CN103626689B - 一种阿哌沙班的中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种阿哌沙班的中间体的制备方法，其包含下列步骤：步骤(1)：有机溶剂中，在有机碱的作用下，将化合物3和化合物M进行如下所示的酰胺化反应，得含有化合物3’的反应液；步骤(2)：在无机强碱的作用下，将步骤(1)得到的反应液直接进行如下所示的亲核取代反应，制得化合物4；在浓硫酸和浓硝酸的作用下，将化合物4进行如下所示的硝化反应，即制得化合物5。本发明的制备方法成本低，操作简单，适于工业化。
Description
技术领域
本发明具体的涉及一种阿哌沙班的中间体的制备方法。
背景技术
血栓主要分为动脉血栓与静脉血栓。静脉血栓栓塞(Venousthromboembolism，VET)由静脉血管中多种原因诱发形成，其主要临床表现为深静脉血栓(deepvenousthrombosis，DVT)和肺栓塞(pulmonaryembolism，PE)，是严重危害人类健康的疾病，肺栓塞是常见的呼吸和心血管疾病之一，深静脉血栓主要是在大型骨科手术后发生，服用抗凝血药是预防血栓形成的主要方法，可有效降低死亡率，预防复发。
阿哌沙班(Apixaban，1)是一种新型口服Xa因子抑制剂，Xa因子是凝血级联反应中的关键调节子，位于凝血酶的上端，而凝血级联反应是一逐级放大的过程，Xa因子抑制剂阻止了凝血的进一步放大效应，获得更好的抗凝效果。主要应用于预防进行选择性全髋或全膝替换手术的成人患者静脉血栓及心房颤动患者中风及血栓的预防。1-(4-甲氧基苯基)-7-羰基-6-[4-(2-羰基哌啶基)苯基]-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酸乙酯(2)是合成阿哌沙班的重要中间体。
以下方法是现有文献所报道关于3-吗啉-1-[4-(2-羰基哌啶基)苯基]-5，6-二氢吡啶-2(1H)-酮(2)的合成方法：
1、在WO03049681，US2003181466及CN02824292.0中提到以对碘苯胺为原料，和5-溴戊酰氯通过酰胺化-环合一锅煮法得到化合物9，9与五氯化磷在氯仿溶剂中回流进行羰基邻位双氯代得化合物10，10在过量的吗啉中通过取代-消除反应制得化合物11，11与哌啶-2-酮在催化剂Cu(PPh3)3Br和碳酸铯存在下发生偶联反应得到中间体2。该方法所用对碘苯胺、5-溴戊酰氯、哌啶-2-酮均属昂贵试剂，成本高；最后一步偶联反应条件苛刻、剧烈，反应较难进行。
2、在CN101967145中提到以对硝基苯胺(12)为原料和5-氯戊酰氯通过酰胺化-环合一锅煮法得到化合物5，5与五氯化磷进行羰基邻位双氯代反应，继而在过量吗啉中进行取代-消除反应得化合物6，6与硫化钠反应还原硝基为氨基得7，7和5-氯戊酰氯通过酰胺化-环合一锅煮法得到中间体2，无HPLC纯度报道。该方法原料成本较低，但对硝基苯胺由于硝基强吸电子作用，会影响酰化反应的顺利进行，如文献(Eur.J.Org.Chem.2004，1254-1260)也有相关报道。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供了一种与现有技术完全不同的阿哌沙班的中间体的制备方法。本发明的制备方法成本低，操作简单，适于工业化。
本发明提供了一种如式4所示的阿哌沙班的中间体的制备方法，其包含下列步骤：
步骤(1)：有机溶剂中，在有机碱的作用下，将化合物3和化合物M进行如下所示的酰胺化反应，得含有化合物3’的反应液；
步骤(2)：在无机强碱的作用下，将步骤(1)得到的反应液直接进行如下所示的亲核取代反应，制得化合物4；
其中，X和X’独立的为氯或溴。
步骤(1)中，所述的有机溶剂为可将反应物溶解的有机溶剂即可，如四氢呋喃、二氯甲烷、乙酸乙酯和1，4-二氧六环中的一种或多种，较佳的为四氢呋喃。有机溶剂与化合物3的体积质量比可为5～15ml/g。有机碱为本领域酰胺化反应中常用的有机碱，如三乙胺、二乙胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉和吡啶中的一种或多种，本发明特别优选三乙胺。有机碱与化合物3的摩尔比较佳的为1.5∶1～3∶1，优选2∶1。化合物M与化合物3的摩尔比较佳的为1∶1～2∶1，优选1.2∶1。
所述的酰胺化反应中，反应的温度可根据本领域技术人员的常规知识进行选择，本发明特别优选0℃～40℃。所述的酰胺化反应的时间可为检测反应不再进行为止，一般为0.5～2h。
步骤(2)中，所述的无机强碱可为钠氢、叔丁醇钾和叔丁醇钠中的一种或多种。可以根据X的离去的难易程度选择强度不同的无机强碱，当X为Br时，可以选择强度较低的叔丁醇钾和/或叔丁醇钠，当X为Cl时，可以选择较强的钠氢。无机强碱的用量较佳的为化合物3的摩尔量的1.5～5倍，更佳的为2～3倍，2.5倍量最佳。
步骤(2)中，所述的亲核取代反应的温度可根据本领域技术人员的常规知识进行选择，本发明特别优选0～40℃。所述的亲核取代反应的时间可为检测反应不再进行为止，一般为1～4h。
本发明还提供了一种如式5所示的阿哌沙班的中间体的制备方法，其包含下列步骤：按照上述制备化合物4的方法制得化合物4后，在浓硫酸和浓硝酸的作用下，将化合物4进行如下所示的硝化反应，即制得化合物5；
所述的硝化反应中，浓硫酸和浓硝酸的浓度可为本领域硝化中常用的浓度，如所述的浓硫酸的质量浓度为90％～100％；所述的浓硝酸的质量浓度为60％以上。浓硫酸和浓硝酸的用量可为本领域硝化中常用的用量。本发明特别优选下述条件：所述的浓硫酸的质量浓度较佳的为98％～100％。所述的浓硫酸与化合物4的摩尔比较佳的为10∶1～20∶1。所述的浓硝酸的质量浓度较佳的为65％以上。所述的硝酸与化合物4的摩尔比较佳的为1∶1～2∶1。
所述的硝化反应的温度可根据本领域技术人员的常规知识进行选择，本发明特别优选20～50℃。所述的亲核取代反应的时间可为检测反应不再进行为止，一般为1～4h。
本发明中，通过上述方法制备得到化合物5后，可继续按照下述路线制备得到最终的化合物2：
该路线中各反应条件均可参照文献WO03049681；或OrganicSyntheses，Coll.Vol.4，p.31(1963)；Vol.31，p.6(1951).中的方法进行。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：本发明的制备方法成本低，操作简单，适于工业化。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
本发明中，“室温”是指10～40℃。
实施例1：3-吗啉-1-[4-(2-羰基哌啶基)苯基]-5，6-二氢吡啶-2(1H)-酮的制备
第一步：
将化合物3(24g，0.26mol)、三乙胺83ml、四氢呋喃240ml加入反应瓶。0℃，5-氯戊酰氯(63g，0.4mol)加入，反应1h(经检测，反应液中产物为化合物3’，X＝Cl，MS(ESI，m/z)：212.08[M+1]；X＝Br，MS(ESI，m/z)：256.03，258.02[M+1])；钠氢(15.5g，0.64mol)在0℃加入，室温反应4h，蒸除四氢呋喃，加二氯甲烷200ml，分液，水层二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗一次，无水硫酸镁干燥，旋干得固体49g，乙酸乙酯重结晶，过滤得类白色固体，干燥后重32g。收率70％，熔点99-100℃。
MS(ESI，m/z)：176.11[M+1]，198.09[M+Na+]
1HNMR(400MHz，CDCl3，ppm)，δ：7.39～7.43(m，3H)，7.25～7.29(m，2H)，3.65～3.69(m，2H)，2.57～2.60(m，2H)，1.95～1.99(m，4H)
第二步：
化合物4(27.3g，0.16mol)加入到190ml浓硫酸(98％)中，搅拌，溶清后-5℃加65％硝酸16g，加完后升温至室温反应2h，反应液倾入200g碎冰中，二氯甲烷萃取3次(200ml)，合并有机相水洗两次(200ml)，饱和碳酸氢钠溶液300ml洗一次，无水硫酸镁干燥，过滤，蒸除溶剂得淡黄色固体(33g，0.15mol)，收率94％。
MS(ESI，m/z)：221.10[M+1]，243.07[M+Na+]
1HNMR(400MHz，CDCl3，ppm)，δ：8.22～8.25(q，2H)，7.49～7.51(q，2H)，3.73～3.76(q，2H)，2.60～2.63(t，2H)，1.97～2.03(m，4H)
第三步：
将化合物5(33g，0.15mol)、五氯化磷(109g，0.52mol)、氯仿(1500ml)加入反应瓶，升温至回流，反应2h，反应液倾入500ml冰水中，分液，水层用氯仿萃取3次(100ml)，合并有机相，饱和食盐水500ml洗一次，无水硫酸镁干燥，过滤，蒸除溶剂得黄色固体57g。将所得固体(57g)加入反应瓶，吗啉307ml加入，缓慢升温至回流，反应2h，降温至吗啉盐酸盐固体析出，加水600ml析出产物，干燥后得黄色固体30g，两步反应总收率66％。
MS(ESI，m/z)：304.13[M+1]
1HNMR(400MHz，CDCl3，ppm)，δ：8.22～8.25(t，2H)，7.54～7.56(t，2H)，5.73～5.76(t，1H)，3.86～3.89(t，4H)，3.82～3.84(t，2H)，2.90～2.92(t，4H)，2.54～2.58(q，2H)
第四步：
化合物6(10g，0.033mol)、NaS.9H2O(32g，0.13mol)、无水乙醇200ml加入反应瓶，加入反应瓶，60℃反应1h，蒸除乙醇，常规后处理得淡黄色固体(8.3g，0.03mol)，收率91％。
MS(ESI，m/z)：274.15[M+1]
1HNMR(400MHz，CDCl3，ppm)，δ：7.07～7.27(m，2H)，6.65～6.68(m，2H)，5.58～5.60(t，1H)，3.81～3.83(t，4H)，3.69～3.73(t，2H)，3.65(s，2H)，2.91～2.94(t，4H)，2.44～2.48(m，2H)
第五步：
室温，化合物7(8.8g，0.032mol)、三乙胺10.6ml、四氢呋喃176ml加入反应瓶，搅拌，降温至0℃，5-氯戊酰氯(5.9g)加入，反应1h；0℃条件下，钠氢(2g，0.083mol)加入，升温至室温反应3h，蒸除四氢呋喃，加二氯甲烷溶清，分液，水层二氯甲烷萃取，合并有机相，饱和食盐水洗一次，无水硫酸镁干燥，过滤，蒸除溶剂得淡黄色固体15.3g，无水乙醇重结晶得白色固体，干燥后8.2g，0.023mol。收率72％，熔点202-204℃。HPLC纯度99.47％，(仪器：Waters高效液相色谱仪，色谱柱：C18，柱长：25cm，流动相：(水：乙腈＝70：30)，流速：1.0ml/min，波长：254nm，柱温：30℃，进样量：10μl)
MS(ESI，m/z)：356.20[M+1]
1HNMR(400MHz，CDCl3，ppm)，δ：7.29～7.32(m，2H)，7.24～7.27(m，2H)，5.69～5.71(t，1H)，3.69～3.72(t，2H)，3.63～3.65(t，4H)，3.58～3.61(t，2H)，2.79～2.81(t，4H)，2.41～2.46(q，2H)，2.37～2.40(t，2H)，1.82～1.89(m，4H)
实施例2：3-吗啉-1-[4-(2-羰基哌啶基)苯基]-5，6-二氢吡啶-2(1H)-酮的制备
第一步酰化、环合反应投料化合物3(10.7g，0.12mol)，三乙胺37.2ml，5-溴戊酰氯(30g，0.14mol)，叔丁醇甲(33.6g，0.3mol)，得类白色固体，干燥后重16g。收率74％，熔点98-100℃。其余步骤重复实施例1操作，制得化合物2。各鉴定数据均与实施例1中相同。
实施例3：3-吗啉-1-[4-(2-羰基哌啶基)苯基]-5，6-二氢吡啶-2(1H)-酮的制备
第一步酰化、环合反应投料化合物3(6.2g，0.07mol)，三乙胺37.2ml，5-溴戊酰氯(30g，0.14mol)，叔丁醇甲(33.6g，0.3mol)，二氯甲烷作溶剂，得类白色固体，干燥后重9.6g。收率75％，熔点98-99℃。其余步骤重复实施例1操作，制得化合物2。各鉴定数据均与实施例1中相同。
实施例4：3-吗啉-1-[4-(2-羰基哌啶基)苯基]-5，6-二氢吡啶-2(1H)-酮的制备
第一步酰化、环合反应投料化合物3(5.35g，0.06mol)，二异丙基乙胺(18ml)，5-溴戊酰氯(15g，0.07mol)，叔丁醇甲(16.8g，0.15mol)，乙酸乙酯作溶剂，得类白色固体，干燥后重8.5g。收率76％，熔点99-100℃。其余步骤重复实施例1操作，制得化合物2。各鉴定数据均与实施例1中相同。
实施例5：3-吗啉-1-[4-(2-羰基哌啶基)苯基]-5，6-二氢吡啶-2(1H)-酮的制备
第三步双氯代反应使用二氯甲烷作溶剂，制得化合物6收率67％。其余步骤重复实施例1操作，制得化合物2。各鉴定数据均与实施例1中相同。
实施例6：化合物4的制备
将化合物3(24g，0.26mol)、N-甲基吗啉(0.39mol)、二氯甲烷240ml加入反应瓶。40℃，5-溴戊酰氯(0.26mol)加入，反应1h(经检测，反应液中产物为化合物3’，MS(ESI，m/z)：256.03，258.02[M+1])；叔丁醇钾(1.3mol)在0℃加入，室温反应4h，200ml水洗，分液，水层二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗一次，无水硫酸镁干燥，旋干得固体，乙酸乙酯重结晶，过滤得类白色固体，干燥后得纯品。收率75％，熔点98-100℃。
实施例7：化合物4的制备
将化合物3(24g，0.26mol)、吡啶(0.78mol)、1，4-二氧六环240ml加入反应瓶。40℃，5-溴戊酰氯(0.26mol)加入，反应1h(经检测，反应液中产物为化合物3’，MS(ESI，m/z)：256.03，258.02[M+1])；叔丁醇钠(1.3mol)在0℃加入，室温反应4h，蒸除溶剂，加二氯甲烷200ml，水洗，分液，水层二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗一次，无水硫酸镁干燥，旋干得固体，乙酸乙酯重结晶，过滤得类白色固体，干燥后得纯品。收率75％，熔点99-100℃。
对比实施例1：1-(4-硝基苯基)哌啶-2-酮的制备(化合物5)
对硝基苯胺12(2.9g，0.02mol)为起始原料，重复实施例1中第一步操作，反应1h，通过TLC监测，酰化反应未发生；继续反应升20h，TLC显示仍未反应。(TLC展开剂：乙酸乙酯∶正已烷＝1∶1)。
Claims (9)
1.一种如式5所示的阿哌沙班的中间体的制备方法，其特征在于包含下列步骤：在浓硫酸和浓硝酸的作用下，将化合物4进行如下所示的硝化反应，即制得化合物5；所述的硝化反应中，所述的浓硫酸的质量浓度为98％～100％；所述的浓硫酸与化合物4的摩尔比为10:1～20:1；所述的硝化反应中，所述的浓硝酸的质量浓度为65％以上；所述的浓硝酸与化合物4的摩尔比为1:1～2:1；所述的硝化反应的温度为20～50℃；
其中，所述化合物4的制备方法包含如下步骤：
步骤(1)：有机溶剂中，在有机碱的作用下，将化合物3和化合物M进行如下所示的酰胺化反应，得含有化合物3’的反应液；
步骤(2)：在无机强碱的作用下，将步骤(1)得到的反应液直接进行如下所示的亲核取代反应，制得所述化合物4；
其中，X和X’独立的为氯或溴
。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，所述的有机溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、乙酸乙酯和1,4-二氧六环中的一种或多种。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，所述的有机碱为三乙胺、二乙胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉和吡啶中的一种或多种；所述的有机碱与化合物3的摩尔比为1.5:1～3:1。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，所述化合物M与化合物3的摩尔比为1:1～2:1。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，所述的酰胺化反应的温度为0℃～40℃。
6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(2)中，所述的无机强碱为钠氢、叔丁醇钾和叔丁醇钠中的一种或多种。
7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于：步骤(2)中，当X为Br时，无机强碱为叔丁醇钾和/或叔丁醇钠；和/或，当X为Cl时，无机强碱为钠氢。
8.如权利要求1、6或7所述的制备方法，其特征在于：所述的无机强碱的用量为化合物3的摩尔量的1.5～5倍。
9.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(2)中，所述的亲核取代反应的温度为0～40℃。
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