CN101910102A - 烷氧基茚满酮衍生物的制造方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供在保持工业上具有高优势的容积效率的同时高效地制造高纯度烷氧基茚满酮衍生物的方法。其为通式2所示烷氧基茚满酮衍生物的制造方法，使通式1所示烷氧基苯基丙酸衍生物与缩合剂反应后，向反应混合物添加有机溶剂，使用碱水溶液将缩合剂分解，式1

Description

烷氧基茚满酮衍生物的制造方法

技术领域

本发明涉及以烷氧基苯基丙酸衍生物为原料的高纯度烷氧基茚满酮衍生物的工业上有利的制造方法。通过本发明获得的烷氧基茚满酮衍生物是作为痴呆症·阿尔茨海默氏症治疗药物的盐酸多奈哌齐的制造中间体有用的化合物。

背景技术

实验室规模的烷氧基茚满酮衍生物合成方法已经有数个报道，但几乎没有关于工业制造方法的报道。

例如，非专利文献1公开了使3-(3，4-二甲氧基苯基)丙酸1g和聚磷酸10g在温度65℃下反应25分钟，添加冷水后，利用二乙基醚或乙酸乙酯进行提取，用10％碳酸氢钠水溶液洗涤提取有机层后，用乙醇进行析晶纯化，从而获得5，6-二甲氧基-1-茚满酮0.812g(收率90％)。但是，也有报告指出该制造方法当将反应时间延长至70分钟时，收率会降低至71％。一般来说，工业规模的制造由于各个单位操作花费时间、很难仅以数十分钟的时间结束反应，因而该文献所记载的方法很难说是工业上效率良好的制造方法。

另外，专利文献1公开了在氮气环境、温度65℃下使3-(3，4-二甲氧基苯基)丙酸300g与聚磷酸1500g反应30分钟，再进行冷却后，慢慢添加去离子水2000mL，在室温下搅拌2小时后，用氯仿600mL提取6次，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤提取有机层，用无水硫酸镁干燥后进行过滤，在减压下对滤液进行浓缩干燥，从而获得5，6-二甲氧基-1-茚满酮170g(收率62％)。但是，该制造方法中为了获得仅170g目标物就需要约3L以上的反应容器，其容积效率不好。另外，提取溶剂由于使用对人体和环境有害性很高的氯仿，因此工业化具有困难。

进而，专利文献2公开了在氯化铝存在下使3-氯丙酰氯与1，2-二甲氧基苯反应，在体系内产生3-氯-3’，4’-二甲氧基苯丙酮后，添加浓硫酸，在70℃下使其反应，利用硅胶柱色谱法进行纯化，从而以收率40％获得5，6-二甲氧基-1-茚满酮。但是，该方法使用的硅胶柱色谱法是很费工夫的方法，另外还有收率很低的问题。

根据非专利文献2，已知非专利文献1或专利文献1的使用聚磷酸的烷氧基化合物的制造方法与专利文献2的使用氯化铝的制造方法相比，具有不会引起脱烷基化反应的优点。因此，为了获得品质良好的烷氧基茚满酮衍生物，聚磷酸是有效的。但是，如上所述，该制造方法如果反应时间为25～30分钟并非短时间、则无法期待高收率，聚磷酸的分解需要大量的水，提取需要大量有害性高的有机溶剂。因此，利用以往方法以工业规模进行制造时，由于使用设备或操作工序增加，因此具有制造效率很差的问题以及会产生大量有机废液或酸废液的问题。

非专利文献1：J.Koo，J.Am.Chem.Soc.，75，1891-1895(1953)

专利文献1：日本特开平11-92427号公报

专利文献2：日本特开平11-302216号公报

非专利文献2：日本化学会编、实验化学讲座、18巻、有机化合物的反应II(下)、205-289(1958)

发明内容

发明预解决的技术问题

本发明人等对于使通式图1(式中，R表示碳原子数1～6的烷氧基，n表示1～4的整数)所示烷氧基苯基丙酸衍生物与缩合剂反应、以工业规模制造通式图2(式中，各符号与上述同义)所示烷氧基茚满酮衍生物的方法进行了研究，结果发现存在有对其收率和品质造成显著影响的杂质。

将该杂质分离进行结构解析时，发现其是通式图3(式中，各符号与上述同义)所示的烷氧基茚满酮衍生物的自缩合2聚体。该自缩合2聚体认为是烷氧基茚满酮衍生物通过酸引起醛醇缩合反应所产生的物质。大量含有这种杂质的烷氧基茚满酮衍生物当作为药品的原料使用时，变为药品中的杂质本身，由于成为产生杂质的原因，因此不优选。作为该问题的解决方法，考虑到了将自缩合2聚体除去，但反复进行重析晶或硅胶柱色谱法等纯化会导致收率的降低、即制造效率降低。而且，这些纯化操作成为产生大量有机废液或使用过的凝胶废弃物的原因。因此，迫切期望抑制自缩合2聚体的产生、不需要过多纯化操作的工业上具有优势的烷氧基茚满酮衍生物的制造方法。

非专利文献2中公开了通过β-苯基丙酸与氟磺酸的反应，与茚满酮一起大量副产生了作为茚满酮的自缩合2聚体的2-(1’-亚茚基(インダニリデン))茚满酮，但并未叙述抑制这种自缩合2聚体的方法。一般来说，醛醇缩合反应其基质浓度和温度越高，则反应速度变得越快。因而，作为烷氧基茚满酮衍生物的自缩合2聚体的抑制方法，推测在基质浓度低的条件下以尽量低的温度下进行实施更为有效。但是，以工业规模进行制造时，降低基质浓度与容积效率恶化直接相关，不优选。另外，由于聚磷酸等缩合剂在分解时的放热量很大，因此内温控制很难。而且，通过实施冷却，反应液的粘性增加、可显著降低反应装置的热交换效率，因此使用单纯的低温冷媒是无法解决的。因而，以往的制造方法难以以工业规模高效地制造高纯度的烷氧基茚满酮衍生物。

分解聚磷酸等缩合剂时所产生的热量巨大，以往的方法中向含有缩合剂的反应混合物中添加大量水，将缩合剂分解。大量水的添加(例如相对于聚磷酸以体积比计约为7倍)由于水本身进行热吸收，因此可以控制反应混合物的温度上升。但是，大量水的添加由于容积效率差，因此不是工业上有优势的方法。

另外，为了提高容积效率，优选反应后的溶剂提取时的分配比(有机层中的烷氧基茚满酮衍生物浓度/水层中的烷氧基茚满酮衍生物浓度)高。中和缩合剂对于提高分配比有效，但由于中和会伴有放热，因此成为难以控制温度的要因。即，为了以工业规模制造高纯度的烷氧基茚满酮衍生物，需要能够兼顾温度控制的容易性以及高容积效率的制造方法。

在上述观点下，本发明人等进行深入研究的结果发现，自缩合2聚体的产生量依赖于反应温度及分解缩合剂时的温度，通过将该温度控制在一定的范围内，能够减小所得烷氧基茚满酮衍生物中的自缩合2聚体含量。

用于解决技术问题的方法

本发明人等在使烷氧基苯基丙酸衍生物与缩合剂反应后、向所得反应混合物中添加有机溶剂增加导热面积的同时，利用碱水溶液将缩合剂分解，结果惊奇地发现在保持工业上高优势的容积效率的同时，易于将反应混合物控制在一定温度，与以往法相比能够大幅度减少烷氧基茚满酮衍生物的自缩合2聚体的产生量，进而完成本发明。

即，本发明如下所述。[1]通式图2(式中，R表示碳原子数1～6的烷氧基，n表示1～4的整数)所示烷氧基茚满酮衍生物的制造方法，使通式图1(式中，各符号与上述同义)所示烷氧基苯基丙酸衍生物与缩合剂反应后，向反应混合物添加有机溶剂，使用碱水溶液将缩合剂分解。[2]通式图2(式中，R表示碳原子数1～6的烷氧基，n表示1～4的整数)所示烷氧基茚满酮衍生物的制造方法，使通式图1(式中，各符号与上述同义)所示烷氧基苯基丙酸衍生物与缩合剂反应后，向反应混合物添加有机溶剂，使用碱水溶液将缩合剂分解，同时使用有机溶剂提取反应产物，使用与提取溶剂相同的有机溶剂进行析晶纯化。[3]通式图2(式中，R表示碳原子数1～6的烷氧基，n表示1～4的整数)所示烷氧基茚满酮衍生物的制造方法，使通式图1(式中，各符号与上述同义)所示烷氧基苯基丙酸衍生物与缩合剂反应后，向反应混合物添加有机溶剂，使用碱水溶液将缩合剂分解，同时使用有机溶剂提取反应产物，利用碱水溶液洗涤提取了反应产物的有机层，从而将副产物除去，之后，使用与提取溶剂相同的有机溶剂进行析晶纯化。[4]上述[1]～[3]中任一项所记载的烷氧基茚满酮衍生物的制造方法，以重量比计，上述缩合剂的使用量相对于上述烷氧基苯基丙酸衍生物为2～10倍。[5]上述[1]～[4]中任一项所记载的烷氧基茚满酮衍生物的制造方法，上述烷氧基苯基丙酸衍生物与上述缩合剂的反应温度为0～70℃。[6]上述[1]～[5]中任一项所记载的烷氧基茚满酮衍生物的制造方法，上述缩合剂的分解温度为0～70℃。[7]上述[1]～[6]中任一项所记载的烷氧基茚满酮衍生物的制造方法，上述缩合剂为聚磷酸。[8]上述[1]～[7]中任一项所记载的烷氧基茚满酮衍生物的制造方法，上述有机溶剂为芳香族烃。

发明效果

本发明能够在保持工业上具有高优势的容积效率的同时，高效地制造高纯度的烷氧基茚满酮衍生物。

附图说明

[图1]表示成为原料的烷氧基苯基丙酸衍生物的说明图。

[图2]表示作为本申请专利目标物的烷氧基茚满酮衍生物的说明图。

[图3]表示作为杂质的烷氧基茚满酮衍生物的自缩合2聚体的说明图。

[图4]表示粗制品中的自缩合2聚体含量越高则利用重析晶的自缩合2聚体的除去越难的说明图。

[图5]表示随着提取时增加碱水溶液的浓度，分配比增大、提取变得容易的说明图。

具体实施方式

以下详细地说明用于实施本发明的最佳方式(以下为本实施方式)。予以说明，本发明并非限定于以下的实施方式，可以在其主旨范围内进行各种变形而实施。

本实施方式的烷氧基茚满酮衍生物的制造方法是使通式图1所示烷氧基苯基丙酸衍生物与缩合剂反应后，向反应混合物添加有机溶剂，使用碱水溶液将缩合剂分解的方法。

通式图1、通式图2及通式图3中的R所示的碳原子数1～6的烷氧基例如可举出甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、异戊氧基、仲戊氧基、正己氧基、异己氧基、1，1-二甲基丙氧基、1，2-二甲基丙氧基、2，2-二甲基丙氧基、2-甲基丁氧基、1-乙基-2-甲基丙氧基、1，1，2-三甲基丙氧基、1，1-二甲基丁氧基、1，2-二甲基丁氧基、2，2-二甲基丁氧基、2，3-二甲基丁氧基、1，3-二甲基丁氧基、2-乙基丁氧基、2-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基等，优选甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基，更优选甲氧基、乙氧基。

本实施方式的制造方法中，在使通式图1所示的烷氧基苯基丙酸衍生物与缩合剂反应、制造通式图2所示的烷氧基茚满酮衍生物的方法中，在将缩合剂分解之前向反应混合物添加有机溶剂，增加导热面积，从而冷却效率提高、能够容易地将缩合剂分解时的温度控制在0～70℃的范围。结果，抑制了通式图3所示的烷氧基茚满酮衍生物的自缩合2聚体的产生。

作为添加于反应混合物的有机溶剂优选芳香族烃，其中由于后述提取工序的分配比有变得良好的倾向，因此优选甲苯。

另外，本实施方式的制造方法中，通过在反应后向反应混合物添加碱水溶液将缩合剂分解，由于碱水溶液会降低缩合剂的酸性度，因此可进一步抑制缩合剂分解时的通式图3所示烷氧基茚满酮衍生物的自缩合2聚体的产生。

进而，为了使提取烷氧基茚满酮衍生物时的分配比足够大，以往方法中由于使用水将缩合剂分解，因此相对于缩合剂的使用量，以体积比计算需要2倍以上的水。但是，本实施方式的制造方法中，由于代替水使用碱水溶液，因此通过相对于缩合剂的使用量以体积比计算为1倍以下的碱水溶液，可以使提取烷氧基茚满酮衍生物时的分配比足够大。因此，由于烷氧基茚满酮衍生物的提取所需要的溶液的体积大幅度减少，因此能够提高反应容器的容积效率，每批次的收量增加、可以提高制造效率。进而，还具有能够大幅度削减酸废液释放量的优点。

缩合剂的分解所用碱水溶液并无特别限定，由于是廉价的，因此优选氢氧化钠水溶液、氢氧化钾水溶液。

缩合剂的分解所用碱水溶液的浓度并无特别限定，优选为10～50重量％、更优选为15～30重量％。碱水溶液的浓度小于10重量％时，当相对于缩合剂的使用量、碱水溶液的使用量以体积比计算为1倍以下时，有提取的分配比降低的问题。

将缩合剂分解时的碱水溶液并非必须是预先调整至所需浓度的碱水溶液，还可以在反应后的溶液中添加水后添加碱水溶液或固体状的碱使得水溶液达到所需浓度。

缩合剂的分解所用碱水溶液的使用量随碱的种类或浓度而改变，但相对于缩合剂的使用量优选以体积比计为0.3～2倍、更优选为0.4～1.25倍。

缩合剂的分解温度优选为0～70℃、更优选为30～60℃。反应温度小于0℃时，由于提取的分配比降低，因此具有有机溶剂的使用量增加、容积效率恶化的倾向；超过70℃时，具有烷氧基茚满酮衍生物的自缩合2聚体的产生增加、目标物的纯度降低的倾向。

作为本实施方式制造方法中使用的缩合剂并无特别限定，例如可举出聚磷酸、由五氧化磷和二乙基醚获得的聚磷酸乙酯、五氧化磷与甲磺酸的混合物、聚磷酸与氧氯化磷的混合物、五氧化磷与二甲基亚砜的混合物、五氧化磷与硫酸的混合物、五氧化磷与叔胺的混合物等，其中由于廉价、工业上易于获得，优选聚磷酸。

聚磷酸并无特别限定，例如可举出磷酸浓度优选为95～125重量％、更优选为105～125重量％、进一步优选为110～117重量％的聚磷酸。磷酸浓度为低于95重量％的低浓度时，由于作为缩合剂的活性降低，因此有反应进行缓慢的倾向；为超过125重量％的高浓度时，有粘度变得过高、处理困难的倾向。磷酸浓度为105～125重量％时，有反应的进行很适度、处理也变得容易的倾向，因此优选。

聚磷酸可以在烷氧基茚满酮衍生物的制造工序中调制，例如可使用将市售的磷酸与五氧化磷相混合而调制的物质，还可使用将磷酸加热脱水进行调制的物质等。

另外，聚磷酸可以使用市售品，例如可使用和光纯药工业株式会社制的聚磷酸。

缩合剂的使用量相对于烷氧基苯基丙酸衍生物以重量比计为2～10倍、更优选为4～7倍。缩合剂的使用量超过上述范围时，由于反应后的缩合剂的分解需要大量的碱水溶液，因此有容积效率降低的倾向。另一方面，当缩合剂的使用量小于上述范围时，有烷氧基茚满酮衍生物的自缩合2聚体的产生量增加、目标物的纯度降低的倾向。

烷氧基苯基丙酸衍生物与缩合剂的反应温度优选为0～70℃、更优选为40～60℃。反应温度小于0℃时，有反应进行缓慢的倾向；超过70℃时，有烷氧基茚满酮衍生物的自缩合2聚体的生成增加、目标物的纯度降低的倾向。

烷氧基苯基丙酸衍生物与缩合剂的反应时间根据反应温度适当改变，优选为0.5～10小时、更优选为0.5～2小时。

进而，本实施方式的烷氧基茚满酮的制造方法还可以在使通式图1所示的烷氧基苯基丙酸衍生物与缩合剂反应后，向反应混合物中添加有机溶剂，使用碱水溶液将缩合剂分解，同时使用有机溶剂对反应产物实施提取，使用与提取溶剂相同的有机溶剂进行析晶纯化。

通过在将缩合剂分解的同时用有机溶剂提取作为反应产物的烷氧基茚满酮衍生物，抑制了烷氧基茚满酮衍生物与缩合剂的反应，因此可以进一步抑制烷氧基茚满酮衍生物的自缩合2聚体的生成。提取次数并无特别限定，优选为1～5次、更优选为2～3次。

进而，本实施方式的制造方法中，根据需要通过用碱水溶液洗涤提取了反应产物的有机层，可以将副产物或原料残余除去进行纯化。此时，所使用的碱水溶液并无特别限定，例如可使用氢氧化钠水溶液、氢氧化钾水溶液等。

有机层的洗涤所使用的碱水溶液的浓度优选为3～50重量％、更优选为3～25重量％。碱水溶液的浓度小于3重量％时，无法充分地将杂质除去。

另外，用碱水溶液洗涤后的有机层可以进行进一步用水或食盐水洗涤、将残留在有机层中的碱或其盐除去的操作。

另外，本实施方式的制造方法中，在上述提取工序之后还可以使用与提取所用有机溶剂相同的有机溶剂将烷氧基茚满酮衍生物析晶纯化。通过使用相同的有机溶剂，能够减少使用设备或操作工序、提高制造效率。进而，由于未混合2种以上的有机溶剂，因此易于将使用后的有机溶剂纯化蒸馏、再次利用，能够大幅度降低有机废液的释放量。

析晶纯化的方法例如可以使用将提取过的有机层中的有机溶剂蒸馏除去、在进行浓缩后或在进行浓缩的同时，使烷氧基茚满酮衍生物析晶的方法等。当对提取过的有机层进行浓缩时，按照蒸馏后的残余部分中的有机溶剂相对于提取有机层中所含烷氧基茚满酮衍生物的粗制品以体积比计为1～10倍、优选为1～3倍进行浓缩，使烷氧基茚满酮衍生物析晶。残余部分中的有机溶剂的量超过3倍时，有可能导致收率降低；小于1倍时，会缺乏作为浆料的流动性、处理变难。

进而在析晶纯化中，还可以根据需要添加吸附剂、通过过滤将吸附剂除去，然后使其析晶。作为吸附剂并无特别限定，例如可使用活性炭、活性白土、酸性白土、二氧化硅凝胶或氧化铝凝胶等。

析晶温度优选为-10～40℃、更优选为-5～15℃。小于-5℃时，会导致目标物的纯度降低，超过15℃时，会导致目标物的收率降低。

本实施方式中，所使用的起始原料为通式图1(式中，R表示碳原子数1～6的烷氧基，n表示1～4的整数)所示的烷氧基苯基丙酸衍生物。上述化合物可以直接使用市售品，还可以利用公知的方法由市售品制造。市售品例如可使用东京化成工业株式会社制的3-(3，4-二甲氧基苯基)丙酸等。

通过本发明获得的烷氧基茚满酮衍生物例如能够如专利第2578475号所记载，利用本身公知的方法导入成作为痴呆症·阿尔茨海默氏症病的治疗药有用的盐酸多奈哌齐。

实施例

以下示出实施例，进一步详细地说明本实施方式。[实施例1]在具备冷却管、氯化钙管、氮导入管、机械启动器、温度计的2L 4口烧瓶中在氮气气流下投入85％磷酸450g，开始搅拌。向其中缓慢加入五氧化磷550g，在120℃下进行搅拌，调制1000g的聚磷酸。搅拌1小时后冷却，在达到40℃时，加入3-(3，4-二甲氧基苯基)丙酸(东京化成工业株式会社制)200g，在60℃下进行搅拌。搅拌2小时后冷却，在达到40℃时加入甲苯435g，进而冷却至30℃后，按照保持于70℃以下滴加水282g和25％氢氧化钠水溶液657g，一边将缩合剂分解一边进行提取，将有机层分离。在经分离的水层中加入甲苯435g，加热至50℃，再次进行提取，将有机层分离，移至另外一个2L4口烧瓶中。将所得2个有机层合并，用5％氢氧化钠水溶液210g进行洗涤。进而，用10％食盐水和水进行洗涤。用HPLC测定从洗涤结束的有机层采样的5，6-二甲氧基-1-茚满酮粗制品，纯度为99.55％、自缩合2聚体含量为0.01％。对所得有机层在减压下将甲苯蒸馏直至内液量达到约730mL。在所得浓缩液中加入活性炭2g，加热至65℃，搅拌30分钟后进行过滤，将活性炭除去。进而，对所得滤液在减压下将甲苯蒸馏直至内液量达到约370mL，使5，6-二甲氧基-1-茚满酮析晶。进而，使用冰水浴冷却至5℃使其析晶进行过滤，将所得结晶干燥。作为微黄色结晶性粉末获得5，6-二甲氧基-1-茚满酮纯化结晶159.5g(收率87％)。利用HPLC测定所得5，6-二甲氧基-1-茚满酮的纯化品，纯度为99.99％以上、自缩合2聚体含量为0.01％以下。HPLC条件检测器：紫外线吸光光度计(测定波长：242nm)、色谱柱：Inertsil ODS-3(4.6mm

×250mm)、流动相：乙腈/甲醇＝4/6)、流量：1.0mL/min、柱温：40℃

[比较例1]在具备冷却管、氯化钙管、机械启动器、温度计的5L4口烧瓶中投入聚磷酸(和光纯药工业株式会社制)1002g，开始搅拌。向其中加入3-(3，4-二甲氧基苯基)丙酸200g，在65℃下搅拌。搅拌30分钟后进行冷却，达到30℃时开始滴加7℃的冷水2500mL。滴加约300mL冷水时，温度急剧升温到87℃。之后进行冷却，滴加冷水使得保持70℃以下。滴加冷水后，在室温下搅拌30分钟，将所得反应混合物移至10L 4口烧瓶。向其中加入甲苯2500mL，加热至50℃，进行提取分离有机层。向分离的有机层中加入饱和碳酸氢钠水溶液2500mL，加热至50℃进行洗涤。进而，用食盐水和水进行洗涤，用硫酸钠干燥所得有机层后，在减压下将甲苯蒸馏干燥，作为黄色固体获得5，6-二甲氧基-1-茚满酮的粗制品168.2g。用HPLC分析所得5，6-二甲氧基-1-茚满酮的粗制品时，纯度为99.81％、自缩合2聚体含量为0.07％。接着，使用二氧化硅凝胶和活性炭对所得粗制品进行吸附脱色，由丙酮/己烷进行重析晶后，由乙醇使所得重析晶品再次析晶，将所得结晶干燥。作为微黄色结晶性粉末获得5，6-二甲氧基-1-茚满酮纯化结晶118g(收率64％)。用HPLC测定所得5，6-二甲氧基-1-茚满酮纯化品时，纯度与实施例1所得5，6-二甲氧基-1-茚满酮纯化品相同。HPLC条件检测器：紫外线吸光光度计(测定波长：242nm)、色谱柱：Inertsil ODS-3(4.6mm

×250mm)、流动相：乙腈/甲醇＝4/6)、流量：1.0mL/min、柱温：40℃

[参考例1～4](1)烷氧基茚满酮衍生物的析晶纯化的探讨

将含有规定量自缩合2聚体的5，6-二甲氧基-1-茚满酮粗制品1g从甲苯1mL重析晶纯化，与上述同样利用HPLC分析所得纯化品，求得自缩合2聚体含量。将本实验的5，6-二甲氧基-1-茚满酮粗制品和纯化品中的自缩合2聚体含量示于图4。

HPLC条件检测器：紫外线吸光光度计(测定波长：242nm)、色谱柱：Inertsil ODS-3(4.6mm

×250mm)、流动相：乙腈/甲醇＝4/6)、流量：1.0mL/min、柱温：40℃

由图4的结果可知，用甲苯的重析晶纯化的探讨的结果表明，粗制品中的自缩合2聚体含量越高，则利用重析晶的自缩合2聚体的除去越难。对于高纯度的烷氧基茚满酮衍生物的制造而言，在烷氧基苯基丙酸衍生物与缩合剂的反应的阶段，抑制自缩合2聚体的生成很重要。

[参考例5～7](2)缩合剂分解时的碱水溶液浓度与烷氧基茚满酮衍生物的提取分配比的关系

在100mL 4口烧瓶中放入聚磷酸40g和3-(3，4-二甲氧基苯基)丙酸8g，在55～65℃下加热搅拌2小时。搅拌后进行冷却，根据下述表2滴加规定量的水或规定浓度的氢氧化钠水溶液，在温度50～60℃下，用甲苯20mL进行提取。使用HPLC对提取分离后的水层及有机层进行定量分析，计算5，6-二甲氧基-1-茚满酮的提取的分配比(有机层中的5，6-二甲氧基-1-茚满酮的浓度/水层中的5，6-二甲氧基-1-茚满酮的浓度)。将本实验的氢氧化钠水溶液的浓度和使用量及5，6-二甲氧基-1-茚满酮的提取的分配比示于图5。

HPLC条件检测器：紫外线吸光光度计(测定波长：242nm)、色谱柱：Inertsil ODS-3(4.6mm

×250mm)、流动相：磷酸缓冲液/甲醇＝6/4)、流量：1.0mL/min、柱温：40℃

由图5的结果可知，随着增加碱水溶液的浓度，分配比增大、提取变得容易。即，以往方法的使用水将缩合剂分解时，相对于缩合剂的使用量，水的使用量以体积比计有必要为数倍以上，但使用碱水溶液时，相对于缩合剂的使用量以体积比计即便为1倍以下的使用量，也可充分地增大提取烷氧基茚满酮衍生物时的分配比。另外，由于通过提高分配比能够减少提取溶剂的使用量和提取次数，因此与以往方法相比，能够提高容积效率。

由上述实施例、比较例及参考例的结果可知以下内容。通过本实施方式的制造方法，在使烷氧基苯基丙酸衍生物与缩合剂反应、制造烷氧基茚满酮衍生物的方法中，在保持工业上高优势的容积效率的同时，易于将反应混合物控制在一定温度，利用HPLC分析烷氧基茚满酮衍生物的自缩合2聚体的产生量时，能够抑制在0.03％以下。进而，通过从所生成的烷氧基茚满酮衍生物的提取液进行析晶纯化，可以高效地制造高纯度的烷氧基茚满酮衍生物。本实施方式的制造方法是不需要特殊、昂贵的试剂或设备等，使用一般的试剂类和制造设备即可高效地制造高纯度烷氧基茚满酮衍生物的工业上极为有利的方法。

Claims (8)

1.通式图2所示烷氧基茚满酮衍生物的制造方法，其中，

使通式图1所示烷氧基苯基丙酸衍生物与缩合剂反应后，向反应混合物添加有机溶剂，使用碱水溶液将缩合剂分解，

图1

图2

式中，R表示碳原子数1～6的烷氧基，n表示1～4的整数。

2.通式图2所示烷氧基茚满酮衍生物的制造方法，其中，

使通式图1所示烷氧基苯基丙酸衍生物与缩合剂反应后，向反应混合物添加有机溶剂，使用碱水溶液将缩合剂分解，同时使用有机溶剂提取反应产物，使用与提取溶剂相同的有机溶剂进行析晶纯化，

图1

图2

式中，R表示碳原子数1～6的烷氧基，n表示1～4的整数。

3.通式图2所示烷氧基茚满酮衍生物的制造方法，其中，

使通式图1所示烷氧基苯基丙酸衍生物与缩合剂反应后，向反应混合物添加有机溶剂，使用碱水溶液将缩合剂分解，同时使用有机溶剂提取反应产物，利用碱水溶液洗涤提取了反应产物的有机层，从而将副产物除去，之后，使用与提取溶剂相同的有机溶剂进行析晶纯化，

图1

图2

式中，R表示碳原子数1～6的烷氧基，n表示1～4的整数。

4.根据权利要求1～3中任一项所述的烷氧基茚满酮衍生物的制造方法，其中，以重量比计，所述缩合剂的使用量相对于所述烷氧基苯基丙酸衍生物为2～10倍。

5.根据权利要求1～4中任一项所述的烷氧基茚满酮衍生物的制造方法，其中，所述烷氧基苯基丙酸衍生物与所述缩合剂的反应温度为0～70℃。

6.根据权利要求1～5中任一项所述的烷氧基茚满酮衍生物的制造方法，其中，所述缩合剂的分解温度为0～70℃。

7.根据权利要求1～6中任一项所述的烷氧基茚满酮衍生物的制造方法，其中，所述缩合剂为聚磷酸。

8.根据权利要求1～7中任一项所述的烷氧基茚满酮衍生物的制造方法，其中，所述有机溶剂为芳香族烃。

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