CN113880834B - N-(苯基磺酰基)苯甲酰胺类化合物及其中间体的合成方法 - Google Patents

N-(苯基磺酰基)苯甲酰胺类化合物及其中间体的合成方法 Download PDF

Info

Publication number
CN113880834B
CN113880834B CN202110744898.3A CN202110744898A CN113880834B CN 113880834 B CN113880834 B CN 113880834B CN 202110744898 A CN202110744898 A CN 202110744898A CN 113880834 B CN113880834 B CN 113880834B
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
solvent
synthesis method
mixture
acid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN202110744898.3A
Other languages
English (en)
Other versions
CN113880834A (zh
Inventor
温剑锋
陈建勇
周云隆
冯建鹏
郭明
吴天助
蔡民民
景羽
焦玲玲
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Yasheng Pharmaceutical Group Hong Kong Co ltd
Suzhou Yasheng Pharmaceutical Co ltd
Original Assignee
Yasheng Pharmaceutical Group Hong Kong Co ltd
Suzhou Yasheng Pharmaceutical Co ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Yasheng Pharmaceutical Group Hong Kong Co ltd, Suzhou Yasheng Pharmaceutical Co ltd filed Critical Yasheng Pharmaceutical Group Hong Kong Co ltd
Publication of CN113880834A publication Critical patent/CN113880834A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN113880834B publication Critical patent/CN113880834B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J31/00—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds
    • B01J31/16—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing coordination complexes
    • B01J31/24—Phosphines, i.e. phosphorus bonded to only carbon atoms, or to both carbon and hydrogen atoms, including e.g. sp2-hybridised phosphorus compounds such as phosphabenzene, phosphole or anionic phospholide ligands
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
    • C07C45/455—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation with carboxylic acids or their derivatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/65—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by splitting-off hydrogen atoms or functional groups; by hydrogenolysis of functional groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/38—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of rings other than six—membered aromatic rings
    • C07C47/457—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of rings other than six—membered aromatic rings containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C63/00—Compounds having carboxyl groups bound to a carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C63/04—Monocyclic monocarboxylic acids
    • C07C63/06—Benzoic acid
    • C07C63/10—Halides thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/30—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
    • C07C67/333—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C67/343—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/06—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C07D295/073—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals with the ring nitrogen atoms and the substituents separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/205—Radicals derived from carbonic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/12—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/50—Spiro compounds

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

本发明公开了一种N‑(苯基磺酰基)苯甲酰胺类化合物及其中间体的合成方法。所述方法包括化合物1的合成方法，其包括下列步骤：溶剂中，在碱和钯催化剂存在下，将化合物A与化合物B进行如下所示的Buchwald‑Hartwig偶联反应，得到化合物1；其中R为C1‑C8烷基。本发明首次提供了目标化合物所需的3个中间体化合物及其制备方法。采用本发明路线合成化合物3具有收率高，纯度好，反应原料廉价易得，以及适合工业化生产的优点。

Description

N-(苯基磺酰基)苯甲酰胺类化合物及其中间体的合成方法
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体地，涉及一种N-(苯基磺酰基)苯甲酰胺类化合物及其中间体的合成方法。
背景技术
细胞凋亡是程序性细胞死亡的过程，是组织稳态的必需生物学过程。在哺乳动物中，它已被证明可以调节早期胚胎发育。在生命的晚期，细胞死亡是一种默认机制，通过该机制除去潜在危险细胞，例如携带癌症缺陷的细胞。已知几种凋亡途径。最重要的凋亡途径之一涉及Bcl-2蛋白家族，其是细胞凋亡的线粒体(也称为“内在”)途径的关键调节剂。
失调的凋亡途径涉及许多重要疾病的病理学，例如神经变性病症(上调的细胞凋亡)，例如阿尔茨海默氏病；和增殖性疾病(下调的细胞凋亡)，例如癌症、自身免疫疾病和促血栓形成病症。下调的细胞凋亡(更具体地，Bcl-2蛋白质家族)可能参与癌性恶性肿瘤的发作。研究表明，例如，抗凋亡蛋白Bcl-2和Bcl-xL在许多癌细胞类型中过表达下调的细胞凋亡(更具体地，Bcl-2蛋白质家族)可能参与癌性恶性肿瘤的发作。研究表明，例如，抗凋亡蛋白Bcl-2和Bcl-xL在许多癌细胞类型中过表达。癌细胞的存活归因于由一种或多种抗凋亡Bcl-2蛋白家族成员的过表达引起的凋亡途径的失调。鉴于Bcl-2蛋白家族在调节癌细胞和正常细胞(即非癌细胞)细胞凋亡中的重要作用，以及Bcl-2家族蛋白表达的公认的细胞间类型可变性，因此有利于具有小分子抑制剂，其选择性地靶向并优选结合一种类型或一部分抗凋亡Bcl-2蛋白，例如，与在某种癌症类型中过表达的抗凋亡Bcl-2家族成员结合。
其中报道N-(苯基磺酰基)苯甲酰胺类化合物是一种有效的Bcl-2抑制剂，其结构式为
Figure BDA0003144080280000021
目前现有技术中关于N-(苯基磺酰基)苯甲酰胺类化合物的制备方法的报道很少，因此如何高效经济制备得到N-(苯基磺酰基)苯甲酰胺类化合物迫在眉睫。
发明内容
第一方面，本发明提供了一种化合物1的合成方法，其包括下列步骤：溶剂中，在碱和钯催化剂存在下，将化合物A与化合物B进行如下所示的Buchwald-Hartwig偶联反应，得到化合物1；
Figure BDA0003144080280000022
其中R为C1-C8烷基。
在某些实施方案中，化合物1的合成方法中，所述钯催化剂可为本领域此类反应常规的钯催化剂，例如为醋酸钯、二苯基磷二茂铁二氯化钯(1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯)、四三苯基膦钯、二氯二三苯基膦钯(双三苯基磷二氯化钯(II))、钯碳、氢氧化钯、[1,3-双(2,6-二异丙基苯)咪唑-2-叉](3-氯吡啶)二氯化钯、三(二亚苄基丙酮)二钯、二氯二叔丁基-(4-二甲基氨基苯基)膦钯(II)或其混合，优选二氯二叔丁基-(4-二甲基氨基苯基)膦钯(II)。所述化合物A与所述钯催化剂的摩尔比可为1：(0.01-0.5)，优选1：(0.05-0.2)。
在某些实施方案中，化合物1的合成方法中，所述化合物A与化合物B的摩尔比可为1：(1-3)，优选1：(1-1.5)。
在某些实施方案中，化合物1的合成方法中，所述碱可为本领域此类反应常规的碱，例如无机碱、有机碱或其混合。所述无机碱可为碱金属氢氧化物、碱金属碳酸盐、碱金属磷酸盐、碱金属碳酸氢盐或其混合，例如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠、磷酸钾、碳酸锂、碳酸铯或其混合。所述有机碱可为Rm1OM1、(M2)N(Rn1Rn2)或其混合，M1和M2独立地为碱金属；Rn1和Rn2独立地为C1-C4烷基或-Si(Rs1Rs2Rs3)，Rm1、Rs1、Rs2和Rs3独立地为C1-C4烷基；例如叔丁醇钾、叔丁醇钠、正丁基锂、KHMDS、NaHMDS、LDA、叔戊醇钾、叔戊醇钠或其混合。所述化合物A与所述碱的摩尔比可为1：(3-10)，优选1：(4.5-8)。
在某些实施方案中，化合物1的合成方法中，所述溶剂可为本领域此类反应常规的溶剂，例如氯代烷烃类溶剂、芳香烃类溶剂、醚类溶剂或其混合，优选两种以上溶剂的混合溶剂，例如芳香烃类溶剂和醚类溶剂的混合溶剂。所述混合溶剂中各溶剂的量可不作具体限定，芳香烃类溶剂和醚类溶剂的质量比可为1:1-10:1，优选1:1-5:1，更优选1:2。所述氯代烷烃类溶剂可为二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷或其混合。所述芳香烃类溶剂可为苯、甲苯、二甲苯、氯苯或其混合。所述醚类溶剂可为乙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲基叔丁醚、乙二醇二甲醚或其混合。所述溶剂与化合物A的质量比可为1:1-10:1，例如5:1-10:1。
在某些实施方案中，化合物1的合成方法中，所述Buchwald-Hartwig偶联反应的温度可为本领域此类反应常规的温度，例如40-100℃，优选40-70℃，更优选55-70℃。
在某些实施方案中，化合物1的合成方法中，所述Buchwald-Hartwig偶联反应的进程可采用本领域常规的方法进行检测(例如HPLC、GC、TLC或NMR等)，一般以HPLC检测化合物A消失时作为反应的终点。所述Buchwald-Hartwig偶联反应的时间可为1-5小时，优选1-2小时。
在某些实施方案中，化合物1的合成方法中，所述Buchwald-Hartwig偶联反应优选在气体保护下进行。所述的气体保护中的气体不参与到反应中，可为氮气、氦气或氩气。
在某些实施方案中，化合物1的合成方法中，所述Buchwald-Hartwig偶联反应可在配体存在下或无配体存在下进行。当所述Buchwald-Hartwig偶联反应可在配体存在下进行时，所述配体可为钯催化剂常规配体，例如膦配体。所述膦配体可选自单齿膦配体，例如三苯基膦(CAS：603-35-0)、三苯基膦三间磺酸钠盐(CAS：63995-70-0)、三(邻甲基苯基)磷(CAS：6163-58-2)、1,2,3,4,5-戊苯基-1'-(二叔丁基磷基)二茂铁(CAS：312959-24-3)或其混合。所述膦配体还可选自多齿膦配体，例如1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦(CAS：98327-87-8)、双(2-二苯基磷苯基)醚(CAS：166330-10-5)、1,6-双(二苯基膦基)己烷(CAS：19845-69-3)、1,1'-双(二苯基膦)二茂铁(CAS：12150-46-8)、4,6-二(二苯基膦)吩嗪(CAS：261733-18-0)或其混合。
在某些实施方案中，化合物1的合成方法中，所述膦配体可选自[(4-(N,N-二甲氨基)苯基]二叔丁基膦(CAS：932710-63-9)、三(2-呋喃)磷化氢(CAS：5518-52-5)、1,3-二叔丁基-1,3,2-二氮杂磷啶-2-氧化物(CAS：854929-38-7)、1-[2-(二叔丁基膦)苯基]-3,5-二苯基-1H-吡唑(CAS：628333-86-8)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(CAS：161265-03-8)、2-二环己基磷-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯(CAS：787618-22-8)或其混合。当所述Buchwald-Hartwig偶联反应在配体存在下进行时，所述化合物A与所述配体的摩尔比可为1：(0.01-0.5)，优选1：(0.05-0.2)。
在某些方案中，化合物1的合成方法优选包括下列步骤：气体保护下，将化合物A、化合物B和溶剂的混合液，与催化剂和碱混合，进行所述Buchwald-Hartwig偶联反应。
在某些实施方案中，化合物1的合成方法中的后处理可为本领域此类反应常规的后处理。所述后处理可采用氨基酸类化合物除去反应结束后反应中残留金属钯。所述氨基酸类化合物可为半胱氨酸、N-乙酰基-L-半胱氨酸、乙二胺四乙酸、乙二胺四乙酸钠、二硫代氨基甲酸盐类化合物或其混合，又例如半胱氨酸、N-乙酰基-L-半胱氨酸或其混合，再例如N-乙酰基-L-半胱氨酸。所述氨基酸类化合物的用量可不作具体限定，只要能将残留在反应结束后的反应液中钯去除完全即可。
在某些实施方案中，化合物1的合成方法中的后处理优选包括下列步骤：将所述Buchwald-Hartwig偶联反应结束后的反应液的pH值用酸(如稀盐酸水溶液)调节至4-5，用酯类溶剂萃取(如乙酸乙酯)，有机相用氨基酸类化合物处理(氨基酸类化合物如本发明所定义，优选N-乙酰-L-半胱氨酸碳酸氢钠水溶液处理，其中N-乙酰-L-半胱氨酸:碳酸氢钠:水＝1:1.1:12.8质量比)，所得有机相用饱和食盐水洗涤，干燥(如无水硫酸钠或无水硫酸镁)，浓缩(减压浓缩)，得化合物1。
在某些实施方案中，化合物1的合成方法中，还可以采用化合物A的盐进行所述Buchwald-Hartwig偶联反应。所述化合物A的盐可以是化合物A与酸形成的盐。所述酸可为本领域常规的无机酸或有机酸。所述无机酸可为盐酸、硫酸或磷酸，优选盐酸。所述有机酸可为三氟乙酸。当采用所述化合物A的盐进行所述Buchwald-Hartwig偶联反应时，所述化合物A的盐可采用本领域常规的方法游离为所述化合物A再参与到反应中。本发明中，所述游离的方法包括下列步骤：溶剂中，碱存在下，将化合物A的盐进行游离，得到化合物A；
Figure BDA0003144080280000051
化合物A的盐的游离中，所述碱可为本领域此类反应常规的碱，例如碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐或其混合，例如碳酸钠、碳酸氢钠或其混合。所述碱的用量一般使反应液中pH值在8-9之间。可以理解，化合物A的盐游离为化合物A是在pH值为8-9的条件下进行。
化合物A的盐的游离中，所述溶剂可为本领域此类反应常规的溶剂，例如水和有机溶剂的混合溶剂。所述有机溶剂优选能与水分层的有机溶剂，且能对化合物A有好的溶解度，例如氯代烃类溶剂、芳香烃类溶剂或其混合。所述氯代烃类溶剂可为二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷或其混合。所述芳香烃类溶剂可为苯、甲苯、二甲苯、氯苯或其混合。在所述混合溶剂中，水和有机溶剂的质量比可为1:1-1:20，优选为1:1-1:16，例如1:1-1:10，再例如1:1-1:8。所述溶剂的用量可不作具体限定，其与化合物A的盐的质量比可为1:1-1:20，优选为1:1-1:16，例如1:1-1:10，再例如1:1-1:8。
化合物1的合成方法中，还可进一步包含化合物A的盐的合成方法，其优选包括下列步骤：溶剂中，在酸的存在下，将化合物A-7进行如下所示的反应，得到化合物A的盐；
Figure BDA0003144080280000052
化合物A的盐的合成方法中，所述酸可为本领域常规的酸，例如为无机酸或有机酸。所述无机酸可为盐酸、硫酸或磷酸。所述盐酸优选质量分数为36％的浓盐酸。所述有机酸可为三氟乙酸。所述酸的用量可为本领域此类反应常规的用量。化合物A-7与所述酸的质量比可为1：(1-10)，优选1：(5-10)。
化合物A的盐的合成方法中，所述溶剂可为本领域此类反应常规的溶剂，例如水、C1-C6的醇溶剂、氯代烷烃类溶剂、醚类溶剂、酯类溶剂或其混合。所述C1-C6的醇溶剂可为甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、正丁醇或其混合。所述氯代烷烃类溶剂可为二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷或其混合。所述醚类溶剂可为乙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲基叔丁醚、乙二醇二甲醚或其混合。所述酯类溶剂例如为乙酸乙酯、醋酸异丙酯或其混合。所述溶剂的用量可不作具体限定，只要不影响反应进行即可。化合物A-7与所述溶剂的质量比可为1：(1-10)，优选1：(5-10)。
化合物A的盐的合成方法中，所述反应的温度可为30-100℃，优选30-70℃，例如60-70℃。
化合物A的盐的合成方法中，所述反应的进程可采用本领域常规的方法进行检测(例如TLC、GC、HPLC或NMR等)，一般以HPLC检测化合物A-7消失时作为反应的终点。所述反应的时间可为10-20小时，优选15-20小时。
化合物A的盐的合成方法优选包括下列步骤：将化合物A-7和溶剂的混合液与酸进行混合(混合温度优选室温)，进行所述反应。
化合物A的盐的合成方法中的后处理方法可为本领域此类反应后处理常规方法。本发明中，所述后处理优选包括下列步骤：将反应结束后的反应液在40-50℃条件下搅拌1-2小时，然后在0-10℃条件下搅拌1-2小时，过滤，可选地洗涤滤饼(优选用醇溶剂洗涤，如异丙醇)，得一粗品；将所述粗品进行重结晶，得化合物A的盐。
其中，所述重结晶的溶剂优选醇溶剂和水的混合溶剂(如异丙醇和水的混合溶剂，二者质量比优选10:1-20:1，更优选10:1-15:1)。所述重结晶的溶剂与粗品的质量比可为3:1-10:1，优选5:1-8:1。所述重结晶的温度优选醇溶剂常压下回流温度。所述重结晶的时间优选2-3小时。所述重结晶结束后，可选地，将重结晶溶液在40-50℃条件下搅拌1-2小时，然后在0-10℃条件下搅拌1-2小时，过滤，固体干燥(如45-50℃真空干燥11小时)，得到化合物A的盐。
化合物A的盐的合成方法还可进一步包含化合物A-7的合成方法，其优选包括下列步骤：溶剂中，在还原剂存在下，将化合物A-6与1-Boc-哌嗪进行如下所示的还原胺化反应，得到所述化合物A-7；
Figure BDA0003144080280000061
化合物A-7的合成方法中，所述还原剂可为本领域此类反应常规的还原剂，例如金属硼氢化物，又例如NaCNBH3、NaBH(OAc)3、NaBH4或其混合，再例如NaBH(OAc)3。所述还原剂的用量可为本领域此类反应常规的用量。化合物A-6与所述还原剂的摩尔比可为1：(1-10)，优选1：(3-10)。
化合物A-7的合成方法中，所述溶剂可为本领域此类反应常规的溶剂，例如氯代烷烃类溶剂、醚类溶剂、腈类溶剂、酯类溶剂或其混合。所述氯代烷烃类溶剂可为二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷或其混合。所述醚类溶剂可为乙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁醚或其混合。所述腈类溶剂可为乙腈。所述酯类溶剂可为乙酸乙酯、醋酸异丙酯或其混合。所述溶剂的用量可不作具体限定，只要不影响反应进行即可。化合物A-6与溶剂的质量比可为1：(1-25)，优选1：(1-15)。
化合物A-7的合成方法中，化合物A-6与1-Boc-哌嗪的用量可为本领域此类反应常规的用量。化合物A-6与1-Boc-哌嗪的摩尔比可为1：(1-5)，优选1：(1.5-4)。
化合物A-7的合成方法中，所述还原胺化反应的温度可为本领域此类反应常规的温度，例如室温至50℃,优选25-35℃。
化合物A-7的合成方法中，所述还原胺化反应的进程可采用本领域常规的方法进行检测(例如TLC、GC、HPLC或NMR等)，一般以HPLC检测化合物A-6消失时作为反应的终点。所述还原胺化反应的时间可为1-5小时，优选2-3小时。
所述化合物A-7的合成方法优选在气体保护下进行。所述的气体保护中的气体不参与到反应中，可为氮气、氦气或氩气。
所述化合物A-7的合成方法优选包括下列步骤：气体保护下，向1-Boc-哌嗪、化合物A-6和所述溶剂的混合溶液中加入所述还原剂，进行所述反应，更优选包括下列步骤：气体保护下，依次加入1-Boc-哌嗪、化合物A-6和所述溶剂，然后加入所述还原剂，进行所述的反应。
所述化合物A-7的合成方法中的后处理可为本领域此类反应常规的后处理。本发明优选包括下列步骤：将反应结束后的混合液在-5-5℃条件下与水混合，混合液pH调节至7-8(例如用20％NaOH水溶液调节pH)，所得有机相与活性炭混合，回流，趁热过滤，滤液减压浓缩至干，重结晶(例如乙腈重结晶)，过滤，干燥，得化合物A-7。
化合物A-7的合成方法还可进一步包含化合物A-6的合成方法，其优选包括下列步骤：气体保护下，溶剂中，在钯催化剂和碱存在下，将化合物A-5与4-氯苯硼酸进行如下所示的偶联反应，得到化合物A-6；
Figure BDA0003144080280000081
化合物A-6的合成方法中，所述的气体保护中的气体不参与到反应中，如氮气、氦气或氩气。
化合物A-6的合成方法中，所述钯催化剂可为本领域此类反应常规的钯催化剂，例如为醋酸钯、二苯基磷二茂铁二氯化钯、四三苯基膦钯、二氯二三苯基膦钯、钯碳、氢氧化钯、[1,3-双(2,6-二异丙基苯)咪唑-2-叉](3-氯吡啶)二氯化钯、三(二亚苄基丙酮)二钯、二氯二叔丁基-(4-二甲基氨基苯基)膦钯(II)或其混合。所述钯催化剂的用量可为本领域此类反应常规的用量。化合物A-5与所述钯催化剂的摩尔比可为1：(0.001-0.05)，优选1：(0.001-0.03)。
化合物A-6的合成方法中，化合物A-5与4-氯苯硼酸的用量可为本领域此类反应常规的用量。化合物A-5与4-氯苯硼酸的摩尔比可为1：(0.8-2.5)，优选1：(0.8-1.5)。
化合物A-6的合成方法中，所述碱可为无机碱。所述无机碱可为碱金属碳酸盐，如碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠、碳酸锂或其混合。碱的活性顺序为Cs2CO3>K2CO3>Na2CO3>Li2CO3。所述碱的用量可为本领域此类反应常规的用量。化合物A-5与所述碱的摩尔比可为1：(1-5)，优选1：(2-5)。
化合物A-6的合成方法中，所述溶剂可为本领域此类反应常规的溶剂，例如水、C1-C6的醇溶剂、醚类溶剂或其混合，优选两种以上溶剂的混合，例如醚类溶剂、醇溶剂和水的混合溶剂。所述混合溶剂中各溶剂的量可不作具体限定，可选地，醚类溶剂和水和醇溶剂的质量比为(1-50):(1-50):1，例如为(1-10):(1-10):1。所述C1-C6的醇溶剂可为甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、正丁醇或其混合。所述醚类溶剂可为乙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲基叔丁醚、乙二醇二甲醚或其混合。所述溶剂与化合物A-5的质量比可为1:1-50:1，例如5:1-20:1。
化合物A-6的合成方法中，所述偶联反应的温度可为本领域此类反应常规的温度，例如30-70℃，优选40-60℃，更优选40-50℃。
化合物A-6的合成方法中，所述偶联反应的进程可采用本领域常规的方法进行检测(例如TLC、GC、HPLC或NMR等)，一般以HPLC检测化合物A-5消失时作为反应的终点。所述偶联反应时间可为1-5小时，优选1-2小时。
化合物A-6的合成方法优选包括下列步骤：气体保护下，将化合物A-5和所述溶剂的混合液与所述碱混合，然后加入所述钯催化剂，再加入(温度例如30-70℃，优选40-60℃，更优选40-50℃)4-氯苯硼酸和所述溶剂的混合液进行所述的偶联反应。
化合物A-6的合成方法中，还可在含氟添加剂的存在下进行。所述含氟添加剂能在反应液中产生氟离子。所产生的氟离子可促进硼酸盐中间体与钯中心的结合，促进反应快速进行。所述含氟添加剂可为氟化四丁基铵、氟化铯、氟化钾或其混合。所述含氟添加剂的用量可为本领域此类反应常规的用量。化合物A-5与所述含氟添加剂的摩尔比可为1：(0.1-1)，优选1：(0.1-0.5)。
化合物A-6的合成方法的后处理可为本领域此类反应常规的后处理，优选包括下列步骤：所述偶联反应结束后的反应液，在0℃-10℃下加入水和醚类溶剂，室温下分液，有机相用饱和食盐水洗涤，干燥(如无水硫酸钠或无水硫酸镁)，过滤，浓缩，得化合物A-6。
化合物A-6的合成方法中，还可进一步包含化合物A-5的合成方法，其优选包括下列步骤：在DMF和POCl3存在下，将化合物A-4进行如下所示的甲酰化反应，得到所述化合物A-5；
Figure BDA0003144080280000091
化合物A-5的合成方法中，所述甲酰化反应的条件可为本领域此类反应常规的条件。本发明优选如下条件：
所述化合物A-4与POCl3的摩尔比可为1：(1-5)，优选1：(1-3)。所述化合物A-4与DMF的摩尔比可为1：(1-5)，优选1：(1-3)。所述溶剂可为氯代烷烃类溶剂，例如二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷或其混合。所述化合物A-4与所述溶剂的质量比可为1：(1-10)，优选1：(5-10)。所述甲酰化反应的温度可为常压下溶剂回流温度。所述甲酰化反应的进程可采用本领域常规的方法进行检测(例如TLC、GC、HPLC或NMR等)，一般以TLC检测化合物A-4消失时作为反应的终点。所述甲酰化反应时间可为1-5小时，优选2-4小时。
化合物A-5的合成方法优选包括下列步骤：向DMF和溶剂的混合液中加入(优选冰水浴条件下)POCl3，所得混合液在室温下搅拌(例如在25℃-35℃搅拌1小时)，然后与化合物A-4和溶剂的混合液混合(混合温度优选-5℃-5℃)，进行所述甲酰化反应。
化合物A-5的合成方法中，在后处理操作中，需控制反应液的pH值至约5-6，可有效避免化合物A-5发生歧化反应。
化合物A-5的合成方法中的后处理优选包括下列步骤：将所述甲酰化反应结束后的反应液的pH值调节至5-6(优选在-10至0℃，用20％NaOH水溶液调节pH值，然后室温搅拌20-30分钟)，分液，水相用氯代烃类溶剂(如二氯甲烷)萃取，有机相水洗，干燥(如无水硫酸钠或无水硫酸镁)，浓缩至干，得化合物A-5。
化合物A-5的合成方法中，还可进一步包含化合物A-4的合成方法，其优选包括下列步骤：溶剂中，在有机酸、氢气和金属催化剂存在下，将化合物A-3进行如下所示的还原反应，得到所述化合物A-4；
Figure BDA0003144080280000101
化合物A-4的合成方法中，所述有机酸可为本领域此类反应常规的有机酸，例如甲磺酸、对甲苯磺酸、醋酸或其混合。所述有机酸的用量可为本领域此类反应常规的用量。化合物A-3与所述有机酸的摩尔比可为1：(0.01-0.5)，优选1：(0.01-0.3)。
化合物A-4的合成方法中，所述金属催化剂可为本领域此类反应常规的金属催化剂，例如钯、铂、钯碳、醋酸钯、氢氧化钯或其混合(如10％Pd/C)。所述金属催化剂的用量可为本领域此类反应常规的用量。化合物A-3与金属催化剂的质量比可为1：(0.01-0.1)，优选1：(0.05-0.1)。
化合物A-4的合成方法中，所述溶剂可为本领域此类反应常规的溶剂，例如水、C1-C6的醇溶剂或其混合。所述C1-C6的醇溶剂可为甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、正丁醇或其混合。所述溶剂的用量可不作具体限定，只要不影响反应进行即可。化合物A-3与所述溶剂的质量比可为1：(1-10)，优选1：(5-10)。
化合物A-4的合成方法中，所述还原反应的温度可为本领域此类反应常规的温度，所述反应的温度可为50-100℃，进一步优选50-85℃。
化合物A-4的合成方法中，氢气的压力应控制在适宜的范围内，防止加氢过量，导致副反应，一般选择氢气的压力为0.5-0.6MPa为佳。
化合物A-4的合成方法中，所述还原反应的进程可采用本领域常规的方法进行检测(例如TLC、GC、HPLC或NMR等)，一般以TLC检测化合物A-3消失时作为反应的终点。所述还原反应的时间可为1-7小时，优选2-6小时。
化合物A-4的合成方法中，所述还原反应优选在50-55℃，氢气压力为0.50-0.60MPa进行1-2小时，然后在80-85℃氢气压力为0.50-0.60MPa进行3-4小时。
化合物A-4的合成方法优选包括下列步骤：溶剂中，依次加入化合物A-3、有机酸和金属催化剂，然后在氢气气氛下进行所述还原反应。
化合物A-4的合成方法中的后处理可为本领域此类反应常规的后处理，优选包括下列步骤：将所述还原反应结束后的反应液过滤，滤液浓缩至干，残余物与氯代烃类溶剂和水混合，分层，水层再用氯代烃类溶剂萃取，合并有机层，用水洗涤至pH值为5-6，干燥(例如无水硫酸或无水硫酸镁)，过滤，滤液常压分馏，收集45-50℃馏出物，得化合物A-4。
化合物A-4的合成方法中，还可进一步包含化合物A-3的合成方法，其优选包括下列步骤：溶剂中，在碱的存在下，将化合物A-2与1,3-丙酮二羧酸二乙酯进行如下所示的缩合反应，得到所述化合物A-3；
Figure BDA0003144080280000111
化合物A-3的合成方法中，所述缩合反应的条件可为本领域此类反应常规的条件。例如WO2016/37534公开的方法。
化合物A-3的合成方法中，还可进一步包含化合物A-2的合成方法。化合物A-2的合成方法可包括下列步骤：溶剂中，在碱的存在下，将环丁酮和磷酰基乙酸三乙酯进行如下所示的Witting反应，得到所述化合物A-2；
Figure BDA0003144080280000112
化合物A-2的合成方法中，所述Witting反应的条件可为本领域此类反应常规的条件。例如Journal of Organic Chemistry,2016,Vol.81(3)p.1057–1074公开的方法。
化合物1的合成方法中，还可进一步包含化合物B的合成方法，其优选包括下列步骤：溶剂中，在碱存在下，将化合物B-1与5-羟基-7-氮杂吲哚进行如下所示的亲核取代反应，得到所述化合物B；
Figure BDA0003144080280000113
其中R为C1-C8烷基。
化合物B的合成方法中，所述碱可为本领域此类反应常规的碱，例如无机碱、有机碱或其混合。所述无机碱例如磷酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、氢化钠或其混合。所述有机碱例如叔丁醇钾、叔丁醇钠或其混合。所述碱的用量可为本领域此类反应常规的用量。化合物B-1与所述碱的摩尔比可为1：(1-5)，优选1：(1-2)。
化合物B的合成方法中，所述溶剂可为本领域此类反应常规的溶剂，例如腈类溶剂、酰胺类溶剂或其混合，优选腈类溶剂和酰胺类溶剂的混合溶剂。所述混合溶剂中各溶剂的量可不作具体限定，优选腈类溶剂和酰胺类溶剂的体积比为1:1-10:1，例如1:1-5:1。所述腈类溶剂可为乙腈。所述酰胺类溶剂可为N,N-二甲基甲酰胺(DMF)。所述溶剂的用量可不作具体限定，只要不影响反应进行即可，其与所述化合物B-1的体积质量比可为2mL/g-20mL/g，优选10mL/g-20mL/g。
化合物B的合成方法中，化合物B-1与5-羟基-7-氮杂吲哚的摩尔比可为1：(1-5)，优选1：(1-2)。
化合物B的合成方法中，所述亲核取代反应的温度可为50-100℃，优选70-100℃。
化合物B的合成方法中，所述亲核取代反应的进程可采用本领域常规的方法进行检测(例如TLC、GC、HPLC或NMR等)，一般以HPLC检测化合物B-1消失时作为反应的终点。所述亲核取代反应的时间可为1-24小时，优选10-24小时。
化合物B的合成方法中的后处理可为本领域此类反应常规的后处理，优选包括下列步骤：将所述亲核取代反应结束后的反应液与水混合(如室温下混合，混合后优选搅拌3-10小时，水的用量以不再有固体析出为宜)，过滤(如抽滤)，滤饼水洗，所得滤饼与酯类溶剂(如乙酸乙酯，酯类溶剂的用量以能够溶解滤饼为宜)混合，饱和食盐水洗涤，分层，有机相浓缩至干，得一粗品；重结晶(重结晶溶剂例如酯类溶剂、烷烃类溶剂或其混合，例如乙酸乙酯、正庚烷或其混合)，过滤，干燥，得化合物B。
化合物B的合成方法中，还可进一步包含化合物B-1的合成方法，其优选包括下列步骤：溶剂中，在缩合剂的存在下，将2-氟-4-溴苯甲酸与醇ROH进行如下所示的酯化反应，得到所述化合物B-1；
Figure BDA0003144080280000121
其中R为C1-C8烷基。
化合物B-1的合成方法中，所述缩合剂可为本领域此类反应常规的缩合剂，例如EDC·HCl(1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐)、CDI(N,N'-羰基二咪唑)、DCC(二环己基碳二亚胺)、HOBt(1-羟基苯并三唑)、HOAT(1-羟基-7-氮杂苯并三氮唑)或其混合，优选两种以上缩合剂的混合，例如EDC·HCl和HOBt的混合物。当所述缩合剂为两种以上的混合物时，所述混合物中各缩合剂的量可不作具体限定，可选地，EDCI和HOBt的质量比可为1:1-5:1，例如1:1-2:1。
化合物B-1的合成方法中，2-氟-4-溴苯甲酸与所述缩合剂的摩尔比可为1：(1-5)，优选1：(1-4)。
化合物B-1的合成方法中，所述溶剂可为本领域此类反应常规的溶剂，例如氯代烷烃类溶剂，如二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷或其混合。所述溶剂的用量可不作具体限定，只要不影响反应进行即可。2-氟-4-溴苯甲酸与所述溶剂的质量体积比可为1mL/g-10mL/g，优选5mL/g-10mL/g。
化合物B-1的合成方法中，2-氟-4-溴苯甲酸与所述醇的摩尔比可为1：(1-10)，优选1：(1-8)。
化合物B-1的合成方法中，所述酯化反应的温度可为本领域此类反应常规的温度，优选室温至50℃。
化合物B-1的合成方法中，所述酯化反应的进程可采用本领域常规的方法进行检测(例如TLC、GC、HPLC或NMR等)，一般以HPLC检测2-氟-4-溴苯甲酸消失时作为反应的终点。所述酯化反应时间可为1-24小时，进一步优选10-24小时。
第二方面，本发明还提供了一种化合物2的合成方法，其为方法1或方法2。
方法1优选包括下列步骤：溶剂中，在酸或碱存在下，将化合物1进行如下所示的水解反应，得到化合物2；
Figure BDA0003144080280000131
其中，R为C1-C8烷基。
方法1中，所述酸可为本领域此类反应常规的酸，例如无机酸、有机酸或其混合。所述无机酸可为盐酸、硫酸或其混合。所述有机酸可为醋酸、三氟乙酸或其混合。所述酸与化合物A的摩尔比可为1：(0.5-1)，优选1：(0.5-0.8)。
方法1中，所述碱可为本领域此类反应常规的碱，例如无机碱、有机碱或其混合。所述无机碱可为碱金属氢氧化物、碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐或其混合，又可为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸锂、碳酸铯或其混合。所述有机碱可为三乙胺、吡啶、DBU、DIPEA、三乙烯二胺(DABCO)、DBN、DMAP、N-甲基吗啉、四甲基乙二胺、叔丁醇钾、叔丁醇钠、正丁基锂、KHMDS、NaHMDS、LDA、叔戊醇钾、叔戊醇钠或其混合。所述碱与化合物A的摩尔比可为1：(0.5-1)，优选1：(0.5-0.8)。
方法1中，所述溶剂可为本领域此类反应常规的溶剂，例如水、醚类溶剂或其混合。所述醚类溶剂可为乙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲基叔丁醚或其混合。所述溶剂的用量可不作具体限定，只要不影响反应进行。化合物1与溶剂的质量比可为1：(1-10)，优选1：(5-10)。
方法1中，所述水解反应的温度可为本领域此类反应常规的温度，例如室温至60℃，优选50-60℃。
方法1中，所述水解反应的进程可采用本领域常规的方法进行检测(例如TLC、GC、HPLC或NMR等)，一般以HPLC检测所述化合物1消失时作为反应的终点。所述水解反应时间可为1-5小时，优选2-4小时。
方法1中，化合物1的合成方法优选如前所述。
方法2优选包括下列步骤：溶剂中，在碱和钯催化剂存在下，将化合物C与化合物A进行如下所示的Buchwald-Hartwig偶联反应，得到化合物2；
Figure BDA0003144080280000141
方法2中，所述Buchwald-Hartwig偶联反应的条件均与化合物1的合成方法中的Buchwald-Hartwig偶联反应的条件相同。
第三方面，本发明还提供了一种化合物3的合成方法，其包括下列步骤：在缩合剂和碱和催化剂的存在下，将化合物2与化合物D进行如下所示的酰胺化反应，得到化合物3；
Figure BDA0003144080280000151
化合物3的合成方法中，所述缩合剂可为本领域此类反应常规的缩合剂，例如DCC(二环己基碳二亚胺)、EDCI(1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐)、CDI(N,N′-羰基二咪唑)、HATU(2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯)、HBTU(苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐)、TBTU(O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸酯)、HOBT(1-羟基苯并三唑)、HOAT(1-羟基-7-氮杂苯并三氮唑)或其混合。化合物2与所述缩合剂的摩尔比可为1：(1-2)，优选1：(1-1.5)。
化合物3的合成方法中，所述碱可为本领域此类反应常规的碱，例如无机碱、有机碱或其混合。所述无机碱可为碱金属氢氧化物、碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐或其混合，又可为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸锂、碳酸铯或其混合。所述有机碱可为三乙胺、N,N-二异丙基乙基胺、吡啶或其混合。化合物2与所述碱的摩尔比可为1：(1-5)，优选1：(1-2)。
化合物3的合成方法中，所述催化剂可为本领域此类反应常规的催化剂，例如DMAP(4-二甲氨基吡啶)。化合物2与所述催化剂的质量比可为1：(0.1-1)，优选1：(0.1-0.5)。
化合物3的合成方法中，化合物2与化合物D的摩尔比可为1:(0.8-1.5)，优选1：(0.8-1.1)。
化合物3的合成方法中，所述酰胺化反应的温度可为本领域此类反应常规的温度，例如：20-50℃，优选室温。
化合物3的合成方法中，所述酰胺化反应的进程可采用本领域常规的方法进行检测(例如TLC、GC、HPLC或NMR等)，一般以HPLC检测化合物2消失时作为反应的终点。所述酰胺化反应的时间为1-24小时，进一步优选5-24小时。
化合物3的合成方法中，所述酰胺化反应结束后，可采用本领域此类反应常规的后处理方法进行后处理，例如重结晶。也即，化合物3的粗品可采用重结晶方法进行纯化。
所述重结晶的溶剂可为氯代烷烃类溶剂、醚类溶剂或其混合，优选氯代烷烃类溶剂和醚类溶剂的混合溶剂。所述混合溶剂中各溶剂的量可不作具体限定，优选地，氯代烷烃类溶剂和醚类溶剂的体积比为1:1-1:10，例如1:1-1:5。所述氯代烷烃类溶剂可为二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷或其混合。所述醚类溶剂可为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲基叔丁基醚或其混合。所述重结晶的溶剂的用量与化合物3的粗品的体积质量比可为10mL/g-100mL/g，优选30mL/g-50mL/g。所述重结晶的温度可为室温。所述重结晶的时间可不作具体限定，可为0.5-5小时，优选1-3小时。
因此，本发明一方面还提供了一种化合物3的纯化方法，其包括下列步骤，将化合物3的粗品进行重结晶。所述重结晶的条件如上所述。化合物3的粗品的HPLC纯度优选<99％，例如不小于90％。化合物3的粗品可采用本领域常规方法制得，优选采用本发明方法制得。本发明中，化合物3的纯化方法得到的纯化化合物3，收率在70％-85％，HPLC纯度在99％以上。化合物3的合成方法中，所述化合物2的合成方法可同前所述。
化合物3的合成方法中，其还可进一步包含化合物D的合成方法，其优选包括下列步骤：溶剂中，在碱存在下，将化合物D-1与(S)-2-氨甲基-1,4-二氧六环盐酸盐进行如下所示的反应，得到所述化合物D；
Figure BDA0003144080280000161
其中X为卤素，优选F或Cl。
化合物D的合成方法中，所述溶剂可以选自腈类溶剂。所述腈类溶剂可为乙腈。所述溶剂与化合物D-1的体积质量比10mL/g-20mL/g，优选15mL/g-20mL/g。
化合物D的合成方法中，所述碱可为本领域此类反应常规的碱，例如无机碱、有机碱或其混合。所述无机碱可为碱金属氢氧化物、碱金属碳酸盐或其混合，又可为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠或其混合。所述有机碱可为三乙胺、吡啶、DBU、DIPEA、三乙烯二胺(DABCO)、DBN、DMAP、N,N-二异丙基乙基胺、N-甲基吗啉、四甲基乙二胺、叔丁醇钾、叔丁醇钠、正丁基锂、KHMDS、NaHMDS、LDA或其混合。化合物D-1与所述碱的摩尔比可为1：(1-10)，优选1：(1-5)。
化合物D的合成方法中，D-1化合物与(S)-2-氨甲基-1,4-二氧六环盐酸盐的摩尔比可为1：(1-2)，优选1：(1-1.2)。
化合物D的合成方法中，所述反应的温度可为本领域此类反应常规的温度，例如室温至常压下溶剂回流温度。
化合物D的合成方法中，所述反应的进程可采用本领域常规的方法进行检测(例如TLC、GC、HPLC或NMR等)，一般以TLC或HPLC检测化合物D-1消失时作为反应的终点。所述反应时间可为1-72小时，进一步优选24-72小时。
第四方面，本发明还提供了一种化合物A的盐的合成方法，其包括下列步骤：溶剂中，在酸存在下，将化合物A-7进行如下所示的反应，得到化合物A的盐；
Figure BDA0003144080280000171
化合物A的盐的合成方法的条件均同前所述。
第五方面，本发明还提供了一种化合物B的合成方法，其包括下列步骤：在溶剂，碱存在下，将化合物B-1与5-羟基-7-氮杂吲哚进行如下所示的亲核取代反应，得到所述化合物B；
Figure BDA0003144080280000172
其中R为C1-C8烷基。
化合物B的合成方法的条件均同前所述。
第六方面，本发明还提供了一种化合物D的合成方法，其包括下列步骤：溶剂中，在碱存在下，将化合物D-1与(S)-2-氨甲基-1,4-二氧六环盐酸盐进行如下所示的反应，得到所述化合物D；
Figure BDA0003144080280000173
其中X为卤素，优选F或Cl。
化合物D的合成方法的条件均同前所述。
本发明中，化合物3的合成方法的路线如下：
Figure BDA0003144080280000181
其中各步反应的条件均同前所述。
本发明中，化合物A的合成方法的路线如下：
Figure BDA0003144080280000182
其中各步反应的条件均同前所述。
本发明中，化合物B的合成方法的路线如下：
Figure BDA0003144080280000183
其中各步反应的条件均同前所述。
本发明还提供了如下所示的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0003144080280000191
本发明中，术语C1-C8烷基是指直链或支链C1-C8烷基，优选直链或支链C1-C5烷基。例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、异戊基或新戊基。
本发明中，术语卤素是指F、Cl、Br或I。
本发明中，室温是指0-40℃，优选10-30℃，更优选25℃。
本发明中，常压是指一个标准大气压。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：
1、本发明首次合成了目标化合物所需的3个中间体化合物及其制备方法。上述路线中涉及多个首次合成的新中间体化合物。
2、采用本发明合成的3个中间体合成目标化合物3具有反应原料廉价易得，反应条件温和可控，合成工艺绿色环保，适合工业化生产的优势。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
下述实施例中，未说明具体操作温度的，均是指在室温下进行。
实施例1化合物A盐酸盐的合成
Figure BDA0003144080280000201
步骤1化合物A-2的合成
在室温下，将甲基叔丁基醚(126mL)加入反应器中，在搅拌状态下依次加入环丁酮(18g)和磷酰基乙酸三乙酯57g)，升温至50℃-60℃左右，加入氢氧化钾17g)。加完后将反应冷却至室温继续搅拌10-12小时，取样中控，反应完全后用稀盐酸淬灭，分离后水层在用甲基叔丁基醚萃取，合并后有机层经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到35g化合物A-2，呈黄色油状物。
步骤2化合物A-3的合成
在室温下，将THF(400mL)加入反应器，先加入钠氢(24g)，加入丙酮二羧酸二乙酯(61g)，搅拌，然后加入化合物A-2(35g)，和无水乙醇(12g)，然后将反应液加热至60℃-70℃，搅拌1-2小时，冷却至室温，加入甲醇，然后再加入20％氢氧化钾水溶液(280g)，将反应混合物加热至60℃-70℃，继续搅拌12小时，冷却至室温，加入甲基叔丁基醚萃取，有机层丢弃，得水层，水层用浓盐酸在40℃以下酸化，然后继续将反应加热至45℃-50℃搅拌3小时，等反应结束后，冷却至0℃-10℃，过滤，浓缩，得粗产物用软化水打浆，离心，真空干燥，得到米白色固体化合物3(18g，产率53％)。
1HNMR(300MHz,CDCl3):δppm 2.94(2H,d,J＝1.6),2.52(2H,s),1.79～2.03(6H,m).
步骤3化合物A-4的合成
将甲醇(121g)加入到氢化反应器中，加入化合物A-3(20g，0.132mol)，搅拌溶解，然后加入醋酸(0.845g，0.014mol)，10％Pd/C(1.41g)。将混合物用氮气置换，然后用氢气置换，加氢还原3-4小时，取样中控反应完全，过滤，滤液浓缩至干，得到残余物，加入二氯甲烷和水，分层，得有机相，再加入二氯甲烷萃取水相，合并有机相，有机相用水洗涤至水相为pH为5-6，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液常压分馏，收集45-50℃馏出物，得13g无色透明液体，GC纯度为89％，收率为73.4％。
1HNMR(400MHz,CDCl3):δppm 2.38(2H,s),2.19-2.22(2H,m),1.75-1.89(10H,m).
步骤4化合物A-5的合成
向反应器中加入DMF(29g，0.40mol)，CH2Cl2(161g)，在搅拌下，冰水浴冷却至-5-5℃，开始滴加POCl3(54g，0.35mol)，滴加完毕，升至25℃-35℃，然后在25℃-35℃搅拌1小时，降温至-5℃-5℃，然后缓慢滴加化合物A-4(20g，0.15mol)的CH2Cl2溶液(20g)，滴加完毕后，升温回流反应2-4小时，然后降温到-10至0℃，滴加20％NaOH水溶液，调节水相pH至5-6，升至室温搅拌20-30分钟，分液，水相用二氯甲烷萃取，有机相水洗，无水硫酸钠干燥，滤液浓缩至干，得油状物24.6g，未进行纯化，直接进行下一步反应。
步骤5化合物A-6的合成
向反应器中依次加入化合物A-5(25g，0.135mol)，乙二醇二甲醚(131g)，水(61g)，乙醇(35g)，搅拌20-30分钟，加入碳酸钾(54g，0.39mol)，氮气置换，在氮气保护下加入Pd(PPh3)2Cl2(0.9g，0.0013mol)，升温至40℃-50℃，滴加对氯苯硼酸的溶液(对氯苯硼酸(16g，0.103mol)+DME(26g)+EtOH(6g)+H2O(12g))，滴毕，保温反应1-2小时，反应结束后，降温至0℃-10℃，向反应液中加入水，甲基叔丁基醚，室温下分液，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到油状物22g。
步骤6化合物A-7的合成
向反应器中加入1-Boc-哌嗪(32g，0.13mol)，氮气置换，然后加入化合物A-6(22g，0.085mol)，二氯甲烷(200g)，控制温度25-35℃，搅拌40-60分钟，在25-35℃分批加入NaBH(OAc)3(84g，0.40mol)，加完后继续反应2-3小时，然后冷却至-5-5℃后，缓慢加入水，20％NaOH水溶液，调pH为7-8，分液，向有机相中加入活性炭回流搅拌0.5-1.5小时，趁热过滤，滤液减压浓缩至干，粗品用乙腈进行重结晶，过滤，得到的固体，真空干燥。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:7.38(2H,d,J＝8.4),7.09(2H,d,J＝8.4),3.23(4H,m),2.69(2H,s),2.16(2H,m),2.03(2H,m),1.73-1.88(6H,m),1.63(2H,t,J1＝12.4,J2＝6.4),1.35(9H,s).
化合物A-4至化合物A-7的总产率约为79％。
步骤7化合物A盐酸盐的合成
向反应器中加入化合物A-7(33g)，异丙醇(260g)，控制温度为0-30℃，滴加浓盐酸(28g)，滴毕，温度升至60-70℃，搅拌反应，取样中控反应完全，降至0-10℃，过滤，得36g粗品，将上述粗品用异丙醇(180g)和水(13g)混合溶剂进行重结晶，过滤，固体在45-50℃真空干燥，得到化合物A盐酸盐(31g)。
1HNMR:(400MHz,DMSO):δppm 11.62(1H,s),9.79(1H,s),9.46(1H,s),9.46(2H,d,J＝8.4),7.18(2H,d,J＝8.0),3.38-3.53(8H,m),2.88(2H,s),2.42(2H,m),2.33(2H,m),1.73-1.93(6H,m),1.69(2H,t,J1＝12.4,J2＝6.4).
实施例2化合物B的合成
Figure BDA0003144080280000221
步骤1化合物B-1(2-氟-4-溴苯甲酸叔戊酯)的合成
在三口瓶中，依次加入2-氟-4-溴苯甲酸(30g，0.138mol)，二氯甲烷(240mL)，EDCI(52g，0.271mol)，HOBt(33g，0.244mol)，叔戊醇(72g，0.818mol)，室温搅拌反应，中控反应完全，反应混合液用稀盐酸调pH至1-2，分层，有机相依次用饱和NaHCO3溶液，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩至干，得油状物33g，收率，84％，纯度97％。
1HNMR(400MHz,CDCl3):δppm 7.75(1H,t,J＝8.0),7.68(1H,d,J＝10.4),7.54(1H,dd,J1＝8.4,J2＝2.0),1.83(2H,q,J1＝22.4,J2＝15.2,J3＝7.6),1.39(6H,s),0.90(1H,t,J＝7.2).
步骤2化合物B的合成
在三口瓶中，依次加入5-羟基-7-氮杂吲哚(5g，0.037mol)，化合物B-1(10g，0.035mol)，DMF与乙腈的混合溶剂(70mL/70mL)，磷酸钾(10g)，N2置换保护下控温90-95℃反应，中控取样反应完全，反应液冷却至10℃，加水(400mL)，析出固体，搅拌5小时，抽滤，用水冲洗滤饼。另加入乙酸乙酯(300mL)将滤饼溶解，饱和食盐水洗涤，分层，有机相浓缩至干，得粗品12.89g，粗品用乙酸乙酯和正庚烷进行重结晶，过滤，滤饼在40℃干燥，得化合物B(10.94g)，收率78％。
1HNMR(400MHz,CDCl3):δppm 11.76(1H,s),8.05(1H,d,J＝2.4),7.68(1H,d,J＝8.4),7.62(1H,d,J＝2.8),7.54(1H,t,J1＝6,J2＝2.8),7.41(1H,dd,J1＝8.4,J2＝1.6),7.04(1H,d,J＝2.0),6.44(1H,q,J1＝4.8,J2＝3.2,J3＝2),1.75(2H,q,J1＝22.4,J2＝14.8,J3＝7.6),1.39(6H,s),0.82(1H,t,J＝7.2).
实施例3化合物D的合成
Figure BDA0003144080280000231
向反应器中依次加入乙腈(1.2L)，(S)-2-氨甲基-1,4-二氧六环盐酸盐(60g，0.39mol)，4-氯-3-硝基苯磺酰胺(92g，0.39mol)和N,N-二异丙基乙胺(152g，1.17molmol)，加热至乙腈回流反应，中控取样反应完全，降至室温，搅拌30分钟，过滤，滤饼在50℃下真空干燥，得化合物D，收率为78％，纯度不少于99％。
1HNMR(400MHz,CDCl3):δppm 8.53(1H,t,J＝5.2),8.48(1H,d,J＝2.0),7.84(1H,dd,J1＝9.2,J2＝2),7.35(2H,s),7.27(1H,d,J＝8.8),3.77-3.81(3H,m),3.40-3.67(5H,m),3.32-3.35(1H,m).
实施例4化合物3的合成
Figure BDA0003144080280000232
步骤1化合物1的合成
向反应器中加入化合物A的盐酸盐(2.5g)，加水(12g)搅拌溶解，加入甲苯(14g)，加入饱和碳酸氢钠水溶液，调水层的pH至8-9，分液，得甲苯层，水层再用甲苯(14g)萃取，合并的甲苯层，依次用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，用甲苯带水，得到化合物A(2g)。
将上述反应瓶中依次加入甲苯(10.30g)，四氢呋喃(5.90g)，化合物B(2.87g)，氮气置换，加入二氯二叔丁基-(4-二甲基氨基苯基)膦钯(II)(0.54g，7mmol)和叔戊醇钠(2.91g)，氮气保护，加热搅拌反应约1.0小时，降至室温，反应液用稀盐酸调至pH，加乙酸乙酯萃取，有机相用N-乙酰-L-半胱氨酸碳酸氢钠水溶液(N-乙酰-L-半胱氨酸:碳酸氢钠:水＝1:1.1:12.8质量比)搅拌三次，分液后，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到3.4g化合物1，收率70％。
1HNMR(400MHz,d-DMSO):δppm 11.58(1H,s),7.96(1H,d,J＝2.4),7.66(1H,d,J＝8.8),7.46(1H,m),7.35(3H,m),7.08(2H,d,J＝8.4),6.75(1H,dd,J1＝9.2,J2＝1.2),6.36(2H,m),3.11(4H,m),2.71(2H,m),2.26(2H,m),2.18(6H,m),1.62-1.88(8H,m),1.58(2H,m),1.28(6H,s),0.71-0.75(3H,t,J＝7.6).
步骤2化合物2的合成
向反应器中加入化合物1(20g)溶于四氢呋喃(140g)中，然后慢慢加入叔丁醇钾(16g)和水(16g)，升温至50-60℃，中控取样反应完全，冷却至10-20℃，反应液的pH用1N盐酸调至4-4.5，反应液用乙酸乙酯萃取，有机相用新配制L-半胱氨酸碳酸氢钠水溶液(L-半胱氨酸:碳酸氢钠:纯化水＝1:1.5:17.3；质量比)洗涤5次，每次洗涤搅拌1-2小时，然后有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，分液，无水硫酸钠干燥，过滤，乙酸乙酯洗涤，减压浓缩至有大量固体析出，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，真空干燥，得到14g的化合物2，收率80％。
化合物2还可采用一锅法合成得到，
Figure BDA0003144080280000241
向反应瓶中加入甲苯溶液(4.9g)，四氢呋喃(2.4g)，然后加入化合物A(0.7g)，化合物C(0.9g)，氮气保护下，加入二氯二叔丁基-(4-二甲基氨基苯基)膦钯(II)(0.08g)和叔戊醇钠(2.2g)，升至60℃下搅拌反应20小时后，完毕，降至室温，加入1N的盐酸，调pH为5.0-5.5，然后加入乙酸乙酯萃取，分层后，得到的有机相用N-乙酰-L-半胱氨酸的碳酸氢钠溶液(N-乙酰-L-半胱氨酸：碳酸氢钠：水＝1:1.1:12.8质量比)搅拌3次，分层后，得到的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得粗品，粗品柱层析(流动相:二氯甲烷:甲醇＝20:1)后得0.72g化合物2，收率47％。
1HNMR(400MHz,d-DMSO):δppm:11.62(1H,s),7.99(1H,d,J＝2.4),7.75(1H,d,J＝8.8),7.46(1H,t,J1＝6.0,J2＝2.8),7.39(1H,d,J＝2.8),7.33(2H,J＝2.8),7.05(2H,d,J＝8.0),6.70(1H,dd,J1＝8.8,J2＝2.0),6.35(1H,t,J1＝4.4,J2＝2.4),6.33(1H,d,J＝1.6),3.08(4H,m),2.68(2H,s),2.15-2.23(8H,m),1.67-1.87(6H,m),1.58-1.61(2H,m).
步骤3化合物3的合成
Figure BDA0003144080280000251
向反应器中加入化合物D(2.6g，0.008mol)，DMAP(2g，0.016mol)，NMP(15mL)，N2置换，室温下搅拌0.5小时，体系澄清，加入EDC·HCl(2.2g)，加入化合物2的混合溶液(化合物2+三乙胺+二氯甲烷＝5g(0.009mol)+1.6g+75mL)，搅拌过夜，加N,N-二甲基乙二胺(1.8g)淬灭反应，室温搅拌4-5小时，依次加水，10％乙酸水溶液洗涤，加6％碳酸氢钠水溶液洗涤，调pH＝7左右，有机相浓缩加入1,4-二氧六环，澄清，搅拌0.5小时，自然冷却析晶，室温搅拌过夜，过滤，得到粗品7g。
化合物3重结晶过程：室温下，加入二氯甲烷(30mL)将粗品溶清，滴加1,4-二氧六环(95mL)，0.5小时滴加完毕，搅拌1小时，浓缩，自然冷却至20℃，过滤，1,4-二氧六环洗涤滤饼，得到6g化合物3，收率78％。
1HNMR(400MHz,d-DMSO):δppm 11.70(1H,s),11.35(1H,br),8.59(2H,m),8.05(1H,d,J＝2.6),7.84(1H,dd,J1＝9.2,J2＝2.3),7.51(3H,m),7.33(2H,d,J＝8.4),7.10(1H,d,J＝9.2),7.04(2H,d,J＝8.4),6.66(1H,dd,J1＝8.8,J2＝1.2),6.39(1H,dd,J1＝3.6,J2＝2.0),6.19(1H,d,J＝1.2),3.77-3.82(3H,m),3.64(1H,t,J＝11.2),3.62(1H,dd,J1＝10.8,J2＝2.4),3.30-3.52(4H,m),3.06(4H,m),2.72(2H,m),2.13-2.23(8H,m),1.67-1.86(6H,m),1.58(2H,m).

Claims (38)

1.一种化合物1的合成方法，其包括下列步骤：
(1)溶剂中，在有机酸、氢气和金属催化剂存在下，将化合物A-3进行如下所示的还原反应，得到所述化合物A-4；
(2)在DMF和POCl3存在下，将步骤(1)制得的化合物A-4进行如下所示的甲酰化反应，得到所述化合物A-5；
(3)气体保护下，溶剂中，在钯催化剂和碱存在下，将步骤(2)制得的化合物A-5与4-氯苯硼酸进行如下所示的偶联反应，得到化合物A-6；
(4)溶剂中，在还原剂存在下，将步骤(3)化合物A-6与1-Boc-哌嗪进行如下所示的还原胺化反应，得到所述化合物A-7；
(5)溶剂中，在酸的存在下，将步骤(4)制得的化合物A-7进行如下所示的反应，得到化合物A的盐；
(6)溶剂中，碱存在下，将步骤(5)制得的化合物A的盐游离得到化合物A；
(7)溶剂中，在碱和钯催化剂存在下，将化合物A与化合物B进行如下所示的Buchwald-Hartwig偶联反应，得到化合物1；所述的钯催化剂为二氯二叔丁基-(4-二甲基氨基苯基)膦钯(II)；所述Buchwald-Hartwig偶联反应在无配体存在下进行；
Figure FDA0003914929140000011
其中R为C1-C8烷基。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(7)中，
所述碱为无机碱、有机碱或其混合；
和/或，化合物A与所述碱的摩尔比为1：(3-10)；
和/或，化合物A与所述钯催化剂的摩尔比为1：(0.01-0.5)；
和/或，化合物A与化合物B的摩尔比为1：(1-3)；
和/或，所述溶剂为氯代烷烃类溶剂、芳香烃类溶剂、醚类溶剂或其混合；
和/或，所述Buchwald-Hartwig偶联反应的温度为40-100℃；
和/或，所述Buchwald-Hartwig偶联反应在气体保护下进行。
3.如权利要求2所述的方法，其特征在于，步骤(7)中，
所述无机碱为碱金属氢氧化物、碱金属碳酸盐、碱金属磷酸盐、碱金属碳酸氢盐或其混合；
和/或，所述有机碱为Rm1OM1、(M2)N(Rn1Rn2)或其混合，M1和M2独立地为碱金属；Rn1和Rn2独立地为C1-C4烷基或-Si(Rs1Rs2Rs3)，Rm1、Rs1、Rs2和Rs3独立地为C1-C4烷基；
和/或，所述氯代烷烃类溶剂为二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷或其混合；
和/或，所述芳香烃类溶剂为苯、甲苯、二甲苯、氯苯或其混合；
和/或，所述醚类溶剂为乙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲基叔丁醚、乙二醇二甲醚或其混合；
和/或，所述Buchwald-Hartwig偶联反应在氮气、氦气或氩气的气体保护下进行。
4.如权利要求3所述的方法，其特征在于，步骤(7)中，
所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠、磷酸钾、碳酸锂、碳酸铯、叔丁醇钾、叔丁醇钠、正丁基锂、KHMDS、NaHMDS、LDA、叔戊醇钾、叔戊醇钠或其混合；
和/或，化合物A与所述碱的摩尔比为1：(4.5-8)；
和/或，化合物A与所述钯催化剂的摩尔比为1：(0.05-0.2)；
和/或，化合物A与化合物B的摩尔比为1：(1-1.5)；
和/或，所述溶剂为芳香烃类溶剂和醚类溶剂的混合溶剂；所述混合溶剂中，芳香烃类溶剂和醚类溶剂的质量比为1:1-10:1；
和/或，所述Buchwald-Hartwig偶联反应的温度为40-70℃。
5.如权利要求4所述的方法，其特征在于，步骤(7)中，
所述溶剂为芳香烃类溶剂和醚类溶剂的混合溶剂；所述混合溶剂中，芳香烃类溶剂和醚类溶剂的质量比为1:1-5:1；
和/或，所述Buchwald-Hartwig偶联反应的温度为55-70℃。
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(6)中，所述化合物A的盐为化合物A与酸形成的盐；所述酸为无机酸或有机酸。
7.如权利要求6所述的方法，其特征在于，步骤(6)中，所述无机酸为盐酸、硫酸或磷酸；和/或，所述有机酸为三氟乙酸。
8.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(6)中，
化合物A的盐的游离中，所述碱为碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐、碱金属磷酸盐、碱金属磷酸氢盐或其混合；
和/或，化合物A的盐的游离中，所述碱的用量为使反应液中pH值在8-9之间；
和/或，化合物A的盐的游离中，所述溶剂为水和有机溶剂的混合溶剂；在所述混合溶剂中，水和有机溶剂的质量比为1:1-1:20。
9.如权利要求8所述的方法，其特征在于，步骤(6)中，
化合物A的盐的游离中，所述碱为碳酸钠、碳酸氢钠或其混合；
和/或，化合物A的盐的游离中，所述有机溶剂为氯代烃类溶剂、芳香烃类溶剂或其混合；
和/或，化合物A的盐的游离中，在所述混合溶剂中，水和有机溶剂的质量比为1:1-1:16。
10.如权利要求9所述的方法，其特征在于，步骤(6)中，
化合物A的盐的游离中，所述氯代烃类溶剂为二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷或其混合；
和/或，化合物A的盐的游离中，所述芳香烃类溶剂为苯、甲苯、二甲苯、氯苯或其混合；
和/或，化合物A的盐的游离中，在所述混合溶剂中，水和有机溶剂的质量比为1:1-1:10。
11.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(5)中，
化合物A的盐的合成方法中，所述酸为无机酸或有机酸；
和/或，化合物A的盐的合成方法中，化合物A-7与酸的质量比为1：(1-10)；
和/或，化合物A的盐的合成方法中，所述溶剂为水、C1-C6的醇溶剂、氯代烷烃类溶剂、醚类溶剂、酯类溶剂或其混合；
和/或，化合物A的盐的合成方法中，化合物A-7与溶剂的质量比为1：(1-10)；
和/或，化合物A的盐的合成方法中，所述反应的温度为30-100℃。
12.如权利要求11所述的方法，其特征在于，步骤(5)中，
化合物A的盐的合成方法中，所述无机酸为盐酸、硫酸或磷酸；
和/或，化合物A的盐的合成方法中，所述有机酸为三氟乙酸；
和/或，化合物A的盐的合成方法中，化合物A-7与酸的质量比为1：(5-10)；
和/或，化合物A的盐的合成方法中，所述C1-C6的醇溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、正丁醇或其混合；
和/或，所述氯代烷烃类溶剂为二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷或其混合；
和/或，所述醚类溶剂为乙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲基叔丁醚、乙二醇二甲醚或其混合；
和/或，所述酯类溶剂为乙酸乙酯、醋酸异丙酯或其混合；
和/或，化合物A的盐的合成方法中，化合物A-7与溶剂的质量比为1：(5-10)；
和/或，化合物A的盐的合成方法中，所述反应的温度为30-70℃。
13.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(4)中，
化合物A-7的合成方法中，所述还原剂为金属硼氢化物；
和/或，化合物A-7的合成方法中，化合物A-6与所述还原剂的摩尔比为1：(1-10)；
和/或，化合物A-7的合成方法中，所述溶剂为氯代烷烃类溶剂、醚类溶剂、腈类溶剂、酯类溶剂或其混合；
和/或，化合物A-7的合成方法中，化合物A-6与1-Boc-哌嗪的摩尔比为1：(1-5)；
和/或，化合物A-7的合成方法中，所述还原胺化反应的温度为室温至50℃；
和/或，所述化合物A-7的合成方法在气体保护下进行。
14.如权利要求13所述的方法，其特征在于，步骤(4)中，
化合物A-7的合成方法中，所述还原剂为NaCNBH3、NaBH(OAc)3、NaBH4或其混合；
和/或，化合物A-7的合成方法中，化合物A-6与所述还原剂的摩尔比为1：(3-10)；
和/或，化合物A-7的合成方法中，所述氯代烷烃类溶剂为二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷或其混合；
和/或，化合物A-7的合成方法中，所述醚类溶剂为乙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁醚或其混合；
和/或，化合物A-7的合成方法中，所述腈类溶剂为乙腈；
和/或，化合物A-7的合成方法中，所述酯类溶剂为乙酸乙酯、醋酸异丙酯或其混合；
和/或，化合物A-7的合成方法中，化合物A-6与1-Boc-哌嗪的摩尔比为1：(1.5-4)；
和/或，化合物A-7的合成方法中，所述还原胺化反应的温度为25-35℃；
和/或，所述化合物A-7的合成方法在氮气、氦气或氩气气体保护下进行。
15.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(3)中，
化合物A-6的合成方法中，所述的气体保护中的气体为氮气、氦气或氩气；
和/或，化合物A-6的合成方法中，所述钯催化剂为醋酸钯、二苯基磷二茂铁二氯化钯、四三苯基膦钯、二氯二三苯基膦钯、钯碳、氢氧化钯、[1,3-双(2,6-二异丙基苯)咪唑-2-叉](3-氯吡啶)二氯化钯、三(二亚苄基丙酮)二钯、二氯二叔丁基-(4-二甲基氨基苯基)膦钯(II)或其混合；
和/或，化合物A-5与所述钯催化剂的摩尔比为1：(0.001-0.05)；
和/或，化合物A-6的合成方法中，化合物A-5与4-氯苯硼酸的摩尔比为1：(0.8-2.5)；
和/或，化合物A-6的合成方法中，所述碱为无机碱；
和/或，化合物A-5与所述碱的摩尔比为1：(1-5)；
和/或，化合物A-6的合成方法中，所述溶剂为水、C1-C6的醇溶剂、醚类溶剂或其混合；
和/或，化合物A-6的合成方法中，所述偶联反应的温度为30-70℃；
和/或，化合物A-6的合成方法在含氟添加剂的存在下进行。
16.如权利要求15所述的方法，其特征在于，步骤(3)中，
和/或，化合物A-5与所述钯催化剂的摩尔比为1：(0.001-0.03)；
和/或，化合物A-6的合成方法中，化合物A-5与4-氯苯硼酸的摩尔比为1：(0.8-1.5)；
和/或，化合物A-6的合成方法中，所述无机碱为碱金属碳酸盐；
和/或，化合物A-5与所述碱的摩尔比为1：(2-5)；
和/或，化合物A-6的合成方法中，所述溶剂为水、C1-C6的醇溶剂和醚类溶剂两种以上溶剂的混合；
和/或，化合物A-6的合成方法中，所述偶联反应的温度为40-60℃；
和/或，当化合物A-6的合成方法在含氟添加剂的存在下进行时；所述含氟添加剂为氟化四丁基铵、氟化铯、氟化钾或其混合；
和/或，当化合物A-6的合成方法在含氟添加剂的存在下进行时；化合物A-5与含氟添加剂的摩尔比为1：(0.1-1)。
17.如权利要求16所述的方法，其特征在于，步骤(3)中，
化合物A-6的合成方法中，所述无机碱为碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠、碳酸锂或其混合；
和/或，化合物A-6的合成方法中，所述溶剂为醚类溶剂、C1-C6的醇溶剂和水的混合溶剂；所述混合溶剂中，醚类溶剂和水和C1-C6的醇溶剂的质量比为(1-50):(1-50):1；
和/或，所述C1-C6的醇溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、正丁醇或其混合；
和/或，所述醚类溶剂为乙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲基叔丁醚、乙二醇二甲醚或其混合。
18.如权利要求17所述的方法，其特征在于，步骤(3)中，
化合物A-6的合成方法中，所述混合溶剂中，醚类溶剂和水和C1-C6的醇溶剂的质量比为(1-10):(1-10):1。
19.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(2)中，
化合物A-4与POCl3的摩尔比为1：(1-5)；
和/或，化合物A-4与DMF的摩尔比为1：(1-5)；
和/或，所述溶剂为氯代烷烃类溶剂；
和/或，所述甲酰化反应的温度为常压下溶剂回流温度。
20.如权利要求19所述的方法，其特征在于，步骤(2)中，
化合物A-4与POCl3的摩尔比为1：(1-3)；
和/或，化合物A-4与DMF的摩尔比为1：(1-3)；
和/或，所述溶剂为二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷或其混合。
21.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(1)中，
化合物A-4的合成方法中，所述有机酸为甲磺酸、对甲苯磺酸、醋酸或其混合；
和/或，化合物A-4的合成方法中，化合物A-3与所述有机酸的摩尔比为1：(0.01-0.5)；
和/或，化合物A-4的合成方法中，所述金属催化剂为钯、铂、钯碳、醋酸钯、氢氧化钯或其混合；
和/或，化合物A-4的合成方法中，化合物A-3与所述金属催化剂的质量比为1：(0.01-0.1)；
和/或，化合物A-4的合成方法中，所述溶剂为水、C1-C6的醇溶剂或其混合；
和/或，化合物A-4的合成方法中，所述还原反应的温度为50-100℃；
和/或，化合物A-4的合成方法中，氢气的压力为0.5-0.6MPa。
22.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(1)中，
和/或，化合物A-4的合成方法中，化合物A-3与所述有机酸的摩尔比为1：(0.01-0.3)；
和/或，化合物A-4的合成方法中，化合物A-3与所述金属催化剂的质量比为1：(0.05-0.1)；
和/或，化合物A-4的合成方法中，所述C1-C6的醇溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、正丁醇或其混合；
和/或，化合物A-4的合成方法中，所述还原反应的温度为50-85℃。
23.如权利要求1所述的方法，其特征在于，其还进一步包括下列步骤：溶剂中，在碱存在下，将化合物B-1与5-羟基-7-氮杂吲哚进行如下所示的亲核取代反应，得到所述化合物B；
Figure FDA0003914929140000071
其中R为C1-C8烷基。
24.如权利要求23所述的方法，其特征在于，
化合物B的合成方法中，所述碱为无机碱、有机碱或其混合；
和/或，化合物B的合成方法中，化合物B-1与所述碱的摩尔比为1：(1-5)；
和/或，化合物B的合成方法中，所述溶剂为腈类溶剂、酰胺类溶剂或其混合；
和/或，化合物B的合成方法中，化合物B-1与5-羟基-7-氮杂吲哚的摩尔比为1：(1-5)；
和/或，化合物B的合成方法中，所述亲核取代反应的温度为50-100℃。
25.如权利要求23所述的方法，其特征在于，
化合物B的合成方法中，所述无机碱为磷酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、氢化钠或其混合；
和/或，化合物B的合成方法中，所述有机碱为叔丁醇钾、叔丁醇钠或其混合；
和/或，化合物B的合成方法中，化合物B-1与所述碱的摩尔比为1：(1-2)；
和/或，化合物B的合成方法中，所述腈类溶剂为乙腈；
和/或，化合物B的合成方法中，所述酰胺类溶剂为N,N-二甲基甲酰胺；
和/或，化合物B的合成方法中，化合物B-1与5-羟基-7-氮杂吲哚的摩尔比为1：(1-2)；
和/或，化合物B的合成方法中，所述亲核取代反应的温度为70-100℃。
26.如权利要求23-25任一项所述的方法，其特征在于，其还进一步包括下列步骤：溶剂中，在缩合剂的存在下，将2-氟-4-溴苯甲酸与醇ROH进行如下所示的酯化反应，得到所述化合物B-1；
Figure FDA0003914929140000081
其中R为C1-C8烷基。
27.如权利要求26所述的方法，其特征在于，化合物B-1的合成方法中，所述缩合剂为EDCI、CDI、DCC、HOBt、HOAT或其混合；
和/或，化合物B-1的合成方法中，2-氟-4-溴苯甲酸与所述缩合剂的摩尔比为1：(1-5)；
和/或，化合物B-1的合成方法中，所述溶剂为氯代烷烃类溶剂；
和/或，化合物B-1的合成方法中，2-氟-4-溴苯甲酸与所述醇的摩尔比为1：(1-10)；
和/或，化合物B-1的合成方法中，所述酯化反应的温度为室温至50℃。
28.如权利要求27所述的方法，其特征在于，化合物B-1的合成方法中，所述缩合剂为EDCI和HOBt的混合物；其中，EDCI和HOBt的质量比为1:1-5:1；
和/或，化合物B-1的合成方法中，2-氟-4-溴苯甲酸与所述缩合剂的摩尔比为1：(1-4)；
和/或，化合物B-1的合成方法中，所述溶剂为二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷或其混合；
和/或，化合物B-1的合成方法中，2-氟-4-溴苯甲酸与所述醇的摩尔比为1：(1-8)。
29.一种化合物2的合成方法，其特征在于，其为方法1或方法2：
方法1包括下列步骤：
(a)采用如权利要求1-28任一项所述的方法制得化合物1；
Figure FDA0003914929140000091
(b)溶剂中，在酸或碱存在下，将步骤(a)制得的化合物1进行如下所示的水解反应，得到化合物2；
Figure FDA0003914929140000092
其中，R为C1-C8烷基；
方法2包括下列步骤：
(c)采用如权利要求1-28任一项所述的方法制得化合物A；
(d)溶剂中，在碱和钯催化剂存在下，将化合物C与步骤(c)制得的化合物A进行如下所示的Buchwald-Hartwig偶联反应，得到化合物2；所述的钯催化剂为二氯二叔丁基-(4-二甲基氨基苯基)膦钯(II)；所述Buchwald-Hartwig偶联反应在无配体存在下进行；
Figure FDA0003914929140000101
30.如权利要求29所述的方法，其特征在于，
方法1中，所述酸为无机酸、有机酸或其混合；
和/或，方法1中，所述酸与化合物A的摩尔比为1：(0.5-1)；
和/或，方法1中，所述碱为无机碱、有机碱或其混合；
和/或，方法1中，所述碱与化合物A的摩尔比为1：(0.5-1)；
和/或，方法1中，所述溶剂为水、醚类溶剂或其混合；
和/或，方法1中，所述水解反应的温度为室温至60℃；
和/或，方法2中，所述Buchwald-Hartwig偶联反应的条件均与权利要求1-5任一项所述化合物1的合成方法中的Buchwald-Hartwig偶联反应的条件相同。
31.如权利要求30所述的方法，其特征在于，
方法1中，所述无机酸为盐酸、硫酸或其混合；
和/或，方法1中，所述有机酸为醋酸、三氟乙酸或其混合；
和/或，方法1中，所述酸与化合物A的摩尔比为1：(0.5-0.8)；
和/或，方法1中，所述无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸锂、碳酸铯或其混合；
和/或，方法1中，所述有机碱为三乙胺、吡啶、DBU、DIPEA、三乙烯二胺、DBN、DMAP、N-甲基吗啉、四甲基乙二胺、叔丁醇钾、叔丁醇钠、正丁基锂、KHMDS、NaHMDS、LDA、叔戊醇钾、叔戊醇钠或其混合；
和/或，方法1中，所述碱与化合物A的摩尔比1：(0.5-0.8)；
和/或，方法1中，所述醚类溶剂为乙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲基叔丁醚或其混合；
和/或，方法1中，所述水解反应的温度为50-60℃。
32.一种化合物3的合成方法，其包括下列步骤：
(I)采用如权利要求29-31任一项所述的方法制得化合物2；
(II)在缩合剂和碱和催化剂的存在下，将步骤(I)制得的化合物2与化合物D进行如下所示的酰胺化反应，得到化合物3；
Figure FDA0003914929140000111
33.如权利要求32所述的方法，其特征在于，
所述缩合剂为DCC、EDCI、CDI、HATU、HBTU、TBTU、HOBT、HOAT或其混合；
和/或，化合物2与所述缩合剂的摩尔比为1：(1-2)；
和/或，所述碱为无机碱、有机碱或其混合；
和/或，化合物2与所述碱的摩尔比为1：(1-5)；
和/或，所述催化剂为DMAP；
和/或，化合物2与所述催化剂的质量比为1：(0.1-1)；
和/或，化合物2与化合物D的摩尔比为1:(0.8-1.5)；
和/或，所述酰胺化反应的温度为20-50℃。
34.如权利要求33所述的方法，其特征在于，
化合物2与所述缩合剂的摩尔比为1：(1-1.5)；
和/或，所述无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸锂、碳酸铯或其混合；
和/或，所述有机碱为三乙胺、N,N-二异丙基乙基胺、吡啶或其混合；
和/或，化合物2与所述碱的摩尔比为1：(1-2)；
和/或，化合物2与所述催化剂的质量比为1：(0.1-0.5)；
和/或，化合物2与化合物D的摩尔比为1：(0.8-1.1)。
35.如权利要求32所述的方法，其特征在于，其还进一步包括下列步骤：溶剂中，在碱存在下，将化合物D-1与(S)-2-氨甲基-1,4-二氧六环盐酸盐进行如下所示的反应，得到所述化合物D；
Figure FDA0003914929140000121
其中X为卤素。
36.如权利要求35所述的方法，其特征在于，X为F或Cl。
37.如权利要求36所述的方法，其特征在于，
化合物D的合成方法中，所述溶剂为腈类溶剂；
和/或，化合物D的合成方法中，所述碱为无机碱、有机碱或其混合；
和/或，化合物D-1与所述碱的摩尔比为1：(1-10)；
和/或，化合物D的合成方法中，D-1化合物与(S)-2-氨甲基-1,4-二氧六环盐酸盐的摩尔比为1：(1-2)；
和/或，化合物D的合成方法中，所述反应的温度为室温至常压下溶剂回流温度。
38.如权利要求37所述的方法，其特征在于，
化合物D的合成方法中，所述溶剂为乙腈；
和/或，化合物D的合成方法中，所述无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠或其混合；
和/或，化合物D的合成方法中，所述有机碱为三乙胺、吡啶、DBU、DIPEA、三乙烯二胺、DBN、DMAP、N,N-二异丙基乙基胺、N-甲基吗啉、四甲基乙二胺、叔丁醇钾、叔丁醇钠、正丁基锂、KHMDS、NaHMDS、LDA或其混合；
和/或，化合物D-1与所述碱的摩尔比为1：(1-5)；
和/或，化合物D的合成方法中，D-1化合物与(S)-2-氨甲基-1,4-二氧六环盐酸盐的摩尔比为1：(1-1.2)。
CN202110744898.3A 2020-07-01 2021-07-01 N-(苯基磺酰基)苯甲酰胺类化合物及其中间体的合成方法 Active CN113880834B (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202010626349 2020-07-01
CN2020106263491 2020-07-01

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN113880834A CN113880834A (zh) 2022-01-04
CN113880834B true CN113880834B (zh) 2023-01-20

Family

ID=79010398

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202110744898.3A Active CN113880834B (zh) 2020-07-01 2021-07-01 N-(苯基磺酰基)苯甲酰胺类化合物及其中间体的合成方法

Country Status (3)

Country Link
US (1) US20230159524A1 (zh)
CN (1) CN113880834B (zh)
WO (1) WO2022002178A1 (zh)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115745994A (zh) * 2021-11-26 2023-03-07 苏州亚盛药业有限公司 N-(苯基磺酰基)苯甲酰胺类化合物的有关物质、其制备方法和应用
CN115960059A (zh) * 2022-12-30 2023-04-14 深圳市江川医药技术有限公司 一种高产率高纯度合成呋塞米杂质d的方法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8546399B2 (en) * 2009-05-26 2013-10-01 Abbvie Inc. Apoptosis inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
LT3494115T (lt) * 2016-08-05 2021-01-25 The Regents Of The University Of Michigan N-(fenilsulfonil)benzamido dariniai kaip bcl-2 inhibitoriai
EP3612531B1 (en) * 2017-04-18 2022-08-24 Shanghai Fochon Pharmaceutical Co., Ltd. Apoptosis-inducing agents
EP3412666A1 (en) * 2017-06-07 2018-12-12 Albany Molecular Research, Inc. Process and intermediates for the preparation of bcl-2 inhibitors including venetoclax through reductive amination
TWI725488B (zh) * 2018-07-31 2021-04-21 大陸商蘇州亞盛藥業有限公司 Bcl-2抑制劑與化療藥的組合產品及其在預防及/或治療疾病中的用途

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
A Convenient Synthesis of 3,3-Dimethylcyclohexanone;Russell A. Cormier;《Synthetic Communications》;20061205;295-298 *
Catalytic Hydrogenation of Diketones;Russell A. Cormier,et al.;《Synthetic Communications》;20061219;675-675 *

Also Published As

Publication number Publication date
WO2022002178A1 (en) 2022-01-06
CN113880834A (zh) 2022-01-04
US20230159524A1 (en) 2023-05-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN113880834B (zh) N-(苯基磺酰基)苯甲酰胺类化合物及其中间体的合成方法
CA2715781C (en) Preparation of morpholine derivatives
WO2019114811A1 (zh) 一种罗沙司他的合成方法及其中间体化合物
EP3988545A1 (en) Methods for preparing cdk4/6 inhibitor and salt and intermediate thereof
AU2015385326B2 (en) Chemical process for preparing pyrimidine derivatives and intermediates thereof
KR20230058474A (ko) 수용성 마그놀롤 유도체 및 호노키올 유도체의 및 그들의 중간체의 제조 방법 관련 모노하이드록시 보호 중간체
EP4159728A1 (en) Preparation method for cdk4/6 inhibitor
CN109354578A (zh) 一种替尼中间体以及替尼的合成方法
JP4299677B2 (ja) コンブレタスタチンの製造方法
CN111100128A (zh) 一种瑞博西尼中间产品的合成方法及其中间体化合物
WO2008097483A2 (en) Methods for preparing aryl-substituted ketophosphonates
EP3906235B1 (en) Method for preparing sulfonamides drugs
EP3704100B1 (en) Novel process for the preparation tavaborole and its intermediates
CN111100112B (zh) 苯并噻吩衍生物及其制备方法
JPS6327337B2 (zh)
CN114409706B (zh) 一种苯基氢膦酸酯及其中间体的制备方法
CN108864113B (zh) 一种mdm2-hdac双靶点抑制剂、药物组合物及其制备和用途
US6426417B1 (en) Processes and intermediates useful to make antifolates
CN109748885B (zh) 一种色瑞替尼中间体及色瑞替尼的制备方法
EP1019376A1 (fr) Derives de pyridone, leur preparation et leur utilisation comme intermediaires de synthese
JP2021075535A (ja) ピリミジン誘導体およびそれらの中間体を調製する化学的方法
CN105017219A (zh) 一种p53-MDM2结合抑制剂二羟基异喹啉衍生物的合成方法
CN115246833A (zh) 一种奥拉替尼化合物及其中间体化合物的制备方法
Brine et al. Synthesis and spectral analysis of (±)‐cis‐N‐[1‐(2‐hydroxy‐2‐phenyl‐ethyl)‐3‐methyl‐4‐piperidyl]‐N‐phenylpropanamide and (±)‐cis‐N‐[1‐(2‐hydroxy‐1‐phenylethyl)‐3‐methyl‐4‐piperidyl]‐N‐phenylpropanamide
CN112521419A (zh) 一种制备含吡啶并环戊烷手性氮磷配体l-8的方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant