CN115745994A - N-(苯基磺酰基)苯甲酰胺类化合物的有关物质、其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种N‑(苯基磺酰基)苯甲酰胺类化合物的有关物质、其制备方法和应用。该制备方法包括如下步骤：在有机溶剂中，在缩合剂和碱的存在下，将化合物4与化合物D进行如下所示的酰胺化反应，得到化合物5。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体地，涉及一种N-(苯基磺酰基)苯甲酰胺类化合物的有关物质、其制备方法和应用。
背景技术
细胞凋亡是程序性细胞死亡的过程，是组织稳态的必需生物学过程。在哺乳动物中，它已被证明可以调节早期胚胎发育。在生命的晚期，细胞死亡是一种默认机制，通过该机制除去潜在危险细胞，例如携带癌症缺陷的细胞。已知几种凋亡途径。最重要的凋亡途径之一涉及Bcl-2蛋白家族，其是细胞凋亡的线粒体(也称为“内在”)途径的关键调节剂。
失调的凋亡途径涉及许多重要疾病的病理学，例如神经变性病症(上调的细胞凋亡)，例如阿尔茨海默氏病；和增殖性疾病(下调的细胞凋亡)，例如癌症、自身免疫疾病和促血栓形成病症。下调的细胞凋亡(更具体地，Bcl-2蛋白质家族)可能参与癌性恶性肿瘤的发作。研究表明，例如，抗凋亡蛋白Bcl-2和Bcl-xL在许多癌细胞类型中过表达下调的细胞凋亡(更具体地，Bcl-2蛋白质家族)可能参与癌性恶性肿瘤的发作。研究表明，例如，抗凋亡蛋白Bcl-2和Bcl-xL在许多癌细胞类型中过表达。癌细胞的存活归因于由一种或多种抗凋亡Bcl-2蛋白家族成员的过表达引起的凋亡途径的失调。鉴于Bcl-2蛋白家族在调节癌细胞和正常细胞(即非癌细胞)细胞凋亡中的重要作用，以及Bcl-2家族蛋白表达的公认的细胞间类型可变性，因此有利于具有小分子抑制剂，其选择性地靶向并优选结合一种类型或一部分抗凋亡Bcl-2蛋白，例如，与在某种癌症类型中过表达的抗凋亡Bcl-2家族成员结合。
其中报道的N-(苯基磺酰基)苯甲酰胺类化合物，(S)-N-((4-(((1,4-二氧-2-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-2-((1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-基)氧)-4-(4-((6-(4-氯苯基)螺[3.5]非-6-烯-7-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺(简称化合物6)是一种有效的Bcl-2抑制剂。现有技术中尚没有N-(苯基磺酰基)苯甲酰胺类化合物有关物质的报道。在新药研发过程中，对有关物质进行研究具有重要意义。有关物质研究是药品质量研究和制剂研究中的重要内容，其含量能够直接反应药品的纯度，进而影响药物的安全性评价。因此，对N-(苯基磺酰基)苯甲酰胺类化合物的有关物质进行研究迫在眉睫。
发明内容
本发明提供了一种N-(苯基磺酰基)苯甲酰胺类化合物的有关物质、其制备方法和应用，该制备方法收率较高、操作简便、适用于工业化生产。
本发明提供了一种化合物3的制备方法，其包括下列步骤：在有机溶剂中，在碱和钯催化剂存在下，将化合物2与化合物C进行如下所示的Buchwald-Hartwig偶联反应，得到化合物3；
在某些实施方案中，化合物3的制备方法中，所述钯催化剂可为本领域此类反应常规的钯催化剂，例如为醋酸钯、二苯基磷二茂铁二氯化钯、四三苯基膦钯、二氯二三苯基膦钯、氢氧化钯、[1,3-双(2,6-二异丙基苯)咪唑-2-叉](3-氯吡啶)二氯化钯、三(二亚苄基丙酮)二钯、二氯二叔丁基-(4-二甲基氨基苯基)膦钯(II)或其混合，优选二氯二叔丁基-(4-二甲基氨基苯基)膦钯(II)。所述化合物2与所述钯催化剂的摩尔比可为1：(0.01-0.5)，优选为1：(0.04-0.2)。
在某些实施方案中，化合物3的制备方法中，所述碱可为本领域此类反应常规的碱，例如无机碱、有机碱或其混合。所述无机碱可为碱金属氢氧化物、碱金属碳酸盐、碱金属磷酸盐、碱金属碳酸氢盐或其混合，例如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠、磷酸钾、碳酸锂、碳酸铯或其混合。所述有机碱可为Rm1OM1、(M2)N(Rn1Rn2)或其混合，M1和M2独立地为碱金属；Rn1和Rn2独立地为C1-C4烷基或-Si(Rs1Rs2Rs3)，Rm1、Rs1、Rs2和Rs3独立地为C1-C5烷基；例如叔丁醇钾、叔丁醇钠、正丁基锂、KHMDS、NaHMDS、LDA、叔戊醇钾、叔戊醇钠或其混合。所述化合物2与所述碱的摩尔比可为1：(3-10)，优选为1：(5-8)。
在某些实施方案中，化合物3的制备方法中，所述有机溶剂可为本领域此类反应常规的溶剂，例如可为氯代烷烃类溶剂、芳香烃类溶剂、醚类溶剂或其混合，优选两种以上溶剂的混合溶剂，例如芳香烃类溶剂和醚类溶剂的混合溶剂。所述混合溶剂中各溶剂的量可不作具体限定，其中，芳香烃类溶剂和醚类溶剂的体积比可为(1-10)：1，例如2.6：1。所述氯代烷烃类溶剂可为二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷或其混合。所述芳香烃类溶剂可为苯、甲苯、二甲苯、氯苯或其混合。所述醚类溶剂可为乙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲基叔丁醚、乙二醇二甲醚或其混合。所述溶剂与化合物2的质量比可为(5-15)：1，例如11：1。
在某些实施方案中，化合物3的制备方法中，所述化合物2与化合物C的摩尔比可为1：(1-3)，优选为1：(1.1-1.5)。
在某些实施方案中，化合物3的制备方法中，所述Buchwald-Hartwig偶联反应的温度可为本领域此类反应常规的温度，例如40-100℃，优选为65-75℃。
在某些实施方案中，化合物3的制备方法中，所述Buchwald-Hartwig偶联反应的进程可采用本领域常规的方法进行检测(例如HPLC、GC、TLC或NMR等)，一般以HPLC检测化合物2消失时作为反应的终点。所述Buchwald-Hartwig偶联反应的时间可为1-5小时，例如1-2小时。
在某些实施方案中，化合物3的制备方法中，所述Buchwald-Hartwig偶联反应优选在气体保护下进行。所述的气体保护中的气体不参与到反应中，可为氮气、氦气或氩气。
在某些实施方案中，化合物3的制备方法优选包括下列步骤：气体保护下，将化合物2、化合物C和有机溶剂的混合液，与催化剂和碱混合，进行所述Buchwald-Hartwig偶联反应。
在某些实施方案中，化合物3的制备方法中的后处理可为本领域此类反应常规的后处理。所述后处理例如可采用氨基酸类化合物除去反应结束后反应中残留金属钯。所述氨基酸类化合物例如可为半胱氨酸、N-乙酰基-L-半胱氨酸、乙二胺四乙酸、乙二胺四乙酸钠、二硫代氨基甲酸盐类化合物或其混合，又例如半胱氨酸、N-乙酰基-L-半胱氨酸或其混合，再例如N-乙酰基-L-半胱氨酸。所述氨基酸的用量可不作具体限定，只要能将残留在反应结束后的反应液中钯去除即可。
在某些实施方案中，化合物3的制备方法中的后处理优选包括下列步骤：将所述Buchwald-Hartwig偶联反应结束后的反应液的pH值用酸(如稀盐酸水溶液)调节至4.5-6.5，用酯类溶剂萃取(如乙酸乙酯)，有机相用氨基酸类化合物处理(例如N-乙酰-L-半胱氨酸碳酸氢钠水溶液处理)，所得有机相浓缩(减压浓缩)，得化合物3。
所述化合物3的制备方法还可以包含化合物2的制备方法。化合物2的制备方法可包括下列步骤：在有机溶剂中，在酸存在下，将化合物1进行如下所示的脱Boc反应，得到化合物2；
在某些实施方案中，所述脱Boc反应中，所述的酸可为本领域此类反应常规的酸，例如无机酸或有机酸。所述无机酸可为氯化氢有机溶液、盐酸、硫酸或其混合，例如4mol/L氯化氢乙酸乙酯溶液。所述有机酸可为三氟醋酸。所述酸的用量可为本领域此类反应常规的用量，其中化合物1与所述酸的摩尔比可为1：(3-20)，例如1：15。
在某些实施方案中，所述脱Boc反应中，所述有机溶剂可为本领域此类反应常规的有机溶剂，例如可为氯代烷烃类溶剂、酯类溶剂、醇类溶剂、醚类溶剂或其混合。所述氯代烷烃类溶剂可为二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷或其混合。所述酯类溶剂可为乙酸乙酯。所述醇类溶剂可为甲醇、乙醇或其混合。所述醚类溶剂可为乙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚或其混合。所述溶剂的用量可不作具体限定，只要不影响反应进行即可，其中所述溶剂与化合物1的质量比可为(1-10)：1，例如(5-10)：1。
在某些实施方案中，所述脱Boc反应中，所述反应的温度可为本领域此类反应常规的温度，例如10-50℃，优选为室温。
在某些实施方案中，所述脱Boc反应中，所述反应的进程可采用本领域常规的方法进行检测(例如HPLC、GC、TLC或NMR等)，一般以HPLC检测化合物1消失时作为反应的终点。所述反应的时间可为0.5-5小时，例如0.5-1小时。
在某些实施方案中，所述脱Boc反应中的后处理可为本领域此类反应常规的后处理。所述后处理优选包括下述处理步骤：将反应结束后的溶液浓缩，加入无机相和有机相，然后加入碱，分液，有机相浓缩即得产品。其中，所述碱可为本领域此类反应常规的碱，例如可为碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐或其混合，例如碳酸钠、碳酸氢钠或其混合。所述碱的用量一般使反应液中pH值在8-9之间。
化合物2的制备方法中，还可进一步包含化合物1的制备方法，其包括如下步骤：在有机溶剂中，在碱和钯催化剂存在下，将化合物A与化合物B进行如下所示的Buchwald-Hartwig偶联反应，得到化合物1；
在某些实施方案中，化合物1的制备方法中，所述钯催化剂可为本领域此类反应常规的钯催化剂，例如为醋酸钯、二苯基磷二茂铁二氯化钯、四三苯基膦钯、二氯二三苯基膦钯、氢氧化钯、[1,3-双(2,6-二异丙基苯)咪唑-2-叉](3-氯吡啶)二氯化钯、三(二亚苄基丙酮)二钯、二氯二叔丁基-(4-二甲基氨基苯基)膦钯(II)或其混合，优选为二氯二叔丁基-(4-二甲基氨基苯基)膦钯(II)。所述化合物A与所述钯催化剂的摩尔比可为1：(0.01-0.5)，优选1：(0.05-0.2)。
在某些实施方案中，化合物1的制备方法中，所述碱可为本领域此类反应常规的碱，例如无机碱、有机碱或其混合。所述无机碱可为碱金属氢氧化物、碱金属碳酸盐、碱金属磷酸盐、碱金属碳酸氢盐或其混合，例如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠、磷酸钾、碳酸锂、碳酸铯或其混合。所述有机碱可为Rm1OM1、(M2)N(Rn1Rn2)或其混合，M1和M2独立地为碱金属；Rn1和Rn2独立地为C1-C4烷基或-Si(Rs1Rs2Rs3)，Rm1、Rs1、Rs2和Rs3独立地为C1-C5烷基；例如叔丁醇钾、叔丁醇钠、正丁基锂、KHMDS、NaHMDS、LDA、叔戊醇钾、叔戊醇钠或其混合。所述化合物A与所述碱的摩尔比可为1：(3-10)，优选1：(4.5-8)，例如1：7。
在某些实施方案中，化合物1的制备方法中，所述有机溶剂可为本领域此类反应常规的溶剂，例如可为氯代烷烃类溶剂、芳香烃类溶剂、醚类溶剂或其混合，优选两种以上溶剂的混合溶剂，例如芳香烃类溶剂和醚类溶剂的混合溶剂。所述混合溶剂中各溶剂的量可不作具体限定，其中，芳香烃类溶剂和醚类溶剂的体积比可为(1-10)：1，例如3.4：1。所述氯代烷烃类溶剂可为二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷或其混合。所述芳香烃类溶剂可为苯、甲苯、二甲苯、氯苯或其混合。所述醚类溶剂可为乙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲基叔丁醚、乙二醇二甲醚或其混合。所述溶剂与化合物A的质量比可为(5-20)：1，例如15:1。
在某些实施方案中，化合物1的制备方法中，所述化合物A与化合物B的摩尔比可为1：(1-3)，优选1：(1-1.5)，例如1：1.3。
在某些实施方案中，化合物1的制备方法中，所述Buchwald-Hartwig偶联反应的温度可为本领域此类反应常规的温度，例如40-100℃，优选65-75℃。
在某些实施方案中，化合物1的制备方法中，所述Buchwald-Hartwig偶联反应的进程可采用本领域常规的方法进行检测(例如HPLC、GC、TLC或NMR等)，一般以HPLC检测化合物A消失时作为反应的终点。所述Buchwald-Hartwig偶联反应的时间可为1-5小时，优选1-2小时。
在某些实施方案中，化合物1的制备方法中，所述Buchwald-Hartwig偶联反应优选在气体保护下进行。所述的气体保护中的气体不参与到反应中，可为氮气、氦气或氩气。
在某些实施方案中，化合物1的制备方法中，优选包括下列步骤：气体保护下，将化合物A、化合物B和有机溶剂的混合液，与催化剂和碱混合，进行所述Buchwald-Hartwig偶联反应。
在某些实施方案中，化合物1的制备方法中的后处理可为本领域此类反应常规的后处理。所述后处理例如可采用氨基酸类化合物除去反应结束后反应中残留金属钯。所述氨基酸类化合物例如可为半胱氨酸、N-乙酰基-L-半胱氨酸、乙二胺四乙酸、乙二胺四乙酸钠、二硫代氨基甲酸盐类化合物或其混合，又例如半胱氨酸、N-乙酰基-L-半胱氨酸或其混合，再例如N-乙酰基-L-半胱氨酸。所述氨基酸的用量可不作具体限定，只要能将残留在反应结束后的反应液中钯去除即可。
在某些实施方案中，化合物1的制备方法中的后处理优选包括下列步骤：将所述Buchwald-Hartwig偶联反应结束后的反应液的pH值用酸(如稀盐酸水溶液)调节至6-7，用酯类溶剂萃取(如乙酸乙酯)，有机相用氨基酸类化合物处理(例如N-乙酰-L-半胱氨酸碳酸氢钠水溶液处理)，所得有机相浓缩(减压浓缩)，得化合物1。
在某些实施方案中，化合物1的制备方法中，还可以采用化合物B的盐进行所述Buchwald-Hartwig偶联反应。所述化合物B的盐可以是化合物B与酸形成的盐。所述酸可为本领域常规的无机酸或有机酸。所述无机酸可为盐酸、硫酸或磷酸，优选盐酸。所述有机酸可为三氟乙酸。当采用所述化合物B的盐进行所述Buchwald-Hartwig偶联反应时，所述化合物B的盐可采用本领域常规的方法游离为所述化合物B再参与到反应中。本发明中，所述游离的方法包括下列步骤：在溶剂中，在碱存在下，将化合物B的盐进行游离，得到化合物B；
化合物B的盐的游离中，所述碱可为本领域此类反应常规的碱，例如可为碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐或其混合，例如碳酸钠、碳酸氢钠或其混合。所述碱的用量一般使反应液中pH值在8-9之间。可以理解，化合物B的盐游离为化合物B是在pH值为8-9的条件下进行。
化合物B的盐的游离中，所述溶剂可为本领域此类反应常规的溶剂，例如可为水和有机溶剂的混合溶剂。所述有机溶剂优选能与水分层的有机溶剂，且能对化合物B有好的溶解度，例如芳香烃类溶剂。所述芳香烃类溶剂可为苯、甲苯、二甲苯、氯苯或其混合。在所述混合溶剂中，水和有机溶剂的体积比可为1：3，例如1：2.6。所述溶剂的用量可不作具体限定，其与化合物B的盐的质量比可为(5-20):1，例如15:1。
本发明还提供一种化合物4的制备方法，其包括如下步骤：
(1)按照如上所述的化合物3的制备方法制备得到化合物3；
(2)在溶剂中，在碱或酸存在下，将化合物3进行如下所示的水解反应，得到化合物4；
在某些实施方案中，所述的水解反应中，所述酸可为本领域此类反应常规的酸，例如可为无机酸、有机酸或其混合。所述无机酸可为盐酸、硫酸或其混合。所述有机酸可为醋酸、三氟乙酸或其混合。
在某些实施方案中，所述的水解反应中，所述碱可为本领域此类反应常规的碱，例如无机碱、有机碱或其混合。所述无机碱可为碱金属氢氧化物、碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐或其混合，例如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸锂、碳酸铯或其混合。所述有机碱可为DBU、DIPEA、叔丁醇钾、叔丁醇钠、叔戊醇钾、叔戊醇钠或其混合。所述化合物3与所述碱的摩尔比可为1：(1-10)，优选为1：(1-5)。
在某些实施方案中，所述的水解反应中，所述溶剂可为本领域此类反应常规的溶剂，例如水、醚类溶剂或其混合。其中，所述醚类溶剂可为乙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲基叔丁醚或其混合。所述溶剂的用量可不作具体限定，只要不影响反应进行即可，其中化合物3与所述溶剂的质量比可为1：(1-20)，例如1：(5-16)。
在某些实施方案中，所述的水解反应中，所述反应的温度可为本领域此类反应常规的温度，例如室温至60℃，例如55-60℃。
在某些实施方案中，所述的水解反应中，所述反应的进程可采用本领域常规的方法进行检测(例如TLC、GC、HPLC或NMR等)，一般以HPLC检测所述化合物3消失时作为反应的终点。所述反应时间可为1-5小时，例如1.5-2.5小时。
在某些实施方案中，所述水解反应中的后处理优选包括下列步骤：将反应结束后的反应液降温(如5-15℃)，加入酸性溶液(例如磷酸二氢钾溶液)，用酯类溶剂萃取(如乙酸乙酯)，有机相用氨基酸类化合物处理(例如N-乙酰-L-半胱氨酸碳酸氢钠水溶液处理)，所得有机相浓缩(减压浓缩)，得化合物4。
本发明还提供一种化合物5的制备方法，其包括如下步骤：
(1)按照如上所述的化合物4的制备方法制备得到化合物4；
(2)在有机溶剂中，在缩合剂和碱的存在下，将化合物4与化合物D进行如下所示的酰胺化反应，得到化合物5；
在某些实施方案中，所述的酰胺化反应中，所述缩合剂可为本领域此类反应常规的缩合剂，例如DCC(二环己基碳二亚胺)、EDCI(1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐)、CDI(N,N′-羰基二咪唑)、HATU(2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯)、HBTU(苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐)、TBTU(O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸酯)、HOBT(1-羟基苯并三唑)、HOAT(1-羟基-7-氮杂苯并三氮唑)或其混合，例如EDCI。其中，化合物D与所述缩合剂的摩尔比可为1：(1-2)，例如1：(1.5-2)。
在某些实施方案中，所述的酰胺化反应中，所述碱可为本领域此类反应常规的碱，例如无机碱、有机碱或其混合。所述无机碱可为碱金属氢氧化物、碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐或其混合，又例如可为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸锂、碳酸铯或其混合。所述有机碱可为三乙胺、N,N-二异丙基乙基胺、吡啶、DMAP(4-二甲氨基吡啶)或其混合。其中化合物D与所述碱的摩尔比可为1：(1-5)，优选1：4.5。
在某些实施方案中，所述的酰胺化反应中，化合物4与化合物D的摩尔比可为1：(0.8-1.5)，优选1：(0.8-1.1)。
在某些实施方案中，所述的酰胺化反应中，所述反应的温度可为本领域此类反应常规的温度，例如20-50℃，优选为室温。
在某些实施方案中，所述的酰胺化反应中，所述反应的进程可采用本领域常规的方法进行检测(例如TLC、GC、HPLC或NMR等)，一般以HPLC检测化合物D消失时作为反应的终点。所述酰胺化反应的时间为1-24小时，进一步优选10-16小时。
在某些实施方案中，所述的酰胺化反应中，反应结束后，可采用本领域此类反应常规的后处理方法进行处理。所述的酰胺化反应后处理优选包括下列步骤：向反应液中加碱，然后有机相用酸洗，水洗，碱洗至反应液的pH在7左右，有机相浓缩(减压浓缩)，得化合物5。
本发明还提供了一种化合物1的制备方法，其包括下列步骤：在有机溶剂中，在碱和钯催化剂存在下，将化合物A与化合物B进行如下所示的Buchwald-Hartwig偶联反应，得到化合物1；
所述的化合物1的制备方法中，各反应条件均可以如前所述。
本发明还提供了一种化合物4的制备方法，其包括下列步骤：在溶剂中，在碱或酸存在下，将化合物3进行如下所示的水解反应，得到化合物4；
所述的化合物4的制备方法中，各反应条件均可以如前所述。
本发明还提供了一种化合物5的制备方法，其包括下列步骤：在有机溶剂中，在缩合剂和碱的存在下，将化合物4与化合物D进行如下所示的酰胺化反应，得到化合物5；
所述的化合物5的制备方法中，各反应条件均可以如前所述。本发明中，化合物5的合成路线如下：
本发明还提供了如下所示的化合物或其药学上可接受的盐：
本发明还提供了一种化合物5的检测方法，其包括以下步骤：采用高效液相色谱法，将化合物5在C18色谱柱中进行梯度洗脱；
所述的梯度洗脱所使用的流动相为流动相A和流动相B；所述的流动相A为酸的水溶液；所述的流动相B为酸的乙腈溶液。
在本发明某些实施方案中，所述的流动相A中的酸可为挥发性酸。所述的挥发性酸可为本领域常规的挥发性酸，例如三氟乙酸、甲酸、乙酸和碳酸中的一种或多种，又例如三氟乙酸。所述的流动相A中的酸与水的体积比可为0.01％-10％，例如0.03％。
在本发明某些实施方案中，所述的流动相B中的酸可为挥发性酸。所述的挥发性酸可为本领域常规的挥发性酸，例如三氟乙酸、甲酸、乙酸和碳酸中的一种或多种，又例如三氟乙酸。所述的流动相B中的酸与乙腈的体积比可为0.01％-10％，例如0.03％。
在本发明的某些实施例中，以所述流动相的体积为100％计，在0～28min，所述流动相A的体积由85％递减至45％，所述流动相B的体积由15％递增至55％；在28～35min，所述流动相A的体积由45％递减至10％，所述流动相B的体积由55％递增至90％；在35～39min，所述流动相A的体积维持在10％，所述流动相B的体积维持在90％；在39～45min，所述流动相A的体积和流动相B的体积返回初始比例并保持至45min。
在本发明某些实施方案中，所述的C18色谱柱为Waters XSelect CSH C18(4.6mm×150mm,3.5μm)。
在本发明某些实施方案中，所述色谱柱的柱温可为本领域常规的柱温，又可为25-35℃，例如30℃。
在本发明某些实施方案中，所述的高效液相色谱法中的进样体积可为本领域常规的进样体积，又可为1-30μL，又可为10μL。
在本发明某些实施方案中，所述的高效液相色谱法中的流速可为本领域常规的流速，又可为0.5-3mL/min，例如1mL/min。
在本发明某些实施方案中，所述高效液相色谱法中的检测波长可为本领域常规的检测波长，又可为200-300nm，例如247nm。
在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：(1)提供了一种N-(苯基磺酰基)苯甲酰胺类化合物的有关物质的合成路线，反应路线涉及多个新中间体。
(2)本发明合成路线反应条件温和可控，适合工业化生产。
附图说明
图1为(S)-N-((4-(((1,4-二氧-2-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-2-((1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-基)氧)-4-(4-((6-(4-氯苯基)螺[3.5]非-6-烯-7-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺(化合物6)反应液的LC-MS谱图。
图2为实施例3中化合物5的HPLC图。
图3为实施例3中化合物5局部放大的HPLC图。
图4为化合物6采用实施例3中分析方法的HPLC图。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
实施例1化合物5的定性研究
参照专利CN10931187A实施例6的制备方法合成(S)-N-((4-(((1,4-二氧-2-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-2-((1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-基)氧)-4-(4-((6-(4-氯苯基)螺[3.5]非-6-烯-7-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺(以下简称化合物6)。在制备化合物6的过程中，HPLC检测分析，发现一个未知杂质。通过富集反应液，经LC-MS检测，得知该杂质分子量为1175(MS谱见图1)。根据本领域有机化学知识，结合反应机理，猜测杂质可能是化合物5，因而定向合成化合物5，化合物5的质谱与该杂质相同，添加杂质实验，HPLC中化合物5的峰与杂质峰重合，验证了该杂质结构即为化合物5的结构。
实施例2：化合物5的合成
步骤1：化合物1的合成
将化合物B的盐酸盐(33.2g,0.082mol)溶于水(150mL)中，加二氯甲烷(150mL)搅拌，分液去除二氯甲烷层，向水层中加入甲苯(390mL)和碳酸氢钠水溶液，分液去除水层，有机层再用碳酸氢钠水溶液洗涤。将THF(115mL)和化合物A(30.0g,0.063mol)加入到化合物B的甲苯溶液中，氮气置换5次，依次加入二氯二叔丁基-(4-二甲基氨基苯基)膦钯(II)(2.68g,3.774mmol)和叔戊醇钠(48.6g,0.441mol)，氮气置换，将反应体系温度升至65～75℃，氮气保护下反应1～2小时后，将反应体系降温至15℃，搅拌下酸洗pH为6～7，加入EA，分液，然后加入N-乙酰基-L-半胱氨酸碳酸氢钠水溶液，室温搅拌，分液去除水相，将有机相浓缩干，柱层析得化合物1(34.3g)，纯度97.6％，收率约75％。[M+H]+＝725.20
步骤2：化合物2的合成
将化合物1(34.3g,0.047mol)溶于EA(300mL)中，搅拌状态下，滴加4mol/L的氯化氢乙酸乙酯溶液(177mL)，继续反应0.5-1h，反应结束后，将反应体系减压浓缩至干，加入水，甲苯，碳酸氢钠水溶液继续搅拌，分液，有机相减压浓缩至干，直接进行下一歩反应。
步骤3：化合物3的合成
将化合物2(33.25g,0.053mol)溶于300mL甲苯中，将THF(115mL)和化合物C(24.58g,0.061mol)加入到化合物2的甲苯溶液中，氮气置换，依次加入二氯二叔丁基-(4-二甲基氨基苯基)膦钯(II)(1.67g,2.352mmol)和叔戊醇钠(31.25g,0.284mol)，氮气置换，将反应体系温度升至65～75℃，氮气保护下反应1～2小时后，反应结束。将反应体系降温至15℃，搅拌下滴加酸洗pH为4.5～6.5，加入EA，分液。然后加入N-乙酰-L-半胱氨酸碳酸氢钠水溶液，分液，将有机相减压浓缩至干，得化合物3(42.43g)，纯度75.6％，不提纯直接进行下一步反应。
[M+H]+＝947.10
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.58(s,1H),7.96(d,J＝2.7Hz,1H),7.66(d,J＝8.9Hz,1H),7.45(t,J＝3.0Hz,1H),7.42–7.31(m,3H),7.11(d,J＝8.3Hz,2H),6.91–6.77(m,4H),6.74(dd,J＝9.0,2.3Hz,1H),6.43–6.31(m,2H),3.11(d,J＝5.2Hz,4H),3.03(s,4H),2.75(s,4H),2.31–2.07(m,16H),1.82(ddd,J＝31.7,14.5,7.0Hz,12H),1.69–1.57(m,6H),1.28(s,6H),0.73(t,J＝7.4Hz,3H).
步骤4：化合物4的合成
将化合物3(39.46g,0.042mol)溶于2-甲基四氢呋喃(300mL)中，然后依次加入2-甲基四氢呋喃(282g)、叔丁醇钾(22.21g,0.198mol)和水(0.95g,0.053mol)，氮气置换，氮气保护下，将反应体系温度升至55～60℃，搅拌1.5～2.5小时，反应结束后，将反应体系降温至5～15℃，滴加磷酸二氢钾溶液，然后加入EA，分液。加入新配制的N-乙酰-L-半胱氨酸碳酸氢钠水溶液，分液，将有机相减压浓缩至干，得化合物4(36.29g)，纯度92.2％，折算前两步合并收率约94.3％。
[M+H]+＝877.05
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.14(s,1H),11.60(d,J＝2.3Hz,1H),7.98(d,J＝2.6Hz,1H),7.74(d,J＝8.9Hz,1H),7.46(t,J＝3.0Hz,1H),7.41–7.33(m,3H),7.10(d,J＝8.4Hz,2H),6.90–6.77(m,4H),6.72(dd,J＝9.0,2.4Hz,1H),6.39–6.28(m,2H),3.06(d,J＝25.9Hz,8H),2.75(s,4H),2.34–2.08(m,16H),1.91–1.70(m,12H),1.62(dt,J＝21.0,6.3Hz,4H).
步骤5：化合物5的合成
将二氯甲烷(325mL)、化合物4(32.66g,0.037mol)和TEA(6.86g,0.068mol)混合溶清后待用。再依次加入NMP(118mL)、化合物D(9.64g,0.030mol)和DMAP(8.14g,0.067mol)，搅拌溶清，加入EDCI(11.14g,0.058mol)，氮气置换。在室温下，将化合物4的二氯甲烷溶液滴加入反应瓶中，滴加时间约5小时，反应体系在室温下搅拌10-16小时，反应结束后，加入N,N-二甲基乙二胺(7.50g,0.085mol)，然后依次酸洗，水洗，碱洗至中性，分离，将滤液减压浓缩至干，得化合物5(22.45g)，纯度96.2％，收率约51％。
[M+H]+＝1176.0
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.65(d,J＝2.6Hz,1H),8.55(d,J＝2.6Hz,2H),8.03(d,J＝2.6Hz,1H),7.81(dd,J＝9.2,2.2Hz,1H),7.49(s,3H),7.38(d,J＝8.2Hz,2H),7.09(dd,J＝15.0,8.8Hz,3H),6.89–6.76(m,4H),6.67(dd,J＝9.0,2.2Hz,1H),6.20(d,J＝2.2Hz,1H),3.84–3.75(m,3H),3.69–3.60(m,2H),3.53–3.40(m,4H),3.05(q,J＝5.6Hz,8H),2.79(d,J＝13.4Hz,4H),2.29(d,J＝6.8Hz,6H),2.23–2.11(m,10H),1.91–1.59(m,16H).
实施例3化合物5的分离方法
色谱柱：Waters XSelect CSH C18(4.6mm×150mm,3.5μm)，购买厂家：江苏明捷科学仪器有限公司；生产厂家：Waters。
高效液相色谱条件：
色谱柱：Waters XSelect CSH C18(4.6mm×150mm,3.5μm)。
流动相A体积配比：三氟乙酸/水＝0.03/100(v/v)。
流动相B体积配比：三氟乙酸/乙腈＝0.03/100(v/v)。
梯度洗脱：
| 时间 | 流动相A％ | 流动相B％ |
| 0 | 85 | 15 |
| 28 | 45 | 55 |
| 35 | 10 | 90 |
| 39 | 10 | 90 |
| 40 | 85 | 15 |
| 45 | 85 | 15 |
检测波长：247nm。
流速：1.0mL/min。
柱温：30℃。
进样体积：10μL。
稀释剂：乙腈/水/三氟乙酸＝50/50/0.01(v/v/v)。
实验步骤
溶液配制：化合物约25mg，精密称定置于50mL量瓶中，用稀释剂溶剂并稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。
表1系统适用性测试结果
| 名称 | 保留时间(min) | 分离度(R) |
| 化合物5 | 27.463 | 1.5，2.3 |
根据表1、图2和图3看出，化合物5与其前后未知杂质的分离度分别为1.5、2.3，峰形良好，符合标准。
图4为化合物6采用上述色谱分析方法进行检测的HPLC图，其中未知杂质的保留时间为27.458min，与图2中化合物5的保留时间27.463min一致，进一步证实了制备化合物6过程中发现的未知杂质即为化合物5。
Claims (18)
1.一种化合物3的制备方法，其特征在于，其包括下列步骤：在有机溶剂中，在碱和钯催化剂存在下，将化合物2与化合物C进行如下所示的Buchwald-Hartwig偶联反应，得到化合物3；
2.如权利要求1所述的化合物3的制备方法，其特征在于，所述的Buchwald-Hartwig偶联反应满足下述条件中的一种或多种：
(1)所述钯催化剂为醋酸钯、二苯基磷二茂铁二氯化钯、四三苯基膦钯、二氯二三苯基膦钯、氢氧化钯、[1,3-双(2,6-二异丙基苯)咪唑-2-叉](3-氯吡啶)二氯化钯、三(二亚苄基丙酮)二钯、二氯二叔丁基-(4-二甲基氨基苯基)膦钯(II)或其混合，例如二氯二叔丁基-(4-二甲基氨基苯基)膦钯(II)；
(2)所述碱为无机碱、有机碱或其混合；所述无机碱可为碱金属氢氧化物、碱金属碳酸盐、碱金属磷酸盐、碱金属碳酸氢盐或其混合，例如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠、磷酸钾、碳酸锂、碳酸铯或其混合；所述有机碱可为Rm1OM1、(M2)N(Rn1Rn2)或其混合，M1和M2独立地为碱金属；Rn1和Rn2独立地为C1-C4烷基或-Si(Rs1Rs2Rs3)，Rm1、Rs1、Rs2和Rs3独立地为C1-C5烷基；例如叔丁醇钾、叔丁醇钠、正丁基锂、KHMDS、NaHMDS、LDA、叔戊醇钾、叔戊醇钠或其混合；
(3)所述有机溶剂为氯代烷烃类溶剂、芳香烃类溶剂、醚类溶剂或其混合，优选两种以上溶剂的混合溶剂，例如芳香烃类溶剂和醚类溶剂的混合溶剂；所述芳香烃类溶剂可为苯、甲苯、二甲苯、氯苯或其混合；所述醚类溶剂可为乙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲基叔丁醚、乙二醇二甲醚或其混合；所述混合溶剂中，芳香烃类溶剂和醚类溶剂的体积比可为(1-10)：1，例如2.6：1；
(4)所述化合物2与所述钯催化剂的摩尔比为1：(0.01-0.5)，优选为1：(0.04-0.2)；
(5)所述化合物2与所述碱的摩尔比为1：(3-10)，优选为1：(5-8)；
(6)所述化合物2与所述化合物C的摩尔比为1：(1-3)，优选为1：(1.1-1.5)；
(7)所述溶剂与所述化合物2的质量比为(5-15)：1，例如11：1；
(8)所述偶联反应的温度为40-100℃，优选为65-75℃；
(9)所述偶联反应在气体保护下进行；所述的气体保护中的气体可为氮气、氦气或氩气。
3.如权利要求1-2任一项所述的化合物3的制备方法，其特征在于，其还进一步包括下列步骤：在有机溶剂中，在酸存在下，将化合物1进行如下所示的脱Boc反应，得到化合物2；
4.如权利要求3所述的化合物3的制备方法，其特征在于，所述的脱Boc反应满足下述条件中的一种或多种：
(1)所述的酸为无机酸或有机酸；所述无机酸可为氯化氢有机溶液、盐酸、硫酸或其混合，例如4mol/L氯化氢乙酸乙酯溶液；所述有机酸可为三氟乙酸；
(2)所述的有机溶剂为氯代烷烃类溶剂、酯类溶剂、醇类溶剂、醚类溶剂或其混合；所述酯类溶剂可为乙酸乙酯；所述醇类溶剂可为甲醇、乙醇或其混合；所述醚类溶剂可为乙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚或其混合；
(3)所述化合物1与所述酸的摩尔比为1：(3-20)，例如1：15；
(4)所述溶剂与所述化合物1的质量比为(1-10)：1，例如(5-10)：1；
(5)所述脱Boc反应的温度为10-50℃，优选为室温。
5.如权利要求3所述的化合物3的制备方法，其特征在于，其进一步包括化合物1的制备方法，所述的化合物1的制备方法包括如下步骤：在有机溶剂中，在碱和钯催化剂存在下，将化合物A与化合物B进行如下所示的Buchwald-Hartwig偶联反应，得到化合物1；
6.如权利要求5所述的化合物3的制备方法，其特征在于，所述的化合物1的制备方法满足下述条件中的一种或多种：
(1)所述钯催化剂为醋酸钯、二苯基磷二茂铁二氯化钯、四三苯基膦钯、二氯二三苯基膦钯、氢氧化钯、[1,3-双(2,6-二异丙基苯)咪唑-2-叉](3-氯吡啶)二氯化钯、三(二亚苄基丙酮)二钯、二氯二叔丁基-(4-二甲基氨基苯基)膦钯(II)或其混合，优选为二氯二叔丁基-(4-二甲基氨基苯基)膦钯(II)；
(2)所述碱为无机碱、有机碱或其混合；所述无机碱可为碱金属氢氧化物、碱金属碳酸盐、碱金属磷酸盐、碱金属碳酸氢盐或其混合，氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠、磷酸钾、碳酸锂、碳酸铯或其混合；所述有机碱可为Rm1OM1、(M2)N(Rn1Rn2)或其混合，M1和M2独立地为碱金属；Rn1和Rn2独立地为C1-C4烷基或-Si(Rs1Rs2Rs3)，Rm1、Rs1、Rs2和Rs3独立地为C1-C5烷基，例如叔丁醇钾、叔丁醇钠、正丁基锂、KHMDS、NaHMDS、LDA、叔戊醇钾、叔戊醇钠或其混合；
(3)所述有机溶剂为氯代烷烃类溶剂、芳香烃类溶剂、醚类溶剂或其混合，优选两种以上溶剂的混合溶剂，例如芳香烃类溶剂和醚类溶剂的混合溶剂；所述氯代烷烃类溶剂可为二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷或其混合；所述芳香烃类溶剂可为苯、甲苯、二甲苯、氯苯或其混合；所述醚类溶剂可为乙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲基叔丁醚、乙二醇二甲醚或其混合；所述混合溶剂中芳香烃类溶剂和醚类溶剂的体积比可为(1-10)：1，例如3.4：1；
(4)所述化合物A与所述钯催化剂的摩尔比为1：(0.01-0.5)，优选1：(0.05-0.2)；
(5)所述化合物A与所述碱的摩尔比为1：(3-10)，优选1：(4.5-8)，例如1：7；
(6)所述溶剂与所述化合物A的质量比为(5-20)：1，例如15:1；
(7)所述化合物A与所述化合物B的摩尔比为1：(1-3)，优选1：(1-1.5)，例如1：1.3；
(8)所述偶联反应的温度为40-100℃，优选65-75℃；
(9)所述偶联反应在气体保护下进行；所述的气体保护中的气体可为氮气、氦气或氩气。
7.如权利要求5所述的化合物3的制备方法，其特征在于，当采用所述化合物B的盐进行所述Buchwald-Hartwig偶联反应时，将所述化合物B的盐游离为所述化合物B再参与到反应中，所述游离的方法包括下列步骤：在溶剂中，在碱存在下，将化合物B的盐游离得到化合物B；
8.如权利要求7所述的化合物3的制备方法，其特征在于，所述化合物B的盐游离满足下述条件中的一种或多种：
(1)所述的碱为碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐或其混合，例如碳酸钠、碳酸氢钠或其混合；
(2)所述碱的用量为使反应液中pH值在8-9之间；
(3)所述溶剂为水和有机溶剂的混合溶剂；所述有机溶剂优选为芳香烃类溶剂；所述芳香烃类溶剂可为苯、甲苯、二甲苯、氯苯或其混合；在所述混合溶剂中，水和有机溶剂的体积比可为1：3，例如1：2.6；
(4)所述溶剂与所述化合物B的盐的质量比为(5-20):1，例如15:1。
9.一种化合物4的制备方法，其特征在于，其包括如下步骤：
(1)按照如权利要求1～8任一项所述的化合物3的制备方法制备得到化合物3；
(2)在溶剂中，在碱或酸存在下，将化合物3进行如下所示的水解反应，得到化合物4；
10.如权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述的水解反应满足下述条件中的一种或多种：
(1)所述酸为无机酸、有机酸或其混合；所述无机酸可为盐酸、硫酸或其混合；所述有机酸可为醋酸、三氟乙酸或其混合；
(2)所述碱为无机碱、有机碱或其混合；所述无机碱可为碱金属氢氧化物、碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐或其混合，例如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸锂、碳酸铯或其混合；所述有机碱可为DBU、DIPEA、叔丁醇钾、叔丁醇钠、正丁基锂、KHMDS、NaHMDS、LDA、叔戊醇钾、叔戊醇钠或其混合；所述化合物3与所述碱的摩尔比可为1：(1-10)，优选为1：(1-5)；
(3)所述溶剂为水、醚类溶剂或其混合；所述醚类溶剂可为乙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲基叔丁醚或其混合；
(4)所述化合物3与所述溶剂的质量比为1：(1-20)，例如1：(5-16)；
(5)所述水解反应的温度为室温至60℃，例如55-60℃。
11.一种化合物5的制备方法，其特征在于，其包括如下步骤：
(1)按照权利要求9或10所述的化合物4的制备方法制备得到化合物4；
(2)在有机溶剂中，在缩合剂和碱的存在下，将化合物4与化合物D进行如下所示的酰胺化反应，得到化合物5；
12.如权利要求11所述的制备方法，其特征在于，所述的酰胺化反应满足下述条件中的一种或多种：
(1)所述缩合剂为DCC、EDCI、CDI、HATU、HBTU、TBTU、HOBT、HOAT或其混合，例如EDCI；
(2)所述碱为无机碱、有机碱或其混合；所述无机碱可为碱金属氢氧化物、碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐或其混合，例如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸锂、碳酸铯或其混合；所述有机碱可为三乙胺、N,N-二异丙基乙基胺、吡啶、DMAP或其混合；
(3)所述化合物D与所述缩合剂的摩尔比为1：(1-2)，优选1：(1.5-2)；
(4)所述化合物D与所述碱的摩尔比为1：(1-5)，优选1：4.5；
(5)所述化合物4与所述化合物D的摩尔比为1：(0.8-1.5)，优选1：(0.8-1.1)；
(6)所述酰胺化反应的温度为20-50℃，优选为室温。
13.一种化合物1的制备方法，其特征在于，其包括下列步骤：在有机溶剂中，在碱和钯催化剂存在下，将化合物A与化合物B进行如下所示的Buchwald-Hartwig偶联反应，得到化合物1；
所述的化合物1的制备方法中，各反应条件均如权利要求5或6所述。
14.一种化合物4的制备方法，其特征在于，其包括下列步骤：在溶剂中，在碱或酸存在下，将化合物3进行如下所示的水解反应，得到化合物4；
所述的化合物4的制备方法中，各反应条件均可以如权利要求9或10所述。
15.一种化合物5的制备方法，其特征在于，其包括下列步骤：在有机溶剂中，在缩合剂和碱的存在下，将化合物4与化合物D进行如下所示的酰胺化反应，得到化合物5；
所述的化合物5的制备方法中，各反应条件均可以如权利要求11或12所述。
16.如下所示的化合物或其药学上可接受的盐：
17.一种化合物5的检测方法，其特征在于，其包括以下步骤：采用高效液相色谱法，将化合物5在C18色谱柱中进行梯度洗脱；
所述的高效液相色谱法中的流动相为流动相A和流动相B；所述的流动相A为酸的水溶液；所述的流动相B为酸的乙腈溶液。
18.如权利要求17所述的化合物5的检测方法，其特征在于，所述化合物5的检测方法满足下述条件中的一种或多种：
(1)所述流动相A中的酸为挥发性酸；所述的挥发性酸可为三氟乙酸、甲酸、乙酸和碳酸中的一种或多种，例如三氟乙酸；
(2)所述流动相B中的酸为挥发性酸；所述的挥发性酸可为三氟乙酸、甲酸、乙酸和碳酸中的一种或多种，例如三氟乙酸；
(3)所述的流动相A中的酸与水的体积比为0.01％-10％，例如0.03％；
(4)所述的流动相B中的酸与乙腈的体积比为0.01％-10％，例如0.03％；
(5)以所述流动相的体积为100％计，在0～28min，所述流动相A的体积由85％递减至45％，所述流动相B的体积由15％递增至55％；在28～35min，所述流动相A的体积由45％递减至10％，所述流动相B的体积由55％递增至90％；在35～39min，所述流动相A的体积维持在10％，所述流动相B的体积维持在90％；在39～45min，所述流动相A的体积和流动相B的体积返回初始比例并保持至45min；
(6)所述的C18色谱柱为Waters XSelect CSH C18；
(7)所述的C18色谱柱的柱长为150mm，内径为4.6mm，粒径为3.5μm；
(8)所述高效液相色谱法中色谱柱的温度为25-35℃，例如30℃；
(9)所述高效液相色谱法中进样的体积为1-30μL，例如10μL；
(10)所述高效液相色谱法中的流速为0.5-3mL/min，例如1mL/min；
(11)所述高效液相色谱法中的检测波长为200-300nm，例如247nm。
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