TW201718499A - 吡啶及嘧啶衍生物 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於式I化合物□其中R1’為CH3；R1為甲基、乙基、CF3、CH2OH、環丙基或氰基；或R1’及R1可一起形成1,1-二側氧基-四氫-噻吩-3-基環；R2為氫、甲基、乙基、異丙基、第三丁基或環丙基；R3為Cl、F、CF3、氰基、甲基、甲氧基或環丙基；R4為氫、甲基或F；X為N或CH；Y為N或CH；限制條件為X及Y不同時為CH；或其醫藥上可接受的鹽或酸加成鹽、外消旋混合物或其相應對映異構體及/或光學異構體及/或立體異構體。該等式I化合物可用於治療精神病症，諸如精神分裂症、躁鬱症、強迫症或自閉症譜系障礙。

Description

吡啶及嘧啶衍生物
本發明係關於式I化合物
其中R1’為甲基；R1為甲基、乙基、CF3、CH2OH、環丙基或氰基；或R1’及R1可一起形成1,1-二側氧基-四氫-噻吩-3-基環；R2為氫、甲基、乙基、異丙基、第三丁基或環丙基；R3為Cl、F、CF3、氰基、甲基、甲氧基或環丙基；R4為氫、甲基或F；X為N或CH；Y為N或CH；限制條件為X及Y不同時為CH；或其醫藥上可接受的鹽或酸加成鹽、外消旋混合物或其相應對映異構體及/或光學異構體及/或立體異構體。
該等式I化合物可用於治療精神病症，諸如精神分裂症、躁鬱 症、強迫症或自閉症譜系障礙。
現已驚人地發現，通式I之化合物為EAAT3抑制劑。
激動性胺基酸轉運體3(EAAT3)，在人類研究中亦稱為溶質載體家族1成員1(系統性基因名：SLC1A1)且在齧齒動物中係稱為激動性胺基酸載體1(EAAC1)，係一種在遍及皮質及在海馬體、基底神經節(紋狀體、視丘)及嗅球中之神經元中發現之高親和力陰離子性胺基酸轉運體。EAAT3功能為緩衝在興奮性突觸，例如在海馬體中之局部麩胺酸鹽濃度，且調節在突觸外位點處麩胺酸鹽受體亞型之差別募集。此外，據認為EAAT3涉及促進GABA及麩胱甘肽之生物合成。EAAT3係介導麩胺酸鹽吸收進入哺乳動物CNS之神經元及神經膠細胞之EAAT家族中的一員。主要在神經膠中表現之兩種轉運體EAAT1及EAAT2對於成年哺乳動物腦中之麩胺酸鹽體內穩態及對於從突觸裂隙快速清除麩胺酸鹽係至關重要的。三種神經元轉運體(EAAT3、EAAT4及EAAT5)表現出在調整及處理細胞興奮性方面具有額外功能，其中EAAT3係遍及CNS過剩地表現(EAAT4係小腦之Purkinje氏細胞特有的且EAAT5係在視網膜之光受器及雙極細胞中表現)。
EAAT係組裝為三聚體，且多個同功異型物之存在提出了某些同功異型物是否可以形成雜寡聚物之問題。在哺乳動物腦中，興奮性突觸傳導之特異性取決於麩胺酸鹽遠離活性突觸快速擴散及星形膠質細胞中麩胺酸鹽轉運體之強大的吸收能力。神經元麩胺酸鹽轉運體影響細胞外空間中之麩胺酸鹽生命期之程度仍不清楚，但是據認為係微小的。EAAT3，在海馬體區域CA1中之興奮性突觸處之主要神經元麩胺酸鹽轉運體，緩衝在突觸事件期間所釋放之麩胺酸鹽並延長其被星形膠質細胞清除之時間過程。EAAT3並不顯著改變在突觸裂隙中之受體之活化。而是，其減少突觸周圍/突觸外的含NR2B之NMDAR之募集，由此促進由高頻刺激之短叢發誘導長期增效。特異性EAAT3抑制 劑可具有局部及特異性強化特定突觸之潛力。
強迫症(OCD)係最常見之精神病症(盛行率1至3%)，且係至少與精神分裂症及躁鬱症一樣盛行。在美國，50個成年人中有一個罹患OCD。OCD影響兒童及青少年以及成年人。約三分之一至一半的罹患OCD之成年人報告該病症童年期發病，且該病症通常為慢性。治療由主要的血清胺酸TCA(可洛米普明(clomipramine))或SSRI結合認知行為療法(CBT)組成。總體上，對於此等介入之回應具有一些但仍然有限的效益(大約與在MDD中之抗抑鬱劑回應相當)，且考慮到OCD之慢性，未滿足之醫療需求仍然非常高。OCD已經與血清素及麩胺酸鹽異常有關聯。在OCD中麩胺酸鹽信號傳遞功能異常之假說係基於來自神經成像、動物模型、定位選殖及治療研究之發現結果。
在OCD中之強迫性症狀學與核心自閉症譜系障礙標準具有相當多的現象學、流行病學及可能的(本)-病理生理學重疊：「行為、興趣或活動之限制、重複模式(restricted,repetitive patterns of behavior,interests,or activities)」(取自已提出之DSM-5修訂版)。為了支持這一概念，人類遺傳學研究已將血清素轉運體及EAAT3(SLC1A1)基因兩者與自閉症譜系障礙(ASD)或ASD中之剛性強迫行為及與OCD有關聯。
此外，精神分裂性躁鬱症患者中由抗精神病藥物引起的強迫症狀已與EAAT3(SLC1A1)基因變異體有關聯。事後腦研究已表明，經典及非典型抗精神病藥物減少EAAT3，暗示此轉運體參與多巴胺及血清素調節以外之神經安定機制。此外，在人類基因EAAT3(SLC1A1)中之遺傳性變異已經與抗精神病藥之藥物反應相關聯。
存在來自神經生物學資料、人類遺傳學、成像研究及試驗性治療的匯流證據表明，EAAT3係OCD及在自閉症及精神分裂症中之剛性強迫行為的關鍵病理生理因素。
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式I化合物係以具有寶貴的治療性質為特徵。其可用於治療或預防與EAAT3抑制劑有關的病症。作為EAAT3抑制劑之化合物的最佳適應症為精神病症，諸如精神分裂症、躁鬱症、強迫症或自閉症譜系障礙。
本發明係關於式I化合物及關於其醫藥上可接受之鹽，關於其於治療精神病症，諸如精神分裂症、躁鬱症、強迫症或自閉症譜系障礙中之用途，關於作為醫藥上活性物質之式I、IA、IB、IC、ID、IE、IF及IG之化合物，關於其製備方法，以及關於其於治療或預防與EAAT3抑制劑有關之病狀，諸如精神分裂症、躁鬱症、強迫症或自閉症譜系障礙中之用途，及關於含有該等式IA化合物之醫藥組合物。
本發明之另一目標為一種治療或預防精神病症，諸如精神分裂症、躁鬱症、強迫症或自閉症譜系障礙之方法，該方法包括投與有效量之式I化合物給有需要之哺乳動物。
此外，本發明包括所有外消旋混合物、所有其相應對映異構體及/或光學異構體、或含有氫、氟、碳、氧或氮之同位素之類似物。
本發明之一目標係新穎之式IA化合物，
其中R2為氫、甲基、乙基、異丙基、第三丁基或環丙基；R3為Cl、F、CF3、氰基、甲基、甲氧基或環丙基；R4為氫、甲基或F；X為N或CH；Y為N或CH；限制條件為X及Y不同時為CH；或其醫藥上可接受的鹽或酸加成鹽、外消旋混合物或其相應對映異構體及/或光學異構體及/或立體異構體，例如以下化合物：N-第三丁基-3-(4-氯苯基)-5-(4-甲基吡啶-3-基)-苯甲醯胺
N-第三丁基-3-(4-氯苯基)-5-吡啶-3-基苯甲醯胺
N-第三丁基-3-(4-氯苯基)-5-(4-丙-2-基吡啶-3-基)-苯甲醯胺
N-第三丁基-3-(4-氯苯基)-5-嘧啶-5-基苯甲醯胺
N-第三丁基-3-(4-氯苯基)-5-(4-丙-2-基嘧啶-5-基)-苯甲醯胺
N-第三丁基-3-(4-氯苯基)-5-(2-丙-2-基吡啶-3-基)-苯甲醯胺
N-第三丁基-3-(4-氟苯基)-5-(4-丙-2-基嘧啶-5-基)-苯甲醯胺
N-第三丁基-3-(4-氟苯基)-5-(4-甲基吡啶-3-基)-苯甲醯胺
N-第三丁基-3-(4-氟苯基)-5-(2-甲基吡啶-3-基)-苯甲醯胺
N-第三丁基-3-(4-甲基苯基)-5-(4-丙-2-基嘧啶-5-基)-苯甲醯胺
N-第三丁基-3-(3,4-二氟苯基)-5-(4-丙-2-基嘧啶-5-基)-苯甲醯 胺
N-第三丁基-3-(4-環丙基苯基)-5-(4-丙-2-基嘧啶-5-基)-苯甲醯胺
N-第三丁基-3-(4-丙-2-基嘧啶-5-基)-5-[4-(三氟甲基)-苯基]-苯甲醯胺
N-第三丁基-3-(4-氟-3-甲基苯基)-5-(4-丙-2-基嘧啶-5-基)-苯甲醯胺
N-第三丁基-3-(3-氟-4-甲基苯基)-5-(4-丙-2-基嘧啶-5-基)-苯甲醯胺
N-第三丁基-3-(4-氯-3-氟苯基)-5-(4-丙-2-基嘧啶-5-基)-苯甲醯胺
N-第三丁基-3-(4-氰基苯基)-5-(4-丙-2-基嘧啶-5-基)-苯甲醯胺
N-第三丁基-3-(4-甲氧基苯基)-5-(4-丙-2-基嘧啶-5-基)-苯甲醯胺
N-第三丁基-3-(4-氯苯基)-5-(4-環丙基-嘧啶-5-基)-苯甲醯胺
N-第三丁基-3-(4-氯苯基)-5-(4-乙基-嘧啶-5-基)-苯甲醯胺
N-第三丁基-3-(4-氯苯基)-5-(4-甲基-嘧啶-5-基)-苯甲醯胺或 N-第三丁基-3-(4-第三丁基-嘧啶-5-基)-5-(4-氯苯基)-苯甲醯胺。
本發明之另一目標係新穎之式IB化合物，
其中 R2為氫、甲基、乙基、異丙基、第三丁基或環丙基；R3為Cl、F、CF3、氰基、甲基、甲氧基或環丙基；R4為氫、甲基或F；X為N或CH；Y為N或CH；限制條件為X及Y不同時為CH；或其醫藥上可接受的鹽或酸加成鹽、外消旋混合物或其相應對映異構體及/或光學異構體及/或立體異構體，例如以下化合物：N-(2-甲基丁-2-基)-3-(4-甲基苯基)-5-吡啶-3-基苯甲醯胺
N-(2-甲基丁-2-基)-3-(4-甲基苯基)-5-嘧啶-5-基苯甲醯胺
N-(2-甲基丁-2-基)-3-(4-甲基苯基)-5-(4-丙-2-基嘧啶-5-基)-苯甲醯胺
N-(2-甲基丁-2-基)-3-(4-甲基苯基)-5-(4-甲基吡啶-3-基)-苯甲醯胺
N-(2-甲基丁-2-基)-3-(4-甲基苯基)-5-(2-甲基吡啶-3-基)-苯甲醯胺
N-(2-甲基丁-2-基)-3-(4-甲基苯基)-5-(4-丙-2-基吡啶-3-基)-苯甲醯胺或N-(2-甲基丁-2-基)-3-(4-甲基苯基)-5-(2-丙-2-基吡啶-3-基)-苯甲醯胺。
本發明之一目標係新穎之式IC化合物，
其中R2為氫、甲基、乙基、異丙基、第三丁基或環丙基；R3為Cl、F、CF3、氰基、甲基、甲氧基或環丙基；R4為氫、甲基或F；X為N或CH；Y為N或CH；限制條件為X及Y不同時為CH；或其醫藥上可接受的鹽或酸加成鹽、外消旋混合物或其相應對映異構體及/或光學異構體及/或立體異構體，例如以下化合物：3-(4-氯苯基)-5-(4-丙-2-基嘧啶-5-基)-N-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)-苯甲醯胺或3-(4-氯苯基)-5-(2-甲基吡啶-3-基)-N-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)-苯甲醯胺。
本發明之另一目標係新穎之式ID化合物，
其中 R2為氫、甲基、乙基、異丙基、第三丁基或環丙基；R3為Cl、F、CF3、氰基、甲基、甲氧基或環丙基；R4為氫、甲基或F；X為N或CH；Y為N或CH；限制條件為X及Y不同時為CH；或其醫藥上可接受的鹽或酸加成鹽、外消旋混合物或其相應對映異構體及/或光學異構體及/或立體異構體，例如以下化合物：3-(4-氯苯基)-N-(1-羥基-2-甲基丙-2-基)-5-(4-丙-2-基-嘧啶-5-基)-苯甲醯胺
3-(4-氟苯基)-N-(1-羥基-2-甲基丙-2-基)-5-(4-丙-2-基-嘧啶-5-基)-苯甲醯胺或N-(1-羥基-2-甲基丙-2-基)-3-(4-丙-2-基-嘧啶-5-基)-5-[4-(三氟甲基)-苯基]-苯甲醯胺。
本發明之一目標係新穎之式IE化合物，
其中R2為氫、甲基、乙基、異丙基、第三丁基或環丙基；R3為Cl、F、CF3、氰基、甲基、甲氧基或環丙基；R4為氫、甲基或F；X為N或CH； Y為N或CH；限制條件為X及Y不同時為CH；或其醫藥上可接受的鹽或酸加成鹽、外消旋混合物或其相應對映異構體及/或光學異構體及/或立體異構體，例如以下化合物：3-(4-氯苯基)-N-(2-環丙基丙-2-基)-5-(4-丙-2-基嘧啶-5-基)-苯甲醯胺
3-(4-氯苯基)-N-(2-環丙基丙-2-基)-5-(2-甲基吡啶-3-基)-苯甲醯胺
N-(2-環丙基丙-2-基)-3-(4-氟苯基)-5-(4-丙-2-基嘧啶-5-基)-苯甲醯胺或N-(2-環丙基丙-2-基)-3-(4-氟苯基)-5-(4-甲基吡啶-3-基)-苯甲醯胺。
本發明之另一目標係新穎之式IF化合物，
其中R2為氫、甲基、乙基、異丙基、第三丁基或環丙基；R3為Cl、F、CF3、氰基、甲基、甲氧基或環丙基；R4為氫、甲基或F；X為N或CH；Y為N或CH；限制條件為X及Y不同時為CH； 或其醫藥上可接受的鹽或酸加成鹽、外消旋混合物或其相應對映異構體及/或光學異構體及/或立體異構體，例如以下化合物：N-(2-氰基丙-2-基)-3-(3-氟-4-甲基苯基)-5-(4-丙-2-基-嘧啶-5-基)-苯甲醯胺
N-(2-氰基丙-2-基)-3-(4-氟-3-甲基苯基)-5-(4-丙-2-基-嘧啶-5-基)-苯甲醯胺
N-(2-氰基丙-2-基)-3-(4-氟苯基)-5-(4-丙-2-基-嘧啶-5-基)-苯甲醯胺
N-(2-氰基丙-2-基)-3-(4-丙-2-基-嘧啶-5-基)-5-[4-(三氟甲基)-苯基]-苯甲醯胺或3-(4-氯苯基)-N-(2-氰基丙-2-基)-5-(4-丙-2-基-嘧啶-5-基)-苯甲醯胺。
本發明之另一目標係新穎之式IG化合物，
其中R2為氫、甲基、乙基、異丙基、第三丁基或環丙基；R3為Cl、F、CF3、氰基、甲基、甲氧基或環丙基；R4為氫、甲基或F；X為N或CH；Y為N或CH； 限制條件為X及Y不同時為CH；或其醫藥上可接受的鹽或酸加成鹽、外消旋混合物或其相應對映異構體及/或光學異構體及/或立體異構體，例如以下化合物：(RS)-3-(4-氯苯基)-N-(3-甲基-1,1-二側氧基硫雜環戊烷-3-基)-5-(4-丙-2-基嘧啶-5-基)-苯甲醯胺或(RS)-3-(4-氯苯基)-N-(3-甲基-1,1-二側氧基硫雜環戊烷-3-基)-5-(2-甲基-吡啶-3-基)-苯甲醯胺。
本發明式IA、IB、IC、ID、IE、IF及IG化合物之製備可依連續或匯集合成途徑進行。本發明化合物之合成法係顯示於以下反應圖1至6中。熟習此項技藝者已知進行反應及所得產物純化時所需要的技術。該等方法之以下描述中所使用的取代基及指數具有前文中指定的意義。
可藉由下文所給定之方法、藉由實例中所給定之方法或藉由類似方法製造式IA、IB、IC、ID、IE、IF及IG化合物。熟習此項技術者已知個別反應步驟之適宜反應條件。反應次序並不限於流程圖中所顯示之次序，然而，依據起始材料及其各別反應性，可自由變更反應步驟之次序。起始材料係可為市售購得或可藉由類似於下文所給定方法之方法、藉由說明或實例中所引用之參考文獻中所述之方法或藉由此項技術中已知之方法進行製備。
本發明式IA、IB、IC、ID、IE、IF及IG化合物及其醫藥上可接受的鹽可藉由此項技術中已知之方法，例如藉由下文所述之方法變體進行製備，該方法包括：a)使式II化合物
與式III化合物反應，
生成式I化合物，
其中該等取代基係如上所述，或若需要，將所獲得之化合物轉化為醫藥上可接受之酸加成鹽，或者b)使式IV化合物
與式V化合物反應，
生成式I化合物，
其中該等取代基係如上所述，或若需要，將所獲得之化合物轉化為醫藥上可接受之酸加成鹽，或者c)使式XVII化合物
與式VII化合物反應，
生成式I化合物，
其中該等取代基係如上所述，或若需要，將所獲得之化合物轉化為醫藥上可接受之酸加成鹽，或者d)使式XVIII化合物
與式XVI化合物反應，
生成式I化合物，
其中該等取代基係如上所述，或若需要，將所獲得之化合物轉化為醫藥上可接受之酸加成鹽。
式IA、IB、IC、ID、IE、IF及IG化合物之製備係進一步更詳細地描述於流程圖1至6及實例1至45中。
一般而言，吡啶及嘧啶衍生物I可以由中間產物碘衍生物II藉由與市售吡啶及嘧啶二羥基硼酸III之偶合反應
或藉由碘衍生物IV與市售二羥基硼酸衍生物V之偶合反應而製備。
碘衍生物II可始自市售3-碘-5-硝基苯甲酸VI而製備。使用標準條件，與市售胺VII之醯胺形成導致醯胺VIII，其可與市售二羥基硼酸衍生物V偶合，產生硝基化合物IX，其可經氯化亞錫(II)還原，產生苯胺衍生物X。熟知的苯胺轉化為碘導致碘構築嵌段II。
碘衍生物IV之合成可始自上述碘衍生物VIII，其可藉由與市售吡啶及嘧啶二羥基硼酸III之偶合反應轉化為吡啶及嘧啶衍生物XI。如上所述，硝基還原為苯胺導致衍生物XII。碘衍生物IV可自衍生物XII藉由已知之苯胺轉化為碘而製備。
合成吡啶及嘧啶衍生物I之一可選途徑可始自市售3-碘-5-硝基苯甲酸VI。與市售二羥基硼酸衍生物V之偶合反應產生硝基衍生物XII，其可如上所述藉由還原硝基，接著熟知之苯胺轉化為碘，及後續之酯形成而轉化為碘衍生物XIV。碘衍生物XIV可藉由已知方法轉化為二羥基硼酸酯衍生物XV。與市售溴吡啶及嘧啶衍生物XVI之偶合反應及後續藉由已知方法之酯水解，產生酸衍生物XVII。使用標準條件，與市售胺VII之醯胺形成導致最終醯胺I。
亦可行的係藉由市售溴吡啶及嘧啶衍生物XVI與二羥基硼酸酯 XVIII之偶合反應製備最終化合物I，該二羥基硼酸酯XVIII係自碘構築嵌段II藉由已知方法製備。
一般而言，用於合成式I化合物之步驟的次序亦可在某些情況下經修改。
式I化合物及其等醫藥可用之加成鹽具有有價值的醫藥性質。具體而言，已發現本發明化合物為EAAT3抑制劑，其用於治療精神分裂症、躁鬱症、強迫症或自閉症譜系障礙。
根據下文出示之測試研究該等化合物。
生物分析及資料：
FLIPR膜電位(FMP)分析
將穩定表現人類EAAT3之HEK-293細胞以55,000個細胞/孔接種於經聚-D-離胺酸處理之具有透明底之96孔黑色微量滴定板中的生長培養基(DMEM無麩胺酸鹽(Invitrogen 11960-044)，1% Pen Strep(10ml/l GIBCO BRL N°15140-023)，10% FCS非透析熱滅活的，5mg/l嘌呤黴素)中。24h後，移除生長培養基，并添加100μl/孔之Krebs緩衝液(140mM NaCl，4.7mM KCl，2.5mM CaCl2，1.2mM MgCl2，11mM HEPES，10mM D-葡萄糖，pH=7.4)。然後，藉由添加100μl/孔FMP分析染料(FLIPR膜電位分析試劑，Molecular Devices)裝載該等細胞。然後，將該96孔板在37℃下培育1h。該等細胞之去極化作用將造成更多的染料進入該等細胞，在其中其將結合細胞內蛋白質及脂質並造成螢光信號之增加。藉由使用處在提供80%之最大反應之濃度的L-麩 胺酸鹽作為激動劑，測定在人類EAAT3處之拮抗劑效能。在施用激動劑L-麩胺酸鹽前15min施用該等拮抗劑。在室溫下進行該等分析且藉由使用螢光成像板閱讀器(FLIPR，Molecular Devices)及濾波器#2進行量測。反應係測量為螢光減去基礎(即，在不添加L-麩胺酸鹽下之螢光)之峰增加。使用Cheng-Prusoff方程式Kb=IC50/[1+(A/EC50)]測定Kb，其中IC50係產生50%抑制作用之拮抗劑之濃度，A係測定IC50時(在EC80)所對抗之激動劑之濃度，且EC50係產生50%抑制作用之激動劑之濃度。
實例及資料列表：
式(I)化合物及其醫藥上可接受的鹽可用作(例如)呈醫藥製劑形式之藥劑。該等醫藥製劑可口服投與，例如呈錠劑、包衣錠劑、糖錠、硬及軟明膠膠囊、溶液、乳液或懸浮液之形式。然而，亦可經直腸給藥(例如呈栓劑之形式)，或非經腸給藥(例如呈注射溶液之形式)。
可藉由用於製造醫藥製劑之醫藥上惰性之無機或有機載劑處理該等式(I)化合物及其醫藥上可接受之鹽。可使用乳糖、玉米澱粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其鹽等作為(例如)錠劑、包衣錠劑、糖錠及硬明膠膠囊之載劑。適用於軟明膠膠囊之載劑為(例如)植物油、蠟、脂肪、半固體及液體多元醇等；然而，依據活性物質之性質，在軟明膠膠囊之情況下，通常無需載劑。適合製造溶液及糖漿之載劑為(例如)水、多元醇、蔗糖、轉化糖、葡萄糖等。佐劑(例如醇、多元醇、甘油、植物油及類似物)可用於式(I)化合物之水溶性鹽之水性注射溶液，但一般並非必需。適用於栓劑之載劑為(例如)天然油或硬化油、蠟、脂肪、半液體或液體多元醇等。
此外，醫藥製劑可包含保存劑、增溶劑、安定劑、潤濕劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、矯味劑、用於使滲透壓變化之鹽、緩衝劑、掩蓋劑或抗氧化劑。其等亦可包含其他具治療價值之物質。
如先前所述，包含式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽及治療上惰性賦形劑之藥物及用於製造該等藥物之方法亦係本發明之目標，該方法包括使一或多種式I化合物或其醫藥上可接受之鹽及(若需要)一或多種其他治療上有價值之物質與一或多種治療上惰性載劑一起形成蓋倫劑型。
另外如先前所述，式(I)化合物於製備可用於預防及/或治療上述疾病之藥物之用途亦係本發明之一目標。
劑量可在寬廣範圍內變化，且理當符合各特定情況之個別要求。一般而言，口服或非經腸投與之有效劑量係介於0.01至20mg/kg/ 天之間，且就所有所述適應症而言，劑量較佳為0.1至10mg/kg/天。體重70kg之成人的每日劑量相應地處在0.7至1400mg/天之間，較佳在7與700mg/天之間。
製備包含本發明化合物之醫藥組合物：
依常見方式製造具有以下組成之錠劑：
製造程序
1.混合成分1、2、3及4及藉由純化水造粒。
2.在50℃下乾燥顆粒。
3.使顆粒通過合適研磨設備。
4.添加成分5並混合三分鐘；在合適壓錠機上壓縮。
製造具有以下組成之膠囊：
製造程序
1.在合適混合器中將成分1、2及3混合30分鐘。
2.添加成分4及5並混合3分鐘。
3.填充至合適膠囊中。
首先在混合器中，隨後在粉碎機中混合式I化合物、乳糖及玉米澱粉。將混合物送回混合器；添加滑石粉並充分混合。藉由機器將混合物填充至合適膠囊(例如，硬明膠膠囊)中。
製造具有以下組成之注射溶液：
製造程序
將式I化合物溶於聚乙醇400與注射用水(部分)之混合物中。藉由乙酸將pH調整至5.0。藉由添加剩餘量之水將體積調整至1.0ml。過濾溶液，適當過量地填充小瓶中並滅菌。
實驗部分：
中間產物
中間產物1：N-第三丁基-3-(4-氯苯基)-5-碘苯甲醯胺
步驟A
在室溫下，向市售3-碘-5-硝基苯甲酸(2g，6.83mmol)含於THF(49.1ml)中之經攪拌溶液添加N,N-二異丙基乙胺(2.21g，2.98ml，17.1mmol)、2-甲基丙-2-胺(611mg，878μl，8.19mmol)及O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽(TBTU)(3.51g，10.9mmol)。在室溫下，攪拌該反應混合物4h，蒸發並藉由在矽膠上之急驟層析[庚烷/乙酸乙酯(0至50%)]純化殘餘物，產生呈灰白色固體之N-第三丁基-3-碘-5-硝基苯甲醯胺(2.31g，97%)，MS(ISP)m/z=349.0[(M+H)+]，mp 166℃。
步驟B
在超音波槽中，用氬氣吹掃N-第三丁基-3-碘-5-硝基苯甲醯胺(2.3g，6.61mmol)及(4-氯苯基)二羥基硼酸(1.34g，8.59mmol)含於1,2-二甲氧基乙烷(44ml)及2M Na2CO3(11ml，22mmol)中之混合物5min，添加三苯基膦(347mg，1.32mmol)及乙酸鈀(II)(148mg，661μmol)，並在回流條件下攪拌該反應混合物3h。將該反應混合物倒入水(50ml)中並用乙酸乙酯萃取(2 x 50ml)。用鹽水(40ml)清洗合併的有機層，乾燥(MgSO4)並蒸發，得到呈棕色固體之粗產物(3.09g)，藉由在矽膠上之急驟層析[庚烷/乙酸乙酯(0至50%)]純化，產生呈棕色固體之N-第三丁基-3-(4-氯苯基)-5-硝基苯甲醯胺(2.38g，92%)，MS(ISP)m/z=333.1[(M+H)+]，mp 186℃。
步驟C
在室溫下，向N-第三丁基-3-(4-氯苯基)-5-硝基苯甲醯胺(2.38g，6.58mmol)含於MeOH(49.8ml)中之經攪拌溶液添加氯化亞錫(II)二水 合物(5.94g，26.3mmol)並在回流條件下攪拌該反應混合物2h，蒸發，添加水(50ml)及2N NaOH(50ml)，並用乙酸乙酯(2 x 75ml)萃取該混合物。用水(50ml)及鹽水(50ml)清洗合併的有機層，乾燥(MgSO4)並蒸發。藉由在矽膠上之急驟層析[二氯甲烷/MeOH(1至5%)]純化粗產物(棕色固體，2.08g)，產生呈淺棕色固體之3-胺基-N-第三丁基-5-(4-氯苯基)-苯甲醯胺(1.90g，95%)，MS(ISP)m/z=303.1[(M+H)+]，mp 231℃。
步驟D
在室溫下，攪拌3-胺基-N-第三丁基-5-(4-氯苯基)-苯甲醯胺(1.899g，6.27mmol)、亞硝酸異戊酯(4.59g，5.27ml，37.6mmol)及二碘甲烷(10.2g，3.07ml，37.6mmol)之混合物1h，且之後在65℃下攪拌5h。將該反應混合物冷卻至室溫，添加甲苯(30ml)，並將該混合物蒸發至乾，重複3次。藉由在矽膠上之急驟層析[庚烷/乙酸乙酯(0至40%)]純化殘餘物，產生呈淺黃色發泡體之標題化合物(1.41g，55%)，MS(ISP)m/z=414.0[(M+H)+]。
中間產物2：(RS)-3-(4-氯苯基)-5-碘-N-(3-甲基-1,1-二側氧基硫雜環戊烷-3-基)-苯甲醯胺
步驟A
根據中間產物1，步驟B之一般方法，自市售3-碘-5-硝基苯甲酸(3.66g，11.9mmol)及市售(4-氯苯基)-二羥基硼酸(2.04g，13.1mmol)製備3-(4-氯苯基)-5-硝基苯甲酸，淺黃色固體(3.29g，99%)，MS(ISN)m/z=276.1[(M-H)-]，mp 206℃。
步驟B
根據中間產物1，步驟A之一般方法，自3-(4-氯苯基)-5-硝基苯甲酸(1.05g，3.78mmol)及市售(RS)-3-胺基-3-甲基四氫噻吩1,1-二氧化物(677mg，4.54mmol)製備(RS)-3-(4-氯苯基)-N-(3-甲基-1,1-二側氧基硫雜環戊烷-3-基)-5-硝基苯甲醯胺，淺黃色發泡體(1.41g，91%)，MS(ISP)m/z=409.1[(M+H)+]。
步驟C
根據中間產物1，步驟C之一般方法，自(RS)-3-(4-氯苯基)-N-(3-甲基-1,1-二側氧基硫雜環戊烷-3-基)-5-硝基苯甲醯胺(1.41g，3.45mmol)製備(RS)-3-胺基-5-(4-氯苯基)-N-(3-甲基-1,1-二側氧基硫雜環戊烷-3-基)-苯甲醯胺，白色固體(1.19g，91%)，MS(ISP)m/z=379.1[(M+H)+]，mp 197℃。
步驟D
根據中間產物1，步驟D之一般方法，自(RS)-3-胺基-5-(4-氯苯基)-N-(3-甲基-1,1-二側氧基硫雜環戊烷-3-基)-苯甲醯胺(1.18g，3.11mmol)製備標題化合物，灰白色發泡體(1.175g，77%)，MS(ISP)m/z=490.1[(M+H)+]。
中間產物3：3-(4-氯苯基)-N-(2-環丙基丙-2-基)-5-碘苯甲醯胺
步驟A
根據中間產物1，步驟A之一般方法，自3-(4-氯苯基)-5-硝基苯甲酸(中間產物2，步驟A)(1.05g，3.78mmol)及市售2-環丙基丙-2-胺(0.45g，4.54mmol)製備3-(4-氯苯基)-N-(2-環丙基丙-2-基)-5-硝基苯甲醯胺，淺黃色固體(1.25g，92%)，MS(ISP)m/z=359.1 [(M+H)+]，mp 172℃。
步驟B
根據中間產物1，步驟C之一般方法，自3-(4-氯苯基)-N-(2-環丙基-丙-2-基)-5-硝基苯甲醯胺(1.25g，3.48mmol)製備3-胺基-5-(4-氯苯基)-N-(2-環丙基丙-2-基)-苯甲醯胺，淺黃色固體(0.98g，85%)，MS(ISP)m/z=329.1[(M+H)+]，mp 199℃。
步驟C
根據中間產物1，步驟D之一般方法，自3-胺基-5-(4-氯苯基)-N-(2-環丙基丙-2-基)-苯甲醯胺(0.97g，2.95mmol)製備標題化合物，淺棕色固體(1.0g，77%)，MS(ISP)m/z=440.1[(M+H)+]，mp 152℃。
中間產物4：3-(4-氯苯基)-5-碘-N-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)-苯甲醯胺
步驟A
根據中間產物1，步驟A之一般方法，自3-(4-氯苯基)-5-硝基苯甲酸(中間產物2，步驟A)(1.05g，3.78mmol)及市售1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-胺(577mg，4.54mmol)製備3-(4-氯苯基)-5-硝基-N-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)-苯甲醯胺，灰白色固體(0.63g，43%)，MS(ISP)m/z=387.1[(M+H)+]，mp 180℃。
步驟B
根據中間產物1，步驟C之一般方法，自3-(4-氯苯基)-5-硝基-N-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)-苯甲醯胺(0.63g，1.63mmol)製備3-胺基-5-(4-氯苯基)-N-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)-苯甲醯胺，淺黃色固體 (0.57g，98%)，MS(ISP)m/z=357.1[(M+H)+]，mp 150℃。
步驟C
根據中間產物1，步驟D之一般方法，自3-胺基-5-(4-氯苯基)-N-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)-苯甲醯胺(0.56g，1.58mmol)製備標題化合物，淺黃色固體(0.53g，71%)，MS(ISP)m/z=468.1[(M+H)+]，mp 163℃。
中間產物5：N-第三丁基-3-(4-氟苯基)-5-碘苯甲醯胺
步驟A
根據中間產物1，步驟B之一般方法，自市售3-碘-5-硝基苯甲酸(5.0g，17.1mmol)及市售(4-氟苯基)-二羥基硼酸(2.63g，18.8mmol)製備3-(4-氟苯基)-5-硝基苯甲酸，淺棕色固體(4.33g，97%)，MS(ISN)m/z=260.1[(M-H)-]，mp 182℃。
步驟B
根據中間產物1，步驟A之一般方法，自3-(4-氟苯基)-5-硝基苯甲酸(914mg，3.50mmol)及市售2-甲基丙-2-胺(307mg，441μl，4.20mmol)製備N-第三丁基-3-(4-氟苯基)-5-硝基苯甲醯胺，黃色固體(1.03g，93%)，MS(ISP)m/z=317.1[(M+H)+]，mp 180℃。
步驟C
根據中間產物1，步驟C之一般方法，自N-第三丁基-3-(4-氟苯基)-5-硝基苯甲醯胺(1.03g，3.26mmol)製備3-胺基-N-第三丁基-5-(4-氟苯基)-苯甲醯胺，淺黃色固體(0.93g，99%)，MS(ISP)m/z=287.2[(M+H)+]，mp 215℃。
步驟D
根據中間產物1，步驟D之一般方法，自3-胺基-N-第三丁基-5-(4-氟苯基)-苯甲醯胺(0.93g，3.25mmol)製備標題化合物，灰白色(0.83g，64%)，MS(ISP)m/z=398.1[(M+H)+]，mp 146℃。
中間產物6：3-碘-N-(2-甲基丁-2-基)-5-(4-甲基苯基)-苯甲醯胺
根據中間產物1，步驟A之一般方法，自3-(4-甲基苯基)-5-碘苯甲酸[CAS No.1161830-65-4](1.50g，4.44mmol)及2-甲基丁-2-胺(465mg，623μl，5.33mmol)製備標題化合物，淺黃色固體(1.69g，93%)，MS(ISP)m/z=408.2[(M+H)+]，mp 132℃。
中間產物7：N-(2-環丙基丙-2-基)-3-(4-氟苯基)-5-碘苯甲醯胺
步驟A
根據中間產物1，步驟A之一般方法，自3-(4-氟苯基)-5-硝基苯甲酸(中間產物5，步驟A)(914mg，3.50mmol)及市售2-環丙基-丙-2-胺鹽酸鹽(0.57g，4.20mmol)製備N-(2-環丙基丙-2-基)-3-(4-氟苯基)-5-硝基苯甲醯胺，淺棕色固體(1.05g，88%)，MS(ISP)m/z=343.1[(M+H)+]，mp 159℃。
步驟B
根據中間產物1，步驟C之一般方法，自N-(2-環丙基丙-2-基)-3-(4-氟苯基)-5-硝基苯甲醯胺(1.05g，3.07mmol)製備3-胺基-N-(2-環丙基丙-2-基)-5-(4-氟苯基)-苯甲醯胺，橙色半固體(0.95g，99%)，MS (ISP)m/z=313.2[(M+H)+]。
步驟C
根據中間產物1，步驟D之一般方法，自3-胺基-N-(2-環丙基丙-2-基)-5-(4-氟苯基)-苯甲醯胺(0.94g，3.02mmol)製備標題化合物，淺橙色固體(0.84g，66%)，MS(ISP)m/z=424.1[(M+H)+]，mp 144℃。
中間產物8：N-第三丁基-3-碘-5-(4-丙-2-基嘧啶-5-基)-苯甲醯胺
步驟A
根據中間產物1，步驟B之一般方法，自N-第三丁基-3-碘-5-硝基苯甲醯胺(中間產物1，步驟A)(870mg，2.5mmol)及市售(4-異丙基-嘧啶-5-基)-二羥基硼酸(539mg，3.25mmol)製備N-第三丁基-3-硝基-5-(4-丙-2-基嘧啶-5-基)-苯甲醯胺，淺黃色發泡體(820mg，96%)，MS(ISP)m/z=343.2[(M+H)+]，mp 80℃。
步驟B
根據中間產物1，步驟C之一般方法，自N-第三丁基-3-硝基-5-(4-丙-2-基嘧啶-5-基)-苯甲醯胺(0.81g，2.37mmol)製備3-胺基-N-第三丁基-5-(4-丙-2-基嘧啶-5-基)-苯甲醯胺，淺黃色發泡體(0.69g，93%)，MS(ISP)m/z=313.2[(M+H)+]，mp 82℃。
步驟C
根據中間產物1，步驟D之一般方法，自3-胺基-N-第三丁基-5-(4-丙-2-基嘧啶-5-基)-苯甲醯胺(0.68g，2.18mmol)製備標題化合物，灰白色發泡體(0.70g，76%)，MS(ISP)m/z=424.1[(M+H)+]，mp 72℃。
中間產物9：N-(2-氰基丙-2-基)-3-碘-5-(4-丙-2-基-嘧啶-5-基)-苯甲醯胺
步驟A
根據中間產物1，步驟A之一般方法，自市售3-碘-5-硝基苯甲酸(1.03g，3.50mmol)及市售2-胺基-2-甲基-丙腈(0.35g，4.20mmol)製備N-(2-氰基丙-2-基)-3-碘-5-硝基苯甲醯胺，淺黃色發泡體(0.92g，73%)，MS(ISP)m/z=360.0[(M+H)+]，mp 62℃。
步驟B
根據中間產物1，步驟B之一般方法，自N-(2-氰基丙-2-基)-3-碘-5-硝基苯甲醯胺(920mg，2.56mmol)及市售(4-異丙基-嘧啶-5-基)-二羥基硼酸(553mg，3.33mmol)製備N-(2-氰基丙-2-基)-3-硝基-5-(4-丙-2-基-嘧啶-5-基)-苯甲醯胺，淺黃色發泡體(720mg，80%)，MS(ISP)m/z=354.2[(M+H)+]，mp 60℃。
步驟C
根據中間產物1，步驟C之一般方法，自N-(2-氰基丙-2-基)-3-硝基-5-(4-丙-2-基-嘧啶-5-基)-苯甲醯胺(0.72g，2.04mmol)製備3-胺基-N-(2-氰基丙-2-基)-5-(4-丙-2-基-嘧啶-5-基)-苯甲醯胺，灰白色固體(0.55g，84%)，MS(ISP)m/z=324.2[(M+H)+]，mp 197℃。
步驟D
根據中間產物1，步驟D之一般方法，自3-胺基-N-(2-氰基丙-2-基)-5-(4-丙-2-基-嘧啶-5-基)-苯甲醯胺(0.55g，1.71mmol)製備標題化合物，白色發泡體(0.38g，51%)，MS(ISP)m/z=435.2[(M+H)+]， mp 96℃。
中間產物10：3-(4-氯苯基)-5-(4-環丙基-嘧啶-5-基)-苯甲酸
步驟A
在室溫下，向市售3-碘-5-硝基苯甲酸(3.60g，12.3mmol)及Pd(Ph3P)4(454mg，393μmol)含於甲苯(68ml)及乙醇(11.3ml)中之經攪拌溶液添加市售4-氯-苯基二羥基硼酸(2.11g，13.5mmol)及Cs2CO3(4.40g，13.5mmol)含於水(4.56ml)中之溶液。在回流條件下攪拌該反應混合物18h，然後冷卻至室溫。向該混合物添加2N NaOH(50ml)，並在室溫下攪拌該反應混合物30min。藉由過濾收集一些沉澱之物質。分離有機層，並在該水層連同沉澱之物質中添加濃鹽酸(18ml)以達到pH<4。用乙酸乙酯(2 x 75ml)萃取該混合物，用鹽水清洗合併之有機層，乾燥(MgSO4)並蒸發，產生呈棕色固體之粗製3-(4-氯苯基)-5-硝基苯甲酸(3.26g，11.7mmol)，MS(ISN)m/z=276.1[(M-H)-]，隨後將其溶解於甲醇(29ml)中。在0℃下，向經攪拌之溶液逐滴添加亞硫醯氯(1.54g，0.94ml，12.9mmol)。使該反應混合物升溫至室溫，且之後在回流條件下攪拌2h。在真空中移除溶劑，產生呈棕色固體之粗製3-(4-氯苯基)-5-硝基苯甲酸甲酯(3.26g，11.2mmol)，MS(ISP)m/z=292.1[(M+H)+]，隨後將其溶解於甲醇(29ml)中。在室溫下，向經攪拌之溶液添加氯化亞錫(II)(8.48g，44.7mmol)，在回流條件下攪拌該反應混合物3h，蒸發，將殘餘物溶解於水(150ml)中並藉由添加Na2CO3鹼化至pH=9。用二氯甲烷(3 x 75ml)萃取該混合物，用水(150ml)、鹽水(150ml)清洗合併的有機層， 乾燥(MgSO4)並蒸發。藉由在矽膠上之急驟層析[庚烷/乙酸乙酯(20至50%)]純化粗產物，產生呈黃色固體之3-胺基-5-(4-氯苯基)-苯甲酸甲酯(2.29g，71%)，MS(ISP)m/z=262.1[(M+H)+]，mp 120℃。
步驟B
允許在室溫下攪拌3-胺基-5-(4-氯苯基)-苯甲酸甲酯(2.45g，9.36mmol)、亞硝酸異戊酯(6.85g，7.86ml，56.2mmol)、碘化銅(I)(1.78g，9.36mmol)及二碘甲烷(15.2g，4.58ml，56.2mmol)含於THF(24.1ml)中之懸浮液1小時，且之後在回流條件下攪拌3h。在室溫下，向該反應混合物添加甲苯(30ml)，蒸發該混合物並藉由在矽膠上之急驟層析[庚烷/乙酸乙酯(0至50%)]純化，產生呈淺黃色固體之5-(4-氯苯基)-3-碘-苯甲酸甲酯(3.17g，91%)，MS(ISP)m/z=372.1[(M+H)+]，mp 90.5℃。
步驟C
在室溫下，將5-(4-氯苯基)-3-碘-苯甲酸酯(3.17g，8.51mmol)溶解於DMSO(25.5ml)中，並添加乙酸鉀(2.51g，25.5mmol)，接著添加雙(頻哪醇根基)二硼(2.59g，10.2mmol)。在超音波槽中用氮氣使該反應混合物淨化5min，添加PdCl2(DPPF)-CH2Cl2加合物(208mg，255μmol)，並允許在80℃下攪拌該反應混合物2.5h，冷卻至室溫，用水(200ml)稀釋並用乙醚(2 x 120ml)萃取。用鹽水(70ml)清洗合併的有機層，乾燥(MgSO4)並蒸發。藉由在矽膠上之急驟層析[庚烷/乙酸乙酯(0至50%)，接著二氯甲烷/二氯甲烷：甲醇9：1(0至50%)]純化粗產物(4.34g)，產生呈白色固體之3-(4-氯苯基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼-2-基)-苯甲酸甲酯(2.6g，82%)，MS(ISP)m/z=373.1[(M+H)+]，mp 135℃。
步驟D
根據實例1之一般方法，自3-(4-氯苯基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2- 二氧雜硼-2-基)-苯甲酸甲酯(186mg，0.50mmol)及市售5-溴-4-環丙基-嘧啶(129mg，0.65mmol)製備3-(4-氯苯基)-5-(4-環丙基嘧啶-5-基)-苯甲酸甲酯，淺黃色油(0.1g，55%)，MS(ISP)m/z=365.2[(M+H)+]。
步驟E
允許在室溫下攪拌3-(4-氯苯基)-5-(4-環丙基嘧啶-5-基)-苯甲酸甲酯(90mg，247μmol)、THF(0.41ml)、MeOH(410μl)、水(410μl)及氫氧化鋰單水合物(13.5mg，321μmol)之混合物3h。將該反應混合物濃縮至三分之一，添加2N HCl溶液(0.48ml)，藉由過濾收集沉澱物，用水清洗並乾燥，產生呈淺黃色固體之標題化合物(70mg，81%)，MS(ISP)m/z=351.1[(M+H)+]，mp 220.5℃。
中間產物11：3-(4-氯苯基)-5-(4-乙基-嘧啶-5-基)-苯甲酸
根據中間產物10，步驟D及E之一般方法，自3-(4-氯苯基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼-2-基)-苯甲酸甲酯(中間產物10，步驟C)(186mg，0.50mmol)及市售5-溴-4-乙基-嘧啶(122mg，0.65mmol)製備標題化合物，淺黃色固體(130mg，77%)，MS(ISP)m/z=339.1[(M+H)+]，mp 219.5℃。
中間產物12：3-(4-第三丁基-嘧啶-5-基)-5-(4-氯苯基)-苯甲酸
根據中間產物10，步驟D及E之一般方法，自3-(4-氯苯基)-5- (4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼-2-基)-苯甲酸甲酯(中間產物10，步驟C)(209mg，0.56mmol)及市售5-溴-4-(第三丁基)-嘧啶(157mg，0.73mmol)製備標題化合物，白色固體(110mg，53%)，MS(ISP)m/z=367.2[(M+H)+]，mp 164.5℃。
中間產物13：N-(1-羥基-2-甲基-丙-2-基)-3-碘-5-(4-丙-2-基-嘧啶-5-基)-苯甲醯胺
步驟A
根據中間產物1，步驟A之一般方法，自市售3-碘-5-硝基苯甲酸(1.03g，3.50mmol)及市售2-胺基-2-甲基丙-1-醇(0.37g，4.20mmol)製備N-(1-羥基-2-甲基丙-2-基)-3-碘-5-硝基苯甲醯胺，灰白色固體(1.18g，93%)，MS(ISP)m/z=365.1[(M+H)+]，mp 166℃。
步驟B
根據中間產物1，步驟B之一般方法，自N-(1-羥基-2-甲基丙-2-基)-3-碘-5-硝基苯甲醯胺(1.18g，3.24mmol)及市售(4-異丙基-嘧啶-5-基)-二羥基硼酸(699mg，4.21mmol)製備N-(1-羥基-2-甲基丙-2-基)-3-硝基-5-(4-丙-2-基-嘧啶-5-基)-苯甲醯胺，黃色半固體(1.07g，92%)，MS(ISP)m/z=359.3[(M+H)+]。
步驟C
根據中間產物1，步驟C之一般方法，自N-(1-羥基-2-甲基丙-2-基)-3-硝基-5-(4-丙-2-基-嘧啶-5-基)-苯甲醯胺(1.07g，2.99mmol)製備3-胺基-N-(1-羥基-2-甲基丙-2-基)-5-(4-丙-2-基嘧啶-5-基)苯甲醯胺，淺黃色半固體(0.84g，86%)，MS(ISP)m/z=329.3[(M+H)+]。
步驟D
根據中間產物1，步驟D之一般方法，自3-胺基-N-(1-羥基-2-甲基丙-2-基)-5-(4-丙-2-基嘧啶-5-基)苯甲醯胺(0.84g，2.56mmol)製備標題化合物，灰白色發泡體(0.43g，38%)，MS(ISP)m/z=440.2[(M+H)+]，mp 61℃。
中間產物14：N-第三丁基-3-(4-氯苯基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼 -2-基)-苯甲醯胺
在室溫下，向N-第三丁基-3-(4-氯苯基)-5-碘苯甲醯胺(中間產物1)(207mg，0.50mmol)含於DMSO(1.5ml)中之經攪拌溶液添加乙酸鉀(147mg，1.50mmol)，接著添加雙(頻哪醇根基)二硼(152mg，600μmol)。在超音波槽中用氮氣使該反應混合物淨化5min，添加PdCl2(DPPF)-CH2Cl2加合物(12.2mg，15μmol)，允許在80℃下攪拌該反應混合物4.5h，冷卻至室溫，用水(50ml)稀釋並用乙酸乙酯(2 x 100ml)萃取。用鹽水(70ml)清洗合併的有機層，乾燥(MgSO4)並蒸發。藉由在矽膠上之急驟層析[庚烷/乙酸乙酯(0至50%)]純化粗產物，產生呈黃色固體之標題化合物(0.22g，94%)，MS(ISP)m/z=414.3[(M+H)+]，mp 162℃。
中間產物15：N-第三丁基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼 -2-基)-5-[4-(三氟甲基)-苯基]-苯甲醯胺
步驟A
根據中間產物1，步驟B之一般方法，自N-第三丁基-3-碘-5-硝基苯甲醯胺(中間產物1，步驟A)(0.50g，1.44mmol)及市售(4-三氟甲基-苯基)-二羥基硼酸(355mg，1.87mmol)製備N-第三丁基-3-硝基-5-[4-(三氟甲基)-苯基]-苯甲醯胺，淺棕色固體(0.52g，99%)，MS(ISP)m/z=367.2[(M+H)+]，mp 187.5℃。
步驟B
根據中間產物1，步驟C之一般方法，自N-第三丁基-3-硝基-5-[4-(三氟甲基)-苯基]-苯甲醯胺(0.52g，1.42mmol)製備3-胺基-N-第三丁基-5-[4-(三氟甲基)-苯基]-苯甲醯胺，淺黃色固體(0.48g，99%)，MS(ISP)m/z=337.2[(M+H)+]，mp 228.5℃。
步驟C
根據中間產物1，步驟D之一般方法，自3-胺基-N-第三丁基-5-[4-(三氟甲基)-苯基]-苯甲醯胺(0.46g，1.37mmol)製備N-第三丁基-3-碘-5-[4-(三氟甲基)-苯基]-苯甲醯胺，淺黃色固體(0.44g，72%)，MS(ISP)m/z=448.1[(M+H)+]，mp 139℃。
步驟D
根據中間產物14之一般方法，自N-第三丁基-3-碘-5-[4-(三氟甲基)-苯基]-苯甲醯胺(224mg，0.5mmol)製備標題化合物，灰白色固體(194mg，87%)，MS(ISP)m/z=448.4[(M+H)+]，mp 219℃。
中間產物16：N-第三丁基-3-(3,4-二氟苯基)-5-(4,4,5,5-四甲基- 1,3,2-二氧雜硼 -2-基)-苯甲醯胺
步驟A
根據中間產物1，步驟B之一般方法，自N-第三丁基-3-碘-5-硝基苯甲醯胺(中間產物1，步驟A)(0.50g，1.44mmol)及市售(3,4-二氟-苯基)-二羥基硼酸(295mg，1.87mmol)製備N-第三丁基-3-(3,4-二氟苯基)-5-硝基苯甲醯胺，黃色固體(0.47g，98%)，MS(ISP)m/z=335.2[(M+H)+]，mp 138℃。
步驟B
根據中間產物1，步驟C之一般方法，自N-第三丁基-3-(3,4-二氟苯基)-5-硝基-苯甲醯胺(0.47g，1.43mmol)製備3-胺基-N-第三丁基-5-(3,4-二氟苯基)-苯甲醯胺，黃色固體(0.43g，99%)，MS(ISP)m/z=305.2[(M+H)+]，mp 179℃。
步驟C
根據中間產物1，步驟D之一般方法，自3-胺基-N-第三丁基-5-(3,4-二氟苯基)-苯甲醯胺(0.43g，1.37mmol)製備N-第三丁基-3-(3,4-二氟苯基)-5-碘苯甲醯胺，淺黃色發泡體(0.39g，69%)，MS(ISP)m/z=416.2[(M+H)+]，mp 139℃。
步驟D
根據中間產物14之一般方法，自N-第三丁基-3-(3,4-二氟苯基)-5-碘苯甲醯胺(0.39g，0.94mmol)製備標題化合物，白色固體(238mg，61%)，MS(ISP)m/z=416.3[(M+H)+]，mp 192℃。
中間產物17：N-第三丁基-3-(4-氟苯基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼 -2-基)-苯甲醯胺
根據中間產物14之一般方法，自N-第三丁基-3-(4-氟苯基)-5-碘苯甲醯胺(中間產物5)(0.37g，0.94mmol)製備標題化合物，灰白色固體(339mg，91%)，MS(ISP)m/z=398.3[(M+H)+]，mp 182℃。
實例1
N-(2-甲基丁-2-基)-3-(4-甲基苯基)-5-吡啶-3-基苯甲醯胺
在室溫下，在超音波槽中用氬氣使3-碘-N-(2-甲基丁-2-基)-5-(4-甲基苯基)-苯甲醯胺(中間產物6)(102mg，0.25mmol)及市售吡啶-3-基二羥基硼酸(39.9mg，325μmol)含於1,2-二甲氧基乙烷(1.67ml)及2M Na2CO3溶液(416μl，832μmol)中之混合物淨化5min，添加三苯基-膦(13.1mg，50.0μmol)及乙酸鈀(II)(5.61mg，25.0μmol)，並允許在密封管中在105℃下攪拌該反應混合物3h。後續藉由在矽膠上(乙酸乙酯)，及第二次在矽膠上[二氯甲烷/MeOH(0至2%)]之急驟層析純化，產生呈淺棕色發泡體之標題化合物(76mg，85%)，MS(ISP)m/z=359.3[(M+H)+]。
實例2
N-(2-甲基丁-2-基)-3-(4-甲基苯基)-5-嘧啶-5-基苯甲醯胺
根據實例1之一般方法，自3-碘-N-(2-甲基丁-2-基)-5-(4-甲基苯基)-苯甲醯胺(中間產物6)(102mg，0.25mmol)及市售5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼-2-基)-嘧啶(67.0mg，325μmol)製備標題化合物，白色發泡體(80mg，89%)，MS(ISP)m/z=360.3[(M+H)+]。
實例3
N-(2-甲基丁-2-基)-3-(4-甲基苯基)-5-(4-丙-2-基嘧啶-5-基)-苯甲醯胺
根據實例1之一般方法，自3-碘-N-(2-甲基丁-2-基)-5-(4-甲基苯基)-苯甲醯胺(中間產物6)(102mg，0.25mmol)及市售(4-異丙基嘧啶-5-基)-二羥基硼酸(53.9mg，325μmol)製備標題化合物，白色發泡體(79mg，79%)，MS(ISP)m/z=402.2[(M+H)+]。
實例4
N-(2-甲基丁-2-基)-3-(4-甲基苯基)-5-(4-甲基吡啶-3-基)-苯甲醯胺
根據實例1之一般方法，自3-碘-N-(2-甲基丁-2-基)-5-(4-甲基苯基)-苯甲醯胺(中間產物6)(102mg，0.25mmol)及市售(4-甲基吡啶-3-基)-二羥基硼酸(44.5mg，325μmol)製備標題化合物，白色發泡體(26 mg，28%)，MS(ISP)m/z=373.3[(M+H)+]。
實例5
N-(2-甲基丁-2-基)-3-(4-甲基苯基)-5-(2-甲基吡啶-3-基)-苯甲醯胺
根據實例1之一般方法，自3-碘-N-(2-甲基丁-2-基)-5-(4-甲基苯基)-苯甲醯胺(中間產物6)(102mg，0.25mmol)及市售(2-甲基吡啶-3-基)-二羥基硼酸(44.5mg，325μmol)製備標題化合物，淺黃色發泡體(67mg，72%)，MS(ISP)m/z=373.3[(M+H)+]。
實例6
N-(2-甲基丁-2-基)-3-(4-甲基苯基)-5-(4-丙-2-基吡啶-3-基)-苯甲醯胺
根據實例1之一般方法，自3-碘-N-(2-甲基丁-2-基)-5-(4-甲基苯基)-苯甲醯胺(中間產物6)(102mg，0.25mmol)及市售(4-異丙基吡啶-3-基)-二羥基硼酸(53.6mg，325μmol)製備標題化合物，淺棕色發泡體(78mg，78%)，MS(ISP)m/z=401.3[(M+H)+]。
實例7
N-第三丁基-3-(4-氯苯基)-5-(4-甲基吡啶-3-基)-苯甲醯胺
根據實例1之一般方法，自N-第三丁基-3-(4-氯苯基)-5-碘苯甲醯胺(中間產物1)(103mg，0.25mmol)及市售(4-甲基吡啶-3-基)-二羥基硼酸(44.5mg，325μmol)製備標題化合物，淺棕色發泡體(10mg，11%)，MS(ISP)m/z=379.2[(M+H)+]。
實例8
N-第三丁基-3-(4-氯苯基)-5-吡啶-3-基苯甲醯胺
根據實例1之一般方法，自N-第三丁基-3-(4-氯苯基)-5-碘苯甲醯胺(中間產物1)(103mg，0.25mmol)及市售吡啶-3-基二羥基硼酸(39.9mg，325μmol)製備標題化合物，白色固體(55mg，60%)，MS(ISP)m/z=365.2[(M+H)+]，mp 177℃。
實例9
N-第三丁基-3-(4-氯苯基)-5-(4-丙-2-基吡啶-3-基)-苯甲醯胺
根據實例1之一般方法，自N-第三丁基-3-(4-氯苯基)-5-碘苯甲醯胺(中間產物1)(103mg，0.25mmol)及市售(4-異丙基吡啶-3-基)-二羥基硼酸(53.6mg，325μmol)製備標題化合物，白色固體(66mg，65%)，MS(ISP)m/z=407.3[(M+H)+]，mp 148℃。
實例10
N-第三丁基-3-(4-氯苯基)-5-嘧啶-5-基苯甲醯胺
根據實例1之一般方法，自N-第三丁基-3-(4-氯苯基)-5-碘苯甲醯胺(中間產物1)(103mg，0.25mmol)及市售嘧啶-5-基二羥基硼酸(40.3mg，325μmol)製備標題化合物，白色固體(50mg，55%)，MS(ISP)m/z=366.2[(M+H)+]，mp 195℃。
實例11
N-第三丁基-3-(4-氯苯基)-5-(4-丙-2-基嘧啶-5-基)-苯甲醯胺
根據實例1之一般方法，自N-第三丁基-3-(4-氯苯基)-5-碘苯甲醯胺(中間產物1)(103mg，0.25mmol)及市售(4-異丙基嘧啶-5-基)-二羥基硼酸(53.9mg，325μmol)製備標題化合物，白色固體(64mg，63%)，MS(ISP)m/z=408.3[(M+H)+]，mp 182℃。
實例12
(RS)-3-(4-氯苯基)-N-(3-甲基-1,1-二側氧基硫雜環戊烷-3-基)-5-(4-丙-2-基嘧啶-5-基)-苯甲醯胺
根據實例1之一般方法，自(RS)-3-(4-氯苯基)-5-碘-N-(3-甲基-1,1-二側氧基硫雜環戊烷-3-基)-苯甲醯胺(中間產物2)(122mg，0.25mmol)及市售(4-異丙基嘧啶-5-基)-二羥基硼酸(53.9mg，325μmol)製 備標題化合物，淺黃色發泡體(102mg，84%)，MS(ISP)m/z=484.3[(M+H)+]。
實例13
(RS)-3-(4-氯苯基)-N-(3-甲基-1,1-二側氧基硫雜環戊烷-3-基)-5-(2-甲基-吡啶-3-基)-苯甲醯胺
根據實例1之一般方法，自(RS)-3-(4-氯苯基)-5-碘-N-(3-甲基-1,1-二側氧基硫雜環戊烷-3-基)-苯甲醯胺(中間產物2)(122mg，0.25mmol)及市售(2-甲基吡啶-3-基)-二羥基硼酸(44.5mg，325μmol)製備標題化合物，白色發泡體(35mg，31%)，MS(ISP)m/z=455.3[(M+H)+]。
實例14
N-(2-甲基丁-2-基)-3-(4-甲基苯基)-5-(2-丙-2-基吡啶-3-基)-苯甲醯胺
根據實例1之一般方法，自3-碘-N-(2-甲基丁-2-基)-5-(4-甲基苯基)-苯甲醯胺(中間產物6)(102mg，0.25mmol)及市售(2-異丙基吡啶-3-基)-二羥基硼酸(53.6mg，325μmol)製備標題化合物，淺棕色發泡體(84mg，84%)，MS(ISP)m/z=401.4[(M+H)+]。
實例15
N-第三丁基-3-(4-氯苯基)-5-(2-丙-2-基吡啶-3-基)-苯甲醯胺
根據實例1之一般方法，自N-第三丁基-3-(4-氯苯基)-5-碘苯甲醯胺(中間產物1)(103mg，0.25mmol)及市售(2-異丙基吡啶-3-基)-二羥基硼酸(53.6mg，325μmol)製備標題化合物，淺黃色發泡體(93mg，91%)，MS(ISP)m/z=407.3[(M+H)+]。
實例16
3-(4-氯苯基)-N-(2-環丙基丙-2-基)-5-(4-丙-2-基嘧啶-5-基)-苯甲醯胺
根據實例1之一般方法，自3-(4-氯苯基)-N-(2-環丙基丙-2-基)-5-碘苯甲醯胺(中間產物3)(110mg，0.25mmol)及市售(4-異丙基嘧啶-5-基)-二羥基硼酸(53.9mg，325μmol)製備標題化合物，淺棕色發泡體(86mg，79%)，MS(ISP)m/z=434.3[(M+H)+]。
實例17
3-(4-氯苯基)-N-(2-環丙基丙-2-基)-5-(2-甲基吡啶-3-基)-苯甲醯胺
根據實例1之一般方法，自3-(4-氯苯基)-N-(2-環丙基丙-2-基)-5-碘苯甲醯胺(中間產物3)(110mg，0.25mmol)及市售(2-甲基吡啶-3-基)-二羥基硼酸(44.5mg，325μmol)製備標題化合物，淺黃色發泡體 (55mg，54%)，MS(ISP)m/z=405.2[(M+H)+]。
實例18
3-(4-氯苯基)-5-(4-丙-2-基嘧啶-5-基)-N-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)-苯甲醯胺
根據實例1之一般方法，自3-(4-氯苯基)-5-碘-N-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)-苯甲醯胺(中間產物4)(117mg，0.25mmol)及市售(4-異丙基嘧啶-5-基)-二羥基硼酸(53.9mg，325μmol)製備標題化合物，淺黃色固體(92mg，80%)，MS(ISP)m/z=462.3[(M+H)+]，mp 170℃。
實例19
3-(4-氯苯基)-5-(2-甲基吡啶-3-基)-N-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)-苯甲醯胺
根據實例1之一般方法，自3-(4-氯苯基)-5-碘-N-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)-苯甲醯胺(中間產物4)(117mg，0.25mmol)及市售(2-甲基吡啶-3-基)-二羥基硼酸(44.5mg，325μmol)製備標題化合物，白色發泡體(72mg，67%)，MS(ISP)m/z=433.2[(M+H)+]。
實例20
N-第三丁基-3-(4-氟苯基)-5-(4-丙-2-基嘧啶-5-基)-苯甲醯胺
根據實例1之一般方法，自N-第三丁基-3-(4-氟苯基)-5-碘苯甲醯胺(中間產物5)(99.3mg，0.25mmol)及市售(4-異丙基嘧啶-5-基)-二羥基硼酸(53.9mg，325μmol)製備標題化合物，淺黃色發泡體(90mg，92%)，MS(ISP)m/z=392.3[(M+H)+]，mp 79℃。
實例21
N-第三丁基-3-(4-氟苯基)-5-(4-甲基吡啶-3-基)-苯甲醯胺
根據實例1之一般方法，自N-第三丁基-3-(4-氟苯基)-5-碘苯甲醯胺(中間產物5)(99.3mg，0.25mmol)及市售(4-甲基吡啶-3-基)-二羥基硼酸(44.5mg，325μmol)製備標題化合物，淺黃色發泡體(30mg，33%)，MS(ISP)m/z=363.2[(M+H)+]，mp 83℃。
實例22
N-(2-環丙基丙-2-基)-3-(4-氟苯基)-5-(4-丙-2-基嘧啶-5-基)-苯甲醯胺
根據實例1之一般方法，自N-(2-環丙基丙-2-基)-3-(4-氟苯基)-5-碘苯甲醯胺(中間產物7)(106mg，0.25mmol)及市售(4-異丙基嘧啶-5-基)-二羥基硼酸(53.9mg，325μmol)製備標題化合物，白色發泡體(80 mg，77%)，MS(ISP)m/z=418.2[(M+H)+]，mp 74℃。
實例23
N-(2-環丙基丙-2-基)-3-(4-氟苯基)-5-(4-甲基吡啶-3-基)-苯甲醯胺
根據實例1之一般方法，自N-(2-環丙基丙-2-基)-3-(4-氟苯基)-5-碘苯甲醯胺(中間產物7)(106mg，0.25mmol)及市售(4-甲基吡啶-3-基)-二羥基硼酸(44.5mg，325μmol)製備標題化合物，白色發泡體(35mg，36%)，MS(ISP)m/z=389.2[(M+H)+]，mp 76℃。
實例24
N-第三丁基-3-(4-氟苯基)-5-(2-甲基吡啶-3-基)-苯甲醯胺
根據實例1之一般方法，自N-第三丁基-3-(4-氟苯基)-5-碘苯甲醯胺(中間產物5)(99.3mg，0.25mmol)及市售2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼-2-基)-吡啶(71.2mg，325μmol)製備標題化合物，白色發泡體(63mg，70%)，MS(ISP)m/z=363.2[(M+H)+]，mp 78℃。
實例25
N-第三丁基-3-(4-甲基苯基)-5-(4-丙-2-基嘧啶-5-基)-苯甲醯胺
根據實例1之一般方法，自N-第三丁基-3-碘-5-(4-丙-2-基嘧啶-5-基)-苯甲醯胺(中間產物8)(106mg，0.25mmol)及市售對甲苯基二羥基硼酸(44.2mg，325μmol)製備標題化合物，淺黃色發泡體(47mg，49%)，MS(ISP)m/z=388.2[(M+H)+]，mp 91℃。
實例26
N-第三丁基-3-(3,4-二氟苯基)-5-(4-丙-2-基嘧啶-5-基)-苯甲醯胺
根據實例1之一般方法，自N-第三丁基-3-碘-5-(4-丙-2-基嘧啶-5-基)-苯甲醯胺(中間產物8)(106mg，0.25mmol)及市售(3,4-二氟苯基)-二羥基硼酸(51.3mg，325μmol)製備標題化合物，白色發泡體(91mg，89%)，MS(ISP)m/z=410.2[(M+H)+]，mp 80℃。
實例27
N-第三丁基-3-(4-環丙基苯基)-5-(4-丙-2-基嘧啶-5-基)-苯甲醯胺
根據實例1之一般方法，自N-第三丁基-3-碘-5-(4-丙-2-基嘧啶-5-基)-苯甲醯胺(中間產物8)(106mg，0.25mmol)及市售(4-環丙基苯基)-二羥基硼酸(52.6mg，325μmol)製備標題化合物，白色發泡體(76mg，74%)，MS(ISP)m/z=414.3[(M+H)+]，mp 91.5℃。
實例28
N-第三丁基-3-(4-丙-2-基嘧啶-5-基)-5-[4-(三氟甲基)-苯基]-苯甲醯胺
根據實例1之一般方法，自N-第三丁基-3-碘-5-(4-丙-2-基嘧啶-5-基)-苯甲醯胺(中間產物8)(106mg，0.25mmol)及市售(4-三氟甲基苯基)-二羥基硼酸(61.7mg，325μmol)製備標題化合物，淺黃色固體(91mg，82%)，MS(ISP)m/z=442.3[(M+H)+]，mp 168℃。
實例29
N-第三丁基-3-(4-氟-3-甲基苯基)-5-(4-丙-2-基嘧啶-5-基)-苯甲醯胺
根據實例1之一般方法，自N-第三丁基-3-碘-5-(4-丙-2-基嘧啶-5-基)-苯甲醯胺(中間產物8)(106mg，0.25mmol)及市售(4-氟-3-甲基苯基)-二羥基硼酸(50.0mg，325μmol)製備標題化合物，灰白色發泡體(72mg，71%)，MS(ISP)m/z=406.3[(M+H)+]，mp 83℃。
實例30
N-第三丁基-3-(3-氟-4-甲基苯基)-5-(4-丙-2-基嘧啶-5-基)-苯甲醯胺
根據實例1之一般方法，自N-第三丁基-3-碘-5-(4-丙-2-基嘧啶-5-基)-苯甲醯胺(中間產物8)(106mg，0.25mmol)及市售(3-氟-4-甲基苯基)-二羥基硼酸(50.0mg，325μmol)製備標題化合物，灰白色發泡體(94mg，93%)，MS(ISP)m/z=406.3[(M+H)+]，mp 90℃。
實例31
N-第三丁基-3-(4-氯-3-氟苯基)-5-(4-丙-2-基嘧啶-5-基)-苯甲醯胺
根據實例1之一般方法，自N-第三丁基-3-碘-5-(4-丙-2-基嘧啶-5-基)-苯甲醯胺(中間產物8)(106mg，0.25mmol)及市售(4-氯-3-氟苯基)-二羥基硼酸(56.7mg，325μmol)製備標題化合物，白色發泡體(88mg，83%)，MS(ISP)m/z=426.3[(M+H)+]，mp 93℃。
實例32
N-第三丁基-3-(4-氰基苯基)-5-(4-丙-2-基嘧啶-5-基)-苯甲醯胺
根據實例1之一般方法，自N-第三丁基-3-碘-5-(4-丙-2-基嘧啶-5-基)-苯甲醯胺(中間產物8)(106mg，0.25mmol)及市售(4-氰基苯基)-二羥基硼酸(47.8mg，325μmol)製備標題化合物，白色發泡體(90mg，90%)，MS(ISP)m/z=399.3[(M+H)+]，mp 98℃。
實例33
N-第三丁基-3-(4-甲氧基苯基)-5-(4-丙-2-基嘧啶-5-基)-苯甲醯胺
根據實例1之一般方法，自N-第三丁基-3-碘-5-(4-丙-2-基嘧啶-5- 基)-苯甲醯胺(中間產物8)(106mg，0.25mmol)及市售(4-甲氧基苯基)-二羥基硼酸(49.4mg，325μmol)製備標題化合物，灰白色發泡體(81mg，80%)，MS(ISP)m/z=404.3[(M+H)+]，mp 84℃。
實例34
N-(2-氰基丙-2-基)-3-(3-氟-4-甲基苯基)-5-(4-丙-2-基-嘧啶-5-基)-苯甲醯胺
根據實例1之一般方法，自N-(2-氰基丙-2-基)-3-碘-5-(4-丙-2-基-嘧啶-5-基)-苯甲醯胺(中間產物9)(109mg，0.25mmol)及市售(3-氟-4-甲基苯基)-二羥基硼酸(50.0mg，325μmol)製備標題化合物，白色發泡體(44mg，42%)，MS(ISP)m/z=417.3[(M+H)+]，mp 102.5℃。
實例35
N-(2-氰基丙-2-基)-3-(4-氟-3-甲基苯基)-5-(4-丙-2-基-嘧啶-5-基)-苯甲醯胺
根據實例1之一般方法，自N-(2-氰基丙-2-基)-3-碘-5-(4-丙-2-基-嘧啶-5-基)-苯甲醯胺(中間產物9)(109mg，0.25mmol)及市售(4-氟-3-甲基苯基)-二羥基硼酸(50.0mg，325μmol)製備標題化合物，白色發泡體(44mg，42%)，MS(ISP)m/z=417.3[(M+H)+]，mp 101℃。
實例36
N-(2-氰基丙-2-基)-3-(4-氟苯基)-5-(4-丙-2-基-嘧啶-5-基)-苯甲醯胺
根據實例1之一般方法，自N-(2-氰基丙-2-基)-3-碘-5-(4-丙-2-基-嘧啶-5-基)-苯甲醯胺(中間產物9)(109mg，0.25mmol)及市售(4-氟苯基)-二羥基硼酸(45.5mg，325μmol)製備標題化合物，白色發泡體(43mg，43%)，MS(ISP)m/z=403.3[(M+H)+]，mp 97℃。
實例37
N-(2-氰基丙-2-基)-3-(4-丙-2-基-嘧啶-5-基)-5-[4-(三氟甲基)-苯基]-苯甲醯胺
根據實例1之一般方法，自N-(2-氰基丙-2-基)-3-碘-5-(4-丙-2-基-嘧啶-5-基)-苯甲醯胺(中間產物9)(109mg，0.25mmol)及市售(4-三氟甲基苯基)-二羥基硼酸(61.7mg，325μmol)製備標題化合物，淺黃色發泡體(45mg，40%)，MS(ISP)m/z=453.3[(M+H)+]，mp 98℃。
實例38
3-(4-氯苯基)-N-(2-氰基丙-2-基)-5-(4-丙-2-基-嘧啶-5-基)-苯甲醯胺
根據實例1之一般方法，自N-(2-氰基丙-2-基)-3-碘-5-(4-丙-2-基-嘧啶-5-基)-苯甲醯胺(中間產物9)(109mg，0.25mmol)及市售(4-氯苯 基)-二羥基硼酸(50.8mg，325μmol)製備標題化合物，白色發泡體(41mg，39%)，MS(ISP)m/z=419.3[(M+H)+]，mp 97℃。
實例39
N-第三丁基-3-(4-氯苯基)-5-(4-環丙基-嘧啶-5-基)-苯甲醯胺
根據中間產物1，步驟A之一般方法，自3-(4-氯苯基)-5-(4-環丙基-嘧啶-5-基)-苯甲酸(中間產物10)(70mg，0.20mmol)及市售2-甲基丙-2-胺(17.9mg，0.24mmol)製備標題化合物，白色發泡體(60mg，74%)，MS(ISP)m/z=406.3[(M+H)+]，mp 96℃。
實例40
N-第三丁基-3-(4-氯苯基)-5-(4-乙基-嘧啶-5-基)-苯甲醯胺
根據中間產物1，步驟A之一般方法，自3-(4-氯苯基)-5-(4-環丙基-嘧啶-5-基)-苯甲酸(中間產物10)(120mg，0.35mmol)及市售2-甲基丙-2-胺(31.7mg，0.43mmol)製備標題化合物，白色發泡體(100mg，72%)，MS(ISP)m/z=394.3[(M+H)+]，mp 75℃。
實例41
N-第三丁基-3-(4-氯苯基)-5-(4-甲基-嘧啶-5-基)-苯甲醯胺
根據實例1之一般方法，自N-第三丁基-3-(4-氯苯基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼-2-基)-苯甲醯胺(中間產物14)(103mg，0.25mmol)及市售5-溴-4-甲基-嘧啶(56.2mg，325μmol)製備標題化合物，灰白色發泡體(50mg，53%)，MS(ISP)m/z=380.3[(M+H)+]，mp 192℃。
實例42
N-第三丁基-3-(4-第三丁基-嘧啶-5-基)-5-(4-氯苯基)-苯甲醯胺
根據中間產物1，步驟A之一般方法，自3-(4-第三丁基-嘧啶-5-基)-5-(4-氯苯基)-苯甲酸(中間產物12)(110mg，0.30mmol)及市售2-甲基丙-2-胺(26.3mg，0.36mmol)製備標題化合物，白色發泡體(70mg，56%)，MS(ISP)m/z=422.4[(M+H)+]，mp 108℃。
實例43
3-(4-氯苯基)-N-(1-羥基-2-甲基丙-2-基)-5-(4-丙-2-基-嘧啶-5-基)-苯甲醯胺
根據實例1之一般方法，自N-(1-羥基-2-甲基-丙-2-基)-3-碘-5-(4-丙-2-基-嘧啶-5-基)-苯甲醯胺(中間產物13)(110mg，0.25mmol)及市售(4-氯苯基)-二羥基硼酸(50.8mg，325μmol)製備標題化合物，白色發泡體(70mg，66%)，MS(ISP)m/z=424.3[(M+H)+]，mp 86℃。
實例44
3-(4-氟苯基)-N-(1-羥基-2-甲基丙-2-基)-5-(4-丙-2-基-嘧啶-5-基)-苯甲醯胺
根據實例1之一般方法，自N-(1-羥基-2-甲基-丙-2-基)-3-碘-5-(4-丙-2-基-嘧啶-5-基)-苯甲醯胺(中間產物13)(110mg，0.25mmol)及市售(4-氟苯基)-二羥基硼酸(45.5mg，325μmol)製備標題化合物，白色發泡體(95mg，93%)，MS(ISP)m/z=408.3[(M+H)+]，mp 63℃。
實例45
N-(1-羥基-2-甲基丙-2-基)-3-(4-丙-2-基-嘧啶-5-基)-5-[4-(三氟甲基)-苯基]-苯甲醯胺
根據實例1之一般方法，自N-(1-羥基-2-甲基-丙-2-基)-3-碘-5-(4-丙-2-基-嘧啶-5-基)-苯甲醯胺(中間產物13)(110mg，0.25mmol)及市售(4-三氟甲基苯基)-二羥基硼酸(61.7mg，325μmol)製備標題化合物，白色發泡體(102mg，89%)，MS(ISP)m/z=458.4[(M+H)+]，mp 80℃。
實例46：N-第三丁基-3-(4-乙基-嘧啶-5-基)-5-[4-(三氟甲基)-苯基]-苯甲醯胺
根據實例1之一般方法，自N-第三丁基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼-2-基)-5-[4-(三氟甲基)-苯基]-苯甲醯胺(中間產物15)(112mg，0.25mmol)及市售5-溴-4-乙基-嘧啶(60.8mg，325μmol)製備標題化合物，灰白色半固體(79mg，74%)，MS(ISP)m/z=428.4[(M+H)+]。
實例47：N-第三丁基-3-(3,4-二氟苯基)-5-(4-乙基-嘧啶-5-基)-苯甲醯胺
根據實例1之一般方法，自N-第三丁基-3-(3,4-二氟苯基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼-2-基)-苯甲醯胺(中間產物16)(104mg，0.25mmol)及市售5-溴-4-乙基-嘧啶(60.8mg，325μmol)製備標題化合物，灰白色半固體(81mg，82%)，MS(ISP)m/z=396.3[(M+H)+]。
實例48：N-第三丁基-3-(4-第三丁基-嘧啶-5-基)-5-(3,4-二氟苯基)-苯甲醯胺
根據實例1之一般方法，自N-第三丁基-3-(3,4-二氟苯基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼-2-基)-苯甲醯胺(中間產物16)(104mg，0.25mmol)及市售5-溴-4-(第三丁基)-嘧啶(69.9mg，325μmol)製備標題化合物，白色發泡體(43mg，41%)，MS(ISP)m/z=424.3[(M+H)+]，mp 99℃。
實例49：N-第三丁基-3-(4-第三丁基-嘧啶-5-基)-5-[4-(三氟甲基)-苯基]-苯甲醯胺
根據實例1之一般方法，自N-第三丁基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼-2-基)-5-[4-(三氟甲基)-苯基]-苯甲醯胺(中間產物15)(112mg，0.25mmol)及市售5-溴-4-(第三丁基)-嘧啶(69.9mg，325μmol)製備標題化合物，灰白色發泡體(49mg，43%)，MS(ISP)m/z=456.4[(M+H)+]，mp 91℃。
實例50：N-第三丁基-3-(4-乙基-嘧啶-5-基)-5-(4-氟苯基)-苯甲醯胺
根據實例1之一般方法，自N-第三丁基-3-(4-氟苯基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼-2-基)-苯甲醯胺(中間產物17)(99.3mg，0.25mmol)及市售5-溴-4-乙基-嘧啶(60.8mg，325μmol)製備標題化合物，淺黃色半固體(71mg，75%)，MS(ISP)m/z=378.3[(M+H)+]。
實例51：N-第三丁基-3-(4-第三丁基-嘧啶-5-基)-5-(4-氟苯基)-苯甲醯胺
根據實例1之一般方法，自N-第三丁基-3-(4-氟苯基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼-2-基)-苯甲醯胺(中間產物17)(99.3mg，0.25mmol)及市售5-溴-4-(第三丁基)-嘧啶(69.9mg，325μmol)製備標題化合物，白色固體(70mg，69%)，MS(ISP)m/z=406.3[(M+H)+]，mp 102℃。
實例52：N-第三丁基-3-(4-第三丁基-吡啶-3-基)-5-(4-氟苯基)-苯甲醯胺
根據實例1之一般方法，自N-第三丁基-3-(4-氟苯基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼-2-基)-苯甲醯胺(中間產物17)(99.3mg，0.25mmol)及市售3-溴-4-(第三丁基)-吡啶[CAS-No.90731-98-9](69.6mg，325μmol)製備標題化合物，淺黃色油(60mg，59%)，MS(ISP)m/z=405.3[(M+H)+]。
實例53：N-第三丁基-3-(4-第三丁基吡啶-3-基)-5-(4-氯苯基)-苯甲醯胺
根據實例1之一般方法，自N-第三丁基-3-(4-氯苯基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼-2-基)-苯甲醯胺(中間產物14)(103mg，0.25mmol)及市售3-溴-4-(第三丁基)-吡啶[CAS-No.90731-98-9](69.6mg，325μmol)製備標題化合物，淺棕色發泡體(50mg，48%)，MS(ISP)m/z=421.3[(M+H)+]，mp 63.5℃。

Claims (21)

  1. 一種式I化合物， 其中R1’為甲基；R1為甲基、乙基、CF3、CH2OH、環丙基或氰基；或R1’及R1可一起形成1,1-二側氧基-四氫-噻吩-3-基環；R2為氫、甲基、乙基、異丙基、第三丁基或環丙基；R3為Cl、F、CF3、氰基、甲基、甲氧基或環丙基；R4為氫、甲基或F；X為N或CH；Y為N或CH；限制條件為X及Y不同時為CH；或其醫藥上可接受的鹽或酸加成鹽、外消旋混合物或其相應對映異構體及/或光學異構體及/或立體異構體。
  2. 如請求項1之化合物，其由式IA表示， 其中R2為氫、甲基、乙基、異丙基、第三丁基或環丙基；R3為Cl、F、CF3、氰基、甲基、甲氧基或環丙基；R4為氫、甲基或F；X為N或CH；Y為N或CH；限制條件為X及Y不同時為CH；或其醫藥上可接受的鹽或酸加成鹽、外消旋混合物或其相應對映異構體及/或光學異構體及/或立體異構體。
  3. 如請求項2之化合物，其由式IA表示且該等化合物為：N-第三丁基-3-(4-氯苯基)-5-(4-甲基吡啶-3-基)-苯甲醯胺N-第三丁基-3-(4-氯苯基)-5-吡啶-3-基苯甲醯胺N-第三丁基-3-(4-氯苯基)-5-(4-丙-2-基吡啶-3-基)-苯甲醯胺N-第三丁基-3-(4-氯苯基)-5-嘧啶-5-基苯甲醯胺N-第三丁基-3-(4-氯苯基)-5-(4-丙-2-基嘧啶-5-基)-苯甲醯胺N-第三丁基-3-(4-氯苯基)-5-(2-丙-2-基吡啶-3-基)-苯甲醯胺N-第三丁基-3-(4-氟苯基)-5-(4-丙-2-基嘧啶-5-基)-苯甲醯胺N-第三丁基-3-(4-氟苯基)-5-(4-甲基吡啶-3-基)-苯甲醯胺N-第三丁基-3-(4-氟苯基)-5-(2-甲基吡啶-3-基)-苯甲醯胺N-第三丁基-3-(4-甲基苯基)-5-(4-丙-2-基嘧啶-5-基)-苯甲醯胺N-第三丁基-3-(3,4-二氟苯基)-5-(4-丙-2-基嘧啶-5-基)-苯甲醯胺N-第三丁基-3-(4-環丙基苯基)-5-(4-丙-2-基嘧啶-5-基)-苯甲醯胺N-第三丁基-3-(4-丙-2-基嘧啶-5-基)-5-[4-(三氟甲基)-苯基]-苯甲醯胺 N-第三丁基-3-(4-氟-3-甲基苯基)-5-(4-丙-2-基嘧啶-5-基)-苯甲醯胺N-第三丁基-3-(3-氟-4-甲基苯基)-5-(4-丙-2-基嘧啶-5-基)-苯甲醯胺N-第三丁基-3-(4-氯-3-氟苯基)-5-(4-丙-2-基嘧啶-5-基)-苯甲醯胺N-第三丁基-3-(4-氰基苯基)-5-(4-丙-2-基嘧啶-5-基)-苯甲醯胺N-第三丁基-3-(4-甲氧基苯基)-5-(4-丙-2-基嘧啶-5-基)-苯甲醯胺N-第三丁基-3-(4-氯苯基)-5-(4-環丙基-嘧啶-5-基)-苯甲醯胺N-第三丁基-3-(4-氯苯基)-5-(4-乙基-嘧啶-5-基)-苯甲醯胺N-第三丁基-3-(4-氯苯基)-5-(4-甲基-嘧啶-5-基)-苯甲醯胺或N-第三丁基-3-(4-第三丁基-嘧啶-5-基)-5-(4-氯苯基)-苯甲醯胺。
  4. 如請求項2之化合物，其由式IA表示且該等化合物為：N-第三丁基-3-(4-乙基嘧啶-5-基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]苯甲醯胺N-第三丁基-3-(3,4-二氟苯基)-5-(4-乙基嘧啶-5-基)苯甲醯胺N-第三丁基-3-(4-第三丁基嘧啶-5-基)-5-(3,4-二氟苯基)苯甲醯胺N-第三丁基-3-(4-第三丁基嘧啶-5-基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]苯甲醯胺N-第三丁基-3-(4-乙基嘧啶-5-基)-5-(4-氟苯基)苯甲醯胺N-第三丁基-3-(4-第三丁基嘧啶-5-基)-5-(4-氟苯基)苯甲醯胺N-第三丁基-3-(4-第三丁基吡啶-3-基)-5-(4-氟苯基)苯甲醯胺N-第三丁基-3-(4-第三丁基吡啶-3-基)-5-(4-氯苯基)苯甲醯胺。
  5. 如請求項1之化合物，其由式IB表示， 其中R2為氫、甲基、乙基、異丙基、第三丁基或環丙基；R3為Cl、F、CF3、氰基、甲基、甲氧基或環丙基；R4為氫、甲基或F；X為N或CH；Y為N或CH；限制條件為X及Y不同時為CH；或其醫藥上可接受的鹽或酸加成鹽、外消旋混合物或其相應對映異構體及/或光學異構體及/或立體異構體。
  6. 如請求項5之化合物，其由式IB表示且其中該等化合物為：N-(2-甲基丁-2-基)-3-(4-甲基苯基)-5-吡啶-3-基苯甲醯胺N-(2-甲基丁-2-基)-3-(4-甲基苯基)-5-嘧啶-5-基苯甲醯胺N-(2-甲基丁-2-基)-3-(4-甲基苯基)-5-(4-丙-2-基嘧啶-5-基)-苯甲醯胺N-(2-甲基丁-2-基)-3-(4-甲基苯基)-5-(4-甲基吡啶-3-基)-苯甲醯胺N-(2-甲基丁-2-基)-3-(4-甲基苯基)-5-(2-甲基吡啶-3-基)-苯甲醯胺N-(2-甲基丁-2-基)-3-(4-甲基苯基)-5-(4-丙-2-基吡啶-3-基)-苯甲醯胺或 N-(2-甲基丁-2-基)-3-(4-甲基苯基)-5-(2-丙-2-基吡啶-3-基)-苯甲醯胺。
  7. 如請求項1之化合物，其由式IC表示， 其中R2為氫、甲基、乙基、異丙基、第三丁基或環丙基；R3為Cl、F、CF3、氰基、甲基、甲氧基或環丙基；R4為氫、甲基或F；X為N或CH；Y為N或CH；限制條件為X及Y不同時為CH；或其醫藥上可接受的鹽或酸加成鹽、外消旋混合物或其相應對映異構體及/或光學異構體及/或立體異構體。
  8. 如請求項7之化合物，其由式IC表示且其中該等化合物為：3-(4-氯苯基)-5-(4-丙-2-基嘧啶-5-基)-N-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)-苯甲醯胺或3-(4-氯苯基)-5-(2-甲基吡啶-3-基)-N-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)-苯甲醯胺。
  9. 如請求項1之化合物，其由式ID表示， 其中R2為氫、甲基、乙基、異丙基、第三丁基或環丙基；R3為Cl、F、CF3、氰基、甲基、甲氧基或環丙基；R4為氫、甲基或F；X為N或CH；Y為N或CH；限制條件為X及Y不同時為CH；或其醫藥上可接受的鹽或酸加成鹽、外消旋混合物或其相應對映異構體及/或光學異構體及/或立體異構體。
  10. 如請求項9之化合物，其由式ID表示且其中該等化合物為：3-(4-氯苯基)-N-(1-羥基-2-甲基丙-2-基)-5-(4-丙-2-基-嘧啶-5-基)-苯甲醯胺3-(4-氟苯基)-N-(1-羥基-2-甲基丙-2-基)-5-(4-丙-2-基-嘧啶-5-基)-苯甲醯胺或N-(1-羥基-2-甲基丙-2-基)-3-(4-丙-2-基-嘧啶-5-基)-5-[4-(三氟甲基)-苯基]-苯甲醯胺。
  11. 如請求項1之化合物，其由式IE表示， 其中R2為氫、甲基、乙基、異丙基、第三丁基或環丙基；R3為Cl、F、CF3、氰基、甲基、甲氧基或環丙基；R4為氫、甲基或F；X為N或CH；Y為N或CH；限制條件為X及Y不同時為CH；或其醫藥上可接受的鹽或酸加成鹽、外消旋混合物或其相應對映異構體及/或光學異構體及/或立體異構體。
  12. 如請求項11之化合物，其由式IE表示且該等化合物為：3-(4-氯苯基)-N-(2-環丙基丙-2-基)-5-(4-丙-2-基嘧啶-5-基)-苯甲醯胺3-(4-氯苯基)-N-(2-環丙基丙-2-基)-5-(2-甲基吡啶-3-基)-苯甲醯胺N-(2-環丙基丙-2-基)-3-(4-氟苯基)-5-(4-丙-2-基嘧啶-5-基)-苯甲醯胺或N-(2-環丙基丙-2-基)-3-(4-氟苯基)-5-(4-甲基吡啶-3-基)-苯甲醯胺。
  13. 如請求項1之化合物，其由式IF表示， 其中R2為氫、甲基、乙基、異丙基、第三丁基或環丙基；R3為Cl、F、CF3、氰基、甲基、甲氧基或環丙基；R4為氫、甲基或F；X為N或CH；Y為N或CH；限制條件為X及Y不同時為CH；或其醫藥上可接受的鹽或酸加成鹽、外消旋混合物或其相應對映異構體及/或光學異構體及/或立體異構體。
  14. 如請求項13之化合物，其由式IF表示且該等化合物為：N-(2-氰基丙-2-基)-3-(3-氟-4-甲基苯基)-5-(4-丙-2-基-嘧啶-5-基)-苯甲醯胺N-(2-氰基丙-2-基)-3-(4-氟-3-甲基苯基)-5-(4-丙-2-基-嘧啶-5-基)-苯甲醯胺N-(2-氰基丙-2-基)-3-(4-氟苯基)-5-(4-丙-2-基-嘧啶-5-基)-苯甲醯胺N-(2-氰基丙-2-基)-3-(4-丙-2-基-嘧啶-5-基)-5-[4-(三氟甲基)-苯基]-苯甲醯胺或3-(4-氯苯基)-N-(2-氰基丙-2-基)-5-(4-丙-2-基-嘧啶-5-基)-苯甲醯胺。
  15. 如請求項1之化合物，其由式IG表示， 其中R2為氫、甲基、乙基、異丙基、第三丁基或環丙基；R3為Cl、F、CF3、氰基、甲基、甲氧基或環丙基；R4為氫、甲基或F；X為N或CH；Y為N或CH；限制條件為X及Y不同時為CH；或其醫藥上可接受的鹽或酸加成鹽、外消旋混合物或其相應對映異構體及/或光學異構體及/或立體異構體。
  16. 如請求項15之化合物，其由式IG表示且該等化合物為：(RS)-3-(4-氯苯基)-N-(3-甲基-1,1-二側氧基硫雜環戊烷-3-基)-5-(4-丙-2-基嘧啶-5-基)-苯甲醯胺或(RS)-3-(4-氯苯基)-N-(3-甲基-1,1-二側氧基硫雜環戊烷-3-基)-5-(2-甲基-吡啶-3-基)-苯甲醯胺。
  17. 如請求項1至16中任一項之化合物，其係用作治療活性物質。
  18. 如請求項1至16中任一項之化合物，其係用於治療精神分裂症、躁鬱症、強迫症或自閉症譜系障礙。
  19. 一種製造如請求項1至16中任一項所定義之化合物之方法，該方法包括a)使式II化合物 與式III化合物反應， 生成式I化合物， 其中該等取代基係如請求項1中所述，或若需要，將所獲得之該等化合物轉化為醫藥上可接受之酸加成鹽，或者b)使式IV化合物 與式V化合物反應， 生成式I化合物， 其中該等取代基係如請求項1中所述，或若需要，將所獲得之該等化合物轉化為醫藥上可接受之酸加成鹽，或者c)使式XVII化合物 與式VII化合物反應， 生成式I化合物， 其中該等取代基係如請求項1中所述，或若需要，將所獲得之該等化合物轉化為醫藥上可接受之酸加成鹽，或者d)使式XVIII化合物 與式XVI化合物反應， 生成式I化合物， 其中該等取代基係如請求項1中所述，或若需要，將所獲得之該等化合物轉化為醫藥上可接受之酸加成鹽。
  20. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至16中任一項中所請求之化合物及醫藥上可接受的賦形劑。
  21. 一種如請求項1至16中任一項之化合物之用途，其係用於製備用於治療精神分裂症、躁鬱症、強迫症或自閉症譜系障礙之藥劑。
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