BR112012008858B1 - Métodos para preparar um éster do ácido aril-2-tetrazolil-etil carbâmico e um composto de álcool - Google Patents
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Abstract
métodos para preparar éster do ácido aril-2-tetrazolil-etil carbânico, e um composto de álcool é descrito um método para a preparação de éster do ácido (r)-1-aril-2-tetrazolil-etil carbâmico, que compreende a redução da enzima enantiosseletiva da arilcetona correspondente e a carbamação do álcool resultante.
Description
[0001] A presente invenção refere-se a um método para a preparação de éster do ácido (R)-1-aril-2-tetrazolil-etil carbâmico. Mais particularmente, a presente invenção refere-se a um método para preparar éster do ácido (R)-1- aril-2-tetrazolil-etil carbâmico, compreendendo a redução da enzima enantioseletiva de uma arilcetona.
[0002] Como descrito na Publicação do Pedido de Patente U. S. No 2006/0258718 A1, ésteres do ácido (R)-1-aril-2-tetrazolil-etil carbâmico (em seguida referidos como “os compostos de carbamato”) com atividade anticonvulsiva são úteis no tratamento de distúrbios do sistema nervoso central, especialmente incluindo ansiedade, depressão, convulsão, epilepsia, enxaqueca, distúrbio bipolar, abuso de drogas, tabagismo, ADHD, obesidade, distúrbios do sono, dor neuropática, acidente vascular cerebral, dano cognitivo, neurodegeneração, acidente vascular cerebral e espasmos musculares.
[0003] Dependendo da posição de N na porção de tetrazol do mesmo, os compostos de carbamato são divididos em dois isômeros posicionais: tetrazol-1-ila (em seguida referido como “tetrazol 1 N”) e tetrazol-2-ila (em seguida referido como “tetrazol 2 N”). A introdução de tetrazol para a preparação dos compostos de carbamato resulta em um mistura de 1:1 dos dois isômeros posicionais que são necessários para serem individualmente isolados para o uso farmacêutico.
[0004] Tendo quiralidade, os compostos de carbamato devem estar em pureza óptica alta assim como pureza química como eles são usados como medicações.
[0005] Sob este aspecto, Publicação do Pedido de Patente U. S. No 2006/0258718 A1 usa o enantiômero (R)-aril-oxirano puro como um material de partida que é convertido em um intermediário de álcool através de uma reação de abertura de anel por tetrazol na presença de uma base adequada em um solvente, seguido pela introdução de um grupo carbamoíla no intermediário de álcool. Para o isolamento e purificação dos isômeros posicionais 1 N e 2 N assim produzidos, cromatografia em coluna é depois ajustada da formação de um intermediário de álcool ou carbamato.
[0006] Para o uso na preparação, (R)-2-aril-oxirano pode ser sintetizado a partir de um material opticamente ativo, tal como derivado de ácido (R)-mandélico substituído, por intermédio de várias rotas ou obtido por reação de formação de redução de anel assimétrica de α-halo arilcetona ou por separação da mistura de 2-aril-oxirano racêmico em seus enantiômeros individuais. Como tal, (R)-2-aril-oxirano é um composto caro.
[0007] Além disso, a reação de abertura de anel de (R)-2-aril-oxirano com tetrazol é realizada em temperaturas relativamente altas por causa da nucleofilicidade baixa do tetrazol. Entretanto, a reação de abertura de anel inclui risco aptamente provável de uma reação de disparada porque os tetrazóis iniciam espontaneamente para degradar a 110 ~ 120°C.
[0008] Em termos de uma seleção de reação, como existem dois sítios de reação em cada (R)-2-aril-oxirano e tetrazol, a reação de abertura de anel entre eles fornece a substituição de 1 N- ou 2 N-tetrazol na benzila ou posição terminal, resultando em uma mistura de um total de 4 isômeros posicionais. Portanto, isômeros posicionais individuais são deficientes no rendimento de produção e difíceis para isolar e purificar.
[0009] Um aspecto da presente invenção fornece um novo método para preparar éster (R)-1-aril-2-tetrazolil-etílico.
[0010] De modo a realização do aspecto acima, a presente invenção fornece um método para preparar éster do ácido (R)-1-aril-2-tetrazolil-etílico, representado pela Fórmula Química 1, compreendendo: submeter uma arilcetona, representada pela Fórmula Química 2, para a redução enzimática enantioseletiva; e carbamar um composto de álcool de configuração (R), representado pela Fórmula Química 3:
em que,R1 e R2 são independentemente selecionados a partir de um grupo que consiste de hidrogênio, halogênio, perfluoroalquila, alquila de 1 a 8 átomos de carbono, tioalcóxi de 1 a 8 átomos de carbono, e alcóxi de 1 a 8 átomos de carbono; eum de A1 e A2 é CH com o outro sendo N.
[0011] De acordo com um aspecto da presente invenção, composto de carbamato de pureza óptica alta e pureza química alta podem ser fabricados economicamente.
[0012] Outro aspecto da presente invenção fornece um novo método para preparar um composto de álcool, representado pela Fórmula Química 3 seguinte, através da redução enzimática enantioseletiva de uma arilcetona, representada pela Fórmula Química 2 seguinte:
em que,R1 e R2 são independentemente selecionados a partir de umgrupo que consiste de hidrogênio, halogênio, perfluoroalquila, uma alquila de 1 a 8 átomos de carbono, um tioalcóxi de 1 a 8 átomos de carbono, e um alcóxi de 1 a 8 átomos de carbono;um de A1 e A2 é CH com o outro sendo N; ea dita redução é realizada em uma mistura de reação compreendendo o dito composto da Fórmula Química 2, uma oxidorredutase tendo pelo menos 60 % de homologia com sequências de aminoácidos SEQ ID No: 1, SEQ ID No: 2, SEQ ID No: 3 ou SEQ ID No: 4, NADH ou NADPH como um cofator que é oxidado durante o processo de redução e continuamente regenerado, um co-substrato compreendendo um álcool secundário representado pela Fórmula RxRyCHOH, em que Rx representa carbono com x sendo um número inteiro de 1-10 e Ry representa hidrogênio com y sendo um número inteiro igual a duas vezes o valor de x mais dois, e um tampão adequado.
[0013] De acordo com uma forma de realização da presente invenção, um método compreendendo redução enzimática enantioseletiva de uma arilcetona representada pela Fórmula Química 2 seguinte e a carbamação de um composto de álcool representado pela Fórmula Química 3 seguinte é fornecida para a preparação de éster do ácido (R)-1-aril-2-tetrazolil-etil carbâmico, representado pela Fórmula Química 1 seguinte.
em que,R1 e R2 são independentemente selecionados a partir de um grupo que consiste de hidrogênio, halogênio, perfluoroalquila, alquila de 1 a 8 átomos de carbono, tioalcóxi de 1 a 8 átomos de carbono, e alcóxi de 1 a 8 átomos de carbono; e um de A1 e A2 é CH com o outro sendo N.
[0014] A arilcetona da Fórmula Química 2, útil como um material de partida no método de preparação da presente invenção, pode ser sintetizada por, por exemplo, uma reação de substituição entre a arilcetona da Fórmula Química 4 e o tetrazol da Fórmula Química 5:
em que,R1 e R2 são como definido acima; eX é um grupo de partida tal como um haleto ou sulfonato.
[0015] Uma vantagem econômica é dada à síntese da arilcetona da Fórmula Química 2 dos compostos representados pelas Fórmulas Químicas 4 e 5 porque eles estão comercialmente disponíveis, compostos baratos. Além disso, a reação de substituição pode ser realizada em condições relativamente suaves, comparadas à reação de abertura de anel entre (R)-2-aril-oxirano e tetrazol. O método de acordo com a presente invenção é portanto infalível em segurança de processo embora empregando tetrazol potencialmente explosivo, e assegura rendimento de produção alto e fácil purificação, com a produção de nenhum isômero posicional desnecessário em posições de benzila.
[0016] A arilcetona representada pela Fórmula Química 2 que pode ser sintetizada pela reação de substituição com tetrazol pode estar em uma mistura de isômeros posicionais incluindo arilcetona 1 N da Fórmula Química 2a seguinte e arilcetona 2 N da Fórmula Química 2b seguinte, que podem ser isoladas e purificadas através de cristalização comercialmente disponível.
[0017] A cristalização útil na presente invenção pode compreender adicionar um agente de solubilização ao produto da reação de substituição, que é, uma mistura dos isômeros posicionais, e depois adicionar um agente de precipitação. Opcionalmente, a cristalização pode compreender adicionalmente, depois da precipitação, filtrar o precipitado, concentrar o filtrado e adicionar um agente de precipitação adicional.
[0018] Exemplos ilustrativos, não limitantes do agente de solubilização incluem acetona, acetonitrila, tetraidrofurano, acetato de etila, diclorometano, clorofórmio, 1,4-dioxano, e alcoóis inferiores de 1 a 4 átomos de carbono, ou combinações dos mesmos. O agente de solubilização pode ser usado em uma quantidade de 0 a 20 ml (v/p) com base no peso (g) da mistura dos isômeros posicionais. Como usado aqui, a adição do agente de solubilização em uma quantidade de zero ml (v/p) é intencionado significar imediatamente adicionar o agente de precipitação subsequente sem diluição do filtrado.
[0019] Exemplos do agente de precipitação incluem água, álcool inferior C1-C4, éter dietílico, pentano, hexano, cicloexano, heptano ou combinações dos mesmos, mas não são limitados a estes. O agente de precipitação pode ser adicionado lentamente em uma quantidade de zero a 40 ml (v/p) com base no peso (g) da mistura dos isômeros posicionais. Como usado aqui, a adição do agente de precipitação em uma quantidade de zero ml é intencionado significar deixar ou resfriar para produzir precipitados sem a adição do agente de precipitação.
[0020] A filtração dos precipitados assim obtidos pela adição do agente de precipitação produz a arilcetona 1 N da Fórmula Química 2a como um cristal com pureza alta.
[0021] Por outro lado, o filtrado assim obtido depois da etapa de filtração pode ser concentrado para aumentar a razão do agente de precipitação para o agente de solubilização, deste modo redimensionando a arilcetona 2 N da Fórmula Química 2b com pureza alta. Razão de concentração do filtrado pode ser adequadamente determinada por aqueles de habilidade comum na técnica. Por exemplo, concentração é conduzida no solvente que é totalmente removido, depois o agente de solubilização e o agente de precipitação são adicionados como mencionado acima.
[0022] Cromatografia em coluna de modo diferente, esta cristalização pode ser comercialmente usada sem muita dificuldade.
[0023] A redução enzimática enantioseletiva leva em consideração a conversão da arilcetona da Fórmula Química 2 no composto de álcool com configuração (R), representado pela Fórmula Química 3 seguinte.
em que,R1 e R2 são independentemente selecionados a partir de um grupo que consiste de hidrogênio, halogênio, perfluoroalquila, uma alquila de 1 a 8 átomos de carbono, um tioalcóxi de 1 a 8 átomos de carbono, e alcóxi de 1 a 8 átomos de carbono; eum de A1 e A2 é CH com o outro sendo N.
[0024] A redução enzimática enantioseletiva pode ser realizada usando uma enzima de oxidorredutase em suspensão na mistura de reação, ou imobilizada em uma maneira convencional. A enzima pode ser utilizada em um estado completamente purificado, em um estado parcialmente purificado, ou em células microbianas onde ela foi expressa. As células por si só podem estar em um estado natural, um estado permeabilizado ou um estado lisado. Será avaliada por aqueles de habilidade comum na técnica em que o uso da enzima nas células é preferido para a prática do processo da invenção desde que ela represente uma significante economia em custo. Mais preferivelmente, a enzima é expressa em E. coli e usada como uma suspensão de células naturais.
[0025] O processo de redução enzimática dos compostos de aril cetona da Fórmula 2 pode ser realizado em uma mistura de reação compreendendo o dito composto da Fórmula 2, uma oxidorredutase, NADH ou NADPH como um cofator, um co-substrato e um tampão adequado em que a oxidorredutase compreende uma sequência de aminoácido tendo pelo menos 60 % dos aminoácidos são idênticos com uma das sequências de aminoácidos SEQ ID No 1, SEQ ID No 2, SEQ ID No 3 ou SEQ ID No 4.
[0026] Verificou-se que polipeptídeos compreendendo uma das sequências de aminoácidos SEQ ID No 1, SEQ ID No 2, SEQ ID No 3 ou SEQ ID No 4 ou polipeptídeos compreendendo um amino sequência que é idêntico por pelo menos 60 %, preferivelmente pelo menos 90 % a uma das sequências de aminoácidos SEQ ID No 1, SEQ ID No 2, SEQ ID No 3 ou SEQ ID No 4 e processando a atividade de oxidorredutase podem ser usados para reduzir o composto da Fórmula 2 ao composto da Fórmula 3 (configuração R) com conversão alta e seletividade enantiomérica alta. O excesso enantiomérico do R-álcool formado no enantiosseletivo enzimático é pelo menos cerca de 89 %, preferivelmente pelo menos cerca de 95 % e mais preferivelmente pelo menos cerca de 99 %.
[0027] O organismo produzindo os polipeptídeos de oxidorredutase úteis na redução enzimática enantioseletiva pode ser uma cepa selvagem ou uma variante e é preferivelmente selecionada a partir de Candida magnolia, Candida vaccinii, e Oryctolagus cuniculus. Levedura do gênero Candida é preferida para produzir a enzimas de oxidorredutase utilizadas no presente processo. Derivados de polipeptídeos são aqueles tendo pelo menos sessenta por cento de homologia com as SEQ IDs fornecidas acima e processando atividade de oxidorredutase. Aqueles habilitados na técnica estão atentos que existem sistemas e tecnologia disponível para determinar precisamente a homologia da sequência.
[0028] Um polipeptídeo compreendendo SEQ ID No 1 pode ser codificado por uma sequência de DNA SEQ ID No 5 que é obtenível, por exemplo, do organismo Oryctolagus cuniculus depositado sob as condições do Tratado de Budapeste com o Deutsche Sammlung für Mikroorganismen und Zellkulturen, Mascheroder Weg 1b, 38124 sob o número DSMZ 22167, especificamente de coelho DSMZ 22167, ou por uma sequência de ácido nucleico que hibridiza com este. Um polipeptídeo compreendendo SEQ ID No 2 pode ser codificada por uma sequência de DNA SEQ ID No 6 que é obtenível, por exemplo, do organismo Candida magnoliae DSMZ 22052, ou por uma sequência de ácido nucleico que hibridiza com este.
[0029] Um polipeptídeo compreendendo SEQ ID No 3 pode ser codificado por uma sequência de DNA SEQ ID No 7, que é obtenível, por exemplo, do organismo Candida vaccinii CBS7318, ou por uma sequência de ácido nucleico que hibridiza com este. Um polipeptídeo compreendendo SEQ ID No 4 pode ser codificado por uma sequência de DNA SEQ ID No 8, que é obtenível, por exemplo, do organismo Candida magnoliae CBS6396, ou por uma sequência de ácido nucleico que hibridiza com este.
[0030] A oxidorredutase que possui uma das sequências de polipeptídeo mencionadas acima é obtida em quantidades usáveis por procedimentos convencionais reconhecidos por aqueles habilitados na técnica. Um polinucleotídeo que codifica a sequência de aminoácido é clonado em um vetor adequado e em seguida é introduzido em um organismo hospedeiro capaz de expressar o gene que codifica a sequência. Os micro-organismos suscetíveis à transformação para se tornarem capazes de expressar tal peptídeo são bem conhecidos na técnica. Um micro-organismo preferido é Escherichia coli Como estabelecido acima, a oxidorredutase expressada por E. coli transformada pode ser extraída das células de E. coli e parcial ou completamente purificado para o uso no processo, ou pode ser utilizado em as células por si só que pode estar em um estado natural, permeabilizado ou lisado. Uma forma de realização preferida da redução enzimática enantioseletiva utiliza uma suspensão da oxidorredutase como células no estado natural. Qualquer uma destas formas pode ser utilizada na forma livre ou imobilizada.
[0031] A reação de redução pode ser realizada em um sistema de fase simples que possui as células contendo a enzima em suspensão nesta. Alternativamente, a reação pode ser realizada em um sistema solvente aquoso/orgânico de duas fases como descrito em Publicação do Pedido de Patente U.S. No 2009/0017510 e Patente U. S. No 7.371.903. A reação pode ser realizada como uma reação às bateladas convencional, ou como um processo contínuo. Será avaliado que uma das vantagens significantes da redução enzimática enantiosseletiva para as aplicações comerciais é que esta é passível para a operação contínua.
[0032] A mistura de reação preferivelmente contém de cerca de 35 g a 350 g de células por kg de reagente adicionado. A suspensão é a porção aquosa da mistura de reação que também contém um tampão, por exemplo, um fosfato de TEA (trietanolamina), fosfato, Tris/HCl ou tampão de glicina. O tampão pode adicionalmente compreender os íons para a estabilização da enzima, por exemplo, uma fonte de íons de magnésio. Os aditivos adicionais que podem estar presentes no tampão para estabilizar as enzimas podem incluir um poliol, tal como glicerol, sorbitóis e semelhantes, compostos de enxofre, tal como 1,4-DL-ditiotritol, glutationa, cisteína ou semelhantes, aminoácidos e peptídeos, ou detergentes, tal como DMSO. Um estabilizador preferido para a enzima é um poliol, particularmente glicerol, que pode estar presente de cerca de 10 % a 80 % em peso, preferivelmente cerca de 50 % em peso, com base no peso da suspensão celular.
[0033] O processo de redução enzimática enantiosseletiva é vantajosamente realizado usando um substrato ligado principal em que a mistura de reação utiliza um co-substrato para a regeneração do cofator, ou coenzima, que funciona para fornecer hidrogênio para a redução do substrato de arilcetona. O cofator é preferivelmente fosfato de nicotinamida adenina dinucleotídeo (NADP) ou dinucleotídeo nicotinamida adenina (NAD), que são utilizados no estado reduzido, isto é, NADPH ou NADH, respectivamente. O cofator está presente na mistura de reação em uma concentração de cerca de 0,01 mM a 5 mM, preferivelmente de 0,05 mM a 0,5 mM. Na reação, o co-substrato funciona sendo oxidado na regeneração do cofator de NADPH ou NADH. O co-substrato é um álcool secundário representado pela fórmula RxRyCHOH, em que Rx representa carbono com x sendo um número inteiro de 1 a 10 e Ry representa hidrogênio com y sendo um número inteiro igual a duas vezes o valor de x mais dois. Os exemplos de co-substratos adequados incluem 2-propanol, 2-butanol 4-metil-2-pentanol, 2- pentanol, 2-heptanol, 2-octanol e semelhantes. Um co-substrato preferido é 2- butanol. O co-substrato está presente na mistura de reação de cerca de 10 % a 80 % em volume, preferivelmente de cerca de 40 % a 60 % em volume, mais preferivelmente de cerca de 50 % em volume.
[0034] O cofator oxidado formado durante a redução da arilcetona é regenerado através da oxidação do co-substato, que também pode ser catalisado pela oxidorredutase. Assim, uma vantagem econômica particular do presente processo é que a oxidorredutase afeta tanto a redução da arilcetona da Fórmula 1 quanto à oxidação do co-substrato, portanto, nenhuma outra enzima deve ser usada para a regeneração de cofator. Também está dentro do escopo da presente invenção adicionar outra enzima à mistura de reação para o cofator regeneração de modo a aumentar a taxa de redução da aril cetona.
[0035] Em outra forma de realização, um solvente orgânico que não está envolvido na regeneração do cofator pode ser adicionado à mistura de reação e o processo de redução realizado no aquoso sistema orgânico de 2 fases. Os exemplos de tais solventes incluem, sem limitação intencionada, éter dietílico, éter butil metílico ternário, éter diisopropílico, éter dibutílico, acetato de etila, acetato de butila, heptano, hexano ou cicloexano. Tal solvente pode estar presente de cerca de 1 % a 50 % em volume com base no volume da mistura de reação.
[0036] A quantidade do substrato de arilcetona na mistura de reação é preferivelmente maior do que cerca de 0,1 % em peso e pode ser aumentada até cerca de 50 % em peso, com uma concentração preferida sendo de cerca de 5 a 30 % em peso. A quantidade do substrato variará dependendo da pureza deste visto que o processo pode ser realizado com o substrato em um estado purificado ou como produto bruto contendo quantidades e tipos variantes de impurezas. O pH da mistura de reação depois da adição de todos componentes será na faixa de 5 a 10, preferivelmente de 7 a 9, e de maneira ótima de cerca de pH 8. A redução enzimática de acordo com a presente invenção é realizada em uma temperatura de cerca de 10 a 45°C., preferivelmente de cerca de 20 a 40°C., mais preferivelmente de cerca de 25 a 35°C.
[0037] O processo enantiosseletivo de redução é de custo eficaz e amigável ao ambiente, além de fornecer os alcoóis da fórmula 3 em alto rendimento e enantiosseletividade muito alta. Assim, um composto de álcool com uma configuração (R) de pureza óptica alta pode ser obtido na presença da enzima sob as condições de reação acima mencionadas dentro de cerca de 12 a 96 horas, preferivelmente de cerca de 24 a 48 horas. Durante a incubação, o pH da mistura é mantido dentro das faixas dadas acima através de testes periódicos e a adição de um ácido convencional ou reagente básico, por exemplo, carbonato de sódio e hidróxido de sódio, respectivamente. A eficácia da redução enzimática enantiosseletiva pode ser expressa pelo número de metabolização total (TTN) que é os moles do álcool quiral da Fórmula 2 produzido por mol do cofator inicialmente adicionado. O TTN da redução enzimática enantiosseletiva é de cerca de 102 a 105 , preferivelmente >103.
[0038] Quando o composto de álcool obtido através da redução enzimática enantiosseletiva existe como uma mistura isomérica posicional do álcool 1 N da Fórmula Química 3a e álcool 2 N da Fórmula Química 3b, este pode ser isolado e purificado em isômeros posicionais individuais de alta pureza através da cristalização:
[0039] A cristalização pode compreender adicionar um agente desolubilização à mistura isomérica posicional resultando da redução; e adicionar um agente de precipitação, e opcionalmente filtrar o precipitado; e concentrar o filtrado e adicionar um agente de precipitação adicional.
[0040] O exemplo do agente de solubilização útil na cristalização inclui acetona, acetonitrila, tetraidrofurano, acetato de etila, diclorometano, clorofórmio, 1,4-dioxano, álcool inferior de 1 a 4 átomos de carbono, e uma mistura dos mesmos, mas não são limitados a estes. O agente de solubilização pode ser adicionado em uma quantidade de zero a 20 ml (v/p) com base no peso (g) da mistura isomérica posicional.
[0041] Os exemplos não limitantes do agente de precipitação incluem água, um álcool inferior de 1 a 4 átomos de carbono, éter dietílico, pentano, hexano, cicloexano, heptano, e uma mistura dos mesmos. O agente de precipitação pode ser adicionado lentamente em uma quantidade de zero a 40 ml (v/p) com base no peso (g) da mistura isomérica posicional.
[0042] Após a adição do agente de precipitação, a filtração pode render o álcool 1 N (3a) como um precipitado de alta pureza.
[0043] Além disso, o álcool 2 N (3b) pode ser obtido como uma forma cristalina de pureza muito alta através da concentração do filtrado e aumentando-se a razão do agente de precipitação para agente de solubilização.
[0044] As etapas de cristalização podem ser omitidas quando os isômeros posicionais da arilcetona da Fórmula Química 2 já são isolados e purificados.
[0045] A introdução de uma porção de carbamoíla em um composto de álcool com configuração (R) da Fórmula Química 3 leva ao carbamato
em que,R1 e R2 são independentemente selecionados a partir de um grupo que consiste de hidrogênio, halogênio, perfluoroalquila, um alquila de 1 a 8 átomos de carbono, um tioalcóxi de 1 a 8 átomos de carbono, e um alcóxi de 1 a 8 átomos de carbono; e um de A1 e A2 é CH com o outro sendo N.
[0046] Na etapa de carbamação, por exemplo, cianato inorgânico- ácido orgânico, isocianato-água, ou composto de carbonila-amônia podem ser utilizados para introduzir uma porção carbamoíla.
[0047] Para a carbamação com cianato inorgânico-ácido orgânico, o composto de álcool com configuração (R) da Fórmula Química 3 é dissolvido em um solvente orgânico, por exemplo, éter dietílico, tetraidrofurano, 1,4- dioxano, acetonitrila, diclorometano, clorofórmio ou uma mistura dos mesmos, e misturado com 1 a 4 equivalentes de cianato inorgânico tal como cianato de sódio e ácido orgânico, tal como ácido metano sulfônico ou ácido acético, seguido pela reação a cerca de -10 a 70°C.
[0048] Com relação ao uso do isocianato-água, 1 a 4 equivalentes do isocianato, por exemplo, isocianato clorossulfônico, isocianato de tricloroacetila, isocianato de trimetilsilila, são adicionados a uma solução do composto de álcool com configuração (R) da Fórmula Química 3 em um solvente orgânico, por exemplo, éter dietílico, tetraidrofurano, 1,4-dioxano, acetonitrila, diclorometano, clorofórmio ou uma mistura dos mesmos, e reagidos a cerca de -50 a 40°C. Subsequentemente, sem purificação, 1 a 20 equivalentes de água são adicionados para induzir a hidrólise.
[0049] Com relação ao uso do composto de carbonila-amônia, 1 a 4 equivalentes de um composto de carbonila, por exemplo, 1,1’- carbonildiimidazol, cloreto de carbamoíla, carbonato de dissuccinila, fosgênio, trifosgênio, ou cloroformiato, são adicionados a uma solução do composto de álcool com configuração (R) da Fórmula Química 3 em um solvente orgânico, por exemplo, éter dietílico, tetraidrofurano, 1,4-dioxano, acetonitrila, diclorometano, clorofórmio ou uma mistura dos mesmos, e reagido a cerca de -10 a 70°C, seguido pela adição de 1 a 10 equivalentes da amônia sem purificação.
[0050] Depois da carbamação, o composto de carbamato da Fórmula Química 1 assim obtido pode ser purificado para aumentar a pureza ótica e química através da seguinte cristalização. A cristalização compreende adicionar um agente de solubilização ao produto de carbamação; e depois adicionar um agente de precipitação, e opcionalmente filtrar o precipitado e adicionar um agente de precipitação adicional. Para o uso farmacêutico, é preferível que sempre haja uma purificação final do produto de carbamato antes do uso, mas pode haver uma etapa de cristalização anterior no processo.
[0051] Os exemplos não limitantes do agente de solubilização incluem acetona, acetonitrila, tetraidrofurano, acetato de etila, diclorometano, clorofórmio, 1,4-dioxano, álcool inferior de 1 a 4 átomos de carbono, e uma mistura dos mesmos. Com base no peso (g) do produto de reação, o agente de solubilização pode ser usado em uma quantidade de zero a 20 ml (v/p).
[0052] Os exemplos não limitantes do agente de precipitação incluem água, alcoóis inferiores de 1 a 4 átomos de carbono, éter dietílico, pentano, hexano, cicloexano, heptano e uma mistura dos mesmos. Com base no peso (g) do produto de reação, o agente de precipitação pode ser adicionado lentamente em uma quantidade de zero a 40 ml (v/p).
[0053] Compreendendo a redução enzimática enantiosseletiva, o método da presente invenção pode fornecer os compostos de carbamato de alta pureza ótica. Além disso, a condição de reação suave que o método da presente invenção requer garante a segurança do processo. Além disso, a etapa de cristalização aplicável à produção de grande escala antes ou depois da redução enzimática enantiosseletiva ou depois da carbamação resulta em uma pureza químicas superior dos compostos de carbamato. Os compostos de carbamato preparados de acordo com a presente invenção são muito úteis no tratamento de distúrbios do CNS tal como convulsão.
[0054] Um melhor entendimento da presente invenção pode ser obtido através dos seguintes exemplos que são apresentados para ilustrar, mas não devem ser interpretados como limitantes da presente invenção.
[0055] Exemplo de Preparação 1: Preparação de 1-(2-clorofenil)-2- (1,2,3,4-tetrazol-1-il)etan-1-ona
[0056] A uma suspensão de 2-bromo-2’-cloroacetofenona (228,3 g, 0,978 mol) e carbonato de potássio (161,6 g, 1,170 mol) em acetonitrila (2000 ml) foi adicionada uma solução de 35 p/p em % de 1H-tetrazol dimetilformamida (215,1 g, 1,080 mol) na temperatura ambiente. Estes reagentes foram agitados por 2 horas a 45°C e destilados sob pressão reduzida para remover cerca de 1500 ml do solvente. O concentrado foi diluído em acetato de etila (2000 ml) e lavado com 10 % de salmoura (3 x 2000 ml). A camada orgânica assim separada foi destilada sob pressão reduzida para produzir 216,4 g de um resíduo sólido oleoso. A uma solução do resíduo sólido em acetato de etila (432 ml) foi adicionado lentamente heptano (600 ml). O precipitado assim formado foi filtrado na temperatura ambiente e lavado para produzir rendimento 90,1 g (0,405 mol) de 1-(2-clorofenil)-2- (1,2,3,4-tetrazol-1-il)etan-1-ona (em seguida indicado como “cetona 1 N”).
[0057] 1H-RMN (CDCl3) δ 8,87 (s, 1H), d7,77 (d, 1H), d7,39 - 7,62(m, 3H), d5,98 (s, 2H)
[0058] Exemplo de Preparação 2: Preparação de 1-(2-clorofenil)-2- (1,2,3,4-tetrazol-2-il)etan-1-ona
[0059] Depois da filtração do Exemplo de Preparação 1, o filtrado foi concentrado e dissolvido em isopropanol (100 ml), e ao qual heptano (400 ml) foi depois adicionado para completar a cristalização. Filtrar e lavar a 5°C produziu 1-(2-clorofenil)-2-(1,2,3,4-tetrazol-2-il)etan-1-ona (em seguida indicado como “cetona 2 N”) como um sólido. 94,7 g (0,425 mol).
[0060] 1H-RMN (CDCl3) d8,62 (s, 1H), d7,72 (d, 1H), d7,35 - 7,55(m, 3H), d6,17 (s, 2H).
[0061] EXEMPLO DE PREPARAÇÃO 3: Preparação de Álcool Composto da configuração (R) através da redução enzimática enantiosseletiva por intermédio de várias oxidorredutases
[0062] As seguintes quatro soluções foram preparadas como segue:
[0063] As células de Escherichia coli StarBL21(De3) competentes (Invitrogen) foram transformadas com as construções de expressão pET21- MIX que codifica oxidorredutase SEQ ID NO. 1. As colônias de Escherichia coli transformadas com as construções de expressão resultantes foram depois cultivadas em 200 ml de meio LB (1 % de tirptona, 0,5 % de levedura e 1 % de cloreto de sódio) com 50 microgramas/ml de ampicilina ou 40 microgramas/ml de canamicina, respectivamente, até uma densidade ótica de 0,5, medida a 550 nm, ser obtida. A expressão da proteína recombinante desejada foi induzida pela adição de isopropiltiogalactosídeo (IPTG) até uma concentração de 0,1 mM. Depois de 16 horas de indução a 25°C e 220 rpm, as células foram colhidas e congeladas a -20°C. Na preparação das soluções enzimáticas, 30 g das células foram recolocados em suspensão em 150 ml de tampão de trietanolamina (TEA 100 nM, 2 mM de MgCl2, glicerol a 10 %, pH 8) e homogeneizados em um homogeneizados de alta pressão. A solução enzimática resultante foi misturada com 150 ml de glicerol e armazenada a - 20°C.
[0064] As células RB791 (estoque genético de E. coli, Yale, EUA) foram transformadas com as construções de expressão pET21-MIX que codificam oxidorredutase SEQ ID NO. 2. As colônias de Escherichia coli transformadas com as construções de expressão resultantes foram depois cultivadas em 200 ml de meio LB (tirptona a 1 %, levedura a 0,5 % e cloreto de sódio a 1 %) com 50 microgramas/ml de ampicilina ou 40 microgramas/ml de canamicina, respectivamente, até uma densidade ótica de 0,5, medida a 550 nm, ser obtida a expressão da proteína recombinante desejada foi induzida pela adição de isopropiltiogalactosídeo (IPTG) até uma concentração de 0,1 mM. Depois de 16 horas de indução a 25°C e 220 rpm, as células foram colhidas e congeladas a -20°C. na preparação das soluções enzimáticas, 30 g das células foram recolocadas em suspensão em 150 ml de tampão de trietanolamina (TEA 100 nM, 2 mM de MgCl2, glicerol a 10 %, pH 8) e homogeneizadas em um homogeneizador de alta pressão. A solução enzimática resultante foi misturada com 150 ml de glicerol e armazena a - 20°C.
[0065] As soluções enzimáticas 3 foram preparadas da mesma maneira como descrito para a solução enzimática 1 exceto que as construções de expressão pET21-MIX que codificam a oxidorredutase SEQ ID NO. 3 ao invés das construções de expressão pET21-MIX que codificam a oxidorredutase SEQ ID No. 1 foi usada.
[0066] As soluções enzimáticas 4 foram preparadas da mesmamaneira como descrito para a solução enzimática 2 exceto que as construções de expressão pET21-MIX que codificam a oxidorredutase SEQ ID NO. 4 ao invés das construções de expressão pET21-MIX que codificam a oxidorredutase SEQ ID NO. 2 foi usada.
[0067] As diferentes oxidorredutases continham em cada enzima, assoluções de 1 a 4 foram examinadas como segue para a conversão de 1-(2- clorofenil)-2-(1,2,3,4-tetrazol-1-il)etan-1-ona (cetona 1 N) e 1-(2-clorofenil)- 2-(1,2,3,4-tetrazol-2-il)etan-1-ona (cetona 2 N) ao 1-(2-clorofenil)-2-(1,2,3,4- tetrazol-1-il)etan-1-ol correspondente (em seguida, indicado como “álcool 1 N”) e 1-(2-clorofenil)-2-(1,2,3,4-tetrazol-2-il)etan-1-ol (em seguida, indicado como “álcool 2 N”), respectivamente.
[0068] Batelada de Reação A160 μl de tampão (TEA 100 nM, 2 mM MgCl2, glicerol a 10%, pH 8) 100 μl de NADPH (40 mg/ml)40 μl de 2-propanol50 μl de solução enzimática 12 mg de cetona 1 N ou cetona 2 N
[0069] Batelada de Reação B160 μl de tampão (TEA 100 nM, 2 mM de MgCl2, glicerol a10 %, pH 8) 100 μl de NADPH (40 mg/ml)40 μl de 2-propanol50 μl de solução enzimática 22 mg de cetona 1 N ou cetona 2 N
[0070] Batelada de Reação C350 μl de tampão (TEA 100 nM, 2 mM MgCl2, glicerol a 10%, pH 8) 0,05 mg de NADP50 μl de solução enzimática 310 mg cetona 1 N ou cetona a 2 N250 μl de 4-metil-2-pentanol50 μl de solução enzimática (oxidorredutase de Thermoanerobium brockii) para a regeneração do cofator
[0071] Batelada de Reação D350 μl de tampão (TEA 100 nM, 2 mM de MgCl2, glicerol a 10 %, pH 8)0,05 mg de NADP50 μl de solução enzimática 410 mg cetona 1 N ou cetona 2 N250 μl 4-metil-2-pentanol50 μl de solução enzimática (oxidorredutase de Thermoanerobium brockii) para a regeneração do cofator
[0072] Depois de 24h de incubação de cada batelada de reação A, B, C e D, 1 ml de acetonitrila foi adicionado a cada batelada de reação que foi centrifugado e transferido em um recipiente de análise de HPLC quanto excesso enantiomérico e conversão. Os valores de conversão e excesso enantiomérico dos produtos são listados na Tabela 1 abaixo calculados usando as seguintes equações:
[0073] Taxa de Conversão (%) = [(Área do Produto)/(Área do Reagente + Área do Produto)] x 100
[0074] Valor do excesso enantiomérico (%) = [(Área de Configuração R - Área de Configuração S)/(Área da Configuração R + Área da Configuração S)] x 100
[0075] EXEMPLO DE PREPARAÇÃO 4: Redução enzimática por intermédio de oxidorredutase da SEQ No 2
[0076] Para a conversão de cetona 1 N/2 N para álcool R-1 N/R-2 N, 30 μl da enzima solução 2 contendo a oxidorredutase SEQ No 2 foram adicionados a uma mistura de 300 μl de um tampão (100 mM TEA, pH 8, 1 mM de MgCl2, glicerol a 10 %), 100 mg de uma mistura de cetona 1 N e cetona 2 N (1 N:2 N = 14 %:86 %), 0,04 mg de NADP e 300 μl de 2-butanol. A mistura de reação foi incubada na temperatura ambiente sob constante através da mistura. Depois de 48 horas, mais do que 98 % das cetonas foram reduzidas a uma mistura de álcool da seguinte composição (álcool R-2 N 80 %; álcool S-2 N 0 %; álcool R-1 N 20 %, álcool S-1 N 0 %; cetona 1 N 0 %; cetona 2 N 0 %).
[0077] Depois do trabalho geral e recristalização com acetato de etila/hexano, os alcoóis opticamente puros foram obtidos como abaixo:(R)-1-(2-clorofenil)-2-(1,2,3,4-tetrazol-1-il)etan-1-ol (álcool 1 N)1H-RMN(CDCl3) d8,74 (s, 1H), d7,21 - 7,63 (m, 4H), d5,57 (m, 1H), d4,90 (d, 1H), d4,50 (d, 1H), d3,18 (d, 1H);(R)-1-(2-clorofenil)-2-(1,2,3,4-tetrazol-2-il)etan-1-ol (álcool 2 N)1H-RMN (CDCl3) d8,55(s, 1H), d7,28 - 7,66 (m, 4H), d5,73 (d, 1H), d4,98 (d, 1H), d4,83 (d, 1H), d3,38 (br, 1H).
[0078] Preparação do Carbamato
[0079] Exemplo de Preparação 5: Preparação de Éster Etílico do Ácido (R)-1-(2-clorofenil)-2-(tetrazol-2-il) carbâmico
[0080] 50 ml da solução enzimática 2 contendo a oxidorredutase SEQNo 2 foram adicionados a uma mistura de 250 ml de um tampão (100 mM TEA, pH 8, 1 mM MgCl2, 10 % glicerol), 50 g (225 mmol) de 1-(2- clorofenil)-2-(1,2,3,4-tetrazol-2-il)etan-1-ona (cetona 2 N), 4 mg NAD, 300 ml de 2-propanol e 150 ml de acetato de butila. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente. Depois de 48 horas mais do que 98 % da cetona 2 N foi reduzida ao (R)-1-(2-clorofenil)-2-(1,2,3,4-tetrazol-2-il)etan-1- ol correspondente (álcool R-2 N) com valores de excesso enantiomérico de > 99 %. A esta mistura resultante, 500 ml de acetato de etila foi adicionado. Depois de ser separada, a camada orgânica assim formada foi lavada com 10 % de salmoura (3 x 500 ml). A camada orgânica assim formada foi secada em sulfato de magnésio e filtrada, e o filtrado foi destilado sob pressão reduzida para fornecer 50,4 g (224 mmol) de 1-(2-clorofenil)-2-(1,2,3,4-tetrazol-2- il)etan-1-ol (álcool R-2 N, pureza óptica de 99,9 %) como um resíduo oleoso. A este produto bruto resultante, 450 ml de tetraidrofurano foi adicionado. Depois de resfriamento até -15°C, 38 g (267 mmol) do isocianato de clorossulfonila foi adicionado lentamente e agitado a -10°C por 2 horas. A adição lenta de água induziu o término da reação. A solução resultante foi concentrada sob pressão reduzida até cerca de 300 ml do solvente a ser removido. O concentrado foi diluído com 600 ml de acetato de etila e lavado com 10 % de salmoura (3 x 500 ml). A camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida e o concentrado foi dissolvido em isopropanol (90 ml) ao qual heptano (180 ml) foi adicionado lentamente, levando ao término da cristalização. O precipitado assim obtido foi filtrado e lavado para produzir 51,8 g (194 mmol) de éster etílico do ácido (R)-1-(2-clorofenil)-2-(tetrazol-2- il) carbâmico (pureza óptica de 99,9 %).
[0081] 1H-RMN (Acetona-dô) d8,74 (s, 1H), d7,38 - 7,54 (m, 4H),d6,59 (m, 1H), d6,16 (Br, 2H), d4,90 (d, 1H), d5,09 (m, 2H)
[0082] Como aqui descrito, os compostos de carbamato com alta pureza ótica e química podem ser produzidos com um benefício econômico de acordo com a presente invenção.
[0083] Embora as formas de realização preferidas da presente invenção foram descritas para propósitos ilustrativos, aqueles habilitados na técnica apreciarão que várias modificações, adições e substituições são possíveis, sem romper com o escopo e espírito da invenção como descrito nas reivindicações em anexo.
Claims (19)
1. Método para preparar éster do ácido aril-2-tetrazolil-etil carbâmico, representado pela Fórmula Química 1, caracterizado pelo fato de que compreende:submeter uma arilcetona, representada pela Fórmula Química 2, para a redução enzimática enantioseletiva para formar um composto de álcool de configuração (R), representado pela Fórmula Química 3; ecarbamar o dito álcool
em que,R1 e R2 são independentemente selecionados a partir de um grupo que consiste de hidrogênio, halogênio, perfluoroalquila, uma alquila de 1 a 8 átomos de carbono, um tioalcóxi de 1 a 8 átomos de carbono, e um alcóxi de 1 a 8 átomos de carbono;um de A1 e A2 é CH com o outro sendo N; e a dita redução enzimática enantioseletiva é realizada em uma mistura de reação compreendendo o dito composto da fórmula 2, uma oxidorredutase tendo pelo menos 60 % de homologia com sequências de aminoácidos SEQ ID No 1, SEQ ID No 2, SEQ ID No 3 ou SEQ ID No 4, NADH ou NADPH como um cofator que é oxidado durante o processo de redução e continuamente regenerado, um co-substrato compreendendo um álcool secundário representado pela Fórmula RxRyCHOH, em que Rx representa carbono com x sendo um número inteiro de 1 a 10 e Ry representa hidrogênio com y sendo um número inteiro igual a duas vezes o valor de x mais dois, e um tampão adequado.
2. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a oxidorredutase é codificada, respectivamente, pela sequência de ácido nucleico de SEQ ID No 5, SEQ ID No 6, SEQ ID No 7 ou SEQ ID No 8.
3. Método de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que a oxidorredutase pode ser isolada de Candida magnolia, Candida vaccinii ou Oryctolagus cuniculus.
4. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a oxidorredutase está presente em mistura de reação em um estado completamente purificado, um estado parcialmente purificado, ou nas células microbianas que as expressem.
5. Método de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que a oxidorredutase está presente nas células microbianas que as expressem, células estas que estão em um estado natural, permeabilizado ou lisado.
6. Método de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que as células microbianas são células de Escherichia coli transformadas.
7. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a regeneração do cofator oxidado resulta da oxidação do dito co- substrato.
8. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o dito co-substrato é um álcool secundário selecionado a partir do grupo que consiste de 2-propanol, 2-butanol, 2-pentanol, 4-metil-2-pentanol, 2-heptanol e 2-octanol.
9. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a dita oxidorredutase afeta tanto a redução da arilcetona da Fórmula Química 2 quanto a oxidação do co-substrato.
10. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a etapa de carbamação é realizada reagindo-se o composto de álcool da configuração (R) da Fórmula Química 3 com cianato inorgânico e um ácido orgânico.
11. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a etapa de carbamação é realizada hidrolisando-se um produto que resulta da reação entre o composto de álcool da configuração (R) da Fórmula Química 3 e um composto de isocianato selecionado a partir do grupo que consiste de isocianato clorossulfônico, isocianato de tricloroacetila e isocianato de trimetilsilila.
12. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a etapa de carbamação é realizada introduzindo-se amônia em um produto que resulta da reação entre o composto de álcool da configuração (R) da Fórmula Química 3 e um composto de carbonila compreendendo 1,1’-carbodiimidazol, haleto de carbamoíla, carbonato de dissuccinila, fosgênio, trifosgênio ou cloroformiato.
13. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que compreende adicionalmente uma etapa de cristalização depois de pelo menos uma da etapa de redução enzimática enantioseletiva e da etapa de carbamação.
14. Método de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que a etapa de cristalização compreende:adicionar a um produto de reação um agente de solubilização selecionado dentre acetona, acetonitrila, tetraidrofurano, acetato de etila, diclorometano, clorofórmio, 1,4-dioxano, um álcool inferior de 1 a 4 átomos de carbono e uma mistura dos mesmos; eadicionar um agente de precipitação selecionado a este a partir do grupo que consiste de água, um álcool inferior de 1 a 4 átomos de carbono, éter dietílico, pentano, hexano, cicloexano, heptano e uma mistura dos mesmos.
15. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que inclui adicionalmente a etapa de preparar a arilcetona da Fórmula Química 2 é preparada por reação de substituição entre uma arilcetona da Fórmula Química 4 seguinte com um tetrazol da Fórmula Química 5 seguinte:
R1 e R2 são como definidos na reivindicação 1; eX é um grupo de partida selecionado dentre um haleto e um sulfonato.
16. Método de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que compreende adicionalmente uma etapa de cristalização compreendendo: adicionar um agente de solubilização selecionado dentreacetona, acetonitrila, tetraidrofurano, acetato de etila, diclorometano, clorofórmio, 1,4-dioxano, um álcool inferior de 1 a 4 átomos de carbono e uma mistura dos mesmos a um produto obtido pela reação de substituição; e adicionar um agente de precipitação selecionado a partir de água, um álcool inferior de 1 a 4 átomos de carbono, éter dietílico, pentano, hexano, cicloexano, heptanos e uma mistura dos mesmos.
17. Método para preparar um composto de álcool, caracterizado pelo fato de que é representado pela Fórmula Química 3 seguinte, através da redução enzimática enantioseletiva de uma arilcetona, representada pela Fórmula Química 2 seguinte:
R1 e R2 são independentemente selecionados a partir de um grupo que consiste de hidrogênio, halogênio, perfluoroalquila, uma alquila de 1 a 8 átomos de carbono, um tioalcóxi de 1 a 8 átomos de carbono, e um alcóxi de 1 a 8 átomos de carbono;um de A1 e A2 é CH com o outro sendo N; ea dita redução é realizada em uma mistura de reação compreendendo o dito composto da Fórmula Química 2, uma oxidorredutase tendo pelo menos 60 % de homologia com sequências de aminoácidos SEQ ID No 1, SEQ ID No 2, SEQ ID No 3 ou SEQ ID No 4, NADH ou NADPH como um cofator que é oxidado durante o processo de redução e continuamente regenerado, um co-substrato compreendendo um álcool secundário representado pela Fórmula RxRyCHOH, em que Rx representa carbono com x sendo um número inteiro de 1 a 10 e Ry representa hidrogênio com y sendo um número inteiro igual a duas vezes o valor de x mais dois, e um tampão adequado.
18. Método de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que a oxidorredutase é codificada, respectivamente, pela sequência de ácido nucleico de SEQ ID No 5, SEQ ID No 6, SEQ ID No 7 ou SEQ ID No 8.
19. Método de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que a oxidorredutase pode ser isolada de Candida magnolia, Candida vaccinii ou Oryctolagus cuniculus.
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