NO301227B1

NO301227B1 - Arylsubstituerte, heterosykliske forbindelser, anvendelser derav og farmasöytisk preparat som omfatter en slik forbindelse

Info

Publication number: NO301227B1
Application number: NO934760A
Authority: NO
Inventors: Peter Moldt; Joergen Scheel-Krueger; Leif Helth Jensen
Original assignee: Neurosearch As
Priority date: 1992-12-23
Filing date: 1993-12-22
Publication date: 1997-09-29
Also published as: EP0604352B1; ATE225787T1; EP0604352A2; FI935799A; NO934760D0; AU5236393A; NZ250514A; NO934760L; JPH06293760A; DE69332366D1; EP0604352A3; AU672644B2; CA2112083A1; FI935799A0; DE69332366T2; CA2112083C

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører: nye tropanderivater som har uttalt antilegemiddelmisbruks-, antidepresjons-og antiparkinsonismeåktivitet, og samtidig en lav grad av uønskede bivirkninger, farmasøytiske preparater som inneholder de nye tropanderivatene, og anvendelser av en slik forbindelse for fremstilling av et medikament for behandling av en syk-domstilstand eller sykdom som gir respons på inhiberingen av dopamingjenopptak i sentralnervesystemet, som legemiddelmisbruk, depresjon og parkinsonisme.

Oppfinnelsens formål

Det er et formål ved foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe nye tropanderivater med antilegemiddelmisbruks-, antidepresjons- og antiparkinsonismeåktivitet.

Et annet formål ved oppfinnelsen er å tilveiebringe nye farmasøytiske preparater som inneholder de nye tropanderivatene, som kan anvendes til behandling av legemiddelmisbruk, depresjon og parkinsonisme.

Nok et annet formål ved oppfinnelsen er å tilveiebringe anvendelser av slike forbindelser for fremstilling av et medikament for behandling av legemiddelmisbruk, depresjon og parkinsonisme, ved å administrere en terapeutisk effektiv mengde av ett eller flere av de nye tropanderivatene til en levende dyrekropp, inkludert et menneske.

Andre formål vil fremgå nedenunder for fagfolk innen teknikken.

Oppfinnelsens bakgrunn

Det er velkjent at kokain har mange forskjellige farmakologiske virkninger, først og fremst en sterk CNS-stimulering og lokalanestetisk virkning. Disse effektene er led-saget av høy toksisitet og avhengighetstilbøyelighet. (Se f.eks. R.L. Clarke et al. i Journal of Medicinal Chemistry, 16 ( 11), 1261-1267 (1973).) Avhengighetstilbøyeligheten antas å skyldes en kombinasjon av kokainets sterke stimuleringsaktivi-tet, kortvarige virkning og hurtige virkningsstart sammen med dets sterke dopaminfrigjørende egenskaper. Videre er det vel kjent at kokain også har sterk dopamingjenopptaksinhiberende aktivitet. Det menes at forbindelser med langvarige, selektive dopaming jenopptaksinhiberende egenskaper, og som er uten dopa-minfrigjørende egenskaper, vil være svært nyttige som en ny type antidepresjons- og antiparkinsonismemiddel. Dessuten vil slike forbindelser være svært nyttige ved behandlingen av legemiddelhenfallenhet, og spesielt ved behandlingen av kokainhenfallenhet eller -misbruk.

I løpet av årene har det vært gjort mange forsøk på å optimalisere egenskapene til kokain. Mange derivater av kokain og dets isomerer er blitt syntetisert. Se f.eks. R.L. Clarke et al. i Journal of Medicinal Chemistry, 16 ( 11), 1261-1267

(1973), og F. Ivy Caroll et al. i Journal of Medicinal Chemistry, 34, 883-886 (1991). Mange av disse derivatene, og sann-synligvis de fleste av de klare derivatene til R.L. Clarke et al. ovenfor, er svært sterke stimuleringsforbindelser og er blitt funnet å være svært sterke dopamingjenopptaksinhibitorer. Ingen av kokainderivatene som er blitt syntetisert frem til i dag, er imidlertid blitt funnet å være uten uønskede bivirkninger. R.L. Clarke et al. i den ovenfor nevnte artikkel angir på side 1265 at en enantiomer (transisomer) av en nært beslektet forbindelse (cisisomer på samme måte som kokain) ikke var stimulerende, og på den samme side, at forflytning av en 2-karboksygruppe fra en aksial (cisisomer) til en ekva-torial konfigurasjon (transisomer) gav en forbindelse som var inaktiv i den lokomotoriske screening (> 256 mg/kg), men syntes å gi en svak stimulering. P.C. Meltzer et al. i Journal of Medicinal Chemistry, 36 ( 7), 855-862) (1993), angir at transisomerene er biologisk inaktive.

Alle forsøk innen litteraturen på å derivatisere kokain har fokusert på optimalisering av de dopamingjenopptaksinhiberende egenskaper og ligandaffiniteten ved å syntetisere ytterligere cisisomerer (akkurat som kokain), utvilsomt fordi disse forbindelsene er blitt funnet å være de sterkeste dopamingjenopptaksinhibitorer, samt de sterkeste ligander i forskjellige bindingsanalyser. Dette omfatter også funnene publisert av F. Ivy Caroll et al. i J. Chem. Soc. Chem. Commun., s. 44-46 (1993).

Foreliggende oppfinnelse

Oppfinnerne av foreliggende oppfinnelse ble viten-skapelig interessert i forbindelsene til R.L. Clarke et al. og besluttet å syntetisere forbindelsen betegnet nr. 13 av Clarke et al. (Win 35 428). Under syntesene av Win 35 428 ble transisomeren av Win 35 428 isolert som et biprodukt av oppfinnerne av foreliggende oppfinnelse. Under en nøye karakterisering av begge disse epimere forbindelsene ble det overraskende lagt merke til at transisomeren, til tross for at den var bare nært opp til 50 ganger mindre sterk sammenlignet med cisisomeren (Win 35 428) som en dopamingjenopptaksinhibitor, i motsetning til Win 35 428, syntes på hvert relevant doseringsnivå som ble testet, å være i det vesentlige fullstendig fri for bivirkninger målt ved eksitatorisk, lokomotorisk aktivitet og steileresponser, samt ved unormal stereotypisk oppførsel, og samt det faktum at forbindelsen var hovedsakelig fri for dopa-minfrigjørende egenskaper, alt i sterk motsetning til Win 35 428 og kokain.

Disse nye og overraskende funn fikk oppfinnerne av foreliggende oppfinnelse til å syntetisere en lang serie derivater av Win 35 428, dens isomerer og dessuten mer fjernt beslektede forbindelser.

Det ble derved overraskende funnet at, ved å velge

transisomeren i stedet for cisisomeren, slik det fremgår innen litteraturen, og ved å bytte ut C02Me-gruppen i Win 35 428 med forskjellige andre substituenter, og mest uttalt for forskjellige sterisk store substituenter, ble det mulig på en og samme tid å opprettholde og forøke de dopamingjenopptaksinhiberende egenskapene til forbindelsene, samt videre redusere eller fjerne bivirkningene i form av eksitatorisk, lokomotorisk aktivitet og steileresponser, samt i form av unormal stereotypisk oppførsel. Videre ble det funnet at forbindelsene var uten dopaminfrigjørende egenskaper. Svært overraskende ble det tilbake en sterk og sterkt virkende antiparkinsonisme- og antidepresjonsaktivitet hos forbindelsene.

Oppfinnelsen omfatter således blant annet det følgende, alene eller i kombinasjon:

Anvendelsen av en forbindelse med formelen

enhver blanding derav eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvor

R er hydrogen, C^-Cg alkyl, C2-C6alkenyl eller C2-C6

alkanoyl;

R<3>er 1,2,4-oksadiazol-5-yl som i 3-stilling kan være

substituert med tienyl, pyridyl, furyl eller fenyl;R<4>er fenyl som kan være substituert én eller flere ganger med substituenter valgt fra gruppen bestående av halogen og Cx-C6alkyl;

3,4-metylendioksyfenyl; eller

naftyl,

for fremstilling av et medikament for behandling av en syk-domstilstand eller sykdom hos en levende dyrekropp, inkludert et menneske, hvor sykdomstilstanden gir respons på inhiberingen av dopamingjenopptak i sentralnervesystemet, og

anvendelse av en forbindelse med formelen

enhver blanding derav eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvor

R er hydrogen, Cx-C6alkyl, C2-C6alkenyl eller C2-C5

alkanoyl;

R<3>er 1,2,4-oksadiazol-5-yl som i 3-stilling kan være

substituert med tienyl, pyridyl, furyl eller fenyl;R<4>er fenyl som kan være substituert én eller flere ganger med substituenter valgt fra gruppen bestående av halogen og C^-Cg alkyl;

3,4-metylendioksyfenyl; eller

naftyl;

for fremstilling av et medikament for behandling av depresjon eller parkinsonisme, og

anvendelse av en forbindelse med formelen

enhver blanding derav eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvor

R er hydrogen, C^-Cg alkyl, C2-C6alkenyl eller C2-C6

alkanoyl;

R<3>er 1,2,4-oksodiazol-5-yl som i 3-stilling kan være

3,4-metylendioksyfenyl; eller

naftyl;

for fremstilling av et medikament for behandling av legemiddelhenfallenhet og/eller -misbruk, og

anvendelse av en forbindelse med formelen

< ■

enhver blanding derav eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvor

R er hydrogen, C^-Cg alkyl, C2-C6alkenyl eller C2-C6

alkanoyl;

R<3>er 1,2,4-oksadiazol-5-yl som i 3-stilling kan være substituert med tienyl, pyridyl, furyl eller fenyl;

R<4>er fenyl som kan være substituert én eller flere ganger med substituenter valgt fra gruppen bestående av halogen og C1-C6alkyl;

3,4-metylendioksyfenyl; eller

naftyl;

for fremstilling av et medikament for behandling av kokain-og/eller amfetaminhenfallenhet og/eller -misbruk, og

enhver anvendelse som ovenfor, hvor forbindelsen som anvendes er: (IR,2R,3S)-2-(3-(2-furanyl)-1,2,4-oksadiazol-5-yl)-3-(3,4-diklorfenyl)-tropan,

(IR,2R,3S)-2-(3-(3-pyridyl)-1,2,4-oksadiazol-5-yl)-3-(3,4-diklorfenyl)-tropan,

(IR,2R,3S)-N-normetyl-N-allyl-2-(3-(4-pyridyl)-1,2,4-oksadiazol-5-yl)-3-(3,4-diklorfenyl)-tropan,

(IR,2R,3S)-N-normetyl-N-etyl-2-(3-(4-pyridyl)-1,2,4-oksadiazol-5-yl)-3-(3,4-diklorfenyl)-tropan,

(IR,2R,3S)-N-normetyl-N-(2-hydroksyetyl)-2-(3-(4-pyridyl)-1,2,4-oksadiazol-5-yl)-3-(3,4-diklorfenyl)-tropan,

(IR,2R,3S)-N-normetyl-2-(3-(4-pyridyl)-1,2,4-oksadiazol-5-yl)-3-(3,4-diklorfenyl)-tropan,

(IR,2R,3S)-N-normetyl-2-(3-(3-pyridyl)-1,2,4-oksadiazol-5-yl)-3-(3,4-diklorfenyl)-tropan,

(IR,2R,3S)-N-normetyl-2-(3-(2-pyridyl)-1,2,4-oksadiazol-5-yl)-3-(3,4-diklorfenyl)-tropan,

(IR,2R,3S)-2-(3-(2-tienyl)-1,2,4-oksadiazol-5-yl)-3-(4-klorfenyl)-tropan,

(IR,2R,3S)-2-(3-(2-tienyl)-1,2,4-oksadiazol-5-yl)-3-(3,4-diklorfenyl)-tropan,

(IR,2R,3S)-2-(3-(4-pyridyl)-1,2,4-oksadiazol-5-yl)-3-(3,4-diklorfenyl)-tropan,

(lR,2R,3S)-2-(3-(2-pyridyl)-l,2,4-oksadiazol-5yl)-3-(3,4-diklorfenyl)-tropan,

(IR,2R,3S)-2-(3-(4-pyridyl)-1,2,4-oksadiazol-5-yl)-3-(4-klorfenyl)-tropan,

(IR,2R,3S)-2-(3-(3-pyridyl)-1,2,4-oksadiazol-5-yl)-3-(4-klorfenyl)-tropan eller

(IR,2R,3S)-2-(3-(2-pyridyl)-1,2,4-oksadiazol-5-yl)-3-(4-klorfenyl)-tropan,

eller et farmasøytisk akseptabelt addisjonssalt derav, og

forbindelse med formelen

enhver blanding derav eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvor

R er hydrogen, Ci-Cg-alkyl, C2-C6-alkenyl eller C2-C6-alkanoyl;

R<3>er l,2,4-oksadiazol-5-yl som i 3-stilling kan være

substituert med tienyl, pyridyl, furyl eller fenyl;R<4>er fenyl som kan være substituert én eller flere ganger med substituenter valgt fra gruppen bestående av halogen og C^-Cg-alkyl;

3,4-metylendioksyfenyl; eller

naftyl,

en forbindelse som ovenfor, som er

(IR,2R,3S)-2-(3-(2-furanyl)-1,2,4-oksadiazol-5-yl) - 3- (3,4-diklorfenyl)-tropan,

(IR, 2R,3S) -2-(3-(3-pyridyl)-1,2,4-oksadiazol-5-yl)-3-(3,4-diklorfenyl)-tropan,

(IR,2R,3S)-N-normetyl-N- (2-hydroksyetyl)-2-(3-(4-pyridyl)-l,2,4-oksadiazol-5yl)-3-(3,4-diklorfenyl)-tropan,

(IR,2R,3S)-2-(3-(2-tienyl)-1,2,4-oksadiazol-5-yl)-3-(4-klorfenyl)-tropan,

(IR,2R,3S)-2-(3-(2-tienyl)-l,2,4-oksadiazol-5-yl)-3-(3, 4-diklorfenyl)-tropan,

(IR,2R,3S)-2-(3-(4-pyridyl)-1,2,4-oksadiazol-5-yl)-3-(3,4-diklorfenyl)-tropan,

(IR,2R,3S)-2-(3-(2-pyridyl)-1,2,4-oksadiazol-5-yl) -3-(3,4-diklorfenyl)-tropan,

(IR,2R,3S)-2-(3-(4-pyridyl)-1,2,4-oksadiazol-5-yl)-3-(4-klorfenyl)-tropan,

(IR,2R,3S)-2-(3-(3-pyridyl)-1,2,4-oksadiazol-5-yl)-3-(4-klorfenyl)-tropan eller

(IR,2R,3S)-2-(3-(2-pyridyl)-1,2,4-oksadiazol-5-yl)-3-(4-klorfenyl)-tropan,

eller et farmasøytisk akseptabelt addisjonssalt derav, og

farmasøytisk preparat som omfatter en effektiv mengde av en forbindelse som hvilken som helst av de ovenfor nevnte, eller et farmasøytisk akseptabelt addisjonssalt derav, sammen med minst én farmasøytisk akseptabel bærer eller fortynner.

En svært foretrukket verdi for R3 er 1,2,4-oksadiazol-5-yl som er substituert med 3-pyridyl eller 3-tienyl.

Eksempler på farmasøytisk akseptable addisjonssalter omfatter uorganiske og organiske syreaddisjonssalter, slik som hydrokloridet, hydrobromidet, fosfatet, nitratet, perkloratet, sulfatet, sitratet, laktatet, tartratet, maleatet, fumaratet, mandelatet, benzoatet, askorbatet, cinnamatet, benzensulfo-natet, metansulfonatet, stearatet, succinatet, glutamatet, glykolatet, toluen-p-sulfonatet, formiatet, malonatet, nafta-len-2-sulfonatet, salisylatet og acetatet. Slike salter dannes ved fremgangsmåter som er vel kjente innen teknikken.

Andre syrer, slik som oksalsyre, kan, selv om de ikke i seg selv er farmasøytisk akseptable, være anvendbare ved fremstillingen av salter som kan anvendes som mellomprodukter for oppnåelse av forbindelser ifølge oppfinnelsen og deres farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter.

Halogen er fluor, klor, brom eller jod, idet klor og brom er foretrukket.

C1- C6 alkyl betyr en rett kjede eller forgrenet kjede med 1-6 karbonatomer eller syklisk alkyl med 3-6 karbonatomer, inkludert metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, t-butyl, pentyl, heksyl, syklopropyl, syklobutyl, syklopentyl og sykloheksyl, idet metyl, etyl, propyl og isopropyl er foretrukne grupper.

C2-C6alkenyl betyr en gruppe med 2-6 karbonatomer, inkludert én dobbeltbinding, f.eks. etylen, 1,2- eller 2,3-propylen, 1,2- eller 3,4-butylen. I.p. betyr intraperitoneal, som er en velkjent administreringsvei.

P.o. betyr peroral, som er en velkjent administreringsvei .

Forbindelsene ifølge denne oppfinnelsen kan videre foreligge i usolvatiserte så vel som i solvatiserte former med farmasøytisk akseptable oppløsningsmidler, slik som vann, etanol og lignende. Generelt anses de solvatiserte formene som ekvivalente med de usolvatiserte formene for formålene ved denne oppfinnelsen.

Det vil forstås av fagfolk innen teknikken at noen av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse inneholder minst ett kiralt sentrum, og at slike forbindelser foreligger i form av et par av optiske isomerer (dvs. enantiomerer). Oppfinnelsen omfatter alle slike isomerer og blandinger derav, inkludert racemiske blandinger.

Noen av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse foreligger i (+)- og (-)-former samt i racemiske former. Racemiske former kan oppløses i de optiske antipodene ved hjelp av kjente metoder, f.eks. ved separasjon av diastereomere salter derav med en optisk aktiv syre, og frigjørelse av den optisk aktive aminforbindelse ved behandling med en base. En annen metode for oppløsning av racemater i de optiske antipoder er basert på kromatografi på en optisk aktiv matriks. Racemiske forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse kan således oppløses i sine optiske antipoder, f.eks. ved fraksjo-nert krystallisasjon av d- eller 1-salter (f.eks. tartrater, mandelater eller kamfersulfonat). Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan også oppløses ved dannelsen av diastereomere amider ved omsetning av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse med en optisk aktiv, aktivert karboksylsyre, slik som den som er avledet fra (+)- eller (-)-fenyl- alanin, (+)- eller (-)-fenylglysin, (+)- eller (-)-kamfansyre eller ved dannelsen av diastereomere karbamater ved omsetning av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse med et optisk aktivt klorformiat eller lignende.

Ytterligere fremgangsmåter for oppløsning av optiske isomerer som er kjent for fagfolk innen teknikken, kan anvendes og vil være åpenbare for en person med gjennomsnittlige fagkunnskaper på området. Slike fremgangsmåter omfatter dem som er omtalt av J. Jaques, A. Collet og S. Wilen i "Enantio-mers, Racemates, and Resolutions", John Wiley and Sons, New York (1981).

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan fremstilles på mange forskjellige måter. Slike fremgangsmåter omfatter f.eks. innføringen av R<3->arylgruppen som det siste trinn i fremstillingen ved hjelp av vanlige metoder innen heterosyklisk kjemi, hvor det som utgangsmateriale benyttes en forbindelse med formelen ifølge oppfinnelsen, hvor R<3>er en egnet gruppe, slik som f.eks. en karboksylsyre, en karboksylsyreester, et karbok-sylsyreamid eller en cyangruppe. Slike funksjonelle grupper kan omdannes ved hjelp av mange forskjellige vanlige fremgangsmåter ved heterosykliske, kjemiske metoder, som alle er godt kjent innen teknikken, til mange forskjellige arylgrupper slik disse er definert annet sted i foreliggende beskrivelse, og slik de er presentert ved eksemplifisering i eksemplene til foreliggende beskrivelse.

En annen fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsene ifølge oppfinnelsen omfatter trinnet med å omsette en forbindelse med formelen

hvor R og R<3>har de ovenfor angitte betydninger, med en forbindelse med formelen R<4->A, hvor R4 har betydningen angitt ovenfor, og hvor A er hvilken som helst type reaktiv gruppe egnet for å frembringe et karbanion som sin motpart, slik som Li, MgX, hvor X er halogen, og CuLi, i en Michael-lignende 1,4-

addisjonsreaksjon, hvorved det dannes en forbindelse ifølge oppfinnelsen i en ettrinnsfremgangsmåte.

Utgangsmaterialer for fremgangsmåtene beskrevet i foreliggende søknad er kjente eller kan fremstilles ved hjelp av kjente fremgangsmåter fra kommersielt tilgjengelige kjemi-kalier.

Produktene fra reaksjonene som her er beskrevet, isoleres ved hjelp av vanlige midler, slik som ekstraksjon, krystallisasjon, destillasjon, kromatografi og lignende.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen og deres farma-søytisk akseptable derivater kan fremstilles ved hjelp av hvilken som helst fremgangsmåte som er kjent innen teknikken for fremstillingen av forbindelsene ifølge oppfinnelsen og forbindelser med analog struktur, slik det er vist i de representative eksemplene som følger.

Biologi

Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er sterke dopamingj enopptaksinhibitorer.

Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er blitt testet med hensyn på deres evne til å inhibere gjen-opptak av dopamin i synaptosomer i rotteforhjerne.

Testprosedvre

Nyuttatt, hel forhjerne (ved 0-4 °C) fra Wistar-rotter av hannkjønn (150-200 g) homogeniseres i en glasshomo-genisator med en teflonpistel i 20 x volumdeler 0,32 M sukrose. Homogenatet sentrifugeres ved 1000 x g (ca. 2900 rpm) i 10 minutter. Pelleten kastes, og supernatanten brukes for opptaksanalyser. En Krebs-buffer (119 mM NaCl, 24 mM NaHC03, 2,1 mM KC1, 1,2 mM KH2P04, 1,8 mM CaCl2, 2 mM MgS04, 7 H20,

12 mM glukose) ekvilibreres med en atmosfære av 96 % 02:4 % C02i minst 60 minutter ved 37 °C. Til 5 ml Krebs-buffer tilsettes 100 ul av radioaktiviteten (3H-dopamin, 1 x IO"<9>M sluttkonsen-trasjon) og 100 ul teststoffoppløsning og 200 ul vevssuspen-sjon. Prøvene blandes grundig og inkuberes i 10 minutter ved 37 °C, etterfulgt av 2 minutter ved 0 °C. Etter inkubasjon helles prøvene direkte over på Whatman GF/C-glassfiberfiltre under sug og vaskes umiddelbart med 2 x 5 ml iskald 0,9 %

saltbuffer (NaCl). Filteret tilsettes 3 ml scintillasjons-væske, og mengden av radioaktivitet på filtrene bestemmes ved hjelp av vanlig væskescintillasjonstelling. Testverdien er gjengitt som IC50(konsentrasjonen (uM) av teststoffet som inhiberer opptaket av 50 %). Testresultater oppnådd ved å teste utvalgte forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse vil fremgå av tabellen nedenunder:

Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er blitt testet med hensyn på deres antiparkinsonismeåktivitet gjennom deres evne til å antagonisere haloperidolindusert katalepsi. Denne modellen er anerkjent innen teknikken som en svært pålitelig modell for antiparkinsonismeåktivitet.

Katalepsitesten for antiparkinsonismeeffekter

Prinsippet bak haloperidolkatalepsitesten henfører seg til det faktum at legemidlet haloperidol (Serenase) indu-serer en reseptorblokkering av postsynaptiske dopaminrésep-torer i det dopamininnerverte corpus striatum i rottehjernen. Etter blokkeringen av aktiv dopaminneurotransmisjon i striatumet induseres en tilstand av rigid immobilitet hvor-under rotten kan plasseres i forskjellige, totalt unormale, immobile stillinger som involverer forbena og hele kroppen. Disse immobile stillinger kan også frembringes ved hjelp av høye doser haloperidol til flere andre dyrearter (mus, hund) samt primater, inkludert mennesker. Den immobile stillings- effekt indusert ved hjelp av haloperidol kommer tett opp til tilstanden med Parkinsons sykdom hos mennesker, som skyldes en mangel på den dopaminerge innervasjon i striatalkomplekset (nucleus caudatus, putamen).

Dagen før testing oppbevares rottene som veier 200-250 g, to og to sammen i standard makrolonbur.

Teststoffet gis vanligvis peroralt 1 time før en standarddose av dopaminantagonisten haloperidol, 0,25 mg/kg gitt subkutant. Testingen med hensyn på det immobile katalepsisyndrom omfatter fire tester utført i den følgende rekkefølge: 1) en vertikal wirenetting (40 x 40 cm høy). Åpningene i nettingen er omtrent 1x2 cm

2) en horisontal pinne 9 cm over gulvet

3) en 9 cm høy blokkering (pinne)

4) en 3 cm høy blokkering (kork).

Rottene ble bedømt med hensyn på det immobile, kata-leptiske syndrom hvert 15. minutt i alle fire testene, idet det ble startet 15 minutter etter haloperidolinjeksjonen. Katalepsistyrken ble testet i 10 sekunder i alle testene og evaluert i henhold til et kriterium med 10 sekunder total immobilitet for en bedømmelse på 2. Mindre bevegelser av hodet eller kroppen gir bedømmelsen 1, og en bedømmelse på 0 gis dersom rotten ikke oppviser noen symptomer.

Rotten ble plassert i midten av den vertikale wirenetting, så på den horisontale pinnen i en utstrakt stilling med støtte av begge forleggene på pinnen.

Rottene ble så testet med hensyn på hvorvidt de var villige til å sitte med det venstre eller høyre forben plassert først på den 9 og så på den 3 cm høye blokkering i 10 sekunder. Den maksimale bedømmelse for alle fire testene er således totalt 8.

Bivirkningsprofil for forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse

Bivirkningene av kokain og de sentralnervestimu-lerende amfetaminderivatene omfatter sentraloppstemthet og stimulering hos dyr, inkludert primater, og disse virkningene kan også observeres hos mennesker. En alvorlig bivirkning av kokain og av amfetaminderivatene omfatter også evnen til å fremkalle toksiske, psykotiske symptomer som kommer nært opp til den mentale sykdom schizofreni, og disse omfatter hallu-sinasjoner, paranoia og unormal, bisarr, stereotypisk mental aktivitet og stereotypisk motorisk aktivitet.

Den nåværende kunnskap angir og foreslår sterkt at disse syndromene hos primater og hos mennesker skyldes en om-fattende og massiv frigjørelse av dopamin i striatumkomplek-set, og særlig i det mesolimbiske dopaminsystem som innerverer limbiske strukturer, inkludert nucleus accumbens.

Induksjonen av stereotypisk, unormal oppførsel hos gnagere utgjør således også en av de mest brukte dyremodeller for schizofreni hos modeller for antipsykotiske, neuroleptiske legemidler (inkludert haloperidol og klorpromazin).

Utviklingen av et toksisk, unormalt stereotypisk amfetaminsyndrom som beskrevet nedenunder, kan forutsi en toksisk sentralstimulerende bivirkning av dopaminfrigjørende forbindelser hos mennesker.

Klassifikasjon av de atferdsmessige eksitatoriske lokomotor-og steilingsresponser etter amfetamin-, kokain- og forskjellige dopaminopptaksinhibitorer

SPF Wistar-rotter av hannkjønn som veide 200-250 g, ble brukt til de store atferdsundersøkelsene. Alle rottene ble overført dagen før forsøkene til individuelle bur laget av wirenetting (gulvareal 21 x 27 cm, høyde 16 cm) ved en romtemperatur på 21-23 °C. Som regel ble rottene observert kontinuerlig i 5-6 timer etter administreringen av legemidlene. De atferdsmessige elementer som her er klassifisert som stelling (dvs. oppreising på bakbena) og lokomotoraktiviteter (dvs. fremadrettede løpsaktiviteter), ble registrert, og de maksimale toppeffektene ble klassifisert i henhold til den følgende bedømmelsesskala: 0 = ikke-eksisterende eller svært sjelden + = svak og sjelden

++ = middels i styrke og hyppighet

+++ = svært sterk, kontinuerlig og intens.

Graden av lokomotoraktivitet ble også testet og målt kvantitativt i fotocelleaktivitetsbur. For målingen av denne lokomotoraktivitet anvendes hunnrotter som veier 100 g.

Klassifikasjon av den unormale stereotypiske atferd

Generelt kan den unormale stereotypiske atferd etter administrering av amfetamin- og kokainlignende sentralstimulerende legemidler klassifiseres i "lav" og "høy" styrkebedøm-melser av stereotypisk atferd. Den lave styrkebedømmelse av stereotypi omfatter en unormal og kontinuerlig repetisjon av lokomotor-, steilings- og sniffingsatferd, og disse syndromene ses vanligvis bare etter de lavere doser av de sentraldopa-minerge, sentralstimulerende legemidler, eller kan ses til-stedeværende under før- og etterfasene av de høye dosene. Lav-styrkeatferdsvirkningene er her inkludert lokomotor- og steilingssyndromet. Høystyrkesyndromet med stereotypi er her vurdert dersom det atferdsmessige repertoar til rotten blir sterkt begrenset i variasjon og består av den kontinuerlige repetisjon av ett eller noen få atferdspunkter. Syndromet med stereotypisk sniffingsatferd utføres således kontinuerlig på bare et lite, begrenset område i buret. Denne aktiviteten starter vanligvis på den øvre del av veggen og øker etter høyere doser av legemidlene i styrke til snøfting mot den lavere del av buret på veggen eller på ståltrådene i gulvet. Under dette stadiet med høystyrkestereotypi er alle normale atferdsmessige elementer fraværende, inkludert slik atferd som spising, drikking, pleie av pelsen og normal undersøkelse av omgivelsene. Hos rotter kan høystyrkesnøftingen utvikles til snøfting forbundet med slikking og/eller bite- og gnageakti-vitet på ståltrådnettingen i buret etter enda høyere doser av stimuleringslegemidlene. Rottene sitter her vanligvis i en typisk sammenkrøpet stilling i et hjørne av buret. Bakover^."., rettet bevegelse kan av og til observeres.

Den følgende bedømmelsesskala brukes for høystyrke-stereotypien, forutsatt at de atferdsmessige syndromer er som beskrevet ovenfor:

+ = bare stereotypisk snøfting

++ = stereotypisk snøfting og episodevis slikking +++ = kontinuerlig slikking og/eller bite-gnaging.

Farmasøytiske preparater

Selv om det er mulig at en forbindelse ifølge oppfinnelsen for anvendelse i terapi kan administreres som det ube-arbeidede kjemikalium, er det foretrukket å presentere den aktive bestanddel som et farmasøytisk preparat.

Oppfinnelsen tilveiebringer således videre farmasøy-tiske preparater som omfatter en forbindelse ifølge oppfinnelsen eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav sammen med én eller flere farmasøytisk akseptable bærere for disse, og eventuelt andre terapeutiske og/eller profylaktiske bestanddeler. Bæreren eller bærerne må være "akseptable" i den betydning at den eller de er forenlige med de øvrige bestanddelene i preparatet og ikke er skadelige for mottakeren.

Farmasøytiske preparater omfatter dem som er egnet for oral, rektal, nasal, topisk (inkludert bukkal og sub-lingual), vaginal eller parenteral (inkludert intramuskulær, subkutan og intravenøs) administrering, eller i en form egnet for administrering ved inhalasjon eller insufflasjon.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan således plasseres sammen med et vanlig adjuvans, bærestoff eller fortyn-ningsmiddel i form av farmasøytiske preparater og endoser derav, og kan i slik form anvendes som faste stoffer, slik som tabletter eller fylte kapsler, eller slike væsker som oppløs-ninger, suspensjoner, emulsjoner, eliksirer eller kapsler fylt med slike, alle for oral bruk, i form av suppositorier for rektal administrering, eller i form av sterile, injiserbare oppløsninger for parenteral (inkludert subkutan) anvendelse. Slike farmasøytiske preparater og endoseformer derav kan omfatte vanlige bestanddeler i vanlige mengdeforhold, med eller uten ytterligere aktive forbindelser eller prinsipper, og slike endoseformer kan inneholde hvilken som helst egnet effektiv mengde av den aktive bestanddel i overensstemmelse med det påtenkte daglige doseringsområde som skal anvendes. Preparater som inneholder ti (10) mg aktiv bestanddel eller, mer generelt, 0,1 til hundre (100) mg, pr. tablett, er følge-lig egnede representative endoseformer.

Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan administreres i mange forskjellige orale og parenterale doseringsformer. Det vil være åpenbart for fagfolk innen teknikken at de følgende doseringsformer kan omfatte som den aktive bestanddel enten en forbindelse ifølge oppfinnelsen eller et farmasøytisk akseptabelt salt av en forbindelse ifølge oppfinnelsen.

For fremstilling av farmasøytiske preparater fra forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan farmasøytisk akseptable bærere være enten faste eller flytende. Fastformpreparater omfatter pulvere, tabletter, piller, kapsler, kapsler fylt med pulver, suppositorier og dispergerbare granuler. En fast bærer kan være ett eller flere stoffer som også kan virke som fortynningsmidler, smaksmidler, oppløseliggjørings-midler, smøremidler, oppslemmingsmidler, bindemidler, preser-ver ingsmidler, tablettdesintegrasjonsmidler eller et innkaps-lingsmateriale.

I pulvere er bæreren et fint oppdelt, fast stoff som er i blanding med den fint oppdelte, aktive komponent.

I tabletter er den aktive komponent blandet med bæreren som har den nødvendige bindingskapasitet i egnede mengdeforhold og presset i den ønskede form og størrelse.

Pulverne og tablettene inneholder fortrinnsvis fra 5 eller 10 til ca. 70 % av den aktive forbindelse. Egnede bærere er magnesiumkarbonat, magnesiumstearat, talkum, sukker, laktose, pektin, dekstrin, stivelse, gelatin, tragant, metylcellulose, natriumkarboksymetylcellulose, en lavtsmeltende voks, kakaosmør og lignende. Uttrykket "preparat" er ment å omfatte preparatet av den aktive forbindelse med innkapslings- materiale som bærer, noe som gir en kapsel hvor den aktive komponent, med eller uten bærere, er omgitt av en bærer som således er i forbindelse med den. Likeledes er kapsler som inneholder pulvere og sugetabletter omfattet. Tabletter, pulvere, kapsler, piller, kapsler som inneholder pulver og sugetabletter kan brukes som faste former egnet for oral administrering.

For fremstilling av suppositorier smeltes først en lavtsmeltende voks, slik som en blanding av fettsyreglyserider og kakaosmør, og den aktive komponent dispergeres homogent i dette, f.eks. ved omrøring. Den smeltede, homogene blanding helles så over i støpeformer av passende størrelse, får av-kjøles og størkner derved.

Preparater egnet for vaginal administrering kan presenteres som pessarer, tamponger, kremer, geler, pastaer, skum eller sprayer, som i tillegg til den aktive bestanddel inneholder slike bærere som innen teknikken er kjent for å være passende.

Preparater i flytende form omfatter oppløsninger, suspensjoner og emulsjoner, f.eks. vann- eller vann-propylen-glykoloppløsninger. Flytende parenterale injeksjonsvæskeprepa-rater kan f.eks. formuleres som oppløsninger i vandig polyety-lenglykoloppløsning.

Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan således formuleres for parenteral administrering (f.eks. ved injeksjon, f.eks. bolusinjeksjon eller kontinuerlig infusjon), og kan presenteres i endoseform i ampuller, forfylte sprøyter, infusjonsbeholdere med lite volum eller i multidosebeholdere med et tilsatt preserveringsmiddel. Preparatene kan ha slike former som suspensjoner, oppløsninger eller emulsjoner i olje-eller vannbærere, og kan inneholde formuleringsmidler som opp-slemmings-, stabiliserings- og/eller dispergeringsmidler. Alternativt kan den aktive bestanddel være i pulverform, erholdt ved aseptisk isolering av sterilt, fast stoff eller ved lyofilisering fra oppløsning, for kondisjonering med en egnet bærer, f.eks. sterilt, pyrogenfritt vann, før bruk.

Vandige oppløsninger egnet for oral anvendelse kan fremstilles ved å oppløse den aktive komponent i vann og til-sette egnede fargestoffer, smaksstoffer, stabiliserings- og

fortykningsmidler om ønsket.

Vandige suspensjoner egnet for oral bruk kan lages ved dispergering av den fint oppdelte, aktive komponent i vann med viskøst materiale, slik som naturlige eller syntetiske gummier, harpikser, metylcellulose, natriumkarboksymetylcellulose eller andre velkjente oppslemmingsmidler.

Også inkludert er fastformpreparater som er ment å bli omdannet kort tid før bruk til væskeformpreparater for oral administrering. Slike flytende former omfatter oppløs-ninger, suspensjoner og emulsjoner. Disse preparatene kan i tillegg til den aktive komponent inneholde fargestoffer, smaksstoffer, stabiliseringsmidler, buffere, kunstige og naturlige søtningsstoffer, dispergeringsmidler, fortykningsmidler, oppløseliggjøringsmidler og lignende.

For topisk administrering til epidermis kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen formuleres som salver, kremer eller lotions, eller som et transdermalt plaster. Salver og kremer kan f.eks. formuleres med en vann- eller oljebase med tilsetning av egnede fortyknings- og/eller geldanningsmidler. Lotions kan formuleres med en vann- eller oljebase og vil generelt også inneholde ett eller flere emulgeringsmidler, stabiliseringsmidler, dispergeringsmidler, oppslemmingsmidler, fortykningsmidler eller fargemidler.

Formuleringer egnet for topisk administrering i munnen omfatter sugetabletter som omfatter aktivt middel i en smakstilsatt base, vanligvis sukrose og akasie eller tragant; pastiller som omfatter den aktive bestanddel i en inert base, slik som gelatin og glyserol eller sukrose og akasie; og munn-vann som omfatter den aktive bestanddel i en egnet flytende bærer.

Oppløsninger eller suspensjoner appliseres direkte til nesehulen ved hjelp av vanlige midler, f.eks. med en drypper, pipette eller spray. Preparatene kan gis i en- eller flerdoseform. I det sistnevnte tilfellet med en drypper eller pipette kan dette oppnås ved at pasienten administrerer et passende, forutbestemt volum av oppløsningen eller suspen-sjonen. I tilfellet med en spray kan dette oppnås f.eks. ved hjelp av en atomiserende målespraypumpe.

Administrering til åndedrettskanalen kan også oppnås ved hjelp av et aerosolpreparat hvor den aktive bestanddel er tilveiebrakt i en pakning under trykk med et egnet drivmiddel, slik som klorfluorkarbon (CFC), f.eks. diklordifluormetan, triklorfluormetan eller diklortetrafluoretan, karbondioksid eller annen egnet gass. Aerosolen kan passende også inneholde et overflateaktivt middel, slik som lecitin. Legemiddeldosen kan reguleres ved bruk av en måleventil.

Alternativt kan de aktive bestanddelene tilveie-bringes i form av et tørt pulver, f.eks. en pulverblanding av forbindelsen i en slik egnet pulverbase som laktose, stivelse, stivelsederivater, slik som hydroksypropylmetylcellulose og polyvinylpyrrolidon (PVP). Pulverbæreren vil passende danne en gel i nesehulen. Pulverpreparatet kan presenteres i endoseform, f.eks. i kapsler eller patroner av f.eks. gelatin, eller blærepakninger hvorfra pulveret kan administreres ved hjelp av en inhalator.

I preparater ment for administrering til åndedrettskanalen, inkludert intranasale preparater, vil forbindelsen generelt ha en liten partikkelstørrelse i f.eks. størrelses-orden 5 um eller mindre. En slik partikkelstørrelse kan fås ved hjelp av midler som er kjent innen teknikken, f.eks. ved mikronisering.

Om ønsket kan det anvendes preparater tilpasset for å gi langvarig frigjørelse av den aktive bestanddel.

De farmasøytiske preparater er fortrinnsvis i endoseformer. I slik form er preparatet oppdelt i endoser innehol-dende passende mengder av den aktive komponent. Endoseformen kan være et emballert preparat hvor pakningen inneholder at-skilte mengder preparat, slik som emballerte tabletter, kapsler, og pulvere i glass eller ampuller. Endoseformen kan i seg selv også være en kapsel, tablett, kapsel som inneholder pulver eller sugetablett, eller den kan være det passende antall av hvilken som helst av disse i emballert form.

Tabletter eller kapsler for oral administrering og væsker for intravenøs administrering er foretrukne preparater.

Behandlingsmetode

Forbindelsene ifølge denne oppfinnelsen er svært nyttige ved behandlingen av legemiddelmisbruk, depresjon og parkinsonisme på grunn av deres sterke dopaminopptaksinhiberende aktivitet sammen med deres lave grad av uønskede bivirkninger. Disse egenskapene gjør forbindelsene ifølge denne oppfinnelsen svært anvendbare i behandlingen av legemiddelmisbruk, depresjon og parkinsonisme, samt andre sykdoms-tilstander som er følsomme for den dopaminopptaksinhiberende aktivitet til forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse. Forbindelsene ifølge denne oppfinnelsen kan følgelig administreres til en levende dyrekropp, inkludert et menneske, som trenger behandling, lindring eller eliminering av en indika-sjon forbundet med eller som gir respons på dopaminopptaksinhiberende aktivitet. Dette omfatter spesielt legemiddelmisbruk, depresjon og parkinsonisme.

Egnede doseområder er 0,1-500 mg daglig, 10-50 mg daglig og spesielt 10-30 mg daglig, avhengig som vanlig av den nøyaktige administreringsmåte, form som det administreres i, indikasjonen som administreringen er rettet mot, det involverte individ og kroppsvekten til det involverte individ, og videre preferansen og erfaringen til behandlende lege eller veterinær.

De følgende eksempler vil illustrere oppfinnelsen nærmere.

Eksempel 1

(-)- anhvdroecqoninmetylester

(IR,2R,3S)-2-karbometoksy-3-benzoksytropan-hydroklorid (100 g, 0,29 mol) ble kokt under tilbakeløpskjøling i 1000 ml 1 M saltsyre i 18 timer, og oppløsningen ble isav-kjølt. Benzosyre ble samlet opp ved filtrering og filtratet konsentrert under vakuum. Triturering av resten med etanol og filtrering gav (IR,2R, 3S)-3-hydroksy-tropan-2-karboksylat-hydroklorid som en hvit, krystallinsk forbindelse som uten ytterligere rensing ble tørket og kokt under tilbakeløps-kjøling i fosforoksyklorid (50 ml) i 2 timer. Oppløsningen ble konsentrert under vakuum, og absolutt metanol (150 ml) ble sakte tilsatt under isavkjøling. Oppløsningen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 16 timer og ble konsentrert under vakuum. Resten ble isavkjølt og gjort basisk ved tilsetning av en natriumhydroksidoppløsning (10 M, omtrent 100 ml) og ble ekstrahert fem ganger med dietyleter. Den sammenslåtte organiske fase ble tørket og konsentrert under vakuum, hvorved man fikk en olje som ble destillert under vakuum (70-74 °C, 1 mbar), hvorved man fikk tittelforbindelsen som en klar olje.

Eksempel 2

( IR, 2S, 3S)- 2- karbometoksy- 3-( 4- fluorfenyl)- tropan og ( IR, 2R, 3S)- 2- karbometoksy- 3-( 4- fluorfenyl)- tropan

Grignard-reagens ble laget i en trehalset reaksjons-kolbe utstyrt med mekanisk omrøring, en sterk kondensator og en trykkekvilibrert trakt under anvendelse av 4-brom-fluor-benzen (27,5 ml, 250 mmol) og magnesiumringer (6,3 g, 260 mmol) i 250 ml absolutt dietyleter. Oppløsningen av Grignard-reagens ble avkjølt til -20 °C, og en oppløsning av (-)-anhydroecgoninmetylester (21,7 g, 120 mmol) i 100 ml absolutt dietyleter ble tilsatt i løpet av en halv time. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time ved -20 °C, og reaksjonen ble stanset på en av de følgende to måter: 1) Reaksjonsblandingen ble rørt ut i 250 ml knust is, og vannfasen ble gjort sur ved tilsetning av omtrent 100 ml 4 M saltsyre. Den organiske fase ble kassert og vannfasen vasket med 100 ml dietyleter. Vannfasen ble gjort basisk ved tilsetning av 25 % ammoniumhydroksidoppløsning, ble så mettet med natriumklorid og ble til sist ekstrahert tre ganger med dietyleter. Den kombinerte organiske fase ble tørket og konsentrert under vakuum, hvorved man fikk en olje som ble destillert under vakuum (150-160 °C, 2 mbar). Denne metoden gir en blanding av to stereoisomerer (2S/2R - 1/3) som ble separert ved kolonnekromatografi under anvendelse av en blanding av dietyleter og pentan (1 + 1) + 1 % trietylamin som elueringsmiddel. De urensede produkter ble triturert i pentan, hvorved man fikk (IR,2S,3S)-2-karbometoksy-3-(4-fluorfenyl)-tropan, hvite krystaller, smp. 91-92 °C, og (IR,2R,3S)-2-karbometoksy-3-(4-fluorfenyl)-tropan, hvite krystaller, smp. 65-66 °C. 2) Reaksjonsblandingen ble avkjølt til -78 °C, og en oppløsning av trifluoreddiksyre (20 ml, 250 mmol) i 50 ml dietyleter ble tilsatt i løpet av 10 minutter. Kjølebadet ble fjernet, og etter at temperaturen hadde nådd 0 °C, ble blandingen rørt ut i 700 ml vann. pH-verdien i vannfasen ble regulert til pH 1 ved tilsetning av konsentrert saltsyre, etterfulgt av vandig opparbeidelse og rensing på samme måte som beskrevet ovenfor. Denne metoden gir en blanding av to stereoisomerer (2S/2R - 2/1).

De følgende forbindelser ble laget på en lignende måte: (IR,2R,3S)-2-karbometoksy-3-benzyltropan og

(IR,2S,3S)-2-karbometoksy-3-benzyltropan, metode 2, bare (IR,2S,3S)-2-karbometoksy-3-benzyltropan ble erholdt uten for-urensning av den andre isomer, som en olje som krystalliserer etter å ha stått, smp. 53-54 °C. (IR, 2R,3S)-2-karbometoksy-3-benzyltropan ble erholdt ved isomerisering av blandingen som beskrevet nedenunder.

(IR,2R,3S)-2-karbometoksy-3-(4-klorfenyl)-tropan og (IR,2S,3S)-2-karbometoksy-3-(4-klorfenyl)-tropan, metode 2, de to isomerene ble ikke separert, men blandingen ble isomerisert som beskrevet nedenunder.

(IR,2R,3S)-2-karbometoksy-3-( 4-klorfenyl)-tropan, (IR,2S,3S)-2-karbometoksy-3-(4-klorfenyl)-tropan, (IS,2S,3R)-2-karbometoksy-3-(4-klorfenyl)-tropan og (IS,2R,3R)-2-karbometoksy-3-(4-klorfenyl)-tropan, metode 2, de to settene av enantiomerpar ble ikke separert, men blandingen ble isomerisert og hydrolysert som beskrevet nedenunder.

(IR,2R,3S)-2-karbometoksy-3-(4-metylfenyl)-tropan og (lR,2S,3S)-2-karbometoksy-3-(4-metylfenyl)-tropan, metode 2, de to isomerene ble ikke separert, men blandingen ble isomerisert og hydrolysert som beskrevet nedenunder.

(IR,2S,3S)-2-karbometoksy-3-(2-naftyl)-tropan og (IR, 2R, 3S)-2-karbometoksy-3-(2-naftyl)-tropan, metode 2, Grignard-reagens laget ved tilsetning av en blanding av én ekvivalent 2-bromnaftalen og 1,2-dibrometan i dietyleter til en reflukserende suspensjon av to ekvivalenter magnesium. Begge produktene var hvite, krystallinske forbindelser med henholdsvis smp. 79-80 °C og 86-87 °C.

(IR,2R,3S)-2-karbometoksy-3-(1-naftyl)-tropan og (IR,2S,3S)-2-karbometoksy-3-(1-naftyl)-tropan-hydroklorid, metode 2, Grignard-reagens laget ved tilsetning av en blanding av én ekvivalent 1-bromnaftalen og 1,2-dibrometan i dietyleter til en reflukserende suspensjon av to ekvivalenter magnesium. Tittelforbindelsene ble isolert som henholdsvis en hvit, krystallinsk forbindelse, smp. 133-135 °C, og en amorf forbindelse.

(IR,2S,3S)-2-karbometoksy-3-(3,4-diklorfenyl)-tropan og (IR, 2R,3S)-2-karbometoksy-3-(3,4-diklorfenyl)-tropan, metode 2. Begge produktene var hvite, krystallinske forbindelser med henholdsvis smp. 69-70 °C og 61-63 °C.

(IR,2S,3S)-2-karbometoksy-3-(4-fenyl-fenyl)-tropan og (IR, 2R,3S)-2-karbometoksy-3-(4-fenyl-fenyl)-tropan, metode 2. Begge produktene var hvite, krystallinske forbindelser med smp. henholdsvis 130-132 °C og 95-96 °C.

(IR,2S,3S)-2-karbometoksy-3-(4-t-butylfenyl)-tropan og (IR,2R,3S)-2-karbometoksy-3-(4-t-butylfenyl)-tropan, metode 2. Begge produktene var hvite, krystallinske forbindelser med smp. henholdsvis 84-85 °C og 83-84 °C.

Eksempel 3

( IR, 2R, 3S)- 2- karbometoksy- 3- benzyltropan- hydroklorid

Til en oppløsning av (IR,2S,3S)-2-karbometoksy-3-benzyltropan (5,6 g, 20,5 mmol) i absolutt metanol (100 ml) ble det tilsatt en oppløsning av natriummetanolat i metanol (2 M, 2 ml), og blandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under vakuum, og resten ble oppløst i dietyleter og ble vasket med vann. Den organiske fase ble tørket og konsentrert under vakuum. Det urensede produkt ble renset ved kolonnekromatografi under anvendelse av en blanding av dietyleter og pentan (1 + 1) + 1 % trietylamin som elueringsmiddel, hvorved man fikk (1R,2R,3S)-2-karbometoksy-3-benzyltropan som en olje. Ved oppløsning av dette produktet i dietyleter og etterfølgende tilsetning av en oppløsning av saltsyre i dietyleter utfelles tittelforbindelsen som hvite krystaller, smp. 188-190 °C.

Eksempel 4

( IR, 2S, 3S)- 3-( 4- fluorfenyl)- tropan- 2- karboksylat- hydroklorid

En oppløsning av (IR,2S,3S)-2-karbometoksy-3-(4-fluorfenyl)-tropan (5 g, 18 mmol) i fortynnet saltsyre (2 M, 100 ml) ble kokt under tilbakeløpskjøling i 16 timer og reaksjonsblandingen konsentrert under vakuum. Resten ble triturert i etanol og ble konsentrert under vakuum. Til sist ble det urensede produkt triturert i kaldt aceton og tittelforbindelsen samlet opp som hvite krystaller ved filtrering, smp. 258-260 °C.

Den følgende forbindelse ble laget på en lignende måte: (IR,2S,3S)-3-(2-naftyl)-tropan-2-karboksylat-hydroklorid, gule krystaller. Eksempel 5 ( IR, 2R, 3S)- 3- benzyltropan- 2- karboksylat- hydroklorid

Til en oppløsning av (IR,2R,3S)-2-karbometoksy-3-benzyltropan (4,15 g, 15,2 mmol) i etanol (50 ml) ble det tilsatt en vandig oppløsning av natriumhydroksid (4 M, 5 ml), og blandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under vakuum og resten oppløst i vann, og oppløsningen ble vasket med dietyleter. Vannfasen ble surgjort med konsentrert saltsyre og ble konsentrert under vakuum. Til sist ble det urensede produkt oppløst i en liten mengde metanol, og tittelforbindelsen utfelles som hvite krystaller, smp. 270-273 °C, ved tilsetning av dietyleter.

De følgende forbindelser ble laget på en lignende måte: (IR,2R,3S)-3-(4-fluorfenyl)-tropan-2-karboksylat-hydroklorid, hvite krystaller, smp. > 300 °C.

(IR, 2R,3S)-3-(4-klorfenyl)-tropan-2-karboksylat-hydroklorid, hvite krystaller, smp. 248-250 °C.

(IR,2R,3S)-3-(4-klorfenyl)-tropan-2-karboksylat-

hydroklorid og (IS,2S,3R)-3-(4-klorfenyl)-tropan-2-karboksylat-hydroklorid, (1 + 1), hvite krystaller, smp. 295-297 °C.

(IR,2R,3S)-3-(4-metylfenyl)-tropan-2-karboksylat-hydroklorid, hvite krystaller, smp. 264-266 °C.

(IR,2R,3S)-3-(2-naftyl)-tropan-2-karboksylat-hydroklorid, hvite krystaller, smp. 189-210 °C (dekomponerer sakte).

(IR,2R,3S)-3-(3,4-diklorfenyl)-tropan-2-karboksylat-hydroklorid, hvite krystaller.

(IR,2R,3S)-3-(4-fenyl-fenyl)-tropan-2-karboksylat-hydroklorid, hvite krystaller.

(IR,2R,3S)-3-(4-t-butylfenyl)-tropan-2-karboksylat-hydroklorid, hvite krystaller.

(IR,2R,3S)-N-normetyl-N-acetyl-3-(3,4-diklorfenyl)-tropan-2-karboksylat-hydroklorid, hvite krystaller.

Eksempel 6

( IR. 2S. 3S)- 2-( 3- metvl- l. 2. 4- oksadiazol- 5- vl)- 3-( 4- fluorfenyl)-tropan- hydroklorid

En oppløsning av (IR,2S,3S)-3-(4-fluorfenyl)-tropan-2- karboksylat (0,5 g, 1,25 mmol) i absolutt tetrahydrofuran (10 ml) ble varmet opp til refluks, og karbonyldiimidazol (0,4 g, 2,5 mmol) ble tilsatt. Blandingen ble kokt under til-bakeløpskjøling i 1 time, etterfulgt av tilsetning av acet-amidoksim (0,35 g, 4,7 mmol) og refluks i 16 timer. Etter av-kjøling av reaksjonsblandingen til omgivelsestemperatur ble vann (10 ml) tilsatt, og blandingen ble ekstrahert med dietyleter. Den organiske fase ble vasket tre ganger med vann (10 ml), tørket, og etter inndamping av oppløsningsmidlet under vakuum ble (IR,2S,3S)-2-(3-metyl-l,2,4-oksadiazol-5-yl)-3- (4-fluorfenyl)-tropan erholdt som hvite krystaller, smp. 193-195 °C. Produktet ble oppløst i en liten mengde dietyl eter, og tittelforbindelsen utfelles som hvite krystaller, smp. < 100 °C (hygroskop!sk) ved tilsetning av en oppløsning av saltsyre i dietyleter.

De følgende forbindelser ble laget på en lignende måte ved omsetning av passende amidoksimer med enten ester-eller syrederivater: (IR,2R,3S)-2-(3-(2-tienyl)-l,2,4-oksadiazol-5-yl)-3-(4-metylfenyl)-tropan-hydroklorid, hvite krystaller, smp. 276-278 °C. (IR,2R,3S)-2-(3-(2-tienyl)-l,2,4-oksadiazol-5-yl)-3- ( 3,4-diklorfenyl)-tropan-hydroklorid, hvite krystaller, smp. 228-230 °C. (lR,2R,3S)-2-(3-(2-tienyl)-l,2,4-oksadiazol-5-yl)-3- ( 2-naftyl)-tropan-hydroklorid, hvitt, amorft stoff. (IR,2R,3S)-2-(3-(2-tienyl)-1,2,4-oksadiazol-5-yl)-3-(4-klorfenyl)-tropan-hydroklorid, hvite krystaller, smp. 286-290 °C. (IR,2R,3S)-2-(3-(4-pyridyl)-l,2,4-oksadiazol-5-yl)-3-(3,4-diklorfenyl)-tropan-dihydroklorid, hvite krystaller (hygroskopisk), smp. (base) 174-184 °C. (IR,2R,3S)-2-(3-(2-pyridyl)-1, 2,4-oksadiazol-5-yl)-3-(3,4-diklorfenyl)-tropan, hvite krystaller, smp. 120-124 °C. (IR,2R,3S)-2-(3-(2-furanyl)-l, 2, 4-oksadiazol-5-yl)-3- ( 3,4-diklorfenyl)-tropan, hvite krystaller, smp. 103-104 °C. (lR,2R,3S)-2-(3-(3-pyridyl)-l,2,4-oksadiazol-5-yl)-3-(3,4-diklorfenyl)-tropan-dihydroklorid, hvite krystaller (hygroskopisk).si^.. r (IR, 2R, 3S) -2- ( 3- ( 4-pyridyl) -1, 2, 4-oksadiazo^S^ ~ (4-klorfenyl)-tropan-dihydroklorid, hvite krystaller, smp. 170-175 °C. (IR,2R,3S)-N-normetyl-N-acetyl-2-(3-(4-pyridyl)-1,2,4-oksadiazol-5-yl)-3-(3,4-diklorfenyl)-tropan, fast stoff som ble brukt uten ytterligere rensing. (IR,2R,3S)-N-normetyl-N-acetyl-2-(3-(3-pyridyl)-1,2,4-oksadiazol-5-yl)-3-(3,4-diklorfenyl)-tropan, fast stoff som ble brukt uten ytterligere rensing. (IR,2R,3S)-N-normetyl-N-acetyl-2-(3-(24-pyridyl)-1,2,4-oksadiazol-5-yl)-3-(3,4-diklorfenyl)-tropan, fast stoff som ble brukt uten ytterligere rensing. (IR,2R,3S)-2-(3-(3-pyridyl)-l,2,4-oksadiazol-5-yl)-3- ( 4-klorfenyl)-tropan-dihydroklorid, hvite krystaller (hygroskopisk ). (IR,2R,3S)-2-(3-(2-pyridyl)-l,2,4-oksadiazol-5-yl)-3- ( 4-klorfenyl)-tropan-dihydroklorid, hvite krystaller (hygroskopisk), smp. (base) 163-165 °C. Eksempel 7 ( IR, 2R, 3S)- 2-( 3-( 4- pyridvl)- 1, 2, 4- oksadiazol- 5- yl)- 3-( 3. 4-metylendioksyfenyl)- tropan En oppløsning av 4-brom-l,2-metylendioksybenzen (4 g, 20 mmol) i 25 ml absolutt tetrahydrofuran ble avkjølt til -78 °C, og n-butyllitium (2,5 M, 8 ml, 20 mmol) ble tilsatt i løpet av 5 minutter, hvorved man fikk en suspensjon. Blandingen ble omrørt i 30 minutter, og en oppløsning av (IR)-2-(4-pyridyl)-l,2,4-oksadiazol-5-yl)-anhydroecgonin (2 g,

7,5 mmol) i 20 ml absolutt tetrahydrofuran ble tilsatt i løpet av 15 minutter, hvorved man fikk en fiolett reaksjonsblanding. Etter ytterligere 15 minutter med omrøring ble reaksjonen stanset ved tilsetning av trifluoreddiksyre (1,6 ml,

20,5 mmol), og blandingen fikk nå romtemperatur. 25 ml vann ble tilsatt og pH-verdien regulert til 1 ved tilsetning av konsentrert saltsyre. Vannfasen ble vasket to ganger med dietyleter og pH-verdien regulert til 10 ved tilsetning av 25 % ammoniumhydroksid. Den alkaliske vannfase ble ekstrahert to ganger med metylenklorid og de kombinerte metylenkloridfaser konsentrert under vakuum, hvorved man fikk en blanding av (1R,2R,3S)- og (IR,2S,3S)-isomerene. Blandingen ble oppløst i 15 ml metanol, og 10 ml natriummetanolat i metanol ble tilsatt, og blandingen ble varmet opp ved refluks over natten. Blandingen ble konsentrert under vakuum, og den ble oppløst i dietyleter og vasket tre ganger med vann. Eterfasen ble

konsentrert under vakuum, og det urensede produkt ble underkastet kolonnekromatografi under anvendelse av metylenklorid + aceton + metanol (4+1+1) som elueringsmiddel. Fraksjonene som inneholdt produktet, ble konsentrert under vakuum, og produktet ble rekrystallisert fra n-heptan, hvorved man fikk tit-telf orbindelsen som hvite krystaller, smp. 110-112 °C.

Eksempel 8

( IR)- 2-( 4- pyridyl)- l, 2, 4- oksadiazol- 5- yl)- anhydroecqonin

Til en oppløsning av natriumetanolat laget av natrium (4,6 g, 200 mmol) og 200 ml absolutt metanol ble det tilsatt (IR,2R,3S)-2-karbometoksy-3-benzoksytropan-hydroklorid (23,8 g, 70 mmol), 4-pyridinkarboksamidoksim (30 g, 220 mmol) og molekylsikter (1,5 g pulver), og blandingen ble varmet opp ved refluks over natten. 500 ml vann ble tilsatt og suspen-sjonen ekstrahert to ganger med dietyleter. Eterfasen ble vasket med vann og ble ekstrahert med 2 M saltsyre (150 ml). pH-verdien i den sure vannekstrakt ble regulert til 10 ved tilsetning av en 50 % natriumhydroksidoppløsning, og blandingen ble ekstrahert to ganger med dietyleter. Eterekstrak-tene ble tørket og konsentrert under vakuum, hvorved man fikk en olje som størkner etter å ha stått, og det ble rekrystallisert fra vann + etanol (1 + 1), hvorved man fikk tittelforbindelsen som gråhvite krystaller, smp. 104-105 °C.

Eksempel 9

Benzylkarboksamidoksim

Til en oppløsning av hydroksylammoniumklorid (38,2 g, 550 mmol) i absolutt metanol (300 ml) ved romtemperatur ble det tilsatt en metanolisk oppløsning av natriummetanolat laget ved omsetning av natrium (13 g, 565 mmol) og absolutt metanol (200 ml). Utfellingen av natriumklorid ble fjernet ved filtrering, og benzylcyanid (57,7 ml, 500 mmol) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 16 timer ved romtemperatur og ble så konsentrert under vakuum. Resten ble triturert med kaldt metylenklorid, filtrert og krystallene vasket med is-kaldt metylenklorid, hvorved man fikk tittelforbindelsen som hvite krystaller, smp. 120-125 °C.

De følgende forbindelser ble laget på en lignende måte: 2-tiofenkarboksamidoksim, hvite krystaller, dekomp. 200 °C. 2- furankarboksamidoksim, gule krystaller. 4-pyridinkarboksamidoksim, hvite krystaller. 3- pyridinkarboksamidoksim, hvite krystaller. 2-pyridinkarboksamidoksim, hvite krystaller. Eksempel 10 ( IR. 2R. 3S)- N- normetvl- 2-( 3- fenvl- 1. 2, 4- oksadiazol- 5- yl)- 3-( 4-klorfenyl)- tropan- hydroklorid

En blanding av (IR,2R,3S)-2-(3-fenyl-1,2,4-oksadiazol-5-yl)-3-(4-klorfenyl)-tropan (3 g, 8 mmol) og 2,2,2-tri-kloretylklorformiat (5 ml, 36 mmol) i tørt toluen (50 ml) ble kokt under tilbakeløpskjøling i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under vakuum, og til resten ble det tilsatt metylenklorid, hvoretter det ble vasket med vann. Den organiske fase ble tørket og konsentrert under vakuum. Resten ble oppløst i 50 % vandig eddiksyre (75 ml), og sinkstøv (1 g) ble tilsatt til reaksjonsblandingen som deretter ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 16 timer. Konsentrert ammoniumhydroksid ble tilsatt inntil basisk reaksjon, og blandingen ble ekstrahert to ganger med dietyleter. Den sammenslåtte organiske fase ble tørket og konsentrert under vakuum, og det urensede reaksjonsprodukt ble renset ved kolonnekromatografi under anvendelse av metylenklorid, metanol, aceton (4+1+1) som elueringsmiddel. (IR,2R,3S)-N-normetyl-2-(3-fenyl-1,2,4-oksadiazol-5-yl)-3-(4-klorfenyl)-tropan ble erholdt som hvite krystaller, smp. 185-187 °C, som ble oppløst i en liten mengde etanol, og ved tilsetning av en oppløsning av saltsyre i dietyleter utfelles tittelforbindelsen som hvite krystaller (hygroskopisk), smp. < 100 °C.

Den følgende forbindelse ble laget på en lignende måte: (IR,2R,3S)-N-normetyl-2-karbometoksy-3-(3,4-diklor-fenyl)-tropan, fast stoff som ble brukt uten ytterligere rensing. Eksempel 11 ( IR, 2R, 3S)- N- normetyl- N- allyl- 2-( 3- fenyl- 1, 2, 4- oksadiazol- 5-yl)- 3-( 4- klorfenyl)- tropan- hydroklorid

En blanding av (IR,2R,3S)-N-normetyl-2-(3-fenyl-1, 2,4-oksadiazol-5-yl)-3-(4-klorfenyl)-tropan (0,29 g,

0,8 mmol), 3-brom-l-propen (0,1 ml, 1 mmol) og kaliumkarbonat (0,14 g, 1 mmol) i absolutt etanol (25 ml) ble kokt under til-bakeløpskjøling i 3 timer. Produktet ble tatt opp i dietyleter og den organiske fase vasket to ganger med vann, tørket og konsentrert under vakuum. Det urensede produkt ble oppløst i en liten mengde dietyleter, og tittelforbindelsen utfelles som hvite krystaller, smp. 259-260 °C, ved tilsetning av en op-pløsning av saltsyre i dietyleter.

De følgende forbindelser ble laget på en lignende

måte:

(IR,2R,3S)-N-normetyl-N-allyl-2-(3-(4-pyridyl)-1,2,4-oksadiazol-5-yl)-3-(3,4-diklorfenyl)-tropan, hvite krystaller, smp. 98-99 °C.

(IR,2R,3S)-N-normetyl-N-etyl-2-(3-(4-pyridyl)-1,2,4-oksadiazol-5-yl)-3-(3,4-diklorfenyl)-tropan, hvite krystaller, smp. 92-93 °C.

(IR,2R,3S)-N-normetyl-N-(2-hydroksyetyl)-2-(3-(4-pyridyl)-l,2,4-oksadiazol-5-yl)-3-(3, 4-diklorfenyl)-tropan, hvite krystaller, smp. 136-137 °C.

Eksempel 12

( IRS, 2RS)- 2- karbometoksv- 3- tropanon

Til en suspensjon av natriumhydrid (3,2 g, 80 %,

107 mmol, forvasket i sykloheksan) og dimetylkarbonat (9,13 ml, 108 mmol) i absolutt sykloheksan oppvarmet til refluks temperatur, ble en oppløsning av (+-)-3-tropanon (6,9 g, 50 mmol) i 50 ml absolutt sykloheksan tilsatt i løpet av

15 minutter. Ettersom ingen hydrogenutvikling var synlig, ble 0,2 ml metanol tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt over natten ved reflukstemperatur, og etter avkjøling til omgivelsestemperatur ble 75 ml vann forsiktig tilsatt. Til vannfasen ble det tilsatt 40 g ammoniumklorid, og den resulterende blanding ble ekstrahert åtte ganger med metylenklorid. De sammenslåtte organiske metylenkloridfaser ble tørket og konsentrert under vakuum, etterfulgt av kolonnekromatografi av det urensede produkt under anvendelse av metylenklorid med økende mengder (opptil 10 %) metanol som elueringsmiddel. Fraksjonene som inneholdt produktet, ble konsentrert under vakuum, og den resulterende olje ble underkastet kulerørdestillasjon (1 mbar, 120 °C), hvorved man fikk tittelforbindelsen som orange krystaller, smp. 104-107 °C. Eksempel 13 ( IRS, 2RS. 3RS)- 2- karbometoksv- 3- hvdroksvtropan- hydroklorid

Til en oppløsning av (IRS,2RS)-2-karbometoksy-3-tropanon (17 g, 85 mmol) i 750 ml metanol avkjølt til -35 °C ble det tilsatt natriumborhydrid (17 g, 450 mmol), og blandingen ble omrørt i 4 timer. I den avkjølte oppløsning ble reaksjonen stanset ved sakte tilsetning av konsentrert saltsyre (40 ml), og blandingen ble konsentrert under vakuum.

400 ml vann ble tilsatt og pH-verdien regulert til 3 ved tilsetning av konsentrert saltsyre. Etter å ha vasket vannfasen tre ganger med dietyleter, ble pH-verdien regulert til 11 ved tilsetning av konsentrert ammoniumhydroksid, og vannfasen ble ekstrahert tre ganger med metylenklorid. Konsentrering under vakuum gav en olje som ble oppløst i etanol og tilsatt konsentrert saltsyre, etterfulgt av konsentrering under vakuum. Frysetørking av resten gav tittelforbindelsen som et amorft produkt.

Eksempel 14

( IRS)- anhydroecgoninmetvlester

En blanding av (IRS,2RS,3RS)-2-karbometoksy-3-hydroksytropan-hydroklorid (0,5 g, 2,1 mmol) og tionylklorid (0,4 ml, 5,3 mmol) ble omrørt ved 60 °C i 2 timer, noe som resulterte i en klar oppløsning. Etter avkjøling til omgivelsestemperatur ble knust is tilsatt, og pH-verdien ble regulert til 11 ved tilsetning av konsentrert ammoniumhydroksid. Blandingen ble ekstrahert to ganger med metylenklorid og oppløs- ningsmidlet fjernet under vakuum, hvorved man fikk tittelforbindelsen som en olje som ble destillert, 1 mbar, 70-85 °C.

Eksempel 15

( IR, 2R. 3S)- 2-( 3- fenvl- 1. 3. 4- oksadiazol- 5- vl)- 3-( 4- klorfenyl)-tropan

Til en suspensjon av (IR,2R,3S)-3-(4-klorfenyl )-tropan-2-karboksylat-hydroklorid (1 g, 3,2 mmol) i 20 ml absolutt tetrahydrofuran ved 60 °C ble N,N-karbonyldiimidazol (0,65 g, 4 mmol) tilsatt. Etter omrøring i 15 minutter ble det erholdt en klar oppløsning, og benzhydrazid (0,54 g, 4 mmol) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt over natten ved 60 °C og ble konsentrert under vakuum. Resten ble omrørt med 1 M natriumhydroksidoppløsning (10 ml) og dietyleter (50 ml), og eterfasen ble konsentrert under vakuum. Resten ble tilsatt fosforoksyklorid (2 ml), og blandingen ble omrørt ved 60 °C i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt på et isbad, og knust is ble tilsatt, etterfulgt av en 10 M natriumhydroksidoppløs-ning inntil alkalisk pH. Vannfasen ble ekstrahert med etylace-tat, og den organiske fase ble konsentrert under vakuum. Det urensede produkt ble rekrystallisert fra en blanding av etanol og vann, hvorved man fikk tittelforbindelsen som hvite krystaller, smp. 164-166 °C.

Den følgende forbindelse ble laget på en lignende måte: (IR,2R,3S)-2-(3-fenyl-1,3,4-oksadiazol-5-yl)-3-(3,4-diklorfenyl)-tropan, hvite krystaller, smp. 173-174 °C. Eksempel 16 ( IR, 2R, 3S)- N- normetvl- N- acetyl- 2- karbometoksv- 3-( 3, 4- diklor-fenyl)- tropan

Til en isavkjølt suspensjon av (IR, 2R,3S)-N-normetyl-2- karbometoksy-3-(3,4-diklorfenyl)-tropan (29,2 g, 93 mmol) i 50 ml 4 M saltsyre ble det først tilsatt en oppløsning av natriumacetat (100 g) i 50 ml vann, etterfulgt av eddiksyre-anhydrid (100 ml, 905 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 0 °C i 2 timer, og det utfelte produkt ble isolert ved filtrering. Produktet ble vasket med vann og ble brukt uten ytterligere rensing.

Eksempel 17

( IR, 2R, 3S)- N- normetyl- 2-( 3-( 4- pyridyl)- l , 2 . 4- oksadiazol- 5- yl)-3- ( 3, 4- diklorfenyl)- tropan- dihydroklorid

En oppløsning av (IR,2R,3S)-N-normetyl-N-acetyl-2-(3-(4-pyridyl)-1,2,4-oksadiazol-5-yl)-3-(3,4-diklorfenyl)-tropan (10 g, 22,6 mmol) i en blanding av 100 ml etanol og 100 ml 4 M natriumhydroksidoppløsning ble omrørt ved reflukstemperatur i 24 timer. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur, ble tilsatt 200 ml vann og ble ekstrahert to ganger med metylenklorid. De kombinerte organiske faser ble vasket én gang med vann, tørket og konsentrert under vakuum. Det urensede produkt ble underkastet kolonnekromatografi under anvendelse av en blanding av metylenklorid + aceton + metanol (6 + 1 + 1) som elueringsmiddel. (IR,2R,3S)-N-normetyl-2-(3-(4-pyridyl)-1,2,4-oksadiazol-5-yl)-3-(3,4-diklorfenyl)-tropan ble erholdt som hvite krystaller som ble oppløst i en liten mengde etanol, og ved tilsetning av en oppløsning av saltsyre i dietyleter ble tittelforbindelsen utfelt som hvite krystaller, smp. 205-

210 °C.

De følgende forbindelser ble laget på en lignende måte: (IR,2R,3S)-N-normetyl-2-(3- (3-pyridyl)-1,2,4-oksadiazol-5-yl)-3-(3,4-diklorfenyl)-tropan-dihydroklorid, hvite krystaller, smp. 180-190 °C.

(IR,2R,3S)-N-normetyl-2-(3- (2-pyridyl)-1,2,4-oksadiazol-5-yl)-3-(3,4-diklorfenyl)-tropan-dihydroklorid, hvite krystaller, smp. 140-150 °C.

Claims

1. Anvendelse av en forbindelse med formelen

enhver blanding derav eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvor R er hydrogen, C^-Cg alkyl, C2-C6alkenyl eller C2-C6 alkanoyl;R<3>er 1,2,4-oksadiazol-5-yl som i 3-stilling kan være substituert med tienyl, pyridyl, furyl eller fenyl; R<4>er fenyl som kan være substituert én eller flere ganger med substituenter valgt fra gruppen bestående av halogen eller C^-Cg alkyl; 3,4-metylendioksyfenyl; eller naftyl, for fremstilling av et medikament for behandling av en syk-domstilstand eller sykdom hos en levende dyrekropp, inkludert et menneske, hvor sykdomstilstanden gir respons på inhiberingen av dopamingjenopptak i sentralnervesystemet.

2. Anvendelse av en forbindelse med formelen enhver blanding derav eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvor R er hydrogen, C1- C6 alkyl, C2-C5alkenyl eller C2-C6 alkanoyl;R<3>er 1,2,4-oksadiazol-5-yl som i 3-stilling kan være substituert med tienyl, pyridyl, furyl eller fenyl;R<4>er fenyl som kan være substituert én eller flere ganger med substituenter valgt fra gruppen bestående av halogen og C1- C6 alkyl; 3,4-metylendioksyfenyl; eller naftyl; for fremstilling av et medikament for behandling av depresjon eller parkinsonisme.

3. Anvendelse av en forbindelse med formelen enhver blanding derav eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvor R er hydrogen, C1- C6 alkyl, C2-C6alkenyl eller C2-C6 alkanoyl;R<3>er 1,2,4-oksodiazol-5-yl som i 3-stilling kan være substituert med tienyl, pyridyl, furyl eller fenyl;R<4>er fenyl som kan være substituert én eller flere ganger med substituenter valgt fra gruppen bestående av halogen eller C^-Cg alkyl; 3,4-metylendioksyfenyl; eller naftyl; for fremstilling av et medikament for behandling av legemiddelhenfallenhet og/eller -misbruk.

4. Anvendelse av en forbindelse med formelen enhver blanding derav eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvor R er hydrogen, C^-Cg alkyl, C2-C6alkenyl eller C2-C6 alkanoyl;R<3>er 1,2,4-oksadiazol-5-yl som i 3-stilling kan være substituert med tienyl, pyridyl, furyl eller fenyl;R<4>er fenyl som kan være substituert én eller flere ganger med substituenter valgt fra gruppen bestående av halogen eller C^-Cg alkyl; 3,4-metylendioksyfenyl; eller naftyl; for fremstilling av et medikament for behandling av kokain-og/eller amfetaminhenfallenhet og/eller -misbruk.

5. Anvendelse ifølge krav 1, av en forbindelse valgt fra: (IR,2R,3S)-2-(3-(2-furanyl)-1,2,4-oksadiazol-5-yl )-3-(3,4-diklorfenyl)-tropan, (IR,2R,3S)-2-(3-(3-pyridyl)-l,2,4-oksadiazol-5-yl )-3-(3,4-diklorfenyl)-tropan, (IR,2R,3S)-N-normetyl-N-allyl-2-(3-(4-pyridyl) - 1,2, 4-oksadiazol-5-yl)-3-(3,4-diklorfenyl)-tropan, (IR,2R,3S)-N-normetyl-N-etyl-2-(3-(4-pyridyl) - 1,2, 4-oksadiazol-5-yl)-3-(3,4-diklorfenyl)-tropan, (IR,2R,3S)-N-normetyl-N-(2-hydroksyetyl)-2-(3-(4-pyridyl)-1,2,4-oksadiazol-5-yl)-3-(3, 4-diklorfenyl)-tropan, (IR,2R,3S)-N-normetyl-2-(3-(4-pyridyl)-1, 2,4-oksadiazol-5-yl)-3-(3,4-diklorfenyl)-tropan, (IR,2R,3S)-N-normetyl-2-(3-(3-pyridyl)-1,2,4-oksadiazol-5-yl)-3-(3,4-diklorfenyl)-tropan, (IR,2R,3S)-N-normetyl-2-(3-(2-pyridyl)-1,2,4-oksadiazol-5-yl)-3-(3,4-diklorfenyl)-tropan, (IR,2R,3S)-2-(3-(2-tienyl)-1,2,4-oksadiazol-5-yl)-3-(4-klorfenyl)-tropan, (IR,2R,3S)-2-(3-(2-tienyl)-1,2,4-oksadiazol-5-yl) -3-(3,4-diklorfenyl)-tropan, (IR,2R,3S)-2-(3-(4-pyridyl)-1,2,4-oksadiazol-5-yl)-3-(3,4-diklorfenyl)-tropan, (IR,2R,3S)-2-(3-(2-pyridyl)-l,2,4-oksadiazol-5yl)-3-(3,4-diklorfenyl)-tropan, (IR,2R,3S)-2-(3-(4-pyridyl)-1,2,4-oksadiazol-5-yl) -3-(4-klorfenyl)-tropan, (lR,2R,3S)-2-(3-(3-pyridyl)-l,2,4-oksadiazol-5-yl)-3-(4-klorfenyl)-tropan eller (IR,2R,3S)-2-(3-(2-pyridyl)-1,2,4-oksadiazol-5-yl)-3-(4-klorfenyl)-tropan, eller et farmasøytisk akseptabelt addisjonssalt derav.

6. Forbindelse,karakterisert vedat den har formelen enhver blanding derav eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvor R er hydrogen, C^-Cg-alkyl, C2-C6-alkenyl eller C2-C6- alkanoyl;R<3>er 1,2,4-oksadiazol-5-yl som i 3-stilling kan være substituert med tienyl, pyridyl, furyl eller fenyl;R<4>er fenyl som kan være substituert én eller flere ganger med substituenter valgt fra gruppen bestående av halogen og C^-Cg-alkyl; 3,4-metylendioksyfenyl; eller naftyl.

7. Forbindelse ifølge krav 6,karakterisert vedat den er (lR,2R,3S)-2-(3-(2-furanyl)-l,2,4-oksadiazol-5-yl)-3-(3,4-diklorfenyl)-tropan, (IR,2R,3S)-2-(3-(3-pyridyl)-1,2, 4-oksadiazol-5-yl)-3-(3,4-diklorfenyl)-tropan, (IR,2R,3S)-N-normetyl-N-allyl-2- ( 3-(4-pyridyl)-1,2,4-oksadiazol-5-yl)-3-(3,4-diklorfenyl)-tropan, (IR,2R,3S)-N-normetyl-N-etyl-2- (3-(4-pyridyl)-1,2,4-oksadiazol-5-yl)-3-(3,4-diklorfenyl)-tropan, (IR,2R,3S)-N-normetyl-N-(2-hydroksyetyl)-2-(3-(4-pyridyl)-l,2,4-oksadiazol-5yl)-3-(3,4-diklorfenyl)-tropan, (IR,2R,3S) -N-normetyl-2-(3-(4-pyridyl)-1,2,4-oksadiazol-5-yl)-3-(3,4-diklorfenyl)-tropan, (IR,2R,3S) -N-normetyl-2-(3-(3-pyridyl)-1,2,4-oksadiazol-5-yl)-3-(3,4-diklorfenyl)-tropan, (IR,2R,3S)-N-normetyl-2-(3-(2-pyridyl)-1,2,4-oksadiazol-5-yl)-3-(3,4-diklorfenyl)-tropan, (IR,2R,3S)-2-(3-(2-tienyl)-l,2,4-oksadiazol-5-yl)-3-(4-klorfenyl)-tropan, (lR,2R,3S)-2-(3-(2-tienyl)-l,2,4-oksadiazol-5-yl)-3-(3,4-diklorfenyl)-tropan, (IR,2R,3S)-2-(3-(4-pyridyl)-1, 2,4-oksadiazol-5-yl)-3-(3,4-diklorfenyl)-tropan, (IR,2R,3S)-2-(3-(2-pyridyl)-1, 2, 4-oksadiazol-5-yl)-3-(3,4-diklorfenyl)-tropan, (lR,2R,3S)-2-(3-(4-pyridyl)-l,2,4-oksadiazol-5-yl)-3-(4-klorfenyl)-tropan, (IR,2R,3S) -2-(3-(3-pyridyl)-1,2,4-oksadiazol-5-yl)-3-(4-klorfenyl)-tropan eller (IR,2R,3S)-2-(3-(2-pyridyl)-1, 2,4-oksadiazol-5-yl)-3-(4-klorfenyl)-tropan, eller et farmasøytisk akseptabelt addisjonssalt derav.

8. Farmasøytisk preparat,karakterisert vedat det omfatter en effektiv mengde av en forbindelse ifølge krav 6 eller et farma-søytisk akseptabelt addisjonssalt derav, sammen med minst én farmasøytisk akseptabel bærer eller fortynner.