TW201315722A - 製備噻呾胺之方法 - Google Patents
製備噻呾胺之方法 Download PDFInfo
- Publication number
- TW201315722A TW201315722A TW101124342A TW101124342A TW201315722A TW 201315722 A TW201315722 A TW 201315722A TW 101124342 A TW101124342 A TW 101124342A TW 101124342 A TW101124342 A TW 101124342A TW 201315722 A TW201315722 A TW 201315722A
- Authority
- TW
- Taiwan
- Prior art keywords
- compound
- formula
- iii
- give
- reacting
- Prior art date
Links
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本發明提供了用於製備具有式I的化合物的方法□(I),包括以下方法,該等方法包括:a.使具有式II的化合物□(II)與親核劑在水的存在下發生反應以給出包含噻呾部分的化合物,其中在該噻呾部分的3位置上的碳原子被鍵結到氮原子上;其中該親核劑係選自下組,該組由以下各項組成:N3-、具有兩個鍵結到氮原子上的氫原子的磺醯胺、具有鍵結到氮原子或其陰離子上的氫原子的二醯亞胺、NH2OH以及NH3;並且b.當在步驟a中使用的親核劑係N3-或NH2OH時,使在步驟a中產生的化合物與適合的還原劑發生反應以給出具有式I的化合物;或者當在步驟a中使用的親核劑係磺醯胺時,使在步驟a中產生的化合物與適合於將磺醯胺基團的S-N鍵裂解的試劑發生反應以給出具有式I的化合物;或者當在步驟a中使用的親核劑係二醯亞胺時,使在步驟a中產生的化合物與適合於將醯胺基團的C-N鍵裂解的試劑發生反應以給出具有式I的化合物。本發明還涉及對於製備具有式I的化合物有用的中間體。
Description
本發明涉及生產噻呾胺(thietanamine)的新穎方法以及在噻呾胺的製備中有用的中間體。
噻呾胺在製備某些具有殺昆蟲活性的化合物的過程中是有用的中間體,例如在WO2009/080250中說明的那些。
WO2008/004698描述了用於以三個步驟生產噻呾胺的方法,是從1,3-二氯丙酮開始並且藉由噻呾-3-酮而繼續。然而,這條路徑具有多個缺點:該1,3-二氯丙酮先質係高毒性的且揮發性的,該噻呾酮係非常不穩定的、揮發性的,難以分離的,且經常獲得不一致的產率。WO2007/080131描述了例如從絲氨醇(serinol)開始到噻呾醯胺的替代性路徑。然而,這個路徑需要四個步驟,絲氨醇係昂貴的起始材料,並且它需要使用保護基,這同樣增加了成本。
商用的殺有害生物劑係以大規模生產的,例如每年數千噸。對於商業規模的生產,化學合成上的任何改進都可以產生顯著的成本節約。
本發明提供了從相對便宜的分子表氯醇和表硫氯醇開始到噻呾胺的新路徑。
在第一方面中,本發明提供了用於製備具有式I的化合
物的方法
包括a.使具有式II的化合物
與親核劑在水的存在下發生反應以給出包含噻呾部分的化合物,其中在該噻呾部分的3位置上的碳原子被鍵結到氮原子上;其中該親核劑係選自下組,該組由以下各項組成:N3 -、具有兩個鍵結到氮原子上的氫原子的磺醯胺、具有鍵結到氮原子或其陰離子上的氫原子的二醯亞胺、NH2OH以及NH3;並且b.當在步驟a中使用的親核劑係N3 -或NH2OH時,使在步驟a中產生的化合物與適合的還原劑發生反應以給出具有式I的化合物;或者當在步驟a中使用的親核劑係磺醯胺時,使在步驟a中產生的化合物與適合於將磺醯胺基團的S-N鍵裂解的試劑發生反應以給出具有式I的化合物;或者當在步驟a中使用的親核劑係二醯亞胺時,使在步驟a中產生的化合物與適合於將醯胺基團的C-N鍵裂解的試劑發生反應以給出具有式I的化合物。
在一具體實例中,本發明提供了用於製備具有式I的化合物的方法,包括
a-1.使具有式II的化合物與N3 -在水的存在下發生反應以給出具有式III-1的化合物
並且b-1.使具有式III-1的化合物與適合的還原劑發生反應以給出具有式I的化合物。
該N3 -能夠以任何適合的形式來提供,該形式允許N3 -與具有式II的化合物在水溶液中發生反應。通常將它以鹽的形式加入溶液中,例如,鹼金屬鹽,如鈉、鋰、銫、或鉀的疊氮化物。鈉和鉀係較佳的,疊氮化鈉係最佳的。
適合的還原劑可以是在質子源存在下的金屬或金屬鹽、氫化物試劑或是在非均相催化劑的存在下的氫,特別是氫化物試劑、或在非均相催化劑存在下的氫。氫化物試劑的實例係例如BH4源,如NaBH4或Zn(BH4)2、LiMe2NBH3、LiAlH4、BHCl2、B2H6。NaBH4可以與相轉移催化劑或與諸如CoCl2、NiCl2或1,3-丙二硫醇的催化劑、較佳的是CoCl2或NiCl2組合使用。與氫一起使用的非均相催化劑的實例包括含金屬如Pd、Ni和/或Pt的那些。基於Pd的催化劑的實例包括Pd/C、Pd/Al2O3、林德拉催化劑(Lindlar's catalyst)(沉積在碳酸鈣上的或者用鉛處理過的鈀)。基於Pt的催化劑的實例包括亞當斯催化劑(Adam's catalyst)(二氧化鉑)、Pt/C。
適合的金屬或金屬鹽的實例係第I族的金屬(例如,鈉或鉀)、第II族的金屬(例如,鈣或鎂)、鈦(例如,TiCl3)、鉻(例如,CrCl2)、鐵、鎳(例如,雷氏鎳)、鋅。該質子源可以是有機或無機酸或質子性溶劑,例如醇、水,這種質子源能夠在金屬或金屬鹽的存在下產生氫。
鎂較佳的是在質子性溶劑例如水和/或醇的存在下使用,其中該醇較佳的是脂肪醇,如R-OH,其中R係C1-C12烷基。鎂較佳的是在甲醇的存在下使用。
鈣較佳的是在質子性溶劑例如水和/或醇的存在下使用,其中該醇較佳的是脂肪醇,如R-OH,其中R係C1-C12烷基。鈣較佳的是在甲醇的存在下使用。
TiCl3較佳的是在質子性溶劑例如水和/或醇的存在下使用,其中該醇較佳的是脂肪醇,如R-OH,其中R係C1-C12烷基。TiCl3較佳的是在水的存在下使用。
CrCl2較佳的是在質子性溶劑例如水和/或醇的存在下使用,其中該醇較佳的是脂肪醇,如R-OH,其中R係C1-C12烷基。CrCl2較佳的是在水的存在下使用。
鐵較佳的是在質子性溶劑例如水和/或醇的存在下使用,其中該醇較佳的是脂肪醇,如R-OH,其中R係C1-C12烷基。鐵較佳的是在水與乙醇的混合物的存在下使用。鐵較佳的是作為還原劑與活化劑組合使用,該活化劑係例如適合的酸,如質子酸(例如,無機酸)和/或AlCl3,較佳的是,鐵與AlCl3在水和醇的存在下組合使用。
較佳的是,該還原劑可以是鎂、鐵、雷氏鎳、在雷氏
鎳存在下的H2、在Pt/C存在下的H2、在Pd/C存在下的H2、在NiCl2存在下的硼氫化鈉、在CoCl2存在的是硼氫化鈉(sodium borohydrate)、磷化氫,更佳的是在雷氏鎳存在下的H2、在Pt/C存在下的H2、在Pd/C存在下的H2、在NiCl2存在下的硼氫化鈉、在CoCl2存在下的硼氫化鈉、在水和/或醇存在下的鎂、或在水和/或醇存在下的與Fe/AlCl3組合的鐵。
當該還原劑係金屬或金屬鹽時,較佳的是它係以基本上化學計量的量來使用。
在另一具體實例中,本發明提供了用於製備具有式I的化合物的方法,包括a-2.使具有式II的化合物在水的存在下與具有式N-2的化合物發生反應
其中R1係C1-C8烷基、C1-C8鹵烷基、苯基或被一到五個基團所取代的苯基,該等基團獨立地選自:鹵素、CN、NO2、C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、和C1-C4烷氧基;以給出具有式III-2的化合物
其中R1係如針對具有式N-2的化合物所定義的;並且b-2.使具有式III-2的化合物與適合用於將該磺醯胺基團的S-N鍵裂解的試劑進行反應以給出具有式I的化合
物。
在R1係烷基或鹵烷基(例如,三氟甲基磺醯胺)的情況下,適合用於將該磺醯胺基團的S-N鍵裂解的試劑可以包括Red-Al(雙(2-甲氧基乙氧基)鋁氫化鈉),並且在R1係任選取代的苯基的情況下,適合的試劑可以包括SmI2和吡咯啶、PhSH和K2CO3、PhSH和iPr2NEt(二異丙基乙胺)、二中的HCl、Li/萘、HSCH2CO2H和K2CO3、MeOH中的Mg。
在另一具體實例中,本發明提供了用於製備具有式I的化合物的方法,包括a-3i.使具有式II的化合物在水的存在下與具有式N-3a的化合物發生反應
其中R3和R4獨立地是H、C1-C8烷基、或C1-C8鹵烷基、C1-C8烷氧基、苯基或被一到五個基團所取代的苯基,該等基團係獨立地選自鹵素、CN、NO2、C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基以及C1-C4烷氧基;以給出具有式III-3a的化合物
其中R3係如針對具有式N-3a的化合物所定義的,而
R12係氫或-C(=O)-R4,其中R4係如針對具有式N-3a的化合物所定義的;或者a-3ii.使具有式II的化合物在水的存在下與具有式N-3b的化合物發生反應
其中A6和A7獨立地是C(R9)R10或NR11,前提係A6和A7兩者不是均為NR11,或者A6和A7一起是-C(R9)=C(R9)-;每個R9、R10和R11獨立地是氫、C1-C8烷基或C1-C8鹵烷基;以給出具有式III-3b的化合物
其中A6和A7是如針對具有式N-3b的化合物所定義的;或者a-3iii.使具有式II的化合物在水的存在下與具有式N-3c的化合物發生反應
其中每個R8獨立地是鹵素、CN、NO2、C1-C4烷基、
C1-C4鹵烷基或C1-C4烷氧基並且n係0到4;以給出具有式III-3c的化合物
其中R8和n係如針對具有式N-3c的化合物所定義的;並且b-3.使具有式III-3a、III-3b、或III-3c的化合物分別地與適合用於將具有式III-3a、III-3b、或III-3c的化合物的醯胺基團的C-N鍵裂解的試劑發生反應以給出具有式I的化合物。
在R3係三氟甲基的情況下,適合用於將醯胺基團的C-N鍵裂解的試劑可以包括H2/Pd、MeOH中的NaBH4、HCl、EtOH中的MeNH2。在R3係烷基、鹵烷基、苯基、或任選被取代的苯基的情況下,並且在所有其他的情況下,適合的試劑可以包括KOH、MeOH中的K2CO3、H2/Pd、MeOH中的HCl。在R3係C1-C4烷氧基的情況下,該反應可以用MeOH中的TFA、二中的HCl、KOH來進行。
在另一具體實例中,本發明提供了用於製備具有式I的化合物的方法,該方法包括進行步驟a-3i以及b-3i。在另一具體實例中,本發明提供了用於製備具有式I的化合物的方法,該方法包括進行步驟a-3ii以及b-3ii。在另一具體實例中,本發明提供了用於製備具有式I的化合物的方法,該方法包括進行步驟a-3iii以及b-3iii。
在另一具體實例中,本發明提供了用於製備具有式I
的化合物的方法,包括a-4.使具有式II的化合物與NH2OH在水的存在下發生反應以給出具有式III-4的化合物
並且b-4.使具有式III-4的化合物與適合的還原劑發生反應。
適合的還原劑可以包括MeOH中的TiCl3、AcOH中的Cu/Zn合金、LiAlH4、AcOH中的Zn、H2/Pd、TiCl4和NaBH4、H2和雷氏鎳、H2和Pd(OH)2、H2和PtO2。
在另一具體實例中,本發明提供了用於製備具有式I的化合物的方法,包括a-5.使具有式II的化合物與NH3在水的存在下發生反應以給出具有式I的化合物。
該方法可以包括:在步驟a之前,a-i.使具有式IV的化合物
在水的存在下與硫脲或在水的存在下與SCN-發生反應以給出具有式II的化合物
其中該過程從具有式IV的化合物開始,該過程可以進行到具有式I的化合物而不需分離具有式II的化合物。
在另一方面,本發明提供了用於製備噻呾部分的方法,其中在該噻呾部分的3位置上的碳原子被鍵結到氮原子上;該方法包括a.使具有式II的化合物
與親核劑在水的存在下發生反應以給出包含噻呾部分的化合物,其中在該噻呾部分的3位置上的碳原子被鍵結到氮原子上;其中該親核劑係選自下組,該組由以下各項組成:N3 -、具有兩個鍵結到氮原子上的氫原子的磺醯胺、具有鍵結到氮原子或其陰離子上的氫原子的二醯亞胺、NH2OH以及NH3。
在一具體實例中,本發明提供了用於製備具有式III-1的化合物的方法,該方法包括進行步驟a-1。在另外一具體實例中,本發明提供了用於製備具有式III-2的化合物的方法,該方法包括進行a-2。在另外一具體實例中,本發明提供了用於製備具有式III-3a的化合物的方法,該方法包括進行a-3i。在另外一具體實例中,本發明提供了用於製備具有式III-3b的化合物的方法,該方法包括進行步驟a-3ii。在另外一具體實例中,本發明提供了用於製備具有式III-3c的化合物的方法,該方法包括進行步驟a-3iii。在另外一具體實例中,本發明提供了用於製備具有式III-4的化合物的方法,該方法包括進行步驟a-4。
在另外一方面中,本發明提供了用於製備具有式I的化
合物的方法,該方法包括進行如以上說明的步驟b。
在一具體實例中,本發明提供了用於製備具有式I的化合物的方法,該方法包括進行步驟b-1、b-2、b-3i、b-3ii、b-3iii、或b-4。在一具體實例中,本發明提供了用於製備具有式I的化合物的方法,該方法包括將具有式III-1的化合物與適合的還原劑發生反應。在一具體實例中,本發明提供了用於製備具有式I的化合物的方法,該方法包括將具有式III-2的化合物與適合用於將磺醯胺基團的S-N鍵裂解的試劑發生反應。在一具體實例中,本發明提供了用於製備具有式I的化合物的方法,該方法包括將具有式III-3a、III-3b、或III-3c的化合物與適合用於將醯胺基團的C-N鍵裂解的試劑發生反應。在一具體實例中,本發明提供了用於製備具有式I的化合物的方法,該方法包括將具有式III-4的化合物與適合的還原劑發生反應。
在另外一方面,本發明提供了具有式III-1、III-2、III-3a、III-3b、III-3c、以及III-4的化合物
R1、R3、R8、n、A6、A7、R8、n、以及R12係如以上所定義的。
具有式III-1和III-4的化合物係較佳的,其中III-1係更佳的。
現在將對方法步驟a.和b.更詳細地進行說明。
方法步驟a
較佳的是使用水作為溶劑,更佳的是作為與有機溶劑、較佳的是與水不混溶的有機溶劑的共溶劑,例如使得該反應在兩相系統中發生。使用兩相系統的優點係,雜質可以容易地從該疊氮化物產物中分離。該有機共溶劑較佳的是非質子的,並且更佳地選自:戊烷、己烷、庚烷、環己烷、苯、甲苯、二甲苯、四氫呋喃、乙酸乙酯、二乙醚、或甲基叔丁基醚。
該反應能以過量的表硫氯醇(epithiochlorhydrin)或者以過量的疊氮化鈉來進行,較佳的是以化學計量比的或略微過量的一種或另一種試劑。該反應通常在大氣壓下進行並且通常在5℃到100℃、較佳的是20℃到60℃的溫度下進行。反應時間例如是1小時到48小時,總體上從2小時到20小時。
替代性地,具有式(III-1)的化合物可以藉由將具有式(IV)的表氯醇例如與疊氮化鈉在硫脲或硫氰酸鹽(如,硫氰酸鉀或硫氰酸銨)的存在下發生反應來製備。此類反應可
以在如前面說明的同樣條件下進行,從而將表硫氯醇轉化為噻呾-3基-疊氮化物。在這種情況下,該溶劑較佳的是己烷和水的混合物,並且該反應係例如在30℃-70℃、通常在約50℃下進行。
當該親核劑係磺醯胺、二醯亞胺或羥胺時,該反應還可以在適合的鹼(如,氫氧化鈉、或氫氧化鉀)的存在下進行。當該親核劑係羥胺時,該反應能以1到10個當量的羥胺、較佳的是2到5當量的羥胺來進行。
方法步驟b
具有式III-1的化合物的還原
具有式(III-1)的化合物到具有式I的化合物的還原可以使用如在以下文獻中說明的多種多樣的方法來進行:Chemical Review[化學評論]1988,88,297-368以及其中的參考文獻;Synthesis[合成] 2001,81-84;Synthesis[合成] 2000,646-650;Tetrahedron Letters[四面體通訊],2011,52,2730-2732以及其中的參考文獻;Organic Preparations and Procedures International[國際有機物製備與程序] 2002,34,109,111-147以及其中的參考文獻;Science of Synthesis[合成科學]2009,40a,119-156以及其中的參考文獻;Angewandte Chemie,International Edition[應用化學國際版] 2005,44,5188-5240以及其中的參考文獻。
該反應可以用LiALH4(如在Tetrahedron Lett.[四面體通訊] 1975,2455中說明的);NaBH4(如在Synthesis[合成] 1975,590中說明的)、NaBH4與相轉移催化劑(如在
J.org.Chem.[有機化學期刊]1982,47,4327-4329中說明的)、NaBH4和催化劑如CoCl2(如在Synthesis[合成] 2000,646-650中說明的)、NiCl2(如在Synthesis[合成] 2001,81-84中說明的)、或CuSO4(如在Synth.Commun.[合成通訊] 1994,24,549中說明的)、THF中的NaBH4與化學計量之量的甲醇(如在Synthesis[合成] 1987,48中說明的)來進行。
例如,當該反應用NaBH4、一般0.25到4當量的NaBH4、較佳的是0.25和1當量的NaBH4來進行。該反應總體上使用0.01當量到0.5當量、較佳的是0.01到0.1當量的CoCl2或NiCl2作為催化劑來進行。該反應通常在大氣壓下在0℃到100℃、較佳的是0℃到30℃之間的溫度下進行。水可以在這個轉化過程中被使用,較佳的是作為溶劑,更佳的是作為與有機溶劑例如與水不混溶的有機溶劑的共溶劑,使得該反應可以在兩相系統中發生。該有機共溶劑係較佳選自:戊烷、己烷、庚烷、環己烷、苯、甲苯、二甲苯、四氫呋喃、乙酸乙酯、二乙醚、甲基叔丁基醚、二、1,2-二甲氧基乙烷、甲醇、乙醇、異丙醇、二氯甲烷、二氯乙烷、或氯仿,一般是己烷和二氯甲烷。該溶劑可以是溶劑的混合物(這適用於在描述溶劑清單的任何時候,除非另行說明)。
替代性地,該反應可以用修飾的硼氫化鈉還原劑來進行,該等還原劑係例如硼氫化物交換樹脂-Ni(OAc)2,(如在Synth.Commun.[合成通訊] 1994,23,3047中說明的);
Zn(BH4)2,(如在J.org.Chem.[有機化學期刊] 1994,59,4114中說明的);LiMe2NBH3(如在Tetrahedron Lett.[四面體通訊] 1995,36,2567中說明的);BHCl2.DMS(如在Tetrahedron[四面體] 2002,58,10059-10064以及Tetrahedron Lett.[四面體通訊] 1995,36,7987-7990中說明的);作為催化劑的NaBH4和1,3-丙二硫醇(如在Tetrahedron Lett.[四面體通訊] 1993,34,7509-7512中說明的);以及用與B2H6(如在J.Am.Chem.Soc.[美國化學會期刊]1965,87,4203中說明的)來進行。
替代性地,該反應可以藉由以下條件下的催化氫化作用來進行,該等條件係諸如H2和林德拉催化劑(如在Tetrahedron Lett.[四面體通訊] 1983,24,5211中說明的);H2和在AcOH或MeOH中的Pd/C(如在J.org.Chem.[有機化學期刊] 1985,50,3007中說明的);H2和亞當斯催化劑(如在Tetrahedron Lett.[四面體通訊] 1985,26,101中說明的);H2和雷氏鎳;H2和Pt/C;NaH2PO2和Pd/C(如在J.org.Chem.[有機化學期刊] 1985,50,3408和Chem.Lett.[化學快報] 1984,1733中說明的)。該催化還原反應還可以使用甲酸銨、環己烯、或水合肼作為代替H2的氫供體源來進行(如在Tetrahedron Lett.[四面體通訊] 1983,24,1609;Chem.Rev.[化學評論] 1974,74,567;Acta Chim.Acad.Sei.Hung.[匈牙利科學院化學期刊] 1982,111,173中分別地說明的)。
當該反應使用H2和非均相催化劑來進行時,該反應一
般是在1到100巴、通常1到20巴的壓力下進行。溫度通常是0℃到100℃,總體上在20℃與50℃之間。總體上使用0.01到1當量的催化劑,如Pd/C、Pt/C、Pd/Al2O3、或雷氏鎳,一般為0.1到0.75當量。該反應可以在溶劑中進行,該溶劑係選自例如:戊烷、己烷、庚烷、環己烷、苯、甲苯、二甲苯、四氫呋喃、乙酸乙酯、二乙醚、甲基叔丁基醚、二、1,2-二甲氧基乙烷、甲醇、乙醇、異丙醇、二氯甲烷、二氯乙烷、或氯仿,一般是庚烷、乙醇、或它們的混合物。反應時間可以是例如1小時到72小時,一般是從2小時到36小時。
替代性地,該還原還可以使用R1 3P來進行,其中R1係C1-C8烷基、C1-C8鹵烷基、苯基或被一到五個基團取代的苯基,該等基團獨立地選自:鹵素、CN、NO2、C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、和C1-C4烷氧基,使用(RO)3P來進行,其中R係C1-C5烷基(如在Synthesis[合成] 1985,202中說明的)。該反應係在0℃與100℃之間、較佳的是在0℃與50℃之間的溫度下在大氣壓下進行的。這個轉化過程需要水,作為溶劑或者作為與有機溶劑的共溶劑,該有機溶劑係選自:戊烷、己烷、庚烷、環己烷、苯、甲苯、二甲苯、四氫呋喃、乙酸乙酯、二乙醚、甲基叔丁基醚、二 、1,2-二甲氧基乙烷、甲醇、乙醇、異丙醇,一般是庚烷。
替代性地,還原也可以用以下該等來進行:H2S(如在Synthesis[合成],1977,55中說明的)、PhSH、二硫亞磺酸鈉(如在J.org.Chem.[有機化學期刊] 1984,49,5164中說
明的)、Na2S/Et3N如在J.org.Chem.[有機化學期刊] 1979,44,4712中說明的)、帶有或不帶有Et3N的R1R2S(其中R1和R2獨立地是C1-C8烷基、C1-C8鹵烷基、苯基或被一到五個基團取代的苯基,該等基團獨立地選自:鹵素、CN、NO2、C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、和C1-C4烷氧基)(如在J.org.Chem.[有機化學期刊] 1995,60,2254-2256和J.org.Chem.[有機化學期刊] 1999,64,4183-4186中說明的)。替代性地,該還原也可以用S(SiMe3)2(如在J.org.Chem.[有機化學期刊] 1995,60,2254中說明的)、或用HSCH2CO2H和Et3N(如在Chem.Ind.(London)[化學與工業(倫敦)] 1982,720中說明的)、用Na3SPO3(如在Tetrahedron Lett.[四面體通訊] 2011,52,2730-2732中說明的)來進行。
替代性地,該還原也可以用MeNH2、Me2NH或Et3N來進行(如在J.Heterocycl.Chem.[雜環化學期刊]USSR(英譯版) 1982,647中說明的)。
替代性地,該還原也可以用以下該等來進行:Cr(II)(如在Tetrahedron[四面體] 1973,29,1801中說明的);V(II)(如在Synthesis[合成] 1976,815中說明的);Ti(III)(如在Svnthesis[合成] 1978,65中說明的);Mo(III)(如在Synthesis[合成] 1980,830中說明的);Bu3SnH(如在J.organomet.Chem.[有機金屬化學期刊] 1967,7,518中說明的);KHFe(CO)4如在Tetrahedron Lett.[四面體通訊] 1985,26,3277中說明的);Fe2(CO)9(如在Bull.Chem.Soc.Jpn.[日本化學學會公報] 1984,57,1035中說明的);Fe/NiCl2.
6H2O(如在Tetrahedron Lett.[四面體通訊] 1996,37,4559中說明的);H2NNMe2/FeCl3.6H2O(如在Chem.Lett.[化學快報] 1998,593中說明的);(n-Bu4)3[Mo2Fe6S8-(Sph)9](如在Chem.Lett.[化學快報] 1985,401中說明的);SnCl2(如在Tetrahedron Lett.[四面體通訊] 1986,27,1423中說明的);P2I4(如在Bull.Chem.Soc.Jpn.[日本化學學會公報] 1985,58,1861中說明的);RHCl3/CO(如在Chem.Lett.[化學快報] 1986,1149中說明的);SmI2(如在Tetrahedron Lett.[四面體通訊] 1995,36,7427中說明的);Sm/I2(如在Tetrahedron Lett.[四面體通訊] 1997,38,1065中說明的);AlI3(如在Indian J.Chem.,Sect.B[印度化學期刊,B部分] 1999,38,128中說明的);(PhCH2NEt2)2MoS4(如在J.org.Chem.[有機化學期刊] 1995,60,7682中說明的);In/NH4Cl(如在Tetrahedron Lett.[四面體通訊] 1999,40,3937中說明的);Ca(BH2S3)2(如在Synth.Commun.[合成通訊]2000,30,587-596中說明的)。
替代性地,該還原也可以用以下該等來進行:Zn/HCl(如在J.Chem.Soc.Chem.Commun.[化學學會會刊、化學通訊] 1970,64.中說明的);Zn/NiCl2(如在Synlett 1997,1253中說明的);HBr/AcOH(如在J.Am.Chem.Soc.[美國化學會期刊]1962,84,485中說明的);Zn/NH4Cl(如在Synth.Commun.[合成通訊],2002,32,3279-3284中說明的);Fe/NH4Cl(如在Synth.Commun.[合成通訊]2002,32,3279-3284中說明的);可再循環的聚合物支撐的甲酸鹽或
甲酸酯和鋅(如在J.Chem.Res.[化學研究期刊]2007,5,284-286中說明的);Fe/AkCl3.6H2O(如在P.-W.等人,Chinese Journal of Chemistry[中國化學] 2006,24,825中說明的);甲醇中的Mg(S.N.Maiti,P.Spevak,A.V.Narender Reddy,Synthetic Communications[合成通訊]1988,18,1201)。Fe/AlCl3通常在水和醇如甲醇的存在下使用。
替代性地,該還原也可以用Me3SiI(如在Tetrahedron Lett.[四面體通訊] 1997,38,6945中說明的)來進行。
替代性地,該還原也可以用Na/NH3、MeOH(如在Tetrahedron Lett.[四面體通訊] 1985,26,3299中說明的)來進行。
替代性地,該還原也可以用酶如麵包酵母(Synlett 1996,1193-1194)以及脂肪酶(如在Chem.Biodiversity[化學和生物多樣性]2004,1,925-929中說明的)來進行。
具有式III-2的化合物的裂解
具有式(III-2)的化合物到具有式I的化合物的轉化可以藉由來自具有式(III-2)的化合物中的磺醯基基團的裂解來進行,其中R1係C1-C8烷基、C1-C8鹵烷基、苯基或被一到五個基團所取代的苯基,該等基團獨立地選自:鹵素、CN、NO2、C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、和C1-C4烷氧基,較佳的是三氟甲基磺醯胺。
在R1係三氟磺醯胺的情況下,該反應可以用Red-Al來進行(如在Organic Reactions(美國新澤西州霍博肯市(Hoboken,NJ)),36,1988中說明的)(雙(2-甲氧基乙氧
基)鋁氫化鈉)。在R1係苯基或被一到五個基團所取代的苯基,該等基團獨立地選自:鹵素、CN、NO2、C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、和C1-C4烷氧基的情況下,該反應可以用以下該等進行:SmI2和吡咯啶(如在Tetrahedron[四面體],2010,66,8982-8991中說明的);PhSH和K2CO3(如在Tetrahedron Lett.,[四面體通訊] 2010,51,5223-5225中說明的);PhSH和iPr2Net(如在in J.Am.Chem.Soc.[美國化學會期刊]2010,132,6286-6287中說明的);二中的HCl(如在Bioorg..Med.Chem.Lett.[生物有機化學與醫藥化學通訊], 2009,19,6784-6787中說明的);Na/萘(如在Angew.Chem.,Int.Ed.[應用化學國際版],2010,49,7092-7095中說明的);Li/萘(如在Tetrahedron Lett.,[四面體通訊] 2010.51,325-327中說明的);HSCH2CO2H和K2CO3(如在Chem.Commun.[化學通訊],2010,46,5957-5959中說明的);MeOH中的Mg(如在Chem.Eur.J.[化學歐洲期刊]2010,16,1153-1157中說明的)。
具有式III-3的化合物的裂解
具有式(III-3)的化合物到具有式I的化合物的轉化可以藉由例如來自具有式(III-3)的化合物的醯基或胺基甲酸酯基團的裂解來進行,其中R3係C1-C8烷基、C1-C8鹵烷基、苯基或被一到五個基團所取代的苯基,該等基團獨立地選自:鹵素、CN、NO2、C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、和C1-C4烷氧基,較佳的是甲基、O-叔丁基或O-甲基。
在R3係三氟基團的情況下,該反應可以用H2/Pd
(Organic & Biomolecular Chemistry[有機化學與生物分子化學],9(3),872-880;2011)、MeOH中的NaBH4(Journal of Proteome Research[蛋白質組學研究期刊],2011,10(4),1698-1718)、HCl(Tetrahedron[四面體],2011,67(3),641-649)、EtOH中的MeNH2(Tetrahedron Lett.[四面體通訊],2011,52(2),181-183)來進行。在R3係C1-C8烷基、C1-C8鹵烷基、苯基或被一到五個基團所取代的苯基,該等基團獨立地選自:鹵素、CN、NO2、C1-C4烷基的情況下,該反應可以用KOH(Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters[生物有機化學與藥物化學快報],2011,21(1),514-516)、MeOH中的K2CO3(WO2010/0707)、H2/Pd(J.org.Chem.[有機化學期刊],2011,76(5),1228-1238)、MeOH中的HCl(Tetrahedron Lett.[四面體通訊],2011,52(4),495-498)進行。在R3係C1-C4烷氧基的情況下,該反應可以用MeOH中的TFA(Tetrahedron Lett.[四面體通訊],2011,52(12),1253-1255)、二中的HCl(Journal of Medicinal Chemistry[藥物化學期刊],2011,54(6),1762-1778)、KOH(Chemical Communications[化學通訊] 2010,46,5319-5321)來進行。該反應通常是在大氣壓下在0℃到100℃之間、總體上在0℃與50℃之間的溫度下以1到5當量、通常1到3當量的三氟乙酸來進行的該反應通常是在溶劑中進行,該溶劑係選自:戊烷、己烷、庚烷、環己烷、苯、甲苯、二甲苯、四氫呋喃、乙酸乙酯、二乙醚、甲基叔丁基醚、二、1,2-二甲氧基乙烷、甲醇、乙
醇、異丙醇、二氯甲烷、二氯乙烷、或氯仿,一般是二氯甲烷。
具有式III-4的化合物的還原
具有式(III-4)的化合物到具有式I的化合物的還原可以藉由來自具有式(III-4)的化合物的N-O鍵的裂解來進行。
該反應可以用以下該等來進行:MeOH中的TiCl3(如在Organic Letters[有機物快報],9,3761-3764;2007中說明的);AcOH中的Cu/Zn合金(如在Heterocycles[雜環]2009,79,721-738中說明的);LiAlH4(如在Org.Biomol.Chem.[有機生物分子化學] 2007,5,2413-2422中說明的);AcOH中的Zn(如在Bioorg.Med.Chem.[生物有機藥物化學]2007,15,3783-3800中說明的);H2/Pd(如在J.Am.Chem.Soc.[美國化學會期刊]1995,117,10443-10448中說明的);TiCl4和NaBH4(如在J.Med.Chem.[藥物化學期刊] 2001,44,4677-4687中說明的);H2和雷氏鎳(如在Chem.Pharm.Bull.[化學製藥公報] 1987,35,4672-4675中說明的);H2和Pd(OH)2(如在Helv.Chim.Acta[瑞士化學]1987,70,1461-76中說明的);H2和PtO2(如在Carbohydrate Research[碳水化合物研究]1985,136,195-206中說明的)。
在另外一方面中,本發明提供了用於製備具有式I的化合物的方法
包括
i.使具有式V的化合物
與氨發生反應以給出具有式I的化合物,其中A1、A2、A3、A4、以及A5獨立地是CH、C-R13或氮,其中A1、A2、A3、A4、以及A5中不超過一個是氮,並且每個R13獨立地是鹵素、C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、或C1-C4烷氧基。
該氨例如是以液體形式來提供的。液體氨可以是水性的或者是在醇溶劑(如甲醇)中或者是基本上不摻水的。
具有式V的化合物可以例如藉由步驟i-i、步驟i-ii或步驟i-iii進行製備:
步驟i-i包括使具有式II的化合物
與具有式VI的化合物
在水的存在下發生反應以給出具有式V的化合物,其中A1、A2、A3、A4、以及A5是如針對具有式V的化合物所定義的。
步驟i-ii包括使具有式IV的化合物
與具有式VI的化合物
其中A1、A2、A3、A4、以及A5是如針對具有式V的化合物所定義的,以及在水的存在下與硫脲或在水的存在下與SCN-發生反應以給出具有式V的化合物。
步驟i-iii包括使具有式VIII的化合物
與具有式VI的化合物
其中A1、A2、A3、A4、以及A5是如針對具有式V的化合物所定義的,在具有式IX的化合物、具有式X的化合物或SOCl2的存在下進行反應
其中R5是鹵素並且每個R6和R7獨立地是C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、苯基或被一到五個基團取代的苯基,該等基團是獨立地選自鹵素、CN、NO2、C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基以及C1-C4烷氧基,以給出具有式V的化合物。
較佳的是,具有式V的化合物是具有式V-1的化合物
較佳的是具有式VI的化合物是吡啶。
在另外一方面中,本發明提供了具有式V的化合物
其中該具有式V的化合物不是具有式V-1的化合物
(具有式V-I的化合物被公開在以下文章中:Christy,噻呾和硫雜環丁烯衍生物的合成與反應(The Synthesis and Reactions of Derivatives of Thietane and Thietene),1961,博士論文,賓夕法尼亞大學,從密歇根州的安阿伯市的大學縮微製品(University Microfilms,Ann Arbor,Michigan.)可獲得。)
具有式V的化合物可以用具有相對離子X-的鹽來提供。X-可以是例如鹵素,例如氯或溴;磺酸鹽;或OCN-,例如Cl-、Br-、R7SO3-、OCN-。R7是如針對具有式X的化合物所說明的。
在以下對步驟i.、i-i.、i-ii.、以及i-iii.更詳細地進行說明。
步驟i
具有式(I)的化合物可以例如藉由使具有式(V)的鹽與氨發生反應來獲得。該反應較佳的是在高於大氣壓、較佳的是從5到50巴的壓力下在有或沒有微波輻射的情況下進行。溫度可以是50℃到250℃。反應的較佳的溶劑是水、醇類如甲醇、乙醇或異丙醇,較佳的是甲醇或乙醇。氨通常過量使用,較佳的是10到100當量。具有式V的化合物通常以1 M到20 M的濃度存在。反應時間可以是例如1小時到72小時,一般從2小時到36小時。
步驟i-i、i-ii、以及i-iii
根據步驟i-i,具有式(V)的化合物(其中X-是例如Cl-、Br-、R7SO3-、OCN-)可以藉由將噻呾-3-醇與經活化的磺醯化試劑如(IX)或(X)(其中R5是鹵素,並且每個R6和R7獨立地是C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、苯基或被一到五個基團所取代的苯基,該等基團是獨立地選自CN、NO2、C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基以及C1-C4烷氧基)、以及具有式(VI)的化合物(其中A1、A2、A3、A4、以及A5中不超過一個是
氮)發生反應來獲得。這樣的與吡啶的反應在以下文章中進行了說明:M.E.Christy,“噻呾和硫雜環丁烯衍生物的合成與反應(The Synthesis and Reactions of Derivatives of Thietane and Thietene)”,博士論文,賓夕法尼亞大學,1961,和S.M.Kotin,噻呾和其衍生物的合成與反應(Synthesis and reactions of thietane and its derivatives),博士論文,賓夕法尼亞大學,1962。該反應通常在大氣壓下進行。溫度較佳的是小於50℃、較佳的是小於30℃、更佳的是小於10℃,例如-30℃到10℃,較佳的是-30℃到0℃。該反應可以在有機溶劑中進行,例如鹵烷基,如三氯甲烷。可以存在鹼,例如有機鹼,如三乙胺。反應時間可以是例如1小時到72小時,一般從2小時到36小時。
根據步驟i-ii,具有式(V)的化合物(其中X-是例如氯化物)可以藉由使表硫氯醇與具有式(VI)的化合物發生反應來獲得,其中A1、A2、A3、A4、以及A5中不超過一個是氮,例如吡啶。該反應需要水,水通常被用作與有機溶劑一起的共溶劑。該有機溶劑是選自:戊烷、己烷、庚烷、環己烷、苯、甲苯、二甲苯、四氫呋喃、乙酸乙酯、二乙醚、甲基叔丁基醚、二、1,2-二甲氧基乙烷、甲醇、乙醇、異丙醇、二氯甲烷、二氯乙烷、或氯仿,一般是庚烷、己烷、或甲苯、或它們的混合物。該反應通常在20℃到100℃之間、較佳的是40℃-60℃、通常約50℃的溫度下進行。反應時間可以是例如1小時到36小時,一般從2小時到24小時。
根據步驟i-iii,具有式(V)的化合物(其中X-是例如氯化物)可以藉由使表氯醇與硫脲或硫氰酸鹽例如硫氰酸銨以及具有式(VI)的化合物發生反應來獲得,其中A1、A2、A3、A4、以及A5中不超過一個是氮,例如吡啶。該反應需要水,水通常被用作與有機溶劑一起的共溶劑。該有機溶劑是選自:戊烷、己烷、庚烷、環己烷、苯、甲苯、二甲苯、四氫呋喃、乙酸乙酯、二乙醚、甲基叔丁基醚、二 、1,2-二甲氧基乙烷、甲醇、乙醇、異丙醇、二氯甲烷、二氯乙烷、或氯仿,一般是庚烷、己烷、甲苯、或它們的混合物。該反應通常在20℃到100℃之間、較佳的是40℃-60℃、通常約50℃的溫度下進行。反應時間可以是例如1小時到36小時,一般從2小時到24小時。
在另外一方面中,本發明提供了用於製備具有式I的化合物的方法
包括1)使具有式II的化合物
與氰化物來源在水的存在下發生反應以給出具有式XI的化合物
2)將具有式XI的化合物水解,或者使具有式XI的化
合物與乙醛肟(cetaldehyde hydroxime)在金屬催化劑如InCl3的存在下發生反應以給出具有式XII的化合物
3)使具有式XII的化合物與溴化劑如具有式XIII的化合物在甲醇鹽或叔丁醇鹽的存在下于無水條件中或者在四正丁基溴化銨的存在下於水性條件中發生反應
以分別給出具有式XIV、XV、或XVI的化合物
並且4)將步驟3)的產物水解以給出具有式I的化合物。
步驟1)中的氰化物來源是例如CN-,例如被提供為氰化物鹽,如鹼金屬鹽M-CN,其中M是例如鉀或鈉。
在另外一方面,本發明提供了具有式XI、XII、XIV和XVI的化合物
在另外一方面中,本發明提供了用於製備具有式I的化合物的方法
包括
1)使具有式II的化合物
與氰化物來源在水的存在下發生反應以給出具有式XI的化合物
5)將具有式XI的化合物水解以給出具有式XVII的化合物
6)將具有式XVI的化合物與羥胺發生反應以給出具有式XVIII的化合物
7)將具有式XVIII的化合物與脫水劑如具有式XIX的化合物在甲醇的存在下發生反應
以給出具有式XIV的化合物
8)將具有式XIV的化合物水解以給出具有式I的化合物。
在另外一方面中,本發明提供了用於製備具有式I的化合物的方法
包括
1)使具有式II的化合物
與氰化物來源在水的存在下發生反應以給出具有式XI的化合物
5)將具有式XI的化合物水解以給出具有式XVII的化合物
9)藉由使具有式XVI的化合物與疊氮酸發生反應或者
藉由使具有式XVI的化合物與二苯基磷氧基(phosphoryl)疊氮化物發生反應然後與醇發生反應而獲該對應的酯、然後藉由脫保護以提供具有式I的化合物,而將具有式XVI的化合物轉化為具有式I的化合物。
在另外一方面中,本發明提供了用於製備具有式XI的化合物的方法
包括
1)使具有式II的化合物
與氰化物來源發生反應以給出具有式XI的化合物。
在另外一方面中,本發明提供了具有式XVII的化合物以及具有式XVIII的化合物。
在下面對步驟1-8更詳細地進行說明。
步驟1、2以及5
噻呾-3-腈(XI)可以藉由表硫氯醇(II)與氰化物M-CN(如氰化鈉或氰化鉀)在水(較佳的是作為與有機溶劑如苯或四氫呋喃的共溶劑)的存在下在20℃到100℃、較佳的是40℃-60℃、較佳的是約50℃的溫度下的反應而獲得。噻呾-3-羧酸(XVII)和噻呾-3-羧酸醯胺(XII)二者都可以從噻呾-3-腈(XI)使用標準水解方法例如使用酸或鹼來獲得。
步驟3、4、6、7和8
具有式(I)的化合物可以從具有式(XVII)的噻呾-3-羧酸藉由施密特(Schmidt)重排(涉及在熟習該項技術者已知的可能條件的範圍下用疊氮酸處理)獲得,例如在J.org.Chem.[有機化學期刊]1993 ,58(6),1372-6中關於二環[1.1.1]戊烷
-2-羧酸到二環[1.1.1]戊烷-2-胺的轉化所說明的。替代性地,(XVII)可以使用熟習該項技術者已知的不同的可能條件藉由庫爾修斯(Curtius)重排而轉化為(I),例如用二苯基磷氧基疊氮化物來處理(XVII)並且接著藉由加熱以及與醇(如苯甲醇、或叔丁醇)發生反應;獲得了對應的酯並且隨後藉由氫解(苄基酯)或者用三氟乙酸進行處理(叔丁酯)而脫保護為胺。此類條件在例如以下文章中進行了說明:J.Org.Chem.,2010,75(17),5941-5952,關於6-[[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]胺基]-螺[3.3]庚烷-2-羧酸到6-[[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]胺基]-螺[3.3]庚烷-2-胺的轉化。
替代性地,該羧酸(XVII)可以使用標準條件被轉化為羥胺酸(hydroxamic acid)(XVIII)並且隨後如下地轉化成胺(I):使用洛森(Lossen)重排為異氰酸酯並且隨後用醇如甲醇進行處理而提供噻呾-3-胺甲基胺基甲酸酯,這可以藉由酸或鹼的水解而脫保護成為胺(I)。洛森重排可以使用熟習該項技術者已知的大範圍的條件來進行,如用1,1-羰基二咪唑(dimidazole)或甲苯磺醯氯進行處理然後加熱。此類條件例如在Organic Lett.[有機快報], 2009,11(24),5622-5625中進行了說明。
替代性地,具有式(I)的化合物可以使用霍夫曼(Hoffmann)重排從噻呾-3-羧酸醯胺(XII)獲得。這個反應可以在技術人員已知的大範圍條件下進行,總體上是藉由用溴化劑(如溴、N-溴代琥珀醯亞胺、或1,3-二溴-5,5-二甲基-咪唑啶-2,4-二酮)或者用碘苯雙(三氟醋酸鹽)任選地在
鹼(如,氫氧化鈉或甲醇鈉)的存在下處理該醯胺,接著進行水解(例如使用酸或鹼)。此類反應條件例如在Archives of Pharmacal Research[藥物研究文獻],1992,15(4),333-5中進行了說明。
以下內容指出了較佳的取代基定義,它們適用于本發明的所有方面和具體實例。
R1較佳的是C1-C8鹵烷基、更佳的是CF3。
R3和R4較佳的是獨立地是氫或C1-C8烷基,更佳的是氫或甲基。更佳的是,R3和R4兩者都是氫或兩者都是甲基。
R5較佳的是Cl或Br、更佳的是Cl。
R6和R7獨立地較佳的是甲基、苯基、或被一到五個基團所取代的苯基,該等基團獨立地選自:CN、NO2、甲基、鹵甲基、以及甲氧基,更佳的是R6和R7獨立地是甲基或對甲基苯基。
每個R8較佳的是獨立地是鹵素、甲基、或鹵甲基。
R9和R10較佳的是獨立地是氫或C1-C8烷基,更佳的是氫或甲基,更佳的是甲基。更佳的是R9和R10兩者都是甲基。
R11較佳的是氫或C1-C8烷基、更佳的是氫。
R12較佳的是氫。
A6較佳的是C(R9)R10。A7較佳的是NR11。
n較佳的是0。
在此總體上,每個烷基部分,單獨地或者作為更大基團(如烷氧基、烷基羰基、或烷氧基羰基)的一部分,是
直鏈或支鏈,並且是例如:甲基、乙基、正丙基、丙-2-基、正丁基、丁-2-基、2-甲基-丙-1-基、或2-甲基-丙-2-基。該等烷基較佳的是C1-C6烷基,更佳的是C1-C4並且最佳的是C1-C3烷基。鹵素是氟、氯、溴、或碘。鹵烷基(單獨的或者作為更大的基團如鹵代烷氧基的一部分)是被一或多個相同或不同的鹵素原子取代的烷基,並且是例如三氟甲基、氯二氟甲基、2,2,2-三氟-乙基或2,2-二氟-乙基。
術語“在水的存在下”是指例如在水溶液中。在此說明的該等化合物在適用時包括任何同分異構體、互變異構體、鹽、對應的離子、N-氧化物等等。
當一種反應條件,如溫度或時間,是作為範圍給出的,如X到Y,除了該範圍之外,這還代表了對“至少X”的分別揭露以及對“高達Y”的分別揭露。換言之,如果一反應時間給出為1到10小時,這意味著該反應時間可以是至少一小時、高達10小時、或從1到10小時。
以下該等實施例展示但不限制本發明。實施例以下該等表提供了在以下實施例中使用的LC方法
方法A
方法B
方法C
向表氯醇(1.85 g)在己烷(20 mL)中的溶液中加入硫脲(1.52 g)。然後向所生成的漿料中加入疊氮化鈉(1.43 g)的水溶液(20 mL)。然後將所生成的雙相混合物在50℃攪拌4小時。然後將有機層分離出並且在真空中濃縮以提供該標題化合物,為無色油(909 mg)。1H-NMR(CDCl3,400 MHz):3.21(dt,2H),3.50(dt,2H),4.61(五重峰,1H).GCMS(方法C):rt=4.75分鐘m/z:[M-N3]+=73;[M-N2+1]=88;[M+1]+=116。
向表氯醇(460 mg)在己烷(3 mL)中的溶液中加入硫氰酸鉀(485 mg)。然後向所生成的漿料中加入疊氮化鈉(358 mg)的水溶液(3 mL)。然後將所生成的雙相混
合物在50℃攪拌16小時。然後將有機層分離出並且在真空下濃縮以提供該標題化合物,為無色油(236 mg,70%純度)。1H-NMR(CDCl3,400 MHz):3.21(dt,2H),3.50(dt,2H),4.61(五重峰,1H).GCMS(方法C):rt=4.75 min m/z:[M-N3]+=73;[M-N2+1]=88;[M+1]+=116。
向表氯醇(923 mg)在己烷(10 mL)中的溶液中加入硫脲(761 mg)。然後向所生成的漿料中加入疊氮化鈉(715 mg)的水溶液(10 mL)。然後將所生成的雙相混合物在50℃攪拌4小時。然後將該有機層分離。無色溶液包含了524 mg的標題化合物,如藉由1H NMR分析使用苯甲酸苄酯(0.095 mL)作為內標準所顯示的。1H-NMR(CDCl3,400 MHz):3.21(dt,2H),3.50(dt,2H),4.61(五重峰,1H).GCMS(方法C):rt=4.75 min m/z:[M-N3]+=73;[M-N2+1]=88;[M+1]+=116。
向表氯醇(236 mg)在己烷(1.2 mL)中的溶液中加入硫脲(195 mg)。然後向所生成的漿料中加入疊氮化鈉(183 mg)的水溶液(1.2 mL)。然後將所生成的雙相混合物在
50℃攪拌16小時。然後將該有機層分離。無色溶液包含了82 mg的標題化合物,如藉由1H NMR分析使用苯甲酸苄酯(0.048 mL)作為內標準所顯示的。1H-NMR(CDCl3,400 MHz):3.21(dt,2H),3.50(dt,2H),4.61(五重峰,1H).GCMS(方法C):rt=4.75 min m/z:[M-N3]+=73;[M-N2+1]=88;[M+1]+=116。
向表氯醇(923 mg)在己烷(10 mL)中的溶液中加入硫脲(761 mg)。然後向所生成的漿料中加入疊氮化鈉(325 mg)的水溶液(10 mL)。然後將所生成的雙相混合物在50℃攪拌24小時。然後將該有機層分離。無色溶液包含了678 mg的標題化合物,如藉由1H NMR分析使用苯甲酸苄酯(0.095 mL)作為內標準所顯示的。1H-NMR(CDCl3,400 MHz):3.21(dt,2H),3.50(dt,2H),4.61(五重峰,1H).GCMS(方法C):rt=4.75分鐘m/z:[M-N3]+=73;[M-N2+1]=88;[M+1]+=116。
向疊氮化鈉(2.46 g)在水(12 mL)和己烷(10 mL)中的溶液中加入表硫氯醇(2.0 mL)在己烷(20 mL)中的
溶液。然後將所生成的雙相混合物在50℃攪拌24小時。將層分離並且用己烷(2×20 mL)來萃取該有機相。然後將合併的有機相在真空中濃縮以便提供噻呾-3基-疊氮化物,為無色油(2.13 g)。1H-NMR(CDCl3,400 MHz):3.21(dt,2H),3.50(dt,2H),4.61(五重峰,1H).GCMS(方法C):rt=4.75 min m/z:[M-N3]+=73;[M-N2+1]=88;[M+1]+=116。
向疊氮化鈉(12.25 g)在水(50 mL)中的溶液中加入表硫氯醇(10.0 mL)在己烷(90 mL)中的溶液。然後將所生成的雙相混合物在50℃攪拌24小時。將多個層分離並且用己烷(3×100 mL)來萃取該有機相。然後將該等合併的有機相用鹽水(1x)洗滌、經Na2SO4乾燥、並且在真空中濃縮以便提供噻呾-3基-疊氮化物,為無色油(10.94 g)。1H-NMR(CDCl3,400 MHz):3.21(dt,2H),3.50(dt,2H),4.61(五重峰,1H).GCMS(方法C):rt=4.75 min m/z:[M-N3]+=73;[M-N2+1]=88;[M+1]+=116。
將噻呾-3-醇(450 mg)和Et3N(1 ml)在二氯甲烷(3 ml)中的溶液經30分鐘逐滴加入處於氬氣氣氛下-10℃的對甲苯磺醯氯(1 g)在二氯甲烷(3 ml)中的溶液之中。將黃色溶液在-10℃攪拌1小時,然後加入吡啶(1 ml),並且將所生成的紅色溶液在-10℃攪拌1小時。藉由過濾來收集沉澱的固體然後用二乙醚(3×5 ml)洗滌並且在高真空下乾燥以給出標題化合物,為白色固體(405 mg)。MS(方法A)正離子質量:152(3-吡啶鎓噻呾),負離子質量:171(對甲苯磺酸鹽)。1H-NMR(DMSO,400 MHz):2.30(s,3H),3.57(t,2H),4.09(t,2H),6.16(q,1H),7.12(d,2H),7.50(d,2H),8.20(t,2H),8.66(t,1H),9.21(d,1H)。
將噻呾-3-醇(450 mg)和Et3N(1.3 ml)在氯仿(5 ml)中的溶液經30分鐘逐滴加入處於-20℃和氬氣氣氛下的對甲苯磺酸酐(1.63 g)在二氯甲烷(10 ml)中的溶液之中。在2小時之後,加入吡啶(0.8 ml)並且將所生成的混合物在室溫下攪拌2天。藉由過濾來收集所沉澱的固體(300 mg)。1H-NMR(DMSO,400 MHz):2.30(s,3H),3.57(t,2H),4.09(t,2H),6.16(q,1H),7.12(d,2H),7.50(d,2H),8.20(t,2H),8.66(t,1H),9.21(d,1H)。
向表硫氯醇(6.48 g)在甲苯(60 mL)中的溶液中加入水(60 mL)和吡啶(23.7 g)。然後將所生成的混合物在50℃攪拌16小時。將兩個相分離並且然後將水相凍乾以給出黃色油(13.2 g)。將該原油經矽膠塞過濾,用EtOH:H2O(100:0到95:5)溶析。獲得了所希望的鹽,為琥珀色的固體(6.1 g)。1H-NMR(D2O,500 MHz):3.59(t,2H),3.91(t,2H),5.99(dt,2H),8.00(m,2H),8.47(m,1H),8.86(m,2H).13C-NMR(D2O,125 MHz):32.6(2C),63.8,128.1(2C),141.7,146.5(2C)。
向表氯醇(5.34 g)在甲苯(60 mL)中的溶液中加入硫氰酸銨(9.1 g)、吡啶(23.7 g)、以及水(60 mL)。然後將所生成的混合物在50℃攪拌16小時。將兩個相分離並且然後將水相凍乾以給出黃色油(11.4 g)。將該原油經矽膠塞過濾,用EtOH:H2O(100:0到95:5)溶析。獲得了所希望的鹽,為琥珀色的固體(5.3 g)。1H-NMR(D2O,500 MHz):3.59(t,2H),3.91(t,2H),5.99(dt,2H),8.00(m,
2H),8.47(m,1H),8.86(m,2H).13C-NMR(D2O,125 MHz):32.6(2C),63.8,128.1(2C),141.7,146.5(2C)。
步驟A.1:噻呾-3-腈
向表硫氯醇(2.7 g)在苯(10 ml)中的溶液中在室溫下加入氰化鉀(4 g)在水(10 ml)中的溶液。將所生成的混合物加熱到50℃持續12小時。將該混合物用苯萃取然後將該有機相用水性飽和的碳酸氫鈉溶液洗滌然後用水和鹽水洗滌。將該有機相用硫酸鈉乾燥,然後將該溶劑蒸乾以給出粗殘餘物,為黃色油(1.76 g)。將1 g的粗製物藉由快速層析法進行純化以便獲得標題產物,為棕色的固體(0.5 g)。1H-NMR(CDCl3,400 MHz):3.25-3.35(m,2H),3.65-3.75(m,2H),4.10-4.25(m,1H).1H-NMR(CDCl3,100 MHz)27.3(1C),28.7(2C),119.7(1C).GCMS(方法C):rt=5.07分鐘(87%)m/z:[M-CN]+=73;[M+1]+=100。
步驟A.2:噻呾-3-腈
向表硫氯醇(5.4 g)在四氫呋喃(20 ml)中的溶液中在室溫下加入氰化鉀(4 g)在水(20 ml)中的溶液。將所生成的混合物加熱到50℃持續12小時。將該混合物用四
氫呋喃萃取然後將該有機相用水性的飽和碳酸氫鈉溶液洗滌然後用水和鹽水洗滌。用硫酸鈉來乾燥該有機相,然後將該溶劑蒸乾以給出粗標題產物,為紫色油(3.75 g),將它藉由NMR和GCMS進行分析(參見實施例A.1),包含約10%的2-胺基噻吩。
步驟B:噻呾-3-羧酸醯胺
向噻呾-3-腈(0.506 g,4.837 mmol)和乙醛肟(0.898 ml,14.51 mmol)在甲苯(10 ml)中的溶液中加入氯化銦(III)(0.054 g,0.242 mmol)。將所生成的溶液在回流下加熱2小時。將該溶劑在減壓條件下蒸發,並且將得到的粗產物藉由快速層析法(在二氯甲烷中0到20%的甲醇)純化以便提供噻呾-3-羧酸醯胺(0.389 g),為米色固體。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 4.89(s,2H),4.12(m,1H),3.59(t,2H),3.14(t,2H)
將甲醇(0.80 ml,1.67 mmol)中的4.9 M甲醇鈉溶液加入噻呾-3-羧酸胺(0.100 g,0.853 mmol)在甲醇(1.2 ml)中的溶液之中。將所生成的溶液在室溫攪拌20分鐘並且冷卻到-5℃。加入1,3-二溴-5,5-二甲基-咪唑啶-2,4-二酮(0.150 g,0.525 mmol),將生成的溶液緩慢加熱到室溫並且攪拌另外的16 h。將該反應藉由傾倒入水中而驟冷,並且將生
成的混合物用二乙醚(3x)萃取。將有機相用鹽水洗滌並且經無水硫酸鈉乾燥。將粗產物藉由快速層析法(在二氯甲烷中的0到3%甲醇)純化以便獲得噻呾-3-基-胺基甲酸甲酯(0.0549 g),為白色晶體。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 5.50-5-23(br,1H),5.08-4-94(m,1H),3.67(s,3H),3.34(d,4H)。
步驟A.1:噻呾-3-羧酸
將噻呾-3-腈(1.1 g)的溶液溶解在乙醇(20 ml)中並且加至氫氧化鈉(4.4 g)在乙醇(20 ml)和水(20 ml)中的溶液之中,並且將生成的溶液在回流下加熱2 h、冷卻到0℃,並且然後用濃鹽酸進行酸化。在減壓條件下蒸發乙醇並用二氯甲烷(5x)萃取殘餘物,將合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥。溶劑的蒸發給出了粗製的噻呾-3-羧酸(1 g),為棕色固體。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 3.30(m,2H),3.62(m,2H),4.15(m,1H),12.72-12-32(br,1H),4.09-3.99(m,1H),3.41(t,2H),3.21(t,2H).MS(負的電灑離子化)m/z:[M-1]+=117。
步驟A.2:噻呾-3-羧酸
將噻呾-3-腈(0.100 g,1.01 mmol)在乙醇(5.0 ml)中的溶液加入氫氧化鈉(0.400 g,10.09 mmol)在乙醇水混合物(1:1,10 ml)中的溶液之中,並且將生成的溶液在回流下加熱2小時、冷卻到0℃,並且用濃鹽酸來酸化,其方式為內部溫度不超過5℃。在減壓條件下蒸發乙醇,並且將殘餘物吸收在水/二氯甲烷中。用二氯甲烷(3x)萃取水層,並且經無水硫酸鈉乾燥所合併的有機層。溶劑的蒸發給出了粗製的噻呾-3-羧酸(0.090 g),為足夠純而能用於進一步操作的淺棕色油。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.72-12-32(br,1H),4.09-3.99(m,1H),3.41(t,2H),3.21(t,2H)。
步驟B:噻呾-3-羧酸羥基醯胺
向噻呾-3-羧酸(1.00 g,8.61 mmol)和羰基二咪唑(1.675 g,10.33 mmol)在乙腈(15 ml)中的溶液中加入50%水性羥胺(1.05 ml,17.2 mmol),並且將生成的混合物在室溫下充分攪拌16 h。用水稀釋該混合物並且用二氯甲烷(3x)萃取。在減壓條件下蒸發該水層以便提供噻呾-3-羧酸羥基醯胺(0.468 g),為足夠純而能用於進一步操作的黃色油。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 4.45-4.35(m,0.2H),4.22-4.05(m,0.8H),3.64(s,1H),3.63-3.16(m,4H)。
將羰基二咪唑(0.194 g,1.20 mmol)加入噻呾-3-羧酸羥基醯胺(0.133 g,1.00 mmol)在乙腈(2.0 ml)中的溶液之中。在將生成的混合物在60℃加熱16小時之後,加入甲醇(0.1 ml)並且將該反應混合物在室溫下攪拌另外8小時。將該反應藉由加入水性氯化銨來驟冷,用水稀釋並且用乙酸乙酯萃取(3x)。在減壓條件下蒸發有機相,並且將生成的粗產物藉由快速層析法(在乙酸乙酯中的10%甲醇)純化以給出噻呾-3-基-胺基甲酸甲酯(0.010 g),為白色固體。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 5.50-5-23(br,1H),5.08-4-94(m,1H),3.67(s,3H),3.34(d,4H)。
在攪拌下向噻呾-3基-疊氮化物(502 mg)和氯化鈷(58 mg)在0℃的混合物中滴加硼氫化鈉(329 mg)在H2O(8 ml)中的溶液。在瞬間形成了黑色沉澱。允許該混合物升溫到室溫直到停止起泡。在約2小時後,將該反應混合物用CH2Cl2(5×25 ml)萃取並且將合併的有機萃取物經Na2SO4乾燥、通過矽藻土進行過濾並且在真空中濃縮以給出無色的油(667 mg),其1H-NMR分析顯示出所希望的產物與CH2Cl2的莫耳比是39:61。1H-NMR(400 MHz,CDCl3):3.17(dt,2H),3.28(dt,2H),4.22(五重峰,1H)。
向噻呾-3基-疊氮化物(55 mg)在庚烷(1.0 mL)中的混合物中加入在EtOH(Doducco類型3799.4,E-016)雷氏Ni(50% w/w)中的雷氏鎳。將生成的混合物用H2(20巴)加壓並且加熱到45℃持續20 h。然後將該混合物藉由GC使用1,3,5三甲氧基苯作為內標準進行分析。轉化率:100%;選擇性:95.8%。1H-NMR(400 MHz,CDCl3):3.17(dt,2H),3.28(dt,2H),4.22(五重峰,1H)。
向噻呾-3基-疊氮化物(55 mg)在庚烷(1.0 mL)中的混合物中加入20% Pd/C(乾的,Fluka,76063,A-193)(20% w/w)。將生成的混合物用H2(20巴)加壓並且加熱到45℃持續20 h。然後將該混合物藉由GC使用1,3,5三甲氧基苯作為內標準進行分析。轉化率:23.3%;選擇性60.5%。1H-NMR(400 MHz,CDCl3):3.17(dt,2H),3.28(dt,2H),4.22(五重峰,1H)。
將10.3 g的28%噻呾-3基-疊氮化物在甲醇中的溶液緩緩加入1.23 g氧化鎂粉末在3 ml甲醇中的預冷卻的懸浮液之中。當該混合物慢慢變變稠時,將生成的混合物在0℃攪拌4小時。GC顯示了轉化率>98%。加入25 g水。生成的混合物藉由GC的定量分析給出了5%含量的噻呾-3基-
胺,對應於87%的產率。
將12.4 g的23%的噻呾-3基-疊氮化物在己烷中的溶液中加入1.4 g鐵粉和3.37 g氯化鋁六水合物在1 g水/乙醇(2:1)的混合物之中。將生成的懸浮液加熱到60℃,並且在這個溫度下攪拌過夜。GC分析顯示了疊氮化物僅僅到對應的噻呾-3基-胺的85%(面積)轉化率。
將在甲醇(7 M,3 ml)中的3-吡啶鎓-噻呾對甲苯磺酸鹽(100 mg)和氨裝入密封管中,將其在微波輻射下在120℃加熱20分鐘(20巴)。在冷卻到室溫之後,將該等溶劑在真空下去除以便提供標題產物(50 mg),以及對甲苯磺酸銨(NMR比率1:2)。1H-NMR(400 MHz,DMSO-d6):3.18(dt,2H),3.41(dt,2H),4.50(五重峰,1H)。
將甲醇(7M,20 ml)中的3-吡啶鎓-噻呾對甲苯磺酸鹽(1 g)和氨裝入高壓釜中。將該裝置關閉並且置於180℃的預熱的油浴中持續30分鐘(壓力15巴)。將該反應混合物冷卻至室溫並且然後在冰浴中冷卻。在減壓條件下濃
縮該黃色溶液以便提供標題產物連同甲苯磺酸銨(800 mg,NMR比率為1:2的噻呾胺:甲苯磺酸銨)。1H-NMR(400 MHz,DMSO-d6):3.18(dt,2H),3.36(br s,2H),3.41(dt,2H),4.50(五重峰,1H)。
將噻呾-3-基-胺基甲酸甲酯(51.7 mg,0.351 mmol)溶解在四氫呋喃和水的1:1的混合物(2 ml)中。加入氫氧化鉀(197 mg,3.51 mmol)並且將該反應介質加熱同時在80℃強烈攪拌60小時。將該反應介質冷卻到環境溫度並且用二乙醚萃取(2x)。將該有機層小心地蒸發到幾乎乾燥並且藉由定量NMR使用1,3,5-三甲氧基苯作為內標準進行分析。產生了噻呾-3-基-胺,為主要的組分(2.0 mg)。1H-NMR(400 MHz,CDCl3):3.17(dt,2H),3.28(dt,2H),4.22(五重峰,1H)。
在V-形底的螺口小瓶中加入三氟甲烷磺醯胺(0.285 g)以及飽和的碳酸氫鈉溶液(2 mL)。將該溶液加熱到50℃並且攪拌5分鐘,在此過程中觀察到起泡。滴加表硫氯醇(0.20 mL)在甲苯(2 mL)中的溶液,並且將該反應混合物在同一溫度下攪拌16小時。在16小時後,將該等層分離並且將該水相用另外量的甲苯(3×2 ml)進行洗滌。
將合併的有機相進行組合、穿過相分離匣筒並且在真空中濃縮以給出無色油(280 mg),將該油藉由柱層析法(乙酸乙酯/己烷)進行純化而給出無色的針狀物(91 mg)。1H-NMR(400 MHz,CDCl3)6.09(br.s.,1 H),4.88(五重峰,J=8.4 Hz,1 H),3.48(m,2 H),3.37(m,2 H);19F-NMR(376 MHz,CDCl3)δ F ppm-78.25(s,3 F);13C NMR(101 MHz,CDCl3)119.3,51.1,36.7(2C)。
向表硫氯醇(0.32 g)在己烷(2.9 mL)中的溶液中加入在H2O(0.39 mL)中的羥胺(0.39 mL,50%水溶液(w/w))。然後將清澈的均勻雙相混合物在50℃攪拌15小時。然後將該混合物冷卻至室溫。加入CH2Cl2並且分層。將有機層經Na2SO4進行乾燥。該溶液包含53:47比率的標題化合物和噻呾醇(thietanol)。該溶液包含52 mg的標題化合物,如藉由1H NMR分析使用1,3,5三甲氧基苯為內標準(244 mg)進行分析而顯示的。1H-NMR(400 MHz,CDCl3):3.19(t,2HN-羥基噻呾胺),3.26(t,2H噻呾醇),3.35(t,2H噻呾醇),3.40(dt,2HN-羥基噻呾胺),4.37(五重峰,1HN-羥基噻呾胺),4.87(五重峰,1H噻呾醇)。
Claims (27)
- 一種用於製備具有式I的化合物之方法,
- 如申請專利範圍第1項所述之用於製備具有式I的化 合物之方法,其包括a-1.使具有式II的化合物與N3 -在水的存在下發生反應以給出具有式III-1的化合物
- 如申請專利範圍第2項所述之方法,其中該還原劑是在質子源存在下的金屬或金屬鹽、氫化物試劑或在非均相催化劑存在下的氫。
- 如申請專利範圍第2項所述之方法,其中該還原劑是在雷氏鎳存在下的H2,在Pt/C存在下的H2,在Pd/C存在下的H2,在NiCl2存在下的硼氫化鈉,在CoCl2存在下的硼氫化鈉,在水和/或醇存在下的鎂,或是在水和/或醇存在下的與Fe/AlCl3組合的鐵。
- 如申請專利範圍第1項所述之用於製備具有式I的化合物之方法,其包括a-2.使具有式II的化合物在水的存在下與具有式N-2的化合物發生反應
- 如申請專利範圍第1項所述之用於製備具有式I的化合物之方法,其包括a-3i.使具有式II的化合物在水的存在下與具有式N-3a的化合物發生反應
- 如申請專利範圍第1項所述之用於製備具有式I的化合物之方法,其包括a-4.使具有式II的化合物與NH2OH在水的存在下發生反應以給出具有式III-4的化合物
- 如申請專利範圍第1項所述之用於製備具有式I的化合物之方法,其包括a-5.使具有式II的化合物與NH3在水的存在下發生反應以給出具有式I的化合物。
- 一種用於製備具有如在申請專利範圍第2到7項中任一項定義的式III-1、III-2、III-3a、III-3b、III-3c、或III-4的化合物之方法,其包括進行如在申請專利範圍第2到7項中任一項定義的步驟a-1、a-2、a-3i、a-3ii、a-3iii、或a-4。
- 如申請專利範圍第9項所述之用於製備具有式III-1的化合物之方法,其包括進行如在申請專利範圍第2項中定義的步驟a-1。
- 一種用於製備具有式I的化合物之方法,其包括進行如在申請專利範圍第2到7項中任一項定義的步驟b-1、b-2、b-3i、b-3ii、b-3iii、或b-4。
- 如申請專利範圍第11項所述之用於製備具有式I的化合物之方法,其包括進行如申請專利範圍第2到4項中任一項中定義的步驟b-1。
- 一種具有式III-1、III-2、III-3a、III-3b、III-3c、或III-4之化合物,
- 一種具有如申請專利範圍第13項所述之式III-1或III-4的化合物。
- 一種具有如申請專利範圍第13項所述之式III-1的化合物。
- 一種用於製備具有式I的化合物之方法,
- 如申請專利範圍第16項所述之方法,其包括在步驟i之前,i-i.使具有式II的化合物
- 如申請專利範圍第16項所述之方法,其包括在步驟i之前,i-ii.使具有式IV的化合物
- 如申請專利範圍第16項所述之方法,其包括在步驟i之前,i-iii.使具有式VIII的化合物
- 如申請專利範圍第19項所述之方法,其中R6係甲基或對甲基苯基,並且每個R7係對甲基苯基。
- 如申請專利範圍第16到20項中任一項所述之方法,其中該具有式V的化合物係具有式V-1的化合物
- 一種用於製備具有式I的化合物之方法,
- 一種具有式XI、XII、XIV、或XVI之化合物
- 一種用於製備具有式I的化合物之方法,
- 一種具有式XVII的化合物或具有式XVIII之化合物
- 一種用於製備具有式I的化合物之方法,
- 一種用於製備具有式XI的化合物之方法,
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP11017329 | 2011-07-08 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
TW201315722A true TW201315722A (zh) | 2013-04-16 |
Family
ID=48802895
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
TW101124342A TW201315722A (zh) | 2011-07-08 | 2012-07-06 | 製備噻呾胺之方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
TW (1) | TW201315722A (zh) |
-
2012
- 2012-07-06 TW TW101124342A patent/TW201315722A/zh unknown
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2017043636A (ja) | チエタンアミンの製造方法 | |
CA2757084C (en) | Substituted azoanthracene derivatives, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof | |
CA2598347C (en) | Isoxazoline derivative and novel process for its preparation | |
CA3022561A1 (en) | Cyclopropyl-amide compounds as dual lsd1/hdac inhibitors | |
CN110041327A (zh) | 吡啶酮衍生物、其组合物及作为抗流感病毒药物的应用 | |
ITMI20010042A1 (it) | Composti di eteri e di ammidi e loro preparazione come antidiabetici | |
CA2952732C (en) | Small molecule agonists of neurotensin receptor 1 | |
CN110372598A (zh) | 一种合成氘代酰胺及氘代磺酰胺的新方法 | |
AU2014225550A1 (en) | Potent and selective inhibitors of monoamine transporters; method of making; and use thereof | |
CN111132975B (zh) | N-(2,2-二氟乙基)-n-[(嘧啶基氨基)丙基]芳基甲酰胺 | |
CN108586302B (zh) | 一种基于亚磺酸钠盐歧化反应制备硫代磺酸酯的合成方法 | |
CN100436409C (zh) | 取代牛磺酸衍生物及其制备方法 | |
CN110204464B (zh) | 一种芳基叔磺酰胺类化合物的合成方法 | |
TW201315722A (zh) | 製備噻呾胺之方法 | |
TW201245114A (en) | Process for the preparation of pyrazole carboxylic acid amides | |
CA2903314C (en) | Methods of synthesizing a difluorolactam analog | |
Duque et al. | New oxapolycyclic cage amines with NMDA receptor antagonist and trypanocidal activities | |
JP2021516221A (ja) | 特定のメソイオン性殺虫剤の調製のためのプロセス及び中間体 | |
WO2003037904A1 (fr) | NOUVEAUX DERIVES AMIDES HETEROAROMATIQUES DE 3β-AMINO AZABICYCLOOCTANE, LEUR PROCEDE DE PREPARATION ET LEURS APPLICATIONS EN THERAPEUTIQUE | |
SK9802002A3 (en) | Aminomethyl-phenyl-cyclohexanone derivatives, the method for the production thereof, medicaments comprising said substances and their use | |
CN103923058A (zh) | 一种合成维兰特罗中间体及其盐的方法 | |
CN105555748B (zh) | 一种异丙基苯酚衍生物及其制备方法 | |
CN106220607A (zh) | 一种s‑3‑(哌啶‑2‑基)‑氮杂环丁烷‑3‑醇的合成方法 | |
KR20030029816A (ko) | 2,3-디아미노프로판올의 제조 방법 및2,3-디아미노프로판올을 이용한 화합물의 합성 | |
MX2014003491A (es) | Compuestos utiles como inhibidores de colina cinasa. |