CN104356116A - 坎地沙坦有机胺盐及氨盐的制备方法 - Google Patents
坎地沙坦有机胺盐及氨盐的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN104356116A CN104356116A CN201410551322.5A CN201410551322A CN104356116A CN 104356116 A CN104356116 A CN 104356116A CN 201410551322 A CN201410551322 A CN 201410551322A CN 104356116 A CN104356116 A CN 104356116A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- candesartan
- salt
- preparation
- ammonia
- propylene diamine
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
Abstract
本发明公开了一种坎地沙坦有机胺盐及氨盐的制备方法，属于药物开发领域。通过将坎地沙坦分别与一定浓度的乙二胺、1，3-丙二胺或氨水溶液反应，分别得到了坎地沙坦乙二胺盐、坎地沙坦1，3-丙二胺盐和坎地沙坦氨盐。三种坎地沙坦盐的结构通过X-射线单晶衍射(SXRD)、X-射线粉末衍射(PXRD)等手段进行表征。大鼠体内生物活性试验表明，本发明的三种坎地沙坦盐生物利用度相对于原药明显提高。本发明为坎地沙坦药物的开发提供了有力的技术支持。
Description
技术领域
本发明涉及坎地沙坦有机胺盐及氨盐的制备方法，属于药物开发领域。
背景技术
坎地沙坦(Candesartan)又名坎地沙坦酯C8中间体、CV-11974。化学名为2-乙氧基-3-[[4-[2-(1H-四唑-5-基)苯基]苯基]甲基]-3H-苯并咪唑-4-羧酸，为白色晶型粉末。坎地沙坦易溶于甲醇、乙醇等有机物，不溶于水，其物质数字识别(CAS)号：139481-59-7。结构式如下：
坎地沙坦是一种高度选择性血管紧张素II(AT1)受体拮抗剂，它通过与血管平滑肌AT1受体结合而拮抗血管紧张素II的血管收缩作用，从而降低末梢血管阻力，起到降低血压的作用(a)C.H.Gleiter,Cardiovasc.Drug.Rev.2004,22,263–284；b)B.Schmidt,J.Med.Chem.2003,46,2261-2270.)。1997年首先在瑞典上市，随后又在英国、丹麦、芬兰、德国上市。1998年，经FDA批准在美国上市。
该药具有降压平稳，疗效显著，作用时间长，患者耐受性好的特点，对心率和组织细胞影响小，长期用药对心肾功能具有良好的保护作用(CN 101921264)。坎地沙坦除具有沙坦类药物的共同优点外，与其他沙坦类药物如：氯沙坦、依普沙坦、厄贝沙坦、缬沙坦及他所沙坦等相比，坎地沙坦达到等效拮抗活性的剂量小、药效更强(B.Schmidt,J.Med.Chem.2003,46,2261-2270.)。
坎地沙坦属于第II类药物，虽然透膜性好，但溶解度差，因此造成坎地沙坦口服吸收差，生物利用度仅为15％(a)T.Miyabayashi,J.Chromatogr.B.1996,677,123-132；b)H.Stenhoff,J.Chromatogr.B.1999,731,411-417.)。为了提高其生物利用度，目前主要通过化学修饰的方法，将坎地沙坦中的羧酸基团进行酯化，形成坎地沙坦西来替昔酯(Candesartan cilexetil)(a)T.Miyabayashi,J.Chromatogr.B.1996,677,123-132；b)H.Stenhoff,J.Chromatogr.B.1999,731,411-417.)。虽然坎地沙坦西来替昔酯的生物利用度提高到约40％，但吸收效果仍不理想；(a)T.Miyabayashi,J.Chromatogr.B.1996,677,123-132；b)H.Stenhoff,J.Chromatogr.B.1999,731,411-417；c)C.H.Gleiter,K.E.Morike,Clin.Pharmacokinet.2002,41,7-17.)。为了提高坎地沙坦溶解度从而改善其生物利用度，本发明通过研究发现，利用坎地沙坦的羧基成盐能够有效的提高溶解度并改善其药物动力学特征。
发明内容
本发明提供了坎地沙坦有机胺盐及氨盐的制备方法，包括制备坎地沙坦乙二胺盐[H3N(CH2)2NH3)][can]·2H2O、坎地沙坦1，3-丙二胺盐[H3N(CH2)3NH3][can]·2H2O和坎地沙坦氨盐[NH4][Hcan](坎地沙坦简写为H2can)。三种盐的结构已通过X-射线单晶衍射、X-射线粉末衍射、氢核磁、红外、热重等手段进行表征。大鼠体内生物活性测试表明，相对于原药坎地沙坦，本发明的三种盐的生物利用度均有所提高。三种坎地沙坦盐的结构式如下：
本发明的技术方案如下：
坎地沙坦有机胺盐及氨盐的制备方法。步骤为将坎地沙坦和适宜的碱试剂溶液混合，搅拌4h，加入15mL溶剂搅拌溶解，过滤，滤液自然挥发得到坎地沙坦有机胺盐及氨盐晶体。
所述碱试剂选自乙二胺(浓度0.1M)、1，3-丙二胺(浓度0.1M)、氨水(浓度0.5M)；所述溶剂选自甲醇或乙醇。
优选所述坎地沙坦乙二胺盐的制备方法，步骤如下：
将坎地沙坦和0.1M乙二胺水溶液混合，室温下搅拌4h，加入15mL甲醇溶解，过滤，滤液自然挥发得到无色立方块状坎地沙坦乙二胺盐晶体。
其中，坎地沙坦：乙二胺摩尔比为1：1.6至1：2.5，优选为1：2.2。
优选所述坎地沙坦1，3-丙二胺盐的制备方法，步骤如下：
将坎地沙坦和0.1M 1，3-丙二胺水溶液混合，室温搅拌4h，加入15mL甲醇溶解，过滤，滤液自然挥发后得到无色立方块状坎地沙坦1，3-丙二胺盐晶体。
其中，坎地沙坦：1，3-丙二胺摩尔比为1：1.5至1：2，优选为1：1.8。
优选所述坎地沙坦氨盐的制备方法，步骤如下：
将坎地沙坦和0.5M氨水溶液混合，室温下搅拌4h，加入15mL乙醇溶解，过滤，滤液自然挥发得到无色菱形块状坎地沙坦氨盐晶体。
其中，坎地沙坦：氨水摩尔比为1：2至1：3.5，优选为1：3。
有益效果
本发明中将坎地沙坦分别与乙二胺水溶液、1，3-丙二胺水溶液和氨水在室温下反应成盐。通过X-射线单晶衍射(SXRD)、X-射线粉末衍射(PXRD)、差示扫描量热(DSC)、红外(IR)、氢核磁(1HNMR)对得到的三种坎地沙坦盐晶体进行表征，证明反应得到了不同于坎地沙坦原药的新晶型。在大鼠体内进行坎地沙坦原药及三种坎地沙坦盐的生物利用度对比试验，实验结果说明与原料药要相比，本发明的三种坎地沙坦盐的生物利用度都明显提高，分别提高为原药的1.3、3.14和2.57倍。
附图说明
图1为坎地沙坦乙二胺盐的PXRD图。
图2为坎地沙坦1，3-丙二胺盐的PXRD图。
图3为坎地沙坦氨盐的PXRD图。
图4为坎地沙坦乙二胺盐的DSC图。
图5为坎地沙坦1，3-丙二胺盐的DSC图。
图6为坎地沙坦氨盐的DSC图。
图7为坎地沙坦乙二胺盐IR图。
图8为坎地沙坦1，3-丙二胺盐的IR图。
图9为坎地沙坦氨盐的IR图。
图10为坎地沙坦乙二胺盐的1H核磁谱图。
图11为坎地沙坦1，3-丙二胺盐的1H核磁谱图。
图12为坎地沙坦氨盐的1H核磁谱图。
具体实施方式
以下通过具体实施方式，对本发明作进一步说明。
实施例1-9中，所用坎地沙坦购自武汉凯威斯科技有限公司，为白色固体粉末，熔点183-185℃，分子量440.45，纯度：>99.0％(HPLC)。
实施例1-3：坎地沙坦乙二胺盐的制备
将坎地沙坦和0.1M乙二胺水溶液混合，室温下搅拌4h，加入15mL甲醇溶解，过滤，滤液自然挥发得到无色块状坎地沙坦乙二胺盐晶体。
表1.坎地沙坦乙二胺盐制备实验参数。
实施例4-6：坎地沙坦1，3-丙二胺盐的制备
将坎地沙坦和0.1M 1，3-丙二胺溶液混合，室温下搅拌4h，加入15mL甲醇溶解，过滤，滤液自然挥发得到无色块状坎地沙坦1，3-丙二胺盐晶体。
表2.坎地沙坦1，3-丙二胺盐制备实验参数。
实施例7-9：坎地沙坦氨盐的制备
将坎地沙坦和0.5M氨水溶液混合，室温下搅拌4h，加入15mL乙醇溶解，过滤，滤液自然挥发得到无色菱形块状坎地沙坦氨盐晶体。
表3.坎地沙坦氨盐制备实验参数。
对坎地沙坦乙二胺盐、坎地沙坦1，3-丙二胺盐和坎地沙坦氨盐分别用X-射线单晶衍射(SXRD)、X-射线粉末衍射(PXRD)、差示扫描量热(DSC)、红外(IR)、1H核磁表征，结果如下：
1.X-射线单晶衍射(SXRD)测试
采用X-射线单晶结构测试与数据分析仪，内置Ultrax 18细焦斑自转靶发生和2SATURN 724+CCD探测器，焦斑尺寸0.3×0.3mm2，最大发生功率5.4kW。
(1)坎地沙坦乙二胺盐的晶体信息数据：
该晶体为单斜晶体，空间群为P21/c，晶胞参数： α＝90°，β＝103.637(2)°，γ＝90°。
(2)坎地沙坦1，3-丙二胺盐的晶体信息数据：
该晶体为单斜晶体，空间群为P21/c，晶胞参数： α＝90°，β＝106.714(2)°，γ＝90°。
(3)坎地沙坦氨盐的晶体信息数据：
该晶体为单斜晶体，空间群为C2/c，晶胞参数： α＝90°，β＝115.15(3)°，γ＝90°。
2.X-射线粉末衍射(PXRD)测试
通过SHIMADZU XPRD-6000X射线粉末衍射仪，采用Cu-Kα射线(λ＝1.54056nm)在40kV和50mV的电压下测得，得到如图1-3所示的PXRD图。其中，横坐标为X射线入射角度(2θ)，纵坐标为峰强度。
(1)如图1所示，坎地沙坦乙二胺盐晶体在横坐标为8.3、10.7、11.5、12.4、15.2、16.2、19.8、25.2°的位置出现坎地沙坦乙二胺盐特征峰。
(2)如图2所示，坎地沙坦1，3-丙二胺盐晶体在横坐标为8.5、10.5、11.0、16.6、18.1、19.1、22.0、22.8、24.5、26.4°的位置出现坎地沙坦1，3-丙二胺盐特征峰。
(3)如图3所示，坎地沙坦氨盐晶体在横坐标为6.3、8.2、9.9、14.9、11.8、15.2、19.1、24.8、25.6、27.0°的位置出现坎地沙坦氨盐特征峰。
3.差示扫描量热(DSC)测试
在氮气气氛下，采用SDT Q600热重分析仪，以10℃/min的升温速率进行测试。得到如图4-6所示的DSC图。其中，横坐标为温度(℃)，纵坐标为热流率(mW)。
(1)如图4所示，坎地沙坦乙二胺盐晶体在横坐标为150.2、175.5℃的位置出现两个脱水峰，不同于坎地沙坦原药在182.4℃左右的分解峰，说明得到的晶体不同于坎地沙坦原药。
(2)如图5所示，坎地沙坦1，3-丙二胺水盐晶体在横坐标为105.4、175.8℃的位置出现两个脱水峰，不同于坎地沙坦原药在182.4℃左右的分解峰，说明得到的晶体不同于坎地沙坦原药。
(3)如图6所示，坎地沙坦氨盐晶体在横坐标为220.5℃的位置出现宽吸热峰，不同于坎地沙坦原药在182.4℃的分解峰，说明得到的晶体不同于坎地沙坦原药
4.红外(IR)光谱测试
采用Nicolet 170SXFT-IR型红外光谱仪，KBr压片，测试范围为4000–400cm-1。得到如图7～9所示的IR图。其中，横坐标为波数(cm-1)，纵坐标为透过率(％)。
(1)如图7所示，坎地沙坦乙二胺盐晶体的红外图中显示了明显的水的吸收峰(宽峰)；N+-H键伸缩振动峰(宽峰且明显红移)；羧酸根(COO-)的反对称和对称伸缩振动峰；苯环的骨架振动吸收峰；醚键(C-O)的伸缩振动吸收峰和芳香区的红外吸收峰。
(2)如图8所示，坎地沙坦1，3-丙二胺盐晶体的红外图中显示了明显的水的吸收峰(宽峰)；N+-H键伸缩振动峰(宽峰且明显红移)；羧酸根(COO-)的反对称和对称伸缩振动峰；苯环的骨架振动吸收峰；醚键(C-O)的伸缩振动吸收峰和芳香区的红外吸收峰。
(3)如图9所示，坎地沙坦氨盐晶体的红外图中显示了N+-H键伸缩振动峰(宽峰且明显红移)；羧酸根(COO-)的反对称和对称伸缩振动峰；苯环的骨架振动吸收峰；醚键(C-O)的伸缩振动吸收峰和芳香区的红外吸收峰。
5.1H液体核磁测试
采用RUKER AVANCE 600兆液体核磁谱仪，以DMSO-d6为溶剂，得到如图10-12所示的核磁谱图。其中，横坐标为位移数，纵坐标为峰强度。
6.生物利用度实验
为验证本发明的三种坎地沙坦盐药效改善情况，在大鼠体内对坎地沙坦原药和三种坎地沙坦盐的生物利用度进行测试。生物利用度测试选用大鼠16只，体重240±20g，随机分为4组，每组4只：分别为坎地沙坦原药组、坎地沙坦乙二胺盐组、坎地沙坦1，3-丙二胺盐组和坎地沙坦氨盐组。实验方法如下：
各组大鼠正常饮水，给药前12h禁食，固体灌胃给药后(给药容积16mg/kg)，于给药后0.17，0.33，0.5，0.75，1，2，3，5，7，9，11，24和48h经眼球后静脉丛取全血0.5mL，置肝素化EP管中，离心(13300rpm)5min，分离血浆，－20℃保存待测。
使用Q-TRAP 2000型液相色谱-串联质谱仪对血浆样品进行检测，测其血药浓度，检测结果表4：
表4.原药及坎地沙坦乙二胺盐、1，3-丙二胺盐及氨盐生物利用度测试结果。
试验结论：同坎地沙坦原药相比，在动物(大鼠)体内，本发明的三种坎地沙坦盐显示了更好的吸收，即生物利用度有所提高。
上述仅为本发明的较佳实施例而已，并非用于限定本发明的保护范围。凡在本发明的精神和原则之内，任何他人完成的技术或方法，所作的任何修改、等同替换、等效变更等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (9)
1.坎地沙坦乙二胺盐、坎地沙坦1，3-丙二胺盐和坎地沙坦氨盐，其特征是，结构式分别为：
2.根据权利要求1所述的坎地沙坦乙二胺盐，其特征是：晶胞参数为a＝10.8994(8)b＝13.9820(11)c＝18.0745(15)α＝90°，β＝103.637(2)°，γ＝90°；PXRD在2θ为8.3、10.7、11.5、12.4、15.2、16.2、19.8、25.2°的位置出现特征峰；DSC在横坐标为150.2、175.5℃的位置出现两个吸热峰。
3.根据权利要求1所述的坎地沙坦1，3-丙二胺盐，其特征是：晶胞参数为a＝10.8701(9)b＝14.2382(12)c＝18.8214(16)α＝90°，β＝106.714(2)°，γ＝90°；PXRD在2θ为8.5、10.5、11.0、16.6、18.1、19.1、22.0、22.8、24.5、26.4°的位置出现特征峰；DSC在横坐标为105.4、175.8℃的位置出现两个吸热峰。
4.根据权利要求1所述的坎地沙坦氨盐，其特征是：晶胞参数为a＝31.253(9)b＝11.605(2)，c＝13.897(3)，α＝90°，β＝115.15(3)°，γ＝90°；PXRD在2θ为6.3、8.2、9.9、14.9、11.8、15.2、19.1、24.8、25.6、27.0°的位置出现特征峰；DSC在横坐标为220.5℃的位置出现宽吸热峰。
5.根据权利要求1所述的两种坎地沙坦有机胺盐及一种氨盐的制备方法，其特征是：将坎地沙坦和碱性溶液混合，室温搅拌4h，加入15ml溶剂搅拌溶解，过滤，滤液自然挥发得到坎地沙坦盐晶体。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征是，碱性溶液选自乙二胺、1，3-丙二胺和氨水。
7.根据权利要求5，坎地沙坦乙二胺盐制备特征是，所用溶剂为甲醇；坎地沙坦：乙二胺摩尔比为1：1.6至1：2.5，优选为1：2.2。
8.根据权利要求5，坎地沙坦1，3-丙二胺盐制备特征是，所用溶剂为甲醇；坎地沙坦：1，3-丙二胺摩尔比为1：1.5至1：2，优选为1：1.8。
9.根据权利要求5，坎地沙坦氨盐制备特征是，所用溶剂为乙醇；坎地沙坦：氨水摩尔比为1：2至1：3.5，优选为1：3。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201410551322.5A CN104356116A (zh) | 2014-10-17 | 2014-10-17 | 坎地沙坦有机胺盐及氨盐的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201410551322.5A CN104356116A (zh) | 2014-10-17 | 2014-10-17 | 坎地沙坦有机胺盐及氨盐的制备方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN104356116A true CN104356116A (zh) | 2015-02-18 |
Family
ID=52523453
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201410551322.5A Pending CN104356116A (zh) | 2014-10-17 | 2014-10-17 | 坎地沙坦有机胺盐及氨盐的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN104356116A (zh) |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2331414A1 (en) * | 1998-05-06 | 1999-11-11 | Hexal Ag | Transdermal therapeutic system for the administration of candesartan |
| CN101921264A (zh) * | 2009-06-15 | 2010-12-22 | 江苏豪森医药集团有限公司 | 坎地沙坦有机胺盐及其制备方法和用途 |
-
2014
- 2014-10-17 CN CN201410551322.5A patent/CN104356116A/zh active Pending
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2331414A1 (en) * | 1998-05-06 | 1999-11-11 | Hexal Ag | Transdermal therapeutic system for the administration of candesartan |
| CN101921264A (zh) * | 2009-06-15 | 2010-12-22 | 江苏豪森医药集团有限公司 | 坎地沙坦有机胺盐及其制备方法和用途 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Lin et al. | Preparation, characterization, and evaluation of dipfluzine–benzoic acid co-crystals with improved physicochemical properties | |
| CN103965181A (zh) | 一种丙炔氟草胺的制备方法 | |
| CN105111215A (zh) | 一种周期蛋白依赖性激酶抑制剂的晶型及其制备方法 | |
| CN101544670B (zh) | 一种糖精阿德福韦酯及制备方法 | |
| CN104356116A (zh) | 坎地沙坦有机胺盐及氨盐的制备方法 | |
| CN109336823B (zh) | 一种替硝唑药物共晶及其制备方法 | |
| CN109400598B (zh) | 盐酸小檗碱与乳酸共晶、其制备方法和应用 | |
| CN106188222A (zh) | 一种双二肽结构超分子凝胶因子及其制备方法 | |
| CN110156700A (zh) | 吉非替尼与水杨酸共晶体 | |
| CN104649969B (zh) | 一种替尼类药物的盐及其制备方法 | |
| Chen et al. | Characterization of co-amorphous sinomenine-tranilast systems with strong intermolecular interactions and sustained release profiles | |
| CN112521385A (zh) | 一种盐酸小檗碱共晶及其制备方法 | |
| CN111662568B (zh) | 一种七甲川吲哚花菁染料的制备方法以及该染料的用途 | |
| CN109010348A (zh) | 一种拉西地平-螺内酯共无定形固体分散体及其制备 | |
| CN106083999A (zh) | 一种布洛芬‑多肽偶联化合物及其水凝胶制剂 | |
| CN107353406A (zh) | 一种树枝状凝胶因子及其制备与应用 | |
| CN101921370A (zh) | 一种用于检测沃尼妙林的分子印迹聚合物的制备方法 | |
| WO2015105352A1 (ko) | Do3a-트라넥스아믹산 콘쥬게이트를 포함하는 가돌리늄 착물 | |
| CN103848803A (zh) | 黄芩素烟酰胺共晶 | |
| CN108359052A (zh) | 一种藤黄酸-叶酸-hpma高分子聚合物及其制备方法和应用 | |
| CN105037245B (zh) | 一种沙格列汀中间体的制备方法 | |
| CN102584739A (zh) | 羧苄基取代二氮杂冠醚衍生物及其合成方法 | |
| CN105367549A (zh) | 来那度胺-没食子酸共晶及其制备方法 | |
| Wang et al. | Cocrystallization of lenvatinib and temozolomide to improve the performance in terms of stability, dissolution, and tabletability | |
| van Doorn et al. | Molecular recognition of barbiturates by a metalloreceptor |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20150218 |
|
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |