CN112441938A - 一种盐酸利多卡因的合成方法 - Google Patents

一种盐酸利多卡因的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种盐酸利多卡因的合成方法，本发明先采用氯乙酸甲酯、2，6‑二甲基苯胺，在乙腈溶剂中加热反应得中间体1，将中间体1、二乙胺、乙腈投入反应釜中反应、后处理后分离得到利多卡因碱，将利多卡因碱和丙酮投入反应釜，加入盐酸，搅拌加热至溶解，再经过脱色、结晶等后处理后得到盐酸利多卡因。本发明将氯乙酰氯替换成氯乙酸甲酯，并选择乙腈作为反应溶剂，通过各条件之间的协同，改善了生产环境，提高了生产过程中安全性，还显著提高盐酸利多卡因的收率和纯度。

Description

一种盐酸利多卡因的合成方法
技术领域
本发明属于药品合成领域，本发明提供了一种盐酸利多卡因的合成方法。
背景技术
盐酸利多卡因化学名称为N-(2，6-二甲苯基)-2-(二乙氨基)乙酰胺盐酸盐-水合物，为常见的酰胺类局麻药。贴剂可作为表面麻醉剂，有止痛效果，可通过皮肤或粘膜吸收，临床上用于皮肤或粘膜部位的浅表手术前局部浸润麻醉；还可以减轻带状疱疹后神经痛，和其它局麻药一样，局部外用有一定的止痒作用，还具有抗心律失常作用。盐酸利多卡因可作用于中枢神经系统，引起嗜睡、感觉异常、肌肉震颤、惊厥昏迷及呼吸抑制等不良反应；可引起低血压及心动过缓，血药浓度过高，可引起心房传导速度减慢、房室传导阻滞以及抑制心肌收缩力和心输出量下降。
目前国内外对盐酸利多卡因的研究主要集中在制剂方面，如盐酸利多卡因注射液、复方利多卡因乳膏、利多卡因凝胶等。但是，盐酸利多卡因的合成方法却仍然延续着传统工艺方法：首先，采用间二甲苯为原料，经混酸硝化，然后铁粉还原制得中间体2,6-二甲基苯胺，再用冰醋酸做溶剂、酸钠为碱性催化剂，将2,6-二甲基苯胺与氯乙酰氯反应，从而制得中间体氯乙酰-2,6-二甲基苯胺，其收率约在67％左右；然后，采用甲苯做溶剂，使中间体氯乙酰-2,6-二甲基苯胺与二乙胺回流反应，滤液用3mo1/L盐酸萃取，然后加入6mo1/L氢氧化钠溶液，再用戊烷萃取碱液，最后蒸除戊烷得到固体产物利多卡因。最后以丙酮做溶剂，盐酸成盐得盐酸利多卡因。
盐酸利多卡因(N-(2,6-二甲苯基)-2-(二乙氨基)乙酰胺盐酸盐一水合物，C14H22N20·HCl·H2O，分子量：288.82)
Figure BDA0002838506160000011
盐酸利多卡因为白色结晶性粉末，无臭，味苦，有麻木感。本品在乙醇或水中易溶，在氯仿中溶解，在乙醚中不溶。本品的熔点为75～79℃。
其中CN201911046830.7一种盐酸利多卡因的制备方法，2,6-二甲基苯胺和氯乙酰氯为原料进行酰化反应，反应结束后直接在体系中加入二乙胺进行胺化反应，对产物进行过滤后，向滤液中加入盐酸进行成盐反应。目前合成盐酸利多卡因大多使用氯乙酰氯，而氯乙酰氯毒性大，并有强烈的刺激性气体产生，对环境污染大，且不利于合成稳定性，影响盐酸利多卡因的收率。且传统合成工艺中还使用较多的有毒溶剂，如苯类溶剂对人体有害的毒性溶剂，不利于绿色工艺要求。
因此，本发明提出一种新盐酸利多卡因的合成方法，不仅更加绿色环保，而且反应安全稳定，有利于收率的进一步提高。
发明内容
本发明提供了一种盐酸利多卡因合成方法，本发明将氯乙酰氯替换成氯乙酸甲酯，并选择乙腈作为反应溶剂，配合其它反应条件，可以显著提高盐酸利多卡因的收率和纯度。
一种盐酸利多卡因的合成方法，具体的合成步骤为：
(1)合成中间体1：
将氯乙酸甲酯、乙腈投入干燥洁净反应锅，开启搅拌，冷却至20℃以下，缓慢加入2，6-二甲基苯胺(控制内温在20℃以下)，加完后搅拌升温至回流，保温反应3～5小时，冷却至10℃以下，过滤，将滤饼漂洗，甩干，在70～80℃烘干，时间约24小时，得中间体1；
2,6-二甲基苯胺：乙腈：氯乙酸甲酯的质量比为1:4～5:1。
(2)利多卡因碱
将中间体1、二乙胺、乙腈投入反应釜中，搅拌并升温至回流，保温回流8小时，回流后回收乙腈，冷却至40℃，甩滤，收集滤渣用乙腈洗涤至无色后甩干，滤液抽入反应锅中，用8％的盐酸提取4次；酸液抽入脱色锅，加入活性炭，加热至90～100℃，脱色20～30min，冷却至60℃以下，过滤。滤液抽入中和锅，控制至40℃以下，用30％NaOH溶液调pH至8～9。加入正庚烷，加热至溶解澄清，稍冷，静置分层，分出下层盐水层。正庚烷层用水洗8次后抽入结晶锅。冷却至0℃以下结晶，结晶后离心甩滤，自然干燥，得到利多卡因碱。
中间体1、二乙胺和乙腈的质量比为1:2.5：4～5。
(3)盐酸利多卡因
将利多卡因碱和丙酮投入反应釜，加入盐酸，搅拌加热至溶解，至pH值为4.5～4.8，加入适量活性炭加热至回流，回流脱色半小时。过滤，滤液进入D级洁净区，经过1μm精密过滤器精滤后进入结晶锅内，冷却至10℃以下结晶。离心甩滤，用适量丙酮漂洗，甩干。进烘，温度40～45℃，真空度≤-0.08MPa，时间约5～6小时，得盐酸利多卡因。
利多卡因碱、丙酮、盐酸的质量比为1：1.5～1.8:0.1，作为优选，利多卡因碱、丙酮、盐酸的质量比为1：1.67:0.1。
活性炭加入量为利多卡因碱质量的3～10％。
与现有技术相比，本发明的有益效果为：本发明将氯乙酰氯替换成氯乙酸甲酯，并选择乙腈作为反应溶剂，通过各条件之间的协同，从而显著提高盐酸利多卡因的收率和纯度。
具体实施方式
通过以下实施例将有助于理解本发明，但并不限制本发明的内容。
实施例1
(1)按2,6-二甲基苯胺：乙腈：氯乙酸甲酯的质量比为1:4:1，将氯乙酸甲酯、乙腈投入干燥洁净反应锅，开启搅拌，冷却至20℃以下，缓慢加2，6-二甲基苯胺(控制内温在20℃以下)，加毕搅拌升温至回流，保温反应3小时，冷却至10℃以下，甩料，漂洗，甩干，进烘于70℃烘干，时间24小时，得中间体1；以2，6-二甲基苯胺生成的理论产率计算，中间体1收率达到95.8％。
(2)利多卡因碱
按中间体1、二乙胺和乙腈的质量比为1:2.5：5，将中间体1、二乙胺、乙腈投入反应釜中，搅拌并升温至回流，保温回流8小时，回流后回收乙腈，冷却至40℃，甩滤，收集滤渣用乙腈洗涤至无色后甩干，滤液抽入反应锅中，用8％的盐酸提取4次；酸液抽入脱色锅，加入活性炭，加热至95℃，脱色半小时，冷却至60℃以下，过滤。滤液抽入中和锅，内温至40℃以下，用30％NaOH溶液调pH至8。加入正庚烷，加热至溶解澄清，稍冷，静置分层，分出下层盐水层。正庚烷层用水洗8次后抽入结晶锅。冷却至0℃以下结晶。离心甩滤，自然干燥，得到利多卡因碱。利多卡因碱收率达到94.8％。
(3)盐酸利多卡因
按利多卡因碱、丙酮、盐酸的质量比为1：1.67:0.1，将步骤(2)得到的利多卡因碱和丙酮投入反应釜，加入盐酸，搅拌加热至溶解，至pH值为4.5，加入利多卡因碱质量的3％活性炭加热至回流，回流脱色半小时。过滤，滤液进入D级洁净区，经过1μm精密过滤器精滤后进入结晶锅内，冷却至10℃以下结晶。离心甩滤，用适量丙酮漂洗，甩干。进烘，温度40℃，真空度≤-0.08MPa，时间约5小时，得盐酸利多卡因。以利多卡因碱生成的理论产率计算，盐酸利多卡因收率达到94.2％。
实施例1最终得到的盐酸利多卡因的总收率为85.6％，盐酸利多卡因的纯度达到99.92％。
实施例2
(1)按2,6-二甲基苯胺：乙腈：氯乙酸甲酯的质量比为1:5:1，将氯乙酸甲酯、乙腈投入干燥洁净反应锅，开启搅拌，冷却至20℃以下，缓慢加2，6-二甲基苯胺(控制内温在20℃以下)，加毕搅拌升温至回流，保温反应3小时，冷却至10℃以下，甩料，漂洗，甩干，进烘于80℃烘干，时间约24小时，得中间体1；以2，6-二甲基苯胺生成的理论产率计算，中间体1收率达到96.2％。
(2)利多卡因碱
按中间体1、二乙胺和乙腈的质量比为1:2.5：5，将中间体1、二乙胺、乙腈投入反应釜中，搅拌并升温至回流，保温回流8小时，回流后回收乙腈，冷却至40℃，甩滤，收集滤渣用乙腈洗涤至无色后甩干，滤液抽入反应锅中，用8％的盐酸提取4次；酸液抽入脱色锅，加入活性炭，加热至95℃左右，脱色半小时，冷却至60℃以下，过滤。滤液抽入中和锅，内温至40℃以下，用30％NaOH溶液调pH至9。加入正庚烷，加热至溶解澄清，稍冷，静置分层，分出下层盐水层。正庚烷层用水洗8次后抽入结晶锅。冷却至0℃以下结晶。离心甩滤，自然干燥，得到利多卡因碱。利多卡因碱收率达到93.7％。
(3)盐酸利多卡因
按利多卡因碱、丙酮、盐酸的质量比为1：1.67:0.1，将步骤(2)得到的利多卡因碱和丙酮投入反应釜，加入盐酸，搅拌加热至溶解，调节pH值为4.8，加入利多卡因碱质量的10％活性炭加热至回流，回流脱色半小时。过滤，滤液进入D级洁净区，经过1μm精密过滤器精滤后进入结晶锅内，冷却至10℃以下结晶。离心甩滤，用适量丙酮漂洗，甩干。进烘，温度45℃，真空度≤-0.08MPa，时间6小时，得盐酸利多卡因。以利多卡因碱生成的理论产率计算，盐酸利多卡因收率达到95.1％。
实施例1最终得到的盐酸利多卡因的总收率为85.7％，盐酸利多卡因的纯度达到99.94％。
对比例1
对比例1与实施例1相比，区别在于：将乙腈替换成纯苯，其它操作都相同。
(1)按2,6-二甲基苯胺：纯苯：氯乙酸甲酯的质量比为1:4:1，将氯乙酸甲酯、纯苯投入干燥洁净反应锅，开启搅拌，冷却至20℃以下，缓慢加2，6-二甲基苯胺(控制内温在20℃以下)，加毕搅拌升温至回流，保温反应3小时，冷却至10℃以下，甩料，漂洗，甩干，进烘于70℃烘干，时间24小时，得中间体1；以2，6-二甲基苯胺生成的理论产率计算，中间体1收率达到83.6％。
(2)利多卡因碱
按中间体1、二乙胺和纯苯的质量比为1:2.5：5，将中间体1、二乙胺、纯苯投入反应釜中，搅拌并升温至回流，保温回流8小时，回流后回收纯苯，冷却至40℃，甩滤，收集滤渣用纯苯洗涤至无色后甩干，滤液抽入反应锅中，用8％的盐酸提取4次；酸液抽入脱色锅，加入活性炭，加热至95℃，脱色半小时，冷却至60℃以下，过滤。滤液抽入中和锅，内温至40℃以下，用30％NaOH溶液调pH至8。加入正庚烷，加热至溶解澄清，稍冷，静置分层，分出下层盐水层。正庚烷层用水洗8次后抽入结晶锅。冷却至0℃以下结晶。离心甩滤，自然干燥，得到利多卡因碱。利多卡因碱收率达到83.5％。
(3)盐酸利多卡因
按利多卡因碱、丙酮、盐酸的质量比为1：1.67:0.1，将步骤(2)得到的利多卡因碱和丙酮投入反应釜，加入盐酸，搅拌加热至溶解，至pH值为4.5，加入利多卡因碱质量的3％活性炭加热至回流，回流脱色半小时。过滤，滤液进入D级洁净区，经过1μm精密过滤器精滤后进入结晶锅内，冷却至10℃以下结晶。离心甩滤，用适量丙酮漂洗，甩干。进烘，温度40℃，真空度≤-0.08MPa，时间约5小时，得盐酸利多卡因。以利多卡因碱生成的理论产率计算，盐酸利多卡因收率达到94.1％。
对比例1最终得到的盐酸利多卡因收率为65.7％，盐酸利多卡因的纯度达到99.52％。
对比例2
对比例2与实施例1相比，区别在于：将氯乙酸甲酯替换为氯乙酰氯，其它操作与实施例1相同。
(1)按2,6-二甲基苯胺：乙腈：氯乙酰氯的质量比为1:4:1，将氯乙酸甲酯、乙腈投入干燥洁净反应锅，开启搅拌，冷却至20℃以下，缓慢加2，6-二甲基苯胺(控制内温在20℃以下)，加毕搅拌升温至回流，保温反应3小时，冷却至10℃以下，甩料，漂洗，甩干，进烘于70℃烘干，时间24小时，得中间体1’；以2，6-二甲基苯胺生成的理论产率计算，中间体1’收率达到83.5％。
(2)利多卡因碱
按中间体1、二乙胺和乙腈的质量比为1:2.5：5，将中间体1、二乙胺、乙腈投入反应釜中，搅拌并升温至回流，保温回流8小时，回流后回收乙腈，冷却至40℃，甩滤，收集滤渣用乙腈洗涤至无色后甩干，滤液抽入反应锅中，用8％的盐酸提取4次；酸液抽入脱色锅，加入活性炭，加热至95℃，脱色半小时，冷却至60℃以下，过滤。滤液抽入中和锅，内温至40℃以下，用30％NaOH溶液调pH至8。加入正庚烷，加热至溶解澄清，稍冷，静置分层，分出下层盐水层。正庚烷层用水洗8次后抽入结晶锅。冷却至0℃以下结晶。离心甩滤，自然干燥，得到利多卡因碱。利多卡因碱收率达到94.9％。
(3)盐酸利多卡因
按利多卡因碱、丙酮、盐酸的质量比为1：1.67:0.1，将步骤(2)得到的利多卡因碱和丙酮投入反应釜，加入盐酸，搅拌加热至溶解，至pH值为4.5，加入利多卡因碱质量的3％活性炭加热至回流，回流脱色半小时。过滤，滤液进入D级洁净区，经过1μm精密过滤器精滤后进入结晶锅内，冷却至10℃以下结晶。离心甩滤，用适量丙酮漂洗，甩干。进烘，温度40℃，真空度≤-0.08MPa，时间约5小时，得盐酸利多卡因。以利多卡因碱生成的理论产率计算，盐酸利多卡因收率达到94.3％。
对比例2最终得到的盐酸利多卡因总收率为74.7％，盐酸利多卡因的纯度达到99.24％。

Claims (6)

1.一种盐酸利多卡因的合成方法，其特征在于：所述合成方法为：
(1)氯乙酸甲酯、乙腈投入反应釜中，开启搅拌，冷却至20℃以下，缓慢加入2，6-二甲基苯胺，加完后搅拌升温至回流，保温反应3～5小时，冷却至10℃以下，过滤，将滤饼洗涤干燥，得中间体1；
(2)将中间体1、二乙胺、乙腈投入反应釜中，搅拌并升温至回流，保温回流后收集乙腈，冷却至40℃，将滤液抽入反应锅中，用盐酸提取，酸液抽入脱色锅，加入活性炭，加热至90～100℃，脱色20～30min，冷却至60℃以下，过滤，收集滤液抽入中和锅，控制至40℃以下，用NaOH溶液调pH至8～9，加入正庚烷，加热至溶解澄清，静置分层，分出下层盐水层，正庚烷层用水洗后抽入结晶锅，冷却至0℃以下结晶，结晶后离心甩滤，自然干燥，得到利多卡因碱；
(3)将利多卡因碱和丙酮投入反应釜，加入盐酸，搅拌加热至溶解，至pH值为4.5～4.8，加入活性炭加热至回流，回流脱色，过滤，滤液经精滤后进入结晶锅内，冷却至10℃以下结晶，离心甩滤，用丙酮漂洗，甩干，进烘，温度40～45℃，真空度≤-0.08MPa，时间5～6小时，得盐酸利多卡因。
2.根据权利要求1所述盐酸利多卡因的合成方法，其特征在于：步骤(1)所述2,6-二甲基苯胺：乙腈：氯乙酸甲酯的质量比为1:4～5:1。
3.根据权利要求1所述盐酸利多卡因的合成方法，其特征在于：步骤(2)中间体1、二乙胺和乙腈的质量比为1:2.5：4～5。
4.根据权利要求1所述盐酸利多卡因的合成方法，其特征在于：步骤(2)的回流时间为8h。
5.根据权利要求1所述盐酸利多卡因的合成方法，其特征在于：步骤(3)利多卡因碱、丙酮、盐酸的质量比为1：1.5～1.8:0.1。
6.根据权利要求1所述盐酸利多卡因的合成方法，其特征在于：步骤(3)活性炭加入量为利多卡因碱质量的3～10％。
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