ES2828177T3 - Procedimiento para el tratamiento de tumor, composición farmacéutica y botiquín - Google Patents

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Abstract

1-[[[4-(4-fluoro-2-metil-1H-indol-5-il)oxi-6-metoxiquinolin-7-il]oxi]metil]ciclopropilamina o sales farmacéuticamente aceptables de la misma para su uso en el tratamiento de tumores a una dosis diaria de 8 mg- 16 mg, en la que 1-[[[4-(4-fluoro-2-metil-1H-indol-5-il)oxi-6-metoxiquinolin-7-il]oxi]metil]ciclopropilamina o sales farmacéuticamente aceptables de la misma se administra por vía oral de forma continua durante 14 días y descanso durante 7 días, una pauta de administración de este tipo con períodos de administración continua de dos semanas y períodos de descanso de una semana se repite muchas veces.

Description

DESCRIPCIÓN
Procedimiento para el tratamiento de tumor, composición farmacéutica y botiquín
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a un procedimiento para el tratamiento de tumor, una composición farmacéutica y un botiquín, y específicamente se refiere a 1-[[[4-(4-fluoro-2-metil-1H-indol-5-il)oxi-6-metoxiquinolin-7-il]oxi]metil]ciclopropilamina que se puede usar como inhibidor de la angiogénesis.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
El documento WO2008112407 divulga compuestos antineoplásicos, y también divulga procedimientos para su preparación, composiciones farmacéuticas que los contienen como ingredientes activos, procedimientos para tratar los estados de enfermedad asociados con la angiogénesis, tales como tumores asociados con proteínas tirosina cinasas. Los compuestos mencionados anteriormente pueden inhibir las actividades de tirosina cinasas tales como VEGFr, EGFr y PDGF, y también pueden ser inhibidores irreversibles de tirosina cinasas. Su descripción también divulga pautas de tratamiento para dichos compuestos espiro sustituidos y la dosificación de administración oral diaria es preferentemente de 0,01-200 mg/kg. La dosificación diaria para la administración por inyección incluyendo inyecciones intravenosa, intramuscular, subcutánea y parenteral y el uso de la técnica de infusión es preferentemente de 0,01-200 mg/kg. La dosificación de administración rectal diaria es preferentemente de 0,01­ 200 mg/kg. La dosificación de administración vaginal diaria es preferentemente de 0,01-200 mg/kg. La dosificación de administración tópica diaria es preferentemente de 0,01-200 mg, administrada 1-4 veces al día. La concentración transdérmica preferente es la requerida para mantener una dosis diaria de 0,01-200 mg/kg. La dosificación por inhalación diaria es preferentemente de 0,01-200 mg/kg. Los ejemplos de la misma divulgan formulaciones de una parte de los compuestos espiro sustituidos, incluyendo cápsulas y formulaciones líquidas. La cantidad de los ingredientes activos en las cápsulas es de 100 mg.
La solicitud de patente china CN102344438A divulga las formas cristalinas A, B y C del compuesto de diclorhidrato de 1-[[[4-(4-fluoro-2-metil-1H-indol-5-il)oxi-6-metoxiquinolin-7-il]oxi]metil]ciclopropilamina, y el procedimiento de preparación, y también divulga una composición farmacéutica que comprende las formas cristalinas. Y señala que las composiciones farmacéuticas adecuadas para la administración oral incluyen comprimidos, cápsulas, polvos, granulados, pastillas de goteo, pastas, polvos, tinturas y similares, y los comprimidos y cápsulas son preferentes. Entre ellos, los comprimidos pueden ser comprimidos comunes, comprimidos dispersables, comprimidos efervescentes, comprimidos de liberación mantenida, comprimidos de liberación controlada o comprimidos con recubrimiento entérico, y las cápsulas pueden ser cápsulas comunes, cápsulas de liberación mantenida, cápsulas de liberación controlada o cápsulas con recubrimiento entérico. Se pueden preparar con excipientes farmacéuticos habituales bien conocidos en la técnica por procedimientos convencionales. La cantidad de principios activos en una formulación unitaria de comprimidos y cápsulas orales debe variar dependiendo de las condiciones de tratamiento de los pacientes y la vía de administración específica. Por ejemplo, la formulación unitaria para administración oral puede contener convenientemente 1 mg-100 mg de principios activos, preferentemente 3 mg-30 mg de principios activos.
Las tirosina cinasas son un grupo de enzimas que catalizan la fosforilación de residuos de tirosina en proteínas y desempeñan un papel importante en la transducción de señales celulares. Mientras tanto, están implicados en la regulación, transmisión de señales y desarrollo de células normales, y también están estrechamente relacionados con la proliferación, diferenciación, migración y apoptosis de células tumorales. Muchas tirosina cinasas receptoras están correlacionadas con la formación de tumores y, de acuerdo con las diferentes estructuras del dominio extracelular, se pueden clasificar como receptor del factor de crecimiento epidérmico, receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas, receptor del factor de crecimiento endotelial vascular, receptor del factor de crecimiento de fibroblastos, y así sucesivamente. Actualmente, los inhibidores de tirosina cinasa comercializados en China son mesilato de imatinib, malato de sunitinib, clorhidrato de erlotinib, dasatinib, mesilato de lapatinib, nilotinib, gefitinib y clorhidrato de icotinib.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN
En el primer aspecto, la presente invención proporciona el compuesto I para su uso en un procedimiento para tratar el cáncer, que comprende administrar una dosificación diaria de 5 mg-20 mg de compuesto I o sales farmacéuticamente aceptables del mismo a los pacientes, preferentemente 8 mg-20 mg de compuesto I o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, más preferentemente 8mg-16mg de compuesto I o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, preferentemente además 10mg-16mg de compuesto I o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, preferentemente además 10mg-14mg de compuesto I o sales farmacéuticamente aceptables del mismo. En un modo de realización, administrar una dosificación diaria de 10 mg de compuesto I o sales farmacéuticamente aceptables del mismo. En un modo de realización, administrar una dosificación diaria de 12 mg de compuesto I o sales farmacéuticamente aceptables del mismo. En un modo de realización, administrar una dosificación diaria de 14 mg de compuesto I o sales farmacéuticamente aceptables del mismo. En un modo de realización, administrar una dosificación diaria de 16 mg de compuesto I o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
El nombre químico del compuesto I es H[[4-(4-fluoro-2-metiMH-indol-5-il)oxi-6-metoxiquinolin-7-il]oxi]metil]ciclopropilamina, que tiene la siguiente fórmula estructural:
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El compuesto I se puede administrar en la forma de base libre del mismo, y también se puede administrar en forma de sales, hidratos y profármacos del mismo (los profármacos se convertirán en la forma de base libre del compuesto I in vivo). Por ejemplo, el compuesto I se administra en forma de sales farmacéuticamente aceptables. Dentro del alcance de la presente invención, las sales se pueden producir a partir de diferentes ácidos orgánicos y ácidos inorgánicos de acuerdo con procedimientos bien conocidos en la técnica.
En algunos modos de realización, el compuesto I se administra en forma de clorhidrato del mismo. En algunos modos de realización, el compuesto I se administra en forma de monoclorhidrato del mismo. En algunos modos de realización, el compuesto I se administra en forma de diclorhidrato del mismo. En algunos modos de realización, el compuesto I se administra en la forma cristalina de clorhidrato del mismo. En un determinado modo de realización, el compuesto I se administra en la forma cristalina de diclorhidrato del mismo.
El compuesto I o sales farmacéuticamente aceptables del mismo se puede administrar por medio de diversas vías de administración, y las vías incluyen, pero no se limitan a, la seleccionada de las siguientes vías: vía oral, parenteral, intraperitoneal, intravenosa, intraarterial, transdérmica, sublingual, intramuscular, rectal, transbucal, intranasal, por medio de inhalación, vaginal, intraocular, por medio de administración local, subcutánea, intraadiposa, intraarticular, intraperitoneal o intratecal. En un determinado modo de realización, la administración se realiza por vía oral.
El compuesto I o sales farmacéuticamente aceptables del mismo se puede administrar una o más veces al día. Preferentemente, una cantidad terapéuticamente eficaz de compuesto I o sales farmacéuticamente aceptables del mismo se administra una vez al día. La administración se puede realizar en forma de dosificación única o múltiples dosificaciones, y la administración se puede realizar preferentemente en forma de dosificación única una vez al día. El nivel de dosificación mencionado anteriormente del compuesto I o sales farmacéuticamente aceptables del mismo se administra una vez al día, y una pauta de administración de este tipo mejora el cumplimiento del paciente. En un modo de realización, la administración se realiza una vez al día y, opcionalmente, la administración se realiza una vez al día en forma de dosificación única. En un modo de realización, la administración se realiza una vez al día en forma de dosificación única de cápsula oral.
Sorprendentemente, los autores de la presente invención descubrieron que, durante la administración, los efectos terapéuticos del compuesto I o sales farmacéuticamente aceptables del mismo se pueden mantener sin administración diaria, es decir, la administración a intervalos del compuesto I o sales farmacéuticamente aceptables del mismo proporcionaría la cantidad terapéuticamente eficaz de compuesto I en plasma.
La administración a intervalos incluye períodos de administración y períodos de descanso, y durante los períodos de administración, el compuesto I o sales farmacéuticamente aceptables del mismo se puede administrar una o más veces al día. Por ejemplo, el compuesto I o sales farmacéuticamente aceptables del mismo se administra a diario en un período de administración, y a continuación la administración se detiene durante un período de tiempo en un período de descanso, seguido de un período de administración y a continuación un período de descanso, una pauta de administración de este tipo se puede repetir. De acuerdo con la invención, la administración se realiza de forma continua durante 2 semanas y descanso durante 1 semana. En algunos modos de realización, la administración se realiza de forma continua una vez al día durante 14 días y descanso durante 7 días, seguida de administración continua una vez al día durante 14 días y descanso durante 7 días, una pauta de administración de este tipo con períodos de administración continua de dos semanas y períodos de descanso de una semana se puede repetir muchas veces.
En algunos modos de realización, la administración a intervalos del compuesto I o sales farmacéuticamente aceptables del mismo no solo puede hacer que la concentración plasmática del paciente mantenga el nivel de 100 ng/ml o menor para mantener controlado el grado de acumulación de fármaco, sino que también logra los efectos de los tratamientos y obtiene beneficios para diversos tumores.
En algunos modos de realización, los tumores incluyen, pero no se limitan a, cáncer de hígado, cáncer de mama, cáncer de riñón, cáncer colorrectal, carcinoma de pulmón no microcítico, tumor estromal gastrointestinal, carcinoma tiroideo medular y sarcoma de partes blandas.
La administración a intervalos puede proporcionar una cantidad terapéuticamente eficaz de compuesto I en plasma. La administración a intervalos incluye períodos de administración y períodos de descanso, y durante los períodos de administración, el compuesto I o sales farmacéuticamente aceptables del mismo se administra una o más veces al día. Por ejemplo, el compuesto I o sales farmacéuticamente aceptables del mismo se administra a diario en un período de administración, y a continuación la administración se detiene durante un período de tiempo en un período de descanso, seguido de un período de administración y a continuación un período de descanso, y así sucesivamente.
De acuerdo con la invención, la administración se realiza de forma continua durante 2 semanas y descanso durante 1 semana. En algunos modos de realización, la administración se realiza de forma continua una vez al día durante 14 días y descanso durante 7 días, seguida de administración continua una vez al día durante 14 días y descanso durante 7 días, una pauta de administración de este tipo con períodos de administración continua de dos semanas y períodos de descanso de una semana se puede repetir muchas veces.
En algunos modos de realización, una dosificación diaria de 5 mg-20 mg de compuesto I o sales farmacéuticamente aceptables del mismo se administró a los pacientes, preferentemente 8 mg-20 mg de compuesto I o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, más preferentemente 8 mg-16 mg de compuesto I o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, preferentemente además 10 mg-16 mg de compuesto I o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, preferentemente además 10mg-14mg de compuesto I o sales farmacéuticamente aceptables del mismo. En un modo de realización, administrar una dosificación diaria de 10 mg de compuesto I o sales farmacéuticamente aceptables del mismo. En un modo de realización, administrar una dosificación diaria de 12 mg de compuesto I o sales farmacéuticamente aceptables del mismo. En un modo de realización, administrar una dosificación diaria de 14 mg de compuesto I o sales farmacéuticamente aceptables del mismo. En un modo de realización, administrar una dosificación diaria de 16 mg de compuesto I o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
En algunos modos de realización, el compuesto I se administra en forma de clorhidrato del mismo. En algunos modos de realización, el compuesto I se administra en forma de monoclorhidrato del mismo. En algunos modos de realización, el compuesto I se administra en forma de diclorhidrato del mismo. En algunos modos de realización, el compuesto I se administra en la forma cristalina de clorhidrato del mismo. En un determinado modo de realización, el compuesto I se administra en la forma cristalina de diclorhidrato del mismo.
El compuesto I o sales farmacéuticamente aceptables del mismo se puede administrar por medio de diversas vías de administración, y las vías incluyen, pero no se limitan a, la seleccionada de las siguientes vías: vía oral, parenteral, intraperitoneal, intravenosa, intraarterial, transdérmica, sublingual, intramuscular, rectal, transbucal, intranasal, por medio de inhalación, vaginal, intraocular, por medio de administración local, subcutánea, intraadiposa, intraarticular, intraperitoneal o intratecal. En un determinado modo de realización, la administración se realiza por vía oral.
La administración se puede realizar en forma de dosificación única o múltiples dosificaciones, y la administración se puede realizar preferentemente en forma de dosificación única una vez al día. El compuesto I o sales farmacéuticamente aceptables del mismo se administra una vez al día, una pauta de administración de este tipo mejora el cumplimiento del paciente. En un modo de realización, la administración se realiza una vez al día y, opcionalmente, la administración se realiza una vez al día en forma de dosificación única. En un modo de realización, la administración se realiza una vez al día en forma de dosificación única de cápsula oral.
En algunos modos de realización, la administración a intervalos del compuesto I o sales farmacéuticamente aceptables del mismo no solo puede hacer que la concentración plasmática del paciente mantenga el nivel de 100 ng/ml o menor para mantener controlado el grado de acumulación de fármaco, sino que también logra los efectos de los tratamientos y obtiene beneficios para diversos tumores.
En algunos modos de realización, los tumores incluyen, pero no se limitan a, cáncer de hígado, cáncer de mama, cáncer de riñón, cáncer colorrectal, carcinoma de pulmón no microcítico, tumor estromal gastrointestinal, carcinoma tiroideo medular y sarcoma de partes blandas.
En el tercer aspecto, la presente invención proporciona el compuesto I para su uso en un procedimiento para tratar tumores, que comprende la administración a intervalos del compuesto I o sales farmacéuticamente aceptables del mismo a pacientes, en el que la concentración plasmática de compuesto I es 100 ng/ml o menor.
El procedimiento de tratamiento puede proporcionar la cantidad terapéuticamente eficaz de compuesto I en plasma. La administración a intervalos incluye períodos de administración y períodos de descanso, y durante los períodos de administración, el compuesto I o sales farmacéuticamente aceptables del mismo se puede administrar una o más veces al día. Por ejemplo, el compuesto I o sales farmacéuticamente aceptables del mismo se administra a diario en un período de administración, y a continuación la administración se detiene durante un período de tiempo en un período de descanso, seguido de un período de administración y a continuación un período de descanso, y así sucesivamente.
De acuerdo con la invención, la administración se realiza de forma continua durante 2 semanas y descanso durante 1 semana. En algunos modos de realización, la administración se realiza de forma continua una vez al día durante 14 días y descanso durante 7 días, seguida de administración continua una vez al día durante 14 días y descanso durante 7 días, una pauta de administración de este tipo con períodos de administración continua de dos semanas y períodos de descanso de una semana se puede repetir muchas veces.
En algunos modos de realización, una dosificación diaria de 5 mg-20 mg de compuesto I o sales farmacéuticamente aceptables del mismo se administró a los pacientes, preferentemente 8 mg-20 mg de compuesto I o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, más preferentemente 8 mg-16 mg de compuesto I o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, preferentemente además 10 mg-16 mg de compuesto I o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, preferentemente además 10mg-14mg de compuesto I o sales farmacéuticamente aceptables del mismo. En un modo de realización, administrar una dosificación diaria de 10 mg de compuesto I o sales farmacéuticamente aceptables del mismo. En un modo de realización, administrar una dosificación diaria de 12 mg de compuesto I o sales farmacéuticamente aceptables del mismo. En un modo de realización, administrar una dosificación diaria de 14 mg de compuesto I o sales farmacéuticamente aceptables del mismo. En un modo de realización, administrar una dosificación diaria de 16 mg de compuesto I o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
En algunos modos de realización, el compuesto I se administra en forma de clorhidrato del mismo. En algunos modos de realización, el compuesto I se administra en forma de monoclorhidrato del mismo. En algunos modos de realización, el compuesto I se administra en forma de diclorhidrato del mismo. En algunos modos de realización, el compuesto I se administra en la forma cristalina de clorhidrato del mismo. En un determinado modo de realización, el compuesto I se administra en la forma cristalina de diclorhidrato del mismo.
El compuesto I o sales farmacéuticamente aceptables del mismo se puede administrar por medio de diversas vías de administración, y las vías incluyen, pero no se limitan a, la seleccionada de las siguientes vías: vía oral, parenteral, intraperitoneal, intravenosa, intraarterial, transdérmica, sublingual, intramuscular, rectal, transbucal, intranasal, por medio de inhalación, vaginal, intraocular, por medio de administración local, subcutánea, intraadiposa, intraarticular, intraperitoneal o intratecal. En un determinado modo de realización, la administración se realiza por vía oral.
La administración se puede realizar en forma de dosificación única o múltiples dosificaciones, y la administración se puede realizar preferentemente en forma de dosificación única una vez al día. El compuesto I o sales farmacéuticamente aceptables del mismo se administra una vez al día, una pauta de administración de este tipo mejora el cumplimiento del paciente. En un modo de realización, la administración se realiza una vez al día y, opcionalmente, la administración se realiza una vez al día en forma de dosificación única. En un modo de realización, la administración se realiza una vez al día en forma de dosificación única de cápsula oral.
En algunos modos de realización, los tumores incluyen, pero no se limitan a, cáncer de hígado, cáncer de mama, cáncer de riñón, cáncer colorrectal, carcinoma de pulmón no microcítico, tumor estromal gastrointestinal, carcinoma tiroideo medular y sarcoma de partes blandas.
En el cuarto aspecto, la presente invención divulga una composición farmacéutica, que contiene 5 mg-20 mg de compuesto I o sales farmacéuticamente aceptables del mismo. Preferentemente que contiene 8 mg-20 mg de compuesto I o sales farmacéuticamente aceptables del mismo. Más preferentemente que contiene 8 mg-16 mg de compuesto I o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, además preferentemente que contiene 10 mg-16 mg de compuesto I o sales farmacéuticamente aceptables del mismo. Lo más preferentemente que contiene 10 mg-14 mg de compuesto I o sales farmacéuticamente aceptables del mismo. En un modo de realización, la composición farmacéutica contiene 10 mg de compuesto I o sales farmacéuticamente aceptables del mismo. En un modo de realización, la composición farmacéutica contiene 12 mg de compuesto I o sales farmacéuticamente aceptables del mismo. En un modo de realización, la composición farmacéutica contiene 14 mg de compuesto I o sales farmacéuticamente aceptables del mismo. En un modo de realización, la composición farmacéutica contiene 16 mg de compuesto I o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
El compuesto I o sales farmacéuticamente aceptables del mismo puede estar contenido en composiciones farmacéuticas adecuadas para diversas vías de administración. Por ejemplo, el compuesto I o sales farmacéuticamente aceptables del mismo puede estar contenido en las composiciones farmacéuticas adecuadas para las siguientes vías de administración: vía oral, parenteral, intraperitoneal, intravenosa, intraarterial, transdérmica, sublingual, intramuscular, rectal, transbucal, intranasal, por medio de inhalación, vaginal, intraocular, por medio de administración local (por ejemplo, por un catéter o stent), subcutánea, intraadiposa, intraarticular, intraperitoneal o intratecal. El compuesto I o sales farmacéuticamente aceptables del mismo se puede formular en diversas composiciones farmacéuticas farmacéuticamente aceptables, incluyendo forma oral (por ejemplo, comprimidos, cápsulas, polvos, gránulos, pastillas de goteo, pastas y polvos), forma inyectable (por ejemplo, inyecciones subcutánea, intravenosa, intramuscular e intraperitoneal), infusión por goteo, forma de aplicación externa (por ejemplo, formulaciones de aerosol nasal, formulaciones transdérmicas, pomadas, y así sucesivamente) y supositorios (por ejemplo, supositorios rectales y supositorios vaginales). Estas diferentes composiciones farmacéuticas farmacéuticamente aceptables se pueden preparar con vehículos farmacéuticamente aceptables usados de forma rutinaria en la industria farmacéutica por la tecnología conocida usada de forma rutinaria en la industria farmacéutica.
En algunos modos de realización, la composición farmacéutica es una formulación sólida adecuada para administración por vía oral. Por ejemplo, la composición puede estar en forma de comprimido o cápsula. En algunos modos de realización especiales, la composición está en forma de cápsula.
La composición farmacéutica se puede administrar en forma de dosificación única o múltiples dosificaciones. En un modo de realización, la composición farmacéutica se puede administrar en forma de dosificación única o múltiples dosificaciones una vez al día.
Además, la presente invención divulga una composición farmacéutica formulada en forma de dosificación única, en la que la forma de dosificación única contiene de 5 mg a 20 mg de compuesto I o sales farmacéuticamente aceptables del mismo. Preferentemente, la forma de dosificación única contiene 8 mg-20 mg de compuesto I o sales farmacéuticamente aceptables. Preferentemente, la forma de dosificación única contiene 8 mg-16 mg de compuesto I o sales farmacéuticamente aceptables. Preferentemente, la forma de dosificación única contiene 10 mg-16 mg de compuesto I o sales farmacéuticamente aceptables. Más preferentemente, la forma de dosificación única contiene 10 mg-14 mg de compuesto I o sales farmacéuticamente aceptables. En algunos modos de realización, la forma de dosificación única contiene 10 mg de compuesto I o sales farmacéuticamente aceptables del mismo. En algunos modos de realización, la forma de dosificación única contiene 12 mg de compuesto I o sales farmacéuticamente aceptables del mismo. En algunos modos de realización, la forma de dosificación única contiene 14 mg de compuesto I o sales farmacéuticamente aceptables del mismo. En algunos modos de realización, la forma de dosificación única contiene 16 mg de compuesto I o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
A menos que se indique de otro modo, el compuesto I o sales farmacéuticamente aceptables del mismo descritas en el presente documento incluye la forma de base libre del compuesto I, la forma de sales del compuesto I, la forma de hidrato del compuesto I y la forma de hidrato de las sales del mismo. La forma especial de sales usada puede incluir, pero no limitarse a, sales formadas a partir de ácido benzoico, ácido toluensulfónico, ácido clorhídrico.
En algunos modos de realización, el compuesto I o sales farmacéuticamente aceptables del mismo es la forma de clorhidrato del compuesto I. En algunos modos de realización, el compuesto I o sales farmacéuticamente aceptables del mismo es la forma de monoclorhidrato del compuesto I. En algunos modos de realización, el compuesto I o sales farmacéuticamente aceptables del mismo es la forma de diclorhidrato del compuesto I. En algunos modos de realización, el compuesto I o sales farmacéuticamente aceptables del mismo es la forma cristalina de clorhidrato del compuesto I. En un determinado modo de realización, el compuesto I o sales farmacéuticamente aceptables del mismo es la forma cristalina del diclorhidrato del compuesto I.
La composición farmacéutica se puede usar opcionalmente para tratar las enfermedades que se regulan por tirosina cinasas y las enfermedades que se relacionan con las vías de transducción de actividad anómala de tirosina cinasas. En algunos modos de realización, la composición farmacéutica se puede usar para tratar las enfermedades mediadas por VEGFR-1 (Flt-1), VEGFR-2(KDR), VEGFR3 (Flt-4), c-kit, PDGFR o FGFR1. En algunos modos de realización, la composición farmacéutica se puede usar para tratar tumores incluyendo pero sin limitarse a cáncer de hígado, cáncer de mama, cáncer de riñón, cáncer colorrectal, carcinoma de pulmón no microcítico, tumor estromal gastrointestinal, carcinoma tiroideo medular y sarcoma de partes blandas.
El documento WO2008112407 divulga la dosificación de administración oral diaria, pero cuando se realizó una administración prolongada e ininterrumpida, la incidencia de reacciones adversas (en especial reacciones adversas graves) del fármaco se incrementa, lo que da como resultado un deterioro y descontrol de las condiciones, de modo que la administración se tiene que detener. Cuando se administra la dosificación de la composición farmacéutica descrita en la misma, la invención sorprendentemente descubrió que, bajo la condición de que los efectos terapéuticos se mantienen y las enfermedades se tratan eficazmente, se puede realizar una administración a intervalos, lo que proporciona una convalecencia para los pacientes, para reducir en gran medida la incidencia de reacciones adversas (en especial reacciones adversas graves) del fármaco, incrementar drásticamente la seguridad del fármaco y mejorar el cumplimiento del paciente.
Cuando se realiza la administración, el nivel de dosificación anterior de la composición farmacéutica puede mantener los efectos terapéuticos sin administración diaria, lo que es inesperado. Es decir, la administración a intervalos de la composición farmacéutica a los pacientes puede proporcionar la cantidad terapéuticamente eficaz de compuesto I en plasma.
La administración a intervalos incluye períodos de administración y períodos de descanso, y durante los períodos de administración, el compuesto I o sales farmacéuticamente aceptables del mismo se puede administrar una o más veces al día. Por ejemplo, el compuesto I o sales farmacéuticamente aceptables del mismo se administra a diario en un período de administración, y a continuación la administración se detiene durante un período de tiempo en un período de descanso, seguido de un período de administración y a continuación un período de descanso, una pauta de administración de este tipo se puede repetir.
De acuerdo con la invención, la administración se realiza de forma continua durante 2 semanas y descanso durante 1 semana. En algunos modos de realización, la administración se realiza de forma continua una vez al día durante 14 días y descanso durante 7 días, seguida de administración continua una vez al día durante 14 días y descanso durante 7 días, una pauta de administración de este tipo con períodos de administración continua de dos semanas y períodos de descanso de una semana se puede repetir muchas veces.
En algunos modos de realización, la administración de la composición farmacéutica de acuerdo con el procedimiento anterior no solo puede hacer que la concentración plasmática del paciente mantenga el nivel de 100 ng/ml o menor para mantener controlado el grado de acumulación de fármaco y reducir la toxicidad, sino que también logra los efectos de los tratamientos y obtiene beneficios para diversos tumores.
En el quinto aspecto, la presente invención también divulga un botiquín, que comprende la composición farmacéutica de la presente invención que comprende el compuesto I o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en el que el botiquín comprende además instrucciones, y las instrucciones incluyen una o más formas de la siguiente información: mostrar estados de enfermedad a los que se dirige la administración de la composición farmacéutica, información de almacenamiento de la composición farmacéutica, información de administración e información de uso sobre cómo administrar la composición farmacéutica.
En algunos modos de realización, se proporciona un botiquín, que comprende la composición farmacéutica y las instrucciones para la administración a intervalos de la composición farmacéutica a los pacientes. La administración a intervalos incluye períodos de administración y períodos de descanso, y durante los períodos de administración, la composición farmacéutica se puede administrar una o más veces al día. Por ejemplo, la composición farmacéutica se administra a diario en un período de administración, y a continuación la administración se detiene durante un período de tiempo en un período de descanso, seguido de un período de administración y a continuación un período de descanso, y así sucesivamente. En el sexto aspecto, la presente invención también divulga un botiquín, que comprende instrucciones para el uso de la administración a intervalos del compuesto I o sales farmacéuticamente aceptables del mismo cuando se tratan tumores. El uso de la administración a intervalos puede proporcionar la cantidad terapéuticamente eficaz de compuesto I en plasma, y la concentración plasmática de compuesto I es de 100 ng/ml o menor.
La administración a intervalos incluye períodos de administración y períodos de descanso, y durante los períodos de administración, el compuesto I o sales farmacéuticamente aceptables del mismo se puede administrar una o más veces al día. Por ejemplo, el compuesto I o sales farmacéuticamente aceptables del mismo se administra a diario en un período de administración, y a continuación la administración se detiene durante un período de tiempo en un período de descanso, seguido de un período de administración y a continuación un período de descanso, una pauta de administración de este tipo se puede repetir. Los tumores incluyen, pero no se limitan a, cáncer de hígado, cáncer de mama, cáncer de riñón, cáncer colorrectal, carcinoma de pulmón no microcítico, tumor estromal gastrointestinal, carcinoma tiroideo medular y sarcoma de partes blandas.
Para todos los modos de realización mencionados anteriormente, cabe destacar que, estos modos de realización se deben entender como un modo abierto, lo que quiere decir que los procedimientos pueden incluir otras acciones además de las especificadas, que comprenden administrar otras sustancias farmacéuticas activas a los pacientes. De forma similar, a menos que se indique de otro modo, la composición farmacéutica y el botiquín de la misma pueden contener además otros materiales, incluyendo otras sustancias farmacéuticas activas.
En el presente documento, a menos que se indique de otro modo, las dosificaciones e intervalos proporcionados en el mismo se basan en el peso molecular de la forma de base libre del compuesto I.
En el presente documento, la forma cristalina del clorhidrato de compuesto I incluye, pero no se limita a, formas cristalinas A, B y C divulgadas en la solicitud de patente china CN102344438A, en la que las formas cristalinas A y B son las que no contienen agua cristalina ni otros disolventes básicamente, y la forma cristalina C es la que contiene dos moléculas de agua cristalina. En algunos modos de realización, la forma cristalina del clorhidrato de compuesto I es la forma cristalina A.
A menos que se indique de otro modo, para el propósito de la presente solicitud, se pretende que los siguientes términos tengan los significados indicados a continuación como se usan en la Descripción y Reivindicaciones. "Farmacéuticamente aceptable" quiere decir que es útil en la preparación de una composición farmacéutica que en general es segura, no tóxica y ni biológica ni de otro modo indeseable, e incluye lo aceptable para uso farmacéutico en humanos.
"Sales farmacéuticamente aceptables" incluyen, pero no se limitan a, sales de adición de ácido formadas a partir de ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico o similares; o sales de adición de ácido formadas a partir de ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido propiónico, ácido caproico, ácido heptanoico, ácido ciclopentanopropiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido láctico, ácido malónico, ácido succínico, ácido málico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metilsulfónico, ácido etilsulfónico, ácido 1,2-etanodisulfónico, ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-clorobencenosulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido 3-fenilpropiónico, ácido trimetilacético, ácido t-butilacético, ácido dodecilsulfúrico, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido hidroxinaftoico, ácido salicílico, ácido esteárico y similares.
"Pacientes" se refiere a mamíferos, preferentemente humanos. En algunos modos de realización, los pacientes son los que tienen tratamiento estándar fallido o que carecen de tratamiento estándar.
"Cantidad terapéuticamente eficaz" quiere decir una cantidad de un compuesto que, cuando se administra a un sujeto para tratar un estado de enfermedad, es suficiente para efectuar dicho tratamiento para el estado de enfermedad.
"Tratamiento/tratar" quiere decir cualquier administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto e incluye:
1. (1) inhibir la enfermedad en humanos que están experimentando o presentando la patología o sintomatología de la enfermedad (es decir, retardar el desarrollo adicional de la patología y/o sintomatología), o 2. (2) mejorar la enfermedad en humanos que están experimentando o presentando la patología o sintomatología de la enfermedad (es decir, revertir la patología y/o sintomatología).
DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS
La figura 1 muestra la curva de concentración-tiempo para administración única con una pauta de períodos de administración de dos semanas y períodos de descanso de una semana.
MODOS DE REALIZACIÓN DETALLADOS DE LA INVENCIÓN
Ejemplo 1 diclorhidrato de 1-[[[4-(4-fluoro-2-metiMH-mdol-5-N)oxi-6-metoxiqumolm-7-il]oxi]metil]ciclopropilamina
Figure imgf000008_0001
Se preparó 1-[[[4-(4-fluoro-2-metil-1H-indol-5-il)oxi-6-metoxiquinolin-7-il]oxi]metil]ciclopropilamina por referencia al procedimiento del ejemplo 24 en el documento WO2008112407, y a continuación se preparó el compuesto del título por referencia al procedimiento de preparación en "Ejemplos de formación de sal" de la Descripción del documento WO2008112407.
Ejemplo 2 Cápsulas que comprenden diclorhidrato de 1-[[[4-(4-fluoro-2-metil-1H-indol-5-il)oxi-6-metoxiquinolin-7-il]oxi]metil]ciclopropilamina (diclorhidrato de compuesto I)
Nombres de materias primas/excipientes cantidad (1000 cápsulas)
Diclorhidrato de compuesto I 14,16 g (correspondiente a 12 g de compuesto I) Manitol 89 g
Celulosa microcristalina 138,4 g
Hidroxipropilcelulosa 5,9 g
Estearato de magnesio 0,99 g
El diclorhidrato de compuesto I se trituró y tamizó con un tamiz de malla 80, y a continuación se mezcló uniformemente con manitol e hidroxipropilcelulosa; posteriormente se añadió la cantidad prescrita de celulosa microcristalina, se mezcló uniformemente y se tamizó con un tamiz de 0,8 mm; y finalmente, se añadió la cantidad prescrita de estearato de magnesio y se mezcló uniformemente, y la mezcla obtenida se introdujo en cápsulas.
Las cápsulas en las que el diclorhidrato de compuesto I está a diferentes contenidos se pueden preparar por referencia a la proporción y formulación anteriores.
Ejemplo 3 Estudio de tolerancia y efecto terapéutico preliminar de la administración
(1) investigación de tolerancia
Los pacientes con tumores malignos que se les diagnosticaron definitivamente y que tuvieron tratamiento estándar fallido o que carecían de tratamiento estándar se reclutaron para el estudio de fase I de tolerancia y efecto terapéutico preliminar. La tolerancia se observó cuando a los pacientes se les administraron 5 mg o 10 mg de las cápsulas de diclorhidrato de compuesto I una vez al día respectivamente durante al menos 2 ciclos de forma continua, en los que cada ciclo fue de 28 días. Los datos farmacocinéticos muestran que el fármaco se acumula evidentemente en el plasma de la persona después de la administración continua de las cápsulas de diclorhidrato de compuesto I.
Después del ajuste de la pauta posológica, los pacientes con tumores malignos que se les diagnosticaron definitivamente y que tuvieron tratamiento estándar fallido o que carecían de tratamiento estándar se reclutaron, se les aplicó administración continua durante 2 semanas y descanso durante 1 semana, es decir, 3 semanas (21 días) fue un ciclo de tratamiento, y se realizó de forma continua la observación de tolerancia y se mantuvo al menos 2 ciclos (42 días), y se realizó la observación de efectos terapéuticos al mismo tiempo.
Cuando se realizó la administración a 10 mg una vez al día, las reacciones adversas se produjeron en 3 pacientes incluyendo un incremento de grasa y amilasa de grado III o superior en 1 caso, y astenia de grado II en 1 caso, y otras reacciones adversas de grado I incluyendo ronquera en 2 casos, diarrea y dolor abdominal en 1 caso, hipertensión en 1 caso y similares.
Bajo la condición de que la administración se realizó a 16 mg una vez al día, en 1 caso de cada 3 pacientes se produjo elevación en la tensión arterial de grado III y astenia cuando se administró en la 2.a semana en el 2.° ciclo. Otras reacciones adversas producidas en este grupo de investigación incluyeron hipertensión de grado II en 1 caso, disminución en la función tiroidea en 2 casos, incremento en ALT en 1 caso, incremento en triglicéridos de grado I en 2 casos, diarrea y dolor abdominal en 2 casos, eritrodisestesia palmoplantar en 1 caso, ronquera en 1 caso y similares.
Cuando se realizó la administración a 12 mg una vez al día, se observa el estudio de tolerancia y efecto terapéutico preliminar de las cápsulas de diclorhidrato de compuesto I. Se observaron un total de 18 pacientes (5 casos de ellos quedaron fuera del grupo) en este grupo. Los diferentes grados de reacciones adversas se produjeron durante la administración. El orden de gravedad fue de grado I o II y no se produjeron reacciones adversas de grado III o mayor. La situación específica incluyó:
lípidos en sangre: incremento en triglicéridos en 8 casos e incremento en colesterol total en 7 casos;
función hepática: incremento en bilirrubina total en 4 casos, incremento en ALT en 4 casos, incremento en AST en 5 casos e incremento en creatinina en 1 caso;
toxicidad dérmica: reacción cutánea en manos y pies en 6 casos y exantema en 4 casos;
sistema endocrino: hipotiroidismo en 7 casos, hipertiroidismo en 2 casos, incremento en amilasa en 3 casos e incremento en CK-MB en 2 casos;
síntomas: astenia en 6 casos, ronquera en 4 casos, diarrea en 6 casos, mareo y cefalea en 2 casos, dolor de muelas en 3 casos, dolor muscular en 3 casos, náuseas y pérdida de apetito en 3 casos, y acúfenos, fiebre e insomnio cada uno en 1 caso;
otros: hipertensión en 5 casos, hematuria en 5 casos, proteinuria en 5 casos y disminución en leucocitos en 3 casos.
(2) Efecto terapéutico preliminar
En el grupo de dosificación de 12 mg, se administran 13 casos, en los que la administración más prolongada implica 11 ciclos y la administración más corta implica 4 ciclos. 3 casos en 5 sujetos que detuvieron la administración se evaluaron como PE (progresión de enfermedad) después de 2 ciclos y fuera del grupo, 1 caso quedó fuera del grupo después de 6 ciclos debido a PE y 1 caso se evaluó como Ee (enfermedad estable) (pequeño) después de 4 ciclos, y fuera del grupo después de 5 ciclos debido a AAG (acontecimientos adversos graves).
(3) Efecto terapéutico global
Se observó regresión tumoral en una parte de los sujetos a una dosis de 10 mg.
18 pacientes se incorporaron al grupo de 12 mg con administración continua una vez al día durante dos semanas y descanso durante una semana, en el que 1 caso no ha llegado al momento de evaluación de los efectos terapéuticos, y 1 caso entre el resto de 17 casos no tiene lesión objetivo y por tanto no se puede evaluar. 1 caso fue RP (remisión parcial) (9,1 %), 11 casos fueron EE (pequeño) (72,7 %), 1 caso fue e E (grande) (9,1 %) y 3 casos fueron PE (9,1 %). La tasa de control de enfermedad (TCE) fue de un 76,5 % y la RP+EE (pequeño) también logró un 70 % o más.
En el grupo, hay 8 sujetos que tienen sarcoma de partes blandas, en los que la evaluación tumoral de 1 caso después de 4 ciclos fue RP, 4 casos fueron EE y 3 sujetos fueron PE; hay 6 sujetos que tienen carcinoma tiroideo medular, en los que 1 caso no se puede evaluar, 4 casos fueron EE (pequeño) y 1 caso fue PE; y la tasa de beneficio clínico del sarcoma de partes blandas logró un 62 % y la tasa de beneficio de carcinoma tiroideo medular fue de un 80 % o más.
Las cápsulas de diclorhidrato de compuesto I emplearon la pauta de administración con administración continua durante dos semanas y descanso durante una semana, la tolerabilidad general fue muy buena y la reacción adversa fue de 1/2 grado; para los efectos terapéuticos, diversos tumores se pueden beneficiar del tratamiento de diclorhidrato de compuesto I.
Ejemplo 4 Estudios farmacocinéticos
A todos los sujetos con tumores sólidos que participaron en la investigación de tolerancia en el ejemplo 3 se les realizó un seguimiento de la concentración plasmática para evaluar los parámetros farmacocinéticos de la cápsula de diclorhidrato de compuesto I.
(1) Farmacocinética de administración única
Después de comenzar las pruebas, los sujetos idóneos tomaron la cápsula de diclorhidrato de compuesto I una vez y se realizaron estudios farmacocinéticos de administración única. Se detectaron las concentraciones plasmáticas de 19 sujetos en 3 grupos de dosis (10 mg, 16 mg y 12 mg, respectivamente) y la figura 1 (izquierda) muestra la curva de promedio de concentración-tiempo de cada grupo de dosis. La tabla 1 muestra los parámetros farmacocinéticos evaluados en base a la figura 1 (izquierda).
Tabla 1 Parámetros farmacocinéticos del compuesto I
Figure imgf000010_0001
Cuando la cápsula de diclorhidrato de compuesto I se administró por vía oral, el promedio de tiempo máximo (Tmáx) de la concentración plasmática fue de 8 h (4 h-10 h), la concentración plasmática a las 240 h (es decir, 10 días) después de la administración fue de 1/10 de la mayor concentración plasmática (Cmáx); y la mayor concentración plasmática (Cmáx) se incrementó a medida que se incrementaba la dosis de administración. El período de semivida (ti/2 ) del compuesto I es largo (80 h-100 h). La cantidad de eliminación en orina fue menos de un 1 % de la cantidad de la dosis oral.
(2) Farmacocinética de administración continua
Los sujetos idóneos tomaron el fármaco una vez y se realizó un seguimiento farmacocinético de administración única. Después de someterse a al menos 7 días de un período de reposo, se realizaron estudios farmacocinéticos de administración continua. Un ciclo de tratamiento tiene administración continua durante 2 semanas y descanso durante 1 semana, y se aplicó seguimiento continuo durante al menos 2 ciclos. Un total de 21 sujetos en 3 grupos de dosis (10 mg, 16 mg y 12 mg, respectivamente) tomaron de forma continua las cápsulas de diclorhidrato de compuesto I, mientras se realizó el seguimiento de la concentración plasmática. La figura 1 (derecha) muestra la curva de promedio de concentración-tiempo de cada grupo de dosis. La tabla 2 muestra los parámetros farmacocinéticos evaluados en base a la figura 1 (derecha).
Se puede observar de la figura 1 (derecha) que cuando se usaron las dosificaciones diarias anteriores para realizar la administración continua durante 2 semanas y descanso durante 1 semana, la concentración plasmática logró un valor máximo a los 14 días después de la administración. En los ciclos posteriores, se controló la concentración plasmática después de la administración a 100 ng/ml o menor, se controló el grado de acumulación de fármaco y se obtuvieron beneficios cuando se trataron diversos tumores.
Tabla 2 Parámetros farmacocinéticos del compuesto I estimados después de la administración continua durante 2 semanas y descanso durante 1 semana
Figure imgf000011_0001

Claims (5)

REIVINDICACIONES
1. 1 -[[[4-(4-fluoro-2-metil-1 H-¡ndol-5-¡l)ox¡-6-metox¡qu¡nol¡n-7-¡l]ox¡]met¡l]c¡cloprop¡lam¡na o sales farmacéuticamente aceptables de la m¡sma para su uso en el tratam¡ento de tumores a una dos¡s d¡ar¡a de 8 mg-16 mg, en la que 1-[[[4-(4-fluoro-2-met¡l-1H-¡ndol-5-¡l)ox¡-6-metox¡qu¡nol¡n-7-¡l]ox¡]met¡l]c¡cloprop¡lam¡na o sales farmacéut¡camente aceptables de la m¡sma se adm¡n¡stra por vía oral de forma cont¡nua durante 14 días y descanso durante 7 días, una pauta de adm¡n¡strac¡ón de este t¡po con períodos de adm¡n¡strac¡ón cont¡nua de dos semanas y períodos de descanso de una semana se rep¡te muchas veces.
2. El compuesto de la re¡v¡nd¡cac¡ón 1 para su uso de acuerdo con la re¡v¡nd¡cac¡ón 1, en el que la dos¡s d¡ar¡a es de 10 mg, 12 mg, 14 mg o 16 mg.
3. El compuesto de la re¡v¡nd¡cac¡ón 1 para su uso de acuerdo con la re¡v¡nd¡cac¡ón 1 o 2, en el que el tumor se selecc¡ona de cáncer de hígado, cáncer de mama, cáncer de r¡ñón, cáncer colorrectal, carc¡noma de pulmón no m¡crocít¡co, tumor estromal gastro¡ntest¡nal, carc¡noma t¡ro¡deo medular y sarcoma de partes blandas.
4. El compuesto de la re¡v¡nd¡cac¡ón 1 para su uso de acuerdo con una cualqu¡era de las re¡v¡nd¡cac¡ones 1­ 3, en el que 1-[[[4-(4-fluoro-2-met¡l-tH-¡ndol-5-¡l)ox¡-6-metox¡qu¡nol¡n-7-¡l]ox¡]met¡l]c¡cloprop¡lam¡na o sales farmacéut¡camente aceptables de la m¡sma se formula en una compos¡c¡ón farmacéut¡ca en una forma de dos¡f¡cac¡ón ún¡ca.
5. El compuesto de la re¡v¡nd¡cac¡ón 1 para su uso de acuerdo con una cualqu¡era de las re¡v¡nd¡cac¡ones 1­ 4, en el que la compos¡c¡ón farmacéut¡ca son compr¡m¡dos o cápsulas adecuadas para adm¡n¡strac¡ón oral.
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Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105311029A (zh) 2014-06-06 2016-02-10 正大天晴药业集团股份有限公司 抗肿瘤活性的喹啉衍生物
CN105311030B (zh) 2014-06-06 2020-03-24 正大天晴药业集团股份有限公司 用于抗肿瘤的螺取代化合物
AU2015290007B2 (en) 2014-07-14 2019-11-21 Advenchen Pharmaceuticals, Nanjing Ltd. Fused quinoline compunds as pi3k, mTor inhibitors
EP3231797B1 (en) 2014-12-09 2020-02-26 Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd. Quinoline derivative against non-small cell lung cancer
US9751859B2 (en) * 2015-05-04 2017-09-05 Advenchen Pharmaceuticals, LLC Process for preparing an anti-cancer agent, 1-((4-(4-fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yloxy)-6-methoxyquinolin-7-yloxy)methyl)cyclopropanamine, its crystalline form and its salts
ES2782113T3 (es) 2015-07-11 2020-09-10 Advenchen Pharmaceuticals Llc Compuestos de quinolina fusionados como inhibidores de PI3K/mTor
CN107296811B (zh) 2016-04-15 2022-12-30 正大天晴药业集团股份有限公司 一种用于治疗胃癌的喹啉衍生物
WO2018214925A1 (zh) * 2017-05-26 2018-11-29 正大天晴药业集团股份有限公司 用于治疗结直肠癌的喹啉衍生物
WO2019052520A1 (zh) * 2017-09-15 2019-03-21 正大天晴药业集团股份有限公司 用于治疗神经内分泌肿瘤的喹啉衍生物
CN107970241B (zh) * 2018-01-22 2020-05-22 正大天晴药业集团股份有限公司 一种新型酪氨酸激酶抑制剂安罗替尼在制备抑制骨肉瘤的药物中的应用
CN115057815A (zh) 2018-03-02 2022-09-16 正大天晴药业集团股份有限公司 作为c-Met激酶抑制剂的化合物的结晶及其制备方法和用途
US11419862B2 (en) 2018-03-14 2022-08-23 Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd. Quinoline derivative for treatment of nasopharyngeal carcinoma
WO2019174590A1 (zh) * 2018-03-14 2019-09-19 正大天晴药业集团股份有限公司 用于治疗三阴性乳腺癌的喹啉衍生物
JP7270633B2 (ja) * 2018-03-14 2023-05-10 チア タイ ティエンチン ファーマシューティカル グループ カンパニー リミテッド 上咽頭がん治療用キノリン誘導体
EP3854396A4 (en) * 2018-09-18 2022-06-29 Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd. Quinoline derivative used for treating small cell lung cancer
CN111110681A (zh) * 2018-10-31 2020-05-08 正大天晴药业集团股份有限公司 喹啉衍生物联合卡培他滨在治疗肝癌的用途
CN109748904A (zh) * 2019-01-31 2019-05-14 正大天晴药业集团股份有限公司 喹啉衍生物的结晶
CA3137204A1 (en) * 2019-04-19 2020-10-22 Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd. Quinoline compound or pharmaceutically acceptable salt thereof for treating ewing's sarcoma
AU2020273687A1 (en) * 2019-05-10 2022-01-06 Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd. Quinoline derivative used for soft tissue sarcoma combination therapy
EP3973964A4 (en) * 2019-05-20 2023-05-03 Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd. QUINOLINE DERIVATIVE USED FOR COMBINATION TREATMENT OF SMALL CELL LUNG CANCER
CN112043831A (zh) * 2019-06-05 2020-12-08 正大天晴药业集团股份有限公司 用于联合治疗乳腺癌的喹啉类化合物
US20240252481A1 (en) * 2021-05-14 2024-08-01 Nanjing Chuangte Pharmaceutical Technology Co., Ltd. Pharmaceutical formulations
WO2024002147A1 (zh) * 2022-06-29 2024-01-04 正大天晴药业集团股份有限公司 喹啉衍生物或其盐环糊精包合物

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0510390D0 (en) 2005-05-20 2005-06-29 Novartis Ag Organic compounds
US9370508B2 (en) 2007-02-20 2016-06-21 Novartis Ag Imidazoquinolines as dual lipid kinase and mTOR inhibitors
US8148532B2 (en) * 2007-03-14 2012-04-03 Guoqing Paul Chen Spiro substituted compounds as angiogenesis inhibitors
US8163923B2 (en) 2007-03-14 2012-04-24 Advenchen Laboratories, Llc Spiro substituted compounds as angiogenesis inhibitors
US20080229184A1 (en) * 2007-03-15 2008-09-18 Microsoft Corporation Private sheets in shared spreadsheets
WO2009155527A2 (en) 2008-06-19 2009-12-23 Progenics Pharmaceuticals, Inc. Phosphatidylinositol 3 kinase inhibitors
IT1393351B1 (it) 2009-03-16 2012-04-20 Eos Ethical Oncology Science Spa In Forma Abbreviata Eos Spa Procedimento per la preparazione della 6-(7-((1-amminociclopropil)metossi)-6-metossichinolin-4-ilossi)-n-metil-1-naftammide e suoi intermedi di sintesi
WO2010143059A1 (en) * 2009-06-12 2010-12-16 Generex Pharmaceuticals, Inc. Compositioins and preparation methods of compositions for prevention and treatment of hypertension
CN103664892B (zh) * 2010-08-01 2015-09-02 正大天晴药业集团股份有限公司 喹啉衍生物的结晶
AU2012339342B2 (en) 2011-11-14 2016-02-11 Centaurus Biopharma Co., Ltd. Kinase modulating compounds, compositions containing the same and use thereof
CN104936946A (zh) 2013-01-18 2015-09-23 爱德程制药有限公司 制备抗肿瘤剂6-(7-((1-氨基环丙基)甲氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基氧基)-n-甲基-1-萘甲酰胺的方法及其结晶
CN103127024B (zh) * 2013-03-12 2014-10-15 成都天台山制药有限公司 稳定的三磷酸腺苷二钠片剂
CN104513229A (zh) 2013-09-28 2015-04-15 正大天晴药业集团股份有限公司 喹唑啉衍生物及其制备方法
CN105311030B (zh) 2014-06-06 2020-03-24 正大天晴药业集团股份有限公司 用于抗肿瘤的螺取代化合物
CN105311029A (zh) 2014-06-06 2016-02-10 正大天晴药业集团股份有限公司 抗肿瘤活性的喹啉衍生物
AU2015290007B2 (en) 2014-07-14 2019-11-21 Advenchen Pharmaceuticals, Nanjing Ltd. Fused quinoline compunds as pi3k, mTor inhibitors
EP3231797B1 (en) * 2014-12-09 2020-02-26 Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd. Quinoline derivative against non-small cell lung cancer
US9751859B2 (en) 2015-05-04 2017-09-05 Advenchen Pharmaceuticals, LLC Process for preparing an anti-cancer agent, 1-((4-(4-fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yloxy)-6-methoxyquinolin-7-yloxy)methyl)cyclopropanamine, its crystalline form and its salts

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