JP2016536283A - 複素環式化合物及びその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
細胞の活性は、細胞内事象を刺激又は抑制する外部シグナルによって調節され得る。刺激性又は抑制性シグナルが細胞内へ及び細胞内で伝達されて細胞内応答を誘発する過程は、シグナル伝達と呼ばれる。過去数十年間で、シグナル伝達事象のカスケードが明らかにされ、様々な生物学的応答において中心的役割を果たすことが分かった。シグナル伝達経路の様々な構成要素の欠損が、数多くの形態の癌、炎症性障害、代謝障害、血管及び神経疾患を含む、数多くの疾患の原因であることが見いだされている(Gaestelらの文献、Current Medicinal Chemistry(2007) 14:2214-2234)。
本明細書に記載されるのは、同じクラスの残りのアイソフォームの活性に実質的には影響を及ぼすことなく、クラスI PI3Kの一つ以上のアイソフォームを選択的に阻害することができる化合物である。例えば、いくつかの実施態様においては、PI3K-δ及び/又はPI3K-γを選択的に阻害することができるが、PI3K-α及び/又はPI3K-βの活性に実質的には影響を及ぼすことのない阻害剤の非限定的な例が開示されている。一実施態様において、本明細書において提供される阻害剤は、PI3K-δ及び/又はPI3K-γ活性と関連する疾患状態を改善するのに有効であり得る。一実施態様において、当該化合物は、PI3K-δを上回って、PI3K-γを選択的に阻害することができる。
本明細書で言及される刊行物、特許、及び特許出願は全て、あたかも各々の個々の刊行物、特許、又は特許出願が具体的かつ個別的に引用により組み込まれることが示されているのと同じ程度まで引用により本明細書中に組み込まれる。矛盾がある場合、本明細書中の任意の定義を含む、本出願が優先される。
一実施態様において、提供されるのは、ヘテロシクリル化合物、並びにこれらに限定されないが、その塩、水和物、溶媒和物、異性体、プロドラッグ、及び同位体標識された誘導体を含む、その医薬として許容され得る形態である。
ee=(90-10)/100=80%
ある実施態様において、本明細書において提供されるのは、式(I")もしくは式(A")の化合物、又はその医薬として許容され得る形態である:
R1は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-COR2 、-COOR3、又は-CONR4R5であり;
zは、0、1、2、又は3であり;
各R3aの例は、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシル、ハロゲン、シアノ、アミノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又は ヘテロアリールであり;
Bは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-COR2 、-COOR3、-CONR4R5、又は-Si(R6)3であり;
ここで、R2、R3、R4、R5、及びR6は、各々、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又は ヘテロアリールであり;
R1cは、水素、アルキル、アルケニル、又はアルキニルであり;
R2cは、水素、アルキル、アルケニル、又はアルキニルであり;
Wdは、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はアリールであり;且つ
XはCR1a又はNであり;
ここで、R1aは、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、又はCNであり;
ここで、各々のアルキル、アルケニル、又はアルキニルは、1つ以上の ハロ、OH、アルコキシ、NH2、NH(アルキル)、N(アルキル)2、COH、CO(アルキル)、COOH、COO(アルキル)、CONH2、CONH(アルキル)、CON(アルキル)2、S(O)(アルキル)、S(O)2(アルキル)、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールで任意に置換されており;
ここで、各々のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールは、1つ以上の ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、OH、アルコキシ、オキソ、NH2、NH(アルキル)、N(アルキル)2、COH、CO(アルキル)、COOH、COO(アルキル)、CONH2、CONH(アルキル)、CON(アルキル)2、S(O)(アルキル)、又はS(O)2(アルキル)で任意に置換されており;
ここで、式(I")において、XはCHであり、Bは、置換されていないフェニルであり、且つWdは、
ここで、式(A")において、XはCHであり、Bは、置換されていないフェニルであり、且つWdは、
R1は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-COR2 、-COOR3、又は-CONR4R5であり;
zは、0、1、2、又は3であり;
各R3aの例は、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシル、ハロゲン、シアノ、アミノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又は ヘテロアリールであり;
Bは、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-COR2 、-COOR3、又は-CONR4R5であり、ここで、ヘテロシクロアルキル及びヘテロアリールへの結合点は、炭素原子である;
ここで、R2、R3、R4、及びR5は、各々、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又は ヘテロアリールであり;
R1cは、アルキル、アルケニル、又はアルキニルであり;
R2cは水素であり;
Wdは、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はアリールであり;且つ
XはCR1a又はNであり;
ここで、R1aは、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、又はCNであり;
ここで、各々のアルキル、アルケニル、又はアルキニルは、1つ以上の ハロ、OH、アルコキシ、NH2、NH(アルキル)、N(アルキル)2、COH、CO(アルキル)、COOH、COO(アルキル)、CONH2、CONH(アルキル)、CON(アルキル)2、S(O)(アルキル)、S(O)2(アルキル)、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールで任意に置換されており;
ここで、各々のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールは、1つ以上の ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、OH、アルコキシ、オキソ、NH2、NH(アルキル)、N(アルキル)2、COH、CO(アルキル)、COOH、COO(アルキル)、CONH2、CONH(アルキル)、CON(アルキル)2、S(O)(アルキル)、又はS(O)2(アルキル)で任意に置換されており;
ここで、式(I")において、XはCHであり、Bは、置換されていないフェニルであり、且つWdは、
ここで、式(A")において、XはCHであり、Bは、置換されていないフェニルであり、且つWdは、
R1は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-COR2 、-COOR3、又は-CONR4R5であり;
Bは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-COR2 、-COOR3、-CONR4R5、又は-Si(R6)3であり;
ここで、R2、R3、R4、R5、及びR6は、各々、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又は ヘテロアリールであり;
Wdは、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はアリールであり;且つ
XはCR1a又はNであり;
ここで、R1aは、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、又はCNであり;
ここで、各々のアルキル、アルケニル、又はアルキニルは、1つ以上の ハロ、ハロアルキル、OH、アルコキシ、NH2、NH(アルキル)、N(アルキル)2、COH、CO(アルキル)、COOH、COO(アルキル)、CONH2、CONH(アルキル)、CON(アルキル)2、S(O)(アルキル)、S(O)2(アルキル)、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールで任意に置換されており;
ここで、各々のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールは、1つ以上の ハロ、ハロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、OH、アルコキシ、オキソ、NH2、NH(アルキル)、N(アルキル)2、COH、CO(アルキル)、COOH、COO(アルキル)、CONH2、CONH(アルキル)、CON(アルキル)2、S(O)(アルキル)、又はS(O)2(アルキル)で任意に置換されており;
ここで、式(I")において、XはCHであり、Bは、置換されていないフェニルであり、且つWdは、
ここで、式(A")において、XはCHであり、Bは、置換されていないフェニルであり、且つWdは、
R1は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-COR2 、-COOR3、又は-CONR4R5であり;
Bは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-COR2 、-COOR3、-CONR4R5、又は-Si(R6)3であり;
ここで、R2、R3、R4、R5、及びR6は、各々、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又は ヘテロアリールであり;
Wdは、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はアリールであり;且つ
XはCR1a又はNであり;
ここで、R1aは、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、又はCNであり;
ここで、各々のアルキル、アルケニル、又はアルキニルは、1つ以上の ハロ、OH、アルコキシ、NH2、NH(アルキル)、N(アルキル)2、COH、CO(アルキル)、COOH、COO(アルキル)、CONH2、CONH(アルキル)、CON(アルキル)2、S(O)(アルキル)、S(O)2(アルキル)、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールで任意に置換されており;
ここで、各々のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールは、1つ以上の ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、OH、アルコキシ、オキソ、NH2、NH(アルキル)、N(アルキル)2、COH、CO(アルキル)、COOH、COO(アルキル)、CONH2、CONH(アルキル)、CON(アルキル)2、S(O)(アルキル)、又はS(O)2(アルキル)で任意に置換されており;
ここで、式(I")において、XはCHであり、Bは、置換されていないフェニルであり、且つWdは、
ここで、式(A")において、XはCHであり、Bは、置換されていないフェニルであり、且つWdは、
ここで、RAは、OH、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり;
Xは、1、2、3、4、5、又は6であり;
R7、R8、及びR9は、各々、独立に、水素、OH、アルコキシ、NH2、NH(アルキル)、N(アルキル)2、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又は ヘテロアリールである。
式中
X1、X2及びX3は、各々独立に、C、CR13、又はNであり;
X4、X5及びX6は、各々独立に、N、NR12、CR13、S、又はOであり;且つ
ここで、Wd基の各々は、1つ以上のR10、R11、R12、及びR13で任意に置換されており、ここで、R10、R11、R12、及びR13は、各々独立に、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、ホスフェート、尿素、カルボネート、又はNR'R''であり、ここで、R'及びR''は、それらが結合している窒素と一緒になって、環状部分を形成し;且つ
結合点は、Wd基上のいずれかの開位置にある。
式中
X1、X2及びX3は、各々独立に、C、CR13、又はNであり;
X4、X5及びX6は、各々独立に、N、NR12、CR13、S、又はOであり;且つ
R10、R11、R12、及びR13は、各々独立に、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、ホスフェート、尿素、カルボネート、又はNR'R''であり、ここで、R'及びR''は、それらが結合している窒素と一緒になって、環状部分を形成する。
Bは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-COR2 、-COOR3、-CONR4R5、又は-Si(R6)3であり;
ここで、R2、R3、R4、R5、及びR6は、各々、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又は ヘテロアリールであり;
XはCR1a又はNであり;
ここで、R1aは、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、又はCNであり;
ここで、各々のアルキル、アルケニル、又はアルキニルは、1つ以上の ハロ、OH、アルコキシ、NH2、NH(アルキル)、N(アルキル)2、COH、CO(アルキル)、COOH、COO(アルキル)、CONH2、CONH(アルキル)、CON(アルキル)2、S(O)(アルキル)、S(O)2(アルキル)、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールで任意に置換されており;
ここで、各々のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールは、1つ以上の ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、OH、アルコキシ、オキソ、NH2、NH(アルキル)、N(アルキル)2、COH、CO(アルキル)、COOH、COO(アルキル)、CONH2、CONH(アルキル)、CON(アルキル)2、S(O)(アルキル)、又はS(O)2(アルキル)で任意に置換されており;且つ
ここで、XはCHであり、且つBは、置換されていないフェニルである場合、R1は、水素、Si(CH3)3、CH2Si(CH3)3、メチル、(CH2)NH2、(CH2)2NH2、(CH2)NHSO2CH3、又は(CH2)nNHC(O)R1xではなく;nは1又は2であり;R1xは、メチル、C2アルケン、シクロヘキシル、シクロペンチル、テトラヒドロフラニル、フラニル、又はピロリジニルであり、ここで、当該アルケン、シクロヘキシル、シクロペンチル、テトラヒドロフラニル、フラニル、又はピロリジニルは、オキソ及びシアノから独立に選択される1つ又は2つの基で任意に置換されている。
Bは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-COR2 、-COOR3、-CONR4R5、又は-Si(R6)3であり;
ここで、R2、R3、R4、R5、及びR6は、各々、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又は ヘテロアリールであり;
ここで、各々のアルキル、アルケニル、又はアルキニルは、1つ以上の ハロ、OH、アルコキシ、NH2、NH(アルキル)、N(アルキル)2、COH、CO(アルキル)、COOH、COO(アルキル)、CONH2、CONH(アルキル)、CON(アルキル)2、S(O)(アルキル)、S(O)2(アルキル)、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールで任意に置換されており;
ここで、各々のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールは、1つ以上の ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、OH、アルコキシ、オキソ、NH2、NH(アルキル)、N(アルキル)2、COH、CO(アルキル)、COOH、COO(アルキル)、CONH2、CONH(アルキル)、CON(アルキル)2、S(O)(アルキル)、又はS(O)2(アルキル)で任意に置換されており;且つ
ここで、Bは、置換されていないフェニルである場合、R1は、水素、Si(CH3)3、CH2Si(CH3)3、メチル、(CH2)NH2、(CH2)2NH2、(CH2)NHSO2CH3、又は(CH2)nNHC(O)R1xではなく;nは1又は2であり;R1xは、メチル、C2アルケン、シクロヘキシル、シクロペンチル、テトラヒドロフラニル、フラニル、又はピロリジニルであり、ここで、当該アルケン、シクロヘキシル、シクロペンチル、テトラヒドロフラニル、フラニル、又はピロリジニルは、オキソ及びシアノから独立に選択される1つ又は2つの基で任意に置換されている。
Bは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-COR2 、-COOR3、-CONR4R5、又は-Si(R6)3であり;
ここで、R2、R3、R4、R5、及びR6は、各々、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又は ヘテロアリールであり;
ここで、各々のアルキル、アルケニル、又はアルキニルは、1つ以上の ハロ、OH、アルコキシ、NH2、NH(アルキル)、N(アルキル)2、COH、CO(アルキル)、COOH、COO(アルキル)、CONH2、CONH(アルキル)、CON(アルキル)2、S(O)(アルキル)、S(O)2(アルキル)、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールで任意に置換されており;且つ
ここで、各々のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールは、1つ以上の ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、OH、アルコキシ、オキソ、NH2、NH(アルキル)、N(アルキル)2、COH、CO(アルキル)、COOH、COO(アルキル)、CONH2、CONH(アルキル)、CON(アルキル)2、S(O)(アルキル)、又はS(O)2(アルキル)で任意に置換されている。
ここで、R2、R3、R4、及びR5は、各々、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又は ヘテロアリールであり;
Xは、CR1a又はNであり;
ここで、R1aは、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、又はCNであり;
ここで、各々のアルキル、アルケニル、又はアルキニルは、1つ以上の ハロ、OH、アルコキシ、NH2、NH(アルキル)、N(アルキル)2、COH、CO(アルキル)、COOH、COO(アルキル)、CONH2、CONH(アルキル)、CON(アルキル)2、S(O)(アルキル)、S(O)2(アルキル)、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールで任意に置換されており;
ここで、各々のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールは、1つ以上の ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、OH、アルコキシ、オキソ、NH2、NH(アルキル)、N(アルキル)2、COH、CO(アルキル)、COOH、COO(アルキル)、CONH2、CONH(アルキル)、CON(アルキル)2、S(O)(アルキル)、又はS(O)2(アルキル)で任意に置換されており;且つ
ここで、XはCHである場合、R1は、水素、Si(CH3)3、CH2Si(CH3)3、メチル、(CH2)NH2、(CH2)2NH2、(CH2)NHSO2CH3、又は(CH2)nNHC(O)R1xではなく;nは1又は2であり;R1xは、メチル、C2アルケン、シクロヘキシル、シクロペンチル、テトラヒドロフラニル、フラニル、又はピロリジニルであり、ここで、当該アルケン、シクロヘキシル、シクロペンチル、テトラヒドロフラニル、フラニル、又はピロリジニルは、オキソ及びシアノから独立に選択される1つ又は2つの基で任意に置換されている。
ここで、R2、R3、R4、及びR5は、各々、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又は ヘテロアリールであり;
ここで、各々のアルキル、アルケニル、又はアルキニルは、1つ以上の ハロ、OH、アルコキシ、NH2、NH(アルキル)、N(アルキル)2、COH、CO(アルキル)、COOH、COO(アルキル)、CONH2、CONH(アルキル)、CON(アルキル)2、S(O)(アルキル)、S(O)2(アルキル)、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールで任意に置換されており;
ここで、各々のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールは、1つ以上の ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、OH、アルコキシ、オキソ、NH2、NH(アルキル)、N(アルキル)2、COH、CO(アルキル)、COOH、COO(アルキル)、CONH2、CONH(アルキル)、CON(アルキル)2、S(O)(アルキル)、又はS(O)2(アルキル)で任意に置換されており;且つ
ここで、R1は、水素、Si(CH3)3、CH2Si(CH3)3、メチル、(CH2)NH2、(CH2)2NH2、(CH2)NHSO2CH3、又は(CH2)nNHC(O)R1xではなく;nは1又は2であり;R1xは、メチル、C2アルケン、シクロヘキシル、シクロペンチル、テトラヒドロフラニル、フラニル、又はピロリジニルであり、ここで、当該アルケン、シクロヘキシル、シクロペンチル、テトラヒドロフラニル、フラニル、又はピロリジニルは、オキソ及びシアノから独立に選択される1つ又は2つの基で任意に置換されている。
ここで、R2、R3、R4、及びR5は、各々、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又は ヘテロアリールであり;
ここで、各々のアルキル、アルケニル、又はアルキニルは、1つ以上の ハロ、OH、アルコキシ、NH2、NH(アルキル)、N(アルキル)2、COH、CO(アルキル)、COOH、COO(アルキル)、CONH2、CONH(アルキル)、CON(アルキル)2、S(O)(アルキル)、S(O)2(アルキル)、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールで任意に置換されており;且つ
ここで、各々のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールは、1つ以上の ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、OH、アルコキシ、オキソ、NH2、NH(アルキル)、N(アルキル)2、COH、CO(アルキル)、COOH、COO(アルキル)、CONH2、CONH(アルキル)、CON(アルキル)2、S(O)(アルキル)、又はS(O)2(アルキル)で任意に置換されている。
ここで、R2、R3、R4、及びR5は、各々、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又は ヘテロアリールであり;
Xは、CR1a又はNであり;
ここで、R1aは、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、又はCNであり;
ここで、各々のアルキル、アルケニル、又はアルキニルは、1つ以上の ハロ、OH、アルコキシ、NH2、NH(アルキル)、N(アルキル)2、COH、CO(アルキル)、COOH、COO(アルキル)、CONH2、CONH(アルキル)、CON(アルキル)2、S(O)(アルキル)、S(O)2(アルキル)、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールで任意に置換されており;
ここで、各々のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールは、1つ以上の ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、OH、アルコキシ、オキソ、NH2、NH(アルキル)、N(アルキル)2、COH、CO(アルキル)、COOH、COO(アルキル)、CONH2、CONH(アルキル)、CON(アルキル)2、S(O)(アルキル)、又はS(O)2(アルキル)で任意に置換されており;且つ
ここで、XがCHであり且つWdが
ここで、RAは、OH、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり;
xは、1、2、3、4、5、又は6であり;
R7、R8、及びR9は、各々、独立に、水素、OH、アルコキシ、NH2、NH(アルキル)、N(アルキル)2、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又は ヘテロアリールである。
Bは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-COR2 、-COOR3、-CONR4R5、又は-Si(R6)3であり;
ここで、R2、R3、R4、R5及びR6は、各々、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又は ヘテロアリールであり;
Wdは、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はアリールであり;且つ
ここで、各々のアルキル、アルケニル、又はアルキニルは、1つ以上の ハロ、OH、アルコキシ、NH2、NH(アルキル)、N(アルキル)2、COH、CO(アルキル)、COOH、COO(アルキル)、CONH2、CONH(アルキル)、CON(アルキル)2、S(O)(アルキル)、S(O)2(アルキル)、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールで任意に置換されており;
ここで、各々のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールは、1つ以上の ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、OH、アルコキシ、オキソ、NH2、NH(アルキル)、N(アルキル)2、COH、CO(アルキル)、COOH、COO(アルキル)、CONH2、CONH(アルキル)、CON(アルキル)2、S(O)(アルキル)、S(O)2(アルキル)で任意に置換されており;且つ
ここで、Bが置換されていないフェニルであり且つWdが
Bは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-COR2 、-COOR3、-CONR4R5、又は-Si(R6)3であり;
ここで、R2、R3、R4、R5及びR6は、各々、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又は ヘテロアリールであり;
Wdは、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はアリールであり;且つ
ここで、各々のアルキル、アルケニル、又はアルキニルは、1つ以上の ハロ、OH、アルコキシ、NH2、NH(アルキル)、N(アルキル)2、COH、CO(アルキル)、COOH、COO(アルキル)、CONH2、CONH(アルキル)、CON(アルキル)2、S(O)(アルキル)、S(O)2(アルキル)、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールで任意に置換されており;
ここで、各々のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールは、1つ以上の ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、OH、アルコキシ、オキソ、NH2、NH(アルキル)、N(アルキル)2、COH、CO(アルキル)、COOH、COO(アルキル)、CONH2、CONH(アルキル)、CON(アルキル)2、S(O)(アルキル)、又はS(O)2(アルキル)で任意に置換されている。
ここで、R2、R3、R4、及びR5は、各々、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又は ヘテロアリールであり;
Wdは、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はアリールであり;且つ
ここで、各々のアルキル、アルケニル、又はアルキニルは、1つ以上の ハロ、OH、アルコキシ、NH2、NH(アルキル)、N(アルキル)2、COH、CO(アルキル)、COOH、COO(アルキル)、CONH2、CONH(アルキル)、CON(アルキル)2、S(O)(アルキル)、S(O)2(アルキル)、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールで任意に置換されており;且つ
ここで、各々のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールは、1つ以上の ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、OH、アルコキシ、オキソ、NH2、NH(アルキル)、N(アルキル)2、COH、CO(アルキル)、COOH、COO(アルキル)、CONH2、CONH(アルキル)、CON(アルキル)2、S(O)(アルキル)、又はS(O)2(アルキル)で任意に置換されている。
ここで、R2、R3、R4、及びR5は、各々、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又は ヘテロアリールであり;
Wdは、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はアリールであり;且つ
ここで、各々のアルキル、アルケニル、又はアルキニルは、1つ以上の ハロ、OH、アルコキシ、NH2、NH(アルキル)、N(アルキル)2、COH、CO(アルキル)、COOH、COO(アルキル)、CONH2、CONH(アルキル)、CON(アルキル)2、S(O)(アルキル)、S(O)2(アルキル)、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールで任意に置換されており;
ここで、各々のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールは、1つ以上の ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、OH、アルコキシ、オキソ、NH2、NH(アルキル)、N(アルキル)2、COH、CO(アルキル)、COOH、COO(アルキル)、CONH2、CONH(アルキル)、CON(アルキル)2、S(O)(アルキル)、又はS(O)2(アルキル)で任意に置換されており;且つ
ここで、Wdが
ここで、R2、R3、R4、R5、及びR6は、各々、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又は ヘテロアリールであり;
Wdは、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はアリールであり;且つ
ここで、各々のアルキル、アルケニル、又はアルキニルは、1つ以上の ハロ、OH、アルコキシ、NH2、NH(アルキル)、N(アルキル)2、COH、CO(アルキル)、COOH、COO(アルキル)、CONH2、CONH(アルキル)、CON(アルキル)2、S(O)(アルキル)、S(O)2(アルキル)、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールで任意に置換されており;且つ
ここで、各々のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールは、1つ以上の ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、OH、アルコキシ、オキソ、NH2、NH(アルキル)、N(アルキル)2、COH、CO(アルキル)、COOH、COO(アルキル)、CONH2、CONH(アルキル)、CON(アルキル)2、S(O)(アルキル)、又はS(O)2(アルキル)で任意に置換されている。
ここで、R2、R3、R4、R5、及びR6は、各々、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又は ヘテロアリールであり;
Wdは、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はアリールであり;且つ
ここで、各々のアルキル、アルケニル、又はアルキニルは、1つ以上の ハロ、OH、アルコキシ、NH2、NH(アルキル)、N(アルキル)2、COH、CO(アルキル)、COOH、COO(アルキル)、CONH2、CONH(アルキル)、CON(アルキル)2、S(O)(アルキル)、S(O)2(アルキル)、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールで任意に置換されており;且つ
ここで、各々のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールは、1つ以上の ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、OH、アルコキシ、オキソ、NH2、NH(アルキル)、N(アルキル)2、COH、CO(アルキル)、COOH、COO(アルキル)、CONH2、CONH(アルキル)、CON(アルキル)2、S(O)(アルキル)、又はS(O)2(アルキル)で任意に置換されている。
ここで、各々のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールは、1つ以上の ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、OH、アルコキシ、オキソ、NH2、NH(アルキル)、N(アルキル)2、COH、CO(アルキル)、COOH、COO(アルキル)、CONH2、CONH(アルキル)、又はCON(アルキル)2で任意に置換されている。
ここで、各々のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールは、1つ以上の ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、OH、アルコキシ、オキソ、NH2、NH(アルキル)、N(アルキル)2、COH、CO(アルキル)、COOH、COO(アルキル)、CONH2、CONH(アルキル)、又はCON(アルキル)2で任意に置換されている。
R1及びBは、各々、独立に、線状又は分岐アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-COR2 、-COOR3、-CONR4R5、又は-Si(R6)3であり;
ここで、R2、R3、R4、R5、及びR6は、各々、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又は ヘテロアリールであり;
Wdは、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はアリールであり;且つ
Xは、CH又はNであり;
ここで、XはCHであり、Bは置換されていないフェニルであり、Wdは
ここで、XはCHであり、Bは置換されていないフェニルであり、且つWdは
ここで、RAは、ヒドロキシル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり;
xは、1、2、3、4、5又は6であり;
R7、R8、及びR9は、各々、独立に、水素、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又は ヘテロアリールであり、ここで、R7、R8、及びR9のうちの少なくとも2つは、水素ではない。
表3
(i)化合物2、4、7、9、17、19、21、26、27、30、32、35、37、38、40、41、52、60、61、63、73、75、77、79、80、81、88、及び89から選択される化合物;又は
(ii)化合物1、3、6、10、11、12、16、18、20、22、25、28、34、39、42、43、53、55、59、64、65、66、67、70、76、78、82、83、84、85、86、及び90から選択される化合物;又は
(iii) 化合物8、13、15、23、29、33、45、51、54、57、及び68から選択される化合物;又は
(iv)化合物5、14、24、31、36、46、50、69、72、74、及び91から選択される化合物
を、当該細胞に接触させる又は当該対象に投与することを含む。
いくつかの実施態様において、本明細書において提供されるのは、本明細書に開示される化合物、又はそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、もしくは2つ以上のジアステレオマーの混合物、又はその医薬として許容され得る形態(例えば、医薬として許容され得る塩、水和物、溶媒和物、異性体、プロドラッグ、及び同位体標識された誘導体)、及び不活性の固体希釈剤及び増量剤、殺菌された水溶液及び様々な有機溶剤、透過促進剤、可溶化剤及びアジュバントを包含する、医薬として許容され得る賦形剤、希釈剤、又は担体を含む医薬組成物である。いくつかの実施態様において、本明細書に記載される医薬組成物は、追加の治療剤(例えば、化学療法剤)のような第二の活性薬剤を含む。
医薬組成物は、投与のために特別に、以下に適応する形態を包含して固体又は液体の形態に製剤化され得る:経口投与、例えば、飲み薬(水性又は非水性の溶液又は懸濁液)、錠剤(例えば、口腔、舌下、及び全身性吸収を目的としたもの)、カプセル、急速静注薬、粉末、顆粒、舌への適用のためのペースト、及び十二指腸のルート;静脈内、動脈内、皮下、筋肉内、血管内、腹腔内又は点滴を包含する非経口投与、例えば、殺菌溶液もしくは懸濁液、又は持続放出製剤として;局所適用、例えば、クリーム、軟膏、又は皮膚に適用される放出制御性パッチもしくはスプレーとして;膣内又は直腸内、例えば、ペッサリー、クリーム、ステント又は泡として;舌下で;眼に;肺に;カテーテル又はステントによる局所輸送;髄腔内に、又は経鼻で。
いくつかの実施態様において、本明細書において提供されるのは、本明細書に開示される化合物、及び経口投与に好適な医薬賦形剤を含む、経口投与用の医薬組成物である。いくつかの実施態様において、本明細書において提供されるのは、:(i)有効量の開示された化合物;任意に(ii)有効量の1つ以上の第二の薬剤;及び(iii)経口投与に好適な1つ以上の医薬賦形剤を含む、経口投与用の医薬組成物である。いくつかの実施態様において、当該医薬組成物は:(iv)有効量の第三の薬剤をさらに含む。
いくつかの実施態様において、本明細書において提供されるのは、本明細書に開示される化合物、及び非経口投与に好適な医薬賦形剤を含む、非経口投与用の医薬組成物である。いくつかの実施態様において、本明細書において提供されるのは:(i)有効量の開示された化合物;任意に(ii)有効量の1つ以上の第二の薬剤;及び(iii)非経口投与に好適な1つ以上の医薬賦形剤を含む、非経口投与用の医薬組成物である。いくつかの実施態様において、当該医薬組成物は、さらに:(iv)有効量の第三の薬剤を含む。
いくつかの実施態様において、本明細書において提供されるのは、本明細書に開示される化合物、及び局所投与に好適な医薬賦形剤を含む、局所(例えば、経皮)投与用の医薬組成物である。いくつかの実施態様において、本明細書において提供されるのは:(i)有効量の開示された化合物;任意に(ii)有効量の1つ以上の第二の薬剤;及び(iii)局所投与に好適な1つ以上の医薬賦形剤を含む、局所投与用の医薬組成物である。いくつかの実施態様において、当該医薬組成物は、さらに:(iv)有効量の第三の薬剤を含む。
いくつかの実施態様において、本明細書において提供されるのは、本明細書に開示される化合物、及び局所投与に好適な医薬賦形剤を含む、吸入投与用の医薬組成物である。いくつかの実施態様において、本明細書において提供されるのは:(i)有効量の開示された化合物;任意に(ii)有効量の1つ以上の第二の薬剤;及び(iii)吸入投与に好適な1つ以上の医薬賦形剤を含む、吸入投与用の医薬組成物である。いくつかの実施態様において、当該医薬組成物は:(iv)有効量の第三の薬剤をさらに含有する。
いくつかの実施態様において、本開示は、眼科的障害を治療するための医薬組成物を提供する。当該医薬組成物は、有効量の本明細書に開示される化合物、及び眼内投与に好適な医薬賦形剤を含み得る。眼内投与に好適な医薬組成物は、個別の剤形、例えば、各々所定量の活性成分を含む点眼薬もしくはスプレー剤 水性もしくは非水性液中の溶液もしくは懸濁液、水中油型乳化物、又は油中水型液体乳化物として提供され得る。他の投薬形態は、局所的に眼球内注射、硝子体内注射、又は薬物溶出装置、マイクロカプセル、インプラント、もしくはマイクロ流体装置の使用によるものを包含する。いくつかの例において、本明細書に開示される化合物は、界面フィルムによって囲まれた油性コアを有するコロイド粒子を含む油水乳化物のような化合物の眼球内透過を増大させる担体又は賦形剤とともに投与される。局所、結膜下、眼球周囲、眼球後方、眼球鞘下、前房内、硝子体内、眼球内、網膜下、強膜近傍及び脈絡膜上投与を含む、眼への全ての局所経路が使用され得ると考えられる。静脈内、皮下、及び経口送達が含まれるがこれらに限定されない、全身又は非経口投与が実現可能であり得る。例示的な投与方法は、溶液もしくは懸濁液の硝子体内もしくは眼球鞘下注射、又は生体内分解性もしくは生体内非分解性装置の硝子体内もしくは眼球鞘下配置、又は溶液もしくは懸濁液の局所眼内投与によるもの、又はゲルもしくはクリーム製剤の後強膜近傍投与であろう。
いくつかの実施態様において、本明細書において提供されるのは、本明細書に開示される化合物、及び制御放出投与に好適な医薬賦形剤を含む、制御放出投与用の医薬組成物である。いくつかの実施態様において、本明細書において提供されるのは:(i)有効量の開示された化合物;任意に(ii)有効量の1つ以上の第二の薬剤;及び(iii)制御放出投与に好適な1つ以上の医薬賦形剤を含む、制御放出投与用の医薬組成物である。いくつかの実施態様において、当該医薬組成物は、さらに:(iv)有効量の第三の薬剤を含む。
本明細書に記載の化合物は、治療的有効量の本明細書に記載の1つ以上の化合物、及び/又は化学療法剤のような1つ以上の追加の治療剤を含む、1つ以上の医薬として許容され得る賦形剤と一緒に製剤化された医薬として許容され得る組成物の形態で送達され得る。いくつかの例において、本明細書に記載の化合物及び追加の治療剤は、別々の医薬組成物中で投与され、且つ(例えば、異なる物理的及び/又は化学的特性のために)異なる経路で投与され得る(例えば、一方の治療薬は経口投与され、一方、他の治療薬は静脈内投与される)。他の例において、本明細書に記載の化合物及び追加の治療剤は、別々にではあるが、しかし同じ経路(例えば、両方とも経口又は両方とも静脈内)によって投与され得る。さらに他の例において、本明細書に記載の化合物及び追加の治療剤は、同じ医薬組成物中で投与され得る。
いくつかの実施態様において、本明細書において提供されるのは、キットである。キットは、好適な包装中において、本明細書に記載の化合物又は医薬組成物、及び使用のための指示、臨床研究の詳解、副作用の一覧などを含み得る資料を含むことができる。そのようなキットは、医薬組成物の活性及び/もしくは利点を表示もしくは規定している、並びに/又は投与量、投与、副作用、薬物相互作用、もしくは医療提供者にとって有用な他の情報を記載している、科学的参考文献、パッケージ挿入材料、臨床試験の結果、及び/又はこれらの概要などの情報を含むこともできる。そのような情報は、様々な研究、例えば、インビボモデルを含む実験動物を用いた研究及びヒト臨床試験に基づく研究の結果に基づくことができる。
ホスホイノシチド3-キナーゼ(PI3K)は、増殖、分化、細胞生存、及び代謝を含む、数多くの細胞機能を調節する保存された脂質キナーゼファミリーのメンバーである。PI3Kのいくつかのクラスが哺乳動物細胞に存在し、これは、とりわけ、通常は受容体チロシンキナーゼ(RTK)によって活性化されるクラスIAサブグループ(例えば、PI3K-α、β、δ);Gタンパク質共役型受容体(GPCR)によって活性化されるクラスIB(例えば、PI3K-γ)を包含する。PI3Kは、PI3Kによってもたらされるシグナルを直接的に及び/又は間接的に変換するいくつかの構成要素を含む「PI3K媒介性シグナル伝達経路」を介してその生物学的活性を発揮し、この生物学的活性は、形質膜での二次メッセンジャーであるホホチジルイノシトール(phophotidylinositol)、3,4,5-トリホスフェート(PIP3)の生成、ヘテロ三量体Gタンパク質シグナル伝達の活性化、並びにその全てがタンパク質キナーゼ活性化の広範なカスケードを生じさせるcAMP、DAG、及びIP3のようなさらなる二次メッセンジャーの生成を包含する(Vanhaesebroeck, B.らの文献(2001) Annu Rev Biochem. 70:535-602に概説されている)。例えば、PI3K-δは、PI3K調節サブユニット(p85)SH2ドメイン間の相互作用を通じて、又はRASとの直接的な相互作用を通じて、細胞受容体によって活性化される。PI3Kによって生成されるPIP3は、プレクストリン相同(PH)ドメイン含有酵素(例えば、PDK-1及びAKT [PKB])との相互作用を通じて、下流のエフェクター経路を活性化する。(Fung-Leung WP.の文献(2011) Cell Signal. 23(4):603-8)。PI3K-δとは異なり、PI3K-γは、p85ファミリーの調節サブユニットとは関連付けられておらず、むしろp101ファミリーの調節サブユニットと関連付けられている。PI3K-γは、GPCRと関連付けられており、且つPIP3の極めて迅速な誘導の原因である。PI3K-γはまた、RASによって活性化され得る。
いくつかの実施態様において、本明細書において提供されるのは、他の経路、又は同じ経路の他の構成要素、又はさらには重複する標的酵素の組を調節することが知られている薬剤が、本明細書において提供される化合物、又はその医薬として許容され得る形態(例えば、医薬として許容され得る塩、水和物、溶媒和物、異性体、プロドラッグ、及び同位体標識された誘導体)との組み合わせで使用される組合せ療法のための方法である。一態様において、そのような療法は、これらに限定されないが、相乗的又は相加的治療効果を提供するための、対象化合物と、化学療法剤、治療用抗体、及び放射線治療との組合せを包含する。
Visipaque(イオジキサノール)、ゾシン(滅菌ピペラシリン・ナトリウム/タゾバクタム・ナトリウム)、Cedax(セフチブテン)、及びジルテック(セチリジン塩酸塩)を包含する。一実施態様において、肺又は呼吸器疾患のための薬剤は、Arcapta、Daliresp、Dulera、Alvesco、Brovana、スピリーバ HandiHaler 、Xolair、Qvar、Xopenex、DuoNeb、Foradil Aerolizer、Accolate、Singulair、Flovent Rotadisk、Tilade、Vanceril、Zyflo、又はAzmacort吸入エアロゾルである。一実施態様において、肺又は呼吸器疾患のための薬剤は、スピリーバ HandiHalerである。
いくつかの実施例において、本明細書において提供される化合物は、当技術分野で公知の方法にしたがって調製され得る。例えば、本明細書において提供される化合物は、以下のスキームにしたがって合成され得る。スキーム1は、アミンA-30、F-50、X-40、及びH50の合成を示す。スキーム2は、アミドD-20及び式Iの合成を示す。
スキーム1
本明細書に記載される化学的実体は、本明細書に記載される1つ以上の例示としてのスキーム及び/又は当技術分野で周知の技術にしたがって合成され得る。
本明細書における化合物が一般的に記載されているが、それは、以下の実施例を参照することにより容易に理解され、当該実施例は、単に特定の態様及び実施態様の例示を目的として包含されているに過ぎず、且つこれらの態様及び実施態様に限定することは意図されていない。
(i)アミンコアの一般的な合成方法:
アミン(D-1)(1当量、例えば0.25mmol)、Wd-COOHカルボン酸(1.1当量)、及び1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(1.3当量)のジメチルホルムアミド(0.1M)溶液が、ジイソプロピルエチルアミン(2当量)で、且つその後、EDC塩酸塩(1.3当量、例えば63mg)で処理される。反応混合物は、周囲温度で一晩撹拌される。当該反応混合物は、水(5×溶媒)で希釈され、且つ酢酸(1.5当量)が添加され、その後、混合物は氷浴中で40分間撹拌される。得られた沈殿物が濾過により回収され、且つ水(例えば3×3mL)で洗浄される。回収された固体が真空中で乾燥されて、アミド(D-2)を提供する。
生物活性の評価
表2. 選択された化合物についてのインビトロIC50データ
本明細書において提供される化合物をスクリーニングするために、ミリポア社から購入したPI3-キナーゼHTRF(登録商標)アッセイキット(カタログ番号33-016)が使用された。このアッセイは、GRP1プレクストリン相同(PH)ドメインの、その生理的基質PIP2に作用するクラス1A又は1BのPI3キナーゼの産物であるPIP3に対する特異的な高親和性結合を用いた。当該アッセイの検出段階で、GSTタグ化PHドメインとビオチン化短鎖PIP3との間で複合体が生成された。ビオチン化PIP3及びGSTタグ化PHドメインは、フルオロフォア(それぞれ、ストレプトアビジン-アロフィコシアニン及びユーロピウム標識抗GST)を誘引して、蛍光共鳴エネルギー転移(FRET)構造物を形成し、安定な時間分解FRETシグナルを発生させた。当該FRET複合体は、PI3キナーゼアッセイで形成される産物である非ビオチン化PIP3により、競合様式で分解された。
1以上の対象化合物の化学的安定性は、当技術分野で公知の標準的手順に従って決定される。対象化合物の化学的安定性を確認するための典型的な手順を、以下に詳述する。化学的安定性アッセイに使用される基本緩衝液は、pH 7.4のリン酸緩衝生理食塩水(PBS)であり;他の好適な緩衝液が使用され得る。対象化合物が、(2つ1組で)100μMのストック溶液から一定分量のPBSに添加され、5μMの試験化合物及び1%DMSOを含む400μLの最終アッセイ容量を得る(半減期決定用には、700μLの総試料容量が調製される)。反応は、振盪させながら、37℃で24時間インキュベートされ;半減期決定のためには、試料は0、2、4、6、及び24時間インキュベートされる。100μLのインキュベーション混合物を100μLのアセトニトリルに直接添加し、5分間ボルテックス処理することにより、反応は停止される。その後、HPLC-MS/MSによる分析まで、試料は-20℃で保存される。所望の場合、クロラムブシル(5μM)のような対照化合物又は参照化合物が、関心対象の対象化合物と同時に試験され、それは、この化合物が24時間でほぼ加水分解されるからである。試料は、選択反応モニタリング(SRM)を用いて(RP)HPLC-MS/MSを通じて分析される。HPLC条件は、オートサンプラーを備えたバイナリLCポンプ、混合モードの2×20mmのC12カラム、及び勾配プログラムからなる。分析対象物に対応するピーク面積は、HPLC-MS/MSにより記録される。百分率として表される、ゼロ時間に残存する量に対する24時間後に残存する親化合物の比率は、化学的安定性として報告される。半減期決定の場合、一次速度則を仮定して、残存化合物(%)対時間の対数曲線の初期線形領域の傾きから半減期が推定される。
クラスI PI3-Kは、購入される(p110α/p85α、p110β/p85α、p110δ/p85αはアップステートから、及びp110γはシグマから)か、又は以前に記載された通りに(Knightらの文献、2004)発現され得る。IC50値は、脂質キナーゼ活性についての標準的なTLCアッセイ(下記)又はハイスループット膜捕捉アッセイのいずれかを用いて測定される。キナーゼ反応は、キナーゼ、阻害剤(2%DMSO最終濃度)、緩衝液(25mM HEPES、pH7.4、10mM MgCl2)、及び新たに超音波処理されたホスファチジルイノシトール(100μg/ml)を含む反応混合物を調製することによって実施される。10μCiのγ-32P-ATPを含むATPの、10又は100μMの最終濃度への添加により、反応は開始され、且つ室温で5分間進行させておかれる。TLC分析のために、その後、105μLの1N HCl、次いで160μLのCHCl3:MeOH(1:1)を添加することにより、反応は終了される。二相混合物がボルテックス処理され、短時間遠心分離され、且つ有機相は、CHCl3でプレコーティングされたゲル・ローディング・ピペット・チップを用いて新しいチューブに移される。この抽出物は、TLCプレート上にスポッティングされ、65:35のn-プロパノール:1M酢酸溶液で3〜4時間、展開される。その後、TLCプレートは乾燥され、ホスフォイメージャー・スクリーン(ストーム、アマシャム)に感光され、且つ定量される。各々の化合物について、試験した最高濃度(典型的には200μM)からの2倍希釈に相当する10〜12の阻害剤濃度で、キナーゼ活性が測定される。顕著な活性を示す化合物については、IC50決定が2〜4回繰り返され、且つ報告された値は、これらの独立した測定の平均である。
1つ以上の対象化合物の、B細胞の活性化及び増殖を阻害する能力は、当技術分野で公知の標準的手順にしたがって決定される。例えば、生細胞の代謝活性を測定するインビトロ細胞増殖アッセイが確立されている。当該アッセイは、アラマーブルー還元を用いて、96ウェル・マイクロタイター・プレート中で実施される。Balb/c脾臓B細胞は、Ficoll-Paque(商標)PLUS勾配、次いで、MACS B細胞単離キット(Miletenyi)を使用する磁気細胞分離により純化される。細胞は、B細胞培地(RPMI+10%FBS+Penn/Strep+50μM bME+5mM HEPES)中、50,000細胞/ウェルで、90μLでプレーティングされる。本明細書において提供される化合物は、B細胞培地中において希釈され、且つ10μLの容量で添加される。プレートが、30分間、37℃及び5%CO2(0.2%DMSO最終濃度)でインキュベートされる。その後、10μg/mLのLPS又は5μg/mLのF(ab')2ロバ抗マウスIgMのどちらかに加え、2ng/mLの組換えマウスIL4をB細胞培地中に含む、50μLのB細胞刺激カクテルが添加される。プレートは、72時間、37℃及び5%CO2でインキュベートされる。15μLの容量のアラマーブルー試薬が各々のウェルに添加され、且つプレートは、5時間、37℃及び5%CO2でインキュベートされる。アラマーブルーの蛍光が、560励起/590発光で読み取られ、且つGraphPad Prism 5を用いて、IC50又はEC50値が計算される。
1つ以上の対象化合物の、腫瘍細胞株増殖を阻害する能力は、当技術分野で公知の標準的手順にしたがって決定され得る。例えば、インビトロ細胞増殖アッセイは、生細胞の代謝活性を測定するために実施され得る。当該アッセイは、アラマーブルー還元を用いて、96ウェル・マイクロタイター・プレート中で実施される。ヒト腫瘍細胞株は、ATCCから入手され(例えば、MCF7、U-87 MG、MDA-MB-468、PC-3)、T75フラスコ中でコンフルエントになるまで成長させられ、0.25%トリプシンでトリプシン処理され、腫瘍細胞培地(DMEM+10%FBS)で1回洗浄され、且つ腫瘍細胞培地中、5,000細胞/ウェルで、90μLでプレーティングされる。本明細書において提供される化合物は、腫瘍細胞培地において希釈され、且つ10μLの容量で添加される。プレートは、72時間、37℃及び5%CO2でインキュベートされる。10μLの容量のアラマーブルー試薬が各々のウェルに添加され、且つプレートは、3時間、37℃及び5%CO2でインキュベートされる。アラマーブルーの蛍光が、560励起/590発光で読み取られ、且つGraphPad Prism 5を用いて、IC50値が計算される。
本明細書に記載の化合物は、ヒト及びマウス腫瘍モデルのパネルで評価され得る。
1 .臨床由来卵巣癌モデル
この腫瘍モデルは、卵巣癌患者の腫瘍生検から確立される。腫瘍生検は患者から採取される。本明細書に記載の化合物は、病期分類された腫瘍を担持するヌードマウスに、2日に1回×5回のスケジュールを用いて投与される。
A2780Taxは、パクリタキセル耐性ヒト卵巣癌モデルである。これは、細胞をパクリタキセル及びMDR逆転剤のベラパミルと共インキュベートすることにより、感受性親A2780株から得られる。その耐性機序は、非MDR関連性であることが示されており、且つβ-チューブリン・タンパク質をコードする遺伝子の突然変異に起因すると考えられている。本明細書に記載の化合物は、病期分類された腫瘍を担持するマウスに、2日に1回×5回のスケジュールで投与され得る。
HCT116/VM46は、感受性HCT116親株から発生させられたMDR耐性結腸癌である。インビボで、ヌードマウス内で成長させると、HCT116/VM46は、パクリタキセルに対する高い耐性を一貫して示す。本明細書に記載の化合物は、病期分類された腫瘍を担持するマウスに、2日に1回×5回のスケジュールで投与され得る。
M5076は、インビボで本質的にパクリタキセルに対して難治性であるマウス線維肉腫である。本明細書に記載の化合物は、病期分類された腫瘍を担持するマウスに、2日に1回×5回のスケジュールで投与され得る。1つ以上の本発明において提供される化合物は、多剤耐性ヒト結腸癌異種移植片HCT/VM46又は本明細書に記載されているものを包含して当技術分野で公知の任意の他のモデルにおいて、インビボで他の治療剤と組み合わせて使用され得る。
KPCモデルは、膵管腺癌(PDA)の遺伝子組み換えマウスモデルであり、ここで、膵臓細胞中には、突然変異のKrasG12Dとp53R172Hの対立遺伝子の両方の条件付き発現がある。腫瘍は、このマウスにおいて、3〜6カ月の期間にわたって自然に発生し、且つ新規薬剤の予防及び治療効果を研究するために使用され得る。これらのKPC腫瘍に由来する細胞は、また、同系のB6.129掛け合わせマウスに適合移植され得、より短い潜伏期間を有するモデルを生じ、且つ腫瘍を有する非常に多くの動物が同期して確立されるようにする。例えば、Cancer Cell 7:468(2005)を参照されたい。
LLCルイス肺腺癌モデル:LLC細胞は、C57BL/6マウスからの自然発生肺腫瘍に由来し、且つ脇腹に注入された場合、皮下腫瘍として、又は静脈内に注入されるならば、その後にそれは肺に局在化し、同所性腫瘍として、研究され得る。
4T1乳癌は、同系のBALB/cマウスにおいて増殖する移植可能な腫瘍細胞株である。それは、腫瘍原性が高く且つ侵襲性であり、並びに大部分の腫瘍モデルとは異なり、乳腺中の原発性腫瘍から、リンパ節、血液、肝臓、肺、脳、及び骨を包含する多数の遠隔部位へ、自然に転移し得る。例えば、Current Protocols in Immunology Unit 20.2(2000)を参照されたい。
EL4は、C57BL/6 T 胸腺腫であり、且つEG7はEL4のOVAを発現しているサブクローンである。親のEL4株は、修飾されてルシフェラーゼを構造的に発現しており、これは、異種(Xenogen)画像化プラットフォームを使用して、あらゆる動物において腫瘍増殖の非侵襲での画像化を可能としている。
B16マウス黒色腫細胞は、C57BL/6マウスと同系であり、且つ皮下又は静脈への注入の後に研究され得る。どちらかの部位における配置は、肺及び他の機関への転移をもたらすであろう。このモデルは、抑制性受容体が抗腫瘍免疫応答において果たしている役割に関して、広く研究されている。例えば、PNAS 107:4275(2010)を参照されたい。
1つ以上の対象化合物の安定性が、当技術分野で公知の標準的手順にしたがって決定される。例えば、1つ以上の対象化合物の安定性は、インビトロアッセイにより確立される。例えば、マウス、ラット、又はヒトの肝臓由来ミクロソームと反応させたときの1つ以上の対象化合物の安定性を測定するインビトロ・ミクロソーム安定性アッセイが、確立されている。化合物とのミクロソーム反応は、1.5mLエッペンドルフ・チューブ中で実施される。各々のチューブは、NADPHが10.0mg/mLのものを0.1μL;マウス、ラット、又はヒト肝臓ミクロソームが20.0mg/mLのものを75μL;0.2Mリン酸緩衝液を0.4μL、及びddH2Oを425μL含む。陰性対照(NADPHなし)チューブは、マウス、ラット、又はヒト肝臓ミクロソームが20.0mg/mLのものを75μL;0.2Mリン酸緩衝液を0.4μL、及びddH2Oを525μL含む。10.0mMの試験化合物を1.0μL添加することにより、反応は開始される。反応チューブは、37℃でインキュベートされる。0、5、10、15、30、及び60分の反応で、300μLの冷メタノールを含む新しいエッペンドルフ・チューブに、100μLの試料が回収される。試料は、タンパク質を除去するために、15,000rpmで遠心分離される。遠心分離した試料の上清は、新しいチューブに移される。上清中のミクロソームと反応した後の安定な化合物の濃度は、液体クロマトグラフィー/質量分析計((LC-MS)により測定される。
1つ以上の対象化合物の血漿中での安定性は、当技術分野で公知の標準的手順にしたがって決定される。例えば、Rapid Commun.Mass Spectrom.,10:1019-1026を参照されたい。以下の手順は、ヒト血漿を使用するHPLC-MS/MSアッセイであり;サル、イヌ、ラット、及びマウスを包含する他の種でも利用可能である。凍結ヘパリン化ヒト血漿は、冷水浴中で解凍され、且つ使用前に、4℃において、2000rpmで10分間回転される。対象化合物は、400μMのストック溶液から、一定分量の予め温められた血漿に添加され、5μMの試験化合物及び0.5%のDMSOを含む400μL(又は半減期決定用に800μL)の最終アッセイ容量を与える。反応は、振盪しながら、37℃で0分及び60分間、又は半減期決定のために、37℃で0、15、30、45及び60分間、インキュベートされる。50μLのインキュベーション混合物を200μLの氷冷アセトニトリルに移すことによって反応は停止され、且つ5分間振盪することにより混合される。試料は、4℃において、6000×gで15分間遠心分離され、且つ120μLの上清が、清浄なチューブに取り出される。その後、試料は蒸発乾固され、且つHPLC-MS/MSによる解析に供される。
PI3K/Akt/mTORシグナル伝達は、phosflow法(Methods Enzymol.(2007) 434:131-54)を用いて、血液細胞中で測定される。この方法は元々、母集団の平均ではなく、細胞の不均質性が検出され得るような単一細胞アッセイである。これは、他のマーカーにより規定される異なる母集団中におけるシグナル伝達状態の同時区別を可能とする。Phosflowは、非常に定量的でもある。本明細書において提供される1つ以上の化合物の効果を試験するために、未分画の脾細胞、又は末梢血単核細胞が抗CD3で刺激されて、T細胞受容体シグナル伝達を惹起する。その後、当該細胞は固定され、且つ表面マーカー及び細胞内リンタンパク質について染色される。試験条件下で、本明細書において提供される阻害剤は、抗CD3により媒介されるAkt-S473及びS6のリン酸化を阻害し、一方、ラパマイシンは、S6リン酸化を阻害し且つAktリン酸化を増強する。
p190 BCR-Ablレトロウイルスで新たに形質転換したマウス骨髄細胞(本明細書では、p190形質導入細胞と呼ぶ)が、様々な薬物組合せの存在下、M3630メチルセルロース培地中に、約7日間、約30%血清中の組換えヒトIL-7とともにプレーティングされ、且つ形成されたコロニーの数が、顕微鏡下の目視検査により計数される。
雌レシピエント・マウスは、約4時間の間隔をあけた2回用量で、各々約5Gyで、γ源から致死量の放射線を浴びる。2回目の放射線用量の約1時間後、マウスに、約1×106個の白血病細胞(例えば、Ph+のヒトもしくはマウス細胞、又はp190形質導入骨髄細胞)が静脈内注射される。これらの細胞は、3〜5週齢のドナーマウス由来の放射線防護量の約5×106個の正常骨髄細胞とともに投与される。レシピエントに水中の抗生物質が与えられ、且つ毎日モニタリングされる。約14日後に発病したマウスは、安楽死させられ、且つリンパ系器官が解析用に採取される。キナーゼ阻害剤処置が、白血病細胞の注射から約10日後に始まり、且つマウスが発病するか、又は最大で移植後約35日まで、毎日継続する。阻害剤は、口腔洗浄により与えられる。
B細胞においてPI3Kシグナル伝達を妨害する抑制性受容体FcγRIIbを欠くマウスは、高い浸透度で狼瘡を発症する。一部の狼瘡患者はFcγRIIbの発現又は機能の減少を示すので、FcγRIIbノックアウト・マウス(R2KO、Jackson Labs)は、妥当なヒト疾患モデルであると考えられる(S. Bolland及びJ.V. Ravtechの文献、2000. Immunity 12:277-285)。
雌レシピエント・マウスが、γ線源から致死量の放射線を浴びる。放射線用量の約1時間後、マウスに、(例えば、Cancer Genet Cytogenet.2005 Aug;161(1):51-6に記載されているような)継代初期のp190形質導入培養物由来の約1×106個の白血病細胞が注射される。これらの細胞は、3〜5週齢のドナー・マウス由来の放射線防護量の約5×106個の正常骨髄細胞とともに投与される。レシピエントに水中の抗生物質が与えられ、且つ毎日モニタリングされる。約14日後に発病したマウスは安楽死され、且つリンパ系器官が、フロー・サイトメトリー及び/又は磁気濃縮用に採取される。約10日目に処置が始まり、且つマウスが発病するまで、又は最大で移植後約35日後まで、毎日継続する。薬物は経口強制投与(p.o.)によって与えられる。パイロット実験において、治癒はもたらさないが、白血病発症を約1週間又はそれ未満だけ遅延させる化学療法剤の用量が特定され;対照は、ビヒクルで処置されるか、又はこのモデルにおいて白血病発生を遅延させるが、治癒させないことが既に示されている化学療法剤(例えば、1日2回、約70mg/kgのイマチニブ)で処置される。第一相では、eGFPを発現するp190細胞が使用され、且つ死後解析は、フロー・サイトメトリーによる骨髄、脾臓及びリンパ節(LN)内の白血病細胞の百分率の列挙に限定される。第二相では、尾部のない形態のヒトCD4を発現するp190細胞が使用され、且つ死後解析は、脾臓由来hCD4+細胞の磁気選別、次いで、重要なシグナル伝達エンドポイント:p Akt-T308及びS473;pS6及びp4EBP-1のイムノブロット解析を包含する。イムノブロット検出用の対照として、選別した細胞が、溶解の前に、本開示の阻害剤のキナーゼ阻害剤の存在下又は不存在下でインキュベートされる。事前選別なしでhCD4でゲートをかけた細胞において、p Akt-S473及びpS6-S235/236を検出するために、任意に「phosflow」が使用される。これらのシグナル伝達研究は、例えば、薬物処置したマウスが35日目の時点で臨床的白血病を発症しなかった場合、特に有用である。カプラン・マイヤー生存プロットが作成され、且つ当技術分野で公知の方法にしたがって統計解析が行なわれる。p190細胞の結果が、個別に及び累積的に解析される。
試験化合物を含むマトリゲルが、それが固化してプラグを形成する場所に、皮下又は眼球内注射される。プラグは、動物に入れて7〜21日後に回収され、且つ血管がそれに進入した度合いを決定するために組織学的に調べられる。血管新生は、組織切片中の血管を定量することにより測定される。或いは、フルオレセイン・イソチオシアネート(FITC)標識デキストラン150を用いて、血漿容量の蛍光測定が実施される。結果は、血管新生を阻害し、したがって、異常な血管新生及び/又は血管透過性に関連する眼障害を治療する際に有用であると考えられる本明細書において提供される1つ以上の化合物を示すと考えられる。
角膜にポケットが生成され、且つ血管新生誘発製剤(例えば、VEGF、FGF、又は腫瘍細胞)を含むプラグが、このポケットに導入されたとき、末梢角膜縁血管系からの新しい血管の内部成長を生じさせる。ELVAX(エチレンビニルコポリマー)又はHydronのような徐放材料が、血管新生誘発物質を角膜ポケットに導入するために使用される。或いは、スポンジ材料が使用される。
アッセイ・プレートは、コラーゲンプラグを、コラーゲン・プラグ1つ当たり5〜10個の細胞スフェロイドとともに、各々のウェルの底部に置くことにより調製され、各々のスフェロイドは、400〜500個の細胞を含む。各々のコラーゲン・プラグは、1ウェル当たり1100μLの保存培地で覆われ、且つ後で使用するために保存される(1〜3日、37℃、5%CO2)。プレートは、シーリングで密閉される。試験化合物は、200μLのアッセイ培地に溶解され、少なくとも1つのウェルはVEGF陽性対照を含み、少なくとも1つのウェルは、陰性対照として、VEGFも試験化合物も含まない。アッセイ・プレートが、インキュベーターから取り出され、且つ保存培地は、注意深くピペッティングして除去される。試験化合物を含むアッセイ培地が、ピペッティングして、コラーゲン・プラグ上に載せられる。当該プラグは、加湿インキュベーター(37℃、5%CO2)内に24〜48時間置かれる。血管新生は、スプラウトの数を計数するか、平均スプラウト長を測定するか、又は積算スプラウト長を決定することによって定量される。このアッセイは、アッセイ培地を除去し、1ウェル当たりHanks BSS中の10%パラホルムアルデヒド1mLを添加し、且つ4℃で保存することにより、後の解析のために保存され得る。これらの結果から、眼球起源の細胞を含む、試験された様々な細胞型において血管新生を阻害する化合物を同定することが考えられる。
本明細書において提供される化合物は、IgE産生又はIgE活性を阻害する薬剤と組み合わせて投与したとき、相乗的又は相加的効力を示すことができる。IgE産生を阻害する薬剤は、例えば、TEI-9874、2-(4-(6-シクロヘキシルオキシ-2-ナフチルオキシ)フェニルアセトアミド)安息香酸、ラパマイシン、ラパマイシン類似体(すなわち、ラパログ)、TORC1阻害剤、TORC2阻害剤、並びにmTORC1及びmTORC2を阻害する任意の他の化合物のうちの1つ以上を包含する。IgE活性を阻害する薬剤は、例えば、オマリズマブ及びTNX-901のような抗IgE抗体を包含する。
マウスが安楽死させられ、並びに脾臓が摘出され且つナイロン・メッシュに通して分散され、単一細胞懸濁液を作製する。脾細胞は、(浸透圧ショックによる赤血球除去の後に)洗浄され、並びに抗CD43抗体及び抗Mac-1抗体コンジュゲート・マイクロビーズ(ミルテニー・バイオテク)とともにインキュベートされる。ビーズ結合細胞が、磁気セル・ソーターを用いて未結合細胞から分離される。磁化カラムが不要な細胞を保持し、且つ静止期B細胞がフロー・スルー中に回収される。純化したB細胞は、リポ多糖又は抗CD40抗体及びインターロイキン4で刺激される。刺激したB細胞は、ラパマイシン、ラパログ、もしくはmTORC1/C2阻害剤のようなmTOR阻害剤とともに、又はこれらの阻害剤なしで、ビヒクルのみ又は本明細書において提供されるPI3K-δ阻害剤で処理される。これらの結果は、mTOR阻害剤(例えば、ラパマイシン)のみの存在下では、IgG及びIgE応答に対する実質的効果がほとんど無いか又は無いことを示していると考えられる。しかしながら、PI3K-δ及びmTOR阻害剤の存在下では、B細胞は、ビヒクルのみで処理したB細胞と比べて、低減されたIgG応答を示すと考えられ、且つ、B細胞は、PI3K-δ阻害剤のみで処理したB細胞からの応答と比べて、低減されたIgE応答を示すと考えられる。
マウスがTNP-Ficoll又はTNP-KHLで免疫化され、且つ、ビヒクル、PI3K-δ阻害剤、mTOR阻害剤、例えば、ラパマイシン、又はラパマイシンのようなmTOR阻害剤と組み合わせたPI3K-δ阻害剤で処置される。抗原特異的血清IgEが、TNP-BSA被覆プレート及びアイソタイプ特異的標識抗体を使用するELISAによって測定される。mTOR阻害剤のみで処置したマウスは、ビヒクル対照と比べて、抗原特異的IgG3応答に対する実質的効果をほとんど又は全く示さず、また、統計的に有意なIgE応答の上昇を全く示さないと考えられる。また、PI3K-δ阻害剤とmTOR阻害剤の両方で処置したマウスは、ビヒクルのみで処置したマウスと比べて、抗原特異的IgG3応答の低下を示すと考えられる。加えて、PI3K-δ阻害剤とmTOR阻害剤の両方で処置したマウスは、PI3K-δ阻害剤のみで処置したマウスと比べて、低減されたIgE応答を示す。
0日目に、雌Lewisラットが麻酔され、且つ先に記載したように調製及び投与されるコラーゲン注射が与えられる。6日目に、動物は麻酔され、且つ2回目のコラーゲン注射が与えられる。9日目に、正常な(疾患前の)左右の足首関節のカリパス測定が行なわれる。通常、10〜11日目に関節炎が生じ、且つラットは無作為に処置グループに分けられる。無作為化は、足首関節の腫脹が明白に確立され且つ両側性疾患の証拠が見られた後に行なう。
0日目及び1日目に、60匹のBALB/c雄マウスを、4:1アセトン/オリーブ油混合物中の0.05%2,4ジニトロフルオロベンゼン(DNFB)の溶液で感作することにより、DTHが誘導される。マウスは軽く抑えられ、その間、20μLの溶液が各々のマウスの後足蹠に塗布される。それらは麻酔なしで容易に隔離及び固定され得る解剖学的部位であるので、マウスの後足蹠が使用された。5日目に、マウスに、単一用量のビヒクル、10、3、1、もしくは0.3mg/kgの本明細書において提供される化合物、又は5mg/kgの用量のデキサメタゾンを、経口強制飼養で投与する。30分後、マウスは麻酔され、且つ4:1アセトン/オリーブ油溶液中の0.25%DNFBの溶液が、左の内耳及び外耳表面に塗布される。この塗布は、左耳への腫脹の誘発をもたらし、且つこれらの条件下では、全ての動物が、耳の腫脹を伴って、この処置に応答した。4:1アセトン/オリーブ油のビヒクル対照溶液が、右の内耳及び外耳に塗布される。24時間後、マウスは麻酔され、且つデジタル式マイクロメータを用いて、左耳及び右耳の測定が行われる。2つの耳間の相違が、DNFBの投与により誘発された腫脹の量として記録される。耳の腫脹の低下率を出すために、薬物処置群がビヒクル対照と比較される。デキサメタゾンは、それが広範な抗炎症活性を有するので、陽性対照としてルーチンに用いられる。
(a)全身関節炎モデル
全ての注射は、麻酔下で行われる。60匹の雌Lewisラット(150〜170)が、小型の動物麻酔器を用いて、吸入イソフルランにより麻酔される。動物は、O2中4〜5%イソフルランの送達によって麻酔されるまで誘導チャンバーに入れられ、且つその後、手術台上のノーズコーンを用いて、その状態に保持される。イソフルランの維持レベルは1〜2%である。動物は、0.85%滅菌食塩水に懸濁された精製PG-PS 10S A群、D58株(濃度25μg/g体重)の単回注射で、腹腔内(i.p.)注射がなされる。各々の動物は、23ゲージの針が付いた1ミリリットル注射器を用いて腹部の左下四分円に投与される、500マイクロリットルの総容量を受容する。針の配置は、PG-PS 10Sを胃又は盲腸のどちらかに注射するのを避けるために極めて重要である。麻酔から完全に回復し、ケージを動き回るまで、動物は絶えず観察下に置かれる。足首測定値の急増、典型的にはベースライン測定値の20%超の急性応答は、注射後3〜5日でピークに達し得る。試験化合物による処置は、PO、SC、IV、又はIPであることができる。ラットは、24時間の時間間隔で2回以下投与される。処置は、0日目又はその後30日目までの任意の日に開始し得る。0日目、1日目、2日目、3日目、4日目、5日目、6日目、7日目に、動物は重量が測定され、12〜30日目に、又は研究が終了されるまでに再開される。注射前の0日目に、並びに1日目、2日目、3日目、4日目、5日目、6日目、及び7日目に再び、デジタル式カリパスを用いて、左側と右側で足/足首直径が測定される。12日目に、測定を再開し、30日目まで継続する。この時点で、動物は、上記のようにイソフルランで麻酔され得、且つ化合物の血液レベル、臨床化学又は血液学的パラメータの評価のために、最終的な血液試料が尾静脈採血で得られ得る。その後、動物は二酸化炭素過剰投与で安楽死させられる。死亡確認の手段として、開胸術が実施され得る。
全ての注射は、麻酔下で行われる。60匹の雌Lewisラット(150〜170)が、小型の動物麻酔器を用いて、吸入イソフルランにより麻酔される。動物は、O2中4〜5%イソフルランの送達によって麻酔されるまで誘導チャンバーに入れられ、且つその後、手術台上のノーズコーンを用いて、その状態に保持される。イソフルランの維持レベルは1〜2%である。動物は、0.85%滅菌食塩水に懸濁された精製PG-PS 100P A群、D58株(濃度500μg/mL)の単回注射で、関節内(i.a.)注射がなされる。各々のラットは、27ゲージの針が付いた1ミリリットル注射器を用いて脛距関節空間に投与される10マイクロリットルの総容量を受容する。麻酔から完全に回復し、ケージを動き回るまで、動物は絶えず観察下に置かれる。典型的には最初のi.a.注射時のベースライン測定値の20%超の足首測定値の急増を伴なって、2〜3日後に応答する動物が、研究に包含される。14日目に、全てのレスポンダーが、先に記載した手順を用いて再び麻酔される。動物は、PG-PS(濃度250μL/mL)の静脈内(I.V.)注射を受容する。各々のラットは、27ゲージの針が付いた1ミリリットル注射器を用いて側尾静脈にゆっくりと投与される、400マイクロリットルの総容量を受容する。ベースライン足首測定値が、IV注射の前に測され、且つ炎症の全期間を通して又は10日目に達するまで継続する。試験化合物による処置は、PO、SC、IV、又はIPであろう。ラットは、24時間の時間間隔で2回以下投与される。処置は、0日目又はその後24日目までの任意の日に開始し得る。0日目、1日目、2日目、3日目、4日目、5日目に、動物は重量が測定され、14〜24日目に、又は研究が終了されるまでに再開される。注射前の0日目に、並びに1日目、2日目、3日目、4日目、5日目に再び、デジタル式カリパスを用いて、左側と右側で足/足首直径が測定され、且つ14〜24日目に、又は研究が終了されるまで再開する。この時点で、動物は、上記のようにイソフルランで麻酔され得、且つ化合物の血液レベル、臨床化学又は血液学的パラメータの評価のために、最終的な血液試料が尾静脈採血で得られ得る。その後、動物は二酸化炭素過剰投与で安楽死させられる。死亡確認の手段として、開胸術が実施され得る。
喘息の治療、予防、及び/又は管理における本明細書に提供される化合物の効力は、例えば、Nialsらの文献、Dis Model Mech. 1(4-5): 213-220(2008)に記載の様々なマウスモデルを包含して、従来の動物モデルを用いて評価され得る。
いくつかのモデルが当技術分野で公知であり、且つそのようなモデルのいずれかが使用され得る。様々なアレルゲンが、喘息様状態を誘発するために使用され得、その原理は、これらの方法を通じて一貫している。簡潔に述べると、喘息様状態は、水酸化アルミニウムのようなアジュバントの存在下でのアレルゲン(例えば、ova、ハウスダスト、イエダニ抽出物及びゴキブリ抽出物)の複数回の全身投与を通じて誘発される。或いは、アジュバントを含まない系が使用され得、しかしそれは、好適な感作を達成するために、より多くの回数の曝露を通常は必要とする。ひとたび誘発されると、動物は、臨床的喘息の多くの重要な特徴、例えば:上昇されたIgEレベル;気道炎症;杯細胞過形成;上皮肥大;特定の刺激に対するAHR;並びに初期及び後期気管支収縮を示す。したがって、化合物の潜在的効力は、これらの臨床的特徴のうちの1つ以上が逆転又は軽減されるかどうかを決定するによって評価され得る。
慢性アレルゲン刺激モデルは、急性刺激モデルよりも多くの臨床的喘息の特徴、例えば、気道リモデリング及び持続性AHRを再現することを狙いとしている。急性アレルゲン刺激モデルで使用されるものと同様のアレルゲンが使用され得る一方、慢性アレルゲン刺激モデルでは、動物は、最大12週間にわたる低レベルのアレルゲンへの気道の反復曝露にさらされるる。ひとたび誘導されると、動物は、ヒト喘息の重要な特徴、例えば:アレルゲン依存性感作;気道粘膜への好酸球流入を特徴とするTh2依存性アレルギー性炎症;AHR;及び杯細胞過形成、上皮肥大、上皮下又は細気管支周囲線維化から明らかな気道リモデリングを示す。したがって、化合物の潜在的効力は、これらの臨床的特徴のうちの1つ以上が逆転又は軽減されるかどうかを決定するによって評価され得る。
乾癬の治療、予防、及び/又は管理における本明細書に提供される化合物の効力は、例えば、Boehnckeらの文献、Clinics in Dermatology, 25: 596-605(2007)に記載の様々な動物モデルを包含する、従来の動物モデルを用いて評価され得る。
強皮症の治療における化合物の効力は、動物モデルを用いて試験され得る。典型的な動物モデルは、例えば、その全体が引用により本明細書中に組み込まれている、Yamamotoらの文献、J Invest Dermatol 112: 456-462(1999)に記載されている、ブレオマイシン(「BLM」)の反復局所注射によって誘発された強皮症のマウス・モデルである。このマウス・モデルは、組織学的と生化学的の両方において、全身性硬化症によく似ている皮膚硬化を提供する。当該モデルで観察された硬化性変化は、これらに限定されないが:肥厚し且つ均質なコラーゲン束及び細胞濾液(cellular filtrates);肥満細胞数の漸増;肥満細胞の脱顆粒;亢進されたヒスタミン放出;皮膚内のヒドロキシプロリンの増加;血清中の抗核酸抗体の存在;並びに形質転換増殖因子β-2 mRNAの強い発現を包含する。したがって、強皮症の治療における化合物の効力は、これらの変化のうちの1つ以上の軽減をモニタリングすることによって評価され得る。
筋炎(例えば、皮膚筋炎)の治療における化合物の効力は、当技術分野で公知の動物モデルを用いて試験され得る。1つのそのような例は、Hargisらの文献、AJP 120(2): 323-325(1985)に記載の家族性イヌ皮膚筋炎モデルである。別の例は、Phyanagiらの文献、Arthritis & Rheumatism, 60(10): 3118-3127(2009)に記載のウサギ・ミオシン誘発性マウス・モデルである。
シェーグレン症候群の治療における化合物の効力は、当技術分野で公知の動物モデル、例えば、Chioriniらの文献、Journal of Autoimmunity 33: 190-196(2009)に記載のものを用いて試験され得る。その例は:NZWマウスと交配したNZBマウスの雑種第一世代で自然発症するマウスモデル(例えば、Jonssonらの文献、Clin Immunol Immunopathol 42: 93-101(1987)を参照のこと;不完全フロイントアジュバントのi.p.注射によって誘発されるマウスモデル(同上; Deshmukhらの文献、J Oral Pathol Med 38: 42-27(2009));シェーグレンの表現型が特定の遺伝子型によって発症するNODマウス・モデル(例えば、Chaらの文献、Arthritis Rheum 46: 1390-1398(2002);Kongらの文献、Clin Exp Rheumatol 16: 675-681(1998);Podolinらの文献、J Exp Med 178: 793-803(1993);及びRasoolyらの文献、Clin Immunol Immunopathol 81: 287-292(1996)を参照のこと);自然発症lpr突然変異で発症するマウス・モデル;Id3ノックアウト・マウスで発症するマウス・モデル(例えば、Liらの文献、Immunity 21: 551-560(2004)を参照のこと);PI3Kノックアウト・マウスで発症するマウス・モデル(例えば、Oakらの文献、Proc Natl Acad Sci USA 103: 16882-16887(2006)を参照のこと);BAFF過剰発現トランスジェニック・マウスで発症するマウス・モデル(例えば、Groomらの文献、J Clin Invest 109: 59-68(2002)を参照のこと);BALB/cマウスへのRo抗原の注射により誘発されるマウス・モデル(例えば、Oh-Horaらの文献、Nat. Immunol 9: 432-443(2008)を参照のこと);炭酸脱水酵素II型の注射により誘発されるマウス・モデル(例えば、Nishimoriらの文献、J Immunol 154: 4865-4873(1995)を参照のこと;IL-14過剰発現トランスジェニック・マウスで発症するマウス・モデル(例えば、Shenらの文献、J Immunol 177: 5676-5686(2006)を参照のこと);及びIL-12発現トランスジェニック・マウスで発症するマウスモデル(例えば、McGrath-Morrowらの文献、Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 291: L837-846(2006)を参照のこと)を包含する。
アルツス反応は、免疫複合体に対する3型免疫応答であり、したがって、関節リウマチ、狼瘡、及び他の自己免疫疾患のような免疫複合体媒介性疾患の治療仮説を支持する機構的モデルであり得る。例えば、PI3Kγ及びδ欠損マウスは、アルツス反応の実験モデルとして使用され得、且つ免疫複合体媒介性疾患の治療に関して、化合物の治療可能性の評価を提供し得る。アルツス反応は、Konradらの文献、Journal of Biological Chemistry(2008 283(48): 33296-33303に記載されているような、以下の典型的手順を用いて誘導され得る。
Promega ADP-Glo Maxアッセイ・キット(カタログ番号V7002)が、ヒト・クラスI PI3キナーゼのα、β、δ、及びγアイソフォーム(ミリポア)のIC50値を決定するために利用された。キナーゼの試料(20nMのα又はδ、40nMのβ又はγアイソフォーム)は、反応緩衝液(15mM HEPES pH 7.4、20mM NaCl、1mM EGTA、0.02% Tween 20、10mM MgCl2、0.2mg/mLウシ-γ-グロブリン)中で、室温で、化合物とともに15分間インキュベートされ、次いで、ATP/diC8-PtdInsP混合物の添加がなされ、3mM ATP及び500uM diC8-PtdInsPの最終濃度を与えた。反応は、室温で2時間インキュベートされ、次いで、25uLの停止溶液の添加がなされた。室温における40分間のインキュベーションの後、50uLのPromega検出混合物が添加され、次いで、室温で1時間インキュベートされた。その後、プレートが、Envisionプレート・リーダーで、発光モードで読み取られた。データは、下記の方程式を用いて%阻害に変換された:
(a)PI3K-δ選択的アッセイ
PI3K-δの選択的阻害における化合物の能力が、RAJI細胞、すなわち、リンパ腫患者に由来するBリンパ球細胞を用いて評価され得る。簡潔に述べると、血清飢餓RAJI細胞は、抗ヒトIgMで刺激され、それにより、例えば、Heらの文献、Leukemia Research(2009) 33: 798-802に記載されているような、B細胞受容体を介するシグナル伝達を引き起こす。B細胞受容体シグナル伝達は、B細胞及び特定のB細胞由来癌の活性化、分化、及び生存に重要である。ホスホ-AKTの低下は、特定の疾患におけるB細胞の増殖及び機能を阻害し得る化合物を示す。刺激されたRAJI細胞におけるホスホ-AKTの低下を(例えば、ホスホ-AKT抗体を用いて)モニタリングすることにより、PI3Kδの選択的阻害における化合物の潜在的効力が評価され得る。
PI3K-γの選択的阻害における化合物の能力は、RAW264.7マクロファージを用いて評価され得る。簡潔に述べると、血清飢餓RAW264.7細胞が、既知のGPCRアゴニストC5aで刺激される。例えば、Campsらの文献、Nature Medicine(2005) 11(9): 936-943を参照されたい。細胞は、C5aによる刺激の前に、それと同時に、又はその後に、試験化合物で処理され得る。RAW 264.7細胞は、C5a受容体の活性化によって補体成分断片C5aに応答し、且つC5a受容体は、マクロファージを活性化し及び細胞遊走を誘発する。C5a媒介性AKTリン酸化を阻害する試験化合物の能力は、PI3K-γの選択的阻害を示す。したがって、刺激されたRAW 264.7細胞におけるホスホ-AKTの低下を(例えば、ホスホ-AKT抗体を用いて)モニタリングすることにより、PI3Kγの選択的阻害における化合物の潜在的効力が評価され得る。
PI3K-αの選択的阻害における化合物の能力は、SKOV-3細胞、すなわち、ヒト卵巣癌細胞株を用いて評価され得る。簡潔に述べると、突然変異体PI3Kαが構成的活性型であるSKOV-3細胞が、試験化合物で処理され得る。したがって、SKOV-3細胞におけるAKTリン酸化を阻害する試験化合物の能力は、PI3Kαの選択的阻害を示す。したがって、(例えば、ホスホ-AKT抗体を用いて)SKOV-3細胞におけるホスホ-AKTの低下をモニタリングすることにより、PI3Kαの選択的阻害における化合物の潜在的効力が評価され得る。
PI3K-βの選択的阻害における化合物の能力は、786-O細胞、すなわち、ヒト腎臓癌細胞株を用いて評価され得る。簡潔に述べると、PI3Kβが構成的活性型である786-O細胞が、試験化合物で処理され得る。それゆえ、786-O細胞におけるAKTリン酸化を阻害する試験化合物の能力は、PI3Kβの選択的阻害を示す。したがって、786-O細胞におけるホスホ-AKTの低下を(例えば、ホスホ-AKT抗体を用いて)モニタリングすることにより、PI3Kβの選択的阻害における化合物の潜在的効力が評価され得る。
Claims (46)
- 式(I")もしくは式(A")の化合物、又はその医薬として許容され得る形態:
R1は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-COR2 、-COOR3、又は-CONR4R5であり;
zは、0、1、2、又は3であり;
各R3aの例は、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシル、ハロゲン、シアノ、アミノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又は ヘテロアリールであり;
Bは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-COR2 、-COOR3、-CONR4R5、又は-Si(R6)3であり;
ここで、R2、R3、R4、R5、及びR6は、各々、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又は ヘテロアリールであり;
R1cは、水素、アルキル、アルケニル、又はアルキニルであり;
R2cは、水素、アルキル、アルケニル、又はアルキニルであり;
Wdは、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はアリールであり;且つ
XはCR1a又はNであり;
ここで、R1aは、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、又はCNであり;
ここで、各々のアルキル、アルケニル、又はアルキニルは、1つ以上の ハロ、OH、アルコキシ、NH2、NH(アルキル)、N(アルキル)2、COH、CO(アルキル)、COOH、COO(アルキル)、CONH2、CONH(アルキル)、CON(アルキル)2、S(O)(アルキル)、S(O)2(アルキル)、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールで任意に置換されており;
ここで、各々のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールは、1つ以上の ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、OH、アルコキシ、オキソ、NH2、NH(アルキル)、N(アルキル)2、COH、CO(アルキル)、COOH、COO(アルキル)、CONH2、CONH(アルキル)、CON(アルキル)2、S(O)(アルキル)、又はS(O)2(アルキル)で任意に置換されており;
ここで、式(I")において、XはCHであり、Bは、置換されていないフェニルであり、且つWdは、
ここで、式(A")において、XはCHであり、Bは、置換されていないフェニルであり、且つWdは、
- 式(I′)もしくは式(A′)の化合物、又はその医薬として許容され得る形態:
R1は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-COR2 、-COOR3、又は-CONR4R5であり;
Bは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-COR2 、-COOR3、-CONR4R5、又は-Si(R6)3であり;
ここで、R2、R3、R4、R5、及びR6は、各々、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又は ヘテロアリールであり;
Wdは、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はアリールであり;且つ
XはCR1a又はNであり;
ここで、R1aは、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、又はCNであり;
ここで、各々のアルキル、アルケニル、又はアルキニルは、1つ以上の ハロ、OH、アルコキシ、NH2、NH(アルキル)、N(アルキル)2、COH、CO(アルキル)、COOH、COO(アルキル)、CONH2、CONH(アルキル)、CON(アルキル)2、S(O)(アルキル)、S(O)2(アルキル)、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールで任意に置換されており;
ここで、各々のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールは、1つ以上の ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、OH、アルコキシ、オキソ、NH2、NH(アルキル)、N(アルキル)2、COH、CO(アルキル)、COOH、COO(アルキル)、CONH2、CONH(アルキル)、CON(アルキル)2、S(O)(アルキル)、又はS(O)2(アルキル)で任意に置換されており;
ここで、式(I’)において、XはCHであり、Bは、置換されていないフェニルであり、且つWdは、
ここで、式(A’)において、XはCHであり、Bは、置換されていないフェニルであり、且つWdは、
- 式(I)もしくは式(A)の化合物、又はその医薬として許容され得る形態:
R1は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-COR2 、-COOR3、又は-CONR4R5であり;
Bは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-COR2 、-COOR3、-CONR4R5、又は-Si(R6)3であり;
ここで、R2、R3、R4、R5、及びR6は、各々、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又は ヘテロアリールであり;
Wdは、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はアリールであり;且つ
XはCR1a又はNであり;
ここで、R1aは、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、又はCNであり;
ここで、各々のアルキル、アルケニル、又はアルキニルは、1つ以上の ハロ、OH、アルコキシ、NH2、NH(アルキル)、N(アルキル)2、COH、CO(アルキル)、COOH、COO(アルキル)、CONH2、CONH(アルキル)、CON(アルキル)2、S(O)(アルキル)、S(O)2(アルキル)、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールで任意に置換されており;
ここで、各々のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールは、1つ以上の ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、OH、アルコキシ、オキソ、NH2、NH(アルキル)、N(アルキル)2、COH、CO(アルキル)、COOH、COO(アルキル)、CONH2、CONH(アルキル)、CON(アルキル)2、S(O)(アルキル)、又はS(O)2(アルキル)で任意に置換されており;
ここで、式(I)において、XはCHであり、Bは、置換されていないフェニルであり、且つWdは、
ここで、式(A)において、XはCHであり、Bは、置換されていないフェニルであり、且つWdは、
- R1が、分岐アルキル、5-もしくは6員アリール、5-もしくは6員ヘテロアリール、5-もしくは6員シクロアルキル、又は5-もしくは6員ヘテロシクロアルキル、
ここで、RAは、OH、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり;
xは、1、2、3、4、5、又は6であり;且つ
R7、R8、及びR9は、各々、独立に、水素、OH、アルコキシ、NH2、NH(アルキル)、N(アルキル)2、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールである、請求項1〜4のいずれか一項記載の化合物。 - R1が、5〜10員ヘテロアリールである、請求項1〜4のいずれか一項記載の化合物。
- R1が、6員ヘテロアリールである、請求項7記載の化合物。
- R1が、ピリジニル又はピリミジニルである、請求項8記載の化合物。
- R1が、5員ヘテロアリールである、請求項7記載の化合物。
- R1が、チアゾリル、ピラゾリル、又はイミダゾリルである、請求項10記載の化合物。
- ヘテロアリールが、1つ以上のアルキルで置換されている、請求項7〜11のいずれか一項記載の化合物。
- Bが、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルである、請求項1〜12のいずれか一項記載の化合物。
- Bが、アリール又は3-ないし6員シクロアルキルである、請求項13記載の化合物。
- Bが、0、1、2、又は3回出現するRZで置換されたフェニルであり、ここで、各RZの例は、独立に、ハロ又はアルキルである、請求項14記載の化合物。
- Bが、置換されていないフェニルである、請求項15記載の化合物。
- Wdが、ヘテロアリールである、請求項1〜17のいずれか一項記載の化合物。
- Wdは、
ここで、X1とX2の一方はCであり且つ他方はNであり;且つ
R10、R11、R12、及びR13は、各々独立に、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、ホスフェート、尿素、カルボネート、又はNR'R''であり、ここで、R'及びR''は、それらが結合している窒素と一緒になって、環状部分を形成する、
請求項18記載の化合物。 - Wdは、
ここで、X1とX2の一方はNであり且つ他方はCR13であり;且つ
R10、R11、R12、及びR13は、各々独立に、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、ホスフェート、尿素、カルボネート、又はNR'R''であり、ここで、R'及びR''は、それらが結合している窒素と一緒になって、環状部分を形成する、
請求項18記載の化合物。 - XがCHである、請求項1〜22のいずれか一項記載の化合物。
- XがNである、請求項1〜22のいずれか一項記載の化合物。
- R1が、アルキル又はヘテロアリールである、請求項26記載の化合物。
- R1が、ヘテロアリールである、請求項27記載の化合物。
- R1が、アルキルである、請求項27記載の化合物。
- Bが、フェニルである、請求項26〜29のいずれか一項記載の化合物。
- XがCHである、請求項26〜30のいずれか一項記載の化合物。
- XがNである、請求項26〜30のいずれか一項記載の化合物。
- (S)-立体化学配置にある、請求項1記載の化合物。
- 75%を超えるエナンチオマー純度を有するS-エナンチオマーである、請求項1記載の化合物。
- 表3、表4、表5、表6、表7、表8、表9、表10、表11、表12、表13、又は表14における化合物、又はその医薬として許容され得る形態。
- 請求項1〜36のいずれか一項記載の化合物、及び医薬として許容され得る賦形剤、希釈剤、又は担体を含む、医薬組成物。
- PI3キナーゼを、有効量の請求項1〜36のいずれか一項記載の化合物又は請求項37記載の組成物に接触させることを含む、PI3キナーゼを阻害する方法。
- 前記PI3キナーゼが細胞中に存在する、請求項38記載の方法。
- 前記阻害が、PI3Kが介在している障害に罹患している対象において起こる、請求項38又は39記載の方法。
- 対象において、PI3Kが介在している障害を治療又は予防する方法であって、治療有効量の請求項1〜36のいずれか一項記載の化合物又は請求項37記載の組成物を、前記対象に投与することを含む、前記方法。
- PI3Kが介在している障害が、PI3K-γが介在している障害である、請求項40又は41記載の方法。
- PI3Kが介在している障害が、癌、炎症性疾患、又は自己免疫疾患である、請求項40又は41記載の方法。
- 前記癌が血液の癌である、請求項43記載の方法。
- 前記癌が固体腫瘍である、請求項43記載の方法。
- 前記対象がヒトである、請求項40〜45のいずれか一項記載の方法。
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