RU2757983C1 - Способ получения n-гидроксиморфолина - Google Patents
Способ получения n-гидроксиморфолина Download PDFInfo
- Publication number
- RU2757983C1 RU2757983C1 RU2020133011A RU2020133011A RU2757983C1 RU 2757983 C1 RU2757983 C1 RU 2757983C1 RU 2020133011 A RU2020133011 A RU 2020133011A RU 2020133011 A RU2020133011 A RU 2020133011A RU 2757983 C1 RU2757983 C1 RU 2757983C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- morpholine
- hydroperite
- reaction
- reaction mass
- oxidation
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/24—Oxygen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Abstract
Изобретение относится к области органической химии, в частности к способу получения N-гидроксиморфолина, который применяется в качестве полупродукта в органическом синтезе, например в синтезе лекарственных препаратов. Способ заключается в окислении морфолина с использованием в качестве окисляющего средства гидроперита, при мольном соотношении морфолин : гидроперит от 1:1,75 до 1:2,25 в температурном интервале 40-50°С в среде полярного растворителя, в присутствии средства, способного устойчиво связывать воду, такого как карбонат калия или цеолит. Технический результат: разработан новый способ получения N-гидроксиморфолина окислением морфолина гидроперитом, отличающийся меньшим количеством стадий процесса получения, меньшим количеством жидких отходов, не использованием в процессе окисления электрофильных катализаторов и получением целевого соединения, не требующего дополнительной очистки. 1 з.п. ф-лы, 4 табл., 3 пр.
Description
Изобретение относится к области органической химии, в частности к способу получения N-гидроксиморфолина, который применяется в качестве полупродукта в органическом синтезе, например, в синтезе лекарственных препаратов.
Известен способ получения N-гидроксиморфолина, основанный на реакции фталата N-окиси морфолина с водным раствором аммиака (М. A. Thorold Rogers. Aliphatic Hydroxylamines. Part I. Preparation. [Reprint Order Yo. 5802.1] J. Chem. Soc, 1955, 769-772). Главным недостатком данного подхода является использование дорогого исходного соединения.
Также известен общий способ получения N-гидроксипроизводных вторичных аминов, основанный на окислительных методах (US 3467711 Опуб.: 12.07.1967). Общий метод окисления вторичных аминов заключается в их обработке водным раствором пероксида водорода, взятого в небольшом избытке. После чего реакционную массу обрабатывают соляной кислотой и концентрируют. Концентрат обрабатывают гидроксидом калия, образовавшееся масло сушат над поташом и подвергают вакуумной перегонке. Выход N-гидроксипроизводных вторичных аминов по данной методике не превышает 55%, а полученный продукт содержит до 30% исходного вторичного амина. Низкие выход и чистота продукта делают данную методику неэффективной.
Другим известным способом получения N-гидроксиморфолина является его получение из N-окисей N-замещенного морфолина (O'Neil, I.А.; Cleator, Е.; Tapolczay, D.J.A convenient synthesis of secondary hydroxylamines / Tetrahedron Letters, 2001, 42, pp.8247-8249). Данный способ технологически и экономически не оправдан, поскольку требует получения N-окисей третичных производных морфолина, что приводит к увеличению количества технологических операций и себестоимости продукта.
Наиболее близок к предложенному решению патент, взятый нами за прототип (RU 2439066 Опуб.: 10.01.2012).
Окисление морфолина проводят в присутствии электрофильных реагентов - соединений, способных принимать электроны, например, тригидрата гексафторацетона, нингидрина. Так получают сырой (неочищенный) N-гидроксиморфолин (190 г, выход 92%, чистота 85%). Очистку авторы работы производят через промежуточную стадию получения соли N-гидроксиморфолина с я-толуолсульфоновой кислотой и последующим ее разложением карбонатом натрия в ацетоне. Выход по этому способу составляет 60% относительно исходного морфолина.
Существенным недостатком данного способа получения N-гидроксиморфолина является сложность выделения продукта реакции, что связано с необходимостью проведения ряда технологических операций, таких как двукратное упаривание реакционного раствора, экстрагирование и разделение фаз. Применение экстракции ведет к образованию большого количества жидких отходов. Необходимость использования электрофильных катализаторов, в частности гексафторацетона, значительно усложняет реализацию данного процесса в промышленности. Это связано с необходимостью применения дополнительных мер охраны труда работников, т.к. гексафторацетон и его тригидрат являются токсичными соединениями.
Техническим результатом предлагаемого изобретения является разработка нового, экологически безопасного способа получения N-гидроксиморфолина без использования электрофильных катализаторов, а также снижение числа технологических операций, что в итоге приводит к уменьшению себестоимости конечного продукта и уменьшению количества жидких отходов.
Технический результат достигается за счет окисления морфолина гидроперитом в среде высокополярного растворителя в присутствии связывающего воду реагента в специально подобранных условиях проведения процесса. Полученный продукт не требует дополнительной очистки.
В общем случае синтез осуществляется следующим образом. К раствору морфолина в полярном органическом растворителе добавляют соединение, способное устойчиво связывать воду. Далее в реакционную массу небольшими порциями вносят гидроперит таким образом, чтобы температура реакционной массы не превышала 50°С. При превышении указанной температуры наблюдается значительное увеличение побочных продуктов окисления. Дополнительный нагрев реакционной массы не требуется - реакция обладает ярко выраженным тепловым эффектом. Далее добавляют оставшееся количество гидроперита, а реакционную массу охлаждают. Температуру реакции поддерживают в диапазоне от 40 до 50°С, меняя интенсивность охлаждения. При температуре менее 40°С скорость реакции снижается. Необходимость прекращения охлаждения определяют по завершению тепловыделения, после чего реакционной массе дают остыть до комнатной температуры (20-25°С) без дополнительного охлаждения. При охлаждении реакционной массы происходит завершение окисления морфолина комплексом пероксида водорода и мочевины. Охлаждение реакционной массы способствует выделению избытка мочевины и гидроперита в виде осадка, который легко отделяют фильтрованием. Фильтрат выпаривают при пониженном давлении, получая N-гидроксиморфолин в виде желтоватого масла.
Изобретение иллюстрируется следующими примерами.
Пример 1. Получение N-гидроксиморфолина в ацетонитриле без связывающего воду агента.
К раствору 8,7 г морфолина (0,1 моль) в 50 мл ацетонитрила прибавляют 18,8 г (0,2 моль) гидроперита, тщательно перетертого в фарфоровой ступке. Реакционную массу нагревают при перемешивании до 35°С, после чего нагрев прекращают, поскольку начинается интенсивное тепловыделение за счет протекания реакции. Температуру реакционной массы поддерживают в интервале от 40 до 50°С, изменяя интенсивность охлаждения реакционной массы. Примерно через 30 минут интенсивное тепловыделение завершается. Охлаждение убирают и дают реакционной массе остыть на воздухе до 23°С. Далее реакционную массу охлаждают до минус 19°С и фильтруют от мочевины и ее комплексов. Фильтрат выпаривают на роторном испарителе при температуре бани 50°С и давлении 150 мм рт.ст. Получают 10,2 г желтоватой маслянистой жидкости. Чистота целевого продукта 70%.
Пример 2. Получение N-гидроксиморфолина в ацетонитриле в присутствии цеолита.
К раствору 8,7 г морфолина (0,1 моль) в 50 мл ацетонитрила прибавляют 6 г цеолита в форме шариков и 18,8 г (0,2 моль) гидроперита, тщательно перетертого в фарфоровой ступке. Дают реакционной массе разогреться до 42°С за счет теплового эффекта реакции, после чего начинают охлаждение реакционной массы посредством бани с водой и льдом. Температуру реакционной массы поддерживают в интервале от 40 до 50°С, изменяя интенсивность охлаждения реакционной массы. Примерно через 30 минут интенсивное тепловыделение завершается. Охлаждение убирают и дают реакционной массе остыть на воздухе до 23°С. Далее реакционную массу охлаждают до минус 19°С и фильтруют от мочевины, ее комплексов и цеолита. Фильтрат выпаривают на роторном испарителе при температуре бани 50°С и давлении 150 мм рт. ст.Получают 9,91 г желтоватой маслянистой жидкости. Чистота целевого продукта 76%.
Пример 3. Получение N-гидроксиморфолина в ацетонитриле в присутствии хлорида кальция.
К раствору 8,7 г морфолина (0,1 моль) в 50 мл ацетонитрила прибавляют 6 г безводного хлорида кальция и 18,8 г (0,2 моль) гидроперита, тщательно перетертого в фарфоровой ступке. Дают реакционной массе разогреться до 42°С за счет теплового эффекта реакции, после чего начинают охлаждение реакционной массы посредством бани с водой и льдом. Температуру реакционной массы поддерживают в интервале от 40 до 50°С, изменяя интенсивность охлаждения реакционной массы. Примерно через 60 минут интенсивное тепловыделение завершается. Охлаждение убирают и дают реакционной массе остыть на воздухе до комнатной температуры. Реакционная масса расслаивается на два слоя, которые разделяют на делительной воронке. Верхний слой собирают и выпаривают на роторном испарителе при температуре бани 50°С и давлении 150 мм рт.ст. Получают 8,76 г желтоватой маслянистой жидкости. Чистота целвевого продукта 45%.
Пример 4.
Получение N-гидроксиморфолина в ацетонитриле в присутствии безводного карбоната калия.
К раствору 8,7 г морфолина (0,1 моль) в 50 мл ацетонитрила прибавляют 6 г безводного карбоната калия и 18,8 г (0,2 моль) гидроперита, тщательно перетертого в фарфоровой ступке. Дают реакционной массе разогреться за счет теплового эффекта реакции до 42°С, после чего начинают охлаждение реакционной массы посредством бани с водой и льдом. Температуру реакционной массы поддерживают в интервале от 40 до 50°С, изменяя интенсивность охлаждения реакционной массы. Примерно через 30 минут интенсивное тепловыделение завершается. Охлаждение убирают и дают реакционной массе остыть на воздухе до 23°С.Далее реакционную массу охлаждают до минус 19°С и фильтруют от мочевины, ее комплексов и карбоната калия. Фильтрат выпаривают на роторном испарителе при температуре бани 50°С и давлении 150 мм рт.ст. Получают 10,1 г желтоватой маслянистой жидкости. Чистота целевого продукта 90%.
Результаты опытов в обобщенном виде приведены в таблицах 1-4. В опытах, представленных таблицах 1-3, соотношение морфолин : гидроперит равно 1:2.
Как видно из таблицы 1, водоотнимающие реагенты влияют в разной степени на протекание реакции. Цеолит и карбонат калия способствуют образованию N-гидроксиморфолина, а хлористый кальций способствует образованию побочных продуктов реакции.
Как видно из таблицы 2, оптимальным температурным интервалом проведения реакции является диапазон 40-50°С. При более низких значениях температуры снижается конверсия морфолина, при более высоких - увеличивается количество побочных продуктов.
Как видно из таблицы 3, наилучшие результаты достигаются при использовании полярных органических растворителей. В бензоле увеличивается количество побочных продуктов реакции. При использовании в качестве растворителя воды усложняется процесс выделения продукта реакции.
Как видно из таблицы 4, оптимальное соотношение морфолина и гидроперита составляет от 1:1,75 до 1:2,25. При использовании меньшего количества гидроперита снижается выход продукта, а использование большего его количества приводит к значительному росту примесей.
Таким образом, нами было установлено, что N-гидроксиморфолин с высоким выходом и чистотой может быть получен посредством взаимодействия морфолина и гидроперита в среде полярного органического растворителя в присутствии средства, связывающего воду.
Использование гидроперита вместо водного раствора пероксида водорода, который использовался в прототипе, позволяет сократить процесс выделения N-гидроксиморфолина до двух основных стадий: фильтрования реакционной массы от твердого осадка и выпаривания растворителя из фильтрата.
Как показали наши исследования, при использовании полярных органических растворителей (ацетона, ацетонитрила, N,N-диметилформамида, диметилсульфоксида, метанола, этанола, пропанола-2, пропанола-1, хлороформа, дихлорметана и этилацетата), лучшие результаты были достигнуты при применении ацетонитрила, этилацетата, хлористого метилена.
Из обследованных сорбентов для связывания выделяющейся в ходе реакции воды наилучшие результаты были достигнуты при использовании безводного карбоната калия.
Полученный таким образом N-гидроксиморфолин не содержит воды, и может быть использован без дополнительной очистки.
Claims (2)
1. Способ получения N-гидроксиморфолина окислением морфолина с использованием в качестве окисляющего средства гидроперита, отличающийся тем, что реакцию проводят при мольном соотношении морфолин : гидроперит от 1:1,75 до 1:2,25 в температурном интервале от 40 до 50°С в среде полярного растворителя, в присутствии карбоната калия или цеолита.
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве растворителя используют этилацетат, хлористый метилен, ацетонитрил.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2020133011A RU2757983C1 (ru) | 2020-10-06 | 2020-10-06 | Способ получения n-гидроксиморфолина |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2020133011A RU2757983C1 (ru) | 2020-10-06 | 2020-10-06 | Способ получения n-гидроксиморфолина |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2757983C1 true RU2757983C1 (ru) | 2021-10-25 |
Family
ID=78289666
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2020133011A RU2757983C1 (ru) | 2020-10-06 | 2020-10-06 | Способ получения n-гидроксиморфолина |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
RU (1) | RU2757983C1 (ru) |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2439066C2 (ru) * | 2006-02-13 | 2012-01-10 | Абиоджен Фарма С.П.А. | Способ получения 2-(4-гидрокси-морфолинил)-2-циклогексенона |
-
2020
- 2020-10-06 RU RU2020133011A patent/RU2757983C1/ru active
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2439066C2 (ru) * | 2006-02-13 | 2012-01-10 | Абиоджен Фарма С.П.А. | Способ получения 2-(4-гидрокси-морфолинил)-2-циклогексенона |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
Ronald A. Henry и др.: "N-Chloromorpholine and Related Compounds", Journal of the American Chemical Society, 1950 72 (5), с.2280-2281, DOI: 10.1021/ja01161a509. * |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
WO2017127791A1 (en) | Process for the preparation of 4-alkoxy-3-acetoxypicolinic acids | |
WO2018141642A1 (en) | Process for the preparation of 2-chloro-4-fluoro-5-nitrobenzotrichloride | |
RU2757983C1 (ru) | Способ получения n-гидроксиморфолина | |
Alcaide et al. | Direct allenol-based stereocontrolled access to substituted (E)-1, 3-enynes | |
CN115806543A (zh) | 一种盐酸阿替卡因中间体及其制备方法和应用 | |
AU2017209458B2 (en) | Process for the preparation of 4-Alkoxy-3-hydroxypicolinic acids | |
JP6682968B2 (ja) | エポキシ化合物の製造方法 | |
Pelletier et al. | The pyrodelphonine chromophore. Crystal structures of pyrodelphinine and delphinine | |
RU2444512C1 (ru) | Способ получения дигидрохлорида 2,7-бис-[2-(диэтиламино)этокси]-флуоренона-9 | |
Hollingworth et al. | A convenient method for the preparation of aryl cyclopropyl ethers from phenols | |
Deyris et al. | Rapid and convergent assembly of natural benzo [c] phenanthridines by palladium/norbornene catalysis | |
JP2007532538A (ja) | プロブコール誘導体の製造方法 | |
US3953512A (en) | Process for manufacturing 2-aminobutanol | |
RU2807280C1 (ru) | Ресурсосберегающий способ получения фенилацетилена | |
WO2015109377A1 (en) | Process for preparing donepezil hydrochloride forms i and iii; and an intermediate compound thereof | |
RU2483055C1 (ru) | Способ получения 1,5-бис(2-гидроксифенокси)-3-оксапентана моногидрата | |
CN103864693B (zh) | 低感高能炸药1-氨基-2,4-二硝基咪唑的制备方法 | |
Dmowski | Synthesis and intramolecular cyclisation of ortho-hydroxy-2, 3, 3, 3-tetrafluoropropiophenone. Formation of 3-fluoro-4-hydroxycoumarin | |
CN112694450B (zh) | 一种4-甲基-5-乙氧基噁唑的制备方法 | |
JPH04360879A (ja) | 芳香族トリアゾール類の精製方法 | |
CN117105996B (zh) | 一种脱氧核糖衍生物的制备的方法 | |
CN112159375B (zh) | 一种2,3-二氢呋喃类化合物的绿色制备方法 | |
CN110156696B (zh) | 一种1,4-二氯酞嗪的制备方法 | |
CN109438360B (zh) | 一种肌酐的制备方法 | |
CN105384606A (zh) | 用2-羟基-5-异丙烯基-2-甲基-环己酮制备香芹酚的方法 |