KR100470958B1 - 고체 지지체에 연결된 탄소-탄소 이중결합 화합물의고효율 하이드로 알콕시 부가 반응방법 - Google Patents

고체 지지체에 연결된 탄소-탄소 이중결합 화합물의고효율 하이드로 알콕시 부가 반응방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 고체 지지체에 연결된 탄소-탄소 이중결합 화합물의 고효율 하이드로 알콕시 부가방법에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 메타-클로로과벤조산(m-cpba)의 유기 산화제 존재하에서 고체 지지체에 연결된 탄소-탄소 이중결합 화합물에 하이드로 알콕시를 부가하는 반응을 수행함에 있어, 특정의 용매계와 유기 산화제 및 알코올을 한 반응용기에 투입하여 일용기반응(one-pot reaction)을 수행하여 목적하는 하이드로 알콕시 부가 생성물을 효과적으로 수득하도록 하는 고체 지지체에 연결된 탄소-탄소 이중결합 화합물의 고효율 하이드로알콕시 부가방법에 관한 것이다.
본 발명에 따른 방법은 분자내에 다양한 알콕시기 도입이 가능하고 인접하는 탄소에 하이드록시기가 있으면 에스테르, 에테르 등의 다양한 관능기의 도입으로 조합화학 합성기술을 이용한 선도물질 탐색에 유용한 다양한 분자합성에 유용하다.

Description

고체 지지체에 연결된 탄소-탄소 이중결합 화합물의 고효율 하이드로 알콕시 부가 반응방법{Method for Highly Efficient Hydro Alkoxylation Addition of Carbon-Carbon Double Bond on the Solid-Phase}
본 발명은 고체 지지체에 연결된 탄소-탄소 이중결합 화합물의 고효율 하이드로 알콕시 부가방법에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 메타-클로로과벤조산(m-cpba)의 유기 산화제 존재하에서 고체 지지체에 연결된 탄소-탄소 이중결합 화합물에 하이드로 알콕시를 부가하는 반응을 수행함에 있어, 특정의 용매계와 유기 산화제 및 알코올을 한 반응용기에 투입하여 일용기반응(one-pot reaction)을 수행하여 목적하는 하이드로 알콕시 부가 생성물을 효과적으로 수득하도록 하는 고체 지지체에 연결된 탄소-탄소 이중결합 화합물의 고효율 하이드로알콕시 부가방법에 관한 것이다.
조합화학 합성(Combinatorial Chemical Synthesis)은 신물질 및 신소재 개발의 새로운 합성기술분야로서, 기존의 고전적인 유기 합성이 한번의 반응으로 하나의 화합물을 합성하는데 반하여, 조합화학 합성기술은 보다 다양하고 많은 수의 화합물을 동시에 합성하거나, 다단계의 합성공정을 자동화 할 수 있는 고효율 화학물질 합성법이라 할 수 있다. 이러한 조합화학 합성의 도입으로 인하여 새로운 구조의 선도물질(Lead compound)의 탐색 및 이의 구조 및 기능을 최적화하는 것이 용이해졌다. 또한, 조합화학 합성기술은 대부분이 고체 지지체상에서 반응공정이 수행되므로 연속적인 다단계 반응 및 반응공정의 자동화가 가능하고, 생성물의 분리 정제 공정이 매우 간단하므로 고효율 대량검정(High Throughput Screening, HTS)이 가능하다는 장점이 있다.
이처럼 조합화학 합성기술이 기존 합성기술의 비경제성 및 비효율성을 극복시킨 새로운 합성법인데도 불구하고, 이를 유기합성분야에 쉽게 적용할 수 없었던 몇가지 이유가 있다.
그 대표적인 원인중의 하나가 고체 지지체상 화학반응이 대부분의 반응시약을 과량으로 사용하기 때문에 경우에 따라서는 원하지 않는 부반응을 일으키는 것과, 선택 사용되는 고체 지지체의 물리적 특성에 따라 사용되어 질 수 있는 용매의 제한성으로 인하여 반응조건의 선택폭이 극히 좁다는 것이다. 조합화학 합성분야에는 고체 지지체로서 메리필드 레진(Merrifield resin)과 왕 레진(Wang resin)을 가장 널리 사용하고 있으나, 이들 지지체는 알코올 및 물 등과 같이 극성이 큰 용매에서 팽윤효과(swelling effect)가 극히 낮아서 반응에 필요한 용매의 선택에 많은 제한을 받는다. 따라서 고체 지지체상의 이중결합(double bond) 화합물을 산화반응을 통한 다양한 유도체를 합성하기 위하여 팽윤효과가 좋은 비극성용매를 사용해야 되기 때문에 유기 산화제인 m-cpba를 많이 사용해 왔다.
한편, 이중결합에 하이드록시기와 알콕시기를 동시에 도입하는 방법으로서 이중결합을 산화하여 에폭시화하는 제 1단계 과정과, 알콕시기를 부가하는 제 2단계 과정으로 구성되는 두 단계의 반응공정이 잘 알려져 있다. 즉, 제 1단계는 이중결합을 m-cpba를 산화제로 사용하여 에폭시화하고, 제 2단계는 알콕시 음이온을 넣어서 에폭시환을 개환하여 하이드로 알콕시가 부가된 목적하는 화합물을 얻는 것이다. 그런데, 종래 고체상 이중결합 화합물의 m-cpba를 이용한 에폭시화 반응에서는 반응용매로서 메리필드 레진이나 왕 레진의 팽윤효과가 우수한 디클로로메탄, 클로로포름 및 테트라하이드로퓨란 등의 저극성 용매를 사용하고 있고, 또 유기산화제인 메타-클로로과벤조산(m-chlorperbenzoic acid: m-cpba)을 과량 사용하여 목적하는 에폭시화합물을 얻고 있다. 일반적으로 m-cpba 산화 반응조건에서 고체상 이중결합 화합물의 에폭시화 반응을 수행함에 있어, 지방족 이중결합 화합물은 과량의 m-cpba를 사용하여도 부반응을 일으키지 않는 것으로 알려져 있으나, 전자가 결핍된 방향족 인접의 이중결합 화합물 또는 산에 불안정한 이중결합 화합물은 과량의 m-cpba를 사용하게 되면 부생성물이 얻어지는 것으로 알려져 있다.
즉, 다음 반응식 1에 나타난 바와 같이 다음 화학식 1로 표시되는 벤질릭 올레핀을 과량의 m-cpba 조건에서 산화반응을 수행하게 되면 반응종료후에 m-cpba로부터 생성된 다음 화학식 3으로 표시되는 3-클로로벤조산이 다음 화학식 2로 표시되는 에폭시 화합물의 전자가 부족한 벤질릭 위치에 쉽게 부가반응을 일으켜서 에폭시고리가 개환된 다음 화학식 4로 표시되는 부생성물이 얻어지는 문제점이 있다.
상기 반응식 1에서, X는 탄소원자, 질소원자 또는 산소원자를 나타내고, 그 개수가 0∼5개이며, 이들은 탄소 원자수 1 내지 4개의 알킬기로 연결되고; R1과 R2는 각각 탄소 원자수 1 내지 6개의 알킬기 또는 알콕시기, 페닐기, 또는 -(CH2)n-Ph(이때, n은 1 내지 3의 정수)를 나타내고; 는 폴리스티렌-디비닐 벤젠의 고분자 중합체로서 비드 및 핀 형태의 고체 지지체를 나타낸다.
상기 반응식 1과 같은 부반응으로 인하여 벤질릭 이중결합의 고체상 m-cpba 산화반응에 의해서는 목적하는 에폭시드 화합물을 거의 얻을 수 없고, 이에 제 2단계 반응인 알콕시기 음이온 부가 반응을 수행할 수 없기 때문에 다양한 치환기를 갖는 목적화합물을 얻을 수 없게 된다.
본 발명은 지방족 이중결합 화합물은 물론이고 산에 불안정하거나 또는 방향족 고리가 인접한 이중결합 화합물을 고체 지지체상 및 m-cpba 산화제 조건에서 보다 효과적으로 하이드로 알콕시 부가 반응을 수행하는 방법을 개발하고자 하는 연구 노력 결과로 얻어진 것이다.
일반적으로 고체 지지체상 화학반응에서는 동일 반응기 내에서 2 단계의 반응을 동시에 수행하는 것을 기피하는 경향이 있다. 그 이유는 고체 지지체상 화학반응에서는 한 단계의 반응공정에서도 반응 진행 정도를 확인하기 어려운데, 두 단계의 반응을 동시에 수행하면 보다 복잡한 생성물의 확인 및 반응의 진행정도를 모니터링하기가 더욱 더 어렵기 때문이다. 그러나, 두 단계의 반응공정을 한 단계로 통합하더라도 반응의 진행이 잘 되어 부산물의 생성이 거의 되지 않고, 또한 반응의 모니터링을 잘 할 수 있다면 보다 효율적이고 저렴하게 목적화합물을 얻을 수 있을 것으로 사료된다.
이에 본 발명자들은 m-cpba 산화제와 과량의 알코올을 동시에 넣어서 1차적으로 목적하는 에폭시드 화합물을 얻음과 동시에 과량으로 존재하는 알코올에 의하여 알콕시기가 부가되면서 에폭시환이 열리고 하이드록실기가 생성되어 2차적으로 목적하는 하이드로 알콕시 화합물의 생성 수율을 높일 수 있음을 알게 됨으로써 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서, 본 발명은 고체 지지체상의 지방족 또는 벤질릭 이중결합 화합물 또는 산에 불안정한 이중결합 화합물을 효율적으로 하이드로 알콕시 부가 반응하는 방법을 제공하는데 그 목적이 있다.
본 발명은 고체 지지체에 연결되어 있는 탄소-탄소 이중결합 화합물을 하이드로 알콕시 부가반응하는 방법에 있어서, 상기 하이드로 알콕시 부가반응은 알코올과 유기 산화제를 사용하여 일용기반응(one-pot reaction)으로 수행하는 것을 그 특징으로 한다.
이와 같은 본 발명을 더욱 상세히 설명하면 다음과 같다.
본 발명에서는 메타-클로로과벤조산(m-cpba) 산화반응시 부산물로서 생성되는 3-클로로벤조산이 고체 지지체상에서 반응 중간체로 생성된 에폭시 화합물과 부가반응을 일으키는 것을 방지하여 하이드로 알콕시 부가물을 효율적으로 제조하는 방법에 관한 것이다.
본 발명에 따른 제조방법에서는 제 2단계 반응에서 필요한 알코올을 제 1단계 반응을 수행하기 전에 과량 투입하여 충분히 교반한 후, 제 1단계 반응에서 필요한 메타-클로로과벤조산(m-cpba)을 이용한 에폭시화 반응을 수행함과 동시에 알콕시기를 효율적으로 부가시킴으로써 3-클로로벤조산의 부가반응을 효율적으로 제거할 수 있었던 것이다.
즉, 본 발명이 고체 지지체상의 이중결합 화합물을 하이드로 알콕시 부가함에 있어서 동일 반응기내에서 두 단계 공정을 동시에 수행하는 효율화 및 반응조건을 최적화하므로써 메타-클로로벤조산에 의한 에폭시드 생성물이 개환되는 부반응을 억제한데 그 기술구성상의 특징이 있다. 이와 같은 본 발명에 따른 하이드로 알콕시 부가 반응법은 지방족 이중결합 화합물은 물론이고 벤질릭 이중결합 화합물 및 산 불안정 이중결합 화합물의 하이드로 알콕시 부가 반응을 수행하더라도 부반응물의 생성을 최대한 억제하여 목적하는 하이드로 알콕시 부가 화합물의 수율을 극대화 할 수 있게 된 것이다.
본 발명에 따른 반응공정, 용매계의 조성 및 반응조건의 선택범위를 구체적으로 설명하면 다음과 같다.
본 발명에서는 반응용매로서는 왕 레진(Wang resin)이나 메리필드 레진(Merrifield resin)의 팽윤효과(swelling effect)가 뛰어난 유기용매를 사용한다. 본 발명의 용매계는 일반적으로 폴리스티렌-디비닐 벤젠 중합 고분자에 팽윤효과가 좋은 디클로로메탄, 클로로포름, 에틸에테르, 사염화탄소, 테트라하이드로퓨란이 등이 사용되나, 별도의 용매를 사용하지 않고 알콕시기 도입을 위해 사용되는 알코올을 과량 사용하여 반응물질겸 용매로 사용하는 것이 보다 바람직하다.
알콕시기 도입을 위한 반응물질겸 또는 반응용매로서 사용될 수 있는 알코올은 지방족 또는 방향족 알코올이며, 바람직하기로는 탄소 원자수 1 내지 6개의 알킬알코올, 벤질알코올 또는 페놀 중에서 선택 사용하는 것이다. 예를들어, 메탄올, 에탄올, 이소-프로필 알코올, 벤질알코올, 치환된 벤질알코올, 페놀 등이 포함될 수 있다. 알코올은 과량 사용되며, 전체 반응용액의 부피에 대하여 50 부피% 이내로 사용하는 것이 좋으며, 바람직하기로는 25 부피% 내외의 범위로 사용하는 것이 가장 반응의 효과 및 경제성이 뛰어나다.
또한, 본 발명에서는 유기 산화제로서 메타-클로로과벤조산(m-cpba)을 사용하는데, m-cpba 산화반응시 생성되는 부산물인 3-클로로벤조산의 부가반응을 억제하기 위하여 메타-클로로과벤조산(m-cpba)의 양을 3 당량 이내로 한정하여 투입하도록 한다. 특히, 3-클로로벤조산의 부가반응을 최대한 억제하기 위해서는 유기 산화제를 투입하기 이전에 알코올을 미리 과량 투입하여 30 분이상 충분히 흔들어 혼합한 다음, 유기 산화제를 투입하는 것이 바람직하다. 그 이유는 산화반응 결과로 생성되는 3-클로로벤조산의 양보다 알콕시기가 절대 우위에 있도록 하여 부산물의 생성을 억제하고자 하기 때문이다.
본 발명자들의 실험결과에 따르면, 고체 지지체상의 이중결합 화합물을 메타-클로로과벤조산(m-cpba)과 알코올에 의한 두 단계의 분리된 반응공정으로 하이드로 알콕시 부가반응을 수행하게 되면, 그 부생성물인 3-클로로벤조산이 부과된 화합물의 생성억제효과를 전혀 얻지 못하였다[비교예 참조]. 이에 반하여, 본 발명에 따른 제조방법에 의하여 다음 반응식 2에 나타낸 바와 같이 일용기 반응(one-pot reaction)으로 하이드로 알콕시 부가반응을 수행하게 되면 3-클로로벤조산의 부가를 효과적으로 억제할 수 있어 목적하는 하이드로 알콕시 화합물을 높은 수율로 합성할 수 있는 것이다.
상기 반응식 2에서, X, R1, R2 및 는 각각 상기 반응식 1에서 정의한 바와 같고; R3은 지방족 또는 방향족기로서 구체적으로는 탄소 원자수 1 내지 6개의 알킬기, 벤질기 또는 페닐기를 나타낸다.
또한, 본 발명에 따른 하이드로 알콕시 부가 반응물의 생성여부를 확인하기 위하여, 반응 후 고체 지지체로부터 탈리된 화합물을 정제 분석한 다음 NMR 및 mass 스펙트럼으로 분석하였다.
이상의 제조방법으로 합성된 상기 화학식 7로 표시되는 하이드로 알콕시 부가물을 보다 구체적으로 예시하면 다음 표 1에 나타낸 바와 같으며, 본 발명의 제조방법이 적용될 수 있는 화합물이 표 1에 예시된 화합물으로 국한되는 것은 절대 아니다.
화합물 표기 X R1 R2 R3
7a O Me Me Me
7b O Me Me Et
7c O Me Me i-Pr
7d O Me Me t-Bu
7e O Me Me Bn
7f O Me Et Me
7g O Me Et Et
7h O Me Et i-Pr
7i O Me Et t-Bu
7j O Me Et Bn
7k O Me Pr Me
7l O Me Pr Et
7m O Me Pr i-Pr
7n O Me Pr t-Bu
7o O Me Pr Bn
7p O Me Me
7q O Me Et
7r O Me i-Pr
7s O Me t-Bu
7t O Me Bn
7u O Et Et Me
7v O Et Et Et
7w O Et Et i-Pr
7x O Et Et t-Bu
7y O Et Et Bn
이상에서 설명한 바와 같은 본 발명은 다음의 실시예에 의거하여 더욱 상세히 설명하겠는 바, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
비교예 : 두 단계 반응공정에 의한 올레핀 레진 1a의 하이드로 알콕시 부가 반응 및 탈리반응 검정
Ⅰ-1) 제 1단계 반응 ; 올레핀 레진 1a의 m- cpba 산화반응
올레핀이 도입된 레진(화학식 1a; 100.0 ㎎, 0.06 mmol)의 디클로로메탄 용액(10 ㎖)에 메타-클로로과벤조산(m-cpba; 37.9 ㎎, 0.22 mmol)을 0 ℃에서 가한 후, 같은 온도에서 2 시간, 실온에서 12 시간 교반하였다. 반응종료 후, 반응혼합물을 여과하고 포화 NaHCO3 수용액, H2O, CH2Cl2, DMF, DMF/H2O, 50% Et3N/CH2Cl2, MeOH 및 CH2Cl2/MeOH로 반복 세척하여 담갈색 고체인 레진(화학식 4a; 108.0 ㎎)을 얻었다.
본 반응에서 원하는 레진은 에폭시화합물(화학식 2a)이었으나, 실제로 취득된 생성물은 화학식 2a로 표시되는 에폭시화합물에 3-클로로벤조산이 부가된 화학식 4a로 표시되는 레진이었다.
Ⅰ-2) 3-클로로벤조산의 부가반응 확인을 위한 레진 4a로부터 탈리반응
상기 Ⅰ-1)에 따른 단일 유기용매 조건에서의 반응 결과로 화학식 4a로 표시되는 레진이 수득되었음을 확인하기 위하여 다음과 같이 실시하였다.
상기 Ⅰ-1)에서 얻어진 주반응 생성물 즉, 화학식 4a로 표시되는 3-클로로벤조산이 부가된 레진(100.0 ㎎, 0.06 mmol)을 디클로로메탄(5 ㎖) 용액에 넣고 교반시키면서 트리플루오로아세트산(TFA, 0.5 ㎖)을 가한 후, 실온에서 3 시간동안 교반하였다. 반응종료 후, 반응혼합물을 여과하고 여과물은 CH2Cl2와 MeOH로 세척하여 여과액을 합하여 농축한 다음, 10% NaHCO3 수용액(5∼10 ㎖)를 가하여 pH를 약염기로 조정한 후, 에틸아세테이트(25 ㎖×3)를 넣고 추출하였다. 유기층은 물(10 ㎖) 및 포화식염수(10 ㎖)로 세척하고 MgSO4로 건조, 농축하여 화학식 5a로 표시되는 미백색의 고체(15.1 ㎎, 올레핀 레진 1a(loading capacity 0.6 mmol/g)로부터의 수율= 73%)을 얻었다.
1H NMR(200 MHz, CDCl3) : δ8.06(t, 1H), 7.99(m, 1H), 7.56(m, 1H), 7.41(t, 1H), 6.69(t, 1H), 6.60(m, 1H), 6.55(m, 1H), 6.05(d, 1H), 3.94(d, 1H), 3.38(br s, 2H), 1.49(s, 3H), 1.34(s, 3H); M/S 347.79
본 비교예의 결과를 종합할 때, 고체 지지체상 벤질릭 이중결합의 에폭시화 반응을 수행함에 있어서, 기존의 m-cpba를 이용한 고체 지지체상 산화반응조건에서는 목적하는 고체 지지체상 에폭시드 화합물(화학식 2a)이 거의 생성되지 않았고, 화학식 4a로 표시되는 3-클로로벤조산이 에폭시 고리에 부가된 부생성물이 얻어지는 것을 알 수 있다.
Ⅰ-3) 제 2단계 반응 ; 고체 지지체상 에폭시화합물의 생성확인을 위한 메톡시기의 부가반응 및 탈리반응 검정
화학식 2a로 표시되는 에폭시드 레진(100.0 ㎎, 0.06 mmol)을 디클로로메탄 용액(4 ㎖)에 넣고 교반하면서 메틸알코올 2 ㎖를 가한 후, 실온에서 12시간 교반하였다. 반응종료 후, 반응혼합물을 여과하고 여과물인 레진을 CH2Cl2, DMF 및 MeOH로 반복 세척하여 건조시킨 다음, 디클로로메탄(5 ㎖) 용액에 넣고 교반시키면서 트리플루오로아세트산(TFA, 0.5 ㎖)을 가하여 실온에서 3 시간동안 반응하였다. 반응종료 후, 반응혼합물을 여과하고 여과물을 CH2Cl2와 MeOH로 반복 세척하여, 여과액을 합하여 농축한 다음, 10% NaHCO3 수용액(5∼10 ㎖)을 가하여 pH를 무기 약염기로 조정한 후, 에틸아세테이트(25 ㎖×3)를 넣고 추출하였다. 유기층은 물(10 ㎖) 및 포화식염수(10 ㎖)로 세척하고 MgSO4로 건조시킨 후, 감압농축한 후, 헥산/에틸아세테이트(2/1, v/v)의 혼합용매하에서 실리카겔상의 컬럼 크로마토그래피로 분리정제하였다. 그 결과, 화학식 5a로 표시되는 3-클로로벤조산이 에폭시화합물에 부가된 화합물(15.0 ㎎, 올레핀 레진 1a(loading capacity 0.6 mmol/g)로부터의 수율 = 73%)을 얻었다.
1H NMR(200 MHz, CDCl3) : δ8.06(t, 1H), 7.99(m, 1H), 7.56(m, 1H), 7.41(t, 1H), 6.69(t, 1H), 6.60(m, 1H), 6.55(m, 1H), 6.05(d, 1H), 3.94(d, 1H), 3.38(br s, 2H), 1.49(s, 3H), 1.34(s, 3H); MS 347.79
상기 비교예의 결과를 종합할 때, 비교예 Ⅰ-1)의 반응조건에서는 고체 지지체상 벤질릭 이중결합의 에폭시화 반응은 에폭시화합물이 생성된 후, 연속해서 3-클로로벤조산의 부가반응이 일어나는 것을 추정할 수 있으며 산화반응과 부가반응을 2단계로 분리하여 수행한 반응공정법으로 하이드로 알콕시 부가 반응의 생성물(화학식 7)이 거의 얻어지지 않는다는 것을 알 수 있다.
실시예 1: 한 단계 반응공정에 의한 올레핀 레진 1a의 하이드로 알콕시 부가 반응 및 탈리반응 검정
Ⅱ-1) 올레핀 레진 1a의 하이드로 메톡시 부가반응 및 탈리반응
올레핀이 도입된 레진(화학식 1a; 100.0 mg, 0.06 mmol)을 디클로로메탄(6 ㎖)과 메탄올(2 ㎖) 혼합용액에 넣고 30분간 흔들고, 메타-클로로벤조산(m-cpba; 37.9 mg, 0.22 mmol)을 0 ℃에서 가한 다음 실온에서 12시간 흔들어 혼합하였다. 반응종료후, 반응혼합물을 여과하여 포화 NaHCO3 수용액, H2O, CH2Cl2 , DMF, DMF/H2O, 50% Et3N/CH2Cl2, MeOH 및 CH2Cl2 /MeOH로 반복세척하여 담갈색 고체인 레진(화학식 6a; 108.0 mg)을 얻었다. 수득된 레진 6a를 디클로로메탄(5 ㎖) 용액에 넣고 교반시키면서 트리플루오로아세트산(TFA, 1 ㎖)을 가한 후, 실온에서 4시간동안 교반하였다. 반응종료후, 반응혼합물을 여과하고 여과물을 CH2Cl2와 MeOH로 반복세척하고 여과액을 합하여 농축한 다음, 10% NaHCO3 수용액(5∼10 ㎖)을 가하여 pH를 8∼9로 조정한 후, 에틸아세테이트(25 ㎖×3)를 넣고 추출하였다. 유기층은 물(10 ㎖) 및 포화 식염수(10 ㎖)로 세척하고 MgSO4로 건조, 감압농축한 후, 헥산/에틸아세테이트(2/1, v/v)의 혼합용매하에서 실리카겔상의 컬럼 크로마토그래피로 분리 정제하여 화학식 7a로 표시되는 담황색 오일(12.2 mg, 라세메이트, 올레핀 레진 1a(loading capacity 0.6 mmol/g)로부터의 수율 = 91 %)를 얻었다.
1H NMR(200 MHz, CDCl3) : δ6.71∼6.52(m, 3H), 4.30(d, 1H), 3.78(d, 1H), 3.44(s, 3H), 2.48(br, 3H), 1.43(s, 3H), 1.25(s, 3H) ; M/S 223.21
본 반응의 결과로 메톡시기가 에폭시 고리에 부가된 생성물(화학식 7a)을 얻음으로써 고체 지지체상 에폭시화 반응을 거쳐서 알콕시기가 부가되는 두 단계의 반응이 한 단계 반응공정으로 보다 효율적으로 진행하는 것을 확인할 수 있다. 결론적으로, 본 발명의 반응조건으로 고체 지지체상 벤질릭 및 산에 불안정한 탄소-탄소 이중결합의 하이드로 알콕시 부가반응을 수행함에 있어서 m-cpba 산화제와 메탄올을 동시에 넣고 한 단계 반응공정으로 수행하면 부생성물인 3-클로로벤조산의 부가물(화학식 5a)은 생성되지 않고 목적하는 하이드로 메톡시화 생성물(화학식 7a)을 높은 수율로 얻을 뿐만 아니라 반응공정을 줄임으로써 생산단가를 낮출 수 있는 효율적인 반응공정이라는 것을 확인할 수 있다.
Ⅱ-2) 올레핀 레진 1a의 하이드로 에톡시 부가반응 및 탈리반응
올레핀이 도입된 레진(화학식 1a; 100.0 mg, 0.06 mmol)을 디클로로메탄(6 ㎖)과 에탄올(2 ㎖) 혼합용액에 넣고 30분간 흔들고, 메타-클로로벤조산(m-cpba; 37.9 mg, 0.22 mmol)을 0 ℃에서 가한 다음 실온에서 12시간 흔들어 혼합하였다. 반응종료 후, 반응혼합물을 여과하여 포화 NaHCO3 수용액, H2O, CH2Cl2 , DMF, DMF/H2O, 50% Et3N/CH2Cl2, MeOH 및 CH2Cl2 /MeOH로 반복세척하여 담갈색 고체인 레진(화학식 6a; 108.0 mg)을 얻었다. 수득된 레진 6a를 디클로로메탄(5 ㎖) 용액에 넣고 교반시키면서 트리플루오로아세트산(TFA, 1 ㎖)을 가한 후, 실온에서 4시간동안 교반하였다. 반응종료후, 반응혼합물을 여과하고 여과물을 CH2Cl2와 MeOH로 반복세척하고 여과액을 합하여 농축한 다음, 10% NaHCO3 수용액(5∼10 ㎖)을 가하여 pH를 8∼9로 조정한 후, 에틸아세테이트(25 ㎖×3)를 넣고 추출하였다. 유기층은 물(10 ㎖) 및 포화 식염수(10 ㎖)로 세척하고 MgSO4로 건조, 감압농축한 후, 헥산/에틸아세테이트(2/1, v/v)의 혼합용매하에서 실리카겔상의 컬럼 크로마토그래피로 분리 정제하여 화학식 7b로 표시되는 담황색 오일(12.6 mg, 라세메이트, 올레핀 레진 1a(loading capacity 0.6 mmol/g)로부터의 수율 = 89 %)를 얻었다.
1H NMR(200 MHz, CDCl3) : δ6.71∼6.52(m, 3H), 4.30(d, 1H), 3.78(d, 1H), 3.71(q, 2H), 2.48(br, 3H), 1.43(s, 3H), 1.32(t, 3H), 1.25(s, 3H); M/S 237.34
Ⅱ-3) 올레핀 레진 1a의 하이드로 이소-프로필옥시 부가반응 및 탈리반응
올레핀이 도입된 레진(화학식 1a; 100.0 mg, 0.06 mmol)을 디클로로메탄(6 ㎖)과 이소-프로판올(2 ㎖) 혼합용액에 넣고 30분간 흔들고, 메타-클로로벤조산(m-cpba; 37.9 mg, 0.22 mmol)을 0 ℃에서 가한 다음 실온에서 12시간 흔들어 혼합하였다. 반응종료 후, 반응혼합물을 여과하여 포화 NaHCO3 수용액, H2O, CH2 Cl2, DMF, DMF/H2O, 50% Et3N/CH2Cl2, MeOH 및 CH2Cl 2/MeOH로 반복세척하여 담갈색 고체인 레진(화학식 6c; 108.0 mg)을 얻었다. 수득된 레진 6c를 디클로로메탄(5 ㎖) 용액에 넣고 교반시키면서 트리플루오로아세트산(TFA, 1 ㎖)을 가한 후, 실온에서 4시간동안 교반하였다. 반응종료후, 반응혼합물을 여과하고 여과물을 CH2Cl2와 MeOH로 반복세척하고 여과액을 합하여 농축한 다음, 10% NaHCO3 수용액(5∼10 ㎖)을 가하여 pH를 8∼9로 조정한 후, 에틸아세테이트(25 ㎖×3)를 넣고 추출하였다. 유기층은 물(10 ㎖) 및 포화 식염수(10 ㎖)로 세척하고 MgSO4로 건조, 감압농축한 후, 헥산/에틸아세테이트(2/1, v/v)의 혼합용매하에서 실리카겔상의 컬럼 크로마토그래피로 분리 정제하여 화학식 7c로 표시되는 담황색 오일(12.5 mg, 라세메이트, 올레핀 레진 1a(loading capacity 0.6 mmol/g)로부터의 수율 = 83 %)를 얻었다.
1H NMR(200 MHz, CDCl3) : δ6.70∼6.51(m, 3H), 4.31(d, 1H), 3.76(d, 1H), 3.71(m, 1H), 2.46(br, 3H), 1.43(s, 3H), 1.25(s, 3H), 0.99(d, 6H); M/S 251.17
Ⅱ-4) 올레핀 레진 1a의 하이드로 t -부톡시 부가반응 및 탈리반응
올레핀이 도입된 레진(화학식 1a; 100.0 mg, 0.06 mmol)을 디클로로메탄(6 ㎖)과 t-부탄올(2 ㎖) 혼합용액에 넣고 30분간 흔들고, 메타-클로로벤조산(m-cpba; 37.9 mg, 0.22 mmol)을 0 ℃에서 가한 다음 실온에서 12시간 흔들어 혼합하였다. 반응종료 후, 반응혼합물을 여과하여 포화 NaHCO3 수용액, H2O, CH2Cl2 , DMF, DMF/H2O, 50% Et3N/CH2Cl2, MeOH 및 CH2Cl2 /MeOH로 반복세척하여 담갈색 고체인 레진(화학식 6d; 108.0 mg)을 얻었다. 수득된 레진 6d를 디클로로메탄(5 ㎖) 용액에 넣고 교반시키면서 트리플루오로아세트산(TFA, 1 ㎖)을 가한 후, 실온에서 4시간동안 교반하였다. 반응종료 후, 반응혼합물을 여과하고 여과물을 CH2Cl2와 MeOH로 반복세척하고 여과액을 합하여 농축한 다음, 10% NaHCO3 수용액(5∼10 ㎖)을 가하여 pH를 8∼9로 조정한 후, 에틸아세테이트(25 ㎖×3)를 넣고 추출하였다. 유기층은 물(10 ㎖) 및 포화 식염수(10 ㎖)로 세척하고 MgSO4로 건조, 감압농축한 후, 헥산/에틸아세테이트(2/1, v/v)의 혼합용매하에서 실리카겔상의 컬럼 크로마토그래피로 분리 정제하여 화학식 7d로 표시되는 담황색 오일(10.8 mg, 라세메이트, 올레핀 레진 1a(loading capacity 0.6 mmol/g)로부터의 수율 = 68 %)를 얻었다.
1H NMR(200 MHz, CDCl3) : δ6.71∼6.52(m, 3H), 4.32(d, 1H), 3.76(d, 1H), 2.47(br, 3H), 1.43(s, 3H), 1.25(s, 3H), 1.13(s, 9H) ; M/S 265.32
Ⅱ-5) 올레핀 레진 1a의 하이드로 벤질옥시 부가반응 및 탈리반응
올레핀이 도입된 레진(화학식 1a; 100.0 mg, 0.06 mmol)을 디클로로메탄(6 ㎖)과 벤질알코올(2 ㎖) 혼합용액에 넣고 30분간 흔들고, 메타-클로로벤조산(m-cpba; 37.9 mg, 0.22 mmol)을 0 ℃에서 가한 다음 실온에서 12시간 흔들어 혼합하였다. 반응종료 후, 반응혼합물을 여과하여 포화 NaHCO3 수용액, H2O, CH2 Cl2, DMF, DMF/H2O, 50% Et3N/CH2Cl2, MeOH 및 CH2Cl 2/MeOH로 반복세척하여 담갈색 고체인 레진(화학식 6e; 108.0 mg)을 얻었다. 수득된 레진 6e를 디클로로메탄(5 ㎖) 용액에 넣고 교반시키면서 트리플루오로아세트산(TFA, 1 ㎖)을 가한 후, 실온에서 4시간동안 교반하였다. 반응종료 후, 반응혼합물을 여과하고 여과물을 CH2Cl2와 MeOH로 반복세척하고 여과액을 합하여 농축한 다음, 10% NaHCO3 수용액(5∼10 ㎖)을 가하여 pH를 8∼9로 조정한 후, 에틸아세테이트(25 ㎖×3)를 넣고 추출하였다. 유기층은 물(10 ㎖) 및 포화 식염수(10 ㎖)로 세척하고 MgSO4로 건조, 감압농축한 후, 헥산/에틸아세테이트(2/1, v/v)의 혼합용매하에서 실리카겔상의 컬럼 크로마토그래피로 분리 정제하여 화학식 7e로 표시되는 담황색 오일(14.5 mg, 라세메이트, 올레핀 레진 1a(loading capacity 0.6 mmol/g)로부터의 수율 = 81 %)를 얻었다.
1H NMR(200 MHz, CDCl3) : δ7.38∼7.1(m, 5H), 6.71∼6.52(m, 3H), 4.45(d, 1H), 4.28(dd, 2H), 3.85(d, 1H), 2.47(br, 3H), 1.44(s, 3H), 1.26(s, 3H) ; M/S 299.31
실시예 2: 한 단계 반응공정에 의한 올레핀 레진 1b의 하이드로 알콕시 부가 반응 및 탈리반응 검정
Ⅲ-1) 올레핀 레진 1b의 하이드로 메톡시 부가반응 및 탈리반응
올레핀이 도입된 레진(화학식 1b; 100.0 mg, 0.06 mmol)을 디클로로메탄(6 ㎖)과 메탄올(2 ㎖) 혼합용액에 넣고 30분간 흔들고, 메타-클로로벤조산(m-cpba; 37.9 mg, 0.22 mmol)을 0 ℃에서 가한 다음 실온에서 12시간 흔들어 혼합하였다. 반응종료 후, 반응혼합물을 여과하여 포화 NaHCO3 수용액, H2O, CH2Cl2 , DMF, DMF/H2O, 50% Et3N/CH2Cl2, MeOH 및 CH2Cl2 /MeOH로 반복세척하여 담갈색 고체인 레진(화학식 6f; 108.0 mg)을 얻었다. 수득된 레진 6f를 디클로로메탄(5 ㎖) 용액에 넣고 교반시키면서 트리플루오로아세트산(TFA, 1 ㎖)을 가한 후, 실온에서 4시간동안 교반하였다. 반응종료후, 반응혼합물을 여과하고 여과물을 CH2Cl2와 MeOH로 반복세척하고 여과액을 합하여 농축한 다음, 10% NaHCO3 수용액(5∼10 ㎖)을 가하여 pH를 8∼9로 조정한 후, 에틸아세테이트(25 ㎖×3)를 넣고 추출하였다. 유기층은 물(10 ㎖) 및 포화 식염수(10 ㎖)로 세척하고 MgSO4로 건조, 감압농축한 후, 헥산/에틸아세테이트(2/1, v/v)의 혼합용매하에서 실리카겔상의 컬럼 크로마토그래피로 분리 정제하여 화학식 7f로 표시되는 담황색 오일(13.0 mg, 부분이성질체혼합물, 올레핀 레진 1b(loading capacity 0.6 mmol/g)로부터의 수율 = 91%)를 얻었다.
1H NMR(200 MHz, CDCl3) : δ6.70∼6.58(m, 3H), 4.32(m, 1H), 3.94(m, 1H), 3.50(d, 3H), 2.68(br, 3H), 1.80∼1.64(m, 2H), 1.38∼0.92(m, 6H) ; M/S 237.28
Ⅲ-2) 올레핀 레진 1b의 하이드로 에톡시 부가반응 및 탈리반응
올레핀이 도입된 레진(화학식 1b; 100.0 mg, 0.06 mmol)을 디클로로메탄(6 ㎖)과 에탄올(2 ㎖) 혼합용액에 넣고 30분간 흔들고, 메타-클로로벤조산(m-cpba; 37.9 mg, 0.22 mmol)을 0 ℃에서 가한 다음 실온에서 12시간 흔들어 혼합하였다. 반응종료 후, 반응혼합물을 여과하여 포화 NaHCO3 수용액, H2O, CH2Cl2 , DMF, DMF/H2O, 50% Et3N/CH2Cl2, MeOH 및 CH2Cl2 /MeOH로 반복세척하여 담갈색 고체인 레진(화학식 6g; 108.0 mg)을 얻었다. 수득된 레진 6g를 디클로로메탄(5 ㎖) 용액에 넣고 교반시키면서 트리플루오로아세트산(TFA, 1 ㎖)을 가한 후, 실온에서 4시간동안 교반하였다. 반응종료후, 반응혼합물을 여과하고 여과물을 CH2Cl2와 MeOH로 반복세척하고 여과액을 합하여 농축한 다음, 10% NaHCO3 수용액(5∼10 ㎖)을 가하여 pH를 8∼9로 조정한 후, 에틸아세테이트(25 ㎖×3)를 넣고 추출하였다. 유기층은 물(10 ㎖) 및 포화 식염수(10 ㎖)로 세척하고 MgSO4로 건조, 감압농축한 후, 헥산/에틸아세테이트(2/1, v/v)의 혼합용매하에서 실리카겔상의 컬럼 크로마토그래피로 분리 정제하여 화학식 7g로 표시되는 담황색 오일(13.6 mg, 부분이성질체혼합물, 올레핀 레진 1b(loading capacity 0.6 mmol/g)로부터의 수율 = 90 %)를 얻었다.
1H NMR(200 MHz, CDCl3) : δ6.70∼6.59(m, 3H), 4.31(m, 1H), 3.92(m, 1H), 3.54(m, 2H), 2.96(br, 3H), 1.98(d, 3H), 1.80 ∼1.54(m, 2H), 1.38∼0.91(m, 6H) ; M/S 251.35
Ⅲ-3) 올레핀 레진 1b의 하이드로 이소-프로필옥시 부가반응 및 탈리반응
올레핀이 도입된 레진(화학식 1b; 100.0 mg, 0.06 mmol)을 디클로로메탄(6 ㎖)과 이소-프로판올(2 ㎖) 혼합용액에 넣고 30분간 흔들고, 메타-클로로벤조산(m-cpba; 37.9 mg, 0.22 mmol)을 0 ℃에서 가한 다음 실온에서 12시간 흔들어 혼합하였다. 반응종료후, 반응혼합물을 여과하여 포화 NaHCO3 수용액, H2O, CH2 Cl2, DMF, DMF/H2O, 50% Et3N/CH2Cl2, MeOH 및 CH2Cl 2/MeOH로 반복세척하여 담갈색 고체인 레진(화학식 6h; 108.0 mg)을 얻었다. 수득된 레진 6h를 디클로로메탄(5 ㎖) 용액에 넣고 교반시키면서 트리플루오로아세트산(TFA, 1 ㎖)을 가한 후, 실온에서 4시간동안 교반하였다. 반응종료후, 반응혼합물을 여과하고 여과물을 CH2Cl2와 MeOH로 반복세척하고 여과액을 합하여 농축한 다음, 10% NaHCO3 수용액(5∼10 ㎖)을 가하여 pH를 8∼9로 조정한 후, 에틸아세테이트(25 ㎖×3)를 넣고 추출하였다. 유기층은 물(10 ㎖) 및 포화 식염수(10 ㎖)로 세척하고 MgSO4로 건조, 감압농축한 후, 헥산/에틸아세테이트(2/1, v/v)의 혼합용매하에서 실리카겔상의 컬럼 크로마토그래피로 분리 정제하여 화학식 7h로 표시되는 담황색 오일(14.1 mg, 부분이성질체혼합물, 올레핀 레진 1b(loading capacity 0.6 mmol/g)로부터의 수율 = 89%)를 얻었다.
1H NMR(200 MHz, CDCl3) : δ6.68∼6.50(m, 3H), 4.36(m, 1H), 4.08(m, 1H), 3.72(m, 1H), 2.80∼2.43(br, 3H), 1.80∼0.91(m, 14H) ; M/S 265.32
Ⅲ-4) 올레핀 레진 1b의 하이드로 t -부톡시 부가반응 및 탈리반응
올레핀이 도입된 레진(화학식 1b; 100.0 mg, 0.06 mmol)을 디클로로메탄(6 ㎖)과 t-부탄올(2 ㎖) 혼합용액에 넣고 30분간 흔들고, 메타-클로로벤조산(m-cpba; 37.9 mg, 0.22 mmol)을 0 ℃에서 가한 다음 실온에서 12시간 흔들어 혼합하였다. 반응종료 후, 반응혼합물을 여과하여 포화 NaHCO3 수용액, H2O, CH2Cl2 , DMF, DMF/H2O, 50% Et3N/CH2Cl2, MeOH 및 CH2Cl2 /MeOH로 반복세척하여 담갈색 고체인 레진(화학식 6i; 108.0 mg)을 얻었다. 수득된 레진 6i를 디클로로메탄(5 ㎖) 용액에 넣고 교반시키면서 트리플루오로아세트산(TFA, 1 ㎖)을 가한 후, 실온에서 4시간동안 교반하였다. 반응종료 후, 반응혼합물을 여과하고 여과물을 CH2Cl2와 MeOH로 반복세척하고 여과액을 합하여 농축한 다음, 10% NaHCO3 수용액(5∼10 ㎖)을 가하여 pH를 8∼9로 조정한후, 에틸아세테이트(25 ㎖×3)를 넣고 추출하였다. 유기층은 물(10 ㎖) 및 포화 식염수(10 ㎖)로 세척하고 MgSO4로 건조, 감압농축한 후, 헥산/에틸아세테이트(2/1, v/v)의 혼합용매하에서 실리카겔상의 컬럼 크로마토그래피로 분리 정제하여 화학식 7i로 표시되는 담황색 오일(11.2 mg, 부분이성질체혼합물, 올레핀 레진 1b(loading capacity 0.6 mmol/g)로부터의 수율 = 67%)를 얻었다.
1H NMR(200 MHz, CDCl3) : δ6.68∼6.50(m, 3H), 4.36(m, 1H), 3.92(m, 1H), 2.68(br, 3H), 1.80∼1.62(m, 2H), 1.38∼0.92(m, 6H), 1.15(s, 9H) ; M/S 279.34
Ⅲ-5) 올레핀 레진 1b의 하이드로 벤질옥시 부가반응 및 탈리반응
올레핀이 도입된 레진(화학식 1b; 100.0 mg, 0.06 mmol)을 디클로로메탄(6 ㎖)과 벤질알코올(2 ㎖) 혼합용액에 넣고 30분간 흔들고, 메타-클로로벤조산(m-cpba; 37.9 mg, 0.22 mmol)을 0 ℃에서 가한 다음 실온에서 12시간 흔들어 혼합하였다. 반응종료후, 반응혼합물을 여과하여 포화 NaHCO3 수용액, H2O, CH2 Cl2, DMF, DMF/H2O, 50% Et3N/CH2Cl2, MeOH 및 CH2Cl 2/MeOH로 반복세척하여 담갈색 고체인 레진(화학식 6j; 108.0 mg)을 얻었다. 수득된 레진 6j를 디클로로메탄(5 ㎖) 용액에 넣고 교반시키면서 트리플루오로아세트산(TFA, 1 ㎖)을 가한 후, 실온에서 4시간동안 교반하였다. 반응종료후, 반응혼합물을 여과하고 여과물을 CH2Cl2와 MeOH로 반복세척하고 여과액을 합하여 농축한 다음, 10% NaHCO3 수용액(5∼10 ㎖)을 가하여 pH를 8∼9로 조정한 후, 에틸아세테이트(25 ㎖×3)를 넣고 추출하였다. 유기층은 물(10 ㎖) 및 포화 식염수(10 ㎖)로 세척하고 MgSO4로 건조, 감압농축한 후, 헥산/에틸아세테이트(2/1, v/v)의 혼합용매하에서 실리카겔상의 컬럼 크로마토그래피로 분리 정제하여 화학식 7j로 표시되는 담황색 오일(14.7 mg, 부분이성질체혼합물, 올레핀 레진 1b(loading capacity 0.6 mmol/g)로부터의 수율 = 77%)를 얻었다.
1H NMR(200 MHz, CDCl3) : δ7.41∼7.22(m, 5H), 6.70∼6.57(m, 3H), 4.45(m, 1H), 4.36(m, 2H), 3.98(m, 1H), 2.69(br, 3H), 1.80 ∼1.64(m, 2H), 1.38∼0.98(m, 6H) ; M/S 313.36
실시예 3: 한 단계 반응공정에 의한 올레핀 레진 1d의 하이드로 알콕시 부가 반응 및 탈리반응 검정
Ⅳ-1) 올레핀 레진 1c의 하이드로 메톡시 부가반응 및 탈리반응
올레핀이 도입된 레진(화학식 1d; 100.0 mg, 0.06 mmol)을 디클로로메탄(6 ㎖)과 메탄올(2 ㎖) 혼합용액에 넣고 30분간 흔들고, 메타-클로로벤조산(m-cpba; 37.9 mg, 0.22 mmol)을 0 ℃에서 가한 다음 실온에서 12시간 흔들어 혼합하였다. 반응종료후, 반응혼합물을 여과하여 포화 NaHCO3 수용액, H2O, CH2Cl2 , DMF, DMF/H2O, 50% Et3N/CH2Cl2, MeOH 및 CH2Cl2 /MeOH로 반복세척하여 담갈색 고체인 레진(화학식 6p; 108.0 mg)을 얻었다. 수득된 레진 6p를 디클로로메탄(5 ㎖) 용액에 넣고 교반시키면서 트리플루오로아세트산(TFA, 1 ㎖)을 가한 후, 실온에서 4시간동안 교반하였다. 반응종료후, 반응혼합물을 여과하고 여과물을 CH2Cl2와 MeOH로 반복세척하고 여과액을 합하여 농축한 다음, 10% NaHCO3 수용액(5∼10 ㎖)을 가하여 pH를 8∼9로 조정한 후, 에틸아세테이트(25 ㎖×3)를 넣고 추출하였다. 유기층은 물(10 ㎖) 및 포화 식염수(10 ㎖)로 세척하고 MgSO4로 건조, 감압농축한 후, 헥산/에틸아세테이트(2/1, v/v)의 혼합용매하에서 실리카겔상의 컬럼 크로마토그래피로 분리 정제하여 화학식 7p로 표시되는 담황색 오일(16.3 mg, 부분이성질체혼합물, 올레핀 레진 1d(loading capacity 0.6 mmol/g)로부터의 수율 = 87%)를 얻었다.
1H NMR(200 MHz, CDCl3) : δ7.25∼7.05(m, 5H), 6.74∼6.50(m, 3H), 4.38(m, 1H), 3.91(t, 1H), 3.50(d, 3H), 2.72(br, 3H), 2.75∼2.65(m, 2H), 2.10∼1.82(m, 2H), 1.45(s, 3H×1/2), 1.26(s, 3H×1/2) ; M/S 313.42
Ⅳ-2) 올레핀 레진 1d의 하이드로 에톡시 부가반응 및 탈리반응
올레핀이 도입된 레진(화학식 1d; 100.0 mg, 0.06 mmol)을 디클로로메탄(6 ㎖)과 에탄올(2 ㎖) 혼합용액에 넣고 30분간 흔들고, 메타-클로로벤조산(m-cpba; 37.9 mg, 0.22 mmol)을 0 ℃에서 가한 다음 실온에서 12시간 흔들어 혼합하였다. 반응종료후, 반응혼합물을 여과하여 포화 NaHCO3 수용액, H2O, CH2Cl2 , DMF, DMF/H2O, 50% Et3N/CH2Cl2, MeOH 및 CH2Cl2 /MeOH로 반복세척하여 담갈색 고체인 레진(화학식 6q; 108.0 mg)을 얻었다. 수득된 레진 6q를 디클로로메탄(5 ㎖) 용액에 넣고 교반시키면서 트리플루오로아세트산(TFA, 1 ㎖)을 가한 후, 실온에서 4시간동안 교반하였다. 반응종료후, 반응혼합물을 여과하고 여과물을 CH2Cl2와 MeOH로 반복세척하고 여과액을 합하여 농축한 다음, 10% NaHCO3 수용액(5∼10 ㎖)을 가하여 pH를 8∼9로 조정한 후, 에틸아세테이트(25 ㎖×3)를 넣고 추출하였다. 유기층은 물(10 ㎖) 및 포화 식염수(10 ㎖)로 세척하고 MgSO4로 건조, 감압농축한 후, 헥산/에틸아세테이트(2/1, v/v)의 혼합용매하에서 실리카겔상의 컬럼 크로마토그래피로 분리 정제하여 화학식 7q로 표시되는 담황색 오일(17.2 mg, 부분이성질체혼합물, 올레핀 레진 1d(loading capacity 0.6 mmol/g)로부터의 수율 = 88%)를 얻었다.
1H NMR(200 MHz, CDCl3) : δ7.25∼7.05(m, 1H), 6.74∼6.50(m, 3H), 4.38(m, 1H), 3.91(m, 1H), 3.65(m, 2H), 2.85∼2.60(m, 2H), 2.75(br, 3H), 2.77∼2.64(m, 2H), 1.45(s, 3H×1/2), 1.27(s, 3H×1/2), 0.98(m, 3H) ; M/S 327.47
Ⅳ-3) 올레핀 레진 1d의 하이드로 이소-프로필옥시 부가반응 및 탈리반응
올레핀이 도입된 레진(화학식 1d; 100.0 mg, 0.06 mmol)을 디클로로메탄(6 ㎖)과 이소-프로판올(2 ㎖) 혼합용액에 넣고 30분간 흔들고, 메타-클로로벤조산(m-cpba; 37.9 mg, 0.22 mmol)을 0 ℃에서 가한 다음 실온에서 12시간 흔들어 혼합하였다. 반응종료후, 반응혼합물을 여과하여 포화 NaHCO3 수용액, H2O, CH2 Cl2, DMF, DMF/H2O, 50% Et3N/CH2Cl2, MeOH 및 CH2Cl 2/MeOH로 반복세척하여 담갈색 고체인 레진(화학식 6r; 108.0 mg)을 얻었다. 수득된 레진 6r를 디클로로메탄(5 ㎖) 용액에 넣고 교반시키면서 트리플루오로아세트산(TFA, 1 ㎖)을 가한 후, 실온에서 4시간동안 교반하였다. 반응종료후, 반응혼합물을 여과하고 여과물을 CH2Cl2와 MeOH로 반복세척하고 여과액을 합하여 농축한 다음, 10% NaHCO3 수용액(5∼10 ㎖)을 가하여 pH를 8∼9로 조정한 후, 에틸아세테이트(25 ㎖×3)를 넣고 추출하였다. 유기층은 물(10 ㎖) 및 포화 식염수(10 ㎖)로 세척하고 MgSO4로 건조, 감압농축한 후, 헥산/에틸아세테이트(2/1, v/v)의 혼합용매하에서 실리카겔상의 컬럼 크로마토그래피로 분리 정제하여 화학식 7r로 표시되는 담황색 오일(16.3 mg, 부분이성질체혼합물, 올레핀 레진 1d(loading capacity 0.6 mmol/g)로부터의 수율 = 79%)를 얻었다.
1H NMR(200 MHz, CDCl3) : δ7.26∼7.07(m, 5H), 6.75∼6.51(m, 3H), 4.38(m, 1H), 3.92(m, 1H), 3.75(m, 1H), 2.86∼2.61(m, 2H), 2.77(br, 3H), 2.79∼2.64(m, 2H), 1.46(s, 3H×1/2), 1.27(s, 3H×1/2), 0.99∼0.95(m, 6H); M/S 341.41
Ⅳ-4) 올레핀 레진 1d의 하이드로 t -부톡시 부가반응 및 탈리반응
올레핀이 도입된 레진(화학식 1d; 100.0 mg, 0.06 mmol)을 디클로로메탄(6 ㎖)과 t-부탄올(3 ㎖) 혼합용액에 넣고 30분간 흔들고, 메타-클로로벤조산(m-cpba; 37.9 mg, 0.22 mmol)을 0 ℃에서 가한 다음 실온에서 12시간 흔들어 혼합하였다. 반응종료후, 반응혼합물을 여과하여 포화 NaHCO3 수용액, H2O, CH2Cl2 , DMF, DMF/H2O, 50% Et3N/CH2Cl2, MeOH 및 CH2Cl2 /MeOH로 반복세척하여 담갈색 고체인 레진(화학식 6s; 108.0 mg)을 얻었다. 수득된 레진 6s를 디클로로메탄(5 ㎖) 용액에 넣고 교반시키면서 트리플루오로아세트산(TFA, 1 ㎖)을 가한 후, 실온에서 4시간동안 교반하였다. 반응종료후, 반응혼합물을 여과하고 여과물을 CH2Cl2와 MeOH로 반복세척하고 여과액을 합하여 농축한 다음, 10% NaHCO3 수용액(5∼10 ㎖)을 가하여 pH를 8∼9로 조정한 후, 에틸아세테이트(25 ㎖×3)를 넣고 추출하였다. 유기층은 물(10 ㎖) 및 포화 식염수(10 ㎖)로 세척하고 MgSO4로 건조, 감압농축한 후, 헥산/에틸아세테이트(2/1, v/v)의 혼합용매하에서 실리카겔상의 컬럼 크로마토그래피로 분리 정제하여 화학식 7s로 표시되는 담황색 오일(15.1 mg, 부분이성질체혼합물, 올레핀 레진 1d(loading capacity 0.6 mmol/g)로부터의 수율 = 71%)를 얻었다.
1H NMR(200 MHz, CDCl3) : δ7.25∼7.05(m, 5H), 6.72∼6.48(m, 3H), 4.37(m, 1H), 3.90(m, 1H), 2.85∼2.60(m, 2H), 2.77∼2.62(m, 2H), 2.75(br, 3H), 1.45(s, 3H×1/2), 1.25(s, 3H×1/2), 0.98(d, 9H); M/S 355.40
Ⅳ-5) 올레핀 레진 1d의 하이드로 벤질옥시 부가반응 및 탈리반응
올레핀이 도입된 레진(화학식 1d; 100.0 mg, 0.06 mmol)을 디클로로메탄(6 ㎖)과 벤질알코올(2 ㎖) 혼합용액에 넣고 30분간 흔들고, 메타-클로로벤조산(m-cpba; 37.9 mg, 0.22 mmol)을 0 ℃에서 가한 다음 실온에서 12시간 흔들어 혼합하였다. 반응종료후, 반응혼합물을 여과하여 포화 NaHCO3 수용액, H2O, CH2 Cl2, DMF, DMF/H2O, 50% Et3N/CH2Cl2, MeOH 및 CH2Cl 2/MeOH로 반복세척하여 담갈색 고체인 레진(화학식 6t; 108.0 mg)을 얻었다. 수득된 레진 6t를 디클로로메탄(5 ㎖) 용액에 넣고 교반시키면서 트리플루오로아세트산(TFA, 1 ㎖)을 가한 후, 실온에서 4시간동안 교반하였다. 반응종료후, 반응혼합물을 여과하고 여과물을 CH2Cl2와 MeOH로 반복세척하고 여과액을 합하여 농축한 다음, 10% NaHCO3 수용액(5∼10 ㎖)을 가하여 pH를 8∼9로 조정한 후, 에틸아세테이트(25 ㎖×3)를 넣고 추출하였다. 유기층은 물(10 ㎖) 및 포화 식염수(10 ㎖)로 세척하고 MgSO4로 건조, 감압농축한 후, 헥산/에틸아세테이트(2/1, v/v)의 혼합용매하에서 실리카겔상의 컬럼 크로마토그래피로 분리 정제하여 화학식 7t로 표시되는 담황색 오일(16.8 mg, 부분이성질체혼합물, 올레핀 레진 1d(loading capacity 0.6 mmol/g)로부터의 수율 = 72%)를 얻었다.
1H NMR(200 MHz, CDCl3) : δ7.65∼7.01(m, 10H), 6.73∼6.49(m, 3H), 4.32(m, 1H), 4.30(m, 2H), 4.01(m, 1H), 2.91∼2.64(m, 2H), 2.81(br, 3H), 1.46(s, 3H×1/2), 1.26(s, 3H×1/2) ; M/S 389.46
실시예 4: 한 단계 반응공정에 의한 올레핀 레진 1e의 하이드로 알콕시 부가 반응 및 탈리반응 검정
V-1) 올레핀 레진 1e의 하이드로 메톡시 부가반응 및 탈리반응
올레핀이 도입된 레진(화학식 1e; 100.00 mg, 0.06 mmol)을 디클로로메탄(6 ㎖)과 메탄올(2 ㎖) 혼합용액에 넣고 30분간 흔들고, 메타-클로로벤조산(m-cpba; 37.9 mg, 0.22 mmol)을 0 ℃에서 가한 다음 실온에서 12시간 흔들어 혼합하였다. 반응종료후, 반응혼합물을 여과하여 포화 NaHCO3 수용액, H2O, CH2Cl2 , DMF, DMF/H2O, 50% Et3N/CH2Cl2, MeOH 및 CH2Cl2 /MeOH로 반복세척하여 담갈색 고체인 레진(화학식 6u; 108.0 mg)을 얻었다. 수득된 레진 6u를 디클로로메탄(5 ㎖) 용액에 넣고 교반시키면서 트리플루오로아세트산(TFA, 1 ㎖)을 가한 후, 실온에서 4시간동안 교반하였다. 반응종료후, 반응혼합물을 여과하고 여과물을 CH2Cl2와 MeOH로 반복세척하고 여과액을 합하여 농축한 다음, 10% NaHCO3 수용액(5∼10 ㎖)을 가하여 pH를 8∼9로 조정한 후, 에틸아세테이트(25 ㎖×3)를 넣고 추출하였다. 유기층은 물(10 ㎖) 및 포화 식염수(10 ㎖)로 세척하고 MgSO4로 건조, 감압농축한 후, 헥산/에틸아세테이트(2/1, v/v)의 혼합용매하에서 실리카겔상의 컬럼 크로마토그래피로 분리 정제하여 화학식 7u로 표시되는 담황색 오일을 얻었다.
V-2) 올레핀 레진 1e의 하이드로 에톡시 부가반응 및 탈리반응
올레핀이 도입된 레진(화학식 1e; 100.00 mg, 0.06 mmol)을 디클로로메탄(6 ㎖)과 에탄올(2 ㎖) 혼합용액에 넣고 30분간 흔들고, 메타-클로로벤조산(m-cpba; 37.9 mg, 0.22 mmol)을 0 ℃에서 가한 다음 실온에서 12시간 흔들어 혼합하였다. 반응종료후, 반응혼합물을 여과하여 포화 NaHCO3 수용액, H2O, CH2Cl2 , DMF, DMF/H2O, 50% Et3N/CH2Cl2, MeOH 및 CH2Cl2 /MeOH로 반복세척하여 담갈색 고체인 레진(화학식 6v; 108.0 mg)을 얻었다. 수득된 레진 6v를 디클로로메탄(5 ㎖) 용액에 넣고 교반시키면서 트리플루오로아세트산(TFA, 1 ㎖)을 가한 후, 실온에서 4시간동안 교반하였다. 반응종료후, 반응혼합물을 여과하고 여과물을 CH2Cl2와 MeOH로 반복세척하고 여과액을 합하여 농축한 다음, 10% NaHCO3 수용액(5∼10 ㎖)을 가하여 pH를 8∼9로 조정한 후, 에틸아세테이트(25 ㎖×3)를 넣고 추출하였다. 유기층은 물(10 ㎖) 및 포화 식염수(10 ㎖)로 세척하고 MgSO4로 건조, 감압농축한 후, 헥산/에틸아세테이트(2/1, v/v)의 혼합용매하에서 실리카겔상의 컬럼 크로마토그래피로 분리 정제하여 화학식 7v로 표시되는 담황색 오일을 얻었다.
일반적으로 고체 지지체에 연결된 방향족 이중결합 화합물 및 산에 불안정한 탄소-탄소 이중결합 화합물의 m-cpba와 알코올을 이용한 두 단계의 분리공정에 의한 하이드로 알콕시 부가반응은 제 1단계의 m-cpba 산화반응단계에서 부산물인 3-클로로벤조산이 전자가 부족한 탄소위치의 전자가 부족한 벤질릭 위치의 에폭시 고리를 공격하기 때문에 제 2단계에서 알콕시기가 부가반응을 할 수 있는 에폭시 화합물이 모두 소모되어 목적하는 고체 지지체상 하이드로 알콕시 부가 화합물을 얻기가 어렵다.
그러나 본 발명에 따른 제조방법에 의해 m-cpba를 이용한 산화반응과 알콕시 부가반응을 동일 반응기내에서 동시에 수행하면 과량 존재하는 알코올이 m-cpba의 부산물인 3-클로로벤조산의 에폭시 고리 공격을 효율적으로 억제할 수 있기 때문에 고체 지지체상 벤질릭 및 산에 불안정한 탄소-탄소 이중결합의 하이드로 알콕시 부가반응에 극히 유용하다.
따라서, 본 발명은 고체 지지체상 유기반응을 이용한 조합화학합성 기술의 응용성을 높였으며, 이는 새로운 구조의 선도물질(lead compound)의 탐색 및 구조와 기능의 최적화하는 것이 보다 용이해졌다.

Claims (12)

  1. 알코올과 메타-클로로과벤조산(m-cpba)을 사용하는 일용기반응(one-pot reaction)을 수행하여, 다음 화학식 1로 표시되는 고체 지지체에 연결되어 있는 방향족 이중결합 화합물에 하이드로 알콕시를 부가하는 것을 특징으로 하는 방법 :
    상기 화학식 1에서, X는 탄소원자, 질소원자 또는 산소원자를 나타내고, 그 개수가 0∼5개이며, 이들은 탄소 원자수 1∼4개의 알킬기로 연결되고; R1과 R2는 각각 탄소 원자수 1 내지 6개의 알킬기 또는 알콕시기, 페닐기, 또는 -(CH2)n-Ph(이때, n은 1 내지 3의 정수)를 나타내고; 는 폴리스티렌-디비닐 벤젠의 고분자 중합체로서 비드 및 핀 형태의 고체 지지체를 나타낸다.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 반응용매로는 별도의 용매를 첨가하지 않고 과량의 알코올을 반응물질겸 반응용매로 사용하는 것을 특징으로 하는 방법.
  3. 제 2 항에 있어서, 상기 반응용매로 디클로로메탄, 클로로포름, 에틸에테르, 사염화탄소 또는 테트라하이드로퓨란을 별도로 첨가 사용하는 것을 특징으로 하는 방법.
  4. 제 1 항에 있어서, 상기 반응기에 알코올을 먼저 투입하여 충분히 교반한 다음, 유기 산화제를 투입하여 하이드로 알콕시 부가반응을 수행하는 것을 특징으로 하는 방법.
  5. 제 1 항에 있어서, 상기 알코올은 탄소 원자수 1 내지 6개의 알킬알코올, 벤질알코올 또는 페놀 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  6. 삭제
  7. 제 1 항에 있어서, 상기 고체 지지체가 메리필드 레진(Merrifield resin) 또는 왕 레진(Wang resin)인인 것을 특징으로 하는 방법.
  8. 삭제
  9. 삭제
  10. 삭제
  11. 제 1 항에 있어서, 상기 하이드로 알콕시 부가된 방향족 이중결합 화합물이 다음 화학식 7로 표시되는 화합물인 것을 특징으로 하는 방법 :
    상기 화학식 7에서, X는 탄소원자, 질소원자 또는 산소원자를 나타내고, 그 개수가 0∼5개이며, 이들은 탄소 원자수 1∼4개의 알킬기로 연결되고; R1과 R2는 각각 탄소 원자수 1 내지 6개의 알킬기 또는 알콕시기, 페닐기, 또는 -(CH2)n-Ph(이때, n은 1 내지 3의 정수)를 나타내고; R3은 탄소 원자수 1 내지 6개의 알킬기, 벤질기, 또는 페닐기를 나타낸다.
  12. 다음 화학식 6으로 표시되는 화합물 :
    상기 화학식 6에서, X는 탄소원자, 질소원자 또는 산소원자를 나타내고, 그 개수가 0∼5개이며, 이들은 탄소 원자수 1∼4개의 알킬기로 연결되고; R1과 R2는 각각 탄소 원자수 1 내지 6개의 알킬기 또는 알콕시기, 페닐기, 또는 -(CH2)n-Ph(이때, n은 1 내지 3의 정수)를 나타내고; R3은 탄소 원자수 1 내지 6개의 알킬기, 벤질기, 또는 페닐기를 나타내고; 는 폴리스티렌-디비닐 벤젠의 고분자 중합체로서 비드 및 핀 형태의 고체 지지체를 나타낸다.
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