JP2018070614A - ヒストンデアセチラーゼ阻害剤 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、概してヒストンデアセチラーゼ阻害剤ならびにそれらの作製法および使用法に関する。これらの化合物は、認知機能を促進し、学習および記憶形成を増強するために有用である。これらの化合物は、例えば、ヒトおよび動物における神経障害、記憶および認知機能障害/欠陥、消去学習障害(extinction learning disorder)、真菌疾患および感染症、炎症疾患、血液疾患、ならびに新生物疾患を含む、様々な状態を処置、緩和、および/または予防するのに有用である。
ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)阻害剤は、転写を調節し、細胞成長停止、分化およびアポトーシスを誘導することが明らかにされている。HDAC阻害剤は、放射線および化学療法薬を含む、癌処置において用いられる治療剤の細胞傷害効果も増強する。 Marks, P., Rifkind, R. A., Richon, V. M., Breslow, R., Miller, T., Kelly, W. K. Histone deacetylases and cancer: causes and therapies. Nat Rev Cancer, 1, 194-202, (2001)(非特許文献1);およびMarks, P. A., Richon, V. M., Miller, T., Kelly, W. K. Histone deacetylase inhibitors. Adv Cancer Res, 91, 137-168, (2004) (非特許文献2)。さらに、最近の証拠は、転写調節不全が、ハンチントン病、脊髄性筋萎縮症、筋萎縮性側索硬化症、および虚血などの特定の神経変性障害の分子病態に寄与しうることを示している。Langley, B., Gensert, J. M., Beal, M. F., Ratan, R. R. Remodeling chromatin and stress resistance in the central nervous system: histone deacetylase inhibitors as novel and broadly effective neuroprotective agents. Curr Drug Targets CNS Neurol Disord, 4, 41-50, (2005) (非特許文献3)。最近の総説は、異常なヒストンアセチルトランスフェラーゼ(HAT)およびヒストンデアセチラーゼ(HDAC)活性が、神経変性に寄与している一般的な根元的メカニズムでありうるという証拠をまとめている。さらに、うつのマウスモデルを用いて、Nestlerは最近、うつにおけるヒストン脱アセチル化阻害剤(HDAC5)の治療的可能性を強調している。Tsankova, N. M., Berton, O., Renthal, W., Kumar, A., Neve, R. L., Nestler, E. J. Sustained hippocampal chromatin regulation in a mouse model of depression and antidepressant action. Nat Neurosci, 9, 519-525, (2006) (非特許文献4)。
式Iにおいて、変数U、J、V、X、R2a、R2b、R2c、R5およびtは、後に詳細な説明において規定するそれぞれの化学部分の基から選択することができる。
[本発明1001]
以下の式を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグ:
式中
Uが一重結合、CR2eR2f-CR2gR2h、NR2d、NR2d-NR2d'、およびOから選択され;
JがNH2、OH、およびSHから選択され;
VがCおよびNから選択され、ただしVがNである場合、R2a、R2b、またはR2cのうちの1つは存在しないことを条件とし;
Xが水素、重水素、メチル、CF3、およびハロゲンから選択され;
R2aが水素、ハロゲン、OH、NH2、およびC1〜C8アルキルから選択され;
R2bが水素、ハロゲン、OH、NH2、およびC1〜C8アルキルから選択され;
R2cが水素、ハロゲン、OH、NH2、およびC1〜C8アルキルから選択され;
R2dがNH2、水素、およびC1〜C8アルキルから選択され;
R2d'がNH2、水素、およびC1〜C8アルキルから選択され;
R2e、R2f、R2g、およびR2hがそれぞれ独立に水素、ハロゲン、およびC1〜C4アルキルから選択され;
またはR2a、R2b、およびR2cのうちの2つが一緒になって=Oを形成し、
またはR2a、R2b、およびR2cのうちの2つが一緒になってC3〜C8シクロアルキル環、C4〜C8シクロアルケニル環、または3〜8員飽和もしくは部分不飽和複素環を形成し、かつ残りのR2a、R2b、またはR2cが存在しないか、または水素、ハロゲン、OH、NH2、およびC1〜C8アルキルから選択され、さらにここで該シクロアルキル環、シクロアルケニル環、および複素環は無置換であるか、または1つもしくは複数のRxで置換されており;
またはR2a、R2b、R2cおよびR2dのうちの2つが一緒になってC3〜C8シクロアルキル環、C4〜C8シクロアルケニル環、または3〜8員飽和もしくは部分不飽和複素環を形成し、かつ残りのR2a、R2b、もしくはR2cが水素、ハロゲン、OH、NH2、およびC1〜C8アルキルから選択されるか、またはR2dが水素、NH2、もしくはC1〜C8アルキルであり、さらにここで該シクロアルキル環、シクロアルケニル環、および複素環は無置換であるか、または1つもしくは複数のRxで置換されており;
またはR2a、R2b、およびR2cのうちの2つが一緒になって芳香環またはヘテロ芳香環を形成し、かつ残りのR2a、R2b、またはR2cが存在せず、ただしR2a、R2b、およびR2cのうちの2つが芳香環を形成し、かつ残りのR2a、R2b、またはR2cが存在しない場合、Uはtが0の場合は一重結合ではないことを条件とし、
さらにここで該芳香環およびヘテロ芳香環は無置換であるか、または1つもしくは複数のRxで置換されており;
またはR2eおよびR2fまたはR2gおよびR2hが一緒になって=Oを一緒に形成し;
または2つの隣接炭素原子上のR2e、R2f、R2g、およびR2hのうちの2つが一緒になって該隣接炭素原子間の結合と一緒に炭素-炭素二重結合を形成し;
または2つの隣接炭素原子上のR2e、R2f、R2g、およびR2hのうちの2つが一緒になって、それらが結合している介在原子と一緒に3〜8員飽和または部分飽和環を形成し;
各Rxが独立に(CH2)zNH2、(CH2)zNHR3、(CH2)zNR3R3、OR3、OCF3、OCH2F、OCHF2、(CH2)z-芳香環、(CH2)z-複素環、ヒドロキシル、ハロゲン、C1〜C8アルキル、(C1〜C8アルキル)CF3、(C1〜C8アルキル)OH、C(O)R3、(CH2)zC(O)NH2、(CH2)zC(O)NHR3、(CH2)zC(O)NR3R3、(CH2)zNHC(O)R4、および(CH2)zNR4C(O)R4から選択され;
またはシクロアルキル環、シクロアルケニル環または複素環の同じ炭素原子に結合している2つのRxが一緒になって=Oを一緒に形成し;
または2つのRxが一緒になってC3〜C8シクロアルキル環、C4〜C8シクロアルケニル環、または3〜8員飽和もしくは部分不飽和複素環を形成し、さらにここで該シクロアルキル環、シクロアルケニル環、および複素環は無置換であるか、または1つもしくは複数のRzで置換されており;
または2つのRxが一緒になって芳香環またはヘテロ芳香環を形成し、さらにここで該芳香環およびヘテロ芳香環は無置換であるか、または1つもしくは複数のRzで置換されており;
各Rzが独立にハロゲン、C1〜C4アルキル、OH、OR3、CF3、OCF3、OCH2F、OCHF2、NH2、NHR3、NR3R3、およびC(O)CH3から選択され;
R3がC1〜C8アルキルおよびO(C1〜C8アルキル)から選択され;
R4がC1〜C8アルキルおよびCF3から選択され;
R5が水素、重水素、ハロゲン、OH、OR6、CF3、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケン、(CH2)u-5〜6員飽和、不飽和、または部分不飽和複素環、(CH2)v-C3〜C8シクロアルキル環、(C1〜C8-アルキル)w-C4〜C8シクロアルケニル環、(CH2)s-芳香環、および(CH2)s-ヘテロ芳香族から選択され、ここで該複素環、シクロアルキル環、シクロアルケニル環、ヘテロ芳香環、および芳香環は無置換であるか、または1つもしくは複数のRyで置換されており、かつ該アルケンは1つまたは複数のRTで置換されており;
各Ryが独立にハロゲン、OR6、NH2、NHR6、NR6R6、OH、CF3、芳香環、C(O)R6、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、およびC2〜C8アルキニルから選択され;
R6がC1〜C8アルキルであり;
各RTが独立に水素、ハロゲン、Si(R3)3、フェニル、およびC1〜C8アルキルから選択され;
Uが0、1、および2から選択され;
vが0、1、および2から選択され;
wが0、1、および2から選択され;
sが0、1、および2から選択され;
tが0、1、および2から選択され、かつ
zが0、1、2、および3から選択される。
[本発明1002]
以下から選択される式を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグ:
式中Uが一重結合およびCR2eR2f-CR2gR2hから選択される。
[本発明1003]
部分
が
である、本発明1001の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
[本発明1004]
部分
が
である、本発明1002の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
[本発明1005]
R5が水素、重水素、ハロゲン、OH、OCH3、CF3、CH3、およびシクロプロピルから選択される、本発明1001〜1004のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
[本発明1006]
R5がOR6から選択され、ここでR6はC2〜C8アルキル、C2〜C8アルキル、C2〜C8アルケン、(CH2)u-5〜6員飽和、不飽和、または部分不飽和複素環、(CH2)v-C4〜C8シクロアルキル環、(C1〜C8-アルキル)w-C4〜C8シクロアルケニル環、(CH2)s-芳香環、および(CH2)s-ヘテロ芳香族であり、かつここで該複素環、シクロアルキル環、シクロアルケニル環、ヘテロ芳香環、および芳香環は無置換であるか、または1つもしくは複数のRyで置換されており、かつ該アルケンは1つまたは複数のRTで置換されている、本発明1001〜1004のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
[本発明1007]
R5が
であり、かつmが1、2、3、および4から選択される、本発明1001〜1004のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
[本発明1008]
R5が
であり、かつnが1、2、3、および4から選択される、本発明1001〜1004のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
[本発明1009]
R5が
である、本発明1001〜1004のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
[本発明1010]
R5が
から選択され、
各Yが独立にCH、CRy、およびNから選択され;各jが独立に0、1、2、3、4、および5から選択される、本発明1001〜1004のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
[本発明1011]
R5がフェニル、2-ピリジニル、3-ピリジニル、4-ピリジニル、2-ピリミジニル、4-ピリミジニル、5-ピリミジニル、2-ピラジニル、オキサゾール、チアゾール、およびイソキサゾールから選択される、本発明1010の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
[本発明1012]
R5が
であり、
kが0、1、2、または3から選択される、本発明1001〜1004のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
[本発明1013]
kが0または1である、本発明1012の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
[本発明1014]
R5が
であり、
各Zが独立にCH2、CHRy、CRyRy、O、NH、NRy、およびSから選択され;mが0、1、および2から選択される、本発明1001〜1004のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
[本発明1015]
VがCであり、かつR2aおよびR2bが一緒になって
であり、
JがN、O、C、およびSから選択され;
JがNまたはCである場合、Ruは水素、C1〜C8アルキル、(C1〜C8)CF3、(C1〜C8)OH、およびC(O)R3aから選択され;JがOまたはSである場合、Ruは存在せず;R3aがC1〜C8アルキルであり;各vが独立に0、1、2、3、4、5、6、7、および8から選択され;かつdおよびd'がそれぞれ独立に0、1、2、および3から選択される、本発明1001〜1014のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
[本発明1016]
VがCであり、かつR2aおよびR2bが一緒になって
から選択される6員飽和複素環を形成し、
JがN、O、C、およびSから選択され;
JがNまたはCである場合、Ruは水素、C1〜C8アルキル、(C1〜C8)CF3、(C1〜C8)OH、およびC(O)R3aから選択され;かつJがOまたはSである場合、Ruは存在せず;R3aがC1〜C8アルキルであり;かつvが0、1、2、3、4、5、6、7、および8から選択される、本発明1001〜1014のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
[本発明1017]
VがCであり、R2aおよびR2bが一緒になって
から選択される5員飽和複素環を形成し、
JがN、O、C、およびSから選択され;
JがNまたはCである場合、Ruは水素、C1〜C8アルキル、(C1〜C8)CF3、(C1〜C8)OH、およびC(O)R3aから選択され;かつJがOまたはSである場合、Ruは存在せず;R3aがC1〜C8アルキルであり;かつvが0、1、2、3、4、5、6、7、および8から選択される、本発明1001〜1014のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
[本発明1018]
VがCであり、R2aおよびR2bが一緒になって
から選択される4員飽和複素環を形成し、
JがN、O、C、およびSから選択され;
JがNまたはCである場合、Ruは水素、C1〜C8アルキル、(C1〜C8)CF3、(C1〜C8)OH、およびC(O)R3aから選択され;JがOまたはSである場合、Ruは存在せず;R3aがC1〜C8アルキルであり;かつvが0、1、2、3、4、5、6、7、および8から選択される、本発明1001〜1014のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
[本発明1019]
VがCであり、かつR2aおよびR2bが一緒になって
であり、
oおよびo'がそれぞれ独立に0、1、および2から選択され;rおよびr'がそれぞれ独立に0、1、および2から選択され;qが0、1、2、3、4、5、6、7、および8から選択され;Ruが水素、C1〜C8アルキル、(C1〜C8アルキル)CF3、(C1〜C8アルキル)OH、およびC(O)R3aから選択され;R3aがC1〜C8アルキルであり;かつvが0、1、2、3、4、5、6、7、および8から選択される、本発明1001〜1014のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
[本発明1020]
R2aR2bR2cCが
であり、かつxが1、2、3、および4から選択される、本発明1001〜1014のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
[本発明1021]
R2aR2bR2cCが
であり、かつwが1、2、および3から選択される、本発明1001〜1014のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
[本発明1022]
VがCであり、R2aおよびR2bが一緒になって
から選択される部分不飽和二環式環を形成し、
ここでJはN、O、C、およびSから選択され;
JがNまたはCである場合、Ruは水素、C1〜C8アルキル、(C1〜C8)CF3、(C1〜C8)OH、C(O)R3aから選択され;JがOまたはSである場合、Ruは存在せず;R3aがC1〜C8アルキルであり;vが0、1、2、3、4、5、6、7、および8から選択され;v'が0、1、2、3、および4から選択され;かつoおよびo'がそれぞれ独立に0、1、2、および3から選択される、本発明1001〜1014のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
[本発明1023]
VがCであり、R2aおよびR2bが一緒になって
から選択される飽和二環式環を形成し、
JがN、O、C、およびSから選択され;
JがNまたはCである場合、Ruは水素、C1〜C8アルキル、(C1〜C8)CF3、(C1〜C8)OH、C(O)R3aから選択され;JがOまたはSである場合、Ruは存在せず;R3aがC1〜C8アルキルであり;vが0、1、2、3、4、5、6、7、および8から選択され;v'が0、1、2、3、および4から選択され;かつoおよびo'がそれぞれ独立に0、1、2、および3から選択される、本発明1001〜1014のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
[本発明1024]
VがCであり、かつR2a、R2b、およびR2cのうちの2つが一緒になって
から選択される環を形成し、
JがN、O、C、およびSから選択され;
JがNまたはCである場合、Ruは水素、C1〜C8アルキル、(C1〜C8)CF3、(C1〜C8)OH、C(O)R3aから選択され;JがOまたはSである場合、Ruは存在せず;R3aがC1〜C8アルキルであり;nが0、1、2、または3であり;かつvが0、1、2、3、4、5、6、7、および8から選択される、本発明1001〜1014のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
[本発明1025]
R2aR2bR2cV(CH2)tUが
であり、
bが0、1、2、および3から選択され;aが0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10から選択される、本発明1001〜1014のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
[本発明1026]
R2aR2bR2cV(CH2)tUが
から選択される、本発明1001〜1014のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
[本発明1027]
表1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
[本発明1028]
本発明1001〜1027のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグの有効量と、薬学的担体、希釈剤、または賦形剤とを含む、薬学的組成物。
[本発明1029]
対象の状態を処置、緩和、および/または予防する方法であって、それを必要としている該対象に本発明1001〜1027のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグの有効量を投与する段階を含む方法。
[本発明1030]
状態が神経障害、記憶または認知機能障害または欠陥、消去学習障害(extinction learning disorder)、真菌疾患または感染症、炎症疾患、血液疾患、および新生物疾患から選択される、本発明1029の方法。
[本発明1031]
正常対象の記憶を改善する方法であって、それを必要としている該対象に本発明1001〜1027のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグの有効量を投与する段階を含む方法。
[本発明1032]
対象の記憶喪失または欠陥を処置、緩和、および/または予防する方法であって、それを必要としている該対象に本発明1001〜1027のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグの有効量を投与する段階を含む方法。
[本発明1033]
それを必要としている対象の認知機能障害または欠陥を処置、緩和、および/または予防する方法であって、該対象に本発明1001〜1027のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグの有効量を投与する段階を含む方法。
[本発明1034]
認知機能障害または欠陥が、アルツハイマー病、ハンチントン病、発作誘導性記憶喪失(seizure induced memory loss)、統合失調症、ルービンスタイン-テービ症候群、レット症候群、脆弱X、レヴィー小体認知症、血管性認知症、ADHD、失読症、双極性障害、ならびに、自閉症、外傷性頭部損傷、または注意欠陥障害に関連する社会的認知および学習障害に関連する、本発明1033の方法。
[本発明1035]
認知機能障害または欠陥が、不安障害、条件性恐怖反応、パニック障害、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、恐怖、社会不安障害、物質依存症回復、または加齢関連性記憶障害(AAMI)、または加齢性認知機能低下(ARCD)に関連する、本発明1033の方法。
[本発明1036]
それを必要としている対象の炎症疾患を処置、緩和、および/または予防する方法であって、該対象に本発明1001〜1027のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグの有効量を投与する段階を含む方法。
[本発明1037]
それを必要としている対象の真菌疾患または感染症を処置、緩和、および/または予防する方法であって、該対象に本発明1001〜1027のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグの有効量を投与する段階を含む方法。
[本発明1038]
対象の血液疾患を処置、緩和、および/または予防する方法であって、それを必要としている該対象に本発明1001〜1027のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグの有効量を投与する段階を含む方法。
[本発明1039]
血液疾患が急性骨髄性白血病、急性前骨髄球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、および鎌状赤血球貧血から選択される、本発明1038の方法。
[本発明1040]
血液疾患が鎌状赤血球貧血である、本発明1039の方法。
[本発明1041]
対象の新生物疾患を処置、緩和、および/または予防する方法であって、それを必要としている該対象に本発明1001〜1027のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグの有効量を投与する段階を含む方法。
[本発明1042]
新生物疾患が癌である、本発明1041の方法。
[本発明1043]
(1)薬学的に活性な成分の有効量を対象に投与する段階ならびに/または(2)認知行動療法(CBT)、精神療法、行動曝露処置、仮想現実曝露(VRE)および/もしくは認知矯正療法に該対象を曝露する段階をさらに含む、併用療法である本発明1029〜1042のいずれかの方法。
[本発明1044]
投与される薬学的に活性な成分が、Aricept(登録商標)、メマンチン、およびガランタミンから選択される、心的外傷後ストレス障害またはアルツハイマー病を処置、緩和、および/または予防するための併用療法である本発明1043の方法。
[本発明1045]
それを必要としている対象の消去学習障害を処置する方法であって、該対象に本発明1001〜1027のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグの有効量を投与する段階を含む方法。
[本発明1046]
消去学習障害が恐怖消去欠損(fear extinction deficit)である、本発明1045の方法。
[本発明1047]
消去学習障害が心的外傷後ストレス障害である、本発明1045の方法。
[本発明1048]
認知行動療法(CBT)、精神療法、行動曝露処置、仮想現実曝露(VRE)および/または認知矯正療法に対象を曝露する段階をさらに含む、さらに併用療法である本発明1045〜1047のいずれかの方法。
[本発明1049]
前記化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグが、経口、非経口、筋肉内、鼻内、舌下、気管内、吸入、眼、膣、直腸、および脳室内から選択される経路によって投与される、本発明1029〜1048のいずれかの方法。
[本発明1050]
対象がヒトである、本発明1029〜1049のいずれかの方法。
[本発明1051]
本発明1001〜1027のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグを合成する方法。
[本発明1052]
本発明1001〜1027のいずれかの1つまたは複数の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグを含むキット。
[本発明1053]
薬学的に活性な成分をさらに含む、本発明1052のキット。
[本発明1054]
対象におけるシナプス密度を増大させる方法であって、そのような増大を必要としている該対象に本発明1001〜1027のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグの有効量を投与する段階を含む方法。
[本発明1055]
対象におけるシナプス可塑性を増大させる方法であって、そのような増大を必要としている該対象に本発明1001〜1027のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグの有効量を投与する段階を含む方法。
[本発明1056]
対象のニューロンにおける樹状突起密度を増大させる方法であって、そのような増大を必要としている該対象に本発明1001〜1027のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグの有効量を投与する段階を含む方法。
本発明は、クラスIヒストンデアセチラーゼ酵素活性を阻害するための化合物、薬学的組成物および方法を提供する。本発明は、認知機能を促進し、様々な状態の疾患、例えば、神経障害、記憶および認知機能障害/欠陥、消去学習障害、真菌疾患、炎症疾患、血液疾患、ならびに新生物疾患を処置、緩和および/または予防するための化合物、薬学的組成物および方法も提供する。本明細書において言及する特許および科学文献は、当業者であれば利用可能な知識を確立している。本明細書において引用する発行された特許、出願、および参考文献は、それぞれが具体的かつ個別に参照により組み入れられると示された場合と同程度に参照により本明細書に組み入れられる。不一致がある場合は、本開示が優先される。
1つの局面において、本発明は、式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグに関する:
式中
Uは一重結合、CR2eR2f-CR2gR2h、NR2d、NR2d-NR2d'、およびOから選択され;
JはNH2、OH、およびSHから選択され;
VはCおよびNから選択され、ただしVがNである場合、R2a、R2b、またはR2cのうちの1つは存在しないことを条件とし;
Xは水素、重水素、メチル、CF3、およびハロゲンから選択され;
R2aは水素、ハロゲン、OH、NH2、およびC1〜C8アルキルから選択され;
R2bは水素、ハロゲン、OH、NH2、およびC1〜C8アルキルから選択され;
R2cは水素、ハロゲン、OH、NH2、およびC1〜C8アルキルから選択され;
R2dはNH2、水素、およびC1〜C8アルキルから選択され;
R2d'はNH2、水素、およびC1〜C8アルキルから選択され;
R2e、R2f、R2g、およびR2hはそれぞれ独立に水素、ハロゲン、およびC1〜C4アルキルから選択され;
またはR2a、R2b、およびR2cのうちの2つは一緒になって=Oを形成し、
またはR2a、R2b、およびR2cのうちの2つは一緒になってC3〜C8シクロアルキル環、C4〜C8シクロアルケニル環、または3〜8員飽和もしくは部分不飽和複素環を形成し、かつ残りのR2a、R2b、またはR2cは存在しないか、または水素、ハロゲン、OH、NH2、およびC1〜C8アルキルから選択され、さらにここで該シクロアルキル環、シクロアルケニル環、および複素環は無置換であるか、または1つもしくは複数のRxで置換されており;
またはR2a、R2b、R2cおよびR2dのうちの2つは一緒になってC3〜C8シクロアルキル環、C4〜C8シクロアルケニル環、または3〜8員飽和もしくは部分不飽和複素環を形成し、かつ残りのR2a、R2b、もしくはR2cは水素、ハロゲン、OH、NH2、およびC1〜C8アルキルから選択されるか、またはR2dは水素、NH2、もしくはC1〜C8アルキルであり、さらにここで該シクロアルキル環、シクロアルケニル環、および複素環は無置換であるか、または1つもしくは複数のRxで置換されており;
またはR2a、R2b、およびR2cのうちの2つは一緒になって芳香環またはヘテロ芳香環を形成し、かつ残りのR2a、R2b、またはR2cは存在せず、ただしR2a、R2b、およびR2cのうちの2つが芳香環またはヘテロ芳香環を形成し、かつ残りのR2a、R2b、またはR2cが存在しない場合、Uはtが0の場合は一重結合ではないことを条件とし、
さらにここで該芳香環およびヘテロ芳香環は無置換であるか、または1つもしくは複数のRxで置換されており;
またはR2eおよびR2fまたはR2gおよびR2hは一緒になって=Oを一緒に形成し;
または2つの隣接炭素原子上のR2e、R2f、R2g、およびR2hのうちの2つは一緒になって該隣接炭素原子間の結合と一緒に炭素-炭素二重結合を形成し;
または2つの隣接炭素原子上のR2e、R2f、R2g、およびR2hのうちの2つは一緒になって、それらが結合している介在原子と一緒に3〜8員飽和または部分飽和環を形成し;
各Rxは独立に(CH2)zNH2、(CH2)zNHR3、(CH2)zNR3R3、OR3、OCF3、OCH2F、OCHF2、(CH2)z-芳香環、(CH2)z-複素環、ヒドロキシル、ハロゲン、C1〜C8アルキル、(C1〜C8アルキル)CF3、(C1〜C8アルキル)OH、C(O)R3、(CH2)zC(O)NH2、(CH2)zC(O)NHR3、(CH2)zC(O)NR3R3、(CH2)zNHC(O)R4、および(CH2)zNR4C(O)R4から選択され;
またはシクロアルキル環、シクロアルケニル環または複素環の同じ炭素原子に結合している2つのRxは一緒になって=Oを一緒に形成し;
または2つのRxは一緒になってC3〜C8シクロアルキル環、C4〜C8シクロアルケニル環、または3〜8員飽和もしくは部分不飽和複素環を形成し、さらにここで該シクロアルキル環、シクロアルケニル環、および複素環は無置換であるか、または1つもしくは複数のRzで置換されており;
または2つのRxは一緒になって芳香環またはヘテロ芳香環を形成し、さらにここで該芳香環およびヘテロ芳香環は無置換であるか、または1つもしくは複数のRzで置換されており;
各Rzは独立にハロゲン、C1〜C4アルキル、OH、OR3、CF3、OCF3、OCH2F、OCHF2、NH2、NHR3、NR3R3、およびC(O)CH3から選択され;
R3はC1〜C8アルキルおよびO(C1〜C8アルキル)から選択され;
R4はC1〜C8アルキルおよびCF3から選択され;
R5は水素、重水素、ハロゲン、OH、OR6、CF3、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケン、(CH2)u-5〜6員飽和、不飽和、または部分不飽和複素環、(CH2)v-C3〜C8シクロアルキル環、(C1〜C8-アルキル)w-C4〜C8シクロアルケニル環、(CH2)s-芳香環、および(CH2)s-ヘテロ芳香族から選択され、ここで該複素環、シクロアルキル環、シクロアルケニル環、ヘテロ芳香環、および芳香環は無置換であるか、または1つもしくは複数のRyで置換されており、かつ該アルケンは1つまたは複数のRTで置換されており;
各Ryは独立にハロゲン、OR6、NH2、NHR6、NR6R6、OH、CF3、芳香環、C(O)R6、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、およびC2〜C8アルキニルから選択され;
R6はC1〜C8アルキルであり;
各RTは独立に水素、ハロゲン、Si(R3)3、フェニル、およびC1〜C8アルキルから選択され;
uは0、1、および2から選択され;
vは0、1、および2から選択され;
wは0、1、および2から選択され;
sは0、1、および2から選択され;
tは0、1、および2から選択され、かつ
zは0、1、2、および3から選択される。
および
式中Uは一重結合およびCR2eR2f-CR2gR2hから選択され、かつR2a、R2b、R2c、R2d、t、X、R5、R2d'、R2e、R2f、R2g、およびR2hは本明細書における式Iについて記載するものと同じである。
式中
R2aは水素、OH、NH2、およびC1〜C8アルキルから選択され;
R2bは水素、OH、NH2、およびC1〜C8アルキルから選択され;
R2cは水素、OH、NH2、およびC1〜C8アルキルから選択され;
またはR2a、R2b、およびR2cのうちの2つは一緒になって=Oを形成し、
またはR2a、R2b、およびR2cのうちの2つは一緒になってC3〜C8シクロアルキル環、C4〜C8シクロアルケニル環、または3〜6員飽和もしくは部分不飽和複素環を形成し、かつ残りのR2a、R2b、またはR2cは水素、OH、NH2、およびC1〜C8アルキルから選択され、
またはR2a、R2b、およびR2cのうちの2つは一緒になって芳香環またはヘテロ芳香環を形成し、かつ残りのR2a、R2b、またはR2cは存在せず、ただしR2a、R2b、およびR2cのうちの2つが芳香環を形成し、かつ残りのR2a、R2b、またはR2cが存在しない場合、tは0ではないことを条件とし、
ここで該シクロアルキル環、シクロアルケニル環、複素環、芳香環、およびヘテロ芳香環は無置換であるか、または1つもしくは複数のRxで置換されており;
各Rxは独立に(CH2)zNH2、(CH2)zNHR3、(CH2)zNR3R3、OR3、OCF3、OCH2F、OCHF2、(CH2)z-芳香環、(CH2)z-複素環、ヒドロキシル、ハロゲン、C1〜C8アルキル、(C1〜C8アルキル)CF3、(C1〜C8アルキル)OH、C(O)R3、(CH2)zC(O)NH2、(CH2)zC(O)NHR3、(CH2)zC(O)NR3R3、(CH2)zNHC(O)R4、および(CH2)zNR4C(O)R4から選択され;
またはシクロアルキル環、シクロアルケニル環または複素環の同じ炭素原子に結合している2つのRxは一緒になって=Oを一緒に形成し;
または2つのRxは一緒になってC3〜C8シクロアルキル環、C4〜C8シクロアルケニル環または3〜8員飽和もしくは部分不飽和複素環を形成し、さらにここで該シクロアルキル環、シクロアルケニル環、および複素環は1つまたは複数のRzで置換されていてもよく;
または2つのRxは一緒になって芳香環またはヘテロ芳香環を形成し、さらにここで該芳香環およびヘテロ芳香環は無置換であるか、または1つもしくは複数のRzで置換されており;
各Rzは独立にハロゲン、C1〜C4アルキル、OH、OR3、OCF3、OCH2F、OCHF2、NH2、NHR3、NR3R3、およびC(O)CH3から選択され;
R3はC1〜C8アルキルおよびO(C1〜C8アルキル)から選択され;
R4はC1〜C8アルキルおよびCF3から選択され;
R5は水素、重水素、ハロゲン、OH、OR6、CF3、C1〜C8アルキル、C2〜8アルケン、(CH2)s-芳香環、(CH2)s-ヘテロ芳香族、C3〜C6シクロアルキル環、C4〜C6シクロアルケニル環および5〜6員飽和、不飽和、または部分不飽和複素環から選択され、ここで該芳香環、ヘテロ芳香環、シクロアルキル環、シクロアルケニル環、および複素環は無置換であるか、または1つもしくは複数のRyで置換されており、かつ該アルケンは1つまたは複数のRTで置換されており;
各Ryは独立にハロゲン、OR6、NH2、NHR6、NR6R6、OH、C(O)R6、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、およびC2〜C8アルキニルから選択され;
RTは独立にハロゲン、水素、C6H6、Si(R3)3およびC1〜C8アルキルから選択され;
R6はC1〜C8アルキルであり;
sは0、1、および2から選択され;
tは0、1、および2から選択され、かつ
zは0、1、2、および3から選択される。
式中R2c、R2b、R2a、およびR5は本明細書において記載するとおりである。
式中R2c、R2b、R2a、およびR5は本明細書において記載するとおりである。
式中
R2aは水素、ハロゲン、OH、NH2、およびC1〜C8アルキルから選択され;
R2bは水素、ハロゲン、OH、NH2、およびC1〜C8アルキルから選択され;
R2cは水素、ハロゲン、OH、NH2、およびC1〜C8アルキルから選択され;
またはR2a、R2b、およびR2cのうちの2つは一緒になってC3〜C8シクロアルキル環、C4〜C8シクロアルケニル環、3〜6員飽和または部分不飽和複素環を形成し、かつ残りのR2a、R2b、およびR2cは水素、ハロゲン、OH、NH2、およびC1〜C8アルキルから選択され、
またはR2a、R2b、およびR2cのうちの2つは一緒になって芳香環またはヘテロ芳香環を形成し、かつ残りのR2a、R2b、またはR2cは存在せず;
さらに、ここで該シクロアルキル環、シクロアルケニル環、複素環、芳香環およびヘテロ芳香環は無置換であるか、または1つもしくは複数のRxで置換されており;
各Rxは独立に(CH2)zNH2、(CH2)zNHR3、(CH2)zNR3R3、OR3、OCF3、OCH2F、OCHF2、(CH2)z-芳香環、(CH2)z-複素環、ヒドロキシル、ハロゲン、C1〜C8アルキル、(C1〜C8アルキル)CF3、(C1〜C8アルキル)OH、C(O)R3、(CH2)zC(O)NH2、(CH2)zC(O)NHR3、(CH2)zC(O)NR3R3、(CH2)zNHC(O)R4、および(CH2)zNR4C(O)R4から選択され;
R3はC1〜C8アルキルおよびO(C1〜C8アルキル)から選択され;
R4はC1〜C8アルキルおよびCF3から選択され;
R5は水素、重水素、ハロゲン、OH、OR6、CF3、C1〜C8アルキル、C2〜8アルケン、(CH2)s-芳香環、(CH2)s-ヘテロ芳香族、C3〜C6シクロアルキル環、C4〜C6シクロアルケニル環および5〜6員飽和、不飽和、または部分不飽和複素環から選択され、ここで該芳香環、ヘテロ芳香環、シクロアルキル環、シクロアルケニル環、および複素環は無置換であるか、または1つもしくは複数のRyで置換されており、かつ該アルケンは1つまたは複数のRTで置換されており;
各Ryは独立にハロゲン、OR6、NH2、NHR6、NR6R6、OH、芳香環、C(O)R6、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、およびC2〜C8アルキニルから選択され;
R6はC1〜C8アルキルであり;
各RTは独立にハロゲン、水素、C6H6、Si(R3)3およびC1〜C8アルキルから選択され;
sは0、1、および2から選択され;
tは0、1、および2から選択され、かつ
zは0、1、2、および3から選択される。
さらに、ここで該シクロアルキル環、シクロアルケニル環、複素環、芳香環およびヘテロ芳香環は無置換であるか、または1つもしくは複数のRxで置換されており;各Rxは独立にNH2、NHR3、NR3R3、ヒドロキシル、ハロゲン、C1〜C8アルキル、(C1〜C8)CF3、(C1〜C8)OH、C(O)R3、OR3、(CH2)zC6H6、および(CH2)zNHC(O)R4から選択され;R3はC1〜C8アルキルおよびO(C1〜C8アルキル)から選択され;R4はC1〜C8アルキルおよびCF3から選択され;R5は水素、ハロゲン、OH、OR6、CF3、CH3、C2〜8アルケン、(CH2)s-芳香環、(CH2)s-ヘテロ芳香族、C3〜C6シクロアルキル環、C4〜C6シクロアルケニル環および5〜6員飽和、不飽和、または部分不飽和複素環から選択され、ここで該芳香環、ヘテロ芳香環、シクロアルキル環、シクロアルケニル環、および複素環は無置換であるか、または1つもしくは複数のRyで置換されており、かつ該アルケンは1つまたは複数のRTで置換されており;
各Ryは独立にハロゲン、OR6、NH2、NHR6、NR6R6、OH、芳香環、C(O)R6、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、およびC2〜C8アルキニルから選択され;
R6はC1〜C8アルキルであり;各RTは独立にハロゲン、水素、C6H6、Si(R3)3およびC1〜C8アルキルから選択され;sは0、1、および2から選択され;tは0、1、および2から選択され、かつzは0、1、2、および3から選択される。
式中
R2aは水素、ハロゲン、OH、NH2、およびC1〜C8アルキルから選択され;
R2bは水素、ハロゲン、OH、NH2、およびC1〜C8アルキルから選択され;
R2cは水素、ハロゲン、OH、NH2、およびC1〜C8アルキルから選択され;
R2dは水素、NH2、およびC1〜C8アルキルから選択され;
またはR2a、R2b、R2cおよびR2dのうちの2つは一緒になってC3〜C8シクロアルキル環、C4〜C8シクロアルケニル環、または3〜8員飽和もしくは部分不飽和複素環を形成し、かつ残りのR2a、R2b、もしくはR2cは水素、ハロゲン、OH、NH2、およびC1〜C8アルキルから選択されるか、またはR2dは水素、NH2、もしくはC1〜C8アルキルであり、
またはR2a、R2b、およびR2cのうちの2つは一緒になって芳香環またはヘテロ芳香環を形成し、かつ残りのR2a、R2b、またはR2cは存在せず;
さらに、ここで該シクロアルキル環、シクロアルケニル環、複素環、芳香環またはヘテロ芳香環は無置換であるか、または1つもしくは複数のRxで置換されており;
各Rxは独立に(CH2)zNH2、(CH2)zNHR3、(CH2)zNR3R3、OR3、OCF3、OCH2F、OCHF2、(CH2)z-芳香環、(CH2)z-複素環、ヒドロキシル、ハロゲン、C1〜C8アルキル、(C1〜C8アルキル)CF3、(C1〜C8アルキル)OH、C(O)R3、(CH2)zC(O)NH2、(CH2)zC(O)NHR3、(CH2)zC(O)NR3R3、(CH2)zNHC(O)R4、および(CH2)zNR4C(O)R4から選択され;
またはシクロアルキル環、シクロアルケニル環または複素環の同じ炭素原子に結合している2つのRxは一緒になって=Oを一緒に形成し;
または2つのRxは一緒になってC3〜C8シクロアルキル環、C4〜C8シクロアルケニル環、または3〜8員飽和もしくは部分不飽和複素環を形成し、さらにここで該シクロアルキル環、シクロアルケニル環、および複素環は1つまたは複数のRzで置換されていてもよく;
または2つのRxは一緒になって芳香環またはヘテロ芳香環を形成し、さらにここで該芳香環およびヘテロ芳香環は無置換であるか、または1つもしくは複数のRzで置換されており;
各Rzは独立にハロゲン、C1〜C4アルキル、OH、OR3、OCF3、OCH2F、OCHF2、NH2、NHR3、NR3R3、およびC(O)CH3から選択され;
R3はC1〜C8アルキルおよびO(C1〜C8アルキル)から選択され;
R4はC1〜C8アルキルおよびCF3から選択され;
R5は水素、重水素、ハロゲン、OH、OR6、CF3、C1〜C8アルキル、C2〜8アルケン、(CH2)s-芳香環、(CH2)s-ヘテロ芳香族、C3〜C6シクロアルキル環、C3〜C6シクロアルケニル環および5〜6員飽和、不飽和、または部分不飽和複素環から選択され、ここで該芳香環、ヘテロ芳香環、シクロアルキル環、シクロアルケニル環、および複素環は無置換であるか、または1つもしくは複数のRyで置換されており、かつ該アルケンは1つまたは複数のRTで置換されており;
各Ryは独立にハロゲン、OR6、NH2、NHR6、NR6R6、OH、芳香環、C(O)R6およびC1〜C8アルキルから選択され;
RTは独立にハロゲン、水素、C6H6、Si(R3)3およびC1〜C8アルキルから選択され;
R6はC1〜C8アルキルであり;
sは0、1、および2から選択され;
tは0、1、および2から選択され、かつ
zは0、1、2、および3から選択される。
またはR2a、R2b、R2cおよびR2dのうちの2つは一緒になってC3〜C8シクロアルキル環、C4〜C8シクロアルケニル環、または3〜8員飽和もしくは部分不飽和複素環を形成し、かつ残りのR2a、R2b、もしくはR2cは水素、ハロゲン、OH、NH2、およびC1〜C8アルキルから選択されるか、またはR2dは水素、NH2、もしくはC1〜C8アルキルであり、
またはR2a、R2b、およびR2cのうちの2つは一緒になって芳香環またはヘテロ芳香環を形成し、かつ残りのR2a、R2b、またはR2cは存在せず;さらに、ここで該シクロアルキル環、シクロアルケニル環、複素環、芳香環またはヘテロ芳香環は無置換であるか、または1つもしくは複数のRxで置換されており;各Rxは独立にNH2、NHR6、NR6R6、ヒドロキシル、C1〜C8アルキル、(C1〜C8)CF3、(C1〜C8)OH、ハロゲン、C(O)R3、OR3、(CH2)zC6H6、および(CH2)zNHC(O)R4から選択され;R3はC1〜C8アルキルおよびO(C1〜C8アルキル)から選択され;R4はC1〜C8アルキルおよびCF3から選択され;R5は水素、ハロゲン、OH、OR6、CF3、CH3、C2〜8アルケン、(CH2)s-芳香環、(CH2)s-ヘテロ芳香族、C3〜C6シクロアルキル環、C3〜C6シクロアルケニル環および5〜6員飽和、不飽和、または部分不飽和複素環から選択され、ここで該芳香環、ヘテロ芳香環、シクロアルキル環、シクロアルケニル環、および複素環は無置換であるか、または1つもしくは複数のRyで置換されており、かつ該アルケンは1つまたは複数のRTで置換されており;各Ryは独立にハロゲン、OR6、NH2、NHR6、NR6R6、OH、芳香環、C(O)R6およびC1〜C8アルキルから選択され;RTは独立にハロゲン、水素、C6H6、Si(R3)3およびC1〜C8アルキルから選択され;R6はC1〜C8アルキルであり;sは0、1、および2から選択され;tは0、1、および2から選択され、かつzは0、1、2、および3から選択される。
式中
R2aは水素、NH2、およびC1〜C8アルキルから選択され;
R2bは水素、NH2、およびC1〜C8アルキルから選択され;
R2cは水素、NH2、およびC1〜C8アルキルから選択され;
R2dは水素、NH2、およびC1〜C8アルキルから選択され;
R2d'は水素、NH2、およびC1〜C8アルキルから選択され;
またはR2a、R2b、R2cおよびR2dのうちの2つは一緒になってC3〜C8シクロアルキル環、C4〜C8シクロアルケニル環、3〜6員飽和、不飽和、または部分不飽和複素環を形成し、かつ残りのR2a、R2b、もしくはR2cは水素、ハロゲン、OH、NH2、およびC1〜C8アルキルから選択されるか、またはR2dもしくはR2d'は水素もしくはC1〜C8アルキルであり、
またはR2a、R2b、およびR2cのうちの2つは一緒になって芳香環またはヘテロ芳香環を形成し、かつ残りのR2a、R2b、またはR2cは存在せず;
さらに、ここで該シクロアルキル環、シクロアルケニル環、複素環、芳香環およびヘテロ芳香環は無置換であるか、または1つもしくは複数のRxで置換されており;
各Rxは独立に(CH2)zNH2、(CH2)zNHR3、(CH2)zNR3R3、OR3、OCF3、OCH2F、OCHF2、(CH2)z-芳香環、(CH2)z-複素環、ヒドロキシル、ハロゲン、C1〜C8アルキル、(C1〜C8アルキル)CF3、(C1〜C8アルキル)OH、C(O)R3、(CH2)zC(O)NH2、(CH2)zC(O)NHR3、(CH2)zC(O)NR3R3、(CH2)zNHC(O)R4、および(CH2)zNR4C(O)R4から選択され;
R3はC1〜C8アルキルおよびO(C1〜C8アルキル)から選択され;
R4はC1〜C8アルキルおよびCF3から選択され;
R5は水素、重水素、ハロゲン、OH、OR6、CF3、C1〜C8アルキル、C2〜8アルケン、(CH2)s-芳香環、(CH2)s-ヘテロ芳香族、C3〜C6シクロアルキル環、C4〜C6シクロアルケニル環、および5〜6員飽和、不飽和、または部分不飽和複素環から選択され、ここで該芳香環、ヘテロ芳香環、シクロアルキル環、シクロアルケニル環、および複素環は無置換であるか、または1つもしくは複数のRyで置換されており、かつ該アルケンは1つまたは複数のRTで置換されており;
各Ryは独立にハロゲン、OR6、NH2、NHR6、NR6R6、OH、芳香環、C(O)R6、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、およびC2〜C8アルキニルから選択され;
R6はC1〜C8アルキルであり;
各RTは独立にハロゲン、水素、C6H6、Si(R3)3およびC1〜C8アルキルから選択され;
sは0、1、および2から選択され;
tは0、1、および2から選択され、かつ
zは0、1、2、および3から選択される。
またはR2a、R2b、R2cおよびR2dのうちの2つは一緒になってC3〜C8シクロアルキル環、C4〜C8シクロアルケニル環、3〜6員飽和、不飽和、または部分不飽和複素環を形成し、かつ残りのR2a、R2b、もしくはR2cは水素、ハロゲン、OH、NH2、およびC1〜C8アルキルから選択されるか、またはR2dもしくはR2d'は水素もしくはC1〜C8アルキルであり、またはR2a、R2b、およびR2cのうちの2つは一緒になって芳香環またはヘテロ芳香環を形成し、かつ残りのR2a、R2b、またはR2cは存在せず;さらに、ここで該シクロアルキル環、シクロアルケニル環、複素環、芳香環およびヘテロ芳香環は無置換であるか、または1つもしくは複数のRxで置換されており;各Rxは独立にNH2、NHR3、NR3R3、ヒドロキシル、ハロゲン、C1〜C8アルキル、(C1〜C8)CF3、(C1〜C8)OH、C(O)R3、OR3、(CH2)zC6H6、または(CH2)zNHC(O)R4から選択され;R3はC1〜C8アルキルおよびO(C1〜C8アルキル)から選択され;R4はC1〜C8アルキルおよびCF3から選択され;R5は水素、ハロゲン、OH、OR6、CF3、CH3、C2〜8アルケン、(CH2)s-芳香環、(CH2)s-ヘテロ芳香族、C3〜C6シクロアルキル環、C4〜C6シクロアルケニル環、および5〜6員飽和、不飽和、または部分不飽和複素環から選択され、ここで該芳香環、ヘテロ芳香環、シクロアルキル環、シクロアルケニル環、および複素環は無置換であるか、または1つもしくは複数のRyで置換されており、かつ該アルケンは1つまたは複数のRTで置換されており;
各Ryは独立にハロゲン、OR6、NH2、NHR6、NR6R6、OH、芳香環、C(O)R6、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、およびC2〜C8アルキニルから選択され;R6はC1〜C8アルキルであり;
各RTは独立にハロゲン、水素、C6H6、Si(R3)3およびC1〜C8アルキルから選択され;sは0、1、および2から選択され;tは0、1、および2から選択され、かつzは0、1、2、および3から選択される。
式中
R2aは水素、NH2、およびC1〜C8アルキルから選択され;
R2bは水素、NH2、およびC1〜C8アルキルから選択され;
R2dは水素、NH2、およびC1〜C8アルキルから選択され;
R5は水素、重水素、ハロゲン、OH、OR6、CF3、C1〜C8アルキル、C2〜8アルケン、(CH2)s-芳香環、(CH2)s-ヘテロ芳香族、C5〜C6シクロアルキル環、C5〜C6シクロアルケニル環、および5〜6員飽和、不飽和、または部分不飽和複素環から選択され、ここで該芳香環、ヘテロ芳香環、シクロアルキル環、シクロアルケニル環、および複素環は無置換であるか、または1つもしくは複数のRyで置換されており、かつ該アルケンは1つまたは複数のRTで置換されており;
各Ryは独立にハロゲン、OR6、NH2、NHR6、NR6R6、OH、芳香環、C(O)R6およびC1〜C8アルキルから選択され;
各RTは独立にハロゲン、水素、C6H6 Si(R3)3およびC1〜C8アルキルから選択され、かつ
R6はC1〜C8アルキルである。
各Ryは独立にハロゲン、OR6、NH2、NHR6、NR6R6、OH、芳香環、C(O)R6およびC1〜C8アルキルから選択され;各RTは独立にハロゲン、水素、C6H6 Si(R3)3から選択され、かつR6はC1〜C8アルキルである。
1)R5は水素、重水素、ハロゲン、OH、OCH3、CF3、CH3、およびシクロプロピルから選択される;
2)R5は
であり、かつmは1、2、3、および4から選択される;
3)R5は
であり、かつnは1、2、3、および4から選択される;
4)R5は
であり、各RTは独立にハロゲン、水素、C6H6、Si(R3)3、フェニル;C1〜C8アルキルから選択され、かつR3はC1〜C8アルキルおよびO(C1〜C8アルキル)から選択される;
5)R5は
から選択され、各Yは独立にCH、CRy、およびNから選択され;各jは独立に0、1、2、3、4、および5から選択され;各Ryは独立にハロゲン、OR6、NHR6、NR6R6、OH、CF3、芳香環、C(O)R6、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、およびC2〜C8アルキニルから選択され;かつR6はC1〜C8アルキルである;
6)R5は
であり、各Yは独立にCH、CRy、およびNから選択され、ただしすべてのYがNであるわけではないことを条件とし;各Ryは独立にハロゲン、OH、OR6、NH2、NHR6、NR6R6、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、およびC2〜C8アルキニルから選択され;各jは独立に0、1、2、3、4、および5から選択され;かつR6はC1〜C8アルキルである;
7)R5は
であり、各Yは独立にCH、CRy、NH、NRyおよびNから選択され、ただしすべてのYがNであるわけではないことを条件とし;各Ryは独立にハロゲン、OH、OR6、NH2、NHR6、NR6R6、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、およびC2〜C8アルキニルから選択され;jは0、1、2、3、4、および5から選択され;かつR6はC1〜C8アルキルである;
8)R5は
であり、各Yは独立にCH、CRy、N、S、およびOから選択され、かつすべてのYがNであるわけではなく;すべてのYがOであるわけではなく;かつすべてのYがSであるわけではなく;各Ryは独立にハロゲン、OH、OR6、NH2、NHR6、NR6R6、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、およびC2〜C8アルキニルから選択され;jは0、1、2、3、4、および5から選択され;かつR6はC1〜C8アルキルである;
9)R5は
であり、各Yは独立にCH、CRy、およびNから選択され、かつすべてのYがNであるわけではなく;各Ryは独立にハロゲン、OH、OR6、NH2、NHR6、NR6R6、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、およびC2〜C8アルキニルから選択され;jは0、1、2、3、4、および5から選択され;かつR6はC1〜C8アルキルである;
10)R5は
であり、各Yは独立にCH、CRy、およびSから選択され、かつすべてのYがSであるわけではなく;各Ryは独立にハロゲン、OH、OR6、NH2、NHR6、NR6R6、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、およびC2〜C8アルキニルから選択され;jは0、1、2、3、4、および5から選択され;かつR6はC1〜C8アルキルである;
11)R5は
であり、各Yは独立にCH、CRy、およびOから選択され、かつすべてのYがOであるわけではなく;各Ryは独立にハロゲン、OH、OR6、NH2、NHR6、NR6R6、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、およびC2〜C8アルキニルから選択され;jは0、1、2、3、4、および5から選択され;かつR6はC1〜C8アルキルである;
12)R5は
であり、各Yは独立にCH、CRy、OおよびSから選択され;かつすべてのYがOであるわけではなく;かつすべてのYがSであるわけではなく;各Ryは独立にハロゲン、OH、OR6、NH2、NHR6、NR6R6、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、およびC2〜C8アルキニルから選択され;jは0、1、2、3、4、および5から選択され;かつR6はC1〜C8アルキルである;
13)R5は
であり、各Yは独立にCH、CRy、NおよびSから選択され、すべてのYがOであるわけではなく;各Ryは独立にハロゲン、OH、OR6、NH2、NHR6、NR6R6、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、およびC2〜C8アルキニルから選択され;jは0、1、2、3、4、および5から選択され;かつR6はC1〜C8アルキルである;
14)R5は
であり、各Yは独立にCH、CRy、NおよびOから選択され、すべてのYがOであるわけではなく;各Ryは独立にハロゲン、OH、OR6、NH2、NHR6、NR6R6、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、およびC2〜C8アルキニルから選択され;jは0、1、2、3、4、および5から選択され;かつR6はC1〜C8アルキルである;
15)R5はフェニル、2-ピリジニル、3-ピリジニル、4-ピリジニル、2-ピリミジニル、4-ピリミジニル、5-ピリミジニル、2-ピラジニル、オキサゾール、チアゾール、およびイソキサゾールから選択される;
16)R5はフェニル、2-ピリジニル、3-ピリジニル、4-ピリジニル、2-ピリミジニル、4-ピリミジニル、5-ピリミジニル、および2-ピラジニルから選択される。
17)R5は4-フルオロフェニルである;
18)R5は4-ピリジニルである;
19)R5は2-チエニルである;
20)R5は水素である;
21)R5はオキサゾール、チアゾール、およびイソキサゾールから選択される;
22)R5は
であり、各Ryは独立にハロゲン、OR6、NHR6、NR6R6、OH、CF3、芳香環、C(O)R6、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、およびC2〜C8アルキニルから選択され、kは0、1、2、または3から選択され;かつR6はC1〜C8アルキルである;
23)R5は水素、重水素、ハロゲン、OH、OCH3、CF3、CH3、およびシクロプロピルから選択される;
24)R5は、R6がC2〜C8アルキルであるOR6、C2〜C8アルキル、C2〜C8アルケン、(CH2)u-5〜6員飽和、不飽和、または部分不飽和複素環、(CH2)v-C4〜C8シクロアルキル環、(C1〜C8-アルキル)w-C4〜C8シクロアルケニル環、(CH2)s-芳香環、および(CH2)s-ヘテロ芳香族から選択され、かつここで該複素環、シクロアルキル環、シクロアルケニル環、ヘテロ芳香環、および芳香環は無置換であるか、または1つもしくは複数のRyで置換されており、かつ該アルケンは1つまたは複数のRTで置換されている;
25)R5は水素、重水素、ハロゲン、OCH3、CF3、CH3およびシクロプロピルから選択される;
26)R6はCH3である;
27)kは0または1である;
28)kは1である;
29)kは0である;
30)R5は
であり、各Zは独立にCH2、CHRy、CRyRy、O、NH、NRy、およびSから選択され;mは0、1、および2から選択され;かつ各Ryは独立にハロゲン、OR6、NHR6、NR6R6、OH、CF3、芳香環、C(O)R6、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、およびC2〜C8アルキニルから選択され、かつkは0、1、2、または3から選択され;かつR6はC1〜C8アルキルである;
31)VはCであり、かつR2aおよびR2bは一緒になって
であり、oおよびo'はそれぞれ独立に0、1、および2から選択され;rおよびr'はそれぞれ独立に0、1、および2から選択され;qは0、1、2、3、4、5、6、7、および8から選択され;Ruは水素、C1〜C8アルキル、(C1〜C8アルキル)CF3、(C1〜C8アルキル)OH、およびC(O)R3aから選択され;R3aはC1〜C8アルキルであり;vは0、1、2、3、4、5、6、7、および8から選択され;
R2cは水素、ハロゲン、OH、NH2、およびC1〜C8アルキルから選択され;かつ各Rxは独立にNH2、NHR3、NR3R3、OR3、(CH2)zC6H6、ヒドロキシル、ハロゲン、C1〜C8アルキル、(C1〜C8)CF3、(C1〜C8)OH、C(O)R3および(CH2)zNHC(O)R4から選択され
またはシクロアルキル環、シクロアルケニル環または複素環の同じ炭素原子に結合している2つのRxは一緒になって=Oを一緒に形成し;または2つのRxは一緒になってC3〜C8シクロアルキル環、C4〜C8シクロアルケニル環または3〜8員飽和もしくは部分不飽和複素環を形成し、さらにここで該シクロアルキル環、シクロアルケニル環、および複素環は1つまたは複数のRzで置換されていてもよく;各Rzは独立にハロゲン、C1〜C4アルキル、OH、NH2、およびC(O)CH3から選択され;R3はC1〜C8アルキルおよびO(C1〜C8アルキル)から選択され、かつR4はC1〜C8アルキルおよびCF3から選択される;
32)R5は
であり、各ZはCH2であり;かつmは0、1、および2から選択される;
33)R2aR2bR2cCは
であり、oおよびo'はそれぞれ独立に0、1、および2から選択され;qは0、1、2、3、4、5、6、7、および8から選択され;かつ各Rxは独立にNH2、NHR3、NR3R3、OR3、(CH2)zC6H6、ヒドロキシル、ハロゲン、C1〜C8アルキル、(C1〜C8)CF3、(C1〜C8)OH、C(O)R3および(CH2)zNHC(O)R4から選択され、またはシクロアルキル環、シクロアルケニル環または複素環の同じ炭素原子に結合している2つのRxは一緒になって=Oを一緒に形成し;または2つのRxは一緒になってC3〜C8シクロアルキル環、C4〜C8シクロアルケニル環または3〜8員飽和もしくは部分不飽和複素環を形成し、さらにここで該シクロアルキル環、シクロアルケニル環、および複素環は1つまたは複数のRzで置換されていてもよく;各Rzは独立にハロゲン、C1〜C4アルキル、OH、NH2、およびC(O)CH3から選択され;R3はC1〜C8アルキルおよびO(C1〜C8アルキル)から選択され、かつR4はC1〜C8アルキルおよびCF3から選択される;
34)R2aR2bR2cCは
であり、oおよびo'はそれぞれ独立に0、1、および2から選択され;qは0、1、2、3、4、5、6、7、および8から選択され;かつ各Rxは独立にNH2、NHR3、NR3R3、OR3、(CH2)zC6H6、ヒドロキシル、ハロゲン、C1〜C8アルキル、(C1〜C8)CF3、(C1〜C8)OH、C(O)R3および(CH2)zNHC(O)R4から選択され、またはシクロアルキル環、シクロアルケニル環または複素環の同じ炭素原子に結合している2つのRxは一緒になって=Oを一緒に形成し;または2つのRxは一緒になってC3〜C8シクロアルキル環、C4〜C8シクロアルケニル環または3〜8員飽和もしくは部分不飽和複素環を形成し、さらにここで該シクロアルキル環、シクロアルケニル環、および複素環は1つまたは複数のRzで置換されていてもよく;各Rzは独立にハロゲン、C1〜C4アルキル、OH、NH2、およびC(O)CH3から選択され;R3はC1〜C8アルキルおよびO(C1〜C8アルキル)から選択され、かつR4はC1〜C8アルキルおよびCF3から選択される;
35)R2aR2bR2cCは
であり、rおよびr'はそれぞれ独立に0、1、および2から選択され;Ruは水素、C1〜C8アルキル、(C1〜C8)CF3、(C1〜C8)OHおよびC(O)R3aから選択され;R3aはC1〜C8アルキルであり;vは0、1、2、3、4、5、6、7、および8から選択され;かつ各Rxは独立にNH2、NHR3、NR3R3、OR3、(CH2)zC6H6、ヒドロキシル、ハロゲン、C1〜C8アルキル、(C1〜C8)CF3、(C1〜C8)OH、C(O)R3および(CH2)zNHC(O)R4から選択され、またはシクロアルキル環、シクロアルケニル環または複素環の同じ炭素原子に結合している2つのRxは一緒になって=Oを一緒に形成し;または2つのRxは一緒になってC3〜C8シクロアルキル環、C4〜C8シクロアルケニル環または3〜8員飽和もしくは部分不飽和複素環を形成し、さらにここで該シクロアルキル環、シクロアルケニル環、および複素環は1つまたは複数のRzで置換されていてもよく;各Rzは独立にハロゲン、C1〜C4アルキル、OH、NH2、およびC(O)CH3から選択され;R3はC1〜C8アルキルおよびO(C1〜C8アルキル)から選択され、かつR4はC1〜C8アルキルおよびCF3から選択される;
36)R2aR2bR2cCは
であり、rおよびr'はそれぞれ独立に0、1、および2から選択され;Ruは水素、C1〜C8アルキル、(C1〜C8)CF3、(C1〜C8)OHおよびC(O)R3aから選択され;R3aはC1〜C8アルキルであり;vは0、1、2、3、4、5、6、7、および8から選択され;かつ各Rxは独立にNH2、NHR3、NR3R3、OR3、(CH2)zC6H6、ヒドロキシル、ハロゲン、C1〜C8アルキル、(C1〜C8)CF3、(C1〜C8)OH、C(O)R3および(CH2)zNHC(O)R4から選択され、またはシクロアルキル環、シクロアルケニル環または複素環の同じ炭素原子に結合している2つのRxは一緒になって=Oを一緒に形成し;または2つのRxは一緒になってC3〜C8シクロアルキル環、C4〜C8シクロアルケニル環または3〜8員飽和もしくは部分不飽和複素環を形成し、さらにここで該シクロアルキル環、シクロアルケニル環、および複素環は1つまたは複数のRzで置換されていてもよく;各Rzは独立にハロゲン、C1〜C4アルキル、OH、NH2、およびC(O)CH3から選択され;R3はC1〜C8アルキルおよびO(C1〜C8アルキル)から選択され、かつR4はC1〜C8アルキルおよびCF3から選択される;
37)R2aR2bR2cCは
であり、かつxは1、2、3、および4から選択される;
38)R2aR2bR2cCは
であり、wは1、2、および3から選択される;
39)UはOであり、かつtは1である;
40)R2aR2bR2cV(CH2)tUは
であり、式中bは0、1、2、および3から選択され;aは0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10から選択され、かつ各Rxは独立にNH2、NHR3、NR3R3、OR3、(CH2)zC6H6、ヒドロキシル、ハロゲン、C1〜C8アルキル、(C1〜C8)CF3、(C1〜C8)OH、C(O)R3および(CH2)zNHC(O)R4から選択され;またはシクロアルキル環、シクロアルケニル環または複素環の同じ炭素原子に結合している2つのRxは一緒になって=Oを一緒に形成し;または2つのRxは一緒になってC3〜C8シクロアルキル環、C4〜C8シクロアルケニル環または3〜8員飽和もしくは部分不飽和複素環を形成し、さらにここで該シクロアルキル環、シクロアルケニル環、および複素環は1つまたは複数のRzで置換されていてもよく;各Rzは独立にハロゲン、C1〜C4アルキル、OH、NH2、およびC(O)CH3から選択され;R3はC1〜C8アルキルおよびO(C1〜C8アルキル)から選択され、かつR4はC1〜C8アルキルおよびCF3から選択される;
41)R2aR2bR2cV(CH2)tUは
であり、式中VはNまたはCHであり;TはCH、CRz、またはNであり;各Rzは独立にハロゲン、C1〜C4アルキル、OH、OR3、CF3、OCF3、OCH2F、OCHF2、NH2、NHR3、NR3R3、およびC(O) CH3から選択され;bは0、1、2、3、または4であり;かつR3はC1〜C8アルキルおよびO(C1〜C8アルキル)から選択される。
42)R2aR2bR2cV(CH2)tUは
であり、式中Rzは独立にハロゲン、C1〜C4アルキル、OH、OR3、CF3、OCF3、OCH2F、OCHF2、NH2、NHR3、NR3R3、およびC(O)CH3から選択され;bは0、1、2、3、または4であり;かつR3はC1〜C8アルキルおよびO(C1〜C8アルキル)から選択される。
43)UはNであり、tは1であり、かつR2dは水素、NH2、またはC1〜C8アルキルである;
44)R2aR2bR2cV(CH2)tは
であり、かつ各Rxは独立にNH2、NHR3、NR3R3、OR3、(CH2)zC6H6、ヒドロキシル、ハロゲン、C1〜C8アルキル、(C1〜C8)CF3、(C1〜C8)OH、C(O)R3および(CH2)zNHC(O)R4から選択され、またはシクロアルキル環、シクロアルケニル環または複素環の同じ炭素原子に結合している2つのRxは一緒になって=Oを一緒に形成し、または2つのRxは一緒になってC3〜C8シクロアルキル環、C4〜C8シクロアルケニル環または3〜8員飽和もしくは部分不飽和複素環を形成し、さらにここで該シクロアルキル環、シクロアルケニル環、および複素環は1つまたは複数のRzで置換されていてもよく;各Rzは独立にハロゲン、C1〜C4アルキル、OH、NH2、およびC(O)CH3から選択され;R3はC1〜C8アルキルおよびO(C1〜C8アルキル)から選択され、かつR4はC1〜C8アルキルおよびCF3から選択される;
45)R2aR2bR2cC(CH2)tは
である;
46)R2aR2bR2cC(CH2)tはシクロヘキシルである;
47)UはCH=CH(トランス)である;
48)UはCH=CH(シス)である;
49)Uは一重結合である;
50)tは0である;
51)tは1である;
52)tは2である;
53)R2a、R2b、およびR2cのうちの2つは一緒になって=Oを形成し、かつ残りのR2a、R2b、またはR2cは水素、ハロゲン、OH、NH2、およびC1〜C8アルキルから選択される;
54)R2a、R2b、およびR2cはそれぞれ独立に水素、メチル、およびプロピルから選択される;
55)R2a、R2b、およびR2cの少なくとも2つは同じである;
56)R2a、R2b、およびR2cは同じである;
57)R2a、R2b、およびR2cのうちの2つは一緒になってテトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、ピペリジニル、アザビシクロ[3.1.0]ヘキシル、2-オキサスピロ[3.3]ヘプタニル、2-アザスピロ[3.3]ヘプタニル、8-オキサビシクロ[3.2.1]オクタニル、および8-アザビシクロ[3.2.1]オクタニルから選択される飽和複素環を形成する;
58)R2a、R2b、およびR2cのうちの2つは一緒になってシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、およびシクロヘキセニルから選択されるシクロアルキル環またはシクロアルケニル環を形成する;
59)R2a、R2b、およびR2cのうちの2つは一緒になって環を形成し、この環は無置換である;
60)R2a、R2b、およびR2cのうちの2つは一緒になって環を形成し、この環は1つまたは複数のRxで置換されており、ここで各Rxは独立にC(O)R3、(CH2)zNHC(O)R4およびメチルから選択され;R3はC1〜C8アルキルおよびO(C1〜C8アルキル)から選択され、かつR4はC1〜C8
アルキルおよびCF3から選択される;
61)R2a、R2b、およびR2cのうちの2つは一緒になって環を形成し、この環は同じ炭素に結合している2つのRxで置換されており、これらは一緒になって=Oを形成する;
62)R2a、R2b、およびR2cはそれぞれ独立に水素、メチル、およびフルオロから選択される;
63)R2a、R2b、およびR2cのうちの2つは一緒になってシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルから選択されるシクロアルキル環を形成する;
64)R2aおよびR2bは一緒になって環を形成し、かつR2cは水素である;
65)R2a、R2b、およびR2cのうちの2つは一緒になって環を形成し、この環は1つまたは複数のRxで置換されており、ここで各Rxは独立にC(O)R3およびメチルから選択される;
66)R2a、R2b、R2c、およびR2dはそれぞれ独立に水素、メチル、およびエチルから選択される;
67)R2a、R2b、およびR2cのうちの2つは一緒になってオキセタニル、ピペリジニル、ピペリジノニル、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、アザビシクロ[3.1.0]ヘキサニル、モルホリニル、ピペラジニル、8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、ヘキサヒドロピリダジニル、2-オキサ-6-アザスピロル[3.3]ヘプタニル(2-oxa-6-azaspiror[3.3]heptanyl)、2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタニル、2-オキサスピロ[3.3]ヘプタニル、2-アザスピロヘプタニル、7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、8-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、8-オキサビシクロ[3.2.1]オクタニル、ピラゾリジニル、およびテトラヒドロフラニルから選択される飽和複素環を形成する;
68)R2a、R2b、R2cおよびR2dのうちの2つは一緒になってオキセタニル、ピロリジニル、アゼチジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、アザビシクロ[3.1.0]ヘキシル、アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、ヘキサヒドロピリダジニル、2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタニル、2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタニル、7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニルおよびピラゾリジニルから選択される飽和複素環を形成する;
69)R2a、R2b、およびR2cのうちの2つは一緒になってシクロプロピル、シクロブチル、およびシクロヘキシルから選択されるシクロアルキル環を形成する;
70)VはCであり、かつR2a、R2b、およびR2cのうちの2つは一緒になって芳香環を形成し、かつ残りのR2a、R2b、またはR2cは存在せず、ここで該芳香環はフェニルであり、ただしUは一重結合ではなく、かつtは0であることを条件とする;
71)R2a、R2b、およびR2cのうちの2つは一緒になって環を形成し、この環は1つまたは複数のRxで置換されており、ここで各Rxは独立にハロゲン、NH2、C(O)R3、(CH2)zNHC(O)R4およびメチルから選択される;
72)R2a、R2b、およびR2cのうちの2つは一緒になって環を形成し、この環は1つまたは複数のRxで置換されており、さらにここで2つのRxは一緒になってC3〜C8シクロアルキル環、C4〜C8シクロアルケニル環または3〜8員飽和もしくは部分不飽和複素環を形成し、さらにここで該シクロアルキル環、シクロアルケニル環、および複素環は1つまたは複数のRzで置換されていてもよく;かつ各Rzは独立にハロゲン、C1〜C4アルキル、OH、NH2、およびC(O)CH3から選択される;
73)R2a、R2b、R2cおよびR2dはそれぞれ独立に水素およびNH2から選択される;
74)R2a、R2b、およびR2cのうちの2つは一緒になって環を形成し、この環は1つまたは複数のRxで置換されており、ここで各Rxは独立にC(O)R3およびメチルから選択される;
75)R2dおよびR2aまたはR2bのうちの1つは水素およびNH2から選択される;
76)R2dおよびR2aまたはR2bのうちの1つは両方とも水素である;
77)R3またはR4はメチルである;
78)R3はメチルである;
79)R3はエチルである;
80)R4はメチルである;
81)zは0である;
82)zは1である;
83)R5は水素、チオフェニル、(CH2)sフェニル、(CH2)sヘテロアリール、ピリジニル、C2-アルケニル、シクロヘキセニル、ピラジニル、およびピリミジニルから選択される;
84)R5は水素、チオフェニル、(CH2)sフェニル、ピリジニル、C2-アルケニル、シクロヘキセニル、ピラジニル、およびピリミジニルから選択される;
85)R5は5-ピリジニル、4-ピリジニル、3-ピリジニル、および4-Fフェニルから選択される;
86)R5は4-ピリジニル、3-ピリジニル、および4-Fフェニルから選択される;
87)R5は4-ピリジニルである;
88)R5は3-ピリジニルである;
89)R5は4-Fフェニルである;
90)R5は5-ピリジニルである;
91)R5は無置換の環である;
92)R5は1つまたは複数のRyで置換されている環であり、ここで各Ryは独立にC(O)R6、ハロゲンおよびメチルから選択される;
93)R5は水素、チオフェニル、シクロペンテニル、およびフェニルから選択される;
94)R5は1つまたは複数のRyで置換されている環であり、ここで各Ryは独立にフルオロおよびクロロから選択される;
95)R5は水素、チオフェニル、シクロプロピル、シクロペンチル シクロペンテニル、シクロヘキセニル、フェニル、ピリジニル、C2-アルケニル、およびピラジニルから選択される;
96)R5は1つまたは複数のRyで置換されている環であり、ここでRyは独立にハロゲンおよびメチルから選択される;
97)R5は水素およびチオフェニルから選択される;
98)R5は無置換チオフェニルである;
99)R5は1つまたは複数のRyで置換されているチオフェニルであり、ここで各Ryは独立にC(O)R6、ハロゲンまたはメチルから選択される;
100)R6はメチルまたはエチルである;
101)sは0である;
102)sは1である;
103)sは2である;
104)VはCである;
105)VはCであり、かつR2aおよびR2bは一緒になって飽和複素環
を形成し、かつR2cは水素、ハロゲン、OH、NH2、およびC1〜C8アルキルから選択され、さらにここでJはN、O、C、およびSから選択され;JがNまたはCである場合、Ruは水素、C1〜C8アルキル、(C1〜C8)CF3、(C1〜C8)OH、C(O)R3aから選択され、かつJがOまたはSである場合、Ruは存在せず;R3aはC1〜C8アルキルであり;RxはNH2、NHR3、NR3R3、ヒドロキシル、ハロゲン、C1〜C8アルキル、C(O)R3、OR3、(CH2)zC6H6、および(CH2)zNHC(O)R4から選択され;R3はC1〜C8アルキルであり;R4はC1〜C8アルキルであり;vは独立に0、1、2、3、4、5、6、7、および8から選択され、かつzは0、1、2、または3であり;dおよびd'はそれぞれ独立に0、1、2、および3から選択され;または環の同じ炭素原子に結合している2つのRxは一緒になって=Oを一緒に形成し;または2つのRxは一緒になってC3〜C8シクロアルキル環、C4〜C8シクロアルケニル環、または3〜8員飽和もしくは部分不飽和複素環を形成し、さらにここで該シクロアルキル環、シクロアルケニル環、および複素環は1つまたは複数のRzで置換されていてもよく;かつ各Rzは独立にハロゲン、C1〜C4アルキル、OH、NH2、およびC(O)CH3から選択される;
106)VはCであり、かつR2aおよびR2bは一緒になって
から選択される6員飽和複素環を形成し、かつR2cは水素、ハロゲン、OH、NH2、およびC1〜C8アルキルから選択され、さらにここでJはN、O、C、およびSから選択され;JがNまたはCである場合、Ruは水素、C1〜C8アルキル、(C1〜C8)CF3、(C1〜C8)OH、C(O)R3aから選択され、かつJがOまたはSである場合、Ruは存在せず;R3aはC1〜C8アルキルであり;RxはNH2、NHR3、NR3R3、ヒドロキシル、ハロゲン、C1〜C8アルキル、C(O)R3、OR3、(CH2)zC6H6、および(CH2)zNHC(O)R4から選択され;R3はC1〜C8アルキルであり;R4はC1〜C8アルキルであり;vは0、1、2、3、4、5、6、7、および8から選択され、かつzは0、1、2、または3であり;または環の同じ炭素原子に結合している2つのRxは一緒になって=Oを一緒に形成し;または2つのRxは一緒になってC3〜C8シクロアルキル環、C4〜C8シクロアルケニル環、または3〜8員飽和もしくは部分不飽和複素環を形成し、さらにここで該シクロアルキル環、シクロアルケニル環、および複素環は1つまたは複数のRzで置換されていてもよく;かつ各Rzは独立にハロゲン、C1〜C4アルキル、OH、NH2、およびC(O)CH3から選択される;
107)VはCであり、かつR2aおよびR2bは一緒になって
から選択される5員飽和複素環を形成し、かつR2cは水素、ハロゲン、OH、NH2、およびC1〜C8アルキルから選択され、さらにここでJはN、O、C、およびSから選択され;JがNまたはCである場合、Ruは水素、C1〜C8アルキル、(C1〜C8)CF3、(C1〜C8)OH、C(O)R3aから選択され、かつJがOまたはSである場合、Ruは存在せず;R3aはC1〜C8アルキルであり;RxはNH2、NHR3、NR3R3、ヒドロキシル、ハロゲン、C1〜C8アルキル、C(O)R3、OR3、(CH2)zC6H6、および(CH2)zNHC(O)R4から選択され;R3はC1〜C8アルキルであり;R4はC1〜C8アルキルであり;vは0、1、2、3、4、5、6、7、および8から選択され、かつzは0、1、2、または3であり;または環の同じ炭素原子に結合している2つのRxは一緒になって=Oを一緒に形成し;または2つのRxは一緒になってC3〜C8シクロアルキル環、C4〜C8シクロアルケニル環、または3〜8員飽和もしくは部分不飽和複素環を形成し、さらにここで該シクロアルキル環、シクロアルケニル環、および複素環は1つまたは複数のRzで置換されていてもよく;かつ各Rzは独立にハロゲン、C1〜C4アルキル、OH、NH2、およびC(O)CH3から選択される;
108)VはCであり、かつR2aおよびR2bは一緒になって
から選択される4員飽和複素環を形成し、かつR2cは水素、ハロゲン、OH、NH2、およびC1〜C8アルキルから選択され、さらにここでJはN、O、C、およびSから選択され;JがNまたはCである場合、Ruは水素、C1〜C8アルキル、(C1〜C8)CF3、(C1〜C8)OH、C(O)R3aから選択され、かつJがOまたはSである場合、Ruは存在せず;R3aはC1〜C8アルキルであり;RxはNH2、NHR3、NR3R3、ヒドロキシル、ハロゲン、C1〜C8アルキル、C(O)R3、OR3、(CH2)zC6H6、および(CH2)zNHC(O)R4から選択され;R3はC1〜C8アルキルであり;R4はC1〜C8アルキルであり;vは0、1、2、3、4、5、6、7、および8から選択され、かつzは0、1、2、または3であり;または環の同じ炭素原子に結合している2つのRxは一緒になって=Oを一緒に形成し;または2つのRxは一緒になってC3〜C8シクロアルキル環、C4〜C8シクロアルケニル環、または3〜8員飽和もしくは部分不飽和複素環を形成し、さらにここで該シクロアルキル環、シクロアルケニル環、および複素環は1つまたは複数のRzで置換されていてもよく;かつ各Rzは独立にハロゲン、C1〜C4アルキル、OH、NH2、およびC(O)CH3から選択される;
109)Uは一重結合であり、tは0であり、かつVはCである;
110)VはCであり、かつR2aおよびR2bは一緒になって
から選択される部分不飽和二環式環を形成し、かつR2cは水素、ハロゲン、OH、NH2、およびC1〜C8アルキルから選択され、さらにここでJはN、O、C、およびSから選択され;JがNまたはCである場合、Ruは水素、C1〜C8アルキル、(C1〜C8)CF3、(C1〜C8)OH、C(O)R3aから選択され、かつJがOまたはSである場合、Ruは存在せず;R3aはC1〜C8アルキルであり; RxはNH、NHR3、NR3R3、ヒドロキシル、ハロゲン、C1〜C8アルキル、C(O)R3、OR3、(CH2)zC6H6、および(CH2)zNHC(O)R4から選択され、R3はC1〜C8アルキルであり;R4はC1〜C8アルキルであり、vは0、1、2、3、4、5、6、7、および8から選択され;v'は0、1、2、3、および4から選択され;oおよびo'はそれぞれ独立に0、1、2、および3から選択され;かつzは0、1、2、または3であり;または環の同じ炭素原子に結合している2つのRxは一緒になって=Oを一緒に形成し;または2つのRxは一緒になってC3〜C8シクロアルキル環、C4〜C8シクロアルケニル環、または3〜8員飽和もしくは部分不飽和複素環を形成し、さらにここで該シクロアルキル環、シクロアルケニル環、および複素環は1つまたは複数のRzで置換されていてもよく;かつ各Rzは独立にハロゲン、C1〜C4アルキル、OH、NH2、およびC(O)CH3から選択される;
111)VはCであり、かつR2aおよびR2bは一緒になって
から選択される飽和二環式環を形成し、かつR2cは水素、ハロゲン、OH、NH2、およびC1〜C8アルキルから選択され、さらにここでJはN、O、C、およびSから選択され;JがNまたはCである場合、Ruは水素、C1〜C8アルキル、(C1〜C8)CF3、(C1〜C8)OH、C(O)R3aから選択され、かつJがOまたはSである場合、Ruは存在せず;R3aはC1〜C8アルキルであり;RxはNH、NHR3、NR3R3、ヒドロキシル、ハロゲン、C1〜C8アルキル、C(O)R3、OR3、(CH2)zC6H6、および(CH2)zNHC(O)R4から選択され、R3はC1〜C8アルキルであり;R4はC1〜C8アルキルであり、vは0、1、2、3、4、5、6、7、および8から選択され;v'は0、1、2、3、および4から選択され;oおよびo'はそれぞれ独立に0、1、2、および3から選択され;かつzは0、1、2、または3であり;または環の同じ炭素原子に結合している2つのRxは一緒になって=Oを一緒に形成し;または2つのRxは一緒になってC3〜C8シクロアルキル環、C4〜C8シクロアルケニル環、または3〜8員飽和もしくは部分不飽和複素環を形成し、さらにここで該シクロアルキル環、シクロアルケニル環、および複素環は1つまたは複数のRzで置換されていてもよく;かつ各Rzは独立にハロゲン、C1〜C4アルキル、OH、NH2、およびC(O)CH3から選択される;
112)R2aおよびR2bは一緒になって
から選択される10員環系を形成し、かつR2cは水素、ハロゲン、OH、NH2、およびC1〜C8アルキルから選択され、さらにここでJはN、O、C、およびSから選択され;JがNまたはCである場合、Ruは水素、C1〜C8アルキル、(C1〜C8)CF3、(C1〜C8)OH、C(O)R3aから選択され、かつJがOまたはSである場合、Ruは存在せず;R3aはC1〜C8アルキルであり;RxはNH、NHR3、NR3R3、ヒドロキシル、ハロゲン、C1〜C8アルキル、C(O)R3、OR3、(CH2)zC6H6、および (CH2)zNHC(O)R4から選択され、R3はC1〜C8アルキルであり;R4はC1〜C8アルキルであり; vは0、1、2、3、4、5、6、7、および8から選択され、かつzは0、1、2、または3であり;または環の同じ炭素原子に結合している2つのRxは一緒になって=Oを一緒に形成し;または2つのRxは一緒になってC3〜C8シクロアルキル環、C4〜C8シクロアルケニル環、または3〜8員飽和もしくは部分不飽和複素環を形成し、さらにここで該シクロアルキル環、シクロアルケニル環、および複素環は1つまたは複数のRzで置換されていてもよく;かつ各Rzは独立にハロゲン、C1〜C4アルキル、OH、NH2、およびC(O)CH3から選択される;
113)R2a、R2b、およびR2cのうちの2つは一緒になってC3〜C8シクロアルキル環、C4〜C8シクロアルケニル環、または3〜8員飽和もしくは部分不飽和複素環を形成し、さらにここで該シクロアルキル環、シクロアルケニル環、および複素環は1つまたは複数のRzで置換されていてもよく;かつ各Rzは独立にハロゲン、C1〜C4アルキル、OH、NH2、およびC(O)CH3から選択され;またはR2a、R2b、およびR2cのうちの2つは一緒になって芳香族またはヘテロ芳香環を形成し、かつ残りのR2a、R2b、またはR2cは存在せず、さらにここで該芳香環またはヘテロ芳香環は1つまたは複数のRxで置換されている;
114)VはCであり、かつR2a、R2b、およびR2cのうちの2つは一緒になって
から選択される環を形成し、かつR2cは水素、ハロゲン、OH、NH2、およびC1〜C8アルキルから選択され、さらにここでJはN、O、C、およびSから選択され;JがNまたはCである場合、Ruは水素、C1〜C8アルキル、(C1〜C8)CF3、(C1〜C8)OH、C(O)R3aから選択され、かつJがOまたはSである場合、Ruは存在せず;R3aはC1〜C8アルキルであり;RxはNH、NHR3、NR3R3、ヒドロキシル、ハロゲン、C1〜C8アルキル、C(O)R3、OR3、(CH2)zC6H6、および(CH2) zNHC(O)R4から選択され、R3はC1〜C8アルキルであり;R4はC1〜C8アルキルであり;nは0、1、2、および3から選択され;vは0、1、2、3、4、5、6、7、および8から選択され;かつoおよびo'はそれぞれ独立に0、1、2、および3から選択される;
115)Xは水素、重水素、フッ素、および塩素から選択される;
116)Xは水素であり、かつJはNH2である;
117)1つのXはFであり、かつ残りのXは水素である;
118)部分
は
である
は
である;
120)R2aR2bR2cV(CH2)tUは
であり、式中VはNまたはCHであり;各Rzは独立にハロゲン、C1〜C4アルキル、OH、OR3、CF3、OCF3、OCH2F、OCHF2、NH2、NHR3、NR3R3、およびC(O)CH3から選択され;bは0、1、2、3、または4であり;かつR3はC1〜C8アルキルおよびO(C1〜C8アルキル)から選択される;
121)R2aR2bR2cV(CH2)tUは
であり、式中VはNまたはCHであり;各Rzは独立にハロゲン、C1〜C4アルキル、OH、OR3、CF3、OCF3、OCH2F、OCHF2、NH2、NHR3、NR3R3、およびC(O)CH3から選択され;bは0、1、2、3、または4であり;かつR3はC1〜C8アルキルおよびO(C1〜C8アルキル)から選択される;
122)R2aR2bR2cV(CH2)tUは
であり、式中VはNまたはCHであり;各Rzは独立にハロゲン、C1〜C4アルキル、OH、OR3、CF3、OCF3、OCH2F、OCHF2、NH2、NHR3、NR3R3、およびC(O)CH3から選択され;bは0、1、2、3、または4であり;かつR3はC1〜C8アルキルおよびO(C1〜C8アルキル)から選択される;
123)VはNである;
124)部分
は
である;
125)例示された任意の化合物;
126)化合物は薬学的に許容される塩である;
127)化合物は水和物である;
128)化合物は溶媒和物である;ならびに
129)化合物はプロドラッグである。
200)クラス31)または33)〜38)のいずれかとクラス39)、43)、および109)との組み合わせ;
201)クラス31)または33)〜38)のいずれかとクラス47)〜49)との組み合わせ;
202)上記201)の組み合わせとクラス50)〜52)との組み合わせ;
203)クラス40)〜42)、70)、または120)〜122)のいずれかとクラス118)または119)のいずれかとの組み合わせ;
204)クラス53)〜69)、71)〜72)または112)〜113)のいずれかとクラス39)、43)、および109)のいずれかとの組み合わせ;
205)上記204)の組み合わせとクラス123)または104)のいずれかとの組み合わせ;
206)クラス53)〜69)、71)〜72)、または112)〜113)のいずれかとクラス47)〜49)のいずれかとの組み合わせ;
207)上記206)の組み合わせとクラス50)〜52)との組み合わせ;
208)上記207)の組み合わせとクラス123)または104)のいずれかとの組み合わせ;
209)クラス105)〜108)、110)〜111)、または114)のいずれかとクラス39)、43)、および109)のいずれかとの組み合わせ;
210)クラス105)〜108)、110)〜111)、または114)のいずれかとクラス47)〜49)のいずれかとの組み合わせ;
211)上記210)の組み合わせとクラス50)〜52)のいずれかとの組み合わせ;
212)クラス73)〜76)のいずれかとクラス123)との組み合わせ;
213)上記212)の組み合わせとクラス50)〜52)のいずれかとの組み合わせ;
214)クラス44)〜46)のいずれかとクラス47)〜49)のいずれかとの組み合わせ;
215)上記200)、202)、203)、205)、208)、209)、211)、213)、または214)の組み合わせのいずれかとクラス118)〜119)および124)のいずれかとの組み合わせ;
216)上記200)、202)、203)、205)、208)、209)、211)、213)、または214)の組み合わせのいずれかとクラス116)との組み合わせ;
217)クラス40)〜42)、70)、または120)〜122)のいずれかとクラス116)との組み合わせ
218)上記203)または215)〜217)の組み合わせのいずれかと1)〜25)、30)、32)、および83)〜99)との組み合わせ。
スキーム1Aにおいて、段階1は、化合物2aを生成するための、水素化ナトリウムおよび二炭酸ジ-tert-ブチルを用いての化合物1xのアニリンBoc保護である。段階2(aまたはb)は、化合物3xを生成するための、適切なボロン酸、またはボロン酸ピナコールもしくはブロモカップリングパートナーとの化合物2(aまたはb)の鈴木反応である。次いで、段階3において、炭素担持パラジウムを用い、水素雰囲気下で化合物3xを還元する。または、還元は塩化第二鉄およびヒドラジン水化物を用いて実施することもできる。段階4は、ヒューニッヒ塩基存在下でHATUを用いての、化合物4xのカルボン酸とのアミドカップリングである。または、化合物4xは、トリエチルアミン存在下で塩化アシルとカップリングさせることもできる。最後に、段階5は、本発明の化合物、例えば、化合物(45)を得るための、トリフルオロ酢酸または塩酸存在下でのBoc保護基の除去である。
スキーム2Aにおいて、段階1は、化合物2yを生成するための、ボロン酸またはボロン酸ピナコール基との化合物1yの鈴木反応である。次いで、段階2において、化合物2yをトリホスゲンを用いてアルコールとカップリングさせ、化合物3yを生成する。または、カップリングは、トリエチルアミン存在下、クロロギ酸エステルを用いて行うこともできる。段階3は、化合物4yを得るためのBoc保護基の除去である。次いで、段階4において、化合物4yを、炭素担持パラジウムを用い、水素雰囲気下で還元して、化合物(75)を得ることができる。または、ニトロ基還元を、亜鉛およびギ酸アンモニウムを用いて実施することもできる。化合物4yを、水性ホルムアルデヒドおよびシアノ水素化ホウ素ナトリウムを用いて還元的アミノ化し、化合物6yを得ることもできる。化合物4yは、トリエチルアミン存在下、無水酢酸を用いてアセチル化し、化合物5yを得ることもできる。ニトロ基を還元して、本発明の化合物、例えば段階7の化合物(73)および例えば段階8の化合物(74)を得る。
スキーム3Aにおいて、段階1で、化合物1zをトリホスゲンを用いてアミンとカップリングさせ、化合物2zを生成する。または、カップリングは、トリエチルアミン存在下、容易に入手可能なイソシアネートまたはカルバミン酸クロリドを用いて行うこともできる。段階2は、化合物3zを得るためのBoc保護基の除去である。次いで、段階3において、化合物3zを、炭素担持パラジウムを用い、水素雰囲気下で還元して、化合物4zを得ることができる。または、ニトロ基還元を、亜鉛およびギ酸アンモニウムを用いて実施することもできる。化合物3zを、水性ホルムアルデヒドおよびシアノ水素化ホウ素ナトリウムを用いて還元的アミノ化し、化合物6zを得ることもできる。化合物3zは、トリエチルアミン存在下、無水酢酸を用いてアセチル化し、化合物5zを得ることもできる。次いで、ニトロ基を還元して、本発明の化合物、例えば段階6の化合物(156)および段階7の化合物(155)を得る。
本発明の化合物はクラスIヒストンデアセチラーゼ(HDAC)の阻害剤であり、認知機能を促進し、学習および記憶形成を増強するために有用である。その結果、これらの化合物は、例えば、ヒトおよび動物における神経障害、記憶および認知機能障害/欠陥、消去学習障害、真菌疾患、炎症疾患、血液疾患、ならびに新生物疾患を含む、様々な状態を処置、緩和、および/または予防するのに有用である。
本発明の化合物は、ヒトおよび動物の健康のための様々な適用において有用である。本発明の化合物はヒストンデアセチラーゼ(HDAC)阻害剤である。本明細書において用いられるヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、ヒストンデアセチラーゼの活性を阻害、低減、またはそうではなく調節する化合物である。HDACは、ヒストンを含むタンパク質上のリジン残基からのアセチル基の除去を触媒する。HDAC阻害剤は、遺伝子発現、細胞分化、細胞周期進行、成長停止、および/またはアポトーシスをもたらすことを含む、多様な生物学的機能も示す。(J. Med. Chem. 2003, 46:5097およびCurr. Med. Chem. 2003, 10:2343)。様々な態様において、本発明の化合物は、HDAC活性を少なくとも約50%、少なくとも約75%、または少なくとも約90%またはそれ以上低減させる。さらなる態様において、HDAC活性は少なくとも約95%または少なくとも約99%またはそれ以上低減させる。
1つの局面において、本発明は、神経障害を処置、緩和、および/または予防するための方法および組成物を提供する。
1つの局面において、本発明は、正常対象ならびに記憶喪失および認知機能障害/欠陥を患っている対象の両方において認知機能を促進し、学習および記憶形成を増強するための方法および組成物を提供する。本明細書において用いられる正常対象は、認知機能障害に関連する障害と診断されていない対象である。「認知機能」とは、情報収集および/または処理;情報および/または観念の理解、推論、および/または適用;観念および/または情報の抽象化または特異化;創造性、問題解決、およびおそらくは直感の行為;ならびに観念および/または情報の学習、知覚、および/または自覚などの精神プロセスに関連する、対象の精神プロセスを意味する。精神プロセスは信念、欲求などのプロセスとは異なる。
転写は長期記憶プロセスのための鍵となる段階と考えられる(Alberini, 2009, Physiol. Rev. 89, 121-145)。転写は、ヒストン-DNA相互作用を調節するヒストンアセチル化などの、特定のクロマチン修飾によって促進される(Kouzarides, 2007, Cell, 128:693-705)。ヒストンアセチルトランスフェラーゼ(HAT)およびヒストンデアセチラーゼ(HDAC)などの修飾酵素は、ヒストン末端におけるアセチル化の状態を制御する。一般に、ヒストンアセチル化は遺伝子発現を促進するが、ヒストン脱アセチル化は遺伝子サイレンシングを引き起こす。多くの試験は、強力なHATであるcAMP応答配列結合タンパク質(CREB)-結合タンパク質(CBP)がシナプスの可塑性の長期持続型および長期記憶のために必須であることを示している(総説については、Barrett, 2008, Learn Mem 15:460-467参照)。
本発明は、認知機能障害/欠陥を処置、緩和、および/または予防する方法に関する。
1つの局面において、本発明は、消去学習障害、例えば、恐怖消去欠損を処置、緩和、および/または予防する方法に関する。
いくつかの局面において、本発明は、真菌疾患または感染症を処置、緩和、および/または予防する方法であって、対象に本発明の化合物を投与する段階を含む方法に関する。本発明は、HIVおよび癌患者を含む免疫無防備状態の患者を攻撃する院内感染真菌感染症を処置、緩和、および/または予防する方法を提供する。1つの態様において、本発明は、癌を患っていない対象の真菌疾患を処置、緩和、および/または予防する方法を提供する。
いくつかの局面において、本発明は、卒中、関節リウマチ、紅斑性狼蒼、潰瘍性結腸炎および外傷性脳損傷を含むが、それらに限定されるわけではない、炎症疾患を処置、緩和、および/または予防する方法に関する(Leoni et al., PNAS, 99(5); 2995-3000(2002);Suuronen et al. J. Neurochem. 87; 407-416 (2003)およびDrug Discovery Today, 10: 197-204 (2005)。
いくつかの局面において、本発明は、新生物細胞の終末分化、ならびに細胞成長停止および/またはアポトーシスを選択的に誘導し、それによりそのような細胞の増殖を阻害する方法に関する。本発明の化合物は、対象の癌を処置、緩和、および/または予防する上で有用である。
いくつかの局面において、本発明は、血液疾患を処置、緩和、または予防する方法に関する。血液疾患には、血液細胞の形成異常変化を引き起こしうる血液細胞の異常な成長および様々な白血病などの血液学的悪性病変が含まれる。血液疾患の例には、急性骨髄性白血病、急性前骨髄球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、および鎌状赤血球貧血が含まれるが、それらに限定されるわけではない。
本発明の化合物は単独(例えば、食塩水または緩衝液中で)投与してもよく、または当技術分野において公知の任意の送達媒体を用いて投与してもよい。例えば、以下の送達媒体が記載されている:コクリエート(Cochleate);エマルソーム(Emulsome)、ISCOM;リポソーム;生菌ベクター(例えば、サルモネラ(Salmonella)、大腸菌(Escherichia coli)、カルメット-ゲラン杆菌(Bacillus calmatte-guerin)、赤痢菌(Shigella)、乳酸桿菌(Lactobacillus));生ウイルスベクター(例えば、牛痘(Vaccinia)、アデノウイルス(adenovirus)、単純ヘルペス(Herpes Simplex));ミクロスフェア;核酸ワクチン;ポリマー;ポリマー環;プロテオソーム;フッ化ナトリウム;トランスジェニック植物;ビロソーム;ウイルス様粒子。他の送達媒体は当技術分野において公知で、いくつかの追加の例を以下に示す。
本発明は、本明細書に記載の状態を処置、緩和、および/または予防する方法を含む、併用療法を含む。併用療法は、1つまたは複数の本発明の化合物を1つまたは複数の薬学的に活性な成分との組み合わせで投与する段階、または認知行動療法(CBT)、精神療法、行動曝露処置、仮想現実曝露(VRE)もしくは認知矯正療法に対象を曝露する段階を含む。
N-(2-アミノ-5-(チオフェン-2-イル)フェニル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド(45)の合成
スキーム1:
DMF(50mL)中の4-ブロモ-2-ニトロアニリン(1、10.0g、46.1mmol、1.0当量)の溶液に0℃で水素化ナトリウム(1.8g、73.7mmol、1.6当量)をゆっくり加えた。30分後、DMF(50mL)中の二炭酸ジ-tert-ブチル(12.1g、55.3mmol、1.2当量)を滴加した。次いで、反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応を水で停止した。生成物をメチルtert-ブチルエーテルで抽出した。有機層を水および食塩水で洗浄した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィ(シリカゲル、0〜20%EtOAc/ヘキサン)で精製して、 (4-ブロモ-2-ニトロフェニル)カルバミン酸tert-ブチル(7.5g、収率51%)を黄色固体で得た。
DME/H2O(105mL)中の(4-ブロモ-2-ニトロフェニル)カルバミン酸tert-ブチル(6.0g、18.92mmol、1.0当量)、チオフェン-2-イルボロン酸(3.2g、24.6mmol、1.3当量)、炭酸カリウム(7.84g、56.8mmol、3.0当量)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(1.53g、1.32mmol、0.07当量)、トリトリルホスフィンの混合物をまず脱気し、次いで90℃で20時間加熱した。次いで、反応混合物をセライトを通してろ過した。生成物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水および食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィ(シリカゲル、2%EtOAc/ヘキサン)で精製して、純粋な (2-ニトロ-4-(チオフェン-2-イル)フェニル)カルバミン酸tert-ブチル(4.42g、収率73%)を得た。
エタノール(20mL)およびメタノール(20mL)中の(2-ニトロ-4-(チオフェン-2-イル)フェニル)カルバミン酸tert-ブチル(2g、6.2mmol、1.0当量)の溶液に10%Pd/C(0.66g、0.1当量)を加えた。反応混合物を水素雰囲気下で12時間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して、(2-アミノ-4-(チオフェン-2-イル)フェニル)カルバミン酸tert-ブチル(1.25g、収率69%)をオフホワイト固体で得た。
メタノール(20mL)中の(2-ニトロ-4-(チオフェン-2-イル)フェニル)カルバミン酸tert-ブチル(1.6g、4.99mmol、1当量)の溶液にヒドラジン水和物(14mL)および塩化第二鉄(0.05g、0.3mmol、0.06当量)を加えた。得られた混合物を60℃に加温し、2時間撹拌した。次いで、反応混合物をセライトを通してろ過し、固体をMeOHで洗浄した。ろ液減圧下で濃縮した。水を残渣に加え、懸濁液を1時間撹拌した。得られた固体をろ過し、ヘキサンで洗浄し、次いで乾燥して、(2-アミノ-4-(チオフェン-2-イル)フェニル)カルバミン酸tert-ブチル(1.2g、収率83%)を得た。
DMF(15mL)中の(2-アミノ-4-(チオフェン-2-イル)フェニル)カルバミン酸tert-ブチル(1.2g、4.13mmol、1.0当量)、テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸(0.65g、4.96mmol、1.2当量)、HATU(3.14g、8.27mmol、2.0当量)およびヒューニッヒ塩基(1.80mL、10.33mmol、2.5当量)の溶液を室温で18時間撹拌した。反応混合物を水で希釈した。固体をろ過により単離し、ヘキサンで洗浄して、(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド)-4-(チオフェン-2-イル)フェニル)カルバミン酸tert-ブチル(1.3g、収率78%)を得た。
ジクロロメタン(20mL)中の(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド)-4-(チオフェン-2-イル)フェニル)カルバミン酸tert-ブチルの溶液にトリフルオロ酢酸(7mL)を室温で加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、次いで溶媒を減圧下で除去した。炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液を加えた。生成物をEtOAcで抽出し、水および食塩水で洗浄し、乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラム加えた(シリカゲル、MeOH/CH2Cl2)で精製して、N-(2-アミノ-5-(チオフェン-2-イル)フェニル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミドをベージュ固体で得た(1.1g、収率86%)。
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スキーム6A
ジクロロメタン(4mL)中の(2-アミノ-4-(チオフェン-2-イル)フェニル)カルバミン酸tert-ブチル(200mg、0.689mmol)の溶液に、塩化イソブチリル(0.08mL、0.76mmol、1当量)およびTEA(0.23mL、1.72mmol、2.5当量)を0℃で加えた。反応混合物を室温まで加温し、16時間撹拌した。次いで、反応混合物をジクロロメタンおよび水で希釈した。有機層を水および食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。粗製材料をカラムクロマトグラフィ(シリカゲル、EtOAc/ヘキサン)で精製して、(2-イソブチルアミド-4-(チオフェン-2-イル)フェニル)カルバミン酸tert-ブチル(0.2g、収率81%)を得た。
メタノール(4mL)中の(2-イソブチルアミド-4-(チオフェン-2-イル)フェニル)カルバミン酸tert-ブチル(0.2g、0.52mmol)の溶液を撹拌しながら、これにジオキサン中4M HCl(2mL、0.53mmol、1当量)を0℃で加えた。反応混合物を室温まで加温し、2時間撹拌した。完了後、反応混合物を減圧下で濃縮し、次いでNaHCO3の飽和水溶液で塩基性化した。得られた固体をろ過し、乾燥した。粗製材料をカラムクロマトグラフィ(シリカゲル、MeOH/CH2Cl2)で精製して、N-(2-アミノ-5-(チオフェン-2-イル)フェニル)イソブチルアミド(0.05mg、収率36%)を得た。
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(2-アミノ-5-(チオフェン-2-イル)フェニル)カルバミン酸プロピルアゼチジン-3-イルメチル(75)の合成
スキーム7
THF(150mL)中の5-ブロモ-2-ニトロアニリン(10.3g、47.3mmol、1当量)、チオフェン-2-イルボロン酸(9.08g、70.9mmol、1.5当量)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(5.46g、4.73mmol、0.1当量)の溶液を撹拌しながら、これに水(15mL)中の炭酸ナトリウム(7.27g、68.6mmol、1.45当量)の溶液を加えた。得られた混合物を90℃で18時間加温した。次いで、反応混合物をEtOAcおよび水で希釈し、セライトを通してろ過した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ(シリカゲル、2%EtOAc/ヘキサン)で精製して、2-ニトロ-5-(チオフェン-2-イル)アニリン(12.0g、収率79%)を得た。
ジクロロメタン(7mL)中の2-ニトロ-5-(チオフェン-2-イル)アニリン(0.30g、1.36mmol、1当量)およびトリホスゲン(0.24g、0.82mmol、0.6当量)の溶液に0℃でTEA(0.38mL、2.90mmol、2当量)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、次いで0℃まで冷却した。ジクロロメタン(7mL)中の3-(ヒドロキシメチル)アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.31g、1.64mmol、1.2当量)およびTEA(0.38mL、2.90mmol、2当量)を0℃で加えた。反応混合物を室温まで加温し、1時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、クエン酸溶液と、次いで食塩水で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ(シリカゲル、25%EtOAc/ヘキサン)で精製して、3-((((2-ニトロ-5-(チオフェン-2-イル)フェニル)カルバモイル)オキシ)メチル)アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.59g、収率85%)を得た。
MeOH(10mL)中の3-((((2-ニトロ-5-(チオフェン-2-イル)フェニル)カルバモイル)オキシ)メチル)アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.14g、0.32mmol、1.0当量)の溶液を撹拌しながら、これにPd/C(40mg、0.38mmol、1.2当量)を加えた。反応混合物を室温、H2雰囲気下で1時間撹拌した。次いで、反応混合物をセライトを通してろ過し、固体をメタノールで洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮して、純粋なアミン(0.12g、収率89%)を得、これをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
ジクロロメタン(5mL)中の3-((((2-アミノ-5-(チオフェン-2-イル)フェニル)カルバモイル)オキシ)メチル)アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.12g、0.30mmol)の溶液にTFA(1.5mL)を0℃で加えた。次いで、反応混合物を室温まで加温し、2時間撹拌した。次いで、溶媒を減圧下で除去した。炭酸水素ナトリウムの飽和溶液を加えた。生成物を酢酸エチルで抽出し、水および食塩水で洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗製固体をエーテルで洗浄して、(2-アミノ-5-(チオフェン-2-イル)フェニル)カルバミン酸アゼチジン-3-イルメチル(49.6mg、収率55%)を得た。
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スキーム11
メタノール(5mL)およびTHF(5mL)中の(2-ニトロ-5-(チオフェン-2-イル)フェニル)カルバミン酸シクロヘキシルメチル(0.09g、0.25mmol、1.0当量)の溶液を撹拌しながら、これにZn(0.08mg、1.25mmol、5.0当量)およびHCOONH4(0.13mmol、2.0mmol、8.0当量)を室温で加えた。反応混合物を室温で4時間撹拌し、次いでセライトを通してろ過し、減圧下で濃縮した。粗製残渣を酢酸エチルで希釈し、水および食塩水で洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗製残渣をカラムクロマトグラフィ(シリカゲル、30%EtOAc/ヘキサン)で精製して、(2-アミノ-5-(チオフェン-2-イル)フェニル)カルバミン酸シクロヘキシルメチル(0.08g、収率100%)を得た。
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スキーム12
DMF(4L)中の5-ブロモ-2-ニトロアニリン(35.0g、161mmol、1.0当量)の溶液に水素化ナトリウム(4.64g、194mmol、1.2当量)をゆっくり加え、続いてDMF(100mL)中の(Boc)2O(42.2g、194mmol、1.2当量)の溶液を室温で滴加した。反応混合物を室温で4時間撹拌し、次いで水で反応停止した。生成物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。粗製残渣をカラムクロマトグラフィ(シリカゲル、1%EtOAc/ヘキサン)で精製して、(5-ブロモ-2-ニトロフェニル)カルバミン酸tert-ブチル(26.6g、収率52%)を得た。
トルエン(240mL)中の(5-ブロモ-2-ニトロフェニル)カルバミン酸tert-ブチル(17.0g、53.6mmol、1.0当量)、ビス(ピナコラト)ジボロン(20.4g、80.0mmol、1.5当量)、酢酸カリウム(174g、1.8mol、33当量)およびPd(PPh3)4(61.9g、53.6mmol、1.0当量)の混合物を脱気し、次いで110℃に加熱した。3時間激しく撹拌した後、溶液を水で希釈し、セライトを通してろ過し、酢酸エチルで洗浄した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。粗製材料をフラッシュカラムクロマトグラフィ(シリカゲル、20%EtOAc/ヘキサン)で精製して、(2-ニトロ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)カルバミン酸tert-ブチル(16g、収率82%)を得た。
1,4-ジオキサン(320mL)中の(2-ニトロ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)カルバミン酸tert-ブチル(16g、43.9mmol、1.0当量)の溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸シクロペンタ-1-エン-1-イル(11.4g、52.7mmol、1.2当量)、Pd(PPh3)4(2.54g、2.2mmol、0.05当量)および水(160mL)中のNa2CO3(5.6g、52.7mmol、1.2当量)の溶液を室温で加えた。次いで、反応混合物を110℃に加熱し、4時間撹拌した。反応混合物をセライトを通してろ過し、次いで減圧下で濃縮した。粗製残渣をカラムクロマトグラフィ(シリカゲル、2%EtOAc/ヘキサン)で精製して、(5-(シクロペンタ-1-エン-1-イル)-2-ニトロフェニル)カルバミン酸tert-ブチル(4.3g、収率32%)を得た。
ジクロロメタン(50mL)中の(5-(シクロペンタ-1-エン-1-イル)-2-ニトロフェニル)カルバミン酸tert-ブチル(4.3g、14.13mmol、1.0当量)の溶液に、TFA(10mL)を室温で加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した。次いで、反応混合物を減圧下で蒸発させた。粗製残渣を炭酸水素ナトリウムの飽和溶液で反応停止した。生成物を酢酸エチルで抽出し、水および食塩水で洗浄し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗製残渣をカラムクロマトグラフィ(シリカゲル、60%EtOAc/ヘキサン)で精製して、5-(シクロペンタ-1-エン-1-イル)-2-ニトロアニリン(2.5g、収率87%)を得た。
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スキーム16
ジクロロメタン(4mL)中の(2-アミノ-4-(チオフェン-2-イル)フェニル)カルバミン酸tert-ブチル(0.20g、0.69mmol、1.0当量)の溶液に、クロロギ酸エチル(0.08mL、0.83mmol、1.2当量)、TEA(0.19mL、1.37mmol、2.0当量)およびDMAP(8mg、0.07mmol、0.1当量)を0℃で加えた。反応混合物を室温まで加温し、16時間撹拌した。次いで、反応混合物をジクロロメタンおよび水で希釈した。有機層を分離し、水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗製材料をカラムクロマトグラフィ(シリカゲル、20%EtOAc/ヘキサン)で精製して、(4-(チオフェン-2-イル)-1,2-フェニレン)ジカルバミン酸tert-ブチルエチル(0.11g、収率44%)を得た。
MeOH(2mL)中の(4-(チオフェン-2-イル)-1,2-フェニレン)ジカルバミン酸tert-ブチルエチル(0.10g、0.28mmol、1.0当量)の溶液を撹拌しながら、これに0℃でジオキサン中のHClの4M溶液(1.5mL)を加えた。反応混合物を室温まで加温し、2時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液を加えた。得られた固体をろ過し、水で洗浄し、乾燥した。粗製材料をカラムクロマトグラフィ(シリカゲル、15%EtOAc/ヘキサン)で精製して、(2-アミノ-5-(チオフェン-2-イル)フェニル)カルバミン酸エチル(0.05g、収率69%)を得た。
スキーム18
ジクロロメタン(10mL)中の3-((((2-ニトロ-5-(チオフェン-2-イル)フェニル)カルバモイル)オキシ)メチル)アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.50g、1.15mmol、1当量)の溶液に、TFA(3mL)を0℃で加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。炭酸水素ナトリウムの飽和溶液を加えた。得られた固体をろ過し、水で洗浄し、(2-ニトロ-5-(チオフェン-2-イル)フェニル)カルバミン酸アゼチジン-3-イルメチル(0.35g、収率91%)を得た。
CH3CN:CH2Cl2中の(2-ニトロ-5-(チオフェン-2-イル)フェニル)カルバミン酸アゼチジン-3-イルメチル(0.09g、0.26mmol、1.0当量)の溶液に、ホルムアルデヒド水溶液(0.77mmol、3.0当量)を加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌し、次いで0℃まで冷却した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.03g、0.46mmol、1.8当量)をゆっくり加えた。反応を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液で停止した。生成物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ(シリカゲル、5%MeOH/CH2Cl2)で精製して、(2-ニトロ-5-(チオフェン-2-イル)フェニル)カルバミン酸(1-メチルアゼチジン-3-イル)メチル(0.07g、収率75%)を得た。
MeOH(5mL)中の(2-ニトロ-5-(チオフェン-2-イル)フェニル)カルバミン酸(1-メチルアゼチジン-3-イル)メチル(0.06g、0.16mmol、1当量)の溶液を撹拌しながら、これにPd/C(0.03g、0.24mmol、1.5当量)を加えた。反応混合物を室温、H2雰囲気下で2時間撹拌した。反応混合物をセライトを通してろ過し、濃縮した。粗製固体をエーテルおよびペンタンで洗浄し、(2-アミノ-5-(チオフェン-2-イル)フェニル)カルバミン酸(1-メチルアゼチジン-3-イル)メチル(0.03g、収率62%)を灰色固体で得た。
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スキーム21
ジクロロメタン(10mL)中の(2-ニトロ-5-(チオフェン-2-イル)フェニル)カルバミン酸アゼチジン-3-イルメチル(0.35g、1.05mmol、1当量)の溶液に、TEA(0.22mL、1.57mmol、1.5当量)および無水酢酸(0.11mL、1.15mmol、1.1当量)を0℃で加えた。反応混合物を室温まで加温し、1時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈した。有機層を水および食塩水で洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗製材料をカラムクロマトグラフィ(シリカゲル、4%MeOH/CH2Cl2)で精製して、(2-ニトロ-5-(チオフェン-2-イル)フェニル)カルバミン酸(1-アセチルアゼチジン-3-イル)メチル(0.31g、収率79%)を得た。
MeOH/THF(5mL/5mL)中の(2-ニトロ-5-(チオフェン-2-イル)フェニル)カルバミン酸(1-アセチルアゼチジン-3-イル)メチル(0.15g、0.40mmol、1当量)の溶液に、亜鉛末(0.13g、2.00mmol、5当量)およびギ酸アンモニウム(0.20g、3.20mmol、8当量)を加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物をセライトを通してろ過し、固体をMeOHで洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮し、次いで水で希釈した。得られた固体をろ過し、乾燥した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ(シリカゲル、5%MeOH/CH2Cl2)で精製して、(2-アミノ-5-(チオフェン-2-イル)フェニル)カルバミン酸(1-アセチルアゼチジン-3-イル)メチル(0.030g、収率22%)を得た。
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スキーム23
ジクロロメタン(4mL)中の(2-アミノ-4-(チオフェン-2-イル)フェニル)カルバミン酸tert-ブチル(0.20g、0.70mmol、1.0当量)の溶液に、イソシアン酸イソプロピル(0.07mL、0.83mmol、1.2当量)およびTEA(0.19mL、1.37mmol)を0℃で加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌した。次いで、反応混合物をジクロロメタンおよび水で希釈した。有機層を分離し、水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで減圧下で濃縮した。粗製材料をカラムクロマトグラフィ(シリカゲル、20%EtOAc/ヘキサン)で精製して、(2-(3-イソプロピルウレイド)-4-(チオフェン-2-イル)フェニル)カルバミン酸tert-ブチル(0.18g、収率70%)を得た。
ジオキサン中のHClの4M溶液をメタノール(4mL)中の(2-(3-イソプロピルウレイド)-4-(チオフェン-2-イル)フェニル)カルバミン酸tert-ブチル(0.15g、0.40mmol、1当量)の撹拌溶液に0℃で加えた。反応混合物を室温まで加温し、2時間撹拌した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮した。炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液を加えた。得られた固体をろ過し、水で洗浄し、乾燥して、1-(2-アミノ-5-(チオフェン-2-イル)フェニル)-3-イソプロピル尿素(0.10g、収率91%)を得た。
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スキーム25
ジクロロメタン中の5-(シクロペンタ-1-エン-1-イル)-2-ニトロアニリン(0.13g、0.61mmol、1.0当量)の溶液に、トリエチルアミン(0.68mL、4.90mmol、8.0当量)およびトリホスゲン(0.18g、0.61mmol、1.0当量)を0℃で加えた。混合物を室温まで加温し、室温で3時間撹拌した。トリエチルアミン(0.17mL、1.22mmol、2.0当量)およびN-メチルプロパン-1-アミン(0.07g、0.92mmol、1.5当量)を反応混合物にゆっくり加えた。反応混合物を50℃までゆっくり加温し、2時間撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、水および食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗製3-(5-(シクロペンタ-1-エン-1-イル)-2-ニトロフェニル)-1-メチル-1-プロピル尿素(0.14g、粗収率76%)を得、これをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
MeOH中の3-(5-(シクロペンタ-1-エン-1-イル)-2-ニトロフェニル)-1-メチル-1-プロピル尿素(0.17g、0.56mmol、1.0当量)の溶液に、Zn(0.18g、2.80mmol、5.0当量)およびHCOONH4(0.28d、4.48mmol、8.0当量)を室温で加えた。反応混合物を2時間撹拌し、次いでセライトを通してろ過した。有機層を濃縮し、粗製残渣をカラムクロマトグラフィ(シリカゲル、5%MeOH/CH2Cl2)で精製して、3-(2-アミノ-5-(シクロペンタ-1-エン-1-イル)フェニル)-1-メチル-1-プロピル尿素(0.12g、収率78%)を得た。
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スキーム27
ジクロロメタン中の2-ニトロ-5-(チオフェン-2-イル)アニリン(0.60g、2.72mmol、1.0当量)の溶液に、0℃でTEA(5mL、35.4mmol、13当量)およびトリホスゲン(0.81g、2.72mmol、1.0当量)を加えた。混合物を室温まで加温し、3時間撹拌した。次いで、反応混合物を0℃まで冷却し、次いで4-(アミノメチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.88g、4.09mmol、1.5当量)をゆっくり加えた。反応混合物を室温までゆっくり加温し、2時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水および食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗製残渣をカラムクロマトグラフィ(シリカゲル、EtOAc/ヘキサン)で精製して、4-((3-(2-ニトロ-5-(チオフェン-2-イル)フェニル)ウレイド)メチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.31g、収率25%)を得た。
ジクロロメタン(15mL)中の4-((3-(2-ニトロ-5-(チオフェン-2-イル)フェニル)ウレイド)メチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.30g、0.65mmol)の溶液に、0℃でTFA(3mL)を加えた。反応混合物を室温まで加温し、2時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。粗製残渣を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液で希釈した。得られた固体をろ過し、水で洗浄し、次いでエーテルおよびペンタンで洗浄して、1-(2-ニトロ-5-(チオフェン-2-イル)フェニル)-3-(ピペリジン-4-イルメチル)尿素(0.20g、収率85%)を得た。
無水酢酸(0.03g、0.31mmol、1.1当量)をジクロロメタン(5mL)中の1-(2-ニトロ-5-(チオフェン-2-イル)フェニル)-3-(ピペリジン-4-イルメチル)尿素(0.10g、0.28mmol、1.0当量)およびトリエチルアミン(60μL、0.42mmol、1.5当量)の溶液に0℃で加えた。反応混合物を室温まで加温し、2時間撹拌した。次いで、反応混合物を水で希釈した。生成物をジクロロメタンで抽出し、水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗製固体をカラムクロマトグラフィ(シリカゲル、5%MeOH/CH2Cl2)で精製して、1-((1-アセチルピペリジン-4-イル)メチル)-3-(2-ニトロ-5-(チオフェン-2-イル)フェニル)尿素(0.09g、収率81%)を得た。
メタノール中の1-((1-アセチルピペリジン-4-イル)メチル)-3-(2-ニトロ-5-(チオフェン-2-イル)フェニル)尿素(0.09g、0.22mmol)の溶液に、Pd/C(0.03g、0.028mmol、1.2当量)を加えた。反応混合物を脱気し、次いで室温、H2雰囲気下で1時間撹拌した。反応混合物をセライトを通してろ過し、濃縮した。粗製固体をエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥して、純粋な1-((1-アセチルピペリジン-4-イル)メチル)-3-(2-アミノ-5-(チオフェン-2-イル)フェニル)尿素(0.05g、収率60%)を得た。
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スキーム31
アセトニトリル(16mL)およびジクロロメタン(8mL)中の1-(2-ニトロ-5-(チオフェン-2-イル)フェニル)-3-(ピペリジン-4-イルメチル)尿素の溶液に、0℃でホルムアルデヒドを加えた。反応混合物を室温まで加温し、次いで1時間撹拌した。次いで、シアノ水素化ホウ素ナトリウムを加え、反応混合物をさらに1時間撹拌した。反応を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液で停止した。生成物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水および食塩水で洗浄し、ろ過し、減圧下で蒸発させた。粗製残渣をカラムクロマトグラフィ(シリカゲル、5%MeOH/CH2Cl2)で精製して、1-(2-ニトロ-5-(チオフェン-2-イル)フェニル)-3-(ピペリジン-4-イルメチル)尿素(0.045g、収率43%)を得た。
メタノール中の1-(2-ニトロ-5-(チオフェン-2-イル)フェニル)-3-(ピペリジン-4-イルメチル)尿素(0.045g、0.12mmol、1.0当量)の溶液に、Pd/C(0.02g、0.02mmol、0.16当量)を加えた。反応混合物を室温、H2風船加圧下で1時間撹拌した。反応混合物をセライトを通してろ過し、減圧下で濃縮した。粗製固体をエーテルで洗浄して、純粋な1-(2-アミノ-5-(チオフェン-2-イル)フェニル)-3-((1-メチルピペリジン-4-イル)メチル)尿素(0.03g、収率67%)を得た。
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スキーム33
メタノール中の1-(2-ニトロ-5-(チオフェン-2-イル)フェニル)-3-(ピペリジン-4-イルメチル)尿素(0.10g、0.28mmol、1.0当量)の溶液にPd/C(0.03g、0.03mmol、0.10当量)を加えた。反応混合物を室温、H2風船加圧下で1時間撹拌した。反応混合物をセライトを通してろ過し、減圧下で濃縮した。粗製固体をエーテルで洗浄して、純粋な1-(2-アミノ-5-(チオフェン-2-イル)フェニル)-3-(ピペリジン-4-イルメチル)尿素(0.06g、収率65%)を得た。
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スキーム34
ピリジン(2mL)中の2-アミノ-4-(チオフェン-2イル)フェニルカルバミン酸tert-ブチル(0.12g、0.41mmol、1.0当量)の溶液に、トルエン(0.3mL)中の塩化ジメチルカルバモイル(0.07g、0.62mmol、1.5当量)の溶液を加えた。得られた溶液を室温で終夜撹拌した。粗製残渣を水(10mL)で希釈し、酢酸エチル(10mL×2)で抽出した。合わせた有機層を水(10mL)で洗浄し、乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗製残渣を石油エーテル(5mL)で洗浄して、(2-(3,3-ジメチルウレイド)-4-(チオフェン-2-イル)フェニル)カルバミン酸tert-ブチル(0.12g、収率80%)を得た。
ジクロロメタン(5mL)中の(2-(3,3-ジメチルウレイド)-4-(チオフェン-2-イル)フェニル)カルバミン酸tert-ブチル(115mg、0.32mmol)の溶液に、TFA(2mL)を0℃で加えた。反応混合物を室温まで加温し、1時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。粗製残渣を酢酸エチル(30mL)で希釈し、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液と、次いで水(20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。得られた残渣をヘキサン(2mL)で洗浄して、3-(2-アミノ-5-(チオフェン-2-イル)フェニル)-1,1-ジメチル尿素(65mg、収率83%)を得た。
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スキーム36
ジクロロメタン(15mL)中の5-ブロモ-2-ニトロアニリン(1g、4.61mmol)の溶液に、TEA(8.35mL、59.9mmol、1.3当量)およびトリホスゲン(1.37g、4.61mmol、1当量)を0℃で加えた。混合物を室温で3時間撹拌し、ピロリジン(0.39g、5.53mmol、1.2当量)をゆっくり加えた。反応混合物をさらに2時間撹拌した。粗反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水および食塩水で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィにより酢酸エチルおよびヘキサンで溶出して精製し、N-(2-アミノ-5-ブロモフェニル)ピロリジン-1-カルボキサミド(0.45g、収率31%)を得た。
THF(10mL)および水(5mL)中のN-(2-アミノ-5-ブロモフェニル)ピロリジン-1-カルボキサミド(0.26g、0.72mmol)の溶液に、ピリジン-3-イルボロン酸(0.13g、1.07mmol、1.5当量)、炭酸水素ナトリウム(0.11g、1.07mmol、1.5当量)およびパラジウム(0)(0.08g、0.07mmol、0.1当量)を加えた。反応混合物を90℃で16時間撹拌した。粗反応混合物をセライト床を通してろ過し、酢酸エチルで希釈した。有機層を水および食塩水で洗浄し、次いでNa2SO4で乾燥し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィにより酢酸エチルおよびヘキサンで溶出して精製し、N-(2-アミノ-5-(ピリジン-3-イル)フェニル)ピロリジン-1-カルボキサミド(0.14g、収率63%)を得た。
メタノール中のN-(2-アミノ-5-(ピリジン-3-イル)フェニル)ピロリジン-1-カルボキサミド(0.07g、0.22mmol)の溶液に、Pd/C(0.03g、0.24mmol、1.05当量)を加えた。反応混合物を脱気し、次いで室温、H2雰囲気下で1時間撹拌した。反応混合物をセライトを通してろ過し、濃縮した。粗製固体をエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥して、純粋なN-(2-アミノ-5-(ピリジン-3-イル)フェニル)ピロリジン-1-カルボキサミド(0.04g、収率56%)を得た。
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スキーム39
トルエン(25mL)中のN-(2-アミノ-5-ブロモフェニル)ピロリジン-1-カルボキサミド(0.5g、1.59mmol)の溶液に、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(0.60g、2.39mmol、1.5当量)、酢酸カリウム(0.46g、4.78mmol、3.0当量)およびPd(PPh3)4(0.19g、0.16mmol、0.1当量)を加えた。混合物を110℃に加熱した。4時間激しく撹拌した後、溶液を水で希釈し、セライトを通してろ過し、酢酸エチルで洗浄した。有機層をMg2SO4で乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムにより酢酸エチルおよびヘキサンで溶出して精製し、N-(2-ニトロ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピロリジン-1-カルボキサミド(0.64g、収率40%)を得た。
N-(2-ニトロ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピロリジン-1-カルボキサミド(0.20g、0.55mmol)の溶液に室温で炭酸水素ナトリウム(0.09g、0.80mmol、1.45当量)、2-ブロモピラジン(0.14g、0.89mmol、1.6当量)およびパラジウム(0.07g、0.06mmol、0.1当量)を加えた。反応混合物を14時間還流した。粗反応混合物をろ過し、濃縮した。残渣を水で希釈し、酢酸エチルで洗浄し、濃縮した。得られたものをカラムクロマトグラフィにより酢酸エチルおよびヘキサンで溶出して、N-(2-ニトロ-5-(ピラジン-2-イル)フェニル)ピロリジン-1-カルボキサミド(0.12g、収率70%)を得た。
メタノール(6mL)およびTHF(6mL)中の1 N-(2-ニトロ-5-(ピラジン-2-イル)フェニル)ピロリジン-1-カルボキサミド(0.11g、0.35mmol)の溶液に、Pd/C(0.04g、0.94mmol、0.33当量)を加えた。反応混合物を脱気し、次いで室温、H2雰囲気下で1時間撹拌した。反応混合物をセライトを通してろ過し、濃縮した。粗製固体をエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥して、純粋なN-(2-アミノ-5-(ピラジン-2-イル)フェニル)ピロリジン-1-カルボキサミド(0.07g、収率70%)を得た。
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スキーム42
ジクロロメタン(10mL)中の(2-アミノ-4-(チオフェン-2-イル)フェニル)カルバミン酸tert-ブチル(1.0g、3.44mmol)の溶液に、エチルオキサリルクロリド(0.6mL、5.17mmol、1.5当量)およびTEA(1.2mL、8.61mmol、2.5当量)を0℃で加えた。反応混合物を室温まで加温し、4時間撹拌した。次いで、反応混合物をジクロロメタンおよび水で希釈した。合わせた有機層を水および食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、次いで減圧下で濃縮した。粗製材料をカラムクロマトグラフィ(シリカゲル、EtOAc/ヘキサン)で精製して、2-((2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-5-(チオフェン-2-イル)フェニル)アミノ)-2-オキソ酢酸エチル(1.0g、収率74%)を得た。
MeOH(2mL)中の2-((2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-5-(チオフェン-2-イル)フェニル)アミノ)-2-オキソ酢酸エチル(0.2g、0.512mmol)の溶液に、密封チューブ中でメタノールアンモニア(5mL、0.512mmol、1当量)を加えた。反応混合物を室温で5時間撹拌した。得られた白色固体をろ過し、乾燥して、(2-(2-アミノ-2-オキソアセトアミド)-4-(チオフェン-2-イル)フェニル)カルバミン酸tert-ブチル(0.11g、収率59%)を得た。
DCM(3mL)中の(2-(2-アミノ-2-オキソアセトアミド)-4-(チオフェン-2-イル)フェニル)カルバミン酸tert-ブチル(0.1g、0.28mmol)の溶液に、TFA(1mL、13mmol)を0℃で加えた。反応混合物を室温まで加温し、2時間撹拌した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をNa2CO3の飽和水溶液で塩基性化した。得られた固体をろ過し、水およびエーテルで洗浄し、次いで乾燥して、N1-(2-アミノ-5-(チオフェン-2-イル)フェニル)オキサルアミド(40mg、収率55%)を得た。
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スキーム45
DCM(50mL)中の4'-フルオロ-4-ニトロ-[1,1'-ビフェニル]-3-アミン(1.5g、6.46mmol)の溶液に、トリホスゲン(1.917g、6.46mmol)およびTEA(8.5g、84mmol)を0℃で加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、次いでアゼチジン-3-イルメチルカルバミン酸tert-ブチル(1.203g、6.46mmol)を0℃で加え、反応混合物を室温で4時間撹拌した。粗反応混合物を飽和クエン酸溶液で希釈し、DCMで抽出した。有機層を水、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗製残渣を得、これをカラムクロマトグラフィによりヘキサン中30%EtOAcで溶出して精製し、((1-((4'-フルオロ-4-ニトロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)カルバモイル)アゼチジン-3-イル)メチル)カルバミン酸tert-ブチル(2g、収率69.7%)を得た。
DCM(60mL)中の(1-(4'-フルオロ-4-ニトロビフェニル-3-イルカルバモイル)アゼチジン-3-イル)メチルカルバミン酸tert-ブチル(2.0g、4.5mmol)の溶液に、TFA(8mL、104mmol)を0℃で加えた。反応混合物を室温まで加温し、2時間撹拌した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をNaHCO3の飽和水溶液で塩基性化し、DCM中15%MeOHで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濃縮して、3-(アミノメチル)-N-(4'-フルオロ-4-ニトロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)アゼチジン-1-カルボキサミド(1.6g、収率100%)を黄色シロップで得、これをそれ以上のいかなる精製もせずに次の段階でそのまま用いた。
MeOH(50mL)中の3-(アミノメチル)-N-(4'-フルオロ-4-ニトロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)アゼチジン-1-カルボキサミド(2g、5.81mmol)の溶液に、ホルムアルデヒド(1.74g、58.1mmol)および酢酸(1.74g、29.0mmol)を室温で加え、1時間撹拌した。次いで、NaCNBH3(1.46g、23.23mmol)を0℃で加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応を飽和NaHCO3で停止し、EtOAcで抽出した。有機層を水、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。有機層を減圧下で濃縮して粗製残渣を得、これをカラムクロマトグラフィによりDCM中2%MeOHで溶出して精製し、3-((ジメチルアミノ)メチル)-N-(4'-フルオロ-4-ニトロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)アゼチジン-1-カルボキサミド(1.69g、収率78%)を得た。
メタノール(100mL)中の3-((ジメチルアミノ)メチル)-N-(4'-フルオロ-4-ニトロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)アゼチジン-1-カルボキサミド(1.7g、4.57mmol、1.0当量)の溶液に、10%Pd/C(1.0g、0.94mmol)を加えた。反応混合物を水素雰囲気下で2時間撹拌した。次いで、反応混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して、N-(4-アミノ-4'-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-3-((ジメチルアミノ)メチル)アゼチジン-1-カルボキサミド(35mg、収率3%)をオフホワイト固体で得た。
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本明細書に記載の以下のトリプシン結合プロトコルおよびCaliperプロトコルを用いて、本発明の化合物をアッセイした。
HDAC1 - 動力学的IC50 - 3時間プレインキュベーション
作業保存溶液
- 1×HDACアッセイ緩衝液:
50mM HEPES(GIBCO 15630-114)、100mM KCl、0.001%Tween-20(Zymed 00-3005)、0.05%BSA(Invitrogen、P2489)、pH7.4
- 1.5×HDAC+1.5×トリプシン:アッセイ緩衝液中の225nMトリプシン(Worthinton)+0.18μg/ml HDAC1(BPS Inc)
- 300×トリプシン保存溶液をHDACアッセイ緩衝液中で作製し、アリコートに分け、-80℃で保存する
- 3×基質:アッセイ緩衝液中18μM基質
- BPS酵素および基質の量(1ウェルあたり)
アッセイは室温で行い、試薬は氷上に保存する。
1)アッセイ緩衝液(Combi)中の酵素+トリプシン20μlを加える。
2)化合物をピンで移す(100nlピン)。
3)室温で3時間インキュベートする。
4)アッセイ緩衝液(Combi)中の3×基質10ulを加える。
5)遠心分離する:1000rpmで1分間。
6)動力学的アッセイ:Envision上、励起=355nm;発光=460nm、10分間隔で7回プレートを読み取る。
7)データ解析には、20分〜60分(直線範囲)の傾斜を用いる。
作業保存溶液
- 1×HDACアッセイ緩衝液:
50mM HEPES(GIBCO 15630-114)、100mM KCl、0.001%Tween-20(Zymed 00-3005)、0.05%BSA(Invitrogen、P2489)、pH7.4
- 1.5×HDAC+1.5×トリプシン:アッセイ緩衝液中の225nMトリプシン(Worthinton)+0.2μg/ml HDAC2(BPS Inc)
- 300×トリプシン保存溶液をHDACアッセイ緩衝液中で作製し、アリコートに分け、-80℃で保存する
- 3×基質:アッセイ緩衝液中13.8μM基質
- BPS酵素および基質の量(1ウェルあたり)
アッセイは室温で行い、試薬は氷上に保存する。
1)アッセイ緩衝液(Combi)中の酵素+トリプシン20μlを加える。
2)化合物をピン転写する(100nlピン)。
3)室温で3時間インキュベートする。
4)アッセイ緩衝液(Combi)中の3×基質10μlを加える。
5)遠心分離する:1000rpmで1分間。
6)動力学的アッセイ:Envision上、励起=355nm;発光=460nm、10分間隔で7回プレートを読み取る。
7)データ解析には、20分〜60分(直線範囲)の傾斜を用いる。
作業保存溶液
- 1×HDACアッセイ緩衝液:
50mM HEPES(GIBCO 15630-114)、100mM KCl、0.001%Tween-20(Zymed 00-3005)、0.05%BSA(Invitrogen、P2489)、pH7.4
- 1.5×HDAC:アッセイ緩衝液中0.1μg/ml HDAC3(BPS Inc)
- 3×基質+3×トリプシン:アッセイ緩衝液中の28.5μM基質+450nMトリプシン
- 300×トリプシン保存溶液をHDACアッセイ緩衝液中で作製し、アリコートに分け、-80℃で保存する
- BPS酵素および基質の量(1ウェルあたり)
アッセイは室温で行い、試薬は氷上に保存する。
1)アッセイ緩衝液(Combi)中の酵素+トリプシン20μlを加える。
2)化合物をピン転写する(100nlピン)。
3)室温で3時間インキュベートする。
4)アッセイ緩衝液(Combi)中の3×基質10μlを加える。
5)遠心分離する:1000rpmで1分間。
6)動力学的アッセイ:Envision上、励起=355nm;発光=460nm、10分間隔で7回プレートを読み取る。
7)データ解析には、20分〜60分(直線範囲)の傾斜を用いる。
方法:
学習試験:
すべての行動試験はFischer et al., Neuron 48, 825-838 (2005)に記載されている。
文脈依存的恐怖条件付け。訓練は、マウスを条件付けボックス(文脈)に3分間曝露することと、これに続く足ショック(2秒、0.5/0.8/1.0mA、一定電流)で構成される。記憶試験は、24時間後にマウスを条件付け文脈に3分間再暴露することによって実施する。うずくまる姿勢に伴い心拍および呼吸以外の動きがないこととして定義されるフリージングを、2名の訓練された観察者(1名は実験条件を知らされていない)によって10秒ごとに3分間(合計18のサンプリング間隔)記録する。両観察者からの平均として得られたフリージングを示す観察数を、観察総数に占める比率(%)で表す。短期記憶試験のために、記憶試験を足ショック訓練の3時間後に実施する。
マイクロカニューレを、Fischer et al., J. Neurosci 22, 3700-7 (2002)によって記載されるとおり、側脳室に挿入する。
免疫ブロット法のための溶解物を、Fischer et al. Neuron 48, 825-838 (2005)によって記載されるとおりに調製する。ヒストンを単離するために、脳組織をTX緩衝液(50mM Tris HCl、150mM NaCl、2mM EDTA、1% Triton-100)中でホモジナイズし、4℃で15分間インキュベートした後、200rpmで10分間遠心分離する。TX緩衝液中での洗浄段階の後、ペレットを0.2M HClを含むTX緩衝液に溶解し、氷上で30分間インキュベートした後、10000rpmで10分間の2回目の遠心分離を行う。上清を透析するか、または免疫ブロット法に直接用いる。抗体を1:1000の濃度で用いる。ヒストン検出抗体および抗PSD-95抗体はすべて、例えば、Upstate(Lake Placid、N.Y.)からのものである。抗シナプトフィジン(SVP38)は、例えば、Sigmaからのものである。抗ニューロン核(neuN)および抗成長関連タンパク質(Gap43)は、例えば、Chemicon(Temecula、Calif.)からのもので、抗N-カドヘリン、抗β-カテニンは、例えば、Santa Cruz(Santa Cruz、Calif.)からのものである。免疫染色を、Fischer et al., Neuron 48, 825-838 (2005)によって記載されるとおりに実施する。前述の抗体を1:500希釈で用いる。抗MAP-2抗体(例えば、Sigma)は1:200希釈で用いる。
データを独立スチューデントt検定および一元配置ANOVA(分散分析)により分析する。いくつかの群からの平均を比較するために、一元配置ANOVAと、続いてシェッフェの事後検定を用いる。
HDACの阻害を通じて学習行動を復元させる能力について本発明の化合物を試験する。脳萎縮は正常な加齢中に起こり、学習および記憶欠陥に関連する神経変性疾患の早期の特徴である。最近になって、前脳に広範な神経変性を有するマウスモデルが報告された。これらのモデルの1つは、様々な神経変性疾患に関係があるとされるタンパク質、p25(Cruz, J., et al, Curr. Opin. Neurobiol. 14, 390-394 (2004))の発現がCamKIIプロモーターの制御下にあり、ドキシサイクリン飼料でスイッチオンまたはオフすることができる(Fisher, A. et al., Neuron 48, 471-83 (2003);Cruz, J. et al., Neuron 40, 471-83 (2003))、二重トランスジェニック(bi-transgenic)CK-p25 Tgマウスである。p25発現の6週間の生後誘導は、前脳における重度のシナプスおよびニューロン損失を伴う、学習障害を引き起こす。
重度の神経変性を発症したCK-p25 Tgマウスにおける可塑性因子に対する効果を調べるために本発明の化合物を試験する。p25を11ヶ月齢CK-p25 Tgマウスで6週間誘導する。その後、p25発現を抑制し、CK-p25 Tgマウスの一方の群に1日1回または間欠的(例えば、1日おき)化合物注射を一定期間(例えば、1〜4週間)行う一方、他の群に食塩水注射を行う。海馬ニューロン損失を化合物処置マウスおよび媒体処置マウスについて、例えば、海馬NeuNおよびMAP-2染色を示す画像を比較し、すべての群の海馬および皮質からの免疫ブロットを用いることにより評価する。
学習、基礎不安、探索行動および脳可塑性に対する効果を調べるために本発明の化合物を試験する。C57BL/6Jマウスを恐怖条件付けに供し、直後に本発明の化合物または食塩水を腹腔内[ip]注射する。フリージング行動を、24時間後に行う記憶試験中に評価する。
空間記憶を回復させる能力を調べるために本発明の化合物を試験する。p25発現が抑制されているCK-p25 Tgマウスおよび対照マウスを水迷路パラダイムで、すべてのマウスが確実に隠れたプラットフォームを見つけるまで訓練する。その後、すべてのマウスをホームケージに4週間戻して、海馬依存性長期記憶を固定させる。その後、p25発現を6週間誘導し、続いてp25を抑制する。CK-p25 Tgマウスの一方の群に本発明の化合物を1日1回または間欠的(例えば、1日おき)に注射する一方、他の群に媒体を注射する。
ルービンスタイン-テービの処置に関連する、化合物によって誘発される特異的アセチル化マークを調べるために、本発明の化合物を試験する。ルービンスタイン-テービCBP+/-マウスの矢状脳切片を免疫染色して、海馬ニューロンにおけるAcH2Bのレベルを検出する。CBP+/-およびWTマウスからの、13-アクチン、H2B(非アセチル化)、AcH2A、AcH3およびAcH4に対する抗体を用いての、海馬タンパク質抽出物のウェスタンブロット分析を用いて、AcH2Bレベルを求める。ウェスタンブロット分析の定量により、p-アクチン、総H2B、AcH2A、およびAcH3のレベルの差が判明する。
本発明の化合物を、細胞におけるHDAC阻害剤効果を調べるために、ニューロン初代培養物で評価した。E17マウス胎仔前脳を、緩やかに粉砕した後、トリプシン/DNアーゼ消化することにより、単一細胞懸濁液へと解離させた。細胞を、ポリ-D-リジン/ラミニンコーティングした黒/透明底96穴プレート(BD Biosciences #BD356692)に、2%B27、および1%ペニシリン/ストレプトマイシンを含むNeurobasal培地中、12,500細胞/ウェルの密度で播種した。培養物をHDAC阻害剤の様々な阻害剤濃度で、播種後3日目に開始して24時間処理した。
材料および方法:
CBP突然変異マウス(B6.Cg-Tg(Camk2a-Crebbp*)1364Tabe/J)を、例えば、Jackson labから入手する。このCREB結合タンパク質の、FLAGエピトープ標識したドミナントネガティブ切断型(FLAG-CBPA1、アミノ酸1084〜2441のコード配列を欠損)の発現は、空間的には前脳(海馬、扁桃体、線条体、および皮質)のニューロンに向けられ、時間的にはCaMKIIaプロモーターによる生後発生に向けられている。このCBPのドミナントネガティブ変異型(それらの標的遺伝子発現のための活性化補助因子としてCBPを用いて、転写因子を妨害するために設計された)は、海馬における内因性CBPの95%および皮質における内因性CBPの84%のレベルで導入遺伝子から発現される。半接合マウスは海馬依存性記憶欠損(長期強化の低減、空間学習欠損、および文脈的恐怖条件付け損傷など)を示し、CBP欠損変異体モデルではいかなる発生損傷も観察されなかった。CBP変異型半接合マウスおよびそれらの対照同腹仔に、媒体または本発明の化合物を1日1回または間欠的(例えば、1日おき)に一定期間(例えば、10日間)注射する。11日目に、マウスを文脈的恐怖条件付けパラダイムで訓練する(訓練は、マウスを条件付けボックス(文脈、TSE)に3分間曝露することと、これに続く足ショック(2秒、0.8mA、一定電流)で構成される)。訓練の1時間後、マウスに本発明の化合物または媒体を注射する。12日目に、マウスを訓練ボックスに戻し、フリージング行動をモニターし、記録する。参照文献:Learn Mem. 2005 Mar-Apr;12(2):111-9。CREB結合タンパク質(CBP)の切断型を発現するトランスジェニックマウスは、海馬シナプス可塑性および記憶保存の欠陥を示す。Wood MA, Kaplan MP, Park A, Blanchard EJ, Oliveira AM, Lombardi TL, Abel T。
材料および方法:
CK/p25マウスは誘導性神経変性疾患マウスモデルである。二重トランスジェニッマウスを、CamK2a-tTAおよびtetO-p25 Tgマウス系統を交配することによって作製する。ドキシサイクリン存在下で、p25の発現は抑制される。ドキシサイクリンを除去すると、p25の発現は前脳において強力に誘導される。6週間のp25誘導は、大々的なニューロン損失、β-アミロイドペプチド産生増大、タウ関連病態、ならびに学習および記憶の欠陥を引き起こす。これらの実験のために、ドキシサイクリンを3ヶ月齢CK/p25マウスおよび対照同腹仔から6週間除去する。続いて、マウスに本発明の化合物または媒体を一定期間(例えば、10日間)注射する。その期間の後(例えば、11日目)、マウスを文脈的恐怖条件付けパラダイムで訓練する(訓練は、マウスを条件付けボックス(文脈、TSE)に3分間曝露することと、これに続く足ショック(2秒、0.8mA、一定電流)で構成される)。訓練の1時間後、マウスに本発明の化合物または媒体を注射する。12日目に、マウスを訓練ボックスに戻し、フリージング行動をモニターし、記録する。参照文献:Cruz JC, et al. Neuron 2003, 40:471-483;Fischer A, et al. Neuron, 2005, 48: 825-838;Fischer A, et al., Nature 2007, 447: 178-182。
マウスを、0日目に文脈的恐怖条件付けパラダイムを用いて訓練する。例えば、訓練は、マウスを条件付けボックス(文脈、TSE)に3分間曝露することと、これに続く3回の足ショック(2秒、0.8mA、一定電流を15秒間隔)で構成される。1日目から、マウスを消去試行で訓練する。各訓練日に、マウスを2回足ショックなしで条件付けボックスに3分間曝露する(2回の消去試行/日)。1回目の試行の1時間後、マウスに本発明の化合物(例えば、30mg/l(g、i.p.)を注射する。注射の1時間後、二回目の消去試行を実施する。個々の各試行におけるフリージング時間を測定する。
記憶再固定パラダイムのために、前述の恐怖消去訓練後、マウスをホームケージに1ヶ月間再度収容する。続いて、マウスを条件付けボックスに3分間再曝露し、それらのフリージング行動を測定する。恐怖記憶消去試行の後、ホームケージで一定期間休んだ後に恐怖記憶が自然に回復することは十分に確立されている。恐怖消去のメカニズムは、恐怖記憶と競合する新しい記憶の形成を誘発することと推測され、次いで恐怖反応を低減する。反対に、再固定に基づく恐怖記憶消去パラダイムは、活性化された恐怖記憶を直接改変すると提唱されており、したがって低減された恐怖反応が自然に回復することはない(Extinction-reconsolidation boundaries: key to per attenuation of fear memories. Monfils MH, Cowansage KK, Klann E, LeDoux JE. Science. 2009 May 15;324(5929): 951-5. Epub 2009 Apr 2)。
以下の非トリプシン結合インビトロHDAC酵素エンドポイントアッセイを用いて、本発明の化合物をアッセイした。下記はCaliper LabChip EZ-Reader InstrumentでのHDAC選択性パネルを実行するための標準プロトコルである。
基質A(aka HS-C2(構造を以下に示す):100%DMSO中10mM/2mM)-最終濃度2μM-HDAC 1、2、3、6
基質B(aka HS-CF3(構造を以下に示す):100%DMSO中10mM/2mM)-最終濃度2μM-HDAC 4、5、7、8、9
1. Caliper LabChipおよび1μM Marker(分離緩衝液中のペプチド)を機器実行のために調製した。
2. Caliper HAB緩衝液を室温まで加温する。
3. 100nlの化合物を20μlの1.5×HDAC溶液にピンで移し、室温で3時間プレインキュベートする。
4. 10μlの3×アセチル化基質溶液を加えて、反応を開始し、50分間行う。
5. 反応を5μLの10μM LBH溶液(最終約1.4uM)で停止する。
6. プレートを混合する。
7. プレートをEZ Reader機器で読み取る。キャピラリー電気泳動で基質および生成物ピークを分離し、基質および生成物両方からの蛍光を読み取る。
8. 実行パラメーターは以下のとおりであった。
スキーム1X
1つの局面において、基質AおよびBを以下のとおりに調製した。THF中の(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-メチルペンタン酸(1w)の溶液に、2-アミノ酢酸メチル塩酸塩(2w)、Et3NおよびHATUを加えた。混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物をセライトを通してろ過した。反応ろ液を100mLの水で希釈し、15分間撹拌した。懸濁液をろ過し、水で洗浄し、乾燥して、(S)-2-(2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-メチルペンタンアミド)酢酸メチル(3w)を得た。
初代培養したマウス前脳ニューロンを本発明の化合物で24時間処理し、得られたヒストンアセチル化の増大を免疫蛍光アッセイで測定した。図1A、1B、1Cおよび1Dは、本発明の化合物についてのヒストンH4リジン12、およびヒストンH3リジン9のアセチル化の誘導に対する用量反応曲線を示す。具体的には、図1Aおよび図1Cは、本発明の化合物によるニューロン初代培養物におけるヒストンアセチル化(AcH4K12)の用量反応曲線である。図1Bおよび図1Dは、本発明の化合物によるニューロン初代培養物におけるヒストンアセチル化(AcH3K9)の用量反応曲線である。図1A、1B、1C、および1Dについて、培養物を表示の用量の本発明の化合物で24時間処理し、ヒストンアセチル化を免疫蛍光アッセイで測定した。強いヒストンアセチル化染色を示す細胞(明るい緑色の細胞)の比率(%)を定量し、2つの独立の培養物から二つ組の試料の間で平均した。
プロトコルを以下のとおりに実施した。大規模ニューロン初代培養物を化合物103(1および10μM)で24時間処理し、S. L. Peachらによって開発された方法に従い、ヒストンアセチル化およびメチル化の質量分析のために細胞を回収した(原稿M111.015941として2012年3月21日に出版された、Quantitative assessment of "ChIP-grade" antbodies directed against histone modifications reveals patterns of co-occurring marks on histone protein molecules; Molecular & Cellular Proteomicsを参照されたい)。図2は、ニューロン初代培養物を本発明の化合物103または化合物A(陽性対照)で処理することによって調節されたヒストンアセチル化およびメチル化の変化を示すヒートマップである。具体的には、図2は、ニューロン培養物を本発明の化合物で処理することによって調節されたヒストンアセチル化およびメチル化状態の質量分析特徴付けを示すヒートマップである。ニューロン初代培養物を表示の用量で24時間処理した。矢印は、対照化合物Aおよび化合物103による等しい効力で誘導されたヒストンマーク状態を示す。
E17マウス胎仔前脳を、緩やかに粉砕した後、トリプシン/DNアーゼ消化することにより、単一細胞懸濁液へと解離させた。細胞を、ポリ-D-リジン/ラミニンコーティングした黒/透明底96穴プレート(例えば、BD Biosciences #BD356692)、6穴プレート、または10cmプレートに、2%B27、および1%ペニシリン/ストレプトマイシンを含むNeurobasal培地中で播種した。培養物を本発明の化合物の様々な濃度で、播種後13日目に開始して24時間処理した。
10cmプレートで増殖させたニューロン初代培養物(300万細胞/プレート)を化合物103(1μMおよび10μM)で24時間処理した。ヒストンアセチル化およびメチル化状態のプロテオミクス分析のために細胞を回収した。回収した細胞から核を精製し、ヒストンを酸抽出により回収した。質量分析を用いて、表示のヒストンアセチル化およびメチル化状態を特定した(Peach SLら)。
ヒストンアセチル化およびメチル化における変化は、遺伝子転写の調節における重要な事象である(Bannister AJ, et al. Cell Res. 21:381-95)。したがって、細胞におけるヒストンマーク状態を変化させるHDAC阻害剤は、遺伝子発現における変化も誘導する(例えば、Chang J, et al. Br J Cancer. 2012 Jan 3; 106(1):116-25)。証拠は、HDACアイソフォームがニューロン遺伝子の発現を制御する上で独特の役割を有し;いくつかの遺伝子は複数のHDACの強調作用によって調節されるようであり;他の遺伝子は特定のHDACによって一意に調節されるようであると示唆している(Guan JS, et al Nature. 2009 May 7;459(7243):55-60)。
細胞中で、HDAC1/2は集合して大きい多タンパク質複合体となる。HDAC1/2を含む3つの主要な複合体が、非選択的ヒドロキサム酸HDAC阻害剤SAHAに結合することが明らかにされている:CoREST、NuRD、およびSIN3(Bantscheff M, et al. Nat Biotechnol. 2011 Mar; 29(3):255-65)。
化合物54および化合物103を、モデル行動パラダイムである、実施例4に記載の文脈的恐怖条件付けタスクにおける有効性について試験した。化合物54または化合物103(1日1回10mg/kg、i.p.)いずれかの1日1回注射は、野生型マウスで連合学習を増強することが判明した(図4参照)。この実験を神経変性の誘導性マウスモデル、CK-p25マウスで繰り返した(図5参照)。このマウスモデルはアルツハイマー病の特徴の多くを反復している(例えば、前脳における根深い神経損失、β-アミロイドペプチド産生の増大、タウ過剰リン酸化、および重度の認知欠陥)。CK-p25マウスの化合物54(1日1回10mg/kg、i.p.)または化合物103(1日1回1mg/kg、i.p.)いずれかによる処置後、これらの化合物は媒体処置に比べて認知欠損を改善しうることが観察された。
1. 氷上で、凍結組織を解凍し、主要な神経解剖学的標識点を用いて全皮質を切開する。
a. ただちに氷冷懸濁緩衝液250uL中で注意深くホモジナイズする。100uLを約2〜3mm3の組織に用い、適宜調節した。1.5mLの使い捨て乳棒(例えば、Fisherカタログ# 03-392-100)を用いた。
b. できるだけ早く、等量の2×SDSゲル-ローディング緩衝液を加え、上下にピペッティングして混合する。
2. 試料を95℃で5分間放置する。
3. 粘性の染色体DNAを、23〜25ゲージ皮下針になめらかに通過させる(2〜3回)か、または短時間超音波処理することによって、せん断する(針による方法もうまくいく)。発泡/泡を避ける。
4. 試料を室温、10,000gで10分間遠心分離し、上清を新しいチューブに移す。
5. 試料をタンパク質濃度に基づき適宜アリコートに分ける。
本発明の化合物を様々な行動パラダイムにおいて試験した。本発明の化合物を各実験開始時にアリコートに調製した(1実験につき10〜12アリコート)。すべてのアリコートを凍結し、投与用に1回だけ解凍した。各アリコートは100%DMSO中、適切な濃度の本発明の化合物を含んでいた。投与前に、アリコートを取りだし、解凍し、以下のとおりに調製した。
45%PEG400/45%食塩水(0.9%NaCl)/10%DMSO:200ul DMSO、900ul PEG400、900ul食塩水。
30%Cremophor EL/65%食塩水/5%DMSO:100ul DMSO、600ul Cremophor、1300ul食塩水。
アリコートは毎日廃棄し、毎日新しい化合物を調製した。各薬物のために毎日約2mlの化合物(2mlは以下の計算に用いる量である)を作製した。
[本発明1001]
以下の式を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグ:
式中
Uが一重結合、CR2eR2f-CR2gR2h、NR2d、NR2d-NR2d'、およびOから選択され;
JがNH2、OH、およびSHから選択され;
VがCおよびNから選択され、ただしVがNである場合、R2a、R2b、またはR2cのうちの1つは存在しないことを条件とし;
Xが水素、重水素、メチル、CF3、およびハロゲンから選択され;
R2aが水素、ハロゲン、OH、NH2、およびC1〜C8アルキルから選択され;
R2bが水素、ハロゲン、OH、NH2、およびC1〜C8アルキルから選択され;
R2cが水素、ハロゲン、OH、NH2、およびC1〜C8アルキルから選択され;
R2dがNH2、水素、およびC1〜C8アルキルから選択され;
R2d'がNH2、水素、およびC1〜C8アルキルから選択され;
R2e、R2f、R2g、およびR2hがそれぞれ独立に水素、ハロゲン、およびC1〜C4アルキルから選択され;
またはR2a、R2b、およびR2cのうちの2つが一緒になって=Oを形成し、
またはR2a、R2b、およびR2cのうちの2つが一緒になってC3〜C8シクロアルキル環、C4〜C8シクロアルケニル環、または3〜8員飽和もしくは部分不飽和複素環を形成し、かつ残りのR2a、R2b、またはR2cが存在しないか、または水素、ハロゲン、OH、NH2、およびC1〜C8アルキルから選択され、さらにここで該シクロアルキル環、シクロアルケニル環、および複素環は無置換であるか、または1つもしくは複数のRxで置換されており;
またはR2a、R2b、R2cおよびR2dのうちの2つが一緒になってC3〜C8シクロアルキル環、C4〜C8シクロアルケニル環、または3〜8員飽和もしくは部分不飽和複素環を形成し、かつ残りのR2a、R2b、もしくはR2cが水素、ハロゲン、OH、NH2、およびC1〜C8アルキルから選択されるか、またはR2dが水素、NH2、もしくはC1〜C8アルキルであり、さらにここで該シクロアルキル環、シクロアルケニル環、および複素環は無置換であるか、または1つもしくは複数のRxで置換されており;
またはR2a、R2b、およびR2cのうちの2つが一緒になって芳香環またはヘテロ芳香環を形成し、かつ残りのR2a、R2b、またはR2cが存在せず、ただしR2a、R2b、およびR2cのうちの2つが芳香環を形成し、かつ残りのR2a、R2b、またはR2cが存在しない場合、Uはtが0の場合は一重結合ではないことを条件とし、
さらにここで該芳香環およびヘテロ芳香環は無置換であるか、または1つもしくは複数のRxで置換されており;
またはR2eおよびR2fまたはR2gおよびR2hが一緒になって=Oを一緒に形成し;
または2つの隣接炭素原子上のR2e、R2f、R2g、およびR2hのうちの2つが一緒になって該隣接炭素原子間の結合と一緒に炭素-炭素二重結合を形成し;
または2つの隣接炭素原子上のR2e、R2f、R2g、およびR2hのうちの2つが一緒になって、それらが結合している介在原子と一緒に3〜8員飽和または部分飽和環を形成し;
各Rxが独立に(CH2)zNH2、(CH2)zNHR3、(CH2)zNR3R3、OR3、OCF3、OCH2F、OCHF2、(CH2)z-芳香環、(CH2)z-複素環、ヒドロキシル、ハロゲン、C1〜C8アルキル、(C1〜C8アルキル)CF3、(C1〜C8アルキル)OH、C(O)R3、(CH2)zC(O)NH2、(CH2)zC(O)NHR3、(CH2)zC(O)NR3R3、(CH2)zNHC(O)R4、および(CH2)zNR4C(O)R4から選択され;
またはシクロアルキル環、シクロアルケニル環または複素環の同じ炭素原子に結合している2つのRxが一緒になって=Oを一緒に形成し;
または2つのRxが一緒になってC3〜C8シクロアルキル環、C4〜C8シクロアルケニル環、または3〜8員飽和もしくは部分不飽和複素環を形成し、さらにここで該シクロアルキル環、シクロアルケニル環、および複素環は無置換であるか、または1つもしくは複数のRzで置換されており;
または2つのRxが一緒になって芳香環またはヘテロ芳香環を形成し、さらにここで該芳香環およびヘテロ芳香環は無置換であるか、または1つもしくは複数のRzで置換されており;
各Rzが独立にハロゲン、C1〜C4アルキル、OH、OR3、CF3、OCF3、OCH2F、OCHF2、NH2、NHR3、NR3R3、およびC(O)CH3から選択され;
R3がC1〜C8アルキルおよびO(C1〜C8アルキル)から選択され;
R4がC1〜C8アルキルおよびCF3から選択され;
R5が水素、重水素、ハロゲン、OH、OR6、CF3、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケン、(CH2)u-5〜6員飽和、不飽和、または部分不飽和複素環、(CH2)v-C3〜C8シクロアルキル環、(C1〜C8-アルキル)w-C4〜C8シクロアルケニル環、(CH2)s-芳香環、および(CH2)s-ヘテロ芳香族から選択され、ここで該複素環、シクロアルキル環、シクロアルケニル環、ヘテロ芳香環、および芳香環は無置換であるか、または1つもしくは複数のRyで置換されており、かつ該アルケンは1つまたは複数のRTで置換されており;
各Ryが独立にハロゲン、OR6、NH2、NHR6、NR6R6、OH、CF3、芳香環、C(O)R6、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、およびC2〜C8アルキニルから選択され;
R6がC1〜C8アルキルであり;
各RTが独立に水素、ハロゲン、Si(R3)3、フェニル、およびC1〜C8アルキルから選択され;
Uが0、1、および2から選択され;
vが0、1、および2から選択され;
wが0、1、および2から選択され;
sが0、1、および2から選択され;
tが0、1、および2から選択され、かつ
zが0、1、2、および3から選択される。
[本発明1002]
以下から選択される式を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグ:
式中Uが一重結合およびCR2eR2f-CR2gR2hから選択される。
[本発明1003]
部分
が
である、本発明1001の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
[本発明1004]
部分
が
である、本発明1002の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
[本発明1005]
R5が水素、重水素、ハロゲン、OH、OCH3、CF3、CH3、およびシクロプロピルから選択される、本発明1001〜1004のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
[本発明1006]
R5が、R 6 がC 2 〜C 8 アルキルであるOR6 、C2〜C8アルキル、C2〜C8アルケン、(CH2)u-5〜6員飽和、不飽和、または部分不飽和複素環、(CH2)v-C4〜C8シクロアルキル環、(C1〜C8-アルキル)w-C4〜C8シクロアルケニル環、(CH2)s-芳香環、および(CH2)s-ヘテロ芳香族から選択され、かつここで該複素環、シクロアルキル環、シクロアルケニル環、ヘテロ芳香環、および芳香環は無置換であるか、または1つもしくは複数のRyで置換されており、かつ該アルケンは1つまたは複数のRTで置換されている、本発明1001〜1004のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
[本発明1007]
R5が
であり、かつmが1、2、3、および4から選択される、本発明1001〜1004のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
[本発明1008]
R5が
であり、かつnが1、2、3、および4から選択される、本発明1001〜1004のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
[本発明1009]
R5が
である、本発明1001〜1004のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
[本発明1010]
R5が
から選択され、
各Yが独立にCH、CRy、およびNから選択され;各jが独立に0、1、2、3、4、および5から選択される、本発明1001〜1004のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
[本発明1011]
R5がフェニル、2-ピリジニル、3-ピリジニル、4-ピリジニル、2-ピリミジニル、4-ピリミジニル、5-ピリミジニル、2-ピラジニル、オキサゾール、チアゾール、およびイソキサゾールから選択される、本発明1010の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
[本発明1012]
R5が
であり、
kが0、1、2、または3から選択される、本発明1001〜1004のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
[本発明1013]
kが0または1である、本発明1012の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
[本発明1014]
であり、
各Zが独立にCH2、CHRy、CRyRy、O、NH、NRy、およびSから選択され;mが0、1、および2から選択される、本発明1001〜1004のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
[本発明1015]
VがCであり、かつR2aおよびR2bが一緒になって
であり、
JがN、O、C、およびSから選択され;
JがNまたはCである場合、Ruは水素、C1〜C8アルキル、(C1〜C8)CF3、(C1〜C8)OH、およびC(O)R3aから選択され;JがOまたはSである場合、Ruは存在せず;R3aがC1〜C8アルキルであり;各vが独立に0、1、2、3、4、5、6、7、および8から選択され;かつdおよびd'がそれぞれ独立に0、1、2、および3から選択される、本発明1001〜1014のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
[本発明1016]
VがCであり、かつR2aおよびR2bが一緒になって
から選択される6員飽和複素環を形成し、
JがN、O、C、およびSから選択され;
JがNまたはCである場合、Ruは水素、C1〜C8アルキル、(C1〜C8)CF3、(C1〜C8)OH、およびC(O)R3aから選択され;かつJがOまたはSである場合、Ruは存在せず;R3aがC1〜C8アルキルであり;かつvが0、1、2、3、4、5、6、7、および8から選択される、本発明1001〜1014のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
[本発明1017]
VがCであり、R2aおよびR2bが一緒になって
から選択される5員飽和複素環を形成し、
JがN、O、C、およびSから選択され;
JがNまたはCである場合、Ruは水素、C1〜C8アルキル、(C1〜C8)CF3、(C1〜C8)OH、およびC(O)R3aから選択され;かつJがOまたはSである場合、Ruは存在せず;R3aがC1〜C8アルキルであり;かつvが0、1、2、3、4、5、6、7、および8から選択される、本発明1001〜1014のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
[本発明1018]
VがCであり、R2aおよびR2bが一緒になって
から選択される4員飽和複素環を形成し、
JがN、O、C、およびSから選択され;
JがNまたはCである場合、Ruは水素、C1〜C8アルキル、(C1〜C8)CF3、(C1〜C8)OH、およびC(O)R3aから選択され;JがOまたはSである場合、Ruは存在せず;R3aがC1〜C8アルキルであり;かつvが0、1、2、3、4、5、6、7、および8から選択される、本発明1001〜1014のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
[本発明1019]
VがCであり、かつR2aおよびR2bが一緒になって
であり、
oおよびo'がそれぞれ独立に0、1、および2から選択され;rおよびr'がそれぞれ独立に0、1、および2から選択され;qが0、1、2、3、4、5、6、7、および8から選択され;Ruが水素、C1〜C8アルキル、(C1〜C8アルキル)CF3、(C1〜C8アルキル)OH、およびC(O)R3aから選択され;R3aがC1〜C8アルキルであり;かつvが0、1、2、3、4、5、6、7、および8から選択される、本発明1001〜1014のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
[本発明1020]
R2aR2bR2cCが
であり、かつxが1、2、3、および4から選択される、本発明1001〜1014のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
[本発明1021]
R2aR2bR2cCが
であり、かつwが1、2、および3から選択される、本発明1001〜1014のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
[本発明1022]
VがCであり、R2aおよびR2bが一緒になって
から選択される部分不飽和二環式環を形成し、
ここでJはN、O、C、およびSから選択され;
JがNまたはCである場合、Ruは水素、C1〜C8アルキル、(C1〜C8)CF3、(C1〜C8)OH、C(O)R3aから選択され;JがOまたはSである場合、Ruは存在せず;R3aがC1〜C8アルキルであり;vが0、1、2、3、4、5、6、7、および8から選択され;v'が0、1、2、3、および4から選択され;かつoおよびo'がそれぞれ独立に0、1、2、および3から選択される、本発明1001〜1014のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
[本発明1023]
VがCであり、R2aおよびR2bが一緒になって
から選択される飽和二環式環を形成し、
JがN、O、C、およびSから選択され;
JがNまたはCである場合、Ruは水素、C1〜C8アルキル、(C1〜C8)CF3、(C1〜C8)OH、C(O)R3aから選択され;JがOまたはSである場合、Ruは存在せず;R3aがC1〜C8アルキルであり;vが0、1、2、3、4、5、6、7、および8から選択され;v'が0、1、2、3、および4から選択され;かつoおよびo'がそれぞれ独立に0、1、2、および3から選択される、本発明1001〜1014のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
[本発明1024]
VがCであり、かつR2a、R2b、およびR2cのうちの2つが一緒になって
から選択される環を形成し、
JがN、O、C、およびSから選択され;
JがNまたはCである場合、Ruは水素、C1〜C8アルキル、(C1〜C8)CF3、(C1〜C8)OH、C(O)R3aから選択され;JがOまたはSである場合、Ruは存在せず;R3aがC1〜C8アルキルであり;nが0、1、2、または3であり;かつvが0、1、2、3、4、5、6、7、および8から選択される、本発明1001〜1014のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
[本発明1025]
R2aR2bR2cV(CH2)tUが
であり、
bが0、1、2、および3から選択され;aが0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10から選択される、本発明1001〜1014のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
[本発明1026]
R2aR2bR2cV(CH2)tUが
から選択される、本発明1001〜1014のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
[本発明1027]
表1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
[本発明1028]
本発明1001〜1027のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグの有効量と、薬学的担体、希釈剤、または賦形剤とを含む、薬学的組成物。
[本発明1029]
対象の状態を処置、緩和、および/または予防する方法であって、それを必要としている該対象に本発明1001〜1027のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグの有効量を投与する段階を含む方法。
[本発明1030]
状態が神経障害、記憶または認知機能障害または欠陥、消去学習障害(extinction learning disorder)、真菌疾患または感染症、炎症疾患、血液疾患、および新生物疾患から選択される、本発明1029の方法。
[本発明1031]
正常対象の記憶を改善する方法であって、それを必要としている該対象に本発明1001〜1027のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグの有効量を投与する段階を含む方法。
[本発明1032]
対象の記憶喪失または欠陥を処置、緩和、および/または予防する方法であって、それを必要としている該対象に本発明1001〜1027のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグの有効量を投与する段階を含む方法。
[本発明1033]
それを必要としている対象の認知機能障害または欠陥を処置、緩和、および/または予防する方法であって、該対象に本発明1001〜1027のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグの有効量を投与する段階を含む方法。
[本発明1034]
認知機能障害または欠陥が、アルツハイマー病、ハンチントン病、発作誘導性記憶喪失(seizure induced memory loss)、統合失調症、ルービンスタイン-テービ症候群、レット症候群、脆弱X、レヴィー小体認知症、血管性認知症、ADHD、失読症、双極性障害、ならびに、自閉症、外傷性頭部損傷、または注意欠陥障害に関連する社会的認知および学習障害に関連する、本発明1033の方法。
[本発明1035]
認知機能障害または欠陥が、不安障害、条件性恐怖反応、パニック障害、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、恐怖、社会不安障害、物質依存症回復、または加齢関連性記憶障害(AAMI)、または加齢性認知機能低下(ARCD)に関連する、本発明1033の方法。
[本発明1036]
それを必要としている対象の炎症疾患を処置、緩和、および/または予防する方法であって、該対象に本発明1001〜1027のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグの有効量を投与する段階を含む方法。
[本発明1037]
それを必要としている対象の真菌疾患または感染症を処置、緩和、および/または予防する方法であって、該対象に本発明1001〜1027のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグの有効量を投与する段階を含む方法。
[本発明1038]
対象の血液疾患を処置、緩和、および/または予防する方法であって、それを必要としている該対象に本発明1001〜1027のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグの有効量を投与する段階を含む方法。
[本発明1039]
血液疾患が急性骨髄性白血病、急性前骨髄球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、および鎌状赤血球貧血から選択される、本発明1038の方法。
[本発明1040]
血液疾患が鎌状赤血球貧血である、本発明1039の方法。
[本発明1041]
対象の新生物疾患を処置、緩和、および/または予防する方法であって、それを必要としている該対象に本発明1001〜1027のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグの有効量を投与する段階を含む方法。
[本発明1042]
新生物疾患が癌である、本発明1041の方法。
[本発明1043]
(1)薬学的に活性な成分の有効量を対象に投与する段階ならびに/または(2)認知行動療法(CBT)、精神療法、行動曝露処置、仮想現実曝露(VRE)および/もしくは認知矯正療法に該対象を曝露する段階をさらに含む、併用療法である本発明1029〜1042のいずれかの方法。
[本発明1044]
投与される薬学的に活性な成分が、Aricept(登録商標)、メマンチン、およびガランタミンから選択される、心的外傷後ストレス障害またはアルツハイマー病を処置、緩和、および/または予防するための併用療法である本発明1043の方法。
[本発明1045]
それを必要としている対象の消去学習障害を処置する方法であって、該対象に本発明1001〜1027のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグの有効量を投与する段階を含む方法。
[本発明1046]
消去学習障害が恐怖消去欠損(fear extinction deficit)である、本発明1045の方法。
[本発明1047]
消去学習障害が心的外傷後ストレス障害である、本発明1045の方法。
[本発明1048]
認知行動療法(CBT)、精神療法、行動曝露処置、仮想現実曝露(VRE)および/または認知矯正療法に対象を曝露する段階をさらに含む、さらに併用療法である本発明1045〜1047のいずれかの方法。
[本発明1049]
前記化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグが、経口、非経口、筋肉内、鼻内、舌下、気管内、吸入、眼、膣、直腸、および脳室内から選択される経路によって投与される、本発明1029〜1048のいずれかの方法。
[本発明1050]
対象がヒトである、本発明1029〜1049のいずれかの方法。
[本発明1051]
本発明1001〜1027のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグを合成する方法。
[本発明1052]
本発明1001〜1027のいずれかの1つまたは複数の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグを含むキット。
[本発明1053]
薬学的に活性な成分をさらに含む、本発明1052のキット。
[本発明1054]
対象におけるシナプス密度を増大させる方法であって、そのような増大を必要としている該対象に本発明1001〜1027のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグの有効量を投与する段階を含む方法。
[本発明1055]
対象におけるシナプス可塑性を増大させる方法であって、そのような増大を必要としている該対象に本発明1001〜1027のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグの有効量を投与する段階を含む方法。
[本発明1056]
対象のニューロンにおける樹状突起密度を増大させる方法であって、そのような増大を必要としている該対象に本発明1001〜1027のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグの有効量を投与する段階を含む方法。
Claims (30)
- 以下の式を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物:
式中
Uが一重結合、NR2d、NR2d-NR2d'、およびOから選択され;
J’がNH2、およびSHから選択され;
VがCおよびNから選択され、ただしVがNである場合、R2a、R2b、またはR2cのうちの1つは存在しないことを条件とし;
各Xが独立に水素、重水素、メチル、CF3、およびハロゲンから選択され;
R2dがNH2、水素、およびC1〜C8アルキルから選択され;
R2d'がNH2、水素、およびC1〜C8アルキルから選択され;
R2a、R2b、およびR2cのうちの2つが一緒になってC3〜C8シクロアルキル環、C4〜C8シクロアルケニル環、または3〜8員飽和もしくは部分不飽和複素環を形成し、かつ残りのR2a、R2b、またはR2cが存在しないか、または水素、ハロゲン、OH、NH2、およびC1〜C8アルキルから選択され、さらにここで該シクロアルキル環、シクロアルケニル環、および複素環は無置換であるか、または1つもしくは複数のRxで置換されており、かつさらにここで該複素環は、酸素および硫黄から選択される1、2、3、または4個のヘテロ原子を含むか、または二環式もしくは三環式であり;
またはR2a、R2b、R2cおよびR2dのうちの2つが一緒になってC3〜C8シクロアルキル環、C4〜C8シクロアルケニル環、または3〜8員飽和もしくは部分不飽和複素環を形成し、かつ残りのR2a、R2b、もしくはR2cが水素、ハロゲン、OH、NH2、およびC1〜C8アルキルから選択されるか、またはR2dが水素、NH2、もしくはC1〜C8アルキルであり、さらにここで該シクロアルキル環、シクロアルケニル環、および複素環は無置換であるか、または1つもしくは複数のRxで置換されており、かつさらにここで該複素環は、酸素および硫黄から選択される1、2、3、または4個のヘテロ原子を含むか、または二環式もしくは三環式であり;
またはR2aR2bR2cV(CH2)tU-が
であり、式中
bが0、1、2、および3から選択され、かつ
aが0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10から選択され;
またはR2aR2bR2cV(CH2)t-が
であり、式中
R2cが水素、ハロゲン、OH、NH2、およびC1〜C8アルキルから選択され、かつ
JがN、O、C、およびSから選択され、ただしJがNまたはCである場合、Ruは水素、C1〜C8アルキル、(C1〜C8)CF3、(C1〜C8)OH、およびC(O)R3a(ここでR3aはC1〜C8アルキルであり)から選択され、かつJがOまたはSである場合、Ruは存在せず、かつ
vは0、1、2、3、4、5、6、7、および8から選択され;
各Rxが独立に(CH2)zNH2、(CH2)zNHR3、(CH2)zNR3R3、OR3、OCF3、OCH2F、OCHF2、(CH2)z-芳香環、(CH2)z-複素環、ヒドロキシル、ハロゲン、C1〜C8アルキル、(C1〜C8アルキル)CF3、(C1〜C8アルキル)OH、C(O)R3、(CH2)zC(O)NH2、(CH2)zC(O)NHR3、(CH2)zC(O)NR3R3、(CH2)zNHC(O)R4、および(CH2)zNR4C(O)R4から選択され;
またはシクロアルキル環、シクロアルケニル環または複素環の同じ炭素原子に結合している2つのRxが一緒になって=Oを一緒に形成し;
または2つのRxが一緒になってC3〜C8シクロアルキル環、C4〜C8シクロアルケニル環、または3〜8員飽和もしくは部分不飽和複素環を形成し、さらにここで該シクロアルキル環、シクロアルケニル環、および複素環は無置換であるか、または1つもしくは複数のRzで置換されており;
または2つのRxが一緒になって芳香環またはヘテロ芳香環を形成し、さらにここで該芳香環およびヘテロ芳香環は無置換であるか、または1つもしくは複数のRzで置換されており;
各Rzが独立にハロゲン、C1〜C4アルキル、OH、OR3、CF3、OCF3、OCH2F、OCHF2、NH2、NHR3、NR3R3、およびC(O)CH3から選択され;
各R3が独立にC1〜C8アルキルおよびO(C1〜C8アルキル)から選択され;
各R4が独立にC1〜C8アルキルおよびCF3から選択され;
R5が、R6がC2〜C8アルキルであるOR6、C2〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、(CH2)u-5〜6員飽和、不飽和、または部分不飽和複素環、(CH2)v”-C4〜C8シクロアルキル環、(C1〜C8-アルキル)w-C4〜C8シクロアルケニル環、(CH2)s-芳香環、および(CH2)s-ヘテロ芳香族から選択され、ここで該複素環、シクロアルキル環、シクロアルケニル環、ヘテロ芳香環、および芳香環は無置換であるか、または1つもしくは複数のRyで置換されており、かつ該アルケニルは1つまたは複数のRTで置換されており;
各Ryが独立にハロゲン、OR6、NH2、NHR6、NR6R6、OH、CF3、芳香環、C(O)R6、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、およびC2〜C8アルキニルから選択され;
各R6が独立にC1〜C8アルキルであり;
各RTが独立に水素、ハロゲン、Si(R3)3、フェニル、およびC1〜C8アルキルから選択され;
uが0、1、および2から選択され;
v”が0、1、および2から選択され;
wが0、1、および2から選択され;
sが0、1、および2から選択され;
tが0、1、および2から選択され、かつ
zが0、1、2、および3から選択される。 - J’がNH2である、請求項1記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物。
- Xが水素である、請求項1〜3のいずれか一項記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物。
- R5がフェニル、4-フルオロフェニル、2-ピリジニル、3-ピリジニル、4-ピリジニル、2-ピリミジニル、4-ピリミジニル、5-ピリミジニル、2-ピラジニル、オキサゾール、チアゾール、およびイソキサゾールから選択される、請求項1〜4のいずれか一項記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物。
- -VR2aR2bR2cが以下から選択される部分不飽和二環式環である、請求項1記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物:
式中
oおよびo'はそれぞれ独立に0、1、2、および3から選択され、かつ
v'は0、1、2、3、および4から選択され;
JはN、O、C、およびSから選択され、ただし、
JがNまたはCである場合、Ruは水素、C1〜C8アルキル、(C1〜C8アルキル)CF3、(C1〜C8アルキル)OH、C(O)R3aから選択され;ここでR3aはC1〜C8アルキルであり;
JがOまたはSである場合、Ruは存在せず;かつ
vは0、1、2、3、4、5、6、7、および8から選択される。 - -VR2aR2bR2cが以下から選択される飽和二環式環である、請求項1記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物:
式中
oおよびo'はそれぞれ独立に0、1、2、および3から選択され、かつ
v'は0、1、2、3、および4から選択され;
JはN、O、C、およびSから選択され、ただし、
JがNまたはCである場合、Ruは水素、C1〜C8アルキル、(C1〜C8アルキル)CF3、(C1〜C8アルキル)OH、C(O)R3aから選択され;ここでR3aはC1〜C8アルキルであり;
JがOまたはSである場合、Ruは存在せず;かつ
vは0、1、2、3、4、5、6、7、および8から選択される。 - 請求項20記載の化合物、またはその塩酸塩。
- 請求項1〜22のいずれか一項記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物の有効量と、薬学的担体、希釈剤、または賦形剤とを含む、薬学的組成物。
- 神経障害、記憶または認知機能障害または欠陥、消去学習障害(extinction learning disorder)、真菌疾患または感染症、炎症疾患、血液疾患、および新生物疾患から選択される状態を処置、緩和、および/または予防するのに使用するための請求項23記載の薬学的組成物。
- 認知機能障害に関連する障害と診断されていない対象である正常対象の記憶を改善するのに使用するための請求項23記載の薬学的組成物。
- 状態が以下から選択される、請求項25記載の薬学的組成物:
アルツハイマー病、ハンチントン病、発作誘導性記憶喪失(seizure induced memory loss)、統合失調症、ルービンスタイン-テービ症候群、レット症候群、脆弱X、レヴィー小体認知症、血管性認知症、注意欠陥多動性障害(ADHD)、失読症、双極性障害、ならびに、自閉症、外傷性頭部損傷、注意欠陥障害に関連する社会的認知および学習障害、不安障害、条件性恐怖反応、パニック障害、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、恐怖、社会不安障害、物質依存症回復、加齢関連性記憶障害(AAMI)、または加齢性認知機能低下(ARCD)に関連する、認知機能障害または欠陥;
急性骨髄性白血病、急性前骨髄球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、および鎌状赤血球貧血から選択される、血液疾患;
癌;ならびに
恐怖消去欠損(fear extinction deficit)および心的外傷後ストレス障害から選択される、消去学習障害。 - 対象におけるシナプス密度を増大させる、対象におけるシナプス可塑性を増大させる、対象のニューロンにおける樹状突起密度を増大させるのに使用するための請求項23記載の薬学的組成物。
- 経口、非経口、筋肉内、鼻内、舌下、気管内、吸入、眼、膣、直腸、または脳室内投与のために製剤化された、請求項25〜28のいずれか一項記載の薬学的組成物。
- 請求項1〜22のいずれか一項記載の1つまたは複数の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物を含むキット。
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