CN106674075A - 一种格列美脲中间体的制备方法 - Google Patents

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CN106674075A CN201611241519.4A CN201611241519A CN106674075A CN 106674075 A CN106674075 A CN 106674075A CN 201611241519 A CN201611241519 A CN 201611241519A CN 106674075 A CN106674075 A CN 106674075A
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Abstract

一种格列美脲中间体的制备方法，包括如下步骤：(1)以乙酰乙酸乙酯为原料，在强碱乙醇钠存在下，经溴乙烷取代反应，生成2‑乙基‑3‑氧代丁酸乙酯；(2)在氰化反应釜中经用NaCN/硫酸氰化体系反应生成2‑乙基‑3‑羟基‑3‑氰基丁酸乙酯；(3)经高压催化加氢，再环合生成3‑乙基‑4‑甲基‑1‑乙酰基‑3‑吡咯啉‑2‑酮，(4)经碳酸钠溶液碱性水解生成3‑乙基‑4‑甲基‑3‑吡咯啉‑2‑酮，(5)3‑乙基‑4‑甲基‑3‑吡咯啉‑2‑酮经乙酸乙酯萃取和重结晶精制得产品。本发明能够提高产品的收率，同时也提高了工艺操作的便利性，减少了污染。

Description

一种格列美脲中间体的制备方法
技术领域
本发明涉及医药技术领域，尤其涉及一种格列美脲中间体3-乙基-4-甲基-3-吡咯啉-2-酮的制备方法。
背景技术
格列美脲是治疗II型糖尿病的重要药物，3-乙基-4-甲基-3-吡咯啉-2-酮是它的重要关键中间体，以乙酰乙酸乙酯为原料，经溴代，氰化，还原环化，水解，萃取精制五步合成出产品。
其中氰化和萃取精制是瓶颈环节，传统氰化工艺采用亚硫酸氢钠和固体氰化钠为原料的NaCN(固体)/NaHSO3)(固体)氰化体系，固体物料需要人工能搬运和溶解，并且NaCN物料剧毒，劳动强度大，反应过程物料粘稠粘壁，不易搅拌，反应时间长，收率低，并产生大量含氰根离子的废酸不易处理；产品萃取精制一直以来都用有机溶剂苯来萃取，萃取液脱溶后为沥青状粘性膏体，再经高温真空蒸馏分离得产品，并且高温产品分解占20％以上，后处理麻烦。并且苯是强致癌物质，给人身和和环境造成极大危害。
因此，开发一种格列美脲中间体的制备方法，不但具有迫切的研究价值，也具有良好的经济效益和工业应用潜力，这正是本发明得以完成的动力所在和基础。
发明内容
为了克服上述所指出的现有技术的缺陷，本发明人对此进行了深入研究，在付出了大量创造性劳动后，从而完成了本发明。
具体而言，本发明所要解决的技术问题是：提供一种格列美脲中间体的制备方法，以提高操作的安全性和便利性。
为解决上述技术问题，本发明的技术方案是：
一种格列美脲中间体的制备方法，包括如下步骤：
(1)以乙酰乙酸乙酯为原料，在强碱乙醇钠存在下，经溴乙烷取代反应，生成2-乙基-3-氧代丁酸乙酯；
(2)2-乙基-3-氧代丁酸乙酯在氰化反应釜中经用NaCN/硫酸氰化体系反应生成2-乙基-3-羟基-3-氰基丁酸乙酯。
(3)2-乙基-3-羟基-3-氰基丁酸乙酯经高压催化加氢，再环合生成3-乙基-4-甲基-1-乙酰基-3-吡咯啉-2-酮，
(4)3-乙基-4-甲基-1-乙酰基-3-吡咯啉-2-酮经碳酸钠溶液碱性水解生成3-乙基-4-甲基-3-吡咯啉-2-酮，
(5)3-乙基-4-甲基-3-吡咯啉-2-酮经乙酸乙酯萃取和重结晶精制得产品。
具体合成过程如下：
本发明中，作为一种优选的技术方案，步骤(2)的详细工艺为：
先向氰化反应釜中抽入计量的2-乙基-3-氧代丁酸乙酯，再抽入一定量的30wt％的NaCN液体开启搅拌并降温至0℃以下；
控制硫酸滴加阀慢慢加入稀硫酸，控温在0-15℃范围，滴加完成，升温至30-60℃，搅拌保温反应3-6h；
再静置分层30-60min后分液，将配制的洗酸(稀硫酸)抽入产品(油层)洗涤，洗涤后的产品再加入无水硫酸钠干燥，最后抽滤得2-乙基-3-羟基-3-氰基丁酸乙酯。
本发明中，作为一种优选的技术方案，步骤(2)使用的专用设备包括
氰化反应釜，所述氰化反应釜的上部连接有NaCN计量罐和硫酸滴加罐；
以及酸洗釜，所述酸洗釜的上部连接有洗酸计量罐；
且所述氰化反应釜下部利用管道连接至所述酸洗釜的上部，所述酸洗釜的下部利用管道回接至所述硫酸滴加罐。
本发明中，作为一种优选的技术方案，步骤(2)中，所述2-乙基-3-氧代丁酸乙酯和NaCN液体的体积比为1:2。
NaCN液体是指30wt％的NaCN水溶液。硫酸为65wt％的硫酸水溶液。
本发明中，作为一种优选的技术方案，步骤(2)中，稀硫酸滴加完成的时间为1.5-2h。
本发明中，作为一种优选的技术方案，步骤(2)中，稀硫酸可以利用上批产品的洗酸。
本发明中，作为一种优选的技术方案，步骤(3)中，采用雷尼镍作为催化剂。
本发明中，作为一种优选的技术方案，步骤(3)中，高压是指压力为10atm。
本发明中，作为一种优选的技术方案，步骤(3)中，环合反应的具体工艺参数为在120-130℃下回流8-10h。
本发明中，作为一种优选的技术方案，步骤(5)的详细工艺为：
在萃取釜中，按水解液和萃取剂体积比1:1的比例投料，萃取温度20-40℃，搅拌1-2h，静置分层，连续萃取三次，萃尾经检测合格后排放；
萃取液在脱溶釜脱除大部分溶剂，使3-乙基-4-甲基-3-吡咯啉-2-酮浓度达到约35-40wt％，停止脱溶，将物料抽入结晶釜；
在结晶釜中，开动搅拌，盐水降温，控制温度0到-15℃结晶1-3h，抽滤，洗涤得粗品；
将粗品投入重结晶釜内，加2-3倍(V/V)乙酸乙酯溶剂，升温至60-65℃，搅拌溶解30min，再降温至0到-15℃结晶1-3h，抽滤，洗涤，真空干燥后得精品。
采用了上述技术方案后，本发明的有益效果是：
本发明采用2-乙基-3-氧代丁酸乙酯在氰化反应釜中经用NaCN(液体30％)/硫酸(液体)氰化体系反应生成2-乙基-3-羟基-3-氰基丁酸乙酯的工艺，在此工艺中，用NaCN(液体30％)/硫酸(液体)体系代替NaCN(固体)/NaHSO3(固体)体系，减少了老工艺固体物料溶解的繁重危险工序，新工艺反应物料用泵输送，减少和人体直接接触机会，反应过程始终为液体，混合均匀，易于搅拌，反应收率高。而且，2-乙基-3-羟基-3-氰基丁酸乙酯反应完成需要一定浓度硫酸洗涤，以脱除水分和氰化氢，洗涤废酸含有部分产品，新工艺的洗涤废酸正好作为下一批的稀硫酸反应物料，做到循环利用，做到洗涤废酸零排放。
本发明采用了特定的萃取和重结晶工艺，采用绿色溶剂乙酸乙酯作为萃取剂和重结晶溶剂，无毒无害，绿色环保；萃取溶剂、结晶溶剂和重结晶溶剂是同一种溶剂，所以在萃取-脱溶-结晶操作各环节，不用考虑溶剂相互污染情况，为溶剂回收的生产操作带来极大便宜性；乙酸乙酯价格相对比苯更便宜，有利于降低生产成本，提高市场竞争力；采用低温重结晶精制产品，产品不分解，相比高温蒸馏法，产品收率提高20％以上。
总之，本发明能够提高产品的收率，同时也提高了工艺操作的便利性，减少了污染。
附图说明
图1是本发明步骤(2)使用的专用设备的结构示意图；
图2是本发明步骤(5)的流程示意图。
具体实施方式
下面结合具体的实施例对本发明进一步说明。但这些例举性实施方式的用途和目的仅用来例举本发明，并非对本发明的实际保护范围构成任何形式的任何限定，更非将本发明的保护范围局限于此。
实施例1
一种格列美脲中间体的制备方法，如图2所示，包括如下步骤：
(1)以乙酰乙酸乙酯为原料，在强碱乙醇钠存在下，经溴乙烷取代反应，生成2-乙基-3-氧代丁酸乙酯；
(2)2-乙基-3-氧代丁酸乙酯在氰化反应釜中经用NaCN/硫酸氰化体系反应生成2-乙基-3-羟基-3-氰基丁酸乙酯，如图1所示，使用的专用设备包括氰化反应釜1以及酸洗釜2，所述氰化反应釜1的上部连接有NaCN计量罐3和硫酸滴加罐4；所述酸洗釜2的上部连接有洗酸计量罐5；且所述氰化反应釜1下部利用管道连接至所述酸洗釜2的上部，所述酸洗釜2的下部利用管道回接至所述硫酸滴加罐4；
详细工艺为：
先向氰化反应釜中抽入计量的2-乙基-3-氧代丁酸乙酯，再抽入一定量的30wt％的NaCN液体开启搅拌并降温至0℃以下，所述2-乙基-3-氧代丁酸乙酯和NaCN液体的体积比为1:2；
控制硫酸滴加阀慢慢加入65wt％的稀硫酸，控温在0℃，稀硫酸滴加完成的时间为1.5h，稀硫酸可以利用上批产品的洗酸，升温至30℃，搅拌保温反应3h；
再静置分层30min后分液，将配制的洗酸(稀硫酸)抽入产品(油层)洗涤，洗涤后的产品再加入无水硫酸钠干燥，最后抽滤得2-乙基-3-羟基-3-氰基丁酸乙酯；
(3)2-乙基-3-羟基-3-氰基丁酸乙酯在压力为10atm下催化加氢，采用雷尼镍作为催化剂，再在120℃下回流8h环合生成3-乙基-4-甲基-1-乙酰基-3-吡咯啉-2-酮，
(4)3-乙基-4-甲基-1-乙酰基-3-吡咯啉-2-酮经碳酸钠溶液碱性水解生成3-乙基-4-甲基-3-吡咯啉-2-酮，
(5)3-乙基-4-甲基-3-吡咯啉-2-酮经乙酸乙酯萃取和重结晶精制得产品，详细工艺为：
在萃取釜中，按水解液和萃取剂体积比1:1的比例投料，萃取温度20℃，搅拌1h，静置分层，连续萃取三次，萃尾经检测合格后排放；
萃取液在脱溶釜脱除大部分溶剂，使3-乙基-4-甲基-3-吡咯啉-2-酮浓度达到约35wt％，停止脱溶，将物料抽入结晶釜；
在结晶釜中，开动搅拌，盐水降温，控制温度0℃结晶1h，抽滤，洗涤得粗品；
将粗品投入重结晶釜内，加2倍(V/V)乙酸乙酯溶剂，升温至60℃，搅拌溶解30min，再降温至0℃结晶1h，抽滤，洗涤，真空干燥后得精品。
实施例2
一种格列美脲中间体的制备方法，包括如下步骤：
(1)以乙酰乙酸乙酯为原料，在强碱乙醇钠存在下，经溴乙烷取代反应，生成2-乙基-3-氧代丁酸乙酯；
(2)2-乙基-3-氧代丁酸乙酯在氰化反应釜中经用NaCN/硫酸氰化体系反应生成2-乙基-3-羟基-3-氰基丁酸乙酯，使用的专用设备包括氰化反应釜以及酸洗釜，所述氰化反应釜的上部连接有NaCN计量罐和硫酸滴加罐；所述酸洗釜的上部连接有洗酸计量罐；且所述氰化反应釜下部利用管道连接至所述酸洗釜的上部，所述酸洗釜的下部利用管道回接至所述硫酸滴加罐；
详细工艺为：
先向氰化反应釜中抽入计量的2-乙基-3-氧代丁酸乙酯，再抽入一定量的30wt％的NaCN液体开启搅拌并降温至0℃，所述2-乙基-3-氧代丁酸乙酯和NaCN液体的体积比为1:2；
控制硫酸滴加阀慢慢加入65wt％的稀硫酸，控温在15℃范围，稀硫酸滴加完成的时间为2h，稀硫酸可以利用上批产品的洗酸，升温至60℃，搅拌保温反应6h；
再静置分层60min后分液，将配制的洗酸(稀硫酸)抽入产品(油层)洗涤，洗涤后的产品再加入无水硫酸钠干燥，最后抽滤得2-乙基-3-羟基-3-氰基丁酸乙酯；
(3)2-乙基-3-羟基-3-氰基丁酸乙酯在压力为10atm下催化加氢，采用雷尼镍作为催化剂，再在130℃下回流10h环合生成3-乙基-4-甲基-1-乙酰基-3-吡咯啉-2-酮，
(4)3-乙基-4-甲基-1-乙酰基-3-吡咯啉-2-酮经碳酸钠溶液碱性水解生成3-乙基-4-甲基-3-吡咯啉-2-酮，
(5)3-乙基-4-甲基-3-吡咯啉-2-酮经乙酸乙酯萃取和重结晶精制得产品，详细工艺为：
在萃取釜中，按水解液和萃取剂体积比1:1的比例投料，萃取温度40℃，搅拌2h，静置分层，连续萃取三次，萃尾经检测合格后排放；
萃取液在脱溶釜脱除大部分溶剂，使3-乙基-4-甲基-3-吡咯啉-2-酮浓度达到约40wt％，停止脱溶，将物料抽入结晶釜；
在结晶釜中，开动搅拌，盐水降温，控制温度-15℃结晶3h，抽滤，洗涤得粗品；
将粗品投入重结晶釜内，加3倍(V/V)乙酸乙酯溶剂，升温至65℃，搅拌溶解30min，再降温至-15℃结晶3h，抽滤，洗涤，真空干燥后得精品。
实施例3
一种格列美脲中间体的制备方法，包括如下步骤：
(1)以乙酰乙酸乙酯为原料，在强碱乙醇钠存在下，经溴乙烷取代反应，生成2-乙基-3-氧代丁酸乙酯；
(2)2-乙基-3-氧代丁酸乙酯在氰化反应釜中经用NaCN/硫酸氰化体系反应生成2-乙基-3-羟基-3-氰基丁酸乙酯，使用的专用设备包括氰化反应釜以及酸洗釜，所述氰化反应釜的上部连接有NaCN计量罐和硫酸滴加罐；所述酸洗釜的上部连接有洗酸计量罐；且所述氰化反应釜下部利用管道连接至所述酸洗釜的上部，所述酸洗釜的下部利用管道回接至所述硫酸滴加罐；
详细工艺为：
先向氰化反应釜中抽入计量的2-乙基-3-氧代丁酸乙酯，再抽入一定量的30wt％的NaCN液体开启搅拌并降温至0℃以下，所述2-乙基-3-氧代丁酸乙酯和NaCN液体的体积比为1:2；
控制硫酸滴加阀慢慢加入65wt％的稀硫酸，控温在8℃范围，稀硫酸滴加完成的时间为1.7h，稀硫酸可以利用上批产品的洗酸，升温至45℃，搅拌保温反应4.5h；
再静置分层45min后分液，将配制的洗酸(稀硫酸)抽入产品(油层)洗涤，洗涤后的产品再加入无水硫酸钠干燥，最后抽滤得2-乙基-3-羟基-3-氰基丁酸乙酯；
(3)2-乙基-3-羟基-3-氰基丁酸乙酯在压力为10atm下催化加氢，采用雷尼镍作为催化剂，再在125℃下回流9h环合生成3-乙基-4-甲基-1-乙酰基-3-吡咯啉-2-酮，
(4)3-乙基-4-甲基-1-乙酰基-3-吡咯啉-2-酮经碳酸钠溶液碱性水解生成3-乙基-4-甲基-3-吡咯啉-2-酮，
(5)3-乙基-4-甲基-3-吡咯啉-2-酮经乙酸乙酯萃取和重结晶精制得产品，详细工艺为：
在萃取釜中，按水解液和萃取剂体积比1:1的比例投料，萃取温度30℃，搅拌1.5h，静置分层，连续萃取三次，萃尾经检测合格后排放；
萃取液在脱溶釜脱除大部分溶剂，使3-乙基-4-甲基-3-吡咯啉-2-酮浓度达到约38wt％，停止脱溶，将物料抽入结晶釜；
在结晶釜中，开动搅拌，盐水降温，控制温度-8℃结晶2h，抽滤，洗涤得粗品；
将粗品投入重结晶釜内，加2.5倍(V/V)乙酸乙酯溶剂，升温至63℃，搅拌溶解30min，再降温至-8℃结晶2h，抽滤，洗涤，真空干燥后得精品。
实施例4
一种格列美脲中间体的制备方法，包括如下步骤：
(1)以乙酰乙酸乙酯为原料，在强碱乙醇钠存在下，经溴乙烷取代反应，生成2-乙基-3-氧代丁酸乙酯；
(2)2-乙基-3-氧代丁酸乙酯在氰化反应釜中经用NaCN/硫酸氰化体系反应生成2-乙基-3-羟基-3-氰基丁酸乙酯，使用的专用设备包括氰化反应釜以及酸洗釜，所述氰化反应釜的上部连接有NaCN计量罐和硫酸滴加罐；所述酸洗釜的上部连接有洗酸计量罐；且所述氰化反应釜下部利用管道连接至所述酸洗釜的上部，所述酸洗釜的下部利用管道回接至所述硫酸滴加罐；
详细工艺为：
先向氰化反应釜中抽入计量的2-乙基-3-氧代丁酸乙酯，再抽入一定量的30wt％的NaCN液体开启搅拌并降温至0℃以下，所述2-乙基-3-氧代丁酸乙酯和NaCN液体的体积比为1:2；
控制硫酸滴加阀慢慢加入65wt％的稀硫酸，控温在0℃范围，稀硫酸滴加完成的时间为2h，稀硫酸可以利用上批产品的洗酸，升温至30℃，搅拌保温反应6h；
再静置分层30min后分液，将配制的洗酸(稀硫酸)抽入产品(油层)洗涤，洗涤后的产品再加入无水硫酸钠干燥，最后抽滤得2-乙基-3-羟基-3-氰基丁酸乙酯；
(3)2-乙基-3-羟基-3-氰基丁酸乙酯在压力为10atm下催化加氢，采用雷尼镍作为催化剂，再在130℃下回流8h环合生成3-乙基-4-甲基-1-乙酰基-3-吡咯啉-2-酮，
(4)3-乙基-4-甲基-1-乙酰基-3-吡咯啉-2-酮经碳酸钠溶液碱性水解生成3-乙基-4-甲基-3-吡咯啉-2-酮，
(5)3-乙基-4-甲基-3-吡咯啉-2-酮经乙酸乙酯萃取和重结晶精制得产品，详细工艺为：
在萃取釜中，按水解液和萃取剂体积比1:1的比例投料，萃取温度20℃，搅拌2h，静置分层，连续萃取三次，萃尾经检测合格后排放；
萃取液在脱溶釜脱除大部分溶剂，使3-乙基-4-甲基-3-吡咯啉-2-酮浓度达到约35wt％，停止脱溶，将物料抽入结晶釜；
在结晶釜中，开动搅拌，盐水降温，控制温度-15℃结晶1h，抽滤，洗涤得粗品；
将粗品投入重结晶釜内，加3倍(V/V)乙酸乙酯溶剂，升温至60℃，搅拌溶解30min，再降温至-15℃结晶1h，抽滤，洗涤，真空干燥后得精品。
实施例6
一种格列美脲中间体的制备方法，包括如下步骤：
(1)以乙酰乙酸乙酯为原料，在强碱乙醇钠存在下，经溴乙烷取代反应，生成2-乙基-3-氧代丁酸乙酯；
(2)2-乙基-3-氧代丁酸乙酯在氰化反应釜中经用NaCN/硫酸氰化体系反应生成2-乙基-3-羟基-3-氰基丁酸乙酯，使用的专用设备包括氰化反应釜以及酸洗釜，所述氰化反应釜的上部连接有NaCN计量罐和硫酸滴加罐；所述酸洗釜的上部连接有洗酸计量罐；且所述氰化反应釜下部利用管道连接至所述酸洗釜的上部，所述酸洗釜的下部利用管道回接至所述硫酸滴加罐；
详细工艺为：
先向氰化反应釜中抽入计量的2-乙基-3-氧代丁酸乙酯，再抽入一定量的30wt％的NaCN液体开启搅拌并降温至0℃以下，所述2-乙基-3-氧代丁酸乙酯和NaCN液体的体积比为1:2；
控制硫酸滴加阀慢慢加入65wt％的稀硫酸，控温在12℃范围，稀硫酸滴加完成的时间为1.9h，稀硫酸可以利用上批产品的洗酸，升温至35℃，搅拌保温反应5h；
再静置分层50min后分液，将配制的洗酸(稀硫酸)抽入产品(油层)洗涤，洗涤后的产品再加入无水硫酸钠干燥，最后抽滤得2-乙基-3-羟基-3-氰基丁酸乙酯；
(3)2-乙基-3-羟基-3-氰基丁酸乙酯在压力为10atm下催化加氢，采用雷尼镍作为催化剂，再在127℃下回流8-10h环合生成3-乙基-4-甲基-1-乙酰基-3-吡咯啉-2-酮，
(4)3-乙基-4-甲基-1-乙酰基-3-吡咯啉-2-酮经碳酸钠溶液碱性水解生成3-乙基-4-甲基-3-吡咯啉-2-酮，
(5)3-乙基-4-甲基-3-吡咯啉-2-酮经乙酸乙酯萃取和重结晶精制得产品，详细工艺为：
在萃取釜中，按水解液和萃取剂体积比1:1的比例投料，萃取温度35℃，搅拌1.7h，静置分层，连续萃取三次，萃尾经检测合格后排放；
萃取液在脱溶釜脱除大部分溶剂，使3-乙基-4-甲基-3-吡咯啉-2-酮浓度达到约38wt％，停止脱溶，将物料抽入结晶釜；
在结晶釜中，开动搅拌，盐水降温，控制温度-10℃结晶1.2h，抽滤，洗涤得粗品；
将粗品投入重结晶釜内，加2.7倍(V/V)乙酸乙酯溶剂，升温至60℃，搅拌溶解30min，再降温至-10℃结晶2.5h，抽滤，洗涤，真空干燥后得精品。
应当理解，这些实施例的用途仅用于说明本发明而非意欲限制本发明的保护范围。此外，也应理解，在阅读了本发明的技术内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动、修改和/或变型，所有的这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的保护范围之内。

Claims (9)

1.一种格列美脲中间体的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：
(1)以乙酰乙酸乙酯为原料，在强碱乙醇钠存在下，经溴乙烷取代反应，生成2-乙基-3-氧代丁酸乙酯；
(2)2-乙基-3-氧代丁酸乙酯在氰化反应釜中经用NaCN/硫酸氰化体系反应生成2-乙基-3-羟基-3-氰基丁酸乙酯；
(3)2-乙基-3-羟基-3-氰基丁酸乙酯经高压催化加氢，再环合生成3-乙基-4-甲基-1-乙酰基-3-吡咯啉-2-酮；
(4)3-乙基-4-甲基-1-乙酰基-3-吡咯啉-2-酮经碳酸钠溶液碱性水解生成3-乙基-4-甲基-3-吡咯啉-2-酮；
(5)3-乙基-4-甲基-3-吡咯啉-2-酮经乙酸乙酯萃取和重结晶精制得产品。
2.如权利要求1所述的一种格列美脲中间体的制备方法，其特征在于：步骤(2)的详细工艺为：
先向氰化反应釜中抽入计量的2-乙基-3-氧代丁酸乙酯，再抽入一定量的30wt％的NaCN液体开启搅拌并降温至0℃以下；
控制硫酸滴加阀慢慢加入稀硫酸，控温在0-15℃范围，滴加完成，升温至30-60℃，搅拌保温反应3-6h；
再静置分层30-60min后分液，将配制的洗酸(稀硫酸)抽入产品(油层)洗涤，洗涤后的产品再加入无水硫酸钠干燥，最后抽滤得2-乙基-3-羟基-3-氰基丁酸乙酯。
3.如权利要求2所述的一种格列美脲中间体的制备方法，其特征在于：步骤(2)使用的专用设备包括
氰化反应釜，所述氰化反应釜的上部连接有NaCN计量罐和硫酸滴加罐；
以及酸洗釜，所述酸洗釜的上部连接有洗酸计量罐；
且所述氰化反应釜下部利用管道连接至所述酸洗釜的上部，所述酸洗釜的下部利用管道回接至所述硫酸滴加罐。
4.如权利要求2所述的一种格列美脲中间体的制备方法，其特征在于：步骤(2)中，所述2-乙基-3-氧代丁酸乙酯和NaCN液体的体积比为1:2。
5.如权利要求2所述的一种格列美脲中间体的制备方法，其特征在于：步骤(2)中，稀硫酸滴加完成的时间为1.5-2h。
6.如权利要求1所述的一种格列美脲中间体的制备方法，其特征在于：步骤(3)中，采用雷尼镍作为催化剂。
7.如权利要求6所述的一种格列美脲中间体的制备方法，其特征在于：步骤(3)中，高压是指压力为10atm。
8.如权利要求7所述的一种格列美脲中间体的制备方法，其特征在于：步骤(3)中，环合反应的具体工艺参数为在120-130℃下回流8-10h。
9.如权利要求1所述的一种格列美脲中间体的制备方法，其特征在于：步骤(5)的详细工艺为：
在萃取釜中，按水解液和萃取剂体积比1:1的比例投料，萃取温度20-40℃，搅拌1-2h，静置分层，连续萃取三次，萃尾经检测合格后排放；
萃取液在脱溶釜脱除大部分溶剂，使3-乙基-4-甲基-3-吡咯啉-2-酮浓度达到约35-40wt％，停止脱溶，将物料抽入结晶釜；
在结晶釜中，开动搅拌，盐水降温，控制温度0到-15℃结晶1-3h，抽滤，洗涤得粗品；
将粗品投入重结晶釜内，加2-3倍(V/V)乙酸乙酯溶剂，升温至60-65℃，搅拌溶解30min，再降温至0到-15℃结晶1-3h，抽滤，洗涤，真空干燥后得精品。
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