HU225921B1 - Process and intermediates for preparing 3-(1-piperazinyl)-1,2-benzisothiazole - Google Patents
Process and intermediates for preparing 3-(1-piperazinyl)-1,2-benzisothiazole Download PDFInfo
- Publication number
- HU225921B1 HU225921B1 HU9903765A HUP9903765A HU225921B1 HU 225921 B1 HU225921 B1 HU 225921B1 HU 9903765 A HU9903765 A HU 9903765A HU P9903765 A HUP9903765 A HU P9903765A HU 225921 B1 HU225921 B1 HU 225921B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- piperazine
- compound
- isopropanol
- process according
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 34
- KRDOFMHJLWKXIU-UHFFFAOYSA-N ID11614 Chemical compound C1CNCCN1C1=NSC2=CC=CC=C12 KRDOFMHJLWKXIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 10
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title description 7
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 96
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical group CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 66
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 58
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 28
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfoxide Natural products CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 22
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 16
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 claims description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 12
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 claims description 10
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- JPVYNHNXODAKFH-UHFFFAOYSA-N Cu2+ Chemical class [Cu+2] JPVYNHNXODAKFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WBZKQQHYRPRKNJ-UHFFFAOYSA-L disulfite Chemical compound [O-]S(=O)S([O-])(=O)=O WBZKQQHYRPRKNJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 229940079826 hydrogen sulfite Drugs 0.000 claims description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 2
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 29
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 10
- VPYVSDNWAWBSLU-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-cyanophenyl)disulfanyl]benzonitrile Chemical class N#CC1=CC=CC=C1SSC1=CC=CC=C1C#N VPYVSDNWAWBSLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 9
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 9
- -1 2- (4- (1,2-benzisothiazol-3-yl) piperazinyl) ethyl Chemical group 0.000 description 8
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 8
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 7
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 6
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 5
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- BWCCHYONRPCCAC-UHFFFAOYSA-N 2-(1,2-benzothiazol-3-ylsulfanyl)benzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1SC1=NSC2=CC=CC=C12 BWCCHYONRPCCAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 4
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- DOQLJTKEUIJSKK-UHFFFAOYSA-N 3-piperazin-1-yl-1,2-benzothiazole;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CNCCN1C1=NSC2=CC=CC=C12 DOQLJTKEUIJSKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 3
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- CSNIZNHTOVFARY-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2C=NSC2=C1 CSNIZNHTOVFARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZBMXKIOVZVWSCC-UHFFFAOYSA-N 2-piperazin-1-ylsulfanylbenzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1SN1CCNCC1 ZBMXKIOVZVWSCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BCPVKLRBQLRWDQ-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-1,2-benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2C(Cl)=NSC2=C1 BCPVKLRBQLRWDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940102253 isopropanolamine Drugs 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 2
- RWPGFSMJFRPDDP-UHFFFAOYSA-L potassium metabisulfite Chemical compound [K+].[K+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O RWPGFSMJFRPDDP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAZLUNIWYYOJPC-UHFFFAOYSA-M sulfenamide Chemical compound [Cl-].COC1=C(C)C=[N+]2C3=NC4=CC=C(OC)C=C4N3SCC2=C1C QAZLUNIWYYOJPC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- WIJQCPIRWXSWQG-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzothiazol-3-amine Chemical class C1=CC=C2C(N)=NSC2=C1 WIJQCPIRWXSWQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- VORHXIFJZKXDEX-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-cyanophenyl)sulfanylpiperazin-1-yl]sulfanylbenzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1SN1CCN(SC=2C(=CC=CC=2)C#N)CC1 VORHXIFJZKXDEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCGFLVDMFDHYJD-UHFFFAOYSA-N 2-piperazin-1-ylpyrazine Chemical compound C1CNCCN1C1=CN=CC=N1 HCGFLVDMFDHYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOYOBWSGCQMROU-UHFFFAOYSA-N 2-sulfanylbenzonitrile Chemical compound SC1=CC=CC=C1C#N AOYOBWSGCQMROU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DSLZVSRJTYRBFB-LLEIAEIESA-N D-glucaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-LLEIAEIESA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical group [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- 244000000231 Sesamum indicum Species 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004141 Sodium laurylsulphate Substances 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012964 benzotriazole Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000008395 clarifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910000365 copper sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L copper(II) chloride Chemical compound Cl[Cu]Cl ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L copper(II) sulfate Chemical compound [Cu+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- QTMDXZNDVAMKGV-UHFFFAOYSA-L copper(ii) bromide Chemical compound [Cu+2].[Br-].[Br-] QTMDXZNDVAMKGV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 239000003176 neuroleptic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000701 neuroleptic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical class C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- DJEHXEMURTVAOE-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfite Chemical compound [K+].OS([O-])=O DJEHXEMURTVAOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940099427 potassium bisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010259 potassium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 229940043349 potassium metabisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010263 potassium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000007348 radical reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 238000007711 solidification Methods 0.000 description 1
- 230000008023 solidification Effects 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 239000012808 vapor phase Substances 0.000 description 1
- MVWVFYHBGMAFLY-UHFFFAOYSA-N ziprasidone Chemical compound C1=CC=C2C(N3CCN(CC3)CCC3=CC=4CC(=O)NC=4C=C3Cl)=NSC2=C1 MVWVFYHBGMAFLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
- C07D275/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/26—Sulfur atoms
Description
A találmány tárgyát eljárás képezi az (I) képletű 3-(1-piperazinil)-1,2-benzizotiazol és e vegyület gyógyászatilag megfelelő sóinak előállítására, a találmány tárgyához tartoznak ezen eljáráshoz alkalmazott új közbenső termékek is.
A 3-(1-piperazinil)-1,2-benzizotiazol kulcsfontosságú közbenső termék, amit az 5-(2-(4-( 1,2-benzizotiazol-3-il)-1 -pi perazinil )-eti I)-6-klór-1,3-dihidro-2H-indol2- on (ciprazidon) előállításánál alkalmaznak. E vegyület neuroleptikus hatással rendelkezik.
A 4 831 031 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás (megadás napja: 1989. május 16.) az (A) általános képletű 5-(2-(4-( 1,2-benzizotiazol-3-il)piperazinil)-etil)-6-klór-1,3-dihidro-2H-indol-2-on-hidrokloridot ismerteti, ahol a képletben Ar jelentése benzizotiazol-3-il-csoport, e vegyület hemihidrát alakban keletkezik (a továbbiakban „a hemihidrát”); e szabadalmi leírást teljes egészében referenciaként tekintjük.
Az 5 312 925 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás (megadás napja: 1994. május 17.) a ciprazidon monohidrát hidrokloridsóját, eljárást a vegyület előállítására, e vegyületet tartalmazó gyógyászati készítményeket, továbbá pszichotikus rendellenességek kezelésére szolgáló kezelési eljárást írja le; ezen szabadalmi leírást teljes egészében referenciaként tekintjük.
Az 5 359 068 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban (megadás napja: 1994. október 25.) a ciprazidon előállításával és az előállításához szükséges közbenső termékekkel foglalkozik, ezen szabadalmi leírást teljes egészében referenciaként tekintjük.
Az 5 206 366 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás (megadás napja: 1993. április 27.) vizes eljárást ismertet ciprazidon előállítására, ezen szabadalmi leírást teljes egészében referenciaként tekintjük.
A 4 590 196 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás (megadás napja: 1986. május 20.) 1-(1,2-benzizotiazol-3-il)-piperazint ismerteti, ami közbenső termékként alkalmazható, e vegyületet a találmány szerinti megoldással állítjuk elő.
A 6 220 033 számú japán szabadalmi közrebocsátási irat (közrebocsátás napja: 1994. augusztus 9.)
3- amino-1,2-benzizotiazol-származékok előállítását ismerteti, amelynek során bisz(2-ciano-fenil)-diszulfidszármazékokat fém-amidokkal reagáltatnak, majd egy oxidálószerrel kezelnek.
A találmány összefoglalása
A találmány tárgyát képezik a (Ha) általános képletű vegyületek, ahol a képletben R1 jelentése (a) vagy (b) képletű csoport.
A találmány tárgyához tartozik az (I) általános képletű vegyület előállítására szolgáló eljárás is, amelynek során valamely (II) általános képletű vegyületet, ahol a képletben
R1 jelentése (a), (b) vagy (c) általános képletű csoport, piperazinnal reagáltatunk mintegy 80 °C és mintegy 170 °C közötti hőmérsékleten. Előnyösen R1 jelentése (c) képletű csoport. A (II) általános képletű vegyület mennyiségére számítva előnyösen 2 mólekvivalens és 15 mólekvivalens közötti mennyiségű piperazint használunk. Még előnyösebben a piperazin mennyisége 10 mólekvivalens a (II) általános képletű vegyület mennyiségére számítva.
A találmány egy előnyös megoldása olyan eljárásra vonatkozik, amelynek segítségével egy (II) általános képletű vegyületet (I) általános képletű vegyületté alakítunk át egy piperazin clearingszer (piperazint oldó szer) jelenlétében.
Megfelelő piperazin clearingszerként használhatunk izopropanolt, piridint vagy terc-butanolt, előnyösen izopropanolt. Előnyösen 1,2-szeres térfogat piperazin clearingszert használunk a (II) általános képletű vegyület tömegére számítva (ml/g).
A találmány előnyös megoldását képezi egy (II) általános képletű vegyületnek [ahol a képletben R1 jelentése (b) vagy (c) képletű csoport] (I) általános képletű vegyületté történő átalakítása, amelynek során egy fentiek szerint definiált (II) általános képletű vegyületet piperazinnal reagáltatunk egy tiolt oxidáló szer jelenlétében. Megfelelő tiolt oxidáló szerként számításba jöhet dimetil-szulfoxid, levegő, réz(ll)-sók, hidrogén-szulfit, metabiszulfit vagy hidrogén-peroxid, előnyösen dimetil-szulfoxid. Előnyösen a tiolt oxidáló szerként használt dimetil-szulfoxid mennyisége 2-4 mólekvivalens a (II) általános képletű vegyület mennyiségére számítva.
A találmány szerinti legelőnyösebb megoldást képezi azon eljárás, amelynek segítségével egy (II) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R1 jelentése egy (c) képletű csoport, (I) általános képletű vegyületté alakítunk át, e művelet során a (II) képletű vegyületet piperazinnal reagáltatjuk egy piperazin clearingszer (előnyösen izopropanol) és egy tiolt oxidáló szer (legelőnyösebben dimetil-szulfoxid) jelenlétében.
A „piperazin clearingszer” megjelölés olyan oldószerre vonatkozik, amely visszafolyató hűtő alkalmazásával, forralás közben képes a reaktor fejrészében és a gőztérben megszilárdult piperazint feloldani. A szakember számára nyilvánvaló, hogy a piperazin mintegy 108 °C hőmérsékleten megszilárdul, és mint ilyen, a reaktor bármely részén megszilárdul, ahol a hőmérséklet ennél alacsonyabb. A szakember számára az is nyilvánvaló, hogy a reaktorban azon részeken fordul elő leginkább a piperazin megszilárdulása, amelyek az oldószerszínt felett vannak.
A reaktorban az oldat feletti részt, amelyet a reaktorfalak körbezárnak, és a reaktoron belül találhatók, fejrésznek nevezzük. A gőztér megjelölés azon területekre vonatkozik, amelyek a reaktorba bevezető, vagy a reaktorból elvezető tápvezetékek körül vannak.
A réz(ll)-sók kifejezés jelen leírásban réz-kloridra (CuCI2), réz-bromidra (CuBr2) vagy réz-szulfátra (CuSO4) vonatkozik.
Amennyiben a leírásban a hidrogén-szulfit vagy biszulfit kifejezést alkalmazzuk, az nátrium-hidrogénszulfitra (NaHSO3-ra) vagy kálium-hidrogén-szulfitra (KHSO3-ra) vonatkozik.
HU 225 921 Β1
Amennyiben a leírásban meta-biszulfitot említünk, úgy az nátrium-metabiszulfitra (Na2S2O5) (nátrium-diszulfit) vagy kálium-metabiszulfitra (K2S2O5) (káliumdiszulfit) vonatkozik.
Részletes leírás
Az (I) képletű vegyületet és ciprazidont az 1. és 2. reakcióvázlat szerint állítjuk elő. Hacsak másképp nincs feltüntetve, úgy az (I), (II) és (Ha) képletű vegyületek, valamint az R1 csoport jelentése a fentiekben megadottal azonos.
Az 1. reakcióvázlat az (I) vagy (la) képletű közbenső termékek előállítását mutatja be, amely vegyületeket a 2. reakcióvázlat szerint végtermékké, ciprazidonná alakítunk.
Az 1. reakcióvázlat szerint kiindulási anyagként (II) általános képletű vegyületet alkalmazunk, az a vegyület, ahol a képletben R1 jelentése (c) képletű csoport, a kereskedelemben beszerezhető, vagy pedig a 6 220 030 számú japán közrebocsátási iratban (közrebocsátás dátuma: 1994. augusztus 9.) leírt módszer segítségévei állítható elő.
Az R1 helyében (a) képletű csoportot tartalmazó (II) képletű vegyületet oly módon lehet előállítani, hogy egy (V) általános képletű vegyületet 1-10 ekvivalens mennyiségű piperazinnal, előnyösen 2-5 ekvivalens mennyiségű piperazinnal reagáltatunk. A reakció hőmérséklete 25 °C és 105 °C között van, előnyösen 65 °C. A reakció időtartama 1 óra és 20 óra között változik, előnyösen ez az idő 2-6 óra.
Az (V) képletű vegyületet (VI) képletű vegyületből kiindulva állítjuk elő, e vegyületet 1-3 ekvivalens mennyiségű klórozószerrel reagáltatva, használhatunk foszfor-triklorid-oxidot (POCI3), foszfor-trikloridot (PCI3) vagy foszfor-pentakloridot (PCI5), a műveletet közömbös oldószerben végezzük. Klórozószerként előnyösen
1,2 ekvivalens mennyiségű foszfor-triklorid-oxidot alkalmazunk. Megfelelő oldószerként alkalmazható dimetíl-formamid, dimetil-acetamid vagy piridin, előnyösen dimetil-formamid. A reakció időtartama 1-5 óra, előnyösen 3,5 óra. A reakciót 30 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 70 °C-on végezzük.
A (VI) képletű vegyület kereskedelmi forgalomban beszerezhető.
Az R1 helyében (b) képletű csoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy bisz(2-ciano-fenil)-diszulfidot (VII) képletű ciano-fenil-tiollal reagáltatunk közömbös oldószerben. Közömbös oldószerként szerepelhet izopropanol, etanol vagy tetrahidrofurán, előnyösen izopropanol. Az említett reakció hőmérséklete 50 °C és 120 °C között van. A reakció időtartama 1 óra és 3 óra között van, előnyösen 2 óra.
Az R1 helyében (a), (b) vagy (c) képletű csoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületet oly módon alakíthatjuk (I) általános képletű vegyületté, hogy a (II) képletű vegyületet 2 és 20 közötti ekvivalens mennyiségű piperazinnal (előnyösen vízmentes vegyülettel) reagáltatjuk. A piperazin előnyös mennyiségét úgy választjuk meg, hogy minimális legyen a piperazincsoporton lévő szabad amincsoport biszszubsztitúciója. R1 jelentése előnyösen (c) képletű csoport.
Abban az esetben, ha R1 jelentése (c) képletű csoport, úgy a piperazin előnyös mennyisége 5-10 ekvivalens, még előnyösebben 10 ekvivalens. A fenti reakció hőmérséklete 76 °C és 200 °C között van, előnyösen 120 °C. A reakció időtartama attól függ, hogy milyen hőmérsékleten végezzük a reakciót. A reakció hőmérsékletének növelésével a reakció időtartama csökken. Amennyiben a reakció 80 °C hőmérsékleten megy végbe, úgy csak kis mennyiségű termék képződik 2 nap alatt. Abban az esetben, ha a reakciót 200 °C-on végezzük, úgy a reakcióelegyet nyomás alá kell helyezni, hogy a piperazin és a clearingszer veszteségét megakadályozzuk, ezen a hőmérsékleten a reakció időtartama ez esetben 1 óra. Amennyiben a reakciót magasabb hőmérsékleten végezzük, úgy a reaktor belső nyomása mintegy 3,4-4,1-105 Pa, ami a kereskedelemben beszerezhető reaktorok standard nyomáskapacitásán jóval belül van. Amennyiben a reakciót a 120 °C ideális hőmérsékleten végezzük, úgy a reakció időtartama 24 óra.
Az R1 helyében (b) vagy (c) képletű csoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületnek piperazinnal végzett reakciója (VII) képletű tiol mellékterméket eredményez.
Egy előnyös megoldás szerint a (VII) képletű vegyületet in situ körülmények között olyan (II) képletű vegyületté oxidáljuk, amelynek képletében R1 jelentése (c) képletű csoport. Ezen ín situ oxidációt elősegíthetjük, amennyiben a reaktorba 1-10 ekvivalens, előnyösen 4 ekvivalens mennyiségű oxidánst adunk. A megfelelő oxídánsok közül említjük meg a dimetil-szulfoxidot, levegőt, réz(ll)-sókat, hidrogén-szulfitot, metabiszulfitot vagy hidrogén-peroxidot, előnyösen dimetil-szulfoxidot. Amennyiben oxidánsként dimetil-szulfoxid szerepel, úgy előnyösen 2-5 ekvivalens mennyiséget használunk a reakcióhoz.
Az eljárás egy másik előnyös megoldása szerint 0,5-5 térfogat piperazin clearingszert (oldószert) adunk a reakcióelegyhez annak érdekében, hogy megakadályozzuk, hogy a piperazin a reaktor fejrészében és a gőzfázisban megszilárduljon. A megfelelő piperazin clearingszer (oldószer) forráspontja 70 °C és mintegy 130 °C között van, erre a célra előnyösen alkalmazható az izopropanol vagy terc-butanol, piridin, toluol vagy diglim, előnyös az izopropanol alkalmazása. Célszerűen 1,2-szeres térfogat piperazin clearingszert (oldószert) használunk a (II) képletű vegyület tömegére számítva (ml/g).
Az (I) képletű vegyületet a lényegesen stabilabb (la) általános képletű gyógyászatilag megfelelő sóvá alakíthatjuk át, ahol a képletben R jelentése egy gyógyászatilag megfelelő savnak gyógyászatilag megfelelő anionkonjugátuma, a sóképzést oly módon végezzük, hogy az (I) képletű szabad bázist gyógyászatilag megfelelő RH általános képletű savval kezeljük poláros oldószerben. A megfelelő RH általános képletű savakhoz tartoznak azok, amelyek nem toxikus savaddíciós sókat képeznek, így például gyógyászatilag megfelelő
HU 225 921 Β1 anionokat tartalmazó sókat képeznek, mint klorid, bromid, jodid, nitrát, szulfát vagy hidrogén-szulfát, foszfát vagy savas foszfát, acetát, laktát, citrát vagy savas citrát, tartarát vagy ditartarát, szukcinát, maleát, fumarát, glukonát, szacharát, benzoát, metánszulfonát és pamoát (azaz 1,1'-metilén-bisz(2-hidroxi-3-naftoát)j sókat képeznek. Előnyösen savként sósavat használunk. A megfelelő oldószerekhez tartoznak a rövid szénláncú alkoholok, mint metanol, etanol, izopropanol vagy tercbutanol, toluol, éterek, mint a dietil-éter vagy tetrahidrofurán, továbbá a fenti oldószerek elegyei. Előnyös az izopropanol és toluol elegye.
Az (I) vagy (la) képletű vegyületeknek ciprazidonná történő átalakítását a 4 831 031, az 5 206 366, valamint az 5 359 068 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások ismertetik (a megadás napja: 1989. május 16., 1993. április 27. és 1994. október 25.).
A 2. reakcióvázlaton szemléltetjük a ciprazidonnak az (I) vagy (la) képletű vegyületekből történő előállítását, ahogy azt a 4 831 031 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás (megadás napja: 1989. május 16.) ismerteti. Közelebbről, az (I) vagy (la) képletű vegyületet (III) általános képletű vegyülettel reagáltatják, amelynek képletében Hal jelentése fluoratom, klóratom, brómatom vagy jódatom. Ezen kapcsolási reakciót általában poláros oldószerben, mint rövid szénláncú alkoholban, így például etanolban, dimetilformamidban vagy metil-izobutil-ketonban valamely gyenge bázis, mint tercier-amin-bázis, például trietilamin vagy diizopropil-etil-amin jelenlétében végzik. Előnyösen a reakciót katalitikus mennyiségű nátriumjodid jelenlétében és egy sósav semlegesítésére alkalmas szer jelenlétében, mint nátrium-karbonát, hajtják végre. A műveletet előnyösen az alkalmazott oldószer forráspontjának hőmérsékletén végzik.
Másik lehetőségként a 2. ábra bemutatja azt az átalakítást is, amelynek során az (I) vagy (la) képletű vegyületet ciprazidonná alakítják az 5 206 366 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban (megadás napja: 1993. április 27.) leírt módszer szerint; ennek értelmében az (I) vagy (la) képletű vegyületet (III) általános képletű vegyülettel reagáltatják, ahol a képletben Hal jelentése fluoratom, klóratom, brómatom vagy jódatom. Ezen kapcsolási reakciót forrásban lévő vizes közegben végzik, a keletkező hidrogén-halogénsav semlegesítéséhez alkalmas vegyület jelenlétében.
Másik megoldásként az (I) általános képletű vegyület ciprazidonná alakítható az 5 359 068 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás (megadás napja: 1994. október 25.) módszere szerint.
Ezen módszer szerint úgy járnak el, hogy az (I) képletű vegyületet (Vili) képletű vegyülettel reagáltatják egy 1-6 szénatomos alkánsav jelenlétében, amikor is (IX) képletű vegyület keletkezik.
Az így kapott (IX) képletű vegyületet redukálószerrel kezelve (X) képletű vegyületet kapnak.
A (X) képletű vegyületet ezután R2-CH2-CO2R3 általános képletű vegyülettel kezelik, ahol a képletben R2 jelentése CO2R3 vagy CN, ahol a képletben R3 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport; a reakció eredményeként (XI) általános képletű vegyületet kapnak, amelynek képletében R2 jelentése CN vagy CO2R3, és R3 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport.
A (XI) általános képletű vegyületeket ezután magasabb hőmérsékleten savval kezelik, amikor is R2 és R3 helyében egyaránt hidrogénatomot tartalmazó (XI) általános képletű vegyületet kapnak.
A (XI) képletű vegyületet ezután 1-6 szénatomos alkanollal kezelik savas észterezőkatalizátor jelenlétében, amikor is olyan (XI) általános képletű vegyületet kapnak, amelynek képletében R2 jelentése hidrogénatom és R3 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport.
Azokat a (XI) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R2 jelentése hidrogénatom, CN vagy CO2R3 csoport és R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, ezután redukálószerrel kezelik, azzal a feltétellel, hogy az esetben, ha R2 jelentése CN vagy CO2R3 és R3 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, úgy a redukció eredményeként kapott terméket savval forralják, amikor is ciprazidon képződik.
Az (I) képletű vegyületeknek ciprazidonná történő átalakításánál alkalmazott reakciólépések speciális részleteit az 5 359 068 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás ismerteti (megadás napja: 1994. október 25.)
Ciprazidon (hemihidrát vagy monohidrát) adható neuroleptikus szerként a 4 831 031 vagy 5 312 925 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban leírtak szerint (a hemihidrát és monohidrát). E hatóanyagnak a kezelt humán beteg számára való beadása történhet önmagában vagy előnyösen gyógyászatilag megfelelő segédanyagokkal és hígítószerekkel való elegyítés után gyógyászati készítmények formájában, a szokásos gyógyászati gyakorlat szerint. A ciprazidont (hemihidrátot vagy monohidrátot) adhatjuk orálisan vagy parenterálisan, ideértve az intravénás vagy intramuszkuláris úton történő beadást is. A gyógyászatilag megfelelő hordozóanyagokhoz tartoznak a szilárd hígítószerek vagy töltőanyagok, továbbá a steril vizes oldatok és különböző szerves oldószerek. A gyógyászati készítményeket ezután különféle dózisegységformákká, mint például tablettává, porokká, gyógycukorkává, sziruppá vagy injekciós oldattá alakítjuk. Ezen gyógyászati készítmények kívánt esetben tartalmazhatnak egyéb komponenseket is, mint ízanyagokat, megkötőszereket vagy hígítóanyagokat, (gy például az orális beadásra szánt tablettákat elkészíthetjük különböző vivőanyagokkal, mint nátrium-citráttal, kalcium-karbonáttal és kalciumfoszfáttal, alkalmazhatunk különféle szétesést elősegítő szereket is, mint például keményítőt, alginsavat, továbbá komplex szilikátokat, megkötőszereket, mint polivinilpirrolidont, szacharózt, zselatint vagy akáciát. Ezenkívül a tablettakészítésnél gyakran eredményesen használhatunk csúsztatószereket, mint magnézium-sztearátot, nátrium-lauril-szulfátot és talkumot. Hasonló típusú szilárd vegyületeket alkalmazhatunk töltőanyagként a lágy vagy kemény megtöltött zselatinkapszulákhoz. Erre a célra előnyös anyagként használhatunk laktózt vagy tejcukrot, vagy nagy molekulatömegű polietilénglikolokat.
HU 225 921 Β1
Az esetben, ha orális beadásra vizes szuszpenziókat vagy elixíreket célszerű készíteni, úgy a hatóanyagot ezekben elkeverhetjük különböző édesítőszerekkel vagy ízanyagokkal, színezőanyagokkal, festékekkel, kívánt esetben emulgeálószerekkel vagy szuszpendálószerekkel, ezenkívül használhatunk oldószereket, mint vizet, etanolt, propilénglikolt, glicerint, valamint ezek kombinációját.
Parenterális beadásra használhatjuk a ciprazidon (hemihidrát vagy monohidrát) oldatát vagy szuszpenzióját, amit szezámolajjal vagy földimogyoróolajjal, vizes propilénglikollal vagy steril vizes oldattal készíthetünk el. Ezen vizes oldatokat, amennyiben szükséges, pufferanyaggal állíthatjuk be, a folyékony oldószert előzőleg megfelelő mennyiségű sóval vagy glükózzal izotóníásra állítva. Ezen speciális vizes oldatok különösen alkalmasak az intravénás, intramuszkuláris, szubkután és intraperitoneális úton történő beadásra. Az alkalmazott steril vizes közeget a szakember számára jól ismert módon készítjük el.
A ciprazidon (hemihidrát vagy monohidrát) hatásos dózisa függ a beadás módjától és egyéb tényezőktől, mint a kezelt beteg kora és testtömege, ezen tényezők jól ismertek.
Az alábbi példák szemléltetik a közbenső termékek előállítását, valamint a találmány szerinti eljárásokat. A kereskedelemben beszerezhető reagenseket további tisztítás nélkül használtuk fel. Az olvadáspontértékek korrigálás nélkül vannak feltüntetve. Az NMR-adatokat ppm egységekben adjuk meg (δ), és utalunk az oldószerből származó deutérium jelre. Hacsak másképp nincs feltüntetve, a tömegspektrumadatok megállapítását elektronütközési körülmények (El, 70 eV) között végezzük. Hacsak másképp nincs feltüntetve, oszlopkromatográfiát végzünk, ehhez 32-63 pm méretű szilikagélt használunk, nitrogénnyomás alatt (flashkromatográfia) dolgozva. A magas nyomású folyadékkromatográfiás vizsgálatot (HPLC) LDC Analytical constaMetric® 3200 HPLC típusú készülékkel (Thermo Separation Products Co.) végezzük. A HPLC vizsgálathoz Zorbax®C8, 60Á, 3,9*150 mm oszlopot (előállító: MacMod Analytical, Inc., Chadds Ford, PA 19317) használunk; (mobil fázis: 40% acetonitril, 45% 0,05 mol/l koncentrációjú kálium-foszfát-oldat, egybázisú (KH2PO4), kálium-hidroxiddal a pH-t 6-os értékre állítva és 15% metanol; átfolyási sebesség: 1,0 ml/perc; detektor: UV 229 nm; injektor: 10 μΙ; a mintákat a mobil fázissal készítjük elő (0,05 mg/ml). Szobahőmérséklet alatt 20-25 °C-t értünk.
1. példa
3-( 1-Piperazinil)-1,2-benzizotiazol-hldrokloríd
A módszer
20,0 g (74,5 mmol) bisz(2-ciano-fenil)-diszulfidot,
64,2 g (745 mmol) vízmentes piperazint, 12,8 g (164 mmol) dimetil-szulfoxidot és 24 ml izopropanolt 500 ml gömblombikba adunk, amely lombik mechanikus keverővei, hőmérővel, nitrogénbevezetéssel ellátott hűtővel, és kaparóval van felszerelve. A lombikot nitrogénnel átöblítjük, a reakcióban résztvevő komponenseket megolvasztjuk (mintegy 80 °C hőmérsékleten), majd visszafolyató hűtő alkalmazásával az elegyet 110-126 °C hőmérsékleten forraljuk. Az elegyet 24 óra hosszat forraljuk, ezután a vöröses színű oldatból mintát veszünk le vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálathoz (az eluáláshoz metilén-klorid/izopropanol/trietil-amin 15:5:1 arányú elegyét alkalmazva). A vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat eredménye szerint a reakció teljessé vált. Az oldatot 85-90 °C hőmérsékletre lehűtjük, ekkor 130 ml vizet adunk hozzá. Az így kapott szuszpenziót 30-35 °C-ra lehűtjük. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson betöményítve (forráspont: 50-60 °C/110 mm), mintegy 30 ml-t ledesztillálunk. A desztillátumban a képződött dimetil-szulfidot (DMS) derítőszerrel elbontjuk. Drager-csővel (Drágerweck AG, Lübeck, Németország) ellenőrzést végezve (amely csövek elég érzékenyek ahhoz, hogy ppm-szintű dimetil-szulfid jelenlétét kimutassák), az eredmények azt mutatják, hogy a reaktor fejrészében lévő gőzök kevesebb mint 1 ppm maradék DMS-t tartalmaznak. A nyers reakcióelegyből mintát véve azt HPLC vizsgálatnak vetjük alá. A nyers reakcióelegy 80% 3-(1-piperazínil)-1,2-benzizotiazolt, 4,6% 3,3’-(1,4-piperazinil)bisz(1,2-benzizotiazol)-t és 4% 2-(1-piperazinil)-pirazint tartalmaz. Az elegyhez 28 ml izopropanolt és 71 ml vizet adunk, a szuszpenziót 30 °C-ra lehűtjük, 0,5 óra hosszat őröljük, majd diatómaföldön, így például Celiten átszűrjük, így 3,3’-(1,4-piperazinil)-bisz(1,2-benzizotiazol)-t kapunk. A szűrőlepényt 56 ml izopropanol/víz eleggyel (1:1) átmossuk. 170 ml toluolt adunk a 32 °C hőmérsékletű szűrlethez, majd az elkülönített vizes fázist friss toluollal (100 ml) átmossuk. Az egyesített toluolos fázisokat 100 ml vízzel mossuk, majd színtelenítő aktív szénnel kezeljük (2 g), erre a célra például DARKO KB-B®-t használunk. A Celite® szűrőlepényt 60 ml toluollal átmossuk, a mosófolyadékot és szűrletet csökkentett nyomáson 90 ml-re betöményítjük. A koncentrátumhoz 220 ml izopropanolt adunk, majd a sárga színű oldatot 20 °C-ra lehűtjük. Az oldat pH-ját lassan 3,5-4,0 értékre állítjuk, a beállításhoz 9,8 ml koncentrált sósavat használunk. Az így kapott szuszpenziót 0-5 °C-ra lehűtjük, 1 óra hosszat őröljük, majd szűrjük. A szűrőlepényben lévő terméket hideg izopropanollal (80 ml) átmossuk, majd vákuumban 40 °C hőmérsékleten 24 óra hosszat szárítjuk. 43,2 g cím szerinti vegyületet különítünk el halványsárga színű szilárd anyag formájában, hozam: 77,6% (98,5% tisztaság HPLC módszerrel). A szilárd anyag spektroszkópiai adatai és fizikai tulajdonságai megegyeznek a hiteles mintáéval (vigyázat: a vegyület erősen irritáló). 1H-NMR (D2O): δ=7,80 (m, 2H); 7,49 (m, 1H); 7,35 (m,
1H); 3,58 (m, 4H); és 3,42 (m, 4H).
13C-NMR (dimetil-szulfoxid): δ 162,72, 152,10, 128,15,
127,09, 124,63, 124,12, 121,21,48,48 és 42,49.
2. példa
3-(1 -Piperazinil)-1,2-benzizotiazol-hidroklorid 5,00 g (18,6 mmol) bisz(2-ciano-fenil)-diszulfidot,
8,02 g (93,2 mmol) vízmentes piperazint és 5 ml izopropanolt elegyítünk nitrogéngáz bevezetése közben,
HU 225 921 Β1 majd az elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával forráspontig (115 ’C) felmelegítjük. A sárga színű oldatot visszafolyató hűtő alkalmazásával 110-115 ’C hőmérsékleten tartjuk 23 óra hosszat, majd 95 °C-ra lehűtjük. 30 ml vizet adunk az elegyhez, majd a kapott szuszpenziót 25 ’C hőmérsékletre lehűtjük, ezután szűrjük. A szűrőlepényt 12 ml víz/izopropanol oldattal (2:1) átmossuk. 50 ml toluolt adunk az egyesített mosófolyadékhoz és szűrlethez. A toluolos fázist elkülönítjük, a vizes fázist újabb adag toluollal (25 ml) extraháljuk. Az egyesített toluolos fázisokat 20 ml vízzel mossuk, aktív szénnel kezeljük (0,5 g DARCO KB-B®), szűrjük, majd csökkentett nyomáson (42 °C, 9><104 Pa) 12 ml térfogatra betöményítjük. A koncentrátumhoz 30 ml izopropanolt adunk, majd a pH-t koncentrált sósavval 4,4-es értékre állítjuk. Az így kapott szuszpenziót 0-5 °C-ra lehűtjük, 1 óra hosszat őröljük, majd szűrjük. A terméket tartalmazó szűrőlepényt hideg izopropanollal (10 ml) átmossuk, majd vákuumban 42 °C-ra betöményítjük; így 3,22 g (34%-os összhozam) 3-(1-piperazinil)-1,2-benzizotiazolt kapunk. A vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálatnál a termék egyetlen folt formájában jelentkezik.
A vizes fázis pH-ját koncentrált sósavval 4,0 értékre állítjuk, majd 40 ml metilén-kloriddal extrahálunk. A metilén-kloridos oldatot csökkentett nyomáson betöményítjük, így olajos terméket kapunk, amit 19 ml metanolban feloldunk. Az oldatot jeges fürdőn lehűtjük, majd 7 ml 10%-os vizes hidrogén-peroxid-oldatot adunk hozzá keverés közben. Az elegyet 10 percig keverjük, vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálatot végzünk, eszerint a reakció teljes mértékben végbement. Az elegyhez 12 ml vizet adunk, majd a szuszpenziót 1,5 óra hosszat őröljük. A terméket szűrjük, vákuumban 40 ’C hőmérsékleten szárítjuk, így 1,64 g (hozam: 33%) bisz(2-ciano-fenil)-diszulfidot kapunk.
3. példa
3-(1 -Piperazinil) -1,2-benzizotiazol-hidroklorid
49,4 g (0,57 mól) vízmentes piperazint és 10 ml terc-butanolt adunk 300 ml térfogatú száraz gömblombikba, a lombik mechanikus keverővei, hőmérővel, nitrogénbevezetéssel ellátott hűtővel és nyomáskiegyenIítő csepegtetőtölcsérrel van felszerelve. A lombikot nitrogénnel átöblítjük, majd olajfürdőn 100 ’C-ra felmelegítjük. 19,45 g (0,11 mól) 3-klór-1,2-benzizotiazolnak 10 ml terc-butanollal készült oldatát adjuk az adagolótölcsérhez, majd ezen oldatot lassan mintegy 20 perc alatt a lombik tartalmához csepegtetjük mérsékelt exoterm reakció beindulása közben (112-118 ’C). Az adagolás befejeződése után a sárga színű oldatot visszafolyató hűtő alkalmazásával 121 ’C hőmérsékletre felmelegítjük, majd 21 óra hosszat ezen a hőmérsékleten tartjuk. Vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálatot végzünk, eszerint a reakció teljes mértékben végbement. A reakcióelegyet 85 ’C hőmérsékletre lehűtjük, majd 120 ml vizet adunk hozzá. A homályos oldatot leszűrjük, a szűrőlepényt 60 ml terc-butanol/víz 1:1 arányú elegyével átöblítjük. A szűrletet és mosófolyadékot egyesítjük, az elegy pH-ját 50%-os vizes nátronlúggal
12,2 értékre állítjuk. A vizes oldatot 200 ml toluollal extraháljuk, a fázisokat elkülönítjük, a vizes fázist újabb adag toluollal (100 ml) extraháljuk. Az egyesített toluolos fázisokat 75 ml vízzel átmossuk, majd a toluololdatot 48 ’C hőmérsékleten vákuumban 90 ml térfogatra betöményítjük. A koncentrátumhoz 210 ml izopropanolt adunk, majd a pH-t lassan 3,8 értékre állítjuk, ehhez 7,6 ml koncentrált sósavat használunk. Az így kapott szuszpenziót 0 ’C hőmérsékletre lehűtjük, 45 percig őröljük, majd szűrjük. A szűrőlepényt 50 ml izopropanollal átmossuk, majd 40 ’C hőmérsékleten vákuumban szárítjuk, így 23,59 g (hozam: 80%) 3-(1-piperazinil)-1,2-benzizotiazol-hidrokloridot kapunk fehér színű szilárd termék formájában.
4. példa
3-(1 -Piperazinil)-1,2-benzizotiazol
0,25 g (0,93 mmol) 3-(2-ciano-fenil-tío)-1,2-benzizotiazolt, 0,80 g (9,32 mmol) vízmentes piperazint és 0,25 ml izopropanolt adunk 6 ml térfogatú gömblombikba, amely mágneses keverővei, nitrogéngáz-bevezetővel ellátott visszafolyató hűtővel és hőmérővel van felszerelve. A gömblombikot átöblítjük nitrogénnel, majd 120 ’C hőmérsékletű olajfürdőbe merítjük, így sárga színű, forrásban lévő oldatot kapunk. Az oldatot visszafolyató hűtő alkalmazásával 25 óra hosszat 116-120 ’C hőmérsékleten tartjuk, majd a vöröses színű oldatot 25 ’C hőmérsékletre lehűtjük, ezután 5 ml metanolt adunk hozzá. Vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálatot végzünk (metilén-klorid/izopropanol/trietilamin 15:5:1 arányú elegyével), a vizsgálat bizonysága szerint a reakció lényegében befejeződött. A nyers reakcióelegyből mintát veszünk, ezt magas nyomású folyadékkromatográfiával vizsgáljuk, az eredmény szerint 70%-os hozammal 3-(1-piperazinil)-1,2-benzizotiazol képződött.
5. példa
3-(1-Piperazinil)-1,2-benzizotiazol
17,2 g (0,20 mól) vízmentes piperazint és 3,0 ml izopropanolt adunk egy gömblombikba, amely el van látva mechanikus keverővei, hőmérővel, nitrogéngázbevezetővel felszerelt hűtővel és adagolótölcsérrel. A lombikot nitrogéngázzal átöblítjük, ezután nitrogéngáz védelme alatt tartjuk, majd az elegyet 90 ’C hőmérsékletre felmelegítve oldatot kapunk. 4,38 g (20,0 mmol) 1-(2-ciano-fenil-tio)-piperazinnak 2,0 ml izopropanollal készült oldatát lassan a reakcióelegyhez adjuk, így a piperazinoldatot 1 óra alatt felmelegítjük. Az adagolás befejeződése után az oldatot visszafolyató hűtő alkalmazásával 24 óra hosszat 118 ’C hőmérsékleten forraljuk. A vöröses színű oldatot szobahőmérsékletre lehűtjük, majd vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálatot végzünk. A vizsgálat szerint 55%-os hozammal 3-(1-piperazinil)-1,2-benzizotiazol képződött.
6. példa
3-(2-Ciano-fenil-tio)-1,2-benzizotiazol A módszer
1,25 g (4,66 mmol) bisz(2-ciano-fenil)-diszulfidot, 4,01 g (46,6 mmol) vízmentes piperazint és 0,80 g
HU 225 921 Β1 (10,3 mmol) dimetil-szulfoxidot 15 ml tetrahidrofuránhoz adunk, majd az elegyet 50 ml térfogatú gömblombikba visszük, ahol a lombik mágneses keverővei, hőmérővel, nitrogénbevezetővel felszerelt hűtővel van ellátva. A lombikot nitrogénnel átöblítjük, majd az elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 25 óra hosszat 75 °C hőmérsékleten tartjuk. A reakcióelegyet 25 °C hőmérsékletre lehűtjük, a tetrahidrofuránt csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A keletkezett szilárd anyagot 40 ml metilén-klorid/víz 1:1 arányú elegyében feloldjuk, a fázisokat elkülönítjük, a szerves fázist 20 ml vízzel mossuk. A metilén-klorid-oldatot betöményítve 0,85 g nyers szilárd anyagot kapunk, amit 17 ml izopropanolból átkristályosítunk, így halványsárga színű kristályos terméket nyerünk. A terméket szűréssel elkülönítjük, vákuumban 40 °C hőmérsékleten szárítjuk, így 0,39 g (31%-os hozam) 3-(2-ciano-fenil-tio)-1,2-benzizotiazolt kapunk. Olvadáspont: 115-117 °C.
1H-NMR (CDCI3) δ: 8,03 (m, 1H); 7,92 (m, 1H); 7,77 (m, 1H); 7,70 (m, 1H); 7,57 (m, 2H); és 7,48 (m, 2H).
13C-NMR (CDCI3): 154,99, 152,30, 134,83, 134,56, 134,06, 133,24, 129,07, 128,51, 125,33, 123,29, 120,13, 117,13 és 116,95.
Elemanalízis a C14H8N2S2 összegképletre:
Számított: C%=62,66;H%=3,00; N%=10,44;
S%=23,90;
Talált: C%=62,43;H%=3,01; N%=10,68;
S%=24,05;
A röntgen kristályszerkezet-vizsgálat a feltételezett szerkezetet alátámasztja.
7. példa
3-(2-Ciano-fenil-tio)-1,2-benzizotiazol B módszer
0,40 g (1,48 mmol) bisz(2-ciano-fenil)-diszulfidot és
0,20 g (1,48 mmol) 2-merkapto-benzonitrilt 2 ml izopropanollal elegyítünk, majd visszafolyató hűtő alkalmazásával az elegyet 25 óra hosszat nitrogéngáz-atmoszférában forraljuk (90 °C). A vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint 69%-os hozammal 3-(2-ciano-feniltio)-1,2-benzotriazol képződött.
8. példa
1-(2-Ciano-fenil-tio)-piperazín
22,5 g (261 mmol) vízmentes piperazint és 100 ml tetrahidrofuránt nítrogénatmoszférában elegyítünk, majd az elegyet 60-65 °C hőmérsékletre felmelegítjük. Lassan 10,0 g (59,0 mmol) 3-klór-1,2-benzizotiazolt adunk mintegy 1 óra alatt az elegyhez, így a piperazinoldatot felmelegítjük, majd a kapott vöröses színű oldatot 17 óra hosszat 65 °C hőmérsékleten tartjuk. A vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat (etil-acetát/hexán/trietil-amin 10:10:1) eredménye szerint a reakció teljes mértékben végbement. Az elegyet szobahőmérsékletre lehűtjük, majd szűrjük. 100 ml toluol hozzáadása után az oldatot csökkentett nyomáson, 40 °C hőmérsékleten fele térfogatra betöményítjük. A toluolos oldatot 100 ml vízzel mossuk, a vizes fázist újabb adag toluollal (25 ml) extraháljuk. Az egyesített toluolos fázisokat csökkentett nyomáson mintegy 30 ml-re betöményítjük. Az oldatot 0-5 °C hőmérsékletre lehűtjük, majd lassan 50 ml hexánt adunk hozzá. A kristályos anyagot 1 óra hosszat 0-5 °C hőmérsékleten őröljük, ezután leszűrjük, majd a szűrőlepényt újabb adag hexánnal (15 ml) átmossuk. Az így kapott szilárd anyagot 23 °C hőmérsékleten 18 óra hosszat szárítjuk, 11,51 g (89%-os hozam) sárga színű kristályos szilárd anyagot kapunk (olvadáspont: 67-71 °C). A nyers szulfenamid mintegy 5% 1,4-bisz(2-ciano-fenil-tio)-piperazint tartalmaz az NMR vizsgálat adatai szerint. A cím szerinti szulfenamidot 0 és -10 °C közötti hőmérsékleten tároljuk, így elkerülhető, hogy lassan 1,4-bisz(2-ciano-feniltio)-piperinné alakuljon át hő hatására vagy szobahőmérsékleten történő tárolás során.
’H-NMR (CDCI3) δ: 7,63 (m, 1H); 7,56 (m, 3H); 7,21 (m, 1H); 2,96 (m, 4H); és 2,87 (m, 4H);
13C-NMR (CDCI3) δ: 142,69, 133,55, 132,67, 128,14,
126,69, 116,80, 110,24, 57,34 és 47,06.
HRMS talált érték: 220,0878; a C11H13N3S összegképlet szerinti elméleti érték (FAB P+1): 220,0908.
Claims (18)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. (Ha) általános képletű vegyületek, ahol a képletbenR1 jelentése (a) vagy (b) képletű csoport.
- 2. Eljárás az (I) képletű vegyület előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet, amelynek képletébenR1 jelentése (a), (b) vagy (c) képletű csoport,80 °C és 170 °C közötti hőmérsékleten piperazinnal reagáltatunk.
- 3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan kiindulási anyagot alkalmazunk, amelynek (II) általános képletében R1 jelentése (c) képletű csoport.
- 4. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 2 mólekvivalens és 15 mólekvivalens közötti mennyiségű piperazint alkalmazunk a (II) általános képletű vegyület mennyiségére számítva.
- 5. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 10 mólekvivalens mennyiségű piperazint alkalmazunk a (II) általános képletű vegyület mennyiségére számítva.
- 6. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (II) általános képletű vegyületnek piperazinnal történő reakcióját egy piperazint oldó szer jelenlétében végezzük.
- 7. A 6. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy piperazint oldó szerként izopropanolt, piridint vagy terc-butanolt alkalmazunk.
- 8. A 7. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy piperazint oldó szerként izopropanolt alkalmazunk.
- 9. A 8. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a piperazint oldó szerként alkalmazott izopropanolt 1,2-szeres térfogatban alkalmazzuk a (II) általános képletű vegyület tömegére számítva.HU 225 921 Β1
- 10. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az R1 helyében (b) vagy (c) képletű csoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületnek piperazinnal történő reakcióját tiolt oxidáló szer jelenlétében végezzük.
- 11. A 10. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (II) általános képletű vegyületnek piperazinnal és a tiolt oxidáló szerrel történő reakcióját piperazint oldó szer jelenlétében végezzük.
- 12. A 11. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan kiindulási vegyületet alkalmazunk, amelynek (II) általános képletű képletében R1 jelentése (c) képletű csoport.
- 13. A 12. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy tiolt oxidáló szerként dimetil-szulfoxidot, levegőt, réz(ll)-sót, hidrogén-szulfitot, metabiszulfitot vagy hidrogén-peroxidot alkalmazunk.
- 14. A 13. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy piperazint oldó szerként izopropanolt, piridint vagy terc-butanolt alkalmazunk.
- 15. A 14. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy piperazint oldó szerként izopropanolt alkalmazunk.
- 16. A 15. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy tiolt oxidáló szerként dimetil-szulfoxidot alkalmazunk.
- 17. A 16. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a tiolt oxidáló szerként alkalmazott dimetilszulfoxidot 2-4 mólekvivalens mennyiségben használjuk a (II) általános képletű vegyület tömegére számítva.
- 18. A 17. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a piperazint oldó szerként alkalmazott izopropanolt 1,2-szeres térfogatban használjuk a (II) általános képletű vegyület tömegére számítva.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US630195P | 1995-11-07 | 1995-11-07 | |
| PCT/IB1996/001079 WO1997017336A1 (en) | 1995-11-07 | 1996-10-11 | Processes and intermediates for preparing 3-(1-piperazinyl)-1,2-benzisothiazole |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP9903765A2 HUP9903765A2 (hu) | 2000-03-28 |
| HUP9903765A3 HUP9903765A3 (en) | 2001-12-28 |
| HU225921B1 true HU225921B1 (en) | 2008-01-28 |
Family
ID=21720240
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9903765A HU225921B1 (en) | 1995-11-07 | 1996-10-11 | Process and intermediates for preparing 3-(1-piperazinyl)-1,2-benzisothiazole |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6111105A (hu) |
| EP (1) | EP0874834B1 (hu) |
| JP (1) | JP3152938B2 (hu) |
| KR (1) | KR100315939B1 (hu) |
| CN (1) | CN1071324C (hu) |
| AR (2) | AR004279A1 (hu) |
| AT (1) | ATE198071T1 (hu) |
| AU (1) | AU698443B2 (hu) |
| BR (1) | BR9611366A (hu) |
| CA (1) | CA2236940C (hu) |
| CO (1) | CO4480028A1 (hu) |
| CZ (1) | CZ290600B6 (hu) |
| DE (1) | DE69611253T2 (hu) |
| DK (1) | DK0874834T3 (hu) |
| ES (1) | ES2152564T3 (hu) |
| GR (1) | GR3035215T3 (hu) |
| HU (1) | HU225921B1 (hu) |
| MX (1) | MX9803599A (hu) |
| MY (1) | MY116579A (hu) |
| NO (1) | NO309811B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ318844A (hu) |
| PE (1) | PE17298A1 (hu) |
| PL (1) | PL185048B1 (hu) |
| PT (1) | PT874834E (hu) |
| RU (1) | RU2147302C1 (hu) |
| TR (1) | TR199800814T2 (hu) |
| TW (1) | TW358807B (hu) |
| WO (1) | WO1997017336A1 (hu) |
| ZA (1) | ZA969315B (hu) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| UY27668A1 (es) | 2002-02-20 | 2003-10-31 | Pfizer Prod Inc | Composición de ziprasidona y controles sintéticos |
| US20040048876A1 (en) * | 2002-02-20 | 2004-03-11 | Pfizer Inc. | Ziprasidone composition and synthetic controls |
| EP1628973A2 (en) | 2003-10-24 | 2006-03-01 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Processes for preparation of ziprasidone |
| US7777037B2 (en) * | 2004-10-27 | 2010-08-17 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Ziprasidone process |
| CN105891392A (zh) * | 2016-03-29 | 2016-08-24 | 北京万全德众医药生物技术有限公司 | 一种用液相色谱法分离测定盐酸鲁拉西酮中间体有关物质的方法 |
| CN107064323A (zh) * | 2016-12-05 | 2017-08-18 | 北京万全德众医药生物技术有限公司 | 一种用液相色谱法分离测定盐酸鲁拉西酮及其有关物质的方法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4590196A (en) * | 1984-08-23 | 1986-05-20 | Bristol-Myers Company | Analgesic 1,2-benzisothiazol-3-ylpiperazine derivatives |
| JPH06220030A (ja) * | 1993-01-22 | 1994-08-09 | Sumitomo Pharmaceut Co Ltd | ３−アミノ−１，２−ベンズイソチアゾール誘導体の製造法 |
| JP3701044B2 (ja) * | 1995-04-24 | 2005-09-28 | 住友精化株式会社 | シアノベンゼンスルフェニルハライドおよびそれを用いる３−置換ベンゾイソチアゾールの製造方法 |
| JP3996228B2 (ja) * | 1996-10-11 | 2007-10-24 | 住友精化株式会社 | ３−ピペラジニルベンズイソチアゾール類の製造法 |
-
1996
- 1996-10-11 EP EP96931940A patent/EP0874834B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-11 TR TR1998/00814T patent/TR199800814T2/xx unknown
- 1996-10-11 CN CN96198127A patent/CN1071324C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-10-11 BR BR9611366A patent/BR9611366A/pt not_active IP Right Cessation
- 1996-10-11 WO PCT/IB1996/001079 patent/WO1997017336A1/en active IP Right Grant
- 1996-10-11 JP JP51800597A patent/JP3152938B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-10-11 CZ CZ19981378A patent/CZ290600B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-10-11 NZ NZ318844A patent/NZ318844A/en unknown
- 1996-10-11 HU HU9903765A patent/HU225921B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1996-10-11 AT AT96931940T patent/ATE198071T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-10-11 RU RU98110457A patent/RU2147302C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-10-11 AU AU70926/96A patent/AU698443B2/en not_active Ceased
- 1996-10-11 PL PL96326630A patent/PL185048B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1996-10-11 PT PT96931940T patent/PT874834E/pt unknown
- 1996-10-11 CA CA002236940A patent/CA2236940C/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-10-11 KR KR1019980703391A patent/KR100315939B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-10-11 US US09/068,285 patent/US6111105A/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-10-11 ES ES96931940T patent/ES2152564T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-11 DK DK96931940T patent/DK0874834T3/da active
- 1996-10-11 DE DE69611253T patent/DE69611253T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-10-15 TW TW085112576A patent/TW358807B/zh not_active IP Right Cessation
- 1996-11-04 AR ARP960105036A patent/AR004279A1/es unknown
- 1996-11-04 PE PE1996000766A patent/PE17298A1/es not_active Application Discontinuation
- 1996-11-06 ZA ZA9609315A patent/ZA969315B/xx unknown
- 1996-11-06 MY MYPI96004629A patent/MY116579A/en unknown
- 1996-11-07 CO CO96058758A patent/CO4480028A1/es unknown
-
1998
- 1998-05-06 NO NO982051A patent/NO309811B1/no not_active IP Right Cessation
- 1998-05-06 MX MX9803599A patent/MX9803599A/es not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-01-11 GR GR20010400030T patent/GR3035215T3/el not_active IP Right Cessation
- 2001-10-29 AR ARP010105060A patent/AR032373A2/es active IP Right Grant
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR880001374B1 (ko) | 항우울증 치료제인 2-펜옥시알킬-1,2,4-트리아졸-3-온 및 그의 제조방법 | |
| JP3145410B2 (ja) | 新規な４，６−ジアリールピリミジン誘導体及びその塩 | |
| JPH0524151B2 (hu) | ||
| JPH06184143A (ja) | アリールピペラジニル−ヘテロ環化合物の製造法 | |
| HU202231B (en) | Process for producing a dibenzothiazepine derivatives | |
| JPH0542435B2 (hu) | ||
| IE62936B1 (en) | Arylthiazolylimidazoles as 5ht3 antagonists | |
| US5935960A (en) | Pro-drugs of 5-(2-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)ethyl)-6-chloro-1,3-dihydro-2H-indol-2-one | |
| HU225921B1 (en) | Process and intermediates for preparing 3-(1-piperazinyl)-1,2-benzisothiazole | |
| MXPA97001116A (en) | Profarmacos of 5- (2- [4- (1,2-benzoisotiazol-3-il) -1-piperazinil] ethyl) -6-chloro-1,3-dihydro-2h-indol-2- | |
| EP0089065B1 (en) | Novel phenylpiperazine derivatives and process for producing the same | |
| WO2007004688A1 (ja) | キサンチンオキシダーゼ阻害剤 | |
| JPH0153248B2 (hu) | ||
| GB2171997A (en) | 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-Piperazin-1-ylquinazoline derivatives | |
| JPH01156966A (ja) | リポキシゲナーゼ抑制作用を有するピリダジノン、トリアジノンおよびオキサピリダジノン化合物 | |
| EP0071434B1 (en) | Heterocyclic derivatives | |
| EP1288208B1 (en) | Process for the preparation of 2-(4-Alkyl-1-Piperazinyl)-Benzaldehyde and -Benzylidenyl compounds by Nucleophilc Aromatic Substitution of 2-Fluorobenzaldehyde with 4-Alkyl-1-Piperazine in Water as Solvent | |
| US5187161A (en) | P-aminophenol derivatives, and processes for production of and uses for the same | |
| HU224812B1 (en) | Angiogenesis inhibiting 5-substituted-1,2,4-thiadiazolyl derivatives, process for producing them and pharmaceutical compositions containing the same | |
| JPS6412247B2 (hu) | ||
| JP2019210284A (ja) | ジアリールケトン化合物の製造方法 | |
| JPH037279A (ja) | ２―チオピランカルボチオアミド誘導体 | |
| HU227402B1 (en) | Novel piperazinyl alkylthio pyrimidinyl derivatives, pharmaceutical compositions containing such active ingredients and process for producing the active ingredients | |
| JPH0559064A (ja) | テトラヒドロオキサゼピン誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |