CN101501007A - 喹唑啉衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了具有PDE9抑制作用、作为排尿障碍等的治疗药有用的式(I)所示的喹唑啉衍生物或其盐，式中，R1表示根据情况可被选自卤原子、C1－6烷基、含1～6个卤原子的C1－6卤代烷基和C1－6烷氧基的1～3个取代基取代的苯基或芳族杂环基；n为1～3的整数。

Description

喹唑啉衍生物
技术领域
本发明涉及具有磷酸二酯酶9型(PDE9)抑制作用、作为排尿障碍等的治疗药有用的新型喹唑啉衍生物或其盐。
背景技术
排尿障碍大致分为两类：排尿时以足够的尿势无法排出的排出障碍和储尿期无法保存尿的储尿障碍。目前，排出障碍的治疗中大多使用α1阻断剂，而储尿障碍的治疗中大多使用抗胆碱药。但这些药物的长期治疗效果并不充分，具有因副作用而导致的生活质量(QOL)下降等缺点，所以人们要求开发基于与以往不同的新的作用机制、例如钾通道开口作用或环状鸟苷-磷酸(cGMP)分解抑制作用等的药物。
cGMP在平滑肌松弛、记忆/学习功能调节、视网膜的光反应、细胞增殖、免疫反应等各种细胞事象中担负重要作用，若细胞内cGMP的浓度降低，则产生细胞功能障碍。细胞内一氧化氮(NO)-cGMP系统主导的cGMP的合成和PDE系统主导的cGMP的分解通常分别按一定的比例进行，在正常细胞中两者保持平衡，但在处于各种疾病状态的细胞内NO-cGMP系统的功能下降，细胞内cGMP的合成处于低水平。另一方面，细胞内cGMP的分解按一定比例进行，所以在处于疾病状态的细胞内cGMP浓度处于低状态。因此，人们期待着通过阻止细胞内cGMP的分解、纠正细胞内cGMP浓度的下降可以预防或治疗疾病。
PDE中存在多种类型，特异性地分解cGMP的是5型(PDE5)、6型(PDE6)和9型(PDE9)，其中PDE9显示最低的Km值(J.Biol.Chemistry，第273卷，No.25，15559-15564(1998))，由此认为其与cGMP的亲和性高，尤其参与cGMP的分解。
迄今为止，作为具有PDE9抑制作用的化合物，已知有吡唑并嘧啶衍生物，关于该衍生物，例如有报道称，其对胰岛素抵抗性疾病等的治疗有用、对循环系统障碍等的治疗有用和对认知/学习/记忆能力的改善有用(参照PCT国际公开WO03/037432小册子、PCT国际公开WO03/037899小册子和PCT国际公开WO2004/018474小册子)。
但是，论述PDE9抑制作用与排尿障碍的治疗效果的相关性的文献尚不存在，且对具有PDE9抑制作用的喹唑啉衍生物也全然不知。
另外，PCT国际公开WO99/00372小册子(以下称作“文献A”)涉及具有PDE5抑制作用的磺酰胺化合物，其中具体公开了作为合成中间体的7-羧基-2-(2，4-二氯苄基)-3-甲基-4(3H)-喹唑啉酮(参照文献A、第154页、制造例43-3)。但文献A中并未公开喹唑啉环的3位为氢原子的化合物，关于化合物的PDE9抑制作用也未作任何记载。另外，本发明人等制备了喹唑啉环的3位为烷基的7-羧基-2-(3-氯苄基)-3-甲基-4(3H)-喹唑啉酮(以下称作“化合物A”)，比较化合物A的PDE9抑制活性与喹唑啉环的3位为氢原子的化合物(即后述实施例1的化合物)的PDE9抑制活性时，化合物A的PDE9抑制活性不及后述实施例1的化合物的百分之一，PDE9抑制活性极低(参照记载化合物的PDE9抑制活性的后述表A)。
发明内容
本发明的目的在于提供具有PDE9抑制作用、作为排尿障碍等的治疗药有用的新型喹唑啉衍生物。
本发明人等深入研究的结果发现：抑制PDE9对膀胱过度活动症、尿频/尿失禁、前列腺肥大症所伴随的排尿障碍等排尿障碍、尿路结石等与尿路相关的各种疾病的治疗有效，而且根据该发现成功创制了具有PDE9抑制作用、作为排尿障碍等的治疗药有用的新型噻吩并嘧啶衍生物，从而完成了本发明。
于是，根据本发明，提供式(I)所示的喹唑啉衍生物或其盐：
Figure A200780029649D00051
式中，R1表示根据情况可被选自卤原子、C1-6烷基、含1～6个卤原子的C1-6卤代烷基和C1-6烷氧基的1～3个取代基取代的苯基或芳族杂环基，n为1～3的整数。
本说明书中，表记“C1-6”意思是指带有这些表记基团的碳原子数处于该表记中的数字范围内。
于是，“C1-6烷基”可以是直链状或支链状，其例子有：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基等，其中优选甲基、乙基、正丙基、异丙基和正丁基。
“含1～6个卤原子的C1-6卤代烷基”意思是指被相同或不同的1～6个卤原子取代的C1-6烷基，其例子有：氟甲基、三氟甲基、1，2-二氯乙基、1-氯-2-溴乙基、五氟乙基、1-氯-正丙基、2-溴-2-甲基乙基、3-氯-正戊基、2-溴-3-氯-正己基等，其中优选被相同或不同的1～5个卤原子取代的C1-2烷基。
“C1-6烷氧基”是指C1-6烷基与氧(O)结合而形成的基团，其例子有：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、正己氧基等，其中优选甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基和正丁氧基。
并且，“卤原子”中包含氟、氯、溴和碘原子，其中优选氟、氯和溴原子。
上述式(I)中，R1的定义中的“芳族杂环基”包括含有1或2个选自N、O、S的杂原子且一个环为5或6元环的单环或多环芳族杂环基，其例子有：吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基等，其中优选单环芳族杂环基。
上述式(I)中，对位于形成喹唑啉骨架的苯环上的羧基的取代位置没有特别限定，但优选为喹唑啉的6位或7位，其中优选7位。
本发明中，优选的一组化合物为：R1表示根据情况可被选自卤原子、C1-6烷基、含1～6个卤原子的C1-6卤代烷基和C1-6烷氧基的1～3个取代基取代的苯基时的式(I)的化合物。
本发明中，优选的另一组化合物为：n为1时的式(I)的化合物。
作为本发明所提供的上述式(I)的化合物的代表例，除后述实施例中揭示的化合物外，还有以下化合物。
1)2-苄基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-7-羧酸、
2)2-(2-甲基苄基)-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-7-羧酸、
3)2-(3-甲基苄基)-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-7-羧酸、
4)2-(3-乙基苄基)-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-7-羧酸、
5)2-(3-异丙基苄基)-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-7-羧酸、
6)2-(4-甲基苄基)-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-7-羧酸、
7)2-(4-甲氧基苄基)-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-7-羧酸、
8)2-(2-乙氧基苄基)-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-7-羧酸、
9)2-(3-乙氧基苄基)-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-7-羧酸、
10)2-(4-乙氧基苄基)-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-7-羧酸、
11)2-(3-叔丁氧基苄基)-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-7-羧酸、
12)4-氧代-2-(2-三氟甲基苄基)-3，4-二氢喹唑啉-7-羧酸、
13)4-氧代-2-(3-三氟甲基苄基)-3，4-二氢喹唑啉-7-羧酸、
14)4-氧代-2-(4-三氟甲基苄基)-3，4-二氢喹唑啉-7-羧酸、
15)2-(2-氟苄基)-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-7-羧酸、
16)2-(3-氟苄基)-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-7-羧酸、
17)2-(4-氟苄基)-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-7-羧酸、
18)2-(2-溴苄基)-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-7-羧酸、
19)2-(3-溴苄基)-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-7-羧酸、
20)2-(4-溴苄基)-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-7-羧酸、
21)2-(2-氯苄基)-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-7-羧酸、
22)2-(4-氯苄基)-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-7-羧酸、
23)2-(4-氟-3-三氟甲基苄基)-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-7-羧酸、
24)2-(2，3-二氟苄基)-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-7-羧酸、
25)2-(2，4-二氟苄基)-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-7-羧酸、
26)2-(2，5-二氟苄基)-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-7-羧酸、
27)2-(2，6-二氟苄基)-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-7-羧酸、
28)2-(3，4-二氟苄基)-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-7-羧酸、
29)2-(3-氯-2-氟苄基)-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-7-羧酸、
30)2-(4-氯-2-氟苄基)-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-7-羧酸、
31)2-(5-氯-2-氟苄基)-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-7-羧酸、
32)2-(4-氯-3-氟苄基)-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-7-羧酸、
33)2-(2-氯-4-氟苄基)-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-7-羧酸、
34)2-(3-氯-4-氟苄基)-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-7-羧酸、
35)2-(3-溴-4-氟苄基)-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-7-羧酸、
36)2-(2，6-二氯苄基)-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-7-羧酸、
37)2-(2，5-二氯苄基)-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-7-羧酸、
38)2-(3，5-二氯苄基)-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-7-羧酸、
39)4-氧代-2-(2，3，4-三氟苄基)-3，4-二氢喹唑啉-7-羧酸、
40)4-氧代-2-(2，4，5-三氟苄基)-3，4-二氢喹唑啉-7-羧酸、
41)4-氧代-2-(2，4，6-三氟苄基)-3，4-二氢喹唑啉-7-羧酸、
42)4-氧代-2-(3，4，5-三氟苄基)-3，4-二氢喹唑啉-7-羧酸、
43)2-(2-氟-4-甲氧基苄基)-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-7-羧酸、
44)2-(4-氟-3-甲氧基苄基)-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-7-羧酸、
45)2-(2，3-二甲氧基苄基)-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-7-羧酸、
46)2-(2，6-二甲氧基苄基)-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-7-羧酸、
47)2-(2-氟-5-甲基苄基)-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-7-羧酸、
48)2-(3-氟-4-甲基苄基)-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-7-羧酸、
49)2-(4-氟-3-甲基苄基)-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-7-羧酸、
50)2-(4-氯-3-甲基苄基)-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-7-羧酸、
51)2-(4-甲氧基-3-甲基苄基)-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-7-羧酸、
52)2-(2，3-二甲基苄基)-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-7-羧酸、
53)2-(2，5-二甲基苄基)-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-7-羧酸、
54)2-(3，4-二甲基苄基)-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-7-羧酸、
55)2-(3，5-二甲基苄基)-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-7-羧酸、
56)2-(2，6-二甲基苄基)-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-7-羧酸、
57)2-[2-(6-氯吡啶基甲基)]-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-7-羧酸、
58)2-[2-(5，6-二氯吡啶基甲基)]-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-7-羧酸、
59)2-[3-(6-氯吡啶基甲基)]-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-7-羧酸、
60)2-[3-(5，6-二氯吡啶基甲基)]-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-7-羧酸、
61)2-[2-(6-甲氧基吡啶基甲基)]-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-7-羧酸、
62)2-[2-(5，6-二甲氧基吡啶基甲基)]-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-7-羧酸、
63)2-[3-(6-甲氧基吡啶基甲基)]-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-7-羧酸、
64)2-[3-(5，6-二甲氧基吡啶基甲基)]-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-7-羧酸、
65)4-氧代-2-(3-噻吩基甲基)-3，4-二氢喹唑啉-7-羧酸、
66)2-[2-(5-氯噻吩基甲基)]-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-7-羧酸、
67)2-[2-(5-甲氧基噻吩基甲基)]-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-7-羧酸、
68)2-苄基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-羧酸、
69)2-(3，4-二氯苄基)-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-羧酸、
70)2-(3，4-二甲氧基苄基)-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-羧酸、
71)2-(2-甲氧基苄基)-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-羧酸、
72)2-(3-甲氧基苄基)-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-羧酸、
73)2-(3-氯苄基)-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-羧酸、
74)4-氧代-2-(2-吡啶基甲基)-3，4-二氢喹唑啉-6-羧酸、
75)4-氧代-2-(3-吡啶基甲基)-3，4-二氢喹唑啉-6-羧酸、
76)4-氧代-2-(2-噻吩基甲基)-3，4-二氢喹唑啉-6-羧酸、
77)2-苄基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-5-羧酸、
78)2-(3，4-二氯苄基)-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-5-羧酸、
79)2-(3，4-二甲氧基苄基)-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-5-羧酸、
80)2-(2-二甲氧基苄基)-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-5-羧酸、
81)2-(3-甲氧基苄基)-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-5-羧酸、
82)2-(3-氯苄基)-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-5-羧酸、
83)4-氧代-2-(2-吡啶基甲基)-3，4-二氢喹唑啉-5-羧酸、
84)4-氧代-2-(3-吡啶基甲基)-3，4-二氢喹唑啉-5-羧酸、
85)4-氧代-2-(2-噻吩基甲基)-3，4-二氢喹唑啉-5-羧酸、
86)2-苄基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-8-羧酸、
87)2-(3，4-二氯苄基)-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-8-羧酸、
88)2-(3，4-二甲氧基苄基)-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-8-羧酸、
89)2-(2-甲氧基苄基)-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-8-羧酸、
90)2-(3-甲氧基苄基)-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-8-羧酸、
91)2-(3-氯苄基)-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-8-羧酸、
92)4-氧代-2-(2-吡啶基甲基)-3，4-二氢喹唑啉-8-羧酸、
93)4-氧代-2-(3-吡啶基甲基)-3，4-二氢喹唑啉-8-羧酸、
94)4-氧代-2-(2-噻吩基甲基)-3，4-二氢喹唑啉-8-羧酸、
95)4-氧代-2-苯乙基-3，4-二氢喹唑啉-7-羧酸、
96)2-(3，4-二氯苯乙基)-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-7-羧酸、
97)2-(3，4-二甲氧基苯乙基)-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-7-羧酸、
98)2-(2-甲氧基苯乙基)-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-7-羧酸、
99)2-(3-甲氧基苯乙基)-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-7-羧酸、
100)2-(3-氯苯乙基)-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-7-羧酸、
101)4-氧代-2-[2-(2-吡啶基)乙基]-3，4-二氢喹唑啉-7-羧酸、
102)4-氧代-2-[2-(3-吡啶基)乙基]-3，4-二氢喹唑啉-7-羧酸、
103)4-氧代-2-[2-(2-噻吩基)乙基]-3，4-二氢喹唑啉-7-羧酸、
104)4-氧代-2-(3-苯基丙基)-3，4-二氢喹唑啉-7-羧酸、
105)2-[3-(3，4-二甲氧基苯基)丙基]-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-7-羧酸、
106)2-[3-(2-甲氧基苯基)丙基]-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-7-羧酸、
107)2-[3-(3-甲氧基苯基)丙基]-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-7-羧酸、
108)2-[3-(3-氯苯基)丙基]-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-7-羧酸、
109)4-氧代-2-[3-(2-吡啶基)丙基]-3，4-二氢喹唑啉-7-羧酸、
110)4-氧代-2-[3-(3-吡啶基)丙基]-3，4-二氢喹唑啉-7-羧酸、
111)4-氧代-2-[3-(2-噻吩基)丙基]-3，4-二氢喹唑啉-7-羧酸等。
本发明的式(I)的化合物还可以是盐的形式，其盐的例子有：钠盐、钾盐、锂盐等碱金属盐；钙盐、镁盐等碱土金属盐；与三乙胺、二环己胺、吡咯烷、吗啉、吡啶等有机碱的盐；铵盐等。上述盐中特别优选制药学上可接受的盐。
根据本发明，例如可以利用下述方法(a)制备上述式(I)的化合物。需要说明的是，关于反应条件等细节，希望参照后述制备例1和实施例1。
方法(a)：上述式(I)的化合物、即下述式(I)
(式中，R1和n具有上述含义)
所示的喹唑啉衍生物，例如可以通过使式(II)
Figure A200780029649D00102
(式中，R和R’分别独立表示C1-6烷基)
的氨茴酸衍生物与式(III)
R1-(CH2)n-CN   (III)
(式中，R1和n具有上述含义)
的腈化合物反应，将得到的下述式(IV)
Figure A200780029649D00111
(式中，R1、n和R具有上述含义)
的化合物中的喹唑啉环上的酯水解来进行制备。
上述方法(a)中，式(II)的氨茴酸衍生物与式(III)的腈化合物反应通常可以在惰性溶剂中，例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等酰胺类；甲醇、乙醇、异丙醇等醇类；四氢呋喃、二噁烷等醚类等中，在盐酸、氢溴酸、对甲苯磺酸等酸催化剂的存在下，在-20℃至反应混合物的回流温度、优选0～80℃范围内的温度下进行。
相对于式(II)的化合物，式(III)的腈化合物的使用比例没有特别限定，但通常每1摩尔式(II)的化合物，式(III)的腈化合物在至少1摩尔、优选1.05～5摩尔、进一步优选1.2～2摩尔的范围内使用较为适宜。另外，每1摩尔式(II)的化合物，上述酸催化剂可以在约0.2～约50摩尔的范围内使用。
所得上述式(IV)的化合物中喹唑啉环上的酯的水解可以按照其本身已知的方法、例如在甲醇、乙醇等醇类中加入了水的混合溶剂中，式(IV)的化合物在悬浮或溶解的状态下，在氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾等碱类的存在下，在0℃至反应混合物的回流温度、优选室温至反应混合物的回流温度的范围内的温度下进行。相对于式(IV)的化合物，碱类的使用比例没有特别限定，但通常每1摩尔式(IV)的化合物，碱类可以在约1～20摩尔的范围内使用。
在上述方法(a)的反应中，用作起始原料的上述式(II)的氨茴酸衍生物，其大部分为已知化合物，商业上可以容易地获取，另外即使是新型化合物，也可以由已知化合物容易地合成。
另外，在上述方法(a)的反应中，用作起始原料的上述式(III)的腈化合物，其大部分也是已知化合物，但即使是新型化合物，也可以按照已知的合成方法、例如参考文献：SYNTHESIS，1980，150-151或Bioorg.Med.Chem.Lett.，2002(12)，1275-1278中记载的方法容易地合成。
上述方法(a)中生成的本发明的式(I)的化合物，可以利用其本身已知的方法、例如重结晶、柱层析法、薄层色谱法等方法，自反应混合物中分离、纯化。
本发明所提供的式(I)所示的喹唑啉衍生物或其盐具有优异的PDE9抑制作用，可用作用于治疗、处置与PDE9所引起的cGMP的分解相关的疾病(PDE相关疾病)、例如膀胱过度活动症、尿频/尿失禁、前列腺肥大症所伴随的排尿障碍、神经源性膀胱、间质性膀胱炎、尿路结石、前列腺肥大症、勃起障碍、认知障碍、神经障碍、阿尔茨海默病、肺高血压症、慢性阻塞性肺疾患、缺血性心脏病、高血压、心绞痛、心肌梗塞、动脉硬化、血栓症、栓塞症、I型糖尿病、II型糖尿病等的药物。
另外，在本发明所提供的式(I)所示的喹唑啉衍生物或其盐中，除PDE9抑制作用外还兼具轻度的PDE5抑制作用的化合物，该化合物被期待着发挥基于其PDE5抑制作用的作用效果。
本发明的式(I)的化合物或其盐所具有的PDE9抑制作用和PDE5抑制作用可以通过以下所述的实验来显示。
(1)PDE9抑制作用的测定：
1)人重组PDE9蛋白的制备
根据GenBank数据库中登录的hs PDE9A1的核苷酸序列(检索号：AF048837)，以下述序列(アマシヤム·フアルマシア·バイオテク社)为引物，以人前列腺MATCHMAKER cDNA文库(CLONTECH社)作为模板DNA，使用Pfu Turbo DNA聚合酶(STRATAGENE社)，利用以下条件的聚合酶链反应扩增hs PDE9A1片段。
hPDE9-5A引物：CCTAGCTAGCCACCATGGGATCCGGCTCCTCC
hPDE9-3A引物：TTTTCCTTTTGCGGCCGCTTATTAGGCACAGTCTCCTTCACTG
PCR条件：[95℃、5分钟]×1循环、[(95℃、1分钟)，(58℃、2分钟)，(72℃、3分钟)]×25循环、[72℃、10分钟]×1循环。
所得hs PDE9A1片段经NheI和NotI进行限制酶处理后，插入pcDNA3.1(+)表达载体(Invitrogen社)中，形成人PDE9表达载体。
大量培养转化了人PDE9表达载体的大肠杆菌，得到大量人PDE9表达载体，将其用LIPOFECTAMINE 2000试剂(GIBCO社)瞬时导入COS-1细胞中。将该细胞在冰冷却的缓冲液A(40mmol/L Tris-HClpH7.5、15mmol/L苄脒、15mmol/L 2-巯基乙醇、1μg/mL胃酶抑素A、1μg/mL亮肽素、5mmol/L EDTA)中匀浆，4℃下以14,000×g离心10分钟，之后分离收集上清，得到人重组PDE9蛋白溶液。
2)PDE9抑制作用的测定
冰冷却下向150μL含有33.3nmol/L浓度的[3H]-cGMP(比活性＝244.2GBq/mmol)的缓冲B(70mmol/L Tris-HCl pH7.5、16.7mmol/LMgCl2、33.3nmol/L[3H]-cGMP)溶液中加入50μL评价化合物溶液(将化合物溶于DMSO中，用蒸馏水稀释使DMSO的浓度达到5％的溶液)和50μL将上述制备的PDE9蛋白溶液用缓冲液C(40mmol/L Tris-HClpH7.5、15mmol/L苄脒、15mmol/L 2-巯基乙醇、1μg/mL胃酶抑素A、1μg/mL亮肽素)稀释至1,500倍的溶液。将该混合溶液在30℃下温浴30分钟，之后在沸水中加热90秒使PDE9的酶反应停止。接下来，恢复至室温，加入50μL蛇毒(SIGMA社：1mg/mL)，在30℃下温浴10分钟，从而将先前的反应中生成的[3H]-5’-GMP转化为[3H]-鸟苷。使该反应液通过填充有1mL经0.5mol/L盐酸活化的阳离子交换树脂(Bio-RadAG50W-X4树脂，网目大小200-400)的柱，用12mL蒸馏水洗脱分离未反应基质([3H]-cGMP)，之后用3mL3mol/L的氨水洗脱[3H]-鸟苷，用液体闪烁计数器测定放射活性。
评价化合物的PDE9抑制率可通过下式算出。
Figure A200780029649D00131
评价化合物相对于PDE9的IC50值可以由各种浓度下的抑制率求得。各受试化合物的抑制率或IC50值见后述表A。
(2)PDE5抑制作用的测定：
1)人重组PDE5蛋白的制备
根据GenBank数据库中登记的hs PDE5A1的核苷酸序列(检索号：NM-001083)，以下述序列(SIGMA GENOSYS社)为引物，以人前列腺MATCHMAKER cDNA文库(CLONTECH社)作为模板DNA，使用KDD plus DNA聚合酶(TOYOBO社)，利用以下条件的聚合酶链反应(PCR)扩增hs PDE5A1片段。
hPDE5-5’E引物：CGGAATTCCAACCATGGAGCGGGC
hPDE5-3’引物：GCTCTAGATCAGTTCCGCTTGGCCTGG
PCR条件：[94℃、2分钟]×1循环、[(94℃、30秒)，(65℃、30秒)，(68℃、3分钟)]×25循环、[68℃、6分钟]×1循环。
所得hs PDE5A1片段经XBaI和EcoRI进行限制酶处理后，插入pcDNA3.1(+)表达载体(Invitrogen社)中，形成人PDE5表达载体。
大量培养转化了人PDE5表达载体的大肠杆菌，得到大量人PDE5表达载体，将其用LIPOFECTAMINE 2000试剂(GIBCO社)瞬时导入COS-1细胞中。将该细胞在冰冷却的缓冲液A中匀浆，4℃下以14,000×g离心10分钟，之后分离收集上清，得到人重组PDE5蛋白溶液。
2)PDE5抑制作用的测定
利用与上述PDE9抑制作用的测定相同的方法测定评价化合物的PDE5抑制活性，算出其抑制率，求出各化合物相对于PDE5的IC50值。其结果与对PDE9的抑制作用一并见下述表A。
表A
Figure A200780029649D00151
于是，本发明的式(I)表示的喹唑啉衍生物或其盐作为PDE9抑制剂或兼具轻度的PDE5抑制作用的PDE9抑制剂，用于人、其它哺乳动物的PDE9相关疾病的治疗、处置等，可以口服或非口服给药(例如肌注、静注、直肠给药、经皮给药等)。在此，由于抑制PDE5时尿道松弛，所以在本发明的化合物兼具轻度的PDE5抑制作用的情况下，期待其还具有降低残尿量的作用。
可以将本发明的药物与无毒性的添加剂一起调制成固体形态(例如片剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、颗粒剂、散剂、细粒剂、丸剂、糖锭片等)、半固体形态(例如栓剂、软膏等)或液体形态(例如注射剂、乳剂、悬浮液、洗剂、喷雾剂等)任一种制剂形态后使用。作为能够用于上述制剂的无毒性的添加剂，其例子有：淀粉、明胶、葡萄糖、乳糖、果糖、麦芽糖、碳酸镁、滑石粉、硬脂酸镁、甲基纤维素、羧甲基纤维素或其盐、阿拉伯胶、聚乙二醇、对羟基苯甲酸烷基酯、糖浆、乙醇、丙二醇、凡士林、碳蜡、甘油、氯化钠、亚硫酸钠、磷酸钠、枸橼酸等。该药物还可以含有治疗学上有用的其它药物。
该药物中，式(I)化合物的含量根据其剂型、给药形式等而不同，当剂型为固体和半固体形态时，通常可以含有0.1～50％(重量)的式(I)化合物；当剂型为液体形态时，通常可以含有0.05～10％(重量)浓度的式(I)化合物。
式(I)化合物的给药量可以根据作为对象的以人为首的恒温动物的种类、作为对象的疾病的种类、给药途径、症状的轻重、医师的诊断等广泛地改变，但通常每天可以为0.01～5mg/kg、优选0.02～2mg/kg的范围内。但是，根据上述患者的症状的轻重、医师的诊断等，当然可以给予少于上述范围的下限的量或多于上限的量。可以将上述给药量按1天1次或分成数次给药。
实施例
以下，利用制备例、实施例和制剂例来进一步具体说明本发明。
制备例1
2-(3-氯苄基)-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-7-羧酸甲酯
将628mg氨基对苯二甲酸二甲酯、546mg 3-氯苯基乙腈和15mL4N的氯化氢二噁烷溶液的混合物在室温下搅拌7小时。再于30℃下搅拌63小时、70℃下搅拌25小时，之后加入冰，再加入7mL 25％的氨水，过滤收集析出的晶体，依次用水、乙醚、氯仿清洗。加热下通风干燥，得到670mg标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)：3.91(3H，s)，3.99(2H，s)，7.3-7.4(3H，m)，7.4-7.5(1H，m)，7.96(1H，dd，J＝1.4，8.3Hz)，8.08(1H，d，J＝1.4Hz)，8.19(1H，d，J＝8.3Hz)，12.61(1H，br s)。
MS(m/z)：327(M+-1)。
制备例2
2-(3，4-二氯苄基)-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-7-羧酸甲酯
将420mg氨基对苯二甲酸二甲酯和446mg 3，4-二氯苯基乙腈加入10mL 4N的氯化氢二噁烷溶液中，搅拌约2天。加入冰，用25％的氨水调节至pH8～9。过滤收集析出的晶体，用水清洗，之后将粗结晶溶于氯仿-乙酸乙酯(1:1)的混合溶剂中，滤去不溶物后浓缩溶液。残余物用硅胶柱层析(己烷:乙酸乙酯＝4:1)进行纯化，得到253mg标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)：3.91(3H，s)，4.00(2H，s)，7.3-7.4(1H，m)，7.59(1H，d，J＝8.4Hz)，7.68(1H，d，J＝2.2Hz)，7.96(1H，d，J＝8.4Hz)，8.06(1H，s)，8.19(1H，d，J＝8.4Hz)。
MS(m/z)：363(M++2)，361(M+，基峰)。
制备例3
2-(3，4-二甲氧基苄基)-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-7-羧酸甲酯
进行与制备例2相同的操作，得到标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)：3.71(3H，s)，3.75(3H，s)，3.87(2H，s)，3.91(3H，s)，6.8-6.9(2H，m)，7.04(1H，s)，7.94(1H，d，J＝8.1Hz)，8.10(1H，s)，8.18(1H，d，J＝8.4Hz)。
MS(m/z)：354(M+，基峰)。
制备例4
2-(2-甲氧基苄基)-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-7-羧酸甲酯
进行与制备例2相同的操作，得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，δ)：3.98(3H，s)，3.99(3H，s)，4.08(2H，s)，6.9-7.1(2H，m)，7.3-7.4(2H，m)，8.0-8.1(1H，m)，8.26(1H，d，J＝8.4Hz)，8.38(1H，d，J＝1.5Hz)，9.53(1H，br s)。
MS(m/z)：324(M+)，293(基峰)。
制备例5
2-(3-甲氧基苄基)-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-7-羧酸甲酯
进行与制备例2相同的操作，得到标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)：3.72(3H，s)，3.90(3H，s)，3.91(2H，s)，6.7-6.9(1H，m)，6.94(1H，d，J＝7.8Hz)，6.97(1H，d，J＝2.0Hz)，7.22(1H，t，J＝7.1Hz)，7.9-8.0(1H，m)，8.09(1H，d，J＝1.5Hz)，8.17(1H，d，J＝8.3Hz)，12.56(1H，br s)。
MS(m/z)：324(M+)，323(基峰)。
制备例6
4-氧代-2-(2-吡啶基甲基)-3，4-二氢喹唑啉-7-羧酸甲酯
进行与制备例2相同的操作，得到标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)：3.89(3H，s)，4.17(2H，s)，7.2-7.3(1H，m)，7.43(1H，d，J＝7.8Hz)，7.7-7.8(1H，m)，7.94(1H，dd，J＝2.0，8.3Hz)，8.04(1H，d，J＝1.5Hz)，8.20(1H，d，J＝8.3Hz)，8.47(1H，dd，J＝1.0，4.9Hz)，12.57(1H，br s)。
MS(m/z)：295(M+)，294(基峰)。
制备例7
4-氧代-2-(3-吡啶基甲基)-3，4-二氢喹唑啉-7-羧酸甲酯
进行与制备例2相同的操作，得到标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)：3.94(3H，s)，4.01(2H，s)，7.35(1H，dd，J＝4.9，7.8Hz)，7.7-7.8(1H，m)，7.94(1H，dd，J＝1.5，8.3Hz)，8.05(1H，d，J＝1.5Hz)，8.18(1H，d，J＝8.3Hz)，8.4-8.5(1H，m)，8.60(1H，d，J＝2.4Hz)，12.64(1H，br s)。
MS(m/z)：295(M+)，294(基峰)。
制备例8
4-氧代-2-(2-噻吩基甲基)-3，4-二氢喹唑啉-7-羧酸甲酯
进行与制备例2相同的操作，得到标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)：3.90(3H，s)，4.16(2H，s)，6.97(1H，dd，J＝3.4，4.9Hz)，7.0-7.1(1H，m)，7.39(1H，dd，J＝1.0，5.4Hz)，7.9-8.0(1H，m)，8.10(1H，d，J＝1.5Hz)，8.19(1H，d，J＝8.3Hz)，12.61(1H，br s)。
MS(m/z)：300(M+，基峰)。
制备例9
2-(3-氯苄基)-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-7-羧酸甲酯
将160mg制备例1中合成的2-(3-氯苄基)-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-7-羧酸甲酯、65mg碳酸钾、20mL乙腈和67mg甲基碘的混合物加热回流2小时。再追加20mg甲基碘，加热回流1小时。放置冷却后减压浓缩，加入10mL水，用60mL乙酸乙酯萃取。有机层用10mL饱和食盐水清洗，并用硫酸镁干燥、减压浓缩后，残余物用硅胶柱层析(己烷:乙酸乙酯＝2:1)进行纯化，得到130mg标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，δ)：3.52(3H，s)，3.98(3H，s)，4.23(2H，s)，7.1-7.4(4H，m)，8.08(1H，dd，J＝1.5，8.2Hz)，8.32(1H，d，J＝8.2Hz)，8.38(1H，d，J＝1.5Hz)。
MS(m/z)：341(M+-1，基峰)。
实施例1
2-(3-氯苄基)-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-7-羧酸
将336mg制备例1中合成的2-(3-氯苄基)-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-7-羧酸甲酯、3.0mL 1N的氢氧化钠水溶液和6mL乙醇的混合物加热回流2.5小时。放置冷却反应液后加入3.0mL 1N的盐酸和5mL水，过滤收集析出的晶体。将晶体水洗后加热下通风干燥，得到300mg标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)：3.99(2H，s)，7.3-7.4(3H，m)，7.4-7.5(1H，m)，7.95(1H，dd，J＝1.4，8.3Hz)，8.07(1H，d，J＝1.4Hz)，8.17(1H，d，J＝8.3Hz)，12.58(1H，br s)，13.40(1H，br s)。
MS(m/z)：313(M+-1)。
实施例2
2-(3，4-二氯苄基)-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-7-羧酸
Figure A200780029649D00202
将100mg制备例2中合成的2-(3，4-二氯苄基)-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-7-羧酸甲酯、0.5mL 1N的氢氧化钠水溶液和1mL水的混合物加热回流约3小时。冷却后加入1N的盐酸使之成为酸性，之后过滤收集析出物，进行干燥，得到99mg标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)：3.99(2H，s)，7.38(1H，dd，J＝2.4，8.3Hz)，7.59(1H，d，J＝8.3Hz)，7.68(1H，d，J＝2.0Hz)，7.9-8.0(1H，m)，8.05(1H，d，J＝1.5Hz)，8.17(1H，d，J＝8.3Hz)，12.56(1H，br s)，13.41(1H，br s)。
MS(m/z)：349(M++2)，347(M+，基峰)。
实施例3
2-(3，4-二甲氧基苄基)-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-7-羧酸
Figure A200780029649D00211
使用制备例3中合成的2-(3，4-二甲氧基苄基)-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-7-羧酸甲酯，进行与实施例2相同的操作，得到标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d8，δ)：3.70(3H，s)，3.74(3H，s)，3.86(2H，s)，6.8-7.0(2H，m)，7.04(1H，s)，7.9-8.0(1H，m)，8.06(1H，d，J＝1.1Hz)，8.09(1H，d，J＝8.3Hz)，12.43(1H，br s)。
MS(m/z)：340(M+，基峰)。
实施例4
2-(2-甲氧基苄基)-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-7-羧酸
Figure A200780029649D00212
使用制备例4中合成的2-(2-甲氧基苄基)-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-7-羧酸甲酯，进行与实施例2相同的操作，得到标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)：3.75(3H，s)，3.93(2H，s)，6.89(1H，dt，J＝0.8，7.4Hz)，6.98(1H，d，J＝8.1Hz)，7.1-7.2(1H，m)，7.2-7.3(1H，m)，7.91(1H，dd，J＝1.6，8.1H2)，7.97(1H，d，J＝1.2Hz)，8.17(1H，d，J＝8.1Hz)，12.42(1H，br s)，13.34(1H，br s)。
MS(m/z)：310(M+)，279(基峰)。
实施例5
2-(3-甲氧基苄基)-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-7-羧酸
Figure A200780029649D00221
使用制备例5中合成的2-(3-甲氧基苄基)-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-7-羧酸甲酯，进行与实施例2相同的操作，得到标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)：3.72(3H，s)，3.90(2H，s)，6.8-6.9(1H，m)，6.94(1H，d，J＝7.7Hz)，6.9-7.0(1H，m)，7.22(1H，t，J＝7.9Hz)，7.92(1H，dd，J＝1.5，8.3Hz)，8.07(1H，d，J＝1.5Hz)，8.15(1H，d，J＝8.3Hz)，12.53(1H，br s)，13.37(1H，br s)。
MS(m/z)：310(M+)，309(基峰)。
实施例6
4-氧代-2-(2-吡啶基甲基)-3，4-二氢喹唑啉-7-羧酸
Figure A200780029649D00222
使用制备例6中合成的4-氧代-2-(2-吡啶基甲基)-3，4-二氢喹唑啉-7-羧酸甲酯，进行与实施例2相同的操作，得到标题化合物。
MS(m/z)：281(M+)，280(基峰)。
实施例7
4-氧代-2-(3-吡啶基甲基)-3，4-二氢喹唑啉-7-羧酸
Figure A200780029649D00231
使用制备例7中合成的4-氧代-2-(3-吡啶基甲基)-3，4-二氢喹唑啉-7-羧酸甲酯，进行与实施例2相同的操作，得到标题化合物。
MS(m/z)：281(M+)，280(基峰)。
实施例8
4-氧代-2-(2-噻吩基甲基)-3，4-二氢喹唑啉-7-羧酸
Figure A200780029649D00232
使用制备例8中合成的4-氧代-2-(2-噻吩基甲基)-3，4-二氢喹唑啉-7-羧酸甲酯，进行与实施例2相同的操作，得到标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)：4.15(2H，s)，6.9-7.0(1H，m)，7.0-7.1(1H，m)，7.3-7.4(1H，m)，7.9-8.0(1H，m)，8.08(1H，d，J＝1.1Hz)，8.18(1H，d，J＝8.3Hz)，12.57(1H，br s)，13.38(1H，br s)。
MS(m/z)：286(M+，基峰)。
参考例1
2-(3-氯苄基)-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-7-羧酸
使用制备例9中合成的2-(3-氯苄基)-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-7-羧酸甲酯，进行与实施例1相同的操作，得到标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)：3.51(3H，s)，4.34(2H，s)，7.2-7.5(4H，m)，7.98(1H，dd，J＝1.4，8.5Hz)，8.05(1H，d，J＝1.4Hz)，8.22(1H，d，J＝8.5Hz)，13.43(1H，br s)。
MS(m/z)：327(M+-1，基峰)。
制剂例1：片剂
Figure A200780029649D00241
将活性成分粉碎至70μm以下的粒度，向其中加入淀粉、乳糖和羧甲基纤维素钙，充分混合。向上述混合粉末中加入10％的淀粉浆，搅拌混合，制粒。干燥后整粒使粒径达到1000μm左右，向其中混合骨石粉和硬脂酸镁，进行压片。

Claims (8)

1.式(I)所示的喹唑啉衍生物或其盐：
Figure A200780029649C00021
式中，R1表示根据情况可被选自卤原子、C1-6烷基、含1～6个卤原子的C1-6卤代烷基和C1-6烷氧基的1～3个取代基取代的苯基或芳族杂环基；n为1～3的整数。
2.权利要求1所述的喹唑啉衍生物或其盐，其中R1表示根据情况可被选自卤原子、C1-6烷基、含1～6个卤原子的C1-6卤代烷基和C1-6烷氧基的1～3个取代基取代的苯基。
3.权利要求1或2所述的喹唑啉衍生物或其盐，其中n为1。
4.PDE9抑制剂，其特征在于：含有权利要求1～3中任一项所述的喹唑啉衍生物或其盐作为有效成分。
5.药学组合物，该组合物是含有权利要求1～3中任一项所述的喹唑啉衍生物或其盐以及制药学上可接受的载体而形成的。
6.膀胱过度活动症、尿频、尿失禁、前列腺肥大症所伴随的排尿障碍、神经源性膀胱、间质性膀胱炎、尿路结石、前列腺肥大症、勃起障碍、认知障碍、神经障碍、阿尔茨海默病、肺高血压症、慢性阻塞性肺疾患、缺血性心脏病、高血压、心绞痛、心肌梗塞、动脉硬化、血栓症、栓塞症、I型糖尿病或II型糖尿病的处置剂，其特征在于：含有权利要求1～3中任一项所述的喹唑啉衍生物或其盐作为有效成分。
7.人或其他哺乳动物的PDE9相关疾病的治疗或处置方法，其特征在于：给予权利要求1～3中任一项所述的喹唑啉衍生物或其盐。
8.权利要求1～3中任一项所述的喹唑啉衍生物或其盐在PDE9相关疾病的治疗或处置中的应用。
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