CN115417807A - 阿哌沙班中间体的制备方法及其应用 - Google Patents

阿哌沙班中间体的制备方法及其应用 Download PDF

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CN115417807A CN202211264574.0A CN202211264574A CN115417807A CN 115417807 A CN115417807 A CN 115417807A CN 202211264574 A CN202211264574 A CN 202211264574A CN 115417807 A CN115417807 A CN 115417807A
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彭春睿
杨敬泽
缪世峰
周健
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    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Abstract

本发明涉及医药技术领域，特别涉及阿哌沙班中间体的制备方法及其应用。所述阿哌沙班中间体的制备方法包括以下步骤：使具有式I所示结构的化合物与5‑氯戊酰氯发生酰胺化反应和环合反应，制备阿哌沙班中间体粗品；利用混合溶剂对所述阿哌沙班中间体粗品进行重结晶处理，制备阿哌沙班中间体；所述混合溶剂包括第一溶剂和第二溶剂，所述第一溶剂和所述第二溶剂互不相同；所述第一溶剂为C1‑4烷基醇；所述第二溶剂为R1C(O)OR2或C1‑4烷基醇，其中，R1和R2分别独立地选择C1‑4烷基。本发明能够解决阿哌沙班中间体高纯度和高收率无法兼顾的问题。

Description

阿哌沙班中间体的制备方法及其应用
技术领域
本发明涉及医药技术领域，特别涉及阿哌沙班中间体的制备方法及其应用。
背景技术
阿哌沙班是直接因子Xa抑制剂，作为抗凝剂，用于降低非瓣膜性房颤患者中风和全身性栓塞的风险，也可用于预防深静脉血栓(deep venous thrombosis，DVT)的形成，其由辉瑞和百时美施贵宝联合开发，2011年在欧盟获批上市，2013年在中国获批上市，其结构式如下：
Figure BDA0003892577840000011
目前阿哌沙班合成路线较多，但是绝大多数是以5,6-二氢-3-(4-吗啉基)-1-[4-2-(氧代-1-哌啶基)苯基]-2(1H)-吡啶酮(即本发明的式III化合物)为中间体的合成路线，其结构式为：
Figure BDA0003892577840000012
例如：在阿哌沙班的原始合成路线中，制备了上述阿哌沙班中间体，路线如下：
Figure BDA0003892577840000013
其以对硝基碘苯为起始物料，经过与5-溴戊酰氯缩合关环后，再用五氯化磷进行氯代，再与吗啉发生取代和消除，再缩合得到上述阿哌沙班中间体。
再例如：有报道采用以下路线制备上述阿哌沙班中间体：
Figure BDA0003892577840000021
其以N-4-碘苯基哌啶酮与3-吗啉-5,6-2H-2哌啶酮在碘化亚铜和邻菲罗啉在无机碱作用下进行反应制备得到上述阿哌沙班中间体。
再例如：有报道采用以下路线制备上述阿哌沙班中间体：
Figure BDA0003892577840000022
其以对硝基苯胺和5-氯戊酰氯为原料，经过酰胺化-环合，二氯化、消除、缩合反应得到化合物3，化合物3经硫化钠还原为相应的氨基化合物4，化合物4再和5-氯戊酰氯经酰胺化反应和环合反应得到上述阿哌沙班中间体(即式III化合物)。
可见，上述阿哌沙班中间体(式III化合物)是制备阿哌沙班的重要中间体，其中间体的纯度会直接影响阿哌沙班的最终纯度。
然而，在以氨基(5,6-二氢-3-(4-吗啉基)-1-(4-氨基苯基)-2(1H)-吡啶酮)(上述氨基化合物4)和5-氯戊酰氯为反应物制备阿哌沙班中间体的过程中，会产生难以去除的中间产物，造成阿哌沙班中间体纯度较低。
利用重结晶处理理论上可以提高粗品的纯度，但对于阿哌沙班中间体粗品进行常规的重结晶处理后发现，无法兼顾重结晶处理后精品的高纯度和高收率。
发明内容
有鉴于此，本发明提供一种阿哌沙班中间体的制备方法及其应用，旨在解决阿哌沙班中间体高纯度和高收率无法兼顾的问题。
本发明第一方面提供一种阿哌沙班中间体的制备方法。其技术方案如下：
一种阿哌沙班中间体的制备方法，包括以下步骤：
使具有式I所示结构的化合物与5-氯戊酰氯发生酰胺化反应和环合反应，制备式III所示结构的阿哌沙班中间体的粗品；
利用混合溶剂对所述阿哌沙班中间体粗品进行重结晶处理，制备阿哌沙班中间体；
所述混合溶剂包括第一溶剂和第二溶剂，所述第一溶剂和所述第二溶剂互不相同；
所述第一溶剂为C1-4烷基醇；
所述第二溶剂为R1C(O)OR2或C1-4烷基醇，其中，R1和R2分别独立地选择C1-4烷基；
Figure BDA0003892577840000031
在其中一些实施例中，所述第一溶剂为C1-2烷基醇；所述第二溶剂为R1C(O)OR2或C1-2烷基醇，其中，R1和R2分别独立地选择C1-2烷基。
在其中一些实施例中，所述第一溶剂为甲醇；所述第二溶剂为乙酸乙酯或乙醇。
在其中一些实施例中，所述第一溶剂与所述第二溶剂的体积比为1：(0.8～5)。优选地所述第一溶剂与所述第二溶剂的体积比为1：(0.9-2)；更优选地第一溶剂与所述第二溶剂的体积比为1：(0.9～1.5)和/或1：(1.5～2)。
在其中一些实施例中，所述第一溶剂为甲醇，所述第二溶剂为乙酸乙酯，所述甲醇与所述乙酸乙酯的体积比为1：(0.9～1.5)；
在其中一些实施例中，所述第一溶剂为甲醇，所述第二溶剂为乙醇，所述甲醇与所述乙醇的体积比为1：(1.5～2)。
在其中一些实施例中，所述重结晶处理的条件包括：于70±19℃下保温0.1小时～1小时。
在其中一些实施例中，所述重结晶处理的条件包括：于70～75℃下保温0.2小时～0.5小时。
在其中一些实施例中，所述重结晶处理的条件包括：于-5～15℃下保温0.5小时～2小时。
在其中一些实施例中，所述重结晶处理的条件包括：于0-10℃下保温0.5小时～1小时。
在其中一些实施例中，使具有式I所示结构的化合物与5-氯戊酰氯发生酰胺化反应和环合反应包括以下步骤：
于第一碱剂和第一有机溶剂存在下，所述具有式I所示结构的化合物与5-氯戊酰氯发生酰胺化反应，制备具有式II所示结构的化合物；
于第二碱剂和第二有机溶剂存在下，所述具有式II所示结构发生环合反应；
Figure BDA0003892577840000041
在其中一些实施例中，使具有式I所示结构的化合物与5-氯戊酰氯发生酰胺化反应和环合反应的条件包括：第一碱剂的碱性弱于第二碱剂。
在其中一些实施例中，使具有式I所示结构的化合物与5-氯戊酰氯发生酰胺化反应和环合反应的条件包括：所述第一溶剂选自二氯甲烷和1,2-二氯乙烷中的一种或多种。
在其中一些实施例中，使具有式I所示结构的化合物与5-氯戊酰氯发生酰胺化反应和环合反应的条件包括：所述第二溶剂选自四氢呋喃、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、四氢呋喃的水溶液、乙酸乙酯的水溶液和乙酸异丙酯的水溶液中的一种或多种。
在其中一些实施例中，所述第一碱剂为有机碱。
在其中一些实施例中，所述第一碱剂为三乙胺、二异丙基乙二胺或其组合。
在其中一些实施例中，所述第二碱剂为无机碱。
在其中一些实施例中，所述第二碱剂为氢氧化钠、氢氧化钾或其组合。
本发明第二方面提供一种阿哌沙班的制备方法。技术方案如下：
一种阿哌沙班的制备方法，包括以下步骤：
按照上述的方法制备阿哌沙班中间体；
使所述阿哌沙班中间体与具有式IV所示结构的化合物反应，制备具有式V所示结构的化合物；
使所述具有式V所示结构的化合物氨解，制备阿哌沙班；
Figure BDA0003892577840000042
本发明具有以下有益效果：
本发明的发明人尝试以式I化合物和5-氯戊酰氯作为反应物，经过酰胺化反应和环合反应，制备阿哌沙班中间体。但发现阿哌沙班中间体的纯度一直不高。经过发明人分析，惊喜地发现阿哌沙班中间体纯度不高主要原因在于：上述反应会生成式II化合物等杂质，其在环化反应阶段不可避免存在残留，而残留的式II化合物等杂质较难从阿哌沙班中间体中去除，影响阿哌沙班中间体纯度。同时式II化合物属于ICH M7的class 3类杂质，需要进行严格控制，否则将对阿哌沙班成品质量影响较大。经过大量创造性试验，本发明成功以特定的混合溶剂对上述含有式II化合物等杂质的阿哌沙班中间体粗品进行重结晶处理，提高了阿哌沙班中间体的纯度。与此同时，相对于采用常规的溶剂，采用上述特定的混合溶剂对阿哌沙班中间体粗品进行重结晶处理，在获得较高纯度的阿哌沙班中间体精品的同时，还能兼顾阿哌沙班中间体精品的高收率。且本发明的阿哌沙班中间体的制备方法适用于工艺放大，对合成高纯度、高收率和高质量阿哌沙班具有重要意义。
具体实施方式
以下结合具体实施例对本发明作进一步详细的说明。本发明可以以许多不同的形式来实现，并不限于本文所描述的实施方式。相反地，提供这些实施方式的目的是使对本发明公开内容理解更加透彻全面。
除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不是旨在于限制本发明。
术语
除非另外说明或存在矛盾之处，本文中使用的术语或短语具有以下含义：
本发明中，涉及“和/或”、“或/和”、“及/或”的选择范围包括两个或两个以上相关所列项目中任一个项目，也包括相关所列项目的任意的和所有的组合，所述任意的和所有的组合包括任意的两个相关所列项目、任意的更多个相关所列项目、或者全部相关所列项目的组合。需要说明的是，当用至少两个选自“和/或”、“或/和”、“及/或”的连词组合连接至少三个项目时，应当理解，该技术方案毫无疑问地包括均用“逻辑与”连接的技术方案，还毫无疑问地包括均用“逻辑或”连接的技术方案。比如，“A及/或B”包括A、B和A+B三种并列方案。又比如，“A，及/或，B，及/或，C，及/或，D”的技术方案，包括A、B、C、D中任一项(也即均用“逻辑或”连接的技术方案)，也包括A、B、C、D的任意的和所有的组合，也即包括A、B、C、D中任两项或任三项的组合，还包括A、B、C、D的四项组合(也即均用“逻辑与”连接的技术方案)。
本发明中，涉及“多个”、“多种”、“多次”、“多元”等，如无特别限定，指在数量上大于2或等于2。例如，“一种或多种”表示一种或大于等于两种。
本发明中，涉及“其组合”、“其任意组合”、“其任意组合方式”等中包括所列项目中任两个或任两个以上项目的所有合适的组合方式。
本发明中，涉及“合适的组合方式”、“合适的方式”、“任意合适的方式”等中所述“合适”，以能够实施本发明的技术方案、解决本发明的技术问题、实现本发明预期的技术效果为准。
本发明中，涉及“优选”、“更好”、“更佳”、“为宜”仅为描述效果更好的实施方式或实施例，应当理解，并不构成对本发明保护范围的限制。
本发明中，涉及“进一步”、“更进一步”、“特别”等用于描述目的，表示内容上的差异，但并不应理解为对本发明保护范围的限制。
本发明中，涉及“可选地”、“可选的”、“可选”，指可有可无，也即指选自“有”或“无”两种并列方案中的任一种。如果一个技术方案中出现多处“可选”，如无特别说明，且无矛盾之处或相互制约关系，则每项“可选”各自独立。
本发明中，涉及“第一方面”、“第二方面”、“第三方面”、“第四方面”等中，术语“第一”、“第二”、“第三”、“第四”等仅用于描述目的，不能理解为指示或暗示相对重要性或数量，也不能理解为隐含指明所指示的技术特征的重要性或数量。而且“第一”、“第二”、“第三”、“第四”等仅起到非穷举式的列举描述目的，应当理解并不构成对数量的封闭式限定。
本发明中，以开放式描述的技术特征中，包括所列举特征组成的封闭式技术方案，也包括包含所列举特征的开放式技术方案。
本发明中，涉及到数值区间(也即数值范围)，如无特别说明，可选的数值分布在上述数值区间内视为连续，且包括该数值范围的两个数值端点(即最小值及最大值)，以及这两个数值端点之间的每一个数值。如无特别说明，当数值区间仅仅指向该数值区间内的整数时，包括该数值范围的两个端点整数，以及两个端点之间的每一个整数，在本文中，相当于直接列举了每一个整数，比如t为选自1～10的整数，表示t为选自由1、2、3、4、5、6、7、8、9和10构成的整数组的任一个整数。此外，当提供多个范围描述特征或特性时，可以合并这些范围。换言之，除非另有指明，否则本文中所公开之范围应理解为包括其中所归入的任何及所有的子范围。
本发明中的温度参数，如无特别限定，既允许为恒温处理，也允许在一定温度区间内存在变动。应当理解的是，所述的恒温处理允许温度在仪器控制的精度范围内进行波动。允许在如±5℃、±4℃、±3℃、±2℃、±1℃的范围内波动。
本发明中，涉及到百分比含量，如无特别说明，对于固液混合和固相-固相混合均指质量百分比，对于液相-液相混合指体积百分比。
本发明中，涉及到百分比浓度，如无特别说明，均指终浓度。所述终浓度，指添加成分在添加该成分后的体系中的占比。
本发明中，％(w/w)与wt％均表示重量百分比，％(v/v)指体积百分比，％(w/v)指质量体积百分数。
本发明中，室温指20-25℃。
在本发明的一个实施例中，提供一种阿哌沙班中间体的制备方法，其包括以下步骤：
使具有式I所示结构的化合物与5-氯戊酰氯发生酰胺化反应和环合反应，制备式III所示结构的阿哌沙班中间体的粗品；
利用混合溶剂对所述阿哌沙班中间体粗品进行重结晶处理，制备阿哌沙班中间体；
所述混合溶剂包括第一溶剂和第二溶剂，所述第一溶剂和所述第二溶剂互不相同；
所述第一溶剂为C1-4烷基醇；
所述第二溶剂为R1C(O)OR2或C1-4烷基醇，其中，R1和R2分别独立地选择C1-4烷基；
Figure BDA0003892577840000071
其中，式I化合物的化学名为：氨基(5,6-二氢-3-(4-吗啉基)-1-(4-氨基苯基)-2(1H)-吡啶酮)。
阿哌沙班中间体的化学名为：5,6-二氢-3-(4-吗啉基)-1-[4-2-(氧代-1-哌啶基)苯基]-2(1H)-吡啶酮。
本发明的发明人尝试以式I化合物和5-氯戊酰氯作为反应物，经过酰胺化反应和环合反应，制备阿哌沙班中间体。但发现阿哌沙班中间体的纯度一直不高。经过发明人分析，惊喜地发现，阿哌沙班中间体纯度不高主要原因在于：上述反应会生成式II化合物等杂质，其在环化反应阶段不可避免存在残留，而残留的式II化合物等杂质较难从阿哌沙班中间体中去除，影响阿哌沙班中间体纯度。同时式II化合物属于ICH M7的class 3类杂质，需要进行严格控制，否则将对阿哌沙班成品质量影响较大。经过大量创造性试验，本发明成功以特定的混合溶剂对上述含有式II化合物等杂质的阿哌沙班中间体粗品进行重结晶处理，提高了阿哌沙班中间体的纯度。与此同时，相对于采用常规的溶剂，采用上述特定的混合溶剂对阿哌沙班中间体粗品进行重结晶处理，在获得较高纯度的阿哌沙班中间体精品的同时，还能兼顾阿哌沙班中间体精品的高收率。且本发明的阿哌沙班中间体的制备方法适用于工艺放大，对合成高纯度、高收率和高质量阿哌沙班具有重要意义。
本实施例中，重结晶的溶剂是获得高纯度和高收率阿哌沙班中间体精品的关键。
可选地，所述第一溶剂为C1-2烷基醇；所述第二溶剂为R1C(O)OR2或C1-2烷基醇，其中，R1和R2分别独立地选择C1-2烷基。
进一步可选地，所述第一溶剂为甲醇；所述第二溶剂为乙酸乙酯或乙醇。
可选地，所述第一溶剂与所述第二溶剂的体积比为1：(0.8～5)。优选地所述第一溶剂与所述第二溶剂的体积比为1：(0.9-2)；更优选地第一溶剂与所述第二溶剂的体积比为1：(0.9～1.5)和/或1：(1.5～2)。
在一些实施例中，当所述第一溶剂为甲醇，所述第二溶剂为乙酸乙酯时，所述甲醇与所述乙酸乙酯的体积比为1：(0.9～1.5)。
在一些实施例中，当所述第一溶剂为甲醇，所述第二溶剂为乙醇时，所述甲醇与所述乙醇的体积比为1：(1.5～2)。
本实施例中，重结晶处理包括：先利用混合溶剂升温溶解阿哌沙班中间体，再降温析晶。
可选地，升温溶解的条件包括：于70±19℃下保温0.1小时～1小时。优选地，升温溶解的条件包括：于70～75℃下保温0.2小时～0.5小时。
可选地，降温析晶的条件包括：于-5～15℃下保温0.5小时～2小时。优选地，降温析晶的条件包括：于0-10℃下保温0.5小时～1小时。
可选地，使具有式I所示结构的化合物与5-氯戊酰氯发生酰胺化反应和环合反应包括以下步骤：
于第一碱剂和第一有机溶剂存在下，所述具有式I所示结构的化合物与5-氯戊酰氯发生酰胺化反应，制备具有式II所示结构的化合物；
于第二碱剂和第二有机溶剂存在下，所述具有式II所示结构发生环合反应；
Figure BDA0003892577840000081
其中，式II化合物的化学名为：5-氯-N-(4-(5-吗啉基-6-氧基-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)苯基)戊酰胺。
可选地，使具有式I所示结构的化合物与5-氯戊酰氯发生酰胺化反应和环合反应的条件包括：第一碱剂的碱性弱于第二碱剂。
进一步可选地，所述第一碱剂为有机碱。优选地，所述第一碱剂为三乙胺、二异丙基乙二胺或其组合。
进一步可选地，所述第二碱剂为无机碱。优选地，所述第二碱剂为氢氧化钠、氢氧化钾或其组合。
可选地，使具有式I所示结构的化合物与5-氯戊酰氯发生酰胺化反应和环合反应的条件包括：所述第一溶剂选自二氯甲烷和1,2-二氯乙烷中的一种或多种。
可选地，使具有式I所示结构的化合物与5-氯戊酰氯发生酰胺化反应和环合反应的条件包括：所述第二溶剂选自四氢呋喃、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、四氢呋喃的水溶液、乙酸乙酯的水溶液和乙酸异丙酯的水溶液中的一种或多种。
在本发明的一个实施例中，提供一种阿哌沙班的制备方法，其包括以下步骤：
按照上述的方法制备阿哌沙班中间体；
使所述阿哌沙班中间体与具有式IV所示结构的化合物反应，制备具有式V所示结构的化合物；
使所述具有式V所示结构的化合物氨解，制备阿哌沙班；
Figure BDA0003892577840000091
本实施例中，使用纯度较高的阿哌沙班中间体制备阿哌沙班，终产物阿哌沙班的纯度也较高
以下结合具体实施例和对比例进行进一步说明，以下具体实施例中所涉及的原料，若无特殊说明，均可来源于市售，所使用的仪器，若无特殊说明，均可来源于市售，所涉及到的工艺，如无特殊说明，均为本领域技术人员常规选择。
实施例1-2
实施例1-2提供一种阿哌沙班中间体的制备方法，步骤如下：
Figure BDA0003892577840000092
步骤1：向10L反应釜中加入0.214kg的式I化合物，加入4.2kg二氯己烷和0.15kg三乙胺，滴加质量分数为11.4％的5-氯戊酰氯的二氯甲烷溶液0.745kg，随后室温搅拌1小时，生成式II化合物，HPLC检测反应体系中式I化合物的质量分数≤1.0％时视反应完全，将反应体系中的二氯甲烷蒸出后加入1.7kg四氢呋喃、0.11kg氢氧化钠和0.05kg纯化水，回流4小时，HPLC检测至式II化合物的质量分数≤2.0％视反应完全，将体系中四氢呋喃蒸出后加入1kg纯化水，搅拌1小时后过滤，烘干，得到式III化合物粗品0.278kg。
步骤2：参见表1的参数，向50mL三口烧瓶中加入步骤1所得的式(III)化合物粗品和第一溶剂，开启搅拌，升温至73℃，回流，保持回流30分钟，滴加第二溶剂，随后自然降至室温，随后冰水浴降温至5℃，在此温度下保温析晶1小时，过滤，所得滤饼在45℃真空干燥8小时得到式(III)化合物精品。
实施例1：式(III)化合物精品：1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.308(m,2H),7.258(m,2H),5.705(t,1H),3.709(t,2H),3.644(t,4H),3.594(t,2H),2.790(t,4H),2.436(dd,2H),2.384(t,2H),1.887～1.816(m,4H)。
表1
Figure BDA0003892577840000101
实施例3
本实施例提供一种阿哌沙班中间体的制备方法，步骤如下：
Figure BDA0003892577840000102
步骤1：向100L反应釜中加入2.11kg的式I化合物，加入42kg二氯己烷和1.56kg三乙胺，滴加质量分数为11.4％的5-氯戊酰氯的二氯甲烷溶液15.8kg，随后室温搅拌1小时，生成式II化合物，HPLC检测反应体系中式I化合物的质量分数≤1.0％时视反应完全，将反应体系中的二氯甲烷蒸出后加入37.4kg四氢呋喃、2.47kg氢氧化钠和0.29kg纯化水，回流4小时，HPLC检测至式II化合物的质量分数≤2.0％视反应完全，将体系中四氢呋喃蒸出后加入10kg纯化水，搅拌1小时后过滤，烘干，得到式III化合物粗品2.76kg。
步骤2：向50L反应釜中加入步骤1所得全部粗品，加入甲醇6.6kg和乙醇13.2kg，升温至70～75℃后保温0.5小时后降温至0-5℃，保温析晶1小时后过滤，真空干燥后得到2.82kg式III化合物精品(纯度99.7％，其中式II化合物的含量为0.06％)，收率为82.37％。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.308(m,2H),7.258(m,2H),5.705(t,1H),3.709(t,2H),3.644(t,4H),3.594(t,2H),2.790(t,4H),2.436(dd,2H),2.384(t,2H),1.887～1.816(m,4H)；13-CNMR(400MHz,DMSO-d6):168.85,160.60,142.83,140.96,140.77,126.29,125.66,114.82,65.95,50.84,49.97,48.39,32.57,23.00,22.88 20.90。
由上可知，实施例3为实施例1和实施例2的放大生产工艺，并将第一溶剂和第二溶剂同时加入，制备的式III化合物精品的纯度较高，含有式II化合物较少，说明：采用上述重结晶方法放大生产后，同样能够有效提高精品纯度。且第一溶剂和第二溶剂的加入顺序，基本不影响重结晶效果。
实施例4
本实施例提供一种阿哌沙班的制备方法，步骤如下：
Figure BDA0003892577840000111
步骤1：反应瓶中加入实施例3制备得到的式III化合物精品(4.0g，11.3mmol)、式IV化合物(3.48g，13.6mmol)、乙酸乙酯(66g)、三乙胺(3.42g，33.9mmol)和碘化钠(0.168g，1.1mmol)，室温搅拌0.5h，升温，回流搅拌，HPLC检测至式III化合物的质量分数≤5％时，反应体系降温至0-5℃，加入9.4g水和5.4g浓盐酸的混合溶液，加入过程中控制体系温度≤10℃，然后升温至19±4℃，保温0.5h，析出固体，继续搅拌1.5h，降温至0-5℃继续搅拌0.5h，过滤，滤饼用乙醇洗涤(3mL×2)，乙酸乙酯和己烷的混合溶液(体积比为1:1)洗涤(12mL×1)，纯化水洗涤(40mL)，再用乙醇洗涤(3mL×2)，乙酸乙酯和己烷的混合溶液(体积比为1:1)洗涤(2mL×2)，滤饼干燥，得到式V化合物(4.01g)，收率72.91％。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.45-7.47(m,2H),7.31-7.34(m,2H),7.23-7.25(m,2H),6.89-6.91(m,2H),4.43-4.49(m,2H),4.11-4.14(m,2H),3.81(s,3H),3.60(s,2H),3.30-3.33(m,2H),2.56(s,2H),1.94(s,4H),1.43-1.46(m,3H)。
步骤2：反应瓶中加入式V化合物(4.0g，8.19mmol)、甲酰胺(8.9g)和DMF(32g)，室温搅拌下，加入原甲酸三甲酯(0.27g，2.62mmol)和三氟乙酸(0.1g，0.82mmol)，保温0.5h，冰浴冷却，加入甲醇钠(2.8g)的甲醇溶液(30wt％)调pH≥10.0，升温至25±5℃，保温反应2h，升温至55℃，滴加26ml纯净水，滴加过程中保持体系温度为55±5℃，然后降温至15±5℃，保温1h。反应结束后过滤，滤饼用水洗涤(4mL×3)，甲醇洗涤(3mL×1)，干燥滤饼，得到式VI化合物(3.3g，其中式II化合物未检出)，收率87.77％。1H-NMR(600MHz,DMSO-d6):δ7.735(brs,1H),7.468(brs,1H),7.510(d,2H),7.349～7.276(d,4),7.000(d,2H),4.042(t,2H),3.798(s,3H),3.583(t,2H),(t,2H),3.212(t,2H),2.387(t,2H),1.875～1.810(m,4H)。
实施例5
本实施例提供一种阿哌沙班的制备方法，步骤如下：
Figure BDA0003892577840000121
步骤1：向100L反应釜中分别加入1.65kg实施例3制备得到的式III化合物精品、式IV化合物1.435kg、乙酸乙酯27kg、三乙胺1.4kg和碘化钠0.07kg，升温，回流搅拌，HPLC检测至式III化合物的质量分数≤5％时视反应完全，降温后滴加盐酸，保温2小时后降温析晶过滤，得到1.54kg式V化合物，收率68％，HCLP纯度为99.5％。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.45-7.47(m,2H),7.31-7.34(m,2H),7.23-7.25(m,2H),6.89-6.91(m,2H),4.43-4.49(m,2H),4.11-4.14(m,2H),3.81(s,3H),3.60(s,2H),3.30-3.33(m,2H),2.56(s,2H),1.94(s,4H),1.43-1.46(m,3H).
步骤2：向50L反应釜中加入1.50kg式V化合物、3.3kg甲酰胺、12kgDMF、0.07kg原甲酸三甲酯和20g三氟乙酸后降温，加入0.2kg甲醇钠溶液(30wt％)，反应2小时，HPLC检测至式V化合物的质量分数≤0.5％时视反应完全，升温至55℃后滴加6.4kg纯化水，降温析晶过滤后烘干，得到式(VI)化合物(1.24kg，其中式II化合物未检出)，收率：87.9％。1H-NMR(600MHz,DMSO-d6):δ7.735(brs,1H),7.468(brs,1H),7.510(d,2H),7.349～7.276(d,4),7.000(d,2H),4.042(t,2H),3.798(s,3H),3.583(t,2H),(t,2H),3.212(t,2H),2.387(t,2H),1.875～1.810(m,4H)。
由上可知，实施例4使用纯度较高的阿哌沙班中间体制备阿哌沙班，终产物阿哌沙班的纯度也较高，实施例5为实施例4的放大生产工艺，同样能够制备纯度较高的阿哌沙班。
对比例1-3
本对比例提供一种阿哌沙班中间体的制备方法，步骤如下：
Figure BDA0003892577840000122
步骤1：向10L反应釜中加入0.214kg的式I化合物，加入4.2kg二氯己烷和0.15kg三乙胺，滴加质量分数为11.4％的5-氯戊酰氯的二氯甲烷溶液0.745kg，随后室温搅拌1小时，生成式II化合物，HPLC检测反应体系中式I化合物的质量分数≤1.0％时视反应完全，将反应体系中的二氯甲烷蒸出后加入1.7kg四氢呋喃、0.11kg氢氧化钠和0.05kg纯化水，回流4小时，HPLC检测至式II化合物的质量分数≤2.0％视反应完全，将体系中四氢呋喃蒸出后加入1kg纯化水，搅拌1小时后过滤，烘干，得到式III化合物粗品0.278kg。
步骤2：参见表3的参数，向50mL三口烧瓶中加入步骤1所得的式(III)化合物粗品和溶剂，开启搅拌，升温至73℃，回流，保持回流30分钟，随后自然降至室温，随后冰水浴降温至5℃，在此温度下保温析晶1小时，过滤，所得滤饼在45℃真空干燥8小时得到式(III)化合物精品。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.308(m,2H),7.258(m,2H),5.705(t,1H),3.709(t,2H),3.644(t,4H),3.594(t,2H),2.790(t,4H),2.436(dd,2H),2.384(t,2H),1.887～1.816(m,4H)。
表2
Figure BDA0003892577840000131
可见，对比例1的重结晶溶剂虽然也能够提高阿哌沙班中间体的纯度，但收率不高。使用对比例2和对比例3的重结晶溶剂后，阿哌沙班中间体中仍残留较多的式II化合物杂质
对比例4
参照实施例4的阿哌沙班制备方法，仅将其中的式III化合物替换为由实施例3制备得到的式III化合物和式II化合物组成的混合物，其中，式II化合物的占式III化合物质量的0.5％。对制得的阿哌沙班进行基因毒检测，该基因毒性杂质(式II化合物)仍含有180ppm(要求限度值150ppm)。
对比例5
参照实施例4的阿哌沙班制备方法，仅将其中的式III化合物替换为由实施例3制备得到的式III化合物和式II化合物组成的混合物，其中，式II化合物的占式III化合物质量的0.2％。对制得的阿哌沙班进行基因毒检测，该基因毒性杂质(式II化合物)仍含有48ppm(要求限度值150ppm)。
由上述对比例4和对比例5可知，式II化合物的占式III化合物质量的0.5％及以上时，所得阿哌沙班中的式II化合物的含量超过限度值；式II化合物的占式III化合物质量的0.2％及以下时，所得阿哌沙班中的式II化合物的含量远低于限度值。表明式III化合物中式II化合物的含量对于阿哌沙班终产品的质量有重要影响，且在后续反应过程中不易除去。
以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。

Claims (11)

1.一种阿哌沙班中间体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
使具有式I所示结构的化合物与5-氯戊酰氯发生酰胺化反应和环合反应，制备式III所示结构的阿哌沙班中间体的粗品；
利用混合溶剂对所述阿哌沙班中间体粗品进行重结晶处理，制备阿哌沙班中间体；
所述混合溶剂包括第一溶剂和第二溶剂，所述第一溶剂和所述第二溶剂互不相同；
所述第一溶剂为C1-4烷基醇；
所述第二溶剂为R1C(O)OR2或C1-4烷基醇，其中，R1和R2分别独立地选择C1-4烷基；
Figure FDA0003892577830000011
2.根据权利要求1所述的阿哌沙班中间体的制备方法，其特征在于，所述第一溶剂为C1-2烷基醇；所述第二溶剂为R1C(O)OR2或C1-2烷基醇，其中，R1和R2分别独立地选择C1-2烷基。
3.根据权利要求2所述的阿哌沙班中间体的制备方法，其特征在于，所述第一溶剂为甲醇；所述第二溶剂为乙酸乙酯或乙醇。
4.根据权利要求1所述的阿哌沙班中间体的制备方法，其特征在于，所述第一溶剂与所述第二溶剂的体积比为1：(0.8～5)。
5.根据权利要求1-4任一项所述的阿哌沙班中间体的制备方法，其特征在于，所述第一溶剂为甲醇，所述第二溶剂为乙酸乙酯，所述甲醇与所述乙酸乙酯的体积比为1：(0.9～1.5)；或
所述第一溶剂为甲醇，所述第二溶剂为乙醇，所述甲醇与所述乙醇的体积比为1：(1.5～2)。
6.根据权利要求1所述的阿哌沙班中间体的制备方法，其特征在于，所述重结晶处理的条件包括以下一个或多个：
a)于70±19℃下保温0.1小时～1小时；
b)于-5～15℃下保温0.5小时～2小时。
7.根据权利要求6所述的阿哌沙班中间体的制备方法，其特征在于，所述重结晶处理的条件包括以下一个或多个：
a)于70～75℃下保温0.2小时～0.5小时；
b)于0-10℃下保温0.5小时～1小时。
8.根据权利要求1～4、6、7任一项所述的阿哌沙班中间体的制备方法，其特征在于，使具有式I所示结构的化合物与5-氯戊酰氯发生酰胺化反应和环合反应包括以下步骤：
于第一碱剂和第一有机溶剂存在下，所述具有式I所示结构的化合物与5-氯戊酰氯发生酰胺化反应，制备具有式II所示结构的化合物；
于第二碱剂和第二有机溶剂存在下，所述具有式II所示结构发生环合反应；
Figure FDA0003892577830000021
9.根据权利要求8所述的阿哌沙班中间体的制备方法，其特征在于，使具有式I所示结构的化合物与5-氯戊酰氯发生酰胺化反应和环合反应的条件包括以下一个或多个：
a)第一碱剂的碱性弱于第二碱剂；
b)所述第一溶剂选自二氯甲烷和1,2-二氯乙烷中的一种或多种；
c)所述第二溶剂选自四氢呋喃、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、四氢呋喃的水溶液、乙酸乙酯的水溶液和乙酸异丙酯的水溶液中的一种或多种。
10.根据权利要求9所述的阿哌沙班中间体的制备方法，其特征在于，所述第一碱剂为有机碱，优选为三乙胺、二异丙基乙二胺或其组合；
所述第二碱剂为无机碱，优选为氢氧化钠、氢氧化钾或其组合。
11.一种阿哌沙班的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
按照权利要求1～10任一项所述的方法制备阿哌沙班中间体；
使所述阿哌沙班中间体与具有式IV所示结构的化合物反应，制备具有式V所示结构的化合物；
使所述具有式V所示结构的化合物氨解，制备阿哌沙班；
Figure FDA0003892577830000022
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