JP2014523892A

JP2014523892A - チエタンアミンの製造方法

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Publication number: JP2014523892A
Application number: JP2014517795A
Authority: JP
Inventors: イブカッサイルジェローム; ゴディノーエドゥアール; アブドローアーブブーセムグーヌモハメド; スミツヘルマース
Original assignee: シンジェンタパーティシペーションズアクチェンゲゼルシャフト
Priority date: 2011-07-08
Filing date: 2012-07-05
Publication date: 2014-09-18
Anticipated expiration: 2032-07-05
Also published as: WO2013007582A2; EP2729458B1; BR112014000315A2; JP6080846B2; AR087072A1; US20140187788A1; WO2013007582A3; JP2017043636A; US9006456B2; CN103649070B; EP2729458A2; CN105837553A; CN103649070A; CN105837553B

Abstract

本発明は、式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、ａ．式（ＩＩ）の化合物を求核試薬と水の存在下で反応させて、チエタン部分の３位の炭素原子が窒素原子と結合しているチエタン部分を含む化合物を与える工程であって、求核試薬が、Ｎ₃ ^-、２個の水素原子が窒素原子に結合したスルホンアミド、水素原子が窒素原子に結合したジイミドまたはそのアニオン、ＮＨ₂ＯＨおよびＮＨ₃からなる群から選択される工程と；ｂ．工程ａ．で使用される求核試薬がＮ₃ ^-もしくはＮＨ₂ＯＨであるときには、工程ａ．で生成した化合物を好適な還元剤と反応させて式（Ｉ）の化合物を与える工程；または工程ａ．で使用される求核試薬がスルホンアミドであるときには、工程ａ．で生成した化合物を、スルホンアミド基のＳ−Ｎ結合を開裂させるために好適な試薬と反応させて式（Ｉ）の化合物を与える工程；または工程ａ．で使用される求核試薬がジイミドであるときには、工程ａ．で生成した化合物を、アミド基のＣ−Ｎ結合を開裂させるために好適な試薬と反応させて式（Ｉ）の化合物を与える工程とを含む方法を提供する。本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の製造のために有用な中間体に関する。

Description

本発明は、チエタンアミン、およびチエタンアミンの製造に有用な中間体の新規製造方法に関する。

チエタンアミンは、ある種の殺虫剤として活性な化合物、たとえば国際公開第２００９／０８０２５０号パンフレットに記載されているものの製造での有用な中間体である。

国際公開第２００８／００４６９８号パンフレットは、１，３−ジクロロアセトンから出発し、チエタン−３−オン経由で進む３ステップでのチエタンアミンの製造方法を記載している。しかし、このルートは、多数の欠点を抱えている：１，３−ジクロロアセトン前駆体が非常に有毒であり、揮発性である、チエタンケトンが非常に不安定で、揮発性で、単離するのが困難である、かつ、一貫性のない収率が多くの場合得られる。国際公開第２００７／０８０１３１号パンフレットは、たとえばセリノールから出発する、チエタンアミドへの代替ルートを記載している。しかし、このルートは、４ステップを必要とし、セリノールは高価な出発原料であり、かつ、それは、コストをまた増加させる、保護基の使用を必要とする。

商業殺虫剤は、大規模に、たとえば年間数千トン生産されている。商業規模生産にとっては、化学合成のいずれの改善もかなりのコスト削減をもたらすことができる。

本発明は、比較的安価な分子エピクロロヒドリンおよびエピチオクロロヒドリンから出発するチエタンアミンへの新規ルートを提供する。

第１態様においては本発明は、式Ｉ

の化合物の製造方法であって、
ａ．式ＩＩ

の化合物を求核試薬と水の存在下で反応させて、チエタン部分の３位の炭素原子が窒素原子と結合しているチエタン部分を含む化合物を与える工程であって、
求核試薬が、Ｎ₃ ^-、２個の水素原子が窒素原子に結合したスルホンアミド、水素原子が窒素原子に結合したジイミドまたはそのアニオン、ＮＨ₂ＯＨおよびＮＨ₃からなる群から選択される工程と；
ｂ．工程ａ．で使用される求核試薬がＮ₃ ^-もしくはＮＨ₂ＯＨであるときには、工程ａ．で生成した化合物を好適な還元剤と反応させて式Ｉの化合物を与える工程；または
工程ａ．で使用される求核試薬がスルホンアミドであるときには、工程ａ．で生成した化合物を、スルホンアミド基のＳ−Ｎ結合を開裂させるために好適な試薬と反応させて式Ｉの化合物を与える工程；または
工程ａ．で使用される求核試薬がジイミドであるときには、工程ａ．で生成した化合物を、アミド基のＣ−Ｎ結合を開裂させるために好適な試薬と反応させて式Ｉの化合物を与える工程と
を含む方法を提供する。

一実施形態においては本発明は、
ａ−１．式ＩＩの化合物をＮ₃ ^-と水の存在下で反応させて式ＩＩＩ−１

の化合物を与える工程と
ｂ−１．式ＩＩＩ−１の化合物を好適な還元剤と反応させて式Ｉの化合物を与える工程と
を含む、式Ｉの化合物の製造方法を提供する。

Ｎ₃ ^-は、Ｎ₃ ^-を水性溶液中で式ＩＩの化合物と反応させる任意の好適な形態で提供されてもよい。それは通常、塩、たとえば、アジ化ナトリウム、リチウム、セシウムまたはカリウムなどのアルカリ金属塩の形態で溶液に加えられるであろう。ナトリウムおよびカリウムが好ましく、アジ化ナトリウムが最も好ましい。

好適な還元剤は、プロトン源の存在下での金属もしくは金属塩、水素化物試薬、または不均一触媒の存在下での水素、特に水素化物試薬、または不均一触媒の存在下での水素であってもよい。水素化物試薬の例はたとえば、ＮａＢＨ₄またはＺｎ（ＢＨ₄）₂などの、ＢＨ₄源、ＬｉＭｅ₂ＮＢＨ₃、ＬｉＡｌＨ₄、ＢＨＣｌ₂、Ｂ₂Ｈ₆である。ＮａＢＨ₄は、相間移動触媒とまたはＣｏＣｌ₂、ＮｉＣｌ₂もしくは１，３−プロパンジチオール、好ましくはＣｏＣｌ₂、もしくはＮｉＣｌ₂などの触媒と組み合わせて使用されてもよい。水素と一緒の使用のための不均一触媒の例としては、金属、たとえばＰｄ、Ｎｉおよび／またはＰｔを含むものが挙げられる。Ｐｄベースの触媒の例としては、Ｐｄ／Ｃ、Ｐｄ／Ａｌ₂Ｏ₃、Ｌｉｎｄｌａｒ（リンドラー）触媒（炭酸カルシウム上に堆積され、鉛で処理されたパラジウム）が挙げられる。Ｐｔベースの触媒の例としては、アダム（Ａｄａｍ）触媒（二酸化白金）、Ｐｔ／Ｃが挙げられる。

好適な金属もしくは金属塩の例は、族Ｉ金属（たとえばナトリウムまたはカリウム）、族ＩＩ金属（たとえばカルシウムまたはマグネシウム）、チタン（たとえばＴｉＣｌ₃）、クロム（たとえばＣｒＣｌ₂）、鉄、ニッケル（たとえばＲａｎｅｙＮｉｃｋｅｌ（ラネーニッケル））、亜鉛である。プロトン源は、有機もしくは無機酸またはプロトン性溶媒たとえばアルコール、水であってもよく、そのプロトン源は、金属もしくは金属塩の存在下で水素を生成することができる。

マグネシウムは、プロトン性溶媒、たとえば水および／またはアルコールの存在下で好ましくは使用され、ここで、アルコールは好ましくは、Ｒ−ＯＨ（式中、ＲはＣ₁〜Ｃ₁₂アルキルである）などの脂肪族アルコールである。マグネシウムは、メタノールの存在下で好ましくは使用される。

カルシウムは、プロトン性溶媒、たとえば水および／またはアルコールの存在下で好ましくは使用され、ここで、アルコールは好ましくは、Ｒ−ＯＨ（式中、ＲはＣ₁〜Ｃ₁₂アルキルである）などの脂肪族アルコールである。カルシウムは、メタノールの存在下で好ましくは使用される。

ＴｉＣｌ₃は、プロトン性溶媒、たとえば水および／またはアルコールの存在下で好ましくは使用され、ここで、アルコールは好ましくは、Ｒ−ＯＨ（式中、ＲはＣ₁〜Ｃ₁₂アルキルである）などの脂肪族アルコールである。ＴｉＣｌ₃は、水の存在下で好ましくは使用される。

ＣｒＣｌ₂は、プロトン性溶媒、たとえば水および／またはアルコールの存在下で好ましくは使用され、ここで、アルコールは好ましくは、Ｒ−ＯＨ（式中、ＲはＣ₁〜Ｃ₁₂アルキルである）などの脂肪族アルコールである。ＣｒＣｌ₂は、水の存在下で好ましくは使用される。

鉄は、プロトン性溶媒、たとえば水および／またはアルコールの存在下で好ましくは使用され、ここで、アルコールは好ましくは、Ｒ−ＯＨ（式中、ＲはＣ₁〜Ｃ₁₂アルキルである）などの脂肪族アルコールである。鉄は、水とエタノールとの混合物の存在下で好ましくは使用される。鉄は、活性化剤、たとえば、プロトン酸（たとえば鉱酸）、および／またはＡｌＣｌ₃などの、好適な酸と組み合わせて還元剤として好ましくは使用される。好ましくは鉄は、水およびアルコールの存在下で、ＡｌＣｌ₃と組み合わせて使用される。

好ましくは、還元剤は、マグネシウム、鉄、Ｒａｎｅｙニッケル、Ｒａｎｅｙニッケルの存在下でのＨ₂、Ｐｔ／Ｃの存在下でのＨ₂、Ｐｄ／Ｃの存在下でのＨ₂、ＮｉＣｌ₂の存在下でのナトリウムボロハイドレート、ＣｏＣｌ₂の存在下でのナトリウムボロハイドレート、ホスフィン、より好ましくはＲａｎｅｙニッケルの存在下でのＨ₂、Ｐｔ／Ｃの存在下でのＨ₂、Ｐｄ／Ｃの存在下でのＨ₂、ＮｉＣｌ₂の存在下でのナトリウムボロハイドレート、ＣｏＣｌ₂の存在下でのナトリウムボロハイドレート、水および／またはアルコールの存在下でのマグネシウム、または水および／またはアルコールの存在下でのＦｅ／ＡｌＣｌ₃と組み合わせた鉄であってもよい。

還元剤が金属もしくは金属塩であるときには、それは、実質的に化学量論量で使用される。

さらなる実施形態においては本発明は、
ａ−２．式ＩＩの化合物を式Ｎ−２

（式中、Ｒ¹は、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₈ハロアルキル、フェニルまたはハロゲン、ＣＮ、ＮＯ₂、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄ハロアルキルおよびＣ₁〜Ｃ₄アルコキシから独立して選択される１〜５つの基で置換されたフェニルである）
の化合物と水の存在下で反応させて式ＩＩＩ−２

（式中、Ｒ¹は、式Ｎ−２の化合物について定義された通りである）
の化合物を与える工程と、
ｂ−２．式ＩＩＩ−２の化合物を、スルホンアミド基のＳ−Ｎ結合を開裂させるために好適な試薬と反応させて式Ｉの化合物を与える工程と
を含む、式Ｉの化合物の製造方法を提供する。

Ｒ¹がアルキルまたはハロアルキル（たとえばトリフルオロメチルスルホンアミド）である場合には、スルホンアミド基のＳ−Ｎ結合を開裂させるために好適な試薬としては、Ｒｅｄ−Ａｌ（水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム）が挙げられてもよく、Ｒ¹が任意選択的に置換されたフェニルである場合には、好適な試薬としては、ＳｍＩ₂およびピロリジン、ＰｈＳＨおよびＫ₂ＣＯ₃、ＰｈＳＨおよびｉＰｒ₂ＮＥｔ（ジイソプロピルエチルアミン）、ジオキサン中のＨＣｌ、Ｌｉ／ナフタレン、ＨＳＣＨ₂ＣＯ₂ＨおよびＫ₂ＣＯ₃、ＭｅＯＨ中のＭｇが挙げられてもよい。

さらなる実施形態においては本発明は、
ａ−３ｉ．式ＩＩの化合物を式Ｎ−３ａ

（式中、
Ｒ³およびＲ⁴は独立して、Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキルまたはＣ₁〜Ｃ₈ハロアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₈アルコキシ、フェニルまたはハロゲン、ＣＮ、ＮＯ₂、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄ハロアルキルおよびＣ₁〜Ｃ₄アルコキシから独立して選択される１〜５つの基で置換されたフェニルである）
の化合物と水の存在下で反応させて式ＩＩＩ−３ａ

［式中、Ｒ³は、式Ｎ−３ａの化合物について定義された通りであり、Ｒ¹²は水素または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ⁴（式中、Ｒ⁴は、式Ｎ−３ａの化合物について定義された通りである）である］
の化合物を与える工程；または
ａ−３ｉｉ．式ＩＩの化合物を式Ｎ−３ｂ

（式中、Ａ⁶およびＡ⁷は独立して、Ｃ（Ｒ⁹）Ｒ¹⁰またはＮＲ¹¹であり、ただし、Ａ⁶およびＡ⁷は両方ともＮＲ¹¹であることはなく、またはＡ⁶およびＡ⁷は一緒になって−Ｃ（Ｒ⁹）＝Ｃ（Ｒ⁹）−であり；
各Ｒ⁹、Ｒ¹⁰およびＲ¹¹は独立して、水素、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキルまたはＣ₁〜Ｃ₈ハロアルキルである）
の化合物と水の存在下で反応させて式ＩＩＩ−３ｂ

（式中、Ａ⁶およびＡ⁷は、式Ｎ−３ｂの化合物について定義された通りである）
の化合物を与える工程；または
ａ−３ｉｉｉ．式ＩＩの化合物を式Ｎ−３ｃ

（式中、各Ｒ⁸は独立して、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ₂、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄ハロアルキルまたはＣ₁〜Ｃ₄アルコキシであり、ｎは０〜４である）
の化合物と水の存在下で反応させて式ＩＩＩ−３ｃ

（式中、Ｒ⁸およびｎは、式Ｎ−３ｃの化合物について定義された通りである）
の化合物を与える工程と；
ｂ−３．式ＩＩＩ−３ａ、ＩＩＩ−３ｂまたはＩＩＩ−３ｃの化合物を、それぞれ式ＩＩＩ−３ａ、ＩＩＩ−ｂまたはＩＩＩ−３ｃの化合物のアミド基のＣ−Ｎ結合を開裂させるために好適な試薬と反応させて式Ｉの化合物を与える工程と
を含む、式Ｉの化合物の製造方法を提供する。

Ｒ³がトリフルオロメチルである場合には、アミド基のＣ−Ｎ結合を開裂させるために好適な試薬としては、Ｈ₂／Ｐｄ、ＭｅＯＨ中のＮａＢＨ₄、ＨＣｌ、ＥｔＯＨ中のＭｅＮＨ₂が挙げられてもよい。Ｒ³がアルキル、ハロアルキル、フェニルまたは任意選択的に置換されたフェニルである場合には、そしてすべての他の場合には、好適な試薬としては、ＫＯＨ、ＭｅＯＨ中のＫ₂ＣＯ₃、Ｈ₂／Ｐｄ、ＭｅＯＨ中のＨＣｌが挙げられてもよい。Ｒ³がＣ₁〜Ｃ₄アルコキシである場合には、反応は、ＭｅＯＨ中のＴＦＡ、ジオキサン中のＨＣｌ、ＫＯＨで行うことができる。

さらなる実施形態においては本発明は、ステップａ−３ｉおよびｂ−３ｉを行うことを含む、式Ｉの化合物の製造方法を提供する。さらなる実施形態においては本発明は、ステップａ−３ｉｉおよびｂ−３ｉｉを行うことを含む、式Ｉの化合物の製造方法を提供する。さらなる実施形態においては本発明は、ステップａ−３ｉｉｉおよびｂ−３ｉｉｉを行うことを含む、式Ｉの化合物の製造方法を提供する。

さらなる実施形態においては本発明は、
ａ−４．式ＩＩの化合物をＮＨ₂ＯＨと水の存在下で反応させて式ＩＩＩ−４

の化合物を与える工程と
ｂ−４．式ＩＩＩ−４の化合物を好適な還元剤と反応させる工程と
を含む、式Ｉの化合物の製造方法を提供する。

好適な還元剤としては、ＭｅＯＨ中のＴｉＣｌ₃、ＡｃＯＨ中のＣｕ／Ｚｎ合金、ＬｉＡｌＨ₄、ＡｃＯＨ中のＺｎ、Ｈ₂／Ｐｄ、ＴｉＣｌ₄およびＮａＢＨ₄、Ｈ₂およびＲａｎｅｙニッケル、Ｈ₂およびＰｄ（ＯＨ）₂、Ｈ₂およびＰｔＯ₂が挙げられてもよい。

さらなる実施形態においては、本発明は、
ａ−５．式ＩＩの化合物をＮＨ₃と水の存在下で反応させて式Ｉの化合物を与える工程を含む、式Ｉの化合物の製造方法を提供する。

本方法は、ステップａ．の前に、
ａ−１．式ＩＶ

の化合物をチオ尿素と水の存在下でまたはＳＣＮ^-と水の存在下で反応させて式ＩＩ

の化合物を与える工程を含んでもよい。

本方法が式ＩＶの化合物から出発する場合には、本方法は、式ＩＩの化合物の単離なしに式Ｉの化合物に進んでもよい。

さらなる態様においては本発明は、
ａ．式ＩＩ

の化合物を求核試薬と水の存在下で反応させて、チエタン部分の３位の炭素原子が窒素原子と結合しているチエタン部分を含む化合物を与える工程であって、
求核試薬が、Ｎ₃ ^-、２個の水素原子が窒素原子に結合したスルホンアミド、水素原子が窒素原子に結合したジイミドまたはそのアニオン、ＮＨ₂ＯＨおよびＮＨ₃からなる群から選択される工程
を含むチエタン部分の３位の炭素原子が窒素原子と結合しているチエタン部分の製造方法を提供する。

一実施形態においては本発明は、ステップａ−１を行うことを含む、式ＩＩＩ−１の化合物の製造方法を提供する。さらなる実施形態においては本発明は、ａ−２を行うことを含む、式ＩＩＩ−２の化合物の製造方法を提供する。さらなる実施形態においては本発明は、ａ−３ｉを行うことを含む、式ＩＩＩ−３ａの化合物の製造方法を提供する。さらなる実施形態においては本発明は、ステップａ−３ｉｉを行うことを含む式ＩＩＩ−３ｂの化合物の製造方法を提供する。さらなる実施形態においては本発明は、ステップａ−３ｉｉｉを行うことを含む式ＩＩＩ−３ｃの化合物の製造方法を提供する。さらなる実施形態においては本発明は、ステップａ−４を行うことを含む式ＩＩＩ−４の化合物の製造方法を提供する。

さらなる態様においては本発明は、上記の通りステップｂを行うことを含む式Ｉの化合物の製造方法を提供する。

一実施形態においては本発明は、ステップｂ−１、ｂ−２、ｂ−３ｉ、ｂ−３ｉｉ、ｂ−３ｉｉｉまたはｂ−４を行うことを含む、式Ｉの化合物の製造方法を提供する。一実施形態においては本発明は、式ＩＩＩ−１の化合物を好適な還元剤と反応させることを含む式Ｉの化合物の製造方法を提供する。一実施形態においては本発明は、式ＩＩＩ−２の化合物を、スルホンアミド基のＳ−Ｎ結合を開裂させるために好適な試薬と反応させることを含む式Ｉの化合物の製造方法を提供する。一実施形態においては本発明は、式ＩＩＩ−３ａ、ＩＩＩ−３ｂまたはＩＩＩ−３ｃの化合物を、アミド基のＣ−Ｎ結合を開裂させるために好適な試薬と反応させることを含む式Ｉの化合物の製造方法を提供する。一実施形態においては本発明は、式ＩＩＩ−４の化合物を好適な還元剤と反応させることを含む式Ｉの化合物の製造方法を提供する。

さらなる態様においては本発明は、式ＩＩＩ−１、ＩＩＩ−２、ＩＩＩ−３ａ、ＩＩＩ−３ｂ、ＩＩＩ−３ｃおよびＩＩＩ−４

の化合物を提供する。
Ｒ¹、Ｒ³、Ｒ⁸、ｎ、Ａ⁶、Ａ⁷、Ｒ⁸、ｎおよびＲ¹²は、上に定義された通りである。
式ＩＩＩ−１およびＩＩＩ−４の化合物が好ましく、ＩＩＩ−１がより好ましい。

プロセスステップａおよびｂが今より詳細に説明される。

プロセスステップａ
水は、好ましくは溶媒として、より好ましくは有機溶媒、たとえば、反応がそのとき二相系で行われるように、好ましくは水と混ざらない有機溶媒との共溶媒として使用される。二相系を用いることの利点は、不純物をアジド生成物から容易に分離できることである。有機共溶媒は、非プロトン性であることが好ましく、より好ましくはペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、ジエチルエーテル、またはメチル−第三ブチルエーテルから選ばれる。

反応は、過剰のエピチオクロロヒドリンを使ってまたは過剰のアジ化ナトリウムを使って、好ましくは化学量論比でまたはどちらかの試薬のわずかな過剰で行うことができる。反応は通常、大気圧で実施され、そして通常５℃〜１００℃、好ましくは２０℃〜６０℃の温度で実施される。反応時間は、たとえば１時間〜４８時間、一般に２時間〜２０時間である。

あるいは、式（ＩＩＩ−１）の化合物は、式（ＩＶ）のエピクロロヒドリンをたとえばアジ化ナトリウムとチオ尿素またはチオシアン酸カリウムもしくはチオシアン酸アンモニウムなどのチオシアン酸塩の存在下に反応させることによって製造することができる。そのような反応は、チエタン−３イル−アジドへのエピチオクロロヒドリンの転化について前に記載されたものと同じ条件下に行われてもよい。この場合には溶媒は好ましくはヘキサンと水との混合物であり、反応はたとえば３０〜７０℃で、通常約５０℃で行われる。

求核試薬がスルホンアミド、ジイミドまたはヒドロキシルアミンであるきには、反応はまた、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウムなどの好適な塩基の存在下で実施することができる。求核試薬がヒドロキシルアミドであるときには、反応は、１〜１０当量、好ましくは２〜５当量のヒドロキシルアミンを使って行われてもよい。

プロセスステップｂ
式ＩＩＩ−１の化合物の還元
式Ｉの化合物への式（ＩＩＩ−１）の化合物の還元は、次の文献に記載されているように多種多様な方法を用いて行うことができる：ＣｈｅｍｉｃａｌＲｅｖｉｅｗｓ１９８８，８８，２９７−３６８およびその中の参考文献；Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ２００１，８１−８４；Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ２０００，６４６−６５０；ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔｅｒｓ，２０１１，５２，２７３０−２７３２およびその中の参考文献；ＯｒｇａｎｉｃＰｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓａｎｄＰｒｏｃｅｄｕｒｅｓＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ２００２，３４，１０９，１１１−１４７およびその中の参考文献；ＳｃｉｅｎｃｅｏｆＳｙｎｔｈｅｓｉｓ２００９，４０ａ，１１９−１５６およびその中の参考文献；ＡｎｇｅｗａｎｄｔｅＣｈｅｍｉｅ，ＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＥｄｉｔｉｏｎ２００５，４４，５１８８−５２４０およびその中の参考文献。

この反応は、ＬｉＡＬＨ₄（ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔ．１９７５，２４５５に記載されているように）；ＮａＢＨ₄（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ１９７５，５９０に記載されているように）、相間移動触媒とともにＮａＢＨ₄（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８２，４７，４３２７−４３２９に記載されているように）；ＮａＢＨ₄およびＣｏＣｌ₂（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ２０００，６４６−６５０に記載されているように）、ＮｉＣｌ₂（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ２００１，８１−８４に記載されているように）またはＣｕＳＯ₄（Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９９４，２４，５４９に記載されているように）などの触媒；化学量論量のメタノールとともにＴＨＦ中のＮａＢＨ₄（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ１９８７，４８に記載されているように）で実施することができる。

たとえば、反応がＮａＢＨ₄で実施されるときには、一般に０．２５〜４当量、好ましくは０．２５〜１当量のＮａＢＨ₄。反応は一般に、触媒として０．０１当量〜０．５当量、好ましくは０．０１〜０．１当量のＣｏＣｌ₂またはＮｉＣｌ₂を使用して行われる。反応は通常、０℃〜１００℃、好ましくは０℃〜３０℃の温度で、大気圧で行われる。水は、好ましくは溶媒として、より好ましくは有機溶媒、反応を二相系で行うことができるように、たとえば水と混ざらない有機溶媒との共溶媒として、この変換に使用することができる。有機共溶媒は、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、ジエチルエーテル、メチル−第三ブチルエーテル、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、メタノール、エタノール、イソ−プロパノール、ジクロロメタン、ジクロロエタンもしくはクロロホルム、一般にヘキサンおよびジクロロメタンから好ましくは選ばれる。溶媒は、溶媒の混合物であってもよい（これは、特に明記しない限り、溶媒のリストが記載されるときはいつでも全体にわたって適用される）。

あるいは、反応は、水素化ホウ素交換樹脂−Ｎｉ（ＯＡｃ）₂などの変性水素化ホウ素ナトリウム還元剤（Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９９４，２３，３０４７に記載されているように）；Ｚｎ（ＢＨ₄）₂（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９４，５９，４１１４に記載されているように）；ＬｉＭｅ₂ＮＢＨ₃（ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔ．１９９５，３６，２５６７に記載されているように）；ＢＨＣｌ₂・ＤＭＳ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ２００２，５８，１００５９−１００６４およびＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔ．１９９５，３６，７９８７−７９９０に記載されているように）、ＮａＢＨ₄および触媒としての１．３−プロパンジチオール（ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔ．１９９３，３４，７５０９−７５１２に記載されているように）で；ならびにＢ₂Ｈ₆（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９６５，８７，４２０３に記載されているように）で行うことができる。

あるいは、反応は、Ｈ₂およびＬｉｎｄｌａｒ触媒（ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔ．１９８３，２４，５２１１に記載されているように）；ＡｃＯＨまたはＭｅＯＨ中のＨ₂およびＰｄ／Ｃ（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８５，５０，３００７に記載されているように）；Ｈ₂およびアダム（Ａｄａｍ）触媒（ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔ．１９８５，２６，１０１に記載されているように）；Ｈ₂およびＲａｎｅｙＮｉｃｋｅｌ；Ｈ₂およびＰｔ／Ｃ；ＮａＨ₂ＰＯ₂およびＰｄ／Ｃ（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８５，５０，３４０８およびＣｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１９８４，１７３３に記載されているように）などの条件での接触水素化によって行うことができる。接触還元はまた、Ｈ₂の代わりに水素供与体源としてのギ酸アンモニウム、シクロヘキセンまたはヒドラジン水和物（それぞれ、ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔ．１９８３，２４，１６０９、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．１９７４，７４，５６７、ＡｃｔａＣｈｉｍ．Ａｃａｄ．Ｓｅｉ．Ｈｕｎｇ．１９８２，１１１，１７３に記載されているように）で行うことができる。

反応が、Ｈ₂および不均一触媒を使用して行われるときには、反応は、１〜１００バール、一般に１〜２０バールの圧力で一般に実施される。温度は通常、０℃〜１００℃、一般に２０〜５０℃である。一般に０．０１〜１当量、一般に０．１〜０．７５当量の、Ｐｄ／Ｃ、Ｐｔ／Ｃ、Ｐｄ／Ａｌ₂Ｏ₃またはＲａｎｅｙＮｉｃｋｅｌなどの触媒が使用される。反応は、たとえばペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、ジエチルエーテル、メチル−第三ブチルエーテル、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、メタノール、エタノール、イソ−プロパノール、ジクロロメタン、ジクロロエタンもしくはクロロホルム、一般に、ヘプタン、エタノールまたはそれらの混合物から選ばれる溶媒中で行うことができる。反応時間は、たとえば１〜７２時間、一般に２時間〜３６時間であり得る。

あるいは、この還元はまた、Ｒ¹ ₃Ｐ（式中、Ｒ¹は、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₈ハロアルキル、フェニルまたはハロゲン、ＣＮ、ＮＯ₂、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄ハロアルキルおよびＣ₁〜Ｃ₄アルコキシから独立して選択される１〜５つの基で置換されたフェニルである）、（ＲＯ）₃Ｐ（式中、ＲはＣ１〜Ｃ５アルキルである）（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ１９８５，２０２に記載されているように）で行うことができる。反応は、大気圧で、０℃〜１００℃、好ましくは０℃〜５０℃の温度で行われる。水は、溶媒としてまたはペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、ジエチルエーテル、メチル−第三ブチルエーテル、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、メタノール、エタノール、イソ−プロパノール、一般にヘプタンから選ばれる有機溶媒との共溶媒として、この変換のために必要とされる。

あるいは、還元はまた、Ｈ₂Ｓ（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９７７，５５に記載されているように）、ＰｈＳＨ、亜ジチオン酸ナトリウム（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８４，４９，５１６４に記載されているように）、Ｎａ₂Ｓ／Ｅｔ₃Ｎ（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９７９，４４，４７１２に記載されているように）、Ｅｔ₃ＮありまたはなしのＲ¹Ｒ²Ｓ（式中、Ｒ¹およびＲ²は独立して、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₈ハロアルキル、フェニルまたはハロゲン、ＣＮ、ＮＯ₂、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄ハロアルキルおよびＣ₁〜Ｃ₄アルコキシから独立して選択される１〜５つの基で置換されたフェニルである）（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９５，６０，２２５４−２２５６およびＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９９，６４，４１８３−４１８６に記載されているように）で行うことができる。あるいは、還元はまた、Ｓ（ＳｉＭｅ₃）₂（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９５，６０，２２５４に記載されているように）でまたはＨＳＣＨ₂ＣＯ₂ＨおよびＥｔ₃Ｎ（Ｃｈｅｍ．Ｉｎｄ．（Ｌｏｎｄｏｎ）１９８２，７２０に記載されているように）で、Ｎａ₃ＳＰＯ₃（ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔ．２０１１，５２，２７３０−２７３２に記載されているように））で行うことができる。

あるいは、還元はまた、ＭｅＮＨ₂、Ｍｅ₂ＮＨまたはＥｔ₃Ｎ（Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．ＵＳＳＲ（Ｅｎｇｌ．Ｔｒａｎｓｌ．）１９８２，６４７に記載されているように）で行うことができる。

あるいは、還元はまた、Ｃｒ（ＩＩ）（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ１９７３，２９，１８０１に記載されているように）；Ｖ（ＩＩ）（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ１９７６，８１５に記載されているように）、Ｔｉ（ＩＩＩ）（Ｓｖｎｔｈｅｓｉｓ１９７８，６５に記載されているように）、Ｍｏ（ＩＩＩ）（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ１９８０，８３０に記載されているように）、Ｂｕ₃ＳｎＨ（Ｊ．Ｏｒｇａｎｏｍｅｔ．Ｃｈｅｍ．１９６７，７，５１８に記載されているように）、ＫＨＦｅ（ＣＯ）₄（ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔ．１９８５，２６，３２７７に記載されているように）；Ｆｅ₂（ＣＯ）₉（Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．１９８４，５７，１０３５に記載されているように）；Ｆｅ／ＮｉＣｌ₂・６Ｈ₂Ｏ（ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔ．１９９６，３７，４５５９に記載されているように）；Ｈ₂ＮＮＭｅ₂／ＦｅＣｌ₃・６Ｈ₂Ｏ（Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１９９８，５９３に記載されているように）、（ｎ−Ｂｕ₄）₃［Ｍｏ₂Ｆｅ₆Ｓ₈−（Ｓｐｈ）₉］（Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１９８５，４０１に記載されているように）、ＳｎＣｌ₂（ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔ．１９８６，２７，１４２３に記載されているように）、Ｐ₂Ｉ₄（Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．１９８５，５８，１８６１に記載されているように）、ＲＨＣｌ₃／ＣＯ（Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１９８６，１１４９に記載されているように）、ＳｍＩ₂（ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔ．１９９５，３６，７４２７に記載されているように）、Ｓｍ／Ｉ₂（ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔ．１９９７，３８，１０６５に記載されているように）、ＡｌＩ₃、（ＩｎｄｉａｎＪ．Ｃｈｅｍ．，Ｓｅｃｔ．Ｂ１９９９，３８，１２８に記載されているように）、（ＰｈＣＨ₂ＮＥｔ₂）₂ＭｏＳ₄（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９５，６０，７６８２に記載されているように）、Ｉｎ／ＮＨ₄Ｃｌ（ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔ．１９９９，４０，３９３７に記載されているように）、Ｃａ（ＢＨ₂Ｓ₃）₂（Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．２０００，３０，５８７−５９６に記載されているように）で行うことができる。

あるいは、還元はまた、Ｚｎ／ＨＣｌ（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９７０，６４に記載されているように）、Ｚｎ／ＮｉＣｌ₂、（Ｓｙｎｌｅｔｔ１９９７，１２５３に記載されているように）、ＨＢｒ／ＡｃＯＨ（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９６２，８４，４８５に記載されているように）；Ｚｎ／ＮＨ₄Ｃｌ（Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．，２００２，３２，３２７９−３２８４に記載されているように）；Ｆｅ／ＮＨ₄Ｃｌ（Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．２００２，３２，３２７９−３２８４に記載されているように）；リサイクル可能なポリマー担持ホルメートおよび亜鉛（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．２００７，５，２８４−２８６に記載されているように）；Ｆｅ／ＡｌＣｌ₃・６Ｈ₂Ｏ（Ｐ．−Ｗ．Ｚｈｅｎｇら、ＣｈｉｎｅｓｅＪｏｕｒｎａｌｏｆＣｈｅｍｉｓｔｒｙ２００６，２４，８２５に記載されているように）メタノール中Ｍｇ（Ｓ．Ｎ．Ｍａｉｔｉ，Ｐ．Ｓｐｅｖａｋ，Ａ．Ｖ．ＮａｒｅｎｄｅｒＲｅｄｄｙ，ＳｙｎｔｈｅｔｉｃＣｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ１９８８，１８，１２０１）で行うことができる。Ｆｅ／ＡｌＣｌ₃は通常、水およびエタノールなどのアルコールの存在下で使用される。

あるいは、還元はまた、Ｍｅ₃ＳｉＩ（ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔ．１９９７，３８，６９４５に記載されているように）で行うことができる。

あるいは、還元はまた、Ｎａ／ＮＨ₃、ＭｅＯＨ（ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔ．１９８５，２６，３２９９に記載されているように）で行うことができる。

あるいは、還元はまた、パン酵母（Ｓｙｎｌｅｔｔ１９９６，１１９３−１１９４）およびリパーゼ（Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｄｉｖｅｒｓｉｔｙ２００４，１，９２５−９２９に記載されているように）などの酵素で行うことができる。

式ＩＩＩ−２の化合物の開裂
式Ｉの化合物への式（ＩＩＩ−２）の化合物の転化は、式（ＩＩＩ−２）（式中、Ｒ¹は、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₈ハロアルキル、フェニルまたはハロゲン、ＣＮ、ＮＯ₂、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄ハロアルキルおよびＣ₁〜Ｃ₄アルコキシから独立して選択される１〜５つの基で置換されたフェニルである）の化合物、好ましくはトリフルオロメチルスルホンアミドからのスルホニル基の開裂によって行うことができる。

Ｒ¹がトリフルオロスルホンアミドである場合には、この反応は、Ｒｅｄ−Ａｌ（ＯｒｇａｎｉｃＲｅａｃｔｉｏｎｓ（Ｈｏｂｏｋｅｎ，ＮＪ，ＵｎｉｔｅｄＳｔａｔｅｓ），３６，１９８８に記載されているように）（水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム）で行うことができる。Ｒ¹がフェニルまたはハロゲン、ＣＮ、ＮＯ₂、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄ハロアルキルおよびＣ₁〜Ｃ₄アルコキシから独立して選択される１〜５つの基で置換されたフェニルである場合には、反応は、ＳｍＩ₂およびピロリジン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，２０１０，６６，８９８２−８９９１に記載されているように）、ＰｈＳＨおよびＫ₂ＣＯ₃（ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔ．，２０１０，５１，５２２３−５２２５に記載されているように）、ＰｈＳＨおよびｉＰｒ₂Ｎｅｔ（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２０１０，１３２，６２８６−６２８７に記載されているように）、ジオキサン中のＨＣｌ（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，２００９，１９，６７８４−６７８７に記載されているように）、Ｎａ／ナフタレン（Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．，Ｉｎｔ．Ｅｄ．，２０１０，４９，７０９２−７０９５に記載されているように）、Ｌｉ／ナフタレン（ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔ．，２０１０，５１，３２５−３２７に記載されているように）、ＨＳＣＨ₂ＣＯ₂ＨおよびＫ₂ＣＯ₃（Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，２０１０，４６，５９５７−５９５９に記載されているように）、ＭｅＯＨ中のＭｇ（Ｃｈｅｍ．Ｅｕｒ．Ｊ．２０１０，１６，１１５３−１１５７に記載されているように）で行うことができる。

式ＩＩＩ−３の化合物の開裂
式Ｉの化合物への式（ＩＩＩ−３）の化合物の転化は、Ｒ³が、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₈ハロアルキル、フェニルまたはハロゲン、ＣＮ、ＮＯ₂、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄ハロアルキルおよびＣ₁〜Ｃ₄アルコキシ、好ましくはメチル、Ｏ−第三ブチルまたはＯ−メチルから独立して選択される１〜５つの基で置換されたフェニルである、式（ＩＩＩ−３）の化合物からのたとえばアシルまたはカルバメート基の開裂によって行うことができる。

Ｒ³がトリフルオロ基である場合には、この反応は、Ｈ₂／Ｐｄ（Ｏｒｇａｎｉｃ＆ＢｉｏｍｏｌｅｃｕｌａｒＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，９（３），８７２−８８０；２０１１）、ＭｅＯＨ中のＮａＢＨ₄（ＪｏｕｒｎａｌｏｆＰｒｏｔｅｏｍｅＲｅｓｅａｒｃｈ，２０１１，１０（４），１６９８−１７１８）、ＨＣｌ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，２０１１，６７（３），６４１−６４９）、ＥｔＯＨ中のＭｅＮＨ₂（ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔ．，２０１１，５２（２），１８１−１８３）で行うことができる。Ｒ³が、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₈ハロアルキル、フェニルまたはハロゲン、ＣＮ、ＮＯ₂、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルから独立して選択される１〜５つの基で置換されたフェニルである場合には、反応は、ＫＯＨ（Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆ＭｅｄｉｃｉｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙＬｅｔｔｅｒｓ，２０１１，２１（１），５１４−５１６）、ＭｅＯＨ中のＫ₂ＣＯ₃（国際公開第２０１０／０７０７号パンフレット）、Ｈ₂／Ｐｄ（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２０１１，７６（５），１２２８−１２３８），ＭｅＯＨ中のＨＣｌ（ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔ．，２０１１，５２（４），４９５−４９８）で行ことができる。Ｒ³がＣ₁〜Ｃ₄アルコキシである場合には、反応は、ＭｅＯＨ中のＴＦＡ（ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔ．，２０１１，５２（１２），１２５３−１２５５）、ジオキサン中のＨＣｌ（ＪｏｕｒｎａｌｏｆＭｅｄｉｃｉｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０１１，５４（６），１７６２−１７７８）、ＫＯＨ（ＣｈｅｍｉｃａｌＣｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ２０１０，４６，５３１９−５３２１）で行うことができる。反応は通常、１〜５当量、一般に１〜３当量のトリフルオロ酢酸で、０℃〜１００℃、一般に０℃〜５０℃の温度で、大気圧で行われる。反応は通常、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、ジエチルエーテル、メチル−第三ブチルエーテル、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、メタノール、エタノール、イソ−プロパノール、ジクロロメタン、ジクロロエタンもしくはクロロホルム、一般にジクロロメタンから選ばれる溶媒中で行われる。

式ＩＩＩ−４の化合物の還元
式Ｉの化合物への式（ＩＩＩ−４）の化合物の還元は、式（ＩＩＩ−４）の化合物からのＮ−Ｏ結合の開裂によって行うことできる。

この反応は、ＭｅＯＨ中のＴｉＣｌ₃（ＯｒｇａｎｉｃＬｅｔｔｅｒ，９，３７６１−３７６４；２００７に記載されているように）、ＡｃＯＨ中のＣｕ／Ｚｎ合金（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ２００９，７９，７２１−７３８に記載されているように）、ＬｉＡｌＨ₄（Ｏｒｇ．Ｂｉｏｍｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００７，５，２４１３−２４２２に記載されているように）、ＡｃＯＨ中のＺｎ（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００７，１５，３７８３−３８００に記載されているように）、Ｈ₂／Ｐｄ（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９５，１１７，１０４４３−１０４４８に記載されているように）、ＴｉＣｌ₄およびＮａＢＨ₄（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００１，４４，４６７７−４６８７に記載されているように）、Ｈ₂およびＲａｎｅｙニッケル（Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．１９８７，３５，４６７２−４６７５に記載されているように）、Ｈ₂およびＰｄ（ＯＨ）₂（Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ１９８７，７０，１４６１−７６に記載されているように）、Ｈ₂およびＰｔＯ₂（ＣａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅＲｅｓｅａｒｃｈ１９８５，１３６，１９５−２０６に記載されているように）で行うことができる。

さらなる態様においては本発明は、式Ｉ

化合物の製造方法であって、
ｉ．式Ｖ

（式中、Ａ¹、Ａ²、Ａ³、Ａ⁴、およびＡ⁵は独立して、ＣＨ、Ｃ−Ｒ¹³または窒素であり、式中、Ａ¹、Ａ²、Ａ³、Ａ⁴、およびＡ⁵の１つ以下が窒素であり、各Ｒ¹³は独立して、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄ハロアルキル、またはＣ₁〜Ｃ₄アルコキシである）
の化合物をアンモニアと反応させて式Ｉの化合物を与える工程
を含む方法を提供する。

アンモニアは、たとえば液体形態で提供される。液体のアンモニアは、水性もしくはメタノールなどのアルコール溶媒中であっても、実質的にニートであってもよい。

式Ｖの化合物は、たとえばステップｉ−ｉ、ステップｉ−ｉｉまたはステップｉ−ｉｉｉによって製造されてもよい：
ステップｉ−ｉ．は、式ＩＩ

の化合物を式ＶＩ

（式中、Ａ¹、Ａ²、Ａ³、Ａ⁴、およびＡ⁵は、式Ｖの化合物について定義された通りである）
の化合物と水の存在下で反応させて式Ｖの化合物を与えることを含む。

ステップｉ−ｉｉ．は、式ＩＶ

の化合物を式ＶＩ

（式中、Ａ¹、Ａ²、Ａ³、Ａ⁴、およびＡ⁵は、式Ｖの化合物について定義された通りである）
の化合物およびチオ尿素と水の存在下でまたはＳＣＮと水の存在下で反応させて式Ｖの化合物を与えることを含む。

ステップｉ−ｉｉｉ．は、式ＶＩＩＩ

の化合物を式ＶＩ

（式中、Ａ¹、Ａ²、Ａ³、Ａ⁴、およびＡ⁵は、式Ｖの化合物について定義された通りである）
の化合物と式ＩＸの化合物、式Ｘの化合物

（式中、
Ｒ⁵はハロゲンであり、各Ｒ⁶およびＲ⁷は独立して、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄ハロアルキル、フェニルまたはハロゲン、ＣＮ、ＮＯ₂、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄ハロアルキルおよびＣ₁〜Ｃ₄アルコキシから独立して選択される１〜５つの基で置換されたフェニルである）
またはＳＯＣｌ₂の存在下に反応させて式Ｖの化合物を与えることを含む。

好ましくは式Ｖの化合物は、式Ｖ−１

の化合物である。

好ましくは式ＶＩの化合物はピリジンである。

さらなる態様においては本発明は、式Ｖ

の化合物を提供し、
ここで、式Ｖの化合物は、式Ｖ−１

の化合物ではない。
（式Ｖ−Ｉの化合物は、ＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙＭｉｃｒｏｆｉｌｍｓ，ＡｎｎＡｒｂｏｒ，Ｍｉｃｈｉｇａｎから入手可能な、Ｃｈｒｉｓｔｙ、ＴｈｅＳｙｎｔｈｅｓｉｓａｎｄＲｅａｃｔｉｏｎｓｏｆＤｅｒｉｖａｔｉｖｅｓｏｆＴｈｉｅｔａｎｅｓａｎｄＴｈｉｅｔｅｎｅ，１９６１，ＰｈＤｔｈｅｓｉｓ，ＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙｏｆＰｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａに開示されている。）

式Ｖの化合物は、対イオンＸ^-の、塩として提供されてもよい。Ｘ^-は、たとえばハロゲン、たとえば塩素もしくは臭素、スルホネート、またはＯＣＮ^-、たとえば、Ｃｌ^-、Ｂｒ^-、Ｒ⁷ＳＯ３^-、ＯＣＮ^-であってもよい。Ｒ⁷は、式Ｘの化合物について記載された通りである。

ステップｉ、ｉ−ｉ．、ｉ−ｉｉ．およびｉ−ｉｉｉ．は、下により詳細に説明される。

ステップｉ
式（Ｉ）の化合物は、たとえば式（Ｖ）の塩をアンモニアと反応させることによって得ることができる。この反応は通常、マイクロ波照射ありまたはなしで、大気圧よりも高い圧力、好ましくは５〜５０バールの圧力下で行われる。温度は５０℃〜２５０℃であってもよい。この反応のための好ましい溶媒は、水、メタノール、エタノールまたはイソプロパノールなどのアルコール、好ましくはメタノールまたはエタノールである。アンモニアは通常、過剰に、好ましくは１０〜１００当量で使用される。式Ｖの化合物は通常、１Ｍ〜２０Ｍの濃度で存在する。反応時間は、たとえば１〜７２時間、一般に２時間〜３６時間であり得る。

ステップｉ−ｉ、ｉ−ｉｉおよびｉ−ｉｉｉ

ステップｉ−ｉ．によれば、式（Ｖ）（式中、Ｘ^-はたとえばＣｌ^-、Ｂｒ^-、Ｒ⁷ＳＯ３^-、ＯＣＮ^-である）の化合物は、チエタン−３−オールを、（ＩＸ）または（Ｘ）（式中、Ｒ⁵はハロゲンであり、各Ｒ⁶およびＲ⁷は独立して、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄ハロアルキル、フェニルまたはＣＮ、ＮＯ₂、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄ハロアルキルおよびＣ₁〜Ｃ₄アルコキシから独立して選択される１〜５つの基で置換されたフェニルである）などの活性化スルホニル化剤、および式（ＶＩ）（式中、Ａ¹、Ａ²、Ａ³、Ａ⁴、およびＡ⁵の１つ以下が窒素である）の化合物と反応させることによって得ることができる。ピリンとのそのような反応は、Ｍ．Ｅ．Ｃｈｒｉｓｔｙ，「Ｔｈｅｓｙｎｔｈｅｓｉｓａｎｄｒｅａｃｔｉｏｎｓｏｆｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓｏｆｔｈｉｅｔａｎｅａｎｄｔｈｉｅｔｅｎｅ」，Ｐｈ．Ｄ．Ｔｈｅｓｉｓ，ＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙｏｆＰｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ，１９６１、およびＳ．Ｍ．Ｋｏｔｉｎ，ＳｙｎｔｈｅｓｉｓａｎｄｒｅａｃｔｉｏｎｓｏｆｔｈｉｅｔａｎｅａｎｄｉｔｓｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓＰｈ．Ｄ．Ｔｈｅｓｉｓ，ＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙｏｆＰｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ，１９６２に記載されている。この反応は通常大気圧で行われる。温度は好ましくは５０℃未満、好ましくは３０℃未満、より好ましくは１０℃未満、たとえば−３０℃〜１０℃、好ましくは−３０℃〜０℃である。反応は、有機溶媒、たとえばトリクロロメタンなどのハロアルキル中で行われてもよい。塩基、たとえばトリエチルアミンなどの有機塩基が存在してもよい。反応時間は、たとえば１〜７２時間、一般に２時間〜３６時間であり得る。

ステップｉ−ｉｉ．によれば、式（Ｖ）（式中、Ｘ^-はたとえばクロリドである）の化合物は、エピチオクロロヒドリンを、式（ＶＩ）（式中、Ａ¹、Ａ²、Ａ³、Ａ⁴、およびＡ⁵の１つ以下が窒素である）の化合物、たとえばピリジンと反応させることによって得ることができる。この反応は水を必要とし、水は通常、有機溶媒と一緒の共溶媒として使用される。有機溶媒は、たとえばペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、ジエチルエーテル、メチル−第三ブチルエーテル、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、メタノール、エタノール、イソ−プロパノール、ジクロロメタン、ジクロロエタンもしくはクロロホルム、一般に、ヘプタン、ヘキサンもしくはトルエンまたはそれらの混合物から選ばれる。反応は通常、２０℃〜１００℃、好ましくは４０℃〜６０℃、通常約５０℃の温度で実施される。反応時間は、たとえば１〜３６時間、一般に２時間〜２４時間であり得る。

ステップｉ−ｉｉｉ．によれば、式（Ｖ）（式中、Ｘ^-はたとえばクロリドである）の化合物は、エピクロロヒドリンをチオ尿素またはチオシアン酸塩、たとえばチオシアン酸アンモニウムおよび式（ＶＩ）（式中、Ａ¹、Ａ²、Ａ³、Ａ⁴、およびＡ⁵の１つ以下が窒素である）の化合物、たとえばピリジンと反応させることによって得ることができる。この反応は水を必要とし、水は通常、有機溶媒と一緒の共溶媒として使用される。有機溶媒は、たとえばペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、ジエチルエーテル、メチル−第三ブチルエーテル、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、メタノール、エタノール、イソ−プロパノール、ジクロロメタン、ジクロロエタンもしくはクロロホルム、一般に、ヘプタン、ヘキサンもしくはトルエンまたはそれらの混合物から選ばれる。反応は通常、２０℃〜１００℃、好ましくは４０℃〜６０℃、通常約５０℃の温度で実施される。反応時間は、たとえば１〜３６時間、一般に２時間〜２４時間であり得る。

さらなる態様においては本発明は、式Ｉ

の化合物の製造方法であって、
１）式ＩＩ

の化合物をシアニド源と水の存在下に反応させて式ＸＩ

の化合物を与える工程と
２）式ＸＩの化合物を加水分解して、または式ＸＩの化合物をアセトアルデヒドヒドロキシムとＩｎＣｌ₃などの金属触媒の存在下で反応させて式ＸＩＩ

の化合物を与える工程と
３）式ＸＩＩの化合物を、式ＸＩＩＩ

の化合物などの臭素化剤と、無水条件下にメトキシド、もしくはｔ−ブトキシドの存在下でまたは水性条件下にテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロミドの存在下で反応させてそれぞれ式ＸＩＶ、ＸＶまたはＸＶＩ

の化合物を与える工程と
４）工程３）の生成物を加水分解して式Ｉの化合物を与える工程と
を含む方法を提供する。

ステップ１）のシアニド源は、アルカリ金属塩Ｍ−ＣＮ（式中、Ｍはたとえばカリウムまたはナトリウムである）などのシアニド塩としてたとえば提供される、たとえばＣＮ^-である。

さらなる態様においては本発明は、式ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＶおよびＸＶＩ

の化合物を提供する。

さらなる態様においては本発明は、式Ｉ

の化合物の製造方法であって、
１）式ＩＩ

の化合物をシアニド源と水の存在下で反応させて式ＸＩ

の化合物を与える工程
５）式ＸＩの化合物を加水分解して式ＸＶＩＩ

の化合物を与える工程
６）式ＸＶＩの化合物をヒドロキシルアミンと反応させて式ＸＶＩＩＩ

の化合物を与える工程
７）式ＸＶＩＩＩの化合物を、式ＸＩＸ

の化合物などの脱水剤とメタノールの存在下で反応させて式ＸＩＶ

の化合物を与える工程
８）式ＸＩＶの化合物を加水分解して式Ｉの化合物を与える工程
を含む方法を提供する。

さらなる態様においては本発明は、式Ｉ

の化合物の製造方法であって、
１）式ＩＩ

の化合物をシアニド源と水の存在下で反応させて式ＸＩ

の化合物を与える工程
９）式ＸＶＩの化合物をアジ化水素酸と反応させることによって、または式ＸＶＩの化合物をジフェニルホスホリルアジドと反応させ、引き続くアルコールとの反応によって相当するエステルを得て、引き続き脱保護して式Ｉの化合物を提供することによって式ＸＶＩの化合物を式Ｉの化合物に転化する工程
を含む方法を提供する。

さらなる態様においては本発明は、式ＸＩ

の化合物の製造方法であって、
１）式ＩＩ

の化合物をシアニド源と反応させて式ＸＩの化合物を与える工程
を含む方法を提供する。

さらなる態様においては本発明は、式ＸＶＩＩの化合物および式ＸＶＩＩＩの化合物

を提供する。

ステップ１〜８は下により詳細に記載される。

ステップ１、２および５

チエタン−３−ニトリル（ＸＩ）は、２０℃〜１００℃、好ましくは４０〜６０℃、好ましくは約５０℃の温度で、ベンゼンまたはテトラヒドロフランなどの有機溶媒との好ましくは共溶媒としての、水の存在下で、シアン化ナトリウムまたはシアン化カリウムなどの、シアニドＭ−ＣＮとのエピチオクロロヒドリン（ＩＩ）の反応によって得ることができる。チエタン−３−カルボン酸（ＸＶＩＩ）およびチエタン−３−カルボン酸アミド（ＸＩＩ）は両方とも、標準的な加水分解法を用いて、たとえば酸または塩基を使用してチエタン−３−ニトリル（ＸＩ）から得ることができる。

ステップ３、４、６、７および８

式（Ｉ）の化合物は、当業者に公知の、たとえば、ビシクロ［１．１．１］ペンタン−２−アミンへのビシクロ［１．１．１］ペンタン−２−カルボン酸の転化についてＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９３，５８（６），１３７２−６に記載されているように、様々な可能な条件下にアジ化水素酸での処理を伴うＳｃｈｍｉｄｔ（シュミット）転位によって式（ＸＶＩＩ）のチエタン−３−カルボン酸から得ることができる。あるいは、（ＸＶＩＩ）は、当業者に公知の異なる可能な条件、たとえば、ジフェニルホスホリルアジドでの（ＸＶＩＩ）の処理、引き続く加熱およびベンジルアルコールまたは第三ブタノールなどのアルコールとの反応を用いるＣｕｒｔｉｕｓ（クルチウス）転位によって（Ｉ）に転化されてもよく；相当するエステルが得られ、その後、水素化分解（ベンジルエステル）またはトリフルオロ酢酸での処理（第三ブチルエステル）によって脱保護されてアミンになる。そのような条件はたとえば、６−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−スピロ［３．３］ヘプタン−２−アミンへの６−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−スピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボン酸の転化についてＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２０１０，７５（１７），５９４１−５９５２に記載されている。

あるいは、カルボン酸（ＸＶＩＩ）は、標準的な条件を用いてヒドロキサム酸（ＸＶＩＩＩ）に転化し、その後、酸または塩基加水分解によって脱保護してアミン（Ｉ）にすることができる、チエタン−３−アミンメチルカルバメートを与えるためにイソシアネートへのＬｏｓｓｅｎ（ロッセン）転位およびメタノールなどのアルコールでのその後の処理を用いてアミン（Ｉ）へ転化することができる。Ｌｏｓｓｅｎ転位は、１，１−カルボニルジイミダゾールまたはトシルクロリドでの処理、引き続く加熱などの、当業者に公知の広範囲の条件を用いて行うことができる。そのような条件は、たとえばＯｒｇａｎｉｃＬｅｔｔ．，２００９，１１（２４），５６２２−５６２５に記載されている。

あるいは、式（Ｉ）の化合物は、Ｈｏｆｆｍａｎｎ（ホフマン）転位を用いてチエタン−３−カルボン酸アミド（ＸＩＩ）から得ることができる。この反応は、一般に、臭素、Ｎ−ブロモスクシンイミドもしくは１，３−ジブロモ−５，５−ジメチル−イミダゾリン−２，４−ジオンなどの臭素化剤で、または、任意選択的に水酸化ナトリウムもしくはナトリウムメトキシドなどの塩基の存在下で、ヨードベンゼンビス（トリフルオロアセテート）でアミドを処理すること、引き続くたとえば酸または塩基を使用する加水分解によって、当業者に公知の広範囲の条件下に行うことができる。そのような反応条件は、たとえばＡｒｃｈｉｖｅｓｏｆＰｈａｒｍａｃａｌＲｅｓｅａｒｃｈ，１９９２，１５（４），３３３−５に記載されている。

下記は、本発明のすべての態様および実施形態に適用できる好ましい置換基定義を示す。
Ｒ¹は、好ましくはＣ₁〜Ｃ₈ハロアルキル、より好ましくはＣＦ₃である。
Ｒ³およびＲ⁴は好ましくは独立して、水素またはＣ₁〜Ｃ₈アルキル、より好ましくは水素またはメチルである。より好ましくはＲ³およびＲ⁴は両方とも水素または両方ともメチルである。
Ｒ⁵は好ましくはＣｌまたはＢｒ、より好ましくはＣｌである。
Ｒ⁶およびＲ⁷は独立して、好ましくはメチル、フェニルまたはＣＮ、ＮＯ₂、メチル、ハロメチルおよびメトキシから独立して選択されるｌ〜５つの基で置換されたフェニルであり、より好ましくはＲ⁶およびＲ⁷は独立して、メチルまたはｐ−メチルフェニルである。
各Ｒ⁸は好ましくは独立して、ハロゲン、メチルまたはハロメチルである。
Ｒ⁹およびＲ¹⁰は好ましくは独立して、水素またはＣ₁〜Ｃ₈アルキル、より好ましくは水素またはメチル、より好ましくはメチルである。より好ましくはＲ⁹およびＲ¹⁰は両方ともメチルである。
Ｒ¹¹は好ましくは水素またはＣ₁〜Ｃ₈アルキル、より好ましくは水素である。
Ｒ¹²は好ましくは水素である。
Ａ⁶は好ましくはＣ（Ｒ⁹）Ｒ¹⁰である。Ａ⁷は好ましくはＮＲ¹¹である。
ｎは好ましくは０でる。

一般に本明細書においては、単独でかより大きい基（アルコキシ、アルキルカルボニルまたはアルコキシカルボニルなどの）の部分としてかのどちらかでの各アルキル部分は、直鎖または分岐鎖であり、たとえば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、プロピ−２−ル、ｎ−ブチル、ブチ−２−ル、２−メチル−プロピ−１−ルまたは２−メチル−プロピ−２−ルである。アルキル基は、好ましくはＣ₁〜Ｃ₆アルキル基、より好ましくはＣ₁〜Ｃ₄、最も好ましくはＣ₁〜Ｃ₃アルキル基である。ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素である。ハロアルキル基（単独でかハロアルコキシなどの、より大きい基の部分としてかのどちらかの）は、同じまたは異なるハロゲン原子の１つ以上で置換されているアルキル基であり、たとえば、トリフルオロメチル、クロロジフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロ−エチルまたは２，２−ジフルオロ−エチルである。

「用語水の存在下で」は、たとえば、水性溶液中でを意味する。

本明細書に記載される化合物は、適用できる場合には、あらゆる異性体、互変異性体、塩、相当するイオン、Ｎ−オキシドなどを含む。

温度または時間などの、反応条件が範囲、たとえばＸ〜Ｙとして与えられる場合には、その範囲に加えて、これは、「少なくともＸ」という個別の開示および「Ｙ以下」という個別の開示を表す。言い換えれば、反応時間が１〜１０時間として与えられる場合、これは、反応時間が少なくとも１時間、１０時間以下、または１時間から１０時間までであり得ることを意味する。

以下の実施例は、本発明を例示するが、限定するものではない。

次の表は、以下の実施例で用いられるＬＣ手順を提供する。

実施例１．１：チエタン−３イル−アジド

ヘキサン（２０ｍＬ）中のエピクロロヒドリン（１．８５ｇ）の溶液にチオ尿素（１．５２ｇ）を加えた。生じたスラリーに次にアジ化ナトリウム（１．４３ｇ）の水溶液（２０ｍＬ）を加えた。生じた二相混合物を次に５０℃で４時間攪拌した。有機相を次に分離し、真空で濃縮して表題化合物を無色オイル（９０９ｍｇ）として与えた。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，４００ＭＨｚ）：３．２１（ｄｔ，２Ｈ），３．５０（ｄｔ，２Ｈ），４．６１（五重線，１Ｈ）．ＧＣＭＳ（方法Ｃ）：ｒｔ＝４．７５分ｍ／ｚ：［Ｍ−Ｎ₃］⁺＝７３；［Ｍ−Ｎ₂＋１］＝８８；［Ｍ＋１］⁺＝１１６

実施例１．２：チエタン−３イル−アジド

ヘキサン（３ｍＬ）中のエピクロロヒドリン（４６０ｍｇ）の溶液にチオシアン酸カリウム（４８５ｍｇ）を加えた。生じたスラリーに次にアジ化ナトリウム（３５８ｍｇ）の水溶液（３ｍＬ）を加えた。生じた二相混合物を次に５０℃で１６時間攪拌した。有機相を次に分離し、真空で濃縮して表題化合物を無色オイル（２３６ｍｇ、７０％純度）として与えた。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，４００ＭＨｚ）：３．２１（ｄｔ，２Ｈ），３．５０（ｄｔ，２Ｈ），４．６１（五重線，１Ｈ）．ＧＣＭＳ（方法Ｃ）：ｒｔ＝４．７５分ｍ／ｚ：［Ｍ−Ｎ₃］⁺＝７３；［Ｍ−Ｎ₂＋１］＝８８；［Ｍ＋１］⁺＝１１６

実施例１．３：チエタン−３イル−アジド

ヘキサン（１０ｍＬ）中のエピクロロヒドリン（９２３ｍｇ）の溶液にチオ尿素（７６１ｍｇ）を加えた。生じたスラリーに次にアジ化ナトリウム（７１５ｍｇ）の水溶液（１０ｍＬ）を加えた。生じた二相混合物を次に５０℃で４時間攪拌した。有機相を次に分離した。無色溶液は、安息香酸ベンジル（０．０９５ｍＬ）を内部標準として使用する¹ＨＮＭＲ分析によって示されるように５２４ｍｇの表題化合物を含有した。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，４００ＭＨｚ）：３．２１（ｄｔ，２Ｈ），３．５０（ｄｔ，２Ｈ），４．６１（五重線，１Ｈ）．ＧＣＭＳ（方法Ｃ）：ｒｔ＝４．７５分ｍ／ｚ：［Ｍ−Ｎ₃］⁺＝７３；［Ｍ−Ｎ₂＋１］＝８８；［Ｍ＋１］⁺＝１１６

実施例１．４：チエタン−３イル−アジド

ヘキサン（１．２ｍＬ）中のエピクロロヒドリン（２３６ｍｇ）の溶液にチオ尿素（１９５ｍｇ）を加えた。生じたスラリーに次にアジ化ナトリウム（１８３ｍｇ）の水溶液（１．２ｍＬ）を加えた。生じた二相混合物を次に５０℃で１６時間攪拌した。有機相を次に分離した。無色溶液は、安息香酸ベンジル（０．０４８ｍＬ）を内部標準として使用する¹ＨＮＭＲ分析によって示されるように８２ｍｇの表題化合物を含有した。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，４００ＭＨｚ）：３．２１（ｄｔ，２Ｈ），３．５０（ｄｔ，２Ｈ），４．６１（五重線，１Ｈ）．ＧＣＭＳ（方法Ｃ）：ｒｔ＝４．７５分ｍ／ｚ：［Ｍ−Ｎ₃］⁺＝７３；［Ｍ−Ｎ₂＋１］＝８８；［Ｍ＋１］⁺＝１１６

実施例１．５：チエタン−３イル−アジド

ヘキサン（１０ｍＬ）中のエピクロロヒドリン（９２３ｍｇ）の溶液にチオ尿素（７６１ｍｇ）を加えた。生じたスラリーに次にアジ化ナトリウム（３２５ｍｇ）の水溶液（１０ｍＬ）を加えた。生じた二相混合物を次に５０℃で２４時間攪拌した。有機相を次に分離した。無色溶液は、安息香酸ベンジル（０．０９５ｍＬ）を内部標準として使用する¹ＨＮＭＲ分析によって示されるように６７８ｍｇの表題化合物を含有した。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，４００ＭＨｚ）：３．２１（ｄｔ，２Ｈ），３．５０（ｄｔ，２Ｈ），４．６１（五重線，１Ｈ）．ＧＣＭＳ（方法Ｃ）：ｒｔ＝４．７５分ｍ／ｚ：［Ｍ−Ｎ₃］⁺＝７３；［Ｍ−Ｎ₂＋１］＝８８；［Ｍ＋１］⁺＝１１６

実施例１．６：チエタン−３イル−アジド

水（１２ｍＬ）およびヘキサン（１０ｍＬ）中のアジ化ナトリウム（２．４６ｇ）の溶液に、ヘキサン（２０ｍＬ）中のエピチオクロロヒドリン（２．０ｍＬ）の溶液を加えた。生じた二相混合物を次に５０℃で２４時間攪拌した。層を分離し、有機相をヘキサン（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を次に真空で濃縮してチエタン−３イル−アジドを無色オイル（２．１３ｇ）として与えた。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，４００ＭＨｚ）：３．２１（ｄｔ，２Ｈ），３．５０（ｄｔ，２Ｈ），４．６１（五重線，１Ｈ）．ＧＣＭＳ（方法Ｃ）：ｒｔ＝４．７５分ｍ／ｚ：［Ｍ−Ｎ₃］⁺＝７３；［Ｍ−Ｎ₂＋１］＝８８；［Ｍ＋１］⁺＝１１６

実施例１．７：チエタン−３イル−アジド

水（５０ｍＬ）中のアジ化ナトリウム（１２．２５ｇ）の溶液に、ヘキサン（９０ｍＬ）中のエピチオクロロヒドリン（１０．０ｍＬ）の溶液を加えた。生じた二相混合物を次に５０℃で２４時間攪拌した。層を分離し、有機相をヘキサン（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を次にブライン（ｘ１）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥させ、真空で濃縮してチエタン−３イル−アジドを無色オイル（１０．９４ｇ）として与えた。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，４００ＭＨｚ）：３．２１（ｄｔ，２Ｈ），３．５０（ｄｔ，２Ｈ），４．６１（五重線，１Ｈ）．ＧＣＭＳ（方法Ｃ）：ｒｔ＝４．７５分ｍ／ｚ：［Ｍ−Ｎ₃］⁺＝７３；［Ｍ−Ｎ₂＋１］＝８８；［Ｍ＋１］⁺＝１１６

実施例２．１：３−ピリジニウム−チエタンｐ−トルエンスルホネート

ジクロロメタン（３ｍｌ）中のチエタン−３−オール（４５０ｍｇ）およびＥｔ₃Ｎ（１ｍｌ）の溶液を、アルゴン雰囲気下に−１０℃でジクロロメタン（３ｍｌ）中のｐ−トルエンスルホニルクロリド（１ｇ）の溶液に３０分にわたって滴加した。黄色溶液を−１０℃で１時間攪拌し、次にピリジン（１ｍｌ）を加え、生じた赤色溶液を−１０℃で１時間攪拌した。沈澱固体を濾過によって集め、次にジエチルエーテル（３ｘ５ｍｌ）で洗浄し、高真空下に乾燥させて表題化合物を白色固体（４０５ｍｇ）として与えた。ＭＳ（方法Ａ）正イオン質量：１５２（３−ピリジニウムチエタン），負イオン質量：１７１（ｐ−トルエンスルホネート）．¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：２．３０（ｓ，３Ｈ），３．５７（ｔ，２Ｈ），４．０９（ｔ，２Ｈ），６．１６（ｑ，１Ｈ），７．１２（ｄ，２Ｈ），７．５０（ｄ，２Ｈ），８．２０（ｔ，２Ｈ），８．６６（ｔ，１Ｈ），９．２１（ｄ，１Ｈ）

実施例２．２：３−ピリジニウム−チエタンｐ−トルエンスルホネート

クロロホルム（５ｍｌ）中のチエタン−３−オール（４５０ｍｇ）およびＥｔ₃Ｎ（１．３ｍｌ）の溶液を、アルゴン雰囲気下に−２０℃でジクロロメタン（１０ｍｌ）中のｐ−トルエンスルホン酸無水物（１．６３ｇ）の溶液に３０分にわたって滴加した。２時間後に、ピリジン（０．８ｍｌ）を加え、生じた混合物を室温で２日間攪拌した。沈澱固体を濾過によって集めた（３００ｍｇ）。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：２．３０（ｓ，３Ｈ），３．５７（ｔ，２Ｈ），４．０９（ｔ，２Ｈ），６．１６（ｑ，１Ｈ），７．１２（ｄ，２Ｈ），７．５０（ｄ，２Ｈ），８．２０（ｔ，２Ｈ），８．６６（ｔ，１Ｈ），９．２１（ｄ，１Ｈ）

実施例２．３：３−ピリジニウム−チエタンクロリド

トルエン（６０ｍＬ）中のエピチオクロロヒドリン（６．４８ｇ）の溶液に、水（６０ｍＬ）およびピリジン（２３．７ｇ）を加えた。生じた混合物を５０℃で１６時間攪拌した。２相を分離し、水相を次に凍結乾燥させて黄色オイル（１３．２ｇ）を与えた。粗オイルをシリカゲルのプラグ上で濾過し、ＥｔＯＨ：Ｈ₂Ｏ（１００：０〜９５：５）で溶出した。所望の塩を、琥珀色固体（６．１ｇ）として得て得た。¹Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ，５００ＭＨｚ）：３．５９（ｔ，２Ｈ），３．９１（ｔ，２Ｈ），５．９９（ｄｔ，２Ｈ），８．００（ｍ，２Ｈ），８．４７（ｍ，１Ｈ），８．８６（ｍ，２Ｈ）．¹³Ｃ−ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ，１２５ＭＨｚ）：３２．６（２Ｃ），６３．８，１２８．１（２Ｃ），１４１．７，１４６．５（２Ｃ）

実施例２．４：３−ピリジニウム−チエタンクロリド

トルエン（６０ｍＬ）中のエピクロロヒドリン（５．３４ｇ）の溶液に、チオシアン酸アンモニウム（９．１ｇ）、ピリジン（２３．７ｇ）および水（６０ｍＬ）を加えた。生じた混合物を５０℃で１６時間攪拌した。２相を分離し、水相を次に凍結乾燥させて黄色オイル（１１．４ｇ）を与えた。粗オイルをシリカゲルのプラグ上で濾過し、ＥｔＯＨ：Ｈ₂Ｏ（１００：０〜９５：５）で溶出した。所望の塩を琥珀色固体（５．３ｇ）として得て得た。¹Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ，５００ＭＨｚ）：３．５９（ｔ，２Ｈ），３．９１（ｔ，２Ｈ），５．９９（ｄｔ，２Ｈ），８．００（ｍ，２Ｈ），８．４７（ｍ，１Ｈ），８．８６（ｍ，２Ｈ）．¹³Ｃ−ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ，１２５ＭＨｚ）：３２．６（２Ｃ），６３．８，１２８．１（２Ｃ），１４１．７，１４６．５（２Ｃ）

実施例３．１：チエタン−３−イル−カルバミン酸メチルエステル

ステップＡ．１：チエタン−３−カルボニトリル

ベンゼン（１０ｍｌ）中のエピチオクロロヒドリン（２．７ｇ）の溶液に、水（１０ｍｌ）中のシアン化カリウム（４ｇ）の溶液を室温で加えた。生じた混合物を５０℃に１２時間加熱した。混合物をベンゼンで抽出し、次に有機相を水性飽和炭酸水素ナトリウム溶液、次に水およびブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に溶媒を蒸発乾固させて粗残留物を黄色オイル（１．７６ｇ）として与えた。１ｇの粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して表題生成物を茶色固体（０．５ｇ）として得た。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，４００ＭＨｚ）：３．２５−３．３５（ｍ，２Ｈ），３．６５−３．７５（ｍ，２Ｈ），４．１０−４．２５（ｍ，１Ｈ）．¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，１００ＭＨｚ）２７．３（１Ｃ），２８．７（２Ｃ），１１９．７（１Ｃ）．ＧＣＭＳ（方法Ｃ）：ｒｔ＝５．０７分（８７％）ｍ／ｚ：［Ｍ−ＣＮ］⁺＝７３；［Ｍ＋１］⁺＝１００

ステップＡ．２：チエタン−３−カルボニトリル

テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中のエピチオクロロヒドリン（５．４ｇ）の溶液に、水（２０ｍｌ）中のシアン化カリウム（４．９ｇ）の溶液を室温で加えた。生じた混合物を５０℃に１２時間加熱した。混合物をテトラヒドロフランで抽出し、次に有機相を水性飽和炭酸水素ナトリウム溶液、次に水およびブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に溶媒を蒸発乾固させて粗表題生成物を黄色オイル（３．７５ｇ）として与え、それは、ＮＭＲおよびＧＣＭＳによって分析され（実施例Ａ．１を参照されたい）、約１０％の２−アミノチオフェンを含有した。

ステップＢ：チエタン−３−カルボン酸アミド

トルエン（１０ｍｌ）中のチエタン−３−カルボニトリル（０．５０６ｇ、４．８３７ミリモル）およびアセトアルデヒドオキシム（０．８９８ｍｌ、１４．５１ミリモル）の溶液に、塩化インジウム（ＩＩＩ）（０．０５４ｇ、０．２４２ミリモル）を加えた。生じた溶液を還流下に２時間加熱した。溶媒を減圧下に蒸発させ、得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の０〜２０％メタノール）によって精製してチエタン−３−カルボン酸アミド（０．３８９ｇ）をベージュ色固体として与えた。
¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ ４．８９（ｓ，２Ｈ），４．１２（ｍ，１Ｈ），３．５９（ｔ，２Ｈ），３．１４（ｔ，２Ｈ）

ステップＣ：チエタン−３−イル−カルバミン酸エステル

メタノール中の４．９Ｍナトリウムメトキシド（０．８０ｍｌ、１．６７ミリモル）を、メタノール（１．２ｍｌ）中のチエタン−３−カルボン酸アミン（０．１００ｇ、０．８５３ミリモル）の溶液に加えた。生じた溶液を室温で２０分間攪拌し、−５℃に冷却した。１，３−ジブロモ−５，５−ジメチル−イミダゾリン−２，４−ジオン（０．１５０ｇ、０．５２５ミリモル）を加え、生じた溶液を室温にゆっくり暖め、さらなる１６時間攪拌した。反応を、水に注ぎ込むことによってクエンチし、生じた混合物をジエチルエーテル（３ｘ）で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。粗成生物をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０〜３％メタノール）によって精製してチエタン−３−イルカルバミン酸メチルエステル（０．０５４９ｇ）を白色結晶として与えた。¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ ５．５０−５−２３（ｂｒ，１Ｈ），５．０８−４−９４（ｍ，１Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），３．３４（ｄ，４Ｈ）．

実施例３．２：チエタン−３−イル−カルバミン酸メチルエステル

ステップＡ．１：チエタン−３−カルボン酸

チエタン−３−カルボニトリル（１．１ｇ）の溶液をエタノール（２０ｍｌ）に溶解させ、エタノール（２０ｍｌ）および水（２０ｍｌ）中の水酸化ナトリウム（４．４ｇ）の溶液に加え、生じた溶液を還流で２時間加熱し、０℃に冷却し、次に濃塩酸で酸性化した。エタノールを減圧下に蒸発させ、残留物をジクロロメタン（５ｘ）で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒の蒸発は、粗チエタン−３−カルボン酸（１ｇ）を茶色固体として与えた。¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ３．３０（ｍ，２Ｈ），３．６２（ｍ，２Ｈ），４．１５（ｍ，１Ｈ），１２．７２−１２−３２（ｂｒ，１Ｈ），４．０９−３．９９（ｍ，１Ｈ），３．４１（ｔ，２Ｈ），３．２１（ｔ，２Ｈ）．ＭＳ（ネガティブエレクトロスプレーイオン化）ｍ／ｚ：［Ｍ−１］⁺＝１１７

ステップＡ．２：チエタン−３−カルボン酸

エタノール（５．０ｍｌ）でのチエタン−３−カルボニトリル（０．１００ｇ、１．０１ミリモル）の溶液を、エタノール水混合物（１：１、１０ｍｌ）中の水酸化ナトリウム（０．４００ｇ、１０．０９ミリモル）の溶液に加え、生じた溶液を還流で２時間加熱し、０℃に冷却し、内温が５℃を超えないようなやり方で濃塩酸で酸性化した。エタノールを減圧下に蒸発させ、残留物を水／ジクロロメタンに取り上げた。水層をジクロロメタン（３ｘ）で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒の蒸発は、粗チエタン−３−カルボン酸（０．０９０ｇ）を、さらなる操作のために十分に純粋な淡茶色オイルとして与えた。¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １２．７２−１２−３２（ｂｒ，１Ｈ），４．０９−３．９９（ｍ，１Ｈ），３．４１（ｔ，２Ｈ），３．２１（ｔ，２Ｈ）

ステップＢ：チエタン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド

アセトニトリル（１５ｍｌ）中のチエタン−３−カルボン酸（１．００ｇ、８．６１ミリモル）およびカルボニルジイミダゾール（１．６７５ｇ、１０．３３ミリモル）の溶液に、５０％水性ヒドロキシルアミン（１．０５ｍｌ、１７．２ミリモル）を加え、生じた混合物を室温で１６時間激しく攪拌した。混合物を水で希釈し、ジクロロメタン（３ｘ）で抽出した。水層を減圧下に蒸発させてチエタン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド（０．４６８ｇ）を、さらなる操作のために十分に純粋な黄色オイルとして与えた。¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ４．４５−４．３５（ｍ，０．２Ｈ），４．２２−４．０５（ｍ，０．８Ｈ），３．６４（ｓ，１Ｈ），３．６３−３．１６（ｍ，４Ｈ）

ステップＣ：チエタン−３−イル−カルバミン酸メチルエステルの製造

カルボニルジイミダゾール（０．１９４ｇ，１．２０ミリモル）を、アセトニトリル（２．０ｍｌ）中のチエタン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド（０．１３３ｇ、１．００ミリモル）の溶液に加えた。生じた混合物を６０℃で１６時間加熱した後、メタノール（０．１ｍｌ）を加え、反応混合物を室温でさらなる８時間攪拌した。反応を、水性塩化アンモニウムを加えることによってクエンチし、水で希釈し、酢酸エチルで（３ｘ）抽出した。有機相を減圧下に蒸発させ、生じた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル中の１０％メタノール）によって精製してチエタン−３−イル−カルバミン酸メチルエステル（０．０１０ｇ）を白色固体として与えた。¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ ５．５０−５−２３（ｂｒ，１Ｈ），５．０８−４−９４（ｍ，１Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），３．３４（ｄ，４Ｈ）

実施例４．１：チエタン−３イル−アミン

チエタン−３イル−アジド（５０２ｍｇ）と塩化コバルト（５８ｍｇ）との混合物に０℃で、Ｈ₂Ｏ（８ｍｌ）中の水素化ホウ素ナトリウム（３２９ｍｇ）の溶液を撹拌下に滴加した。黒色沈澱物がすぐに生じた。混合物を、泡立ちが止まるまで室温とした。約２時間後に、反応混合物をＣＨ₂Ｃｌ₂（５ｘ２５ｍｌ）で抽出し、合わせた有機抽出液をＮａ₂ＳＯ₄上で乾燥させ、Ｃｅｌｉｔｅ（セライト）を通して濾過し、真空で濃縮して無色オイル（６６７ｍｇ）を与え、その¹ＨＮＭＲ分析は、３９：６１モル比の所望の生成物およびＣＨ₂Ｃｌ₂であることを示した。¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：３．１７（ｄｔ，２Ｈ），３．２８（ｄｔ，２Ｈ），４．２２（五重線，１Ｈ）

実施例４．２：チエタン−３イル−アミン

ヘプタン（１．０ｍＬ）中のチエタン−３イル−アジド（５５ｍｇ）の混合物に、ＥｔＯＨ中のＲａｎｅｙ−Ｎｉｃｋｅｌ（ＤｏｄｕｃｃｏＴｙｐｅ３７９９．４、Ｅ−０１６）ＲａｎｅｙＮｉ（５０％ｗ／ｗ）を加えた。生じた混合物をＨ₂（２０バール）で加圧し、４５℃に２０時間加熱した。混合物を次に１，３，５トリメトキシベンゼンを内部標準として使用するＧＣによって分析した。転化率：１００％；選択率９５．８％．¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：３．１７（ｄｔ，２Ｈ），３．２８（ｄｔ，２Ｈ），４．２２（五重線，１Ｈ）．

実施例４．３：チエタン−３イル−アミン

ヘプタン（１．０ｍＬ）中のチエタン−３イル−アジド（５５ｍｇ）の混合物に、２０％Ｐｄ／Ｃ（乾燥、Ｆｌｕｋａ、７６０６３、Ａ−１９３）（２０％ｗ／ｗ）を加えた。生じた混合物をＨ₂（２０バール）で加圧し、４５℃に２０時間加熱した。混合物を次に、１，３，５トリメトキシベンゼンを内部標準として使用するＧＣによって分析した。転化率：２３．３％；選択率６０．５％。¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：３．１７（ｄｔ，２Ｈ），３．２８（ｄｔ，２Ｈ），４．２２（五重線，１Ｈ）．

実施例４．４：チエタン−３イル−アミン

メタノール中のチエタン−３イル−アジドの１０．３ｇの２８％溶液を、３ｍｌメタノール中の１．２３ｇマグネシア粉末のあらかじめ冷却された懸濁液にゆっくり加えた。生じた混合物を０℃で４時間攪拌し、その時混合物はゆっくり粘度を増した。ＧＣは９８％超の転化率を示した。２５ｇの水を加えた。ＧＣによる生じた混合物の定量分析は、８７％の収率に相当する５％チエタン−３イル−アミンの含有率を与えた。

実施例４．５：チエタン−３イル−アミン

ヘキサン中のチエタン−３イル−アジドの１２．４ｇの２３％溶液を、１ｇの水／エタノール（２：１）中の１．４ｇ鉄粉と３．３７ｇ塩化アルミニウム六水和物との混合物に加えた。生じた懸濁液を６０℃に加熱し、この温度で一晩攪拌した。ＧＣ分析は、相当するチエタン−３イル−アミンのみへのアジドの８５％（面積）転化を示した。

実施例４．６：チエタン−３イル−アミン

３−ピリジニウム−チエタンｐ−トルエンスルホネート（１００ｍｇ）およびメタノール中のアンモニア（７Ｍ、３ｍｌ）を封管に装入し、それを、２０分間マイクロウェーブ照射下に１２０℃で加熱した（２０バール）。室温に冷却した後、溶媒を真空で除去して、ｐ−トルエンスルホン酸アンモニウムと一緒に、表題生成物（５０ｍｇ）を与えた（ＮＭＲ比１：２）．¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）：３．１８（ｄｔ，２Ｈ），３．４１（ｄｔ，２Ｈ），４．５０（五重線，１Ｈ）

実施例４．７：チエタン−３イル−アミン

オートクレーブに、３−ピリジニウム−チエタンｐ−トルエンスルホネート（１ｇ）およびメタノール中のアンモニア（７Ｍ、２０ｍｌ）を装入した。装置を閉め、１８０℃で３０分間あらかじめ加熱された油浴中に入れた（圧力１５バール）。反応混合物を次に氷浴で室温に冷却した。黄色溶液を減圧下に濃縮して、アンモニウムトシレートと一緒に、表題生成物（８００ｍｇ，ＮＭＲ比１：２のチエタンアミン：アンモニウムトシレート）を与えた。¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）：３．１８（ｄｔ，２Ｈ），３．３６（ｂｒｓ，２Ｈ），３．４１（ｄｔ，２Ｈ），４．５０（五重線，１Ｈ）

実施例４．８：チエタン−３イル−アミン

チエタン−３−イル−カルバミン酸メチルエステル（５１．７ｍｇ、０．３５１ミリモル）を、テトラヒドロフランと水との１：１混合物（２ｍｌ）に溶解させた。水酸化カリウム（１９７ｍｇ、３．５１ミリモル）を加え、反応媒体を激しく攪拌しながら８０℃で６０時間加熱した。反応媒体を周囲温度に冷却し、ジエチルエーテルで（２ｘ）抽出した。有機層を注意深くほとんど蒸発乾固させ、１，３，５−トリメトキシベンゼンを内部標準として使用する定量的ＮＭＲによって分析した。チエタン−３−イル−アミンが主成分として生成した（２．０ｍｇ）。¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：３．１７（ｄｔ，２Ｈ），３．２８（ｄｔ，２Ｈ），４．２２（五重線，１Ｈ）

実施例５：Ｎ−トリフルオロスルホニル−チエタンアミン

Ｖ底のスクリューキャップバイアルに、トリフルオロメタンスルホンアミド（０．２８５ｇ）および重炭酸ナトリウムの飽和溶液（２ｍＬ）を加えた。溶液を５０℃に加熱し、５分間攪拌し、その時間中に幾らかの泡立ちが観察された。トルエン（２ｍＬ）中のエピチオクロロヒドリン（０．２０ｍＬ）の溶液を滴加し、反応混合物を同じ温度で１６時間攪拌した。１６時間後に、層を分離し、水相をさらなる量のトルエン（３ｘ２ｍｌ）で洗浄した。合わせた有機相を合わせ、相分離カートリッジを通過させ、真空で濃縮して無色オイル（２８０ｍｇ）を与え、それをカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して無色針状晶（９１ｍｇ）を与えた。¹Ｈ-ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）６．０９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），４．８８（五重線，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４８（ｍ，２Ｈ），３．３７（ｍ，２Ｈ）；¹⁹Ｆ-ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ_F ｐｐｍ −７８．２５（ｓ，３Ｆ）；¹³ＣＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）１１９．３，５１．１，３６．７（２Ｃ）

実施例６：Ｎ−ヒドロキシチエタンアミン

ヘキサン（２．９ｍＬ）中のエピチオクロロヒドリン（０．３２ｇ）の溶液に、Ｈ₂Ｏ（０．３９ｍＬ）中のヒドロキシルアミン（０．３９ｍＬ、５０％水溶液（ｗ／ｗ））を加えた。無色透明な均質二相混合物を次に５０℃で１５時間攪拌した。混合物を次に室温に冷却した。ＣＨ₂Ｃｌ₂を加え、層を分離した。有機層を次にＮａ₂ＳＯ₄上で乾燥させた。溶液は、表題化合物およびチエタンオールを５３：４７比で含有した。溶液は、３，５トリメトキシベンゼン（２４４ｍｇ）を内部標準として使用する¹ＨＮＭＲ分析による分析によって示されるように５２ｍｇの表題化合物を含有した。¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：３．１９（ｔ，２ＨＮ−ヒドロキシチエタンアミン），３．２６（ｔ，２Ｈチエタンオール），３．３５（ｔ，２Ｈチエタンオール），３．４０（ｄｔ，２ＨＮ−ヒドロキシチエタンアミン），４．３７（五重線，１ＨＮ−ヒドロキシチエタンアミン），４．８７（五重線，１Ｈチエタンオール）

Claims

式Ｉ

の化合物の製造方法であって、
ａ．式ＩＩ

の化合物を求核試薬と水の存在下で反応させて、チエタン部分の３位の炭素原子が窒素原子と結合しているチエタン部分を含む化合物を与える工程であって、
前記求核試薬が、Ｎ₃ ^-、２個の水素原子が前記窒素原子に結合したスルホンアミド、水素原子が前記窒素原子に結合したジイミドまたはそのアニオン、ＮＨ₂ＯＨおよびＮＨ₃からなる群から選択される工程と；
ｂ．工程ａ．で使用される前記求核試薬がＮ₃ ^-もしくはＮＨ₂ＯＨであるときには、工程ａ．で生成した化合物を好適な還元剤と反応させて式Ｉの化合物を与える工程；または
工程ａ．で使用される前記求核試薬がスルホンアミドであるときには、工程ａ．で生成した化合物を、スルホンアミド基のＳ−Ｎ結合を開裂させるために好適な試薬と反応させて式Ｉの化合物を与える工程；または
工程ａ．で使用される前記求核試薬がジイミドであるときには、工程ａ．で生成した化合物を、アミド基のＣ−Ｎ結合を開裂させるために好適な試薬と反応させて式Ｉの化合物を与える工程と
を含む方法。
ａ−１．式ＩＩの化合物をＮ₃ ^-と水の存在下で反応させて式ＩＩＩ−１

の化合物を与える工程と
ｂ−１．式ＩＩＩ−１の前記化合物を好適な還元剤と反応させて式Ｉの化合物を与える工程と
を含む、請求項１に記載の式Ｉの化合物の製造方法。
前記還元剤が、プロトン源の存在下での金属もしくは金属塩、不均一触媒の存在下での水素化試薬または水素である、請求項２に記載の方法。
前記還元剤が、Ｒａｎｅｙニッケルの存在下でのＨ₂、Ｐｔ／Ｃの存在下でのＨ₂、Ｐｄ／Ｃの存在下でのＨ₂、ＮｉＣｌ₂の存在下でのナトリウムボロハイドレート、ＣｏＣｌ₂の存在下でのナトリウムボロハイドレート、水および／またはアルコールの存在下でのマグネシウム、または水および／またはアルコールの存在下でのＦｅ／ＡｌＣｌ₃と組み合わせた鉄である、請求項２に記載の方法。
ａ−２．式ＩＩの前記化合物を式Ｎ−２

（式中、Ｒ¹は、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₈ハロアルキル、フェニルまたはハロゲン、ＣＮ、ＮＯ₂、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄ハロアルキルおよびＣ₁〜Ｃ₄アルコキシから独立して選択される１〜５つの基で置換されたフェニルである）
の化合物と水の存在下で反応させて式ＩＩＩ−２

（式中、Ｒ¹は、式Ｎ−２の化合物について定義された通りである）
の化合物を与える工程と；
ｂ−２．式ＩＩＩ−２の前記化合物を、前記スルホンアミド基の前記Ｓ−Ｎ結合を開裂させるために好適な試薬と反応させて式Ｉの化合物を与える工程と
を含む、請求項１に記載の式Ｉの化合物の製造方法。
ａ−３ｉ．式ＩＩの前記化合物を式Ｎ−３ａ

（式中、
Ｒ³およびＲ⁴は独立して、Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキルまたはＣ₁〜Ｃ₈ハロアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₈アルコキシ、フェニルまたはハロゲン、ＣＮ、ＮＯ₂、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄ハロアルキルおよびＣ₁〜Ｃ₄アルコキシから独立して選択される１〜５つの基で置換されたフェニルである）
の化合物と水の存在下で反応させて式ＩＩＩ−３ａ

［式中、Ｒ³は、式Ｎ−３ａの化合物について定義された通りであり、Ｒ¹²は、水素または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ⁴（式中、Ｒ⁴は、式Ｎ−３ａの前記化合物について定義された通りである）である］
の化合物を与える工程；
または
ａ−３ｉｉ．式ＩＩの前記化合物を式Ｎ−３ｂ

（式中、Ａ⁶およびＡ⁷は独立して、Ｃ（Ｒ⁹）Ｒ¹⁰またはＮＲ¹¹であり、ただし、Ａ⁶およびＡ⁷は両方ともＮＲ¹¹であることはなく、またはＡ⁶およびＡ⁷は一緒になって−Ｃ（Ｒ⁹）＝Ｃ（Ｒ⁹）−であり；
各Ｒ⁹、Ｒ¹⁰およびＲ¹¹は独立して、水素、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキルまたはＣ₁〜Ｃ₈ハロアルキルである）
の化合物と水の存在下で反応させて式ＩＩＩ−３ｂ

（式中、Ａ⁶およびＡ⁷は、式Ｎ−３ｂの前記化合物について定義された通りである）
の化合物を与える工程；
または
ａ−３ｉｉｉ．式ＩＩの前記化合物を式Ｎ−３ｃ

（式中、各Ｒ⁸は独立して、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ₂、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄ハロアルキルまたはＣ₁〜Ｃ₄アルコキシであり、ｎは０〜４である）
の化合物と水の存在下で反応させて式ＩＩＩ−３ｃ

（式中、Ｒ⁸およびｎは、式Ｎ−３ｃの前記化合物について定義された通りである）
の化合物を与える工程と；
ｂ−３．式ＩＩＩ−３ａ、ＩＩＩ−３ｂまたはＩＩＩ−３ｃの前記化合物を、それぞれ式ＩＩＩ−３ａ、ＩＩＩ−３ｂまたはＩＩＩ−３ｃの前記化合物のアミド基のＣ−Ｎ結合を開裂させるために好適な試薬と反応させて式Ｉの化合物を与える工程と
を含む、請求項１に記載の式Ｉの化合物の製造方法。
ａ−４．式ＩＩの前記化合物をＮＨ₂ＯＨと水の存在下で反応させて式ＩＩＩ−４

の化合物を与える工程と
ｂ−４．式ＩＩＩ−４の前記化合物を好適な還元剤と反応させる工程と
を含む、請求項１に記載の式Ｉの化合物の製造方法。
ａ−５．式ＩＩの前記化合物をＮＨ₃と水の存在下で反応させて式Ｉの化合物を与える工程
を含む、請求項１に記載の式Ｉの化合物の製造方法。
請求項２〜７のいずれか一項に定義されるような工程ａ−１、ａ−２、ａ−３ｉ、ａ−３ｉｉ、ａ−３ｉｉｉ、またはａ−４を行うことを含む、請求項２〜７のいずれか一項に定義されるような式ＩＩＩ−１、ＩＩＩ−２、ＩＩＩ−３ａ、ＩＩＩ−３ｂ、ＩＩＩ−３ｃ、またはＩＩＩ−４の化合物の製造方法。
請求項２に定義されるような工程ａ−１を行うことを含む、請求項９に記載の式ＩＩＩ−１の化合物の製造方法。
請求項２〜７のいずれか一項に定義されるような工程ｂ−１、ｂ−２、ｂ−３ｉ、ｂ−３ｉｉ、ｂ−３ｉｉｉまたはｂ−４を行うことを含む、式Ｉの化合物の製造方法。
請求項２〜４のいずれか一項に定義されるような工程ｂ−１を行うことを含む、請求項１１に記載の式Ｉの化合物の製造方法。
式ＩＩＩ−１、ＩＩＩ−２、ＩＩＩ−３ａ、ＩＩＩ−３ｂ、ＩＩＩ−３ｃまたはＩＩＩ−４

［式中、Ｒ¹は、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₈ハロアルキル、フェニルまたはハロゲン、ＣＮ、ＮＯ₂、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄ハロアルキルおよびＣ₁〜Ｃ₄アルコキシから独立して選択される１〜５つの基で置換されたフェニルであり；
Ｒ³およびＲ⁴は独立して、Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキルまたはＣ₁〜Ｃ₈ハロアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₈アルコキシ、フェニルまたはハロゲン、ＣＮ、ＮＯ₂、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄ハロアルキルおよびＣ₁〜Ｃ₄アルコキシから独立して選択される１〜５つの基で置換されたフェニルであり；
各Ｒ⁸は独立して、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ₂、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄ハロアルキルまたはＣ₁〜Ｃ₄アルコキシであり；
ｎは０〜４であり；
Ａ⁶およびＡ⁷は独立して、Ｃ（Ｒ⁹）Ｒ¹⁰またはＮＲ¹¹であり、ただし、Ａ⁶およびＡ⁷は両方ともＮＲ¹¹であることはなく、またはＡ⁶およびＡ⁷は一緒になって−Ｃ（Ｒ⁹）＝Ｃ（Ｒ⁹）−であり；
各Ｒ⁹、Ｒ¹⁰およびＲ¹¹は独立して、水素、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキルまたはＣ₁〜Ｃ₈ハロアルキルであり；
Ｒ¹²は、水素または−Ｃ（＝Ｏ）-Ｒ⁴である］
の化合物。
請求項１３に記載の式ＩＩＩ−１またはＩＩＩ−４の化合物。
請求項１３に記載の式ＩＩＩ−１の化合物。
式Ｉ

の化合物の製造方法であって、
ｉ．式Ｖ

（式中、Ａ¹、Ａ²、Ａ³、Ａ⁴、およびＡ⁵は独立して、ＣＨ、Ｃ−Ｒ¹³または窒素であり、式中、Ａ¹、Ａ²、Ａ³、Ａ⁴、およびＡ⁵の１つ以下が窒素であり、各Ｒ¹³は独立して、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄ハロアルキル、またはＣ₁〜Ｃ₄アルコキシである）
の化合物をアンモニアと反応させて式Ｉの化合物を与える工程
を含む方法。
工程ｉの前に、
ｉ−ｉ．式ＩＩ

の化合物を式ＶＩ

（式中、Ａ¹、Ａ²、Ａ³、Ａ⁴、およびＡ⁵は、請求項１６の式Ｖの化合物について定義された通りである）
の化合物と水の存在下で反応させて式Ｖの化合物を与える工程
を含む、請求項１６に記載の方法。
工程ｉの前に、
ｉ−ｉｉ．式ＩＶ

の化合物を式ＶＩ

（式中、Ａ¹、Ａ²、Ａ³、Ａ⁴、およびＡ⁵は、式Ｖの化合物について定義された通りである）
の化合物およびチオ尿素と水の存在下でまたはＳＣＮ^-と水の存在下で反応させて式Ｖの化合物を与える工程
を含む、請求項１６に記載の方法。
工程ｉの前に、
ｉ−ｉｉｉ．式ＶＩＩＩ

の化合物を式ＶＩ

（式中、Ａ¹、Ａ²、Ａ³、Ａ⁴、およびＡ⁵は、請求項１６の式Ｖの化合物について定義された通りである）
の化合物と式ＩＸの化合物、式Ｘの化合物

（式中、
Ｒ⁵はハロゲンであり、各Ｒ⁶およびＲ⁷は独立して、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄ハロアルキル、フェニルまたはハロゲン、ＣＮ、ＮＯ₂、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄ハロアルキルおよびＣ₁〜Ｃ₄アルコキシから独立して選択される１〜５つの基で置換されたフェニルである）
またはＳＯＣｌ₂の存在下に反応させて式Ｖの化合物を与える工程
を含む、請求項１６に記載の方法。
Ｒ⁶がメチルまたはｐ−メチルフェニルであり、各Ｒ⁷がｐ−メチルフェニルである、請求項１９に記載の方法。
式Ｖの前記化合物が、式Ｖ−１

の化合物であり、式ＶＩの前記化合物がピリジンである、請求項１６〜２０のいずれか一項に記載の方法。
式Ｉ

の化合物の製造方法であって、
１）式ＩＩ

の化合物をシアニド源と水の存在下に反応させて式ＸＩ

の化合物を与える工程
２）式ＸＩの前記化合物を加水分解して、または式ＸＩの前記化合物をアセトアルデヒドヒドロキシムとＩｎＣｌ₃などの金属触媒の存在下で反応させて式ＸＩＩ

の化合物を与える工程
３）式ＸＩＩの前記化合物を、式ＸＩＩＩ

の化合物などの臭素化剤と、無水条件下にメトキシド、もしくはｔ−ブトキシドの存在下でまたは水性条件下にテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロミドの存在下で反応させてそれぞれ式ＸＩＶ、ＸＶまたはＸＶＩ

の化合物を与える工程
４）工程３の生成物を加水分解して式Ｉの化合物を与える工程
を含む方法。
式ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＶまたはＸＶＩの化合物
式Ｉ

の化合物の製造方法であって、
１）式ＩＩ

の化合物をシアニド源と水の存在下で反応させて式ＸＩ

の化合物を与える工程
５）式ＸＩの前記化合物を加水分解して式ＸＶＩＩ

の化合物を与える工程
６）式ＸＶＩＩの前記化合物をヒドロキシルアミンと反応させて式ＸＶＩＩＩ

の化合物を与える工程
７）式ＸＶＩＩＩの前記化合物を、式ＸＩＸ

化合物などの脱水剤とメタノールの存在下で反応させて式ＸＩＶ

の化合物を与える工程
８）式ＸＩＶの前記化合物を加水分解して式Ｉの化合物を与える工程
を含む方法。
式ＸＶＩＩの化合物または式ＸＶＩＩＩの化合物
式Ｉ

の化合物の製造方法であって、
１）式ＩＩ

の化合物をシアニド源と水の存在下で反応させて式ＸＩ

の化合物を与える工程
５）式ＸＩの前記化合物を加水分解して式ＸＶＩＩ

の化合物を与える工程
９）式ＸＶＩの前記化合物をアジ化水素酸と反応させることによって、または式ＸＶＩの前記化合物をジフェニルホスホリルアジドと反応させ、引き続くアルコールとの反応によって相当するエステルを得て、引き続き脱保護して式Ｉの前記化合物を提供することによって式ＸＶＩの前記化合物を式Ｉの化合物に転化する工程
を含む方法。
式ＸＩ

の化合物の製造方法であって、
１）式ＩＩ

の化合物をシアニド源と水の存在下で反応させて式ＸＩの化合物を与える工程
を含む方法。