CN103626689A - 一种阿哌沙班的中间体的制备方法 - Google Patents

一种阿哌沙班的中间体的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN103626689A
CN103626689A CN201210305258.3A CN201210305258A CN103626689A CN 103626689 A CN103626689 A CN 103626689A CN 201210305258 A CN201210305258 A CN 201210305258A CN 103626689 A CN103626689 A CN 103626689A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
preparation
reaction
strong alkali
butoxide
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201210305258.3A
Other languages
English (en)
Other versions
CN103626689B (zh
Inventor
霍韶伟
郭晔堃
钟静芬
时惠麟
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shanghai Institute of Pharmaceutical Industry
China State Institute of Pharmaceutical Industry
Original Assignee
Shanghai Institute of Pharmaceutical Industry
China State Institute of Pharmaceutical Industry
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shanghai Institute of Pharmaceutical Industry, China State Institute of Pharmaceutical Industry filed Critical Shanghai Institute of Pharmaceutical Industry
Priority to CN201210305258.3A priority Critical patent/CN103626689B/zh
Publication of CN103626689A publication Critical patent/CN103626689A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN103626689B publication Critical patent/CN103626689B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/74—Oxygen atoms
    • C07D211/76—Oxygen atoms attached in position 2 or 6

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明公开了一种阿哌沙班的中间体的制备方法，其包含下列步骤：步骤(1)：有机溶剂中，在有机碱的作用下，将化合物3和化合物M进行如下所示的酰胺化反应，得含有化合物3’的反应液；步骤(2)：在无机强碱的作用下，将步骤(1)得到的反应液直接进行如下所示的亲核取代反应，制得化合物4；在浓硫酸和浓硝酸的作用下，将化合物4进行如下所示的硝化反应，即制得化合物5。本发明的制备方法成本低，操作简单，适于工业化。

Description

一种阿哌沙班的中间体的制备方法
技术领域
本发明具体的涉及一种阿哌沙班的中间体的制备方法。 
背景技术
血栓主要分为动脉血栓与静脉血栓。静脉血栓栓塞(Venous thromboembolism，VET)由静脉血管中多种原因诱发形成，其主要临床表现为深静脉血栓(deep venous thrombosis，DVT)和肺栓塞(pulmonary embolism，PE)，是严重危害人类健康的疾病，肺栓塞是常见的呼吸和心血管疾病之一，深静脉血栓主要是在大型骨科手术后发生，服用抗凝血药是预防血栓形成的主要方法，可有效降低死亡率，预防复发。 
阿哌沙班(Apixaban，1)是一种新型口服Xa因子抑制剂，Xa因子是凝血级联反应中的关键调节子，位于凝血酶的上端，而凝血级联反应是一逐级放大的过程，Xa因子抑制剂阻止了凝血的进一步放大效应，获得更好的抗凝效果。主要应用于预防进行选择性全髋或全膝替换手术的成人患者静脉血栓及心房颤动患者中风及血栓的预防。1-(4-甲氧基苯基)-7-羰基-6-[4-(2-羰基哌啶基)苯基]-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酸乙酯(2)是合成阿哌沙班的重要中间体。 
Figure BSA00000768572800011
Figure BSA00000768572800021
以下方法是现有文献所报道关于3-吗啉-1-[4-(2-羰基哌啶基)苯基]-5，6-二氢吡啶-2(1H)-酮(2)的合成方法： 
1、在WO03049681，US2003181466及CN02824292.0中提到以对碘苯胺为原料，和5-溴戊酰氯通过酰胺化-环合一锅煮法得到化合物9，9与五氯化磷在氯仿溶剂中回流进行羰基邻位双氯代得化合物10，10在过量的吗啉中通过取代-消除反应制得化合物11，11与哌啶-2-酮在催化剂Cu(PPh3)3Br和碳酸铯存在下发生偶联反应得到中间体2。该方法所用对碘苯胺、5-溴戊酰氯、哌啶-2-酮均属昂贵试剂，成本高；最后一步偶联反应条件苛刻、剧烈，反应较难进行。 
Figure BSA00000768572800022
2、在CN101967145中提到以对硝基苯胺(12)为原料和5-氯戊酰氯通过酰胺化-环合一锅煮法得到化合物5，5与五氯化磷进行羰基邻位双氯代反应，继而在过量吗啉中进行取代-消除反应得化合物6，6与硫化钠反应还原硝基为氨基得7，7和5-氯戊酰氯通过酰胺化-环合一锅煮法得到中间体2，无 HPLC纯度报道。该方法原料成本较低，但对硝基苯胺由于硝基强吸电子作用，会影响酰化反应的顺利进行，如文献(Eur.J.Org.Chem.2004，1254-1260)也有相关报道。 
Figure BSA00000768572800031
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供了一种与现有技术完全不同的阿哌沙班的中间体的制备方法。本发明的制备方法成本低，操作简单，适于工业化。 
本发明提供了一种如式4所示的阿哌沙班的中间体的制备方法，其包含下列步骤： 
步骤(1)：有机溶剂中，在有机碱的作用下，将化合物3和化合物M进行如下所示的酰胺化反应，得含有化合物3’的反应液； 
步骤(2)：在无机强碱的作用下，将步骤(1)得到的反应液直接进行如下所示的亲核取代反应，制得化合物4； 
Figure BSA00000768572800032
其中，X和X’独立的为氯或溴。 
步骤(1)中，所述的有机溶剂为可将反应物溶解的有机溶剂即可，如 四氢呋喃、二氯甲烷、乙酸乙酯和1，4-二氧六环中的一种或多种，较佳的为四氢呋喃。有机溶剂与化合物3的体积质量比可为5～15ml/g。有机碱为本领域酰胺化反应中常用的有机碱，如三乙胺、二乙胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉和吡啶中的一种或多种，本发明特别优选三乙胺。有机碱与化合物3的摩尔比较佳的为1.5∶1～3∶1，优选2∶1。化合物M与化合物3的摩尔比较佳的为1∶1～2∶1，优选1.2∶1。 
所述的酰胺化反应中，反应的温度可根据本领域技术人员的常规知识进行选择，本发明特别优选0℃～40℃。所述的酰胺化反应的时间可为检测反应不再进行为止，一般为0.5～2h。 
步骤(2)中，所述的无机强碱可为钠氢、叔丁醇钾和叔丁醇钠中的一种或多种。可以根据X的离去的难易程度选择强度不同的无机强碱，当X为Br时，可以选择强度较低的叔丁醇钾和/或叔丁醇钠，当X为Cl时，可以选择较强的钠氢。无机强碱的用量较佳的为化合物3的摩尔量的1.5～5倍，更佳的为2～3倍，2.5倍量最佳。 
步骤(2)中，所述的亲核取代反应的温度可根据本领域技术人员的常规知识进行选择，本发明特别优选0～40℃。所述的亲核取代反应的时间可为检测反应不再进行为止，一般为1～4h。 
本发明还提供了一种如式5所示的阿哌沙班的中间体的制备方法，其包含下列步骤：按照上述制备化合物4的方法制得化合物4后，在浓硫酸和浓硝酸的作用下，将化合物4进行如下所示的硝化反应，即制得化合物5； 
Figure BSA00000768572800051
所述的硝化反应中，浓硫酸和浓硝酸的浓度可为本领域硝化中常用的浓度，如所述的浓硫酸的质量浓度为90％～100％；所述的浓硝酸的质量浓度为60％以上。浓硫酸和浓硝酸的用量可为本领域硝化中常用的用量。本发明特别优选下述条件：所述的浓硫酸的质量浓度较佳的为98％～100％。所述的浓硫酸与化合物4的摩尔比较佳的为10∶1～20∶1。所述的浓硝酸的质量浓度较佳的为65％以上。所述的硝酸与化合物4的摩尔比较佳的为1∶1～2∶1。 
所述的硝化反应的温度可根据本领域技术人员的常规知识进行选择，本发明特别优选20～50℃。所述的亲核取代反应的时间可为检测反应不再进行为止，一般为1～4h。 
本发明中，通过上述方法制备得到化合物5后，可继续按照下述路线制备得到最终的化合物2： 
Figure BSA00000768572800052
该路线中各反应条件均可参照文献WO03049681；或Organic Syntheses，Coll.Vol.4，p.31(1963)；Vol.31，p.6(1951).中的方法进行。 
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。 
本发明所用试剂和原料均市售可得。 
本发明的积极进步效果在于：本发明的制备方法成本低，操作简单，适于工业化。 
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。 
本发明中，“室温”是指10～40℃。 
实施例1：3-吗啉-1-[4-(2-羰基哌啶基)苯基]-5，6-二氢吡啶-2(1H)-酮的制备 
第一步： 
Figure BSA00000768572800061
将化合物3(24g，0.26mol)、三乙胺83ml、四氢呋喃240ml加入反应瓶。0℃，5-氯戊酰氯(63g，0.4mol)加入，反应1h(经检测，反应液中产物为化合物3’，X＝Cl，MS(ESI，m/z)：212.08[M+1]；X＝Br，MS(ESI，m/z)：256.03，258.02[M+1])；钠氢(15.5g，0.64mol)在0℃加入，室温反应4h，蒸除四氢呋喃，加二氯甲烷200ml，分液，水层二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗一次，无水硫酸镁干燥，旋干得固体49g，乙酸乙酯重结晶，过滤得类白色固体，干燥后重32g。收率70％，熔点99-100℃。 
MS(ESI，m/z)：176.11[M+1]，198.09[M+Na+] 
1H NMR(400MHz，CDCl3，ppm)，δ：7.39～7.43(m，3H)，7.25～7.29(m，2H)，3.65～3.69(m，2H)，2.57～2.60(m，2H)，1.95～1.99(m，4H) 
第二步： 
Figure BSA00000768572800071
化合物4(27.3g，0.16mol)加入到190ml浓硫酸(98％)中，搅拌，溶清后-5℃加65％硝酸16g，加完后升温至室温反应2h，反应液倾入200g碎冰中，二氯甲烷萃取3次(200ml)，合并有机相水洗两次(200ml)，饱和碳酸氢钠溶液300ml洗一次，无水硫酸镁干燥，过滤，蒸除溶剂得淡黄色固体(33g，0.15mol)，收率94％。 
MS(ESI，m/z)：221.10[M+1]，243.07[M+Na+] 
1H NMR(400MHz，CDCl3，ppm)，δ：8.22～8.25(q，2H)，7.49～7.51(q，2H)，3.73～3.76(q，2H)，2.60～2.63(t，2H)，1.97～2.03(m，4H) 
第三步： 
Figure BSA00000768572800072
将化合物5(33g，0.15mol)、五氯化磷(109g，0.52mol)、氯仿(1500ml)加入反应瓶，升温至回流，反应2h，反应液倾入500ml冰水中，分液，水层用氯仿萃取3次(100ml)，合并有机相，饱和食盐水500ml洗一次，无水硫酸镁干燥，过滤，蒸除溶剂得黄色固体57g。将所得固体(57g)加入反应瓶，吗啉307ml加入，缓慢升温至回流，反应2h，降温至吗啉盐酸盐固体析出，加水600ml析出产物，干燥后得黄色固体30g，两步反应总收率66％。 
MS(ESI，m/z)：304.13[M+1] 
1H NMR(400MHz，CDCl3，ppm)，δ：8.22～8.25(t，2H)，7.54～7.56(t，2H)，5.73～5.76(t，1H)，3.86～3.89(t，4H)，3.82～3.84(t，2H)，2.90～2.92(t，4H)，2.54～2.58(q，2H) 
第四步： 
Figure BSA00000768572800081
化合物6(10g，0.033mol)、NaS.9H2O(32g，0.13mol)、无水乙醇200ml加入反应瓶，加入反应瓶，60℃反应1h，蒸除乙醇，常规后处理得淡黄色固体(8.3g，0.03mol)，收率91％。 
MS(ESI，m/z)：274.15[M+1] 
1H NMR(400MHz，CDCl3，ppm)，δ：7.07～7.27(m，2H)，6.65～6.68(m，2H)，5.58～5.60(t，1H)，3.81～3.83(t，4H)，3.69～3.73(t，2H)，3.65(s，2H)，2.91～2.94(t，4H)，2.44～2.48(m，2H) 
第五步： 
室温，化合物7(8.8g，0.032mol)、三乙胺10.6ml、四氢呋喃176ml加入反应瓶，搅拌，降温至0℃，5-氯戊酰氯(5.9g)加入，反应1h；0℃条件下，钠氢(2g，0.083mol)加入，升温至室温反应3h，蒸除四氢呋喃，加二氯甲烷溶清，分液，水层二氯甲烷萃取，合并有机相，饱和食盐水洗一次，无水硫酸镁干燥，过滤，蒸除溶剂得淡黄色固体15.3g，无水乙醇重结晶得白色固体，干燥后8.2g，0.023mol。收率72％，熔点202-204℃。HPLC纯度99.47％，(仪器：Waters高效液相色谱仪，色谱柱：C18，柱长：25cm，流动相：(水：乙腈＝70：30)，流速：1.0ml/min，波长：254nm，柱温：30℃，进样 量：10μl)
MS(ESI，m/z)：356.20[M+1] 
1H NMR(400MHz，CDCl3，ppm)，δ：7.29～7.32(m，2H)，7.24～7.27(m，2H)，5.69～5.71(t，1H)，3.69～3.72(t，2H)，3.63～3.65(t，4H)，3.58～3.61(t，2H)，2.79～2.81(t，4H)，2.41～2.46(q，2H)，2.37～2.40(t，2H)，1.82～1.89(m，4H) 
实施例2：3-吗啉-1-[4-(2-羰基哌啶基)苯基]-5，6-二氢吡啶-2(1H)-酮的制备 
第一步酰化、环合反应投料化合物3(10.7g，0.12mol)，三乙胺37.2ml，5-溴戊酰氯(30g，0.14mol)，叔丁醇甲(33.6g，0.3mol)，得类白色固体，干燥后重16g。收率74％，熔点98-100℃。其余步骤重复实施例1操作，制得化合物2。各鉴定数据均与实施例1中相同。 
实施例3：3-吗啉-1-[4-(2-羰基哌啶基)苯基]-5，6-二氢吡啶-2(1H)-酮的制备 
第一步酰化、环合反应投料化合物3(6.2g，0.07mol)，三乙胺37.2ml，5-溴戊酰氯(30g，0.14mol)，叔丁醇甲(33.6g，0.3mol)，二氯甲烷作溶剂，得类白色固体，干燥后重9.6g。收率75％，熔点98-99℃。其余步骤重复实施例1操作，制得化合物2。各鉴定数据均与实施例1中相同。 
实施例4：3-吗啉-1-[4-(2-羰基哌啶基)苯基]-5，6-二氢吡啶-2(1H)-酮的制备 
第一步酰化、环合反应投料化合物3(5.35g，0.06mol)，二异丙基乙胺(18ml)，5-溴戊酰氯(15g，0.07mol)，叔丁醇甲(16.8g，0.15mol)，乙酸乙酯作溶剂，得类白色固体，干燥后重8.5g。收率76％，熔点99-100℃。其余步骤重复实施例1操作，制得化合物2。各鉴定数据均与实施例1中相同。 
实施例5：3-吗啉-1-[4-(2-羰基哌啶基)苯基]-5，6-二氢吡啶-2(1H)-酮的制备 
第三步双氯代反应使用二氯甲烷作溶剂，制得化合物6收率67％。其余 步骤重复实施例1操作，制得化合物2。各鉴定数据均与实施例1中相同。 
实施例6：化合物4的制备 
将化合物3(24g，0.26mol)、N-甲基吗啉(0.39mol)、二氯甲烷240ml加入反应瓶。40℃，5-溴戊酰氯(0.26mol)加入，反应1h(经检测，反应液中产物为化合物3’，MS(ESI，m/z)：256.03，258.02[M+1])；叔丁醇钾(1.3mol)在0℃加入，室温反应4h，200ml水洗，分液，水层二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗一次，无水硫酸镁干燥，旋干得固体，乙酸乙酯重结晶，过滤得类白色固体，干燥后得纯品。收率75％，熔点98-100℃。 
实施例7：化合物4的制备 
将化合物3(24g，0.26mol)、吡啶(0.78mol)、1，4-二氧六环240ml加入反应瓶。40℃，5-溴戊酰氯(0.26mol)加入，反应1h(经检测，反应液中产物为化合物3’，MS(ESI，m/z)：256.03，258.02[M+1])；叔丁醇钠(1.3mol)在0℃加入，室温反应4h，蒸除溶剂，加二氯甲烷200ml，水洗，分液，水层二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗一次，无水硫酸镁干燥，旋干得固体，乙酸乙酯重结晶，过滤得类白色固体，干燥后得纯品。收率75％，熔点99-100℃。 
对比实施例1：1-(4-硝基苯基)哌啶-2-酮的制备(化合物5)
对硝基苯胺12(2.9g，0.02mol)为起始原料，重复实施例1中第一步操作，反应1h，通过TLC监测，酰化反应未发生；继续反应升20h，TLC显示仍未反应。(TLC展开剂：乙酸乙酯∶正已烷＝1∶1)。 

Claims (13)

1.一种如式4所示的阿哌沙班的中间体的制备方法，其特征在于包含下列步骤：
步骤(1)：有机溶剂中，在有机碱的作用下，将化合物3和化合物M进行如下所示的酰胺化反应，得含有化合物3’的反应液；
步骤(2)：在无机强碱的作用下，将步骤(1)得到的反应液直接进行如下所示的亲核取代反应，制得化合物4；
其中，X和X’独立的为氯或溴。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，所述的有机溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、乙酸乙酯和1，4-二氧六环中的一种或多种。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，所述的有机碱为三乙胺、二乙胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉和吡啶中的一种或多种；所述的有机碱与化合物3的摩尔比为1.5∶1～3∶1。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，所述化合物M与化合物3的摩尔比为1∶1～2∶1。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，所述的酰胺化反应的温度为0℃～40℃。
6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(2)中，所述的无机强碱为钠氢、叔丁醇钾和叔丁醇钠中的一种或多种。
7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于：步骤(2)中，当X为Br时，无机强碱为叔丁醇钾和/或叔丁醇钠；和/或，当X为Cl时，无机强碱为钠氢。
8.如权利要求1、6或7所述的制备方法，其特征在于：所述的无机强碱的用量为化合物3的摩尔量的1.5～5倍。
9.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(2)中，所述的亲核取代反应的温度为0～40℃。
10.一种如式5所示的阿哌沙班的中间体的制备方法，其特征在于包含下列步骤：按照权利要求1～9任一项所述的制备方法制备得到化合物4后，在浓硫酸和浓硝酸的作用下，将化合物4进行如下所示的硝化反应，即制得化合物5；
Figure FSA00000768572700021
其中，X和X’独立的为氯或溴。
11.如权利要求10所述的制备方法，其特征在于：所述的硝化反应中，所述的浓硫酸的质量浓度为98％～100％；所述的浓硫酸与化合物4的摩尔比为10∶1～20∶1。
12.如权利要求10所述的制备方法，其特征在于：所述的硝化反应中，所述的浓硝酸的质量浓度为65％以上；所述的浓硝酸与化合物4的摩尔比为1∶1～2∶1。
13.如权利要求10所述的制备方法，其特征在于：所述的硝化反应的温度为20～50℃。
CN201210305258.3A 2012-08-24 2012-08-24 一种阿哌沙班的中间体的制备方法 Expired - Fee Related CN103626689B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201210305258.3A CN103626689B (zh) 2012-08-24 2012-08-24 一种阿哌沙班的中间体的制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201210305258.3A CN103626689B (zh) 2012-08-24 2012-08-24 一种阿哌沙班的中间体的制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN103626689A true CN103626689A (zh) 2014-03-12
CN103626689B CN103626689B (zh) 2016-03-09

Family

ID=50208181

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201210305258.3A Expired - Fee Related CN103626689B (zh) 2012-08-24 2012-08-24 一种阿哌沙班的中间体的制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN103626689B (zh)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2016035007A2 (en) 2014-09-05 2016-03-10 Unichem Laboratories Limited An improved process for the preparation of apixaban and intermediates thereof
EP3064497A1 (en) * 2015-07-20 2016-09-07 F.I.S.- Fabbrica Italiana Sintetici S.p.A. Dimer impurities of apixaban and method to remove them
CN108558741A (zh) * 2017-12-27 2018-09-21 浙江天宇药业股份有限公司 一种阿哌沙班的中间体的合成方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101967145A (zh) * 2010-09-09 2011-02-09 华东理工大学 一种抗血栓药物阿匹沙班的制备方法
WO2011060944A2 (en) * 2009-11-20 2011-05-26 Gp Pharm, S.A. Active pharmaceutical ingredient capsules and polyunsaturated fatty acid esters
CN102491901A (zh) * 2011-12-16 2012-06-13 大连奇凯医药科技有限公司 4-溴-2-硝基三氟甲苯的制备方法

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011060944A2 (en) * 2009-11-20 2011-05-26 Gp Pharm, S.A. Active pharmaceutical ingredient capsules and polyunsaturated fatty acid esters
CN101967145A (zh) * 2010-09-09 2011-02-09 华东理工大学 一种抗血栓药物阿匹沙班的制备方法
CN102491901A (zh) * 2011-12-16 2012-06-13 大连奇凯医药科技有限公司 4-溴-2-硝基三氟甲苯的制备方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
王冠，等: "阿哌沙班合成路线图解", 《中国医药工业杂志》 *

Cited By (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10118924B2 (en) 2014-09-05 2018-11-06 Unichem Laboratories Limited Process for the preparation of Apixaban and intermediates thereof
WO2016035007A3 (en) * 2014-09-05 2016-05-06 Unichem Laboratories Limited An improved process for the preparation of apixaban and intermediates thereof
US10336753B2 (en) 2014-09-05 2019-07-02 Unichem Laboratories Limited Process for the preparation of apixaban and intermediates thereof
WO2016035007A2 (en) 2014-09-05 2016-03-10 Unichem Laboratories Limited An improved process for the preparation of apixaban and intermediates thereof
US9908881B2 (en) 2014-09-05 2018-03-06 Unichem Laboratories Limited Process for the preparation of apixaban and intermediates thereof
US10208036B2 (en) 2014-09-05 2019-02-19 Unichem Laboratories Limited Process for the preparation of Apixaban and intermediates thereof
WO2017013079A1 (en) * 2015-07-20 2017-01-26 F.I.S. - Fabbrica Italiana Sintetici S.P.A. Dimer impurities of apixaban and method to remove them
JP2018524385A (ja) * 2015-07-20 2018-08-30 エッフェ・イ・エッセ − ファッブリカ・イタリアーナ・シンテテイチ・ソチエタ・ペル・アツィオーニＦ．Ｉ．Ｓ． − Ｆａｂｂｒｉｃａ Ｉｔａｌｉａｎａ Ｓｉｎｔｅｔｉｃｉ Ｓ．ｐ．Ａ． アピキサバンの二量体不純物およびその除去方法
EP3064497A1 (en) * 2015-07-20 2016-09-07 F.I.S.- Fabbrica Italiana Sintetici S.p.A. Dimer impurities of apixaban and method to remove them
US10385049B2 (en) 2015-07-20 2019-08-20 F.I.S.—Fabbrica Italiana Sintetici S.p.A. Dimer impurities of apixaban and method to remove them
US10590133B2 (en) 2015-07-20 2020-03-17 F.I.S.-Fabbrica Italiana Sintetici S.P.A. Dimer impurities of Apixaban and method to remove them
CN108558741A (zh) * 2017-12-27 2018-09-21 浙江天宇药业股份有限公司 一种阿哌沙班的中间体的合成方法
CN108558741B (zh) * 2017-12-27 2020-10-30 浙江天宇药业股份有限公司 一种阿哌沙班的中间体的合成方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN103626689B (zh) 2016-03-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2850337C (en) Method for producing 4,4-difluoro-3,4-dihydroisoquinoline derivatives
CN105218606B (zh) 一种制备灯盏乙素的方法
CN105859721B (zh) 一种伊布鲁替尼的制备方法
CN103626689B (zh) 一种阿哌沙班的中间体的制备方法
PT2307393E (pt) Processo para a preparação do promotor de apoptose abt-263
CN102516078B (zh) 乙醛酸l-薄荷醇酯及其一水合物的制备方法
CN104447599B (zh) 一种四氮唑类杂环化合物及其制备方法
CN103910672B (zh) Vismodegib的制备方法
CN106220591B (zh) 一种3‑甲硫基‑γ‑内酯的制备方法
CN102020636A (zh) 盐酸法舒地尔的合成及提纯方法
CN103626759A (zh) 一种阿哌沙班的中间体的制备方法
CN103923080A (zh) 一种制备抗血栓药物阿哌沙班的方法
CN106831397B (zh) 一种蒽醌类化合物及其制备方法和医用用途
CN107540685A (zh) 一种Sotagliflozin的制备方法及其中间体
CN103408416A (zh) 高纯度d-2-氯丙酰氯的合成方法
CN109704933A (zh) 一种小菜蛾性信息素制备方法
CN104016954A (zh) 奈必洛尔中间体的制备及纯化方法
CN103360433B (zh) 一种一锅法合成三氯蔗糖-6-乙酸酯的方法
CN113121436B (zh) 一种奈他地尔二甲磺酸盐的制备方法
CN102942521B (zh) 罗氟司特的制备方法
CN105237384B (zh) 一种多取代芴衍生物的制备方法
CN104016947A (zh) 一种阿利吉仑中间体的制备方法
CN109824536A (zh) 一种奥替溴铵的制备方法
CN109400507A (zh) 艾拉莫德中间体杂质的合成
CN104211705B (zh) 一种西地那非的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20160309

Termination date: 20210824