CN104016989B - 一种合成蕨藻红素的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种合成蕨藻红素的方法，该方法中，蕨藻红素是以苯肼和3-氧代-1，5-戊二酸二甲酯为原料，经如下合成路线制备：；具体合成步骤为：步骤1，以苯肼2和3-氧代-1，5-戊二酸二甲酯3为原料，在酸催化剂下，经菲舍尔吲哚合成反应制备2-（3’-甲氧羰基）吲哚-乙酸甲酯4：步骤2，2-（3’-甲氧羰基）吲哚-乙酸甲酯4在碱催化剂下，经克莱森酯缩合制备中间体5；步骤3，中间体5经催化氢化或NaBH4还原、脱水得到蕨藻红素1。相比已有的蕨藻红素的合成路线，本发明提供的合成方法原料价廉易得；反应条件温和，每步均可常温反应，操作步骤简便，易于较大量合成，能用于工业生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种合成蕨藻红素的化学方法。
背景技术
蕨藻红素(Caulerpin)是一种从海藻中提取的次生代谢物质,具有多种显著的生物活性。
（1）蕨藻红素作为植物增长激素的应用前景
研究证明蕨藻红素能有效促进大豆不定根的生长和发育,且有效浓度很低。将来蕨藻红素可能作为生长素的替代品,在农业生产上得到广泛应用。（吴伦秀,何庭玉,谷文祥,王金祥，蕨藻红素促进大豆插条不定根的形成，植物生理学通讯,2010，46(9)，895-901。）
蕨藻红素既有生长促进剂的性质，又有类似乙烯的生长抑制剂的性质，所以，它表现出促进生长或抑制生长，延缓果实成熟和花朵衰老，竞争性抑制增长激素、除草剂、脱叶剂等作用。研究发现蕨藻红素对经处理过的多种植物(包括茄子、扁豆、菠菜、向日葵种子)均有促进嫩枝生长和根部生长的作用。芩颖洲等对蕨藻红素的植物增长活性进行了研究，发现以低浓度的蕨藻红素溶液喷洒在白菜叶面上，可增产30％以上；另用低浓度的蕨藻红素溶液对小麦、玉米进行浸种处理，可明显提高种子发芽率。若能寻找一种合理的工艺路线，将蕨藻红素开发成为一种安全、高效的天然植物增长激素，将有力促进农业生产的发展。（黄丽波，岑颖洲，徐石海，李药兰，许少玉，伍秋明，海藻中植物生长激素Caulerpin的研究进展，天然产物研究与开发，2001，13，74-78）
（2）蕨藻红素作为药物的应用前景
蕨藻红素对HL-60细胞有一定的细胞毒和细胞诱导凋亡作用，具有发展成为抗肿瘤药物的可能性。（杨宜婷,岑颖洲,肇静娴，狄静芳，麒麟菜中蕨藻红素抗肿瘤活性研究，中国病理生理杂志2002,18，851-852；黄丽波，沈伟哉，李药兰等．红藻琼枝麒麟菜中凝集素的提取、纯化及其性质研究，华Liu,Y.etal.J.Nat.Prod.,2009,72,2104-2109。西药学杂志，2002，17，406-408。)此外，蕨藻红素对人类乳腺癌细胞具有抑制作用。(Liu,Y.;Morgan,B.;Coothankandaswamy,V.;Liu,R.;Jekabson,M.B.;Mahdi,F.;Nagle,D.G.J.Nat.Prod.,2009,72,2104-2109。刘洋等，天然产物杂志，2009,72,2104-2109)
（3）蕨藻红素的其他应用前景
最近的研究表明，蕨藻红素能够抑制钢铁的腐蚀，是一种绿色的钢铁防腐蚀剂。（Kamal,C.etal.Ind.Eng.Chem.Res.,2012,51,10399–10407.凯梅尔等，工业与工程化学研究，2012,51,10399–10407）
不难看出，蕨藻红素具有潜在的应用前景，然而，它的来源比较有限：从天然藻类中提取的成本很高，难以大量供应；已经报导的人工合成方法目前只有一种，参见Maiti,B.C.etal.J.Chem.Research(S),1978,126-127。麦迪等，化学研究杂志，1978,126-127。该方法是从2-（2’-吲哚）-乙酸甲酯出发，经过Vilsmeier甲酰化（Vilsmeierformylation）反应，得到的中间体二聚缩合，生成蕨藻红素---这种方法的收率很低。
发明内容
本发明的目的是解决上述技术问题，开发一种新的合成路线，可以较高收率地合成蕨藻红素，原料价廉易得，反应条件温和，操作步骤简便，易于较大量合成。
为达到上述目的，本发明提供了一种合成蕨藻红素的方法，该方法采用如下合成路线：
其中，具体合成步骤为：
步骤1，以苯肼2和3-氧代-1，5-戊二酸二甲酯3为原料，在酸催化剂下，经菲舍尔吲哚合成反应制备2-（3’-甲氧羰基）吲哚-乙酸甲酯4：
步骤2，2-（3’-甲氧羰基）吲哚-乙酸甲酯4在碱催化剂下，经克莱森酯缩合制备中间体5；
步骤3，该中间体5经催化氢化或NaBH4还原、脱水得到蕨藻红素1。
上述的合成蕨藻红素的方法，其中，所述的步骤1中，苯肼2和3-氧代-1，5-戊二酸二甲酯3的用量比例范围为按摩尔比计1:0.8~1.5。
上述的合成蕨藻红素的方法，其中，所述的步骤1的反应温度为-10℃~50℃，搅拌为3小时。
上述的合成蕨藻红素的方法，其中，所述的步骤1中，酸催化剂为甲酸、乙酸、稀盐酸或稀硫酸。
上述的合成蕨藻红素的方法，其中，所述酸催化剂的添加量为以苯肼2的摩尔量计的1%~20%。
上述的合成蕨藻红素的方法，其中，所述的步骤2中，反应温度为-10℃~65℃，搅拌3天。
上述的合成蕨藻红素的方法，其中，所述的步骤2中，碱催化剂选择氢化钠、甲醇钠及乙醇钠中的任意一种以上。
上述的合成蕨藻红素的方法，其中，所述的步骤2中，所述碱催化剂的用量范围为以2-（3’-甲氧羰基）吲哚-乙酸甲酯4的重量计1%~20%。
上述的合成蕨藻红素的方法，其中，所述的步骤3中，反应条件为：加入钯炭催化剂，通入氢气，常温搅拌8小时。
上述的合成蕨藻红素的方法，其中，所述的步骤3中，所述钯炭催化剂的添加量为按中间体5的重量计为1%~20%。
本发明的合成路线的设计是基于目标分子1对称的特点，把它分割成两个相同的片断4，通过Claisen酯缩合反应连接起来。中间体4可以通过Fischer吲哚合成法得到，起始化合物2和3价廉易得。中间体5经过还原和脱水生成蕨藻红素1。
相比现有的蕨藻红素的合成路线，本发明提供的合成方法具有以下优点：原料价廉易得；反应条件温和（每步均可常温反应），操作步骤简便，易于较大量合成，能用于工业生产。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明的技术方案做进一步地说明。
实施例1
步骤1：在室温磁力搅拌下，向苯肼（10.8克）中滴加3-氧代-1，5-戊二酸二甲酯（17.4克）。然后加入两滴乙酸，继续搅拌3小时。向上述反应物中滴加到浓硫酸（20毫升），搅拌30分钟，倒入碎冰中（200克）析出浅黄色固体，经鉴定，确认为2-（3’-甲氧羰基）吲哚-乙酸甲酯（化合物4）。1HNMR(CDCl3,400MHz):δ10.97(bs,1H),8.08-8.04(m,1H),7.49-7.46(m,1H),7.22-7.16(m,2H),4.32(s,2H),3.92(s,3H),3.67(s,3H).13CNMR(CDCl3,100MHz):δ171.39,166.11,138.56,134.78,126.36,122.91,121.92,121.51,111.17,105.21,52.46,50.91,32.10。
步骤2：将2-（3’-甲氧羰基）吲哚-乙酸甲酯（2.5克）溶于甲醇（25毫升）中，加入甲醇钠（0.6克），室温搅拌3天，用浓盐酸酸化至pH=5。在旋转蒸发仪上浓缩，除去3/4体积的溶剂，向残留物里滴加水（5毫升），析出浅灰色沉淀，经鉴定，确认为中间体5。1HNMR(CDCl3,400MHz):δ15.24(s,2H),9.99(bs,2H),8.18(d,J=8Hz,2H),7.57(d,J=8Hz,2H),7.48(t,J=8Hz,2H),7.40(t,J=8Hz,2H),4.18(s,6H)。13CNMR(DMSO-d6,100MHz):166.10,164.65,146.51,134.46,127.25,121.94,121.01,120.84,112.28,101.73,101.69,50.86。高分辨质谱（Bruker-Q-TOF）：433.1360。
步骤3：中间体5（2克）溶于甲醇（20毫升）中，加入钯炭催化剂（5%，0.5克），开动磁力搅拌，通入氢气（0.2Mpa）,８小时后滤除钯炭催化剂，向滤液中加入三氟乙酸（0.5毫升）,加热回流2小时，在旋转蒸发仪上浓缩，除去2/3体积的溶剂，向残留物里滴加水（5毫升），析出红色沉淀，经鉴定，确认为蕨藻红素。ESIMSm/z399[M+H]+,分子式C24H18N2O4；1HNMR和13CNMR均与文献（Anjaneyulu,A.S.R.etal.Phytochemistry1991,30,3041–3042.安捷羽路等，植物化学，1991,30,3041–3042.）相符。
实施例2
步骤1：在室温磁力搅拌下，向苯肼（8.8克）中滴加3-氧代-1，5-戊二酸二甲酯（17.4克）。然后加入两滴甲酸，继续搅拌1小时。向上述反应物中滴加到浓硫酸（20毫升），在50℃搅拌30分钟，倒入碎冰中（200克）析出浅黄色固体，经鉴定，确认为2-（3’-甲氧羰基）吲哚-乙酸甲酯。
步骤2：2-（3’-甲氧羰基）吲哚-乙酸甲酯（2.5克）溶于甲醇（25毫升）中，加入甲醇钠（0.3克），在65℃搅拌3天，用浓盐酸酸化至pH=5。在旋转蒸发仪上浓缩，除去3/4体积的溶剂，向残留物里滴加水（5毫升），析出浅灰色沉淀，经鉴定，确认为中间体5。
步骤3：中间体5（2克）溶于甲醇（20毫升）中，加入钯炭催化剂（5%，1.0克），开动磁力搅拌，通入氢气（1Mpa）,8小时后滤除钯炭催化剂，向滤液中加入三氟乙酸（0.5毫升）,加热回流2小时，在旋转蒸发仪上浓缩，除去2/3体积的溶剂，向残留物里滴加水（5毫升），析出红色沉淀，经鉴定，确认为蕨藻红素。
尽管本发明的内容已经通过上述优选实施例作了详细介绍，但应当认识到上述的描述不应被认为是对本发明的限制。在本领域技术人员阅读了上述内容后，对于本发明的多种修改和替代都将是显而易见的。因此，本发明的保护范围应由所附的权利要求来限定。
Claims (10)
1.一种合成蕨藻红素的方法，其特征在于，该方法以如下合成路线进行合成：
其中，具体合成步骤为：
步骤1，以苯肼（2）和3-氧代-1，5-戊二酸二甲酯（3）为原料，在酸催化剂下，经菲舍尔吲哚合成反应制备2-（3’-甲氧羰基）吲哚-乙酸甲酯（4）：
步骤2，2-（3’-甲氧羰基）吲哚-乙酸甲酯（4）在碱催化剂下，经克莱森酯缩合制备中间体（5）；
步骤3，中间体（5）经催化氢化或NaBH4还原、脱水得到蕨藻红素（1）。
2.如权利要求1所述的合成蕨藻红素的方法，其特征在于，所述的步骤1中，苯肼（2）和3-氧代-1，5-戊二酸二甲酯（3）的用量比例范围为按摩尔比计1:0.8~1.5。
3.如权利要求1或2所述的合成蕨藻红素的方法，其特征在于，所述的步骤1的反应温度为-10℃~50℃，搅拌为3小时。
4.如权利要求3所述的合成蕨藻红素的方法，其特征在于，所述的步骤1中，酸催化剂为甲酸、乙酸、稀盐酸或稀硫酸。
5.如权利要求4所述的合成蕨藻红素的方法，其特征在于，所述酸催化剂的添加量为以苯肼（2）的摩尔量计的1%~20%。
6.如权利要求1所述的合成蕨藻红素的方法，其特征在于，所述的步骤2中，反应温度为-10℃~65℃，搅拌3天。
7.如权利要求1或6所述的合成蕨藻红素的方法，其特征在于，所述的步骤2中，碱催化剂选择氢化钠、甲醇钠及乙醇钠中的任意一种以上。
8.如权利要求7所述的合成蕨藻红素的方法，其特征在于，所述的步骤2中，所述碱催化剂的用量范围为以2-（3’-甲氧羰基）吲哚-乙酸甲酯（4）的重量计1%~20%。
9.如权利要求1所述的合成蕨藻红素的方法，其特征在于，所述的步骤3中，反应条件为：加入钯炭催化剂，通入氢气，常温搅拌8小时。
10.如权利要求9所述的合成蕨藻红素的方法，其特征在于，所述的步骤3中，所述钯炭催化剂的添加量为按中间体（5）的重量计为1%~20%。
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