JP2013501749A - ヘテロ環式ヒドラゾン化合物および癌および炎症の処置のためのそれらの使用 - Google Patents

Abstract

本発明は、式(Ｉ)：

〔式中、置換基は明細書に定義したとおりである。〕
の化合物およびその塩；ヒトまたは動物の、特にｃ−Ｍｅｔチロシンキナーゼ仲介疾患または状態に関連した処置に使用するための、式(Ｉ)の化合物；かかる疾患の処置用医薬の製造のための式(Ｉ)の化合物の使用；式(Ｉ)の化合物を、場合により組合せパートナーの存在下に含む、医薬組成物、および式(Ｉ)の化合物の製造方法に関する。

Description

本発明は、二環式の式(Ｉ)の化合物およびその塩、ヒトまたは動物を処置するための、特に増殖性疾患に関連した、かかる化合物の使用、かかる化合物を含む医薬組成物、式(Ｉ)の化合物を含む組合せ、およびかかる化合物の製造方法に関する。

ここでｃ−Ｍｅｔと呼ぶ肝細胞増殖因子受容体は、種々の悪性腫瘍において過発現しているおよび／または遺伝的に改変されていることが示されている受容体チロシンキナーゼであり、特に、遺伝子増幅および多数のｃ−Ｍｅｔ変異が種々の固形腫瘍で見られる(例えばＷＯ２００７／１２６７９９参照)。さらに、受容体チロシンキナーゼｃ−Ｍｅｔは胚形成および組織再生を伴う移動、侵襲および形態形成の過程に関与する。Ｃ−ｍｅｔはまた転移の過程にも関与する。ｃ−Ｍｅｔが腫瘍病因に役割を有することを示すいくつかの証拠がある。ｃ−Ｍｅｔの機能獲得型生殖系列変異は、遺伝性乳頭状腎細胞癌(ＰＲＣＣ)の発症に関係する。ｃ−Ｍｅｔの増幅または変異はまた散発形態のＰＲＣＣ、頭頚部扁平上皮細胞癌、胃癌、膵臓癌および肺癌でも報告されている。かかる変異はまた、数例(selected instances)で、腫瘍をｃ−Ｍｅｔに依存性とするおよび／または他の標的療法に耐性とすることが示されている。高レベルのｃ−Ｍｅｔは、その独特なリガンドＨＧＦ／ＳＦと共に、多くの臨床的に関連する腫瘍で高頻度で観察される。発現の増加と、疾患進行、転移および患者死亡率の相関が、膀胱癌、乳癌癌、扁平上皮細胞癌および胃癌ならびに平滑筋肉腫および神経膠芽腫を含む数種の癌で報告されている。

ＷＯ２００８／００８５３９は、ＨＧＦ仲介疾患の処置に有用なある種の縮合ヘテロ環誘導体を開示する。ＷＯ２００７／０１３６７３は、免疫抑制剤として有用なＬｃｋ阻害剤としての縮合ヘテロ環誘導体を開示する。ＥＰ０４９０５８７は、アンギオテンシンIIアンタゴニストとして有用なある種のピラゾロピリミジン類を開示する。これらの刊行物の開示を、引用により本明細書に包含させる。

本発明の目的は、ｃ−Ｍｅｔを調節する、特に阻害するさらなる化合物を提供することである。ここに記載する式(Ｉ)の化合物がｃ−Ｍｅｔの阻害剤であり、多くの治療適応を有することが本発明により判明した。例えば、式(Ｉ)の化合物はｃ−Ｍｅｔ活性に依存する疾患、特に固形腫瘍またはそれ由来の転移の処置における使用に適する。ｃ−Ｍｅｔ阻害を介して、本発明の化合物はまた例えば感染が原因の、例えば炎症状態の処置のための抗炎症剤としても有用である。

好ましくは、本発明の化合物は代謝的に安定であり、好ましい薬物動態学的特性を有し、非毒性であり、少ない副作用が証明される。加えて、好ましい本発明の化合物は、安定であり、非吸湿性であり、かつ製剤が容易である物理的形態で存在する。本発明の好ましい面は、先行技術の化合物の活性を超える活性を有する式(Ｉ)の化合物に関する。本発明の他の好ましい面は、良好なキナーゼ選択性を有する式(Ｉ)の化合物に関する。

本発明は、式(Ｉ)

〔式中、
ＹはＣまたはＮであり；
ＸはＣＨまたはＮであり；
ＢはＣＨまたはＮであり；
Ａは次のとおりの環であり；
ＸがＣＨであり、ＢがＮであるとき、環Ａは環Ａｉまたは環Ａii

であり；
ＸがＮであり、ＢがＮであるとき、環ＡはＡiii

であり；そして
ＸがＮであり、ＢがＮであるか、またはＸがＮであり、ＢがＣＨであるとき、環ＡはＡｉ

であり；

Ｒ^１はｉ、iiおよびiii：

から選択される基であり、ここで、
Ｒ^５はヘテロアリール^１であり；
Ｒ^６は水素、重水素、ＯＨ、メチルまたはハロであり；
Ｒ^７は水素、重水素、ハロ、または(Ｃ_１−Ｃ_３)アルキルであり、該(Ｃ_１−Ｃ_３)アルキルは場合によりＯＨおよびハロから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
またはＲ^６およびＲ^７は、それらが結合している炭素と一体となってシクロプロピルを形成し、該シクロプロピルは場合によりメチルで置換されていてよく；
ｎは０、１または２であり；
Ｒ^２は水素、ＮＨ_２、または(Ｃ_１−Ｃ_４)アルキルであり、該(Ｃ_１−Ｃ_４)アルキルは、場合によりＯＨ、ＮＨ_２およびハロから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
Ｒ^３は水素、−ＣＯＮＨ_２、−ＣＯＮＨ(Ｃ_１−Ｃ_４)アルキル、−ＣＯＮＨフェニル(該ＣＯＮＨフェニルのフェニルは場合により１個以上のハロで置換されていてよい)、−(Ｃ_１−Ｃ_４)アルキル、−ＣＯ(Ｃ_１−Ｃ_４)アルキル、−ＣＯ_２(Ｃ_１−Ｃ_４)アルキル、フェニル、ヘテロアリール^２、−ＣＯヘテロアリール^２、−ＣＳＮＨ_２、−ＣＳＮＨ(Ｃ_１−Ｃ_４)アルキル、−ＣＳＮＨベンジル、−ＳＯ_２(Ｃ_１−Ｃ_４)アルキルまたは−ＣＯＣＨ_２ヘテロシクリル^１であり、該ヘテロシクリル^１は場合により(Ｃ_１−Ｃ_３)アルキルで置換されていてよく；
Ｒ^４は水素または(Ｃ_１−Ｃ_３)アルキルであるか；
またはＲ^３およびＲ^４は、それらが結合している窒素と一体となって、Ｒ^３およびＲ^４が結合している１個の環Ｎ原子を含み、場合によりＮ、ＯおよびＳから独立して選択されるさらに１個の環ヘテロ原子を含んでよい、５員または６員の飽和または部分的に不飽和の単環基を形成し、該単環基は１個または２個の＝Ｏ置換基で置換されている。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩。

次の一般的定義を、特にことわらない限り本明細書において適用すべきである：
“本発明の化合物”、または“本発明の化合物群”、または“１個の本発明の化合物”は、ここに記載する１個または複数個の式(Ｉ)の化合物を意味する。

ここで使用する用語“含む”、“包含する”および“含有する”は、その開放的、非限定的意味で使用する。

複数表現(例えば化合物群、塩類)が使用されているとき、これはまた単数(例えば１個の化合物、１個の塩)を含む。“１個の化合物”は(例えば医薬製剤において)１個を超える式(Ｉ)の化合物(またはその塩)が存在することを除外しない。

“処置”は、疾患、障害または状態の予防的(防止的)および治療的処置ならびに進行遅延を含む。

１個を超える炭素原子を有する全ての非環状炭素含有基または部分は直鎖または分枝である。“アルキル”は、直鎖または分枝鎖アルキル基を意味する。例えば、(Ｃ_１−Ｃ_４)アルキルはメチル、エチル、ｎ−またはイソプロピル、およびｎ−、イソ−、ｓｅｃ−またはｔｅｒｔ−ブチルを含む。

“ヘテロアリール^１”は、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１個、２個、３個または４個の環ヘテロ原子を含む９員または１０員の、不飽和または部分的不飽和の二環基を意味し、ここで、環Ｓ原子の総数は１個を超えず、環Ｏ原子の総数は１個を超えない。

ヘテロアリール^１は、場合によりハロ、ＯＨ、および(Ｃ_１−Ｃ_３)アルキル(該(Ｃ_１−Ｃ_３)アルキルは場合によりＯＨおよびハロから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよい)から独立して選択される１個以上の置換基、好ましくは１個、２個または３個の置換基で置換されていてよい。

ヘテロアリール^１の具体例は、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、１,５−ナフチリジニル、１,６−ナフチリジニル、１,７−ナフチリジニル、１,８−ナフチリジニル、２,６−ナフチリジニル、２,７−ナフチリジニル、ピリド[３,２−ｄ]ピリミジニル、ピリド[４,３−ｄ]ピリミジニル、ピリド[３,４−ｄ]ピリミジニル、ピリド[２,３−ｄ]ピリミジニル、ピリド[２,３−ｂ]ピラジニル、ピリド[３,４−ｂ]ピラジニル、ピリミド[５,４−ｄ]ピリミジニル、ピラジノ[２,３−ｂ]ピラジニル、ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、インダゾイル、ベンゾトリアゾリル、ピロロ[２,３−ｂ]ピリジニル、ピロロ[２,３−ｃ]ピリジニル、ピロロ[３,２−ｃ]ピリジニル、ピロロ[３,２−ｂ]ピリジニル、イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジニル、イミダゾ[４,５−ｃ]ピリジニル、ピラゾロ[４,３−ｄ]ピリジニル、ピラゾロ[４,３−ｃ]ピリジニル、ピラゾロ[３,４−ｃ]ピリジニル、ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジニル、イソインドリル、インダゾリル、プリニル、インドーリジニル、イミダゾ[１,２−ａ]ピリジニル、イミダゾ[１,５−ａ]ピリジニル、ピラゾロ[１,５−ａ]ピリジニル、ピロロ[１,２−ｂ]ピリダジニルおよびイミダゾ[１,２−ｃ]ピリミジニル、およびこれらの部分的飽和相当物を含むが、これらに限定されない。

“ヘテロアリール^２”は、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１個、２個、３個または４個の環ヘテロ原子を含む５〜１０員の不飽和または部分的不飽和の単環式または二環基を意味し、ここで、環Ｓ原子の総数は１個を超えず、環Ｏ原子の総数は１個を超えない。ヘテロアリール^２は、場合によりハロ、ＯＨ、および(Ｃ_１−Ｃ_３)アルキル(該(Ｃ_１−Ｃ_３)アルキルは場合によりＯＨおよびハロから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよい)から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよい。ヘテロアリール^２の具体例は、ピロリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、１,２,３−トリアゾリル、１,３,４−トリアゾリル、１−オキサ−２,３−ジアゾリル、１−オキサ−２,４−ジアゾリル、１−オキサ−２,５−ジアゾリル、１−オキサ−３,４−ジアゾリル、１−チア−２,３−ジアゾリル、１−チア−２,４−ジアゾリル、１−チア−２,５−ジアゾリル、１−チア−３,４−ジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、アザキノキサリニル、フタラジニル、１,５−ナフチリジニル、１,６−ナフチリジニル、１,７−ナフチリジニル、１,８−ナフチリジニル、２,６−ナフチリジニル、２,７−ナフチリジニル、ピリド[３,２−ｄ]ピリミジニル、ピリド[４,３−ｄ]ピリミジニル、ピリド[３,４−ｄ]ピリミジニル、ピリド[２,３−ｄ]ピリミジニル、ピリド[２,３−ｂ]ピラジニル、ピリド[３,４−ｂ]ピラジニル、ピリミド[５,４−ｄ]ピリミジニル、ピラジノ[２,３−ｂ]ピラジニル、ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、インダゾイル、ベンゾトリアゾリル、ピロロ[２,３−ｂ]ピリジニル、ピロロ[２,３−ｃ]ピリジニル、ピロロ[３,２−ｃ]ピリジニル、ピロロ[３,２−ｂ]ピリジニル、イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジニル、イミダゾ[４,５−ｃ]ピリジニル、ピラゾロ[４,３−ｄ]ピリジニル、ピラゾロ[４,３−ｃ]ピリジニル、ピラゾロ[３,４−ｃ]ピリジニル、ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジニル、イソインドリル、インダゾリル、プリニル、インドーリジニル、イミダゾ[１,２−ａ]ピリジニル、イミダゾ[１,５−ａ]ピリジニル、ピラゾロ[１,５−ａ]ピリジニル、ピロロ[１,２−ｂ]ピリダジニルおよびイミダゾ[１,２−ｃ]ピリミジニル、および部分的飽和環状基、例えば３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、５,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、２Ｈ−ピラニル、１,２,３,４−テトラヒドロピリジニル、および１,２,５,６−テトラヒドロピリジニルを含むが、これらに限定されない。

“ヘテロシクリル^１”は、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１個または２個の環ヘテロ原子を含む５員または６員の飽和または部分的不飽和単環基を意味する。ヘテロシクリル^１の具体例は、３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、５,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、２Ｈ−ピラニル、１,２,３,４−テトラヒドロピリジニル、および１,２,５,６−テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、１,４−ジオキサニル、１,４−オキサチアニル、モルホリニル、１,４−ジチアニル、ピペラジニルおよび１,４−アザチアニルを含むが、これらに限定されない。

“ヘテロアリール^３”は、１個または２個の環Ｎヘテロ原子を含む、９員または１０員の、不飽和または部分的不飽和二環基を意味する。ヘテロアリール^３は、場合によりハロ、ＯＨ、および(Ｃ_１−Ｃ_３)アルキル(該(Ｃ_１−Ｃ_３)アルキルは場合によりＯＨおよびハロから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよい)から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよい。ヘテロアリール^３の具体例は、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、アザキナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、１,５−ナフチリジニル、１,６−ナフチリジニル、１,７−ナフチリジニル、１,８−ナフチリジニル、２,６−ナフチリジニル、２,７−ナフチリジニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、ピロロ[２,３−ｂ]ピリジニル、ピロロ[２,３−ｃ]ピリジニル、ピロロ[３,２−ｃ]ピリジニル、ピロロ[３,２−ｂ]ピリジニル、イソインドリル、インダゾリル、インドリニニル、イミダゾ[１,２−ａ]ピリジニル、イミダゾ[１,５−ａ]ピリジニル、ピラゾロ[１,５−ａ]ピリジニルおよびピロロ[１,２−ｂ]ピリダジニルを含むが、これらに限定されない。

ヘテロアリール^４は、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１個、２個、３個または４個の環ヘテロ原子を含む５員または６員の不飽和または部分的不飽和単環基を意味し、ここで、環Ｓ原子の総数は１を超えず、環Ｏ原子の総数は１を超えない。ヘテロアリール^４の具体例は、ピロリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、１,２,３−トリアゾリル、１,３,４−トリアゾリル、１−オキサ−２,３−ジアゾリル、１−オキサ−２,４−ジアゾリル、１−オキサ−２,５−ジアゾリル、１−オキサ−３,４−ジアゾリル、１−チア−２,３−ジアゾリル、１−チア−２,４−ジアゾリル、１−チア−２,５−ジアゾリル、１−チア−３,４−ジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、５,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、２Ｈ−ピラニル、１,２,３,４−テトラヒドロピリジニル、および１,２,５,６−テトラヒドロピリジニルを含むが、これらに限定されない。

好ましい態様において、ヘテロアリール^４は、１個または２個の環Ｎヘテロ原子を含む５員または６員不飽和単環基を意味する。この好ましい態様の具体例は、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニルおよびピラジニルを含むが、これらに限定されない。

ここで使用する“疾患”は障害または状態を含む。

本明細書の開示により、式(Ｉ)の化合物は、次の構造式(Ｉａ)〜(Ｉｅ)のいずれか一つから選択される：

本発明の一態様において、
ＢがＮであり；
ＹがＣまたはＮであり；
ＸがＣＨまたはＮであり；
ＸがＣＨであるとき、環Ａが環Ａｉまたは環Ａii

であり；
ＸがＮであるとき、環ＡがＡiii

であり；
ＸがＮであり、ＢがＣＨであるとき、環ＡがＡｉ

である、式(Ｉ)の化合物が提供される。
かかる化合物は、ここに開示する構造式(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(Ｉｃ)または(Ｉｅ)を有する。

本発明の他の態様において、
ＢがＮであり；
ＹがＣまたはＮであり；
ＸがＣＨまたはＮであり；
ＸがＣＨであるとき、環Ａが環Ａｉまたは環Ａii

であり；
ＸがＮであるとき、環ＡがＡiii

である、式(Ｉ)の化合物が提供される。
かかる化合物は、ここに開示する構造式(Ｉａ)、(Ｉｂ)または(Ｉｃ)を有する。

本発明の他の態様において、Ｒ^１はｉまたはii：

である。

本発明の好ましい態様において、Ｒ^１がｉ：

である。

本発明の他の態様において、Ｒ^１がｉ、iiおよびiii：

から選択される基であり、
Ｒ^５がヘテロアリール^３である。

本発明の他の好ましい態様において、Ｒ^１がｉ

であり；
Ｒ^５がヘテロアリール^３である。

本発明の他の態様において、ヘテロアリール^１およびヘテロアリール^３は、各々、場合によりハロ、ＯＨ、および(Ｃ_１−Ｃ_３)アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよい。特に、ヘテロアリール^１およびヘテロアリール^３は、各々、場合によりハロおよび(Ｃ_１−Ｃ_２)アルキルから独立して選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていてよい。

本発明の好ましい態様において、Ｒ^５は、場合によりハロおよび(Ｃ_１−Ｃ_３)アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよいインダゾリルまたはキノリニルである。特に、Ｒ^５は、場合によりハロおよび(Ｃ_１−Ｃ_３)アルキルから独立して選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていてよいインダゾリルまたはキノリニルである。

本発明のさらに好ましい態様において、Ｒ^５は、場合によりメチルおよびフルオロから独立して選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていてよいインダゾリルであるか、またはＲ^５は場合により１個または２個のフルオロ置換基で置換されていてよいキノリニルである。

本発明の特定の態様において、Ｒ^５は１位をメチル置換基で置換されており、場合により１個または２個のフルオロ置換基でさらに置換されていてよいインダゾール−５−イルであるか、またはＲ^５は場合により１個または２個のフルオロ置換基で置換されていてよいキノリン−６−イルである。

本発明の他の態様において、Ｒ^６は水素、重水素、ＯＨまたはハロ、特に水素、重水素またはハロであり、好ましい態様において、Ｒ^６は水素である。

本発明の他の態様において、Ｒ^７は水素、重水素、ハロ、またはメチルであり、該メチルは場合によりＯＨおよびハロから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよい。本発明の他の態様において、Ｒ^７は水素、重水素、ハロ、またはメチルである。好ましい態様において、Ｒ^７は水素である。

Ｒ^１がｉであり、Ｒ^６およびＲ^７が両方とも水素ではないとき、式(Ｉ)の化合物はＲ^１に不斉炭素原子を含む。本発明の範囲に包含されるのは、Ｒ^１であるｉの(Ｒ)、または(Ｓ)エナンチオマー、またはそれらの混合物を含む式(Ｉ)の化合物である。本発明の好ましい態様において、Ｒ^１であるｉの(Ｓ)エナンチオマー、または主構成要素として(Ｓ)エナンチオマーを含む混合物を含む式(Ｉ)の化合物が提供される。

本発明の他の態様において、Ｒ^１はフルオロキノリニルメチル−、フルオロキノリニルメチル−ｄ−、フルオロキノリニルメチル−ｄ２−、キノリニルメチル−、ジフルオロキノリニルメチル−、フルオロキノリニルヒドロキシメチル−、キノリニルヒドロキシメチル−、ジフルオロキノリニルヒドロキシメチル−、フルオロキノリニルヒドロキシエチル−、キノリニルヒドロキシエチル−、フルオロキノリニルエチル−、キノリニルエチル−、４,６−ジフルオロ−１−メチルインダゾリルエチル−、４,６−ジフルオロ−１−メチルインダゾリルメチル−、ジフルオロ(キノリニル)メチル−、キノリニルプロパニル−、ジフルオロキノリニルエチル−、キノリニルシクロプロピル−、６−フルオロ−１−メチル−インダゾリルエチル−、６−フルオロ−１−メチル−インダゾリルメチル−、１−メチルインダゾリルメチル−、および１−メチルインダゾリルエチル−から選択される。

本発明の好ましい態様において、ｎは０である。
本発明の他の態様において、Ｒ^２は水素またはメチルである。好ましくは、Ｒ^２はメチルである。

本発明の他の態様において、Ｒ^３は水素、−ＣＯＮＨ_２、−ＣＯＮＨＣＨ_３、−ＣＯＮＨフェニル(該ＣＯＮＨフェニルのフェニルは場合により１個以上のハロで置換されていてよい)、−(Ｃ_１−Ｃ_４)アルキル、−ＣＯＣＨ_３、−ＣＯ_２ＣＨ_３、フェニル、ベンゾオキサゾリル、ヘテロアリール^４、−ＣＯヘテロアリール^４、−ＣＳＮＨ_２、−ＣＳＮＨ(Ｃ_１−Ｃ_２)アルキル、−ＣＳＮＨベンジル、−ＳＯ_２Ｍｅ、−ＣＯＣＨ_２モルホリニル、ＣＯＣＨ_２ピペリジニル、または−ＣＯＣＨ_２ピペラジニルであり、該ピペラジニルは１個以上の(Ｃ_１−Ｃ_３)アルキルで置換されていてよい。

本発明のさらなる態様において、Ｒ^３は水素、−ＣＯＮＨ_２、−ＣＯＮＨＣＨ_３、−ＣＯＮＨフェニル(該ＣＯＮＨフェニルのフェニルは場合により１個以上のハロで置換されていてよい)、−(Ｃ_１−Ｃ_４)アルキル、−ＣＯＣＨ_３、−ＣＯ_２ＣＨ_３、フェニル、ピリジニル、ベンゾオキサゾリル、−ＣＯピリジニル、−ＣＳＮＨ_２、−ＣＳＮＨ(Ｃ_１−Ｃ_２)アルキル、−ＣＳＮＨベンジル、−ＳＯ_２Ｍｅ、−ＣＯＣＨ_２モルホリン、または−ＣＯＣＨ_２ピペラジンであり、該−ＣＯＣＨ_２ピペラジンのピペラジンは場合により４位をメチルで置換されていてよい。

本発明の好ましい態様において、Ｒ^３は−ＣＯＮＨ_２である。
本発明の他の好ましい態様において、Ｒ^４は水素またはメチル、より好ましくは水素である。

本発明の別の態様において、Ｒ^３およびＲ^４は、それらが結合している窒素と一体となってオキサゾリジノン、オキサゾリジンジオン、イミダゾリジノンまたはイミダゾリジンジオンを形成する。
ハロはフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。本発明の特定の態様において、ハロはフルオロまたはクロロである。好ましくは、ハロはフルオロである。

本発明は、式(Ｉ)

〔式中、
ＹはＣまたはＮであり；
ＸはＣＨまたはＮであり；
ＢはＣＨまたはＮであり；
Ａは次のとおりの環であり；
ＸがＣＨであり、ＢがＮであるとき、環Ａは環Ａｉまたは環Ａii

であり；
ＸがＮであり、ＢがＮであるとき、環ＡはＡiii

であり；
ＸがＮであり、ＢがＮであるか、またはＸがＮであり、ＢがＣＨであるとき、環ＡはＡｉ

であり；

Ｒ^１はフルオロキノリニルメチル−、フルオロキノリニルメチル−ｄ−、フルオロキノリニルメチル−ｄ２−、キノリニルメチル−、ジフルオロキノリニルメチル−、フルオロキノリニルヒドロキシメチル−、キノリニルヒドロキシメチル−、ジフルオロキノリニルヒドロキシメチル−、フルオロキノリニルヒドロキシエチル−、キノリニルヒドロキシエチル−、フルオロキノリニルエチル−、キノリニルエチル−、４,６−ジフルオロ−１−メチルインダゾリルエチル−、４,６−ジフルオロ−１−メチルインダゾリルメチル−、ジフルオロ(キノリニル)メチル−、キノリニルプロパニル−、ジフルオロキノリニルエチル−、キノリニルシクロプロピル−、６−フルオロ−１−メチル−インダゾリルエチル−、６−フルオロ−１−メチル−インダゾリルメチル−、１−メチルインダゾリルメチル−、または１−メチルインダゾリルエチル−であり；
Ｒ^２は水素、ＮＨ_２、エチルまたはメチルであり；
Ｒ^３は−ＣＯＮＨ_２、エチル、−ＣＯ(Ｃ_１−Ｃ_２)アルキル、フェニル、ピリジニル、−ＣＯＮＨフェニル、−ＣＯＮＨクロロフェニル、ＣＯＮＨＣＨ_３、ベンゾオキサゾリル、−ＳＯ_２Ｍｅ、ＣＳＮＨ(Ｃ_１−Ｃ_２)アルキル、ＣＳＮＨベンジル−、−ＣＳＮＨ_２、−ＣＯＣＨ_２モルホリン、−ＣＯＣＨ_２(４−メチルピペラジン)、水素、−ＣＯ_２ＣＨ_３、または−ＣＯピリジニルであり、
Ｒ^４は水素またはメチルであるか；
またはＲ^３およびＲ^４は、それらが結合している窒素と一体となってオキサゾリジノン、オキサゾリジンジオン、イミダゾリジノンまたはイミダゾリジンジオンを形成する。〕
の化合物を提供する。

本発明のより好ましい態様において、
ＢがＮであり；
ＹがＣまたはＮであり；
ＸがＣＨまたはＮであり；
ＸがＣＨであるとき、環Ａが環Ａｉまたは環Ａii

であり；
ＸがＮであるとき、環ＡがＡiii

であり；
Ｒ^１がｉ

であり；
Ｒ^５が場合により１個または２個のフルオロ置換基で置換されていてよいキノリニルであり；
Ｒ^２がメチルであり；
Ｒ^３が−ＣＯＮＨ_２であり；
Ｒ^４が水素であり；
Ｒ^６およびＲ^７が両方とも水素であるか；
Ｒ^６およびＲ^７が両方ともフルオロであるか；
Ｒ^６およびＲ^７が両方とも重水素であるか；または
Ｒ^６がメチルであり、Ｒ^７が水素であり、Ｓ−エナンチオマーを形成する、
式(Ｉ)の化合物が提供される。

本発明の種々の態様をここに記載する。各態様に特定されている特性を他に特定されている特性と組み合わせてさらなる態様を提供することは認識される。

特定の態様において、本発明はここに開示されている実施例化合物から選択される１個以上の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。

ここで使用する用語“異性体”は、同じ分子式を有するが、原子の配置および構造が異なる別の化合物を意味する。またここで使用する用語“光学異性体”または“立体異性体”は、ある本発明の化合物で存在し得る種々の立体異性体のいずれかを意味し、幾何異性体を含む。置換基が炭素原子のキラル中心に結合し得ると理解される。それ故に、本発明は本化合物のエナンチオマー、ジアステレオマーまたはラセミ体を含む。“エナンチオマー”は、互いに重ね合わない鏡像体である立体異性体の対である。エナンチオマー対の１：１混合物が“ラセミ”混合物である。本用語は、適合であるときラセミ混合物を表すために使用する。“ジアステレオ異性体”は、少なくとも２個の不斉原子を有するが、互いに鏡像ではない立体異性体である。絶対立体化学は、カーン・インゴールド・プレローグＲ−Ｓシステムに従い特定する。化合物が純粋エナンチオマーであるとき、各キラル炭素での立体化学はＲまたはＳのいずれかに特定し得る。絶対配置が未知である分割した化合物は、ナトリウムＤ線の波長での平面偏光を回転させる方向(右旋性または左旋性)により(＋)または(−)に割り当てできる。ここに記載する化合物のいくつかは１個所以上の不斉中心または軸を含み、それ故に、エナンチオマー、ジアステレオマー、および、(Ｒ)−または(Ｓ)−としての絶対立体化学の点で定義し得る他の立体異性形態を生じ得る。本発明は、ラセミ混合物、光学的に純粋な形態および中間の混合物を含む全ての可能なかかる異性体を包含することを意図する。光学活性(Ｒ)−および(Ｓ)−異性体は、キラルシントンまたはキラル反応材を使用して製造でき、または慣用法を使用して分割できる。化合物が二重結合を含むならば、置換基はＥまたはＺ配置であり得る。化合物が二置換シクロアルキルを含むとき、シクロアルキル置換基はｃｉｓ−またはｔｒａｎｓ−配置を有し得る。全ての互変異性体形態もまた包含することを意図する。

本発明の化合物の何らかの不斉原子(例えば、炭素など)は、例えば、ここで定義するＲ^１基(ｉ)内の不斉炭素原子について、ラセミまたはエナンチオマー富化された、例えば(Ｒ)−、(Ｓ)−または(Ｒ,Ｓ)−配置で存在できる。ある態様において、各不斉原子は(Ｒ)−または(Ｓ)−配置において少なくとも５０％エナンチオマー過剰、少なくとも６０％エナンチオマー過剰、少なくとも７０％エナンチオマー過剰、少なくとも８０％エナンチオマー過剰、少なくとも９０％エナンチオマー過剰、少なくとも９５％エナンチオマー過剰、または少なくとも９９％エナンチオマー過剰である。好ましくは、ここで定義した不斉Ｒ^１基(ｉ)は、上に記載する量で、(Ｓ)エナンチオマーが過剰である。

不飽和結合を有する原子での置換基は、可能であればｃｉｓ−(Ｚ)−またはｔｒａｎｓ−(Ｅ)−形態で存在し得る。好ましくは、本発明のヒドラゾン類はｔｒａｎｓ−(Ｅ)−形態を有する。

従って、ここで使用する、本発明の化合物は可能な異性体、回転異性体、アトロプ異性体、互変異性体またはそれらの混合物の形の一つ、例えば、実質的に純粋な幾何(ｃｉｓまたはｔｒａｎｓ)異性体、ジアステレオマー、光学異性体(アンチポード)、ラセミ体またはそれらの混合物であり得る。

得られた異性体混合物のいずれも、構成要素の物理化学的差異に基づき、例えば、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶により、純粋なまたは実質的に純粋な幾何または光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体に分離できる。

最終生成物または中間体の得られるラセミ体のいずれも、既知の方法により、例えば、光学活性酸または塩基と得たそのジアステレオマー塩を分離し、光学活性酸性または塩基性化合物を遊離することにより、光学アンチポードに分割できる。特に、塩基性部分を、このように、本発明の化合物を、例えば、光学活性酸、例えば、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジ−Ｏ,Ｏ’−ｐ−トルオイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸またはカンファー−１０−スルホン酸と形成した塩の分別結晶による、その光学アンチポードへの分割に用い得る。ラセミ生成物をまた、キラル吸着剤を使用するキラルクロマトグラフィー、例えば、高速液体クロマトグラフィー(ＨＰＬＣ)により分割できる。

ここに記載する式のいずれもまた本化合物の非標識形態ならびに同位体標識形態を表すことを意図する。同位体標識化合物は、１個以上の原子が、選択した原子質量または質量数を有する原子で置き換えられている以外、ここに示す式により表される構造を有する。本発明の化合物に取り込み得る同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、および塩素の同位体、例えばそれぞれ^２Ｈ、^３Ｈ、^１１Ｃ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１５Ｎ、^１８Ｆ、^３１Ｐ、^３２Ｐ、^３５Ｓ、^３６Ｃｌ、^１２５Ｉを含む。種々の同位体標識された本発明の化合物には、例えば放射活性同位体、例えば^３Ｈ、^１３Ｃ、および^１４Ｃが取り込まれている。かかる同位体標識化合物は代謝試験(好ましくは^１４Ｃを用いる)、反応動力学試験(例えば^２Ｈまたは^３Ｈを用いる)、検出または造影法[例えば薬物または基質組織分布アッセイを含む陽電子放出断層撮影(ＰＥＴ)または単光子放射型コンピュータ断層撮影法(ＳＰＥＣＴ)]、または患者の放射線処置に有用である。特に、^１８Ｆまたは標識化合物はＰＥＴまたはＳＰＥＣＴ試験に特に好ましい。さらに、重い同位体、例えば重水素(すなわち、^２Ｈ)での置換は、大きな代謝安定性に基づくある種の治療的利益、例えばインビボ半減期延長または必要投与量低減をもたらし得る。同位体標識された本発明の化合物およびそのプロドラッグは、一般に下のスキームまたは実施例および製造に開示された方法を実施し、容易に入手可能な同位体標識反応材を非同位体標識反応材に置き換えることにより製造できる。

さらに、重い同位体、特に重水素(すなわち、^２ＨまたはＤ)での置換は、大きな代謝安定性に基づくある種の治療的利益、例えばインビボ半減期延長または必要投与量減少または治療指数の改善をもたらし得る。この状況での重水素は、式(Ｉ)の化合物の置換基と解釈される。かかる重い同位体、特に重水素の濃度は、同位体富化指数により定義し得る。ここで使用する用語“同位体富化指数”は、特定の同位体の同位体存在量と天然存在量の比を意味する。本発明の化合物における置換基が重水素と記されているならば、かかる化合物は、各指定された重水素原子について少なくとも３５００(各指定された重水素原子で５２.５％重水素取り込み)、少なくとも４０００(６０％重水素取り込み)、少なくとも４５００(６７.５％重水素取り込み)、少なくとも５０００(７５％重水素取り込み)、少なくとも５５００(８２.５％重水素取り込み)、少なくとも６０００(９０％重水素取り込み)、少なくとも６３３３.３(９５％重水素取り込み)、少なくとも６４６６.７(９７％重水素取り込み)、少なくとも６６００(９９％重水素取り込み)、または少なくとも６６３３.３(９９.５％重水素取り込み)の同位体富化指数を有する。本発明の化合物において、特定の同位体として特に指定されていない全ての原子は、その原子の何らかの安定な同位体を表すことを意味する。特にことわらない限り、ある位置が特に“Ｈ”または“水素”と指定されているとき、その位置は、天然の同位体組成含量で水素を有すると解釈される。従って、本発明の化合物において、特に重水素(Ｄ)として指定された何らかの原子は、例えば上に記した範囲の、重水素を表すことを意図する。

同位体標識された式(Ｉ)の化合物は、一般に当業者に既知の慣用法により、または、下の実施例および製造に記載する方法に準じて、適当な同位体標識された反応材を前に用いた標識されていない反応材の代わりに使用することにより製造できる。

ここで使用する用語“薬学的に許容される塩類”は、本発明の化合物の生物学的有効性および特性を保持し、典型的に生物学的にまたは他の点で望ましくないものではない塩類を意味する。塩は単独でまたは遊離の式(Ｉ)の化合物と混合されて存在できる。多くの場合、本発明の化合物は、アミノ基またはそれに類似する基が存在するために、酸塩を形成できる。

薬学的に許容される酸付加塩類は無機酸類および有機酸類と形成でき、例えば、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、ブロマイド／ヒドロブロマイド、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、カンファースルホン酸塩、クロライド／ヒドロクロライド、クロルテオフィロナート(chlortheophyllonate)、クエン酸塩、エタンジスルホン酸塩、フマル酸塩、グルセプチン酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、馬尿酸塩、ヒドロアイオダイド／アイオダイド、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフトエ酸塩、ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オクタデカン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩およびトリフルオロ酢酸塩である。塩を形成できる無機酸は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などを含む。塩を形成できる有機酸は、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルホサリチル酸などを含む。

本発明の薬学的に許容される塩類は、親化合物の塩基性または酸性部分から慣用化学法により合成できる。一般に、かかる塩類は、遊離塩基形態のこれらの化合物と、化学量論量の適当な酸を反応させることにより製造できる。かかる反応は、典型的に水または有機溶媒中、またはこれら２種の混合物中で行う。一般に、実行可能なとき、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルのような非水性媒体が望ましい。さらなる適当な塩類の一覧は、例えば、“Remington's Pharmaceutical Sciences”, 20th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985); and in “Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use” by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002)に見ることができる。“塩類”、または“その塩類”または“またはその塩”は、単独でまたは遊離の式(Ｉ)の化合物と混合して存在できる。

単離または精製目的で、薬学的に許容されない塩類、例えばピクリン酸塩または過塩素酸塩を使用することも可能である。治療使用のために、薬学的に許容される塩類または遊離化合物のみが用いられ(適用可能であれば医薬製剤の形で)、それ故に、これらが好ましい。遊離形と、例えば新規化合物の精製または同定において中間体として使用できる塩類を含むその塩類の形態の新規化合物の密接な関係の点から、前記および後記で遊離化合物についての何らかの参照は、適当であり、好都合である限り、対応する塩類も言及すると解釈すべきである。

本発明の化合物は溶媒和されていないおよび溶媒和された両方の形態で存在し得る。用語‘溶媒和物’は、ここで、本発明の化合物および１個以上の薬学的に許容される溶媒分子、例えば、エタノールを含む分子複合体を述べるために使用する。用語‘水和物’は、該溶媒が水であるときに用いる。薬学的に許容される溶媒和物は、結晶溶媒が同位体置換されていてよい、例えばＤ_２Ｏ、ｄ_６−アセトン、ｄ_６−ＤＭＳＯである、水和物および他の溶媒和物を含む。ここに記載する全ての式はかかる化合物の水和物、溶媒和物、および多形、およびそれらの混合物を表すことを意図する。

水素結合のドナーおよび／またはアクセプターとして作用できる基を含む本発明の化合物、すなわち式(Ｉ)の化合物は、適当な共結晶形成剤と共結晶を形成できる可能性がある。これらの共結晶は、式(Ｉ)の化合物から既知共結晶形成法により製造できる。かかる方法は、式(Ｉ)の化合物と共結晶形成剤を、結晶化条件下で粉砕、加熱、共昇華、共融解、または接触させ、そうして形成した共結晶を単離することを含む。適当な共結晶形成剤は、ＷＯ２００４／０７８１６３に記載のものを含む。それ故に、本発明はさらに式(Ｉ)の化合物を含む共結晶を提供する。

本発明の化合物は、それ故、ここに定義した式(Ｉ)の化合物、その多形、および異性体(光学、幾何および互変異性体を含む)および同位体標識された式(Ｉ)の化合物を含む。独立して、集合的に、または任意の組合せまたは階の組合せで好ましいものである好ましい態様において、本発明は、置換基がここに定義したとおりである遊離塩基形態または酸付加塩形態の式(Ｉ)の化合物に関する。

本発明の化合物はプロドラッグとして投与してよい。それ故に、それ自体は薬理学的活性をほとんど有しないか有しなくてもよい式(Ｉ)の化合物のある誘導体は、身体内にまたは身体外に投与したとき、例えば、加水分解的開裂により所望の活性を有する式(Ｉ)の化合物に変換できる。かかる誘導体は‘プロドラッグ’と呼ぶ。[プロドラッグの使用についてのさらなる情報は、‘Pro-drugs as Novel Delivery Systems’, Vol. 14, ACS Symposium Series (T Higuchi and W Stella)および‘Bioreversible Carriers in Drug Design’, Pergamon Press, 1987 (ed. E B Roche, American Pharmaceutical Association).]に見ることができる

プロドラッグは、例えば、式(Ｉ)の化合物に存在する適当な官能基を、例えば、“Design of Prodrugs” by H Bundgaard (Elsevier, 1985)に記載のとおり、‘プロモワイエティ(pro-moieties)’として当業者に既知のある基に置き換えることにより製造できる。

かかるプロドラッグのいくつかの例は：
(ｉ)式(Ｉ)の化合物がカルボン酸官能基(−ＣＯＯＨ)を含むとき、そのエステル、例えば、水素の(Ｃ_１−Ｃ_８)アルキルでの置換；
(ii)式(Ｉ)の化合物がアルコール官能基(−ＯＨ)を含むとき、そのエーテル、例えば、水素の(Ｃ_１−Ｃ_６)アルカノイルオキシメチルでの置換；および
(iii)式(Ｉ)の化合物が１級または２級アミノ官能基(−ＮＨ_２または−ＮＨＲ(ここで、Ｒ≠Ｈ))を含むとき、そのアミド、例えば、一方または両方の水素の(Ｃ_１−Ｃ_１０)アルカノイルでの置換
を含む。

ある式(Ｉ)の化合物はまたそれ自体他の式(Ｉ)の化合物のプロドラッグとして作用し得る。

本発明は、さらに式(Ｉ)の化合物の薬学的に許容されるプロドラッグに関する。本発明はさらに式(Ｉ)の化合物の薬学的に許容される代謝産物に関する。

“Ｃ−Ｍｅｔチロシンキナーゼ仲介疾患”は、特に、タンパク質チロシンキナーゼの阻害、特にｃ−Ｍｅｔキナーゼの阻害に有利な方法(例えば１種以上の症状の改善、疾患の発症遅延、疾患の一時的乃至は完全な治癒)で応答するような障害である。これらの障害は、増殖性疾患、例えば腫瘍疾患、特に固形腫瘍およびそこからの転移、例えば遺伝性乳頭状腎細胞癌(ＰＲＣＣ)、散発形態のＰＲＣＣ、頭頚部癌、扁平上皮細胞癌、胃癌、膵臓癌、肺癌、膀胱癌、乳癌、平滑筋肉腫、神経膠芽腫、黒色腫、胞巣状軟部肉腫を含む。これらの障害は炎症状態、例えば感染が原因の炎症状態を含む。

“組合せ”は、一つの投与単位形態の固定された組合せ、または式(Ｉ)の化合物および組合せパートナー(例えば下に説明する他の薬物であり、“治療剤”または“併用剤”とも呼ぶ)を独立して同時にまたは、ある間隔で、特にこれらの組合せパートナーが協調的、例えば相乗作用を示すことを可能にする間隔で組合せ投与するためのパーツ・キットである。ここで使用する用語“共投与”または“組合せ投与”などは、選択した組合せパートナーのそれを必要とする一対象(例えば一患者)への投与を包含することを意味し、複数薬剤を必ずしも同じ投与経路でまたは同時に投与するものではない処置レジメンを含むことを意図する。ここで使用する用語“組合せ剤”は、１種を超える有効成分の混合または組合せに由来する製品を意味し、複数有効成分が固定されたおよび固定されていない組合せの両方を含む。用語“固定された組合せ”は、複数有効成分、例えば式(Ｉ)の化合物および組合せパートナーが、両方とも一患者に同時に一つの物または投与量として同時に投与されることを意味する。用語“固定されていない組合せ”は、複数有効成分、例えば式(Ｉ)の化合物および組合せパートナーが、両方とも一患者に別々の物として、同時に、一緒にまたは連続的に具合的時間制限なく投与されることを意味し、ここで、かかる投与は患者体内で２化合物の治療的有効レベルを提供する。後者はまたカクテル療法、例えば、３種を超える有効成分の投与にも適用される。

本発明は、特に実施例に提供する式(Ｉ)の化合物ならびにそこに記載する製造方法に関する。

式(Ｉ)の化合物は、前におよび後に記載するとおり、価値ある薬理学的特性を有する。

本発明の他の態様において、ｃ−Ｍｅｔ関連障害または状態の処置方法が提供される。処置される障害または状態は、好ましくは増殖性疾患、例えば癌または炎症状態である。式(Ｉ)の化合物は、さらにｃ−Ｍｅｔ関連状態と関連する疾患の処置に有用である。

Ａ：増殖性疾患：式(Ｉ)の化合物は、次の増殖性疾患の１種以上の処置に特に有用である：
式(Ｉ)の化合物は癌の処置に有用であり、ここで、癌は脳の癌、胃癌、生殖器の癌、泌尿器の、前立腺癌、膀胱癌(表在性および筋肉浸潤性)、乳癌、頚部癌、結腸癌、結腸直腸癌、神経膠腫(神経膠芽腫、未分化星状細胞腫、乏突起星細胞腫、乏突起神経膠腫を含む)、食道癌、胃癌、消化器癌、肝臓癌、肝細胞癌(ＨＣＣ)(小児ＨＣＣを含む)、頭頚部癌(頭頚部扁平細胞癌、鼻咽頭癌を含む)、ハースル細胞癌、上皮性癌、皮膚癌、黒色腫(悪性黒色腫を含む)、中皮腫、リンパ腫、骨髄腫(多発性骨髄腫を含む)、白血病、肺癌(非小細胞肺癌(全ての組織学的サブタイプを含む：腺癌、扁平上皮細胞癌、気管支肺胞癌、大細胞癌、および腺扁平上皮混合型を含む)、小細胞肺癌を含む)、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、腎臓癌(乳頭状腎細胞癌を含むが、これらに限定されない)、腸管の癌、腎臓細胞癌(遺伝性および散発性乳頭状腎臓細胞癌、Ｉ型およびII型、および明細胞腎臓細胞癌を含む)；肉腫、特に骨肉腫、明細胞肉腫、および軟組織肉腫(肺胞および胚性横紋筋肉腫、胞巣状軟部肉腫を含む)；甲状腺癌(乳頭および他のサブタイプを含む)である。

式(Ｉ)の化合物は癌の処置に有用であり、ここで、癌は胃、結腸、肝臓、生殖器、泌尿器または前立腺の癌であり、黒色腫も含む。特定の態様において、癌は肝臓または食道の癌である。

式(Ｉ)の化合物は、例えば、肝臓への転移を含む結腸癌、および非小細胞肺癌の処置に有用である。

式(Ｉ)の化合物はまた遺伝性乳頭状腎臓癌(Schmidt, L. et al. Nat. Genet. 16, 68-73, 1997)およびｃ−ＭＥＴが過発現しているか、または変異(Jeffers and Vande Woude. Oncogene 18, 5120-5125, 1999；およびそこで引用されている参考文献)または染色体再構築(例えばＴＰＲ−ＭＥＴ；Cooper et al. Nature 311, 29-33, 1984; Park. et al. Cell 45, 895-904, 1986)により構成的に活性化されている他の増殖性疾患の処置にも有用であり得る。

式(Ｉ)の化合物は、さらにここに記載する、または当業者に既知のさらなる癌および状態の処置に有用である。

Ｂ：炎症状態：式(Ｉ)の化合物は、１種以上の炎症状態の処置に特に適当である。
さらなる態様において、炎症状態は感染が原因である。一つの態様において、処置方法は、病原体感染の遮断である。特定の態様において、感染は細菌感染、例えば、リステリア感染である。すなわち、細菌表面タンパク質が、受容体の細胞外ドメインへの結合を介してｃ−Ｍｅｔキナーゼを活性化し、それにより同族リガンドＨＧＦ／ＳＦの作用を摸倣する、Shen et al. Cell 103: 501-10, (2000)参照。

式(Ｉ)の化合物は、さらにここに記載する、または当業者に既知のさらに炎症性障害および状態の処置に有用である。

Ｃ：組合せ治療：ある態様において、上記のいずれかの方法は、さらに化学療法剤の投与を含む。

関連態様において、化学療法剤は抗癌剤である。特定の組合せは本明細書を通して提供される。

さらに関連する態様において、上記のいずれかの方法は、さらに経路特異的阻害剤の投与を含む。経路特異的阻害剤は化学療法剤も、生物学的薬剤、例えば、例えば抗体でもよい。経路特異的阻害剤は、ＥＧＦＲ、Ｈｅｒ−２、Ｈｅｒ−３、ＶＥＧＦＲ、Ｒｏｎ、ＩＧＦ−ＩＲ、ＰＩ−３Ｋ、ｍＴＯＲ、Ｒａｆの阻害剤を含むが、これらに限定されない。

上の方法のいくつかにさらに関連する態様において、対象への投与または細胞との接触に続いて、これらの方法は、さらに癌の改善または発達もしくは転移の遅延の観察を含み得る。

それ故に、一つの態様において、本発明は、有効量の式(Ｉ)の化合物を、処置を必要とする対象に投与することを含む、ｃ−Ｍｅｔ関連障害または状態の処置方法に関する。

さらなる態様において、本発明は、特に１種以上のＣ−Ｍｅｔチロシンキナーゼ仲介疾患の処置のための、医薬として使用するための、式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。

さらなる態様において、本発明は、１種以上のＣ−Ｍｅｔチロシンキナーゼ仲介疾患の処置用薬の製造における、式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用に関する。

さらなる態様において、本発明は、Ｃ−Ｍｅｔチロシンキナーゼの阻害に応答する疾患または障害の処置方法であって、式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を、特に該疾患に対する有効量で、かかる処置を必要とする温血動物に投与することを含む、方法に関する。

さらなる態様において、本発明は、有効成分としての式(Ｉ)の化合物を、少なくとも１種の医薬担体または希釈剤と共に含む、医薬組成物に関する。

さらなる態様において、本発明は、(ａ)有効量の式(Ｉ)の化合物およびその薬学的に許容される塩、薬学的に許容されるプロドラッグ、および／または薬学的に活性な代謝物；および(ｂ)１種以上の薬学的に許容される添加物および／または希釈剤を含む、医薬組成物に関する。

さらなる態様において、本発明は、ヒトを含む温血動物における疾患、例えば固形または液性腫瘍の処置のための、該疾患に対する有効量の上に記載した式(Ｉ)の化合物またはかかる化合物の薬学的に許容される塩を、薬学的に許容される担体(＝担体物質)と共に含む、医薬組成物に関する。

本発明の他の態様において、上に記載した式(Ｉ)の化合物またはかかる化合物の薬学的に許容される塩、またはその水和物または溶媒和物、および少なくとも１種の薬学的に許容される担体および／または希釈剤および場合により１種以上のさらなる治療剤を含む、医薬製剤(組成物)に関する。

ここで使用する用語“薬学的に許容される担体”は、当業者に既知のとおり、任意のかつ全ての溶媒、分散媒体、コーティング、界面活性剤、抗酸化剤、防腐剤(例えば、抗細菌剤、抗真菌剤)、等張化剤、吸収遅延剤、塩類、防腐剤、薬物、薬物安定化剤、結合剤、添加物、崩壊剤、滑剤、甘味剤、風味剤、色素などおよびそれらの組合せを含む(例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990, pp. 1289-1329参照)。慣用の担体が有効成分と不適合ではない限り、治療または医薬組成物におけるそれらの使用は意図される。

本発明の化合物の“治療有効量”なる用語は、対象の生物学的または医学的応答、例えば、酵素またはタンパク質活性の低下または阻害、または症状改善、状態軽減、疾患進行減速または遅延、または疾患予防などを誘発する、本発明の化合物の量を意味する。一つの非限定的態様において、用語“治療有効量”は、対象に投与したとき、(１)(ｉ)ｃ−Ｍｅｔが仲介するまたは(ii)ｃ−Ｍｅｔ活性と関連する、または(iii)ｃ−Ｍｅｔの(正常または異常)活性により特徴付けられる状態、または障害または疾患の少なくとも部分的軽減、阻止、予防および／または改善；または(２)ｃ−Ｍｅｔ活性の低下または阻害；または(３)ｃ−Ｍｅｔの発現の低下または阻害に有効な本発明の化合物の量を意味する。他の非限定的態様において、用語“治療有効量”は、細胞、または組織、または非細胞性生物学的物質、または媒体に投与したとき、ｃ−Ｍｅｔの活性の少なくとも部分的低下または阻害；またはｃ−Ｍｅｔの発現の少なくとも部分的低下または阻害に有効な本発明の化合物の量を意味する。

ここで使用する用語“対象”は動物を意味する。典型的に動物は哺乳動物である。対象はまた例えば、霊長類(例えば、ヒト)、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス、魚類、鳥類などを意味する。ある態様において、対象は霊長類である。さらに別の態様において、対象はヒトである。

ここで使用する用語“阻害”、“阻害する”または“阻害し”は、ある状態、症状、または障害、または疾患の低下または抑制、または生物学的活性または過程のベースライン活性の顕著な減少を意味する。

ここで使用するある疾患または障害の“処置”、“処置する”または“処置し”なる用語は、一つの態様において、疾患または障害の改善(すなわち、疾患またはその臨床症状の少なくとも１種の発症の遅延または阻止または低下)を意味する。他の態様において、“処置”、“処置する”または“処置し”は、患者には認識されなくてよい少なくとも１種の物理的パラメータの軽減または改善を意味する。さらに別の態様において、“処置”、“処置する”または“処置し”は、物理的(例えば、認識される症状の安定化)、生理学的(例えば、物理的パラメータの安定化)またはその両方での疾患または障害の修飾を意味する。さらに別の態様において、“処置”、“処置する”または“処置し”は、疾患または障害の発症または進行の予防または遅延を意味する。

ここで使用する対象は、かかる対象がかかる処置から生物学的に、医学的にまたはクオリティ・オブ・ライフで利益を受けるならば、“処置を必要とする”。

本発明の文脈において(特に特許請求の範囲の文脈で)ここで使用する単数表現は、ここで特にことわらない限り、または文脈から明らかに矛盾しない限り、単数および複数の両方を包含すると解釈すべきである。

他の面において、本発明は、本発明の化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。医薬組成物は、特定の投与経路、例えば経口投与、非経腸投与、および直腸投与などのために製剤できる。加えて、本発明の医薬組成物は、固体形態(カプセル剤、錠剤、丸剤、顆粒剤、散剤または坐薬を含むが、これらに限定されない)、または液体形態(溶液、懸濁液またはエマルジョンを含むが、これらに限定されない)に成形できる。医薬組成物は、通常の薬務、例えば滅菌に付してよくおよび／または通常の不活性希釈剤、滑剤、または緩衝剤、ならびにアジュバント、例えば防腐剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤および緩衝液などを含んでよい。

典型的に、医薬組成物は、有効成分を
ａ)希釈剤、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび／またはグリシン；
ｂ)滑剤、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸、そのマグネシウムまたはカルシウム塩および／またはポリエチレングリコール；錠剤についてはまた
ｃ)結合剤、例えば、ケイ酸アルミニウム・マグネシウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび／またはポリビニルピロリドン；所望により
ｄ)崩壊剤、例えば、デンプン類、寒天、アルギン酸またはそのナトリウム塩、または起沸性混合物；および／または
ｅ)吸収剤、着色剤、香味剤および甘味剤
と共に含む、錠剤またはゼラチンカプセル剤である。

錠剤は、当分野で既知の方法に従いフィルムコーティングしても腸溶性コーティングしてもよい。

経口投与に適する組成物は、錠剤、ロゼンジ、水性または油性懸濁液、分散性粉末または顆粒、エマルジョン、硬または軟カプセル、またはシロップまたはエリキシルの形で、有効量の本発明の化合物を含む。経口使用を意図する組成物は、医薬組成物の製造について当分野で既知の任意の方法に従い製造し、かかる組成物は、薬学的に洗練され、飲みやすい製剤を提供するために、甘味剤、風味剤、着色剤および防腐剤からなる群から選択される１種以上の薬剤を含んでよい。錠剤は、有効成分を、錠剤の製剤に適する非毒性の薬学的に許容される添加物と混合して含む。これらの添加物は、例えば、不活性希釈剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム；造粒および崩壊剤、例えば、コーンデンプン、またはアルギン酸；結合剤、例えば、デンプン、ゼラチンまたはアカシア；および滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクである。錠剤はコーティングされていないか、または胃腸管での崩壊および吸収を遅延させ、それにより長時間にわたる持続作用を提供するための基地技術によりコーティングされている。例えば、時間遅延物質、例えばモノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルを用いることができる。経口使用のための製剤は、有効成分が不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合されている硬ゼラチンカプセル剤として、または有効成分が水または油性媒体、例えば、ピーナツ油、液体パラフィンまたはオリーブ油と混合されている軟ゼラチンカプセル剤として提示できる。

ある種の注射可能組成物は、水性等張溶液または懸濁液であり、坐薬は有利に脂肪エマルジョンまたは懸濁液から製造する。該組成物は滅菌してよく、またアジュバント、例えば防腐剤、安定化剤、湿潤剤または乳化剤、溶解促進剤、浸透圧調整用塩および／または緩衝剤を含んでよい。加えて、それらはまた他の治療的に意義ある物質を含んでよい。該組成物はそれぞれ慣用の混合、造粒またはコーティング法により製造し、約０.１−７５％または約１−５０％の有効成分を含む。

経皮適用のための適当な組成物は有効量の本発明の化合物と適当な担体を含む。経皮送達に適する担体は、宿主の皮膚を介する通過を助けるための吸収性の薬理学的に許容される溶媒を含む。例えば、経皮デバイスは、裏打ち部材、化合物を所望により担体と共に含む貯蔵部、場合により宿主皮膚へ化合物を長期間にわたる予定されかつ制御された速度で送達するための速度制御バリアおよび該デバイスを皮膚に固定するための手段を含むバンデージの形である。

例えば皮膚および眼への局所適用のための適当な組成物は、水溶液、懸濁液、軟膏、クリーム、ゲルまたは例えば、エアロゾルなどによる送達のための噴霧可能製剤を含む。かかる局所送達系は、特に、例えば皮膚癌の処置のために、例えば、日焼け止めクリーム、ローション、スプレーなどでの予防使用のために、皮膚適用に適当である。それらは、それ故に、特に当分野で既知の化粧を含む局所製剤における使用に特に適する。それらは可溶化剤、安定化剤、張性増加剤、緩衝剤および防腐剤を含み得る。

ここで使用する局所投与はまた吸入または鼻腔内適用にも関し得る。それらは好都合には乾燥粉末の形態で(単独で、混合物として、例えばラクトースとの乾燥混合物としてまたは例えばリン脂質との混合成分粒子として)、乾燥粉末吸入器からまたは加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザーまたはネブライザーからのエアロゾルスプレー製剤で、適当な噴射剤を使用してまたは使用せずに送達される。

本発明はまた、有効量、特に上に記載した疾患、障害または状態の処置に有効な量の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を、局所、経腸、例えば経口または直腸、または非経腸投与に適し、無機または有機の、固体または液体であり得る１種以上の薬学的に許容される担体と共に含む、医薬組成物にも関する

温血動物に適用すべき有効成分の量は、患者のタイプ、種、年齢、体重、性別および医学的状態；処置する状態の重症度：投与経路；患者の腎臓および肝臓機能；および用いる具体的化合物を含む種々の因子による。通常の技術の医師、臨床医または獣医は、該状態の予防、回復または停止に必要な薬物の有効量を容易に決定し、処方できる。毒性を伴わない効果を発現する薬物濃度の範囲を達成するための最適な詳細は、標的部位の薬物の利用能の動態に基づく投与計画を必要とする。これは、薬物の分布、平衡、および排泄の考察を含む。体重約７０kgの温血動物、例えばヒトに投与する式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩の投与量は、好ましくは約３mg〜約５ｇ、より好ましくは約１０mg〜約１.５ｇ／ヒト／日であり、好ましくは、例えば、同じサイズであり得る１〜３回量に分ける。通常、小児は成人の半量を投与する。

本発明の医薬組成物または組合せは、約５０〜７０kgの対象のための約１〜１０００mgの有効成分の単位投与量または約１〜５００mgまたは約１〜２５０mgまたは約１〜１５０mgまたは約０.５〜１００mgまたは約１〜５０mgの有効成分の単位投与量であり得る。化合物、医薬組成物または組合せの治療有効量は対象の種、体重、年齢および個々の状態、処置する障害または疾患またはその重症度による。医師、臨床医または獣医は、障害または疾患を予防し、処置するまたは進行を阻止するのに必要な各有効成分の有効量を容易に決定できる。

上記投与に係る詳細は、インビトロおよびインビボ試験で、有利に哺乳動物、例えば、マウス、ラット、イヌ、サルまたはその単離臓器、組織および調製物を使用して証明可能である。本発明の化合物はインビトロで溶液、例えば、好ましくは水溶液の形態でおよびインビボで経腸的、非経腸的、有利には静脈内に、例えば、懸濁液または水溶液として適用できる。投与量は、インビトロで約１０^−３モル濃度〜１０^−９モル濃度の範囲であり得る。治療有効量は、インビボ投与経路によって、約０.１〜５００mg／kgまたは約１〜１００mg／kgの範囲であり得る。

本発明の他の態様において、式(Ｉ)の化合物と１種以上の他の治療活性剤の組合せを提供する。それ故に、式(Ｉ)の化合物は単独で、または１種以上の他の治療剤と組み合わせて投与でき、可能な組合せ治療は、固定された組合せ剤または本発明の化合物と１種以上の他の治療剤の時間がずれた、または互いに独立した投与、または固定組合せ剤と１種以上の他の治療剤の組合せ投与の形を取る。

式(Ｉ)の化合物は、それ以外に、またはそれに加えて、特に腫瘍治療のために化学療法剤、放射線療法、免疫療法剤、外科的処置、またはこれらの組合せと組み合わせて投与できる。長期治療は、上に記載する他の治療戦略の状況におけるアジュバントであるのと等しく可能である。他の可能な処置は、腫瘍緩解後の患者の状態の維持ための治療、または例えばリスクのある患者における化学予防的治療でさえある。

それ故に、式(Ｉ)の化合物は他の抗増殖性化合物と組み合わせて使用し得る。かかる抗増殖性化合物は、アロマターゼ阻害剤；抗エストロゲン；トポイソメラーゼＩ阻害剤；トポイソメラーゼII阻害剤；微小管活性化化合物；アルキル化化合物；ヒストンデアセチラーゼ阻害剤；細胞分化過程を誘発する化合物；シクロオキシゲナーゼ阻害剤；ＭＭＰ阻害剤；ｍＴＯＲ阻害剤；抗新生物代謝拮抗剤；プラチン化合物；タンパク質または脂質キナーゼ活性を標的し／低下させる化合物；抗血管形成化合物；タンパク質または脂質ホスファターゼの活性を標的し、低下し、または阻害する化合物；ゴナドレリンアゴニスト；抗アンドロゲン；メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤；ビスホスホネート類；生物学的応答修飾剤；抗増殖性抗体；ヘパラナーゼ阻害剤；Ｒａｓ発癌性アイソフォームの阻害剤；テロメラーゼ阻害剤；プロテアソーム阻害剤；血液学的悪性腫瘍の処置に使用する化合物；Ｆｌｔ−３；Ｈｓｐ９０阻害剤の活性を標的し、低下し、または阻害する化合物；カイネシンスピンドルタンパク質阻害剤；ＭＥＫ阻害剤；ロイコボリン；ＥＤＧ結合剤；抗白血病化合物；リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤；Ｓ−アデノシルメチオニンデカルボキシラーゼ阻害剤；血管新生抑制ステロイド；コルチコステロイド；他の化学療法化合物(下に定義)；光感作性化合物を含むが、これらに限定されない。

さらに、これとは別にまたはこれに加えて、それらは手術、電離放射線、光線力学的治療、例えばコルチコステロイド、ホルモン剤を伴うインプラントを含む他の腫瘍処置方法と組み合わせて使用してよく、またはそれらは放射線増感剤として使用してよい。

ここで使用する用語“アロマターゼ阻害剤”は、エストロゲン産生、すなわち基質であるアンドロステンジオンおよびテストステロンからそれぞれエストロンおよびエストラジオールへの変換を阻害する化合物に関する。本用語はステロイド、特にアタメスタン、エキセメスタンおよびフォルメスタンおよび、特に、非ステロイド、特にアミノグルテチミド、ログレチミド、ピリドグルテチミド、トリロスタン、テストラクトン、ケトコナゾール、ボロゾール、ファドロゾール、アナストロゾールおよびレトロゾールを含むが、これらに限定されない。エキセメスタンは、例えば、商品名AROMASINで市販されている形で、例えば投与できる。フォルメスタンは、例えば、商品名LENTARONで市販されている形で、例えば投与できる。ファドロゾールは、例えば、商品名AFEMAで市販されている形で、例えば投与できる。アナストロゾールは、例えば、商品名ARIMIDEXで市販されている形で、例えば投与できる。レトロゾールは、例えば、商品名フェマーラまたはFEMARで市販されている形で、例えば投与できる。アミノグルテチミドは、例えば、商品名ORIMETENで市販されている形で、例えば投与できる。アロマターゼ阻害剤である化学療法剤を含む本発明の組合せは、ホルモン受容体陽性腫瘍、例えば乳腫瘍の処置に特に有用である。

ここで使用する用語“抗エストロゲン”は、エストロゲン受容体レベルでエストロゲンの作用に拮抗する化合物に関する。本用語は、タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェンおよび塩酸ラロキシフェンを含むが、これらに限定されない。タモキシフェンは、例えば、商品名NOLVADEXで市販されている形で、例えば投与できる。塩酸ラロキシフェンは、例えば、商品名EVISTAで市販されている形で、例えば投与できる。フルベストラントはＵＳ４,６５９,５１６に記載のとおりに製剤でき、または、例えば、商品名FASLODEXで市販されている形で、例えば投与できる。抗エストロゲンである化学療法剤を含む本発明の組合せは、エストロゲン受容体陽性腫瘍、例えば乳腫瘍の処置に特に有用である。

ここで使用する用語“抗アンドロゲン”は、男性ホルモンの生物学的作用を阻害できる全ての物質に関し、例えばＵＳ４,６３６,５０５に記載のとおりに製剤できるビカルタミド(CASODEX)を含むが、これに限定されない。

ここで使用する用語“ゴナドレリンアゴニスト”は、アバレリクス、ゴセレリンおよび酢酸ゴセレリンを含むが、これらに限定されない。ゴセレリンはＵＳ４,１００,２７４に開示され、例えば、商品名ZOLADEXで市販されている形で、例えば投与できる。アバレリクスは、例えばＵＳ５,８４３,９０１に開示のとおりに製剤できる。

ここで使用する用語“トポイソメラーゼＩ阻害剤”は、トポテカン、ギマテカン(gimatecan)、イリノテカン、カンプトテシン(camptothecian)およびそのアナログ、９−ニトロカンプトテシンおよび巨大分子状カンプトテシンコンジュゲートPNU-166148(ＷＯ９９／１７８０４の化合物Ａ１)を含むが、これらに限定されない。イリノテカンは、例えば、商品名CAMPTOSARで市販されている形で、例えば投与できる。トポテカンは、例えば、商品名HYCAMTINで市販されている形で、例えば投与できる。

ここで使用する用語“トポイソメラーゼII阻害剤”は、アントラサイクリン系、例えばドキソルビシン(リポソーム製剤、例えばCAELYXを含む)、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシンおよびネモルビシン(nemorubicin)、アントラキノン系ミトキサントロンおよびロソキサントロン、およびポドフィロトキシン系エトポシドおよびテニポシドを含むが、これらに限定されない。エトポシドは、例えば、商品名ETOPOPHOSで市販されている形で、例えば投与できる。テニポシドは、例えば、商品名VM 26-BRISTOLで市販されている形で、例えば投与できる。ドキソルビシンは、例えば、商品名ADRIBLASTINまたはアドリアマイシンで市販されている形で、例えば投与できる。エピルビシンは、例えば、商品名FARMORUBICINで市販されている形で、例えば投与できる。イダルビシンは、例えば、商品名ZAVEDOSで市販されている形で、例えば投与できる。ミトキサントロンは、例えば、商品名NOVANTRONで市販されている形で、例えば投与できる。

ここで使用する用語“微小管活性化化合物”はタキサン類、例えばパクリタキセルおよびドセタキセル、ビンカアルカロイド、例えば、ビンブラスチン、特に硫酸ビンブラスチン、ビンクリスチン特に硫酸ビンクリスチン、およびビノレルビン、ディスコデルモライド類、コルヒチン(cochicine)およびエポチロン類およびその誘導体、例えばエポチロンＢまたはＤまたはその誘導体を含むが、これらに限定されない微小管安定化化合物、微小管脱安定化化合物および微小管重合化阻害剤に関する。パクリタキセルは、例えば、商品名タキソールで市販されている形で、例えば投与できる。ドセタキセルは、例えば、商品名タキソテールで市販されている形で、例えば投与できる。硫酸ビンブラスチンは、例えば、商品名VINBLASTIN R.P.で市販されている形で、例えば投与できる。硫酸ビンクリスチンは、例えば、商品名FARMISTINで市販されている形で、例えば投与できる。ディスコデルモライドは、例えば、ＵＳ５,０１０,０９９に開示のとおり得ることができる。また包含されるのは、ＷＯ９８／１０１２１、ＵＳ６,１９４,１８１、ＷＯ９８／２５９２９、ＷＯ９８／０８８４９、ＷＯ９９／４３６５３、ＷＯ９８／２２４６１およびＷＯ００／３１２４７に開示されているエポチロン誘導体である。特に好ましいのはエポチロンＡおよび／またはＢである。

ここで使用する用語“アルキル化化合物”は、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファランまたはニトロソウレア(BCNUまたはグリアデル)を含むが、これらに限定されない。シクロホスファミドは、例えば、商品名CYCLOSTINで市販されている形で、例えば投与できる。イホスファミドは、例えば、商品名HOLOXANで市販されている形で、例えば投与できる。

ここで使用する用語“ヒストンデアセチラーゼ阻害剤”または“ＨＤＡＣ阻害剤”は、ヒストンデアセチラーゼを阻害し、抗増殖性活性を有する化合物に関する。これはＷＯ０２／２２５７７に開示される化合物、特にＮ−ヒドロキシ−３−[４−[[(２−ヒドロキシエチル)[２−(１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミド、Ｎ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)−エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミドおよびその薬学的に許容される塩を含む。さらに特にスベロイルアニリドヒドロキサム酸(SAHA)を含む。ヒストンデアセチラーゼ(ＨＤＡＣ)の活性を標的し、低下し、または阻害する化合物、例えば酪酸ナトリウムおよびスベロイルアニリドヒドロキサム酸(ＳＡＨＡ)は、ヒストンデアセチラーゼとして既知の酵素の活性を阻害する。具体的ＨＤＡＣ阻害剤は、MS275、SAHA、FK228(以前はFR901228)、トリコスタチンＡおよびＵＳ６,５５２,０６５に開示の化合物、特に、Ｎ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)−エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミド、またはその薬学的に許容される塩およびＮ−ヒドロキシ−３−[４−[(２−ヒドロキシエチル){２−(１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミド、またはその薬学的に許容される塩、特に乳酸塩を含む。

用語“抗新生物代謝拮抗剤”は、５−フルオロウラシルまたは５−ＦＵ、カペシタビン、ゲムシタビン、ＤＮＡ脱メチル化化合物、例えば５−アザシチジンおよびデシタビン、メトトレキサートおよびエダトレキサート、および葉酸アンタゴニスト、例えばペメトレキセドを含むがこれらに限定されない。カペシタビンは、例えば、商品名XELODAで市販されている形で、例えば投与できる。ゲムシタビンは、例えば、商品名GEMZARで市販されている形で、例えば投与できる。

ここで使用する用語“プラチン化合物”は、カルボプラチン、シスプラチン、シスプラスチンおよびオキサリプラチンを含むが、これらに限定されない。カルボプラチンは、例えば、商品名CARBOPLATで市販されている形で、例えば投与できる。オキサリプラチンは、例えば、商品名ELOXATINで市販されている形で、例えば投与できる。

ここで使用する用語“タンパク質または脂質キナーゼ活性を標的し／低下させる化合物”；または“タンパク質または脂質ホスファターゼ活性”；または“さらなる抗血管形成化合物”は、ｃ−Ｍｅｔチロシンキナーゼおよび／またはセリンおよび／またはスレオニンキナーゼ阻害剤または脂質キナーゼ阻害剤、例えば、
ａ)血小板由来増殖因子−受容体(ＰＤＧＦＲ)の活性を標的し、低下し、または阻害する化合物、例えばＰＤＧＦＲの活性を標的し、低下し、または阻害する化合物、特にＰＤＧＦ受容体を阻害する化合物、例えばＮ−フェニル−２−ピリミジン−アミン誘導体、例えばイマチニブ、ＳＵ１０１、ＳＵ６６６８およびＧＦＢ−１１１；
ｂ)線維芽細胞増殖因子−受容体(ＦＧＦＲ)の活性を標的し、低下し、または阻害する化合物；
ｃ)インシュリン様増殖因子受容体Ｉ(ＩＧＦ−ＩＲ)の活性を標的し、低下し、または阻害する化合物、例えばＩＧＦ−ＩＲの活性を標的し、低下し、または阻害する化合物、特にＩＧＦ−Ｉ受容体のキナーゼ活性を阻害する化合物、例えばＷＯ０２／０９２５９９に開示の化合物、またはＩＧＦ−Ｉ受容体の細胞外ドメインまたはその増殖因子を標的とする抗体；
ｄ)Ｔｒｋ受容体チロシンキナーゼファミリーの活性を標的し、低下し、または阻害する化合物、またはエフリンキナーゼファミリー阻害剤；
ｅ)Ａｘｌ受容体チロシンキナーゼファミリーの活性を標的し、低下し、または阻害する化合物；
ｆ)Ｒｅｔ受容体チロシンキナーゼの活性を標的し、低下し、または阻害する化合物；
ｇ)Ｋｉｔ／ＳＣＦＲ受容体チロシンキナーゼの活性を標的し、低下し、または阻害する化合物、例えばイマチニブ；
ｈ)Ｃ−ｋｉｔ受容体チロシンキナーゼ類−(ＰＤＧＦＲファミリーの一部)の活性を標的し、低下し、または阻害する化合物、例えばｃ−Ｋｉｔ受容体チロシンキナーゼファミリーの活性を標的し、低下し、または阻害する化合物、特にｃ−Ｋｉｔ受容体を阻害する化合物、例えばイマチニブ；
ｉ)ｃ−Ａｂｌファミリーのメンバー、その遺伝子融合産物(例えばＢＣＲ−Ａｂｌキナーゼ)および変異体の活性を標的し、低下し、または阻害する化合物、例えばｃ−ＡｂＩファミリーメンバーおよびその遺伝子融合産物の活性を標的し、低下し、または阻害する化合物、例えばＮ−フェニル−２−ピリミジン−アミン誘導体、例えばイマチニブまたはニロチニブ(AMN107)；PD180970；AG957；NSC680410；ParkeDavisのPD173955；またはダサチニブ(BMS-354825)
ｊ)タンパク質キナーゼＣ(ＰＫＣ)およびセリン／スレオニンキナーゼ類のＲａｆファミリーのメンバー、ＭＥＫ、ＳＲＣ、ＪＡＫ、ＦＡＫ、ＰＤＫ１、ＰＫＢ／Ａｋｔ、およびＲａｓ／ＭＡＰＫファミリーメンバーのメンバー、および／またはサイクリン依存性キナーゼファミリー(ＣＤＫ)のメンバーの活性を標的し、低下し、または阻害する化合物、特にＵＳ５,０９３,３３０に開示のスタウロスポリン誘導体、例えばミドスタウリン；さらなる化合物の例は、例えばUCN-01、サフィンゴール、BAY 43-9006、ブリオスタチン１、ペリホシン；イルモホシン；RO 318220およびRO 320432；GO 6976；Isis 3521；LY333531/LY379196；イソキノリン(isochinoline)化合物、例えばＷＯ００／０９４９５に開示の化合物；FTIs；PD184352またはQAN697(Ｐ１３Ｋ阻害剤)またはAT7519(ＣＤＫ阻害剤)；

ｋ)タンパク質チロシンキナーゼの活性を標的し、低下し、または阻害する化合物、例えばタンパク質チロシンキナーゼの活性を標的し、低下し、または阻害する化合物はメシル酸イマチニブ(GLEEVEC)またはチロホスチンを含む。チロホスチンは、好ましくは低分子量(Ｍｒ＜１５００)化合物、またはその薬学的に許容される塩、特にベンジリデンマロニトリルクラスまたはＳ−アリールベンゼンマロニトリル(malonirile)または二基質キノリンクラスの化合物から選択される化合物、より具体的には、チロホスチンA23/RG-50810；AG 99；チロホスチンAG 213；チロホスチンAG 1748；チロホスチンAG 490；チロホスチンB44；チロホスチンB44(＋)エナンチオマー；チロホスチンAG 555；AG 494；チロホスチンAG 556、AG957およびアダフォスチン(４−{[(２,５−ジヒドロキシフェニル)メチル]アミノ}−安息香酸アダマンチルエステル；NSC 680410、アダフォスチン)からなる群から選択される任意の化合物；
ｌ)受容体チロシンキナーゼ類の上皮細胞増殖因子ファミリー(ホモまたはヘテロ二量体としてのＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４)およびその変異体の活性を標的し、低下し、または阻害する化合物、例えば上皮細胞増殖因子受容体ファミリーの活性を標的し、低下し、または阻害する化合物は、特にＥＧＦ受容体チロシンキナーゼファミリーのメンバー、例えばＥＧＦ受容体、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３およびＥｒｂＢ４を阻害する、またはＥＧＦまたはＥＧＦ関連リガンドに結合する化合物、タンパク質または抗体であり、特にＷＯ９７／０２２６６(例えば実施例３９の化合物)、またはＥＰ０５６４４０９、ＷＯ９９／０３８５４、ＥＰ０５２０７２２、ＥＰ０５６６２２６、ＥＰ０７８７７２２、ＥＰ０８３７０６３、ＵＳ５,７４７,４９８、ＷＯ９８／１０７６７、ＷＯ９７／３００３４、ＷＯ９７／４９６８８、ＷＯ９７／３８９８３および、特に、ＷＯ９６／３０３４７(例えばCP 358774として既知の化合物)、ＷＯ９６／３３９８０(例えば化合物ZD 1839)およびＷＯ９５／０３２８３(例えば化合物ZM105180)に一般的におよび具体的に開示の化合物、タンパク質またはモノクローナル抗体；例えばトラスツマブ(Herceptin^ＴＭ)、セツキシマブ(Erbitux^ＴＭ)、Iressa、Tarceva、OSI-774、CI-1033、EKB-569、GW-2016、Ｅ１.１、Ｅ２.４、Ｅ２.５、Ｅ６.２、Ｅ６.４、Ｅ２.１１、Ｅ６.３またはＥ７.６.３、およびＷＯ０３／０１３５４１に開示の７Ｈ−ピロロ−[２,３−ｄ]ピリミジン誘導体；
ｍ)ｃ−Ｍｅｔ受容体の活性を標的し、低下し、または阻害する化合物、例えばｃ−Ｍｅｔの活性を標的し、低下し、または阻害する化合物、特にｃ−Ｍｅｔ受容体のキナーゼ活性を阻害する化合物、またはｃ−Ｍｅｔの細胞外ドメインを標的とするまたはＨＧＦに結合する抗体；および
ｎ)Ｒｏｎ受容体チロシンキナーゼの活性を標的し、低下し、または阻害する化合物。

さらなる抗血管形成化合物は、その活性について、例えばタンパク質または脂質キナーゼ阻害とは無関係の他の機構を有する化合物、例えばサリドマイド(THALOMID)およびTNP-470を含む。

用語“タンパク質または脂質ホスファターゼの活性を標的し、低下し、または阻害する化合物”は、ホスファターゼ１、ホスファターゼ２Ａ、またはCDC25の阻害剤、例えばオカダ酸またはその誘導体を含むが、これらに限定されない。

用語“細胞分化過程を誘発する化合物”は、例えばレチノイン酸、α− γ−またはδ−トコフェロールまたはα− γ−またはδ−トコトリエノールを含むが、これらに限定されない。

ここで使用する用語“シクロオキシゲナーゼ阻害剤”は、例えばＣｏｘ−２阻害剤、５−アルキル置換２−アリールアミノフェニル酢酸および誘導体、例えばセレコキシブ(CELEBREX)、ロフェコキシブ(VIOXX)、エトリコキシブ、バルデコキシブまたは５−アルキル−２−アリールアミノフェニル酢酸、例えば５−メチル−２−(２’−クロロ−６’−フルオロアニリノ)フェニル酢酸、ルミラコキシブを含むが、これらに限定されない。

ここで使用する用語“ビスホスホネート類”は、エチドロン、クロドロン、チルドロン、パミドロン、アレンドロン、イバンドロン、リセドロンおよびゾレドロン酸を含むが、これらに限定されない。“エチドロン酸”は、例えば、商品名DIDRONELで市販されている形で、例えば投与できる。“クロドロン酸”は、例えば、商品名BONEFOSで市販されている形で、例えば投与できる。“チルドロン酸”は、例えば、商品名SKELIDで市販されている形で、例えば投与できる。“パミドロン酸”は、例えば、商品名AREDIA^ＴＭで市販されている形で、例えば投与できる。“アレンドロン酸”は、例えば、商品名FOSAMAXで市販されている形で、例えば投与できる。“イバンドロン酸”は、例えば、商品名BONDRANATで市販されている形で、例えば投与できる。“リセドロン酸”は、例えば、商品名ACTONELで市販されている形で、例えば投与できる。“ゾレドロン酸”は、例えば、商品名ZOMETAで市販されている形で、例えば投与できる。

用語“ｍＴＯＲ阻害剤”は、ラパマイシンの哺乳動物標的(ｍＴＯＲ)を阻害し、抗増殖性活性を有する化合物、例えばシロリムス(Rapamune(登録商標))、エベロリムス(Certican^ＴＭ)、CCI-779およびABT578に関する。

ここで使用する用語“ヘパラナーゼ阻害剤”は、硫酸ヘパリンの分解を標的し、低下させ、または阻害する化合物に関する。本用語は、PI-88を含むがこれに限定されない。

ここで使用する用語“生物学的応答修飾剤”は、リンホカインまたはインターフェロン類、例えばインターフェロンγに関する。

ここで使用するＨ−Ｒａｓ、Ｋ−Ｒａｓ、またはＮ−Ｒａｓのような“Ｒａｓ発癌性アイソフォームの阻害剤”なる用語は、Ｒａｓの発癌性活性を標的師、低下し、または阻害する化合物、例えば“ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤”、例えばL-744832、DK8G557またはR115777(Zarnestra)に関する。

ここで使用する用語“テロメラーゼ阻害剤”は、テロメラーゼの活性を標的し、低下し、または阻害する化合物に関する。テロメラーゼの活性を標的し、低下し、または阻害する化合物は、特にテロメラーゼ受容体を阻害する化合物、例えばテロメスタチンである。

ここで使用する用語“メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤”は、メチオニンアミノペプチダーゼの活性を標的し、低下し、または阻害する化合物に関する。メチオニンアミノペプチダーゼの活性を標的し、低下し、または阻害する化合物は、例えばベンガミドまたはその誘導体である。

ここで使用する用語“プロテアソーム阻害剤”は、プロテアソームの活性を標的し、低下し、または阻害する化合物に関する。プロテアソームの活性を標的し、低下し、または阻害する化合物は、例えばBortezomid(ベルケイド^ＴＭ)およびMLN 341を含む。

ここで使用する用語“マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤”または(“ＭＭＰ”阻害剤)は、コラーゲンペプチド摸倣性および非ペプチド摸倣性阻害剤、テトラサイクリン誘導体、例えばヒドロキサメートペプチド摸倣性阻害剤、バチマスタットおよびその経口生体利用可能アナログであるマリマスタット(BB-2516)、プリノマスタット(AG3340)、メタスタット(NSC 683551) BMS-279251、BAY 12-9566、TAA211、MMI270BまたはAAJ996を含むが、これらに限定されない。

ここで使用する用語“血液学的悪性腫瘍の処置に使用する化合物”は、ＦＭＳ様チロシンキナーゼ阻害剤、例えばＦＭＳ様チロシンキナーゼ受容体(Ｆｌｔ−３Ｒ)の活性を標的し、低下し、または阻害する化合物；インターフェロン、１−ｂ−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン(ａｒａ−ｃ)およびビスルファン；およびＡＬＫ阻害剤、例えば未分化リンパ腫を標的し、低下し、または阻害するキナーゼ化合物を含むが、これらに限定されない。

用語“ＦＭＳ様チロシンキナーゼ受容体(Ｆｌｔ−３Ｒ)の活性を標的し、低下し、または阻害する化合物”は、特にＦｌｔ−３Ｒ受容体キナーゼファミリーのメンバーを阻害する化合物、タンパク質または抗体、例えばPKC412、ミドスタウリン、スタウロスポリン誘導体、SU11248およびMLN518である。

ここで使用する用語“ＨＳＰ９０阻害剤”は、ＨＳＰ９０の内因性ＡＴＰａｓｅ活性を標的し、低下し、または阻害する化合物；ユビキチンプロテオソーム経路を介して、ＨＳＰ９０クライアントタンパク質を標的し、低下し、または阻害する化合物を含むが、これらに限定されない。ＨＳＰ９０の内因性ＡＴＰａｓｅ活性を標的し、低下し、または阻害する化合物は、特にＨＳＰ９０のＡＴＰａｓｅ活性を阻害する化合物、タンパク質または抗体、例えば、１７−アリルアミノ,１７−デメトキシゲルダナマイシン(１７ＡＡＧ、１７−ＤＭＡＧ)、ゲルダナマイシン誘導体；他のゲルダナマイシン関連化合物；ラジシコールおよびＨＤＡＣ阻害剤；Conforma TherapeuticsのIPI-504、CNF1010、CNF2024、CNF1010；Novartisのテモゾロミド(TEMODAL(登録商標))、AUY922である。

ここで使用する用語“抗増殖性抗体“は、トラスツマブ(Herceptin^ＴＭ)、トラスツマブ-DM1、アービタックス、ベバシズマブ(Avastin^ＴＭ)、リツキシマブ(リツキサン^{(登録商標)})、PRO64553(抗ＣＤ４０)および２Ｃ４抗体を含むが、これらに限定されない。抗体により、例えば完全なモノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、少なくとも２個の完全な抗体から形成された多特異的抗体、および所望の生物学的活性を示す限り抗体フラグメントを意味する。

用語“抗白血病化合物”は、例えば、デオキシシチジンの２’−アルファ−ヒドロキシリボース(アラビノシド)誘導体であるAra-C、ピリミジンアナログを含む。また包含されるのは、ヒポキサンチン、６−メルカプトプリン(６−ＭＰ)およびリン酸フルダラビンのプリンアナログである。急性骨髄性白血病(ＡＭＬ)の処置のために、式(Ｉ)の化合物を標準白血病治療と組み合わせて、特にＡＭＬの処置に使用される処置と組み合わせて使用できる。特に、式(Ｉ)の化合物は、例えば、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤および／またはＡＭＬの処置に有用な他の薬物、例えばダウノルビシン、アドリアマイシン、Ara-C、VP-16、テニポシド、ミトキサントロン、イダルビシン、カルボプラチンおよびPKC412と組み合わせて投与できる。

ここで使用する“ソマトスタチン受容体アンタゴニスト”は、ソマトスタチン受容体を標的し、処置し、または阻害する化合物、例えばオクトレオチド、およびSOM230を意味する。

“腫瘍細胞傷害法”は、電離放射線のような方法を意味する。上におよび下に記載する用語“電離放射線”は、電磁波(例えばＸ線およびガンマ線)または粒子(例えばアルファおよびベータ粒子)のいずれかとして発生する電離放射線を意味する。電離放射線は、放射線療法を含むが、これに限定されずに提供され、当分野で既知である。Hellman, Principles of Radiation Therapy, Cancer, in Principles and Practice of Oncology, Devita et al., Eds., 4th Edition, Vol. 1, pp. 248-275 (1993)参照。

ここで使用する用語“ＥＤＧ結合剤”は、リンパ球再循環を調節する免疫抑制剤群、例えばFTY720に関する。

用語“カイネシンスピンドルタンパク質阻害剤”は同分野で既知であり、GlaxoSmithKlineのSB715992またはSB743921、CombinatoRxのペンタミジン／クロルプロマジンを含む。

用語“ＭＥＫ阻害剤”は同分野で既知であり、Array PioPharmaのARRY142886、AstraZenecaのAZD6244、PfizerのPD181461、ロイコボリンを含む。

用語“リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤”は、フルダラビンおよび／またはシトシンアラビノシド(ara-C)、６−チオグアニン、５−フルオロウラシル、クラドリビン、６−メルカプトプリン(特にＡＬＬに対してara-Cとの組合せ)および／またはペントスタチンを含むが、これらに限定されないピリミジンまたはプリンヌクレオシドアナログを含むが、これらに限定されない。リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤は、特にヒドロキシウレアまたは２−ヒドロキシ−１Ｈ−イソインドール−１,３−ジオン誘導体、例えばNandy et al., Acta Oncologica, Vol. 33, No. 8, pp. 953-961 (1994)に記載のPL-1、PL-2、PL-3、PL-4、PL-5、PL-6、PL-7またはPL-8である。

ここで使用する用語“Ｓ−アデノシルメチオニンデカルボキシラーゼ阻害剤”は、ＵＳ５,４６１,０７６に開示されている化合物を含むが、これらに限定されない。

また包含されるのは、特にＷＯ９８／３５９５８(例えば１−(４−クロロアニリノ)−４−(４−ピリジルメチル)フタラジンまたはその薬学的に許容される塩、例えばコハク酸塩)またはＷＯ００／０９４９５、ＷＯ００／２７８２０、ＷＯ００／５９５０９、ＷＯ９８／１１２２３、ＷＯ００／２７８１９およびＥＰ０７６９９４７に開示の化合物、タンパク質またはＶＥＧＦ／ＶＥＧＦＲのモノクローナル抗体；Prewett et al, Cancer Res, Vol. 59, pp. 5209-5218 (1999)；Yuan et al., Proc Natl Acad Sci USA, Vol. 93, pp. 14765-14770 (1996)；Zhu et al., Cancer Res, Vol. 58, pp. 3209-3214 (1998)；およびMordenti et al., Toxicol Pathol, Vol. 27, No. 1, pp. 14-21 (1999)；ＷＯ００／３７５０２およびＷＯ９４／１０２０２に開示のもの；O'Reilly et al., Cell, Vol. 79, pp. 315-328 (1994)により記載のアンジオスタチン；O'Reilly et al., Cell, Vol. 88, pp. 277-285 (1997)により記載のエンドスタチン；アントラニル酸アミド類；ZD4190；ZD6474；SU5416；SU6668；ベバシズマブ；または抗ＶＥＧＦ抗体または抗ＶＥＧＦ受容体抗体、例えばrhuMAbおよびRHUFab、ＶＥＧＦアプタマー、例えばMacugon；ＦＬＴ−４阻害剤、ＦＬＴ−３阻害剤、ＶＥＧＦＲ−２ ＩｇＧ１抗体、Angiozyme(RPI 4610)およびベバシズマブ(Avastin^ＴＭ)である。

ここで使用する“光線力学的治療”は、癌を処置するために、光感作性化合物として知られるある化学物質を使用する治療に関する。光線力学的治療の例は、例えばVISUDYNEおよびポルフィマーナトリウムのような化合物での処置を含む。

ここで使用する“血管新生抑制ステロイド”は、例えば、アネコルタブ、トリアムシノロン、ヒドロコルチゾン、１１−α−エピヒドロコルチゾール(11-α-epihydrocotisol)、コルテキソロン、１７α−ヒドロキシプロゲステロン、コルチコステロン、デスオキシコルチコステロン、テストステロン、エストロンおよびデキサメサゾンのような、血管形成を遮断または阻止する化合物に関する。

ここで使用する“コルチコステロイド”は、特にインプラントの形態の例えばフルオシノロン、デキサメサゾンのような化合物を含むが、これらに限定されない。

“他の化学療法化合物”は、植物アルカロイド、ホルモン化合物およびアンタゴニスト；生物学的応答修飾剤、好ましくはリンホカイン類またはインターフェロン類；アンチセンスオリゴヌクレオチド類またはオリゴヌクレオチド誘導体；ｓｈＲＮＡまたはｓｉＲＮＡ；または雑多な化合物もしくは他の未知の作用機序を有する化合物を含むが、これらに限定されない。

式(Ｉ)の化合物はまた、抗炎症性医薬原体；抗ヒスタミン医薬原体；気管支拡張性医薬原体、ＮＳＡＩＤ；ケモカイン受容体のアンタゴニストからなる群から選択される１種以上のさらなる医薬原体と組み合わせても使用し得る。

本発明の化合物は、特に炎症性疾患、例えば上に記載のものの処置において、かかるさらなる医薬原体と組み合わせて使用するための共治療化合物として、例えばかかる薬物の治療活性の増強剤としてまたはかかる薬物の必要投与量または副作用の可能性を減らす手段としても有用である。本発明の化合物は、かかる他の医薬原体と固定された医薬組成物で混合してよく、または別々に(すなわち他の医薬原体の前に、同時にまたは後に)投与してよい。従って、本発明は、式(Ｉ)の化合物と、抗炎症性医薬原体；抗ヒスタミン医薬原体；気管支拡張性医薬原体、ＮＳＡＩＤ、ケモカイン受容体のアンタゴニストからなる群から選択される１種以上のさらに医薬原体を含み；該式(Ｉ)の化合物および該医薬原体が同じまたは異なる医薬組成物にある、組合せを含む。

適当な抗炎症性薬物はステロイド、特にグルココルチコステロイド、例えばブデソニド、ジプロピオン酸ベクロメタゾン(beclamethasone)、プロピオン酸フルチカゾン、シクレソニドまたはフロ酸モメタゾン、またはＷＯ０２／８８１６７、ＷＯ０２／１２２６６、ＷＯ０２／１００８７９、ＷＯ０２／００６７９(特に実施例３、１１、１４、１７、１９、２６、３４、３７、３９、５１、６０、６７、７２、７３、９０、９９および１０１のもの)、ＷＯ０３／０３５６６８、ＷＯ０３／０４８１８１、ＷＯ０３／０６２２５９、ＷＯ０３／０６４４４５、ＷＯ０３／０７２５９２に記載のステロイド、非ステロイド性グルココルチコイド受容体アゴニスト、例えばＷＯ００／００５３１、ＷＯ０２／１０１４３、ＷＯ０３／０８２２８０、ＷＯ０３／０８２７８７、ＷＯ０３／１０４１９５、ＷＯ０４／００５２２９に記載のもの；ＬＴＢ４アンタゴニスト、例えばLY293111、CGS025019C、CP-195543、SC-53228、BIIL 284、ONO 4057、SB 209247およびＵＳ５４５１７００に記載のもの；ＬＴＤ４アンタゴニスト、例えばモンテルカストおよびザフィルカスト；ＰＤＥ４阻害剤、例えばシロミラスト(Ariflo(登録商標)GlaxoSmithKline)、ロフルミラスト(Byk Gulden)、V-11294A(Napp)、BAY19-8004(Bayer)、SCH-351591(Schering-Plough)、アロフィリン(Almirall Prodesfarma)、PD189659/PD168787(Parke-Davis)、AWD-12-281(Asta Medica)、CDC-801(Celgene)、SelCID(TM)CC-10004(Celgene)、VM554/UM565(Vernalis)、T-440(田辺)、KW-4490(協和発酵工業)、およびＷＯ９２／１９５９４、ＷＯ９３／１９７４９、ＷＯ９３／１９７５０、ＷＯ９３／１９７５１、ＷＯ９８／１８７９６、ＷＯ９９／１６７６６、ＷＯ０１／１３９５３、ＷＯ０３／１０４２０４、ＷＯ０３／１０４２０５、ＷＯ０３／３９５４４、ＷＯ０４／０００８１４、ＷＯ０４／０００８３９、ＷＯ０４／００５２５８、ＷＯ０４／０１８４５０、ＷＯ０４／０１８４５１、ＷＯ０４／０１８４５７、ＷＯ０４／０１８４６５、ＷＯ０４／０１８４３１、ＷＯ０４／０１８４４９、ＷＯ０４／０１８４５０、ＷＯ０４／０１８４５１、ＷＯ０４／０１８４５７、ＷＯ０４／０１８４６５、ＷＯ０４／０１９９４４、ＷＯ０４／０１９９４５、ＷＯ０４／０４５６０７およびＷＯ０４／０３７８０５に記載のもの；Ａ２ａアゴニスト、例えばＥＰ４０９５９５Ａ２、ＥＰ１０５２２６４、ＥＰ１２４１１７６、ＷＯ９４／１７０９０、ＷＯ９６／０２５４３、ＷＯ９６／０２５５３、ＷＯ９８／２８３１９、ＷＯ９９／２４４４９、ＷＯ９９／２４４５０、ＷＯ９９／２４４５１、ＷＯ９９／３８８７７、ＷＯ９９／４１２６７、ＷＯ９９／６７２６３、ＷＯ９９／６７２６４、ＷＯ９９／６７２６５、ＷＯ９９／６７２６６、ＷＯ００／２３４５７、ＷＯ００／７７０１８、ＷＯ００／７８７７４、ＷＯ０１／２３３９９、ＷＯ０１／２７１３０、ＷＯ０１／２７１３１、ＷＯ０１／６０８３５、ＷＯ０１／９４３６８、ＷＯ０２／００６７６、ＷＯ０２／２２６３０、ＷＯ０２／９６４６２、ＷＯ０３／０８６４０８、ＷＯ０４／０３９７６２、ＷＯ０４／０３９７６６、ＷＯ０４／０４５６１８およびＷＯ０４／０４６０８３に開示のもの；Ａ２ｂアンタゴニスト、例えばＷＯ０２／４２２９８に記載のもの；およびベータ−２アドレナリン受容体アゴニスト、例えばアルブテロール(サルブタモール)、メタプロテレノール、テルブタリン、サルメテロールフェノテロール、プロカテロール、および特に、フォルモテロールおよびその薬学的に許容される塩、および引用により本明細書に包含させるＷＯ００７５１１４の式Ｉの化合物(遊離または塩または溶媒和物形態)、好ましくはその実施例の化合物、特に式

の化合物およびその薬学的に許容される塩、ならびにＷＯ０４／１６６０１の式Ｉの化合物(遊離または塩または溶媒和物形態)、およびまたＷＯ０４／０３３４１２の化合物を含む。

適当な気管支拡張性薬物は、抗コリンまたは抗ムスカリン化合物、特に臭化イプラトロピウム、臭化オキシトロピウム、チオトロピウム塩類およびCHF 4226(Chiesi)、およびグリコピロレートだけでなく、またＷＯ０１／０４１１８、ＷＯ０２／５１８４１、ＷＯ０２／５３５６４、ＷＯ０３／００８４０、ＷＯ０３／８７０９４、ＷＯ０４／０５２８５、ＷＯ０２／００６５２、ＷＯ０３／５３９６６、ＥＰ４２４０２１、ＵＳ５１７１７４４、ＵＳ３７１４３５７、ＷＯ０３／３３４９５およびＷＯ０４／０１８４２２に記載のものも含む。

適当なケモカイン受容体は、例えばＣＣＲ−１、ＣＣＲ−２、ＣＣＲ−３、ＣＣＲ−４、ＣＣＲ−５、ＣＣＲ−６、ＣＣＲ−７、ＣＣＲ−８、ＣＣＲ−９およびＣＣＲ１０、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４、ＣＸＣＲ５、特にＣＣＲ−５アンタゴニスト、例えばSchering-PloughアンタゴニストSC-351125、SCH-55700およびSCH-D、武田アンタゴニスト、例えばＮ−[[４−[[[６,７−ジヒドロ−２−(４−メチルフェニル)−５Ｈ−ベンゾ−シクロヘプテン−８−イル]カルボニル]アミノ]フェニル]−メチル]テトラヒドロ−Ｎ,Ｎ−ジメチル−２Ｈ−ピラン−４−アミニウムクロライド(TAK-770)、およびＵＳ６１６６０３７(特に請求項１８および１９)、ＷＯ００／６６５５８(特に請求項８)、ＷＯ００／６６５５９(特に請求項９)、ＷＯ０４／０１８４２５およびＷＯ０４／０２６８７３に記載のＣＣＲ−５アンタゴニストを含む。

適当な抗ヒスタミン医薬原体は、塩酸セチリジン、アセトアミノフェン、フマル酸クレマスチン、プロメタジン、ロラタジン(loratidine)、デスロラタジン(loratidine)、ジフェンヒドラミンおよび塩酸フェキソフェナジン、アクティバスチン(activastine)、アステミゾール、アゼラスチン、エバスチン、エピナスチン、ミゾラスチンおよびテルフェナジン(tefenadine)ならびにＷＯ０３／０９９８０７、ＷＯ０４／０２６８４１および特開２００４−１０７２９９に開示のものを含む。

組み合わせる可能性のある治療剤は、特に１種以上の抗増殖性、細胞増殖抑制または細胞毒性化合物、例えばポリアミン生合成の阻害剤、タンパク質キナーゼ、特にセリン／スレオニンタンパク質キナーゼ、例えばタンパク質キナーゼＣ、またはチロシンタンパク質キナーゼ、例えばＥＧＦ受容体チロシンキナーゼの阻害剤、例えばIressa(登録商標)、ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ、例えばPTK787またはAvastin(登録商標)、リガンドＶＥＧＦ、またはＰＤＧＦ受容体チロシンキナーゼに対する抗体、例えばSTI571(Glivec(登録商標))、PI3K(例えばNovartisのBEZ235)およびｍＴｏＲ阻害剤、例えばラパマイシン、RAD001、サイトカイン、負の増殖制御剤、例えばＴＧＦ−βまたはＩＦＮ−β、アロマターゼ阻害剤、例えばレトロゾール(フェマーラ(登録商標))またはアナストロゾール、ＳＨ２ドメインとリン酸化タンパク質の相互作用の阻害剤、抗エストロゲン、トポイソメラーゼＩ阻害剤、例えばイリノテカン、トポイソメラーゼII阻害剤、微小管活性化剤、例えばパクリタキセルまたはエポチロン、アルキル化剤、抗増殖性代謝拮抗剤、例えばゲムシタビンまたはカペシタビン、プラチン化合物、例えばカルボプラチンまたはシスプラチン、ビスホスホネート類、例えばAREDIA(登録商標)またはZOMETA(登録商標)、および、例えばＨＥＲ２に対する、モノクローナル抗体、例えばトラスツマブからなる群から選択される１種または数種の薬物である。

コード番号、一般名または商品名により同定している活性剤の構造は、標準的概論“The Merck Index”の現版またはデータベース、例えばPatents International(例えばIMS World Publications)から取り得る。それらの対応する内容は引用により本明細書に包含させる。

式(Ｉ)の化合物と組み合わせて使用できる上記化合物は、文献に記載のとおり、例えば上に引用した文献に記載のとおり、製造および投与できる。

本発明の組合せ治療において、本発明の化合物および他の治療剤を、同一または別個の製造者が製造および／または製剤してよい。さらに、本発明の化合物および他の治療剤は：(ｉ)組合せ製品が医師に手渡される前に(例えば、本発明の化合物および他の治療剤を含むキットの場合)；(ii)投与直前に、医師自身によって(または医師の指導の下に)；(iii)患者自身が、例えば、本発明の化合物および他の治療剤の連続的投与の間に、組合せ治療に編入されてもよい。

従って、本発明は、医薬が他の治療剤との投与のために製造されている、ｃ−Ｍｅｔが仲介する疾患または状態の処置のための式(Ｉ)の化合物の使用を提供する。本発明はまた式(Ｉ)の化合物と共に投与する、ｃ−Ｍｅｔが仲介する疾患または状態の処置のための他の治療剤の使用も提供する。

それ故に、本発明は、さらなる態様において同時のまたは連続的投与のための、治療有効量の遊離形または薬学的に許容される塩形態の式(Ｉ)の化合物および第二治療活性剤
を含む組合せ、特に医薬組成物に関する。さらなる治療剤は、好ましくは抗癌剤；抗炎症剤からなる群から選択する。

本発明は、さらにＣ−Ｍｅｔチロシンキナーゼに応答する疾患または障害、特に増殖性障害または疾患、特に癌の処置方法に関し、該方法は、有効量の：(ａ)式(Ｉ)の化合物；および(ｂ)１種以上の薬学的活性剤を含む薬剤の組合せを、それを必要とする対象、特にヒトに投与することを含む。

本発明は、さらにＣ−Ｍｅｔチロシンキナーゼに応答する疾患または障害、特に増殖性障害または疾患、特に癌の処置のための：(ａ)式(Ｉ)の化合物；および(ｂ)１種以上の薬学的活性剤を含む薬剤の組合せの使用に関する。

本発明は、さらにＣ−Ｍｅｔチロシンキナーゼに応答する疾患または障害、特に増殖性障害または疾患、特に癌の処置用医薬の製造における：(ａ)式(Ｉ)の化合物；および(ｂ)１種以上の薬学的活性剤を含む薬剤の組合せの使用に関する。

本発明は、さらに(ａ)式(Ｉ)の化合物および(ｂ)薬学的活性剤；および(ｃ)薬学的に許容される担体を含み；ここで、少なくとも１個の薬学的活性剤が抗癌治療剤である医薬組成物に関する。

本発明は、さらに：
(ａ)式(Ｉ)の化合物；および(ｂ)同時の、一緒の、別々のまたは逐次的使用のための薬学的活性剤を含む医薬製剤を含み；ここで、少なくとも１個の薬学的活性剤が抗癌治療剤である、商業的包装物または製品に関する。

また、好ましくは複数組合せ成分−薬物が、複数組合せ成分−薬物を独立してその治療効果に相互作用が見られないほど長い間隔で使用したときに見られる効果を超える併用効果を示すように、２種以上の連続的な、別々のおよび同時の投与も可能であり、相乗作用が特に好ましい。

本発明はまた、患者が予め(例えば２４時間以内に)他の治療剤で処置されている、ｃ−Ｍｅｔが仲介する疾患または状態を処置するための式(Ｉ)の化合物の使用も提供する。本発明はまた、患者が予め(例えば２４時間以内に)式(Ｉ)の化合物で処置されている、ｃ−Ｍｅｔが仲介する疾患または状態を処置するための治療剤の使用も提供する。

ここで使用する用語“進行遅延”は、処置する疾患の最初の顕在化または再発の前段階または初期相にある患者への組合せの投与を意味し、ここで、患者は、例えば、対応する疾患の前段階が診断されているか、または患者は、例えば、医学的処置中または偶然発見された状態であり、その下で対応する疾患を発症する可能性がある。

用語“併用治療活性”または“併用治療効果”は、複数化合物を別々に(時間をずらして、特に、順番を特定した方法で)、好ましくは、処置する温血動物、特にヒトで、なお、(好ましくは相乗的)相互作用(併用治療効果)をなお示す間隔で与え得ることを示す。併用治療効果は、とりわけ、両化合物が処置するヒトの血中に少なくとも一定間隔で存在することを示す、血中濃度の追跡により決定できる。

用語“薬学的に有効”は、好ましくはここに開示する疾患または障害の進行に対して、治療的に、または広い意味ではまた予防的に有効である量に関する。

ここで使用する用語“商業的包装物”または“製品”は、特に上に定義する成分(ａ)および(ｂ)を独立して、または成分(ａ)および(ｂ)の異なる量の異なる固定された組合せの使用により、すなわち、同時にまたは異なる時点で投与できる点で“パーツ・キット”である。さらに、これらの用語は、有効成分として、成分(ａ)および(ｂ)を、増殖性疾患の進行遅延または処置のための、その同時の、逐次的な(時間をずらし、好ましくは、時間特異的順番で)または(あまり好ましくない)別々の使用の指示と共に含む(とりわけ組み合わされている)商業的包装物を含む。パーツ・キットのパーツは、例えば、同時にまたは時間をずらして、すなわち異なる時点で、パーツ・キットの何れかのパーツと等しいまたは異なる間隔で投与できる。極めて好ましくは、パーツの組合せ使用の処置疾患に対する効果が、組合せパートナー(ａ)および(ｂ)のいずれか一方のみの使用により得られる効果より大きくなるように間隔を選択する(標準法により決定できる)。組合せ製剤の投与する組合せパートナー(ａ)の総量の組合せパートナー(ｂ)に対する比は、例えば、処置する患者亜集団の要求にまたは一患者の要求に合うように、変えることができ、この異なる要求は患者の特定の疾患、年齢、性別、体重などによるものであり得る。好ましくは、少なくとも１個の有益な効果、例えば、組合せパートナー(ａ)および(ｂ)の相互の効果の増強、特に相加以上の効果が存在し、それ故に、それぞれの組合せ薬物の投与量を、個々の薬物のみで組み合わせずに処置した場合に耐容性であるより低い用量に減らすことができ、さらなる有利な効果、例えば、少ない副作用または一方または両方の組合せパートナー(成分)(ａ)および(ｂ)の非有効投与量での組合せ治療効果、極めて好ましくは組合せパートナー(ａ)および(ｂ)の強い相乗効果を生じる。

成分(ａ)および(ｂ)の組合せおよび商業的包装物の場合の両方とも、同時の、逐次的なおよび別々の使用の任意の組合せも可能であり、成分(ａ)および(ｂ)を一つの時点で同時に投与し、その後、低い宿主毒性の一方の成分のみを長期に、例えば、３〜４週間を超えて毎日投与し、さらにその後他方の成分または両方の成分の組合せを投与してよい(最適効果のためのその後薬物組合せ処置コースにおいて)などである。

本発明の他の態様において、式(Ｉ)の化合物およびその中間体の製造方法を提供する。式(Ｉ)の化合物は、現在まで新規な本発明の化合物の製造に使用されておらず、それ故に新しい方法を形成するが、それ自体既知である方法により製造し得る。スキームは、式(Ｉ)の化合物を得るための合成法の一般的概念を提供する。ここに記載する全ての方法は、本明細書で特にことわらない限りまたは他の点で明らかに状況に反しない限り、任意の適当な順番で行ってよい。ここに提供する任意のおよび全ての例示、または例示的用語(例えば“のような”)の使用は、単に本発明をよりよく説明することを意図し、他に請求されている本発明の範囲を限定しない。

それ故に、本発明は、さらなる面において、ここに開示する少なくとも１個の反応工程、およびその中間体を含む、式(Ｉ)の化合物の製造工程(製造方法)に関する。

Ｚ_１はＣｌ、ＢｒおよびＩから選択される

スキーム２は、(IIＡ、IIＢおよびIIＣ)を経由して、式(ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ)の好ましい化合物を得る合成法を詳述する。

Ｚ_１およびＺ_２は独立してＣｌ、ＢｒおよびＩから選択される。

スキーム３は、(IIＤ)を経由して式(ＩＤ)の好ましい化合物を得る合成法を詳述する。
。

Ｚ_１はＣｌ、ＢｒおよびＩから選択される。

スキーム４は、(IIＥ)を経由して式(ＩＥ)の好ましい化合物を得る合成法を詳述する。
。

Ｚ_１はＣｌ、ＢｒおよびＩから選択される。

スキーム５は、(IIＦ)を経由して式(ＩＦ)の好ましい化合物を得る合成法を詳述する。
。

Ｚ_１およびＺ_２は独立してＣｌ、ＢｒおよびＩから選択される。
当業者に既知の方法を使用した酸化は、ＳＯ／ＳＯ_２リンカーをもたらす。

スキーム６は、(IIＧ)を経由して式(ＩＧ)の好ましい化合物を得る合成法を詳述する。
。

スキーム７は、(IIＨ)を経由して式(ＩＨ)の好ましい化合物を得る合成法を詳述する。
。

スキーム８は、(IIＫ)を経由して式(ＩＫ)の好ましい化合物を得る合成法を詳述する。
。

次の実施例は、本発明を説明するものであるが、その範囲を限定するものではない。記載する実施例において、温度は摂氏度で測定する。特にことわらない限り、反応はｒｔで行う。さらに、特にことわらない限り、分析的ＨＰＬＣ条件は次のとおりである：
方法Ａ：
流速０.５mL／分のメタノールおよび水(０.５％酢酸含有)
０−４.０分：１０％〜９０％のメタノール
４.０−６.０分：９０％のメタノール
カラム：SepaxのGP C18 3μm 4.6 x 30 mm。
オーブン温度：３０℃

方法Ｂ：
流速１.２mL／分のメタノールおよび水(０.５％酢酸含有)
０−２.０分：１０％〜９０％のメタノール
２.０−３.０分：９０％のメタノール
カラム：SepaxのGP C18 3μm 4.6 x 30 mm。
オーブン温度：３０℃

方法Ｃ：
流速０.５mL／分のメタノールおよび水(０.５％酢酸含有)
０−３.０分：６０％〜９０％のメタノール
３.０−５.０分：９０％のメタノール
カラム：SepaxのGP C18 3μm 4.6 x 30 mm。
オーブン温度：３０℃

方法Ｄ：
流速０.５mL／分のメタノールおよび水(０.５％酢酸含有)
０−３.０分：１０％〜５０％のメタノール
３.０−４.０分：５０％のメタノール
カラム：SepaxのGP C18 3μm 4.6 x 30 mm。
オーブン温度：３０℃

方法Ｅ：
流速０.５mL／分のメタノールおよび水(０.５％酢酸含有)
０−４.０分：１０％〜９０％のメタノール
４.０−８.０分：９０％のメタノール
カラム：SepaxのGP C18 3μm 4.6 x 30 mm。
オーブン温度：３０℃

方法Ｆ：
流速１mL／分のヘキサン／エタノール／ジエチルアミン６０／４０／０.１、ｖ／ｖ／ｖ
カラム：CHIRALPAK AD-H, 4.6 x 150 mm
オーブン温度：３５℃

方法Ｇ：
流速１mL／分のヘキサン／イソプロパノール／ジエチルアミン７０／３０／０.１、ｖ／ｖ／ｖ
カラム：CHIRALPAK AD-H, 4.6 x 150 mm
オーブン温度：３５℃

下の実施例において、次に記載する略語を使用する：

中間体の合成：
中間体Ａ
３−ブロモ−６−クロロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン

６−クロロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン(５ｇ、３２.６mmol)のアセトニトリル(３００ml)に、１−ブロモピロリジン−２,５−ジオン(６.３７ｇ、３５.８mmol)およびトリフルオロ酢酸(０.７５mL)を添加した。得られた溶液を室温で一夜撹拌した。溶媒を減圧下除去し、残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、ＮａＨＣＯ_３溶液、水および塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空で濃縮して、７.２ｇの表題化合物を、９２％収率で明黄色固体として得た。^１H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ ppm 7.91 (d, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.12 (d, 1H). LCMS (方法A):[MH]⁺ = 232/234, t_R = 4.48分。

中間体Ｂ
１−(６−クロロ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−エタノン

Ｎ’−(６−クロロ−ピリダジン−３−イル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−ホルムアミジン(ｉ)
３−アミノ−６−クロロピリダジン(１.３ｇ、１０mmol)およびジメチルホルムアミド・ジメチルアセタール(１.３５ml、１０.２mmol)の混合物を２時間加熱還流し、真空下で濃縮して、褐色固体を得た。ＥｔＯＡｃで再結晶後、１.５ｇのＮ’−(６−クロロ−ピリダジン−３−イル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−ホルムアミジンを８１％収率で得た。

１−(６−クロロ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−エタノン(中間体Ｂ)
Ｎ’−(６−クロロ−ピリダジン−３−イル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−ホルムアミジン(１.３ｇ、７mmol)のＤＭＦ(６０mL)溶液にＮａＩ(１ｇ、６.７mmol)およびクロロアセトン(１mL、１２.６mmol)を添加した。混合物を８０℃で一夜加熱し、減圧下濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して、１−(６−クロロ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−エタノン(０.７ｇ)を５１％収率で得た。¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ ppm 8.42 (s, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 2.77 (s, 3H)。

中間体Ｃ
６−クロロ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−カルボアルデヒド

(６−クロロ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−メタノール(ｉ)
６−クロロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン(１.５ｇ、９.８mmol)のＡｃＯＨ(５０mL)溶液に、ＮａＯＡｃ(１.４ｇ、１７.１mmol)およびパラホルムアルデヒド(１.５ｇ)を添加した。混合物を一夜加熱還流し、減圧下濃縮した。残留物をｐＨ＝１２まで塩基性化した。混合物を濾過し、固体をＥｔＯＨで洗浄して、(６−クロロ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−メタノール(１.３ｇ)を７２％収率で得た。

６−クロロ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−カルボアルデヒド(中間体Ｃ)
(６−クロロ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−メタノール(１.３ｇ、７.１mmol)のＤＣＭ(５０mL)溶液に、活性ＭｎＯ_２(３ｇ、３４.５mmol)を添加した。混合物をｒｔで一夜撹拌し、濾過した。濾液を真空下濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃで洗浄して、６−クロロ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−カルボアルデヒド(０.７ｇ)を５４％収率で得た。¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ 10.36 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.38 (d, 1H)。

中間体Ｄ
キノリン−６−イルメタンアミン

キノリン−６−イルメタノール(ｉ)
キノリン−６−カルボン酸メチル(１４ｇ、７４.８mmol)のＴＨＦ(８０mL)溶液に、ＬｉＡｌＨ_４(２.８４ｇ、７４.８mmol)を少しずつ添加した。水(２.８４mL)およびＮａＯＨ(１０％、４.２６mL)を滴下して、過剰な還元剤を消費させた。さらに２０分間撹拌後、エーテルを添加し、得られた混合物をセライトを通して濾過した。濾液を濃縮して残留物を得て、それをヘキサン：ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルで精製して、キノリン−６−イルメタノール(７.６ｇ)を６４％収率で得た。

２−(キノリン−６−イルメチル)イソインドリン−１,３−ジオン(ii)
イソインドリン−１,３−ジオン(６.４７ｇ、４４.０mmol)およびトリフェニルホスフィン(１１.５３ｇ、４４.０mmol)のＴＨＦ(７０mL)溶液に、０℃で、キノリン−６−イルメタノール(７ｇ、４４.０mmol)のＴＨＦ(３０mL)溶液およびジアゼン−１,２−ジカルボン酸(Ｅ)−ジイソプロピル(８.８９ｇ、４４.０mmol)を３０分間かけて滴下した。混合物を３０℃で２０時間加熱した。反応物をｒｔに冷却し、真空で濃縮した。得られた残留物をヘキサン：ＥｔＯＡｃを用いるAnalogixシリカゲルで精製して、２−(キノリン−６−イルメチル)イソインドリン−１,３−ジオン(１２.０４ｇ)を９５％収率で得た。ＬＣＭＳ(方法Ａ)：[MH]⁺ = 2.99, t_R = 4.89分。

キノリン−６−イルメタンアミン(中間体Ｄ)
２−(キノリン−６−イルメチル)イソインドリン−１,３−ジオン(２０ｇ、６９.４mmol)のＭｅＯＨ(１００mL)溶液に、ヒドラジン水和物(３.４７ｇ、６９.４mmol)を添加した。溶液を３時間加熱還流し、ｒｔに冷却し、セライトを通して濾過した。濾液を真空で濃縮し、ＥｔＯＡｃを添加して残留物を希釈し、濾過し、真空で濃縮して、６−ブロモ−Ｎ２−(キノリン−６−イルメチル)ピラジン−２,３−ジアミン(５ｇ)を４１％収率で得た。ＬＣＭＳ(方法Ｂ)：[MH]⁺ = 159, t_R = 0.93分。

中間体ＥおよびＦ
７−フルオロ−キノリン−６−カルボアルデヒドおよび７−(７−フルオロ−キノリン−６−イル)−メチルアミン

６−ブロモ−７−フルオロキノリン(ｉ)
４−ブロモ−３−フルオロ−フェニルアミン(１００ｇ、５２６mmol)の濃硫酸(２９０mL)懸濁液に、グリセロール(２２０ｇ、２.３９mol、４.５当量)、硫酸第一鉄(３０ｇ、０.２当量)を添加した。反応混合物を１３０℃で１４時間加熱し、ｒｔに冷却し、氷−水に注いだ。溶液を飽和水性水酸化アンモニウムでｐＨ８に中和し、ＤＣＭ(２Ｌ×３)で抽出した。合わせた有機層を塩水(１Ｌ×３)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮して、粗生成物を褐色固体として得て、それをカラムクロマトグラフィー(石油：酢酸エチル＝１０：１)で精製して、６−ブロモ−７−フルオロキノリンを白色固体として得た(４５ｇ、３９％)。¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.86 (s, 1H), 8.56 (m, 1H), 8.45 (m, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.71(m, 1H)。

７−フルオロ−キノリン−６−カルボアルデヒド(中間体Ｅ)
Ｐｄ(ＰＰｈ_３)_４(１.２７ｇ、１.１mmol)およびギ酸ナトリウム(１３.８ｇ、１３２mmol、６当量)のアセトニトリル(３０mL)懸濁液に、６−ブロモ−７−フルオロキノリン(５ｇ、２２mmol)のＤＭＳＯ(３０mL)溶液を添加した。反応混合物を１２０℃でＣＯ雰囲気(１MPa)下、４時間加熱し、ｒｔに冷却し、減圧下濃縮した。残留物を水(１００mL)および酢酸エチル(１５０mL)に分配した。有機層を分離し、塩水(１００mL)で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下濃縮した。残留物を石油：酢酸エチル＝１０：１〜３：１で溶出するカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を、白色固体として得た(４００mg、１０.４％)。¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.95 (s, 1H), 8.46 (m, 1H), 8.20 (m, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.53 (m, 1H)。

７−(７−フルオロ−キノリン−６−イル)−メチルアミン(中間体Ｆ)
７−フルオロ−キノリン−６−カルボアルデヒド(５００mg、２.８５mmol)をアンモニア溶液(ＭｅＯＨ中２Ｍ、５０mL)に溶解した。室温で３時間撹拌後、ＮａＢＨ_４(１０８.０mg、２.８５mmol)を少しずつ添加した。反応混合物を一夜撹拌し、氷浴中、水でクエンチした。メタノールを減圧下除去し、残留物を水で希釈し、溶液のｐＨ値を１Ｎ ＨＣｌ溶液で約８に調節し、ＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー(ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５０：１)で精製して、表題化合物を、黄色固体として得た(２５０.０mg、４９％)。¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.86 (dd, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.49(dd, 1H), 3.93 (s, 2H), 1.98 (s, 2H)。

中間体Ｇ
１−(７−フルオロキノリン−６−イル)エタナミン

１−(７−フルオロキノリン−６−イル)エタノール(ｉ)
７−フルオロキノリン−６−カルボアルデヒド(４.０ｇ、２２.８４mmol)のＴＨＦ(３０ml)溶液に、０℃で、メチルマグネシウムブロマイド(ＴＨＦ中２.８５Ｍ、８mL、２２.８４mmol)を滴下した。溶液を２時間撹拌し、ＮＨ_４Ｃｌを添加して、反応をクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３およびＮＨ_４Ｃｌで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得て、それをヘキサン：ＥｔＯＡｃを使用するAnalogixゲルシリカで精製して、１−(７−フルオロキノリン−６−イル)エタノール(ｉ)を得た。ＬＣＭＳ(方法Ｂ)：[MH]⁺ = 192, t_R = 1.84分。

２−(１−(７−フルオロキノリン−６−イル)エチル)イソインドリン−１,３−ジオン(ii)
表題化合物を、１−(７−フルオロキノリン−６−イル)エタノールから中間体Ｄの合成に準じて白色固体として製造した。ＬＣＭＳ(方法Ｂ)：[MNa]⁺ = 353, t_R = 1.95分。

１−(７−フルオロキノリン−６−イル)エタナミン(中間体Ｇ)
表題化合物を、２−(１−(７−フルオロキノリン−６−イル)エチル)イソインドリン−１,３−ジオンから中間体Ｄの合成に準じて製造した。

中間体Ｈ
５,７−ジフルオロ−キノリン−６−カルボアルデヒド

５,７−ジフルオロ−フェニルアミン(１０.０ｇ、７７.５mmol)をＤＭＦ(１００mL)に溶解した。ＮＢＳ(１３.９ｇ、７８.０mmol)を室温で少しずつ添加した。一夜、室温で撹拌後、反応混合物をＥｔ_２Ｏで希釈し、塩水で洗浄した。分離した有機相を乾燥させ(Ｎａ_２ＳＯ_４)、濃縮して、油状物を得て、それをカラムクロマトグラフィーで精製して、４−ブロモ−３,５−ジフルオロ−フェニルアミン(ｉ)(１２.９ｇ、８０.２％)を得た。
４−ブロモ−３,５−ジフルオロ−フェニルアミン(ｉ)(６.０ｇ、２８.８mmolｅ)、１.８２ｇ 硫酸第一鉄、８.６mL グリセロール、１.７９mL ニトロベンゼン、および５.０mL 濃硫酸の混合物を穏やかに加熱した。最初の激しい反応の後、混合物を５時間沸騰させた。ニトロベンゼンを真空蒸留により除去した。水溶液を氷酢酸で酸性化し、暗褐色沈殿を分離し、それをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、石油／酢酸エチル＝１２／１)で精製して、６−ブロモ−５,７−ジフルオロキノリン(ii)を白色固体として得た(３.５ｇ、４９.８％)。
６−ブロモ−５,７−ジフルオロキノリン(ii)(２５０ｇ、１.０２mol)の無水ＴＨＦ(２２００mL)溶液に、−７８℃で、ｎ−ＢｕＬｉのヘキサン溶液(２.５Ｍ、４０８ml、１.０２mol)を滴下した。得られた混合物をさらに３０分間、−７８℃で撹拌した。ＤＭＦ(７９mL、１.０２mol)の無水ＴＨＦ(２００mL)を、温度を−７０℃以下に維持しながら添加し、混合物を同温度で３０分間撹拌した。反応混合物をゆっくり室温に温め、ＮＨ_４Ｃｌ水性飽和溶液(１０００mL)および水(８００mL)で希釈した。混合物を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機層を水および塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、褐色油状物を得て、それを石油および酢酸エチル(１０：１)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、５,７−ジフルオロ−キノリン−６−カルボアルデヒド(中間体Ｈ)を黄色油状物として得た(１００ｇ、５０％)。¹H NMR (DMSO, 300MH) δ(ppm):10.38(s, 1H), 9.10-9.12(m, 1H), 8.62-8.66(m, 1H),7.68-7.78(m, 2H)

中間体Ｉ
１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボアルデヒド

５−ブロモ−１Ｈ−インダゾール(ｉ)
５−ブロモ−２−フルオロベンズアルデヒド(１０.１５ｇ、５０mmol)、ＭｅＯＮＨ_２−ＨＣｌ(４.０７ｇ、５０mmol)およびＫ_２ＣＯ_３(７.５９ｇ、５５.０mmol)の１００mL ＤＭＥ懸濁液を４０℃で５時間撹拌した。混合物を濾過した。オキシム中間体を含む濾液を真空で濃縮して、約５０mLの残留物を得た。この濃縮オキシム残留物に、Ｎ_２Ｈ_４−Ｈ_２Ｏ(５０mL、１.０３mol)を添加し、混合物を一夜還流した。反応完了後、反応混合物を真空で濃縮した。残留物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して残留物を得て、それをフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１０：１)で精製して、表題化合物を、白色固体として得た(６.０２ｇ、６１.２％)。¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ ppm 13.24 (bs, 1H), 9.85 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.44 (dd, 1H)。ＬＣＭＳ(方法Ａ)：[MH]⁺ = 197/199, t_R = 4.94分。

５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール(ii)および５−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール(iii)
５−ブロモ−１Ｈ−インダゾール(０.１９ｇ、０.９４mmol)の３mL ＴＨＦ溶液に、０℃で、ＮａＨ(０.０４ｇ、１.０３mmol)を添加した。反応溶液をこの温度で１時間撹拌し、ヨウ化メチル(０.０９mL、１.４１mmol)を０℃で添加した。反応物をゆっくり室温に温め、２時間撹拌し、水でクエンチし、真空で濃縮した。残留物を水で希釈し、ＤＣＭで２回抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１０：１)で精製して、表題化合物ii(８８.７mg、４２.５％)およびiii(６０.９mg、２９％)を２種の白色固体として得た。ii：¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.02 (d, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.50 (dd, 1H), 4.04 (s, 3H)。ＬＣＭＳ(方法Ａ)：[MH]⁺ = 211/213, t_R = 5.19分。iii：¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.33 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.30 (dd, 1H), 4.16 (s, 3H). LCMS(方法A):[MH]⁺ = 211/213, t_R = 4.95分。

１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボアルデヒド(中間体Ｉ)
ｎ−ＢｕＬｉ(７.３３mL、１１.７３mmol)およびエチルマグネシウムブロマイド(５.７６mL、５.７６mmol)の３０mL トルエン懸濁液を、−３０℃で３０分間撹拌し、５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール(２.２５ｇ、１０.６６mmol)の５mL ＴＨＦ溶液を添加した。−１０℃で１時間撹拌後、無水ＤＭＦ(４.９５mL、６４.０mmol)を−１０℃で添加した。反応物を室温に温め、２時間撹拌した。反応を１Ｎ ＨＣｌでクエンチし、真空で濃縮した。残留物を水で希釈し、ＤＣＭで２回抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１０：１)で精製して、表題化合物を、白色固体として得た(１.３７ｇ、７６％)。¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ ppm 10.02 (s, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.31 (d, 1H), 7.86 (dd, 1H), 7.78 (d, 1H), 4.09 (s, 3H). LCMS(方法A):[MH]⁺ = 161, t_R = 4.00分。

中間体Ｊ
５−ブロモ−６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール

５−ブロモ−６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール(４ｇ、１８.６０mmol)のＤＭＦ(２０ml)溶液に、カリウム２−メチルプロパン−２−オラート(２.０８７ｇ、１８.６０mmol)。得られた混合物を４０分間撹拌した。ＣＨ_３Ｉ(３.１７ｇ、２２.３２mmol)を滴下した。一夜撹拌後、反応混合物をＮＨ_４Ｃｌ(水性)でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、ＮＨ_４Ｃｌ(水性)で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をヘキサン：ＥＡ勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、明黄色固体５−ブロモ−６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール(１.８６ｇ、４２％)を得た。

中間体Ｋ
４,６−ジフルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール

Ｎ−メチル−Ｎ’−[１−(２,４,６−トリフルオロ−フェニル)−メト−(Ｅ)−イリデン]−ヒドラジン(ｉ)
２,４,６−トリフルオロ−ベンズアルデヒド(３ｇ、１８.７４mmol)およびメチルヒドラジン(４０％水溶液、２.６ml、１８.７４mmol)の２０ml 無水エタノール溶液を、室温で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、表題化合物を、白色固体として得て、それを精製せずに次工程に使用した(３.９５ｇ、１００％)。ＬＣＭＳ(方法Ｂ)：[MH]⁺ = 189, t_R = 2.16分。

４,６−ジフルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール(中間体Ｋ)
Ｎ−メチル−Ｎ’−[１−(２,４,６−トリフルオロ−フェニル)−メト−(Ｅ)−イリデン]−ヒドラジン(３.８５ｇ、２０.４６mmol)を、封管中、２１０℃で２時間加熱した。室温に冷却後、黒色残留物をＤＣＭに溶解し、フラッシュクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ：ヘキサン１０：９０)で精製して、表題化合物を、明黄色結晶として得た(１.９２６ｇ、５６％)。¹H-NMR (400MHz, MeOH-d₄) δ ppm 8.05 (s, 1H); 7.16 (d, 1H); 6.75 (t, 1H); 3.32(s, 3H). LCMS(方法B):[MH]⁺ = 169, t_R = 2.28分。

中間体Ｌ
６−((６−クロロ−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−３−イル)メチル)キノリン

３−クロロ−６−ヒドラジニルピリダジン(ｉ)
３,６−ジクロロピリダジン(３ｇ、２０.１４mmol)およびヒドラジンモノハイドライド(１ｇ、２０.１４mmol)を、封管中、８０℃で５時間加熱した。溶媒を蒸発させ、粗物質を精製せずに次工程に使用した(３.５６ｇ、１００％)。ＬＣＭＳ(方法Ｂ)：[MH]⁺ = 145.1, t_R = 0.57分。

Ｎ’−(６−クロロピリダジン−３−イル)−２−(キノリン−６−イル)アセトヒドラジド(ii)
３−クロロ−６−ヒドラジニルピリダジン(３ｇ、２０.７５mmol)および２−(キノリン−６−イル)酢酸(４.２７ｇ、２２.８３mmol)の２００ml ＤＣＭ懸濁液に、ＤＣＣ(５.１４ｇ、２４.９０mmol)を添加した。溶液を室温で週末の間撹拌した。ジシクロヘキシルウレアを含む白色固体としての表題化合物を、濾過し、次工程にさらに精製せずに使用した(８ｇ、１００％)。ＬＣＭＳ(方法Ａ)：[MH]⁺ = 314.1, t_R = 2.85分。

６−((６−クロロ−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−３−イル)メチル)キノリン(中間体Ｌ)
Ｎ’−(６−クロロピリダジン−３−イル)−２−(キノリン−６−イル)アセトヒドラジド(８ｇ粗、２５.５mmol)の２５０mL 酢酸溶液を５０℃で５時間加熱した。反応完了後、溶媒を蒸発させ、粗物質をＥｔＯＡｃに溶解し、濾過した。固体は主に不純ジシクロヘキシルウレアであり、生成物はＥｔＯＡｃに溶解した。溶媒を蒸発させて、表題化合物を、黄色固体として得た(４ｇ、５３％)。¹H-NMR (400MHz, MeOH-d₄) δ ppm 8.82(d, 1H), 8.33(d, 1H), 8.25(d, 1H), 8.0 (d, 1H), 7.93(s, 1H), 7.83(d, 1H), 7.53(m, 1H), 7.42(d, 1H), 4.79(s, 2H). LCMS(方法A):[MH]⁺ = 296.0, t_R = 1.88分。

中間体Ｍ
６−[(６−クロロ−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−３−イル)−ジフルオロ−メチル]−キノリン

ジフルオロ−キノリン−６−イル−酢酸エチルエステル(ｉ)
ヨウ化ナトリウム(４.３２ｇ、２８.８mmol)、ヨウ化銅(Ｉ)(１３７mg、０.７２mmol)、６−ブロモ−キノリン(３ｇ、１４.４mmol)、Ｎ,Ｎ’−ジメチル−シクロヘキサン(０.２２７ml、１.４４mmol)およびジオキサンをマイクロ波チューブ(２５mL)に仕込んだ。チューブを窒素で１０分間通気し、テフロン膜(septum)で密閉した。反応混合物を１１０℃で１５時間撹拌した。懸濁液をｒｔに冷却し、氷−水に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。粗物質をシリカゲルカラムで精製して、６−ヨード−キノリンを僅かに緑色の固体として得た(３.５ｇ、９２％)。
６−ヨード−キノリン(ｉ)(１.０ｇ、４mmol)およびＣｕ(０)(５５９mg、８.８mmol)の乾燥ＤＭＳＯ懸濁液に、ブロモ−ジフルオロ−酢酸エチルエステル(８９３mg、４.４mmol)を添加した。反応混合物をＮ_２下、５５℃で１５時間撹拌した。混合物をＫ_２ＣＯ_３溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を回収し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させた。粗物質をシリカゲルカラムで精製して、ジフルオロ−キノリン−６−イル−酢酸エチルエステルを赤色油状物として得た(３１０mg、３０％)。¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm 1.33 (t, J = 7.2, 3H); 4.334 (q, J = 7.2, 2H); 7.52 (m, 1H); 7.93 (m, 1H); 8.15 (s, 1H); 8.20-8.23 (m, 2H); 9.03 (s, 1H)。

ジフルオロ−キノリン−６−イル−酢酸ヒドラジド(ii)
ジフルオロ−キノリン−６−イル−酢酸エチルエステル(８３６mg、３.３３mmol)をＭｅＯＨ(１３ml)に溶解した。ヒドラジン水和物(１.５ml、１６.８mmol)を反応混合物に添加した。混合物を４５℃で３０分間加熱し、室温に冷却し、濃縮し、ＤＣＭに溶解した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、粗生成物を得て、それをシリカゲルカラムで精製して、ジフルオロ−キノリン−６−イル−酢酸ヒドラジドを明橙色固体として得た(４００mg、５１％)、¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm 3.99 (brs, 2H); 7.51 (m, 1H); 7.92 (m, 1H); 8.15 (s, 1H); 8.20-8.26 (q, 2H); 9.02 (m, 1H)。

６−[(６−クロロ−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−３−イル)−ジフルオロ−メチル]−キノリン(中間体Ｍ)
３,６−ジクロロピリダジン(１６０mg、１.０７mmol)およびジフルオロ−キノリン−６−イル−酢酸ヒドラジド(２５４mg、１.０７mmol)をｎ−ＢｕＯＨ(２０mL)に添加した。反応混合物を１３０℃で１２時間加熱した。溶媒を真空で除去した。粗物質をＫ_２ＣＯ_３溶液およびＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を回収し、濃縮して、固体を得て、それをシリカゲルカラムで精製して、６−[(６−クロロ−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−３−イル)−ジフルオロ−メチル]−キノリンを黒色固体として得た(１９０mg、５３％)。¹H-NMR (DMSO) δ ppm 7.62 (m, 2H); 7.90 (m, 1H); 8.22 (m, 1H); 8.35 (m, 1H); 8.65 (m, 2H); 9.02 (m, 1H)。

中間体Ｎ
１−メチルヒドラジンカルボキサミド

シアン酸ナトリウム(１３ｇ、２００mmol)の水(７０mL)溶液に、４０％水性メチルヒドラジン(２４mL、２１０mmol)を０℃で添加し、濃塩酸(１８mL)を０℃で滴下した。得られた混合物をｒｔで一夜撹拌し、濾過した。濾液を濃縮し、凍結乾燥機で乾燥させて、１４ｇの粗２−メチルセミカルバジドを白色固体として得た。この粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：４)で精製して、表題化合物を、白色固体として得た。¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ ppm 5.92 (s, 2H), 4.45 (s, 2H), 2.91 (s, 3H)。

中間体Ｏ
Ｎ−メチルヒドラジンカルボキサミド

１,３−ジメチル−１−ニトロソウレア(ｉ)
硫酸(６.０mLの濃硫酸、１１３mmol)の水(１００mL)溶液を、１時間かけて、冷却している１,３−ジメチルウレア(１０ｇ、１１３mmol)および亜硝酸ナトリウム(８.６１ｇ、１２５mmol)の水(１５０mL)溶液に滴下した。白色固体が沈殿した。濾過後、フィルターケーキを乾燥させ、四塩化炭素から再結晶して、７.８ｇの表題化合物を、淡黄色針状結晶固体として得た。¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ ppm 6.93 (s, 1H), 3.21 (s, 3H), 3.08 (d, 3H)。

Ｎ−メチルヒドラジンカルボキサミド(中間体Ｏ)
１,３−ジメチル−１−ニトロソウレア(１.０ｇ、８.５４mmol)の水(１０mL)溶液に、ヒドラジン一水和物(２mL、６４.３mmol)を０℃で添加した。反応混合物をｒｔで一夜撹拌し、水を除去した。残留物を凍結乾燥機で乾燥させて、８１０mgの表題化合物を、白色固体として得た。¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ ppm 6.87 (s, 1H), 6.23 (s, 1H), 3.82 (s br, 2H), 2.56 (d, 3H)。

中間体Ｐ
１−エチルヒドラジンカルボキサミド

この表題化合物を、中間体Ｎの合成に記載した同じ方法を使用してエチルヒドラジンを用いて製造した。¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ ppm 5.91 (s, 2H), 4.37 (s, 2H), 3.33 (q, 2H), 1.00 (t, 3H)。

実施例１
(Ｅ)−２−(１−(３−((７−フルオロキノリン−６−イル)メチル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)エチリデン)−ヒドラジンカルボキサミド

６−クロロ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−(７−フルオロ−キノリン−６−イル)−メタノール(１.１)
３−ブロモ−６−クロロ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン(１３.２７ｇ、５７.１mmol)の１６０mlのＴＨＦ溶液に、ＥｔＭｇＢｒ(６８.５ml、６８.５mmol)溶液を室温で添加した。反応混合物を３０分間撹拌し、７−フルオロ−キノリン−６−カルボアルデヒド(１０ｇ、５７.１mmol)の４０mlのＴＨＦ懸濁液を添加した。得られた混合物を室温で３時間撹拌し、４００mlの水でクエンチした。さらに１時間撹拌後、沈殿を濾過により回収し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、真空オーブンで一夜乾燥させて、１３ｇ(収率：６９％)の表題化合物を、得た。¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.91 (dd, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.24 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.54(q, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.40 (d, 1H), 6.54 (m, 2H)。

６−(６−クロロ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イルメチル)−７−フルオロ−キノリン(１.２)
６−クロロ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−(７−フルオロ−キノリン−６−イル)−メタノール(９.４８ｇ、２８.８mmol)の酢酸(８０mL)溶液に、ホスフィン酸(５０％水溶液、１５.７３ml、１４４mmol)およびヨウ素(１８.３ｇ、７２.１mmol)を添加した。得られた溶液を１１０℃に加熱し、一夜撹拌した。溶媒を減圧下除去した。残留物を水で希釈し、そのｐＨを６Ｎ ＮａＯＨ溶液で８〜１０に調節した。得られた溶液をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(５％〜１０％ＭｅＯＨのＣＨ_２Ｃｌ_２溶液)で精製して、５.８ｇ(収率：６４.３％)の表題化合物を、得た。¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ ppm 8.91 (dd, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.66(s, 1H), 7.41 (q, 1H), 7.09 (d, 1H), 4.56 (s, 2H)。ＬＣＭＳ(方法Ｂ)：[MH]⁺ = 313, t_R = 2.48分。

１−[３−(７−フルオロ−キノリン−６−イルメチル)−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル]−エタノン(１.３)
フラスコにテトラキス−(トリフェニルホスフィン)−パラジウム(１.７ｇ、１.４８mmol)を窒素下仕込んだ。６−(６−クロロ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イルメチル)−７−フルオロ−キノリン(５.８ｇ、１８.５５mmol)のＤＭＦ(１５０mL)溶液を添加した。フラスコを窒素ガスで３回パージし、トリブチル−(１−エトキシ−ビニル)−スタンナン(６.５９ml、１９.４７mmol)を添加した。温度を１００℃に上げ、一夜撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、２０mlの３Ｎ ＨＣｌを添加し、混合物をさらに２時間撹拌した。水を添加し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して、４.８ｇ(収率：７９％)の表題化合物を、暗黄色固体として得た。¹H-NMR (400MHz, MeOH-d₄) δ ppm 8.82 (dd, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.50 (q, 1H), 4.72 (s, 2H), 2.68 (S, 3H)。ＬＣＭＳ(方法Ａ)：[MH]⁺ = 321, t_R = 5.07分。

(Ｅ)−２−(１−(３−((７−フルオロキノリン−６−イル)メチル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)エチリデン)−ヒドラジンカルボキサミド(実施例１)
１−[３−(７−フルオロ−キノリン−６−イルメチル)−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル]−エタノン(３２０mg、１mmol)のメタノール(３０mL)溶液に、セミカルバジドヒドロクロライド(３３４mg、３.０mmol)を添加した。トリエチルアミンを反応混合物に滴下して、ｐＨを５〜６に調節した。反応混合物を室温で一夜撹拌した。沈殿を濾過により回収し、真空ポンプで乾燥させて、２５０mg(収率：６６％)の表題化合物を、白色固体として得た。¹H-NMR 400MHz, DMSO-d₆) δ ppm 9.69 (s, 1H), 8.85 (dd, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.21 (d, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.47 (q, 1H), 6.73 (b, 2H), 4.56 (s, 2H), 2.23 (s, 3H)。ＬＣＭＳ(方法Ａ)：[MH]⁺ = 378, t_R = 4.64分。

実施例２
(Ｅ)−６−((６−(１−(２−エチルヒドラゾノ)エチル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)メチル)−７−フルオロキノリン

表題化合物を、エチルヒドラジンおよび１−[３−(７−フルオロ−キノリン−６−イルメチル)−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル]−エタノンから、実施例１の合成法に準じて製造して、３２％収率で得た。¹H-NMR (400MHz, MeOH-d₄) δ ppm 8.81 (dd, 1H), 8.27 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.47 (q, 1H), 4.59 (s, 2H), 3.38 (q, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.22 (t, 3H)。ＬＣＭＳ(方法Ａ)：[MH]⁺ = 363, t_R = 5.32分。

実施例３
(Ｅ)−Ｎ’−(１−(３−((７−フルオロキノリン−６−イル)メチル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)エチリデン)−アセトヒドラジド

表題化合物を、酢酸ヒドラジドおよび１−[３−(７−フルオロ−キノリン−６−イルメチル)−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル]−エタノンから、実施例１の合成法に準じて製造して、７５％収率で白色固体として得た。¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.86 (d, 1H), 8.83 (d, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.79 (m, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.47 (q, 1H), 4.58 (s, 2H), 2.28 (s, 3H)。ＬＣＭＳ(方法Ａ)：[MH]⁺ = 377, t_R = 4.83分。

実施例４
(Ｅ)−７−フルオロ−６−((６−(１−(２−フェニルヒドラゾノ)エチル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)メチル)−キノリン

表題化合物を、フェニルヒドラジンおよび１−[３−(７−フルオロ−キノリン−６−イルメチル)−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル]−エタノンから、実施例１の合成法に準じて製造して、３２％収率で黄色固体として得た。¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ ppm 9.78 (s, 1H), 8.86 (dd, 1H), 8.32 (d, 1H), 7.98 (m, 3H), 7.78 (d, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.47 (q, 1H), 7.30 (m, 4H), 6.83 (t, 1H), 4.57 (s, 2H), 2.31 (s, 3H)。ＬＣＭＳ(方法Ｃ)：[MH]⁺ = 411, t_R = 4.57分。

実施例５
(Ｅ)−７−フルオロ−６−((６−(１−(２−(ピリジン−２−イル)ヒドラゾノ)エチル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)メチル)キノリン

表題化合物を、ピリジン−２−イル−ヒドラジンおよび１−[３−(７−フルオロ−キノリン−６−イルメチル)−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル]−エタノンから、実施例１の合成法に準じて製造して、４８％収率で白色固体として得た。¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ ppm 10.27 (s, 1H), 8.86 (dd, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.19 (d, 1H), 7.97 (m, 3H), 7.78 (d, 1H), 7.70 (t, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.47 (q, 1H), 7.40 (d, 1H), 6.87 (dd, 1H), 4.58 (s, 2H), 2.36 (s, 3H)。ＬＣＭＳ(方法Ａ)：[MH]⁺ = 412, t_R = 4.78分。

実施例６
(Ｅ)−２−(１−(３−((７−フルオロキノリン−６−イル)メチル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)エチリデン)−Ｎ−フェニルヒドラジンカルボキサミド

表題化合物を、Ｎ−フェニルヒドラジンカルボキサミドおよび１−[３−(７−フルオロ−キノリン−６−イルメチル)−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル]−エタノンから、実施例１の合成法に準じて製造して、３６％収率で得た。¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ ppm 10.13 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.86 (dd, 1H), 8.30 (t, 2H), 8.06 (d, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.60 (d, 2H), 7.48 (q, 1H), 7.31 (t, 2H), 7.04 (t, 1H), 4.58 (s, 2H), 2.32 (s, 3H)。ＬＣＭＳ(方法Ｃ)：[MH]⁺ = 454, t_R = 3.89分。

実施例７
(Ｅ)−Ｎ−(４−クロロフェニル)−２−(１−(３−((７−フルオロキノリン−６−イル)メチル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)エチリデン)ヒドラジンカルボキサミド

表題化合物を、Ｎ−ｐ−クロロフェニルヒドラジンカルボキサミドおよび１−[３−(７−フルオロ−キノリン−６−イルメチル)−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル]−エタノンから、実施例１の合成法に準じて製造した。¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ ppm 10.20 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.86 (dd, 1H), 8.31 (m, 2H), 8.07 (d, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.67 (m, 3H), 7.48 (q, 1H), 7.36 (d, 2H), 4.58 (s, 2H), 2.32 (s, 3H)。ＬＣＭＳ(方法Ｃ)：[MH]⁺ = 489, t_R = 4.35分。

実施例８
(Ｅ)−２−(１−(３−((７−フルオロキノリン−６−イル)メチル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)エチリデン)−１−メチルヒドラジンカルボキサミド

表題化合物を、１−メチルヒドラジンカルボキサミドおよび１−[３−(７−フルオロ−キノリン−６−イルメチル)−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル]−エタノンから、実施例１の合成法に準じて製造して、２１％収率で得た。¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.86 (dd, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.05 (s, 2H), 7.97 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.47 (q, 1H), 6.54 (s, 2H), 4.58 (s, 2H), 3.19 (s, 3H), 2.37 (s, 3H)。ＬＣＭＳ(方法Ａ)：[MH]⁺ = 392, t_R = 4.76分。

実施例９
(Ｅ)−２−(１−(３−((７−フルオロキノリン−６−イル)メチル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)エチリデン)−Ｎ,１−ジメチルヒドラジンカルボキサミド

表題化合物を、Ｎ,１−ジメチルヒドラジンカルボキサミドおよび１−[３−(７−フルオロ−キノリン−６−イルメチル)−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル]−エタノンから、実施例１の合成法に準じて製造して、２１％収率で得た。¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.86 (dd, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.06 (m, 2H), 7.97 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.47 (q, 1H), 6.90 (q, 1H), 4.59 (s, 2H), 3.19 (s, 3H), 2.68 (d, 3H), 2.37 (s, 3H)。ＬＣＭＳ(方法Ｂ)：[MH]⁺ = 406, t_R = 2.27分。

実施例１０
(Ｅ)−３−(１−(３−((７−フルオロキノリン−６−イル)メチル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)エチリデン−アミノ)オキサゾリジン−２−オン

表題化合物を、３−アミノオキサゾリジン−２−オンおよび１−[３−(７−フルオロ−キノリン−６−イルメチル)−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル]−エタノンから、実施例１の合成法に準じて製造して、２４％収率で得た。¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ ppm 8.85 (dd, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.88 (m, 2H), 7.71 (m, 3H), 7.33 (q, 1H), 4.58 (s, 2H), 4.51 (t, 2H), 4.01 (t, 2H), 2.49 (s, 3H)。ＬＣＭＳ(方法Ａ)：[MH]⁺ = 405, t_R = 4.76分。

実施例１１
(Ｅ)−１−(１−(３−((７−フルオロキノリン−６−イル)メチル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)エチリデン−アミノ)イミダゾリジン−２,４−ジオン

表題化合物を、１−アミノイミダゾリジン−２,４−ジオンヒドロクロライドおよび１−[３−(７−フルオロ−キノリン−６−イルメチル)−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル]−エタノンから、実施例１の合成法に準じて製造して、３９％収率で得た。¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ ppm 11.39 (s, 1H), 8.91 (dd, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.24 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.94 (m, 2H), 7.82 (d, 1H), 7.55 (q, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.50 (s, 2H), 2.40 (s, 3H)。ＬＣＭＳ(方法Ａ)：[MH]⁺ = 418, t_R = 4.62分。

実施例１２
(Ｅ)−２−(２−(１−(３−((７−フルオロキノリン−６−イル)メチル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)エチリデン)−ヒドラジニル)ベンゾ[ｄ]オキサゾール

表題化合物を、２−ヒドラジニルベンゾ[ｄ]オキサゾールおよび１−[３−(７−フルオロ−キノリン−６−イルメチル)−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル]−エタノンから、実施例１の合成法に準じて製造して、７４％収率で得た。¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ ppm 11.8-11.5 (m, 1H), 8.87 (dd, 1H), 8.4-7.9 (m, 4), 7.8-7.6 (m, 2H), 7.6-7.1 (m, 5H), 4.58 (s, 2H), 2.49 (s, 3H)。ＬＣＭＳ(方法Ｃ)：[MH]⁺ = 452, t_R = 4.42分。

実施例１３
(Ｅ)−Ｎ’−(１−(３−((７−フルオロキノリン−６−イル)メチル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)エチリデン)−メタンスルホノヒドラジド

表題化合物を、メタンスルホノヒドラジドおよび１−[３−(７−フルオロ−キノリン−６−イルメチル)−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル]−エタノンから、実施例１の合成法に準じて製造して、６０％収率で得た。¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ ppm 10.63 (s, 1H), 8.85 (dd, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.75 (m, 3H), 7.47 (q, 1H), 4.58 (s, 2H), 3.10 (s, 3H), 2.26 (s, 3H)。ＬＣＭＳ(方法Ａ)：[MH]⁺ = 413, t_R = 4.57分。

実施例１４
(Ｅ)−Ｎ−エチル−２−(１−(３−((７−フルオロキノリン−６−イル)メチル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)エチリデン)ヒドラジンカルボチオアミド

表題化合物を、Ｎ−エチルヒドラジンカルボチオアミドおよび１−[３−(７−フルオロ−キノリン−６−イルメチル)−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル]−エタノンから、実施例１の合成法に準じて製造して、５３％収率で得た。¹H-NMR (400MHz, MeOH-d₄) δ ppm 8.83 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.24 (d, 1H), 7.93 (m, 2H), 7.69 (m, 2H), 7.48 (q, 1H), 4.67 (s, 2H), 3.74 (q, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.26 (t, 3H)。ＬＣＭＳ(方法Ａ)：[MH]⁺ = 422, t_R = 5.43分。

実施例１５
(Ｅ)−Ｎ−ベンジル−２−(１−(３−((７−フルオロキノリン−６−イル)メチル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)エチリデン)ヒドラジンカルボチオアミド

表題化合物を、Ｎ−ベンジルヒドラジンカルボチオアミドおよび１−[３−(７−フルオロ−キノリン−６−イルメチル)−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル]−エタノンから、実施例１の合成法に準じて製造して、８０％収率で得た。¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ ppm 10.58 (s, 1H), 9.30 (t, 1H), 8.86 (dd, 1H), 8.30 (m, 2H), 8.05 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.47 (q, 1H), 7.32 (m, 4H), 7.23 (m, 1H), 4.89 (d, 2H), 4.58 (s, 2H), 2.39 (s, 3H)。ＬＣＭＳ(方法Ｃ)：[MH]⁺ = 484, t_R = 4.18分。

実施例１６
(Ｅ)−２−(１−(３−((７−フルオロキノリン−６−イル)メチル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)エチリデン)−ヒドラジンカルボチオアミド

表題化合物を、ヒドラジンカルボチオアミドヒドロクロライドおよび１−[３−(７−フルオロ−キノリン−６−イルメチル)−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル]−エタノンから、実施例１の合成法に準じて製造して、６０％収率で白色固体として得た。¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ ppm 10.53 (s, 1H), 8.88 (dd, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.34 (m, 2H), 8.10 (d, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.50 (q, 1H), 4.59 (s, 2H), 2.34 (s, 3H)。ＬＣＭＳ(方法Ａ)：[MH]⁺ = 394, t_R = 4.91分。

実施例１７
(Ｅ)−２−(１−(３−((７−フルオロキノリン−６−イル)メチル−ｄ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)エチリデン)−ヒドラジンカルボキサミド

６−(６−クロロ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イルメチル−ｄ)−７−フルオロ−キノリン(１７.１)
封管に、(６−クロロ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−(７−フルオロ−キノリン−６−イル)−メタノール(１５０mg、０.４６mmol)、トリエチルシラン−ｄ(０.５mL)、トリフルオロ酢酸−ｄ(０.５mL)および１.５mlのジクロロメタンを仕込んだ。反応混合物を４０℃で５日間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、ＮａＨＣＯ_３溶液で中和した。生成物をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を、得た。ＬＣＭＳ(方法Ｂ)：[MH]⁺ = 314, t_R = 2.39分。

１−[３−(７−フルオロ−キノリン−６−イルメチル−ｄ)−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル]−エタノン(１７.２)
フラスコにテトラキス−(トリフェニルホスフィン)−パラジウム(２１mg、０.０１８mmol)を窒素下に仕込んだ。６−(６−クロロ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イルメチル−ｄ)−７−フルオロ−キノリンのＣＨ_２Ｃｌ_２(５mL)溶液を添加した。系を窒素ガスで３回パージし、トリブチル−(１−エトキシ−ビニル)−スタンナン(０.０６３mL、０.１９mmol)を添加した。温度を１００℃に上げ、一夜撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、５mLの３Ｎ ＨＣｌを添加し、混合物をさらに２時間撹拌した。水を添加し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(３％〜１０％ＭｅＯＨのＣＨ_２Ｃｌ_２溶液)で精製して、表題化合物を、黄色固体として得た。ＬＣＭＳ(方法Ｂ)：[MH]⁺ = 322, t_R = 2.24分。

(Ｅ)−２−(１−(３−((７−フルオロキノリン−６−イル)メチル−ｄ)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)エチリデン)−ヒドラジンカルボキサミド(実施例１７)
１−[３−(７−フルオロ−キノリン−６−イルメチル−ｄ)−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル]−エタノンのメタノール(１５mL)溶液に、セミカルバジドヒドロクロライド(２７mg、０.２５mmol)を添加した。トリエチルアミンを滴下して、ｐＨを５〜６に調節した。反応混合物を室温で一夜撹拌した。沈殿を濾過により回収し、真空ポンプで乾燥させて、表題化合物を、白色固体として得た。¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ ppm 9.70 (s, 1H), 8.86 (dd, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.21 (d, 1H), 7.96 (m, 2H), 7.77 (d, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.47 (q, 1H), 6.71 (b, 2H), 4.54 (s, 1H), 2.23 (s, 3H)。ＬＣＭＳ(方法Ａ)：[MH]⁺ = 379, t_R = 4.25分。

実施例１８
(Ｅ)−２−(１−(３−((７−フルオロキノリン−６−イル)メチル−ｄ２)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)エチリデン)−ヒドラジンカルボキサミド

(６−クロロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)(７−フルオロキノリン−６−イル)メタノン(１８.１)
(６−クロロ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−(７−フルオロ−キノリン−６−イル)−メタノール(１.８ｇ、５.４８mmol)のアセトン(２００mL)懸濁液に、２−ヨードキシ安息香酸(８.５２ｇ、４５％、１３.６９mmol)を添加し、反応混合物を１日間、還流で撹拌した。溶媒を減圧下除去し、残留物を２００mLの水に溶解した。溶液を３Ｎ ＮａＯＨ溶液で塩基性化し、沈殿を回収し、水で洗浄し、真空オーブンで乾燥させて、１.７ｇ(収率：９５％)の表題化合物を、灰色固体として得た。¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ ppm 9.04 (dd, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.47 (m, 2H), 8.41 (s, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.64 (q, 1H)。ＬＣＭＳ(方法Ｂ)：[MH]⁺ = 327, t_R = 2.03分。

６−(６−クロロ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イルメチル−ｄ２)−７−フルオロ−キノリン(１８.２)
マイクロ波チューブに(６−クロロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)(７−フルオロキノリン−６−イル)メタノン(９０mg、０.２８mmol)、トリエチルシラン−ｄ(０.７mL)、トリフルオロ酢酸−ｄ(０.７ml)および２mlの１,２−ジクロロエタンを仕込んだ。反応混合物を１２０℃で５時間、マイクロ波リアクター中で撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、ＮａＨＣＯ_３溶液で中和した。得られた混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(５％〜１０％ＭｅＯＨのＣＨ_２Ｃｌ_２溶液)で精製して、３０mg(収率：２０％)の表題化合物を、黄色固体として得た。¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ ppm 8.88 (dd, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.36 (q, 1H), 7.05 (d, 1H)。ＬＣＭＳ(方法Ｂ)：[MH]⁺ = 315, t_R = 2.39分。

１−[３−(７−フルオロ−キノリン−６−イルメチル−ｄ２)−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル]−エタノン(１８.３)
フラスコにテトラキス−(トリフェニルホスフィン)−パラジウム(２１mg、０.０１８mmol)を窒素下に仕込んだ。６−(６−クロロ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イルメチル−ｄ２)−７−フルオロ−キノリンのＣＨ_２Ｃｌ_２(１０mL)溶液を添加した。系を窒素ガスで３回パージし、トリブチル−(１−エトキシ−ビニル)−スタンナン(０.０６３ml、０.１９mmol)を添加した。温度を１００℃に上げ、一夜撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、５mLの３Ｎ ＨＣｌを添加し、混合物をさらに２時間撹拌した。水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(３％〜１０％ＭｅＯＨのＣＨ_２Ｃｌ_２溶液)で精製して、表題化合物を、暗黄色固体として得た。ＬＣＭＳ(方法Ｂ)：[MH]⁺ = 323, t_R = 2.24分。

(Ｅ)−２−(１−(３−((７−フルオロキノリン−６−イル)メチル−ｄ２)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)エチリデン)−ヒドラジンカルボキサミド(実施例１８)
１−[３−(７−フルオロ−キノリン−６−イルメチル−ｄ２)−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル]−エタノンのメタノール(１０mL)溶液に、セミカルバジドヒドロクロライド(２９mg、０.２５mmol)を添加した。トリエチルアミンを滴下して、ｐＨを５〜６に調節した。反応混合物を室温で一夜撹拌した。沈殿を濾過により回収し、真空ポンプで乾燥させて、表題化合物を、明黄色固体として得た。¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ ppm 9.70 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.21 (d, 1H), 7.96 (m, 2H), 7.77 (d, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.47 (q, 1H), 6.73 (b, 2H), 2.23 (s, 3H)。ＬＣＭＳ(方法Ａ)：[MH]⁺ = 380, t_R = 4.18分。

実施例１９
(Ｅ)−２−(１−(３−(キノリン−６−イルメチル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)エチリデン)−ヒドラジン−カルボキサミド

表題化合物を、実施例１の合成法に準じて製造して、白色固体として得た。¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ ppm 9.70 (s, 1H), 8.83 (dd, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.19 (d, 1H), 7.95 (m, 3H), 7.75 (d, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.47 (q, 1H), 6.74 (b, 2H), 4.53 (s, 2H), 2.25 (s, 3H)。ＬＣＭＳ(方法Ａ)：[MH]⁺ = 360, t_R = 3.84分。

実施例２０
(Ｅ)−２−(１−(３−((５,７−ジフルオロキノリン−６−イル)メチル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)エチリデン)−ヒドラジンカルボキサミド

表題化合物を、実施例１の合成法に準じて製造して、白色固体として得た。¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ ppm 9.69 (s, 1H), 8.96 (d, 1H), 8.46 (d, 1H), 8.19 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.60 (q, 1H), 6.67 (b, 2H), 4.57 (s, 2H), 2.24 (s, 3H)。ＬＣＭＳ(方法Ａ)：[MH]⁺ = 396, t_R = 5.08分。

実施例２１
(Ｅ)−２−(１−(３−((５,７−ジフルオロキノリン−６−イル)メチル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)エチリデン)−１−メチルヒドラジンカルボキサミド

表題化合物を、実施例８の合成法に準じて製造した。¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.96 (d, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.01 (s, 2H), 7.69 (m, 2H), 7.61 (q, 1H), 6.54 (s, 2H), 4.60 (s, 2H), 3.19 (s, 3H), 2.37 (s, 3H)。ＬＣＭＳ(方法Ａ)：[MH]⁺ = 410, t_R = 5.19分。

実施例２２
(Ｅ)−２−(１−(３−((７−フルオロキノリン−６−イル)(ヒドロキシ)メチル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)エチリデン)ヒドラジンカルボキサミド

１−(３−((７−フルオロキノリン−６−イル)(ヒドロキシ)メチル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)エタノン(２２.１)
フラスコにテトラキス−(トリフェニルホスフィン)−パラジウム(１７６mg、０.１５mmol)を窒素下に仕込んだ。(６−クロロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)(７−フルオロキノリン−６−イル)メタノール(５００mg、１.５２mmol)のＣＨ_２Ｃｌ_２(２０mL)溶液を添加した。系を窒素ガスで３回パージし、トリブチル−(１−エトキシ−ビニル)−スタンナン(０.５４ml、１.５９mmol)を添加した。温度を１００℃に上げ、一夜撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、３Ｎ ＨＣｌを添加し、混合物をさらに４時間撹拌した。水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(３％〜１０％ＭｅＯＨのＣＨ_２Ｃｌ_２溶液)で精製して、５００mg(収率：８８％)の表題化合物を、得た。ＬＣＭＳ(方法Ｂ)：[MH]⁺ = 337, t_R = 1.88分。

(Ｅ)−２−(１−(３−((７−フルオロキノリン−６−イル)(ヒドロキシ)メチル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)エチリデン)ヒドラジンカルボキサミド(実施例２２)
１−(３−((７−フルオロキノリン−６−イル)(ヒドロキシ)メチル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)エタノン(１００mg、０.２７mmol)のメタノール(１５mL)溶液に、セミカルバジドヒドロクロライド(４５mg、０.４１mmol)を添加した。トリエチルアミンを滴下して、ｐＨを５〜６に調節した。反応混合物を室温で一夜撹拌した。沈殿を濾過により回収し、真空ポンプで乾燥させて、５０mg(収率：４７％)の表題化合物を、白色固体として得た。¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ ppm 9.68 (s, 1H), 8.89 (dd, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.25 (m, 2H), 7.99 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.52 (q, 1H), 6.67 (b, 2H), 6.62 (s, 1H), 6.47 (b, 1H), 2.19 (s, 3H)。ＬＣＭＳ(方法Ａ)：[MH]⁺ = 394, t_R = 3.95分。

実施例２３
(Ｅ)−２−(１−(３−(ヒドロキシ(キノリン−６−イル)メチル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)エチリデン)−ヒドラジンカルボキサミド

表題化合物を、実施例２２の合成法に準じて製造して、白色固体として得た。¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ ppm 9.69 (s, 1H), 8.86 (dd, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.98 (d, 2H), 7.85 (d, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.52 (q, 1H), 6.70 (b, 2H), 6.44 (s, 1H), 6.34 (b, 1H), 2.24 (s, 3H)。ＬＣＭＳ(方法Ａ)：[MH]⁺ = 376, t_R = 3.25分。

実施例２４
(Ｅ)−２−(１−(３−((７−フルオロキノリン−６−イル)(ヒドロキシ)メチル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)エチリデン)−１−メチルヒドラジンカルボキサミド

表題化合物を、実施例２２の合成法に準じて製造した。¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.88 (d, 1H), 8.46 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.04 (s, 2H), 7.72 (d, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.52 (q, 1H), 6.64 (d, 1H), 6.55 (s, 2H), 6.51 (d, 1H), 3.19 (s, 3H), 2.33 (s, 3H)。ＬＣＭＳ(方法Ａ)：[MH]⁺ = 408, t_R = 4.16分。

実施例２５
(Ｅ)−２−(１−(３−((５,７−ジフルオロキノリン−６−イル)(ヒドロキシ)メチル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)エチリデン)ヒドラジンカルボキサミド

表題化合物を、実施例２２の合成法に準じて製造して、白色固体として得た。¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ ppm 9.63 (s, 1H), 8.97 (dd, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.16 (d, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.60 (q, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.70 (b, 2H), 6.65 (d, 1H), 2.06 (s, 3H)。ＬＣＭＳ(方法Ａ)：[MH]⁺ = 412, t_R = 4.09分。

実施例２６
(Ｅ)−２−(１−(３−((５,７−ジフルオロキノリン−６−イル)(ヒドロキシ)メチル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)エチリデン)−１−メチルヒドラジンカルボキサミド

表題化合物を、実施例２２の合成法に準じて製造した。¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.97 (d, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.00 (m, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.60 (q, 1H), 6.74 (m, 2H), 6.51 (s, 2H), 3.14 (s, 3H), 2.19 (s, 3H)。ＬＣＭＳ(方法Ａ)：[MH]⁺ = 426, t_R = 4.29分。

実施例２７
(Ｅ)−２−(１−(３−(１−(７−フルオロキノリン−６−イル)−１−ヒドロキシエチル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)エチリデン)ヒドラジンカルボキサミド

１−(６−クロロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−１−(７−フルオロキノリン−６−イル)エタノール(２７.１)
(６−クロロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)(７−フルオロキノリン−６−イル)メタノン(２.９３ｇ、６.７３mmol)のＴＨＦ(８０mL)溶液に、ＭｅＭｇＩ溶液(４.４８mL、１３.４５mmol)を添加した。得られた溶液を５時間還流下に撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水でクエンチし、ＮＨ_４Ｃｌ溶液で洗浄し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下濃縮して、２.２ｇ(収率：９５％)の表題化合物を、得て、それをさらに精製せずに次工程に使用した。ＬＣＭＳ(方法Ｂ)：[MH]⁺ = 343, t_R = 2.05分。

１−(３−(１−(７−フルオロキノリン−６−イル)−１−ヒドロキシエチル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)エタノン(２７.２)
フラスコにテトラキス−(トリフェニルホスフィン)−パラジウム(５１mg、０.０４４mmol)を窒素下に仕込んだ。１−(６−クロロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−１−(７−フルオロキノリン−６−イル)エタノール(１５０mg、０.４４mmol)のＤＭＦ(１０mL)溶液を添加した。系を窒素ガスで３回パージし、トリブチル−(１−エトキシ−ビニル)−スタンナン(０.１６ml、０.４６mmol)を添加した。温度を１００℃に上げ、一夜撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、３Ｎ ＨＣｌを添加し、混合物をさらに４時間撹拌した。水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(３％〜１０％ＭｅＯＨのＣＨ_２Ｃｌ_２溶液)で精製して、７０mg(収率：４１％)の表題化合物を、得た。ＬＣＭＳ(方法Ｂ)：[MH]⁺ = 351, t_R = 2.01分。

(Ｅ)−２−(１−(３−(１−(７−フルオロキノリン−６−イル)−１−ヒドロキシエチル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)エチリデン)ヒドラジンカルボキサミド(実施例２７)
１−(３−(１−(７−フルオロキノリン−６−イル)−１−ヒドロキシエチル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)エタノン(３５mg、０.０９mmol)のメタノール(２０mL)溶液に、セミカルバジドヒドロクロライド(２０mg、０.１８mmol)を添加した。トリエチルアミンを滴下して、ｐＨを５〜６に調節した。反応混合物を室温で一夜撹拌した。溶液を減圧で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(３％−５０％ＭｅＯＨのＣＨ_２Ｃｌ_２溶液)で精製して、２３mg(収率：６２％)の表題化合物を、得た。¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ ppm 9.47 (s, 1H), 8.87 (d, 1H), 8.52 (m, 2H), 8.06 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.54 (m, 2H), 6.62 (b, 2H), 6.24 (s, 1H), 2.13 (s, 3H), 1.53 (s, 3H)。ＬＣＭＳ(方法Ａ)：[MH]⁺ = 408, t_R = 4.03分。

実施例２８
(Ｅ)−２−(１−(３−(１−ヒドロキシ−１−(キノリン−６−イル)エチル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)エチリデン)ヒドラジンカルボキサミド

表題化合物を、実施例２７の合成法に準じて製造して、黄色固体として得た。¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ ppm 9.52 (s, 1H), 8.82 (d, 1H), 8.33 (d, 1H), 8.09 (m, 2H), 7.91 (m, 3H), 7.73 (d, 1H), 7.47 (q, 1H), 6.64 (b, 2H), 6.60 (s, 1H), 2.12 (s, 3H), 1.85 (s, 3H)。ＬＣＭＳ(方法Ｂ)：[MH]⁺ = 390, t_R = 1.55分。

実施例２９
(Ｅ)−２−(１−(３−(１−(７−フルオロキノリン−６−イル)エチル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)エチリデン)−ヒドラジンカルボキサミド

６−(１−(６−クロロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)エチル)−７−フルオロキノリン(２９.１)
１−(６−クロロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−１−(７−フルオロキノリン−６−イル)エタノール(４２０mg、１.１０mmol)の酢酸(２０mL)溶液に、ホスフィン酸(５０％水溶液、０.６０ml、５.５１mmol)およびヨウ素(７００mg、２.７６mmol)を添加した。得られた溶液を１１０℃で一夜加熱し、溶媒を除去した。残留物を水で希釈し、６Ｎ ＮａＯＨ溶液でｐＨを８〜１０に調節した。混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出し、塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(３％〜１０％ＭｅＯＨのＣＨ_２Ｃｌ_２溶液)で精製して、２６０mg(収率：７２％)の表題化合物を、得た。ＬＣＭＳ(方法Ｂ)：[MH]⁺ = 327, t_R = 2.52分。

１−(３−(１−(７−フルオロキノリン−６−イル)エチル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)エタノン(２９.２)
フラスコにテトラキス−(トリフェニルホスフィン)−パラジウム(４６mg、０.０４０mmol)を窒素下に仕込んだ。６−(１−(６−クロロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)エチル)−７−フルオロキノリン(１３０mg、０.４０mmol)のＤＭＦ(５mL)溶液を添加した。系を窒素ガスで３回パージし、トリブチル−(１−エトキシ−ビニル)−スタンナン(０.１４mL、０.４２mmol)を添加した。温度を１００℃に上げ、２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、３Ｎ ＨＣｌを添加し、混合物をさらに４時間撹拌した。水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(３％〜１０％ＭｅＯＨのＣＨ_２Ｃｌ_２溶液)で精製して、１２０mg(収率：９０％)の表題化合物を、得た。ＬＣＭＳ(方法Ｂ)：[MH]⁺ = 335, t_R = 2.41分。

(Ｅ)−２−(１−(３−(１−(７−フルオロキノリン−６−イル)エチル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)エチリデン)−ヒドラジンカルボキサミド(実施例２９)
１−(３−(１−(７−フルオロキノリン−６−イル)エチル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)エタノン(６０mg、０.１８mmol)のメタノール(１０ml)溶液に、セミカルバジドヒドロクロライド(４０mg、０.３６mmol)を添加した。トリエチルアミンを滴下して、ｐＨを５〜６に調節した。反応混合物を室温で一夜撹拌した。沈殿を濾過により回収し、真空ポンプで乾燥させて、３８mg(収率：５４％)の表題化合物を、白色固体として得た。¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ ppm 9.62 (s, 1H), 8.84 (d, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.77 (m, 3H), 7.44 (q, 1H), 6.69 (b, 2H), 5.03 (t, 1H), 2.07 (s, 3H), 1.83 (d, 3H)。ＬＣＭＳ(方法Ａ)：[MH]⁺ = 392, t_R = 4.88分。

実施例３０および３０ ^＊
(Ｅ)−２−(１−(３−(１−(キノリン−６−イル)エチル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)エチリデン)ヒドラジン−カルボキサミド

表題化合物を、ラセミ混合物として、実施例２７の合成法に準じて製造して、白色固体として得た。¹H-NMR (400MHz, DMSO- d₆) δ ppm 9.65 (s, 1H), 8.82 (dd, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.93 (t, 2H), 7.88 (d, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.74 (dd, 1H), 7.47 (q, 1H), 6.72 (b, 2H), 4.81 (q, 1H), 2.13 (s, 3H), 1.82 (d, 3H)。ＬＣＭＳ(方法Ａ)：[MH]⁺ = 374, t_R = 4.37分間。キラル分割(方法Ｆ)により、エナンチオマー的に純粋な化合物実施例３０および３０^＊を得た。

実施例３１
(Ｅ)−２−(１−(３−(１−(４,６−ジフルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル)エチル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)エチリデン)ヒドラジンカルボキサミド

１−(６−クロロ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−１−(４,６−ジフルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル)−エタノール(３１.１)
４,６−ジフルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール(６００mg、３.５７mmol)の２０mLの無水ＴＨＦ溶液に、−７８℃でｎ−ＢｕＬｉ(ヘキサン中１.６Ｍ溶液、２.５６mL、４.１mmol)を添加した。溶液をこの温度で１時間撹拌し、１−(６−クロロ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−エタノン(６９８mg、３.５７mmol)の１０mLの無水ＴＨＦ溶液を−７８℃で滴下した。得られた溶液をこの温度で３時間撹拌し、ゆっくり室温に温め、一夜撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ ９５：５)で精製して、表題化合物を、黄色油状物として得た(５３０mg、４１％)。¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ ppm 8.05 (d, 1H), 8.0 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.1 (d, 1H), 6.85 (d, 1H), 4.0(s, 3H), 2.3(s, 3H)。ＬＣＭＳ(方法Ｂ)：[MH]⁺ = 363.9, t_R = 2.15分。

６−クロロ−３−[１−(４,６−ジフルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル)−エチル]−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン(３１.２)
１−(６−クロロ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−１−(４,６−ジフルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル)−エタノール(５３０mg、１.４５７mmol)、ヨウ素(９２５mg、３.６４mmol)およびホスフィン酸(５０％、０.５５６mL)の２０mL 酢酸溶液を１１０℃で２時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残留物を水に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で中和し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で３回抽出した。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン：ＥｔＯＡｃ １：２)で精製して、表題化合物を、明黄色固体として得た(３２０mg、６３.２％)。¹H-NMR (400MHz, MeOH-d₄) δ ppm 8.03 (s, 1H), 8.0 (d, 1H), 7.8 (s, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.19 (d, 1H), 5.1 (q, 1H), 4.0(s, 3H), 1.92 (d, 3H)。ＬＣＭＳ(方法Ｂ)：[MH]⁺ = 347.9, t_R = 2.69分。

３−[１−(４,６−ジフルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル)−エチル]−６−(１−エトキシ−ビニル)−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン(３１.３)
６−クロロ−３−[１−(４,６−ジフルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル)−エチル]−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン(８０mg、０.２３mmol)およびトリブチル(１−エトキシビニル)スタンナン(０.２３４mL、０.６９mmol)の１５mL ＤＭＦ溶液をＮ_２で３０分間パージし、テトラキス−(トリフェニルホスフィン)−パラジウム(８０mg、０.０６９mmol)を添加し、溶液を９５℃で一夜加熱した。反応を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を合わせ、ＫＦ溶液および塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、粗生成物(８０mg、９０％)をさらに精製せずに、次工程に使用した。ＬＣＭＳ(方法Ｃ)：[MH]⁺ = 384.0, t_R = 4.67分。

１−(３−(１−(４,６−ジフルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル)エチル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)エタノン(３１.４)
２mLの３Ｎ ＨＣｌ溶液を３−[１−(４,６−ジフルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル)−エチル]−６−(１−エトキシ−ビニル)−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジンの１０ml ＭｅＯＨ溶液に添加した。反応溶液を室温で３時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で中和した。溶媒を蒸発させ、残留物をクロマトグラフィー(ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ １０：１)で精製して、表題化合物を、黄色固体として得た(３０mg、４１％)。ＬＣＭＳ(方法Ｃ)：[MH]⁺ = 355.9, t_R = 3.75分。

(Ｅ)−２−(１−(３−(１−(４,６−ジフルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル)エチル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)エチリデン)ヒドラジンカルボキサミド(実施例３１)
１−(３−(１−(４,６−ジフルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル)エチル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)エタノン(２２mg、０.０６２mmol)およびヒドラジンカルボキサミドヒドロクロライド(１６mg、０.１４mmol)の８mL ＭｅＯＨ溶液を室温で一夜撹拌した。溶液を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、粗生成物をＨＰＬＣ(０.０５％ＮＨ_４ＯＨで塩基性)で精製して、表題化合物を、白色固体として得た(１０mg、３５％)。¹H-NMR (400MHz, MeOH-d₄) δ ppm 8.10(d, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.79 (m, 1H), 7.15 (d, 1H), 5.15 (q, 1H), 3.99(s, 3H), 2.18(s, 3H), 1.96 (d, 3H)。ＬＣＭＳ(方法Ｂ)：[MH]⁺ = 413.0, t_R = 2.41分。

実施例３２
(Ｅ)−２−(１−(３−((４,６−ジフルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル)メチル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)エチリデン)ヒドラジンカルボキサミド

(６−クロロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)(４,６−ジフルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル)メタノール(３２.１)
黄色固体としての表題化合物(６０mg、０.１７２mmol、４１％)を、中間体４,６−ジフルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール(７０mg、０.４１６mmol)および６−クロロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−カルボアルデヒド(７６mg、０.４１６mmol)から、化合物３１.１の合成について記載する同じ方法を使用して製造した。¹H-NMR (400MHz, MeOH-d₄) δ ppm 8.08(s, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.85(s, 1H), 7.26(q, 2H), 6.76(s, 1H), 4.03 (s, 3H)。ＬＣＭＳ(方法Ｂ)：[MH]⁺ = 349.9, t_R = 2.12分。

６−クロロ−３−((４,６−ジフルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル)メチル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン(３２.２)
明黄色固体としての表題化合物(３７０mg、１.１０９mmol、７８％)を(６−クロロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)(４,６−ジフルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル)メタノール(５００mg、１.４３mmol)、ヨウ素(９０７mg、３.５７mmol)およびホスフィン酸(５０％、０.５５mL)から、化合物３１.２の合成について記載する同じ方法を使用して製造した。¹H-NMR (400MHz, MeOH-d₄) δ ppm 8.07(s, 1H), 8.01(d, 1H), 7.44(s, 1H), 7.29(d, 1H), 7.27(d, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.04(s, 3H)。ＬＣＭＳ(方法Ｂ)：[MH]⁺ = 333.9, t_R = 2.68分。

１−(３−((４,６−ジフルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル)メチル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)エタノン(３２.３)
明黄色固体としての表題化合物(３５０mg、０.７６９mmol、７１.３％)を６−クロロ−３−((４,６−ジフルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル)メチル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン(３６０mg、１.０７９mmol)、トリブチル(１−エトキシビニル)スタンナン(１.０９５ml、３.２４mmol)およびテトラキス−(トリフェニルホスフィン)−パラジウム(３７４mg、０.３２４mmol)から、化合物３１.４の合成について記載する同じ方法を使用して製造した。¹H-NMR (400MHz, MeOH-d₄) δ ppm 8.09(s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.78(d, 1H), 7.71(s, 1H), 7.26(d, 1H), 4.59 (s, 2H), 4.02(s, 3H), 2.74(s, 3H)。ＬＣＭＳ(方法Ｂ)：[MH]⁺ = 342.0, t_R = 2.39分。

(Ｅ)−２−(１−(３−((４,６−ジフルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル)メチル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)エチリデン)ヒドラジンカルボキサミド(実施例３２)
１−(３−((４,６−ジフルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル)メチル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)エタノン(４５mg、０.０９９mmol、７５％純度)およびヒドラジンカルボキサミドヒドロクロライド(２２mg、０.１９８mmol)の１０mL ＭｅＯＨ溶液を、室温で一夜撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を少量のＭｅＯＨに溶解した。沈殿が形成され、濾過して、表題化合物を、白色固体として得た(２５mg、０.０６２mmol)。¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ ppm 9.95(s, 1H), 8.62(d, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.17(s, 1H), 8.0(s, 1H), 7.54(d, 1H), 6.85(broad, 2H), 4.48 (s, 2H), 4.0(s, 3H), 2.3(s, 3H)。ＬＣＭＳ(方法Ｂ)：[MH]⁺ = 398.9, t_R = 2.17分。

実施例３３
(Ｅ)−２−(１−(３−(ジフルオロ(キノリン−６−イル)メチル)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−イル)エチリデン)−ヒドラジンカルボキサミド

１−(３−(ジフルオロ(キノリン−６−イル)メチル)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−イル)エタノン(３３.１)
明黄色油状物としての表題化合物(１８０mg、３０％、８０％純度)を６−((６−クロロ−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−３−イル)ジフルオロメチル)キノリン(５００mg、１.５０７mmol)、トリブチル(１−エトキシビニル)スタンナン(２.５５ml、７.５４mmol)およびＰｄＣｌ_２(ＰＰｈ_３)_２(１０６mg、０.１５１mmol)の１,４−ジオキサンから、化合物３１.４の合成について記載する同じ方法を使用して製造した。¹H-NMR (400MHz, MeOH-d₄) δ ppm 9.17(s, 1H), 8.91(d, 1H), 8.65(s, 1H), 8.43(d, 1H), 8.28(q, 2H), 7.96(d, 1H), 7.92(m, 1H), 2.61(s, 3H)。ＬＣＭＳ(方法Ｂ)：[MH]⁺ = 340.1, t_R = 2.16分。

(Ｅ)−２−(１−(３−(ジフルオロ(キノリン−６−イル)メチル)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−イル)エチリデン)−ヒドラジンカルボキサミド(実施例３３)
１−(３−(ジフルオロ(キノリン−６−イル)メチル)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−イル)エタノン(１００mg、０.２９５mmol)およびヒドラジンカルボキサミドヒドロクロライド(４４.３mg、０.５８９mmol)のＭｅＯＨ溶液を室温で一夜撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を少量のＭｅＯＨに溶解した。固体を濾過し、乾燥させて、表題化合物を、白色固体として得た(９０mg、７５％)。¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ ppm 9.90(s, 1H), 9.06(d, 1H), 8.62(d, 1H), 8.49 (m, 2H), 8.34(d, 1H), 8.20(d, 1H), 8.03(d, 1H), 7.70(m, 1H), 6.82(broad, 2H), 2.07(s, 3H)。ＬＣＭＳ(方法Ｂ)：[MH]⁺ = 397.1, t_R = 2.08分。

実施例３４
(Ｅ)−１−(１−(３−(ジフルオロ(キノリン−６−イル)メチル)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−イル)エチリデンアミノ)イミダゾリジン−２,４−ジオン

１−(３−(ジフルオロ(キノリン−６−イル)メチル)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−イル)エタノン(２０mg、０.０５９mmol)および１−アミノイミダゾリジン−２,４−ジオン(１３.６mg、０.１２mmol)の溶液を、ＭｅＯＨ中、室温で週末の間撹拌した。明黄色固体を濾過して、表題化合物を、得た(６mg、０.０１４mmol)。濾液をＨＰＬＣ(０.０５％ＴＦＡで酸性)で精製して、ＴＦＡ塩としての表題化合物を、得た(８mg、０.０１４５mmol)。合わせた収率は４８％であった。¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ ppm 11.46(s, 1H), 9.02(d, 1H), 8.55(d, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.46(s, 1H), 8.18(d, 1H), 8.0(s, 1H), 7.98(s, 1H), 7.65(d, 1H), 4.54(s, 2H), 2.24(s, 3H)。ＬＣＭＳ(方法Ｂ)：[MH]⁺ = 437.1, t_R = 2.06分。

実施例３５
(Ｅ)−１−(１−(３−(ジフルオロ(キノリン−６−イル)メチル)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−イル)エチリデンアミノ)イミダゾリジン−２−オン

１−(３−(ジフルオロ(キノリン−６−イル)メチル)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−イル)エタノン(２０mg、０.０５９mmol)および１−アミノイミダゾリジン−２−オン(１２mg、０.１２mmol)のＭｅＯＨ溶液を室温で一夜撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ ９：１)で精製して、表題化合物を、白色固体として得た(８mg、３２％)。¹H-NMR (400MHz, MeOH-d₄) δ ppm 8.98(s, 1H), 8.52(d, 1H), 8.43(s, 1H), 8.26 (d, 2H), 8.19(m, 1H), 8.06(d, 1H), 7.66(d, 1H), 3.55(t, 2H), 3.38(t, 2H), 2.30(s, 3H)。ＬＣＭＳ(方法Ａ)：[MH]⁺ = 423.0, t_R = 4.63分。

実施例３６
(Ｅ)−Ｎ’−(１−(３−(ジフルオロ(キノリン−６−イル)メチル)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−イル)エチリデン)−２−モルホリノアセトヒドラジド

１−(３−(ジフルオロ(キノリン−６−イル)メチル)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−イル)エタノン(２５mg、０.０７４mmol)および２−モルホリノアセトヒドラジド(１２mg、０.０７５mmol)をＭｅＯＨに溶解し、反応溶液のｐＨを５に調節した。溶液を４５℃で３時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗生成物をＨＰＬＣ(遊離塩基のために中和)で精製して、表題化合物を、白色固体として得た(１８mg、５０％)。¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ ppm 9.02(s, 1H), 8.55(d, 1H), 8.43(d, 2H), 8.17 (d, 1H), 8.01(m, 2H), 7.65(d, 1H), 3.59(m, 4H), 2.13(m, 4H)。ＬＣＭＳ(方法Ｂ)：[MH]⁺ = 481.1, t_R = 1.66分。

実施例３７
(Ｅ)−２−(１−(３−(キノリン−６−イルメチル)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−イル)エチリデン)−ヒドラジンカルボキサミド(３７)

１−(３−(キノリン−６−イルメチル)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−イル)エタノン(３７.１)
明黄色固体としての表題化合物(５００mg、５１％)を６−((６−クロロ−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−３−イル)メチル)キノリン(９５０mg、３.２１mmol)、トリブチル(１−エトキシ−ビニル)スタンナン(１.１４２ml、３.３７mmol)およびテトラキス−(トリフェニルホスフィン)−パラジウム(１８６mg、０.１６１mmol)のＤＭＦから、化合物３１.４の合成について記載する同じ方法を使用して製造した。ＬＣＭＳ(方法Ｂ)：[MH]⁺ = 304.1, t_R = 1.71分。

(Ｅ)−２−(１−(３−(キノリン−６−イルメチル)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−イル)エチリデン)−ヒドラジンカルボキサミド(実施例３７)
１−(３−(キノリン−６−イルメチル)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−イル)エタノン(３５mg、０.１１５mmol)およびヒドラジンカルボキサミドヒドロクロライド(１７.３２mg、０.２３１mmol)のＭｅＯＨ溶液を室温で一夜撹拌した。固体を濾過し、乾燥させて、表題化合物を、明黄色固体として得た(３５mg、８４％)。¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ ppm 9.90(s, 1H), 9.10(d, 1H), 8.79(d, 1H), 8.37(d, 1H), 8.17(m, 3H), 8.03 (d, 1H), 7.83(m, 1H), 6.85(broad, 2H), 4.84(s, 2H), 2.24(s, 3H)。ＬＣＭＳ(方法Ａ)：[MH]⁺ = 361.1, t_R = 3.58分。

実施例３８
(Ｅ)−１−(１−(３−(キノリン−６−イルメチル)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−イル)エチリデンアミノ)−イミダゾリジン−２,４−ジオン

表題化合物(２０mg、５１％)を１−(３−(キノリン−６−イルメチル)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−イル)エタノン(３０mg、０.１mmol)および１−アミノイミダゾリジン−２,４−ジオン(２２.７７mg、０.１９８mmol)から、実施例３７の合成について記載する同じ方法を使用して製造した。¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ ppm 11.44(s, 1H), 9.05(d, 1H), 8.70(d, 1H), 8.32(d, 1H), 8.12(d, 2H), 7.98 (d, 1H), 7.87(d, 1H), 7.77(m, 1H), 4.83(s, 2H), 4.54(s, 2H), 2.40(s, 3H)。ＬＣＭＳ(方法Ｂ)：[MH]⁺ = 401.1, t_R = 1.64分。

実施例３９
(Ｅ)−１−メチル−２−(１−(３−(キノリン−６−イルメチル)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−イル)エチリデン)ヒドラジンカルボキサミド

表題化合物(２７mg、５５％)を１−(３−(キノリン−６−イルメチル)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−イル)エタノン(４０mg、０.１３２mmol)および１−メチルヒドラジン−カルボキサミド(２３.５mg、０.２６４mmol)から、実施例３７の合成について記載する同じ方法を使用して製造した。¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ ppm 9.06(d, 1H), 8.73(d, 1H), 8.17(m, 4H), 8.00(d, 1H), 7.79(m, 1H), 6.69(s, 2H), 4.82(s, 2H), 3.27(s, 3H), 2.32(s, 3H)。ＬＣＭＳ(方法Ａ)：[MH]⁺ = 375.0, t_R = 3.79分。

実施例４０
(Ｅ)−２−(１−(３−((５,７−ジフルオロキノリン−６−イル)メチル)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−イル)エチリデン)ヒドラジンカルボキサミド

(５,７−ジフルオロ−キノリン−６−イル)−酢酸ヒドラジド(４０.１)
(５,７−ジフルオロ−キノリン−６−イル)−酢酸メチルエステル(１.０２３ｇ、４.３２mmol)のエタノール(１５mL)溶液にヒドラジン一水和物(２mL)を添加し、混合物を３０℃で２４時間撹拌した。溶媒を真空で除去して、１.０２４ｇの表題化合物を、白色固体として得た、それをさらに精製せずに使用した。¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ ppm 9.33 (s, 1H), 8.97 (d, 1H), 8.46 (d, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.61 (dd, 1H), 4.27 (s, 2H)。ＬＣＭＳ(方法Ｂ)：[MH]⁺ = 238, t_R = 3.24分。(５,７−ジフルオロキノリン−６−イル)−酢酸メチルエステルをＷＯ２００８／１４４７６７ ｐ１０８(中間体２)、続いてＷＯ２００８／１４４７６７ ｐ１１４の中間体１２、工程１に記載する方法を使用して合成した。

６−(６−クロロ−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−３−イルメチル)−５,７−ジフルオロ−キノリン(４０.２)
(５,７−ジフルオロ−キノリン−６−イル)−酢酸ヒドラジド(１.０２４ｇ、４.３２mmol)および３,６−ジクロロピリダジン(０.７７２ｇ、５.１８mmol)の６０mLのブタン−１−オール溶液を、封管中、１３５℃で１６時間加熱した。溶媒を真空で除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、８４２mgの表題化合物を、灰色固体として得た。¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.96 (dd, 1H), 8.26 (d, 1H), 7.60-7.66 (m, 2H), 7.45 (d, 1H), 4.81 (s, 2H)。ＬＣＭＳ(方法Ｂ)：[MH]⁺ = 332, t_R = 4.88分。

６−[６−(１−エトキシ−ビニル)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−３−イルメチル]−５,７−ジフルオロ−キノリン(４０.３)
６−(６−クロロ−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−３−イルメチル)−５,７−ジフルオロ−キノリン(５８mg、０.１７５mmol)のジオキサン(５mL)溶液を、アルゴンで１分間パージした。トリブチル−(１−エトキシ−ビニル)スタンナン(０.２mL、０.５３mmol)を添加し、ＰｄＣｌ_２(ＰＰｈ_３)_２(１４.４mg、０.０２１mmol)を添加した。反応混合物をさらに３０秒間アルゴンでパージした。反応混合物を８０−８５℃で４時間撹拌した；ＬＣ／ＭＳは反応の終了を示した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１５mLの水性ＫＦ溶液を添加した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して、粗表題化合物を、得て、それをさらに精製せずに使用した。ＬＣＭＳ(方法Ａ)：[MH]⁺ = 368, t_R = 5.39分。

１−[３−(５,７−ジフルオロ−キノリン−６−イルメチル)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−イル]エタノン(４０.４)
水性３Ｎ ＨＣｌ(０.２mL、０.６mmol)を６−[６−(１−エトキシ−ビニル)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−３−イルメチル]−５,７−ジフルオロ−キノリン(８７mg、０.２３７mmol)のＨＯＡｃ(２mL)溶液に添加した。反応混合物を４０℃で６時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳは反応の終了を示した。溶媒を真空で除去し、ＥｔＯＡｃに溶解した残留物を中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーで精製して、４０mgの表題化合物を、淡黄色固体として得た。¹H-NMR (400MHz, MeOH-d₄) δ ppm 8.95 (dd, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.29 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.60-7.67 (m, 2H), 4.94 (s, 2H), 2.67 (s, 3H)。ＬＣＭＳ(方法Ａ)：[MH]⁺ = 339, t_R = 4.88分。

(Ｅ)−２−(１−(３−((５,７−ジフルオロキノリン−６−イル)メチル)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−イル)エチリデン)ヒドラジンカルボキサミド(実施例４０)
１−[３−(５,７−ジフルオロ−キノリン−６−イルメチル)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−イル]−エタノン(３８mg、０.１１２mmol)、セミカルバジド(３７.５mg、０.３３６mmol)および重炭酸ナトリウム(４０mg、０.６７mmol)のメタノール(３mL)の混合物を４０℃で２０時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳは反応の終了を示し、懸濁液を濾過した。フィルターケーキを冷水およびメタノールで連続的に洗浄し、乾燥させて、３６.３mg(８２％収率)の表題化合物を、白色固体として得た。¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ ppm 9.85 (s, 1H), 8.99 (dd, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.18 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.62 (dd, 1H), 6.82 (s br, 2H), 4.75 (s, 2H), 2.19 (s, 3H)。ＬＣＭＳ(方法Ａ)：[MH]⁺ = 397, t_R = 4.43分。

実施例４１
(Ｅ)−２−(１−(３−((５,７−ジフルオロキノリン−６−イル)メチル)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−イル)エチリデン)−Ｎ,１−ジメチルヒドラジンカルボキサミド

表題化合物を、実施例４０の合成について記載する同じ方法を使用して製造した。¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.99 (d, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.19 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.62 (dd, 1H), 7.03-7.05 (m, 1H), 4.78 (s, 2H), 3.26 (s, 3H), 2.70 (d, 3H), 2.34 (s, 3H)。ＬＣＭＳ(方法Ａ)：[MH]⁺ = 425, t_R = 4.74分。

実施例４２
(Ｅ)−２−(１−(３−((５,７−ジフルオロキノリン−６−イル)メチル)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−イル)エチリデン)−１−メチルヒドラジンカルボキサミド

表題化合物を、実施例４０の合成について記載する同じ方法を使用して製造した。¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ ppm 9.00 (dd, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.17-8.25 (m, 2H), 7.75 (d, 1H), 7.64 (dd, 1H), 6.70 (s, 2H), 4.79 (s, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.35 (s, 3H)。ＬＣＭＳ(方法Ａ)：[MH]⁺ = 411, t_R = 4.60分。

実施例４３
(Ｅ)−２−(１−(３−((５,７−ジフルオロキノリン−６−イル)メチル)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−イル)エチリデン)−１−エチルヒドラジンカルボキサミド

表題化合物を、実施例４０の合成について記載する同じ方法を使用して製造した。¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ ppm 8.95 (dd, 1H), 8.38 (dd, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.44 (dd, 1H), 5.42 (s br, 2H), 4.84 (s, 2H), 3.95 (q, 2H), 2.46 (s, 3H), 1.18 (t, 3H)。ＬＣＭＳ(方法Ａ)：[MH]⁺ = 425, t_R = 4.75分。

実施例４４
(Ｅ)−３−(１−(３−((５,７−ジフルオロキノリン−６−イル)メチル)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−イル)エチリデンアミノ)オキサゾリジン−２−オン

表題化合物を、３−アミノオキサゾリジン−２−オンおよび１−(３−((５,７−ジフルオロキノリン−６−イル)メチル)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−イル)エタノンから、実施例４０の合成について記載する同じ方法を使用して製造し、８６％収率で白色固体として得た。¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ ppm 9.00 (d, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.33 (d, 1H);7.87 (d, 1H),7.75 (d, 1H), 7.63 (dd, 1H), 4.81 (s, 2H), 4.49 (t, 2H), 4.05 (t, 2H), 2.33 (s, 3H)。ＬＣＭＳ(方法Ａ)：[MH]⁺ = 424, t_R = 4.54分。

実施例４５
(Ｅ)−２−(１−(３−((７−フルオロキノリン−６−イル)メチル)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−イル)エチリデン)ヒドラジンカルボキサミド

６−(６−クロロ−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−３−イルメチル)−７−フルオロ−キノリン(４５.１)
表題化合物を、４０.２の合成について記載する同じ方法を使用して製造した。¹H-NMR (400MHz, MeOH-d₄) δ ppm 8.85 (d, 1H), 8.33 (d, 1H), 8.26 (d, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.51 (dd, 1H), 7.43 (d, 1H), 4.79 (s, 2H)。ＬＣＭＳ(方法Ａ)：[MH]⁺ = 314, t_R = 4.61分。

６−[６−(１−エトキシ−ビニル)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−３−イルメチル]−７−フルオロ−キノリン(４５.２)
表題化合物を、４０.３の合成について記載する同じ方法を使用して製造した。ＬＣＭＳ(方法Ｂ)：[MH]⁺ = 350, t_R = 2.40分。

１−[３−(７−フルオロ−キノリン−６−イルメチル)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−イル]−エタノン(４５.３)
表題化合物を、４０.４の合成について記載する同じ方法を使用して製造した。¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ ppm 8.90 (dd, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.05-8.13 (m, 1H), 7.75-7.87 (m, 3H), 7.37 (dd, 1H), 4.89 (s, 2H), 2.72 (s, 3H)。ＬＣＭＳ(方法Ａ)：[MH]⁺ = 322, t_R = 1.97分。

(Ｅ)−２−(１−(３−((７−フルオロキノリン−６−イル)メチル)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−イル)エチリデン)ヒドラジンカルボキサミド(実施例４５)
表題化合物を、実施例４０の合成について記載する同じ方法を使用して製造した。¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ ppm 9.87 (s, 1H), 8.89 (dd, 1H), 8.31-8.39 (m, 2H), 8.20 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.50 (dd, 1H), 6.80 (s br, 1H), 4.75 (s, 2H), 2.21 (s, 3H)。ＬＣＭＳ(方法Ａ)：[MH]⁺ = 379, t_R = 5.80分。

実施例４６および４６ ^＊
(Ｅ)−２−(１−(３−(１−(キノリン−６−イル)エチル)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−イル)エチリデン)−ヒドラジンカルボキサミド

６−{１−[６−(１−エトキシ−ビニル)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−３−イル]−エチル}−キノリン(４６.１)
表題化合物を、４０.３の合成について記載する同じ方法を使用して製造した。ＬＣＭＳ(方法Ａ)：[MH]⁺ = 346, t_R = 5.18分。

１−[３−(１−キノリン−６−イル−エチル)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−イル]−エタノン(４６.２)
表題化合物を、４０.４の合成について記載する同じ方法を使用して製造した。¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ ppm 8.89 (dd, 1H), 8.05-8.17 (m, 3H), 7.78-7.84 (m, 2H), 7.71 (d, 1H), 7.39 (dd, 1H), 5.05 (q, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.11 (d, 3H)。ＬＣＭＳ(方法Ａ)：[MH]⁺ = 318, t_R = 3.88分。

(Ｅ)−２−(１−(３−(１−(キノリン−６−イル)エチル)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−イル)エチリデン)−ヒドラジンカルボキサミド(実施例４６および４６^＊)
表題化合物を、ラセミ混合物として、実施例４０の合成について記載する同じ方法を使用して製造した。¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ ppm 9.83 (s, 1H), 8.83 (dd, 1H), 8.28-8.33 (m, 2H), 8.16 (d, 1H), 7.92-7.97 (m, 2H), 7.78 (dd, 1H), 7.49 (dd, 1H), 6.78 (s br, 2H), 5.03 (q, 1H), 2.15 (s, 3H), 1.92 (d, 3H)。ＬＣＭＳ(方法Ａ)：[MH]⁺ = 375, t_R = 3.99分間。キラル分割(方法Ｇ)により、エナンチオマー的に純粋な実施例４６および４６^＊の化合物を得た。

実施例４７
(Ｅ)−２−(１−(３−(２−(キノリン−６−イル)プロパン−２−イル)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−イル)エチリデン)ヒドラジンカルボキサミド

２−メチル−２−キノリン−６−イル−プロピオン酸ヒドラジド(４７.１)
表題化合物を、４０.１の合成について記載する同じ方法を使用して製造した。ＬＣＭＳ(方法Ａ)：[MH]⁺ = 230, t_R = 2.71分。

６−[１−(６−クロロ−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−３−イル)−１−メチル−エチル]−キノリン(４７.２)
表題化合物を、４０.２の合成について記載する同じ方法を使用して製造した。¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ ppm 8.89 (dd, 1H), 8.03-8.17 (m, 3H), 7.86 (s, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.41 (dd, 1H), 7.06 (d, 1H), 5.00 (q, 1H), 2.05 (d,3H)。ＬＣＭＳ(方法Ａ)：[MH]⁺ = 310, t_R = 3.93分。

１−[３−(１−メチル−１−キノリン−６−イル−エチル)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−イル]−エタノン(４７.３)
表題化合物を、４０.４の合成について記載する同じ方法を使用して製造した。¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ ppm 8.88 (dd, 1H), 8.05-8.15 (m, 2H), 8.00 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.59 (dd, 1H), 7.40 (dd, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.18 (s, 6H)。ＬＣＭＳ(方法Ａ)：[MH]⁺ = 332, t_R = 4.19分。

(Ｅ)−２−(１−(３−(２−(キノリン−６−イル)プロパン−２−イル)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−イル)エチリデン)ヒドラジンカルボキサミド(実施例４７)
表題化合物を、実施例４０の合成について記載する同じ方法を使用して製造した。¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ ppm 9.70 (s, 1H), 8.84 (dd, 1H), 8.37 (dd, 1H), 8.23 (d, 1H), 8.16 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.47-7.52 (m, 1H), 6.76 (s br, 2H), 2.03 (s, 6H), 1.75 (s, 3H)。ＬＣＭＳ(方法Ａ)：[MH]⁺ = 389, t_R = 4.14分。

実施例４８
(Ｅ)−１−メチル−２−(１−(３−(２−(キノリン−６−イル)プロパン−２−イル)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−イル)エチリデン)ヒドラジンカルボキサミド

表題化合物を、実施例４７の合成について記載する同じ方法を使用して製造した。¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ ppm 8.87 (dd, 1H), 8.09 (dd, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.56 (dd, 1H), 7.38 (dd, 1H), 5.47 (s br, 1H), 3.25 (s, 3H), 2.13 (s, 6H), 1.96 (s, 3H)。ＬＣＭＳ(方法Ａ)：[MH]⁺ = 403, t_R = 4.17分。

実施例４９
(Ｅ)−２−(１−(３−(１−(５,７−ジフルオロキノリン−６−イル)エチル)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−イル)エチリデン)ヒドラジンカルボキサミド

２−(５,７−ジフルオロ−キノリン−６−イル)−プロピオン酸メチルエステル(４９.１)
ＬＤＡ(ＴＨＦ中１.２Ｍ、９.５mL、１１.４０mmol)の乾燥ＴＨＦ(３０mL)溶液に、−７８℃で、(５,７−ジフルオロキノリン−６−イル)−酢酸メチルエステル(２.１２ｇ、９.５０mmol)のＴＨＦ(２０mL)溶液を滴下した。３０分間後、ＭｅＩ(０.９mL、１４.２５mmol)を滴下し、反応混合物をゆっくり０℃に上げた。１時間後、反応を飽和水性ＮａＨＣＯ_３溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーで精製して、２.２７２ｇの表題化合物を、淡黄色固体として得た。¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ ppm 8.93 (d, 1H), 8.39 (dd, 1H), 7.61 (dd, 1H), 7.41-7.46 (m, 1H), 4.29 (q, 1H), 3.73 (s, 3H), 1.62 (d, 3H)。ＬＣＭＳ(方法Ａ)：[MH]⁺ = 252, t_R = 5.09分。

２−(５,７−ジフルオロ−キノリン−６−イル)−プロピオン酸ヒドラジド(４９.２)
表題化合物を、４０.１の合成について記載する同じ方法を使用して製造した。¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ ppm 9.06 (s, 1H), 8.97 (dd, 1H), 8.45 (d, 1H), 7.58-7.67 (m, 2H), 4.23 (s br, 2H), 4.08 (q, 1H), 1.51 (d, 3H)。ＬＣＭＳ(方法Ａ)：[MH]⁺ = 252, t_R = 3.82分。

６−[１−(６−クロロ−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−３−イル)−エチル]−５,７−ジフルオロ−キノリン(４９.３)
表題化合物を、４０.２の合成について記載する同じ方法を使用して製造した。¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ ppm 8.93 (dd, 1H), 8.36 (dd, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.62 (dd, 1H), 7.43 (dd, 1H), 7.05 (d, 1H), 5.26 (q, 1H), 2,13 (d, 1H)。ＬＣＭＳ(方法Ａ)：[MH]⁺ = 346, t_R = 5.00分。

６−{１−[６−(１−エトキシ−ビニル)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−３−イル]−エチル}−５,７−ジフルオロ−キノリン(４９.４)
表題化合物を、４０.３の合成について記載する同じ方法を使用して製造した。ＬＣＭＳ(方法Ａ)：[MH]⁺ = 382, t_R = 5.05分。

１−{３−[１−(５,７−ジフルオロ−キノリン−６−イル)−エチル]−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−イル}−エタノン(４９.５)
表題化合物を、４０.４の合成について記載する同じ方法を使用して製造した。¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ ppm 8.92 (dd, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.42 (dd, 1H), 5.32 (q, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.21 (d, 3H)。ＬＣＭＳ(方法Ａ)：[MH]⁺ = 354, t_R = 4.42分。

(Ｅ)−２−(１−(３−(１−(５,７−ジフルオロキノリン−６−イル)エチル)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−イル)エチリデン)ヒドラジンカルボキサミド(実施例４９)
表題化合物を、実施例４０の合成について記載する同じ方法を使用して製造した。¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ ppm 9.76 (s, 1H), 8.96 (d, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.17 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.59 (dd, 1H), 6.77 (s br, 2H), 5.24 (q, 1H), 2.01 (d, 3H), 1.87 (s, 3H)。ＬＣＭＳ(方法Ａ)：[MH]⁺ = 411, t_R = 4.28分。

実施例５０
(Ｅ)−１−メチル−２−(１−(３−(１−(キノリン−６−イル)シクロプロピル)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−イル)エチリデン)ヒドラジンカルボキサミド

１−キノリン−６−イル−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル(５０.１)
ＬＤＡ(トルエン中１.８Ｍ溶液、１４.８ml、２６.６mmol)を、キノリン−６−イル−酢酸メチルエステル(２.１４ｇ、１０.６４mmol)の乾燥ＴＨＦ(４０mL)溶液に、窒素下雰囲気下、−７８℃で滴下した。３０分間後、１,２−ジブロモエタン(２.４０ｇ、１２.７６mmol)を３分間かけて滴下した。得られた混合物を１時間室温で撹拌し、飽和水性ＮＨ_４Ｃｌでクエンチした。混合物をＤＣＭで抽出し、塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、溶媒を除去した。残留物をＥｔＯＡＣ／ヘキサン勾配で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、４６３mg(２０％)の表題化合物を、黄色固体として得た。¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ ppm 8.91 (dd, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.77-7.74 (m, 2H), 7.40 (dd, 1H), 3.65 (s, 3H), 1.73-1.71 (m, 2H), 1.33-1.30 (m, 2H)。ＬＣＭＳ(方法Ａ)：[MH]⁺ = 228, t_R = 4.37分。

１−キノリン−６−イル−シクロプロパンカルボン酸ヒドラジド(５０.２)
１−キノリン−６−イル−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル(５１３mg、２.２６mmol)およびヒドラジン一水和物(３.３９ｇ、６７.７mmol)のメタノール(５mL)溶液を、一夜加熱還流した。冷却後、溶媒を真空で除去して、５１３mg(１００％)の表題化合物を、得て、さらに精製せずに使用した。ＬＣＭＳ(方法Ａ)：[MH]⁺ = 228, t_R = 2.88分。

６−[１−(６−クロロ−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−３−イル)−シクロプロピル]−キノリン(５０.３)
マイクロ波チューブに１−キノリン−６−イル−シクロプロパンカルボン酸ヒドラジド(５１３mg、２.２６mmol)、３,６−ジクロロピリダジン(４３７mg、２.９３mmol)およびｎ−ブタノール(５mL)を仕込んだ。混合物を１４０℃で１２時間加熱した。溶媒を真空で除去し、残留物をＥＴＯＡＣ／メタノール勾配で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、１９６mg(４１％)の表題化合物を、得た。ＬＣＭＳ(方法Ａ)：[MH]⁺ = 322, t_R = 4.38分。

１−[３−(１−キノリン−６−イル−シクロプロピル)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−イル]−エタノン(５０.４)
６−[１−(６−クロロ−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−３−イル)−シクロプロピル]−キノリン(３０mg、０.０９３mmol)、ＰｄＣｌ_２(ＰＰｈ_３)_２(６.５mg、０.００９３mmol)およびトリブチル(１−エトキシビニル)スタンナン(６７mg、０.１８６mmol)の１,４−ジオキサン(３mL)溶液を、９０℃で３時間、Ｎ_２下に加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水性ＫＦで洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物をＨＯＡｃおよび３Ｎ ＨＣｌに溶解し、室温で３時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、残留物をＤＣＭに溶解し、飽和水性ＮａＨＣＯ_３および塩水で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物をＥｔＯＡＣ／ＭｅＯＨ勾配で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を、黄色固体として得た。¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ ppm 8.89 (dd, 1H);8.13-8.04 (m, 3H), 7.93 (d, 1H), 7.87 (dd, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.40 (dd, 1H), 2.51 (s, 3H), 1.92-1.89 (m, 2H), 1.73-1.69 (m, 2H)。ＬＣＭＳ(方法Ａ)：[MH]⁺ = 330, t_R = 4.18分。

(Ｅ)−１−メチル−２−(１−(３−(１−(キノリン−６−イル)シクロプロピル)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−イル)エチリデン)ヒドラジンカルボキサミド(実施例５０)
１−[３−(１−キノリン−６−イル−シクロプロピル)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−イル]−エタノン(３０mg、０.０９１mmol)、酢酸(０.１mL)および１−メチルヒドラジンカルボキサミド(１６.２mg、０.１８mmol)のメタノール(５mL)を室温で一夜撹拌した。溶媒を真空で除去し、残留物をＤＣＭで希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ_３で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ勾配で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物(１４.９mg、４１％)を黄色固体として得た。¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.84 (dd, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.94-7.92 (m, 2H), 7.70 (dd, 1H), 7.49 (dd, 1H), 6.64 (s, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.78-1.75 (m, 2H), 1.68-1.65 (m, 2H)。ＬＣＭＳ(方法Ａ)：[MH]⁺ = 401, t_R = 4.11分。

実施例５１
(Ｅ)−２−(１−(３−(キノリン−６−イルメチル)イミダゾ[１,２−ａ]ピリミジン−６−イル)エチリデン)ヒドラジンカルボキサミド

６−((６−ブロモイミダゾ[１,２−ａ]ピリミジン−３−イル)メチル)キノリン(５１.１)
２−クロロ−３−(キノリン−６−イル)プロパナール(１.０ｇ、２.５４mmol)および５−ブロモピリミジン−２−アミン(０.５３ｇ、３.０５mmol)の２−メチル−ブタン−２−オール(１０mL)溶液を１３５℃で１２時間撹拌した。冷却後、溶媒を真空で除去し、残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ勾配で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物と６−(６−ブロモ−イミダゾ[１,２−ａ]ピリミジン−２−イルメチル)キノリン(２５０mg、２９％)の混合物を褐色固体として得た。ＬＣＭＳ(方法Ｅ)：[MH]⁺ = 339/341, t_R = 3.51分。

１−(３−(キノリン−６−イルメチル)イミダゾ[１,２−ａ]ピリミジン−６−イル)エタノン(５１.２)
６−((６−ブロモイミダゾ[１,２−ａ]ピリミジン−３−イル)メチル)キノリンおよび６−(６−ブロモ−イミダゾ[１,２−ａ]ピリミジン−２−イルメチル)キノリン(混合物、２５０mg、０.７３７mmol)、ＰｄＣｌ_２(ＰＰｈ_３)_２(５１.７mg、０.０７４mmol)およびトリブチル(１−エトキシビニル)スタンナン(３９９mg、１.１０６mmol)の５mLの１,４−ジオキサン溶液を、８０℃で１２時間、Ｎ_２下に加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物をＨＯＡｃおよび３Ｎ ＨＣｌに溶解し、室温で３時間撹拌した。溶媒を減圧下除去し、残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解し、飽和水性ＮａＨＣＯ_３および塩水で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ勾配で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を、黄色固体として得た。¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ ppm 8.97 (d, 1H), 8.84 (d, 1H), 8.67 (d, 1H), 8.04-7.99 (m, 2H), 7.74 (s, 1H), 7.53-7.51 (m, 1H), 7.34 (dd, 1H), 7.19 (s, 1H), 4.44 (s, 2H), 2.49 (s, 3H)。

(Ｅ)−２−(１−(３−(キノリン−６−イルメチル)イミダゾ[１,２−ａ]ピリミジン−６−イル)エチリデン)−ヒドラジンカルボキサミド(実施例５１)
１−(３−(キノリン−６−イルメチル)イミダゾ[１,２−ａ]ピリミジン−６−イル)エタノン(４０mg、０.１３２mmol)およびヒドラジンカルボキサミドヒドロクロライド(１４.９mg、０.１９８mmol)のメタノール(３mL)溶液を４０℃で２時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、残留物をＨＰＬＣで精製して、４.２mg(８.８％)の表題化合物を、白色固体として得た。¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ ppm 9.45 (s, 1H), 9.24 (d, 1H), 8.91 (d, 1H), 8.86 (dd, 1H), 8.30 (d, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.72 (dd, 1H), 7.52-7.49 (m, 2H), 6.65 (s, 2H), 4.59 (s, 2H), 2.18 (s, 3H)。ＬＣＭＳ(方法Ａ)：[MH]⁺ = 360, t_R = 2.95分。

実施例５２
(Ｅ)−２−(１−(１−(キノリン−６−イルメチル)−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピラジン−６−イル)エチリデン)ヒドラジンカルボキサミド

６−ブロモ−Ｎ２−(キノリン−６−イルメチル)ピラジン−２,３−ジアミン(５２.１)
キノリン−６−イルメタンアミン(３.６ｇ、２２.７６mmol)、３,５−ジブロモピラジン−２−アミン(５.７５ｇ、２２.７６mmol)およびトリエチルアミン(４.６１ｇ、４５.５mmol)の混合物をマイクロ波により１３０℃で５時間加熱した。反応混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２および水で希釈し、有機層を分離し、水性ＮＨ_４Ｃｌで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物をＥＡ：ヘキサンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、６−ブロモ−Ｎ２−(キノリン−６−イルメチル)ピラジン−２,３−ジアミン(６.９３ｇ、９２％)を得た。ＬＣＭＳ(方法Ａ)：[MH]⁺ = 330, t_R = 4.89分。

６−((６−ブロモ−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピラジン−１−イル)メチル)キノリン(５２.２)
６−ブロモ−Ｎ２−(キノリン−６−イルメチル)ピラジン−２,３−ジアミン(６.５５ｇ、１９.８４mmol)の酢酸(１５mL)溶液に、亜硝酸ナトリウム(２.７４ｇ、３９.７mmol)の水(３mL)溶液を添加した。ｒｔで３時間撹拌後、溶液を真空で濃縮した。残留物をＮａＨＣＯ_３(水性)に溶解し、ＤＣＭで抽出した。有機層をＮＨ_４Ｃｌ(水性)で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮し、ＥＡ：ヘキサンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、６−((６−ブロモ−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピラジン−１−イル)メチル)キノリン(３.３５ｇ、４７％)を得た。¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ ppm 9.05 (s, 1H), 8.89 (d, 1H), 8.34 (d, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.9 3(s, 1H), 7.76 (dd, 1H), 7.53 (dd, 1H), 6.19 (s, 2H)。ＬＣＭＳ(方法Ｂ)：[MH]⁺ = 343, t_R = 2.11分。

６−((６−(１−エトキシビニル)−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピラジン−１−イル)メチル)キノリン(５２.３)
脱気した６−((６−ブロモ−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピラジン−１−イル)メチル)キノリン(２.５０ｇ、５.８６mmol)のＤＭＦ(２０mL)溶液に、Ｐｄ(Ｐｈ_３Ｐ)_４(０.５４２ｇ、０.４６９mmol)を添加し、溶液を２０分間、室温で撹拌した。トリブチル(１−エトキシビニル)スタンナン(２.１１７ｇ、５.８６mmol)を添加した。反応物を、ＬＣ−ＭＳが反応の終了を示すまで１００℃で加熱した。反応混合物をセライトを通して濾過し、濾液を水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。得られた粗生成物をＨｅｘ：ＥＡ勾配を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、６−((６−(１−エトキシビニル)−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピラジン−１−イル)メチル)キノリン(１.２ｇ、６２％)を得た。¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ ppm 9.19 (s, 1H), 8.94 (m, 1H), 8.20(m, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.548(m, 1H), 6.12 (s, 2H), 5.61 (d, 1H), 4.61 (d, 1H), 4.05(q, 2H), 1.51 (t, 3H)。ＬＣＭＳ(方法Ｂ)：[MH]⁺ = 360, t_R = 2.40分。

１−(１−(キノリン−６−イルメチル)−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピラジン−６−イル)エタノン(５２.４)
６−((６−(１−エトキシビニル)−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピラジン−１−イル)メチル)キノリン(１５０mg、０.４５１mmol)の酢酸溶液に、３Ｎ ＨＣｌ(０.１mL)を添加した。溶液をｒｔで２時間撹拌後、溶媒を減圧下除去した。残留物を水で希釈し、そのｐＨを水性ＮａＨＣＯ_３で塩基性に調節し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮａＨＣＯ_３(水性)および塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、黄色固体の１−(１−(キノリン−６−イルメチル)−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピラジン−６−イル)エタノン(１３１mg、９１％)を得た。¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ ppm 9.45 (s, 1H), 8.95 (d, 1H), 8.14 (m, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.45 (m, 1H), 6.19 (s, 2H), 2.75 (s, 3H)。ＬＣＭＳ(方法Ｂ)：[MH]⁺ = 305, t_R = 2.95分。

(Ｅ)−２−(１−(１−(キノリン−６−イルメチル)−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピラジン−６−イル)エチリデン)ヒドラジンカルボキサミド(実施例５２)
１−(１−(キノリン−６−イルメチル)−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピラジン−６−イル)エタノン(３５mg、０.１１５mmol)のＭｅＯＨ(３mL)溶液に、ヒドラジンカルボキサミドヒドロクロライド(１１５mg、１.０３５mmol)を添加した。溶液を３７℃で一夜加熱した。トリエチルアミン(１mL)を添加し、溶液をｒｔで２０分間撹拌した。溶媒を真空で除去し、残留物をＤＣＭで希釈し、塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、２５mgの表題化合物を、５７％収率で白色固体として得た。¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ ppm 9.90 (s, 1H), 9.85 (s, 1H), 8.89 (m, 1H), 3.36 (d, 1H), 8.01 (m, 2H), 7.82 (d, 1H), 7.53 (dd, 1H), 6.17 (s, 2H), 2.32 (s, 3H)。ＬＣＭＳ(方法Ａ)：[MH]⁺ = 384, t_R = 4.09分。

実施例５３
(Ｅ)−２−モルホリノ−Ｎ’−(１−(１−(キノリン−６−イルメチル)−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピラジン−６−イル)エチリデン)アセトヒドラジド

表題化合物を、実施例５２の合成法に準じて、１−(１−(キノリン−６−イルメチル)−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピラジン−６−イル)エタノンおよび２−モルホリノアセト−ヒドラジドから製造した。表題化合物を、明黄色固体として得た。¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ ppm 9.45 (d, 1H), 8.90 (d, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.01 (m, 2H), 7.83 (d, 1H), 7.53 (dd, 1H), 6.20 (s, 2H), 3.65 (d, 4H), 3.26 (s, 2H), 2.57 (d, 4H), 2.41 (s, 3H)。ＬＣＭＳ(方法Ｂ)：[MH]⁺ = 446.2, t_R = 1.37分。

実施例５４
(Ｅ)−２−(４−メチルピペラジン−１−イル)−Ｎ’−(１−(１−(キノリン−６−イルメチル)−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピラジン−６−イル)エチリデン)アセトヒドラジド

表題化合物を、実施例５２の合成法に準じて、１−(１−(キノリン−６−イルメチル)−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピラジン−６−イル)から製造して、明黄色固体として得た。ＬＣＭＳ(方法Ｂ)：[MH]⁺ = 459, t_R = 1.35分。

実施例５５
(Ｅ)−３−(１−(１−(キノリン−６−イルメチル)−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピラジン−６−イル)エチリデンアミノ)オキサゾリジン−２−オン

表題化合物を、実施例５２の合成法に準じて、１−(１−(キノリン−６−イルメチル)−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピラジン−６−イル)エタノンおよび３−アミノオキサゾリジン−２−オンから製造した。¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ ppm 9.42 (s, 1H), 8.89 (m, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.02 (m, 2H), 7.84 (m, 1H), 7.53 (m, 1H), 6.24 (s, 2H), 4.51 (t, 2H), 4.15(t, 1H), 4.08 (t, 2H), 2.73 (s, 1H), 2.46 (s, 3H)。ＬＣＭＳ(方法Ｂ)：[MH]⁺ = 389, t_R = 1.87分。

実施例５６
(Ｅ)−１−(１−(１−(キノリン−６−イルメチル)−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピラジン−６−イル)エチリデンアミノ)−イミダゾリジン−２,４−ジオン

表題化合物を、実施例５２の合成法に準じて、１−アミノイミダゾリジン−２,４−ジオンヒドロクロライドおよび１−(１−(キノリン−６−イルメチル)−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピラジン−６−イル)エタノンから製造して、５８％収率で明黄色固体として得た。¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ ppm 11.45 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 8.89 (d, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.02 (m, 2H), 7.84 (d, 1H), 7.53(dd, 1H), 6.23 (s, 2H), 4.56 (s, 2H), 2.49 (s, 3H)。ＬＣＭＳ(方法Ｂ)：[MH]⁺ = 402, t_R = 1.81分。

実施例５７
(Ｅ)−１−(１−(１−(キノリン−６−イルメチル)−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピラジン−６−イル)エチリデンアミノ)−イミダゾリジン−２−オン

表題化合物を、実施例５２の合成法に準じて、１−(１−(キノリン−６−イルメチル)−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピラジン−６−イル)エタノンおよび１−アミノイミダゾリジン−２−オンから製造して、２６％収率で明黄色固体として得た。¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ ppm 9.42 (s, 1H), 8.89 (d, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.02 (m, 2H), 7.84 (d, 1H), 7.53 (dd, 1H), 7.36 (s, 1H), 6.22 (s, 2H), 3.75 (t, 2H), 3.41 (t, 2H), 2.42 (s, 3H)。ＬＣＭＳ(方法Ｂ)：[MH]⁺ = 388, t_R = 1.89分。

実施例５８
(Ｅ)−Ｎ’−(１−(１−(キノリン−６−イルメチル)−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピラジン−６−イル)エチリデン)−メタンスルホノヒドラジド

表題化合物を、実施例５２の合成法に準じて、１−(１−(キノリン−６−イルメチル)−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピラジン−６−イル)エタノンおよびメタンスルホノ−ヒドラジドから製造した。¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ ppm 9.45 (s, 1H), 8.89 (m , 1H), 8.36 (d, 1H), 7.82 (m, 2H), 7.85 (dd, 1H), 7.53(dd, 1H), 6.21 (s, 2H), 3.20 (s, 3H), 2.35 (s, 3H))。ＬＣＭＳ(方法Ｂ)：[MH]⁺ = 446, t_R = 1.37分。

実施例５９
[１−(３−キノリン−６−イルメチル−３Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピラジン−５−イル)−エト−(Ｅ)−イリデン]−ヒドラジン

表題化合物を、実施例５２の合成法に準じて、１−(１−(キノリン−６−イルメチル)−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピラジン−６−イル)エタノンから、３６％収率で製造した。¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ ppm 9.50,9.3 (s, 1H), 8.89 (m, 1H), 8.35 (d, 1H), 7.99 (m, 2H), 7.80 (d, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.53 (dd, 1H), 6.22, 6.12(s, 2H), 2.28, 2.14 (s, 3H)。

実施例６０
(Ｅ)−１−メチル−２−(１−(１−(キノリン−６−イルメチル)−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピラジン−６−イル)エチリデン)ヒドラジンカルボキサミド

表題化合物を、実施例５２の合成法に準じて、１−(１−(キノリン−６−イルメチル)−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピラジン−６−イル)エタノンおよび１−メチルヒドラジン−カルボキサミドから製造して、白色固体として得た。¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ ppm 9.68 (s, 1H), 8.89 (m, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.01(d, 1H), 7.82 (dd, 1H), 7.53 (dd, 1H), 6.75 (s, 2H), 6.21 (s, 2H)2.50 (s, 3H), 2.49 (s, 3H)。ＬＣＭＳ(方法Ｂ)：[MH]⁺ = 376, t_R = 1.88分。

実施例６１
(Ｅ)−Ｎ−メチル−２−(１−(１−(キノリン−６−イルメチル)−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピラジン−６−イル)エチリデン)ヒドラジンカルボキサミド

表題化合物を、実施例５２の合成法に準じて、１−(１−(キノリン−６−イルメチル)−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピラジン−６−イル)エタノンおよびＮ−メチルヒドラジン−カルボキサミドから製造した。¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ ppm 10.04 (s, 1H), 9.88 (s, 1H), 8.89 (m, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.02 (m, 2H), 7.82 (d, 1H), 7.52 (dd, 1H), 7.45 (m, 1H), 6.17(s, 2H), 2.74 (d, 3H), 2.31 (s, 3H)。ＬＣＭＳ(方法Ｂ)：[MH]⁺ = 376, t_R = 2.95分。

実施例６２
(Ｅ)−Ｎ,１−ジメチル−２−(１−(１−(キノリン−６−イルメチル)−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピラジン−６−イル)エチリデン)ヒドラジンカルボキサミド

表題化合物を、実施例５２の合成法に準じて、１−(１−(キノリン−６−イルメチル)−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピラジン−６−イル)エタノンおよびＮ,１−ジメチル−ヒドラジンカルボキサミド。¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ ppm 9.73 (s, 1H), 8.89 (m, 1H), 8.36 (dd, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.00(d, 1H), 7.53 (dd, 1H), 7.19 (m, 1H), 6.21 (s, 2H), 3.31 (s, 3H), 2.72 (d, 3H), 2.49 (d, 3H)。ＬＣＭＳ(方法Ｂ)：[MH]⁺ = 390, t_R = 1.99分。

実施例６３
(Ｅ)−１−エチル−２−(１−(１−(キノリン−６−イルメチル)−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピラジン−６−イル)エチリデン)ヒドラジンカルボキサミド

表題化合物を、実施例５２の合成法に準じて、１−(１−(キノリン−６−イルメチル)−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピラジン−６−イル)エタノンおよび１−エチルヒドラジン−カルボキサミドから製造して、５７％収率で白色固体として得た。¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ ppm 9.61 (s, 1H), 8.89 (d, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.53 (m, 1H), 6.61 (d, 2H), 6.22 (s, 2H), 3.80 (q, 2H), 2.42 (s, 3H), 1.07 (t, 3H)。ＬＣＭＳ(方法Ｂ)：[MH]⁺ = 390, t_R = 1.98分。

実施例６４
(Ｅ)−Ｎ’−アセチル−１−(キノリン−６−イルメチル)−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピラジン−６−カルボヒドラゾンアミド

１−(キノリン−６−イルメチル)−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピラジン−６−カルボニトリル(６４.１)
脱気した６−((６−ブロモ−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピラジン−１−イル)メチル)キノリン(１.６ｇ、４.６９mmol)のＤＭＦ(８mL)溶液に、Ｐｄ(ＰＰｈ_３)_４(０.４３４ｇ、０.３７５mmol)およびジシアノ亜鉛(０.４４１ｇ、３.７５mmol)を添加した。反応混合物を１２７℃で４時間加熱した。ＮＨ_４Ｃｌ(水性)を添加して反応をクエンチし、ＥｔＯＡｃを添加した。反応混合物をセライトで濾過し、飽和ＮａＨＣＯ_３およびＮＨ_４Ｃｌで洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得て、それをAnalogixゲルシリカ(ヘキサン：ＥｔＯＡｃ)で精製して、表題化合物を、明黄色固体として得た。ＬＣＭＳ(方法Ｂ)：[MH]⁺ = 288, t_R = 1.81分。

１−(キノリン−６−イルメチル)−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピラジン−６−カルボヒドラゾンアミド(６４.２)
１−(キノリン−６−イルメチル)−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピラジン−６−カルボニトリル(８０mg、０.２７８mmol)のＥｔＯＨ(３mL)溶液に、ヒドラジン水和物(１８.１２mg、０.３６２mmol)を添加した。反応物を６０℃で一夜加熱した。混合物を濾過し、ＥｔＯＨ、Ｈ_２ＯおよびＥｔＯＨで洗浄して、黄色固体を得た。¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆+D₂O) δ ppm 9.29 (s, 1H), 8. 88 (s, 1H), 8.34 (d, 1H), 8.01 (m, 2H), 7.83 (d, 1H), 7.52 (m, 1H), 6.16 (s, 2H)。ＬＣＭＳ(方法Ｂ)：[MH]⁺ = 320, t_R = 1.03分。

((Ｅ)−Ｎ’−アセチル−１−(キノリン−６−イルメチル)−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピラジン−６−カルボヒドラゾンアミド(実施例６４)
１−(キノリン−６−イルメチル)−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピラジン−６−カルボヒドラゾンアミド(２５mg、０.０７８mmol)のＤＭＳＯ(１mL)およびＤＣＭ(２.０mL)溶液に、ピリジン(６.１９mg、０.０７８mmol)および酢酸無水物(１０.３９mg、０.１０２mmol)を添加した。一夜撹拌後、反応混合物を濾過した。固体をＥｔＯＨ、Ｈ_２ＯおよびＥｔＯＨで洗浄して、１９.９mgの表題化合物を、６７％収率で得た。¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ ppm 9.48(d, 1H), 8.88 (d, 1H), 8.34 (d, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.86(d, 1H), 7.53 (dd, 1H), 6.20 (s, 2H), 2.24 (s, 1H), 2.00 (s, 1H)。ＬＣＭＳ(方法Ｂ)：[MH]⁺ = 362, t_R = 1.60分。

実施例６５
(Ｅ)−２−(アミノ(１−(キノリン−６−イルメチル)−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピラジン−６−イル)メチレン)ヒドラジンカルボキサミド

表題化合物を、化合物６４.２の合成法に準じて、１−(キノリン−６−イルメチル)−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピラジン−６−カルボニトリルおよびヒドラジンカルボキサミドヒドロクロライドから成功した。¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ ppm 9.80 (s, 1H), 8.88 (m, 1H), 8.34 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 8.00(d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.52 (dd, 1H), 6.18 (s, 2H)。ＬＣＭＳ(方法Ｂ)：[MH]⁺ = 363, t_R = 1.70分。

実施例６６
(Ｅ)−２−((１−(キノリン−６−イルメチル)−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピラジン−６−イル)メチレン)−ヒドラジンカルボキサミド

６−((６−ビニル−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピラジン−１−イル)メチル)キノリン(６６.１)
脱気した６−((６−ブロモ−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピラジン−１−イル)メチル)キノリン(１２００mg、３.５２mmol)のＤＭＦ(１０mL)溶液に、Ｐｄ(ＰＰｈ_３)_４(６１０mg、０.５２８mmol)を添加した。溶液を２０分間撹拌し、トリブチル(ビニル)スタンナン(１２２７mg、３.８７mmol)を添加した。反応混合物を１２０℃で５時間加熱した。ＮＨ_４Ｃｌ(水性)を添加して反応をクエンチし、ＥｔＯＡｃを添加した。反応混合物をセライトで濾過し、濾液を飽和ＮａＨＣＯ_３、飽和ＮＨ_４Ｃｌで洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得て、それをAnalogixゲルシリカ(ヘキサン：ＥＡ)で精製して、２１０mgの表題化合物を、２０％収率で得た。ＬＣＭＳ(方法Ｂ)：[MH]⁺ = 288, t_R = 2.05分。

１−(キノリン−６−イルメチル)−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピラジン−６−カルボアルデヒド(６６.２)
６−((６−ビニル−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピラジン−１−イル)メチル)キノリン(１００mg、０.３４７mmol)および２,６−ジメチルピリジン(７４.３mg、０.６９４mmol)の混合物に、酸化オスミウム(VIII)(２９７mg、１.３８７mmol)のＨ_２Ｏ(１.３３３mL)溶液、過ヨウ素酸ナトリウム(８８mg、６.９４μmol)の１,４−ジオキサン(４ml)溶液を添加した。反応混合物をｒｔで１０時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、ＤＣＭを添加して残留物を希釈した。得られた溶液を飽和ＮａＨＣＯ_３、ＮＨ_４Ｃｌおよび塩水で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得て、それをAnalogixゲルシリカ(ヘキサン：ＥＡ)で精製して、４５mgの表題化合物を、４３％収率で得た。ＬＣＭＳ(方法Ｂ)：[MH]⁺ = 291, t_R = 1.00分。

(Ｅ)−２−((１−(キノリン−６−イルメチル)−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピラジン−６−イル)メチレン)ヒドラジンカルボキサミド(実施例６６)
表題化合物を、化合物５２の合成法に準じて、１−(キノリン−６−イルメチル)−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピラジン−６−カルボアルデヒドから、６５％収率で製造した。¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ ppm 9.68 (s, 1H), 8.88 (m, 1H), 8.33 (m, 1H), 7.99 (m, 2H), 7.91 (s, 1H), 7.76 (m, 1H), 7.52 (dd, 1H), 6.16(s, 2H)。ＬＣＭＳ(方法Ｂ)：[MH]⁺ = 348, t_R = 1.60分。

実施例６７
(Ｅ)−２−(１−(１−(１−(７−フルオロキノリン−６−イル)エチル)−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピラジン−６−イル)エチリデン)ヒドラジンカルボキサミド

６−ブロモ−Ｎ２−(１−(７−フルオロキノリン−６−イル)エチル)ピラジン−２,３−ジアミン(６７.１)
表題化合物を、１−(７−フルオロキノリン−６−イル)エタナミンから、化合物５２.１の合成法に準じて製造して、白色固体として得た。ＬＣＭＳ(方法Ｂ)：[MH]⁺ = 364, t_R = 2.38分。

６−(１−(６−ブロモ−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピラジン−１−イル)エチル)−７−フルオロキノリン(６７.１)
表題化合物を、６−ブロモ−Ｎ２−(１−(７−フルオロキノリン−６−イル)エチル)ピラジン−２,３−ジアミンから、化合物５２.２の合成法に準じて製造した。ＬＣＭＳ(方法Ｂ)：[MH]⁺ = 345, t_R = 2.36分。

６−(１−(６−(１−エトキシビニル)−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピラジン−１−イル)エチル)−７−フルオロキノリン(６７.３)
表題化合物を、６−(１−(６−ブロモ−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピラジン−１−イル)エチル)−７−フルオロキノリンから、化合物５２.３の合成法に準じて製造した。¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ ppm 9.17 (9.17 (s, 1H), 8.90 (m, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.39 (dd, 1H), 6.82 (q, 1H), 5.56 (d, 1H), 4.56 (d, 1H), 4.04 (q, 2H), 2.30 (d, 3H), 1.48 (t, 3H)。ＬＣＭＳ(方法Ｂ)：[MH]⁺ = 365, t_R = 2.55分。

１−(１−(１−(７−フルオロキノリン−６−イル)エチル)−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピラジン−６−イル)エタノン(６７.４)
表題化合物を、６−(１−(６−(１−エトキシビニル)−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピラジン−１−イル)エチル)−７−フルオロキノリンから、化合物５２.４の合成法に準じて製造した。¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ ppm 9.44 (s, 1H), 8.93 (m, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.94 (s, 1H)7.79 (d, 1H), 7.41 (dd, 1H), 6.88 (q, 1H), 2.76 (s, 3H), 2.37 (d, 3H)。ＬＣＭＳ(方法Ｂ)：[MH]⁺ = 337, t_R = 2.21分。

(Ｅ)−２−(１−(１−(１−(７−フルオロキノリン−６−イル)エチル)−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピラジン−６−イル)エチリデン)ヒドラジンカルボキサミド(実施例６７)
表題化合物を、実施例５２の合成法に準じて、１−(１−(１−(７−フルオロキノリン−６−イル)エチル)−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピラジン−６−イル)エタノンから製造した。¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ ppm 9.69 (s, 1H), 8.89 (d, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.22 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.55 (dd, 1H), 8.86 (q, 1H), 2.34 (d, 3H), 2.31 (s, 3H)。ＬＣＭＳ(方法Ｂ)：[MH]⁺ = 394, t_R = 2.13分。

実施例６８
(Ｅ)−２−(１−(３−((６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル)エチル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)エチリデン)ヒドラジンカルボキサミド

１−(６−クロロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−１−(６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル)エタノール(６８.１)
５−ブロモ−６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール(１.８００ｇ、７.８６mmol)のＴＨＦ(７９ml)溶液に、−１００℃で、ｎ−ＢｕＬｉ(５.４０ml、８.６４mmol)を滴下した。１時間、−１００℃で撹拌後、１−(６−クロロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)エタノン(１.６９１ｇ、８.６４mmol)のＴＨＦ(２０mL)を滴下した。反応溶液をさらに２時間撹拌し、ＮＨ_４Ｃｌ(水性)でクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮＨ_４Ｃｌ(水性)で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空で濃縮して、粗生成物を得て、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：ＥｔＯＡｃ)で精製して、表題化合物を、３４％収率で得た。ＬＣＭＳ(方法Ｂ)：[MH]⁺ = 346, t_R = 2.14分。

６−クロロ−３−(１−(６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル)エチル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン(６８.２)
１−(６−クロロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−１−(６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル)エタノール(１.１ｇ、３.１８mmol)、二ヨウ素(２.０１９ｇ、７.９５mmol)、およびホスフィン酸(０.８４０ｇ、１２.７３mmol)のＨＯＡｃ(１０ml)中の混合物を１２０℃で５時間加熱した。ｒｔに冷却後、反応混合物を真空で濃縮した。残留物を水に溶解し、そのｐＨを水性ＮａＯＨで８に調節した。混合物をＤＣＭで抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して、残留物、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＭｅＯＨ：ＥＡ)で精製して、６−クロロ−３−(１−(６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル)エチル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン(９００mg ６０％)を得た。ＬＣＭＳ(方法Ｂ)：[MH]⁺ = 330, t_R = 2.59分。

６−(１−エトキシビニル)−３−(１−(６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル)エチル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン(６８.３)
６−クロロ−３−(１−(６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル)エチル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン(９００mg、１.９１０mmol)のＤＭＦ(８mL)溶液に、Ｐｄ(Ｐｈ_３Ｐ)_４(２２１mg、０.１９１mmol)を添加した。混合物を２０分間撹拌し、およびトリブチル(１−エトキシビニル)スタンナン(７８４mg、２.１０２mmol)を添加した。得られた混合物をＬＣ−ＭＳが反応の終了を示すまで、１００℃で加熱した。反応混合物をセライトを通して濾過し、固体をエーテルで洗浄した。濾過物を水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して残留物を得て、それをＨｅｘ：ＥＡ勾配を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、６−(１−エトキシビニル)−３−(１−(６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル)エチル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン(４５０mg、５２％)を得た。

１−(３−(１−(６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル)エチル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)エタノン(６８.４)
６−(１−エトキシビニル)−３−(１−(６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル)エチル)−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン(４５０mg、０.９８５mmol)の酢酸(８mL)溶液に、３Ｎ ＨＣｌ(０.５mL)を添加した。溶液をｒｔで２時間撹拌し、溶媒を減圧下除去した。残留物を水で希釈し、そのｐＨを水性ＮａＨＣＯ_３で塩基性に調節し、ＤＣＭで抽出した。有機層をＮａＨＣＯ_３(水性)および塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、黄色固体１−(３−(１−(６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル)エチル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)エタノン(３００mg、８１％)を得た。ＬＣＭＳ(方法Ｂ)：[MH]⁺ = 338, t_R = 2.49分。

(Ｅ)−２−(１−(３−(１−(６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル)エチル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)エチリデン)ヒドラジンカルボキサミド(実施例６８)
１−(３−(１−(６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル)エチル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)エタノン(３５mg、０.１０４mmol)のＭｅＯＨ(４mL)溶液に、ヒドラジンカルボキサミドヒドロクロライド(２８.９mg、０.２５９mmol)を添加した。反応混合物を３５℃に加熱した。５時間撹拌後、溶媒を除去し、ＤＣＭを添加して残留物を希釈した。得られた混合物を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空で濃縮して、(Ｅ)−２−(１−(３−(１−(６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル)エチル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)エチリデン)ヒドラジンカルボキサミド(１４mg、３３％)を白色固体として得た。¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ ppm 9.64 (s, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.93 (m, 2H), 7.74 (s, 1H), 7.51 (m, 2H), 4.93 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.76 (d, 3H)。ＬＣＭＳ(方法Ｂ)：[MH]⁺ = 395, t_R = 2.32分。

実施例６９
(Ｅ)−２−(１−(３−((６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル)メチル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)エチリデン)ヒドラジンカルボキサミド

６−クロロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)(６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル)メタノール(６９.１)
表題化合物を、６−クロロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−カルボアルデヒドから、化合物６８.１の合成法に準じて製造して、黄色固体として得た。ＬＣＭＳ(方法Ｂ)：[MH]⁺ = 332, t_R = 2.09分。

６−クロロ−３−((６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル)メチル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン(６９.２)
表題化合物を、(６−クロロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)(６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル)メタノールから、化合物６８.２の合成法に準じて製造して、黄色固体として得た。ＬＣＭＳ(方法Ｂ)：[MH]⁺ = 316, t_R = 2.56分。

６−(１−エトキシビニル)−３−((６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル)メチル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン(６７.３)
表題化合物を、６−クロロ−３−((６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル)メチル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジンから、化合物６８.３の合成法に準じて製造した。

１−(３−((６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル)メチル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)エタノン(６７.４)
表題化合物を、６−(１−エトキシビニル)−３−((６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル)メチル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジンから、化合物６８.４の合成法に準じて製造して、白色固体として得た。ＬＣＭＳ(方法Ｂ)：[MH]⁺ = 324, t_R = 2.41分。

(Ｅ)−２−(１−(３−((６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル)メチル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)エチリデン)ヒドラジンカルボキサミド(実施例６７)
表題化合物を、１−(３−((６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル)メチル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)エタノンから、実施例６８の合成法に準じて製造して、白色固体として得た。¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ ppm 9.71(s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.96 (m, 2H), 7.69 (d, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.54 (d, 1H), 4.41 (s, 2H), 3.97(s, 3H), 2.28 (s, 3H)。ＬＣＭＳ(方法Ｂ)：[MH]⁺ = 381, t_R = 2.20分。

実施例７０
(Ｅ)−２−(１−(３−((１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル)メチル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)エチリデン)ヒドラジンカルボキサミド

(６−クロロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)(１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル)メタノール(７０.１)
３−ブロモ−６−クロロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン(２３２.０mg、１.００mmol)の５mL ＴＨＦ溶液に、エチルマグネシウムブロマイド(１.５０mL、１.５０mmol)を−１０℃で添加した。−１０℃で１時間撹拌後、１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボアルデヒド(２４０.０mg、１.５０mmol)を添加した。混合物をゆっくり室温に温め、さらに２時間撹拌した。反応を飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液でクエンチし、減圧下濃縮した。残留物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をＤＣＭで洗浄して、表題化合物を、白色固体として得た(２３０mg、７０％)。¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.21 (d, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 6.29 (d, 1H), 6.21 (d, 1H), 4.02 (s, 3H)。ＬＣＭＳ(方法Ａ)：[MH]⁺ = 314, t_R = 4.44分。

６−クロロ−３−((１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル)メチル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン(７０.２)：
(６−クロロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)(１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル)メタノール(１５６.８mg、０.５０mmol)、Ｉ_２(３８１mg、１.５０mmol)およびＨ_３ＰＯ_２(０.２７３mL、２.５０mmol)の４mL ＡｃＯＨ溶液を１１０℃で７時間加熱した。溶媒を減圧下除去した。残留物を水で希釈し、ＤＣＭで２回抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１)で精製して、表題化合物を、得て、それはヨウ素を幾分か含み、次工程にさらに精製せずに使用した(１８０.０mg、４４％、３６％純度)。ＬＣＭＳ(方法Ａ)：[MH]⁺ = 298, t_R = 5.37分。

６−(１−エトキシ−ビニル)−３−(１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチル)−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン(７０.３)：
６−クロロ−３−((１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル)メチル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン(１８０.０mg、３６％純度、０.２２mmol)、トリブチル(１−エトキシビニル)スタンナン(９４mg、０.２６mmol)およびＰｄ(ＰＰｈ_３)_４(２５.１mg、０.０２mmol)の１０mL ＤＭＦ懸濁液を窒素でフラッシュし、１１０℃で加熱し、一夜撹拌した。溶媒を減圧下除去し、残留物をＤＣＭで希釈し、ＫＦ溶液および水で連続的に洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１)で精製して、表題化合物を、得て、それはトリフェニルホスフィンオキシド不純物を幾分か含み、次工程にさらに精製せずに使用した(４９mg、４７％、７０％純度)。ＬＣＭＳ(方法Ａ)：[MH]⁺ = 334, t_R = 5.71分。

１−(３−((１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル)メチル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)エタノン(７０.４)：
６−(１−エトキシ−ビニル)−３−(１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチル)−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン(５０mg、０.１５mmol)およびＨＣｌ(０.１５mL、０.１５mmol)の１０mL ＡｃＯＨ溶液を５０℃で３時間加熱した。溶媒を減圧下除去した。残留物を水で希釈し、溶液のｐＨ値を水性ＮａＨＣＯ_３で約８に調節し、ＤＣＭで３回抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を精製せずに次工程に使用した(４５mg、７５％、７６％純度)。ＬＣＭＳ(方法Ａ)：[MH]⁺ = 306, t_R = 5.03分。

(Ｅ)−２−(１−(３−((１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル)メチル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)エチリデン)ヒドラジンカルボキサミド(実施例７０)：
１−(３−((１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル)メチル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)エタノン(４０.０mg、０.０９mmol)およびヒドラジンカルボキサミド(１９.４７mg、０.２６mmol)の１０mL ＴＨＦ溶液を４０℃で一夜撹拌した。溶媒を真空で除去した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１)で精製して、表題化合物を、白色固体として得た(２９.０mg、８８％)。¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ ppm 9.71 (s, 1H), 8.18 (d, 1H), 7.95 (m, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.40 (dd, 1H), 6.76 (bs, 2H), 4.41 (s, 2H), 3.99 (s, 3H), 2.29 (s, 3H)。ＬＣＭＳ(方法Ａ)：[MH]⁺ = 363, t_R = 4.42分。

実施例７１
(Ｅ)−２−(１−(３−(１−(１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル)エチル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)エチリデン)ヒドラジンカルボキサミド

(６−クロロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)(１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル)メタノン(７１.１)：
(６−クロロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)(１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル)メタノール(５００.０mg、１.６０mmol)および２−ヨードキシ安息香酸(４５％純度、１４８８.０mg、２.３９mmol)の１０mL アセトン懸濁液を加熱還流し、３時間撹拌した。溶媒を減圧下除去した。残留物を水で希釈し、溶液のｐＨ値を１０％水性ＮａＯＨで約１０に調節した。沈殿を濾過により回収し、水で３回洗浄した。固体をＤＣＭに溶解し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物を、白色固体として得た(４１０.０mg、７８％)。¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.46 (s, 1H), 8.42 (m, 1H), 8.32 (m, 1H), 8.27 (d, 1H), 7.95 (dd, 1H), 7.815 (d, 1H), 7.66 (d, 1H), 4.12 (s, 2H)。ＬＣＭＳ(方法Ａ)：[MH]⁺ = 312, t_R = 4.64分。

１−(６−クロロ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−１−(１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル)−エタノール(７１.２)：
(６−クロロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)(１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル)メタノン(４１０mg、１.３２mmol)の１０mL ＴＨＦ溶液に、メチルマグネシウムアイオダイド(０.８８mL、２.６３mmol)を０℃で添加した。０℃で３時間撹拌後、反応を飽和ＮＨ_４Ｃｌでクエンチし、減圧下濃縮した。残留物をＤＣＭで３回抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して、表題化合物を、白色固体として得た(４３０.０mg、９５％)。¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.17 (d, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 5.98 (s, 1H), 3.99 (s, 3H), 2.05 (s, 3H)。ＬＣＭＳ(方法Ａ)：[MH]⁺ = 328, t_R = 4.55分。

６−クロロ−３−[１−(１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル)−エチル]−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン(７１.３)：
表題化合物(３９０.０mg、９１％)を、１−(６−クロロ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−１−(１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル)−エタノール(４３０.０mg、１.３１mmol)、Ｉ_２(８３２.０mg、３.２８mmol)およびＨ_３ＰＯ_２(０.７２mL、６.５６mmol)から、化合物６９.２の合成について記載する同じ方法を使用して製造した。¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.18 (d, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.36 (d, 1H), 7.28 (d, 1H), 4.70 (q, 1H), 3.99 (s, 3H), 1.74 (d, 3H)。ＬＣＭＳ(方法Ａ)：[MH]⁺ = 312, t_R = 5.49分。

６−(１−エトキシ−ビニル)−３−[１−(１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル)−エチル]−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン(７１.４)：
表題化合物(４１５.０mg、８６％、９０％純度)を、６−クロロ−３−[１−(１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル)−エチル]−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン(３９０.０mg、１.２５mmol)、トリブチル(１−エトキシビニル)スタンナン(４９７.０mg、１.３８mmol)およびＰｄ(ＰＰｈ_３)_４(１４５mg、０.１３mmol)から、化合物６９.３の合成について記載する同じ方法を使用して製造した。ＬＣＭＳ(方法Ａ)：[MH]⁺ = 348, t_R = 5.86分。

１−(３−(１−(１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル)エチル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)エタノン(７１.５)
表題化合物(３２５.０mg、７５％、８８％純度)を、６−(１−エトキシ−ビニル)−３−[１−(１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル)−エチル]−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン(４１５.０mg、１.２０mmol)およびＨＣｌ(１.２０mL、１.２０mmol)から、化合物６９.４の合成について記載する同じ方法を使用して製造した。ＬＣＭＳ(方法Ａ)：[MH]⁺ = 320, t_R = 5.21分。

(Ｅ)−２−(１−(３−(１−(１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル)エチル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)エチリデン)ヒドラジンカルボキサミド(実施例７１)：
表題化合物(１４.０mg、５９％)を、１−(３−(１−(１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル)エチル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)エタノン(２０.０mg、０.０６mmol)およびヒドラジンカルボキサミド(１３.９７mg、０.１３mmol)から、実施例６９の合成について記載する同じ方法を使用して製造した。¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ ppm 8.33 (s, 1H), 7.87 (m, 2H), 7.66 (m, 3H), 7.32 (m, 2H), 4.74 (q, 1H), 4.03 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.84 (d, 3H)。ＬＣＭＳ(方法Ａ)：[MH]⁺ = 377, t_R = 4.70分。

実施例７２
(Ｅ)−２−(１−(１−((７−フルオロキノリン−６−イル)メチル)−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピラジン−６−イル)エチリデン)ヒドラジンカルボキサミド

５−ブロモ−Ｎ^＊３^＊−(７−フルオロ−キノリン−６−イルメチル)−ピラジン−２,３−ジアミン(７２.１)：
Ｎ−(７−フルオロ−キノリン−６−イル)−メチルアミン(１.６９ｇ、９.６３mmol)、３,５−ジブロモピラジン−２−アミン(２.４３ｇ、９.６３mmol)およびＤＩＰＥＡ(２.９６ｇ、２２.９０mmol)の混合物をマイクロ波中、１２０℃で１０時間加熱した。反応物をＤＣＭおよび水で希釈した。有機層をＮＨ_４Ｃｌ(水性)で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(ＤＣＭ：ＭｅＯＨ)で精製して、表題化合物を、黄色固体として得た(２.６０ｇ、６９％)。ＬＣＭＳ(方法Ｅ)：[MH]⁺ = 348/350, t_R = 5.21分。

６−(６−ブロモ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピラジン−１−イルメチル)−７−フルオロ−キノリン(７２.２)：
５−ブロモ−Ｎ^＊３^＊−(７−フルオロ−キノリン−６−イルメチル)−ピラジン−２,３−ジアミン(９０mg、０.２６mmol)の酢酸(４mL)溶液に、亜硝酸ナトリウム(１１.４mg、０.２６mmol)の水(１mL)溶液を一度に添加した。室温で３時間撹拌後、溶媒を真空で除去し、残留物をＮａＨＣＯ_３(水性)で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層を水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５０：１)で精製して、表題化合物を、黄色固体として得た(５７.０mg、６１％)。¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ ppm 9.03 (s, 1H), 8.94 (d, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.53 (dd, 1H), 6.21 (s, 2H)。ＬＣＭＳ(方法Ａ)：[MH]⁺ = 359/361, t_R = 2.23分。

６−[６−(１−エトキシ−ビニル)−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピラジン−１−イルメチル]−７−フルオロ−キノリン(７２.３)：
６−(６−ブロモ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピラジン−１−イルメチル)−７−フルオロ−キノリン(２.０ｇ、５.５７mmol)、Ｐｄ(Ｐｈ_３Ｐ)_４(０.６４ｇ、０.５６mmol)およびトリブチル(１−エトキシビニル)スタンナン(４.０２ｇ、１１.１４mmol)のＤＭＦ(５０mL)中の混合物を窒素でフラッシュし、１００℃で７時間加熱した。溶媒を減圧下除去し、残留物をＤＣＭで希釈し、ＫＦ(水性)および水で連続的に洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空で濃縮した。粗生成物を勾配(ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５０：１)によるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を、白色固体として得た。¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ ppm 9.11 (s, 1H), 8.93 (d, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.54 (m, 1H), 6.22 (s, 2H), 5.50 (d, 1H), 4.73 (d, 1H), 4.02 (q, 2H), 1.40 (t, 3H)。ＬＣＭＳ(方法Ｅ)：[MH]⁺ = 351, t_R = 5.42分。

１−[３−(７−フルオロ−キノリン−６−イルメチル)−３Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピラジン−５−イル]−エタノン(７２.４)：
６−[６−(１−エトキシ−ビニル)−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピラジン−１−イルメチル]−７−フルオロ−キノリン(６００.０mg、０.８９mmol)および３Ｎ ＨＣｌ(０.１mL)の酢酸溶液を５０℃で２時間撹拌した。溶媒を減圧下除去した。残留物を水で希釈し、溶液のｐＨ値を水性ＮａＨＣＯ_３で約８に調節し、ＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層を水および塩水で連続的に洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、表題化合物を、白色固体として得た(６３０mg、９６％)。¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ ppm 9.46 (s, 1H), 8.94 (d, 1H), 8.11 (d, 2H), 7.85 (dd, 1H), 7.41 (dd, 1H), 6.23 (s, 2H), 2.79 (s, 3H)。ＬＣＭＳ(方法Ａ)：[MH]⁺ = 323, t_R = 2.23分。

(Ｅ)−２−(１−(１−((７−フルオロキノリン−６−イル)メチル)−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピラジン−６−イル)エチリデン)ヒドラジンカルボキサミド(実施例７２)
１−[３−(７−フルオロ−キノリン−６−イルメチル)−３Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピラジン−５−イル]−エタノン(３０.０mg、０.０９mmol)のＭｅＯＨ(１０mL)溶液に、ヒドラジンカルボキサミドヒドロクロライド(３１.０mg、０.２８mmol)を添加した。混合物を４５℃で加熱し、一夜撹拌した。溶媒を減圧下除去した。残留物を勾配(ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を、白色固体として得た(２５.０mg、６７％)。¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ ppm 9.91 (s, 1H), 9.85 (s, 1H), 8.93 (dd, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.185 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.54 (dd, 1H), 6.20 (s, 2H), 2.28 (s, 3H)。ＬＣＭＳ(方法Ａ)：[MH]⁺ = 380, t_R = 1.98分。

実施例７３
酢酸[１−[３−(７−フルオロ−キノリン−６−イルメチル)−３Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピラジン−５−イル]−エト−(Ｅ)−イリデン]−ヒドラジド

表題化合物(３０.５mg、８２％)を、１−[３−(７−フルオロ−キノリン−６−イルメチル)−３Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピラジン−５−イル]−エタノン(３０.０mg、０.０９mmol)および酢酸ヒドラジド(２３.０mg、０.２８mmol)から、実施例７２の合成について記載する同じ方法を使用して製造した。¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ ppm 10.83 (bs, 1H), 9.46 (s, 1H), 8.93 (dd, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.19 (d, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.53 (dd, 1H), 6.22 (s, 2H), 2.34, 2.14 (s, 6H)。ＬＣＭＳ(方法Ａ):[MH]⁺ = 379, t_R = 2.07分。

実施例７４
１Ｎ’−[１−[３−(７−フルオロ−キノリン−６−イルメチル)−３Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピラジン−５−イル]−エト−(Ｅ)−イリデン]−ヒドラジンカルボン酸メチルエステル

表題化合物(２９.９mg、７７％)を、１−[３−(７−フルオロ−キノリン−６−イルメチル)−３Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピラジン−５−イル]−エタノン(３０.０mg、０.０９mmol)およびヒドラジンカルボン酸メチルエステル(２５.２mg、０.２８mmol)から、実施例７２の合成について記載する同じ方法を使用して製造した。¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ ppm 10.78 (bs, 1H), 9.38 (s, 1H), 8.93 (dd, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.18 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.54 (dd, 1H), 6.22 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 2.31 (s, 3H)。ＬＣＭＳ(方法Ｅ)：[MH]⁺ = 395, t_R = 4.64分。

実施例７５
イソニコチン酸[１−[３−(７−フルオロ−キノリン−６−イルメチル)−３Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピラジン−５−イル]−エト−(Ｅ)−イリデン]−ヒドラジド

表題化合物(２７.９mg、６４％)を、１−[３−(７−フルオロ−キノリン−６−イルメチル)−３Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピラジン−５−イル]−エタノン(３０.０mg、０.０９mmol)およびイソニコチン酸ヒドラジド(３８.３mg、０.２８mmol)から、実施例７２の合成について記載する同じ方法を使用して製造した。¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ ppm 11.75, 11.39 (bs, 1H), 9.51 (s, 1H), 8.93 (dd, 1H), 8.79 (m, 2H), 8.42 (d, 1H), 8.20 (d, 1H), 7.836 (m, 3H), 7.54 (dd, 1H), 6.25 (s, 2H), 2.49 (s, 3H)。ＬＣＭＳ(方法Ｅ)：[MH]⁺ = 442, t_R = 4.59分。

実施例７６
１−[１−[３−(７−フルオロ−キノリン−６−イルメチル)−３Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピラジン−５−イル]−エト−(Ｅ)−イリデンアミノ]−イミダゾリジン−２,４−ジオン

表題化合物(１８.０mg、６６％)を１−[３−(７−フルオロ−キノリン−６−イルメチル)−３Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピラジン−５−イル]−エタノン(２０.０mg、０.０６mmol)および１−アミノ−イミダゾリジン−２,４−ジオン(２８.２mg、０.１９mmol)から、実施例７２の合成について記載する同じ方法を使用して製造した。¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ ppm 11.45 (bs, 1H), 9.41 (s, 1H), 8.93 (dd, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.21 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.54 (dd, 1H), 6.26 (s, 2H), 4.56 (s, 2H), 2.45 (s, 3H)。ＬＣＭＳ(方法Ｂ)：[MH]⁺ = 420, t_R = 1.95分。

実施例７７
プロピオン酸[１−[３−(７−フルオロ−キノリン−６−イルメチル)−３Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピラジン−５−イル]−エト−(Ｅ)−イリデン]−ヒドラジド

表題化合物(２８.５mg、７４％)を１−[３−(７−フルオロ−キノリン−６−イルメチル)−３Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピラジン−５−イル]−エタノン(３０.０mg、０.０９mmol)およびプロピオン酸ヒドラジド(２４.６mg、０.２８mmol)から、実施例７２の合成について記載する同じ方法を使用して製造した。¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ ppm 10.93, 10.76 (bs, 1H), 9.45 (s, 1H), 8.92 (dd, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.18 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.53 (dd, 1H), 6.22(s, 2H), 2.79 (q, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.09 (t, 3H)。ＬＣＭＳ(方法Ｅ)：[MH]⁺ = 393, t_R = 4.78分。

実施例７８
ニコチン酸[１−[３−(７−フルオロ−キノリン−６−イルメチル)−３Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピラジン−５−イル]−エト−(Ｅ)−イリデン]−ヒドラジド

表題化合物(１７.０mg、５９％)を１−[３−(７−フルオロ−キノリン−６−イルメチル)−３Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピラジン−５−イル]−エタノン(２０.０mg、０.０６mmol)およびニコチン酸ヒドラジド(１７.０mg、０.１２mmol)から、実施例７２の合成について記載する同じ方法を使用して製造した。¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ ppm 11.64, 11.38 (bs, 1H), 9.52 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.93 (dd, 1H), 8.78 (d, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.20 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.56 (m, 2H), 6.26(s, 2H), 2.49 (s, 3H)。ＬＣＭＳ(方法Ａ)：[MH]⁺ = 442, t_R = 2.10分。

実施例７９
１−[１−[３−(７−フルオロ−キノリン−６−イルメチル)−３Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピラジン−５−イル]−エト−(Ｅ)−イリデンアミノ]−イミダゾリジン−２−オン

表題化合物(１８.０mg、６６％)を、１−[３−(７−フルオロ−キノリン−６−イルメチル)−３Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピラジン−５−イル]−エタノン(２０.０mg、０.０６mmol)および１−アミノ−イミダゾリジン−２−オン(２８.２mg、０.１９mmol)から、実施例７２の合成について記載する同じ方法を使用して製造した。¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ ppm 9.42 (s, 1H), 8.93 (dd, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.20 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.54 (dd, 1H), 7.38 (s, 1H), 6.25(s, 2H), 3.86 (t, 2H), 3.42 (t, 2H), 2.38 (s, 3H)。ＬＣＭＳ(方法Ａ)：[MH]⁺ = 401, t_R = 2.01分。

実施例８０
(Ｅ)−２−(１−(３−((６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル)メチル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)プロピリデン)ヒドラジンカルボキサミド

３−((６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル)メチル)−６−ビニルイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン(８０.１)
脱気した６−クロロ−３−((６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル)メチル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン(４００mg、１.２６７mmol)溶液に、Ｐｄ(Ｐｈ_３Ｐ)_４(２２０mg、０.１９０mmol)およびトリブチル(ビニル)スタンナン(４２２mg、１.３３０mmol)を添加した。反応混合物を１２０℃で一夜加熱した。反応をＮＨ_４Ｃｌ(水性)でクエンチし、ＤＣＭで抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空で濃縮して、残留物、それをＨｅｘ：ＥＡ勾配を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、３−((６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル)メチル)−６−ビニルイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン(１６８mg、４３％)を得た。¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.09 (d, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.63(d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.50 (s, 1H), 6.84 (dd, 1H), 6.31 (d, 1H), 5.72 (d, 1H), 4.37 (s, 2H), 3.98 (s, 3H)。ＬＣＭＳ(方法Ｂ)：[MH]⁺ = 308, t_R = 2.49分。

３−((６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル)メチル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−カルボアルデヒド(８０.２)
３−((６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル)メチル)−６−ビニルイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン(５０mg、０.１６３mmol)、酸化オスミウム(VIII)(１０３mg、８.１３μmol)の混合物に、ＮＭＯ(２９.５mg、０.２５２mmol)のアセトン(２ml)およびＨ_２Ｏ(０.１６ml)溶液を添加した。反応混合物を４６℃で加熱した。４時間撹拌後、溶媒を除去し、ＴＨＦ(６ml)およびＨ_２Ｏ(１.５ml)の混合物を添加して残留物を溶解し、過ヨウ素酸ナトリウム(６９.６mg、０.３２５mmol)を添加し、得られた混合物を４６℃で１２時間撹拌した。反応混合物をＮａ_２ＳＯ_３(水性)でクエンチし、ＤＣＭで抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、セライトを通して濾過し、真空で濃縮して、残留物を得て、それをＨｅｘ：ＥＡ勾配を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、３−((６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル)メチル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−カルボアルデヒド(２０mg)を３８％収率で得た。¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ ppm 10.09 (s, 1H), 8.07 (dd, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.63 (m, 2H), 7.10 (d, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.03 (s, 3H)。ＬＣＭＳ(方法Ａ)：[MH]⁺ = 310, t_R = 3.95分。

１−(３−((６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル)メチル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)プロパン−１−オール(８０.３)
３−((６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル)メチル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−カルボアルデヒド(５２mg、０.１６８mmol)のＴＨＦ(４mL)溶液に、０℃で、エチルマグネシウムブロマイドのＴＨＦ溶液(１Ｍ、０.３３６mL)を滴下した。１６時間撹拌後、反応混合物をＮＨ_４Ｃｌ(水性)でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。セライトを通して濾過し、真空で濃縮して、粗生成物(１４mg、１０％)を得た。ＬＣＭＳ(方法Ｂ)：[MH]⁺ = 340, t_R = 2.04分。

１−(３−((６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル)メチル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)プロパン−１−オン(８０.４)
１−(３−((６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル)メチル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)プロパン−１−オール(１３mg、０.０１５mmol)のＤＣＭ(３mL)溶液に、ＴＥＡ(０.０１１ml、０.０７９mmol)およびDess-Martinペルヨージナン(４０mg、０.０９４mmol)を添加した。ｒｔで１０分間撹拌後、反応をＮａ_２ＳＯ_３(水性)でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空で濃縮して、残留物を得て、それをＨｅｘ：ＥＡ勾配を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、１−(３−((６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル)メチル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)プロパン−１−オン(４mg、７４％)を得た。ＬＣＭＳ(方法Ａ)：[MH]⁺ = 338, t_R = 5.08分。

(Ｅ)−２−(１−(３−((６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル)メチル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)プロピリデン)ヒドラジンカルボキサミド(実施例８０)
表題化合物を、１−(３−((６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル)メチル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)プロパン−１−オンから、実施例１の合成法に準じて製造して、白色固体として得た。¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ ppm 9.89 (s, 1H), 8.16 (d, 1H), 7.95 (m, 2H), 7.67 (d, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.52 (d, 1H), 4.40 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 2.85 (q, 2H), 0.91 (t, 3H)。ＬＣＭＳ(方法Ｂ)：[MH]⁺ = 395, t_R = 1.72分。

実施例８１
(Ｅ)−２−(１−(７−(キノリン−６−イルメチル)イミダゾ[１,２−ｂ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチリデン)ヒドラジンカルボキサミド

６−ブロモ−１,２,４−トリアジン−３−アミン(８１.１)
３−アミノ−１,２,４−トリアジン(５０.０ｇ、５２１mmol)の水(６０００mL)中の混合物を０〜５℃に冷却した。臭素(７０mL、１.３０mmol)を、反応混合物に１時間かけて滴下した。混合物を一夜０〜１０℃で撹拌した。飽和水性Ｎａ_２ＳＯ_３溶液を反応物に添加し、混合物を６Ｎ 水性ＮａＯＨ溶液でｐＨ＝１２に中和した。混合物をジクロロメタンで抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。溶媒を真空で除去して、５０.０ｇ(５４％)の表題化合物を、黄色固体として得た。¹H-NMR (400 MHz, d₆-DMSO) δ ppm 8.40 (s, 1H), 7.47 (s, 2H)。ＬＣＭＳ(方法Ｂ)：[MH]⁺ = 175/177, t_R = 0.328分。

６−(１−エトキシビニル)−１,２,４−トリアジン−３−アミン(８１.２)
６−ブロモ−１,２,４−トリアジン−３−アミン(７８０mg、４.４６mmol)のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(５０mL)溶液をテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(２５８mg、０.２２mmol)、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(２２８４mg、１１.１４mmol)、リチウムクロライド(６６１mg、１５.６mmol)、およびビニルトリ−ｎ−ブチル錫(２０９３mg、５.７９mmol)で処理し、反応物を１２０℃で２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を真空で濃縮した。残留物をジクロロメタンで希釈し、水性ＫＦ溶液で洗浄した。粗生成物を酢酸エチル／ヘキサン勾配で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、３８０mg(５１％)の表題化合物を、黄色固体として得た。¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 8.48 (s, 1H), 5.41-5.39 (m, 3H), 4.36 (s, 1H), 3.98 (q, 2H), 1.43 (t, 2H)。

６−((２−(２−メチル−１,３−ジオキソラン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ][１,２,４]トリアジン−７−イル)メチル)キノリン(８１.３)
６−(１−エトキシビニル)−１,２,４−トリアジン−３−アミン(１２０mg、０.７２mmol)、２−クロロ−３−(キノリン−３−イル)プロパナール(３１７mg、１.４４mmol)のエチレングリコール(８mL)溶液を１４０℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、飽和水性Ｎａ_２ＣＯ_３溶液で中和し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。溶媒を真空で除去し、残留物を酢酸エチル／ヘキサン勾配で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、１３５mg(５４％)の表題化合物を、黄色固体として得た。ＬＣＭＳ(方法Ｂ)：[MH]⁺ = 348, t_R = 2.03分。

１−(７−(キノリン−６−イルメチル)イミダゾ[１,２−ｂ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エタノン(８１.４)
６−((２−(２−メチル−１,３−ジオキソラン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ][１,２,４]トリアジン−７−イル)メチル)キノリン(１３０mg、０.３７mmol)の３Ｎ ＨＣｌ(５mL)溶液を９０℃で０.５時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、飽和水性Ｎａ_２ＣＯ_３溶液で中和し、酢酸エチルで抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。溶媒を真空で除去して、８５mg(７５％)の表題化合物を、黄色固体として得た。¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 9.06 (s, 1H), 8.91 (d, 1H), 8.12 (t, 2H), 8.04 (s, 1H), 7.74-7.71 (m, 2H), 7.48-7.39 (m, 1H), 4.60 (s, 2H), 2.70 (s, 3H)。ＬＣＭＳ(方法Ｂ)：[MH]⁺ = 304, t_R = 1.81分。

Ｃ−Ｍｅｔ酵素アッセイ
いくつかの本発明の化合物を、次のとおり、抗体を用いるキナーゼリン酸化アッセイでアッセイした。

ＥＰＫ ｃ−Ｍｅｔ増殖アッセイ：
ｃ−Ｍｅｔ受容体チロシンキナーゼのためのＥＰＫキナーゼアッセイは、酵素の細胞質ドメインを含む精製組み換えＧＳＴ融合タンパク質を使用して開発された。ＧＳＴ−ｃ−Ｍｅｔ(９６９−１３９０)は親和性クロマトグラフィーにより精製した。

キナーゼアッセイはLanthaScreen^ＴＭ法に基づく。LanthaScreen^ＴＭは、種々の結合パートナーとの相互作用を測定するためにランタニドキレートを使用する時間分解蛍光共鳴エネルギー転移技術(ＴＲ−ＦＲＥＴ)である。ＴＲ−ＦＲＥＴキナーゼアッセイにおいて、長寿命ランタニドドナー種が、適当なアクセプターフルオロフォアで標識されたキナーゼ反応のリン酸化生成物に特異的に結合する抗体とコンジュゲートする。この抗体仲介相互作用をランタニドドナーとアクセプターを、共鳴エネルギー転移が起こり、検出可能なＦＲＥＴシグナル増加が得られるように近接化する。

キナーゼ反応を３８４ウェルマイクロタイタープレートで、１０.０５μLの総反応容積で行った。アッセイプレートを、ウェルあたり、“化合物希釈の調製”に記載する適当な試験濃度の０.０５μLを用いて調製した。５μLのＡＴＰ溶液と５μLの酵素−基質混合物(キナーゼと基質から成る)を合わせることにより、反応を開始させた。キナーゼ反応物中の最終濃度は２５mM Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ、１mM ＤＴＴ、０.０２５％Tween 20、１０μM オルトバナジン酸ナトリウム、０.２５％ＢＳＡ、０.５％ＤＭＳＯ、１０mM ＭｇＣｌ_２、３mM ＭｎＣｌ_２、２μM ＡＴＰ、５０nM Fluorescein-PolyEAY、および０.３nM酵素であった。
反応物を６０分間、室温でインキュベートし、５μLの停止緩衝液(５０mM ＥＤＴＡ、０.０４％ＮＰ４０、２０mM Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ)の添加により停止させた。

その後５μLの検出混合物(５０mM Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ、２mM ＤＴＴ、０.０５％Tween 20、２０μM オルトバナジン酸ナトリウム、１％ＢＳＡ、１nM Tb-PY20抗体)を添加して、反応を停止させた。４５分間、暗所中室温でインキュベーション後、プレートをPerkinelmer Envision蛍光リーダーで読んだ。酵素活性に対する化合物の作用を、全てのアッセイで線形プログレス曲線から得て、一つの読み取り値(終点測定)から決定した。

結果を下の表に要約する。“活性な”本発明の化合物は、この酵素アッセイで５０００nM未満、特に３５００nM未満、好ましくは１０００nM未満、より好ましくは５００nM未満および最も好ましくは１０nM未満のＩＣ_５０を有する。

ＧＴＬ１６細胞生存能アッセイ：
ＧＴＬ１６細胞株を胃癌患者から得る。ＧＴＬ１６は、遺伝子増幅のために高レベルのｃ−Ｍｅｔ受容体チロシンキナーゼを発現する。ＧＴＬ１６の増殖はｃ−Ｍｅｔキナーゼ活性に高度に依存する；それ故に、それが、ｃ−Ｍｅｔキナーゼ阻害剤の細胞活性をモニターするための細胞ベースのアッセイに使用される。

ＧＴＬ１６細胞を、１０％ＦＢＳおよび１％Pene.＆Strep.添加ＤＭＥＭ培地に、５０００細胞／ウェル／９０μLで、９６ウェルプレートに播種し、一夜、付着のために３７℃で５％ＣＯ_２インキュベーターでインキュベーションした。化合物の１倍連続希釈物を、細胞に１０μL／ウェルとして添加した。最終アッセイ容積は、１００μｌ／ウェルであった。アッセイプレートを、３７℃で５％ＣＯ_２インキュベーター中、２４時間インキュベーションした。細胞の生存能を、販売業者が提供するプロトコルに従って、CellTiter Glo(Cat# G7573 Promega)を使用して測定した。要約すると、プレートを室温に１０分間冷却し、１００μlのCellTiter Glo試薬を各ウェルに添加した。プレートを１０分間振盪した。化学発光の光量単位をEnvision from Perkin Elmerで読取った。全試験を３回反復して行った。ＩＣ_５０をSpotfireソフトウェアを使用して計算した。

Claims (19)

1. 式(Ｉ)
   

   

   〔式中、
   ＹはＣまたはＮであり；
   ＸはＣＨまたはＮであり；
   ＢはＣＨまたはＮであり；
   Ａは次のとおりの環であり；
   ＸがＣＨであり、ＢがＮであるとき、環Ａは環Ａｉまたは環Ａii
   

   

   であり；
   ＸがＮであり、ＢがＮであるとき、環ＡはＡiii
   

   

   であり；そして
   ＸがＮであり、ＢがＮであるか、またはＸがＮであり、ＢがＣＨであるとき、環ＡはＡｉ
   

   

   であり；
   Ｒ^１は基ｉ
   

   

   であり；ここで、
   Ｒ^５はヘテロアリール^１であり、
   ヘテロアリール^１は、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１個、２個、３個または４個の環ヘテロ原子を含む９員または１０員、不飽和または部分的不飽和二環基であり、ここで、環Ｓ原子の総数は１個を超えず、環Ｏ原子の総数は１個を超えず、該ヘテロアリール^１は、場合によりハロ、ＯＨ、および(Ｃ_１−Ｃ_３)アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく、該(Ｃ_１−Ｃ_３)アルキルは場合によりＯＨおよびハロから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
   Ｒ^６は水素、重水素、ＯＨ、メチルまたはハロであり；
   Ｒ^７は水素、重水素、ハロ、または(Ｃ_１−Ｃ_３)アルキルであり、該(Ｃ_１−Ｃ_３)アルキルは場合によりＯＨおよびハロから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
   またはＲ^６およびＲ^７は、それらが結合している炭素と一体となってシクロプロピルを形成し、該シクロプロピルは場合によりメチルで置換されていてよく；
   Ｒ^２は水素、ＮＨ_２、または(Ｃ_１−Ｃ_４)アルキルであり、該(Ｃ_１−Ｃ_４)アルキルは、場合によりＯＨ、ＮＨ_２およびハロから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
   Ｒ^３は水素、−ＣＯＮＨ_２、−ＣＯＮＨ(Ｃ_１−Ｃ_４)アルキル、−ＣＯＮＨフェニル(該ＣＯＮＨフェニルのフェニルは場合により１個以上のハロで置換されていてよい)、−(Ｃ_１−Ｃ_４)アルキル、−ＣＯ(Ｃ_１−Ｃ_４)アルキル、−ＣＯ_２(Ｃ_１−Ｃ_４)アルキル、フェニル、ヘテロアリール^２、−ＣＯヘテロアリール^２、−ＣＳＮＨ_２、−ＣＳＮＨ(Ｃ_１−Ｃ_４)アルキル、−ＣＳＮＨベンジル、−ＳＯ_２(Ｃ_１−Ｃ_４)アルキルまたは−ＣＯＣＨ_２ヘテロシクリル^１であり、該ヘテロシクリル^１は場合により(Ｃ_１−Ｃ_３)アルキルで置換されていてよく；
   ヘテロアリール^２は、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１個、２個、３個または４個の環ヘテロ原子を含む５〜１０員の不飽和または部分的不飽和の単環式または二環基であり、環Ｓ原子の総数は１個を超えず、環Ｏ原子の総数は１個を超えず、ヘテロアリール^２は場合によりハロ、ＯＨ、および(Ｃ_１−Ｃ_３)アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく、該(Ｃ_１−Ｃ_３)アルキルは場合によりＯＨおよびハロから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
   ヘテロシクリル^１は、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１個または２個の環ヘテロ原子を含む５員または６員飽和または部分的不飽和単環基を意味し；
   Ｒ^４は水素または(Ｃ_１−Ｃ_３)アルキルであるか；
   またはＲ^３およびＲ^４は、それらが結合している窒素と一体となって、Ｒ^３およびＲ^４が結合している１個の環Ｎ原子を含み、場合によりＮ、ＯおよびＳから独立して選択されるさらに１個の環ヘテロ原子を含んでよい、５員または６員の飽和または部分的に不飽和の単環基を形成し、該単環基は１個または２個の＝Ｏ置換基で置換されている。〕
   の化合物またはその薬学的に許容される塩。
2. ＢがＮであり；
   ＹがＣまたはＮであり；
   ＸがＣＨまたはＮであり；
   ＸがＣＨであるとき、環Ａが環Ａｉまたは環Ａii
   

   

   であり、ＸがＮであるとき、環ＡがＡiii
   

   

   であり；
   残りの置換基が請求項１に定義したとおりである、
   請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
3. Ｒ^５がヘテロアリール^３であり、ここで、ヘテロアリール^３が１個または２個の環Ｎヘテロ原子を含む９員または１０員の、不飽和または部分的不飽和の二環基であり、ヘテロアリール^３は場合によりハロ、ＯＨ、および(Ｃ_１−Ｃ_３)アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく、該(Ｃ_１−Ｃ_３)アルキルはＯＨおよびハロから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよい、
   請求項１または２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
4. Ｒ^５が場合によりハロおよび(Ｃ_１−Ｃ_３)アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよいインダゾリルまたはキノリニルである、
   請求項３に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
5. Ｒ^５が、１位をメチル置換基で置換され、場合によりさらに１個または２個のフルオロ置換基で置換されていてよいインダゾール−５−イルであるか、またはＲ^５が場合により１個または２個のフルオロ置換基で置換されていてよいキノリン−６−イルである、
   請求項４に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
6. Ｒ^６が水素、重水素またはハロである、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
7. Ｒ^７が水素、重水素、ハロまたはメチルである、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
8. Ｒ^６およびＲ^７が両方とも水素でないとき、式(Ｉ)の化合物が(Ｓ)エナンチオマーである、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
9. Ｒ^２が水素またはメチルである、請求項１〜８のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
10. Ｒ^３が水素、−ＣＯＮＨ_２、−ＣＯＮＨＣＨ_３、−ＣＯＮＨフェニルであり、該ＣＯＮＨフェニルのフェニルは場合により１個以上のハロで置換されていてよい)、−(Ｃ_１−Ｃ_４)アルキル、−ＣＯＣＨ_３、−ＣＯ_２ＣＨ_３、フェニル、ベンゾオキサゾリル、ヘテロアリール^４、−ＣＯヘテロアリール^４、−ＣＳＮＨ_２、−ＣＳＮＨ(Ｃ_１−Ｃ_２)アルキル、−ＣＳＮＨベンジル、−ＳＯ_２Ｍｅ、−ＣＯＣＨ_２モルホリニル、ＣＯＣＨ_２ピペリジニル、または−ＣＯＣＨ_２ピペラジニルであり、該ピペラジニルは１個以上の(Ｃ_１−Ｃ_３)アルキルで置換されていてよぃ、ヘテロアリール^４はＮ、ＯおよびＳから独立して選択される１個、２個、３個または４個の環ヘテロ原子を含む５員または６員の不飽和または部分的不飽和の単環基であり、環Ｓ原子の総数は１個を超えず、環Ｏ原子の総数は１個を超えない、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
11. Ｒ^３が−ＣＯＮＨ_２である、請求項１０に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
12. Ｒ^３およびＲ^４が、それらが結合している窒素と一体となって、オキサゾリジノン、オキサゾリジンジオン、イミダゾリジノンまたはイミダゾリジンジオンを形成する、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
13. 医薬として使用するための、請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容される塩。
14. １種以上のＣ−Ｍｅｔチロシンキナーゼ仲介疾患の処置に使用するための、請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容される塩。
15. 増殖性疾患または炎症性状態の処置に使用するための、請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容される塩。
16. １種以上のＣ−Ｍｅｔチロシンキナーゼ仲介疾患の処置用医薬の製造のための、請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容される塩の使用。
17. ｃ−Ｍｅｔ関連障害または状態を処置する方法であって、それを必要とする対象に、請求項１〜１２のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を投与することを含む、方法。
18. 請求項１〜１２のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩、および少なくとも１種の薬学的に許容される担体および／または希釈剤および場合により１個以上のさらに治療剤を含む、医薬組成物。
19. １種以上のさらなる治療活性剤と組み合わせた、請求項１〜１２のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩。