CN102382066A - 5-甲基吡嗪-2-羧酸的制备方法 - Google Patents

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王德武
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Abstract

本发明提供一种5-甲基吡嗪-2-羧酸的制备方法，以2，5-二甲基吡嗪为原料，与N-卤代丁二酰亚胺在过氧苯甲酰的存在下发生卤代反应，生成2-卤甲基-5-甲基吡嗪，然后与醋酸钠或醋酸钾发生酰化反应，在碱的存在下水解成2-羟甲基-5-甲基吡嗪，然后用高锰酸钾进行氧化得到产品。工业上可以实现一锅煮，产品纯度可达98％，总收率60％，工艺操作简便，易于实现规模化生产。

Description

5-甲基吡嗪-2-羧酸的制备方法
发明人(王德武)
技术领域
本发明涉及一种5-甲基吡嗪-2-羧酸的制备方法，属于精细化工技术领域。
背景技术
5-甲基吡嗪-2-羧酸是用于合成降血糖药格列吡嗪和降血脂、降压药阿昔莫司的重要中间体。其制备方法早期有二氨基丁二腈法，因原料合成需要高温高压且有剧毒而遭淘汰；电解法则难以实现大规模的工业化；发酵法受外界环境的影响，且产品的纯度较低。这三种方法现在已经不再使用。
现行的方法最多的是以2，5-二甲基吡嗪为原料，先经过双氧水氧化得到N-氧代-2，5-二甲基吡嗪，然后与乙酸酐反应生成2-乙酰氧甲基-5-甲基吡嗪，然后碱性水解得到2-羟甲基-5-甲基吡嗪，最后经过高锰酸钾氧化得到目标产物。这种方法收率比较低，仅为18％。
近年来很多人尝试一步法制备5-甲基吡嗪-2-羧酸，例如ZL02100880.9以2，5-二甲基吡嗪为原料，用KMnO4在抑制剂的存在下一步氧化得到产物，但很难控制另一个甲基的氧化程度；化学试剂，2008，30(11)，869-870报道以2，5-二甲基吡嗪为原料，在NBS的存在下，通过红外灯间歇照射能够一步制得产物，这种方法无法得到放大应用。
此外，还有人尝试不用2，5-二甲基吡嗪，而以丙酮醛和邻苯二胺为原料经过环合、氧化、酸化、脱羧等步骤制得产品(ZL02137987.4)，这种方法步骤繁琐，所用原料成本高，收率66％。
发明内容
本发明的目的是克服现有技术存在的不足，提供一种5-甲基吡嗪-2-羧酸的制备方法，采用易得的原材料，以简化的工序制得成品。
本发明的目的通过以下技术方案来实现：
5-甲基吡嗪-2-羧酸的制备方法，以2，5-二甲基吡嗪为原料，特点是：
首先，将2，5-二甲基吡嗪加入反应器中，加入了N-卤代丁二酰亚胺，以过氧苯甲酰为引发剂，四氯化碳为溶剂，回流反应，生成2-卤甲基-5-甲基吡嗪。
然后，过滤出催化剂，将滤液蒸干后加入乙醇和醋酸钠或醋酸钾，回流反应，得到酰化物；再加入无机碱，进行水解反应，用乙醚萃取后蒸干得到2-羟甲基-5-甲基吡嗪。
将上述2-羟甲基-5-甲基吡嗪溶于水中，滴加KMnO4水溶液，进行氧化反应，反应结束后过滤，蒸干后用浓盐酸酸化，过滤，烘干得到5-甲基吡嗪-2-羧酸。
进一步地，上述的5-甲基吡嗪-2-羧酸的制备方法，其中，所述N-卤代丁二酰亚胺为NBS或NCS，与2，5-二甲基吡嗪的摩尔比为(1～1.2)∶1。
更进一步地，上述的5-甲基吡嗪-2-羧酸的制备方法，其中，过氧苯甲酰与2，5-二甲基吡嗪的摩尔比为(0.1～0.5)∶1。
更进一步地，上述的5-甲基吡嗪-2-羧酸的制备方法，其中，卤化反应回流时间为2～10小时。
更进一步地，上述的5-甲基吡嗪-2-羧酸的制备方法，其中，所述无机碱为NaOH、KOH、K2CO3、Na2CO3、KHCO3、NaHCO3。
再进一步地，述的5-甲基吡嗪-2-羧酸的制备方法，其中，氧化反应的温度为：15～25℃；时间为：0.5～2小时。
本发明技术方案突出的实质性特点和显著的进步主要体现在：
①采用2，5-二甲基吡嗪为原料，与N-卤代丁二酰亚胺在引发剂过氧苯甲酰的存在下能够得到2-卤甲基-5-甲基吡嗪，收率高，操作简便，无需分离出2-卤甲基-5-甲基吡嗪，即可以进行下一步的酰化反应。
②水解及氧化反应均采用常见易得的原料，工艺操作简便，收率高。整个反应总收率可达60％，产品纯度为99.0％，易于实现规模化的生产。
附图说明
下面结合附图对本发明技术方案作进一步说明：
图1：反应方程式
具体实施方式
本发明提出一种新的5-甲基吡嗪-2-羧酸的制备方法，以2，5-二甲基吡嗪为原料，加入了N-卤代丁二酰亚胺，以过氧苯甲酰为引发剂，四氯化碳为溶剂，回流反应，生成2-卤甲基-5-甲基吡嗪；然后，过滤出催化剂，将滤液蒸干后加入乙醇和醋酸钠或醋酸钾，回流反应，得到酰化物；再加入无机碱，进行水解反应，用乙醚萃取后蒸干得到2-羟甲基-5-甲基吡嗪；将上述2-羟甲基-5-甲基吡嗪溶于水中，滴加KMnO4水溶液，进行氧化反应，反应结束后过滤，蒸干后用浓盐酸酸化，过滤，烘干得到5-甲基吡嗪-2-羧酸。整个过程无需分离结晶出中间产品，且工艺条件温和，操作安全简便，收率高，有效地降低该产品的生产成本，减少污染，提高了产品质量。
具体的工艺过程为：首先，在氮气保护下将2，5-二甲基吡嗪、N-卤代丁二酰亚胺、过氧苯甲酰加入到四氯化碳中，2，5-二甲基吡嗪、N-卤代丁二酰亚胺、过氧苯甲酰的摩尔比为：1∶(1～1.2)∶(0.1～0.5)，缓慢加热至回流，反应2～10小时，反应完毕后，过滤，将滤液蒸馏，往蒸馏剩余物中加入乙醇，搅拌，加入醋酸钠或者醋酸钾，在氮气保护下加热至回流，反应1～2小时，再加入无机碱进行水解反应，反应完毕后加入乙醚萃取，收集有机层进行蒸馏。将蒸馏剩余物溶解到水中，冷却至15～25℃，滴加KMnO4水溶液，滴加完毕后反应0.5～2小时。过滤，热水洗涤。浓缩水溶液，并用盐酸在0～5℃酸化，反应结束，过滤、水洗、干燥得到产品。
实施例1：
在配有外浴、机械搅拌、温度计、氮气保护装置的500ml四颈瓶中投入200mlCCl4，开启搅拌，缓慢加入2，5-二甲基吡嗪21.6g、NBS35.6g、过氧苯甲酰4.8g。缓慢加热至回流，反应2小时。反应结束冷却、过滤。滤液蒸馏至干，加入乙醇400ml，转移至反应瓶中，加入醋酸钠15g，缓慢加热至回流，反应2小时。
反应结束冷却，加入NaOH6.4g，搅拌反应1小时。反应结束后过滤、用乙醚200m1*3进行萃取，合并有机层蒸馏。
将蒸馏剩余物溶解于适量的水中，滴加配置好的KMnO4水溶液(KMnO4∶水＝26g∶400g)，控制温度15℃，滴加完毕在此温度下反应2小时。反应完毕过滤，MnO2用热水洗涤，合并滤液，蒸馏至100ml左右，冷却至0～5℃，加入盐酸酸化至pH1～2，搅拌2小时后过滤，水洗，干燥得5-甲基吡嗪-2-羧酸16.1g，总收率：53％，产品纯度：98.3％。
实施例2：
在配有外浴、机械搅拌、温度计、氮气保护装置的500ml四颈瓶中投入200mlCCl4，开启搅拌，缓慢加入2，5-二甲基吡嗪21.6g、NBS39.2g、过氧苯甲酰9.6g。缓慢加热至回流，反应4小时。反应结束冷却、过滤。滤液蒸馏至干，加入乙醇400ml，转移至反应瓶中，加入醋酸钠15g，缓慢加热至回流，反应2小时。
反应结束冷却，加入Na2CO317g，搅拌反应1小时。反应结束后过滤、用乙醚200ml*3进行萃取，合并有机层蒸馏。
将蒸馏剩余物溶解于适量的水中，滴加配置好的KMnO4水溶液(KMnO4∶水＝26g∶400g)，控制温度25℃，滴加完毕在此温度下反应0.5小时。反应完毕过滤，MnO2用热水洗涤，合并滤液，蒸馏至100ml左右，冷却至0～5℃，加入盐酸酸化至pH1～2，搅拌2小时后过滤，水洗，干燥得5-甲基吡嗪-2-羧酸18.2g，总收率：60％，产品纯度：99.1％。
实施例3：
在配有外浴、机械搅拌、温度计、氮气保护装置的500ml四颈瓶中投入200mlCCl4，开启搅拌，缓慢加入2，5-二甲基吡嗪21.6g、NCS26.7g、过氧苯甲酰24.2g。缓慢加热至回流，反应6小时。反应结束冷却、过滤。滤液蒸馏至干，加入乙醇400ml，转移至反应瓶中，加入醋酸钾16g，缓慢加热至回流，反应2小时。
反应结束冷却，加入KOH9g，搅拌反应1小时。反应结束后过滤、用乙醚200ml*3进行萃取，合并有机层蒸馏。
将蒸馏剩余物溶解于适量的水中，滴加配置好的KMnO4水溶液(KMnO4∶水＝26g∶400g)，控制温度25℃，滴加完毕在此温度下反应1小时。反应完毕过滤，MnO2用热水洗涤，合并滤液，蒸馏至100ml左右，冷却至0～5℃，加入盐酸酸化至pH1～2，搅拌2小时后过滤，水洗，干燥得5-甲基吡嗪-2-羧酸16.4g，总收率：54％，产品纯度：98.6％。
实施例4：
在配有外浴、机械搅拌、温度计、氮气保护装置的500ml四颈瓶中投入200mlCCl4，开启搅拌，缓慢加入2，5-二甲基吡嗪21.6g、NCS32.0g、过氧苯甲酰14.5g。缓慢加热至回流，反应3小时。反应结束冷却、过滤。滤液蒸馏至干，加入乙醇400ml，转移至反应瓶中，加入醋酸钾16g，缓慢加热至回流，反应2小时。
反应结束冷却，加入K2CO325g，搅拌反应1小时。反应结束后过滤、用乙醚200ml*3进行萃取，合并有机层蒸馏。
将蒸馏剩余物溶解于适量的水中，滴加配置好的KMnO4水溶液(KMnO4∶水＝26g∶400g)，控制温度20℃，滴加完毕在此温度下反应1小时。反应完毕过滤，MnO2用热水洗涤，合并滤液，蒸馏至100ml左右，冷却至0～5℃，加入盐酸酸化至pH1～2，搅拌2小时后过滤，水洗，干燥得5-甲基吡嗪-2-羧酸17.6g，总收率：58％，产品纯度：98.8％。

Claims (6)

1.5-甲基吡嗪-2-羧酸的制备方法，以2，5-二甲基吡嗪为原料，其特征在于：
首先，将2，5-二甲基吡嗪加入反应器中，加入了N-卤代丁二酰亚胺，以过氧苯甲酰为引发剂，四氯化碳为溶剂，回流反应，生成2-卤甲基-5-甲基吡嗪；
然后，过滤出催化剂，将滤液蒸干后加入乙醇和醋酸钠或醋酸钾，回流反应，得到酰化物；再加入无机碱，进行水解反应，用乙醚萃取后蒸干得到2-羟甲基-5-甲基吡嗪；
将上述2-羟甲基-5-甲基吡嗪溶于水中，滴加KMnO4水溶液，进行氧化反应，反应结束后过滤，蒸干后用浓盐酸酸化，过滤，烘干得到5-甲基吡嗪-2-羧酸。
2.根据权利要求1所述的5-甲基吡嗪-2-羧酸的制备方法，其特征在于：所述N-卤代丁二酰亚胺为NBS或NCS，与2，5-二甲基吡嗪的摩尔比为(1～1.2)∶1。
3.根据权利要求1所述的5-甲基吡嗪-2-羧酸的制备方法，其特征在于：过氧苯甲酰与2，5-二甲基吡嗪的摩尔比为(0.1～0.5)∶1。
4.根据权利要求1所述的5-甲基吡嗪-2-羧酸的制备方法，其特征在于：卤化反应回流时间为2～10小时。
5.根据权利要求1所述的5-甲基吡嗪-2-羧酸的制备方法，其特征在于：所述无机碱为NaOH、KOH、K2CO3、Na2CO3、KHCO3、NaHCO3。
6.根据权利要求1所述的5-甲基吡嗪-2-羧酸的制备方法，其特征在于：氧化反应的温度为：15～25℃；时间为：0.5～2小时。
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