JPH0469355A - 2,4―ジヒドロキシアジピン酸誘導体 - Google Patents
2,4―ジヒドロキシアジピン酸誘導体Info
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- IRDFFAPCSABAGK-UHFFFAOYSA-N tert-butyl dihydrogen phosphate Chemical compound CC(C)(C)OP(O)(O)=O IRDFFAPCSABAGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LALRXNPLTWZJIJ-UHFFFAOYSA-N triethylborane Chemical compound CCB(CC)CC LALRXNPLTWZJIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003258 trimethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
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- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
(産業上のfll用分野)
本発明は2.4−ノヒドロキ7アノピン酸誘導体に関す
るものである。
るものである。
2.4−ノヒトロキノアノピン酸誘導体は、抗高脂血症
剤としての作用か注目されている一連のHMG −Co
A(Hydroxy methyl gluLaryl
−CoA)還元酵素阻害剤の共通な合成中間体として
a用な化合物となる新規化合物である。
剤としての作用か注目されている一連のHMG −Co
A(Hydroxy methyl gluLaryl
−CoA)還元酵素阻害剤の共通な合成中間体として
a用な化合物となる新規化合物である。
(従来の技術)
従来、2.4−ノヒトロキノアノピン酸誘導体を製造し
た例は知られていない。またHMG−CoA還元酵素阻
害剤の製造にあたり、2.4−ノヒドロキノアノビノ酸
誘導体を利用した例も知られていない。従来、l−I
M G −CoA還元酵素阻害剤を製造する1こめの中
間体としては、主として35.6−ドリヒトロキノヘキ
サン酸誘導体か用いられており、その製造方法としては
、 (イ)L−リンゴ酸から出発する方法(特開昭63〜2
2056号公報) (ハ)アリルアルコール誘導体から出発する方法〔テト
ラヘドロン・レターズ、25.3391(1984): →BnOν艮へ。□→→ OHOH (ロ)1.3.5−トリヒドロキンベンゼン(フロログ
ルノノール)から出発する方法〔テトラヘドロン・レタ
ーズ(T etrahedron L etters)
、23.2435(+984)、USP−457142
8)(SR:SS=〜11) などが知られている。
た例は知られていない。またHMG−CoA還元酵素阻
害剤の製造にあたり、2.4−ノヒドロキノアノビノ酸
誘導体を利用した例も知られていない。従来、l−I
M G −CoA還元酵素阻害剤を製造する1こめの中
間体としては、主として35.6−ドリヒトロキノヘキ
サン酸誘導体か用いられており、その製造方法としては
、 (イ)L−リンゴ酸から出発する方法(特開昭63〜2
2056号公報) (ハ)アリルアルコール誘導体から出発する方法〔テト
ラヘドロン・レターズ、25.3391(1984): →BnOν艮へ。□→→ OHOH (ロ)1.3.5−トリヒドロキンベンゼン(フロログ
ルノノール)から出発する方法〔テトラヘドロン・レタ
ーズ(T etrahedron L etters)
、23.2435(+984)、USP−457142
8)(SR:SS=〜11) などが知られている。
上記方法のうち、(イ)のし−リンゴ酸から出発する方
法は、光学活性体が得られるメリットはあるが、多段の
反応工程を必要とし、またBH3SMe、の様な比較的
高価で扱いにくい試薬を使わなければならない。また(
口)の1,3.5−トリヒトロキノヘンゼノから出発す
る方法は、反応工程は短いか生成物かラセミ体であり、
HMG−C。
法は、光学活性体が得られるメリットはあるが、多段の
反応工程を必要とし、またBH3SMe、の様な比較的
高価で扱いにくい試薬を使わなければならない。また(
口)の1,3.5−トリヒトロキノヘンゼノから出発す
る方法は、反応工程は短いか生成物かラセミ体であり、
HMG−C。
A還元酵素阻害剤用の合成中間体として有用な(3R1
5S)の立体配置をaする光学活性体を製造する方法と
しては問題を有している。更に、(ハ)のアリルアルコ
ール誘導体から出発する方法は、光学活性体を得てはい
るものの、アルデヒドとブロモ酢酸エチルの反応の段階
で立体選択性か殆どないという問題点を有しており、H
MG−CoA還元酵素阻害剤中間体の工業的な製造法と
しては、必ずしも実用的であるとは言い難い。
5S)の立体配置をaする光学活性体を製造する方法と
しては問題を有している。更に、(ハ)のアリルアルコ
ール誘導体から出発する方法は、光学活性体を得てはい
るものの、アルデヒドとブロモ酢酸エチルの反応の段階
で立体選択性か殆どないという問題点を有しており、H
MG−CoA還元酵素阻害剤中間体の工業的な製造法と
しては、必ずしも実用的であるとは言い難い。
(問題点を解決するための手段)
本発明者らはかかる実状に鑑み、効果的で経済性に優れ
たHMG−CoA還元酵素阻害剤製造用中間体を鋭き検
討した結果、各種のHMG−C。
たHMG−CoA還元酵素阻害剤製造用中間体を鋭き検
討した結果、各種のHMG−C。
A還元酵素阻害剤の極めて有用な中間体となる24−ジ
ヒドロキノアノピン酸誘導体を発見し、更にその実用的
な新規製造法を見いたし、本発明を完成しに。即ち、本
発明は 式(+) (式中、R1およびR4はそれぞれ水素原子、アルキル
、アラルキル、アリール基ま1こはノリル基を表し、R
2およびR3はそれぞれ水素原子または水酸基の保護基
を表すか、あるいはR2とR3は共同て環を形成してい
る。) て示される2、4−ジヒドロキノアノピン酸誘導体、 2 式(2) (式中、XおよびYはそれぞれ水素原子またはアルキル
、アラルキル、アリール基を表すか、あるいはXとYは
共同で環を形成している。R′は前に己に同し。) て示される2−ヒトロキ7=4−オキノアノピノ酸誘導
体、 3 式(3) %式% (式中、R1およびR′は前記に同し。Pは水素原子ま
たは水酸基の保護基を表す。) で示される2−ヒドロキン−4−オキソアノビン酸誘導
体、および 4 式(4) を提供する。
ヒドロキノアノピン酸誘導体を発見し、更にその実用的
な新規製造法を見いたし、本発明を完成しに。即ち、本
発明は 式(+) (式中、R1およびR4はそれぞれ水素原子、アルキル
、アラルキル、アリール基ま1こはノリル基を表し、R
2およびR3はそれぞれ水素原子または水酸基の保護基
を表すか、あるいはR2とR3は共同て環を形成してい
る。) て示される2、4−ジヒドロキノアノピン酸誘導体、 2 式(2) (式中、XおよびYはそれぞれ水素原子またはアルキル
、アラルキル、アリール基を表すか、あるいはXとYは
共同で環を形成している。R′は前に己に同し。) て示される2−ヒトロキ7=4−オキノアノピノ酸誘導
体、 3 式(3) %式% (式中、R1およびR′は前記に同し。Pは水素原子ま
たは水酸基の保護基を表す。) で示される2−ヒドロキン−4−オキソアノビン酸誘導
体、および 4 式(4) を提供する。
ここで化合物(1)〜(4)にもけるR1およびR4七
しては、それぞれ水素原子またはアルキル基(たとえば
、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、
イノブチル、5ec−ブチル、terLブチル、ペノチ
ル、ヘキノル、ヘプチル、オクチル基なと)、アラルキ
ル基Cr二とえば、へ、ノル基、p−ニトロヘノノル基
なと)、アリール基(l二とえば、フェニル基、トリル
基なと)、ノリル基(f二とえば、トリメチルノリル、
トリエチルノリル、トリイソプロピルノリル、tert
−ブヂルノメチルノリル、イソブチルツメチルノリル、
テキノルノメチルノリル、tert−プチルノフェニル
ノリル基なと)か例としてあげられる。
しては、それぞれ水素原子またはアルキル基(たとえば
、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、
イノブチル、5ec−ブチル、terLブチル、ペノチ
ル、ヘキノル、ヘプチル、オクチル基なと)、アラルキ
ル基Cr二とえば、へ、ノル基、p−ニトロヘノノル基
なと)、アリール基(l二とえば、フェニル基、トリル
基なと)、ノリル基(f二とえば、トリメチルノリル、
トリエチルノリル、トリイソプロピルノリル、tert
−ブヂルノメチルノリル、イソブチルツメチルノリル、
テキノルノメチルノリル、tert−プチルノフェニル
ノリル基なと)か例としてあげられる。
(式中、X、YおよびR4は前記に同じ。Qは水素原子
または水酸基の保護基を表す。) て示される2、4−ジヒドロキノアノピン酸誘導体 R2およびR3としては、それぞれ水素原子、水酸基の
保護基、たとえばプロテクティブ・グループス・イン・
オーガニック・ノンセンス“P rotecLiveG
roups in Organic 5ynthesi
s”(チオトラ0ダブリユ・グリーン(T heodo
ra W 、 G reene)著、ノヨン・ワイリー
・アント・サンプ(JOHNWILEY & 5ON
S)出版、1981年)の10頁から113頁に記載さ
れているような各種の保護基かあげられる。すなわち、
例えばアセチル基やベンゾイル基のようなエステル型保
護基、ヘンノル基、p−ニトロヘンシル基のようなエー
テル型保護基、トリチル基のようなアルキル基、トリメ
チルノリル、トリエチルノリル、トリイソプロピルノリ
ル、tert−ブチルツメチルノリル、イソブチルジメ
チルノリル、テキノルジメチルンリル、tert;−ブ
チルジフェニルシリル基のようなノリル型保護基、t−
ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基の
ような炭酸エステル型保護基等があげられる。さらには
R′およびR3か共同して環を形成している例としては
、(、R1、、R1)がイソプロピリデン、メチレン、
エチリデン、sec〜ブチリデン、l 3−ノメチレル
ブチリデン、ノフェニルメチレン、l−フェニルエチリ
デン、ノクロヘキノリデン、シクロペンチリデンのよう
なl 3−ジオールのアセタール型保護基や、lメトキ
ノ=!−エチリデン、α−メトキノヘノノリデンのよう
なオルトエステル型保護基なとをあげることかできる。
または水酸基の保護基を表す。) て示される2、4−ジヒドロキノアノピン酸誘導体 R2およびR3としては、それぞれ水素原子、水酸基の
保護基、たとえばプロテクティブ・グループス・イン・
オーガニック・ノンセンス“P rotecLiveG
roups in Organic 5ynthesi
s”(チオトラ0ダブリユ・グリーン(T heodo
ra W 、 G reene)著、ノヨン・ワイリー
・アント・サンプ(JOHNWILEY & 5ON
S)出版、1981年)の10頁から113頁に記載さ
れているような各種の保護基かあげられる。すなわち、
例えばアセチル基やベンゾイル基のようなエステル型保
護基、ヘンノル基、p−ニトロヘンシル基のようなエー
テル型保護基、トリチル基のようなアルキル基、トリメ
チルノリル、トリエチルノリル、トリイソプロピルノリ
ル、tert−ブチルツメチルノリル、イソブチルジメ
チルノリル、テキノルジメチルンリル、tert;−ブ
チルジフェニルシリル基のようなノリル型保護基、t−
ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基の
ような炭酸エステル型保護基等があげられる。さらには
R′およびR3か共同して環を形成している例としては
、(、R1、、R1)がイソプロピリデン、メチレン、
エチリデン、sec〜ブチリデン、l 3−ノメチレル
ブチリデン、ノフェニルメチレン、l−フェニルエチリ
デン、ノクロヘキノリデン、シクロペンチリデンのよう
なl 3−ジオールのアセタール型保護基や、lメトキ
ノ=!−エチリデン、α−メトキノヘノノリデンのよう
なオルトエステル型保護基なとをあげることかできる。
XおよびYとしては、それぞれ水素原子;メチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、5
ec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル
、ペンチル、オクチル基なとのアルキル基、ヘンノル基
やp−ニトロベンジル基なとのアラルキル基:フェニル
やトリル基なとのようなアリール基なとの例をあげるこ
とかできる。
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、5
ec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル
、ペンチル、オクチル基なとのアルキル基、ヘンノル基
やp−ニトロベンジル基なとのアラルキル基:フェニル
やトリル基なとのようなアリール基なとの例をあげるこ
とかできる。
Pとしては水素原子、水酸基の保護基、たとえば前掲の
プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・ノ
ンセノスの10頁から72頁に記載されているような各
種の保護基かあげられる。
プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・ノ
ンセノスの10頁から72頁に記載されているような各
種の保護基かあげられる。
すなわち、例えばアセチル基やベンゾイル基のようなエ
ステル型保護基、ベンノル基、p−ニトロヘンシル基の
ようなエーテル型保護基、トリチル基のようなアルキル
基、トリメチルノリル、トリエチルノリル、トリイソプ
ロピルノリル、tertプチルノメチルンリル、イソブ
チルジメチルノリル、テキノルノメチルソリル、ter
t−ブチルジフェニルシリル基のようなノリル型保護基
、t−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニ
ル基のような炭酸エステル型保護基等があげられる。
ステル型保護基、ベンノル基、p−ニトロヘンシル基の
ようなエーテル型保護基、トリチル基のようなアルキル
基、トリメチルノリル、トリエチルノリル、トリイソプ
ロピルノリル、tertプチルノメチルンリル、イソブ
チルジメチルノリル、テキノルノメチルソリル、ter
t−ブチルジフェニルシリル基のようなノリル型保護基
、t−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニ
ル基のような炭酸エステル型保護基等があげられる。
Qとしては、水素原子、水酸基の保護基、たとえば前掲
のプロテクティブ・グループス・イノ・オーガニック・
ノンセシスの10頁から72頁に記載されているような
各種の保護基があげられる。
のプロテクティブ・グループス・イノ・オーガニック・
ノンセシスの10頁から72頁に記載されているような
各種の保護基があげられる。
すなわち、例えばアセチル基やベンゾイル基のようなエ
ステル型保護基、ベンノル基、p−ニトロベンジル基の
ようなエーテル型保護基、トリチル基のようなアルキル
基、トリメチルノリル、トリエチルノリル、トリイソプ
ロピルノリル、tertブチルノメチルンリル、イソブ
チルジメチルノリル、テキシルジメチルンリル、ter
t−ブチルジフェニルシリル基のようなノリル型保護基
、【−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニ
ル基のような炭酸エステル型保護基等があげられる。
ステル型保護基、ベンノル基、p−ニトロベンジル基の
ようなエーテル型保護基、トリチル基のようなアルキル
基、トリメチルノリル、トリエチルノリル、トリイソプ
ロピルノリル、tertブチルノメチルンリル、イソブ
チルジメチルノリル、テキシルジメチルンリル、ter
t−ブチルジフェニルシリル基のようなノリル型保護基
、【−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニ
ル基のような炭酸エステル型保護基等があげられる。
本発明に於ける化合物の関係を式で表すと例えば下記の
ごとくである。
ごとくである。
リンゴ酸等から既知の方法で容易に誘導できる(2)の
IQ、2位の保護基の付は替えを行うことて得られる(
3)を還元反応に付し、更に必要に応して保護基の導入
を行うことにより(1)か得られる。あるいは(2)を
まず還元反応に付しく4)とした後に1位、2位、及び
4位の保護基の付は替え等を行うことにより極めて容易
に(1)が生成する。
IQ、2位の保護基の付は替えを行うことて得られる(
3)を還元反応に付し、更に必要に応して保護基の導入
を行うことにより(1)か得られる。あるいは(2)を
まず還元反応に付しく4)とした後に1位、2位、及び
4位の保護基の付は替え等を行うことにより極めて容易
に(1)が生成する。
(1)は例えば1位のエステル基もしくはカルポキシル
基を還元、例えば実施例5に記載の方法により選択的に
還元することにより種々のHMG−CoA還元酵素阻害
剤の製造における極めて有用な中間体とすることができ
る。
基を還元、例えば実施例5に記載の方法により選択的に
還元することにより種々のHMG−CoA還元酵素阻害
剤の製造における極めて有用な中間体とすることができ
る。
また、本発明における化合物(1)、(2)、(3)、
(4)は2位に不斉炭素を持ち、さらに(1)、(4)
では4位の炭素も不斉炭素であるので、本発明の化合物
は(2R)、(2S)あるいは(2R14R)(2R,
4S)、(2S、4R)、(2S、4S)のすべての光
学活性体及びその任意の割合での混合物及びラセミ化合
物のすべてを包含するものであり、光学活性なリンゴ酸
を用い、さらに還元方法に工夫を加えることにより効率
的に(2)、(3)、(4)、(1)の光学活性体を製
造できることも明らかとなった。特にL−リンゴ酸を用
いた場合、HMG −CoA還元酵素阻害剤合成に重要
な(2S、4R)の立体配置を、不斉誘起的還元により
効率よく形成することが可能である。
(4)は2位に不斉炭素を持ち、さらに(1)、(4)
では4位の炭素も不斉炭素であるので、本発明の化合物
は(2R)、(2S)あるいは(2R14R)(2R,
4S)、(2S、4R)、(2S、4S)のすべての光
学活性体及びその任意の割合での混合物及びラセミ化合
物のすべてを包含するものであり、光学活性なリンゴ酸
を用い、さらに還元方法に工夫を加えることにより効率
的に(2)、(3)、(4)、(1)の光学活性体を製
造できることも明らかとなった。特にL−リンゴ酸を用
いた場合、HMG −CoA還元酵素阻害剤合成に重要
な(2S、4R)の立体配置を、不斉誘起的還元により
効率よく形成することが可能である。
以下に本発明の化合物の製法を詳細に説明する。
本発明における出発物質である2−ヒドロキノ4−オキ
ソアノピン酸誘導体(2)あるいは(3)はリンゴ酸か
ら容易に誘導できる。例えば、まずリンゴ酸と各種のケ
トンやアルデヒド、オルトエステル等を反応させて、リ
ンゴ酸の水酸基と1位のカルボン酸を同時に保護する(
例えば、テトラヘドロン・レターズ(Tetrahed
ron Lett、)28 。
ソアノピン酸誘導体(2)あるいは(3)はリンゴ酸か
ら容易に誘導できる。例えば、まずリンゴ酸と各種のケ
トンやアルデヒド、オルトエステル等を反応させて、リ
ンゴ酸の水酸基と1位のカルボン酸を同時に保護する(
例えば、テトラヘドロン・レターズ(Tetrahed
ron Lett、)28 。
1685(+987)、テトラヘドロン(T etra
hedron)40.1313(+984)なと)(以
下、(A)法という。)か、またはリンゴ酸の1位のみ
のエステル化(例えば、ジャーナル・才ブ・オーガニッ
ク・ケミストリー(J、Org、Chea、)、47.
4931(1982))を行う(以下、(B)法という
。)か、またはリンゴ酸の水酸基の保護と1位のカルボ
ン酸のエステル化を別々に行う(以下、(C)法という
。)。(A)法、(B)法、(C)法により得られるリ
ンゴ酸誘導体の4位のカルホン酸部に対しては通常利用
される増炭反応による2炭素増炭が可能である。例えば
、カルボニルノイミダゾールやクロルギ酸エステル等を
用いて活性エステルとするか、または塩化チオニル等に
より酸塩化物として後に、マグネノウムエノラートなと
の2炭素増炭削と反応させることにより化合物(2)あ
るいは(3)か得られる。
hedron)40.1313(+984)なと)(以
下、(A)法という。)か、またはリンゴ酸の1位のみ
のエステル化(例えば、ジャーナル・才ブ・オーガニッ
ク・ケミストリー(J、Org、Chea、)、47.
4931(1982))を行う(以下、(B)法という
。)か、またはリンゴ酸の水酸基の保護と1位のカルボ
ン酸のエステル化を別々に行う(以下、(C)法という
。)。(A)法、(B)法、(C)法により得られるリ
ンゴ酸誘導体の4位のカルホン酸部に対しては通常利用
される増炭反応による2炭素増炭が可能である。例えば
、カルボニルノイミダゾールやクロルギ酸エステル等を
用いて活性エステルとするか、または塩化チオニル等に
より酸塩化物として後に、マグネノウムエノラートなと
の2炭素増炭削と反応させることにより化合物(2)あ
るいは(3)か得られる。
化合物(3)はまた前述したように化合物(2)から誘
導することか可能であり、化合物(2)から化合物(3
)へ変換するには、例えば、加水分解反応を行ってアセ
タール部をα−ヒヒドキノカルホノ酸とした後通常のエ
ステル化反応を行う方法(以下、(a)法という。)、
金属アルコキシドでアセタール(2)を処理する等によ
り一段階でエステル化する方法(以下、(b)法という
。)かあげられる。
導することか可能であり、化合物(2)から化合物(3
)へ変換するには、例えば、加水分解反応を行ってアセ
タール部をα−ヒヒドキノカルホノ酸とした後通常のエ
ステル化反応を行う方法(以下、(a)法という。)、
金属アルコキシドでアセタール(2)を処理する等によ
り一段階でエステル化する方法(以下、(b)法という
。)かあげられる。
金属アルコキッドとしてはナトリウムエトキッド、ナト
リウムメトキッド、カリウムメトキッド、カリウムエト
キッドなどの一般的な金属アルフキノドを用いることが
できる。またその際の反応溶媒としては、対応するアル
コールをもちいてもよいし、テトラヒドロフラン、トル
エン、エーテル、ジオキサン等の一般的な溶媒を用いて
もよいし、それらの混合物でもよい。反応温度は溶媒の
凝固点から沸点まで広い範囲から選択可能であるが、操
作上の簡便さから一80℃〜60℃の範囲で行うのかよ
い。
リウムメトキッド、カリウムメトキッド、カリウムエト
キッドなどの一般的な金属アルフキノドを用いることが
できる。またその際の反応溶媒としては、対応するアル
コールをもちいてもよいし、テトラヒドロフラン、トル
エン、エーテル、ジオキサン等の一般的な溶媒を用いて
もよいし、それらの混合物でもよい。反応温度は溶媒の
凝固点から沸点まで広い範囲から選択可能であるが、操
作上の簡便さから一80℃〜60℃の範囲で行うのかよ
い。
ケト酸誘導体(2)または(3)は、一般にケトンをア
ルコールまで還元する水素化ホウ素ナトリウム、水素化
ホウ素亜鉛、水素化ホウ素リチウム、水素化ジイソブチ
ルアルミニウム、水素化ヒス(2メトキノエトキノ)ア
ルミニウムナトリウム等の還元剤を用いるか、接触水素
添加することにより容易に還元することかでき、それぞ
、れ化合物(4)または(+)に変換し得る。化合物(
2)または(3)の還元において、ノン型とアンチ型の
2種の立体配置を存する化合物(4)または(1)か生
成し得るが、ヒドリド型還元剤を用いた場合、HMG
−CoA還元酵素阻害剤中間体としてを用なノン型の立
体配置を有する異性体が一般に優先的に生成してくる傾
向かある。反応の立体特異性は、基質であるケト酸誘導
体(2)または(3)と還元方法との組み合せにより変
化するか、水素化ホウ素ナトリウムとトリアルキルホラ
ンの組み合せや、水素化ジイソブチルアルミニウム、水
素化ホウ素亜鉛、水素化ホウ素リチウム等を用いた場合
に高い特異性を示す傾向にある。また、接触還元を行う
場合、Pd(C)、Pt(C)、Pt0y、ラネーニッ
ケル等、通常ケトンからアルコールへの還元に用いられ
る触媒を用いることができる。
ルコールまで還元する水素化ホウ素ナトリウム、水素化
ホウ素亜鉛、水素化ホウ素リチウム、水素化ジイソブチ
ルアルミニウム、水素化ヒス(2メトキノエトキノ)ア
ルミニウムナトリウム等の還元剤を用いるか、接触水素
添加することにより容易に還元することかでき、それぞ
、れ化合物(4)または(+)に変換し得る。化合物(
2)または(3)の還元において、ノン型とアンチ型の
2種の立体配置を存する化合物(4)または(1)か生
成し得るが、ヒドリド型還元剤を用いた場合、HMG
−CoA還元酵素阻害剤中間体としてを用なノン型の立
体配置を有する異性体が一般に優先的に生成してくる傾
向かある。反応の立体特異性は、基質であるケト酸誘導
体(2)または(3)と還元方法との組み合せにより変
化するか、水素化ホウ素ナトリウムとトリアルキルホラ
ンの組み合せや、水素化ジイソブチルアルミニウム、水
素化ホウ素亜鉛、水素化ホウ素リチウム等を用いた場合
に高い特異性を示す傾向にある。また、接触還元を行う
場合、Pd(C)、Pt(C)、Pt0y、ラネーニッ
ケル等、通常ケトンからアルコールへの還元に用いられ
る触媒を用いることができる。
化合物(2)を還元して得られる生成物(4)から化合
物(+)を得るには化合物(2)から化合物(3)への
変換反応の際に用いた反応条件をそのまま用いればよく
、例えば加水分解反応を行ってアセタール部をα−ヒド
ロキノカルホン酸とし1こ後通常のエステル化反応を行
うか、あるいは金属アルコキシド等を用いてアセタール
部を一段階でエステル化すればよい。
物(+)を得るには化合物(2)から化合物(3)への
変換反応の際に用いた反応条件をそのまま用いればよく
、例えば加水分解反応を行ってアセタール部をα−ヒド
ロキノカルホン酸とし1こ後通常のエステル化反応を行
うか、あるいは金属アルコキシド等を用いてアセタール
部を一段階でエステル化すればよい。
なお、各工程において、必要に応じてR1、R3、P、
Qの水酸基の保護基の導入を行うことができる。これら
は公知の方法で行うことがてき、例えば(1)の化合物
てR1,R3がいずれも水素原子である1、3−ジオー
ルから、、R1、R3が共同してイソプロピリデン基を
形成するようなアセタール型保護を行うには、アセトン
と硫酸あるいはノメトキンブロパノとp〜トルエンスル
ホン酸ビピリジニウム塩作用させればよい。
Qの水酸基の保護基の導入を行うことができる。これら
は公知の方法で行うことがてき、例えば(1)の化合物
てR1,R3がいずれも水素原子である1、3−ジオー
ルから、、R1、R3が共同してイソプロピリデン基を
形成するようなアセタール型保護を行うには、アセトン
と硫酸あるいはノメトキンブロパノとp〜トルエンスル
ホン酸ビピリジニウム塩作用させればよい。
化合物(1)はHMG−CoA還元酵素阻害剤の製造に
おける極めて有用な中間体として用いることかできる。
おける極めて有用な中間体として用いることかできる。
例えば1位がエステルである場合、還元反応により容易
にアルコールまたはアルデヒドに変換できる。例えば水
素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム等
の安価で容易に使用可能な還元剤を用いることにより、
きわめて簡便でかつ安全に3.5.6−ドリヒドロキン
ヘキサン酸誘導体が製造できる。また3、5−ジヒドロ
キノヘキサン酸6−アール誘導体を製造するには適当な
処理により化合物(1)の1位がカルボン酸であるもの
を調製した後酸塩化物へと導き、水素添加反応によりア
ルデヒドとするかまたは化合物(+)の1位かエステル
であるものを調製し1こ後、還元反応あるいは還元反応
とそれに引き続く酸化反応によりアルデヒドへと導くこ
とかできる。
にアルコールまたはアルデヒドに変換できる。例えば水
素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム等
の安価で容易に使用可能な還元剤を用いることにより、
きわめて簡便でかつ安全に3.5.6−ドリヒドロキン
ヘキサン酸誘導体が製造できる。また3、5−ジヒドロ
キノヘキサン酸6−アール誘導体を製造するには適当な
処理により化合物(1)の1位がカルボン酸であるもの
を調製した後酸塩化物へと導き、水素添加反応によりア
ルデヒドとするかまたは化合物(+)の1位かエステル
であるものを調製し1こ後、還元反応あるいは還元反応
とそれに引き続く酸化反応によりアルデヒドへと導くこ
とかできる。
化合物(1)〜(4)を単離するには、いずれも有機化
学において一般的な方法を用いることかでき、抽出、ノ
リ力ゲル力ラムクロマトグラフイー、蒸留なとで精製す
ることかできる。また各工程でのそれぞれの生成物を精
製することなく次工程で用いることも可能である。
学において一般的な方法を用いることかでき、抽出、ノ
リ力ゲル力ラムクロマトグラフイー、蒸留なとで精製す
ることかできる。また各工程でのそれぞれの生成物を精
製することなく次工程で用いることも可能である。
(実施例)
以下、実施例をあげて本発明を更に説明するか、ちとよ
り本発明はこれに限定されろものではない。
り本発明はこれに限定されろものではない。
実施例1
4−(2,2−ツメチル−5−オキソ−1,3ンオキソ
ラン−4−イル)−3−オキソ−ブタノ酸 t−ブチル
の製造 22−ツメチル−5−オキソ−1,3−ジオキソラン−
4−酢酸2.09g(12mmol)をテトラヒドロフ
ラン(THF)72.0mQに溶解し、アルゴン雰囲気
下、カルボニルノイミダゾール2.14g(13,2m
mol)を0℃て加えて15分間撹拌した後、室温で4
時間撹拌しjコ。得られた溶液にヒス(マロン酸 モノ
t−ブチルエステル)マグ不ノウム塩5.35g(15
,6mmol)を室温で加え、18時間撹拌した。TH
Fを減圧留去した後、25%クエン酸水溶液100mc
を加え、酢酸エチルを用いて抽出した。打機層を150
m(!飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウ
ムで乾燥した後、減■留去し1為残渣をノリカケルカラ
ムクロマトグラフィ(ヘキサノ酢酸エチル−31)で単
離することにより純粋な4−(2,2−ツメチル−5オ
キソ−1,3−ノオキノラノー4−イル)−3オキソ−
ブタン酸 t−ブチル3.14g(l 1.5+nmo
l)を得た。収率961% HNMR(90MHz、 CD C13)δ471 (
m、 l H)、δ3.37(s、2t−1)、63.
10(m、2H)、61.61(s、3H)、61.5
6(s、3H)、δ146(s、9H) 元素分針分析値C57,57%、R723%計算値C5
7,34%、R740% (C53H2゜06) 実施例2 2−ヒドロキノ−4−オキソアノピン酸 lメチル 6
−tブチルの製造 4−(2,2−ツメチル−5−才キソー1.3ジオキソ
ラン−4−イル)−3−オキソ−ブタン酸 t−ブチル
I 6.30g(60、08mmol)をトルエン12
0.0mi!に溶解した後0℃に冷却し、アルゴン雰囲
気下、ナトリウムメトキット(1Mメタノール溶液)6
0.3mρを滴下した。0℃で30分間撹拌した後 I
N 塩酸60.5m(!を滴下し、0℃で10分間撹拌
した。存機溶媒の大部分を減圧留去した後、酢酸エチル
で抽出し、飽和食塩水とリン酸緩衝溶液(pH7、0)
により洗浄した。
ラン−4−イル)−3−オキソ−ブタノ酸 t−ブチル
の製造 22−ツメチル−5−オキソ−1,3−ジオキソラン−
4−酢酸2.09g(12mmol)をテトラヒドロフ
ラン(THF)72.0mQに溶解し、アルゴン雰囲気
下、カルボニルノイミダゾール2.14g(13,2m
mol)を0℃て加えて15分間撹拌した後、室温で4
時間撹拌しjコ。得られた溶液にヒス(マロン酸 モノ
t−ブチルエステル)マグ不ノウム塩5.35g(15
,6mmol)を室温で加え、18時間撹拌した。TH
Fを減圧留去した後、25%クエン酸水溶液100mc
を加え、酢酸エチルを用いて抽出した。打機層を150
m(!飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウ
ムで乾燥した後、減■留去し1為残渣をノリカケルカラ
ムクロマトグラフィ(ヘキサノ酢酸エチル−31)で単
離することにより純粋な4−(2,2−ツメチル−5オ
キソ−1,3−ノオキノラノー4−イル)−3オキソ−
ブタン酸 t−ブチル3.14g(l 1.5+nmo
l)を得た。収率961% HNMR(90MHz、 CD C13)δ471 (
m、 l H)、δ3.37(s、2t−1)、63.
10(m、2H)、61.61(s、3H)、61.5
6(s、3H)、δ146(s、9H) 元素分針分析値C57,57%、R723%計算値C5
7,34%、R740% (C53H2゜06) 実施例2 2−ヒドロキノ−4−オキソアノピン酸 lメチル 6
−tブチルの製造 4−(2,2−ツメチル−5−才キソー1.3ジオキソ
ラン−4−イル)−3−オキソ−ブタン酸 t−ブチル
I 6.30g(60、08mmol)をトルエン12
0.0mi!に溶解した後0℃に冷却し、アルゴン雰囲
気下、ナトリウムメトキット(1Mメタノール溶液)6
0.3mρを滴下した。0℃で30分間撹拌した後 I
N 塩酸60.5m(!を滴下し、0℃で10分間撹拌
した。存機溶媒の大部分を減圧留去した後、酢酸エチル
で抽出し、飽和食塩水とリン酸緩衝溶液(pH7、0)
により洗浄した。
有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧留去し
た。残渣をノリ力ゲルカラムクロマトグラフィ(ヘキサ
ンアセトン−21)で単離することにより、純粋な2−
ヒドロキノ−4−オキソアジピン酸 l−メチル 6−
【ブチルl 3.26g(53、85mmol)を得几
。収率896%l HNMR(90MH2,CDCl5
)δ452 (m、 l H)、δ3.95(br、
l H)、δ3.80(s。
た。残渣をノリ力ゲルカラムクロマトグラフィ(ヘキサ
ンアセトン−21)で単離することにより、純粋な2−
ヒドロキノ−4−オキソアジピン酸 l−メチル 6−
【ブチルl 3.26g(53、85mmol)を得几
。収率896%l HNMR(90MH2,CDCl5
)δ452 (m、 l H)、δ3.95(br、
l H)、δ3.80(s。
3H)、63.40 (s、 2 H)、δ3.04(
m、2H)δ1.46(s、9)() 元素分析分析値C53,45%、87.27%計算値C
53,65%、87.37% (CI、H11108) 実施例3 2.4〜ノヒトロキンアノピン酸 1−メチル6−t−
ブチルの製造 THF l 33.OmQ、MeOH66,5mQおよ
びBEt3(IM THF溶液)72.71m1!の
混合物をアルゴン雰囲気下、室温で1時間撹拌し1こ。
m、2H)δ1.46(s、9)() 元素分析分析値C53,45%、87.27%計算値C
53,65%、87.37% (CI、H11108) 実施例3 2.4〜ノヒトロキンアノピン酸 1−メチル6−t−
ブチルの製造 THF l 33.OmQ、MeOH66,5mQおよ
びBEt3(IM THF溶液)72.71m1!の
混合物をアルゴン雰囲気下、室温で1時間撹拌し1こ。
2ヒドロキノ−4−オキソアノピン酸 1−メチル 6
−t−ブチルl 2.79g(51,95mmol)を
THF312−に溶解した後、−78°Cに冷却し、こ
れに上記のホラン溶液を45分間かけて滴下した。−7
8℃で50分間撹拌した後、水素化ホウ素ナトリウム2
.26g(59,72mmol)を−度に加え、さらに
−788Cで3時間撹拌した。酢酸メタノール(III
容il)混合溶液54mQを15分かけて一78°Cで
反応溶液に滴下した後、更に15分撹拌した。得られた
混合物を5%の塩化アンモニウム511−に注ぎ15分
撹拌した。pH75に調製した後、有機層を減圧留去し
た。室温で10%過酸化水素水104mcを加えた後、
p)17に調製し、5%の亜鮒酸ナトリウム水溶液31
2IIl夕を加え、室温で40分間撹拌し1こ後、酢酸
エチルを用いて抽出した。有機層を合して硫酸ナトリウ
ムで乾燥後、減圧留去した。残渣をノリカゲルカラムク
ロマトグラフィ(ヘキサノアセトン2 l)で単離する
ことにより純粋な2.4−ンヒドロキノアジピン酸 l
−メチル 6−t−ブチルl 1.22g(45,19
mmol)を得た。収率87%HNMR(90MHz、
CDCl5)6433 (m、 2 H)、δ3,76
(s、3H)、63.61(br2H)、δ2.42
(m、 2 H)、δ1.97(m、2H)、δ1.4
6(s、9H) 元素分析分析値C53,37%、H823%計算値C5
3,21%、I−18,12%(C,、H,oOe) 実施例4 2−メトキノカルボニル−4−t−ブトキノカルホニル
メチル−66−ノメチルー15−ノオキサノの製造 2.4−ノヒドロキノアノピノ酸 1−メチル6−t−
ブチル4.98g(20,01111mol)と塩化メ
チレノ2ρの混合溶液に、ノメトキノプロパノ9 、6
mc(78mmol)、p−トルエンスルホン酸ピリ
ノニウム2.01g(8mmol)を加え、還流条件下
1時間撹拌し、次いでメタノールを共沸により除去しな
がら40℃で3時間撹拌した。減圧濃縮後、得られた残
渣を酢酸エチルに溶解した後、水に注ぎ、酢酸エチルで
抽出した。有機層を合して硫酸ナトリウムで乾燥後、減
圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
(ヘキサン、アセトン=3:l)で単離することにより
純粋な2−メトキンカルボニル−4−t−ブトキシカル
ホニルメチル−6,6−ノメチルー1.5−ジオキサン
489g(17,01mmol)を得た。収率85%’
H−NMR(90MHz、CDCff5):δ4.70
−4.17(a、2H)、δ3.76(s、3H)、δ
241 (m、 2 H)、δ2.+ 3−1.56(
m、2H)、δI。
−t−ブチルl 2.79g(51,95mmol)を
THF312−に溶解した後、−78°Cに冷却し、こ
れに上記のホラン溶液を45分間かけて滴下した。−7
8℃で50分間撹拌した後、水素化ホウ素ナトリウム2
.26g(59,72mmol)を−度に加え、さらに
−788Cで3時間撹拌した。酢酸メタノール(III
容il)混合溶液54mQを15分かけて一78°Cで
反応溶液に滴下した後、更に15分撹拌した。得られた
混合物を5%の塩化アンモニウム511−に注ぎ15分
撹拌した。pH75に調製した後、有機層を減圧留去し
た。室温で10%過酸化水素水104mcを加えた後、
p)17に調製し、5%の亜鮒酸ナトリウム水溶液31
2IIl夕を加え、室温で40分間撹拌し1こ後、酢酸
エチルを用いて抽出した。有機層を合して硫酸ナトリウ
ムで乾燥後、減圧留去した。残渣をノリカゲルカラムク
ロマトグラフィ(ヘキサノアセトン2 l)で単離する
ことにより純粋な2.4−ンヒドロキノアジピン酸 l
−メチル 6−t−ブチルl 1.22g(45,19
mmol)を得た。収率87%HNMR(90MHz、
CDCl5)6433 (m、 2 H)、δ3,76
(s、3H)、63.61(br2H)、δ2.42
(m、 2 H)、δ1.97(m、2H)、δ1.4
6(s、9H) 元素分析分析値C53,37%、H823%計算値C5
3,21%、I−18,12%(C,、H,oOe) 実施例4 2−メトキノカルボニル−4−t−ブトキノカルホニル
メチル−66−ノメチルー15−ノオキサノの製造 2.4−ノヒドロキノアノピノ酸 1−メチル6−t−
ブチル4.98g(20,01111mol)と塩化メ
チレノ2ρの混合溶液に、ノメトキノプロパノ9 、6
mc(78mmol)、p−トルエンスルホン酸ピリ
ノニウム2.01g(8mmol)を加え、還流条件下
1時間撹拌し、次いでメタノールを共沸により除去しな
がら40℃で3時間撹拌した。減圧濃縮後、得られた残
渣を酢酸エチルに溶解した後、水に注ぎ、酢酸エチルで
抽出した。有機層を合して硫酸ナトリウムで乾燥後、減
圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
(ヘキサン、アセトン=3:l)で単離することにより
純粋な2−メトキンカルボニル−4−t−ブトキシカル
ホニルメチル−6,6−ノメチルー1.5−ジオキサン
489g(17,01mmol)を得た。収率85%’
H−NMR(90MHz、CDCff5):δ4.70
−4.17(a、2H)、δ3.76(s、3H)、δ
241 (m、 2 H)、δ2.+ 3−1.56(
m、2H)、δI。
46(m、l5H)
元素分析・分析値C58,38%、H842%計算値0
58.31%、H839% (C++Hz*O++) 実施例5 3.5−0−イソプロピリデン−3,5,6−ドリヒド
ロキンーヘキサン酸 t−ブチルの製造2−メトキノカ
ルボニル−4−t−ブトキンカルボニルメチル−6,6
−ノメチルー1.5−ジオキサン2.88g(I Om
mol)をメタノール160mffに溶解した後、水素
化ホウ素ナトリウム1.89g(50mmol)を−度
に加えアルゴン雰囲気下、室温で12時間撹拌した。メ
タノールを減圧留去後、0℃で水を加え、IN 塩酸を
用いてpH7に調製し、酢酸エチルで抽出した。有機層
を集めて硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧留去した。残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(ヘキサン酢酸エ
チル−3・l)で単離することにより純粋な3゜5−0
−イソプロピリデン−3,5,6−ドリヒドロキノヘキ
サン酸 t−ブチル2.27g(8,7mmol)を得
た。収率87%。
58.31%、H839% (C++Hz*O++) 実施例5 3.5−0−イソプロピリデン−3,5,6−ドリヒド
ロキンーヘキサン酸 t−ブチルの製造2−メトキノカ
ルボニル−4−t−ブトキンカルボニルメチル−6,6
−ノメチルー1.5−ジオキサン2.88g(I Om
mol)をメタノール160mffに溶解した後、水素
化ホウ素ナトリウム1.89g(50mmol)を−度
に加えアルゴン雰囲気下、室温で12時間撹拌した。メ
タノールを減圧留去後、0℃で水を加え、IN 塩酸を
用いてpH7に調製し、酢酸エチルで抽出した。有機層
を集めて硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧留去した。残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(ヘキサン酢酸エ
チル−3・l)で単離することにより純粋な3゜5−0
−イソプロピリデン−3,5,6−ドリヒドロキノヘキ
サン酸 t−ブチル2.27g(8,7mmol)を得
た。収率87%。
HNMR(90MHz1CDCI3)・δ443−3.
82(11,2H)、63.68−3.44(m 2H
)、62.71−2.32(m、3H)、δ1.821
.5(+n、2H)、δ1.47(s、9H)、δ1.
45(d6H,J=4Hz) 元素分析分析値C5,9,97%、H9,46%計算値
C59,98%、89.29% (C13Hz−Os) 実施例6 4−(2−メチル−5−オキソ−1,3−ジオキソラン
−4−イル)−3−オキソ−ブタン酸 [ブチルの製造
・ 2−メチル−5−オキソ−1,3−ジオキソラン−4−
酢酸8 、 Ol g(50mmol)をTHF 30
00+n(に溶解し、これにアルゴン雰囲気下、カルボ
ニルジイミダゾール8 、92 g(55mmol)を
0℃で加えて15分間撹拌した後、室温で4時間撹拌し
た。得られた溶液にビス(マロン酸 モノt−ブチルエ
ステル)マグネ7ウム塩22 、27 x9c65 m
mol)を室温で加え、40時間撹拌した。THFを減
圧留去した後、25%クエン酸水溶液を加え、酢酸エチ
ルを用いて抽出した。有機層を飽和NaHCO3水溶液
で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧留去した。残
渣をノリ力ゲルカラムクロマトグラフィ(ヘキサン酢酸
エチル−31)で単離することにより純粋な4−(2−
メチル−5−オキソ−1,3−)オキワラノー4−イル
)−3−オキソ−ブタン酸9 、80 g(38mmo
l)を得た。収率759% IHNMR(90MHz、CDCl5):6596−5
.53(m、lH)、δ4.67(m、IH)、δ34
0 (s、 2 H)、63.13(m、2H)、61
.56(d3H)、61.46(s、9H) 元素分析分析値C55,99%、H695%計算値C5
5,80%、H703% (CI ! H、s Os) 実施例7 4−(2−t−ブチル−5−オキソ−13−ジオキソラ
ン−4−イル)3−才キソーブタン酸t−ブチルの製造 2−t−ブチル−5−オキソ−1,3−ジオキソラン−
4−酢酸I O、I l g(50mmol)をTHF
300m(!に溶解し、これにアルゴン雰囲気下、カ
ルボニルノイミダゾール8 、92 g(55mmol
)を0℃で加えて15分間撹拌した後、室温で更に4時
間撹拌した。得られた溶液にヒス(マロン酸 モノt−
ブチルエステル)マグネ7ウム塩22.27g(65m
mol)を室温で加え、40時間撹拌した。THEを減
圧留去した後、25%クエン酸水溶液を加え、酢酸エチ
ルを用いて抽出した。有機層を飽和NaHCO3水溶液
で洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧留去し1ニ。残
渣をソリ力ゲルカラムクロマト(ヘキサンアセトン−3
,l)で単離することにより純粋な4−(2−t−ブチ
ル−5−オキソ1.3−ジオキソラン−4−イル)−3
−オキソブタ、ン酸 t−ブチルI l 、51g(3
8mmol)を得た。収率766% I HNMR(90MH2,CDC13):6523
(m、 I H)、64.80−4.49(m、IH)
、δ341 (m、 2 H)、63.10(m、2H
)、δ1.47(s9H)、60.83(s、9H) 元素分析分析値C59,76%、H809%計算値C5
9,98%、H8,05% (C15Hy40s) 実施例8 2−ヒドロキノ−4−オキソアジピン酸 1メチル 6
−1−ブチルの製造 リンゴ酸1−メチル920 y9c6 、21 mmo
l)をTHF40.0m(!に溶解し、これにアルゴン
雰囲気下、カルホジイミダゾールl 、 l l g(
6,8rI1mol)を0℃て加えて15分間撹拌した
後、室温で更に4時間撹拌した。得られた溶液にヒス(
マロン酸モノt−ブチルエステル)マグ不ノウム塩30
5 g(8、9mmol)を室温で加え、40時間撹拌
した。
82(11,2H)、63.68−3.44(m 2H
)、62.71−2.32(m、3H)、δ1.821
.5(+n、2H)、δ1.47(s、9H)、δ1.
45(d6H,J=4Hz) 元素分析分析値C5,9,97%、H9,46%計算値
C59,98%、89.29% (C13Hz−Os) 実施例6 4−(2−メチル−5−オキソ−1,3−ジオキソラン
−4−イル)−3−オキソ−ブタン酸 [ブチルの製造
・ 2−メチル−5−オキソ−1,3−ジオキソラン−4−
酢酸8 、 Ol g(50mmol)をTHF 30
00+n(に溶解し、これにアルゴン雰囲気下、カルボ
ニルジイミダゾール8 、92 g(55mmol)を
0℃で加えて15分間撹拌した後、室温で4時間撹拌し
た。得られた溶液にビス(マロン酸 モノt−ブチルエ
ステル)マグネ7ウム塩22 、27 x9c65 m
mol)を室温で加え、40時間撹拌した。THFを減
圧留去した後、25%クエン酸水溶液を加え、酢酸エチ
ルを用いて抽出した。有機層を飽和NaHCO3水溶液
で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧留去した。残
渣をノリ力ゲルカラムクロマトグラフィ(ヘキサン酢酸
エチル−31)で単離することにより純粋な4−(2−
メチル−5−オキソ−1,3−)オキワラノー4−イル
)−3−オキソ−ブタン酸9 、80 g(38mmo
l)を得た。収率759% IHNMR(90MHz、CDCl5):6596−5
.53(m、lH)、δ4.67(m、IH)、δ34
0 (s、 2 H)、63.13(m、2H)、61
.56(d3H)、61.46(s、9H) 元素分析分析値C55,99%、H695%計算値C5
5,80%、H703% (CI ! H、s Os) 実施例7 4−(2−t−ブチル−5−オキソ−13−ジオキソラ
ン−4−イル)3−才キソーブタン酸t−ブチルの製造 2−t−ブチル−5−オキソ−1,3−ジオキソラン−
4−酢酸I O、I l g(50mmol)をTHF
300m(!に溶解し、これにアルゴン雰囲気下、カ
ルボニルノイミダゾール8 、92 g(55mmol
)を0℃で加えて15分間撹拌した後、室温で更に4時
間撹拌した。得られた溶液にヒス(マロン酸 モノt−
ブチルエステル)マグネ7ウム塩22.27g(65m
mol)を室温で加え、40時間撹拌した。THEを減
圧留去した後、25%クエン酸水溶液を加え、酢酸エチ
ルを用いて抽出した。有機層を飽和NaHCO3水溶液
で洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧留去し1ニ。残
渣をソリ力ゲルカラムクロマト(ヘキサンアセトン−3
,l)で単離することにより純粋な4−(2−t−ブチ
ル−5−オキソ1.3−ジオキソラン−4−イル)−3
−オキソブタ、ン酸 t−ブチルI l 、51g(3
8mmol)を得た。収率766% I HNMR(90MH2,CDC13):6523
(m、 I H)、64.80−4.49(m、IH)
、δ341 (m、 2 H)、63.10(m、2H
)、δ1.47(s9H)、60.83(s、9H) 元素分析分析値C59,76%、H809%計算値C5
9,98%、H8,05% (C15Hy40s) 実施例8 2−ヒドロキノ−4−オキソアジピン酸 1メチル 6
−1−ブチルの製造 リンゴ酸1−メチル920 y9c6 、21 mmo
l)をTHF40.0m(!に溶解し、これにアルゴン
雰囲気下、カルホジイミダゾールl 、 l l g(
6,8rI1mol)を0℃て加えて15分間撹拌した
後、室温で更に4時間撹拌した。得られた溶液にヒス(
マロン酸モノt−ブチルエステル)マグ不ノウム塩30
5 g(8、9mmol)を室温で加え、40時間撹拌
した。
THFを減圧留去した後、25%クエン酸水溶液を加え
、酢酸エチルを用いて抽出した。有機層を飽和NaHC
O3水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧留
去した。残渣をノリ力ゲル力ラムクロマトグラフイ(ヘ
キサンアセトン−21)で単離することにより純粋な2
−ヒドロキノ−4オキソアノピン酸 1−メチル 6−
t−ブチル26.8zg(1,1mmol)を得た。収
率18%’H−NMRは実施例2に一致した。
、酢酸エチルを用いて抽出した。有機層を飽和NaHC
O3水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧留
去した。残渣をノリ力ゲル力ラムクロマトグラフイ(ヘ
キサンアセトン−21)で単離することにより純粋な2
−ヒドロキノ−4オキソアノピン酸 1−メチル 6−
t−ブチル26.8zg(1,1mmol)を得た。収
率18%’H−NMRは実施例2に一致した。
実施例9
(3R,5S)−3,5−0−イソプロビリデノ356
−ドリヒドロキノヘキサン酸 t−ブチルの製造。
−ドリヒドロキノヘキサン酸 t−ブチルの製造。
実施例1での4−(2,2−ツメチル−5−オキソ−1
3−)オキソラン−4−イル)−3−オキソ−ブタン酸
t−ブチルの製造における原料として、L−リンゴ酸
から誘導した(4S)−2,2ツメチル−5−オキソ−
1,3−ジオキソラン4−酢酸2.09g(l 2mm
ol)を用いて実施例1と同様の操作行うことにより、
4−(2,2−ジメチル−5−オキソ〜13−ノオキソ
ラノ−(4S)4−イル)−3−オキツーブタノ酸 t
−ブチルを製造し、引き続き実施例2〜5と同様の操作
を行うことにより、(3R,5S)−3,5−0−イソ
プロビリデノー3 5 6−ドリヒドロキ、ノヘキサン
酸 [−ブチルを製造し1ニ。
3−)オキソラン−4−イル)−3−オキソ−ブタン酸
t−ブチルの製造における原料として、L−リンゴ酸
から誘導した(4S)−2,2ツメチル−5−オキソ−
1,3−ジオキソラン4−酢酸2.09g(l 2mm
ol)を用いて実施例1と同様の操作行うことにより、
4−(2,2−ジメチル−5−オキソ〜13−ノオキソ
ラノ−(4S)4−イル)−3−オキツーブタノ酸 t
−ブチルを製造し、引き続き実施例2〜5と同様の操作
を行うことにより、(3R,5S)−3,5−0−イソ
プロビリデノー3 5 6−ドリヒドロキ、ノヘキサン
酸 [−ブチルを製造し1ニ。
H−NMRは実施例5に一致した。
元素分析分針値C60,IO%、H92℃%計算値C5
9,98%、H929% (c 、3H240、) 比旋光変に(I積0−−4 06°(C=2.1.’v
ieOH) 実施例10 35−O−イソプロピリデン−3,5,6−ドリヒドロ
キノヘキサン酸 t−ブチルの製造2−メトキシカルボ
ニル−4−t−ブトキノカルホニルメチル−6,6−ノ
メチルー1.5−ノオキサン2.88g(I Ommo
l)をエーテル40−に溶解した後、水素化アルミニウ
ムリチウム0.38g(10mmol)をアルゴン雰囲
気下、−15℃て加え15時間撹拌後、室温で3時間撹
拌した。メタノールを0℃で加え、30分間撹拌後、I
N 塩酸を用いてpH7に調製し、酢酸エチルで抽出
した。
9,98%、H929% (c 、3H240、) 比旋光変に(I積0−−4 06°(C=2.1.’v
ieOH) 実施例10 35−O−イソプロピリデン−3,5,6−ドリヒドロ
キノヘキサン酸 t−ブチルの製造2−メトキシカルボ
ニル−4−t−ブトキノカルホニルメチル−6,6−ノ
メチルー1.5−ノオキサン2.88g(I Ommo
l)をエーテル40−に溶解した後、水素化アルミニウ
ムリチウム0.38g(10mmol)をアルゴン雰囲
気下、−15℃て加え15時間撹拌後、室温で3時間撹
拌した。メタノールを0℃で加え、30分間撹拌後、I
N 塩酸を用いてpH7に調製し、酢酸エチルで抽出
した。
有機層を集ぬで硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧留去した
。残渣を7リカゲルカラムクロマトグラフイ(ヘキサン
酢酸エチル−32)で単離することにより純粋な3.5
〜0−イソプロピリデン−3,56〜トリヒドロキンヘ
キサノ酸 t−ブチル 232 g(8、9mmol)
を得た。収率89%。
。残渣を7リカゲルカラムクロマトグラフイ(ヘキサン
酢酸エチル−32)で単離することにより純粋な3.5
〜0−イソプロピリデン−3,56〜トリヒドロキンヘ
キサノ酸 t−ブチル 232 g(8、9mmol)
を得た。収率89%。
’H−NMRは実施例5に一致した。
(発明の効果)
本発明の餠規化合物を用いることにより、HMG−Co
A還元酵素阻害剤用の合成中間体の効率的な製造か可能
となった。
A還元酵素阻害剤用の合成中間体の効率的な製造か可能
となった。
特許出願人鐘淵化学工業株式会社
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1、式(1): ▲数式、化学式、表等があります▼(1) (式中、R^1およびR^4はそれぞれ水素原子、アル
キル、アラルキル、アリール基またはシリル基を表し、
R^2およびR^3はそれぞれ水素原子または水酸基の
保護基を表すか、あるいはR^2とR^3は共同で環を
形成している。) で示される2,4−ジヒドロキシアジピン酸誘導体。 2、式(2): ▲数式、化学式、表等があります▼(2) (式中、XおよびYはそれぞれ水素原子またはアルキル
、アラルキル、アリール基を表すか、あるいはXとYは
共同で環を形成している。R^4は前記に同じ。) で示される2−ヒドロキシ−4−オキソアジピン酸誘導
体。 3、式(3): ▲数式、化学式、表等があります▼(3) (式中、R^1およびR^4は前記に同じ。Pは水素原
子または水酸基の保護基を表す。) で示される2−ヒドロキシ−4−オキソアジピン酸誘導
体。 4、式(4): ▲数式、化学式、表等があります▼(4) (式中、X、YおよびR^4は前記に同じ。Qは水素原
子または水酸基の保護基を表す。) で示される2,4−ジヒドロキシアジピン酸誘導体。 5、R^4がtert−ブチル基である請求項1〜4の
いずれかに記載の化合物。 6、R^1がメチル基である請求項1または3記載の化
合物。 7、R^2およびR^3がいずれも水素原子である請求
項1記載の化合物。 8、R^2およびR^3が共同してイソプロピリデン基
を形成する請求項1記載の化合物。 9、R^1がメチル基、R^2およびR^3がいずれも
水素原子、R^4がtert−ブチル基である請求項1
記載の化合物。 10、R^1がメチル基、R^2およびR^3が共同し
てイソプロピリデン基を形成し、R^4がtert−ブ
チル基である請求項1記載の化合物。 11、XおよびYがいずれもメチル基である請求項2ま
たは4記載の化合物。 12、XおよびYがいずれもメチル基、R^4がter
t−ブチル基である請求項2または4記載の化合物。 13、Pが水素原子である請求項3記載の化合物。 14、R^1がメチル基、Pが水素原子、R^4がte
rt−ブチル基である請求項3記載の化合物。 15、Qが水素原子である請求項4記載の化合物。 16、XおよびYがいずれもメチル基、Qが水素原子、
R^4がtert−ブチル基である請求項4記載の化合
物。
Priority Applications (7)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2179874A JP2702591B2 (ja) | 1990-07-06 | 1990-07-06 | 2,4―ジヒドロキシアジピン酸誘導体 |
US07/724,728 US5214197A (en) | 1990-07-06 | 1991-07-02 | 2,4-dihydroxyadipic acid derivative |
EP91111113A EP0464817B1 (en) | 1990-07-06 | 1991-07-04 | 2,4-Dihydroxyadipic acid derivative |
DE69122555T DE69122555T2 (de) | 1990-07-06 | 1991-07-04 | 2,4-Dihydroxyadipinsäurederivate |
ES91111113T ES2095272T3 (es) | 1990-07-06 | 1991-07-04 | Derivados del acido 2,4-dihidroxiadipico. |
KR1019910011575A KR100208312B1 (ko) | 1990-07-06 | 1991-07-06 | 2,4- 디히드록시아디프산 유도체 |
KR1019980063931A KR100214735B1 (en) | 1990-07-06 | 1998-12-29 | 2,4-dihydroxyadipic acid derivative |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2179874A JP2702591B2 (ja) | 1990-07-06 | 1990-07-06 | 2,4―ジヒドロキシアジピン酸誘導体 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH0469355A true JPH0469355A (ja) | 1992-03-04 |
JP2702591B2 JP2702591B2 (ja) | 1998-01-21 |
Family
ID=16073412
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2179874A Expired - Fee Related JP2702591B2 (ja) | 1990-07-06 | 1990-07-06 | 2,4―ジヒドロキシアジピン酸誘導体 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JP2702591B2 (ja) |
-
1990
- 1990-07-06 JP JP2179874A patent/JP2702591B2/ja not_active Expired - Fee Related
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Publication number | Publication date |
---|---|
JP2702591B2 (ja) | 1998-01-21 |
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Legal Events
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