CN101693195B - 以Al2O3为载体的催化剂在盐酸多奈哌齐关键中间体加氢反应中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种用于盐酸多奈哌齐关键中间体加氢反应的催化剂及其应用，该关键中间体为2-(1-苄基-4-哌啶亚甲基)-5，6-二甲氧基-1-茚酮，该催化剂以Al2O3为载体，复合活性组分构成，所述的活性组分选自Pd、Cu、Co、Ni、Zn、Fe、Cr中的一种或几种单质；或单质与其氧化物，各活性组分的质量含量为催化剂总质量的1％～15％，总活性成分含量为催化剂总质量的5％～30％。本催化剂可采用常规的催化剂制备方法制备，具有成本低，活性稳定，可循环使用的特点。应用本催化剂的加氢反应，具有操作条件易于控制，催化剂性能好，产品收率高的特点。
Description
技术领域
本发明涉及一种盐酸多奈哌齐关键中间体的加氢技术，尤其是一种用于盐酸多奈哌齐关键中间体--2-(1-苄基-4-哌啶亚甲基)-5，6-二甲氧基-1-茚酮加氢反应的催化剂及其应用。
背景技术
盐酸多奈哌齐是由日本卫材制药公司开发的乙酰胆碱酯酶抑制剂(AchEI)，其合成路线如图1所示。该品于1996年11月获FDA批准，1997年1月首先在美国上市，1999年10月在中国上市。本品对神经元乙酰胆碱酯酶具有高度选择性，无肝脏毒性，临床用于治疗阿尔茨海默病。2-(1-苄基-4-哌啶亚甲基)-5，6-二甲氧基-1-茚酮(I)是盐酸多奈哌齐的关键中间体，其经过加氢、成盐即得盐酸多奈哌齐，其合成路线为：
2-(1-苄基-4-哌啶亚甲基)-5，6-二甲氧基-1-茚酮加氢反应的关键是使催化剂能够选择性的对双键进行加氢，而不对羰基进行加氢。US 4,895,841、《中国药学杂志》2005，40(18)：1421-1424和《中国医药工业杂志》2005，36(11)：657-659均报道采用Pd/C做催化剂，以四氢呋喃做溶剂，在室温常压下通入氢气进行还原，然后再加HCl成盐得盐酸多奈哌齐。其缺点为：钯碳催化剂成本较高。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种成本低、能选择性的对双键进行加氢的用于盐酸多奈哌齐关键中间体加氢反应的催化剂；
本发明还提供了该催化剂在盐酸多奈哌齐关键中间体加氢反应中的应用。
为解决上述技术问题，本发明用于盐酸多奈哌齐关键中间体--2-(1-苄基-4-哌啶亚甲基)-5，6-二甲氧基-1-茚酮加氢反应的催化剂，该催化剂以Al2O3为载体，复合活性组分构成，
所述的活性组分选自钯(Pd)、铜(Cu)、钴(Co)、镍(Ni)、锌(Zn)、铁(Fe)、铬(Cr)中的一种或几种单质；或单质与其氧化物，
各活性组分的质量含量为催化剂总质量的1％～15％，总活性成分含量为催化剂总质量的5％～30％。
本发明催化剂在盐酸多奈哌齐关键中间体加氢反应中的应用方法为：在所述的催化剂作用下，2-(1-苄基-4-哌啶亚甲基)-5，6-二甲氧基-1-茚酮用溶剂稀释，溶剂用量为反应液总质量的80～95％；反应温度为20～150℃，氢气压力0.05～1.0MPa。
采用上述技术方案所产生的有益效果在于：本发明催化剂可采用常规的催化剂制备方法制备，具有成本低，活性稳定，可循环使用的特点。
应用本发明催化剂的加氢反应，具有操作条件易于控制，催化剂性能好，产品收率高的特点。
具体实施方式
本用于盐酸多奈哌齐关键中间体加氢反应的催化剂采用通常的催化剂制备方法制备，如优选浸渍法、共沉淀法和捏合挤条法，通过活性组分与载体的复合作用提高催化剂的催化性能。
实施例1：浸渍法制备催化剂Pd/Al2O3
将30g硝酸钯加热溶于100ml质量百分含量为1％硝酸水溶液，加入100gγ-Al2O3，搅拌均匀，浸渍过夜、于110℃在干燥箱内干燥20h、于550℃在马福炉内焙烧5h、用氢气于400℃、1.0MPa条件下还原2h即得所需催化剂，催化剂的重量组成为：含钯12.3％、含Al2O3 87.7％。
实施例2：浸渍法制备催化剂Ni/Al2O3
将60g硝酸镍加热溶于100ml去离子水，加入100g γ-Al2O3，搅拌均匀，浸渍过夜、于110℃在干燥箱内干燥20h、于550℃在马福炉内焙烧5h、用氢气于400℃、1.0MPa条件下还原2h即得所需催化剂，催化剂的重量组成为含镍12.4％、含Al2O3 87.6％。
实施例3：捏合挤条法制备催化剂Pd-Ni/Al2O3
将30g硝酸钯、15g硝酸镍加热溶于120ml质量百分含量1％硝酸水溶液，加入100g γ-Al2O3粉，充分研磨至完全混合均匀、挤条成型、于110℃在干燥箱内干燥20h、于550℃在马福炉内焙烧5h、用氢气于400℃、1.0MPa条件下还原2h即得所需催化剂，催化剂的重量组成为含钯11.8％、含镍3.0％、含Al2O3 85.2％。
实施例4：共沉淀法制备催化剂Pd-Ni-Cu/Al2O3
将30g硝酸钯、15g硝酸镍、10g硝酸铜溶于500ml去离子水，加入100g Al2O3粉，搅拌均匀，加热到80℃，保持温度稳定在80℃逐滴滴入质量百分含量为20％的Na2CO3水溶液至pH＝7.5，静置、过滤、洗涤至不含Na+离子、于110℃在干燥箱内干燥20h、于550℃在马福炉内焙烧5h、用氢气于400℃、1.0MPa条件下还原2h即得所需催化剂，催化剂的重量组成为含钯11.5％、含镍2.8％、含铜2.4％、含Al2O3 83.3％。
实施例5-15：其中实施例5-8采用传统的浸渍法制备；实施例9-12采用传统的捏合挤条法制备；实施例13-15采用传统的共沉淀法制备。各实施例得到的催化剂的组分及其重量含量如表1所示。
表1：实施例5-15中各催化剂的组分及其重量含量
| 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 | 12 | 13 | 14 | 15 | |
| Pd(％) | / | 14.7 | / | 3.0 | / | / | 5.0 | / | / | 2.2 | / |
| PdO(％) | / | 13.2 | / | 1.0 | / | / | / | / | / | 2.0 | / |
| Cu(％) | / | / | / | / | 14.6 | / | / | / | 1.7 | / | |
| CuO(％) | / | / | / | / | 10.8 | / | / | / | / | 1.1 | / |
| Co(％) | / | / | / | 1.0 | / | 3.2 | / | / | 13.1 | / | / |
| Co2O3(％) | / | / | / | / | / | / | / | / | 5.4 | / | / |
| Ni(％) | / | / | / | / | / | / | / | 6.1 | / | 1.3 | / |
| NiO(％) | / | / | / | / | / | / | / | 1.2 | / | 1.0 | / |
| Zn(％) | 10.7 | / | / | / | / | / | / | / | / | 2.5 | 10.2 |
| ZnO(％) | / | / | / | / | / | / | / | / | / | 2.4 | 8.2 |
| Fe(％) | 14.6 | / | / | / | / | / | / | / | / | / | / |
| Fe2O3(％) | / | / | 2.1 | / | / | / | / | / | 7.3 | / | / |
[0025]
| Cr(％) | / | / | 15.0 | / | / | 4.3 | / | / | / | / | / |
| Cr2O3(％) | / | / | 5.0 | / | / | 3.4 | / | / | / | / | / |
| Al2O3(％) | 75.4 | 70.0 | 80.0 | 95.0 | 74.6 | 89.1 | 95.0 | 92.7 | 72.4 | 85.8 | 81.6 |
下述实施例为本催化剂在2-(1-苄基-4-哌啶亚甲基)-5，6-二甲氧基-1-茚酮加氢反应中的具体应用。
实施例16：在有效容积为500ml的高压反应釜加入按实施例1制备的催化剂1.0g，2-(1-苄基-4-哌啶亚甲基)-5，6-二甲氧基-1-茚酮20.0g，溶剂四氢呋喃400ml，氮气置换3次，充入氢气至压力为0.3MPa(0.3×106Pa)，升温至35℃反应5h，过滤除去催化剂，滤液浓缩得淡黄色固体，加入50ml无水乙醇溶解后通入HCl气体至强酸性，减压蒸馏除去溶剂，剩余物用乙醇-乙醚重结晶得白色晶体19.9g，收率90.3％。
实施例17：在有效容积为500ml的高压反应釜加入按实施例2制备的催化剂1.0g，2-(1-苄基-4-哌啶亚甲基)-5，6-二甲氧基-1-茚酮20.0g，溶剂四氢呋喃400ml，氮气置换3次，充入氢气至压力为0.3MPa，升温至35℃反应5h，过滤除去催化剂，滤液浓缩得淡黄色固体，加入50ml无水乙醇溶解后通入HCl气体至强酸性，减压蒸馏除去溶剂，剩余物用乙醇-乙醚重结晶得白色晶体17.9g，收率81.2％。
实施例18：在有效容积为500ml的高压反应釜加入按实施例3制备的催化剂1.0g，2-(1-苄基-4-哌啶亚甲基)-5，6-二甲氧基-1-茚酮20.0g，溶剂四氢呋喃400ml，氮气置换3次，充入氢气至压力为0.3MPa，升温至35℃反应5h，过滤除去催化剂，滤液浓缩得淡黄色固体，加入50ml无水乙醇溶解后通入HCl气体至强酸性，减压蒸馏除去溶剂，剩余物用乙醇-乙醚重结晶得白色晶体20.3g，收率92.1％。
实施例19：在有效容积为500ml的高压反应釜加入按实施例4制备的催化剂1.0g，2-(1-苄基-4-哌啶亚甲基)-5，6-二甲氧基-1-茚酮20.0g，溶剂四氢呋喃400ml，氮气置换3次，充入氢气至压力为0.3MPa，升温至35℃反应5h，过滤除去催化剂，滤液浓缩得淡黄色固体，加入50ml无水乙醇溶解后通入HCl气体至强酸性，减压蒸馏除去溶剂，剩余物用乙醇-乙醚重结晶得白色晶体21.2g，收率96.2％。
实施例20：在有效容积为200ml的高压反应釜加入按实施例5制备的催化剂1.0g、2-(1-苄基-4-哌啶亚甲基)-5，6-二甲氧基-1-茚酮20.0g和溶剂甲苯131ml混合而成的反应液(反应液中溶剂甲苯的质量为反应液总质量的85％)。高压反应釜用氮气置换3次，充入氢气至压力为0.5MPa，升温至25℃，反应液在实施例5制备的催化剂的作用下反应5h，过滤除去催化剂，滤液浓缩得淡黄色固体。淡黄色固体加入50ml无水乙醇溶解后通入HCl气体至强酸性，减压蒸馏除去溶剂，剩余物用乙醇-乙醚重结晶得白色晶体18.1g，该白色晶体即为盐酸多奈哌齐。经计算，本实施例的收率为82.1％。
实施例21：在有效容积为500ml的高压反应釜加入按实施例6制备的催化剂1.0g、2-(1-苄基-4-哌啶亚甲基)-5，6-二甲氧基-1-茚酮20.0g和溶剂二甲苯(对二甲苯、邻二甲苯、间二甲苯及乙基苯的混合物，密度：0.86g/cm3)442ml混合而成的反应液(反应液中溶剂甲苯的质量为反应液总质量的95％)。高压反应釜用氮气置换3次，充入氢气至压力为0.1MPa，升温至100℃，反应液在实施例6制备的催化剂的作用下反应5h，过滤除去催化剂，滤液浓缩得淡黄色固体。淡黄色固体加入50ml无水乙醇溶解后通入HCl气体至强酸性，减压蒸馏除去溶剂，剩余物用乙醇-乙醚重结晶得白色晶体19.7g，该白色晶体即为盐酸多奈哌齐。经计算，本实施例的收率为89.4％。
实施例22：在有效容积为200ml的高压反应釜加入按实施例7制备的催化剂1.0g、2-(1-苄基-4-哌啶亚甲基)-5，6-二甲氧基-1-茚酮20.0g和溶剂石油醚(密度：0.65g/cm3)123ml混合而成的反应液(反应液中溶剂甲苯的质量为反应液总质量的80％)。高压反应釜用氮气置换3次，充入氢气至压力为1.0MPa，升温至30℃，反应液在实施例7制备的催化剂的作用下反应5h，过滤除去催化剂，滤液浓缩得淡黄色固体。淡黄色固体加入50ml无水乙醇溶解后通入HCl气体至强酸性，减压蒸馏除去溶剂，剩余物用乙醇-乙醚重结晶得白色晶体18.2g，该白色晶体即为盐酸多奈哌齐。经计算，本实施例的收率为82.6％。
实施例23：在有效容积为300ml的高压反应釜加入按实施例8制备的催化剂1.0g、2-(1-苄基-4-哌啶亚甲基)-5，6-二甲氧基-1-茚酮20.0g和溶剂环氧丙烷210ml混合而成的反应液(反应液中溶剂甲苯的质量为反应液总质量的90％)。高压反应釜用氮气置换3次，充入氢气至压力为0.5MPa，升温至20℃，反应液在实施例8制备的催化剂的作用下反应5h，过滤除去催化剂，滤液浓缩 得淡黄色固体。淡黄色固体加入50ml无水乙醇溶解后通入HCl气体至强酸性，减压蒸馏除去溶剂，剩余物用乙醇-乙醚重结晶得白色晶体20.0g，该白色晶体即为盐酸多奈哌齐。经计算，本实施例的收率为90.8％。
实施例24：在有效容积为500ml的高压反应釜加入按实施例2制备的催化剂1.0g、2-(1-苄基-4-哌啶亚甲基)-5，6-二甲氧基-1-茚酮20.0g和溶剂四氢呋喃400ml混合而成的反应液。高压反应釜用氮气置换3次后，充入氢气至压力为0.05MPa，升温至150℃，反应液在实施例2制备的催化剂的作用下反应5h，过滤除去催化剂，滤液浓缩得淡黄色固体。淡黄色固体加入50ml无水乙醇溶解后通入HCl气体至强酸性，减压蒸馏除去溶剂，剩余物用乙醇-乙醚重结晶得白色晶体20.9g，该白色晶体即为盐酸多奈哌齐。经计算，本实施例的收率为94.8％。
实施例25：按上述实施例19所选用的催化剂及反应条件，在每次反应完后回收催化剂重新使用，对催化剂的可循环使用次数进行考察，结果见表2。
表2：催化剂的循环使用实验结果
| 循环次数(次) | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 |
| 产品收率(％) | 96.2 | 93.6 | 94.7 | 92.1 | 91.8 |
由表2可知，本催化剂多次循环使用后，产品收率无明显降低，因此本催化剂具有活性稳定、可循环使用的特点。
由实施例16-25可知，应用本催化剂的加氢反应，其产品收率基本在90％以上；最低也可达到80％以上，因此应用本催化剂的加氢反应具有产品收率高的特点。
Claims (4)
1.以Al2O3为载体的催化剂在盐酸多奈哌齐关键中间体加氢反应中的应用，其特征在于：在所述的催化剂作用下，2-(1-苄基-4-哌啶亚甲基)-5，6-二甲氧基-1-茚酮用溶剂稀释，溶剂用量为反应液总质量的80～95％；反应温度为20～150℃，氢气压力0.05～1.0MPa；
所述催化剂以Al2O3为载体，活性组分选自Cu、Co、Ni、Zn、Fe、Cr中的一种或几种单质，或单质与其氧化物；各活性组分的质量含量为催化剂总质量的1％～15％，总活性成分含量为催化剂总质量的5％～30％。
2.根据权利要求1所述的以Al2O3为载体的催化剂在盐酸多奈哌齐关键中间体加氢反应中的应用，其特征在于：所述的反应温度为25～100℃，氢气压力为0.1～0.5MPa。
3.根据权利要求1所述的以Al2O3为载体的催化剂在盐酸多奈哌齐关键中间体加氢反应中的应用，其特征在于：所述的溶剂用量为反应液总质量的85～95％。
4.根据权利要求1、2或3所述的以Al2O3为载体的催化剂在盐酸多奈哌齐关键中间体加氢反应中的应用，其特征在于：所述的溶剂为四氢呋喃、苯系溶剂或醚类溶剂。
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