CN105837553A - 用于制备硫杂环丁胺的方法 - Google Patents

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Abstract

用于制备硫杂环丁胺的式(XI)、(XII)、(XIV)或(XVI)化合物以及式(XVII)化合物或式(XVIII)化合物

Description

用于制备硫杂环丁胺的方法
本申请是发明名称为“用于制备硫杂环丁胺的方法”的中国发明专利申请No.201280033849.8的分案申请，其申请日为2012年07月05日，优先权日为2011年07月08日。
本发明涉及生产硫杂环丁胺(thietanamine)的新颖方法以及在硫杂环丁胺的制备中有用的中间体。
硫杂环丁胺在制备某些具有杀虫活性的化合物的过程中是有用的中间体，例如在WO2009/080250中说明的那些。
WO2008/004698描述了一种用于以三个步骤生产硫杂环丁胺的方法，是从1,3-二氯丙酮开始并且通过硫杂环丁烷-3-酮而继续。然而，这条路径具有多个缺点：该1,3-二氯丙酮前体是高毒性的且挥发性的，该硫杂环丁烷酮是非常不稳定的、挥发性的、难以分离的，且经常获得不一致的产率。WO2007/080131描述了例如从丝氨醇开始到硫杂环丁酰胺的替代性路径。然而，这个路径要求四个步骤，丝氨醇是一种昂贵的起始材料，并且它要求使用一种保护基，这同样增加了成本。
商用的杀虫剂是以大规模生产的，例如每年数千吨。对于商业规模的生产，化学合成上的任何改进都可以产生显著的成本节约。
本发明提供了从相对便宜的分子表氯醇和表硫氯醇开始到硫杂环丁胺的新路径。
在第一方面，本发明提供了一种用于制备具有式I的化合物的方法
包括
a.使一种具有式II的化合物
与一种亲核体在水的存在下发生反应以便给出一种包含硫杂环丁烷部分的化合物，其中在该硫杂环丁烷部分的3位置上的碳原子被键合到一个氮原子上；
其中该亲核体是选自下组，该组由以下各项组成：N3 -、具有两个键合到该氮原子上的氢原子的磺酰胺、具有键合到该氮原子或其阴离子上的氢原子的二酰亚胺、NH2OH以及NH3；并且
b.当在步骤a中使用的亲核体是N3 -或NH2OH时，使在步骤a中产生的化合物与一种适合的还原剂发生反应以便给出一种具有式I的化合物；或者
当在步骤a中使用的亲核体是磺酰胺时，使在步骤a中产生的化合物与一种适合于将该磺酰胺基团的S-N键裂解的试剂发生反应以便给出一种具有式I的化合物；或者
当在步骤a中使用的亲核体是二酰亚胺时，使在步骤a中产生的化合物与一种适合于将该酰胺基团的C-N键裂解的试剂发生反应以便给出一种具有式I的化合物。
在一个实施例中，本发明提供了一种用于制备具有式I的化合物的方法，包括
a-1.使具有式II的化合物与N3 -在水的存在下发生反应以便给出具有式III-1的化合物
并且
b-1.使具有式III-1的化合物与一种适合的还原剂发生反应以便给出具有式I的化合物。
该N3 -能够以任何适合的形式来提供，该形式允许N3 -与具有式II的化合物在水溶液中发生反应。通常将它以盐的形式加入溶液中，例如，一种碱金属盐，如钠、锂、铯、或钾的叠氮化物。钠和钾是优选的，叠氮化钠是最优选的。
适合的还原剂在质子源存在下可以是金属或金属盐，或在非均相催化剂的存在下是氢化物试剂或氢，特别是在非均相催化剂的存在下是氢化物试剂、或氢。氢化物试剂的实例是例如BH4源，如NaBH4或Zn(BH4)2、LiMe2NBH3、LiAlH4、BHCl2、B2H6。NaBH4可以与一种相转移催化剂或与诸如CoCl2、NiCl2或1,3-丙二硫醇的催化剂、优选与CoCl2或NiCl2组合使用。用于氢的非均相催化剂的实例包括含一种金属如Pd、Ni和/或Pt的那些。Pd基催化剂的实例包括Pd/C、Pd/Al2O3、林德拉催化剂(Lindlar's catalyst)(沉积在碳酸钙上的或者用铅处理过的钯)。Pt基催化剂的实例包括亚当斯催化剂(Adam’s catalyst)(二氧化铂)、Pt/C。
适合的金属或金属盐的实例是第I族的金属(例如，钠或钾)、第II族的金属(例如，钙或镁)、钛(例如，TiCl3)、铬(例如，CrCl2)、铁、镍(例如，拉内镍)、锌。该质子源可以是一种有机或无机酸或一种质子性溶剂，例如醇、水，这种质子源能够在金属或金属盐的存在下产生氢。
镁优选是在一种质子性溶剂例如水和/或醇的存在下使用，其中该醇优选是一种脂肪醇，如R-OH，其中R是C1-C12烷基。镁优选是在甲醇的存在下使用。
钙优选是在一种质子性溶剂例如水和/或醇的存在下使用，其中该醇优选是一种脂肪醇，如R-OH，其中R是C1-C12烷基。钙优选是在甲醇的存在下使用。
TiCl3优选是在一种质子性溶剂例如水和/或醇的存在下使用，其中该醇优选是一种脂肪醇，如R-OH，其中R是C1-C12烷基。TiCl3优选是在水的存在下使用。
CrCl2优选是在一种质子性溶剂例如水和/或醇的存在下使用，其中该醇优选是一种脂肪醇，如R-OH，其中R是C1-C12烷基。CrCl2优选是在水的存在下使用。
铁优选是在一种质子性溶剂例如水和/或醇的存在下使用，其中该醇优选是一种脂肪醇，如R-OH，其中R是C1-C12烷基。铁优选是在水与乙醇的混合物的存在下使用。铁优选是作为还原剂来与活化剂组合使用，该活化剂是例如一种适合的酸，如质子酸(例如，无机酸)和/或AlCl3，优选地，铁与AlCl3在水和醇的存在下组合使用。
优选地，该还原剂是可以是镁、铁、拉内镍、在拉内镍的存在下是H2、在Pt/C的存在下是H2、在Pd/C的存在下是H2、在NiCl2的存在下是硼氢化钠、在CoCl2的存在下是硼氢化钠(sodium borohydrate)、磷化氢，更优选在拉内镍的存在下是H2、在Pt/C的存在下是H2、在Pd/C的存在下是H2、在NiCl2的存在下是硼氢化钠、在CoCl2的存在下是硼氢化钠、在水和/或醇的存在下是镁、或在水和/或醇的存在下是与Fe/AlCl3组合的铁。
当该还原剂是一种金属或金属盐时，优选地它是以基本上化学计量比的量值来使用。
在另一个实施例中，本发明提供了一种用于制备具有式I的化合物的方法，包括
a-2.使具有式II的化合物在水的存在下与具有式N-2的化合物发生反应
其中R1是C1-C8烷基、C1-C8卤烷基、苯基或被一个到五个基团所取代的苯基，这些基团独立地选自：卤素、CN、NO2、C1-C4烷基、C1-C4卤烷基、和C1-C4烷氧基；
以便给出一种具有式III-2的化合物
其中R1是如针对具有式N-2的化合物所定义的；并且
b-2.使具有式III-2的化合物与一种适合用于将该磺酰胺基团的S-N键裂解的试剂进行反应以便给出具有式I的化合物。
在R1是烷基或卤烷基(例如，三氟甲基磺酰胺)的情况下，适合用于将该磺酰胺基团的S-N键裂解的试剂可以包括Red-Al(双(2-甲氧基乙氧基)铝氢化钠)，并且在R1是任选取代的苯基的情况下，适合的试剂可以包括SmI2和吡咯烷、PhSH和K2CO3、PhSH和iPr2NEt(二异丙基乙胺)、二噁烷中的HCl、Li/萘、HSCH2CO2H和K2CO3、MeOH中的Mg。
在另一个实施例中，本发明提供了一种用于制备具有式I的化合物的方法，包括
a-3i.使具有式II的化合物在水的存在下与具有式N-3a的化合物发生反应
其中
R3和R4独立地是H、C1-C8烷基、或C1-C8卤烷基、C1-C8烷氧基、苯基或被一个到五个基团所取代的苯基，这些基团是独立地选自卤素、CN、NO2、C1-C4烷基、C1-C4卤烷基以及C1-C4烷氧基；
以便给出一种具有式III-3a的化合物
其中R3是如针对具有式N-3a的化合物所定义的，而R12是氢或-C(＝O)-R4，其中R4是如针对具有式N-3a的化合物所定义的；或者
a-3ii.使具有式II的化合物在水的存在下与具有式N-3b的化合物发生反应
其中A6和A7独立地是C(R9)R10或NR11，前提是A6和A7两者均不是NR11，或者A6和A7一起是-C(R9)＝C(R9)-；
每个R9、R10和R11独立地是氢、C1-C8烷基或C1-C8卤烷基；
以便给出一种具有式III-3b的化合物
其中A6和A7是如针对具有式N-3b的化合物所定义的；或者
a-3iii.使具有式II的化合物在水的存在下与具有式N-3c的化合物发生反应
其中每个R8独立地是卤素、CN、NO2、C1-C4烷基、C1-C4卤烷基或C1-C4烷氧基并且n是0到4；
以便给出一种具有式III-3c的化合物
其中R8和n是如针对具有式N-3c的化合物所定义的；并且
b-3.使具有式III-3a、III-3b、或III-3c的化合物与对应地适合用于将具有式III-3a、III-3b、或III-3c的化合物的酰胺基团的C-N键裂解的一种试剂发生反应以便给出具有式I的化合物。
在R3是三氟甲基的情况下，适合用于将酰胺基团的C-N键裂解的试剂可以包括H2/Pd、MeOH中的NaBH4、HCl、EtOH中的MeNH2。在R3是烷基、卤烷基、苯基、或任选被取代的苯基的情况下，并且在所有的情况下，适合的试剂可以包括KOH、MeOH中的K2CO3、H2/Pd、MeOH中的HCl。在R3是C1-C4烷氧基的情况下，该反应可以用MeOH中的TFA、二噁烷中的HCl、KOH来进行。
在另一个实施例中，本发明提供了一种用于制备具有式I的化合物的方法，该方法包括进行步骤a-3i以及b-3i。在另一个实施例中，本发明提供了一种用于制备具有式I的化合物的方法，该方法包括进行步骤a-3ii以及b-3ii。在另一个实施例中，本发明提供了一种用于制备具有式I的化合物的方法，该方法包括进行步骤a-3iii以及b-3iii。
在另一个实施例中，本发明提供了一种用于制备具有式I的化合物的方法，包括
a-4.使具有式II的化合物与NH2OH在水的存在下发生反应以便给出具有式III-4的化合物
并且
b-4.使具有式III-4的化合物与一种适合的还原剂发生反应。
适合的还原剂可以包括MeOH中的TiCl3、AcOH中的Cu/Zn合金、LiAlH4、AcOH中的Zn、H2/Pd、TiCl4和NaBH4、H2和拉内镍、H2和Pd(OH)2、H2和PtO2。
在另一个实施例中，本发明提供了一种用于制备具有式I的化合物的方法，包括
a-5.使具有式II的化合物与NH3在水的存在下发生反应以便给出具有式I的化合物。
该方法可以包括：在步骤a之前，
a-i.使一种具有式IV的化合物
在水的存在下与硫脲或在水的存在下与SCN-发生反应以便给出一种具有式II的化合物
其中该过程从具有式IV的化合物开始，该过程可以进行到具有式I的化合物而不需分离具有式II的化合物。
在另一个方面，本发明提供了一种用于制备硫杂环丁烷部分的方法，其中在该硫杂环丁烷部分的3位置上的碳原子被键合到一个氮原子上；该方法包括
a.使一种具有式II的化合物
与一种亲核体在水的存在下发生反应以便给出一种包含硫杂环丁烷部分的化合物，其中在该硫杂环丁烷部分的3位置上的碳原子被键合到一个氮原子上；
其中该亲核体是选自下组，该组由以下各项组成：N3 -、具有两个键合到该氮原子上的氢原子的磺酰胺、具有键合到该氮原子或其阴离子上的氢原子的二酰亚胺、NH2OH以及NH3。
在一个实施例中，本发明提供了一种用于制备具有式III-1的化合物的方法，该方法包括进行步骤a-1。在另外一个实施例中，本发明提供了一种用于制备具有式III-2的化合物的方法，该方法包括进行a-2。在另外一个实施例中，本发明提供了一种用于制备具有式III-3a的化合物的方法，该方法包括进行a-3i。在另外一个实施例中，本发明提供了一种用于制备具有式III-3b的化合物的方法，该方法包括进行步骤a-3ii。在另外一个实施例中，本发明提供了一种用于制备具有式III-3c的化合物的方法，该方法包括进行步骤a-3iii。在另外一个实施例中，本发明提供了一种用于制备具有式III-4的化合物的方法，该方法包括进行步骤a-4。
在另外一个方面，本发明提供了一种用于制备具有式I的化合物的方法，该方法包括进行如以上说明的步骤b。
在一个实施例中，本发明提供了一种用于制备具有式I的化合物的方法，该方法包括进行步骤b-1、b-2、b-3i、b-3ii、b-3iii、或b-4。在一个实施例中，本发明提供了一种用于制备具有式I的化合物的方法，该方法包括将一种具有式III-1的化合物与一种适合的还原剂发生反应。在一个实施例中，本发明提供了一种用于制备具有式I的化合物的方法，该方法包括将一种具有式III-2的化合物与一种适合用于将磺酰胺基团的S-N键裂解的试剂发生反应。在一个实施例中，本发明提供了一种用于制备具有式I的化合物的方法，该方法包括将一种具有式III-3a、III-3b、或III-3c的化合物与一种适合用于将酰胺基团的C-N键裂解的试剂发生反应。在一个实施例中，本发明提供了一种用于制备具有式I的化合物的方法，该方法包括将一种具有式III-4的化合物与一种适合的还原剂发生反应。
在另外一个方面，本发明提供了一种具有式III-1、III-2、III-3a、III-3b、III-3c、以及III-4的化合物
R1、R3、R8、n、A6、A7、R8、n、以及R12是如以上所定义的。
具有式III-1和III-4的化合物是优选的，其中III-1是更优选的。
现在将对方法步骤a.和b.更详细地进行说明。
方法步骤a
优选使用水作为溶剂，更优选作为与有机溶剂、优选与水不混溶的有机溶剂的一种共溶剂，例如使得该反应在一个两相系统中发生。使用一种两相系统的优点是，杂质可以容易地从该叠氮化物产物中分离。该有机共溶剂优选是疏质子的，并且更优先地选自：戊烷、己烷、庚烷、环己烷、苯、甲苯、二甲苯、四氢呋喃、乙酸乙酯、二乙醚、或甲基叔丁基醚。
该反应能以过量的表硫氯醇(epithiochlorhydrin)或者以过量的叠氮化钠来进行，优选地是以化学计量比的或略微过量的一种或另一种试剂。该反应通常在大气压下进行并且通常在5℃到100℃、优选20℃到60℃的温度下进行。反应时间例如是1小时到48小时，总体上从2小时到20小时。
替代性地，具有式(III-1)的化合物可以通过将具有式(IV)的表氯醇例如与叠氮化钠在硫脲或硫氰酸盐(如，硫氰酸钾或硫氰酸铵)的存在下发生反应来制备。此类反应可以在如前面说明的同样条件下进行，从而将表硫氯醇转化为硫杂环丁烷-3基-叠氮化物。在这种情况下，该溶剂优选地是己烷和水的一种混合物，并且该反应是例如在30℃-70℃、通常在约50℃下进行。
当该亲核体是一种磺酰胺、二酰亚胺或羟胺时，该反应还可以在适合的碱(如，氢氧化钠、或氢氧化钾)的存在下进行。当该亲核体是羟胺时，该反应能以1到10个当量的羟胺、优选2到5当量的羟胺来进行。
方法步骤b
具有式III-1的化合物的还原
具有式(III-1)的化合物到具有式I的化合物的还原可以使用如在以下文献中说明的多种多样的方法来进行：Chemical Review[化学评论]1988,88,297-368以及其中的参考文献；Synthesis[合成]2001,81-84；Synthesis[合成]2000,646-650；Tetrahedron Letters[四面体通讯],2011,52,2730-2732以及其中的参考文献；Organic Preparations and Procedures International[国际有机物制备与程序]2002,34,109,111-147以及其中的参考文献；Science of Synthesis[合成科学]2009,40a,119-156以及其中的参考文献；Angewandte Chemie,International Edition[应用化学国际版]2005,44,5188-5240以及其中的参考文献。
该反应可以用LiALH4(如在Tetrahedron Lett.[四面体通讯]1975,2455中说明的)；NaBH4(如在Synthesis[合成]1975,590中说明的)、NaBH4与一种相转移催化剂(如在J.org.Chem.[有机化学杂志]1982,47,4327-4329中说明的)、NaBH4和一种催化剂如CoCl2(如在Synthesis[合成]2000,646-650中说明的)、NiCl2(如在Synthesis[合成]2001,81-84中说明的)、或CuSO4(如在Synth.Commun.[合成通讯]1994,24,549中说明的)、THF中的NaBH4与化学计量比的甲醇(如在Synthesis[合成]1987,48中说明的)来进行。
例如，当该反应用NaBH4、一般0.25到4当量、优选0.25和1当量的NaBH4来进行。该反应总体上使用0.01当量到0.5当量、优选0.01到0.1当量的CoCl2或NiCl2作为催化剂来进行。该反应通常在大气压下在0℃到100℃、优选0℃到30℃之间的温度下进行。水可以在这个转化过程中被使用，优选作为一种溶剂，更优选作为与有机溶剂例如与水不混溶的有机溶剂的一种共溶剂，使得该反应可以在一种两相系统中发生。该有机共溶剂是优先选自：戊烷、己烷、庚烷、环己烷、苯、甲苯、二甲苯、四氢呋喃、乙酸乙酯、二乙醚、甲基叔丁基醚、二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、二氯乙烷、或氯仿，一般是己烷和二氯甲烷。该溶剂可以是多种溶剂的混合物(这适用于在描述一个溶剂清单的任何时候，除非另行说明)。
替代性地，该反应可以用改性的硼氢化钠还原剂来进行，这些还原剂是例如硼氢化物交换树脂-Ni(OAc)2，(如在Synth.Commun.[合成通讯]1994,23,3047中说明的)；Zn(BH4)2，(如在J.org.Chem.[有机化学杂志]1994,59,4114中说明的)；LiMe2NBH3(如在Tetrahedron Lett.[四面体通讯]1995,36,2567中说明的)；BHCl2.DMS(如在Tetrahedron[四面体]2002,58,10059-10064以及Tetrahedron Lett.[四面体通讯]1995,36,7987-7990中说明的)；作为催化剂的NaBH4和1,3-丙二硫醇(如在Tetrahedron Lett.[四面体通讯]1993,34,7509-7512中说明的)；以及用B2H6(如在J.Am.Chem.Soc.[美国化学会志]1965,87,4203中说明的)来进行。
替代性地，该反应可以通过以下条件下的催化氢化作用来进行，这些条件是诸如H2和林德拉催化剂(如在Tetrahedron Lett.[四面体通讯]1983,24,5211中说明的)；H2和在AcOH或MeOH中的Pd/C(如在J.org.Chem.[有机化学杂志]1985,50,3007中说明的)；H2和亚当斯催化剂(如在Tetrahedron Lett.[四面体通讯]1985,26,101中说明的)；H2和拉内镍；H2和Pt/C；NaH2PO2和Pd/C(如在J.org.Chem.[有机化学杂志]1985,50,3408和Chem.Lett.[化学快报]1984,1733中说明的)。该催化还原反应还可以使用甲酸铵、环己烯、或水合肼作为代替H2的氢供体源来进行(如在TetrahedronLett.[四面体通讯]1983,24,1609；Chem.Rev.[化学评论]1974,74,567；ActaChim.Acad.Sei.Hung.[匈牙利科学院化学杂志]1982,111,173中对应地说明的)。
当该反应使用H2和一种非均相催化剂来进行时，该反应一般是在1到100巴、通常1到20巴的压力下进行。温度通常是0℃到100℃，总体上在20℃与50℃之间。总体上使用0.01到1当量的催化剂，如Pd/C、Pt/C、Pd/Al2O3、或拉内镍，一般为0.1到0.75当量。该反应可以在一种溶剂中进行，该溶剂是选自例如：戊烷、己烷、庚烷、环己烷、苯、甲苯、二甲苯、四氢呋喃、乙酸乙酯、二乙醚、甲基叔丁基醚、二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、二氯乙烷、或氯仿，一般是庚烷、乙醇、或它们的混合物。反应时间可以是例如1小时到72小时，一般是从2小时到36小时。
替代性地，该还原还可以使用R1 3P来进行，其中R1是C1-C8烷基、C1-C8卤烷基、苯基或被一个到五个基团取代的苯基，这些基团独立地选自：卤素、CN、NO2、C1-C4烷基、C1-C4卤烷基、和C1-C4烷氧基、(RO)3P，其中R是C1-C5烷基(如在Synthesis[合成]1985,202中说明的)。该反应是在0℃与100℃之间、优选在0℃与50℃之间的温度下在大气压下进行的。这个转化过程要求水，作为溶剂或者作为与一种有机溶剂的共溶剂，该有机溶剂是选自：戊烷、己烷、庚烷、环己烷、苯、甲苯、二甲苯、四氢呋喃、乙酸乙酯、二乙醚、甲基叔丁基醚、二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、甲醇、乙醇、异丙醇，一般是庚烷。
替代性地，还原也可以用以下这些来进行：H2S(如在Synthesis[合成],1977,55中说明的)、PhSH、连二亚硫酸钠(如在J.org.Chem.[有机化学杂志]1984,49,5164中说明的)、Na2S/Et3N如在J.org.Chem.[有机化学杂志]1979,44,4712中说明的)、带有或不带有Et3N的R1R2S(其中R1和R2独立地是C1-C8烷基、C1-C8卤烷基、苯基或被一个到五个基团取代的苯基，这些基团独立地选自：卤素、CN、NO2、C1-C4烷基、C1-C4卤烷基、和C1-C4烷氧基)(如在J.org.Chem.[有机化学杂志]1995,60,2254-2256和J.org.Chem.[有机化学杂志]1999,64,4183-4186中说明的)。替代性地，该还原也可以用S(SiMe3)2(如在J.org.Chem.[有机化学杂志]1995,60,2254中说明的)、或用HSCH2CO2H和Et3N(如在Chem.Ind.(London)[化学与工业(伦敦)]1982,720中说明的)、用Na3SPO3(如在Tetrahedron Lett.[四面体通讯]2011,52,2730-2732中说明的)来进行。
替代性地，该还原也可以用MeNH2、Me2NH或Et3N来进行(如在J.Heterocycl.Chem.[杂环化学杂志]USSR(英译版)1982,647中说明的)。
替代性地，该还原也可以用以下这些来进行：Cr(II)(如在Tetrahedron[四面体]1973,29,1801中说明的)；V(II)(如在Synthesis[合成]1976,815中说明的)；Ti(III)(如在Svnthesis[合成]1978,65中说明的)；Mo(III)(如在Synthesis[合成]1980,830中说明的)；Bu3SnH(如在J.organomet.Chem.[有机金属化学杂志]1967,7,518中说明的)；KHFe(CO)4如在Tetrahedron Lett.[四面体通讯]1985,26,3277中说明的)；Fe2(CO)9(如在Bull.Chem.Soc.Jpn.[日本化学学会公报]1984,57,1035中说明的)；Fe/NiCl2·6H2O(如在Tetrahedron Lett.[四面体通讯]1996,37,4559中说明的)；H2NNMe2/FeCl3·6H2O(如在Chem.Lett.[化学快报]1998,593中说明的)；(n-Bu4)3[Mo2Fe6S8-(Sph)9](如在Chem.Lett.[化学快报]1985,401中说明的)；SnCl2(如在Tetrahedron Lett.[四面体通讯]1986,27,1423中说明的)；P2I4(如在Bull.Chem.Soc.Jpn.[日本化学学会公报]1985,58,1861中说明的)；RHCl3/CO(如在Chem.Lett.[化学快报]1986,1149中说明的)；SmI2(如在Tetrahedron Lett.[四面体通讯]1995,36,7427中说明的)；Sm/I2(如在Tetrahedron Lett.[四面体通讯]1997,38,1065中说明的)；AlI3(如在Indian J.Chem.,Sect.B[印度化学杂志，B部分]1999,38,128中说明的)；(PhCH2NEt2)2MoS4(如在J.org.Chem.[有机化学杂志]1995,60,7682中说明的)；In/NH4Cl(如在Tetrahedron Lett.[四面体通讯]1999,40,3937中说明的)；Ca(BH2S3)2(如在Synth.Commun.[合成通讯]2000,30,587-596中说明的)。
替代性地，该还原也可以用以下这些来进行：Zn/HCl(如在J.Chem.Soc.Chem.Commun.[化学学会会刊、化学通讯]1970,64.中说明的)；Zn/NiCl2(如在Synlett 1997,1253中说明的)；HBr/AcOH(如在J.Am.Chem.Soc.[美国化学会志]1962,84,485中说明的)；Zn/NH4Cl(如在Synth.Commun.[合成通讯],2002,32,3279-3284中说明的)；Fe/NH4Cl(如在Synth.Commun.[合成通讯]2002,32,3279-3284中说明的)；一种可再循环的聚合物负载的甲酸酯和锌(如在J.Chem.Res.[化学研究杂志]2007,5,284-286中说明的)；Fe/AlCl3·6H2O(如在P.-W.Zheng等人,Chinese Journal of Chemistry[中国化学]2006,24,825中说明的)；甲醇中的Mg(S.N.Maiti,P.Spevak,A.V.Narender Reddy,Synthetic Communications[合成通讯]1988,18,1201)。Fe/AlCl3通常在水和一种醇如甲醇的存在下使用。
替代性地，该还原也可以用Me3SiI(如在Tetrahedron Lett.[四面体通讯]1997,38,6945中说明的)来进行。
替代性地，该还原也可以用Na/NH3、MeOH(如在Tetrahedron Lett.[四面体通讯]1985,26,3299中说明的)来进行。
替代性地，该还原也可以用酶如面包酵母(Synlett 1996,1193-1194)以及脂肪酶(如在Chem.Biodiversity[化学和生物多样性]2004,1,925-929中说明的)来进行。
具有式III-2的化合物的裂解
具有式(III-2)的化合物到具有式I的化合物的转化可以通过来自具有式(III-2)的化合物中的磺酰基基团的裂解来进行，其中R1是C1-C8烷基、C1-C8卤烷基、苯基或被一个到五个基团所取代的苯基，这些基团独立地选自：卤素、CN、NO2、C1-C4烷基、C1-C4卤烷基、和C1-C4烷氧基，优选三氟甲基磺酰胺。
在R1是三氟磺酰胺的情况下，该反应可以用Red-Al来进行(如在Organic Reactions(美国新泽西州霍博肯市(Hoboken,NJ)),36,1988中说明的)(双(2-甲氧基乙氧基)铝氢化钠)。在R1是苯基或被一个到五个基团所取代的苯基，这些基团独立地选自：卤素、CN、NO2、C1-C4烷基、C1-C4卤烷基、和C1-C4烷氧基的情况下，该反应可以用以下这些进行：SmI2和吡咯烷(如在Tetrahedron[四面体],2010,66,8982-8991中说明的)；PhSH和K2CO3(如在Tetrahedron Lett.,[四面体通讯]2010,51,5223-5225中说明的)；PhSH和iPr2Net(如在in J.Am.Chem.Soc.[美国化学会志]2010,132,6286-6287中说明的)；二噁烷中的HCl(如在Bioorg..Med.Chem.Lett.[生物有机化学与医药化学通讯],2009,19,6784-6787中说明的)；Na/萘(如在Angew.Chem.,Int.Ed.[应用化学国际版],2010,49,7092-7095中说明的)；Li/萘(如在Tetrahedron Lett.,[四面体通讯]2010.51,325-327中说明的)；HSCH2CO2H和K2CO3(如在Chem.Commun.[化学通讯],2010,46,5957-5959中说明的)；MeOH中的Mg(如在Chem.Eur.J.[化学欧洲杂志]2010,16,1153-1157中说明的)。
具有式III-3的化合物的裂解
具有式(III-3)的化合物到具有式I的化合物的转化可以通过例如来自具有式(III-3)的化合物的酰基或氨基甲酸酯基团的裂解来进行，其中R3是C1-C8烷基、C1-C8卤烷基、苯基或被一个到五个基团所取代的苯基，这些基团独立地选自：卤素、CN、NO2、C1-C4烷基、C1-C4卤烷基、和C1-C4烷氧基，优选甲基、O-叔丁基或O-甲基。
在R3是一个三氟基团的情况下，该反应可以用H2/Pd(Organic&Biomolecular Chemistry[有机化学与生物分子化学],9(3),872-880；2011)、MeOH中的NaBH4(Journal of Proteome Research[蛋白质组学研究杂志],2011,10(4),1698-1718)、HCl(Tetrahedron[四面体],2011,67(3),641-649)、EtOH中的MeNH2(Tetrahedron Lett.[四面体通讯],2011,52(2),181-183)来进行。在R3是C1-C8烷基、C1-C8卤烷基、苯基或被一个到五个基团所取代的苯基，这些基团独立地选自：卤素、CN、NO2、C1-C4烷基的情况下，该反应可以用KOH(Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters[生物有机化学与药物化学快报],2011,21(1),514-516)、MeOH中的K2CO3(WO2010/0707)、H2/Pd(J.org.Chem.[有机化学杂志],2011,76(5),1228-1238)、MeOH中的HCl(Tetrahedron Lett.[四面体通讯],2011,52(4),495-498)进行。在R3是C1-C4烷氧基的情况下，该反应可以用MeOH中的TFA(Tetrahedron Lett.[四面体通讯],2011,52(12),1253-1255)、二噁烷中的HCl(Journal of Medicinal Chemistry[药物化学杂志],2011,54(6),1762-1778)、KOH(Chemical Communications[化学通讯]2010,46,5319-5321)来进行。该反应通常是在大气压下在0℃到100℃之间、总体上在0℃与50℃之间的温度下以1到5当量、通常1到3当量的三氟乙酸来进行的该反应通常是在一种溶剂中进行，该溶剂是选自：戊烷、己烷、庚烷、环己烷、苯、甲苯、二甲苯、四氢呋喃、乙酸乙酯、二乙醚、甲基叔丁基醚、二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、二氯乙烷、或氯仿，一般是二氯甲烷。
具有式III-4的化合物的还原
具有式(III-4)的化合物到具有式I的化合物的还原可以通过来自具有式(III-4)的化合物的N-O键的裂解来进行。
该反应可以用以下这些来进行：MeOH中的TiCl3(如在Organic Letters[有机物快报],9,3761-3764；2007中说明的)；AcOH中的Cu/Zn合金(如在Heterocycles[杂环]2009,79,721-738中说明的)；LiAlH4(如在Org.Biomol.Chem.[有机生物分子化学]2007,5,2413-2422中说明的)；AcOH中的Zn(如在Bioorg.Med.Chem.[生物有机药物化学]2007,15,3783-3800中说明的)；H2/Pd(如在J.Am.Chem.Soc.[美国化学会志]1995,117,10443-10448中说明的)；TiCl4和NaBH4(如在J.Med.Chem.[药物化学杂志]2001,44,4677-4687中说明的)；H2和拉内镍(如在Chem.Pharm.Bull.[化学制药公报]1987,35,4672-4675中说明的)；H2和Pd(OH)2(如在Helv.Chim.Acta[瑞士化学]1987,70,1461-76中说明的)；H2和PtO2(如在Carbohydrate Research[碳水化合物研究]1985,136,195-206中说明的)。
在另外一个方面，本发明提供了一种用于制备具有式I的化合物的方法
包括
i.使具有式V的化合物
与氨发生反应以便给出一种具有式I的化合物，其中A1、A2、A3、A4、以及A5独立地是CH、C-R13或氮，并且A1、A2、A3、A4、以及A5中不超过一个是氮，并且每个R13独立地是卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤烷基、或C1-C4烷氧基。
该氨例如是以液体形式来提供的。液体氨可以是水性的或者处于一种醇溶剂(如甲醇)中或者是基本上未稀释的。
具有式V的化合物可以例如通过步骤i-i、步骤i-ii或步骤i-iii进行制备：
步骤i-i包括使一种具有式II的化合物
与一种具有式VI的化合物
在水的存在下发生反应以便给出一种具有式V的化合物，其中A1、A2、A3、A4、以及A5是如针对具有式V的化合物所定义的。
步骤i-ii包括使一种具有式IV的化合物
与一种具有式VI的化合物
其中A1、A2、A3、A4、以及A5是如针对具有式V的化合物所定义的，
以及在水的存在下与硫脲或在水的存在下与SCN-发生反应以便给出一种具有式V的化合物。
步骤i-iii包括使一种具有式VIII的化合物
与一种具有式VI的化合物
其中A1、A2、A3、A4、以及A5是如针对具有式V的化合物所定义的，
在一种具有式IX的化合物、一种具有式X的化合物或SOCl2的存在下进行反应
其中
R5是卤素并且每个R6和R7独立地是C1-C4烷基、C1-C4卤烷基、苯基或被一个到五个基团取代的苯基，这些基团是独立地选自卤素、CN、NO2、C1-C4烷基、C1-C4卤烷基以及C1-C4烷氧基，以便给出具有式V的化合物。
优选地，具有式V的化合物是一种具有式V-1的化合物
优选地具有式VI的化合物是吡啶。
在另外一个方面，本发明提供了一种具有式V的化合物
其中该具有式V的化合物不是一种具有式V-1的化合物
(具有式V-I的化合物被公开在以下文章中：Christy,硫杂环丁烷和硫杂环丁烯衍生物的合成与反应(The Synthesis and Reactions of Derivatives ofThietane and Thietene),1961,博士论文,宾夕法尼亚大学，从密歇根州的安阿伯市的大学缩微制品公司(University Microfilms,Ann Arbor,Michigan.)可获得。)
具有式V的化合物可以作为一种具有平衡离子X-的盐来提供。X-可以是例如卤素，例如氯或溴；磺酸盐；或OCN-，例如Cl-、Br-、R7SO3-、OCN-。R7是如针对具有式X的化合物所说明的。
在以下对步骤i.、i-i.、i-ii.、以及i-iii.更详细地进行说明。
步骤i
具有式(I)的化合物可以例如通过使具有式(V)的盐与氨发生反应来获得。该反应优选在压力下高于大气压的、优选从5到50巴的一个压力下在有或没有微波辐射的情况下进行。温度可以是50℃到250℃。反应的优选溶剂是水、醇类如甲醇、乙醇或异丙醇，优选甲醇或乙醇。氨通常过量使用，优选为10到100当量。具有式V的化合物通常以1M到20M的浓度存在。反应时间可以是例如1小时到72小时，一般从2小时到36小时。
步骤i-i、i-ii、以及i-iii
根据步骤i-i，具有式(V)的化合物(其中X-是例如Cl-、Br-、R7SO3-、OCN-)可以通过将硫杂环丁烷-3-醇与一种活化了的磺酰化试剂如(IX)或(X)(其中R5是卤素，并且每个R6和R7独立地是C1-C4烷基、C1-C4卤烷基、苯基或被一个到五个基团所取代的苯基，这些基团是独立地选自CN、NO2、C1-C4烷基、C1-C4卤烷基以及C1-C4烷氧基)、以及一种具有式(VI)的化合物(其中A1、A2、A3、A4、以及A5中不超过一个是氮)发生反应来获得。这样的与吡啶的反应在以下文章中进行了说明：M.E.Christy,“硫杂环丁烷和硫杂环丁烯衍生物的合成与反应(The Synthesis and Reactions of Derivatives of Thietaneand Thietene)”，博士论文,宾夕法尼亚大学,1961，和S.M.Kotin,硫杂环丁烷和其衍生物的合成与反应(Synthesis and reactions of thietane and itsderivatives),博士论文,宾夕法尼亚大学,1962。该反应通常在大气压下进行。温度优选是小于50℃、优选小于30℃、更优选小于10℃，例如-30℃到10℃，优选-30℃到0℃。该反应可以在一种有机溶剂中进行，例如卤烷基，如三氯甲烷。可以存在一种碱，例如有机碱，如三乙胺。反应时间可以是例如1小时到72小时，一般从2小时到36小时。
根据步骤i-ii，具有式(V)的化合物(其中X-是例如氯化物)可以通过使表硫氯醇与具有式(VI)的化合物发生反应来获得，其中A1、A2、A3、A4、以及A5中不超过一个是氮，例如吡啶。该反应要求水，水通常被用作与有机溶剂一起的共溶剂。该有机溶剂是选自：戊烷、己烷、庚烷、环己烷、苯、甲苯、二甲苯、四氢呋喃、乙酸乙酯、二乙醚、甲基叔丁基醚、二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、二氯乙烷、或氯仿，一般是庚烷、己烷、甲苯、或它们的混合物。该反应通常在20℃到100℃之间、优选40℃-60℃、通常约50℃的温度下进行。反应时间可以是例如1小时到36小时，一般从2小时到24小时。
根据步骤i-iii，具有式(V)的化合物(其中X-是例如氯化物)可以通过使表氯醇与硫脲或硫氰酸盐例如硫氰酸铵以及具有式(VI)的化合物发生反应来获得，其中A1、A2、A3、A4、以及A5中不超过一个是氮，例如吡啶。该反应要求水，水通常被用作与有机溶剂一起的共溶剂。该有机溶剂是选自：戊烷、己烷、庚烷、环己烷、苯、甲苯、二甲苯、四氢呋喃、乙酸乙酯、二乙醚、甲基叔丁基醚、二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、二氯乙烷、或氯仿，一般是庚烷、己烷、甲苯、或它们的混合物。该反应通常在20℃到100℃之间、优选40℃-60℃、通常约50℃的温度下进行。反应时间可以是例如1小时到36小时，一般从2小时到24小时。
在另外一个方面，本发明提供了一种用于制备具有式I的化合物的方法
包括
1)使一种具有式II的化合物
与一种氰化物来源在水的存在下发生反应以便给出具有式XI的化合物
2)将具有式XI的化合物水解，或者使具有式XI的化合物与乙醛肟(cetaldehyde hydroxime)在一种金属催化剂如InCl3的存在下发生反应以便给出一种具有式XII的化合物
3)使具有式XII的化合物与一种溴化剂如具有式XIII的化合物在甲醇盐或叔丁醇盐的存在下于无水条件中或者在四正丁基溴化铵的存在下于水性条件中发生反应
以便对应地给出具有式XIV、XV、或XVI的化合物
并且4)将步骤3)的产物水解以便给出一种具有式I的化合物。
步骤1)中的氰化物来源是例如CN-，例如被提供为一种氰化物盐，如一种碱金属盐M-CN，其中M是例如钾或钠。
在另外一个方面，本发明提供了具有式XI、XII、XIV和XVI的化合物
在另外一个方面，本发明提供了一种用于制备具有式I的化合物的方法
包括
1)使一种具有式II的化合物
与一种氰化物来源在水的存在下发生反应以便给出具有式XI的化合物
5)将具有式XI的化合物水解以便给出具有式XVII的化合物
6)将具有式XVI的化合物与羟胺发生反应以便给出具有式XVIII的化合物
7)将具有式XVIII的化合物与一种脱水剂如具有式XIX的化合物在甲醇的存在下发生反应
以便给出一种具有式XIV的化合物
8)将具有式XIV的化合物水解以便给出具有式I的化合物。
在另外一个方面，本发明提供了一种用于制备具有式I的化合物的方法
包括
1)使一种具有式II的化合物
与一种氰化物来源在水的存在下发生反应以便给出具有式XI的化合物
5)将具有式XI的化合物水解以便给出具有式XVII的化合物
9)通过使具有式XVI的化合物与叠氮酸发生反应或者通过使具有式XVI的化合物与二苯基磷酰基叠氮化物发生反应然后与醇发生反应而获该对应的酯、然后通过脱保护以提供具有式I的化合物，而将具有式XVI的化合物转化为具有式I的化合物。
在另外一个方面，本发明提供了一种用于制备具有式XI的化合物的方法
包括
1)使一种具有式II的化合物
与一种氰化物来源发生反应以便给出具有式XI的化合物。
在另外一个方面，本发明提供了具有式XVII的化合物以及具有式XVIII的化合物。
在下面对步骤1-8更详细地进行说明。
步骤1、2以及5
硫杂环丁烷-3-腈(XI)可以通过表硫氯醇(II)与氰化物M-CN(如氰化钠或氰化钾)在水(优选为与一种有机溶剂如苯或四氢呋喃的共溶剂)的存在下在20℃到100℃、优选40℃-60℃、优选约50℃的温度下的反应而获得。硫杂环丁烷-3-羧酸(XVII)和硫杂环丁烷-3-羧酸酰胺(XII)二者都可以从硫杂环丁烷-3-腈(XI)使用标准水解方法例如使用酸或碱来获得。
步骤3、4、6、7和8
具有式(I)的化合物可以从具有式(XVII)的硫杂环丁烷-3-羧酸通过施密特重排(涉及在本领域普通技术人员已知的可能条件下用叠氮酸处理)获得，例如在J.org.Chem.[有机化学杂志]1993,58(6),1372-6中关于二环[1.1.1]戊烷-2-羧酸到二环[1.1.1]戊烷-2-胺的转化所说明的。替代性地，(XVII)可以使用本领域内普通技术人员已知的不同的可能条件通过库尔修斯重排而转化为(I)，例如用二苯基磷酰基叠氮化物来处理(XVII)并且接着通过加热以及与一种醇(如苯甲醇、或叔丁醇)发生反应；获得了对应的酯并且随后通过氢解(苄基酯)或者用三氟乙酸进行处理(叔丁酯)而脱保护得到胺。此类条件在例如以下文章中进行了说明：J.Org.Chem.,2010,75(17),5941-5952，关于6-[[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-螺[3.3]庚烷-2-羧酸到6-[[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-螺[3.3]庚烷-2-胺的转化。
替代性地，该羧酸(XVII)可以使用标准条件被转化为氧肟酸(XVIII)并且随后如下地转化成胺(I)：使用洛森重排得到异氰酸酯并且随后用醇如甲醇进行处理而提供硫杂环丁烷-3-胺甲基氨基甲酸酯，这可以通过酸或碱的水解而脱保护成为胺(I)。洛森重排可以使用普通技术人员已知的大范围的条件来进行，如用1,1-羰基二咪唑或对甲苯磺酰氯进行处理然后加热。此类条件例如在Organic Lett.[有机快报],2009,11(24),5622-5625中进行了说明。
替代性地，具有式(I)的化合物可以使用霍夫曼重排从硫杂环丁烷-3-羧酸酰胺(XII)获得。这个反应可以在普通人员已知的大范围条件下进行，总体上是通过用一种溴化剂(如溴酸盐、N-溴代琥珀酰亚胺、或1,3-二溴-5,5-二甲基-咪唑烷-2,4-二酮)或者用碘苯双(三氟醋酸盐)任选地在一种碱(如，氢氧化钠或甲醇钠)的存在下处理该酰胺，接着进行水解(例如使用酸或碱)。此类反应条件例如在Archives of Pharmacal Research[药物研究文献],1992,15(4),333-5中进行了说明。
以下内容指出了优选的取代基定义，它们适用于本发明的所有方面和实施例。
R1优选是C1-C8卤烷基、更优选CF3。
R3和R4优选地独立地是氢或C1-C8烷基，更优选是氢或甲基。更优选地，R3和R4两者都是氢或两者都是甲基。
R5优选是Cl或Br、更优选是Cl。
R6和R7独立地优选是甲基、苯基、或被一个到五个基团所取代的苯基，这些基团独立地选自：CN、NO2、甲基、卤甲基、以及甲氧基，更优选地R6和R7独立地是甲基或对甲基苯基。
每个R8优选地独立地是卤素、甲基、或卤甲基。
R9和R10优选独立地是氢或C1-C8烷基，更优选是氢或甲基，更优选甲基。更优选R9和R10两者都是甲基。
R11优选是氢或C1-C8烷基、更优选是氢。
R12优选是氢。
A6优选是C(R9)R10。A7优选是NR11。
n优选是0。
在此总体上，每个烷基部分，单独地或者作为一个更大基团(如烷氧基、烷基羰基、或烷氧基羰基)的一部分，是直链或支链，并且是例如：甲基、乙基、正丙基、丙-2-基、正丁基、丁-2-基、2-甲基-丙-1-基、或2-甲基-丙-2-基。这些烷基优选地是C1-C6烷基，更优选地C1-C4并且最优选C1-C3烷基。卤素是氟、氯、溴、或碘。卤烷基(单独的或者作为一个更大的基团如卤代烷氧基的一部分)是被一个或多个相同或不同的卤素原子取代的烷基，并且是例如三氟甲基、氯二氟甲基、2,2,2-三氟-乙基或2,2-二氟-乙基。
术语“在水的存在下”是指例如在一种水溶液中。在此说明的这些化合物在适用时包括任何同分异构体、互变异构体、盐、对应的离子、N-氧化物等等。
其中一种反应条件，如温度或时间，是作为一个范围给出的，如X到Y，除了该范围之外，这还代表了对“至少X”的单独披露以及对“高达Y”的单独披露。换言之，如果一个反应时间给出为1到10小时，这意味着该反应时间可以是至少一小时、高达10小时、或从1到10小时。
以下这些实例展示但不限制本发明。
实例
以下这些表提供了在以下实例中使用的LC科方案
方法A
方法B
方法C
实例1.1：硫杂环丁烷-3基-叠氮化物
向表氯醇(1.85g)在己烷(20mL)中的溶液中加入硫脲(1.52g)。然后向所生成的浆料中加入叠氮化钠(1.43g)的水溶液(20mL)。然后将所生成的双相混合物在50℃搅拌4小时。然后将有机层分离出并且在真空中浓缩以提供该标题化合物，为一种无色油(909mg)。1H-NMR(CDCl3,400MHz):3.21(dt,2H),3.50(dt,2H),4.61(五重峰,1H).GCMS(方法C):rt＝4.75分钟m/z:[M-N3]+＝73；[M-N2+1]＝88；[M+1]+＝116。
实例1.2：硫杂环丁烷-3基-叠氮化物
向表氯醇(460mg)在己烷(3mL)中的溶液中加入硫氰酸钾(485mg)。然后向所生成的浆料中加入叠氮化钠(358mg)的水溶液(3mL)。然后将所生成的双相混合物在50℃搅拌16小时。然后将有机层分离出并且在真空下浓缩以提供该标题化合物，为一种无色油(236mg，70％纯度)。1H-NMR(CDCl3,400MHz):3.21(dt,2H),3.50(dt,2H),4.61(五重峰,1H).GCMS(方法C):rt＝4.75min m/z:[M-N3]+＝73；[M-N2+1]＝88；[M+1]+＝116。
实例1.3：硫杂环丁烷-3基-叠氮化物
向表氯醇(923mg)在己烷(10mL)中的溶液中加入硫脲(761mg)。然后向所生成的浆料中加入叠氮化钠(715mg)的水溶液(10mL)。然后将所生成的双相混合物在50℃搅拌4小时。然后将该有机层分离。无色溶液包含了524mg的标题化合物，如通过1H NMR分析使用苯甲酸苄酯(0.095mL)作为内标物所显示的。1H-NMR(CDCl3,400MHz):3.21(dt,2H),3.50(dt,2H),4.61(五重峰,1H).GCMS(方法C):rt＝4.75min m/z:[M-N3]+＝73；[M-N2+1]＝88；[M+1]+＝116。
实例1.4：硫杂环丁烷-3基-叠氮化物
向表氯醇(236mg)在己烷(1.2mL)中的溶液中加入硫脲(195mg)。然后向所生成的浆料中加入叠氮化钠(183mg)的水溶液(1.2mL)。然后将所生成的双相混合物在50℃搅拌16小时。然后将该有机层分离。无色溶液包含了82mg的标题化合物，如通过1H NMR分析使用苯甲酸苄酯(0.048mL)作为内标物所显示的。1H-NMR(CDCl3,400MHz):3.21(dt,2H),3.50(dt,2H),4.61(五重峰,1H).GCMS(方法C):rt＝4.75min m/z:[M-N3]+＝73；[M-N2+1]＝88；[M+1]+＝116。
实例1.5：硫杂环丁烷-3基-叠氮化物
向表氯醇(923mg)在己烷(10mL)中的溶液中加入硫脲(761mg)。然后向所生成的浆料中加入叠氮化钠(325mg)的水溶液(10mL)。然后将所生成的双相混合物在50℃搅拌24小时。然后将该有机层分离。无色溶液包含了678mg的标题化合物，如通过1H NMR分析使用苯甲酸苄酯(0.095mL)作为内标物所显示的。1H-NMR(CDCl3,400MHz):3.21(dt,2H),3.50(dt,2H),4.61(五重峰，1H).GCMS(方法C):rt＝4.75分钟m/z:[M-N3]+＝73；[M-N2+1]＝88；[M+1]+＝116。
实例1.6：硫杂环丁烷-3基-叠氮化物
向叠氮化钠(2.46g)在水(12mL)和己烷(10mL)中的溶液中加入表硫氯醇(2.0mL)在己烷(20mL)中的溶液。然后将所生成的双相混合物在50℃搅拌24小时。将多个层分离并且用己烷(2×20mL)来萃取该有机相。然后将合并的有机相在真空中浓缩以便提供硫杂环丁烷-3基-叠氮化物，为一种无色油(2.13g)。1H-NMR(CDCl3,400MHz):3.21(dt,2H),3.50(dt,2H),4.61(五重峰,1H).GCMS(方法C):rt＝4.75min m/z:[M-N3]+＝73；[M-N2+1]＝88；[M+1]+＝116。
实例1.7：硫杂环丁烷-3基-叠氮化物
向叠氮化钠(12.25g)在水(50mL)中的溶液中加入表硫氯醇(10.0mL)在己烷(90mL)中的溶液。然后将所生成的双相混合物在50℃搅拌24小时。将多个层分离并且用己烷(3×100mL)来萃取该有机相。然后将这些合并的有机相用盐水(1x)洗涤、经Na2SO4干燥、并且在真空中浓缩以便提供硫杂环丁烷-3基-叠氮化物，为一种无色油(10.94g)。1H-NMR(CDCl3,400MHz):3.21(dt,2H),3.50(dt,2H),4.61(五重峰,1H).GCMS(方法C):rt＝4.75min m/z:[M-N3]+＝73；[M-N2+1]＝88；[M+1]+＝116。
实例2.1：3-吡啶鎓-硫杂环丁烷对甲苯磺酸盐
将硫杂环丁烷-3-醇(450mg)和Et3N(1ml)在二氯甲烷(3ml)中的溶液经30分钟逐滴加入处于氩气气氛下-10℃的对甲苯磺酰氯(1g)在二氯甲烷(3ml)中的溶液之中。将黄色溶液在-10℃搅拌1小时，然后加入吡啶(1ml)，并且将所生成的红色溶液在-10℃搅拌1小时。通过过滤来收集沉淀的固体然后用二乙醚(3×5ml)洗涤并且在高真空下干燥以便给出标题化合物，为一种白色固体(405mg)。MS(方法A)正离子质量：152(3-吡啶鎓硫杂环丁烷)，负离子质量：171(对甲苯磺酸盐)。1H-NMR(DMSO,400MHz):2.30(s,3H),3.57(t,2H),4.09(t,2H),6.16(q,1H),7.12(d,2H),7.50(d,2H),8.20(t,2H),8.66(t,1H),9.21(d,1H)。
实例2.2：3-吡啶鎓-硫杂环丁烷对甲苯磺酸盐
将硫杂环丁烷-3-醇(450mg)和Et3N(1.3ml)在氯仿(5ml)中的溶液经30分钟逐滴加入处于-20℃和氩气气氛下的对甲基苯磺酸酐(1.63g)在二氯甲烷(10ml)中的溶液之中。在2小时之后，加入吡啶(0.8ml)并且将所生成的混合物在室温下搅拌2天。通过过滤来收集所沉淀的固体(300mg)。1H-NMR(DMSO,400MHz):2.30(s,3H),3.57(t,2H),4.09(t,2H),6.16(q,1H),7.12(d,2H),7.50(d,2H),8.20(t,2H),8.66(t,1H),9.21(d,1H)。
实例2.3：3-吡啶鎓-硫杂环丁烷氯化物
向表硫氯醇(6.48g)在甲苯(60mL)中的溶液中加入水(60mL)和吡啶(23.7g)。然后将所生成的混合物在50℃搅拌16小时。将两个相分离并且然后将水相冻干以便给出一种黄色油(13.2g)。将该原油经硅胶塞过滤，用EtOH:H2O(100:0到95:5)洗脱。获得了所希望的盐，为一种琥珀色的固体(6.1g)。1H-NMR(D2O,500MHz):3.59(t,2H),3.91(t,2H),5.99(dt,2H),8.00(m,2H),8.47(m,1H),8.86(m,2H).13C-NMR(D2O,125MHz):32.6(2C),63.8,128.1(2C),141.7,146.5(2C)。
实例2.4：3-吡啶鎓-硫杂环丁烷氯化物
向表氯醇(5.34g)在甲苯(60mL)中的溶液中加入硫氰酸铵(9.1g)、吡啶(23.7g)、以及水(60mL)。然后将所生成的混合物在50℃搅拌16小时。将两个相分离并且然后将水相冻干以便给出一种黄色油(11.4g)。将该原油经硅胶塞过滤，用EtOH:H2O(100:0到95:5)洗脱。获得了所希望的盐，为一种琥珀色的固体(5.3g)。1H-NMR(D2O,500MHz):3.59(t,2H),3.91(t,2H),5.99(dt,2H),8.00(m,2H),8.47(m,1H),8.86(m,2H).13C-NMR(D2O,125MHz):32.6(2C),63.8,128.1(2C),141.7,146.5(2C)。
实例3.1：硫杂环丁烷-3-基-氨基甲酸甲酯
步骤A.1：硫杂环丁烷-3-腈
向表硫氯醇(2.7g)在苯(10ml)中的溶液中在室温下加入氰化钾(4g)在水(10ml)中的溶液。将所生成的混合物加热到50℃持续12小时。将该混合物用苯萃取然后将该有机相用水性饱和的碳酸氢钠溶液洗涤然后用水和盐水洗涤。将该有机相用硫酸钠干燥，然后将该溶剂蒸干以便给出粗残余物，为一种黄色油(1.76g)。将1g的粗制物通过快速色谱法进行纯化以便获得标题产物，为一种棕色的固体(0.5g)。1H-NMR(CDCl3,400MHz):3.25-3.35(m,2H),3.65-3.75(m,2H),4.10-4.25(m,1H).1H-NMR(CDCl3,100MHz)27.3(1C),28.7(2C),119.7(1C).GCMS(方法C):rt＝5.07分钟(87％)m/z:[M-CN]+＝73；[M+1]+＝100。
步骤A.2：硫杂环丁烷-3-腈
向表硫氯醇(5.4g)在四氢呋喃(20ml)中的溶液中在室温下加入氰化钾(4.9g)在水(20ml)中的溶液。将所生成的混合物加热到50℃持续12小时。将该混合物用四氢呋喃萃取然后将该有机相用水性的饱和碳酸氢钠溶液洗涤然后用水和盐水洗涤。用硫酸钠来干燥该有机相，然后将该溶剂蒸干以便给出粗制标题产物，为一种紫色油(3.75g)，将它通过NMR和GCMS进行分析(参见实例A.1)，包含约10％的2-氨基噻吩。
步骤B：硫杂环丁烷-3-羧酸酰胺
向硫杂环丁烷-3-腈(0.506g，4.837mmol)和乙醛肟(0.898ml，14.51mmol)在甲苯(10ml)中的溶液中加入氯化铟(III)(0.054g，0.242mmol)。将所生成的溶液在回流下加热2小时。将该溶剂在减压条件下蒸发，并且将得到的粗产物通过快速色谱法(在二氯甲烷中0到20％的甲醇)纯化以便提供硫杂环丁烷-3-羧酸酰胺(0.389g)，为米色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ4.89(s,2H),4.12(m,1H),3.59(t,2H),3.14(t,2H)
实例C：硫杂环丁烷-3-氨基甲酸甲酯
将甲醇(0.80ml，1.67mmol)中的4.9M甲醇钠溶液加入硫杂环丁烷-3-羧酸胺(0.100g，0.853mmol)在甲醇(1.2ml)中的溶液之中。将所生成的溶液在室温搅拌20分钟并且冷却到-5℃。加入1,3-二溴-5,5-二甲基-咪唑烷-2,4-二酮(0.150g，0.525mmol)，将生成的溶液缓慢加热到室温并且搅拌另外的16h。将该反应通过倾倒入水中而骤冷，并且将生成的混合物用二乙醚(3x)萃取。将有机相用盐水洗涤并且经无水硫酸钠干燥。将粗产物通过快速色谱法(在二氯甲烷中的0到3％甲醇)纯化以便获得硫杂环丁烷-3-基-氨基甲酸甲酯(0.0549g)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ5.50-5-23(br,1H),5.08-4-94(m,1H),3.67(s,3H),3.34(d,4H)。
实例3.2：硫杂环丁烷-3-基-氨基甲酸甲酯
步骤A.1：硫杂环丁烷-3-羧酸
将硫杂环丁烷-3-腈(1.1g)的溶液溶解在乙醇(20ml)中并且加入氢氧化钠(4.4g)在乙醇(20ml)和水(20ml)中的溶液之中，并且将生成的溶液在回流下加热2h、冷却到0℃，并且然后用浓盐酸进行酸化。在减压条件下蒸发乙醇并用二氯甲烷(5x)萃取残余物，将合并的有机层经无水硫酸钠干燥。溶剂的蒸发给出了粗制的硫杂环丁烷-3-羧酸(1g)，为棕色固体。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ3.30(m,2H),3.62(m,2H),4.15(m,1H),12.72-12-32(br,1H),4.09-3.99(m,1H),3.41(t,2H),3.21(t,2H).MS(负的电喷射离子化)m/z:[M-1]+＝117。
步骤A.2：硫杂环丁烷-3-羧酸
将硫杂环丁烷-3-腈(0.100g，1.01mmol)在乙醇(5.0ml)中的溶液加入氢氧化钠(0.400g，10.09mmol)在乙醇水混合物(1:1，10ml)中的溶液之中，并且将生成的溶液在回流下加热2小时、冷却到0℃，并且用浓盐酸来酸化，其方式为内部温度不超过5℃。在减压条件下蒸发乙醇，并且将残余物吸收在水/二氯甲烷中。用二氯甲烷(3x)萃取水层，并且经无水硫酸钠干燥所合并的有机层。溶剂的蒸发给出了粗制的硫杂环丁烷-3-羧酸(0.090g)，为足够纯而能用于进一步操作的浅棕色油。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.72-12-32(br,1H),4.09-3.99(m,1H),3.41(t,2H),3.21(t,2H)。
步骤B：硫杂环丁烷-3-羧酸羟基酰胺
向硫杂环丁烷-3-羧酸(1.00g，8.61mmol)和羰基二咪唑(1.675g，10.33mmol)在乙腈(15ml)中的溶液中加入50％水性羟胺(1.05ml，17.2mmol)，并且将生成的混合物在室温下充分搅拌16h。用水稀释该混合物并且用二氯甲烷(3x)萃取。在减压条件下蒸发该水层以便提供硫杂环丁烷-3-羧酸羟基酰胺(0.468g)，为足够纯而能用于进一步操作的黄色油。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ4.45-4.35(m,0.2H),4.22-4.05(m,0.8H),3.64(s,1H),3.63-3.16(m,4H)。
实例C：硫杂环丁烷-3-基-氨基甲酸甲酯的制备
将羰基二咪唑(0.194g，1.20mmol)加入硫杂环丁烷-3-羧酸羟基酰胺(0.133g，1.00mmol)在乙腈(2.0ml)中的溶液之中。在将生成的混合物在60℃加热16小时之后，加入甲醇(0.1ml)并且将该反应混合物在室温下搅拌另外8小时。将该反应通过加入水性氯化铵来猝灭，用水稀释并且用乙酸乙酯萃取(3x)。在减压条件下蒸发该有机相，并且将生成的粗产物通过快速色谱法(在乙酸乙酯中的10％甲醇)纯化以便给出硫杂环丁烷-3-基-氨基甲酸甲酯(0.010g)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ5.50-5-23(br,1H),5.08-4-94(m,1H),3.67(s,3H),3.34(d,4H)。
实例4.1：硫杂环丁烷-3基-胺
在搅拌下向硫杂环丁烷-3基-叠氮化物(502mg)和氯化钴(58mg)的0℃混合物中滴加硼氢化钠(329mg)在H2O(8ml)中的溶液。在瞬间形成了黑色沉淀。允许该混合物升温到室温直到停止泡腾。在约2小时后，将该反应混合物用CH2Cl2(5×25ml)萃取并且将合并的有机萃取物经Na2SO4干燥、通过c盐进行过滤并且在真空中浓缩以便给出一种无色的油(667mg)，其1H-NMR分析显示出所希望的产物与CH2Cl2的摩尔比是39:61。1H-NMR(400MHz,CDCl3):3.17(dt,2H),3.28(dt,2H),4.22(五重峰,1H)。
实例4.2：硫杂环丁烷-3基-胺
向硫杂环丁烷-3基-叠氮化物(55mg)在庚烷(1.0mL)中的混合物中加入在EtOH(Doducco类型3799.4，E-016)拉内Ni(50％w/w)中的拉内镍。将生成的混合物用H2(20巴)加压并且加热到45℃持续20h。然后将该混合物通过GC使用1,3,5三甲氧基苯作为内标物进行分析。转化率：100％；选择性：95.8％。1H-NMR(400MHz,CDCl3):3.17(dt,2H),3.28(dt,2H),4.22(五重峰,1H)。
实例4.3：硫杂环丁烷-3基-胺
向硫杂环丁烷-3基-叠氮化物(55mg)在庚烷(1.0mL)中的混合物中加入20％Pd/C(干的，Fluka，76063，A-193)(20％w/w)。将生成的混合物用H2(20巴)加压并且加热到45℃持续20h。将该混合物然后通过GC使用1,3,5三甲氧基苯作为内标物进行分析。转化率：23.3％；选择性60.5％。1H-NMR(400MHz,CDCl3):3.17(dt,2H),3.28(dt,2H),4.22(五重峰,1H)。
实例4.4：硫杂环丁烷-3基-胺
将10.3g的28％硫杂环丁烷-3基-叠氮化物在甲醇中的溶液缓缓加入1.23g氧化镁粉末在3ml甲醇中的预冷却的悬浮体之中。当该混合物慢慢变变稠时，将生成的混合物在0℃搅拌4小时。GC显示了转化率>98％。加入25g水。生成的混合物通过GC的定量分析给出了5％含量的硫杂环丁烷-3基-胺，对应于87％的产率。
实例4.5：硫杂环丁烷-3基-胺
将12.4g的23％的硫杂环丁烷-3基-叠氮化物在己烷中的溶液中加入1.4g铁粉和3.37g氯化铝六水合物在1g水/乙醇(2:1)的混合物之中。将生成的悬浮体加热到60℃，并且在这个温度下搅拌过夜。GC分析显示了叠氮化物仅仅到对应的硫杂环丁烷-3基-胺的85％(面积)转化率。
实例4.6：硫杂环丁烷-3基-胺
将在甲醇(7M，3ml)中的3-吡啶鎓-硫杂环丁烷对甲苯磺酸盐(100mg)和氨装入一个密封管中，将其在微波辐射下在120℃加热20分钟(20巴)。在冷却到室温之后，将这些溶剂在真空下去除以便提供标题产物(50mg)，以及对甲苯磺酸铵(NMR比率1:2)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):3.18(dt,2H),3.41(dt,2H),4.50(五重峰,1H)。
实例4.7：硫杂环丁烷-3基-胺
将甲醇(7M，20ml)中的3-吡啶鎓-硫杂环丁烷对甲苯磺酸盐(1g)和氨入一个高压釜中。将该装置关闭并且置于一个180℃的预热的油浴中持续30分钟(压力15巴)。将该反应混合物冷却至室温并且然后在冰浴中冷却。在减压条件下浓缩该黄色溶液以便提供标题产物连同甲苯磺酸铵(800mg，NMR比率为1:2的硫杂环丁胺：甲苯磺酸铵)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):3.18(dt,2H),3.36(br s,2H),3.41(dt,2H),4.50(五重峰,1H)。
实例4.8：硫杂环丁烷-3基-胺
将硫杂环丁烷-3-基-氨基甲酸甲酯(51.7mg，0.351mmol)溶解在四氢呋喃和水的1:1的混合物(2ml)中。加入氢氧化钾(197mg，3.51mmol)并且将该反应介质加热同时在80℃强烈搅拌60小时。将该反应介质冷却到环境温度并且用二乙醚萃取(2x)。将该有机层小心地蒸发到几乎干燥并且通过定量NMR使用1,3,5-三甲氧基苯作为内标物进行分析。产生了硫杂环丁烷-3-基-胺，为主要的组分(2.0mg)。1H-NMR(400MHz,CDCl3):3.17(dt,2H),3.28(dt,2H),4.22(五重峰,1H)。
实例5：N-三氟黄酰基-硫杂环丁胺
在一个V-形底的螺口小瓶中加入三氟甲烷磺酰胺(0.285g)以及饱和的碳酸氢钠溶液(2mL)。将该溶液加热到50℃并且搅拌5分钟，在此过程中观察到泡腾。滴加表硫氯醇(0.20mL)在甲苯(2mL)中的溶液，并且将该反应混合物在同一温度下搅拌16小时。在16小时后，将这些层分离并且将该水相用另外量值的甲苯(3×2ml)进行洗涤。将合并的有机相进行组合、穿过一个相分离套盒并且在真空中浓缩以便给出一种无色油(280mg)，将该油通过柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)进行纯化而给出无色的针状物(91mg)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)6.09(br.s.,1H),4.88(五重峰,J＝8.4Hz,1H),3.48(m,2H),3.37(m,2H)；19F-NMR(376MHz,CDCl3)δF ppm-78.25(s,3F)；13C NMR(101MHz,CDCl3)119.3,51.1,36.7(2C)。
实例6：N-羟基硫杂环丁胺
向表硫氯醇(0.32g)在己烷(2.9mL)中的溶液中加入在H2O(0.39mL)中的羟胺(0.39mL，50％水溶液(w/w))。然后将清澈的均匀双相混合物在50℃搅拌15小时。然后将该混合物冷却至室温。加入CH2Cl2并且分离出多个层。将该有机层经Na2SO4进行干燥。该溶液包含53:47比率的标题化合物和硫杂环丁醇(thietanol)。该溶液包含52mg的标题化合物，如通过1HNMR分析使用1,3,5三甲氧基苯为内标物(244mg)进行分析而显示的。1H-NMR(400MHz,CDCl3):3.19(t,2HN-羟基硫杂环丁胺),3.26(t,2H硫杂环丁醇),3.35(t,2H硫杂环丁醇),3.40(dt,2HN-羟基硫杂环丁胺),4.37(五重峰,1HN-羟基硫杂环丁胺),4.87(五重峰,1H硫杂环丁醇)。

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1.式(XI)、(XII)、(XIV)或(XVI)化合物
2.式(XVII)化合物或式(XVIII)化合物
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115093391A (zh) * 2022-06-28 2022-09-23 上海毕得医药科技股份有限公司 一种3-硫杂环丁胺盐酸盐的合成方法

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MA40759A (fr) 2014-09-26 2017-08-01 Pfizer Modulateurs de rorc2 de type pyrrolopyridine substitué par un méthyle et trifluorométhyle et leurs procédés d'utilisation
WO2016120849A1 (en) 2015-01-30 2016-08-04 Pfizer Inc. Methoxy-substituted pyrrolopyridine modulators of rorc2 and methods of use thereof
JP2018510131A (ja) 2015-01-30 2018-04-12 ファイザー・インク Ｒｏｒｃ２のスルホンアミド置換インドールモジュレーターおよびその使用方法
CN112384282B (zh) * 2018-07-06 2024-07-02 辉瑞公司 吡咯并[2,3-d]嘧啶化合物的制造方法与中间体及其用途

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996026203A1 (de) * 1995-02-21 1996-08-29 Degussa Aktiengesellschaft Verfahren zur herstellung von thietan-3-aminen durch reduktive aminierung von thietan-3-onen
US6878704B2 (en) * 2000-08-03 2005-04-12 Smithkline Beecham P.L.C. Heterocyclic mutilin esters and their use as antibacterials
WO2008004698A2 (en) * 2006-07-05 2008-01-10 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Pyrazolo [1, 5-a] pyrimidine compounds as cb1 receptor antagonist
CN101394742A (zh) * 2006-01-16 2009-03-25 先正达参股股份有限公司 邻氨基苯甲酰胺衍生物及其防治昆虫和蜱螨目的用途
WO2009080250A2 (en) * 2007-12-24 2009-07-02 Syngenta Participations Ag Insecticidal compounds

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH03188074A (ja) * 1989-03-31 1991-08-16 Wakunaga Pharmaceut Co Ltd 新規キノロン誘導体及びこれを含有する抗菌剤
CA2012681A1 (en) * 1989-03-31 1990-09-30 Masayasu Okuhira Quinolone derivatives, preparation processes thereof, and antibacterial agents containing the same
UY30090A1 (es) * 2006-01-16 2007-08-31 Syngenta Participations Ag Insecticidas novedosos
US8626438B2 (en) 2008-06-30 2014-01-07 Tomtom International B.V. Efficient location referencing method

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996026203A1 (de) * 1995-02-21 1996-08-29 Degussa Aktiengesellschaft Verfahren zur herstellung von thietan-3-aminen durch reduktive aminierung von thietan-3-onen
US6878704B2 (en) * 2000-08-03 2005-04-12 Smithkline Beecham P.L.C. Heterocyclic mutilin esters and their use as antibacterials
CN101394742A (zh) * 2006-01-16 2009-03-25 先正达参股股份有限公司 邻氨基苯甲酰胺衍生物及其防治昆虫和蜱螨目的用途
WO2008004698A2 (en) * 2006-07-05 2008-01-10 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Pyrazolo [1, 5-a] pyrimidine compounds as cb1 receptor antagonist
WO2009080250A2 (en) * 2007-12-24 2009-07-02 Syngenta Participations Ag Insecticidal compounds

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115093391A (zh) * 2022-06-28 2022-09-23 上海毕得医药科技股份有限公司 一种3-硫杂环丁胺盐酸盐的合成方法
CN115093391B (zh) * 2022-06-28 2024-05-03 上海毕得医药科技股份有限公司 一种3-硫杂环丁胺盐酸盐的合成方法

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