WO1996026203A1 - Verfahren zur herstellung von thietan-3-aminen durch reduktive aminierung von thietan-3-onen - Google Patents

Verfahren zur herstellung von thietan-3-aminen durch reduktive aminierung von thietan-3-onen Download PDF

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WO1996026203A1
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thiethane
reduction
aryl
formula
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Günter Knaup
Stefan Retzow
Michael Schwarm
Karlheinz Drauz
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Degussa Aktiengesellschaft
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D331/00—Heterocyclic compounds containing rings of less than five members, having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D331/04—Four-membered rings

Definitions

  • the invention relates to a process for the preparation of thietanamines of the general formula I.
  • Arylalkyl are, where the radicals R ⁇ - R 4 where possible and permissible are linear or branched, halogen-substituted and / or N-, 0-,
  • Rl - R ⁇ have the meaning given for formula I, with A derivative of the general formula III
  • R 1 - R 4 have the meaning given for formula I and X has the meaning as in formula III and subsequent reduction of the thietanimine derivatives obtained.
  • the thietanamines of the general formula I are amide components of sweeteners and give them an extreme sweetening power.
  • the reduction of imine derivatives can be carried out by heterogeneous catalytic hydrogenation, by boranes, by means of lithium aluminum hydride, by alkali metals in ammonia, zinc in glacial acetic acid, enzymatically or electrochemically (Houbeneyl volume E16d, part 2).
  • a disadvantage of the known methods is basically the poor yield, which is economical
  • imine derivatives of the general formula IV can only be prepared in poor yields or extremely long reaction times, while the known reduction processes always give poor yields and require large excesses of the reducing agent or are very difficult to carry out on an industrial scale .
  • imine derivatives are preferably on a large scale reduced by means of heterogeneous catalytic hydrogenation.
  • this method cannot be applied to imines of the general formula IV, since the sulfur present in the molecule inhibits the catalyst.
  • tietanimine derivatives of the general formula IV have hitherto been able to be prepared only in extremely poor yields or by extremely long reaction times.
  • thietanimine derivatives of the general formula IV can be prepared in very good space / time yields if a closed autoclave at high temperature and the simultaneous addition of a base of a weak acid are used to prepare them.
  • the temperature to be used depends on the thietanone derivative to be reacted.
  • the temperature should be as high as possible so that it can be implemented quickly.
  • by-products can form at high temperatures, especially if the acid strength of the acid used is too high.
  • the fact that the pKs value of the acid conjugated to the auxiliary base is between 4 and 1 means that the by-product formation is completely suppressed in the case of a sufficiently rapid reaction, it apparently succeeding above all in avoiding decomposition of the thietane ring. This has been surprising and unpredictable.
  • temperatures of> 80 ° C. are required, from > 100 ° C preferred and very particularly high temperatures of 120 ° C or above an advantage.
  • Compounds whose conjugate acid has a pKa value in the range from 4 to 1 can be used as the auxiliary base, preferably monoalkali metal salts of phosphoric acid, e.g. B. Potassium dihydrogen phosphate.
  • Other salts which can advantageously be used in the invention include sodium citrate and sodium formate.
  • an acid addition salt of A ins of the general formula III with an acid whose pKa value is between 4 and 1 can be used as the base of a weak acid.
  • the weak acid is released as the reaction progresses.
  • H the condensation of the thietanone of the general formula II with an amine of the general formula III is carried out in the presence of an acid, the acid or a mixture of acids each having a pKa of between 4 and 1 being introduced into the reaction via a mixture of auxiliary bases.
  • the mixture of auxiliary bases can be, for example, alkali metal salts of phosphoric acid with acid addition salts of the amine of the general formula III.
  • a certain stoichiometric amount of the free amine of the general formula III or one of its salts must also be used.
  • the thietanimine derivative obtained in the condensation reaction according to the invention can, surprisingly, be reduced in the context of the invention with an easy-to-use activated sodium or lithium borohydride in very good yields (> 90%) to the corresponding thietane amine of the general formula I.
  • activators known to the person skilled in the art come for the reduction step according to the invention in question.
  • the activators which can advantageously be used include iodine, hydrogen chloride or sulfuric acid.
  • sulfuric acid or hydrogen chloride as an activator for the sodium or lithium borohydride is preferred; the use of sulfuric acid to activate sodium borohydride is particularly advantageous.
  • solvents with an ether structure are particularly preferred.
  • solvent mixtures of ethers and other aprotic solvents such as. B. toluene, etc.
  • the reaction temperature must generally be> 80 ° C., preferably above 100 ° C.
  • the reduction step takes place at 110 ° C. Low-boiling ethers are therefore used for the reaction under increased pressure.
  • the combination of sodium borohydride with sulfuric acid as an activator has proven to be a reduction system to be used with particular advantage for the reduction step of the invention.
  • This system has the advantage that the reducing and activating agents to be used are easy to handle and relatively inexpensive and extremely effective.
  • the two-stage process according to the invention for the preparation of thietanamines of the general formula I from thietanones of the general formula II has proven to be particularly advantageous when the general thietanone Formula II a compound is used in which the radicals R 1 - R 4 each represent methyl and / or if a compound is selected as the amine derivative of the general formula III in which X represents OH. If the amine derivatives of the general formula III are able to form salts, it goes without saying that these salts can also be used for condensation in the autoclave. Examples of a salt include hydroxylamine hydrochloride.
  • Potassium dihydrogen phosphate suspended in 200 ml of methanol and heated in an autoclave at 120 ° C for 12 h.

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
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  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Abstract

Verfahren zur Herstellung von Thietanaminen der allgemeinen Formel (I), worin R1-R4 unabhängig voneinander gleich oder verschieden H, C¿1?-C6-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, Aryl und Arylalkyl sind, wobei die Reste R?1-R4¿ dort wo möglich und zulässig linear oder verzweigt, halogensubstituiert und/oder N, O, S-heteroatomsubstituiert sein können und wobei jeweils zwei der Reste R1-R4 zu einem Ring verbunden sein können, durch Kondensation von Thietanonen der allgemeinen Formel (II), worin R1-R4 die bei Formel (I) angegebene Bedeutung besitzen, mit Aminderivaten der allgemeinen Formel (III) NH¿2?-X, worin X für OH, O-Alkyl, O-Aryl, O-Acyl oder NHR?5¿ steht und R5 = C1-C4-Alkyl, Aryl, Aralkyl, Tosyl, Mesyl oder Acyl ist, oder deren Salze, wie beispielsweise Hydrohalogenide, Phosphate, Citrate, Acetate oder Sulfate, zu Thietaniminen der allgemeinen Formel (IV), worin R1-R4 die bei Formel (I) angegebene Bedeutung besitzen und X die Bedeutung wie in Formel (III) hat, und anschließende Reduktion der erhaltenen Thietaniminderivate, dadurch gekennzeichnet, daß die Kondensation im Autoklaven bei einer Temperatur von > 80 °C, bevorzugt > 100 °C, in Gegenwart eines Salzes einer Säure, deren pKs-Wert zwischen 1 und 4 liegt, und die Reduktion mit Natrium- oder Lithiumborhydrid und einem Aktivator durchgeführt werden. Die Thietanamine der allgemeinen Formel (I) sind Amidbausteine von Süßstoffen und verleihen diesen eine extreme Süßkraft.

Description

VERFAHREN ZUR HERSTELLUNG VON THIETAN-3-AMINEN DURCH REDUKTIVE AMINIERUNG VON THIETAN-3-0NEN
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Thietanaminen der allgemeinen Formel I
Figure imgf000003_0001
worin
Rl - R^ unabhängig voneinander gleich oder verschieden
H,
Ci-Cg-Alkyl,
C3-C6-Cycloalkyl, Aryl und
Arylalkyl sind, wobei die Reste R^ - R4 dort wo möglich und zulässig linear oder verzweigt, halogensubstituiert und/oder N- , 0-,
S-heteroatomsubstituiert sein können und wobei jeweils zwei der Reste - - R^ zu einem Ring verbunden sein können, durch Kondensation von Thietanonen der allgemeinen
Formel II
Figure imgf000003_0002
worin
Rl - R^ die bei Formel I angegebene Bedeutung besitzen, mit A inderivaten der allgemeinen Formel III
NH9-X (III) worin X für OH, O-Alkyl, O-Aryl, O-Acyl oder NHR5 steht und R = Cι-C -Alkyl, Aryl, Aralkyl, Tosyl, Mesyl oder Acyl ist, oder deren Salze, wie beispielsweise Hydrohalogenide, Phosphate, Citräte, Acetate oder Sulfate, zu Thietaniminen der allgemeinen Formel IV
Figure imgf000004_0001
worin
R1 - R4 die bei Formel I angegebene Bedeutung besitzen und X die Bedeutung wie in Formel III hat und anschließende Reduktion der erhaltenen Thietaniminderivate.
Die Thietanamine der allgemeinen Formel I sind Amidbausteine von Süßstoffen und verleihen diesen eine extreme Süßkraft. Durch Kondensation des Thietanamins der allgemeinen Formel I, worin R^ - R4 jeweils Methyl sind, mit Dipeptiden der allgemeinen Form L-Asp-D-Xyy (Xyy: P e, Ser, Ser(OMe) , Ala) (US-PS 4,692,512, EP-A 168 112, EP-A 128 654, US-PS 4,411,925, US-PS 4,399,163, EP-A 69 811, EP-A 34 876, EP-A 325 485) , gelangt man zu Süßstoffen mit der -200 bis -2000-fachen Süßkraft des Zuckers.
Reaktionen zur Darstellung von Thietaniminen der allgemeinen Formel IV (R1 - R4 = Methyl) werden in Cherr.. Ber. 1991, 124, 1747 (Hydrazon: 97 % Ausbeute, 93 h Reaktionszeit) und in Tetrahedron 1986, 42, 5301 (Tosylhydrazon: 38 % Ausbeute, 4 d Reaktionszeit) beschrieben.
In US-PS 4,692,512 und EP-A 168 112 wird das entsprechende Oxim (X = OH, R1 - R4 = Methyl) synthetisiert. Die dort angegebene Reaktionsvorschrift bezieht sich auf eine Prozedur aus US-PS 4,411,925. Folgt man der dort angegebenen Vorschrift zur Synthese des Oxi s, erhält man dieses allerdings nur mit < 30 % Ausbeute. Das erhaltene Oxim wird dann mit einem großen Überschuß (5 Hydrid- Äquivalente) Lithiumaluminiu hydrid in nur 35 %iger Ausbeute zum Amin reduziert.
Thietanone der allgemeinen Formel II (R1 - R4 = Methyl) können laut US-PS 4,411,925, EP-A 34 876, US-PS 4,399,163, EP-A 69 811, US-PS 4,517,379 mit einem großen Überschuß Ammoniumacetat und Natriumcyanoborhydrid in 42 % Ausbeute zum Amin reduziert werden.
Ebenfalls gelingt laut US-PS 4,851,548 eine Leuckart- allach Reduktion des Thietanons der allgemeinen Formel II (R1 - R4 = Methyl) mit einem großen Überschuß Formamid in max. 65 %iger Ausbeute.
Im allgemeinen kann die Reduktion von Iminderivaten durch heterogene katalytische Hydrierung, durch Borane, mittels Lithiumaluminiumhydrid, durch Alkalimetalle in Amoniak, Zink in Eisessig, enzymatisch oder elektrochemisch erfolgen (Houben- eyl Band E16d, Teil 2) .
Aus der japanischen Offenlegungsschrift Hei 5-221935 ist bekannt, daß sich Aminosäuren im System Natriumborhydrid/Schwefelsäure zu den entsprechenden Aminoalkoholen reduzieren lassen.
Nachteilig bei den bekannten Verfahren ist grundsätzlich die schlechte Ausbeute, die eine wirtschaftliche
Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I bislang nicht zuließ. So lassen sich die Iminderivate der allgemeinen Formel IV gemäß dem Stand der Technik nur in schlechten Ausbeuten oder extrem langen Reaktionszeiten darstellen, während die bekannten Reduktionsverfahren in jedem Falle schlechte Ausbeuten liefern und große Überschüsse des reduzierenden Agens erfordern oder im technischen Maßstab nur sehr schwer durchführbar sind. U. a. werden Iminderivate vorzugsweise im großen Maßstab mittels heterogener katalytischer Hydrierung reduziert. Dieses Verfahren kann auf Imine der allgemeinen Formel IV jedoch nicht angewendet werden, da der im Molekül vorhandene Schwefel den Katalysator inhibiert.
Angesichts des hierin angegebenen und diskutierten Standes der Technik ist es daher Aufgabe der Erfindung, ein Verfahren zur Herstellung von Thietanaminen der allgemeinen Formel I anzugeben, welches zum einen den Einsatz teurer oder arbeitstechnisch belastender Einsatzstoffe weitestgehend vermeidet und zum anderen die Herstellung des erwünschten Endproduktes in einer möglichst hohen Ausbeute mit hoher Reinheit zuläßt.
Diese und weitere nicht näher genannte Aufgaben werden durch ein Verfahren der eingangs erwähnten Art mit den Merkmalen des kennzeichnenden Teils von Anspruch 1 gelöst.
Vorteilhafte Verfahrensmodifikationen der Erfindung sind Gegenstand der auf Anspruch 1 rückbezogenen abhängigen Unteransprüche.
Dadurch, daß die Kondensation des Thietanons der allgemeinen Formel II mit dem Amin der allgemeinen Formel III oder dessen Salz im Autoklaven bei einer Temperatur > 80 °C, bevorzugt > 100 °C, in Gegenwart eines Salzes einer Säure, deren pKs-Wert im Bereich zwischen 4 und 1 liegt, und die sich anschließende Reduktion mit Natriumborhydrid oder Lithiumborhydrid und einem Aktivator durchgeführt werden, gelingt es äußerst vorteilhaft, die bislang nicht in befriedigender Ausbeute erhältlichen Thietanamine der allgemeinen Formel I in hohen Ausbeuten zur Verfügung zu stellen (> 90 % Ausbeute für die Kondensationsreaktion bezogen auf das Thietanon der allgemeinen Formel II und auch > 90 % Ausbeute für die Reduktionsreaktion bezogen auf das Thietani inderivat der allgemeinen Formel IV) . Somit ergeben sich für das erfindungsgemäße Verfahren ausgehend vom jeweiligen Thietanon Ausbeuten von > 80 % am entsprechenden Thietanamin. Diese nicht ohne weiteres vorhersehbare Steigerung ist mit ursächlich für die Entwicklung eines wirtschaftlich interessanten Verfahrens zur Herstellung der eingangs erwähnten Dipeptid-Süßstoffe.
Wie aus dem Stand der Technik bekannt, ließen sich T ietaniminderivate der allgemeine Formel IV bislang nur in äußerst schlechten Ausbeuten oder durch extrem lange Reaktionszeiten darstellen.
Erfindungsgemäß wurde nun unerwartet gefunden, daß sich Thietanimin-Derivate der allgemeinen Formel IV in sehr guten Raum/Zeit-Ausbeuten darstellen lassen, wenn man zu deren Herstellung einen geschlossenen Autoklaven bei hoher Temperatur und gleichzeitigem Zusatz einer Base einer schwachen Säure, verwendet.
Hierbei richtet sich die anzuwendende Temperatur genauso wie der Zusatz der Hilfsbase nach dem umzusetzenden Thietanon-Derivat .
Die Temperatur sollte möglichst hoch sein, damit eine schnelle Umsetzung erfolgt. Andererseits kann es bei hohen Temperaturen zur Bildung von Nebenprodukten kommen, vor allem wenn die Ξäurestärke der eingesetzten Säure zu hoch ist. Dadurch, daß der pKs-Wert der verwendeten zur Hilfsbase konjugierten Säure zwischen 4 und 1 liegt, wird erreicht, daß die Nebenproduktbildung bei einer hinreichend schnellen Reaktion völlig unterdrückt wird, wobei es offenbar vor allem gelingt, eine Zersetzung des Thietanringes zu vermeiden. Dies ist überraschend und unvorhersehbar gewesen.
Im Rahmen der Erfindung sind für die Kondensationsreaktion zwischen Thietanonen der allgemeinen Formel II und A inderivaten der allgemeinen Formel III im geschlossenen Autoklaven Temperaturen von > 80 °C erforderlich, von > 100 °C bevorzugt und ganz besonders hohe Temperaturen von 120 °C oder darüber von Vorteil. Als einzusetzende Hilfsbase kommen Verbindungen in Frage, deren konjugierte Saure einen pKs-Wert im Bereich von 4 bis 1 aufweist, vorzugsweise Monoalkalisalze der Phosphorsäure, z. B. Kaliumdihydrogenphosphat. Zu anderen mit Vorteil in der Erfindung einsetzbaren Salzen gehören u. a. Natriumeitrat, Natriumformiat.
In einer besonders bevorzugten erfindungsgemaßen Verfahrensabwandlung kann als Base einer schwachen Saure ein Saureadditionssalz des A ins der allgemeinen Formel III mit einer Saure eingesetzt werden, deren pKs-Wert zwischen 4 und 1 liegt. In diesem Fall kommt es mit fortschreitender Reaktion zur Freisetzung der schwachen Saure.
Erfindungsgemäß sind auch Mischformen denkbar, d. h. die Kondensation des Thietanons der allgemeinen Formel II mit einem Amin der allgemeinen Formel III wird in Gegenwart einer Saure durchgeführt, wobei die Saure oder ein Gemisch von Sauren jeweils mit einem pKs von zwischen 4 und 1 über ein Gemisch von Hilfsbasen in die Reaktion eingeführt werden. Bei der Mischung von Hilfsbasen kann es sich hierbei um beispielsweise Alkalisalze der Phosphorsaure mit Saureadditionssalzen des Amins der allgemeinen Formel III handeln. In diesem Fall versteht es sich, daß zusatzlich auch noch eine bestimmte stochiometrische Menge des freien Amins der allgemeinen Formel III oder eines seiner Salze einzusetzen ist.
Das in der Kondensationsreaktion gemäß der Erfindung erhaltene Thietanimin-Derivat kann im Rahmen der Erfindung völlig überraschend mit einem leicht zu handhabenden aktivierten Natrium- oder Lithiumborhydrid m sehr guten Ausbeuten (> 90 %) zum entsprechenden Thietanamm der allgemeinen Formel I reduziert werden.
Grundsätzlich kommen dabei für den erfindungsgemaßen Reduktionsschritt alle dem Fachmann bekannten Aktivatoren in Frage. Zu den mit Vorteil einsetzbaren Aktivatoren gehören vor allem Jod, Chlorwasserstoff oder Schwefelsäure. Hiervon ist die Verwendung von Schwefelsäure oder Chlorwasserstoff als Aktivator für das Natrium- oder Lithiumborhydrid bevorzugt; der Einsatz von Schwefelsäure zur Aktivierung von Natriumborhydrid ist besonders vorteilhaft .
Weiterhin ist es von Vorteil für das Verfahren der Erfindung, wenn die Reduktionsreaktion in einem Lösungsmittel durchgeführt wird. Hierbei sind Lösungsmittel mit Etherstruktur, ggf. in Kombination mit anderen inerten organischen Lösungsmitteln, besonders bevorzugt. Es sind Dialkylether, cyclische Ether, wie THF und Dioxan, sowie Ethylenglykolether, wie Dimethoxyethan, bevorzugt der höhersiedende Diethylenglykoldimethylether, geeignet.
Ebenfalls bevorzugt sind Lösungsmittelgemische aus Ethern und anderen aprotischen Lösungsmitteln, wie z. B. Toluol, etc .
Die Reaktionstemperatur muß nach Zugabe der Schwefelsäure im allgemeinen > 80 °C, vorzugsweise über 100 °C, liegen. In bevorzugter erfindungsgemäßer Verfahrensmodifikation vollzieht sich der Reduktionsschritt bei 110 °C. Niedrigsiedende Ether werden deshalb unter erhöhtem Druck für die Reaktion eingesetzt.
Als ein mit besonderem Vorteil für den Reduktionsschritt der Erfindung anzuwendendes Reduktionssystem hat sich die Kombination von Natriumborhydrid mit Schwefelsäure als Aktivator erwiesen. Dieses System hat den Vorteil, daß die einzusetzenden reduzierenden und aktivierenden Agentien leicht handhabbar und relativ preiswert sowie äußerst wirksam sind.
Das erfindungsgemäße zweistufige Verfahren zur Herstellung von Thietanaminen der allgemeinen Formel I aus Thietanonen der allgemeinen Formel II hat sich als besonders vorteilhaft erwiesen, wenn als Thietanon der allgemeinen Formel II eine Verbindung eingesetzt wird, in welcher die Reste Rl - R4 jeweils für Methyl stehen und/oder wenn als Aminderivat der allgemeinen Formel III eine Verbindung gewählt wird, in der X für OH steht. Sofern die Aminderivate der allgemeinen Formel III in der Lage sind Salze zu bilden, versteht es sich, daß auch diese Salze zur Kondensation im Autoklaven verwendet werden können. Beispiel für ein Salz ist u. a. Hydroxylaminhydrochlorid.
Verfahren zur Herstellung der als Ausgangsprodukte im erfindungsgemaßen zweistufigen Verfahren verwendeten
Thietanone der allgemeinen Formel II sind literaturbekannt.
Nachfolgend wird die Erfindung anhand von Beispielen erläutert.
Beispiel 1
Herstellung des Thietanonoxims der allgemeinen Formel IV (R1 - R4 = Methyl) :
7,2 g (50 mmol) des Thietanons der allgemeinen Formel II (R1 - R4 = Methyl) werden mit 6,9 g (100 mmol) Hydroxylaminhydrochlorid und 6,8 g (50 mmol) Kaliumdihydrogenphosphat in 200 ml Methanol suspendiert und in einem Autoklaven für 12 h auf 120 °C erhitzt. Anschließend werden zur Suspension 100 ml Wasser hinzugefügt, und das Methanol wird im Vakuum entfernt. Das Oxim kristallisiert aus, wird abfiltriert und getrocknet. Man erhält 7,2 g (90,5 %) des Oxims .
Beispiel 2
Herstellung des Thietanamins der allgemeinen Formel I (R1 - R4 = Methyl) :
790 mg (5 mmol) des Oxi s aus Beispiel 1 (R1 - R4 = Methyl, X = OH) werden in 20 ml Diglyme gelöst und mit 190 mg
(5 mmol) Natriumborhydrid versetzt. Dann werden bei -15 °C 0,6 ml einer Losung aus 48 ml Diglyme und 12 ml konz . Schwefelsaure zugetropft. Man erwärmt vorsichtig auf 110 °C und belaßt die Suspension bei dieser Temperatur für ca. 4 h. Anschließend fugt man 10 ml 20 %ιger KOH-Losung hinzu und erhitzt für weitere 60 mm auf 100 °C. Diese Losung wird ohne weitere Aufarbeitung zur Weiterverarbeitung benutzt. Die mittels HPLC bestimmte Ausbeute an Thietanamm betragt 90,5 % bezogen auf das eingesetzte Oxim gemäß Beispiel 1.
Beispiel 3
Herstellung des Thietanonoxims der allgemeinen Formel IV (R1 - R4 = H) :
4,4 g (50 mmol) des Thietanons der allgemeinen Formel II
(R1 - R4 = H) werden mit 6,9 g (100 mmol) Hydroxylaminhydrochlorid und 6,8 g (50 mmol)
Kaliumdihydrogenphosphat in 200 ml Methanol suspendiert und in einem Autoklaven für 12 h auf 120 °C erhitzt.
Anschließend werden zur Suspension 100 ml Wasser hinzugefugt, und das Methanol wird im Vakuum entfernt. Das Oxim kristallisiert aus, wird abfiltriert und getrocknet.
Man erhalt 4,8 g (93 %) des Oxims.
Beispiel 4
Herstellung des Thietanamms der allgemeinen Formel I (R1 - R4 = H) :
103 mg (10 mmol) des Oxims aus Beispiel 3 (R1 - R4 = H, X = OH) werden in 40 ml Diglyme gelost und mit 380 mg (10 mmol) Natriumborhydrid versetzt Dann werden bei -15 °C 1,2 ml einer Losung aus 96 ml Diglyme und 24 ml konz Schwefelsaure zugetropft. Man erwärmt vorsichtig auf 110 °C und belaßt die Suspension bei dieser Temperatur für ca
4 h Anschließend fugt man 20 ml 20 %ιger KOH-Losung hinzu und erhitzt für weitere 60 mm auf 100 °C Diese Losung wird ohne weitere Aufarbeitung zur Weiterverarbeitung benutzt. Die mittels HPLC bestimmte Ausbeute an Thietanamin beträgt 91 % bezogen auf das eingesetzte Oxim gemäß Beispiel 3.

Claims

Patentansprüche
1. Verfahren zur Herstellung von Thietanaminen der allgemeinen Formel I
Figure imgf000013_0001
worin R! - R4 unabhängig voneinander gleich oder verschieden
H,
Ci-Cg-Alky-L,
C3-C6-Cycloalkyl,
Aryl und Arylalkyl sind, wobei die Reste R! - R4 dort wo möglich und zulässig linear oder verzweigt, halogensubstituiert und/oder N,
O, S-heteroatomsubstituiert sein können und wobei jeweils zwei der Reste R^ - R4 zu einem Ring verbunden sein können, durch Kondensation von
Thietanonen der allgemeinen Formel II
Figure imgf000013_0002
worin R! - R4 die bei Formel I angegebene Bedeutung besitzen, mit Aminderivaten der allgemeinen Formel III
NH2-X (III) ,
worin X für OH, O-Alkyl, O-Aryl, O-Acyl oder NHR5 steht und R5 = CJ -Cή -Alkyl, Aryl, Aralkyl, Tosyl, Mesyl oder Acyl ist, oder deren Salze, wie beispielsweise
Hydrohalogenide, Phosphate, Citrate, Acetate oder
Sulfate, zu Thietaniminen der allgemeinen Formel IV
Figure imgf000014_0001
worin
R1 - R4 die bei Formel I angegebene Bedeutung besitzen und X die Bedeutung wie in Formel III hat, und anschließende Reduktion der erhaltenen Thietaniminderivate, dadurch gekennzeichnet , daß die Kondensation im Autoklaven bei einer Temperatur von > 80 °C, bevorzugt > 100 °C, in Gegenwart eines Salzes einer Säure, deren pKs-Wert zwischen 1 und 4 liegt, und die Reduktion mit Natrium- oder Lithiumborhydrid und einem Aktivator durchgeführt werden.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß als Salz der Säure, deren pKs-Wert zwischen 1 und 4 liegt, ein Säureadditionssalz des Amins der allgemeinen Formel III verwendet wird.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet , daß als Aktivator bei der Reduktion Jod, Chlorwasserstoff oder Schwefelsäure eingesetzt wird.
4. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet , daß die Reduktion in einem Lösungsmittel mit Etherstruktur durchgeführt wird.
5. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet , daß die Reduktion bei Temperaturen > 80 °C, bevorzugt > 110 °C, durchgeführt wird.
6. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet , daß die Reduktion mit dem System Natriumborhydrid/Schwefelsäure durchgeführt wird.
7. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet , daß Verbindungen umgesetzt werden, worin R1 - R4 = Methyl sind.
8. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet , daß zur Kondensation Hydroxylamin oder dessen
Hydrochlorid oder -sulfat bzw. -phosphat eingesetzt wird.
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2009523715A (ja) * 2006-01-16 2009-06-25 シンジェンタ パーティシペーションズ アクチェンゲゼルシャフト 新規殺虫剤
CN105837553A (zh) * 2011-07-08 2016-08-10 先正达参股股份有限公司 用于制备硫杂环丁胺的方法

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3873621A (en) * 1972-05-22 1975-03-25 Univ Minnesota Method for preparing amines
EP0069811A1 (de) * 1981-07-10 1983-01-19 Pfizer Inc. Verzweigte Amide von L-Aspartyl-D-Aminosäuredipeptiden und deren Verbindungen
EP0168112A2 (de) * 1984-07-13 1986-01-15 The Procter & Gamble Company Alpha-L-aspartyl-D-Phenylglycin Ester und Amide welche als hoch intensive Süssstoffe dienen
EP0337652A1 (de) * 1988-04-12 1989-10-18 Pfizer Inc. Katalysatoren zur Herstellung von 3-amino-2,2,4,4-tetramethyl-thietane via Leuckart Reaktion
EP0485069A1 (de) * 1990-10-08 1992-05-13 Sumitomo Chemical Company, Limited Verfahren zur Herstellung von optischen aktiven Aminen

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3873621A (en) * 1972-05-22 1975-03-25 Univ Minnesota Method for preparing amines
EP0069811A1 (de) * 1981-07-10 1983-01-19 Pfizer Inc. Verzweigte Amide von L-Aspartyl-D-Aminosäuredipeptiden und deren Verbindungen
EP0168112A2 (de) * 1984-07-13 1986-01-15 The Procter & Gamble Company Alpha-L-aspartyl-D-Phenylglycin Ester und Amide welche als hoch intensive Süssstoffe dienen
EP0337652A1 (de) * 1988-04-12 1989-10-18 Pfizer Inc. Katalysatoren zur Herstellung von 3-amino-2,2,4,4-tetramethyl-thietane via Leuckart Reaktion
EP0485069A1 (de) * 1990-10-08 1992-05-13 Sumitomo Chemical Company, Limited Verfahren zur Herstellung von optischen aktiven Aminen

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2009523715A (ja) * 2006-01-16 2009-06-25 シンジェンタ パーティシペーションズ アクチェンゲゼルシャフト 新規殺虫剤
CN105837553A (zh) * 2011-07-08 2016-08-10 先正达参股股份有限公司 用于制备硫杂环丁胺的方法

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