-(etoxicarbonilmetil)indol-3-il)-propanoato de etilo
Tiras de alumínio (797 mg, 29,5 mmol) foram amalgamadas por imersão numa solução de cloreto mercúrico (216 mg, 0,80 mmol) em água (80 ml) durante 15 segundos, e de seguida foram sucessivamente lavadas em etanol e em éter dietílico e adicionadas a uma solução do produto do Exemplo 112a (0,98 g, 2,95 mmol) em THF/água (10:1, 49,5 ml). Após agitação durante 3 horas, a mistura foi seca sobre Na2SO4 e filtrada através de Celite ® . 0 filtrado foi concentrado in vacuo para originar 0,82 g do composto do título como um óleo amarelo. TLC Rf = 0,45 (10% MeOH/CHCl3). EM (DC1) m/e 319 (M+H)+. ΧΗ RMN (CDC13, 300 MHz) δ 1,26 (t, J = = 7,2 Hz, 3 H), 1,25 (t, J = 7,2 Hz, 3 Η), 3,00 (ddd, J = 14,7, 8,5, 0,7 Hz, 1 H), 3,25 (m, 1 Η), 3,50 (ddd, J = 14,7, 4,8, 0,7 Hz, 1 H), 4,03 (d, J = 15,5 Hz, 1 Η), 7,09 (br d, J = 2,2 Hz, 2 H), 7,14 (t, J = 8,1 Hz, 1 Η), 7,30 (dd, J = 8,1, 0,9 Hz, 1 Η),
8,12 (br m, indol -NH).
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c. 4-.Carboetoxi-6-oxo-3,4,5,6-tetra-hidro-lH,5H-azocinr4,5.6-clindol
Uma solução do produto do Exemplo 112b (794 mg, 2,94 mmol) em o-xileno (50 ml) foi aquecido a 145°C durante 3 dias sob azoto. A mistura reaccional foi filtrada através de uma camada fina de gel de sílica (60 mm) e o bolo de filtração foi lavado com MeOH a 5% em CHC13. 0 filtrado foi concentrado e o resíduo foi retomado em MeOH/CHCl3/tolueno para precipitar o produto. As duas primeiras colheitas forneceram, 353 mg do composto do título como um sólido amarelo. TLC Rf = 0,50 (10% MeOH/CHCl3). p.f. 229-230°C. EM (DC1) m/e 273 (M+H) + . 1H RMN (CDCl3, 300 MHz) S 1,34 (t, =7,0 Hz, 3 H), 3,55-3,65 (m, 2 Η), 3,76 (d, J = 12,7 HZ, 1 H), 4,20 (d, J = 12,7 HZ, 1 Η), 4,28 (q, J = 7,0 Hz, 2 Η), 4,47 (dd, J = = 9,9, 7,7 HZ, 1 H), 6,87 (d, 1 Η), 7,01 (t, 1 Η), 7,12 (s, 1 Η), 7,24 (d, J = 7,6 Hz, 1 H). Análise calculada para C15H16N2°3*°'2_H2O: C/ 65,30; H, 5,99; N, 10,15. Encontrada: c, 65,35; H, 5,89; N, 10,09.
d. 4-Carboxi-6-oxo-3,4,5,6-tetra-hidro-lH,5H-azocinr4.5,6-clindol (CtpOH)
A uma solução do produto do Exemplo 112c (40 mg, 0,147 mmol) em metanol (1,5 ml), foi adicionada uma solução de NaOH 2 N (981 ml, 0,162 mmol) à temperatura ambiente. Após agitação durante 2 horas, a mistura foi concentrada e o resíduo resultante foi retomado numa solução de NaHC03 saturada, e extractado com CHClg (2x). A camada aquosa foi cuidadosamente acidificada com HCI 4 N até pH 2 e de seguida foi extractada com acetato de etilo (lOx). Os extractos de acetato de etilo foram secos sobre Na2SO4 e concentrados in vacuo para originar 31 mg do composto do título como um sólido opaco. TLC Rf = 0,14 ((piridina/água/CH3CO2H = 20:11:6): :acetato de etilo = 1:3). p.f. 278 - 280eC (dec.). EM (DC1/NH3) m/e 245 (M+H)+, 262 (M+NH4)+. Análise calculada para ^'13·^12^2θ3·θ/^·θ^'4^8θ2: C, 63,60; H, 5,10; N, 11,07. Encontrada: C, 64,00; H, 5,41; N, 10,77.
e. Ctp-Lvs(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-Asp(OBn)-NMe)PheNH2 ácido Ctp foi convertido no éster de N-hidroxi-succinimida como descrito no Exemplo 3a, e o éster activado foi condensado
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com o tripéptido do Exemplo 74d de acordo com o processo descrito no Exemplo 62d para originar o composto do título. EM (FAB+) m/e 871 (M+H+), 893 (M+Na+). 1HRMN (DMSO-d6) (mistura de conformeros ca. 1:1) δ Ar-CH3: 2,15, 2,17 (2 S, 3 H); N-CH3: 2,74, 2,91 (2 S, 3 H)); Protões a, OCO2ÇH2Ph: 4,06-4,34, 4,60-4,70, 4,83-5,13 (6 H).
f. Ctp-Lvs(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-Asp-(NMe)PheNH2
O produto do Exemplo 191a foi desbenzilado por hidrogenólise como descrito no Exemplo lf para originar o composto do título, p.f. 155-200°C, [a]23°D = -97,43° (c 0,35, MeOH). EM (FAB+) m/e 781 (M+H)+, 813 (M+Na)+. 1HRMN (DMSO-d6; T = 30°C): (mistura de conformeros, ca. 1:1) δ Ar-CH3: 2,15, 2,17 (2 s, 3 H) ? N-CH3: 2,63, 2,94 (2 s, 3 H); Protões a & protões β de Ctp. 4,11-4,34,
4,63-4,71, 4,87-4,92, 4,95-5,03, 5,08-5,17 (6 H). Análise calculada para C41H48NgO8.2,5 H2O.0,5CH3CO2H: C, 58,94? H, 6,47? N, 13,09. Encontrada: C, 58,69; H, 5,97; N, 13,25.
Exemplo 113 t-BOC-Trp-Lys(e-N-(3-trifluorometilfenil)aminocarbonil)-AspPheNHn
Uma solução do tetrapéptido do Exemplo lf (50 mg), isocianato de 3-trifluorometilfenilo (comercialmente disponível na Aldrich Chemical Company) e NMM em DMF, foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas, o produto foi isolado como descrito no Exemplo lg para originar o composto do título como um sólido branco.
Exemplo 114 t-BOC-Trp-Nle(6-((2-metilfenil)aminocarbonil)oxi)Asp-(NMe)PheNH2
a. Ácido N-benziloxicarbonil-2-aminoadípico
Uma solução de ácido L-2-aminoadípico (920 mg, 5,71 mmol), trietilamina (2,85 ml, 20,5 mmol) e água (3 ml) em 12 ml de dioxano foi arrefecida até 0°C, e foi adicionada N-benziloxicarboniloxi-succinimida (Cbz-OSu: 1,71 g, 6,85 mmol). A mistura reaccional foi agitada a 0°C durante 2 horas e à temperatura ambiente durante 0,5 horas. A mistura reaccional foi lavada com acetato de etilo e, de seguida, foi acidificada com hidrogeno-sulfato de
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potássio aquoso. A solução ácida foi extractada cora acetato de etilo, e a solução de acetato de etilo foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada in vacuo para originar 1,80 g do composto do título. EM (FAB+) m/e
296 (M+H)+.
b. Ácido 4-(N-benziloxicarbonil-4-oxo-isoxazol-5-il)butírico
A uma solução do ácido N-benziloxicarbonil-2-aminoadípico (1,72 g, 5,83 mmol), do Passo a, em 50 ml de tolueno, foram adicionados paraformaldeído (0,29 g) e ácido p-tolueno-sulfónico (0,06 g). A mistura reaccional foi aquecida em refluxo durante 3 horas, e a água foi recolhida utilizando uma armadilha de Dean-Stark. Foi adicionado acetato de etilo à mistura reaccional, e esta foi lavada com água e extractada com solução de bicarbonato de sódio aquosa diluída. A camada aquosa foi rapidamente acidificada e extractada com acetato de etilo. As camadas de acetato de etilo combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas in vacuo para originar 848 mg (rendimento de 47%) do composto do título. EM (DCI/NH3) m/e 308 (M+H)+, 325 (M+NH4)+.
c. N-Benziloxicarbonil-5-(4-hidroxibutil)-4-oxo-isoxazol
A uma solução de ácido 4-(N-benziloxicarbonil-4-oxo-isoxazol-5-il)butírico (327 mg, 1,06 mmol), do Passo b, em 10 ml de THF a 0°C, foi adicionado 1,1 ml (2,13 mmol) de uma solução 2 M do complexo borano-sulfureto de metilo em THF. A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 1,5 horas, diluída com acetato de etilo e extractada com água. A camada aquosa foi acidificada com hidrogeno-sulfato de potássio e extractada com acetato de etilo. A solução de acetato de etilo foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada in vacuo para originar 324 mg do composto do titulo. EM (DCI/NH3) m/e 294 (M+H)+, 311 (M+NH4)+.
d. N-Benziloxicarbonil-5-(4-(2-metilfenil)carbamoiloxibutil)-4-oxo-isoxazol
A uma solução de N-benziloxicarbonil-5-(4-hidroxibutil)-4-oxo-isoxazol (170 mg, 0,58 mmol) em tolueno seco foi adiciona4
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-129do isocianato de 2-metilfenilo (76 μΐ, 0,61 ramol). A mistura reaccional foi aquecida a aproximadamente 80°C sob azoto durante 0,5 hora. Foi adicionada uma gota de piridina, e o aquecimento continuou durante 1,5 horas adicionais. Foi adicionada uma segunda porção (25 μΐ) de isocianato de 2-metilfenilo, e a mistura reaccional foi aquecida durante outras 2 horas. A mistura reaccional foi então deixada arrefecer até à temperatura ambiente, e foi diluída com acetato de etilo e extractada com água. A camada aquosa foi acidificada com hidrogeno sulfato de potássio e extractada com acetato de etilo. A solução de acetato de etilo foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada in vacuo para originar 240 mg do composto do título. EM (FAB+) m/e 427 (M+H)+.
e. Ácido 2-benziloxicarbonilamino-6-((2-metilfenil)carbamoiloxi-hexanóico
A uma solução de N-benziloxicarbonil-5-(4-(2-metilfenil)carbamoiloxibutil)-4-oxo-isoxazol (220 mg, 0,52 mmol) em 10 ml de metanol foram adicionados 2,9 ml (0,52 mmol) de uma solução de hidróxido de bário aquosa saturada, e a mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 2,5 horas. A mistura reaccional foi então diluída com água e extractada com acetato de etilo. A camada aquosa foi acidificada com ácido clorídrico 3 N e extractada com acetato de etilo. 0 segundo extracto de acetato de etilo foifoifoifoi seco sobre sulfato de sódio anidro, filtrado e concen trado in vacuo. O primeiro extracto de acetato de etilo foi lavado com ácido clorídrico 3 N, concentrado in vacuo. e combinado com o produto obtido a partir da segunda extracção. 0 produto combinado foi lavado com água e salmoura, seco sobre sulfato de sódio anidro filtrado e concentrado in vacuo até um semi-sólido oleoso (224 mg). Este material foi dissolvido em acetato de etilo, e a solução de acetato de etilo foi extractada com cinco porções de solução de bicarbonato de sódio. A camada aquosa foi acidificada e extractada com acetato de etilo. A solução de acetato de etilo foi lavada com água e salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada in vacuo para originar 176 mg do composto do título. EM (FAB+) m/e 415 (M+H)+, 437 (M+Na)+.
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f. 2-(S(-benziloxicarbonilamino-6-(2-metilfenil)aminocarbamoil-oxi-hexanoil-Asp(OBn)-(NMe)PheNH2
Uma solução arrefecida (-15°C a -20°C) de ácido 2-benziloxicarbonilamino-6-((2-metilfenil)aminocarbamoiloxi-hexanóico (50 mg, 0,12 mmol), do Passo e, cloroformato de isobutilo (16 mg, 0,116 mmol) e NMM (12 mg, 0,12 mmol) em 2 ml de diclorometano foi agitada durante 5 minutos. Foi adicionado sal hidrocloreto de Asp(OBn)-(NMe)PheNH2 (67 mg, 0,16 mmol), o produto do Exemplo 16d, seguido por diisopropiletilamina (21 mg, 0,16 mmol), e a mistura reaccional foi agitada a cerca de -15°c a cerca de -20°C durante 1 hora. A mistura reaccional foi deixada aquecer até à temperatura ambiente e agitada durante toda a noite. A mistura foi diluída com acetato de etilo, e sucessivamente lavada com hidrogeno-sulfato de potássio aquoso, H2O, bicarbonato de sódio aquoso, e salmoura, e de seguida foi seca e concentrada para originar 96 mg do produto. EM (DCI/isobutano) m/e 780 (M+H)+,
763.
q. 2-(S)-amino—6—(2-metilfenil)aminocarbamoiloxi-hexanoil-Asp(NMe)PheNH2
A uma solução de 2-(S)-benziloxicarbonilamino-6-(2-metilfenil)aminocarbamoiloxi-hexanoil-Asp(OBn)-(NMe)PheNH2 (91 mg, 0,12 mmol), do Passo f, em 4 ml de ácido acético, foram adicionados 40 mg de paládio a 10% sobre carbono, e a mistura reaccional foi agitada sob uma atmosfera de hidrogénio durante 8 horas. A mistura reaccional foi filtrada, e o sólido foi lavado com metanol. 0 filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para remover o metanol, e foi adicionado ácido clorídrico 4 N/dioxano (100 μΐ). Foi adicionado éter dietílico, e o precipitado resultante foi recolhido por filtração e seco in vacuo para originar 56 mg (rendimento de 79%) do composto do título. 0 produto foi retomado no passo final sem purificação.
h. t-BOC-Trp-2-(S)-amino-6-(2-metilfenil)aminocarbamoiloxi-hexanoil-Asp-(NMe)PheNH2
A uma solução de 2-(S)-amino-6-(2-metilfenil)aminocarbamoiloxi-hexanoil-Asp-(NMe)PheNH2 (51 mg, 0,086 mmol) em DMF (3 ml) a 0°C foram adicionados DIEA (22 μΐ, 0,13 mmol) e éster de N-hidro/ z ουζ
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xi-succinimida de t-BOC-Trp. A mistura reaccional foi aquecer até à temperatura ambiente e, de seguida, foi agitada durante toda a noite. A mistura reaccional foi diluída com água e acidificada com 1 ml de hidrogeno sulfato de potássio aquoso saturado. 0 sólido branco foi filtrado e purificado por cromatografia em gel de sílica eluindo com acetato de etilo/Sl (10:1, SI = = piridina/H2O/HOAc 20:11:6) para originar 49 mg do composto do título. EM (FAB+) m/e 842 (M+H)+. RMN (DMSO-dg) (mistura de díastereómeros, ca. 2:1) S singuletos de metilo: 2,17, 2,18, 2,72, 2,95. protões a, -CH2O-: 3,99, 4,20, 4,30 (0,3 Η), 4,69 (0,3 Η), 4,88 (0,3 Η), 4,98 (0,6 Η), 5,16 (0,6 H). Análise calculada para C44H55N7O10.H20-0,5CH3CO2H: C, 60,73; H, 6,68; N, 11,02. Encontrada: C, 60,62; H, 6,29; N, 11,15.
Exemplo 115 t-BOC-Trp-Lvs(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-Asp-(S)-g-benzilprolinamida
a. N-Trifluoroacetil-L-Phe
Uma suspensão de L-fenilalanina (25 g, 152 mmol) em DMF (100 ml), contendo trietilamina (23,3 ml, 182 mmol) e trifluoroacetato de metilo (15,8 ml, 167 mmol) foi agitada a 0°C, e de seguida à temperatura ambiente durante toda a noite. A solução homogénea foi acidificada com hidrogeno sulfato de potássio aquoso saturado, e de seguida foi extractada com duas porções de acetato de etilo. A fase orgânica combinada foi sucessivamente lavada com água e salmoura, seca sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada in vacuo. 0 resíduo foi cristalizado em éter dietílico/hexano para originar 32 g (rendimento de 99%) do composto do título como agulhas finas, p.f. 119-120°C; [a]23D = 16° (c 2%, EtOH) 1H RMN (CDCI3) δ 3,22 (dd, J = 6 e 15 Hz, 1 Η),
3,31 (dd, J = 6 e 14 Hz, 1 Η), 4,93 (m, 1 Η), 6,72 (br d, J = 7 HZ, 1 H), 7,13 (m, 2 H), 7,32 (m, 3 H). EM (DC1/NH3) m/e 262 (M+H)+, 279 (M+NH4)+.
b. Éster alilico de N-trifluoroacetil-L-fenilalanina
Uma mistura de N-trifluoroacetil-L-Phe (7,6 g, 29,1 mmol), do Passo a, ácido p-tolueno-sulfónico mono-hidratado (0,55 g, 2,9 mmol), álcool alilico (7,9 ml, 116 mmol) e tolueno (100 ml) foi
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aquecida em refluxo durante 4 horas com remoção azeotrópica de água utilizando um aparelho de Dean-Stark. A mistura reaccional arrefecida foi diluída com acetato de etilo, sucessivamente lavada com bicarbonato de sódio aquoso saturado e salmoura, seca sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada in vacuo.
O resíduo foi cristalizado em etanol/água para originar 6,7 g (rendimento de 76%) do composto do título como agulhas opacas, p.f. 44-45°C; [a]23D = 68° (c 1,1, CHC13) 1H RMN (CDC13) δ 3,21 (m, 2 H), 4,17 (m, J = 16 Hz, 2 Η), 4,90 (dd, J = 6 e 16 Hz, 1 H), 5,36 (m, 2 H), 5,89 (m, 1 Η), 6,73 (br d, 1 Η), 7,09 (m, 2 H), 7,30 (m, 3 H). EM (DC1/NH3) m/e 319 (M+NH4)+. Análise calculada para C14H14NOSF3: C, 55,82; H, 4,68; N, 4,65. Encontrada: C, 55,65; H, 4,65; N, 4,64.
c. N-Trifluoroacetil-g-alil-fenilalaninamida
A uma solução de éster alílico de N-trifluoroacetil-Lfenilalanina (4,24 g, 14,1 mmol), do passo b, e trietilamina (10 ml, 72 mmol) em acetonitrilo anidro (50 ml) a 0°C sob azoto, foi adicionada, gota a gota durante um período de 0,5 hora, uma solução de fosgénio em tolueno (32 ml, concentração nominal de 12,5%, 32 mmol). A mistura reaccional foi agitada durante mais 2 horas a 0°C, e de seguida foi vertida em água gelada e extractada com acetato de etilo. A camada orgânica foi sucessivamente lavada com água e salmoura e de seguida concentrada in vacuo. O resíduo foi dissolvido em 200 ml de THF. Uma porção de 150 ml foi tratada com 10 ml de hidróxido de amónio concentrado, agitada à temperatura ambiente durante toda a noite e, de seguida, concentrada in vacuo. 0 resíduo foi submetido ao processamento padrão e purificado por cromatografia em gel de sílica eluindo com acetato de etilo/hexano (1:2 e de seguida 1:1) para originar 2,8 g do produto, o qual foi cristalizado em éter dietílico/hexano para originar 2,21 g (rendimento de 70%) do composto do título, p.f. 124-125°C; -’-Η RMN (CDC13) δ 2,56 (dd, J = 6 e 14 Hz, 1 Η), 5,12 (m, 1 Η), 5,20 (m, 2 H), 5,80 (br m, 1 Η), 7,12 (m, 2 Η), 7,28 (m, 3 H), 7,32 (br s, 1 H). EM (DC1/NH3) m/e 205 (M+H)+. Análise calculada para ci2Hi5N2°2F3: C' 56/°°? Hr 5,04; N, 9,33. Encontrada: C, 55,73; H, 5,02; N, 9,33.
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d. a-Alilfenilalaninamida
A uma solução de N-trifluoroacetil-a-alil fenilalaninamida (500 mg, 0,67 mmol), do Passo c, em metanol (13 ml) foi adicionado hidróxido de bário aquoso saturado (13 ml, 2,3 mmol), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante toda a noite. 0 metanol foi evaporado, a fase residual foi extractada com acetato de etilo (4x), e de seguida o acetato de etilo foi evaporado para originar o intermediário imidazolidinona (¼ RMN (CDClg) δ 1,90 (largo), 2,68 (t, J = 7,5 Hz, 2 Η), 3,08 (d, J = 13 Hz, 1 H),
3,19 (d, J = 13 HZ, 1 H), 5,09-5,24 (m, 2 Η), 5,60 (m, 1 Η), 7,12 (m, 2 Η), 7,21 (m, 2 Η), 7,28 (m, 1 Η)). A imidazolidinona foi dissolvida em metanol (10 ml) e ácido clorídrico 3 N (10 ml), e esta solução foi deixada repousar à temperatura ambiente durante toda a noite e, em seguida, foi concentrada. Um volume igual de acetato de etilo foi adicionado à solução aquosa residual, e o pH foi ajustado até aproximadamente 10-11 pela adição cautelosa de carbonato de sódio sólido. As camadas foram separadas e a fase aquosa foi extractada com acetato de etilo (3x). A fase orgânica combinada foi seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada para originar 340 mg (rendimento de 100%) do composto do título como um sólido branco, p.f. 120-121eC; ·*·Η RMN (CDC13/D2O) δ 2,19 (dd, J = 9 e 13 HZ, 1 H), 2,65 (d, J = 14 Hz, 1 H), 2,80 (dd, J = 7 e 13 Hz, 1 Η), 3,36 (d, J = 14 Hz, 1 Η), 5,10-5,21 (m, 2 Η), 5,81 (m, 1 Η), 7,12 (m, 2 Η), 7,20 (ffl, 2 Η), 7,30 (m, 3 H). EM (CD1/NH3) m/e 301 (M+H)+, 318 (M+NH4)+. Análise calculada para C12H16N2O.0,4H2O: C, 68,15; H, 8,01; N, 13,25. Encontrada: C, 67,84; H, 7,63; N, 13,01.
e. t-BOC-AspfOBn)-a-alilfenilalaninamida
Um processo do anidrido carbónico misto análogo àquele descrito no Exemplo 49d foi utilizado para converter a a-alilfenilalaninamida (270 mg, 1,32 mmol), do Passo d, no composto do título. 0 produto em bruto foi cristalizado de éter dietílico/hexano para originar 460 mg (rendimento de 67%) de uma mistura 1:1 de diastereómeros, p.f. 102-108°C; 1H RMN (CDC13/D2O) δ 1,37 (s) e 1,39 (s) (total de 9 Η), 2,45 (ra, 1 H), 2,59 (m, 1 H), 2,73-2,90 (m, 1 H), 2,90-3,10 (m, 1 Η), 3,13 (d, J = 14 Hz, 0,5 H), 3,22 (d, J = 14 Hz, 0,5 Η), 3,45 (d, J = 14 Hz, 0,5 Η), 3,58
(d, J = 14 HZ, 0,5 H), 4,38 (m, 1 H), 5,05-5,20 (m, 4 H), 5,39 (br m, 1 H), 5,72 (m, 1 H), 6,52 (br m, 1 H), 6,70 (br s) e 6,80 (br s) (total 1 H), 7,15 (m, 2 H), 7,22-7,40 (m, 8 H). EM (FAB+) m/e 510 (M+H)+. Análise calculada para C28H35N3°6: C/ 65'99; H, 6,92; N, 8,25. Encontrada: C, 65,65; H, 6,94; N, 8,15.
f. t-BOC-Asp(OBn)-a-(3-hidroxi-n-propil)fenilalaninamida
A uma solução de borano em THF (1,44 ml de uma solução 1 M,
1,44 mmol) a 0°C sob azoto, foi adicionado ciclo-hexano (0,29 ml, 2,88 mmol) por seringa, e a mistura foi agitada durante 0,5 hora, durante a qual se formou um precipitado branco. Foi adicionada uma solução pré-arrefecida (0°C) t-BOC-Asp(OBn)-α-alilfenilalaninamida (480 mg, 0,92 mmol), do Passo e, em THF anidro (4 ml), e a agitação continuou durante 2 horas a 0°C, e de seguida à temperatura ambiente durante toda a noite. A solução foi diluída com tampão pH 7 e etanol, e tratada com 30% de excesso de H2O2 aquoso e agitada durante toda a noite. A mistura reaccional foi então submetida a partição entre acetato de etilo e salmoura, e a fase aquosa foi extractada com duas porções de acetato de etilo. As soluções de acetato de etilo foram combinadas, secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas. O resíduo (514 mg) foi submetido a cromatografia em gel de sílica eluindo com hexano/acetona (1:1) para originar 266 mg (rendimento de 54%) do composto do título (mistura diastereomérica 1:1) como um sólido incolor, p.f. 75-79°C; l-H RMN (CDCl-j) δ 1,37 (s) e 1,40 (s) (total de 9 H), 1,50-1,71 (m, 2 H), 1,92-2,12 (m) e 2,13-2,27 (m) (total 2 H), 2,21-2,38 (sobreposição dd, J = 6 e 18 Hz e J = 5 e 16 Hz, total 2 H), 3,10 (dd. J = 4,5 e 17 Hz, 2 H), 3,25-3,48 (m, 2 H), 3,61 (m, 2 H), 4,60 (m, 1 H), 5,10 (s) e 5,12 (s) (total 2 H), 5,32 (br m, 1 H), 5,45 (br t, J = 9 Hz, 1 H), 6,42 (br m, 1 H),
7,12 (m, 2 H), 7,16-7,40 (m, 8 H). EM (DCI/NH3) m/e 528 (M+H)+, 545 (M+NH4)+. Análise calculada para C28H37N3O7.0,lH2O: C, 63,52; H, 7,08; N, 7,94. Encontrada: C, 63,21; H, 7,03; N, 7,68.
cr. t-BOC-Asp(OBn)-(R.S)-a-benzilprolinamida
Uma solução de t-BOC-Asp(OBn)-a-(3-hidroxi-n-propil)fenilalaninamida (171 mg, 0,32 mmol), do Passo f, e trifenilfosfina (2 equivalentes) em THF anidro, sob azoto, foi tratada com azodicar-
equivalentes) em THF anidro, sob azoto, foi tratada com azodicarboxilato de diisopropilo (DIAD, 134 mg, 0,66 mmol), e a mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 24 horas. A solução foi concentrada, e foram empregues condições de processamento padrão para originar o produto em bruto. 0 produto foi purificado por cromatografia em camada fina radial em gel de sílica (espessura de 2 mm) eluindo com hexanos/acetona (3:1 a 1:1) para originar 36 mg (rendimento de 21%) do isómero mais móvel (Isómero 1), 73 mg (43% de uma mistura dos diastereómeros) e 35 mg (rendimento de 21%) do isómero menos móvel (Isómero 2).
Isómero 1: Rf 0,44 (1:1 hexano/acetona) . -*-H RMN (300 MHz, CDCl3/MeOH) δ 1,21 (m, 1 Η), 1,43 (s, 9 Η), 1,73 (m, 1 Η), 2,20 (m, 2 H), 2,68 (dd, J = 7,5 e 16,5 HZ, 1 Η), 2,80 (dd, J = 6 e
16,5 Hz, 1 H), 3,16 (m, 1 Η), 3,24 (d, J = 13,5 Hz, 1 Η), 3,78 (d, J = 13,5 Hz, 1 H), 3,86 (m, 1 Η), 4,63 (m, 1 Η), 5,16 (s, 2 H), 7,11 (m, 2 H), 7,20-7,35 (m, 4 Η), 7,36 (m, 4 H). HRMS calculada para C28H3gN3Og: 510,2604; encontrada: 510,2604. [a]23°D = = -87,7°(c 2, CHC13).
Isómero 2: Rf 0,40 (1:1 hexano/acetona) ^H RMN (300 MHz, CDC13/ /MeOH) δ 1,13 (m, 1 Η), 1,49 (S, 9 Η), 1,68 (m, 1 Η), 2,20 (m, 2 H), 2,72 (dd, J = 4 e 17 Hz, 1 Η), 3,13 (dd, J = 10,5 e 17 Hz, 1 H), 3,21 (d, J = 14 Hz, 1 Η), 3,30 (m, 1 Η), 4,88 (m, 1 Η), 5,12 (m, 2 H), 7,13 (m, 2 H), 7,20-7,33 (m, 4 Η), 7,36 (m, 4 H). HRMS calculada para C28H36N3°6: 510,2604; encontrada: 510,2599.
[a]23°D = 44,0° (c 2, CHC13).
h. t-BOC-Trp-Lvs(e-N-f2-metilfenil)aminocarbonil)-AspfOBn)-(R,S)-g-benzilprolinamida produto do Passo g foi desprotegido como no Exemplo 59b, e de seguida foi acoplado com t-BOC-Trp-Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil) -OH como descrito no Exemplo 52b para originar 81 mg do composto do título.
i. t-BOC-Trp-Lvs(e-N-f 2-metilfenil)aminocarbonil)-Asp-f S)-a-benzilprolinamida t-BOC-Trp-Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-Asp(OBn)72 802
Case 4641.PG.02
-136-(R/S.)-a-benzilprolinamida (80 mg, 0,083 mmol), do Passo h, foi desbenzilada de acordo com o processo descrito no Exemplo lf. O produto foi purificado por cromatografia em gel de sílica eluindo com ácido acético a 3% em acetato de etilo para originar 40 mg do composto do título. EM (FAB+) m/e 867 (M+H) + , 889 (M+Na) + . ^H RMN (DMSO-d6) δ singuleto de metilo: 2,10. PhCH2: 3,0 (d, J = 14,5 Hz),, 3,5 (d, J = 14,5 Hz). Protões a: 4,13, 4,19, 4,54. Análise calculada para C46H58N8O9.H2O.1,8 CH3CO2H: C, 59,99; H, 6,82; N,
11,28. Encontrada: C, 59,65: H, 6,43; N, 11,68.
Exemplo 116 t-BOC-Trp-Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-Asp-ChaNH2
a. t-BOC-ChaNHg
A uma solução de t-BOC-ciclo-hexilalanina (2,48 g, 9,2 mmol) em THF (20 ml) arrefecido até -20°C e NMM (0,105 ml, 9,5 mmol), foi adicionado cloroformato de isobutilo (1,6 ml, 12 mmol) e agitado durante 10 minutos. Foram adicionados quatro equivalentes de hidróxido de amónio a 30% (5,3 ml, 37 mmol), e a reacção foi agitada durante toda a noite com aquecimento até à temperatura ambiente. O solvente foi removido in vacuo. e o resíduo foi submetido a partição entre uma solução de ácido fosfórico 1 M e acetato de etilo. A fase orgânica foi adicionalmente lavada com NaHCO3 aquoso (2x) e água. Após secagem (MgSO4), o solvente foi removido in vacuo. e o resíduo sólido foi dissolvido em acetato de etilo e precipitado com a adição de hexano para originar o composto do título puro (2,1 g, rendimento de 84%). EM (Cl/NH3) m/e 271 (M+H) + , 288 (M+NH4)+ 1RMN (CDC13): δ 0,92 (m, 4 Η), 1,1-1,22 (m, 2 H), 1,44 (s, 9 H), 1,6-1,75 (m, 7 Η), 4,18 (m, 1 Η), 4,80 (br s, 1 H), 4,91 (d, J = 8 Hz, 1 Η), 5,59 (br S, 1 Η), 6,21 (br s, 1 H).
b. Hidrocloreto de ciclo-hexilalanina amida
Uma solução de t-BOC-Cha-NH2 (2 g, 7,4 mmol) em 10 ml de cloreto de hidrogénio 1,5 M em ácido acético foi agitada à temperatura ambiente durante 1,5 hora. A reacção foi extinta com a adição de éter dietílico, o qual precipitou o produto. O sólido foi recolhido, lavado com éter fresco e seco (MgSO4) para originar 1,31 g (rendimento de 85%) do composto do título com um pó
J
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Case 4641.PG.02
-137-
branco. EM (C1/NH3) m/e 171 (M+H) + , 188 (M+NH4) + . -’-Η RMN (DMSO-d6): 5 0,8-0,95 (m, 2 Η), 1,08-1,28 (m, 3 Η), 1,38 (m, 1 Η), 1,52-1,82 (m, 7 Η), 3,7 (t, 1 Η), 7,5 (s, NH), 8,24 (bs, 2 H).
c. t-BOC-Trp-Lvs(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-Asp(0Bn)-0H
Uma solução de BOC-Trp-Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-OH, o produto do Exemplo 49c (21,5 g, 38 mmol) e N-hidroxi-succinimida (4,6 g, 39,9 mmol) em DMF (100 ml) a 0°C foi tratada com diciclo-hexilcarbodiimida (8,23 g, 39,9 mmol). A reacção foi agitada durante lha0°Celhà temperatura ambiente. A solução foi filtrada, e o filtrado foi adicionado a uma suspensão de H.Asp(OBn)-OH (11,0 g, 49,4 mmol) e trietilamina (10,6 ml, 76 mmol) em DMF (40 ml). A reacção foi agitada durante 1 h, e de seguida foi filtrada e concentrada. O resíduo em acetato de etilo foi submetido a processamento ácido-básico, e de seguida o produto foi cristalizado em acetato de etilo/heptano para originar
32,5 g. Foi efectuada uma purificação adicional por cromatografia em gel de sílica eluindo com sistemas de MeOH/diclorometano, para originar, após cristalização em acetato de etilo/hexano, 24,2 g (83%) do composto do título. EM (FAB+) m/e 809 (M+K)+, 709 (M-BOC+K)+.
d. t-BOC-Trp-Lvs(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-Asp(OBn)-ChaNH^
O tripéptido do Passo b foi acoplado com HCl.ChaNH2 do Passo b de acordo com o processo descrito no Exemplo la para originar o composto do título.
e. t-BOC-Trp-Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-Asp-ChaNH2 tripéptido do Passo d foi desbenzilado por hidrogenólise de acordo com o processo descrito no Exemplo 176d para originar o composto do título. EM (FAB+) m/e 833 (M+H)+, 855 (M+Na)+. 1H RMN (DMSO-d6) δ 2,18 (s, 3 H, metilo), 4,12-4,28, 4,45 (m, 4 H, protões a), 6,75 (d, J = 9 Hz, 1 H, NH), 6,9 (bs, 1 H, NH), 7,42 (bs, 1 H, NH), 7,84 (bd, J = 9 Hz, NH) 8,03 (bd, J = 9 Hz, NH), 8,11 (bd, J = 8 Hz, NH), 10,82 (s, indol-NH).
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Case 4641.PG.02
-138-
Exemplo 117 t-BOC-Trp-Lvs-(e-N-3-(3-piridil)acrilil))-(NMe)Asp(OMe)-(NMe)Phe-
t-BOC-Trp-Lys-(e-N-3-(3-piridil)acri1i1))-(NMe)Asp-(NMe)Phe-NH2 (62 mg, 0,07 mrnol) em DMF, preparado como descrito no Exemplo 68, foi tratado com diazometano em excesso em éter. A reacção foi imediata e o diazometano em excesso foi extinto com ácido acético. Após evaporação do éter e adição de água, a mistura foi liofilizada. A purificação por HPLC de fase inversa, preparativa, eluindo com ácido trifluoroacético aquoso a 0,1%, originou 22 mg (0,016 mrnol) de produto. EM (FAB+) m/e 905 (M+K)+, 889 (M+Na)+, 867 (M+H)+. RMN (DMSO-dg) δ singuleto de BOC: 1,27; singuletos de metilo; 1,97, 2,71, 3,43; protões a; 4,18 (ra), 4,42 (m), 5,32 (dd, J = 5, 15 Hz), 5,57 (m). Análise calculada para C48H62N8O11-1'1H2O-3^7CF3CO2H,1^2CH3CN: C' 49/35'' H, 5,01; N, 9,49, Encontrada: C, 49,38; H, 5,02; N, 9,49.
Exemplo 118 (NMe)Trp-Lysf e-N-f2-metilfenil)aminocarbonil)-(NMe)Asp(OMe)-(NMe)PheNH2
a. t-BOC-(NMe)Trp-Lvs(e-N-benziloxicarbonil)-(NMe)Asp(Bzl)-(NMe)Phe-NHo
Um excesso de duas vezes do anidrido simétrico, obtido a partir de t-BOC-(NMe)Trp-OH (preparado duma forma semelhante àquela descrita no Exemplo 66b), foi acoplado com Lys(e-benziloxicarbonil)-(NMe)Asp(OBn)-(NMe)PheNH2 (sal do TFA, 0,159 mmol, preparado como descrito no Exemplo 60d). Após processamento extractivo, a mistura em bruto foi deixada repousar em metanol, e de seguida a solução foi concentrada e o resíduo dissolvido em acetato de etilo e lavado com ácido aquoso para remover o produto secundário (NMe)Trp-OMe. A fase orgânica foi seca e concentrada para originar o produto em bruto o qual foi combinado com material semelhante duma reacção de ensaio (escala de 0,03 mmol) e de um ensaio utilizando o processo de EDCI/HOBt (escala de 0,33 mmol). Este produto combinado (145 mg, 0,151 mmol) foi então retomado sem purificação adicional.
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Case 4641.PG.02
-139-
b. (NMe)Trp-Lvs(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-(NMe)Asp(OMe)-(NMe)PheNHo
O produto do Passo a foi submetido a hidrogenólise em DMF como descrito no Exemplo 65 para originar t-BOC-(NMe)Trp-Lys-(NMe)Asp-(NMe)PheNH2 em bruto (112 mg, 0,14 mmol), o qual foi tratado com isocianato de 2-metilfenilo (0,016 ml, 0,128 mmol) em DMF na presença de N-metilmorfolina. 0 produto em bruto foi tratado com ácido acético aquoso, liofilizado e, de seguida, submetido a cromatografia (gel de sílica, 90:5:5 acetato de etilo/MeOH/Sl, Sl = piridina/H2O/HOAc 20:11.6) para originar t-BOC-(NMe)Trp-Lys(e-N-(2-metilfenilaminocarbonil)-(NMe)Asp-(NMe)PheNH2 (70 mg, 0,08 mmol). Este intermediário (50 mg, 0,06 mmol) foi tratado com 2 ml de cloreto de hidrogénio 2 M em metanol para efectuar remoção de BOC e esterificação simultâneas. A purificação por HPLC de fase inversa preparativa duma forma semelhante àquela descrita no Exemplo 2 e a combinação com material de um ensaio semelhante subsequente (0,02 mmol) originaram 13 mg (0,014 mmol) do produto. EM (FAB+) m/e 783 (M+H)+. 1H RMN (DMSO-dg) (dois conformeros, ca. 9:1) S singuletos de metilo (principal): 2,07, 2,13, 2,63, 3,41; protões a (principal): 4,37 (m), 5,26 (dd, J = 5, 13 Hz), 5,47 (m); protões a (secundário): 4,49 (m) , 4,66 (m) , 4,81 (m). Análise calculada para C42H55C1N8°7'1^5CH3CO2H: C' 59,43'* H, 6,76; N, 12,32. Encontrada: C, 59,31; H, 6,37; N, 12,45.
Exemplo 119
Isobutiloxicarbonil-Trp-Lys f e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-Asp(OBn)-(NMe)PheNHo
a. Isobutiloxicarbonil-Trp-OH
A uma solução fria (0°C) de triptofano (408 mg, 2 mmol) em hidróxido de sódio 0,2 N (10 ml), foi adicionado bicarbonato de sódio aquoso saturado (10 ml). Foi então adicionado, gota a gota, cloroformato de isobutilo (0,3 ml), e a mistura reaccional foi agitada durante 30 minutos a 0°C e 2 horas à temperatura ambiente. A mistura reaccional foi arrefecida até 0°C e o pH foi ajustado até cerca de 1 com ácido clorídrico aquoso 6 N. A mistura reaccional foi então extractada com diclorometano. A solução de diclorometano foi seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e
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Case 4641.PG.02
-140concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi triturado com hexano para originar 510 mg do composto do título como um sólido branco. 1H RMN (300 MHz, CDC13) δ 0,9 (d, J = 7 Hz, 6 Η), 1,87 (hep, J = 7 Hz, 1 Η), 3,35 (m, 2 Η), 3,85 (m, 2 Η), 4,72 (m, 1 Η), 5,22 (m, 1 Η), 7,02-7,22 (aromático, 3 Η), 7,35 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 7,61 (d, J = 7,5 Hz, 1 Η), 8,12 (br s, 1 H).
b. Isobutiloxicarbonil-Trp-Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-Asp(OBn)-(NMe)PheNH2 produto tripeptídico do Exemplo 74 d, Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-Asp(OBn)-(NMe)PheNH2, foi acoplado com o isobutiloxicarbonil-Trp-OH do Passo a, utilizando o processo do Exemplo la para originar o tetrapéptido protegido, o qual foi desprotegido por hidrogenólise como descrito no Exemplo 65 para originar o composto do título. EM (FAB+) m/e 931 (M+H)+. 1H RMN (CDCl3/D2O) (dois conformeros, ca. 1:1) δ (CH3)2C-: 0,86, 0,87, 0,89 (6 H); (CH3)2CH-CH2-O-: 1,82-1,91 (m, 1 H); Ar- Cfí3: 2,18, 2,23 (2 S, 3 H); N-CH3: 2,89, 3,04 (4 s, 3 H); O-CH2-Ph & (CH3)2CH-CH2-O-: 4,97-5,16 (4 H) a-Protões: 4,17-4,27, 4,47-4,60,
4,88-4,95, 5,31-5,40 (4 H). Análise calculada para C51H62N8°9·2H2O: c· 63/34? H, 6,88; N, 11,59. Encontrada: C, 63,24; H, 6,53; N, 11,27.
Exemplo 120 t-BOC-Trp-Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-Asp(0-2-(1-morfolino)etil)-(NMe)PheNH2
a. t-BOC-Asp(g-2-f1-morfolino)etil)-(NMe)PheNH2 t-BOC-Asp-(NMe)PheNH2 (566 mg, 1,44 mmol), EDCI (412 mg,
2,16 mmol) e 4-(2-hidroxietil)morfolina (262 ml, 2,16 mmol) foram combinados em diclorometano (10 ml). A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 4 dias e, de seguida, foi diluída com diclorometano, lavada com bicarbonato de sódio aquoso saturado (3x) e salmoura (2x), seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada para originar 606 mg do produto em bruto. O produto foi purificado por crornatografia em gel de sílica eluindo com etanol em tolueno para originar 321 mg (rendimento de 44%) do composto do título. EM (C1/NH3) m/e 507 (M+H)+. ΣΗ RMN (CDC13) δ 1,39, 1,41 (2 s, 9 Η), 2,43-2,67 (m, 6 H)
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Case 4641.PG.02
-1412,83-3,05 (m, 2 H), 2,96, 3,04 (2 s, 3 Η),
4,18 (m, 2 H), 4,77-4,97 (m, 2 Η), 5,32-5,41
7,13-7,32 (m, 5 H).
5,48-5,56 (m, 2 Η),
b. t-BOC-Trp-Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-Asp(0-2-(l-morf olino)eti1)-(NMe)PheNH2
BOC-Asp(0-2-(1-morfolino)etil)-(NMe)PheNH2 do Passo a foi dissolvido em ácido acético e tratado com uma solução de cloreto de hidrogénio anidro em ácido acético para remover o grupo t-BOC, originando Asp(0-2-(1-morfolino)etil)-(NMe)PheNH2· Uma solução de t-BOC-Trp-Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-OH (71 mg, 0,13 mmol), o produto do Exemplo 49c, ( mg, mmol) em DMF/diclorometano 1:1 (4 ml) foi arrefecida num banho de gelo seco/CCl4, e foi adicionado Asp(0-2-(1-morfolino)etil)-(NMe)PheNH2 (52,6 mg, 0,119 mmol), seguido por HOBT (20 mg, 1,1 equivalentes), EDCI (2,6 mg, 0,137 mmol) e NMM (13 μΐ, 1,05 equivalentes). A reacção foi agitada num banho de gelo seco durante 0,5 hora, e de seguida foi deixada aquecer até à temperatura ambiente. A reacção foi extinta com bicarbonato de sódio aquoso saturado frio e extractada com acetato de etilo. A solução de acetato de etilo foi seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada in vacuo. 0 resíduo foi submetido a cromatografia em gel de sílica pré-tratado com NMM eluindo com um gradiente de metanol em diclorometano para originar 83,5 mg (rendimento de 74%) do composto do título. EM (FAB+) m/e 954 (M+H)+. 1H RMN (DMSO-d6): mistura de conformeros δ Boc: 1,29 (s, 9 H) Ar-CH3: 2,15, 2,16 (2 s, 3 H); N-CH3:
2,74, 2,91 (2 s, 9 H) ,· análise calculada para C50H67NgO10.l,0H2O: C, 61,77; H, 7,15; N, 12,97. Encontrada: C, 61,77; H, 6,28; N, 12,99.
Exemplo 121 t-BOC-Trp-Lvs(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-Asp(0-(OCH2-CO-N(CH3)2))-(NMe)PheNH2
a. Éster benzilico de t-BOC-Asp(g-(OCH2-CO-N(CH3)2n
Uma solução do éster benzilico de t-BOC-Asp (1,4 g, 4,33 mmol), N,N-dimetil-2-hidroxiacetamida (0,50 g, 4,33 mmol) e 50 mg de DMAP em acetato de etilo (50 ml) foi arrefecida até 0’C, e foi adicionado DCC (0,89 g, 4,33 mmol). A mistura reaccional foi dei72 802
Case 4641.PG.02
-142-
xada aquecer até à temperatura ambiente e agitada durante toda a noite. A mistura reaccional foi, de seguida, filtrada, e o filtrado foi concentrado in vacuo. O resíduo foi submetido a cromatografia em gel de sílica eluindo com acetato de etilo em hexano (50%, 70% e 100%) para originar 1,38 g (rendimento de 78%) do composto do título. EM (FAB+) m/e 409 (M+H)+. -4l RMN (DMSO-d6) S 1,37 (S, 9 H), 2,82 & 2,90 (2 s, 6 Η), 2,80-2,87 (2 H, Asp-μ-Η),
4,42-4,49 (m, 1 H), 4,75 (g, 2 Η), 5,13 (s, 2 Η), 7,37 (m, 5 H).
b. t-BOC-Asp(β-(OCHn-CO-Nf CH3) 2) )
A uma solução do éster benzilico de t-BOC-Asp(/3-(OCH2-CO-N(CH3)2) (1/38 g, 3,38 mmol), do Passo a, em 50 ml de metanol à temperatura ambiente, foram adicionados 23 mg de paládio a 10% sobre carbono. A mistura reaccional foi desgaseifiçada e, de seguida, agitada sob uma atmosfera de hidrogénio durante aproximadamente 1 hora. 0 catalisador foi removido por filtração, e o filtrado foi concentrado para originar o composto do título. -*-H RMN (DMSO-d6) δ 1,35, 1,36 (2 s, 9 Η), 2,73, 2,81, 2,84, 2,90, 2,92 (9 H, N-CH3), 4,40-4,51, 4,52-4,86, 5,00-5,09 (4 H, 2-a-H & O-CH2-CO).
c. Anidrido de Γt-BOC-Aspfg-(OCH2-CO-N(ÇH3)2)2
Uma solução de DCC (100 mg, 0,465 mmol) numa quantidade mínima de acetato de etilo foi adicionada a uma solução do produto do Passo b (0,3 g, 0,93 mmol) em 15 ml de acetato de etilo a aproximadamente 0°C-5°C. A mistura reaccional foi agitada a aproximadamente 0°C-5°C durante 1 hora e, de seguida, foi filtrada. O sólido foi lavado com acetato de etilo gelado e retomado no passo seguinte.
d. t-BOC-Asp(8-fOCH2-CO-NfCH3)2))-fNMe)PheNH2
Uma solução do sal hidrocloreto de (NMe)PheNH2 (100 mg,.
0,465 mmol) em 4 ml de DMF foi adicionada ao filtrado gelado (o anidrido simétrico) do Passo c. A solução límpida foi deixada aquecer até à temperatura ambiente e foi agitada durante 4 horas. Foi adicionada uma quantidade catalítica de DMAP, e a agitação continuou durante 20 horas. A mistura reaccional foi, de seguida, submetida a partição entre acetato de etilo (100 ml) e água. A
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camada orgânica foi lavada com ácido clorídrico aquoso a 10% e salmoura. A camada aquosa foi extractada com acetato de etilo. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio anidro, filtradas e concentradas in vacuo. 0 resíduo foi purificado por cromatografia flash em gel de sílica eluindo com acetato de etilo e acetato de etilo/acetona (1:1) para originar 128 mg (rendimento de 58%) do composto do título. EM (FAB+) m/e: 479 (M+H)+, 501 (M+Na)+. ΤΗ RMN (DMSO-d6) δ 1,46, 1,47 (2 S, 9 H), 2,15, 2,16, 2,18 (3 S, 3 Η), 2,73, 2,81, 2,84, 2,89, 2,90 [9 H, -CO-(N-CH3)2 & N-CH3], 4,65-4,88, 5,00-5,12 (5 H, 3-a-H &
o-ch2-co).
e. HC1-Asp(0-(OCH2-CO-N(CH3)2))-(NMe)PheNH2 dipéptido do Passo d foi desprotegido como descrito no
Exemplo ld com ácido clorídrico/ácido acético para originar o composto do título.
f. t-BOC-Lys( e-N-( 2-metilfenil)aminocarbonil)-Asp(iS-fOCHg-CO-N(CH3)2))-(NMe)PheNH2 dipéptido do Passo e (0,33 mmol) foi, de seguida, acoplado com t-BOC-Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-OH (0,12 g, 0,33 mmol), o produto do Exemplo 74, pelo processo do anidrido misto do Exemplo 52b para originar o composto do título. Os dados do espectro de massa e do espectro de 1H RMN foram coerentes com o produto desejado e o tripéptido foi retomado no passo seguinte sem purificação.
q. HCl.Lvs(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-Asp(0-(OCH2-CO-N(CH3)2)-(NMe)PheNHn
O composto do título foi preparado como descrito no Exemplo ld, e foi retomado para o produto final sem purificação.
h. t-BOC-Trp-Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-Asp(g-ÍOCHg-CO-N(CH3)2))-(NMe)PheNH2
A uma solução de HCl.Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-Asp(/3-(OCH2-CO-N(CH3)2) )-(NMe)PheNH2 (0,33 mmol) e t-BOC-Trp hidroxi-succinimida (0,13 g, 0,33 mmol), comercialmente disponível na Sigma Chemical Company, em 3 ml de DMF à temperatura ambiente
sob azoto, foi adicionado DIEA (63 μΐ, 0,36 mmol). A mistura reaccional foi agitada durante 5 horas e, de seguida, foi vertida numa solução de 150 ml de água e 30 ml de solução de ácido clorídrico a 10%. O precipitado foi recolhido por filtração, lavado com água e seco in vacuo à temperatura ambiente para originar 0,261 g (rendimento de 85%) do composto do título como um sólido branco. Uma amostra de 130 mg foi purificada por HPLC preparativa numa coluna Dynamax C-18 eluindo com um gradiente de acetonitrilo/água de 0% a 70% durante 5 minutos. EM (FAB+) m/e 926 (M+H)+, 948 (M+Na)+. 1H RMN (DMSO-d6): mistura de conformeros δ Boc: 1,29 (s, 9 H) Ar-CH3: 2,15, 2,17 (2 s, 3 H); N-CH3: 2,74,
2,79 , 2,83 , 2,86 , 2,88 , 2,90 (6 s, 9 H); Protões a e -O-CH2-CO-N-: 4,15-4,30, 4,67-4,84, 5,02-5,13 (6 H). Análise calculada para Ο48Ηθ3Ν9-Ο10.1,5Η2Ο: C, 61,05; H, 6,95; N, 13,35. Encontrada: C, 60,97; H, 6,76; N, 13,46.
Exemplo 122 (N-((morfolinocarbonilmetil)oxicarbonil)-Trp-Lvs(e-N-(2-metilfenil )aminocarbonil)-Asp(OMe)-(NMe)PheNHg
a. Carbonato de (N-((morfolinocarbonilmetil)oxi))-(4-nitrofenil)
A uma solução de cloroformato de 4-nitrofenilo (0,54 g, 2,66 mmol) em 50 ml de acetato de etilo à temperatura ambiente, foi adicionada, gota a gota durante um período de 20 minutos, uma solução de morfolino-amida do ácido 2-hidroxiacético (0,386 g, 2,66 mmol) e piridina (0,22 ml, 2,66 mmol) em 15 ml de acetato de etilo. A mistura reaccional foi agitada durante toda a noite à temperatura ambiente e, de seguida, foi filtrada. O bolo da filtragem foi lavado com acetato de etilo para originar o composto do título. ΧΗ RMN (CDC13): 3,33-3,46, 3,60-3,71 (m, 8 Η), 4,89 (S, 2 H), 7,42-7,49 (2 HO, 8,24-8,33 (2 H).
b. (N-((morfolinocarbonilmetil)oxicarbonil)-Trp-Lys(e-N-(2-metilfenil )aminocarbonil)-Asp(OMe)-(NMe)PheNH2 t-BOC-Trp-Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-Asp(OMe)-PheNH2, o tetrapéptido do Exemplo 55, foi tratado com ácido clorídrico/ácido acético como descrito no Exemplo ld originando o sal hidrocloreto. A uma solução do sal hidrocloreto do tetrapéptido (152 mg, 0,192 mmol), carbonato de (N-((morfolinocarbonilmetil)72 802
Case 4641.PG.02
-145-
oxi))-(4-nitrofenilo) (59,6 mg, 0,192 mmol) em 3 ml de DMF à temperatura ambiente sob azoto, foram adicionados DIEA (37 μΐ, 0,211 mmol) e uma quantidade catalítica de DMAP. A mistura reaccional foi agitada durante toda a noite e, de seguida, foi adicionada gota a gota a 200 ml de água contendo 30 ml de solução de bicarbonato de sódio a 5%. O precipitado foi filtrado e lavado com água. O sólido (114,5 mg) foi purificado por HPLC à escala preparativa numa coluna de fase inversa eluindo com acetonitrilo em água para originar, após liofilização, 65,1 mg (rendimento de 37%) do composto do título. EM (FAB+) m/e 926 (M+H) + . ^-H RMN (DMSO-d6) (mistura de conformeros, ca. 1:1) 6 Ar-CH3: 2,15, 2,17 (2 s, 3 H); N-CH3: 2,74, 2,80 (2 s, 3 H); CO2CH3: 3,55, 3,57 (2 s, 3 H); Protões d: 4,09-4,32, 4,46-4,63, 4,78-4,92, 4,96-5,10 (4 H). Análise calculada para C47H59NgO11.2H2O: C, 58,66; H, 6,61; N, 13,10. Encontrada: C, 58,67; H, 6,22; N, 12,97.
Exemplo 123 α-Metil-Trp-Lys ((e-N- (2-metilfenil) aminocarbonil) - (NMe) Asp-PheNHn
A uma solução sob agitação de t-BOC-a-metil-D,L-Trp-OH (200 mg, 0,66 mmol), do Exemplo 96a, e NMM (145 μΐ, 1,32 mmol) em 1 ml de THF seco a -15°C, foi adicionado cloreto difenilfosfínico. Após 20 minutos, foram adicionados uma solução do sal do TFA de Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-(NMe)Asp(OBn)-PheNH2 (450 mg, 0,6 mmol), do Exemplo 60d, e NMM (72 μΐ, 0,66 mmol) em 3 ml de DMF a 0°C. A solução foi deixada aquecer lentamente até à temperatura ambiente e foi agitada durante 3 dias. O processamento extractivo ácido-básico originou 520 mg do produto em bruto, o qual foi directamente submetido a tratamento com ácido trifluoroacético/diclorometano 1:1 durante 1 hora à temperatura ambiente para efectuar a remoção do grupo protector t-BOC. Após evaporação dos componentes voláteis, foi adicionado éter dietílico seco para precipitar o produto (440 mg), o qual foi recolhido e seco. Os isómeros foram separado por cromatografia em gel de sílica eluído com acetato de etilo/piridina/água, após a qual as fracções contendo o isómero mais móvel foram combinadas e liofilizadas duas vezes a partir de etanol/água e uma vez a partir de etanol/ácido clorídrico aquoso para originar 165 mg do sal hidrocloreto do produto protegido em benzilo. A hidrogenólise de 160 mg do hidro72 802
Case 4641.PG.02
-146cloreto do éster benzílico em paládio a 10% sobre carbono em isopropanol, seguida por HPLC de fase inversa, preparativa (fase móvel = acetonitrilo/acetato de amónio 50 mM) originou 86 mg do composto do título após liofilização final a partir de ácido trifluoroacético aquoso. EM (FAB+) m/e 755 (M+H)+. 1H RMN (DMSO-d6) á Ar-CH3: 1,50 (s, 3H, metilo a), 2,16 (s, 3 H, Me-Ar), 2,40 (s, 3 H, N-CH3), 4,50, 4,57, 5,22 (3 H, Protões a): Análise calculada para C42H51F3N8O9.0,9CF3COOH.l,lH2O: C, 58,66; H, 6,61; N, 13,10. Encontrada: C, 58,67; H, 6,22; N, 12,97.
Exemplo 124
Metoxicarbonil-Trp-Lvs(f e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-(NMe)Asp-fNMe)PheNHn tripéptido do Exemplo 68b, trifluoroacetato de Lys(e-N-benziloxicarbonil)-(NMe)Asp(OBn)-(NMe)PheNH2 e metoxicarbonil-Trp do Exemplo 81a, foram acoplados de acordo com o processo padrão do anidrido misto descrito no Exemplo 52b para originar o tetrapéptido di-protegido, metoxicarbonil-Trp-Lys(e-N-benziloxicarbonil)-(NMe)Asp(OBn)-(NMe)PheNH2. A hidrogenólise como descrita no Exemplo lf e a adição do grupo 2-metilfenilaminocarbonilo foram levadas a cabo como descrito no Exemplo 24b para originar o composto do titulo. EM (FAB+) m/e 835 (M+Na) + , 813 (M+H) + . ^-H RMN (DMSO-d6) (dois conformeros, ca. 9:1) S singuletos de metilo: 2,04 (s, 3 H), 2,17 (s, 3 Η), 2,76 (s, 3 Η), 3,44 (s, 3 H); protões a: 4,23-4,28 (m, 1 Η), 4,46-4,54 (m, 1 Η), 5,27-5,35 (m, 1 Η) , 5,47-5,54 (m, 1 H); protões a (conformero secundário) 4,48-4,56 (m), 4,64-4,68 (m) , 4,96-5,03 (m) , 5,22-5,27 (m, parcialmente obscurecido). Análise calculada para c42H52N8°9,0'9H2°: C' 6°/84' H, 6,54; N, 13,52. Encontrada: C, 60,79; H, 6,38; N, 13,52.
Exemplo 125 t-BOC-Trp-Lvs(e-N-f 2.3-diclorofenil)aminocarbonil)-Asp-PheNH2
Uma solução de tetrapéptido do Exemplo lf, isocianato de 2,3-diclorometilfenilo (comercialmente disponível na Aldrich Chemical Company) e NMM em DMF foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas como descrito no Exemplo 24. 0 produto foi isolado como descrito no Exemplo lg para produzir o composto do
título como um sólido branco, p.f. 178-181°C. Análise calculada para C42H50NgOgCl2.0,5H2O: C, 56,63; H, 5,77; n, 12,58. Encontrada: C, 56,47; H, 5,73; N, 12,40.
Exemplo 126
Metoxicarbonil-Trp-Lys((e-N-3-(tienil)acrilil)-(NMe)Asp-PheNH2
BOC-Trp-Lys(e-N-benziloxicarbonil)-(NMe)Asp(OBn)-PheNH2, preparado como descrito no Exemplo 66b, foi tratado com ácido trifluoroacético/diclorometano num processo semelhante àquele descrito no Exemplo 60d. O trifluroacetato resultante (230 mg, 0,243 mmol) foi dissolvido em DMF e tratado com NMM (0,267 mmol) e pirocarbonato de dimetilo (0,534 mmol), e a mistura foi deixada sob agitação à temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura foi diluída com acetato de etilo e submetida a processamento ácido-básico, e de seguida o produto em bruto foi purificado por cromatografia em gel de sílica eluindo com acetato de etilo/hexano /ácido acético (78:20:2) para originar 115 mg (0,129 mmol) do tetrapéptido protegido. A hidrogenólise deste material (1097 mg, 0,120 mmol) em DMF como descrita no Exemplo 65 originou um rendimento quantitativo de acetato de metoxicarbonil-Trp-Lys-(NMe)Asp-PheNH2, o qual foi tratado com o éster activo do Exemplo 11a duma forma análoga àquela descrita no Exemplo lg. 0 material em bruto foi purificado por HPLC de fase inversa, preparativa eluindo com acetonitrilo/tampão de acetato de amónio 50 mM (pH 4,5) para originar 45 mg (0,05 mmol) de produto. EM (FAB+) m/e 802 (M+H)+. 1H RMN (DMSO-d6) (dois conformeros, ca. 1:1) δ singuletos de metilo: 2,16, 2,46, 3,26, 3,44; protões a 4,23-4,34 (m, 1 Η),
4,36-4,45 (m, 1 H), 4,53 (m), 4,83 (m), 5,14 (dd, J = 5, 10 Hz),
5,19 (m). Análise calculada para C40H47N7O9S.0,9CH3CO2NH4.0,9CH3C02H: C, 56,59; H, 6,20; N, 11,96. Encontrado: C, 56,50; H, 5,67; N, 11,96.
Exemplo 127
2-Carboetoxi-2-metil-3-(indol-3-il)propionil-Lvs(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-Asp f OBn)-(NMe)PheNH2
A preparação do composto do título encontra-se descrita no
Exemplo 107a. EM (FAB) m/e 902 (M+H)+. 1H RMN (CDC13/D2O): (dois diastereomeros e conformeros) δ 1,52, 1,53, 1,54, 1,55 /3 s, 3
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Case 4641.PG.02
-148H), 2,20, 2,22, 2,34 (S, 3 H, Ar-CH3), 2,89, 2,92, 2,99, 3,07 (4 s, 3 H, N-CH3). Análise calculada para C50H59N7O9.1,0H2O: C, 65,27; H, 6,68; N, 10,27. Encontrada: C, 65,31; H, 6,78; N, 10,27.
Exemplo 128 t-BOC-Trp-Lys(e-N-(4-trifluorometilfenil)aminocarbonil)-Asp-PheNH2
Uma solução do tetrapéptido do Exemplo lf, isocianato de 4trifluorometilfenilo (comercialmente disponível na Alfa Products) e NMM em DMF foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas como descrito no Exemplo 24. 0 produto foi isolado como descrito no Exemplo lg para originar o composto do título como um sólido branco, p.f. 194-197C. Análise calculada para C43H51N8O9F3.H2O.CH3COOH: C, 56,36; H, 5,99; N, 11,68. Encontrada: C, 56,26; H, 6,00; N, 11,66.
Exemplo 129 t-BOC-Trp-Lys(e-N-(2,4-diclorofenil)aminocarbonil)-Asp-PheNHn
Uma solução do tetrapéptido do Exemplo lf, isocianato de 2,4-diclorometilfenilo (comercialmente disponível na Aldrich Chemical Company) e NMM em DMF foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas como descrito no Exemplo 24. O produto foi isolado como descrito no Exemplo lg para produzir o composto do título como um sólido branco, p.f. 183-187°C. Análise calculada para C42H50N8O9Cl2.H2O: C, 56,06; H, 5,83; N, 12,45. Encontrada: C, 56,37; H, 5,72; N, 12,39.
Exemplo 130 (3-Carboxilpropionil)-Trp-Lvs(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-Asp f OBn)-(NMe)PheNH2
Uma solução de trifluoroacetato de Lys(2-metilfenilaminocarbonil)-Asp(OBn)-(NMe)PheNH2, o produto do Exemplo 74d (150 mg, 0,16 mmol), anidrido succínico (18 mg, 0,18 mmol) e DIEA (52 μΐ, 32 /xmol) em DMF foi agitada durante toda a noite à temperatura ambiente. A mistura reaccional foi de seguida diluída com ácido cítrico aquoso frio, filtrada, e o precipitado branco foi lavado diversas vezes com água para originar o tetrapéptido como um
802
Case 4641.PG.02 sólido branco (130 mg, -NH2) + . l-H-NMR (DMSO-d6) metilo δ 2,14, 2,15 (s, 4,20, 4,52, 4,67, 4,86, C50H58N8°10·1t0H2O: C'
-14995%). EM (FAB+) m/e 931 (M+H)' dois conformeros, ca. 1:1; singuletos de 3 H); 2,73, 2,87 (3 H); protões Oi 4,14, 4,98-5,09 (m, 2). Análise calculada para
63,27; H, 6,37; N, 11,82. Encontrada: C,
64,84; H, 6,20; N, 11,52.
Exemplo 131 t-BOC-Trp-Lys(ε-N-f 2-metilfenil)aminocarbonil)-(R)-a-benzilprolamida
Durante a cromatografia do Exemplo 115i, a eluição adicional com HOAc/MeOH/acetato de etilo (10:10:80) originou 8 mg do composto do título. EM (FAB+) m/e 905 (M+K)+. RMN parcial (500 MHz, CD3OD) δ 1,39 (s), 2,20 (s), 3,12 (t, J = 4 Hz, 2 Η), 3,19 (d, J = 7 Hz, PhCH), 3,78 (d, J = 7 Hz, PhCH), 5,05 (dd, J = 2,5 Hz, a-H).
Exemplo 132 t-BOC-Trp-Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-Asp-fenilalaninol
a. HCl.Asp(g-benzil)-fenilalaninol
Uma solução de t-BOC-Asp(OBn) (643 mg), fenilalaninol (300 mg), HOBT (407 mg) e EDCI (456 mg) em diclorometano foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. A mistura foi lavada com ácido fosfórico 1 M, solução de bicarbonato de sódio saturada e salmoura, e de seguida foi seca sobre sulfato de magnésio. A evaporação do solvente produziu um sólido branco. O sólido (300 mg) foi dissolvido numa solução a 0°C de diclorometano (20 ml) e ácido trifluoroacético (10 ml), e agitada durante 3 horas. A reacção foi concentrada, dissolvida em água e liofilizada para produzir o composto do título como um pó branco (288 mg). EM (DC1/NH3) m/e 357 (M+H)+. ΧΗ RMN (CDClg, 300 MHz) δ 2,62-2,81 (m, 2 H), 2,85-3,00 (m, 2 Η), 3,40-3,53 (m, 2 Η), 3,97-4,08 (m, 1 Η),
4,26-4,35 (m, 1 H), 5,02 (S, 2 Η), 7,08-7,38 (m, 10 Η), 7,83 (d, 1 H).
b. t-BOC-Trp-Lvs(e-N-Γ(2-metilfenil)aminocarbonil)-Asp-fenilalaninol
Uma solução de t-BOC-Trp-Lys(e-M-[(2-metilfenil)aminocarbo-
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Case 4641.PG.02
-150nil), o produto do Exemplo 49c, e o sal dipeptídico reagiram para produzir o composto do título como um sólido branco. EM (FAB+) m/e 814 (M+H)+. RMN (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1,08-1,45 (m, 6 H), 1,30 (S, 9 Η), 2,15-2,70 (m, 3 Η), 2,75-3,18 (m, 6 H), 3,78-3,91 (m, 1 Η), 4,18-4,28 (m, 2 Η), 4,45-4,52 (m, 1 Η), 6,80-6,90 (m, 1 H), 6,95 (t, 1 Η), 7,02-7,33 (m, 10H), 7,59 (d, 1 Η) , 8,00 (d, 1 H). Análise calculada para C43H55N7°9·Η2°·0^5CH3“CO2H: C' 61/31' H, 6/90? N, 11,37. Encontrada: C, 61,22; H, 6,50; N, 11,49.
Exemplo 133
3-(3-Indolil)propionil-Lys(ε-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-Asp-PheNHn
O éster 2,4,5-triclorofenilo (TCP) do ácido 3-(indol-3-il)propiónico, preparado como descrito no Exemplo 63c, e o sal trifluoroacetato do tripéptido, Lys((e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil )-Asp-PheNH2, o produto do Exemplo 63d, foram acoplados como descrito no Exemplo 63e, para originar o composto do título. EM (FAB) m/e 712 (M+H) + . XH RMN (DMSO-d6): δ 2,17 (s, 3 H, Ar-CH3),
4,13-4,24, 4,28-4,30, 4,43-4,44 (3 Η, 3a-H). Análise calculada para C38H45N7O7.0,5CH3COOH: C, 63,81; H, 6,39; N, 13,92. Encontrada: C, 63,14; H, 6,34; N, 13,36.
Exemplo 134 (NMe)Trp-Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-Asp-PheNH2
a. t-BOC-(NMe)Trp-Lvs(e-N-benziloxicarbonil)-Asp(OBn)-PheNH2 t-BOC-(NMe)Trp-OH, o produto do Exemplo 69a (0,51 g, 1,59 mmol) foi acoplado com o produto tripeptídico do Exemplo ld utilizando um acoplamento mediado por BOP-C1 semelhante àquele descrito no Exemplo 60b. Após 2 dias, a mistura foi submetida a processamento ácido-básico para originar 1,3 g do produto. EM (FAB+) 933 (M+H)+.
b. t-BOC-(NMe)Trp-Lvs(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-Asp-PheNH2
A hidrogenólise do produto do Exemplo 134a como no Exemplo lf e a formação de ureia como no Exemplo 24 originaram o composto do título. EM (FAB+) m/e 863 (M+Na)+.
c. Hidrocloreto de (NMe)Trp-Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-Asp-PheNHg produto do Exemplo 134b foi tratado com HCI 4 N/dioxano durante 1,5 hora, e de seguida o solvente foi evaporado e o resíduo triturado com éter etílico. O produto em bruto foi purificado por HPLC de fase inversa, preparativa, numa coluna C-18. As fracções puras foram liofilizadas para originar 8 mg de produto. 1H RMN parcial (500 MHz, DMSO-d6) δ 2,15 (s, 3 Η), 2,20 (s, 3 Η), protões a: 4,25 (m, 1 H), 4,35 (m, 1 Η), 4,45 (m, 1 H). EM (FAB+) m/e 741 (M+H)+.
Exemplo 135 t-BOC-Trp-hLvs (bJ-N-(6-hidroxi-2-naftil)carbonil)-Asp-PheNHn
Partindo de Ν-α-BOC-N-e-Cbz-homolisina, preparada a partir de BOC-D-serina utilizando metodologia análoga àquela de Beaulieu e Schiller (Tetrahedron Lett.. 1988, 29, 2019), a homolisina foi incorporada no tetrapéptido utilizando os processos descritos nos Exemplos lc e le. O produto foi desprotegido como descrito no Exemplo lf, e acilado com o produto do Exemplo 19a como descrito no Exemplo lg. 0 produto foi purificado por cromatografia em gel de sílica eluindo com acetato de etilo/piridina/HOAc/H2O para originar, após liofilização, 29 mg do produto. EM (FAB+) m/e 878 (M+H) + . ^H-NMR (DMSO-d6) δ 1,30 (s, 9 H) ; 4,20-4,40 (m, 4 H, ot-protões).
Exemplo 136 t-BOC-Trp-Lvs(3-quinolinocarbonil)-(NMe)Asp-PheNH2 a. Éster N-hidroxi-succinimida do ácido 3-quinolinocarboxílico
Uma solução de ácido 3-quinolínico (300 mg; comercialmente disponível na Aldrich Chemical Company), N-hidroxi-succinimida (245 mg) e EDCI (349 mg) em diclorometano (20 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. 0 produto foi isolado como descrito no Exemplo lg para produzir 380 mg do composto do título como um sólido branco. EM (Cl/NH3) m/e 271 (M+H)+. ^H RMN (CDC13, 300 MHz) δ 2,97 (br s, 4 Η), 7,18-7,22 (m, 1 Η), 7,89-8,00 (m, 2 H), 8,22 (d, J = 9 Hz, 1 Η), 9,01 (m, 1 Η), 9,49 (d, J = 2 Hz, 1 H).
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Case 4641.PG.02
-152-
b. t-BOC-Trp-Lys(3-guinolinocarbonil)-(NMe)Asp-PheNH2 t-BOC-Trp-Lys-(NMe)Asp-Phe-NH2, o produto do Exemplo 66b, foi tratado com o éster activo do Passo a como descrito no Exemplo lg. A purificação por HPLC de fase inversa preparativa eluindo com acetonitrilo/tampão de acetato de amónio 50 mM (pH 4,5), resultou em 61 mg (0,071 mmol) de produto. EM (FAB+) m/e 864 (M+H) + . -*-H RMN (DMSO-dg) (dois conformeros, ca. 2:1) δ singuletos de metilo: 1,38 (1 Η), 1,89 (2 H); protões a: 4,14 (m, 0,66 H),
4,26-4,44 (m, 1 H), 4,58 (m, 0,33 Η), 4,71 (m, 0,66 Η), 4,87 (m, 0,33 H), 5,12 (m, 0,66 Η), 5,28 (m, 0,33 H). Análise calculada para C46H54NgO.2,7H2O: C, 60,61,· H, 6,58; N, 12,29. Encontrada: C, 60,55; H, 6,23; N, 12,41.
Exemplo 137 t-BOC-Trp-Lvs(e-N-(2-tienilacriloil)-(NMe)Asp-(NMe)PheNH2
BOC-Trp-Lys-(NMe)Asp-(NMe)PheNH2, o produto do Exemplo 68b, reagiu com o éster activo do Exemplo 11a num processo análogo àquele descrito no Exemplo lg. A purificação por HPLC preparativa, eluindo com acetonitrilo/tampão de acetato de amónio 50 mM (pH 4,5), resultou em 59 mg (0,069 mmol) de produto. EM (FAB-) m/e 857 (M-H), 1H RMN (DMSO-dg) δ singuletos de BOC: 1,22; singuletos de metilo: 1,96, 2,68; protões a: 4,11 (m), 4,34 (m), 5,27 (dd, J = 5, 13), 5,43 (dd, J = 5, 10). Análise calculada para C44H55N7O9S.0,4CH3CO2H.0,lH2O: C, 60,88; H, 6,48; N, 11,09. Encontrada: C, 60,82; H, 6,31; N, 11,11.
Exemplo 138 t-BOC-Trp-Lvs (e-N-(2-metilf enil) aminocarbonil)-Asp (OBn)-(NMe) PíieNH2
A uma solução de trifluoroacetato de Lys(2-metilfenilaminocarbonil)-Asp(OBn)-N(NMe)Phe-NH2, do passo 74d (2,27 g, 3,0 mmol) e BOC-TrpOH (913 mg, 3 mmol) em DMF (12 ml) foram adicionados H0Bt (405 mg, 3,o mmol), N-metilmorfolina (395 ml, 3,6 mmol) e EDCI (632 mg, 3,3 mmol), e a mistura reaccional foi agitada durante 22 horas à temperatura ambiente. A mistura reaccional foi de seguida diluída com ácido cítrico a 10% (150 ml) e filtrada, e o precipitado branco foi lavado com H20 (2x50 ml) e hexano (50 ml) para originar o tetrapéptido (2,72 g, 95%). EM (FAB+) m/e 931 (M+H)+,
J
802
Case 4641.PG.02
-153-
tf
914 (M-NH2) + . ^-H-NMR (DMSO-d6) dois conformeros, ca. 1:1; singuletos de metilo 5 2,15 (s, 3 H); 2,74, 2,89 (3 H); protões a 4,22, 4,28, 4,66, 4,88, 4,98-5,12 (m, 2); 10,78 (br S, 1). Análise calculada para c5oH61N8°9 x 1,5H2O: C, 64,00; H, 6,74; N, 11,71. Encontrada: C, 64,14; H, 6,56; N, 12,10.
Exemplo 139
Propionil-Trp-Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-Asp-(NMe)Phenh2
De acordo com o processo do Exemplo 74g e h, substituindo o cloroformato de 2-adamantilo pelo anidrido de propionilo comercialmente disponível, o tetrapéptido do Exemplo 74f foi acilado e desbenzilado para originar o composto do título. EM (FAB) m/e 797 (M+H)+. 1H EMN (DMSO-d6): (dois conformeros, ca. 1:1) δ 0,83-0,92 (2 t, 3 H), 1,98-2,10 (2 q, 2 Η), 2,15 (s, 3 H, Ar-CH3), 2,79,.
2,94 (2 S, 3 H, N-CH3), 4,10-4,30, 4,48-4,58, 4,62-4,72, 4,83-5,02, 5,12-5,21 (4 Η, 4a-H). Análise calculada para c42H52N8°8*1HOAc,0'5H2O: Cf 61z°9' H/ 6,63; N, 12,94. Encontrada: C, 60,94; H, 6,43; N, 13,05.
Exemplo 140
Isobutiloxicarbonil-Trp-Lvsf e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-fNMe)Asp-PheNH2
O Isobutiloxicarbonil-TrpOH, o produto do Exemplo 119a, foi acoplado com o tripéptido do Exemplo 60d utilizando o processo do anidrido misto do Exemplo 52b. A mistura foi diluída com acetato de etilo e submetida a processamento ácido básico. 0 produto em bruto foi precipitado a partir de etano1/éter/hexano para originar um sólido branco com rendimento de 84%. A hidrogenólise em DMF como no Exemplo 65, seguida por cromatografia do produto em bruto (gel de sílica, acetato de etilo/MeOH/concentrado 1, 90:10:5 (concentrado 1 = piridina/H2O/HOAc 20:11:6)) originou o composto do título com rendimento de 82% após liofilização. EM (FAB+) m/e 841 (M+H)+. 1H RMN (DMSO-dg) (dois conformeros, ca. 1:1) 6 singuletos de metilo: 2,12, 2,16 (3 H), 2,35; protões a:
4,23-4,36 (rn, 1 H), 4,37-4,54 (m, 1,5 Η), 4,85 (m), 5,13 (dd, J = 5, 10), 5,24 (m) . Análise calculada para C44H56N8°9’1'0H2°-0'3~CH3CO2H: C’ 61,08; H, 6,80; N, 12,78.
802
Case 4641.PG.02
-154Encontrada: C, 61,06; H, 6,21; N, 12,89.
Outros Exemplos de compostos do invento, os quais foram preparados de acordo com a metodologia sintética descrita nos Exemplos anteriores, incluem:
t-BOC-Trp-Lys(e-N-(3-fenilpropionil))-Asp-PheNH2;
t-BOC-Trp-Lys(e-N-(3-carboxiquinolil))-Asp-PheNH2.
t-BOC-Trp-Lys(e-N-(4-hidroxifenilacetil))-Asp-PheNH2;
t-BOC-Trp-Lys(e-N-(4-hidroxicinamoil))-Asp-PheNH2;
t-BOC-Trp-Lys(e-N-(3-(3-hidroxifenil)propionil))-Asp-PheNH2; t-BOC-Trp-Lys(e-N-(3 - (3-sulfatilfenil)propionil))-Asp-PheNH2. t-BOC-Trp-Lys(e-N-(3-(4-clorofenil)propionil))-Asp-PheNH2; t-BOC-Trp-Lys(e-N-(4-fenilbutiril))-Asp-PheNH2;
t-BOC-Trp-Lys(e-N-(3-(4-metilfenil)propionil))-Asp-PheNH2; t-BOC-Trp-Lys(e-N-(3-sulfatilcinamoil))-Asp-PheNH2; t-BOC-Trp-Lys(e-N-(3-(4-fluorofenil)propionil))-Asp-PheNH2; t-BOC-Trp-Lys(e-N-(3-(4-trifluorometilfenil)propionil))-Asp-PheNH2;
t-BOC-Trp-Lys(e-N-(3-(3-indolil)acrilil))-Asp-PheNH2;
t-BOC-Trp-Lys (e-N-( jQ-naftoil)) -Asp-PheNH2;
t-BOC-Trp-Lys(e-N-(3-(3,4-di-hidroxifenil)propionil))-Asp-PheNH2; t-BOC-Trp-Lys(e-N-(6-acetoxi-j8-naf toil)) -Asp-PheNH2; t-BOC-Trp-Lys(e-N-(a-ciano-3-hidroxicinamoil))-Asp-PheNH2; t-BOC-Trp-Lys(e-N-(cinamoil))-Asp-PheNH2;
t-BOC-Trp-Lys(e-N-(1-adamantanoil))-Asp-PheNH2;
t-BOC-Trp-Lys(e-N-(4-metoxicinamoil))-Asp-PheNH2;
t-BOC-Trp-Lys(e-N-(4-bromocinamoil))-Asp-PheNH2;
t-BOC-Trp-Lys(e-N-(6-hidroxi-0-naftoil))-Asp-PheNH2;
t-BOC-Trp-Lys(e-N-(2,4-diclorocinamoil))-Asp-PheNH2;
t-BOC-Trp-Lys(e-N-(4-nitrocinamoil))-Asp-PheNH2;
t-BOC-Trp-Lys(e-N-(3,4-dimetoxicinamoil))-Asp-PheNH2;
t-BOC-Trp-Lys(e-N-(4-(3-quinolil)-3-butenoil))-Asp-PheNH2; t-BOC-D-Trp-Lys(e-N-(3-(4-hidroxifenil)propionil))-Asp-PheNH2; t-BOC-D-Trp-Lys(e-N-(4-hidroxicinamoil))-Asp-PheNH2;
t-BOC-a-Nal-Lys(e-N-(3-(4-hidroxifenil)propionil))-Asp-PheNH2; t-BOC-a-Nal-Lys(e-N-(4-hidroxicinamoil))-Asp-PheNH2; t-BOC-jS-Nal-Lys (e-N- (3 - (4-hidroxif enil) propionil)) -Asp-PheNH2; t-BOC-0-Nal-Lys(e-N-(4-hidroxicinamoil))-Asp-PheNH2;
802
Case 4641.PG.02
-155-
t-BOC-D-Trp-Lys(e-N-(3-(4-hidroxifenil)propionil))-Asp-(NMe)PheNH2; t-BOC-D-Trp-Lys(e-N-(4-hidroxicinamoil))-Asp-(NMe)PheNH2; t-BOC-Trp-Lys(e-N-(4-clorocinamoil))-Asp-PheNH2; t-BOC-Trp-Lys(e-N-((6-sulf atil-j8-naftoil)) -Asp-PheNH2; t-BOC-Trp-Lys(e-N-(4-(β-naftil)-3-butenoil))-Asp-PheNH2;
Ctp-Lys(e-N-(3-(4-hidroxifenil)-propionil))-Asp-PheNH2 i j8-Naf toxiacetil-Lys (e-N-(4-hidroxicinamoil)) -Asp-PheNH2 í 3-(3-Indolil)propionil-Lys(e-N-(3-(4-hidroxifenil)propionil))-Asp-PheNH2;
t-BOC-Trp-Lys(e-N-(3-(3-indolil)propionil)-Asp-PheNH2!
t-BOC-Trp-Lys(e-N-(t-BOC-Tyr))-Asp-PheNH2;
t-BOC-Trp-Lys(e-N-(t-BOC-O-sulfatil-tirosil))-Asp-PheNH2;
t-BOC-Trp-Lys(e-N-(t-BOC-Trp))-Asp-PheNH2;
t-BOC-Trp-(ácido 2-aminopimélico(7-tiramida))-Asp-PheNH2;
t-BOC-Trp-Lys(e-N-(3-ciclo-hexilpropionil))-Asp-PheNH2;
t-BOC-Trp-Lys(e-N-(8-hidroxiquinolil-2-carbonil))-Asp-PheNH2; t-BOC-Trp-Lys(e-N-(5-metoxi-indolil-2-carbonil))-Asp-PheNH2; t-BOC-Trp-Lys(e-N-t-BOC-D-Trp)-Asp-PheNH2;
t-BOC-Trp-Lys(e-N-t-BOC-D-Tyr)-Asp-PheNH2;
t-BOC-Trp-Lys(e-N-(5-(benziloxi)indol-2-carbonil))-Asp-PheNH2; t-BOC-Trp-Lys(e-N-(5-cloro-indol-2-carbonil))-Asp-PheNH2; t-BOC-Trp-Lys(e-N-(5-hidroxiindol-2-carbonil))-Asp-PheNH2; t-BOC-Trp-Lys(e-N-(3-metilfenil)aminotiocarbonil)-Asp-PheNH2; t-BOC-Trp ψ(CH2NH)Lys(e-N-4-hidroxicinamoil)-Asp-PheNH2; t-BOC-Trp-Lys(e-N-4-hidroxicinamoil)ψ (CH2NH)Asp-PheNH2; t-BOC-Trp-Lys(e-N-(4-fenoxifenil)aminocarbonil)-Asp-PheNH2; t-BOC-Trp-Lys(e-N-(s-2-(α-naftil)etilaminocarbonil))-Asp-PheNH2; t-BOC-Trp-Lys(e-N-(2,6-dimetilfenil)aminocarbonil)-Asp-PheNH2; t-BOC-Trp-Lys(e-N-(alilaminocarbonil))-Asp-PheNH2; t-BOC-Trp-Lys(e-N-(benzilaminocarbonil))-Asp-PheNH2; t-BOC-Trp-Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-Asp-fenilalaninol; t-BOC-Trp-Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-Asp-(NMe)fenil-alaninol;
t-BOC-Trp-Lys(e-N-(4-hidroxicinamoil))-Asp-PheNH2;
t-BOC-Trp-Orn(5-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-Asp-PheNH2; t-BOC-Trp-Orn(5-N-(4-hidroxicinamoil))-Asp-PheNH2; t-BOC-Trp-hLys(w -N-(4-hidroxifenilcinamoil))-Asp-PheNH2; t-BOC-Trp-(6-amino-l-(4-hidroxifenetilamido)-hept-2-enoil)-Asp72 802
t-BOC-Trp-Lys (e-N- (2-metilfenil) aminocarbonil) -jS-Asp-PheNH2; t-BOC-Trp-(NMe)Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-Asp-PheNH2; t-BOC-Trp-Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-Asp-PheNHMe; t-BOC-Trp-Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-Asp-PheNMe2; t-BOC-Trp-Lys(e-N-(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-Asp-PheOMe.
(2-Carbometoxi-3-(3-indolil)propionil)-Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-Asp-(NMe)PheNH2;
(2-Carboxi-3-(3-indolilJpropionil)-Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil )-Asp-(NMe)PheNH2;
t-BOC-Trp-Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-(NMe)Asp-a-NalNH2; t-BOC- (NMe) Trp-Lys (e -N- (2-metilfenil) aminocarbonil) - (NMe) Asp-Phe-
mh2;
(2-Carboxi-2-metil-3-(3-indolil)propionil)-Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-Asp-(NMe)PheNH2;
(2-Indolil)carbonil-Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-Asp-(NMe)PheNH2;
(2-Quinolil)carbonil-Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-Asp-(NMe)PheNH2;
3-(4-Hidroxi-3-iodofenil)propionil-Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil )-Asp-(NMe)PheNH2;
t-BOC-Trp-Lys(e-N-(2,3-diclorofenil)aminocarbonil)-Asp-PheNH2;
t-BOC-Trp-Lys(e-N-fenilmetilcarbonil)-Asp-PheNH2;
t-BOC-Trp-(ácido 2-amino-subérico(8-(2-metilfenil)arnida)))-Asp-PheNH2;
t-BOC-Trp-Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)V(CH2NH)Asp-Phenh2;
t-BOC-Trp-Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-Asp-(2S)-2-benzil-2-aminoacetonitrilo;
t-BOC-Trp-Lys (e-N- (2-metilfenil) aminocarbonil) -Asp- (2S.) -2-benzil-2-(N-metilamino)acetonitrilo;
t-BOC-Trp-Lys (e-N-(2-metilfenil) aminocarbonil)-(NMe) Asp-(2S.) -2-benzil-2-aminoacetonitrilo;
t-BOC-Trp-Lys(e-N-(2-metilfenil)-aminocarbonil)-Asp-(2S)-2-benzil-2-aminopropino;
t-BOC-Trp-Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-Asp-PheNHNH2;
E-3-(lH-Indol-3-il)-propenil-Lys(e-N-(2-metilfenil)-aminocarbonil )-Asp-PheNH2;
J
802
Case 4641.PG.02
-157-
t-BOC-Trp-hLys(e-N-(2-metilfenil)-aminocarbonil)-Asp-(NMe)PheNH2; t-BOC-Trp-Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-Asp-L-piridilalaninaNH2;
t-BOC-Trp-Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil) (CH2NH)Asp-PheNH2;
t-BOC-Trp-Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-(NMe)Asp-(2S)-benzilaminoacetonitrilo; e
Isobutiloxicarbonil-Trp-Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-(NMe)Asp-PheNH2.
Os compostos de fórmula (I) são agonistas da CCK, os quais são úteis no tratamento e prevenção de desordens relacionadas com a CCK dos sistemas gastrintestinal, nervoso central e reguladores do apetite e da insulina de mamíferos, especialmente humanos. Como agonistas da CCK, são úteis no tratamento e prevenção de desordens neurolépticas, disquinésia tardia, desordens da memória e da cognição, doença de Parkinson, coreia de Huntington, psicose, incluindo esquizofrenia, síndrome de Gilles de la Tourette, diabetes, desordens dos sistemas reguladores do apetite, obesidade, bulimia, no tratamento da dor e no tratamento do abuso de substâncias. Os compostos de fórmula (I) também são úteis na prevenção ou redução da incidência de litíase vesicular ou na estimulação do esvaziamento da vesícula biliar.
A capacidade dos compostos do invento de interagirem com os receptores da CCK e de actuarem como agonistas da CCK pode ser demonstrada in vitro utilizando os protocolos que se seguem.
A CCK-8 [Asp-Tyr(SO3H)-Met-Gly-Trp-Met-Asp-PheNH2], bestatina e fosforamidona foram obtidos de Peptide International (Louisville, KY). EGTA (ácido etileno glicol-bis-(0-aminoetil) Ν,Ν,Ν',Ν'-tetraacético), HEPES (ácido 4-(2-hidroxietil)-l-piperazino-etano-sulfónico) e BSA (albumina sérica bovina) foram obtidos de Sigma Chemical Co. (St. Louis, MO). [125I] - Bolton-Hunter (BH-CCK-8) (actividade específica, 2200 Ci/mmol) foi obtido de New England Nuclear (Boston, MA). Cobaias macho, 250 a 325 g, foram obtidas de Scientific Small Animal Laboratory and Farm (Arlington Heights, IL). Colagenase, código CLSPA foi obtido de Worthington
802
Case 4641.PG.02
-158-
(Frehold, New Jersey).
Protocolo para Experiências de Ligação de Radioligando em Preparações de Membrana Pancreática e Cortical Cerebral de Cobaias
As membranas pancreáticas e corticais foram preparadas como descrito (Lin e Miller, J. Pharmacol. Exp. Ther. 1985, 232:775-780). Em resumo, o pâncreas e o córtex foram removidos e lavados com solução salina gelada. A gordura e os tecidos conjuntivos visíveis foram removidos do pâncreas. Os tecidos foram pesados e homogeneizados separadamente em aproximadamente 25 ml de tampão Tris.HCl 50 mM gelado, pH 7,4, a 4°C com um Brinkman Polytron, na posição 7, durante 30 segundos. Os homogeneizados foram centrifugados durante 10 minutos a 1075 x g e as pelotas foram rejeitadas. Os sobrenadantes foram conservados e centrifugados a 38 730 x g durante 20 minutos. As pelotas resultantes foram re-homogeneizados em 25 ml de tampão Tris-HCl 50 mM com um homogeneizador de vidro - Teflon, 5 percursos para cima e para baixo. Os homogeneizados foram novamente centrifugados a 38 730 x g durante 20 minutos. As pelotas foram, de seguida, resuspensas em HEPES 20 mM, contendo EGTA 1 mM, NaCl 118 mM, KC1 4,7 mM, MgCl2 5 mM, bestatina 100 μΜ, fosforamidona 3 μΜ, pH 7,4 a 22°C com tua homogeneizador de vidro - Teflon, 15 percursos para cima e para baixo. O volume de ressuspensão para o córtex foi de 15-18 ml por grama de peso húmido original e de 60 ml por grama para o pâncreas.
Condições de incubação [125j] Bolton-Hunter-CCK-8 e os compostos em teste foram diluídos com tampão de HEPES-EGTA-sal (ver acima) contendo 0,5% de BSA. A tubos de polistireno de Skatron de 1 ml foram adicionados 25 μΐ dos compostos em teste, 25 μΐ de [125I]BH-CCK-8 e 200 μΐ de suspensão de membrana. A concentração final de BSA foi de 0,1%. Os tecidos corticais foram incubados a 30°C durante 150 minutos e os tecidos pancreáticos foram incubados a 37°C durante 150 min. As incubações terminaram por filtração utilizando Skatron Cell Harvester e matrizes de filtro de microfibras SS32. A ligação específica de [125I]BH-CCK-8, definida como a diferença entre a ligação na ausência e na presença de CCK-8 1 μΜ, foi de
802
Case 4641.PG.02
-15985-90% da ligação total no córtex e de 90-95% no pâncreas. As IC50 foram determinadas a partir da análise de Hill. Os resulta-
dos destes ensaios de ligação estão representados na Tabela 1. Tabela 1
| Composto do | IC50 125I-BH-CCK-8 | (nM) 125I-BH-CCK-8 |
| Exemolo | receptor do tipo A | receptor do tipo |
| 1 | 124 | 6100 |
| 2 | 76 | 4800 |
| 3 | 13 | 470 |
| 4 | 140 | >10000 |
| 5 | 37 | 970 |
| 6 | 71 | 1500 |
| 7 | 65 | 1700 |
| 8 | 200 | 5300 |
| 9 | 21 | 87 |
| 10 | 51 | 4300 |
| 11 | 61 | 845 |
| 12 | 71 | 2900 |
| 13 | 120 | 2100 |
| 14 | 33 | 750 |
| 15 | 65 | 3000 |
| 16 | 30 | 3500 |
| 17 | 7 | 700 |
| 18 | 22 | 3000 |
| 19 | 3,8 | 730 |
| 20 | 3,4 | 570 |
| 21 | 33 | 1200 |
| 22 | 81 | 200 |
| 23 | 130 | 3000 |
| 24 | 3,8 | 1500 |
| 25 | 16 | 1900 |
| 26 | 60 | 770 |
| 27 | 3,8 | 1900 |
| 28 | 16 | 10000 |
| 29 | 26 | 1100 |
| 30 | 21 | 2100 |
| 31 | 51 | 2600 |
| 32 | 170 | 5600 |
| 33 | 4,6 | 4300 |
| 34 | 23 | 990 |
| 35 | 8 | 1500 |
| 36 | 7 | 1400 |
| 37 | 100 | 2900 |
| 38 | 230 | 1900 |
| 39 | 19 | 1300 |
| 41 | 23 | 5700 |
| 42 | 53 | 1200 |
| 43 | 23 | 3400 |
| 44 | 16 | 3200 |
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Case 4641.PG.02
-160Tabela 1
IC50 fnM)
| Composto do | 125I-BH-CCK-8 | 125I-BH-CCK-8 |
| Exemplo | receptor do tipo A | receptor do tip |
| 45 | 34 | 3000 |
| 46 | 26 | 1400 |
| 47 | 160 | 7000 |
| 50 | 15 | 5200 |
| 51 | 28 | 2100 |
| 52 | 93 | 2000 |
| 56 | 12 | 3600 |
| 57 | 120 | 3000 |
| 60 | 4,3 | 10000 |
| 61 | 4,8 | 10000 |
| 63 | 20 | 4500 |
| 64 | 10 | 640 |
| 65 | 68 | 10000 |
| 66 | 35 | 8100 |
| 67 | 40 | 8300 |
| 69 | 14 | >10000 |
| 70 | 13 | >10000 |
| 71 | 4,9 | 5800 |
| 72 | 12 | >9000 |
| 73 | 15 | 3700 |
| 74 | 22 | 8000 |
| 75 | 17 | 10000 ' |
| 76 | 18 | 6400 |
| 77 | 2,3 | 6500 |
| 78 | 1/6 | 5000 |
| 79 | 10 | 7200 |
| 80 | 4,8 | 5200 |
| 81 | 2,1 | >10000 |
| 82 | 4,9 | 4400 |
| 83 | 9,7 | 4900 |
| 84 | 3,0 | 3000 |
| 85 | 5,8 | 10000 |
| 86 | 6,7 | >10000 |
802
Case 4641.PG.02
-161-
Tabela 1
| Composto do | IC50 (nM) | |
| 125I-BH-CCK-8 | 125I-BH-CCK- | |
| Exemplo | receptor do tipo A | receptor do t: |
| 87 | 4,5 | 8400 |
| 88A | 4,4 | >10000 |
| 88B | 3,7 | >10000 |
| 89 | 1,8 | 4600 |
| 90 | 2,7 | 5100 |
| 91 | 19 | >10000 |
| 92 | 5,6 | 5000 |
| 93 | 4,6 | 4200 |
| 94 | 16 | 5600 |
| 95 | 47 | >10000 |
| 96 | 16 | 9300 |
| 97 | 11 | 2600 |
| 98 | 4,9 | 3200 |
| 99 | 67 | >10000 |
| 100 | 8,0 | 12000 |
| 101 | 9,3 | 12000 |
| 102 | 14 | 2500 |
| 103 | 6,1 | 6600 |
| 104 | 200 | 4100 |
| 105 | 20 | 1300 |
| 106 | 13 | >10000 |
| 107 | 21 | 1400 |
| 108 | 14 | 10000 |
| 109 | 15 | >10000 |
| 111 | 77 | >10000 |
| 112 | 6,3 | 900 |
| 113 | 59 | 3000 |
| 115 | 18 | >10000 |
| 116 | 10 | 4000 |
| 120 | 26 | 13000 |
| 123 | 5,9 | >10000 |
| 124 | 4,5 | 2600 |
| 125 | 2,8 | >10000 |
802
Case 4641.PG.02
-162Os resultados indicam que os compostos do afinidade selectiva para os receptores da CCK do
tipo A.
Protocolo para Ensaio de Libertação da Ãmilase
Este ensaio foi executado utilizando o protocolo modificado de Lin e colab., J. Pharmacol. Exp. Ther. 1986, 236:729-734.
Preparação de Ácinos de Cobaia
Os ácinos de cobaias foram preparados pelo processo de Bruzzone e colab. (Biochem. J. 1985, 226:621-624), como se segue. Os pâncreas foram dissecados, e os tecidos conjuntivos e os vasos sanguíneos foram removidos. 0 pâncreas foi cortado em pedaços pequenos (2 mm) com uma tesoura, e colocado num tubo plástico cónico de 15 ml contendo 2,5 ml de tampão HEPES de Krebs-Ringer (KRH) mais 400 unidades por ml de colagenase. A composição do tampão KRH era: HEPES, 12,5 mM; NaCl, 118 mM; KC1, 4,8 mM; CaCl2, 1 mM; KH2P04, 1,2 mM; MgSO4, 1,2 mM; NaHCO3, 5 mM; glucose, 10 mM, pH 7,4. O tampão foi suplementado com 1% de vitaminas MEM, 1% de aminoácidos MEM e 0,001% de aprotinina (inibidor de tripsina básica pancreática). O tubo foi agitado com a mão até a suspensão parecer homogénea (geralmente 5 a 6 minutos), foram adicionados 5 ml de KRH, sem colagenase e com 0,1% de BSA, e o tubo foi centrifugado a 50 x g durante 35 segundos. 0 sobrenadante foi rejeitado e foram adicionados 6 ml de KRH à pelota celular. As células foram trituradas com uma pipeta de vidro e centrifugadas a 50 x g durante 35 segundos. Este processo de lavagem foi repetido uma vez. A pelota celular do último passo de centrifugação foi então ressuspensa em 15 ml de KRH contendo 0,1% de BSA. Os conteúdos foram filtrados através de uma rede de nylon dupla, tamanho 275 e 75 μτ&. 0 filtrado, contendo os ácinos, foi centrifugado a 50 x g durante 3 minutos. Os ácinos foram de seguida ressuspensos em 5 ml de tampão de KRH-BSA durante 30 minutos a 37°C sob 02 a 100%, com uma troca de tampão fresco aos 15 minutos.
Ensaio de Ãmilase
Após o período de incubação de 30 minutos, os ácinos foram ressuspensos em 100 volumes de tampão de KRH-BSA, contendo fosfo72 802
Case 4641.PG.02
-163-
ramidona 3 μΜ e bestatina 100 μΜ. Sob agitação, foram adicionados 400 μΐ de ácinos a tubos de microcentrífuga de 1,5 ml contendo 50 μΐ de CCK-8, tampão, ou compostos de teste. O volume de ensaio final foi de 500 μΐ. Os tubos foram agitados em vórtex e colocados num banho de água a 37°C, sob 02 a 100%, durante 30 minutos. Os tubos foram então centrifugados a 10 000 x g durante 1 minuto. As actividades da amilase no sobrenadante e na pelota celular foram determinadas separadamente após diluições apropriadas em Triton X-100® a 0,1% (um detergente não-iónico disponível na Sigma Chemical Co.), NaH2PO4 20 mM, pH 7,4, pelo teste de Abbott Amylase A-gent® utilizando o Abbott Bichromatic Analyzer 200. A concentração de referência para a CCK-8 na determinação das EC50 dos compostos de fórmula (I) foi de 3 x 10-10 M. Os resultados deste ensaio estão representados na Tabela
Tabela 2: libertação de amilase
Composto do Exemplo EC50 (nM)
3,3
72
24
40
3,0
30
1,0
0,4
4,2
0,5
0,6
7,6
9,1
15
16
3,3
3,7
1,0
1,0
1,0
0,6
0,3
0,7
1,7
802
Case 4641.PG.02
-164Tabela 2: libertação de amilase Composto do Exemplo
89 93
100
103
104
105
107
108 112
113
114
115
116 120
EC50 (nM)
0,24
1,0
0,7
0,21
0,30
6,2
5.6 1,1 1,05
1.3
8.3
1.3 5,0
3.4 3,0
8.7 3,0
4.7 0,3 0,82
Os resultados representados na Tabela 2 indicam que os compostos do invento são agonistas da cck.
A capacidade dos compostos do invento para aumentar a libertação de insulina in vivo pode ser demonstrada utilizando o seguinte protocolo.
Medição da Insulina Plasmática em Ratinhos Após Tratamento com
CCK-8 ou um Agonista da CCK
Em todas as experiências foram utilizados ratinhos macho, pesando de cerca de 20 a cerca de 30 g cada. Os animais foram alimentados com comida e água de laboratório ad libitum. A CCK-8 ou um dos compostos agonistas da CCK de acordo com este invento foi injectado na veia da cauda. Dois minutos mais tarde, os animais foram sacrificados e o sangue foi recolhido em tubos de
J
802
Case 4641.PG.02
-165á
polipropileno de 1,5 ml heparinizados. Os tubos foram centrifugados a 10000 x g durante 2 minutos. Os níveis de insulina foram determinados no sobrenadante, isto é, no plasma, por radio-imunoensaio (RIA) utilizando conjuntos obtidos de Radioassay Systems Laboratory (Carson, CA.) ou de Novo Biolabs (Danbury, CT.). Os resultados deste ensaio estão representados na Tabela 3 e são expressos como o aumento percentual na segregação de insulina relativamente à segregação de insulina observada em ratinhos injectados com uma solução salina. Cada dose foi testada em pelo menos seis ratinhos e os valores apresentados são médias para o grupo de ratinhos testados para cada dose.
Tabela 3
Efeito dos Acronistas da CCK sobre a Segregação de Insulina em Ratinhos
Composto do Exemplo | Dose (nmole/kg) [ % de Aumento da Se-
| | | gregação de Insulina | | Versus Controlo de [ | Solução Salina 1_1 | ||
| 24 | 1 1 10 | 1 1 41 |
| | íoo 1 | 1 112 1 ............................ | |
| 33 | 1 | íoo I | 1 1 238 I |
| CCK-8 | 1 1 3 | 1 | 65 |
| | io | | 85 | |
| | 30 | | 90 | |
| | íoo | | 70 |
Os resultados indicam, que os compostos do invento estimulam a segregação de insulina in vivo.
A capacidade dos compostos do invento para modular a função do sistema nervoso central in vivo pode ser demonstrada utilizando o seguinte protocolo.
802
Case 4641.PG.02
-166Efeito Comportamental dos Aqonistas da CCK em Ratinhos
Ratinhos macho Swiss CD-I (Charles River) (22-27 g) foram providos com comida (Purina Lab Chow) e água abundantes até ao momento da sua injecção com os compostos de teste.
As injecções IP (intra-peritoneais) foram administradas como um volume de 10,0 ml/kg utilizando uma agulha de calibre 26, 0,95 mm (3/8 polegada). As injecções ICV foram administradas por um processo de mão livre semelhante àquele previamente descrito (Haley e McCormick, Br. J. Pharmacol. Chemother.. 1957, 12:12-15). Os animais foram colocados numa grade de metal ligeiramente elevada e dominados pelo polegar e o dedo indicador ao nível dos ombros, imobilizando, deste modo, as suas cabeças. As injecções foram efectuadas com uma agulha de diâmetro 30 com um batente constituído por uma peça de tubagem de tygon para limitar a penetração da agulha a cerca de 4,5 mm abaixo da superfície da pele. A agulha foi inserida perpendicularmente ao crânio num ponto da linha média equidistante dos dois olhos e a uma distância posterior igual a partir do nível dos olhos, de modo que o local da injecção e os dois olhos formam um triângulo equilátero. 0 volume de injecção (5 μΐ) foi expelido suavemente durante um período de aproximadamente 1 segundo.
Imediatamente após as injecções, os ratinhos foram colocados nas suas gaiolas e foi-lhe permitido um período de recuperação de 15 minutos antes do início das observações do comportamento.
Para as observações comportamentais, os ratinhos foram colocados em gaiolas de plástico transparente. Cada gaiola media 19x26x15 cm e continha um local para um suporte de 60 tubos de ensaio em polipropileno no centro da gaiola para aumentar a actividade exploratória. As observações foram efectuadas a cada 30 segundos durante um período de 30 minutos. O comportamento foi comparado entre ratinhos tratados com a droga e ratinhos tratados com um volume igual de portador (geralmente solução salina a 0,9% ou dimetilsulfóxido a 5% em água). A locomoção tal como aqui relatada consistiu quer em locomoção no chão quer em escalada activa no suporte. As diferenças entre os grupos foram analisadas pe72 802
Case 4641.PG.02
-167-
la análise de Newman-Kewels e um nível de probabilidade de p< 0,05 foi aceite como significativo. Cada grupo testado era constituído por 10 animais. Os resultados deste teste estão representados na Tabela 4 e na Tabela 5.
Tabela 4
Supressão da Actividade Locomotora em Ratinhos Após
Administração IP de Aqonistas da CCK
Composto do Exemplo Dose Mínima Eficaz
| CCK-8 | 0,001 | micromol/kg |
| 17 | 1,0 | micromol/kg |
| 24 | 0,03 | micromol/kg |
| 33 | 0,01 | micromol/kg |
Tabela 5
Supressão da Actividade Locomotora em Ratinhos Após
Administração ICV de Agonistas da CCK
| Composto do Exemplo | Dose Mínima Eficaz |
| CCK-8 | 3,0 nmol/ratinho |
| 17 | 10,0 nmol/ratinho |
| 24 | 30,0 nmol/ratinho |
| 33 | 1,0 nmol/ratinho |
J
Os resultados destes testes indicam que os compostos do invento suprimem a actividade locomotora e, deste modo, demonstram propriedades psico-activas.
A capacidade dos compostos do invento para suprimir a alimentação pode ser demonstrada utilizando os seguintes protocolos.
Efeito sobre a Alimentação dos Aqonistas da CCK em Ratazanas
Quarenta ratazanas Sprague-Dawley macho foram submetidas a um horário de 23 horas de privação de alimentos durante quatro dias. No quinto dia, os animais foram divididos em cinco grupos iguais baseados no seu anterior consumo de alimentos (4a dia).
802
Case 4641.PG.02
-168«y· /
Cinco minutos antes da sua hora de alimentação livre (Purina Rat Chow), os animais foram injectados (i.p.) com o veículo, com CCK-8 ou com o composto do Exemplo 13. A quantidade de comida consumida foi medida após subtracção do desperdício. Os resultados deste teste estão representados na Tabela 6.
Tabela 6
Supressão da Alimentação em Ratazanas após a Administração IP de
Agonistas da CCK
Composto Dose Consumo médio de alimentos
| veículo | Mg/kg | 9,40 6,56 | gramas gramas | |
| CCK-8 | 20 | |||
| Exemplo 17 | 1/0 | mg/kg | 3,49 | gramas |
| Exemplo 17 | 3,0 | mg/kg | 1,80 | gramas |
| Exemplo 17 | 9/0 | mg/kg | 1,90 | gramas |
Os resultados deste teste indicam que os compostos do invento reduzem o consumo de alimentos nas ratazanas.
Efeitos sobre a Alimentação da Administração Crónica de CCK-8 e de Agonistas da CCK em Ratazanas
Ratazanas Sprague-Dawley macho adultas, pesando aproximadamente 250 g, foram colocadas numa dieta restrita. As ratazanas foram pesadas todas as manhãs e foi-lhes permitido o acesso a uma dieta líquida (Ensure® ) durante 60 minutos de manhã e 45 minutos ao fim da tarde; os consumos foram registados a cada 15 minutos. Após um período de adaptação à dieta de 8 dias, as ratazanas foram pesadas e injectadas com veículo, CCK-8 (10 nmol/kg), ou composto do Exemplo 33 (1 ou 10 nmol/kg) (ip). Seis a dez minutos mais tarde, as ratazanas foram expostas à dieta, e os consumos foram registados como habitualmente. Não foram administradas injecções antes da alimentação da tarde. Após 11 dias de teste, metade dos animais foram sacrificados enquanto que as ratazanas restantes foram retiradas do tratamento e injectadas com veículo durante 4 dias.
Os gráficos dos consumos de alimentos da manhã e das
802
Case 4641.PG.02 —169— alterações nos pesos corporais para os vários grupos de’ to estão representados nas Figs. 1 e 2, respectivamente ve qualquer diferença entre os grupos nos consumos da modo que estes dados não estão representados). A estatística indicou que a CCK-8 reduz significativamente os consumos apenas no primeiro e último dias do tratamento e não produz efeitos significativos sobre o ganho de peso corporal. Em contraste, o composto do Exemplo 33 (1 nmol/kg) reduziu significativamente os consumos nos dias 1, 2, 3, 5, 6, 7 e 11, eos animais neste grupo apresentaram significativamente menor ganho de peso do que os controlos nos dias 7 e 8 do teste. As ratazanas às quais foi administrada uma dose mais elevada do composto do Exemplo 33 (10 nmol/kg) apresentaram consumos significativamente reduzidos em todos os dias de injecção da droga, e a sua taxa de ganho de peso corporal também diferiu significativamente em relação à dos controlos ao longo de todo o período de teste.
Os resultados deste teste indicam que os compostos do invento reduzem o consumo de alimentos quando administrados de forma crónica.
Efeitos sobre a Alimentação da Administração Aguda de Agonistas da CCK em Ratazanas
O paradigma experimental utilizado nos estudos de alimentação crónica anteriormente mencionados foi empregue para determinar as respostas à dose para os agonistas da CCK deste invento numa base aguda (1 dia). Após um período de adaptação à dieta de 8 dias, as ratazanas foram pesadas e injectadas com veículo, CCK-8 ou composto de teste (ver Tabela 7) em doses variando entre
1-1000 nmol/kg (i.p.). Seis a dez minutos mais tarde, as ratazanas foram expostas à dieta e os consumos foram registados. Não foram administradas injecções antes da alimentação da tarde. Os consumos médios da manhã, como uma percentagem do controlo, foram marcados num gráfico em relação ao log da dose (nmol/kg) a fim de determinar a curva de resposta à dose. Todos os compostos reduziram o consumo de alimentos duma forma dependente da dose. A dose necessária para reduzir o consumo médio de alimentos da manhã em 50% (ED50) foi determinada para cada composto e estes
J
802
Case 4641.PG.02
-170resultados estão representados na Tabela 7
Tabela 7
Supressão da Alimentação (Dieta Líquida) em Ratazanas após
Administração IP de Agonistas da CCK
| Exemplo Número | ED50 | ED25 |
| 17 | 300 | |
| 33 | 4,2 | 0,9 |
| 55 | 6,8 | 1,2 |
| 61 | 2,6 | 0,6 |
| 63 | 193 | 4,0 |
| 66 | 12,3 | 1,9 |
| 67 | 38 | 7,7 |
| 69 | 7,0 | 0,7 |
| 80 | 3,7 | 0,6 |
| 81 | 1,52 | 0,42 |
| 83 | 30 | 3,6 |
| 85 | 11 | 5 |
| 86 | 1,3 | 0,27 |
| 87 | 6,7 | 1,0 |
| 88A | 3,75 | 1,1 |
| 89 | 64,4 | 4,2 |
| 90 | 2,9 | 0,3 |
| 94 | 15,6 | 2,0 |
| 96 | 10,9 | 3,2 |
| 97 | 9,4 | 1,8 |
| 100 | 6,9 | 1,5 |
| 106 | 58,5 | 6,9 |
| 107 | 26,1 | 3,7 |
| 112 | 51 | 7,8 |
| 116 | 7,1 | 1,8 |
| 120 | 12,3 | 2,1 |
| Os resultados deste | teste indicam que os | compostos do inven- |
| to reduzem o consumo de | alimentos em ratazanas | quando administra- |
dos de forma aguda.
802
Case 4641.PG.02
-171A capacidade dos compostos do invento para estimular a contracção da vesícula biliar pode ser demonstrada utilizando o seguinte protocolo.
Contraccão da Vesícula Biliar em Cobaias
Foram obtidas vesículas biliares de cobaias macho (250-300 g). A bilis foi esvaziada através duma pequena incisão e a vesícula biliar foi suspensa num banho de órgãos. 0 tecido foi mantido a 37’C, suspenso em tampão de Krebs-Ringer (mM: NaCl, 118; KC1, 4,7; CaCl2, 2,5; MgCl2, 1,2; NaH2PO4, 1,2; NaHC03, 25; cloreto de colina, 30; glucose, 11) e borbulhado com 95% de O2 5% de C02. As contracções isométricas foram registadas com um polígrafo de Grass. A tensão da linha de base foi fixada a 0,3 gramas. Após equilíbrio durante aproximadamente 30 minutos, foi introduzida CCK-8 (20 mM) e as tensões foram registadas. Após as contracções máximas terem sido atingidas (cerca de 5 minutos), a droga foi lavada por inundação. A adição da CCK-8 foi repetida duas vezes para assegurar a força de contracção constante. Em seguida, foi introduzido o composto do Exemplo 33, e as tensões foram registadas.
A EC50 para a contracção foi de 5,9 nM para a CCK-8 e de 10 nM para o composto do Exemplo 33. (EC50 é a concentração do composto de teste necessária para produzir 50% da contracção máxima provocada pelo composto de teste). A força máxima de contracção do composto do Exemplo 33 era 95% mais elevada do que a da CCK-8.
A capacidade dos compostos do invento para prevenir ou reduzir a formação de litíase vesicular e para estimularem o esvaziamento da vesícula biliar pode ser demonstrada utilizando os processos delineados em Poston e colab., Gastroenterology. 1990, 98:998-999, o qual é aqui incorporado para referência.
Os compostos do presente invento podem ser utilizados sob a forma de sais derivados de ácidos inorgânicos ou orgânicos. Estes sais incluem mas não estão limitados aos seguintes: acetato, adipato, alginato, citrato, aspartato, benzoato, benzeno-sulfonato, bissulfato, butirato, canforato, canforsulfonato, digluconato,
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Case 4641.PG.02
-172-
ciclopentanopropionato, dodecilsulfato, etano-sulfonato, gluco-heptonato, glicerofosfato, hemi-sulfato, heptonato, hexanoato, fumarato, hidrocloreto, hidrobrometo, hidro-iodeto, 2-hidroxi-etano-sulfonato, lactato, maleato, metano-sulfonato, nicotinato,
2- naftaleno-sulfonato, oxalato, pamoato, pectinato, persulfato,
3- fenilpropionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, tartrato, tiocianato, tosilato e undecanoato. Também, os grupos contendo azoto básicos podem ser quaternizados com agentes como: halogenetos de alquilo inferior, tais como cloretos, brometos e iodetos de metilo, etilo, propilo e butilo; sulfatos de dialquilo, como sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo e diamilo; halogenetos de cadeia longa, tais como cloretos, brometos e iodetos de decilo, laurilo, miristilo e estearilo; halogenetos de aralquilo, como brometos de benzilo e fenetilo, e outros. São deste modo obtidos produtos solúveis ou dispersáveis em água ou em óleo.
Os sais farmaceuticamente aceitáveis do presente invento também podem ser sintetizados a partir dos compostos de fórmula (I) os quais contêm uma porção básica ou ácida pelos processos químicos convencionais. Geralmente, os sais são preparados por reacção da base ou ácido livre com quantidades estequiométricas ou com um excesso do ácido ou base, inorgânico ou orgânico, formador do sal desejado num solvente adequado ou em várias combinações de solventes.
Exemplos de ácidos que podem ser empregues para formar sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis incluem ácidos inorgânicos como ácido clorídrico, ácido sulfúrico e ácido fosfórico, e ácidos orgânicos como ácido oxálico, ácido maleico, ácido succínico e ácido cítrico. Outros sais incluem sais com metais alcalinos ou metais alcalino-terrosos, tais como sódio potássio, cálcio ou magnésio, ou com bases orgânicas.
Os sais farmaceuticamente aceitáveis dos ácidos de fórmula (I) também podem ser prontamente preparados por processos convencionais tais como o tratamento de um ácido de fórmula I com uma quantidade apropriada de uma base, tal como um hidróxido de metal z
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-173alcalino ou alcalino-terroso, por ex., sódio, potássio, lítio, cálcio ou magnésio, ou uma base orgânica tal como uma amina, por ex., dibenziletilenodiamina, ciclo-hexilamina, diciclo-hexilamina, trimetilamina, piperidina, pirrolidina, benzilamina e similares, ou um hidróxido de amónio quaternário, tal como hidróxido de tetrametilamónio, e similares.
Quando um composto de fórmula (I) é utilizado como um agonista da CCK num sujeito humano, a dose diária total administrada em doses únicas ou divididas, pode ser em quantidades, por exemplo, de 0,001 a 1000 mg por dia, e mais geralmente de 1 a 1000 mg. As composições de unidade de dosagem podem conter quantidades de submúltiplos da dose para perfazer a dose diária.
A quantidade de ingrediente activo que pode ser combinada com os materiais portadores para produzir uma forma de dosagem única variará dependendo do hospedeiro tratado, do tratamento particular e do modo particular de administração.
Deverá compreender-se, contudo, que o nivel de dosagem específico para qualquer doente em particular dependerá duma variedade de factores incluindo a actividade do composto específico empregue, a idade, o peso corporal, o estado de saúde geral, o sexo, a dieta, o tempo de administração, a taxa de excrecção, a combinação de drogas, e a gravidade da doença particular submetida a terapia.
Os compostos do presente invento podem ser administrados por via sublingual, oral, parentérica, rectal, tópica ou por inalação de pulverizado, em formulações de unidade de dosagem contendo os portadores, adjuvantes e veículos farmaceuticamente aceitáveis não-tóxicos convencionais, como desejado. A administração tópica também pode envolver a utilização da administração transdérmica tais como emplastros transdérmicos ou dispositivos para iontoforese. 0 termo parentérico tal como aqui utilizado inclui injecções subcutâneas, intravenosas, intramusculares, intraesternais ou técnicas de infusão.
802
Case 4641.PG.02
-174As preparações injectáveis, por exemplo, suspensõ^S oleaginosas ou aquosas injectáveis estéreis, podem ser formuladas de acordo com a arte conhecida utilizando agentes dispersantes ou molhantes adequados ou agentes de suspensão. A preparação injectável estéril também pode ser uma solução ou suspensão injectável estéril num diluente ou solvente parentericamente aceitável não-tóxico, por exemplo, uma solução em 1,3-butanodiol. Entre os veículos e solventes aceitáveis que podem ser empregues encontram-se a água, a solução de Ringer e a solução de cloreto de sódio isotónica. Além disso, óleos fixos estéreis são convencionalmente empregues como um meio solvente ou de suspensão. Com este fim, pode ser empregue qualquer óleo fixo brando incluindo mono- ou di-glicéridos sintéticos. Além disso, ácidos gordos como o ácido oleico encontram uso na preparação de injectáveis.
Os supositórios para administração rectal da droga podem ser preparados pela mistura da droga como um excipiente não irritante adequado tal como manteiga de cacau ou polietileno glicóis, os quais são sólidos às temperaturas ordinárias mas líquidos à temperatura rectal e, deste modo, fundirão no recto e libertarão a droga.
As formas de dosagem sólidas para administração oral podem incluir cápsulas, comprimidos, pílulas, pós e grânulos. Nas referidas formas de dosagem sólidas, o composto activo pode ser misturado com pelo menos um diluente inerte tal como sacarose, lactose ou amido. As referidas formas de dosagem também podem incluir, como é prática normal, substâncias adicionais que não diluentes inertes, por ex. , agentes lubrificantes como o estearato de magnésio. No caso de cápsulas, comprimidos e pílulas, as formas de dosagem também podem compreender agentes tampão. Os comprimidos e pílulas podem ser adicionalmente preparados com revestimentos entéricos.
As formas de dosagem líquidas para administrção oral podem incluir emulsões, soluções, suspensões, xaropes e elixires farmaceuticamente aceitáveis, contendo diluentes inertes habitualmente usados na arte, tal como a água. As referidas
802
Case 4641.PG.02
-175composições também podem compreender adjuvantes< ^à'l's‘ ^Omo agentes molhantes, emulsionantes e agentes de suspensão, e agentes adoçantes, saborizantes e perfumantes.
Os agentes presentes também podem ser administrados sob a forma de lipossomas. Tal como é conhecido na arte, os lipossomas são geralmente derivados de fosfolípidos ou outras substâncias lipidicas. Os lipossomas são formados por cristais líquidos hidratados mono- ou multi-lamelares que se encontram dispersos num meio aquoso. Pode ser utilizado qualquer lípido, não-tóxico, fisiologicamente aceitável e metabolizável capaz de formar lipossomas. As composições presentes sob a forma de lipossomas podem conter, para além do tetrapéptido do presente invento, estabilizadores, conservantes, excipientes e similares. Os lípidos preferidos são os fosfolípidos e as fosfatidil colinas (lecitinas), quer naturais quer sintéticas.
Os processos para formar lipossomas são conhecidos na arte. Ver, por exemplo, Prescott, Ed., Methods in Cell Bioloav, volume XIV, Academic Press, New York, N.Y. (1976), pág. 33 e seguintes.
O precedente é meramente ilustrativo do invento e não se destina a limitá-lo aos compostos descritos. As variações e alterações que são óbvias para um especialista na arte destinam-se a estarem situadas dentro do âmbito e natureza do invento, o qual é definido pelas reivindicações anexas.
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Case 4641.PG.02 '•'.ÍW
-176-
Claims (3)
- REIVINDICACÕES1 - Processo de preparação de um composto de fórmulaX-Y-Z-Q na qualX é seleccionado do grupo consistindo em (A) na qual n é 1 ou 2;R1 é seleccionado do grupo consistindo em (1) hidrogénio, (2) hidroxi, (3) halogéneo, (4) alquilo ^-04, (5) alcoxi C^-C^, (6) haloalquilo 0-^-04, (7) alcanoilo 0^-04, (8) alcoxiC1-C4carbonilo C1-C4, (9) alcoxiC1-C4carboniloxi (10) aminocarbonilo, (11) alquilC1-C4aminocarbonilo (12) ciano, (13) R6HN- ondeR6 é seleccionado do grupo consistindo em (a) hidrogénio, (b) alquilo Cj-Cg, (c) C(O)-R7, ondeR7 é seleccionado do grupo consistindo em (i) alquilo ci-cg, onde o grupo alquilo pode estar substituído com 1 a 3 halogéneos ou 1 substituinte seleccionado de entre carbôxi, alco72 802 case 4641.PG.02-177- xiC1-C4carbonilo, aminocarbonilo, alquilC1-C4aminocarbonilo, (alquil C2-C4)2-aminocarbonilo e ciano, (ii) cicloalquilo C3-C10, (iii) arilo Cg-C10 não substituído ou substituído com 1 a 3 substituintes seleccionados de entre halogéneo, hidroxi e alcoxi C1-C4, (iv) arilalquilo C7-C14 não substituído ou substituído com 1 a 3 substituintes seleccionados de entre halogéneo, hidroxi e alcoxi C1-C4, (v) difenil-(alquilo C-l-C4), (vi) alcoxi C^-Cg, onde o grupo alquilo pode estar substituído com 1 a 3 halogéneos ou com um substituinte seleccionado de entre carboxi, alcoxiC1-C4carbonilo, aminocarbonilo C1-C4, (alquil C1-C4)2-aminocarbonilo, hidroxialquilC1-C4aminocarbonilo, morfolinocarbonilo, tiomorfolinocarbonilo, piperidinilcarbonilo, 4-metil-l-piperazinilcarbonilo, hidroxi ou alcoxi (vii) cicloalcoxi C3-C10, (viii) arilo Cg-C10 não substituído ou substituído com 1 a 3 substituintes seleccionados de entre halogéneo, hidroxi e alcoxi C^-C^, (ix) arilalquilo C7-C14, onde o arilo pode estar substituído com 1 a 3 substituintes seleccionados de entre halogéneo hidroxi e alcoxi C3(X) (xi) c4' alquilamino C-^-Cg, cicloalquilamino C3-C10,72 802Case 4641.PG.02-178- de estar substituído com 1 a 3 substituintes seleccionados de entre halogéneo, hidroxi e alcoxi C^-C^, (xiii) aril Cg-C10-alquilamino CyC^, onde o arilo pode estar substituído com 1 a 3 substituintes seleccionados de entre halogéneo, hidroxi e alcoxi C-l-C^ e (d) -S(O)2R8/ ondeR8 é seleccionado de entre (i) alquilo não substituído ou mono-, di- ou tri-substituído com 1 a 3 halogéneos, arilo C^-Cg, e arilalquilo C7-C14;(ii) (iii)R2 é hidrogénio ou alquilo C^-C^;R3 é um carbociclo bicíclico ou heterociclo bicíclico; e R4 e R5 são, cada um, hidrogénio ou, tomados em conjunto são onde R4 e R5 são definidos como acima e o anel indol está não substituído ou substituído com um substituinte seleccionado do grupo consistindo em hidroxi, halo, amino, alquilamino C^-C^, alquilamino (C-^-C^) 2, alcoxi C^-C^, tioalcoxi C^-C^, carboxi, alcoxiC1-C4carbonilo, alquilo C^-C^, cicloalquilo C3-C8, -OSO3H e haloalquilo C^-C^;Y é seleccionado de entre >72 802Case 4641.PG.02-179na qual m é 3, 4 ou 5;R9 é hidrogénio ou alquilo C^-C4;R10 é seleccionado do grupo consistindo emd)G □ 13 N—'H H na qual G é O ou S; e r13 seleccionado do grupo consistindo em (1) alquilo C^-Cg, (ii) alcenilo C2-Cg, (iii) cicloalquilo C3-C10, (iv) heterociclo monocíclico, (v) heterociclo bicíclico (vi) arilo Cg-C10, e (vii) arilo Cg-C10 mono- ou dissubstituído, onde 1 ou 2 substituintes no arilo são seleccionados do grupo consistindo em (a) hidroxi, (b) halogéneo, (c) -OSO3H, (d) nitro, (e) ciano, (f) amino, (g) alquilamino (h) dialquilamino Cj-C^., (i) alquilo (j) haloalquilo Cj-C^ (k) alcoxi C1-C4, (l) alcanoilo C1~C4, (m) alcoxiC1-C4carbonilo, e (n) fenoxi;
- (2) -C(O)-(CH2)p-R14, onde p é 0, 1 ou 2 e R14 é seleccionado do grupo consistindo em (i) cicloalquilo C3-C10, (ii) heterociclo monocíclico, (iii) heterociclo bicíclico72 802Case 4641.PG.02-180- arilo C6-C10, e (ÍV) (V) arilo Cg-C10 mono- ou dissubstituído, onde 1 ou 2 substituintes no arilo são seleccionados do grupo consistindo em (a) hidroxi, (b) halogéneo, (c) -OSO3H, (d) nitro, (e) ciano, (f) amino, (g) alquilamino C1-C4, (h) dialquilamino Cj-C*, (i) alquilo (j) haloalquilo C-l-C^.(k) alcoxi Cj-C4, (l) alcanoílo C-l-C^., (m) alcoxiC^-C^carbonilo, e (n) fenóxi;
- (3) -C(O)-(CH2)q-CR15=CH-R14, onde R14 é definido como acima, q é 0 ou 1, eR15 é hidrogénio ou ciano; eR1·*· e R12 são, cada um, hidrogénio ou tomados em conjunto onde A é -0- ou -CH2-; eR8, R11, R·*·2 e R^·3 são como se definiu acima independentemente ;72 802Case 4641.PG.02-181onde U é -C(O)-, -CH2-, ou -CH2C(O)-;r é 1 quando U é -C(O)- ou -CH2- e r é-CH2C(O)-;R16 é hidrogénio ou alquilo Cj-C4; e R17 é seleccionado de entre0 quando U é (A) -COOH, (B) grupos éster pró-droga de fórmula:OR (4) onde R18 é seleccionado de entre (1) alquilo C-j_-C6, (2) alcenilo C2-C6, (3) cicloalquilo c3~c10'-(CH2)^--NR19R20 onde t é 1, 2 ou 3, e R19 e R29 são seleccionados independentemente um do outro de entre hidrogénio, alquilo C1-C4, alcenilo C2-C4 e hidroxialquilo C^-c4 ou R20 e R21 são tomados em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados para formar /^VV d21 onde V é -CH2-, -CH2CH2-, -CH2-O-, -CH2-Sou -CH2-N(CH3)-, e R21 é hidrogénio ou carboxi, e (5) -(CH2)^.-OR22 onde t é definido como acima e R22 é hidrogénio ou alquilo C^-C4, (6) -CH2-C(O)NR19R20, onde R19 e R20 são definidos como se definiu anteriormente, (7) -CH2-C(O)OR19, onde R19 é seleccionado de entre hidrogénio, alquilo C1-C4, alcenilo C2-C4 e hidroxialquilo C1-C4, e (8) benzilo; e (C) 5-tetrazolil; eQ é72 802Case 4641.PG.02-182*·· ondeR23 é hidrogénio ou alquilo C^-C4,R24 é hidrogénio ou metilo, ouR23 e R24 em conjunto formam -CH2CH2CH2r25 é seleccionado de entre (1) arilo C6-C10, (2) heterociclo monocíclico ou bicíclico e (3) cicloalquilo C3-C10, eR26 é seleccionado do grupo consistindo em (1) (2) (3) (4) (5) (6) onde R27 e R28 são independentemente um do outro hidrogénio ou metilo,-C(0)0-alquilo-C1-C4,-ch2oh,-C=N,-C=CH, e C(O)NHNH2, tomados em conjunto são =0, R11 e R12 tomados em conjunto são =0 e U é C=0, caracterizado por:(a) se acoplarem passo a passo os aminoácidos adequadamente protegidos ou análogos de aminoácidos representados por X, Y, Z e Q, definidos como anteriormente, se removerem os grupos protectores e se funcionalizar a cadeia lateral do aminoácido ou do análogo de aminoácido representado por Y; ou (b) se acoplarem passo a passo os aminoácidos adequadamente protegidos ou análogos de aminoácidos representados por X, Y, onde a cadeia lateral está adequadamente funcionalizada, Z e Q são definidos como anteriormente e se removerem os grupos protectores ; ou (c) se acoplarem os fragmentos do tamanho de dipéptidos ou supe-72 802Case 4641.PG.02-183rior, adequadamente protegidos, compreendendo os referidos fragmentos os aminoácidos ou análogos de aminoácidos representados por X, Y, Z e Q, definidos como anteriormente, se funcionalizar a cadeia lateral do aminoácido ou do análogo de aminoácido representado por Y e se removerem os grupos protectores; ou (d) se acoplarem os fragmentos do tamanho de dipéptidos ou superior, adequadamente protegidos, compreendendo os referidos fragmentos os aminoácidos ou análogos de aminoácidos representados por X, Y, onde a cadeia lateral está apropriadamente funcionalizada, Z e Q, definidos como anteriormente, e se removerem os grupos protectores; ou (e) se acoplarem passo a passo os aminoácidos adequadamente protegidos ou análogos de aminoácidos representados por X, onde a cadeia lateral está adequadamente funcionalizada, Y, Z e Q são definidos como anteriormente e se removerem os grupos protectores ; ou (f) se acoplarem os fragmentos do tamanho de dipéptidos ou superior, adequadamente protegidos, compreendendo os referidos fragmentos os aminoácidos ou análogos de aminoácidos representados por X, onde a cadeia lateral está apropriadamente funcionalizada, Y, Z e Q, definidos como anteriormente, e se removerem os grupos protectores; ou (g) se acoplarem passo a passo os aminoácidos adequadamente protegidos ou análogos de aminoácidos representados por X, Y, onde a cadeia lateral está adequadamente funcionalizada, Z e Q, definidos como anteriormente, se removerem os grupos protectores e se funcionalizar a cadeia lateral do aminoácido ou do análogo de aminoácido representado por X; ou (h) se acoplarem os fragmentos do tamanho de dipéptidos ou superior, adequadamente protegidos, compreendendo os referidos fragmentos os aminoácidos ou análogos de aminoácidos representados por X, Y, onde a cadeia lateral está adequadamente funcionalizada, Z e Q, definidos como anteriormente, se funcionalizar a cadeia lateral do aminoácido ou do análogo de aminoácido representado por X e se removerem os grupos protectores.2 - Processo de preparação de um composto de acordo com a reivindicação 1, onde uma ou mais das ligações amida entre os72 802Case 4641.PG.02-184aminoácidos ou análogos de aminoácidos, representados por X, Y, Z e Q, definidos como anteriormente, está na forma de substituto de ligação carbonil amida reduzido, de tal modo que um ou mais de CR^rS, cr11, R12 e U seja -CH2, caracterizado por compreender para cada substituto de ligação carbonil amida reduzido:(a) a condensação do aminoaldeído, adequadamente protegido, derivado do correspondente aminoácido ou análogo de aminoácido, representado por X, Y e Z, com o grupo amino terminal livre do aminoácido, análogo de aminoácido, dipéptido, análogo de dipéptido, tripéptido ou análogo de tripéptido, seguida por (b) redução da base de Schiff resultante , funcionalização da cadeia lateral do aminoácido ou análogo de aminoácido, representado por Y e remoção dos grupos protectores.3 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar um composto possuindo a fórmula:NH na qual R9, R17 e R23 são, independentemente, hidrogénio ou metilo.4 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar um composto possuindo a fórmula:NH72 802Case 4641.PG.02-185- na qual R10 é seleccionado de entre as opções 2 e 3 na sua definição na reivindicação 1, e R9 e R23 são, independentemente, hidrogénio ou metilo.5 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar t-BOC-Trp-Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-Asp-PheNH2; t-BOC-Trp-Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-Asp-(NMe)PheNH2; t-BOC-Trp-Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-(NMe)Asp-PheNH2; t-BOC-Trp-Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-(NMe)Asp-(NMe)PheNH2;3-(3-Indolil)propionil-Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-(NMe)Asp-PheNH2;t-BOC-Trp-Lys(e-N-3-(2-tienil)acrilil)-(NMe)Asp-PheNH2;t-BOC-Trp-Lys(e-N-3-(3-piridil)acrilil)-(NMe)Asp-PheNH2;t-BOC-Trp-Lys(e-N-3-(3-piridil)acrilil)-(NMe)Asp-(NMe)PheNH2;(NMe)Trp-Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-(NMe)Asp-PheNH2 i (3-(3-Indolil)propionil-Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-Asp-(NMe)-PheNH2;t-BOC-Trp-Lys(e-N-(4-hidroxicinamoil))-(NMe)Asp-PheNH2;t-BOC-Trp-Lys(e-N-(4-hidroxicinamoil))-(NMe)Asp-(NMe)-PheNH2; t-BOC-Trp-Lys(e-N-(6-hidroxi-/3-naftoil) )-(NMe)Asp-(NMe)PheNH2;1-Adamantiloxicarbonil-Trp-Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-Asp-(NMe)PheNH2;Benziloxicarbonil-Trp-Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-Asp-(NMe)PheNH2;Isobutiloxicarbonil-Trp-Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-Asp(NMe)PheNH2;Isopropiloxicarbonil-Trp-Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-Asp-(NMe)PheNH2;Metoxicarbonil-Trp-Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-Asp-(NMe)PheNH2;Metoxicarbonil-Trp-Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-(NMe)Asp-PheNH2;t-Butilaminocarbonil-Trp-Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-Asp-(NMe)PheNH2íMetilaminocarbonil-Trp-Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-Asp-72 802Case 4641.PG.02-186- (NMe) PheNH2 iFenilaminocarbonil-Trp-Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-Asp- (NMe) PheNH2 ;Acetil-Trp-Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-Asp-(NMe)PheNH2; Acetil-Trp-Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-(NMe)Asp-PheNH2; t-Butilacetil-Trp-Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-Asp- (NMe) PheNH2 ;Trifluoroacetil-Trp-Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-(NMe)Asp-PheNH2;t-Butilacetil-Trp-Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-(NMe)Asp-PheNH2;Benzoil-Trp-Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-Asp-(NMe)-PheNH2;Benzoil-Trp-Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-(NMe)Asp-PheNH2; (3,3-Difenilpropionil)-Trp-Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-Asp-(NMe)PheNH2;(3-Carboxilpropionil)-Trp-Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-Asp-(NMe)PheNH2;t-BOC-D,L-(α-metil)-Trp-Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-Asp-PheNH2;D,L-(α-Metil)-Trp-Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-Asp-PheNH2;(α-Metil)-Trp-Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-Asp-(NMe)PheNH2 i (α-Metil)-Trp-Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-(NMe)Asp-PheNH2;(NME) -Trp-Lys (e -N- (2-metilfenil) aminocarbonil) - (NMe) Asp-a-NalNH2; (NMe)-Trp-Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-Asp-(NMe)PheNH2 f (3-(3-lndolil)propionil-Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)(NMe)-Asp-(NMe)PheNH2;(3-(3-Indolil)propionil)-Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-(NMe)Asp-a-NalNH2;(2-Metil-3-(3-indolil)propionil)-Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil )-Asp-(NMe)PheNH2;(2-Ciano-3-(3-indolil)propionil)-Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil )-Asp-(NMe)PheNH2;(2-Carboetoxi-2-metil-3-(3-indolil)propionil)-Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-Asp-(NMe)PheNH2;72 802Case 4641.PG.02-187(2-Fluoro-3-(3-indolil)propionil)-Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil )-Asp-(NMe)PheNH2i (2-Fluoro-3-(3-indolil)propionil)-Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil )-(NMe)Asp-PheNH2;Ctp-Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-Asp-(NMe)PheNH2; t-BOC-Trp-Nle(6-((2-metilfenil)aminocarbonil)oxi)-Asp-(NMe)PheNH2;t-BOC-Trp-Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-Asp-ChaNH2;Asp(OBn)-(NMe)PheNH2;t-BOC-Trp-Lys(e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-Asp(β-2-(1-morfolino)etil)-(NMe)PheNH2;α-Metil-Trp-Lys((e-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-(NMe)Asp(OMe)-PheNH2;Metoxicarbonil-Trp-Lys((e-N-(3-tienil)acrilil)-(NMe)Asp-(NMe)PheNH2;Metoxicarbonil-Trp-Lys((e-N-(3-tienil)acrilil)-(NMe)Asp-PheNH2; t-BOC-Trp-Lys(3-quinolinocarbonil)-(NMe)Asp-PheNH2; t-BOC-Trp-Lys({-N-(2-tienilacriloil)-(NMe)Asp-(NMe)PheNH2; Propionil-Trp-Lys({-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-Asp-(NMe)PheNH2;Isobutiloxicarbonil-Trp-Lys({-N-(2-metilfenil)aminocarbonil)-(NMe)Asp-PheNH2;ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.6 - Processo de preparação de uma composição farmacêutica, caracterizado por se associar um portador farmaceuticamente aceitável com uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com as reivindicações anteriores.Lisboa,Por ABBOTT LABORATORIES υί.1/2 tnomoinomomoINCORPORAÇÃO MÉDIA (± SEM) (MLS) (J opj cd
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Legal Events
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| BB1A | Laying open of patent application |
Effective date: 19911206 |
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| FG3A | Patent granted, date of granting |
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