CN104910078B - 制备瑞舒伐他汀钙中间体的方法 - Google Patents

制备瑞舒伐他汀钙中间体的方法 Download PDF

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Abstract

本申请提供一种制备瑞舒伐他汀钙中间体的方法。包括以下步骤：a.缩合反应：甲苯和乙腈混合溶液中加主链Z8和侧链J6，加4‑丁基溴化铵，加热、减压浓缩得H1粗品；b.缩合产物提纯：加正己烷石油醚混合物，加热、降温、升温，抽滤、减压蒸馏得H1产品；c.脱保护反应：H1产品加入乙腈中，冰浴加入酸—乙腈溶液，反应完毕控制pH7‑9，分液洗涤有机层，再分液向有机层加入干燥剂，抽滤减压浓缩得油状物，加入四氢呋喃进行结晶过程，得H2粗品；d.脱保护产物提纯：加丙酮和四氢呋喃，溶解后加活性炭，搅拌热过滤，冷却析晶抽滤后真空干燥得H2终产物。使用本申请提供的制备瑞舒伐他汀钙中间体的方法，收率高，纯度高，成本低。

Description

制备瑞舒伐他汀钙中间体的方法
技术领域
本申请涉及化学领域，尤其是涉及一种制备瑞舒伐他汀钙中间体的方法。
背景技术
瑞舒伐他汀钙片，适用于经饮食控制和其它非药物治疗(如：运动治疗、减轻体重)仍不能适当控制血脂异常的原发性高胆固醇血症(IIa型，包括杂合子家族性高胆固醇血症)或混合型血脂异常症(IIb型)；也适用于纯合子家族性高胆固醇血症的患者，作为饮食控制和其它降脂措施(如LDL去除疗法)的辅助治疗，或在这些方法不适用时使用。
瑞舒伐他汀钙是瑞舒伐他汀钙片的主要成分，化学名称为：双-[(E)-7-[4-(4-氟基苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]-嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-羟基庚-6-烯酸]钙盐，分子式：(C22H27FN3O6S)2Ca，分子量：1001.13。
瑞舒伐他汀钙中间体H2由瑞舒伐他汀钙母核(主链)Z8与侧链J6缩合后脱保护而得到，目前主流文献报道的收率约为60％左右，且产物中因含有三苯基膦、叔丁基二甲基硅烷乙酸盐而呈油状物，难以分离纯化得到固体晶体。而瑞舒伐他汀钙中间体H2是目前国内外很多原料药厂家申报采用的主要起始原料。解决H2的合成收率与纯化方法，对国内外瑞舒伐他汀钙的生产，有着十分重要的意义。
发明内容
本申请提供了一种制备瑞舒伐他汀钙中间体的方法，以解决上述问题。
本申请是这样实现的：
本申请提供一种制备瑞舒伐他汀钙中间体的方法，包括以下步骤：
a.缩合反应：在甲苯和乙腈混合溶液中加入主链Z8(4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰胺基)嘧啶-5-甲醛)和侧链J6((3R)-叔丁基二甲硅氧基-5-氧代-6-三苯基膦烯己酸甲酯)，然后加入4-丁基溴化铵，加热反应后减压浓缩获得H1(7-(4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰胺基)嘧啶-5-基)-(3R)-3-叔丁基二甲基硅氧基-5-氧代-(E)-6-庚烯酸甲酯)粗品
b.缩合产物提纯：向所述H1粗品中加入正己烷石油醚混合物，经加热回流、降温、再次升温过程，然后抽滤、减压蒸馏获得H1产品；
c.脱保护反应：将所述H1产品加入乙腈中，冰浴条件下加入酸—乙腈溶液，加热升温反应完毕后加入碱溶液，控制pH在7-9之间，分液后用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，再次分液后向有机层加入干燥剂，抽滤后减压浓缩获得油状物，向所述油状物中加入四氢呋喃进行结晶过程，获得H2粗品
d.脱保护产物提纯：在所述H2粗品中加入丙酮和四氢呋喃，升温完全溶解后加入活性炭，搅拌后热过滤，滤液经冷却析晶过程后，抽滤后将H2湿品真空干燥获得H2终产物。
缩合反应中选用甲苯和乙腈的混合溶液，是因为其能够使反应更彻底，提高中间体H1收率，如果选用单一的乙腈，产品的收率相对会降低15％左右；4-丁基溴化铵为反应催化剂，反应收率、产品质量以及催化剂的价格等各方面都比苄基三乙基氯化铵(TEBA)、四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、四丁基硫酸氢铵(TBAB)、三辛基甲基氯化铵等催化剂优良；
步骤b中，采用正己烷与石油醚的混合溶液能够有效地除去产品中的副产物三苯基磷化物，在现有技术中多存在分离纯化困难的问题，需多次硅胶柱纯化，限制了工业化的生产规模，产品的纯度也不稳定；
现有技术中多采用氢氟酸进行脱保护反应，但是氢氟酸的大量使用环保压力非常大，对操作人员的身体也有一定损害，且不利于控制杂质生成，因此本申请改用冰乙酸-乙腈的混合溶液脱保护效果好，且产品质量更优；
步骤d中，使用丙酮和四氢呋喃为混合溶剂析晶，有利于产品纯度提高，可以从现有技术用单一溶剂的纯度97.5％左右提高到99.0％以上，而且产品晶型更好。
优选的，步骤a)的所述加热反应为控制温度75℃～80℃，回流直至反应结束；所述甲苯和乙腈混合溶液中甲苯与乙腈的质量比为1:1～1:3；所述主链Z8与所述侧链J6的摩尔比为1:1-1:1.1。
优选的，步骤b)的所述正己烷石油醚混合物中正己烷与石油醚的体积比为0.8:1～1.5:1，并且所述石油醚为30～60度石油醚。
正己烷与石油醚的比列在0.8:1和1.5：1之间，这样的配比能够最大限度的除去杂质，提高产品的纯度，有利于实现工业化生产。
进一步优选的，步骤b)的所述加热回流、降温、再次升温过程为加热至回流，然后降温至0℃～5℃，搅拌1～12小时析出固体，继续升温至20℃～25℃，保温搅拌10～120分钟；步骤b)的所述抽滤包括抽滤除去固体，滤饼用石油醚洗涤，合并滤液和洗涤液。
优选的，步骤c)的所述脱保护反应中的所述冰浴条件为-5℃～5℃，所述加热升温为控制温度25℃～45℃。
进一步优选的，步骤c)的所述酸—乙腈溶液中的所述酸选自由冰乙酸、盐酸、三氟乙酸和氢氟酸组成的组，所述酸—乙腈溶液中酸和乙腈的体积比为2:11～4:11。
更加优选的，步骤c)的所述碱溶液选自由饱和碳酸氢钠水溶液和饱和碳酸氢钾水溶液组成的组，所述干燥剂选自由无水硫酸钠和无水硫酸镁组成的组。
再进一步优选的，步骤c)所述结晶过程为向所述油状物中加入四氢呋喃，加热回流，然后在1～2小时内降温至-10℃～-15℃，保温搅拌，抽滤并用四氢呋喃淋洗滤饼。
优选的，步骤d)所述冷却析晶过程为所述滤液冷却至25℃，然后在2～3小时内降温至-10℃～-15℃，保温析晶。
可选的，步骤a)的所述减压浓缩、步骤b)的所述减压蒸馏、步骤c)的抽滤后所述减压浓缩、步骤d)的所述真空干燥均在温度40℃及以下，压力-0.08至-0.098MPa下操作。
通过本申请提供的一种制备瑞舒伐他汀钙中间体的方法，能够带来以下有益效果中的至少一个：
第一，采用乙腈和甲苯作为缩合反应溶剂体系，4-丁基溴化铵作为催化剂，能够缩短反应时间，提高转化率；第二，采用正己烷石油醚混合物作为提纯溶剂，经加热回流、降温、再次升温过程进行结晶，能够提高H1的纯度；第三，采用乙腈作为脱保护反应的溶剂，能够提高反应物的溶解度，进而提高反应速率和收率；第四，采用冰乙酸-乙腈溶液进行脱保护，反应安全性高，后处理容易且环境友好；第五，提供了新的脱保护产物提纯方法，大幅提高产品收率和纯度。
附图说明
图1为本发明实施例1提供的制备方法制得的H1的高效液相色谱图；
图2为本发明实施例1提供的制备方法制得的瑞舒伐他汀钙中间体H2的红外谱图；
图3为本发明实施例1提供的制备方法制得的瑞舒伐他汀钙中间体H2的高效液相色谱图。
具体实施方式
下面结合附图和实施例对本申请作进一步的详细说明。可以理解的是，此处所描述的具体实施例仅仅用于解释本申请，而非对本申请的限定。
实施例1
a.缩合反应：向2L反应瓶中加入400g乙腈与200g甲苯混合溶液，打开搅拌，投入100g主链Z8、160g侧链J6，加入4-丁基溴化铵2g，加热75℃并开始计时回流12小时，反应结束，40℃、-0.08MPa条件下减压浓缩得到油状物即H1粗品。
b.缩合产物提纯：向油状物中加入1400ml正己烷与1200ml石油醚混合物，加热至回流，然后将料液降温至0℃，搅拌6小时析出固体，继续升温至20℃，保温搅拌30min，抽滤除去固体，滤饼用石油醚洗涤，合并滤液和洗涤液，40℃、-0.08MPa条件下减压蒸馏滤液以除去有机溶剂，得到油状物即为H1产品。检测纯度为91.4％，收率92％。
用得到的产品H1，使用乙腈：水：甲醇＝10:60:30，流速1.0ml/min，压力8.9mpa，柱长200mm、柱径4.6mm，242nm下，进样20ul，进行高效液相色谱测试，谱图见附图1。
c.脱保护反应：向反应瓶中加入150ml乙腈，开启搅拌，投入23g步骤b获得的H1产品，冰浴降至0℃，滴加冰乙酸-乙腈溶液(冰乙酸溶液35ml—165ml乙腈)，控制滴加速度以保持温度于0℃滴加2h。滴加毕将温度升至35℃，反应3小时，反应毕，将饱和碳酸氢钠溶液加入到反应液中，以调节料液的pH在7左右，然后搅拌15min，静置分液，收集水层，有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，搅拌，静置分液，收集饱和氯化钠溶液。
向有机层中加入无水硫酸钠搅拌，抽滤除去无水硫酸钠，滤液在40℃、-0.08MPa条件下减压浓缩得到黄棕色油状物，加入四氢呋喃，加热回流，再在2h内降温至-10℃，保温搅拌析晶12小时，抽滤，并用四氢呋喃淋洗滤饼，得到黄色固体H2粗品，纯度98.82％。
d.脱保护产物提纯：将黄色固体投入到反应瓶，加入丙酮和四氢呋喃，温度升至60℃，待固体完全溶解后加入活性炭，搅拌30min，热过滤，滤液冷却至25℃，将料液在2小时内降温至-10℃后，保温静置析晶24小时，抽滤，并用冷的四氢呋喃洗滤饼，得到黄色固体，即为H2湿品，40℃、-0.08MPa条件下真空干燥，得类白色固体粉末。收率93％，纯度99.45％。
用得到的产品H2进行红外测试，谱图见附图2。
用得到的产品H2，使用85％甲醇作为流动相，流速0.9ml/min，压力10mpa，柱长250mm、柱径4.6mm，254nm下，进样10ul，进行高效液相色谱测试，谱图见附图3。
实施例2
a.缩合反应：向2L反应瓶中加入600g乙腈与200g甲苯混合溶液，打开搅拌，投入100g主链Z8、176g侧链J6，加入4-丁基溴化铵2g，加热80℃并开始计时回流12小时，反应结束，30℃、-0.098MPa条件下减压浓缩得到油状物即H1粗品。
b.缩合产物提纯：向油状物中加入960ml正己烷与1200ml石油醚混合物，加热至回流，然后将料液降温至5℃，搅拌12小时析出固体，继续升温至25℃，保温搅拌120min，抽滤除去固体，滤饼用石油醚洗涤，合并滤液和洗涤液，35℃、-0.098MPa条件下减压蒸馏滤液以除去有机溶剂，得到油状物即为H1产品。检测纯度为92.7％，收率89％。
c.脱保护反应：向反应瓶中加入150ml乙腈，开启搅拌，投入23g步骤b获得的H1产品，冰浴降至-5℃，滴加盐酸-乙腈溶液(盐酸30ml—165ml乙腈)，控制滴加速度以保持温度于5℃滴加2h。滴加毕将温度升至45℃，反应6小时，反应毕，将饱和碳酸氢钠溶液加入到反应液中，以调节料液的pH在9，然后搅拌15min，静置分液，收集水层，有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，搅拌，静置分液，收集饱和氯化钠溶液。
向有机层中加入无水硫酸钠搅拌，抽滤除去无水硫酸钠，滤液在35℃、-0.098MPa条件下减压浓缩得到黄棕色油状物，加入四氢呋喃，加热回流，再在1h内降温至-15℃，保温搅拌析晶12小时，抽滤，并用四氢呋喃淋洗滤饼，得到黄色固体H2粗品，纯度97.71％。
d.脱保护产物提纯：将黄色固体投入到反应瓶，加入丙酮和四氢呋喃，温度升至60℃，待固体完全溶解后加入活性炭，搅拌30min，热过滤，滤液冷却至25℃，将料液在3小时内降温至-15℃后，保温静置析晶24小时，抽滤，并用冷的四氢呋喃洗滤饼，得到黄色固体，即为H2湿品，40℃、-0.098MPa条件下真空干燥，得类白色固体粉末。收率90.4％，纯度99.1％。
实施例3
a.缩合反应：向2L反应瓶中加入200g乙腈与200g甲苯混合溶液，打开搅拌，投入100g主链Z8、160g侧链J6，加入4-丁基溴化铵2g，加热78℃并开始计时回流12小时，反应结束，38℃、-0.09MPa条件下减压浓缩得到油状物即H1粗品。
b.缩合产物提纯：向油状物中加入1800ml正己烷与1200ml石油醚混合物，加热至回流，然后将料液降温至3℃，搅拌1小时析出固体，继续升温至23℃，保温搅拌10min，抽滤除去固体，滤饼用石油醚洗涤，合并滤液和洗涤液，33℃、-0.09MPa条件下减压蒸馏滤液以除去有机溶剂，得到油状物即为H1产品。检测纯度为91％，收率90％。
c.脱保护反应：向反应瓶中加入150ml乙腈，开启搅拌，投入20g步骤b获得的H1产品，冰浴降至5℃，滴加三氟乙酸-乙腈溶液(三氟乙酸60ml—165ml乙腈)，控制滴加速度以保持温度于3℃滴加2h。滴加毕将温度升至25℃，反应4小时，反应毕，将饱和碳酸氢钾溶液加入到反应液中，以调节料液的pH在8，然后搅拌15min，静置分液，收集水层，有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，搅拌，静置分液，收集饱和氯化钠溶液。
向有机层中加入无水硫酸镁搅拌，抽滤除去无水硫酸镁，滤液在40℃、-0.09MPa条件下减压浓缩得到黄棕色油状物，加入四氢呋喃，加热回流，再在1.5h内降温至-13℃，保温搅拌析晶12小时，抽滤，并用四氢呋喃淋洗滤饼，得到黄色固体H2粗品，纯度97.08％。
d.脱保护产物提纯：将黄色固体投入到反应瓶，加入丙酮和四氢呋喃，温度升至60℃，待固体完全溶解后加入活性炭，搅拌30min，热过滤，滤液冷却至25℃，将料液在2.5小时内降温至-14℃后，保温静置析晶24小时，抽滤，并用冷的四氢呋喃洗滤饼，得到黄色固体，即为H2湿品，38℃、-0.09MPa条件下真空干燥，得类白色固体粉末。收率86％，纯度99.2％。
实施例4
a.缩合反应：向2L反应瓶中加入300g乙腈与200g甲苯混合溶液，打开搅拌，投入100g主链Z8、168g侧链J6，加入4-丁基溴化铵2g，加热77℃并开始计时回流12小时，反应结束，40℃、-0.095MPa条件下减压浓缩得到油状物即H1粗品。
b.缩合产物提纯：向油状物中加入1200ml正己烷与1200ml石油醚混合物，加热至回流，然后将料液降温至1℃，搅拌10小时析出固体，继续升温至21℃，保温搅拌60min，抽滤除去固体，滤饼用石油醚洗涤，合并滤液和洗涤液，20℃、-0.095MPa条件下减压蒸馏滤液以除去有机溶剂，得到油状物即为H1产品。检测纯度为93％，收率90.5％。
c.脱保护反应：向反应瓶中加入150ml乙腈，开启搅拌，投入25g步骤b获得的H1产品，冰浴降至-2℃，滴加氢氟酸-乙腈溶液(氢氟酸45ml—165ml乙腈)，控制滴加速度以保持温度于1℃滴加2h。滴加毕将温度升至30℃，反应5小时，反应毕，将饱和碳酸氢钠溶液加入到反应液中，以调节料液的pH在9，然后搅拌15min，静置分液，收集水层，有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，搅拌，静置分液，收集饱和氯化钠溶液。
向有机层中加入无水硫酸钠搅拌，抽滤除去无水硫酸钠，滤液在25℃、-0.095MPa条件下减压浓缩得到黄棕色油状物，加入四氢呋喃，加热回流，再在1.5h内降温至-11℃，保温搅拌析晶12小时，抽滤，并用四氢呋喃淋洗滤饼，得到黄色固体H2粗品，纯度96.35％。
d.脱保护产物提纯：将黄色固体投入到反应瓶，加入丙酮和四氢呋喃，温度升至60℃，待固体完全溶解后加入活性炭，搅拌30min，热过滤，滤液冷却至25℃，将料液在3小时内降温至-12℃后，保温静置析晶24小时，抽滤，并用冷的四氢呋喃洗滤饼，得到黄色固体，即为H2湿品，30℃、-0.095MPa条件下真空干燥，得类白色固体粉末。收率87.5％，纯度99.23％。
比较例1
a.缩合反应：向2L反应瓶中加入200g乙腈与800g甲苯混合溶液，打开搅拌，投入100g主链Z8、160g侧链J6，加入4-丁基溴化铵2g，加热90℃并开始计时回流12小时，反应结束，50℃、-0.02MPa条件下减压浓缩得到油状物即H1粗品。
b.缩合产物提纯：向油状物中加入1800ml正己烷与900ml石油醚混合物，加热至回流，然后将料液降温至5℃，搅拌1小时析出固体，继续升温至30℃，保温搅拌10min，抽滤除去固体，滤饼用石油醚洗涤，合并滤液和洗涤液，50℃、-0.02MPa条件下减压蒸馏滤液以除去有机溶剂，得到油状物即为H1产品。检测纯度为80％，收率70％。
c.脱保护反应：向反应瓶中加入150ml乙腈，开启搅拌，投入20g步骤b获得的H1产品，冰浴降至5℃，滴加三氟乙酸-乙腈溶液(三氟乙酸75ml—165ml乙腈)，控制滴加速度以保持温度于3℃滴加2h。滴加毕将温度升至50℃，反应4小时，反应毕，将饱和碳酸氢钾溶液加入到反应液中，以调节料液的pH在8，然后搅拌15min，静置分液，收集水层，有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，搅拌，静置分液，收集饱和氯化钠溶液。
向有机层中加入无水硫酸镁搅拌，抽滤除去无水硫酸镁，滤液在50℃、-0.02MPa条件下减压浓缩得到黄棕色油状物，加入四氢呋喃，加热回流，再在1.5h内降温至-13℃，保温搅拌析晶12小时，抽滤，并用四氢呋喃淋洗滤饼，得到黄色固体H2粗品，纯度70.12％。
d.脱保护产物提纯：将黄色固体投入到反应瓶，加入丙酮和四氢呋喃，温度升至60℃，待固体完全溶解后加入活性炭，搅拌30min，热过滤，滤液冷却至25℃，将料液在2.5小时内降温至-14℃后，保温静置析晶24小时，抽滤，并用冷的四氢呋喃洗滤饼，得到黄色固体，即为H2湿品，38℃、-0.09MPa条件下真空干燥，得类白色固体粉末。收率86％，纯度77.8％。
将比较例与实施例进行对比说明，当反应的各个参数不在本申请限定的范围内时，产品收率和纯度都会下降。
使用本申请提供的制备瑞舒伐他汀钙中间体的方法，反应收率高，产品纯度高，生产成本低。
以上所述仅为本申请的优选实施例而已，并不用于限制本申请，对于本领域的技术人员来说，本申请可以有各种更改和变化。凡在本申请的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本申请的保护范围之内。

Claims (8)

1.一种制备瑞舒伐他汀钙中间体的方法，包括以下步骤：
a.缩合反应：在甲苯和乙腈混合溶液中加入主链Z8和侧链J6，然后加入4-丁基溴化铵，加热反应后减压浓缩获得H1粗品
b.缩合产物提纯：向所述H1粗品中加入正己烷石油醚混合物，经加热回流、降温、再次升温过程，然后抽滤、减压蒸馏获得H1产品；
c.脱保护反应：将所述H1产品加入乙腈中，冰浴条件下加入酸—乙腈溶液，加热升温反应完毕后加入碱溶液，控制pH在7-9之间，分液后用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，再次分液后向有机层加入干燥剂，抽滤后减压浓缩获得油状物，向所述油状物中加入四氢呋喃进行结晶过程，获得H2粗品
d.脱保护产物提纯：在所述H2粗品中加入丙酮和四氢呋喃，升温完全溶解后加入活性炭，搅拌后热过滤，滤液经冷却析晶过程后，抽滤后将H2湿品真空干燥获得H2终产物；
其中，步骤b)的所述正己烷石油醚混合物中正己烷与石油醚的体积比为0.8:1～1.5:1；
步骤c)的所述酸—乙腈溶液中的所述酸选自由冰乙酸、盐酸、三氟乙酸和氢氟酸组成的组，所述酸—乙腈溶液中酸和乙腈的体积比为2:11～4:11。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，步骤a)的所述加热反应为控制温度75℃～80℃，回流直至反应结束；所述甲苯和乙腈混合溶液中甲苯与乙腈的质量比为1:1～1:3；所述主链Z8与所述侧链J6的摩尔比为1:1-1:1.1。
3.根据权利要求1所述的方法，其中，步骤b)的所述加热回流、降温、再次升温过程为加热至回流，然后降温至0℃～5℃，搅拌1～12小时析出固体，继续升温至20℃～25℃，保温搅拌10～120分钟；步骤b)的所述抽滤包括抽滤除去固体，滤饼用石油醚洗涤，合并滤液和洗涤液。
4.根据权利要求1所述的方法，其中，步骤c)的所述脱保护反应中的所述冰浴条件为-5℃～5℃，所述加热升温为控制温度25℃～45℃。
5.根据权利要求4所述的方法，其中，步骤c)的所述碱溶液选自由饱和碳酸氢钠水溶液和饱和碳酸氢钾水溶液组成的组，所述干燥剂选自由无水硫酸钠和无水硫酸镁组成的组。
6.根据权利要求5所述的方法，其中，步骤c)所述结晶过程为向所述油状物中加入四氢呋喃，加热回流，然后在1～2小时内降温至-10℃～-15℃，保温搅拌，抽滤并用四氢呋喃淋洗滤饼。
7.根据权利要求1所述的方法，其中，步骤d)所述冷却析晶过程为所述滤液冷却至25℃，然后在2～3小时内降温至-10℃～-15℃，保温析晶。
8.根据权利要求1-7任一项所述的方法，其中，步骤a)的所述减压浓缩、步骤b)的所述减压蒸馏、步骤c)的抽滤后所述减压浓缩、步骤d)的所述真空干燥均在温度40℃及以下，压力-0.08至-0.098MPa下操作。
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