CN115246833A - 一种奥拉替尼化合物及其中间体化合物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种用于制备奥拉替尼化合物的中间体化合物的制备方法，进而公开了一种制备奥拉替尼化合物的方法。本发明的方法采用直接吡咯氮保护的4‑氯吡咯并嘧啶为原料，避免了反应过程中使用难以购买且稳定性差的过氧化氢，步骤简化、缩短了反应时间、产率高、经济且环境友好。
Description
技术领域
本发明属于化学或药物化学合成领域，具体涉及一种用于制备奥拉替尼化合物的中间体化合物的制备方法和奥拉替尼化合物的制备方法。
背景技术
市场调研显示，瘙痒性皮肤病是宠物医师在对宠物的临床诊断中最常遇见的病症之一，致病原因多且复杂，临床表现多样化。皮肤病确诊病因通常耗时较长，患犬在诊断过程中可能长期处于“瘙痒-抓挠-炎症”的恶性循环中，宠物主人也同样饱受着爱宠瘙痒带来的种种困扰。目前针对过敏性皮肤病的治疗主要是激素类药和抗组胺药，包括口服、外用、注射剂等多种剂型，而宠物医师为解决宠物瘙痒问题，经常面临如何平衡止痒效果与药物副作用的困扰。而现在，这种状况得到了改变--第一时间对宠物使用爱波克(奥拉替尼药物)，快速缓解瘙痒症状的同时不干扰诊断，加速犬皮肤恢复，动物福利得以大大提升，宠主也能第一时间看到爱犬瘙痒困扰的解决。
奥拉替尼(Oclacitinib)是一种合成的细胞内非受体酪氨酸激酶(Janus kinase，简称JAK)抑制剂，一方面通过抑制多种依赖于JAK1、JAK3酶活性的诱发瘙痒、炎症的细胞因子以及与过敏有关的细胞因子起作用；另一方面利用抗H1受体拮抗药有效地抑制过敏介质与H1受体的结合，进一步抑制过敏反应的发生发展。作为一种新型的酶抑制剂，该药对与造血有关的细胞因子(依赖于JAK2)没有影响，具有良好的市场应用前景。犬经口服给药后，药物吸收迅速、良好。犬的进餐状态对吸收率或吸收程度无显著影响。静脉注射和口服给药的消除半衰期相似，药物绝对生物利用度为89％，与血浆蛋白结合率低(66.3％～69.7％)。药物在犬体内代谢为多种代谢物，在血浆和尿液中可检测到一种主要氧化代谢物。主要经代谢清除，也有部分通过肾脏和胆汁排泄且该药物不属于皮质类固醇或抗组胺药。
现有技术中主要通过以下方法合成奥拉替尼化合物：
专利CN102131812A公开了作为詹纳斯激酶(JAK)抑制剂的吡咯并[2,3-d]嘧啶化合物的制备方法，如下合成路线所示，其以反式4-氨甲基环己烷甲醇(1-1)为起始原料，在90℃和缚酸剂三乙胺存在下，在溶剂DMF中与4-氯吡咯并嘧啶反应，得到N取代化合物1-2，在溶剂二氯甲烷中由相应的保护基如对甲基苯磺酰氯对吡咯环的N进行保护，得到氨基和羟基双保护化合物1-3，通过亚硫酸钠对环己烷基团上的羟基保护基进行磺酸化得到化合物1-4，然后氯化亚砜进行氯化修饰后与相应的胺反应得到吡咯N保护的奥拉替尼(1-7)，在甲醇中与氢氧化钾反应脱保护后得到奥拉替尼，最后与马来酸成盐得到目标产物，总收率21％。
但该合成方法采用昂贵的反式4-氨甲基环己烷甲醇做初始原料；工艺过程采用有毒物质三溴化磷、味道难闻的硫代乙酸钾，难以购买且稳定性差的过氧化氢、存在安全隐患的甲醇溶剂为原料，且通过亚硫酸钠对羟基保护基进行磺酸化难以实现，路线长、反应时间长、后处理麻烦、成本高且不经济，不符合绿色化学发展宗旨。
专利US2017/0233397A1公共开了如下所示的马来酸奥拉替尼的合成路线：
其以4-溴苄氯类化合物(2-1)为原料，在有机溶剂或水中50℃下与亚硫酸钠反应，得到相应的亚硫酸盐(2-2)，该盐在铜催化下与甲胺反应得到对氨甲基苯甲磺酸(2-3)，通过高压钯碳加氢还原得到环己烷类化合物(2-4)，该过程需要进行手性拆分，选择反式构型化合物与4-氯吡咯并嘧啶进行取代反应得到相应的(1s，4s)-4-(甲基(7h-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)环己基)甲基磺酸(2-5)，经氯化和氨基取代后得到奥拉替尼，最后与马来酸成盐得到目标产物，总收率20.3％。
该路线涉及铜催化的氧化偶联，操作难度大、对反应环境要求苛刻，苯环的加氢还原反应，使用钯-碳作为催化剂，易燃且昂贵，并且产物需进行顺反异构体的分离，不利于工业化生产，且每一步反应时间过长，中间过程繁琐且对环境要求苛刻。
专利CN107365312A公开了一种合成奥拉替尼及其马来酸盐的方法，其路线如下所示：其以1,4-环己二酮单乙二醇缩酮为起始原料，-30℃下，经正丁基锂催化与N-苄基-N-甲基甲磺酰胺反应，经消除、加氢还原、酸催化脱保护基、甲醇胺反应后得到关键中间体(3-6)，该过程需要进行构型拆分。中间体化合物(3-6)与4-氯吡咯并嘧啶进行取代反应后得到奥拉替尼，经与马来酸成盐得到目标产物。
但该路线长且操作难度大，基础原料昂贵且难以制备，在反应中用到易燃的正丁基锂，烯烃还原反应时间长(72h)、采用昂贵的三苯基膦氯化铑催化剂，使用吡啶、甲苯等环境不友好溶剂，且没有具体给出如何异构化以及分离分析的方法，限制了该工艺的工业化应用。
因此，研究开发一种产率高、步骤简便、可工业化、成本低、经济且环境友好的奥拉替尼化合物的制备方法具有重要意义。
发明内容
针对现有技术中存在的问题，本发明的目的在于提供一种用于制备奥拉替尼化合物的中间体化合物的制备方法，进而提供一种奥拉替尼化合物的制备方法。本发明的方法步骤简化、缩短了反应时间、产率高、经济且环境友好。
为此，本发明第一方面提供了一种用于制备奥拉替尼化合物的中间体化合物的制备方法，所述中间体化合物具有式IV所示的结构，所述制备方法包括以下步骤：
(1)在缚酸剂存在下，式II所示的化合物与4-氯-7-R1-7H-吡咯[2,3-D]嘧啶发生第一反应生成式III所示的化合物；
(2)在偶氮二羧酸二烷基酯和膦试剂存在下，式III所示的化合物与硫代乙酸发生第二反应生成式IV所示的化合物；或在碱存在下，式III所示的化合物与MsCl发生第三反应生成式a所示化合物，式a所示化合物与硫代乙酸钾发生第四反应生成式IV所示的化合物；
其中，R1为4-氯-7-R1-7H-吡咯[2,3-D]嘧啶中吡咯氮的保护基团。
本发明中，4-氯-7-R1-7H-吡咯[2,3-D]嘧啶可以通过利用本领域常规或已知工艺将4-氯-7-R1-7H-吡咯[2,3-D]嘧啶中吡咯氮进行保护获得。根据本发明的一些实施方式，R1为-TS或-MS。
根据本发明的一些实施方式，所述缚酸剂选自碱金属或碱土金属的碳酸化合物和胺试剂中的至少一种。
根据本发明的一些优选实施方式，所述缚酸剂选自碳酸钾、三乙胺、2,6-二甲吡啶，二甲氨基吡啶和DBU中的至少一种。根据本发明实验发现，当采用三乙胺为缚酸剂时，反应时间延长，难以完全反应；当采用氢氧化钠强碱作为缚酸剂时保护基易脱落，所述缚酸剂更优选为碳酸钾。
根据本发明的一些优选的实施方式，所述偶氮二羧酸二烷基酯选自偶氮二羧酸二乙酯。
根据本发明的一些优选的实施方式，所述膦试剂选自Ph3P。
根据本发明的一些实施方式，所述碱选自碱金属或碱土金属的氢氧化物、醇化物、氢化物和胺试剂中的至少一种。
根据本发明的一些实施方式，所述碱选自氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化锂，氢化钠，甲醇钠，乙醇钠、三乙胺和DMAP中的至少一种。
根据本发明的一些实施方式，所述第一反应在选自甲苯，苯，二甲苯，四氢呋喃，二氯甲烷，三氯甲烷，1,4-二氧六环，甲醇，乙醇和DMF的至少一种的溶剂中进行。
根据本发明的一些实施方式，所述第二反应在惰性溶剂中进行，所述惰性溶剂选自甲苯，苯，二甲苯，四氢呋喃，二氯甲烷，三氯甲烷，1,4-二氧六环，甲醇，乙醇和DMF中的至少一种。
根据本发明的一些实施方式，所述第三反应在惰性溶剂中进行，所述惰性溶剂选自甲苯，苯，二甲苯，四氢呋喃，二氯甲烷，三氯甲烷，1,4-二氧六环，甲醇，乙醇和DMF中的至少一种。
根据本发明的一些实施方式，所述第四反应在惰性溶剂中进行，所述惰性溶剂选自甲苯，苯，二甲苯，四氢呋喃，二氯甲烷，三氯甲烷，1,4-二氧六环，甲醇，乙醇和DMF中的至少一种。
根据本发明的一些实施方式，所述第一反应的温度为60℃-120℃，优选为80-100℃，例如85℃、90℃、95℃、100℃以及它们之间的任意值。
本发明的一些实施方式，所述第一反应的温度可以为60℃、61℃、62℃、63℃、64℃、65℃、66℃、67℃、68℃、69℃、70℃、71℃、72℃、73℃、74℃、75℃、76℃、77℃、78℃、79℃、80℃、81℃、82℃、83℃、84℃、85℃、86℃、87℃、88℃、89℃、90℃、91℃、92℃、93℃、94℃、95℃、96℃、97℃、98℃、99℃、100℃、101℃、102℃、103℃、104℃、105℃、106℃、107℃、108℃、109℃、110℃、111℃、112℃、113℃、114℃、115℃、116℃、117℃、118℃、119℃、120℃。
根据本发明的一些优选实施方式，所述第一反应的温度为90℃。
根据本发明的一些实施方式，所述第一反应的时间为12-20h。
本发明的一些实施方式，所述第一反应的时间可以为12h、13h、14h、15h、16h、17h、18h、19h、20h。根据本发明的一些优选实施方式，所述第一反应的时间为15h。
根据本发明的一些实施方式，所述第二反应的温度为-100℃-60℃，优选-15-10℃，例如-10℃、-5℃、0℃、5℃以及它们之间的任意值。根据本发明的一些优选实施方式，所述第二反应的温度为0℃。
本发明的一些实施方式，所述第二反应的温度可以为-15℃、-14℃、-13℃、-12℃、-11℃、-10℃、-9℃、-8℃、-7℃、-6℃、-5℃、-4℃、-3℃、-2℃、-1℃、0℃、1℃、2℃、3℃、4℃、5℃、6℃、7℃、8℃、9℃、10℃。
根据本发明的一些实施方式，所述第二反应的时间为1h-24h，优选为8h。
根据本发明的一些实施方式，所述第二反应的时间可以为1h、2h、3h、4h、5h、6h、7h、8h、9h、10h、11h、12h、13h、14h、15h、16h、17h、18h、19h、20h、21h、22h、23h、24h。
根据本发明的一些实施方式，所述第二反应中先在-15-10℃下反应1-8h，后转移至室温搅拌至反应结束。
根据本发明的一些实施方式，所述第三反应的温度为0-100℃，优选10-40℃，例如10℃、15℃、20℃、25℃、30℃、35℃、40℃以及它们之间的任意值。根据本发明的一些实施方式，所述第三反应的温度为25℃。
本发明的一些实施方式，所述第三反应的温度可以为10℃、11℃、12℃、13℃、14℃、15℃、16℃、17℃、18℃、19℃、20℃、21℃、22℃、23℃、24℃、25℃、26℃、27℃、28℃、29℃、30℃、31℃、32℃、33℃、34℃、35℃、36℃、37℃、38℃、39℃、40℃。
根据本发明的一些实施方式，所述第三反应的时间为1-20h，优选10-14h。在一些实施例中，所述第三反应的温度为12h。
根据本发明的一些实施方式，所述第三反应的时间可以为1h、2h、3h、4h、5h、6h、7h、8h、9h、10h、11h、12h、13h、14h、15h、16h、17h、18h、19h、20h。
根据本发明的一些实施方式，所述第四反应的温度为0-100℃，优选40-70℃，更优选55℃。
根据本发明的一些实施方式，所述第四反应的温度可以为40℃、41℃、42℃、43℃、44℃、45℃、46℃、47℃、48℃、49℃、50℃、51℃、52℃、53℃、54℃、55℃、56℃、57℃、58℃、59℃、60℃、61℃、62℃、63℃、64℃、65℃、66℃、67℃、68℃、69℃、70℃。
根据本发明的一些实施方式，所述第四反应的时间为1-20h，优选1-3h。
根据本发明的一些实施方式，所述第四反应的时间可以为1h、2h、3h、4h、5h、6h、7h、8h、9h、10h、11h、12h、13h、14h、15h、16h、17h、18h、19h、20h。
根据本发明的一些实施方式，所述步骤(2)还包括将所得式IV所示化合物精制纯化的步骤，所述精制纯化步骤包括：将反应所得混合物用乙酸乙酯萃取，合并有机相、减压浓缩得浓缩物；向浓缩物中加入乙酸乙酯-石油醚进行结晶，过滤；将滤液浓缩，并用石油醚：乙酸乙酯(1:1)的混合物作为洗脱液进行硅胶色谱分离，得到纯化的式IV所示化合物。
根据本发明的一些实施方式，所述乙酸乙酯萃取的次数为3次。
根据本发明的一些实施方式，中间体化合物IV可以通过下述流程方法合成：
根据本发明的一些实施方式，式II所示的化合物的制备方法包括以下步骤：将式I所示化合物在还原剂存在下或催化加氢发生还原反应生成式II所示的化合物，
所述还原剂包括但不限于硼氢化钠，四氢铝锂和二氢双(2-甲氧基乙氧基)铝钠中的至少一种。
本发明实验发现，当采用氢化铝锂或硼氢化钠作为还原剂时，反应效果较差，杂质生成较多且难以完全反应，所述还原剂优选选用二氢双(2-甲氧基乙氧基)铝钠。
本发明采用更加廉价易于购得的反式-4-[(叔丁氧羰基)氨基]-环己烷羧酸作为基础原料，可以节约成本，适于规模化生产。
根据本发明的一些实施方式，所述催化加氢在金属催化剂存在下，在氢气气氛或者氢源存在下进行，优选所述金属催化剂选自Pd-C，铂催化剂或者钌催化剂中的至少一种。
根据本发明的一些实施方式，所述还原反应的温度为60℃-120℃，优选为90℃-110℃，例如为95℃、100℃、105℃。
根据本发明的一些实施方式，所述还原反应的温度可以为60℃、61℃、62℃、63℃、64℃、65℃、66℃、67℃、68℃、69℃、70℃、71℃、72℃、73℃、74℃、75℃、76℃、77℃、78℃、79℃、80℃、81℃、82℃、83℃、84℃、85℃、86℃、87℃、88℃、89℃、90℃、91℃、92℃、93℃、94℃、95℃、96℃、97℃、98℃、99℃、100℃、101℃、102℃、103℃、104℃、105℃、106℃、107℃、108℃、109℃、110℃、111℃、112℃、113℃、114℃、115℃、116℃、117℃、118℃、119℃、120℃。
根据本发明的一些实施方式，所述还原反应的时间为1h-5h，优选2-4h。在一些实施例中，所述还原反应的时间为3h。
根据本发明的一些实施方式，所述第四反应的时间可以为1h、2h、3h、4h、5h。
根据本发明的一些实施方式，所述还原反应在惰性溶剂中进行，所述惰性溶剂选自甲苯，苯，二甲苯，四氢呋喃，二氯甲烷，三氯甲烷，1,4-二氧六环，甲醇和乙醇中的至少一种。
本发明第二方面提供了一种奥拉替尼化合物的制备方法，其包括以下步骤：
1)根据本发明第一方面所述的方法制备得到式IV所示的化合物，由式IV所示的化合物在氧化剂存在下发生氧化反应生成式V所示的化合物；
2)将式V所示的化合物与卤化剂进行第五反应生成氯代中间体产物，再与R2-NH2所示的烷基胺进行第六反应生成式VI所示的化合物；
3)将式VI所示的化合物在强碱条件下进行脱保护反应以脱除R1保护基生成式VII所示的奥拉替尼化合物，
其中，R2为C1-C4的烷基。
根据本发明的一些实施方式，所述氧化剂选自过硫酸钾，过硫酸氢钾、臭氧和30％过氧化氢溶液中的至少一种。
本发明实验发现，当所述氧化剂选用高锰酸钾或者重铬酸钾时，氧化性过强，有目标产物生成，所述氧化剂优选为过硫酸钾。
根据本发明的一些实施方式，所述氧化反应在酸性质子溶剂存在下进行，优选所述酸性质子溶剂为甲酸和/或乙酸。
根据本发明的一些实施方式，所述氧化反应的温度为-100℃-60℃，优选为-10-10℃，例如-5℃、0℃、5℃、10℃。根据本发明的一些实施方式，所述氧化反应的温度为0℃。
根据本发明的一些优选的实施方式，所述氧化反应先在-10-10℃下滴加，后转移至室温搅拌至反应结束。
根据本发明的一些实施方式，所述氧化反应的温度可以为-10℃、-9℃、-8℃、-7℃、-6℃、-5℃、-4℃、-3℃、-2℃、-1℃、0℃、1℃、2℃、3℃、4℃、5℃、6℃、7℃、8℃、9℃、10℃。
根据本发明的一些实施方式，所述氧化反应的时间为1h-20h，优选为4h。
根据本发明的一些实施方式，所述氧化反应的时间可以为1h、2h、3h、4h、5h、6h、7h、8h、9h、10h、11h、12h、13h、14h、15h、16h、17h、18h、19h、20h。
根据本发明的一些实施方式，步骤1)中还包括对式V所示的化合物的精制纯化步骤，所述精制纯化步骤包括采用乙酸乙酯洗涤。
根据本发明的一些实施方式，步骤2)中，所述卤化剂选自氯化亚砜，草酰氯，磷酰氯和三卤化磷中的至少一种。
根据本发明的一些实施方式，所述第五反应的温度为20-100℃，优选为30℃-50℃，最优选为40℃。
根据本发明的一些实施方式，所述第五反应的温度可以为30℃、31℃、32℃、33℃、34℃、35℃、36℃、37℃、38℃、39℃、40℃、41℃、42℃、43℃、44℃、45℃、46℃、47℃、48℃、49℃、50℃。
根据本发明的一些实施方式，所述第五反应的时间为1h-20h，优选为2-6h最优选为4h。
根据本发明的一些实施方式，所述第五反应的时间可以为1h、2h、3h、4h、5h、6h、7h、8h、9h、10h、11h、12h、13h、14h、15h、16h、17h、18h、19h、20h。
根据本发明的一些实施方式，所述第六反应的温度为0-100℃，优选为15℃-25℃，最优选为20℃。
根据本发明的一些实施方式，所述第六反应的温度可以为15℃、16℃、17℃、18℃、19℃、20℃、21℃、22℃、23℃、24℃、25℃。
根据本发明的一些实施方式，所述第六反应的时间为1h-20h，优选为2-6h，最优选为4h。
根据本发明的一些实施方式，所述第六反应的时间可以为1h、2h、3h、4h、5h、6h、7h、8h、9h、10h、11h、12h、13h、14h、15h、16h、17h、18h、19h、20h。
根据本发明的一些实施方式，步骤3)中，所述强碱选自碱金属或碱土金属的氢氧化物，醇化物和氢化物中的至少一种，优选选自氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化锂，氢化钠，甲醇钠和乙醇钠中的至少一种。
根据本发明的一些优选的实施方式，所述强碱为10M的氢氧化钠溶液。
根据本发明的一些实施方式，所述脱保护反应的温度为20℃-100℃，优选为60℃-80℃，最优选为75℃。
根据本发明的一些实施方式，所述脱保护反应的温度可以为60℃、61℃、62℃、63℃、64℃、65℃、66℃、67℃、68℃、69℃、70℃、71℃、72℃、73℃、74℃、75℃、76℃、77℃、78℃、79℃、80℃。
根据本发明的一些实施方式，所述脱保护反应的时间为1h-20h，优选为2-6h，最优选为4h。
根据本发明的一些实施方式，所述脱保护反应的时间可以为1h、2h、3h、4h、5h、6h、7h、8h、9h、10h、11h、12h、13h、14h、15h、16h、17h、18h、19h、20h。
根据本发明的一些实施方式，所述第五反应和第六反应在惰性溶剂中进行，所述惰性溶剂可以根据溶解和分散反应溶剂的需要，独立选自甲苯，苯，二甲苯，四氢呋喃，二氯甲烷，三氯甲烷，1,4-二氧六环，甲醇，乙醇和DMF中的至少一种。
根据本发明的一些实施方式，所述制备方法在常压下进行。
本发明所述反应温度和时间为所述反应一般情况下所需温度和时间，但若有特殊需要，也可以采用更高或更低的温度或更长或更短的时间。
本发明还可通过所述方法制得奥拉替尼化合物从而进一步制备所述奥拉替尼化合物的盐，特别是其药学上可接受的盐。可通过将所述奥拉替尼化合物与相应的酸反应制得所述奥拉替尼化合物的盐。
本发明制得的各中间体化合物和最终反应产物的精制纯化方法如无特殊说明，可以采用本领域常规和已知的方法进行。
与现有技术相比，本发明具有如下优点：
本发明通过采用直接吡咯氮保护的4-氯吡咯并嘧啶与反式-4-(甲氨基环己基)甲醇为原料，通过与硫代乙酸反应，避开了使用味道难闻的硫代乙酸钾。本发明还避免了使用难以购买且稳定性差的过氧化氢并在脱保护使用浓度高的氢氧化钠溶液，使得获得的产物产率高，简化了反应步骤、缩短反应时间、提高效率，且在常压下即能反应，避免了现有技术中的高压操作，容易工业化生产，具有经济且环境友好的优点。
附图说明
图1为实施例中式VII-1所示化合物N-甲基-1-(反式-4-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)环己基)甲磺酰胺的氢谱谱图。
图2为实施例中式VII-1所示化合物N-甲基-1-(反式-4-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)环己基)甲磺酰胺的碳谱谱图。
具体实施方式
为使本发明更加容易理解，下面将结合实施例和附图来详细说明本发明，这些实施例仅用于说明本发明，而不应被视作对本发明的范围的限定。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或者制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购或使用常规或公开方法获得的常规产品。
在本文中所披露的范围的端点和任何值都不限于该精确的范围或值，这些范围或值应当理解为包含接近这些范围或值的值。对于数值范围来说，各个范围的端点值之间、各个范围的端点值和单独的点值之间，以及单独的点值之间可以彼此组合而得到一个或多个新的数值范围，这些数值范围应被视为在本文中具体公开。
本发明实施例中反式-4-叔丁氧羰酰胺环己羧酸(式I)购自安耐吉。
实施例1
(1)反式-4-(甲氨基环己基)甲醇(式II)的制备方法：
将三口瓶，量筒，恒压低液漏斗，磁子全部烘干；称取反式-4-叔丁氧羰酰胺环己羧酸(6g 24.7mmol 1equiv)放入带有磁子的封闭三口瓶中，用甲苯(90mL)溶解；置换氮气三次；在0℃下，用恒压低液漏斗将二氢双(2-甲氧基乙氧基)铝酸钠(70wt％在甲苯(ca.3.5M)中)(40mL 6equiv)在30min内滴加到三口瓶中。将三口瓶转移至油浴锅中，在100℃下搅拌2h。后处理：将反应体系降至室温。使用恒压低液漏斗滴加甲醇(60mL)淬灭反应，滴加过程中会有大量旗气泡冒出；用恒压低液漏斗滴加水(100mL)，滴加过程中会生成白色固体(为红铝的盐)，在室温下搅拌30min；硅藻土抽滤。滤饼先用DCM(100mL)润洗，再用水(100mL)润洗，重复三次；滤液转移至分液漏斗中静置分层，收集下层有机相(DCM和甲苯)，将水相用DCM(100mLx3)萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压蒸干，得黄白色固体或者黄色油状液体(可能由于甲苯未完全蒸干)粗品4.2g。
(2)反-4-((甲基(7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)环己基)甲醇(式III-1)的制备方法
取制得的反式-4-(甲氨基环己基)甲醇粗品(4.0g)放入单口瓶中，用1,4-二氧六环：水＝10mL:80mL搅拌溶解；称取取4-氯-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(3.8g，24.7mmol)，无水K2CO3(4.0g，29.0mmol)，在90℃下搅拌过夜。后处理：在冷阱中降温，搅拌1h，有大量不溶物。抽滤，用纯化水(50mL)洗涤滤饼，收集滤饼。结果：点板检测含有少量的取4-氯-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶，位于板的最上方，得灰白色固体粗品，经过柱纯化后得白色固体3.8g。在扩大反应时，采用1,4-二氧六环打浆精制的方法，也可以得到白色固体纯品。
(3)S-((反式-4-(甲基(7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)环己基)甲基)硫代乙酸酯(式IV-1)的制备方法
将Ph3P(2.62g，10mmol)用THF(12mL)溶解，在-10℃下搅拌，将偶氮二甲酸二乙酯(1.74g，10mmol)用无水THF(6mL)溶解，加入到反应中，将混合物在-10℃下搅拌0.5h，出现白色沉淀物。将所得式III-1化合物(5mmol)和硫代乙酸(0.76g，10mmol)溶解于THF(12mL)中在30min内滴加完毕，并且将混合物在-10℃下搅拌1h并且在室温下搅拌20h。所得混合物在减压下浓缩。将浓缩液用饱和碳酸氢钠(100mL)淬灭，用乙酸乙酯(100x3)萃取，合并有机相，减压浓缩，加入乙酸乙酯-石油醚后，三苯基氧化膦结晶出来。抽滤，将所得滤液在真空中浓缩，并用石油醚和乙酸乙酯(1:1)的混合物作为洗脱液进行硅胶柱色谱分离，得到式IV-1所示的硫代乙酸盐产物1.7g，核磁共振仪核磁氢谱检测，数据结果如下：1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.35(s,1H),8.02(d,J＝8.2Hz,2H),7.41(d,J＝4.1Hz,1H),7.26(s,2H),6.56(d,J＝4.1Hz,1H),4.58(s,1H),3.09(s,3H),2.80(d,J＝6.6Hz,2H),2.33(d,J＝12.8Hz,5H),1.92(d,J＝13.0Hz,2H),1.80–1.71(m,2H),1.61–1.50(m,2H),1.50–1.36(m,2H),1.31–1.11(m,6H),1.00–0.75(m,2H)。
(4)(反式-4-(甲基(7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)环己基)甲磺酸(如下式V-1)
在三口瓶中加入过硫酸氢钾复合盐(20mmol 5.4g)，加入甲酸(30mL)，在0℃下搅拌1h，将所得IV-1所示的化合物(10mmol)用甲酸(30mL)溶解，在30min内滴加，滴加结束后转移至室温反应4h。反应结束后用33％的偏重亚硫酸钠溶液淬灭反应，DCM萃取，减压浓缩后用乙酸乙酯浆洗，收集滤饼可得式V-1所示(反式-4-(甲基(7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)环己基)甲磺酸产物3.9g。
(5)N-甲基-1-(反式-4-(甲基(7-对甲苯基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)环己基)甲基磺酰胺(式VI-1)
将所得式V-1所示产物(1.3g 2.7mmol，1equiv)置于带有磁子的单口瓶中，用DCM(13mL)溶解，加入催化量的DMF(1.3mL)，滴加二氯亚砜(400μL，5.4mmol，2equiv)，在40℃下搅拌反应3h。后处理：用饱和碳酸氢钠溶液(100mL)乙酸乙酯(100mL)淬灭反应；用乙酸乙酯(100mLx3)萃取；合并有机相，用饱和氯化钠溶液(150mLx3)洗涤；减压浓缩得粗品。
将粗品用四氢呋喃(13mL)溶解，加入2M甲胺四氢呋喃溶液(2.7mL 5.4mmol，2equiv)，在室温下搅拌2h。后处理：用饱和碳酸氢钠溶液(100mL)淬灭反应；用乙酸乙酯(100mLx3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得式VI-1所示的N-甲基-1-(反式-4-(甲基(7-对甲苯基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)环己基)甲基磺酰胺产物1.3g。
(6)N-甲基-1-(反式-4-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)环己基)甲磺酰胺(式VII-1)
将式VII-1所示的产物(300mg 0.61mmol 1equiv)放入带有磁子的单口瓶中。用DMSO(3mL溶解)，加入10M氢氧化钠溶液(0.25mL)。在75℃下搅拌反应4h。后处理：将反应降至室温，用饱和碳酸氢钠溶液(10mL)淬灭反应；用乙酸乙酯(10mLx3)萃取；合并有机相，用饱和氯化钠溶液(10mLx3)洗涤；用无水硫酸钠干燥，减压浓缩即可得到式VII-1所示(反式-4-(甲基(7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)环己基)甲磺酸160mg，核磁共振仪核磁氢谱、碳谱检测，见图2，数据结果如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)9.54(s,1H),8.32(s,1H),7.01(dd,J＝1.6Hz,1H),6.52(d,J＝2.8Hz,1H),4.74(s,1H),3.21(s,3H),3.02(d,J＝6.4Hz,2H),2.81(d,J＝5.2Hz,3H),2.19-2.16(m,2H),2.05-1.97(m,1H),1.90-1.87(m,2H),1.73-1.64(m,2H),1.44-1.34(m,2H),1.26-1.24(m,1H),.
13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ157.4,151.7,151.3,119.5,102.7,102.4,77.2,57.5,33.1,32.1,31.2,29.3,29.2.
ES:Calcd For C15H23N5O2S[M+H]+:338.21。
对比例1
路线如下所示：
式I、式II、式III-1的制备方法同实施例1。
化合物IV-2的制备方法：将式III-1所示的中间体化合物(10.4g 25mmol)和三苯基膦(9.84g)溶解于无水THF(60mL)中，放于冰水浴中搅拌，将四溴甲烷(12.44g)溶解于THF(30mL)中并逐滴添加到反应混合物中。滴加完毕后转移至室温搅拌反应2h。溶剂蒸发，残渣在硅胶(DCM 100％)上层析纯化，含有产物的部分合并并蒸发。用己烷(30m)提取固体残渣并冷却至2-4℃。用冷己烷过滤沉淀物并冲洗，并在真空下干燥，得式IV-2化合物固体(9.8g)。
化合物V-1的制备方法：将制得的式IV-2所示中间体化合物(5.6g)溶解于异丙醇(10mL)中，将Na2SO3(2.2g)和KI(cat)溶解于水(20mL)中，加入到反应体系中，在130℃，5atm下搅拌反应。通过TLC监控反应，当发现反应完成时，蒸发溶剂并通过与甲苯共沸蒸馏干燥，使用获得的粗产物，将粗产物用乙酸乙酯浆洗可洗去大部分杂质，抽滤可得白色固体。
化合物VI-1、VII-1的制备方法同实施例1。
对比例2
路线如下：
式I、式II的制备方法同实施例1。
(反式-4-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)环己基)甲醇(如式III-2)的制备方法：
将式II所示的中间体化合物(4g)放入单口瓶中，取1,4-二氧六环：水＝10mL：80mL＝1:8加入单口瓶中，搅拌；称取4-氯吡咯并嘧啶(5.2g33.6mmol)，无水K2CO3(7.7g 56mmol)加入单口瓶中，将单口瓶转移至油浴锅中，在90℃下搅拌过夜。点板监测反应。后处理：在冷阱中降温，搅拌1h，有大量不溶物。抽滤，用纯化水(50mL)洗涤滤饼，收集滤饼。结果：点板检测含有少量的4-氯吡咯并嘧啶，位于板的最上方，得灰白色固体粗品，经过柱纯化后的白色固体3.6g。
(反式-4-(甲基(7-对甲苯基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)环己基)4-甲基苯磺酸甲酯(如式IV’)的制备方法：
将式(III-2)的中间体化合物(0.6g 2.3mmol 1equiv)放入带有磁子的单口瓶中，在室温下用DCM(9mL)搅拌溶解。向单口瓶中加入TsCl(1.75g 9.2mmol 4equiv)和DMAP(112mg 0.92mmol 0.4equiv)。滴加Et3N(1.3mL 9.2mmol 4equiv)。滴加结束后在室温下搅拌过夜。后处理：减压蒸出溶剂，得到油状黄色粘稠固体，加入甲醇(15mL)搅拌15min，有大量固体析出。加入饱和碳酸氢钠溶液(20mL)搅拌15min。抽滤，用甲醇(10mL)洗涤滤饼，收集滤饼。结果：得灰白色固体1.2g.
S-((反式-4-(甲基(7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)环己基)甲基)乙硫酸酯(如式IV-1)的制备方法：
称取式IV-1的中间体化合物(2.24g 4mmol 1equiv)置于带有磁子的单口瓶中，用DMSO(23mL溶解)；称取硫代乙酸钾(0.9g 8mmol 2equiv)加入反应中；在55℃下搅拌3h。点板检测反应。后处理：将反应降至室温；用饱和碳酸氢钠溶液(100mL)乙酸乙酯(100mL)淬灭反应；乙酸乙酯(100mLx3)萃取，合并有机相；用饱和氯化钠溶液(100mLx3)洗涤。用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得固体3.5g。
化合物V-1的制备方法同实施例1，区别在于氧化剂替换为过氧化氢。
VI-1、VII-1的制备方法同实施例1。
对比例3
合成路线如下：
式I、式II、式III-2、式IV’的制备方法同实施例3。
化合物V-1的制备方法：
将式IV’的中间体化合物(5.6g)溶解于异丙醇(10mL)中，将Na2SO3(2.2g)(20mL)加入到反应体系中，在130℃5atm高压下搅拌反应。通过TLC监控反应，当发现反应完成时，蒸发溶剂并通过与甲苯共沸蒸馏干燥，使用获得的粗产物，将粗产物用乙酸乙酯浆洗可洗去大部分杂质，抽滤可得白色固体，产率5％。
实施例和对比例制备方法结果对比如下表1：
表1
结果可知，实施例相较于对比例的合成路线，产率高，反应中不存在高温高压的危险操作，所需原料廉价易得，低毒或者无毒，反应路线短，时间短，后处理简单，易纯化。
应当注意的是，以上所述的实施例仅用于解释本发明，并不构成对本发明的任何限制。通过参照典型实施例对本发明进行了描述，但应当理解为其中所用的词语为描述性和解释性词汇，而不是限定性词汇。可以按规定在本发明权利要求的范围内对本发明作出修改，以及在不背离本发明的范围和精神内对本发明进行修订。尽管其中描述的本发明涉及特定的方法、材料和实施例，但是并不意味着本发明限于其中公开的特定例，相反，本发明可扩展至其他所有具有相同功能的方法和应用。
Claims (10)
1.一种用于制备奥拉替尼化合物的中间体化合物的制备方法，所述中间体化合物具有式IV所示的结构，其特征在于，包括以下步骤：
(1)在缚酸剂存在下，式II所示的化合物与4-氯-7-R1-7H-吡咯[2,3-D]嘧啶发生第一反应生成式III所示的化合物；
(2)在偶氮二羧酸二烷基酯和膦试剂存在下，式III所示的化合物与硫代乙酸发生第二反应生成式IV所示的化合物；或在碱存在下，式III所示的化合物与MsCl发生第三反应生成式a所示化合物，式a所示化合物与硫代乙酸钾发生第四反应生成式IV所示的化合物；
其中，R1为4-氯-7-R1-7H-吡咯[2,3-D]嘧啶中吡咯氮的保护基团，优选为-TS或-MS。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述缚酸剂选自碱金属或碱土金属的碳酸化合物和胺试剂中的至少一种，优选选自碳酸钾、三乙胺、2,6-二甲吡啶，二甲氨基吡啶和DBU中的至少一种；和/或所述偶氮二羧酸二烷基酯选自偶氮二羧酸二乙酯；和/或所述膦试剂选自Ph3P；
所述碱选自碱金属或碱土金属的氢氧化物、醇化物、氢化物和胺试剂中的至少一种，优选为氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化锂，氢化钠，甲醇钠，乙醇钠、三乙胺和DMAP中的至少一种；
优选地，所述第一反应在选自甲苯，苯，二甲苯，四氢呋喃，二氯甲烷，三氯甲烷，1,4-二氧六环，甲醇，乙醇和DMF的至少一种的溶剂中进行；
所述第二反应和/或第三反应和/或第四反应在惰性溶剂中进行，所述惰性溶剂选自甲苯，苯，二甲苯，四氢呋喃，二氯甲烷，三氯甲烷，1,4-二氧六环，甲醇，乙醇和DMF中的至少一种。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述第一反应的温度为60℃-120℃，优选80-100℃，最优选90℃，和/或所述第一反应的时间为12-20h，优选为15h；
所述第二反应的温度为-100℃-60℃，优选-15-10℃，最优选0℃；和/或所述第二反应的时间为1h-24h，优选为8h；
所述第三反应的温度为0-100℃，优选10-40℃，更优选25℃；和/或所述第三反应的时间为1-20h，优选10-14h；
所述第四反应的温度为0-100℃，优选40-70℃，更优选55℃；和/或所述第四反应的时间为1-20h，优选1-3h。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)还包括将所得式IV所示化合物精制纯化的步骤，所述精制纯化步骤包括：将反应所得混合物用乙酸乙酯萃取，合并有机相、减压浓缩得浓缩物；向浓缩物中加入乙酸乙酯-石油醚进行结晶，过滤；将滤液浓缩，并用石油醚：乙酸乙酯(1:1)的混合物作为洗脱液进行硅胶色谱分离，得到纯化的式IV所示化合物。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的制备方法，其特征在于，式II所示的化合物的制备方法包括以下步骤：将式I所示化合物在还原剂存在下或催化加氢发生还原反应生成式II所示的化合物，
其中，所述还原剂选自硼氢化钠，四氢铝锂和二氢双(2-甲氧基乙氧基)铝钠中的至少一种，所述催化加氢在金属催化剂存在下，在氢气气氛或者氢源存在下进行，优选所述金属催化剂为Pd-C，铂催化剂或者钌催化剂中的至少一种。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述还原反应的温度为60℃-120℃，优选为90℃-110℃，最优选100℃；和/或所述还原反应的时间为1h-5h，优选2-4h；和/或所述还原反应在惰性溶剂中进行，所述惰性溶剂选自甲苯，苯，二甲苯，四氢呋喃，二氯甲烷，三氯甲烷，1,4-二氧六环，甲醇和乙醇中的至少一种。
7.一种奥拉替尼化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)根据权利要求1-6中任一项所述的方法制备得到式IV所示的化合物，由式IV所示的化合物在氧化剂存在下发生氧化反应生成式V所示的化合物；
2)将式V所示的化合物与卤化剂进行第五反应生成氯代中间体产物，再与R2-NH2所示的烷基胺进行第六反应生成式VI所示的化合物；
3)将式VI所示的化合物在强碱条件下进行脱保护反应以脱除R1保护基生成式VII所示的奥拉替尼化合物，
其中，R2为C1-C4的烷基。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述氧化反应的温度为-100℃-60℃，优选-10℃-10℃，最优选为0℃，和/或所述氧化反应的时间为1h-20h，优选为4h；和/或所述氧化剂选自过硫酸钾、过硫酸氢钾、臭氧和30％过氧化氢溶液中的至少一种；
优选地，所述氧化反应在酸性质子溶剂存在下进行，优选所述酸性质子溶剂为甲酸和/或乙酸，
更优选地，步骤1)中还包括对式V所示的化合物的精制纯化步骤，所述精制纯化步骤包括采用乙酸乙酯洗涤。
9.根据权利要求7或8所述的制备方法，其特征在于，步骤2)中，所述卤化剂选自氯化亚砜，草酰氯，磷酰氯和三卤化磷中的至少一种，和/或所述第五反应的温度为20-100℃，优选为30℃-50℃，和/或所述第五反应的时间为1h-20h，优选为2-6h，最优选为4h；
和/或所述第六反应的温度为0-100℃，优选为15℃-25℃，和/或所述第六反应的时间为1h-20h，优选为2-6h，最优选为4h；
优选所述第五和/或第六反应在惰性溶剂中进行，所述惰性溶剂选自甲苯，苯，二甲苯，四氢呋喃，二氯甲烷，三氯甲烷，1,4-二氧六环，甲醇，乙醇和DMF中的至少一种。
10.根据权利要求7-9中任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤3)中，所述强碱选自碱金属或碱土金属的氢氧化物，醇化物和氢化物中的至少一种，优选选自氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化锂，氢化钠，甲醇钠和乙醇钠中的至少一种，更优选为10M的氢氧化钠溶液；
和/或所述脱保护反应的温度为20℃-100℃，优选为60℃-80℃，最优选为75℃，和/或所述脱保护反应的时间为1h-20h，优选为2-6h，最优选为4h。
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