CN101693200B - 格列美脲关键中间体的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种用于合成格列美脲关键中间体的催化剂及其合成方法，该关键中间体为由2-乙基-3-羟基-3-氰基丁酸乙酯合成的3-乙基-4-甲基-3-吡咯啉-2-酮，该催化剂以Al2O3为载体，复合活性组分构成，所述的活性组分为Co、Ni、Cu、Cr、Fe、Zn中的一种或几种单质或；单质与其氧化物，各活性组分的质量含量为催化剂总质量的1％～20％，总活性成分含量为催化剂总质量的8％～45％。本发明催化剂采用以Al2O3为载体负载常规金属而成，制备简便、催化剂成本低、活性稳定、可循环使用。本发明方法具有操作条件易于控制，催化剂性能好，产品收率高的特点。
Description
技术领域
本发明涉及一种格列美脲关键中间体的合成技术，尤其是一种用于合成格列美脲关键中间体2-乙基-3-羟基-3-氰基丁酸乙酯的催化剂及其合成方法。
背景技术
格列美脲（glimepiride,1）商品名Amaryl，是一种新的磺酰脲类降糖药，由德国Hoechst Marion Roussel(HMR)公司开发， 1995年9月首次在瑞典上市，1996年经FDA批准进入美国市场，用于治疗节制饮食和从事运动而未能控制的Ⅱ型糖尿病，它是FDA批准的第一个可与胰岛素同时使用的磺酰脲类药物。由于该药与受体的作用时间较短，使胰岛素分泌时间缩短，因此具有较强的节省胰岛素作用，在一定程度上可克服胰岛细胞的继发性衰竭。格列美脲具有高效、长效、用药量少、副作用小等优点，是目前临床评价最优的磺酰脲类降糖药。
3-乙基-4-甲基-3-吡咯啉-2-酮是合成格列美脲的关键中间体，其可由2-乙基-3-羟基-3-氰基丁酸乙酯经还原环化、水解制得，其合成路线如下：
此反应的关键是催化剂的选择，文献Journal of the American Chemical Society 1991,113(21):8024-8035报道采用骨架镍做催化剂，以醋酸酐做溶剂，在33℃，50psi氢气压力下还原环化，然后经Na2CO3水解可得产品，两步收率29％。其缺点为：反应过程中生成的醋酸会使骨架镍催化剂的活性降低，从而使催化剂的用量大且不能循环使用；并且该还原条件生成的副产物多，反应收率低。文献《中国药物化学杂志》2006,10（2）：134-137报道以5％ Pd/C做催化剂，以甲酸铵为供氢体进行还原环化反应，然后经Na2CO3水解可得产品，但其要用到大量的甲酸铵，且Pd/C催化剂成本较高。因此，对3-乙基-4-甲基-3-吡咯啉-2-酮的合成反应进行研究是必要的。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种活性高、成本低的用于合成格列美脲关键中间体的催化剂。
本发明还提供了一种格列美脲关键中间体的合成方法。
为解决上述技术问题，本发明用于合成格列美脲关键中间体的催化剂，该关键中间体为由2-乙基-3-羟基-3-氰基丁酸乙酯合成的3-乙基-4-甲基-3-吡咯啉-2-酮，该催化剂以Al2O3为载体，复合活性组分构成，
所述的活性组分为钴（Co）、镍（Ni）、铜（Cu）、铬（Cr）、铁（Fe）、锌（Zn）中的一种或几种单质或；单质与其氧化物，
各活性组分的质量含量为催化剂总质量的1％～20％，总活性成分含量为催化剂总质量的8％～45％。
本发明催化剂中活性组分优选Co、Co/Cu或Co/Cu/Cr。
本发明格列美脲关键中间体的合成方法为：该关键中间体为3-乙基-4-甲基-3-吡咯啉-2-酮，由2-乙基-3-羟基-3-氰基丁酸乙酯经还原环化、水解制得，所述的还原环化采用下述工艺：在第0006段或者第0007段中所述的催化剂的作用下，2-乙基-3-羟基-3-氰基丁酸乙酯用溶剂稀释，得到反应液，其中溶剂用量为反应液总质量的60～90％；反应液在温度30～150℃、氢气压力0.1～2.0MPa下还原环化。
采用上述技术方案所产生的有益效果在于：本发明催化剂制备方法简单，可采用通常的制备方法，如浸渍法、共沉淀法、捏合挤条法等。本发明催化剂采用以Al2O3为载体负载常规金属而成，制备简便、催化剂成本低、活性稳定、可循环使用。
本发明方法具有操作条件易于控制，催化剂性能好，产品收率高的特点。
具体实施方式
本用于合成格列美脲关键中间体的催化剂可采用常规的催化剂制备方法制备，如优选浸渍法、共沉淀法、捏合挤条法等，通过活性组分与载体的复合作用提高催化剂的催化性能。
下面结合具体实施方式对本发明作进一步详细的说明。
实施例1：浸渍法制备本催化剂
将60g硝酸钴加热溶于100ml去离子水，加入100g γ-Al2O3，搅拌均匀，浸渍过夜、于110℃在干燥箱内干燥20h、于550℃在马福炉内焙烧5h、用氢气于400℃、1.0MPa条件下还原2h即得本催化剂，本实施例得到的催化剂的重量组成为含钴11.8％、含Al2O3 88.2％。
实施例2：共沉淀法制备本催化剂
将50g硝酸钴、20g硝酸铜溶于500ml去离子水，加入100g Al2O3粉，搅拌均匀，加热到80℃，保持温度稳定在80℃逐滴滴入质量百分含量20％的Na2CO3水溶液至pH＝7.5,静置、过滤、洗涤至不含Na+离子、于110℃在干燥箱内干燥20h、于550℃在马福炉内焙烧5h、用氢气于400℃、1.0MPa条件下还原2h即得本催化剂，本实施例得到的催化剂的重量组成为含钴9.5％、含铜4.8％、含Al2O3 85.7％。
实施例3：捏合挤条法制备本催化剂
将50g硝酸钴、20g硝酸铜、10g硝酸铬加热溶于120ml去离子水，加入100g γ-Al2O3粉，充分研磨至完全混合均匀、挤条成型、于110℃在干燥箱内干燥20h、于550℃在马福炉内焙烧5h、用氢气于400℃、1.0MPa条件下还原2h即得本催化剂，本实施例得到的催化剂的重量组成为含钴9.5％、含铜4.9％、含铬1.2％、含Al2O3 84.4％。
实施例4－10：其中实施例4－6采用传统的浸渍法制备；实施例7、8采用传统的捏合挤条法制备；实施例9、10采用传统的共沉淀法制备。各实施例得到的催化剂的组分及其重量含量如表1所示。
表1：实施例4－10中各催化剂的组分及其重量含量
下述实施例为本发明格列美脲关键中间体2-乙基-3-羟基-3-氰基丁酸乙酯的具体合成方法。
实施例11：
A、还原环化：在有效容积为500ml的高压反应釜加入按实例1制备的催化剂5.0g，2-乙基-3-羟基-3-氰基丁酸乙酯35.0g和醋酸酐300ml混合而成的反应液（反应液中溶剂醋酸酐的质量为反应液总质量的90％），氮气置换3次，充入氢气至压力为0.6MPa，升温至100℃，反应液在实施例1制备的催化剂的作用下反应10h。
B、水解：将步骤A中还原环化的反应液冷却至室温后过滤除去催化剂，滤液回流6h，减压除去醋酸酐，剩余物加去离子水200ml，碳酸钠27.0g，搅拌回流4h，冷却，析出固体，过滤，得到的固体用乙醚重结晶，得淡黄色晶体7.1g，该淡黄色晶体即为2-乙基-3-羟基-3-氰基丁酸乙酯。经计算，本实施例的收率为30.0％。
实施例12：在有效容积为500ml的高压反应釜加入按实例2制备的催化剂5.0g，2-乙基-3-羟基-3-氰基丁酸乙酯 35.0g，醋酸酐300 ml，氮气置换3次，充入氢气至压力为0.6MPa，升温至100℃反应10h。反应物冷却至室温后过滤除去催化剂，滤液回流6h，减压除去醋酸酐，剩余物加去离子水200ml，碳酸钠27.0g，搅拌回流4h，冷却，析出固体，过滤，得到的固体用乙醚重结晶，得淡黄色晶体9.1g，该淡黄色晶体即为2-乙基-3-羟基-3-氰基丁酸乙酯。经计算，本实施例的收率为38.3％。
实施例13：在有效容积为500ml的高压反应釜加入按实例3制备的催化剂5.0g，2-乙基-3-羟基-3-氰基丁酸乙酯 35.0g，醋酸酐300ml，氮气置换3次，充入氢气至压力为0.6MPa，升温至100℃反应10h。反应物冷却至室温后过滤除去催化剂，滤液回流6h，减压除去醋酸酐，剩余物加去离子水200ml，碳酸钠27.0g，搅拌回流4h，冷却,析出固体，过滤，得到的固体用乙醚重结晶，得淡黄色晶体10.7g，该淡黄色晶体即为2-乙基-3-羟基-3-氰基丁酸乙酯。经计算，本实施例的收率为45.2％。
实施例14：在有效容积为500ml的高压反应釜加入按实例4制备的催化剂5.0g，2-乙基-3-羟基-3-氰基丁酸乙酯 35.0g，甲醇250ml，其中溶剂甲醇的质量为反应液总质量的85％。氮气置换3次，充入氢气至压力为1.0MPa，升温至30℃反应10h。反应物冷却至室温后过滤除去催化剂，滤液回流6h，减压除去甲醇，剩余物加去离子水200ml，碳酸钠27.0g，搅拌回流4h，冷却,析出固体，过滤，得到的固体用乙醚重结晶，得淡黄色晶体8.91g，该淡黄色晶体即为2-乙基-3-羟基-3-氰基丁酸乙酯。经计算，本实施例的收率为37.6％。
实施例15：在有效容积为150ml的高压反应釜加入按实例5制备的催化剂5.0g，2-乙基-3-羟基-3-氰基丁酸乙酯 35.0g，苯93ml，其中溶剂苯的质量为反应液总质量的70％。氮气置换3次，充入氢气至压力为0.1MPa，升温至150℃反应10h。反应物冷却至室温后过滤除去催化剂，滤液回流6h，减压除去苯，剩余物加去离子水200ml，碳酸钠27.0g，搅拌回流4h，冷却,析出固体，过滤，得到的固体用乙醚重结晶，得淡黄色晶体9.7g，该淡黄色晶体即为2-乙基-3-羟基-3-氰基丁酸乙酯。经计算，本实施例的收率为40.9％。
实施例16：在有效容积为150ml的高压反应釜加入按实例6制备的催化剂5.0g，2-乙基-3-羟基-3-氰基丁酸乙酯 35.0g，乙酸丙酯63ml，其中溶剂乙酸丙酯的质量为反应液总质量的60％。氮气置换3次，充入氢气至压力为0.3MPa，升温至50℃反应10h。反应物冷却至室温后过滤除去催化剂，滤液回流6h，减压除去乙酸丙酯，剩余物加去离子水200ml，碳酸钠27.0g，搅拌回流4h，冷却,析出固体，过滤，得到的固体用乙醚重结晶，得淡黄色晶体7.6g，该淡黄色晶体即为2-乙基-3-羟基-3-氰基丁酸乙酯。经计算，本实施例的收率为32.1％。
实施例17：在有效容积为200ml的高压反应釜加入按实例7制备的催化剂5.0g，2-乙基-3-羟基-3-氰基丁酸乙酯 35.0g，异丙醇158ml，其中溶剂异丙醇的质量为反应液总质量的78％。氮气置换3次，充入氢气至压力为2.0MPa，升温至30℃反应10h。反应物冷却至室温后过滤除去催化剂，滤液回流6h，减压除去异丙醇，剩余物加去离子水200ml，碳酸钠27.0g，搅拌回流4h，冷却,析出固体，过滤，得到的固体用乙醚重结晶，得淡黄色晶体8.5g，该淡黄色晶体即为2-乙基-3-羟基-3-氰基丁酸乙酯。经计算，本实施例的收率为35.9％。
实施例18：按上述实施例13所选用的催化剂及反应条件，在每次反应完后回收催化剂重新使用，对催化剂的可循环使用次数进行考察，结果见表2。
表2：催化剂的循环使用实验结果
由表2可知，本催化剂多次循环使用后，产品收率无明显降低，因此本催化剂具有活性稳定、可循环使用的特点。
Claims (3)
1.一种格列美脲关键中间体的合成方法，该关键中间体为3-乙基-4-甲基-3-吡咯啉-2-酮，由2-乙基-3-羟基-3-氰基丁酸乙酯经还原环化、水解制得，其特征在于所述的还原环化采用下述工艺：在催化剂的作用下，2-乙基-3-羟基-3-氰基丁酸乙酯用溶剂稀释，得到反应液，其中溶剂质量为反应液总质量的60～90％；反应液在温度30～150℃、氢气压力0.1～2.0MPa下还原环化，所述催化剂以Al2O3为载体，复合活性组分构成，
所述的活性组分为Co、Ni、Cu、Cr、Fe、Zn中的一种或几种单质或；单质与其氧化物，
各活性组分的质量含量为催化剂总质量的1％～20％，总活性成分含量为催化剂总质量的8％～45％。
2.根据权利要求１所述的格列美脲关键中间体的合成方法，其特征在于所述催化剂的活性组分优选Co、Co/Cu或Co/Cu/Cr。
3.根据权利要求1或2所述的格列美脲关键中间体的合成方法，其特征在于所述反应液在温度50～100℃，氢气压力0.3～1.0 MPa下还原环化。
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