JP2013249295A - ６−クロロ−４−ヒドロキシ−５−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン塩酸塩の製造方法 - Google Patents
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Abstract
【課題】本発明は、本発明は、熱的に非常に不安定で工業的に取り扱い難いマロン酸ジクロリドを単離せずに、マロン酸、塩化チオニルおよびプロパンニトリルから安全に収率よく６−クロロ−４−ヒドロキシ−５−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン塩酸塩を製造する方法を提供することを課題とする。
【解決手段】マロン酸、塩化チオニルおよびプロパンニトリルを反応させることを特徴とする６−クロロ−４−ヒドロキシ−５−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン塩酸塩の製造方法。
【選択図】なし
【解決手段】マロン酸、塩化チオニルおよびプロパンニトリルを反応させることを特徴とする６−クロロ−４−ヒドロキシ−５−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン塩酸塩の製造方法。
【選択図】なし
Description
本発明は、医薬中間体として有用な６−クロロ−４−ヒドロキシ−５−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン塩酸塩の製造方法に関する。
６−クロロ−４−ヒドロキシ−５−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン塩酸塩の製造方法としては、例えば、マロン酸ジクロリドとプロパンニトリルを室温で２４時間反応させることにより合成する方法が知られている（例えば、非特許文献１参照）。
本発明者が、上記従来技術文献を参考にしてマロン酸ジクロリドとプロパンニトリルとを反応させて６−クロロ−４−ヒドロキシ−５−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン塩酸塩の合成を行った結果、マロン酸ジクロリドは熱的に非常に不安定で工業的に扱い難い化合物であることが判明した（後述の参考例）。
本発明者が、上記従来技術文献を参考にしてマロン酸ジクロリドとプロパンニトリルとを反応させて６−クロロ−４−ヒドロキシ−５−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン塩酸塩の合成を行った結果、マロン酸ジクロリドは熱的に非常に不安定で工業的に扱い難い化合物であることが判明した（後述の参考例）。
ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ， １９８４， ９， ７６５．
本発明は、前述のように取扱いが困難であるマロン酸ジクロリドを単離せずに、マロン酸、塩化チオニルおよびプロパンニトリルから安全に収率よく６−クロロ−４−ヒドロキシ−５−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン塩酸塩を製造する方法を提供することを課題とする。
上記課題を達成するため、本発明者が検討したところ、マロン酸、塩化チオニルおよびプロパンニトリルを反応させることにより６−クロロ−４−ヒドロキシ−５−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン塩酸塩を安全かつ収率よく製造できることが分かった。
また、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの存在下、マロン酸、塩化チオニルおよびプロパンニトリルを反応させることにより６−クロロ−４−ヒドロキシ−５−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン塩酸塩を安全かつ収率よく製造できることが分かった。
さらに、密閉下でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの存在下、マロン酸、塩化チオニルおよびプロパンニトリルを反応させることにより６−クロロ−４−ヒドロキシ−５−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン塩酸塩を安全かつ収率よく製造できることが分かった。
また、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの存在下、マロン酸、塩化チオニルおよびプロパンニトリルを反応させることにより６−クロロ−４−ヒドロキシ−５−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン塩酸塩を安全かつ収率よく製造できることが分かった。
さらに、密閉下でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの存在下、マロン酸、塩化チオニルおよびプロパンニトリルを反応させることにより６−クロロ−４−ヒドロキシ−５−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン塩酸塩を安全かつ収率よく製造できることが分かった。
すなわち、本発明は、マロン酸、塩化チオニルおよびプロパンニトリルを反応させることを特徴とする６−クロロ−４−ヒドロキシ−５−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン塩酸塩の製造方法、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの存在下で行うことを特徴とするマロン酸、塩化チオニルおよびプロパンニトリルを反応させることを特徴とする６−クロロ−４−ヒドロキシ−５−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン塩酸塩の製造方法および密閉下で行うことを特徴とするＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの存在下、マロン酸、塩化チオニルおよびプロパンニトリルを反応させる６−クロロ−４−ヒドロキシ−５−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン塩酸塩の製造方法に関する。
本発明によれば、マロン酸、塩化チオニルおよびプロパンニトリルから６−クロロ−４−ヒドロキシ−５−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン塩酸塩を安全かつ収率よく製造することができるため、本発明の方法は工業的に優れた方法である。
以下、本発明を具体的に説明する。
本発明で使用するマロン酸、塩化チオニルおよびプロパンニトリルとしては、工業的に入手できる可能なものであれば特に制限されない。
塩化チオニルの使用量は、マロン酸１モルに対して、通常２モル以上、好ましくは２〜５モル、より好ましくは２．２〜３モルである。
プロパンニトリルは、通常、原料兼溶媒として用いられ、その使用量は、マロン酸１モルに対して、通常２モル以上、好ましくは３〜１０モル、より好ましくは３〜５モルである。
本発明の反応を実施するに際しては、Ｎ，Ｎ―ジメチルホルムアミドを触媒として添加すると反応が円滑に進行する。Ｎ，Ｎ―ジメチルホルムアミドの添加量は、マロン酸１モルに対して、通常０．００５モル以上、好ましくは０．０１〜０．１モル、より好ましくは０．０１〜０．０３モルである。
本発明における反応温度は、通常、０℃以上であり、好ましくは２０〜７０℃、より好ましくは３０〜５０℃である。
反応は、通常、溶媒中で行われる。使用される溶媒としては、ニトリル系溶媒、ハロゲン系溶媒等が用いられ、具体的には、プロパンニトリル、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ブチルクロリド、クロロベンゼン等が挙げられる。溶媒の使用量としては、特に制限されないが、マロン酸１重量部に対して、通常、１重量部以上、好ましくは１〜５重量部である。
本発明の製造方法を実施するには、マロン酸、塩化チオニルおよびプロパンニトリルの混合物を所定温度まで昇温させて反応してもよいし、マロン酸およびプロパンニトリルの混合物を所定温度まで昇温し、当該混合物に対して塩化チオニルを滴下して反応させてもよい。
また、触媒としてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを添加する場合には、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、マロン酸、塩化チオニルおよびプロパンニトリルの混合物を所定温度まで昇温させて反応してもよいし、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、マロン酸およびプロパンニトリルの混合物を所定温度まで昇温し、当該混合物に対して塩化チオニルを滴下して反応させてもよい。反応は反応容器を密閉し、密閉下で行うことが反応を円滑に進行させる上で好ましい。
また、触媒としてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを添加する場合には、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、マロン酸、塩化チオニルおよびプロパンニトリルの混合物を所定温度まで昇温させて反応してもよいし、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、マロン酸およびプロパンニトリルの混合物を所定温度まで昇温し、当該混合物に対して塩化チオニルを滴下して反応させてもよい。反応は反応容器を密閉し、密閉下で行うことが反応を円滑に進行させる上で好ましい。
こうして得られた６−クロロ−４−ヒドロキシ−５−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン塩酸塩を含有する反応混合物から６−クロロ−４−ヒドロキシ−５−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン塩酸塩を単離する方法としては、６−クロロ−４−ヒドロキシ−５−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン塩酸塩を含有する反応混合物を室温（２５℃）まで冷却し、当該混合物に対して貧溶媒である１，４−ジオキサンを加えることにより、６−クロロ−４−ヒドロキシ−５−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン塩酸塩を析出させた後、析出した結晶をろ過することに６−クロロ−４−ヒドロキシ−５−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン塩酸塩を取得することができる。取得した６−クロロ−４−ヒドロキシ−５−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン塩酸塩は、１，４−ジオキサン及びアセトンでさらに洗浄することにより、付着した不純物を除去し、純度を向上させることができる。
以下に実施例を挙げて本発明をさらに具体的に説明するが、本発明は以下の実施例に限定されるものではない。下記の実施例中、発熱開始温度及び熱量はセイコーインスツルメント株式会社製の示差走査熱量測定器「ＤＳＣ２２０」を使用して測定した。
参考例
マロン酸ジクロリドの安定性を確認するため、マロン酸ジクロリドのＤＳＣを測定すると同時に、蒸留実験を実施した。その結果を以下に示す。
発熱開始温度１： ６９．６℃ 熱量：２７．９ｍＪ／ｍｇ
発熱開始温度２：１１６．６℃ 熱量：３５８ｍＪ／ｍｇ
蒸留実験
マロン酸ジクロリドを蒸留したところ、６６℃から分解ガスが発生し、内温の上昇及び内容物の炭化が観測された。
以上の結果から、マロン酸ジクロリドは、６６〜７０℃で分解することがわかった。
参考例
マロン酸ジクロリドの安定性を確認するため、マロン酸ジクロリドのＤＳＣを測定すると同時に、蒸留実験を実施した。その結果を以下に示す。
発熱開始温度１： ６９．６℃ 熱量：２７．９ｍＪ／ｍｇ
発熱開始温度２：１１６．６℃ 熱量：３５８ｍＪ／ｍｇ
蒸留実験
マロン酸ジクロリドを蒸留したところ、６６℃から分解ガスが発生し、内温の上昇及び内容物の炭化が観測された。
以上の結果から、マロン酸ジクロリドは、６６〜７０℃で分解することがわかった。
実施例１
マロン酸６０ｇ（０．５７７ｍｏｌ）、プロパンニトリル２０４ｇ（３．７０ｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド０．９３ｇ（０．０１３ｍｍｏｌ）、塩化チオニル１５１ｇ（１．２７ｍｍｏｌ）を混合し、３０℃に加熱した。混合液を密閉下４８時間攪拌し、反応後反応液を冷却した。冷却後、１，４−ジオキサン１７０ｇを反応液に加え、析出した固体をろ過した。固体を１，４−ジオキサン４１ｇ、アセトン４１ｇで洗浄し、白色固体である６−クロロ−４−ヒドロキシ−５−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン塩酸塩２６．７ｇ（収率２３．６％）を得た。
マロン酸６０ｇ（０．５７７ｍｏｌ）、プロパンニトリル２０４ｇ（３．７０ｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド０．９３ｇ（０．０１３ｍｍｏｌ）、塩化チオニル１５１ｇ（１．２７ｍｍｏｌ）を混合し、３０℃に加熱した。混合液を密閉下４８時間攪拌し、反応後反応液を冷却した。冷却後、１，４−ジオキサン１７０ｇを反応液に加え、析出した固体をろ過した。固体を１，４−ジオキサン４１ｇ、アセトン４１ｇで洗浄し、白色固体である６−クロロ−４−ヒドロキシ−５−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン塩酸塩２６．７ｇ（収率２３．６％）を得た。
実施例２
マロン酸６０ｇ（０．５７７ｍｏｌ）、プロパンニトリル２０４ｇ（３．７０ｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド０．９３ｇ（０．０１３ｍｍｏｌ）を混合し、３０℃に加熱した。混合液に塩化チオニル１５１ｇ（１．２７ｍｍｏｌ）を滴下し、密閉下４８時間攪拌した。反応後、反応液を冷却し、１，４−ジオキサン１７０ｇを反応液に加え、析出した固体をろ過した。固体を１，４−ジオキサン４１ｇ、アセトン４１ｇで洗浄し、白色固体である６−クロロ−４−ヒドロキシ−５−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン塩酸塩２６．７ｇ（収率２３．６％）を得た。
マロン酸６０ｇ（０．５７７ｍｏｌ）、プロパンニトリル２０４ｇ（３．７０ｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド０．９３ｇ（０．０１３ｍｍｏｌ）を混合し、３０℃に加熱した。混合液に塩化チオニル１５１ｇ（１．２７ｍｍｏｌ）を滴下し、密閉下４８時間攪拌した。反応後、反応液を冷却し、１，４−ジオキサン１７０ｇを反応液に加え、析出した固体をろ過した。固体を１，４−ジオキサン４１ｇ、アセトン４１ｇで洗浄し、白色固体である６−クロロ−４−ヒドロキシ−５−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン塩酸塩２６．７ｇ（収率２３．６％）を得た。
比較例１
マロン酸６０ｇ（０．５７７ｍｏｌ）、プロパンニトリル２０４ｇ（３．７０ｍｏｌ）、塩化チオニル１５１ｇ（１．２７ｍｍｏｌ）を混合し、３０℃に加熱した。混合液を密閉下４８時間攪拌し、反応後反応液を冷却した。冷却後、１，４−ジオキサン１７０ｇを反応液に加え、析出した固体をろ過した。固体を１，４−ジオキサン４１ｇ、アセトン４１ｇで洗浄し、白色固体である６−クロロ−４−ヒドロキシ−５−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン塩酸塩９．２８ｇ（収率８．２％）を得た。
マロン酸６０ｇ（０．５７７ｍｏｌ）、プロパンニトリル２０４ｇ（３．７０ｍｏｌ）、塩化チオニル１５１ｇ（１．２７ｍｍｏｌ）を混合し、３０℃に加熱した。混合液を密閉下４８時間攪拌し、反応後反応液を冷却した。冷却後、１，４−ジオキサン１７０ｇを反応液に加え、析出した固体をろ過した。固体を１，４−ジオキサン４１ｇ、アセトン４１ｇで洗浄し、白色固体である６−クロロ−４−ヒドロキシ−５−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン塩酸塩９．２８ｇ（収率８．２％）を得た。
比較例２
マロン酸６０ｇ（０．５７７ｍｏｌ）、プロパンニトリル２０４ｇ（３．７０ｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド０．９３ｇ（０．０１３ｍｍｏｌ）を混合し、３０℃に加熱した。混合液に塩化チオニル１５１ｇ（１．２７ｍｍｏｌ）を滴下し、反応中に発生するガスを系外に排出させながら４８時間攪拌した。反応後、反応液を冷却し、１，４−ジオキサン１７０ｇを反応液に加え、析出した固体をろ過した。固体を１，４−ジオキサン４１ｇ、アセトン４１ｇで洗浄し、白色固体である６−クロロ−４−ヒドロキシ−５−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン塩酸塩２３．０ｇ（収率２０．３％）を得た。
マロン酸６０ｇ（０．５７７ｍｏｌ）、プロパンニトリル２０４ｇ（３．７０ｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド０．９３ｇ（０．０１３ｍｍｏｌ）を混合し、３０℃に加熱した。混合液に塩化チオニル１５１ｇ（１．２７ｍｍｏｌ）を滴下し、反応中に発生するガスを系外に排出させながら４８時間攪拌した。反応後、反応液を冷却し、１，４−ジオキサン１７０ｇを反応液に加え、析出した固体をろ過した。固体を１，４−ジオキサン４１ｇ、アセトン４１ｇで洗浄し、白色固体である６−クロロ−４−ヒドロキシ−５−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン塩酸塩２３．０ｇ（収率２０．３％）を得た。
Claims (6)
- マロン酸、塩化チオニルおよびプロパンニトリルを反応させることを特徴とする６−クロロ−４−ヒドロキシ−５−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン塩酸塩の製造方法。
- Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの存在下で行うことを特徴とする請求項１に記載の６−クロロ−４−ヒドロキシ−５−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン塩酸塩の製造方法。
- 密閉下で行うことを特徴とする請求項１または２に記載の６−クロロ−４−ヒドロキシ−５−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン塩酸塩の製造方法。
- マロン酸およびプロパンニトリルの混合物に塩化チオニルを滴下して反応させることを特徴とする６−クロロ−４−ヒドロキシ−５−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン塩酸塩の製造方法。
- マロン酸、プロパンニトリルおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの混合物に塩化チオニルを滴下して反応させることを特徴とする６−クロロ−４−ヒドロキシ−５−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン塩酸塩の製造方法。
- 密閉下で行うことを特徴とする請求項４または５に記載の６−クロロ−４−ヒドロキシ−５−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン塩酸塩の製造方法。
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| JP2012126945A JP2013249295A (ja) | 2012-06-04 | 2012-06-04 | ６−クロロ−４−ヒドロキシ−５−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン塩酸塩の製造方法 |
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